TWI639702B - 使用酵素之二環性化合物之光學離析方法 - Google Patents

使用酵素之二環性化合物之光學離析方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI639702B
TWI639702B TW102112438A TW102112438A TWI639702B TW I639702 B TWI639702 B TW I639702B TW 102112438 A TW102112438 A TW 102112438A TW 102112438 A TW102112438 A TW 102112438A TW I639702 B TWI639702 B TW I639702B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
general formula
reaction
reductase
patent document
Prior art date
Application number
TW102112438A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201346036A (zh
Inventor
中村嘉孝
古屋幸人
島田神生
大西朗之
Original Assignee
第一三共股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 第一三共股份有限公司 filed Critical 第一三共股份有限公司
Publication of TW201346036A publication Critical patent/TW201346036A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI639702B publication Critical patent/TWI639702B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/12—Formation of amino and carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/32—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/85—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to a chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/002—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by oxidation/reduction reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/24—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carbonyl group
    • C12P7/26—Ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本發明之課題在於有效率地製造旋光性的二環性化合物。
係利用酵素有效率地製造旋光性的二環性化合物。

Description

使用酵素之二環性化合物之光學離析方法
本發明係關於二環性γ-胺基酸衍生物或其在藥理學上可容許之鹽，尤其關於具有作為α2δ配體的活性的化合物及其中間體之旋光性製造方法。
對於電位依賴性鈣通道的之α2δ次單元顯示高親和性結合的化合物，已為人明瞭在例如神經性病變疼痛之治療為有效(參照例如：非專利文獻1及非專利文獻2)。
現在，作為神經性病變疼痛之治療藥已有數種之α2δ配體為已知，作為α2δ配體，例如：加巴噴丁(gabapentine)、普瑞巴林(pregabalin)等。如該等化合物的α2δ配體，對於癲癇及神經性病變疼痛等治療為有用(例如：專利文獻1)。作為其他的化合物，例如揭示於專利文獻2、專利文獻3、專利文獻4等。
又，申請人至今為止已報告專利文獻5及專利文獻6作為α2δ配體及其製造方法。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]US 2006/154929
[專利文獻2]US 2003/220397
[專利文獻3]US 2004/152779
[專利文獻4]US 2003/78300
[專利文獻5]US 2010/249229
[專利文獻6]WO 2010/110361
[非專利文獻]
[非專利文獻1]J Biol. Chem. 271(10): 5768-5776, 1996
[非專利文獻2]J Med. Chem. 41: 1838-18445, 1998
