TWI673365B - 選擇用於過繼性細胞療法之ｔ細胞株及其供體之方法 - Google Patents

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Abstract

本文揭示選擇一種同種異體T細胞株(cell line)之方法，該細胞株係用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之患者。本文亦揭示選擇一供體之方法，自該供體可衍生用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之患者之同種異體T細胞株。

Description

選擇用於過繼性細胞療法之T細胞株及其供體之方法 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2014年11月5日申請之臨時申請案第62/075,856號之權利，其全文以引用的方式併入本文中。
政府權力聲明
本發明係受政府支持於國家健康研究院(National Institutes of Health)授予之NCI Ca 23766、SR21 CA 162002、SP30-Ca08748-40、P01 Ca 106450、P01 Ca 52477-13；P01 Ca54350下進行。政府對本發明具有特定權利。
本文揭示選擇一種同種異體T細胞株之方法，該細胞株係用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之患者。本文亦揭示選擇一供體之方法，自該供體可衍生用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之患者之同種異體T細胞株。
抗病毒CD8+ T細胞對由病毒基因組所編碼之具潛力肽決定子之詳細部分會做出反應。細胞毒性T細胞透過T細胞受體(T-cell receptor；TCR)與與主要組織相容性(MHC)I型分子複合之8-11-胺基酸抗原肽之間的相互作用來識別受感染細胞。此等MHC-肽複合物係由細胞內處理內源性合成的病毒蛋白質所產生(Saveanu,L.等人， Immunol Rev,2005.207：42-59；Strehl,B.等人，Immunol Rev,2005.207：19-30)。
肽決定子與特異性HLA分子中所預測的結合基序是一致性的。雖然可產生大量的肽抗原決定基，但T細胞反應卻集中於選定數目之抗原決定基，係稱為免疫顯性(immunodominance)之現象(Sercarz,E.E.等人，Annu Rev Immunol,1993.11：729-66；Yewdell,J.W.及J.R.Bennink,Annu Rev Immunol,1999.17：51-88)。CD8-T細胞對病原體反應之高度集中性質顯示，個別抗原決定基在其誘導T細胞反應之能力上是不同的(Yewdell,J.W.及J.R.Bennink,Annu Rev Immunol,1999.17：51-88)。
誘導任何給定個體中最顯著T細胞反應之肽抗原決定基可根據該抗原決定基對任何特定病毒肽之總體T細胞反應之比例貢獻來進一步分類。「免疫顯性」抗原決定基會被最豐富的同源T細胞群加以識別，而「亞顯性(subdominant)」抗原決定基則是被次豐富的T細胞群加以識別。因此，根據其對總體T細胞反應之相對貢獻，個別抗原決定基可歸類為顯性、共顯性或亞顯性，由此建立免疫顯性層級(hierarchy)。
就小鼠之流行性感冒病毒感染而言，CD8 T細胞反應通常僅會針對於少數特異性抗原決定基(La Gruta,N.L.等人，Proc Natl Acad Sci U S A,2006.103：994-999)。及在一特別極端實例中，對小鼠副流行性感冒病毒(仙台病毒(Sendai virus))之整體CD8-T細胞反應係針對單一抗原決定基(Cole,G.A.等人，Int Immunol,1994.6：1767-1775；Kast,W.M.等人，Proc Natl Acad Sci U SA,1991.88：2283-2287)。
已表徵若干病毒感染之人類T細胞反應。抗人類免疫缺乏症病毒(HIV)之T細胞反應之研究已導致識別此病毒之各種蛋白質中之若干抗原決定基，且此等研究亦已顯示免疫顯性抗原決定基可由共遺傳普遍 人類白血球抗原(HLA)對偶基因諸如HLA A0301、B0702或A0201之個體中之此等HLA對偶基因呈現(Day,C.L.等人，J Virol,2001.75：6279-6291)。另外，此等相同HLA對偶基因在感染的不同階段可呈現多個抗原決定基(Yu,X.G.等人，J Virol,2002.76：8690-8701)。抗人類巨大細胞病毒(CMV)之T細胞反應之評估已導致識別此病毒(即CMVpp65及IE1)之大多數免疫原性蛋白質中之若干免疫顯性抗原決定基及其呈現HLA對偶基因。此隨後導致以下理解：在遺傳特異性HLA對偶基因諸如HLA B0702及HLA A0201之個體中，由此等對偶基因所呈現之抗原決定基會構成免疫顯性抗原決定基。當此等對偶基因得以共遺傳時，由HLA B0702呈現之抗原決定基會構成免疫顯性T細胞反應，而HLA A0201呈現之抗原決定基則為亞顯性(Lacey,S.F.等人，Hum Immunol,2003.64：440-452)。
免疫顯性反映出多種正面及負面因素之最終產物，此產物會支配抗原處理及呈現以及T細胞活化及T細胞受體親和性(Yewdell,J.W.及J.R.Bennink,Annu Rev Immunol,1999.17：51-88)。此等當中，迄今大多數研究所評估的主要因素包括受感染個體之遺傳HLA I型背景、病毒蛋白質之序列及病毒感染之動力學以及HLA槽中肽抗原決定基之結合親和力及對肽-MHC複合物之TCR親和力。
使用供體衍生之病毒特異性T細胞之過繼性免疫療法在同種異體造血幹細胞移植(HSCT)後可以有效根除病毒感染，諸如艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus；EBV)及CMV。無法適時地獲得供體衍生之病毒特異性T細胞係成功地施用此治療法之主要限制。另外，血清陰性供體及臍帶血供體無法產生此等細胞。在此等情況中，預先產生的第三方供體衍生之病毒特異性T細胞可容易地用於治療此等患者之重度病毒感染。數個團隊已證實，第三方供體衍生之病毒特異性細胞毒性T淋巴細胞(CTL)株在使用基於2個或更多個HLA對偶基因相匹配 之經驗上輸注的CTL株治療EBV、CMV及腺病毒(ADV)感染之安全性及可能效力(Haque,T等人，Lancet,2002.360：436-442；Barker,J.N.等人，Blood,2010.116：5045-5049；Doubrovina,E.等人，Blood,2012.119：2644-2656；Uhlin,M.等人，Clinical Infectious Diseases,2012.55：1064-1073；Leen,A.M.等人，Blood,2013.121：5113-5123)。需要選擇CTL株，以確保CTL治療之高效力且持續效力之方法。
不應將本文中所引用的參考文件解釋成本發明之先前技術的公證書。
本發明提供選擇用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之方法及選擇用以衍生此同種異體T細胞株之同種異體T細胞供體之方法。
在各種態樣中，該等選擇用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之方法包括：選擇與該患者同種異體之T細胞株，其可識別該病原體或該癌症之抗原之至少一個抗原決定基，使用以下描繪(representation)(後文中稱為「活性之描繪(Representation of Activity)」)：(i)識別複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合，及(ii)揭示T細胞株之相對活性之指標(indication)，各T細胞株可識別該病原體或癌症之抗原之至少一個抗原決定基，且受限於該等複數個中該等HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之不同者；其中，在該描繪中，各已識別的HLA對偶基因或HLA對偶基因組合係與受限於該HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之T細胞株之相對活性之各別指標相關聯，該等相對活性係已知之由該等T細胞株展現之抗該病原體或抗該癌症之活性之相對量度；其中(A)該所選T細胞株與該患者或該患者之(例如，該癌症之或與該病原體之存在相關聯之)染病細胞共同具有依限制該T細胞株之識別之描繪識別之 HLA對偶基因或HLA對偶基因組合；及(B)該限制所選T細胞株之HLA對偶基因或HLA對偶基因組合係在該描繪中與該描繪中已知與該患者或該患者之染病細胞共同具有(基於該患者或該患者之染病細胞之HLA分配)且不會在其他方面被取消資格之HLA對偶基因及HLA對偶基因組合中最高相對活性之指標相關聯。
在某些實施例中，該等選擇同種異體T細胞株之方法進一步包括該選擇步驟前之建立活性之描繪之步驟。在某些實施例中，該等選擇同種異體T細胞株之方法進一步包括該建立步驟前之測量相對活性之步驟。在某些實施例中，該等選擇同種異體T細胞株之方法進一步包括該選擇步驟前之確定該患者或該患者之染病細胞之HLA分配之步驟。在特定實施例中，該確定步驟包括將至少4個HLA基因座歸類。
在各種態樣中，該等選擇衍生用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之同種異體T細胞供體之方法包括：選擇與該患者同種異體之T細胞供體，使用以下活性之描繪：(i)識別複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合，及(ii)揭示T細胞株之相對活性之指標，各T細胞株識別該病原體或癌症之抗原之至少一個抗原決定基，且受限於該等複數個中該等HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之不同者；其中，在該描繪中，各已識別的HLA對偶基因或HLA對偶基因組合係與受限於該HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之T細胞株之相對活性之各別指標相關聯，該等相對活性係已知之由該等T細胞株展現之抗該病原體或抗該癌症活性之相對量度；其中(A)該所選T細胞供體與該患者或該患者之(例如，該癌症之或與該病原體之存在相關聯之)染病細胞共同具有至少一個HLA對偶基因或HLA對偶基因組合；及(B)與該患者或該患者之染病細胞共同具有之至少一個HLA對偶基因或HLA對偶基因組合中之一者係在該描繪中與活性之描繪中已知與該患者或該患者之染病細胞共同具有且 不會在其他方面被取消資格之HLA對偶基因及HLA對偶基因組合中最高相對活性之指標相關聯。