本發明的目的為提供二環性γ-胺基酸衍生物或其在藥理學上可容許之鹽，尤其具有作為α2δ配體的活性的化合物及其中間體之旋光性製造方法。
專利文獻5或專利文獻6報告了如方案1記載之化合物6之製造方法。
本申請案的發明人等，著眼於化合物6之製造方法中不對稱碳之立體控制的方法，持續對於開發其有效率的方法而努力研究。迄今的製法中，係於最終步驟的前一步驟(步驟4)實施光學離析，但考慮到在更早的步驟實施光學離析或許有可能確立更有效率的製造方法。
亦即，本發明欲解決之課題，在於開發於化合物6之製造的更早的步驟使其中間體成為旋光性化合物的製 造方法。本申請案的發明人等為了解決此課題，持續努力研究，其結果解決了此課題且完成本發明。
[式中，各取代基定義如下。R1a：氫原子或C1-C6烷基]
本發明說明如下。
[1]一種具有通式(I)之化合物或具有通式(II)之化合物之製造方法，係製造具有通式(I)之化合物或具有通式(II)之化合物之方法，包含以下步驟：步驟(1)，藉由將具有通式(I)之化合物與具有通式(II)之化合物的混合物，於 (i)還原酶、或醇去氫酶、(ii)輔酶、及(iii)甲酸或其鹽存在下、及/或葡萄糖存在下、於緩衝液中進行反應，將具有通式(I)之化合物或具有通式(II)之化合物中之任一者變換為具有通式(I’)之化合物、或具有通式(II’)之化合物後；步驟(2)，從具有通式(II’)之化合物分離出具有通式(I)之化合物，或從具有通式(I’)之化合物分離出具有通式(II)之化合物， [各式中，R1：氫原子或C1-C6烷基]。
作為本發明之理想態樣，為以下之發明。
[2]一種具有通式(I)之化合物之製造方法，係製造具有通式(I)之化合物之方法，包含以下步驟： 步驟(1)，藉由將具有通式(I)之化合物與具有通式(II)之化合物的外消旋體混合物，於(i)還原酶、或醇去氫酶、(ii)輔酶、及(iii)甲酸或其鹽存在下、及/或葡萄糖存在下、於緩衝液中進行反應，將具有通式(II)之化合物變換為具有通式(II’)之化合物後；步驟(2)，從具有通式(II’)之化合物分離出具有通式(I)之化合物， [各式中，R1：氫原子或C1-C6烷基]。
[3]如[1]或[2]之方法，其中使用E039(Daicel股份有限公司製)作為還原酶、或醇去氫酶，使用菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+或NADH)作為輔酶。
[4]如[1]至[3]中任一項之方法，其中於步驟(2)，使具有通式(I’)之化合物或具有通式(II’)之化合物於鹼存在下與環狀酸酐反應後進行分離。
[5]如[1]至[4]中任一項之方法，其中R1為氫原子、甲基或乙基。
[6]如[1]至[5]中任一項之方法，其中步驟(1)於反應溫度為20-40℃進行。
[7]如[1]至[6]中任一項之方法，其中步驟(1)中，還原酶或醇去氫酶之使用量相對於具有通式(I)之化合物及/或具有通式(II)之化合物為4-20重量%，輔酶之使用量為0.001當量以下。
[8]如[1]至[7]中任一項之方法，其中甲酸或其鹽為甲酸鈉。
[9]如[1]至[8]中任一項之方法，其中緩衝液為磷酸緩衝液，且該磷酸緩衝液之濃度為50mmol以上。
[10]如[3]至[9]中任一項之方法，其中(2)之步驟中，環狀酸酐為琥珀酸酐、馬來酸酐、或鄰苯二甲酸酐，鹼為3級胺。
[11]一種具有通式(IV)之化合物或其鹽之製造方法，係使用由如[2]至[10]中任一項之方法製造之具有通式(I)之化合物；
本發明，對於旋光性製造二環性γ-胺基酸衍生物或其在藥理學上可容許之鹽，尤其具有作為α2δ配體的活性的化合物及其中間體為有用。
本發明，因為係在製造的較早步驟使其中間體成為旋光性化合物之製造方法，故為有效率的。
又，藉由使環狀酸酐與具有通式(II’)之化合物反應，能更有效率實施精製步驟。
[實施發明之形態]
C1-C6烷基，係碳數為1-6之直鏈或支鏈烷基，例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、戊基、己基等，較佳為甲基、乙基、丙基。
具有通式(I)或具有通式(II)之化合物，宜為具有R1為氫原子、甲基或乙基之化合物。較佳為具有R1為乙基之化合物。
針對步驟(1)，反應溫度宜為20-40℃，更宜為20-35℃。
此步驟使用之緩衝液，只要是通常在酵素反應使用之緩衝液即可，不特別限制，但較佳為磷酸緩衝液。磷酸緩衝液(K2HPO4．KH2PO4)之濃度宜為50mmol以上，更宜為50-200mmol。
反應使用之水，通常為精製水，但也可使用自來水。
反應為係反應基質之具有通式(I)之化合物及具有通式(II)之化合物與磷酸緩衝液的2液層的反應，所以若攪拌弱，反應進行會變慢。因此進行適度攪拌以將反應液混合係為重要。
係反應基質之具有通式(I)之化合物及具有通式(II)之化合物在反應液中之濃度，宜為相對於反應基質體積使用10倍以上的磷酸緩衝液，更佳為10-100倍。
使用的還原酶、或醇去氫酶的量，相對於係反應基質之具有通式(I)之化合物及具有通式(II)之化合物，為4-20重量%，較佳為5-10重量%。
使用之甲酸或其鹽，較佳為甲酸鈉，該甲酸鈉之使用量，相對於係反應基質之具有通式(I)之化合物及具有通式(II)之化合物宜為1-3等量。
使用之輔酶之量，相對於係反應基質之具有通式(I)之化合物及具有通式(II)之化合物，宜為0.0001-0.003等量，更佳為0.0001-0.001等量。
使用之還原酶、或醇去氫酶，可使用例如：Daicel股份有限公司所販售的Chiralscreen OH或Codexis公司所販售的KRED的篩選套組等所含的市售還原酶或醇去氫酶，但較佳為Daicel股份有限公司所販售的E001，E039、E078、型錄No.IC-001(含甲酸去氫酶、酵素活性：還原酶(就氧化活性而言)4.2U/mg)、型錄No.IH-001(含甲酸去氫酶、酵素活性：還原酶(就氧化活性而言)4.0U/mg)等之酵素。特佳為E039。
作為使用之輔酶，可使用菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+、或NADH)、菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+、或NADPH)等，但較佳為菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+、或NADH)，例如：和光純藥工業股份有限公司所販售的型錄No.308-50446(β-NAD+：β-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸、氧化型、ORIENTAL酵母工業股份有限公司製)等。
使用之緩衝液不特別限定，例如：磷酸緩衝液，較佳為50-200mmol磷酸緩衝液，使用10-20倍量(v/w，相對於基質而言)較佳。
作為更理想條件，係對於反應基質加入80-150mmol磷酸緩衝液12-18倍量(v/w，就基質濃度而言)、還原酶E039：0.03-0.08倍量(w/w)、輔酶β-NAD+：0.0001-0.001當量、甲酸鈉：0.9-1.5當量，於20-40℃攪拌20-40小時。
再者，作為更理想條件，係對於反應基質加入100mmol磷酸緩衝液15倍量(v/w，就基質濃度而言為6.7%)、E039：0.06倍量(w/w)、輔酶β-NAD+：0.00025當量、甲酸鈉：1當量，於25-35℃(標準30℃)攪拌22-25小時(標準24小時)。
針對步驟(2)之中，與環狀酸酐之反應及分離，作為環狀酸酐，宜使用琥珀酸酐、馬來酸酐、鄰苯二甲酸酐，特佳為琥珀酸酐。
鹼，只要是一般的3級胺(例如：三乙胺、吡啶等)即為適合，特別適合為使用吡啶與觸媒量之DMAP(4-二甲胺基吡啶)的情形。
溶劑，只要是非質子性之溶劑(醚類、酯類、烴類、鹵化烴類等)即為適合，特別適合為使用TBME(第三丁基甲醚)與DMAc(N,N-二甲基乙醯胺)之混合溶劑的情形。
反應溫度為約40-60℃較佳。
若利用此步驟，例如使具有通式(II’)之化合物與環狀酸酐反應，而變換為係羧酸化合物之具有通式(II”)之化合物，則能利用通常之鹼條件的分液操作，輕易將具有通式(I)之化合物與具有通式(II”)之化合物予以分離。
藉由使用具有通式(I)之化合物或具有通式(II)之化合物，以與前面記載的專利文獻6(WO 2010/110361)所記載之方法同樣進行製造，能製造具有通式(IV)或通式(IV’)之化合物。
本發明中，「鹽」，係藉由於通式(IV)表示之化合物等在其結構中具有胺基及羧基，利用與酸或鹼反應而形成鹽，所以稱為其鹽。
具有通式(IV)之化合物等，由於放置於大氣中、或進行再晶析，有時會吸收水分而帶有吸附水，成為水合物，如此的水合物也包括在本發明之鹽。
具有通式(IV)之化合物或其鹽，顯示作為α2δ配體之活性，且對於電位依賴性鈣通道之α2δ次單元有親和性，作為疼痛、中樞神經性障礙、及其他障礙之治療及/或預防使用的醫藥組成物的有效成分為有用。
[實施例]
(實施例1)
(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮
對於外消旋體之3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(100g，0.743mol)，依序加入0.1M磷酸緩衝液(pH7，1.5L)、甲酸鈉(50.0g，50wt%)、β-NAD+(125mg，0.125wt%，0.00025等量)、還原酶E039(6.00g，6.0wt%，Daicel股份有限公司製)。
於30℃攪拌24小時後，加入Celite(註冊商標)535(20.0g，20wt%)並過濾。將殘渣以TBME(800mL)洗滌，與濾液合併。將濾液之水層除去後，將有機層以20%食鹽水(160mL)洗滌。