在某些實施例中，該等選擇同種異體T細胞供體之方法進一步包括該選擇步驟前之建立活性之描繪之步驟。在某些實施例中，該等選擇同種異體T細胞供體之方法進一步包括該建立步驟前之測量相對活性之步驟。在某些實施例中，該等選擇同種異體T細胞供體之方法進一步包括該選擇步驟前之確定該患者或該患者之染病細胞之HLA分配之步驟。在某些實施例中，該等選擇同種異體T細胞供體之方法進一步包括該選擇步驟前之確定該T細胞供體之HLA分配之步驟。在某些實施例中，該等選擇同種異體T細胞供體之方法進一步包括該選擇步驟前之確定該患者或該患者之染病細胞之HLA分配及該T細胞供體之HLA分配之步驟。在特定實施例中，該確定步驟包括將至少4個HLA基因座歸類。
在一些實施例中，該活性之描繪為依相對活性分級之複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合的列表。在一些實施例中，該活性之描繪為列出該等複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合之資料庫，各HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合係與指示相對活性之評分相關聯。在一些實施例中，該活性之描繪為散佈圖。在此等實施例之一特定態樣中，該散佈圖之第一軸代表該等複數個中該等HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合之不同者，及該散佈圖之第二軸代表在藉由與各別T細胞株為自體性且載有一或多個展現病原體或癌症之抗原性之肽之抗原呈現細胞刺激後，自相對活性之指標揭示於該描繪中之各T細胞株衍生之干擾素-γ-分泌CD3+細胞之百分率，其作為該相對活性之指標。在較佳實施例中，該等相對活性為該等T細胞株在治療罹患該病原體或癌症之患者中之活體內臨床效力。在一些實施例中，該活性之描繪係儲存於資料庫中。
在各種態樣中，該等選擇衍生用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之同種異體T細胞供體之方法包括：選擇與該患者同種異體之與該患者或該患者之(例如，該癌症之或與該病原體之存在相關聯之)染病細胞共同具有一或多個HLA對偶基因之T細胞供體，使用以下描繪(後文中稱為「頻率之描繪」)：(i)識別複數個HLA對偶基因，及(ii)揭示T細胞株之相對產生頻率之指標，各T細胞株識別該病原體或該癌症之抗原之至少一個抗原決定基，且受限於該等複數個中該等HLA對偶基因之不同者；其中，在該描繪中，各已識別的HLA對偶基因係與受限於該HLA對偶基因之該等T細胞株之相對產生頻率之各別指標相關聯，其中：該所選T細胞供體與該患者或該患者之染病細胞共同具有至少一個HLA對偶基因，其係在該描繪中較該供體之與該患者或該患者之染病細胞不同之HLA對偶基因高的產生頻率之指標相關聯。
在某些實施例中，該等選擇同種異體T細胞供體之方法進一步包括選該擇步驟前之產生頻率之描繪之步驟。在某些實施例中，該等選擇同種異體T細胞供體之方法進一步包括該產生步驟前之測量相對頻率之步驟。在某些實施例中，該等選擇同種異體T細胞供體之方法進一步包括該選擇步驟前之確定該患者或該患者之染病細胞之HLA分配之步驟。在某些實施例中，該等選擇同種異體T細胞供體之方法進一步包括該選擇步驟前之確定該T細胞供體之HLA分配之步驟。在某些實施例中，該等選擇同種異體T細胞供體之方法進一步包括該選擇步驟前之確定該患者或該患者之染病細胞之HLA分配及該T細胞供體之HLA分配之步驟。在特定實施例中，該確定步驟包括將至少4個HLA基因座歸類。
在一些實施例中，該頻率之描繪為依相對頻率分級之複數個HLA對偶基因的列表。在一些實施例中，該頻率之描繪為列出該等複數個 HLA對偶基因之資料庫，各HLA對偶基因係與指示相對頻率之評分相關聯。在一些實施例中，該頻率之描繪係儲存於資料庫中。
本文中亦提供治療罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之方法，其包括：(a)依本發明中所述之方法選擇用於治療性投與該患者之同種異體T細胞株；及(b)將衍生自該所選同種異體T細胞株之T細胞群投與該患者。
本文中亦描述獲得用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之方法，其包括：(a)依如本發明中所述之選擇同種異體T細胞供體之方法選擇同種異體T細胞供體；及(b)自該所選同種異體T細胞供體衍生同種異體T細胞株，該同種異體T細胞株識別該病原體或癌症之抗原之至少一個抗原決定基。
在各種態樣中，該患者罹患或疑似罹患病原體，其中該等T細胞株識別該病原體之抗原之至少一個抗原決定基。在各種實施例中，該病原體為病毒、細菌、真菌、蠕蟲或原生生物。在某些實施例中，該病原體為病毒。
在一些實施例中，該病毒為巨大細胞病毒(CMV)。在特定實施例中，該患者在其已經歷HSCT後罹患或疑似罹患CMV感染。在特定實施例中，該抗原為CMV pp65。在特定實施例中，該抗原為CMV IE1。
在一些實施例中，該病毒為艾伯斯坦-巴爾病毒(EBV)。在特定實施例中，該抗原為EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、LMP1或LMP2。
在一些實施例中，該病毒為BKV、JCV、疱疹病毒、腺病毒、人類免疫缺乏症病毒、流行性感冒病毒、痘病毒、桿形病毒或副黏液病毒。
在一些實施例中，該病毒為人類疱疹病毒-6(HHV-6)或人類疱疹 病毒-8(HHV-8)。
在各種態樣中，該患者罹患或疑似罹患癌症，其中該T細胞株識別該癌症之抗原之至少一個抗原決定基。在一些實施例中，該癌症為乳癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、喉癌、食道癌、睪丸癌、肝癌、腮腺癌、膽道癌、結腸癌、直腸癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮內膜癌、腎臟癌、膀胱癌、***癌、甲狀腺癌、腦癌或皮膚癌。在一些實施例中，該癌症為血癌。在特定實施例中，該癌症為淋巴增生疾病。
在一些實施例中，該癌症為WT1-陽性癌症。在一些實施例中，該抗原為WT1。
在一些實施例中，該癌症為EBV-陽性移植後淋巴增生疾病(EBV-PTLD)。在特定實施例中，該抗原為EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B或EBNA3C。在特定實施例中，該抗原為LMP1或LMP2。
在一些實施例中，該癌症為EBV-陽性鼻咽癌。在特定實施例中，該抗原為EBNA1、LMP1或LMP2。
在各種實施例中，如本發明中所述之選擇同種異體T細胞株之方法係電腦實施的。在各種實施例中，如本發明中所述之選擇同種異體T細胞供體之方法係電腦實施的。
本文中亦提供一種選擇用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之電腦系統，其包括：一中央處理單元；一偶聯至該中央處理單元之記憶體，該記憶體儲存用於進行如本發明中所述之任何的選擇同種異體T細胞株之方法或任何的選擇同種異體T細胞供體之方法之步驟之指令。
本文中亦提供一種具有用於進行如本發明中所述之任何的選擇同種異體T細胞株之方法或任何的選擇同種異體T細胞供體之方法之步驟之電腦可執行指令之電腦可讀媒體。
在各種實施例中，患者已經是造血幹細胞移植(HSCT)之受體。在特定實施例中，該HSCT為骨髓移植、周邊血液幹細胞移植或臍帶血移植。在各種實施例中，該患者已經是實質器官移植(SOT)之受體。
本發明中提及之患者為人類患者。
圖1為繪示受限於呈現免疫顯性抗原決定基(藉由其各自HLA對偶基因或HLA對偶基因組合分群)之HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之119種CMV特異性CTL株庫中各T細胞株之干擾素-γ-分泌CD3+細胞之百分率之代表圖，如實例中部分6.2.3所述。
本發明提供選擇用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之方法，及選擇衍生此同種異體T細胞株的同種異體T細胞供體之方法。根據本發明，存在導致受限於特異性HLA對偶基因之抗原決定基特異性T細胞較遺傳且表現之其他者優先增殖之呈現免疫顯性抗原決定基之HLA對偶基因之層級。本發明利用反映此增殖層級(藉由抗病原體或抗癌活性反映)之描繪以選擇用於療法之同種異體T細胞株及選擇衍生該等同種異體T細胞株之供體。
亦存在導致受限於特異性HLA對偶基因之抗原決定基特異性T細胞較遺傳且表現之其他者優先產生之呈現免疫顯性抗原決定基之HLA對偶基因之層級。本發明利用反映此產生層級(藉由產生頻率反映)之描繪以選擇衍生T細胞株之供體。
5.1.選擇用於過繼性細胞療法之T細胞株
本文中提供選擇用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之方法。
在各種態樣中，該等選擇用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之方法包括：選擇與該患者同種異體之識別該病原體或該癌症之抗原之至少一個抗原決定基之T細胞株，使用以下描繪(後文中稱為「活性之描繪」)：(i)識別複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合，及(ii)揭示T細胞株之相對活性之指標，各T細胞株識別該病原體或癌症之抗原之至少一個抗原決定基，且受限於該等複數個中該等HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之不同者；其中，在該描繪中，各已識別的HLA對偶基因或HLA對偶基因組合係與受限於該HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之T細胞株之相對活性之各別指標相關聯，該等相對活性係已知之由該等T細胞株展現之抗病原體或抗癌症活性之相對量度；其中(A)該所選T細胞株與該患者或該患者之(例如，癌症之或與病原體之存在相關聯之)染病細胞共同具有依限制T細胞株之識別之描繪識別之HLA對偶基因或HLA對偶基因組合；及(B)該限制所選T細胞株之HLA對偶基因或HLA對偶基因組合係在該描繪中與該描繪中已知與患者或患者之染病細胞共同具有(基於患者或患者之染病細胞之HLA分配)且不會在其他方面被取消資格之HLA對偶基因及HLA對偶基因組合中最高相對活性之指標相關聯。若已知受限於HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之T細胞株因任何原因而不適合治療性投與，則該HLA對偶基因或HLA對偶基因組合視作「在其他方面被取消資格」。例如，若觀察到試驗性地選定的T細胞株之細胞株樣品中不存在活細胞或存在過少活細胞，則(限制此T細胞株之)HLA對偶基因或HLA對偶基因組合可視作被取消資格。但作為另一實例，若活性之描繪中之相對活性係基於活體外或間接活體內(ex vivo)活性分析且已知受限於特定HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之T細胞株之相對活體內活性與用於建立活性之描繪之相對活體外或間接活體內分析無關，使得活性之描繪中之最高相對活性 並非最高相對活體內活性，則該(限制此T細胞株之)特定HLA對偶基因或HLA對偶基因組合可視作被取消資格。例如，已觀察到人類患者中受限於HLA-B35之T細胞株之抗CMV感染之活體內活性係臨床上無效(因此，相對活體內活性可忽略不計)，儘管衍生自受限於HLA-B35之T細胞株之干擾素-γ-分泌CD3+ T細胞之百分率指示高得多的相對活性；因此，在治療CMV感染之情況中，若試驗性地選擇受限於HLA-B35之T細胞株，則較佳地，HLA-B35將係「在其他方面被取消資格」。藉由使用所主張的方法，所選擇的T細胞株對該病原體或癌症之由與患者共同具有之HLA對偶基因或HLA對偶基因組合呈現且與患者HLA對偶基因或HLA對偶基因組合中最高活性相關聯之抗原決定基具有特異性。在一相關特定實施例中，若已知受限於HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之T細胞株在治療罹患病原體或癌症之患者中具有臨床上無效性，則該HLA對偶基因或HLA對偶基因組合視作被取消資格。