於此溶液中依序加入DMAc(200mL)、吡啶(145g，2.5eq.)、DMAP(8.97g，0.10eq.)、琥珀酸酐(73.5g，1.0eq.)，於60℃攪拌8小時。冷卻至室溫後，以水(600mL)洗滌，獲得有機層。水層以TBME(各200mL)萃取2次。將合併的有機層以2M鹽酸(1.0L)洗滌後，再以5%碳酸氫鈉水溶液(各1.0L)洗滌2次，將有機層進行濃縮。將濃縮殘渣以己烷(500mL)稀釋，依序以5%碳酸氫鈉水溶液(500mL)、20%食鹽水(200mL)洗滌後進行濃縮。蒸餾殘渣(壓力2.8~3.0kPa，餾出溫度102~104℃)，獲得(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(41.3g，產率41%，97.7%ee)。
<GC分析條件>
管柱：Cyclosil-B(0.25mm×30m，DF=0.25μm)
流速：1.5mL/分鐘(He)分流比：1/10
烘箱溫度：130℃(0-13分鐘)→230℃(18-20分鐘)
注入口溫度：230℃，檢測器溫度：230℃
保持時間：
(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(8.2分鐘)
(1S,5R)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(9.5分鐘)
3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-醇(還原體)(9.2分鐘)
(實施例2)
[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯=D-杏仁酸(mandelic acid)鹽
於氮氣環境下，使第三丁醇鉀(8.66g)溶於四氫呋喃(50mL)後，冷卻至約5℃。於15℃以下添加(二甲氧基磷氧基)乙酸第三丁酯(17.30g)，於5~15℃攪拌1小時。追加(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(10.00g)與四氫呋喃(25mL)，於5~15℃攪拌1.5小時。再追加第三丁醇鉀(0.90g)、(二甲氧基磷氧基)乙酸第三丁酯(1.73g)，攪拌約1小時後，加入甲苯(85mL)及水(40mL)進行分液。將有機層以水(20mL)洗滌二次後，於減壓下濃縮，獲得為黃色油狀物質的[(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(23.09g)。
於氮氣環境下，於以上述方式獲得之[(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(23.09g)中加入二甲基亞碸(40mL)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(22.36g)、硝基甲烷(17.93g)，於60℃加熱攪拌。5小時後停止加熱，冰冷後加入乙酸乙酯(70mL)及水(80mL)並分液。將有機層以水(60mL)洗滌後，於減壓下濃縮，獲得為紅色油狀物質的[(1R,5S,6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(20.89g、含量95.1%)(非鏡像異構物混合物；dr=87/13)。
於氮氣環境下，於以上述方式獲得之[(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(20.86g)中，加入乙醇(167mL)、海綿鎳觸媒PL-9T(川研精細化學股份有限公司製，4.28g，以乙醇洗滌3次後使用)後，緩慢滴加聯胺．一水合物(13.48g)。於30~35℃攪拌2小時後，過濾以去除觸媒，將濾液於減壓下濃縮，獲 得為黃橙色油狀物質之[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(22.37g)(非鏡像異構物混合物；dr=88/12)。
於氮氣環境下，於以上述方式獲得之[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(15.03g)中，加入乙腈(300mL)，加熱至內溫40~45℃，並添加D-杏仁酸(6.07g)。確認結晶析出後，於40~45℃攪拌約1小時，費時約1小時緩慢冷卻至內溫成為0~5℃，於此溫度攪拌約1小時。之後，利用過濾取得結晶，以已冷卻至0~5℃的乙腈(60mL)洗滌後，於減壓下乾燥，獲得為白色結晶之[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯=D-杏仁酸鹽(13.22g)(99.1%de，99.8%ee，來自(1R,5S)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮之產率79%)。

Claims (4)

  1. 一種具有通式(I)之化合物之製造方法，其包含以下步驟：步驟(1)，藉由將具有通式(I)之化合物與具有通式(II)之化合物的外消旋體混合物，於(i)0.03~0.08倍量(w/w)之還原酶、或醇去氫酶、(ii)0.0001~0.001當量之輔酶、及(iii)0.9~1.5當量之甲酸鈉存在下，於就基質濃度而言為12-18倍量(v/w)之80~150mmol磷酸緩衝液中進行反應，將具有通式(II)之化合物變換為具有通式(II’)之化合物後；步驟(2)，從具有通式(II’)之化合物分離出具有通式(I)之化合物，[各式中，R1：乙基]。
  2. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中使用E039(Daicel股份有限公司製)作為還原酶、或醇去氫酶，使用菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+或NADH)作為輔酶。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之製造方法，其中於步驟(2)，使具有通式(II’)之化合物於3級胺存在下與為琥珀酸酐、馬來酸酐、或鄰苯二甲酸酐之環狀酸酐反應後進行分離。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之製造方法，其中步驟(1)於反應溫度為20-40℃進行。
TW102112438A 2012-04-10 2013-04-09 使用酵素之二環性化合物之光學離析方法 TWI639702B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012089481 2012-04-10
JP2012-089481 2012-04-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201346036A TW201346036A (zh) 2013-11-16
TWI639702B true TWI639702B (zh) 2018-11-01

Family

ID=49327629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102112438A TWI639702B (zh) 2012-04-10 2013-04-09 使用酵素之二環性化合物之光學離析方法

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9394235B2 (zh)
EP (1) EP2837689B1 (zh)
JP (1) JP6023794B2 (zh)
KR (1) KR101976891B1 (zh)
CN (1) CN104245951B (zh)
BR (1) BR112014025158B1 (zh)
CA (1) CA2869994C (zh)
ES (1) ES2624314T3 (zh)
HK (1) HK1205192A1 (zh)
HU (1) HUE033397T2 (zh)
IL (1) IL235002B (zh)
IN (1) IN2014DN07923A (zh)
TW (1) TWI639702B (zh)
WO (1) WO2013154066A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI635071B (zh) 2013-07-08 2018-09-11 第一三共股份有限公司 光學活性二環γ－胺基酸衍生物及其製造方法
KR102598202B1 (ko) 2015-05-27 2023-11-03 노바쎄이 에스에이 3-에틸비사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-온의 거울상이성질체의 분리
CN116903468B (zh) * 2023-07-14 2024-01-26 山东新时代药业有限公司 一种米洛巴林中间体的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100249229A1 (en) * 2007-09-28 2010-09-30 Kousei Shimada BICYCLIC gamma-AMINO ACID DERIVATIVE

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60169434A (ja) * 1984-02-14 1985-09-02 Ube Ind Ltd 光学活性なビシクロケトン類の製法
GEP20094817B (en) 1997-10-27 2009-11-10 Warner Lambert Co Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents
HN2000000224A (es) 1999-10-20 2001-04-11 Warner Lambert Co Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos
CA2444053C (en) 2001-04-19 2008-06-17 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic or tricyclic amino acids
WO2004006836A2 (en) 2002-07-11 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Treatment of neuropathic pain with 6h-pyrrolo[3,4-d]pyridazine compounds
WO2010084798A1 (ja) * 2009-01-21 2010-07-29 第一三共株式会社 ３環性化合物
WO2010110361A1 (ja) 2009-03-26 2010-09-30 第一三共株式会社 二環性γ－アミノ酸誘導体の製造方法
ES2649968T3 (es) * 2011-06-08 2018-01-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de producción de un compuesto bicíclico vía transposición de Claisen
HUE037046T2 (hu) 2011-06-08 2018-08-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Eljárás biciklusos vegyület elõállítására iminium són keresztül