在另一實施例中，本發明所提供的方法為選擇用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之候選同種異體T細胞株之方法，其包括：選擇與該患者同種異體之識別該病原體或該癌症之抗原之至少一個抗原決定基之T細胞株，使用以下活性之描繪：(i)識別複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合，及(ii)揭示T細胞株之相對活性之指標，各T細胞株識別該病原體或癌症之抗原之至少一個抗原決定基，且受限於該等複數個中該等HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之不同者；其中，在該描繪中，各已識別的HLA對偶基因或HLA對偶基因組合係與受限於該HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之T細胞株之相對活性之各別指標相關聯，該等相對活性係已知之由該等T細胞株展現之抗病原體或抗癌症活性之相對量度；其中(A)該所選T細胞株與患者或患者之(例如，癌症之或與病原體之存在相關聯之) 染病細胞共同具有依限制T細胞株之識別之描繪識別之HLA對偶基因或HLA對偶基因組合；及(B)該限制所選T細胞株之HLA對偶基因或HLA對偶基因組合係在該描繪中與該描繪中已知與患者或患者之染病細胞共同(基於患者或患者之染病細胞之HLA分配)之HLA對偶基因及HLA對偶基因組合中最高相對活性之指標相關聯。
在某些實施例中，該等方法進一步包括該選擇步驟前之建立活性之描繪之步驟。下文描述可用於建立活性之描繪之方法。在某些實施例中，該等方法進一步包括該建立步驟前之測量相對活性之步驟。在某些實施例中，該等方法進一步包括該選擇步驟前之確定患者或患者之染病細胞之HLA分配之步驟。
在特定實施例中，該所選T細胞株識別病原體或癌症之抗原之至少一個抗原決定基，該至少一個抗原決定基係由與患者或患者之染病細胞共同的HLA對偶基因或HLA對偶基因呈現，其中該HLA對偶基因或HLA對偶基因組合係與患者或患者之染病細胞(但非如上文所述在其他方面被取消資格)之HLA對偶基因及HLA對偶基因組合中最高相對活性之指標相關聯。在此等實施例之一較佳態樣中，該等相對活性為該等T細胞株在治療罹患病原體或癌症之患者中之活體內臨床效力。
在本文所述方法之特定實施例中，該至少一個抗原決定基為至少一個免疫顯性抗原決定基。
在本發明之方法之某些實施例中，該所選T細胞株與患者或患者之(例如，癌症之或與病原體之呈現相關聯之)染病細胞共同具有依限制T細胞株之識別之活性之描繪識別之HLA對偶基因或HLA對偶基因組合。在一些實施例中，該患者為移植受體。在患者為移植受體之特定實施例中，與該患者或該患者之(例如，癌變或受病原體感染)染病細胞共同具有之HLA對偶基因或HLA對偶基因組合係指與移植前及/ 或移植後該患者共同具有之HLA對偶基因或HLA對偶基因組合。在一些實施例中，該患者之染病細胞係衍生自提供給該患者之移植體且因此表現該移植體之HLA對偶基因；在此一實施例中，確定該患者之染病細胞之HLA分配可藉由將提供給該患者之移植體中之HLA對偶基因歸類來完成。在其他實施例中，該患者之染病細胞並非衍生自提供給該患者之移植體，且因此具有移植前該患者之HLA分配。在特定實施例中，該移植為HSCT或實質器官移植。
5.1.1.產生T細胞株
選擇用於治療性投與及/或用於獲得建立描繪之資訊之T細胞株可如本文所述製得。可藉由技術中已知或如本文中所述之任何方法產生識別病原體或癌症之抗原之至少一個抗原決定基之T細胞株。產生識別病原體或癌症之抗原之至少一個抗原決定基之T細胞株之非限制性例示性方法可參見Trivedi,D.等人，Blood,2005.105：2793-2801；Koehne,G.等人，Blood,2000.96：109-117；Koehne,G.等人，Blood,2002.99：1730-1740；Doubrovina,E.等人，Blood,2012.119：2644-2656；Barker,J.N.等人，Blood,2010.116：5045-5049；O’Reilly,R.J.等人，Immunol Res,2007.38：237-250；及O’ Reilly,R.J.等人，Best Practice & Research Clinical Haematology,2011.24：381-391。
在某些實施例中，T細胞株係藉由用呈現一或多個展現(患者之)病原體或癌症之抗原性之抗原之肽之抗原呈現細胞刺激血清陽性供體之T細胞來產生。較佳地，該等抗原呈現細胞對該等T細胞而言是自體性的(且因此係衍生自該等T細胞之供體)。在特定實施例中，該等T細胞係用載有病原體或癌症之一或多個抗原之肽池之樹突細胞刺激。在一些實施例中，該等樹突細胞係衍生自該等T細胞之供體。在特定實施例中，該等T細胞係用載有病原體或癌症之一或多個抗原之肽池之細胞介素活化單核細胞(CAMS)刺激。在一些實施例中，該等 CAMS係衍生自該等T細胞之供體。在特定實施例中，該等T細胞係用載有病原體或癌症之一或多個抗原之肽池之周邊血液單核細胞(PBMC)刺激。在一些實施例中，該等PBMC係衍生自該等T細胞之供體。在某些實施例中，該等T細胞株係藉由用載有病原體或癌症之一或多個抗原之肽池之B淋巴細胞細胞株(BLCL)刺激T細胞來產生。在一些實施例中，該等BLCL係衍生自該等T細胞之供體。在特定實施例中，該等BLCL為衍生自該等T細胞之供體之經EBV轉形之BLCL。在某些實施例中，該等T細胞株係藉由用載有病原體或癌症之一或多個抗原之肽池之人造抗原呈現細胞(AAPC)刺激T細胞來產生。
在各種實施例中，該肽池為跨越病原體或癌症之抗原之重疊肽池。在各種實施例中，該肽池為跨越病原體或癌症之多於一個抗原之重疊肽池。在一特定實施例中，該重疊肽池為重疊十五肽池。
在某些實施例中，該等T細胞株係藉由用經基因改造以表現病原體之至少一個免疫原性肽或蛋白質之AAPC刺激T細胞來產生。在某些實施例中，該等T細胞株係藉由經病毒轉形之BLCL刺激T細胞來產生，其中該病毒為病原體。
在一些實施例中，該等T細胞係在培養中經刺激一段28至40天之時間。在特定實施例中，該等T細胞係在IL-2之存在下經刺激。在各種實施例中，於刺激後，該等T細胞株進行凍存儲藏。在一依所主張方法選擇凍存的T細胞株之特定實施例中，於治療性投與前對該T細胞株解凍。在另一特定實施例中，解凍的T細胞株視需要於治療性投與前在培養中增殖。
在各種實施例中，依技術中已知的方法來純化用於產生該等T細胞株之T細胞。在某些實施例中，從自PBMC分離之周邊血液淋巴細胞富集T細胞。在一些實施例中，從自PBMC分離之周邊血液淋巴細胞藉由去除黏附之單核細胞接著去除天然殺手細胞富集T細胞。
可用於刺激T細胞以產生識別病原體或癌症之抗原之至少一個抗原決定基之T細胞株之樹突細胞可衍生自細胞介素活化單核細胞(CAMS)。在一些實施例中，該CAMS係藉由細胞介素諸如GM-CSF、IL-4、TNF-α、IL-1β、IL-6及/或***素-E2培養PBMC來產生。
可自PBMC使用技術中已知之任何方法，例如，如Koehne,G.,et al.,Blood,2000.96：109-117或Koehne,G.等人，Blood,2002.99：1730-1740中所述，來產生可用於刺激T細胞以產生識別病原體或癌症之抗原之至少一個抗原決定基之T細胞株之BLCL。
可由技術中已知之任何方法，例如，如Trivedi,D.等人，Blood,2005.105：2793-2801；Barker,J.N.等人，Blood,2010.116：5045-5049；Hasan,A.N.等人，J Immunol,2009.183：2837-2850；或Doubrovina,E.等人，Blood,2012.120：1633-1646中所述，來確定限制所產生的識別病原體或癌症之抗原之至少一個抗原決定基之各T細胞株之HLA對偶基因或HLA對偶基因組合。
5.1.2.確定HLA分配
可依技術中已知之任何方法來進行確定HLA分配(亦即，將HLA基因座歸類)之步驟。用於確定HLA分配之非限制性例示性方法可參見Lange,V.等人，BMC Genomics,2014.15：63；Erlich,H.,Tissue Antigens,2012.80：1-11；Bontadini,A.,Methods,2012.56：471-476；Dunn,P.P.,Int J Immunogenet,2011 38：463-473；及Hurley,C.K.,「DNA-based typing of HLA for transplantation.」Leffell,M.S.等人編，Handbook of Human Immunology,1997.Boca Raton：CRC Press。在一些實施例中，該確定HLA分配之步驟包括將至少4個HLA基因座，較佳HLA-A、HLA-B、HLA-C及HLA-DRB1歸類。在一些實施例中，該確定HLA分配之步驟包括將4個HLA基因座，較佳HLA-A、HLA-B、HLA-C及HLA-DRB1歸類。在一些實施例中，該確定HLA分配之 步驟包括將至少6個HLA基因座歸類。在一些實施例中，該確定HLA分配之步驟包括將6個HLA基因座歸類。在一些實施例中，該確定HLA分配之步驟包括將至少8個HLA基因座歸類。在一些實施例中，該確定HLA分配之步驟包括將8個HLA基因座歸類。在一些實施例中，該確定HLA分配之步驟包括將所有已知HLA基因座歸類。在一些實施例中，該確定HLA分配之步驟包括將少於所有的已知HLA基因座歸類。
一般而言，實踐本發明較佳將更多的HLA基因座歸類，此乃因所歸類的HLA基因座越多，所選的同種異體T細胞株將越可能相對與患者或患者之染病細胞具有共同HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之其他同種異體T細胞株具有最高活性。
5.1.3.建立用於選擇T細胞株之活性之描繪
該活性之描繪識別複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合，且揭示T細胞株之相對活性之指標，(i)各T細胞株識別(患者之)病原體或癌症之抗原之至少一個抗原決定基，及(ii)受限於該等複數個中該等HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之不同者。在該活性之描繪中，各已識別的HLA對偶基因或HLA對偶基因組合係與受限於該HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之T細胞株之相對活性之各別指標相關聯，該等相對活性係已知之由該等T細胞株展現之抗病原體或抗癌症活性之相對量度。
可由技術中已知之任何活體外、間接活體內或活體內方法來獲得該等T細胞株之相對活性。
在較佳實施例中，該等相對活性係測得為該等T細胞株在治療罹患病原體或癌症之患者中之活體內臨床效力。在此等實施例之特定態樣中，該等相對活性可測得為罹患或疑似罹患病原體或癌症之患者在用該等T細胞株治療後達成完全緩解(CR)之百分率。在特定實施例 中，該等相對活性係測得為罹患或疑似罹患病原體或癌症之患者在用該等T細胞株治療後達成CR或部分緩解(PR)之百分率。
在一些實施例中，該等相對活性係測得為在用呈現一或多個展現病原體或癌症之抗原性之肽之抗原呈現細胞刺激後自各T細胞株衍生之產生干擾素-γ之CD3+細胞之百分率。在特定實施例中，其中該抗原係屬於CMV或EBV，該等相對活性係依修改形式或如Koehne,G.等人，Blood,2002.99：1730-1740或Waldrop,S.L.等人，J Clin Invest,1997.99：1739-1750中所述之方法測得。
在一些實施例中，該等相對活性係測得為在依技術中已知之方法進行之細胞毒性分析中於暴露於各T細胞株後溶解之表現病原體或癌症之抗原之細胞之百分率。
根據本發明，該等相對活性並非測得為由各別T細胞株識別之抗原決定基對呈現該抗原決定基之HLA對偶基因之結合親和力。
在一些態樣中，活性之描繪為依相對活性分級之複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合的列表。在一些實施例中，該選擇同種異體T細胞株之步驟係藉由瀏覽依相對活性分級之複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合的該列表，其中該列表中之最高分級為最高相對活性之指標，及確定已知與患者或患者之染病細胞共同具有之最高級HLA對偶基因或HLA對偶基因組合，及選擇受限於該HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之同種異體T細胞株來進行。舉例來說，在一特定實施例中，活性之描繪為如表6中所顯示的列表。
在一些態樣中，活性之描繪為列出複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合之資料庫(例如，表)，各HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合係與指示相對活性之評分相關聯。在一些實施例中，該選擇同種異體T細胞株之步驟係藉由瀏覽複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合之資料庫列表，各HLA對偶基因及視情況 HLA對偶基因組合係與指示相對活性之評分相關聯，其中該資料庫中之最高評分為最高相對活性之指標，及確定已知與患者或患者之染病細胞共同具有之最高得分的HLA對偶基因或HLA對偶基因組合，及選擇受限於該HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之同種異體T細胞株來進行。在一特定實施例中，利用活性之描繪(亦即此資料庫)選擇同種異體T細胞株之步驟可藉由先濾除(排除)資料庫中非與患者或患者之染病細胞共同具有之所有HLA對偶基因及HLA對偶基因組合，及接著在彼等剩下者中確定與最高相對活性之指標相關聯之HLA對偶基因或HLA對偶基因組合，及接著選擇受限於該HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之同種異體T細胞株來進行。
在一些態樣中，活性之描繪為散佈圖。在某些實施例中，該散佈圖之第一軸代表該等複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合中該等HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合之不同者。在某些實施例中，該散佈圖之第二軸代表相對活性。在一特定實施例中，該散佈圖之第二軸代表在用呈現一或多個展現病原體或癌症之抗原性之抗原之一或多個肽之抗原呈現細胞刺激後，自相對活性之指標揭示於活性之描繪中之各T細胞株衍生之干擾素-γ-分泌CD3+細胞之百分率。在一特定實施例中，該刺激係利用與各別T細胞株為自體性且載有一或多個展現病原體或癌症之抗原性之肽之抗原呈現細胞，其作為該相對活性之指標。舉例來說，在一特定實施例中，活性之描繪為如圖1中所顯示之散佈圖。
在一些實施例中，活性之描繪係儲存於資料庫中。
在各種實施例中，該選擇同種異體T細胞株之方法係電腦實施的。在一些實施例中，該選擇同種異體T細胞株之方法係使用如部分5.6中所述之電腦系統電腦實施的。在一些實施例中，該選擇同種異體T細胞株之方法係使用如部分5.6中所述之電腦可讀媒體電腦實施 的。
其他資料在該其他資料可用時可用於更新活性之描繪。
5.2.所選T細胞株之治療用途
本文中亦提供治療罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之方法，其包括：(a)依選擇如部分5.1中所述之選擇同種異體T細胞株之任何方法選擇用於治療性投與該患者之同種異體T細胞株；及(b)對該患者投與衍生自所選同種異體T細胞株之T細胞群。因此，在罹患癌症之患者中，本發明提供一種治療該癌症之方法；在罹患病原體之患者中，本發明提供一種治療與該病原體之存在相關聯之疾病、病症或病狀之方法。
在某些實施例中，該投與係藉由輸注衍生自所選同種異體T細胞株之T細胞群。在一些實施例中，該投與係藉由快速靜脈內輸注衍生自所選同種異體T細胞株之T細胞群。待投與量可根據該患者之病狀及醫師之知識確定。在某些實施例中，該投與包括對該患者投與至少約1×105個T細胞/kg/劑量/週，其中該T細胞群係衍生自所選同種異體T細胞株。在一些實施例中，該投與包括對該患者投與約1×106至2×106個T細胞/kg/劑量/週，其中該T細胞群係衍生自所選同種異體T細胞株。在一些實施例中，該投與包括對該患者投與約1×106個細胞/kg/劑量/週，其中該T細胞群係衍生自所選同種異體T細胞株。在一些實施例中，該投與包括對該患者投與約2×106個T細胞/kg/劑量/週，其中該T細胞群係衍生自所選同種異體T細胞株。在某些實施例中，該等上述給藥方案進行至少3週，因此，投與至少3種劑量。在一些實施例中，該等上述給藥方案進行3週，因此，投與3種劑量。在一些實施例中，該等上述給藥方案進行6週，因此，投與6種劑量。在某些實施例中，該等上述給藥方案進行3週，因此，投與3種劑量，接著依另一給藥方案投與衍生自所選同種異體T細胞株之T細胞群至少一週，期中 該第二給藥方案為約1×107個T細胞/kg/劑量/週。在某些實施例中，該等上述給藥方案進行3週，因此，投與3種劑量，接著依另一給藥方案投與衍生自所選同種異體T細胞株之T細胞群三週，其中該第二給藥方案為約1×107個T細胞/kg/劑量/週。在某些實施例中，其中該患者罹患癌症，投與5次重複之約1×108至1×109個T細胞/kg/劑量/週之劑量之輸注。
5.3.用於過繼性細胞療法之T細胞供體之選擇
本文中亦提供選擇衍生用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之同種異體T細胞供體之方法。
5.3.1.基於活性之描繪選擇T細胞供體
在各種態樣中，該等選擇衍生用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之同種異體T細胞供體之方法包括：選擇與該患者同種異體之T細胞供體，使用以下活性之描繪：(i)識別複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合，及(ii)揭示T細胞株之相對活性之指標，各T細胞株識別該病原體或癌症之抗原之至少一個抗原決定基，且受限於該等複數個中該等HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之不同者；其中，在該描繪中，各已識別的HLA對偶基因或HLA對偶基因組合係與受限於該HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之T細胞株之相對活性之各別指標相關聯，該等相對活性係該等T細胞株展現之已知之抗病原體或抗癌症活性之相對量度；其中(A)該所選T細胞供體與該患者或該患者之(例如，癌症之或與病原體之存在相關聯之)染病細胞共同具有至少一個HLA對偶基因或HLA對偶基因組合；及(B)與該患者或該患者之染病細胞共同具有之至少一個HLA對偶基因或HLA對偶基因組合中之一者係在該描繪中與活性之描繪中已知與該患者或該患者之染病細胞共同具有且不會在其 他方面被取消資格之HLA對偶基因及HLA對偶基因組合中最高相對活性之指標相關聯。若已知受限於HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之T細胞株因任何原因而不適合治療性投與，則該HLA對偶基因或HLA對偶基因組合視作「在其他方面被取消資格」。例如，若活性之描繪中之相對活性係基於活體外或間接活體內活性分析且已知受限於特定HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之T細胞株之相對活體內活性與用於建立活性之描繪之相對活體外或間接活體內分析無關，使得活性之描繪中之最高相對活性並非最高相對活體內活性，則(限制此T細胞株之)特定HLA對偶基因或HLA對偶基因組合可視作被取消資格。例如，已觀察到人類患者中受限於HLA-B35之T細胞株之抗CMV感染之活體內活性係臨床上無效的(因此，為可忽略之相對活體內活性)，儘管衍生自受限於HLA-B35之T細胞株之干擾素-γ-分泌CD3+ T細胞之百分率指示高得多的相對活性；因此，在治療CMV感染之內文中，若試驗性地選擇具有HLA-B35之T細胞供體，則較佳地，HLA-B35將係「在其他方面被取消資格」。在一相關特定實施例中，若已知受限於HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之T細胞株於治療罹患病原體或癌症之患者中臨床上無效，則該HLA對偶基因或HLA對偶基因組合將視作被取消資格。
在另一實施例中，本發明所提供的方法係一種選擇衍生用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之候選同種異體T細胞供體之方法，其包括：選擇與該患者同種異體之T細胞供體，使用以下活性之描繪：(i)識別複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合，及(ii)揭示T細胞株之相對活性之指標，各T細胞株識別該病原體或癌症之抗原之至少一個抗原決定基，且受限於該等複數個中該等HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之不同者；其中，在該描繪中，各已識別的HLA對偶基因或HLA對偶基因組合係 與受限於該HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之T細胞株之相對活性之各別指標相關聯，該等相對活性係該等T細胞株展現之已知之抗病原體或抗癌症活性之相對量度；其中(A)該所選T細胞供體與患者或患者之(例如，癌症之或與病原體之存在相關聯之)染病細胞共同具有至少一個HLA對偶基因或HLA對偶基因組合；及(B)與患者或患者之染病細胞共同具有之至少一個HLA對偶基因或HLA對偶基因組合中之一者係在該描繪中與活性之描繪中已知與患者或患者之染病細胞共同具有之HLA對偶基因及HLA對偶基因組合中最高相對活性之指標相關聯。