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100249229A1 (en) * 2007-09-28 2010-09-30 Kousei Shimada BICYCLIC gamma-AMINO ACID DERIVATIVE

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bortolini, O. et la., J. Org. Chem., 1997, 62: 1854-1856
Butt, S. et al., Tetrahedron Letter, 1985, 26(41): 5077-5080
Butt, S. et al., Tetrahedron Letter, 1985, 26(41): 5077-5080 Dawson, M. J. et la., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1983, 2119-2125 *
Dawson, M. J. et la., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1983, 2119-2125
Fantin, G. et la., Chemistry Letters, 1996, 511-512
Fantin, G. et la., Chemistry Letters, 1996, 511-512 Bortolini, O. et la., J. Org. Chem., 1997, 62: 1854-1856 *

Also Published As

Publication number Publication date
HUE033397T2 (en) 2017-12-28
BR112014025158A2 (pt) 2017-07-18
WO2013154066A1 (ja) 2013-10-17
CN104245951B (zh) 2018-08-24
US9394235B2 (en) 2016-07-19
EP2837689A1 (en) 2015-02-18
IN2014DN07923A (zh) 2015-05-01
CA2869994A1 (en) 2013-10-17
BR112014025158B1 (pt) 2021-09-21
TW201346036A (zh) 2013-11-16
KR20150004804A (ko) 2015-01-13
IL235002B (en) 2018-04-30
EP2837689B1 (en) 2017-02-15
CA2869994C (en) 2017-05-30
US20150038738A1 (en) 2015-02-05
HK1205192A1 (zh) 2015-12-11
CN104245951A (zh) 2014-12-24
KR101976891B1 (ko) 2019-05-09
ES2624314T3 (es) 2017-07-13
JP6023794B2 (ja) 2016-11-09
EP2837689A4 (en) 2015-09-09
JPWO2013154066A1 (ja) 2015-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI639702B (zh) 使用酵素之二環性化合物之光學離析方法
AU2016203782B2 (en) Process and intermediates for the preparation of pregabalin
Kolodiazhna et al. Enzymatic preparation of (1S, 2R)-and (1R, 2S)-stereoisomers of 2-halocycloalkanols
JP5622019B2 (ja) アミノアルコール誘導体塩構造を有する不斉有機分子触媒及び該不斉有機分子触媒を用いた光学活性化合物の製造方法
Fischer et al. Efficient synthesis of either enantiomer of ethyl 5‐hydroxyhept‐6‐enoate
EP2218788B1 (en) Process for the preparation of optically active cyclopentenones
JP2008507487A (ja) （２ｒ，３ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドおよび（２ｒ，３ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオン酸アルキルエステルの調製方法
JP5688647B2 (ja) ヨードアレーン誘導体、それを用いた光学活性スピロラクトン化合物の製法及び光学活性な環化付加体の製法
JP5986872B2 (ja) 化合物、該化合物の製造方法、アセテート誘導体の製造方法、及びアトルバスタチンの製造方法、並びに不斉配位子の回収方法
JP4106079B2 (ja) 光学活性エポキシアルコールの製造法
WO2012121350A1 (ja) 嵩高い水酸基含有化合物由来のエステルの製造方法
JP2016158584A (ja) キラル−１，１−ジフルオロ−２−プロパノールの工業的な製造方法
JP3895320B2 (ja) 光学活性な１，３−プロパンジオール誘導体
KR100650546B1 (ko) 효소적 방법에 의한 광학활성 트랜스-1-알아미노-2-인다놀및 그의 에스테르 제조방법
JP2012508780A (ja) γ−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的合成
WO2011034014A1 (ja) ３－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法
JP2004143142A (ja) 光学活性なラクトールの製造方法
JP2013110980A (ja) 光学活性なコハク酸イミド誘導体の製造方法
JP2004262811A (ja) 光学活性なラクトールの製造方法
JP2006096724A (ja) ゼルンボン誘導体及びその製造方法
JPH1087646A (ja) ホモアリルアミンの製造法