在某些實施例中，該等方法進一步包括該選擇步驟前之建立活性之描繪之步驟。可用於建立活性之描繪之方法述於部分5.1.3中。在某些實施例中，該等方法進一步包括該建立步驟前之測量相對活性之步驟。在某些實施例中，該等方法進一步包括該選擇步驟前之確定患者或患者之染病細胞之HLA分配之步驟。在某些實施例中，該等方法進一步包括該選擇步驟前之確定該T細胞供體之HLA分配之步驟。在某些實施例中，該等方法進一步包括該選擇步驟前之確定該患者或該患者染病細胞之HLA分配及該T細胞供體之HLA分配之步驟。
在特定實施例中，該所選T細胞供體具有至少一個與患者或患者之染病細胞共同具有之HLA對偶基因或HLA對偶基因組合，其中該至少一個HLA對偶基因或HLA對偶基因組合中之一者係與患者(且不會如上所述在其他方面被取消資格)之HLA對偶基因及HLA對偶基因組合中最高相對活性之指標相關聯。在此等實施例之一較佳態樣中，該等相對活性係T細胞株在治療罹患病原體或癌症之患者中之活體內臨床效力。
在本文所述方法之特定實施例中，該至少一個抗原決定基為至少一個免疫顯性抗原決定基。
在本發明之方法之某些實施例中，該所選T細胞供體具有至少一個與患者或患者之(例如，癌症之或與病原體之存在相關聯之)染病細胞共同具有之HLA對偶基因或HLA對偶基因組合。在一些實施例中，該患者為移植受體。在患者為移植受體之一特定實施例中，與患者或患者之(例如，癌變或受病原體感染)染病細胞共同具有之HLA對偶基因或HLA對偶基因組合係指與移植前及/或移植後該患者共同具有之HLA對偶基因或HLA對偶基因組合。在一些實施例中，該患者染病細胞係衍生自提供給該患者之移植體且因此表現該移植體之HLA對偶基因；在此實施例中，確定該患者之染病細胞之HLA分配可藉由將提供給該患者之移植體中之HLA對偶基因歸類來完成。在其他實施例中，該患者之染病細胞並非衍生自提供給該患者之移植體，且因此具有移植前該患者之HLA分配。在特定實施例中，該移植為HSCT或實質器官移植。
可如部分5.1.1中所述獲得用於建立活性之描繪之T細胞株。
可如部分5.1.2中所述進行確定HLA分配之步驟。一般而言，實踐本發明較佳將多個HLA基因座歸類，由於歸類之HLA基因座越多，則該所選T細胞供體將越可能衍生相對衍生自具有至少一個與患者或患者之染病細胞共同具有之HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之其他T細胞供體之其他同種異體T細胞株具有最高活性之同種異體T細胞株。
5.3.1.1.建立活性之描繪以選擇供體
活性之描繪可與部分5.1.3中所述相同，且如本文中所述建立。
在一些態樣中，活性之描繪為依相對活性分級之複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合的列表。在一些實施例中，該選擇同種異體T細胞供體之步驟係藉由瀏覽依相對活性分級之該等複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合的該列表，其中該列表中之 最高級係最高相對活性之指標，及確定已知與患者或患者之染病細胞共同具有之最高級HLA對偶基因或HLA對偶基因組合，及選擇具有該HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之同種異體T細胞供體來進行。舉例來說，在一特定實施例中，活性之描繪為如表6中所顯示的列表。
在一些態樣中，活性之描繪為列出該等複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合之資料庫(例如，表)，各HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合係與指示相對活性之評分相關聯。在一些實施例中，該選擇同種異體T細胞供體之步驟係藉由瀏覽列出該等複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合之資料庫，各HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合係與指示相對活性之評分相關聯，其中該資料庫中之最高評分係最高相對活性之指標，及確定已知與患者或患者之染病細胞共同具有之最高得分的HLA對偶基因或HLA對偶基因組合，及選擇具有該HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之同種異體T細胞供體來進行。在一特定實施例中，利用活性之描繪(亦即此資料庫)選擇同種異體T細胞供體之步驟可藉由先濾除(排除)資料庫中與患者或患者之染病細胞不同之所有HLA對偶基因及HLA對偶基因組合，及接著在彼等剩下者中確定與最高相對活性之指標相關聯之HLA對偶基因或HLA對偶基因組合，及接著選擇具有該HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之同種異體T細胞供體來進行。
在一些態樣中，活性之描繪為散佈圖。在某些實施例中，該散佈圖之第一軸代表該等複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合中該等HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合之不同者。在某些實施例中，該散佈圖之第二軸代表相對活性。在一特定實施例中，該等散佈圖之第二軸代表在用呈現一或多個展現病原體或癌症之抗原性之抗原之一或多個肽之抗原呈現細胞刺激後，自相對活性之指標揭示於活性之描繪中之各T細胞株衍生之干擾素-γ-分泌CD3+細胞之百分 率。在一特定實施例中，該刺激係利用與各別T細胞株為自體性且載有一或多個展現病原體或癌症之抗原性之肽之抗原呈現細胞，其作為該相對活性之指標。舉例來說，在特定實施例中，活性之描繪為如圖1中所顯示之散佈圖。
在一些實施例中，活性之描繪係儲存於資料庫中。
在各種實施例中，如本文中所述之選擇同種異體T細胞供體之方法係電腦實施的。在一些實施例中，如本文中所述之選擇同種異體T細胞供體之方法係使用如部分5.6中所述之電腦系統電腦實施的。在一些實施例中，如部分5.3.1中所述之選擇同種異體T細胞供體之方法係使用如部分5.6中所述之電腦可讀媒體電腦實施的。
其他資料在該其他資料可用時可用於建立活性之描繪。
5.3.2.基於頻率之描繪選擇T細胞供體
在各種態樣中，該等選擇衍生用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之同種異體T細胞供體之方法包括：選擇與該患者同種異體之與該患者或該患者之(例如，該癌症之或與該病原體之存在相關聯之)染病細胞共同具有一或多個HLA對偶基因之T細胞供體，使用以下描繪(後文中稱為「頻率之描繪」)：(i)識別複數個HLA對偶基因，及(ii)揭示產生T細胞株之相對頻率之指標，各T細胞株識別該病原體或該癌症之抗原之至少一個抗原決定基，且受限於該等複數個中該等HLA對偶基因之不同者；其中，在該描繪中，各已識別的HLA對偶基因係與受限於該HLA對偶基因之該等T細胞株之相對頻率之各別指標相關聯，其中：該所選T細胞供體與該患者或該患者之染病細胞共同具有至少一個HLA對偶基因，其係在該描繪中與較該供體之與該患者或該患者之染病細胞不同之HLA對偶基因高的產生頻率之指標相關聯。
在另一實施例中，本發明所提供的方法係一種選擇衍生用於治 療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之候選同種異體T細胞供體之方法，其包括：選擇與該患者同種異體之與該患者或該患者之(例如，癌症之或與病原體之存在相關聯之)染病細胞共同具有一或多個HLA對偶基因之T細胞供體，使用以下頻率之描繪：(i)識別複數個HLA對偶基因，及(ii)揭示產生T細胞株之相對頻率之指標，各T細胞株識別該病原體或該癌症之抗原之至少一個抗原決定基，且受限於該等複數個中該等HLA對偶基因之不同者；其中，在該描繪中，各已識別的HLA對偶基因係與受限於該HLA對偶基因之該等T細胞株之相對產生頻率之各別指標相關聯，其中：該所選T細胞供體具有至少一個與患者或患者之染病細胞共同具有之HLA對偶基因，其係在該描繪中與較供體之與患者或患者之染病細胞不同之HLA對偶基因高的產生頻率之指標相關聯。
在某些實施例中，該等方法進一步包括該選擇步驟前之產生頻率之描繪之步驟。下文描述可用於產生頻率之描繪之方法。在某些實施例中，該等方法進一步包括該建立步驟前之測量相對頻率之步驟。在某些實施例中，該等方法進一步包括該選擇步驟前之確定患者或患者之染病細胞之HLA分配之步驟。在某些實施例中，該等方法進一步包括該選擇步驟前之確定T細胞供體之HLA分配之步驟。在某些實施例中，該等方法進一步包括該選擇步驟前之確定患者或患者之染病細胞之HLA分配及T細胞供體之HLA分配之步驟。
在本文所述方法之特定實施例中，該至少一個抗原決定基為至少一個免疫顯性抗原決定基。
在本發明之方法之某些實施例中，該所選T細胞供體具有至少一個與患者或患者之(例如，癌症之或與病原體之存在相關聯之)染病細胞共同具有之HLA對偶基因，其係在頻率之描繪中與較該供體之與患者或患者之染病細胞不同之HLA對偶基因高的產生頻率之指標相關 聯。在一些實施例中，該患者為移植受體。在患者為移植受體之一特定實施例中，與患者或患者之(例如，癌變或受病原體感染之)染病細胞共同具有之HLA對偶基因係指與移植前及/或移植後該患者共同具有之HLA對偶基因。在一些實施例中，該患者之染病細胞係衍生自提供給該患者之移植體且因此表現該移植體之HLA對偶基因；在此實施例中，確定該患者之染病細胞之HLA分配可藉由將提供給該患者之移植體中之HLA對偶基因歸類來完成。在其他實施例中，該患者之染病細胞並非衍生自提供給該患者之移植體，且因此具有移植前該患者之HLA分配。在特定實施例中，該移植為HSCT或實質器官移植。
用於產生頻率之描繪之T細胞株可如部分5.1.1中所述獲得。
可如部分5.1.2中所述進行確定HLA分配之步驟。一般而言，實踐本發明較佳將更多個HLA基因座歸類。
可如部分5.1.2中所述進行確定HLA分配之步驟。
5.3.2.1.建立用於選擇供體之頻率之描繪
頻率之描繪識別複數個HLA對偶基因，及揭示T細胞株之相對產生頻率之指標，(i)各T細胞株識別(患者之)病原體或癌症之抗原之至少一個抗原決定基，且(ii)受限於該等HLA對偶基因之不同者。在頻率之描繪中，各已識別的HLA對偶基因係與受限於該等HLA對偶基因之T細胞株之相對產生頻率之各別指標相關聯。
在一些態樣中，頻率之描繪為依相對頻率分級之複數個HLA對偶基因的列表。在一些實施例中，該選擇同種異體T細胞供體之步驟係藉由瀏覽該依相對頻率分級之該等複數個HLA對偶基因的列表，其中該列表中之最高級係最高相對頻率之指標，及選擇具有至少一個與患者或患者之染病細胞共同具有之HLA對偶基因之同種異體T細胞供體，該至少一個HLA對偶基因係在該列表中與較該供體之與患者或患者之染病細胞不同之HLA對偶基因高的級別相關聯，來進行。
在一些態樣中，頻率之描繪為列出該等複數個HLA對偶基因之資料庫(例如，表)，各HLA對偶基因係與指示相對頻率之評分相關聯。在一些實施例中，該選擇同種異體T細胞供體之步驟係藉由瀏覽列出該等HLA對偶基因之資料庫，各HLA對偶基因係與指示相對頻率之評分相關聯，其中該資料庫中之最高得分係最高相對活性之指標，及選擇具有至少一個與患者或患者之染病細胞共同具有之HLA對偶基因之同種異體T細胞供體，該至少一個HLA對偶基因係在該資料庫中與較該供體之與患者或患者之染病細胞不同之HLA對偶基因高的得分相關聯，來進行。
在一些實施例中，該頻率之描繪係儲存於資料庫中。
在各種實施例中，如本發明中所述之選擇同種異體T細胞供體之方法係電腦實施的。在一些實施例中，如本發明中所述之選擇同種異體T細胞供體之方法係使用如部分5.6中所述之電腦系統電腦實施的。在一些實施例中，如本發明中所述之選擇同種異體T細胞供體之方法係使用如部分5.6中所述之電腦可讀媒體電腦實施的。
其他資料在該其他資料可用時可用於更新頻率之描繪。
5.4.獲得T細胞株
本文中亦揭示獲得用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之方法，其包括：(a)依如部分5.3中所述之方法選擇同種異體T細胞供體；及(b)自該所選同種異體T細胞供體衍生同種異體T細胞株，該同種異體T細胞株識別該病原體或癌症之抗原之至少一個抗原決定基。
5.5.患者
本發明中提及之患者為人類患者。
在各種實施例中，該患者已經是移植之受體。在一特定實施例中，該移植為HSCT。在某些實施例中，該HSCT為骨髓移植(BMT)。 在某些實施例中，該HSCT為周邊血液幹細胞移植(PBSCT)。在某些實施例中，該HSCT為臍帶血移植(CBT)。在一特定實施例中，該移植為實質器官移植。
在各種實施例中，該患者還不是移植之受體。在一特定實施例中，該患者還不是HSCT之受體。在一特定實施例中，該患者還不是實質器官移植之受體。
在各種態樣中，該患者罹患或疑似罹患病原體。在一特定實施例中，該患者罹患該病原體。在一特定實施例中，該患者係對該病原體血清陽性的，且具有該病原體感染之症狀。該病原體可為病毒、細菌、真菌、蠕蟲或原生生物。在某些實施例中，該病原體為病毒。
在一些實施例中，該病毒為巨大細胞病毒(CMV)。在特定實施例中，該患者在其已經歷HSCT後罹患或疑似罹患CMV感染。在特定實施例中，該CMV之抗原為CMV pp65。在特定實施例中，該CMV之抗原為CMV IE1。
在一些實施例中，該病毒為艾伯斯坦-巴爾病毒(EBV)。在特定實施例中，該EBV之抗原為EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、LMP1或LMP2。
在一些實施例中，該病毒為多瘤BK病毒(BKV)、約翰康寧漢(John Cunningham)病毒(JCV)、疱疹病毒、腺病毒(ADV)、人類免疫缺乏症病毒(HIV)、流感病毒、伊波拉病毒、痘病毒、桿形病毒或副黏液病毒。在特定實施例中，該病毒為BKV。在特定實施例中，該病毒為JCV。在特定實施例中，該病毒為ADV。在特定實施例中，該病毒為人類疱疹病毒-6(HHV-6)或人類疱疹病毒-8(HHV-8)。
在一個實施例中，該患者具有對抗病毒(小分子)藥物療法無反應之病毒感染。
在各種態樣中，該患者罹患或疑似罹患癌症。在一特定實施例 中，該患者罹患癌症。該癌症可包括血癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、喉癌、食道癌、睪丸癌、肝癌、腮腺癌、膽道癌、結腸癌、直腸癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮內膜癌、腎臟癌、膀胱癌、***癌、甲狀腺癌、腦癌或皮膚癌。在一些實施例中，該癌症為血癌。在特定實施例中，該癌症為淋巴增生疾病。在其他實施例中，該癌症為腦癌。
在一些實施例中，該癌症為WT1-陽性癌症。在特定實施例中，該癌症之抗原為WT1。
在一些實施例中，該癌症為EBV-陽性移植後淋巴增生疾病(EBV-PTLD)。在特定實施例中，EBV-PTLD之抗原為EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B或EBNA3C。在其他特定實施例中，該抗原為LMP1或LMP2。
在一些實施例中，該癌症為EBV-陽性鼻咽癌。在特定實施例中，該EBV-陽性鼻咽癌之抗原為EBNA1、LMP1或LMP2。
如本文中所述之癌症抗原可為癌症特異性或癌症相關抗原，且因此可為在癌組織或癌細胞中表現較在非癌變組織或非癌變細胞中高之肽或蛋白質或相對於非癌變組織或非癌變細胞獨特地表現於癌組織或癌細胞中之肽或蛋白質。
5.6.電腦系統及電腦可讀媒體
在各種實施例中，電腦系統或電腦可讀媒體經結構設計以進行如本發明中所述之任何選擇同種異體T細胞株之方法及任何選擇同種異體T細胞供體之方法。
本文中亦提供選擇用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之電腦系統。在一特定實施例中，此電腦系統包括：一中央處理單元；一偶聯至該中央處理單元之記憶體，該記憶體係儲存用於進行如本發明中所述之任何選擇同種異體T 細胞株之方法或任何選擇同種異體T細胞供體之方法之步驟之指令。在一些實施例中，該電腦系統進一步包括一與該中央處理單元可操作通訊之顯示器裝置。
本文中亦提供具有用於進行如本發明中所述之任何選擇同種異體T細胞株之方法或任何選擇同種異體T細胞供體之方法之步驟之電腦可執行指令之電腦可讀媒體。
在一些實施例中，於電腦系統或電腦可讀媒體中裝載技術中標準之軟體組件。根據如本發明中所述之選擇同種異體T細胞株之方法或選擇同種異體T細胞供體之方法，該等軟體組件共同引起電腦系統發揮作用。在一些實施例中，於電腦系統或電腦可讀媒體中裝載技術中標準之軟體組件及一或多個專門用於本發明之電腦程式產品。在特定實施例中，根據如本發明中所述之選擇同種異體T細胞株之方法或選擇同種異體T細胞供體之方法，該一或多個電腦程式產品引起電腦系統發揮作用。在特定實施例中，根據如本文中所述之選擇同種異體T細胞株之方法或選擇同種異體T細胞供體之方法，該一或多個專用於本發明之電腦程式產品及技術中標準之軟體組件共同引起該電腦系統發揮作用。
在某些實施例中，該電腦系統或電腦可讀媒體係經結構設計以選擇用於治療性投與患者達成高且連續之效力之同種異體T細胞株。在某些實施例中，該電腦系統或電腦可讀媒體係經結構設計以選擇衍生用於治療性投與患者達成高且連續之效力之同種異體T細胞株之同種異體T細胞供體。
6.實例
藉由隨後之非限制性實例說明本文中所提供之某些實施例，該非限制性實例證實允許基於為供體及受體所共同具有的呈現免疫顯性病毒肽之HLA對偶基因之層級自HLA部分匹配之第三方供體衍生之用 於治療CMV感染之T-細胞株庫最佳化選擇治療活性CMVpp65特異性T細胞之技術。
6.1.方法：
6.1.1.建立CMV CTL庫：
在紀念斯隆凱特林癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)(MSKCC)根據標準操作程序(SOP)及FDA批准協定於GMP設施中處理所有細胞產品。
6.1.1.1.產生自體性經細胞介素活化單核細胞(CAMS)：
自血清陽性供體之血液藉由使用聚蔗糖泛影葡胺(ficoll hypaque)之密度梯度離心單離周邊血液單核細胞(PBMC)。
使以107個/ml濃度懸浮於含1%自體性血清之RPM-1640中之PBMC於37℃下在6孔組織培養板中黏附2小時，此後，輕輕地移除未黏附之單核細胞。每孔用2ml無血清IMDM培養黏附的單核細胞且每隔一天補充GM-CSF 2000 IU(50μl)及IL-4 1000 U(25μl)IL-4直到第5天。第5天，添加腫瘤壞死因子-α(SIGMA,St.Louis)以達成10ng/ml之最終濃度，添加介白素-1β至400 IU/ml，添加介白素-6(R&D systems,Inc,Minneapolis,MN USA)至1000 IU/ml及添加***素-E2(Calbiochem,La Jolla,CA USA)至25mm/ml以誘導CAMS之最終成熟。第7天，收穫成熟的CAMS，藉由FACS表徵其II型HLA、CD14及共刺激分子之表現，計數，分成等分及用於敏化如下文所詳述之T細胞株。
6.1.1.2.產生自體性經轉形B淋巴細胞株(BLCL)：
如前面所述(Koehne,G.等人，Blood,2000.96：109-117；Koehne,G.等人，Blood,2002.99：1730-1740)，藉由以EBV菌株B95.8感染PBMC來產生各供體之EBV-BLCL。將該等細胞維持在補充有10%胎牛血清(FCS)及阿昔洛韋(acyclovir)之RPMI 1640(Invitrogen,Inc,Carlsbad, CA USA)中。
6.1.1.3.產生CMVpp65特異性T細胞：
T細胞從自PBMC藉由去除黏附的單核細胞接著利用CD56+細胞與免疫磁性CD56預塗微珠(Miltenyi Biotech Inc.)之免疫磁性分離去除天然殺手細胞分離得之周邊血液淋巴細胞加以富集。接著，如前面所述(Trivedi,D.等人，Blood,2005.105：2793-2801)，將純化的T細胞與載有GMP級重疊十五肽(PL CAM)池之經輻射自體性CAMS共培養。於IL-2(5-40 U/ml)之存在下培養T細胞28至40天時間，及如前面所述(Trivedi,D.等人，Blood,2005.105：2793-2801)，在20：1之效應子對刺激因子比例下，每週用經輻射自體性載肽CAMS再刺激。
6.1.2.表徵CMVpp65特異性T細胞：
6.1.2.1.四聚物分析：
使用HLA肽四聚物，使用市售CMVpp65 MHC肽四聚物量化分別具有HLA A0201、A2402及B0702之肽序列NLVPMVATV、QYDPVAALF及TPRVTGGGAM之CMVpp65抗原決定基特異性T細胞之比例(Beckman Coulter,Inc Fullerton,CA)。使T細胞在冰上利用與CD3 FITC、CD8 PE、CD4 PerCP(BD Bioscience,San Jose,CA)及APC結合之四聚複合物培養20分鐘，洗滌且接著藉由FACS(BD LSR II)分析。使用Flowjo軟體(Tree Star Inc,Ashland,OR)分析數據。判定培養中CD4及CD8+ T細胞之比例及結合至該等HLA肽四聚物之CD3+及CD8+ T細胞之比例。
6.1.2.2.TCR Vβ譜系
經由流式細胞儀使用包含抗體至人類TCR之Vβ區之24種亞族之市售套組(IO Test® Beta Mark,Beckman Coulter,Inc,France)依製造商所提供的程序(Wei,S.等人，Immunogenetics,1994.40：27-36)分析CMV肽HLA四聚物+T細胞之TCRVβ譜系。
6.1.2.3.定量產生CMV-特異性及同種異體反應性IFN-γ之T細胞
在開始及培養各CMV特異性T細胞株之若干時間點，將1×106個/mL濃度之供體T淋巴細胞與載有CMVpp65肽池之自體性CAMS(20ug/ml)於5：1之效應子-刺激因子細胞比例下混合。平行設定裝納效應子細胞及未載有任何肽之PBMC之對照管。將佈雷菲德菌素A(Brefeldin A)以10μg/mL細胞之濃度添加至未刺激及經肽刺激之樣品。在37℃下的增濕5% CO2培養箱中培養該等管過夜長達16小時。
將整體未刺激培養物及經刺激培養物之等分試樣轉移至管以進行單株抗體之染色。用5μL經別藻藍蛋白(allophycocyanin)(APC)標記之單株抗-CD3及10μL抗-CD8多甲藻(peridin)葉綠素蛋白(PerCP)或抗-CD4 PerCP(BD Biosciences,San Jose,CA)染色該等細胞且於室溫在黑暗中培養20分鐘。用2mL磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)-牛血清白蛋白(BSA)-疊氮化物(AZ)(PBS+0.5% BSA+0.1% AZ)洗滌該等細胞。離心該等細胞，棄置上清液，且將100μL試劑A(Fix & Perm Cell Permeabilization Reagents A & B；Caltag Laboratories,Burlingame,CA)添加至各管以固定該等細胞。接著培養此等細胞15分鐘。用PBS+BSA+AZ洗滌該等細胞，且添加100μL試劑B(Caltag Laboratories)以進行透化。藉由添加10μL小鼠IgG1同型對照螢光素異硫氰酸酯(FITC)或IFN-γ FITC(BD PharMingen,San Diego,CA)單株抗體進行細胞內染色。於室溫在黑暗中培養該等細胞20分鐘，洗滌兩次，且進一步在1%福爾馬林中進行固定。
隨後使用三種雷射達成10種色彩能量之LSR II流式細胞儀(BD Biosciences)獲得經染色且固定之細胞，及使用flowjo軟體分析。先藉由前方及側方光散射且接著藉由於CD3 APC相對側散射點圖中門控(gating)CD3+細胞以識別該等細胞。在組合門控中獲得20,000至50,000例事件。為進一步識別該等細胞，針對CD3+CD8+或 CD3+CD4+細胞進行門控。基於未刺激對照及同型對照管之分析建立象限標記。
6.1.3.建立層級：定量對不同CMVpp65抗原決定基之抗病毒CD8+ T-細胞反應
6.1.3.1.使用重疊15 aa肽庫進行抗原決定基圖譜分析(Mapping)
根據Waldrop等人(Waldrop,S.L.等人，J Clin Invest,1997.99：1739-1750)(由Koehne等人(Koehne,G.等人，Blood,2002.99：1730-1740)修正)之技術，藉由測量在經載有所述肽或肽池(PL)之自體性APC二次刺激後所產生之IFNγ陽性T細胞數以識別並定量對CMV pp65中特異性肽之T細胞反應。重疊肽池網格允許識別誘導T細胞反應之特異性抗原決定基。使用與T細胞供體自體性之載肽PBMC、與T細胞供體自體性之CAMS或與T細胞供體自體性之BLCL作為APC以刺激反應性T細胞以用於抗原決定基圖譜分析。
6.1.3.2.活體外細胞毒性活性
如前面所述(Koehne,G.等人，Blood,2002.99：1730-1740；Trivedi,D.等人，Blood,2005.105：2793-2801)，使用標準51鉻釋放分析評定所有T細胞株之其溶解載CMVpp65標靶之能力。所有實驗中所使用的標靶係由一組EBV-BLCL組成，各與給定供體之T細胞共用單一HLA對偶基因。此等細胞如針對指定實驗指明載有完整CMVpp65肽池或其特異性子池、單十五肽、或已知由該對偶基因呈現之CMV pp65九聚物(例如，對於HLA A0201，為NLVPMVATV，對於HLA A2402，為QYDPVAALF，及對於HLA B0702，為TPRVTGGGAM及RPHERNGFTV)(Trivedi,D.等人，Blood,2005.105：2793-2801；Hasan,A.N.等人，J Immunol,2009.183：2837-2850)。使用載有非共有的HLA對偶基因呈現之肽之標靶作為對照。藉由抗經呈現於特異性共有HLA對偶基因上之已識別的肽抗原決定基脈衝之標靶之反應性而缺少抗載 於具有其他共有的對偶基因之EBV BLCL或完全失配EBV BLCL上之肽之反應性來識別HLA限制。
6.2.數據：
6.2.1.自遺傳各種HLA對偶基因之遺傳異質性供體群產生之GMP級CMV CTL庫
自從開始使用供體衍生之CMVpp65特異性T細胞以治療同種異體HSCT之受體之CMV病毒血症之臨床試驗以來，7年間已產生總計119個CMVpp65特異性CTL株。
用於產生該等CTL株之供體群遺傳180個不同HLA對偶基因，其等代表紐約多種族人群中普遍的常見HLA對偶基因。供體CTL群中HLA對偶基因之分佈亦與為各種族人群包括高加索人、亞洲人及黑種人代表之HLA對偶基因頻率密切相關，但除了HLA A0201及B0702之外，其等超出代表範圍；分別為33%對25%及21%對8.7%(表1)。該等119個供體中遺傳的HLA I型對偶基因之頻率順序如下：A0201(n=39)、A0301(n=28)、B0702(n=25)、B 44(n=24)、HLA B 0801(n=22)、B 3501-11(n=19)、A1101(n=16)、A2402(n=14)、B 1501-17(n=14)、B 1801-07(n=12)、A 3201-03(n=11)、A3301-04(n=10)、B 4001-06(n=9)、及A2601(n=9)、B 5701(n=9)。其他HLA I型對偶基因以更低頻率顯示，諸如HLA B 5201(n=8)、B 3801(n=6)、A6801-09(n=5)、B 5801(n=5)。對於HLA II型對偶基因，如自其在一般群體(表1.)中之更高頻率預期得，存在6個高度顯示的HLA DRB1對偶基因。按照頻率的順序，此等包括DRB1 1501-08、0401-32、0301-13、0701-04、1101-20、1301-34。
6.2.2.由藉由有限數目之HLA I型及II型對偶基因呈現之抗原決定基主宰CMVpp65特異性T細胞反應
在119個CTL株中的103個(87%)CTL株中，由HLA I型對偶基因限 制免疫顯性T細胞反應，及在16個CTL株中，由HLA II型對偶基因限制免疫顯性T細胞反應。在54%的CTL株中，由以下3個HLA I型對偶基因限制免疫顯性T細胞反應：A0201(25%)、B 0702(21%)及B3501-11(8%)。其他的呈現免疫顯性抗原決定基之對偶基因包括HLA A 2402、B 4001、B 4006、B 4202、B 4204、B 4402、B 4403、DRB1 0401及0404、DRB1 1101、DRB1 1202。因此，雖然此庫中顯示一系列I型及II型HLA對偶基因，但此等對偶基因中僅19個呈現引起免疫顯性T細胞反應之抗原決定基。另外，任何可偵測水平之T細胞反應對由該庫中供體遺傳的180個HLA對偶基因中僅49個呈現之抗原決定基具特異性。
6.2.3.呈現免疫顯性抗原決定基之HLA對偶基因以層級順序存在於共遺傳特異性單體型之個體中
如藉由定量抗原決定基特異性IFNγ+ T細胞及確定其HLA限制測得，該庫中T細胞株之評估亦證實由特異性HLA對偶基因呈現之抗原決定基始終顯性。先前研究已提供CMVpp65之由HLA B0702呈現之抗原決定基在共遺傳HLA A0201及B0702之患者中為顯性之證據(Lacey,S.F.等人，Hum Immunol,2003.64：440-452)。在該系列此實例中，HLA B0702始終為限制庫中遺傳此對偶基因之所有25個供體(100%)(包括9個共遺傳HLA A0201之供體)中免疫顯性T細胞反應之對偶基因。因此，無論其他的所遺傳之HLA I型及II型對偶基因，由HLA B0702限制之反應為顯性。
另一方面，在39個遺傳HLA A0201之供體中的30個(77%)中，由HLA A0201限制免疫顯性T細胞反應。剩餘的9個供體為共遺傳HLA A0201及B0702之供體，且在此等9個供體之各者中，由HLA B 0702限制免疫顯性T細胞反應。因此，HLA A0201當與任何其他HLA I型或II型對偶基因共遺傳時為限制免疫顯性T細胞反應之對偶基因，當與 HLA B0702共遺傳時除外。例如，在22個遺傳HLA B44對偶基因之供體中，僅4個供體引起由此對偶基因限制之顯性反應。當此等對偶基因(B4401、B4402、B4403)與HLA A0201共遺傳時，在12個此等供體中的11個供體(91.6%)中，由HLA A0201限制免疫顯性CTL反應；其他供體亦共遺傳HLA B0702且引起HLA B0702限制之反應。
遺傳HLA B 0702或A0201之供體中T細胞反應之一顯著其他特徵為所觀察到的反應僅針對由此等對偶基因呈現之抗原決定基之事實。相比之下，在對免疫顯性抗原決定基反應由其他HLA對偶基因限制之T細胞株中，通常觀察到對其他抗原決定基具特異性且由其他HLA對偶基因限制之亞顯性T細胞群。此分析允許識別如圖1中所顯示之呈現免疫顯性抗原決定基之HLA對偶基因之層級分群(hierarchical clustering)。
呈現免疫顯性抗原決定基之HLA對偶基因之層級僅基於HLA對偶基因之回應於肽刺激之功能活性水平。肽對HLA結合之親和力與其引起免疫顯性T細胞反應之能力之間不存在相關性(表2)。
6.2.4.抗原決定基譜系及構成CMV CTL庫之HLA對偶基因可用 於治療各種患者群體
於構成GMP庫之由有限數量HLA對偶基因呈現之119個CTL株中發現極有限的引起T細胞反應之免疫顯性CMVpp65抗原決定基之譜系。假若T細胞反應由此良好特異性所界定；則對於意欲在第三方配置中臨床上有效之抗原特異性T細胞，該等所選T細胞將需要對由患者共同具有的HLA對偶基因呈現之對偶基因具有反應性。此等參數中，分析可潛在性地使用此庫之CTL治療之多種族患者的比例。
回顧在紀念斯隆凱特林癌症中心於過去3至5年間自為HLA匹配或HLA失配相關或無關之供體以及臍帶血供體進行的一系列連續的T細胞經去除之移植。在該中心的一系列239個HLA匹配相關或無關移植中，在此等病例的86%中，可識別具有藉由與患者共同具有的HLA對偶基因限制且在1至2個其他HLA對偶基因處相匹配之CMV T細胞反應之CTL株。類似地，在一系列137個HLA失配移植及70個臍帶血移植中，可識別該等病例的93%及81%兩種情況之經適宜限制之CTL株。因此，雖然此CTL庫中HLA對偶基因之寬泛描繪，但可識別藉由HLA對偶基因之有限譜系限制之T細胞並用於治療此多種族群之大多數患者。
6.2.5.自移植供體或第三方供體使用新定義的抗原決定基及HLA限制標準選擇之用於治療之CMV CTL之臨床活性
總計54位可評估患者接受CMV CTL作為針對已對抗病毒藥物無反應之臨床感染或持續性病毒血症之治療。其中19位接受來自其HCT供體(NCTO1646645)之CMVpp65特異性T細胞及35位接受來自匹配>2個HLA對偶基因之第三方供體之T細胞。結果概述於表3及表4中。在此分析中，CR定義為自血液之臨床感染清除率及/或可偵測CMV清除率。PR定義為>2 log10之血液中CMV減少。SD定義為具有穩定臨床狀態及<2 log10之CMV減少之患者。POD定義為病毒血症及臨床疾病 之繼續發展。
可以看出，在19位接受對由HLA A201呈現之CMVpp65抗原決定基具特異性之T細胞之患者中，有14位達成CR或PR。在9位經對由HLA B0702呈現之免疫顯性抗原決定基具特異性之T細胞治療之患者中，有8位達成CR。類似地，由HLA A2402(N=2)及由B0801(N=3)限制之免疫顯性T細胞在所治療的5例病例每一例中引起CR。
相比之下，對由HLA B35之對偶基因變體呈現之免疫顯性抗原決定基具特異性之CMVpp65特異性T細胞之7/7受體不產生反應。類似地，對A2601(N=3)、A2407(N=1)及B5001(N=1)之抗原決定基具特異性之免疫顯性T細胞無法消除感染或減輕病毒血症。
此等前瞻性結果提供由特異性HLA對偶基因呈現之免疫顯性抗原決定基誘導具有更佳活體內治療活性之T細胞之證據。
亦回顧性地審查接受自亦同意將其CMVpp65特異性T細胞納入庫以用於除由其亦捐獻HLA相容性HCT的個體外之個體之供體移植之患者。原因在於自此等供體之通常含有2至8×103個T細胞/Kg受體體重之T細胞經去除之移植將亦提供少數免疫顯性CMV特異性T細胞，此乃因血清陽性供體血液中IFNγ+CMV特異性T細胞之頻率在0.1至1%循環T細胞範圍內。此初始分析之結果顯示於表5中。
此外，從經CMVpp65特異性T細胞治療之患者中可以看出，自共同具有HLA B0702及A0201對偶基因之供體移植之受體具有低的發展CMV疾病之風險，及病毒血症始終回應於治療，而彼等接受自缺少此等對偶基因之供體移植之患者具有顯著的顯性感染發病率。在缺少HLA B0702或A0201之具有HLA B35之變體之患者中又尤其觀察到此點。
臨床數據允許吾人確定某些呈現CMVpp65之引起肽特異性T細胞反應之免疫顯性抗原決定基之HLA對偶基因之層級(參見表6)，此係活性之描繪之一實例。
a較高分級對應於由HLA對偶基因限制之T細胞株在治療對抗病毒藥物不起反應之具有CMV感染或持續性病毒血症之患者中之較大臨床療效
本文數據顯示不應使用HLA-B35變體(及因此將視作從描繪中之HLA對偶基因當中「被取消資格」)。
6.3.數據顯示：
1.CMVpp65抗原決定基之有限譜系引起功能性CMV特異性細胞毒性T細胞反應及此CTL庫中顯示的181個對偶基因中總計有49個HLA對偶基因呈現此等免疫顯性CMVpp65抗原決定基。
2.該等已識別的肽抗原決定基可用於開發有效肽疫苗，或用作有限肽池以用於產生在將來用於過繼性免疫療法之高功能性CMV CTL。
3.將HLA層級之分析併入用於治療之CTL株之選擇中應促進第三方CTL治療之更高且更連續之效力。
6.4.臨床及實驗發現之概述
有效性之過繼性經轉移對病毒具特異性之T細胞必須對病毒肽抗原決定基具有特異性，該病毒肽抗原決定基係經被病毒所感染的細胞所表現且會被經感染細胞所表現之HLA對偶基因所呈現，而該HLA限制性供體T細胞經由該HLA對偶基因會辨識該病毒抗原決定基。
於CMV之原發性感染之解析之後，初始寬泛之反應性T細胞譜系縮小，使得僅對有限數量的免疫顯性抗原決定基具特異性之T細胞持續。因此，自潛在感染之CMV血清陽性正常供體增殖之CMVpp65特異性T細胞株通常僅對1至2個僅由1至2個由該供體表現之HLA對偶基因呈現之免疫顯性CMVpp65肽具特異性。
吾人已發現存在呈現CMVpp65之引起肽特異性T細胞反應之免疫顯性抗原決定基之HLA對偶基因之層級，該層級導致由特異性HLA對偶基因呈現之CMVpp65特異性T細胞較所有其他遺傳且表現者優先增殖。該層級並非基於肽對呈現對偶基因之結合親和力。作為HLA限制之此層級的結果：
1.於活體外增殖之T細胞株中偵測到的引起CMVpp65特異性T細胞之免疫顯性抗原決定基僅由有限數量的HLA對偶基因呈現。
2.另外，在遺傳兩個或更多個來自呈現免疫顯性肽抗原決定基之HLA對偶基因的此有限譜系之HLA對偶基因之個體中，某些HLA對偶基因(例如，HLA B0702或HLA A0201)始終呈現引起排除其他者之反應之抗原決定基。
II期試驗之早期結果進一步指示，對於CMV感染或持續性病毒血症之抗病毒藥物療法已經失敗且接著用藉由寄主中經感染細胞表現之HLA對偶基因限制之第三方供體衍生之CMVpp65特異性T細胞治療的患者，彼等接受由層級中相同高級HLA對偶基因(例如，HLA B0702或HLA A0201)限制之CMVpp65特異性T細胞之患者持續地反應，而用由層級中低級HLA對偶基因限制之CMVpp65特異性T細胞治療可清除感染，反應不持續。
7.以引用的方式併入
本文中引用各種公開案，該等公開案之揭示內容以其全文引用的方式併入本文中。

Claims (25)

  1. 一種選擇用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之方法，其包括：選擇與該患者同種異體T細胞株，其係利用以下描繪辨識該病原體或該癌症之抗原之至少一個抗原決定基：(i)識別複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合，及(ii)揭示T細胞株之相對活性之指標，各T細胞株可辨識該病原體或癌症之抗原之至少一個抗原決定基，且受限於該等複數個中該等HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之不同者；其中，在該描繪中，各經識別的HLA對偶基因或HLA對偶基因組合係與受限於HLA該對偶基因或HLA對偶基因組合之T細胞株之相對活性之各別指標相關聯，該等相對活性係該等T細胞株展現之已知抗該病原體或抗該癌症之活性的相對量度；其中(A)該所選T細胞株與該患者或該患者染病細胞在依限制該T細胞株之辨識之描繪所識別之HLA對偶基因或HLA對偶基因組合具有共同性；及(B)該限制所選T細胞株之HLA對偶基因或HLA對偶基因組合係在該描繪中與該描繪中已知與該患者或該患者染病細胞共同具有且不會在其他方面被取消資格之HLA對偶基因及HLA對偶基因組合中最高相對活性之指標相關聯。
  2. 如請求項1之方法，其進一步包括在該選擇步驟前，建立該描繪之步驟。
  3. 如請求項1之方法，其進一步包括在該選擇步驟前，確定該患者或該患者之染病細胞之HLA分配之步驟。
  4. 如請求項1之方法，其中該描繪係依該等相對活性分級之該等複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合的列表。
  5. 如請求項1之方法，其中該等相對活性為該等T細胞株在治療罹患該病原體或癌症患者中之活體內臨床效力。
  6. 如請求項1之方法，其中該患者罹患或疑似罹患病原體，其中該等T細胞株識別該病原體之抗原之至少一個抗原決定基，且其中該等相對活性為已知抗該病原體之活性之相對量度。
  7. 如請求項6之方法，其中該病原體為病毒，其為CMV或EBV。
  8. 如請求項1之方法，其中該患者罹患或疑似罹患癌症，其中該T細胞株識別該癌症之抗原之至少一個抗原決定基，且其中該等相對活性為已知抗該癌症之活性之相對量度。
  9. 如請求項8之方法，其中該抗原為WT1。
  10. 如請求項8之方法，其中該癌症為EBV-陽性移植後淋巴增生疾病。
  11. 一種選擇衍生用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之同種異體T細胞供體之方法，其包括：選擇與該患者同種異體之T細胞供體，使用以下描繪：(i)識別複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合，及(ii)揭示T細胞株之相對活性之指標，各T細胞株識別該病原體或癌症之抗原之至少一個抗原決定基，且受限於該等複數個中該等HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之不同者；其中，在該描繪中，各已識別的HLA對偶基因或HLA對偶基因組合係與受限於該HLA對偶基因或HLA對偶基因組合之T細胞株之相對活性之各別指標相關聯，該等相對活性係該等T細胞株展現之已知抗該病原體或抗該癌症之活性之相對量度；其中(A)該所選T細胞供體與該患者或該患者染病細胞至少一個HLA對偶基因或HLA對偶基因組合具有共同性；及(B)與該患者或該患者染病細胞具有共同性之至少一個HLA對偶基因或HLA對偶基因組合中之一者係在該描繪中與該描繪中已知與該患者或該患者之染病細胞共同具有且不會在其他方面被取消資格之HLA對偶基因及HLA對偶基因組合中最高相對活性之指標相關聯。
  12. 如請求項11之方法，其進一步包括該選擇步驟前，建立該描繪之步驟。
  13. 如請求項11之方法，其進一步該選擇步驟前，確定該患者或該患者之染病細胞之HLA分配及該T細胞供體之HLA分配之步驟。
  14. 如請求項11之方法，其中該描繪係為依該等相對活性分級之該等複數個HLA對偶基因及視情況HLA對偶基因組合的列表。
  15. 如請求項11之方法，其中該等相對活性為該等T細胞株在治療罹患該病原體或癌症患者中之活體內臨床效力。
  16. 如請求項11之方法，其中該患者罹患或疑似罹患病原體，其中該等T細胞株識別該病原體之抗原之至少一個抗原決定基，且其中該等相對活性為已知抗該病原體之活性之相對量度。
  17. 如請求項16之方法，其中該病原體為病毒，其為CMV或EBV。
  18. 如請求項11之方法，其中該患者罹患或疑似罹患癌症，其中該T細胞株識別該癌症之抗原之至少一個抗原決定基，且其中該等相對活性為已知抗該癌症之活性之相對量度。
  19. 如請求項18之方法，其中該抗原為WT1。
  20. 如請求項18之方法，其中該癌症為EBV-陽性移植後淋巴增生疾病。
  21. 一種選擇衍生用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之同種異體T細胞供體之方法，其包括：選擇與該患者同種異體之與該患者或該患者之染病細胞共同具有一或多個HLA對偶基因之T細胞供體，使用以下描繪：(i)識別複數個HLA對偶基因，及(ii)揭示T細胞株之相對產生頻率之指標，各T細胞株識別該病原體或該癌症之抗原之至少一個抗原決定基，且受限於該等複數個中該等HLA對偶基因之不同者；其中，在該描繪中，各已識別的HLA對偶基因係與受限於該HLA對偶基因之該等T細胞株之相對產生頻率之各別指標相關聯，其中：該所選T細胞供體與該患者或該患者染病細胞具有至少一個HLA對偶基因共同性，其在該描繪中與相較該供體之與該患者或該患者染病細胞非共同之HLA對偶基因高的產生頻率之指標相關聯。
  22. 一種選擇用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之電腦系統，其包括：一中央處理單元；一偶聯至該中央處理單元之記憶體，該記憶體儲存用於進行如請求項1至21中任一項之方法之該等步驟之指令。
  23. 一種電腦可讀媒體，其具有用於進行如請求項1至21中任一項之方法之該等步驟之電腦可執行指令。
  24. 一種T細胞群體之用途，其係用於製備治療罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之藥物，其中該T細胞群體係衍生自根據請求項1至10中任一項之方法所選擇之同種異體T細胞株。
  25. 一種獲得用於治療性投與罹患或疑似罹患病原體或癌症之人類患者之同種異體T細胞株之方法，其包括：(a)依如請求項11至21中任一項之方法，選擇同種異體T細胞供體；及(b)自該等所選同種異體T細胞供體衍生同種異體T細胞株，該同種異體T細胞株識別該病原體或癌症之抗原之至少一個抗原決定基。
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