TWI629263B - 新穎吡啶衍生物 - Google Patents

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TWI629263B TW102144977A TW102144977A TWI629263B TW I629263 B TWI629263 B TW I629263B TW 102144977 A TW102144977 A TW 102144977A TW 102144977 A TW102144977 A TW 102144977A TW I629263 B TWI629263 B TW I629263B
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Abstract

本發明係關於式(I)化合物 其中R1至R4係如說明書及申請專利範圍中所定義。該式(I)化合物可用作藥劑。

Description

新穎吡啶衍生物
本發明係關於可用於哺乳動物之療法及/或預防中之有機化合物，且具體而言係關於作為***素受體2之優先激動劑的化合物。
具體而言，本發明係關於式(I)化合物 其中R1係鹵素、鹵代苯基、環烷基烷氧基、鹵代苯基烷基、氧雜環丁基氧基、鹵代烷氧基、鹵代苯基烷氧基或烷基氧雜環丁基烷氧基；R2係鹵素、環烷基、鹵代氮雜環丁基、鹵代吡咯啶基、羥基氧雜環丁基、環烯基、鹵代環烷基或鹵代氧雜環丁基；R3及R4中之一者係氫或烷基且另一者係-(CR5R6)-(CR7R8)n-R9；或R3與R4連同其所附接之氮原子一起形成2-側氧基-5-氮雜-螺[3.4]辛基、鹵代氮雜環丁基或鹵代吡咯啶基；R5及R6係獨立地選自氫、烷基、環烷基烷基、鹵代烷基、環烷基、烷基磺醯基烷基、苯基烷氧基烷基、羥基烷基、鹵代氮雜環丁基烷基、鹵代氮雜環丁基羰基、2-氧雜-6-氮雜螺[3,3]庚烷基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基、氮雜環丁基羰基、氧雜環丁基烷基及烷基氧雜環丁基；或R5與R6連同其所附接之碳原子一起形成環烷基、氧雜環丁基、 噁烷基或二側氧基硫雜環丁基；R7及R8係獨立地選自氫、烷基及環烷基；或R7與R8連同其所附接之碳原子一起形成環烷基；R9係烷基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、胺基羰基、氰基、吡啶基、烷基胺基羰基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、5-烷基-[1,2,4]噁二唑-3-基、烷基四唑基、烷基噻唑-2-基、1H-四唑基、5-胺基-[1,2,4]-噁二唑-3-基、5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-基、氮雜環丁基羰基、鹵代氮雜環丁基羰基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷基、5-苯基-[1,3,4]-噁二唑-2-基或鹵代烷基胺基羰基；且n係0或1；前提係在R3及R4二者同時皆為烷基時，則R1及R2並非二者同時皆為鹵素；或其醫藥上可接受之鹽或酯。
式(I)化合物尤其可用於治療或預防(例如)疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎。
式(I)化合物具體而言可用於治療或預防糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞或葡萄膜炎。
***素受體係屬於G蛋白偶聯受體超家族之一類細胞膜受體。目前存在兩種已知亞型，稱作***素受體1(CB1)及***素受體2 (CB2)。CB1受體主要在中樞神經(即杏仁體、小腦、海馬)系統中表現且在周邊中以較少量表現。由CNR2基因編碼之CB2主要在周邊、免疫系統之細胞(例如巨噬細胞及T細胞)上(Ashton,J.C.等人Curr Neuropharmacol 2007,5(2),73-80；Miller,A.M.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),299-308；Centonze,D.等人Curr Pharm Des 2008,14(23),2370-42)及胃腸系統中(Wright,K.L.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),263-70)表現。CB2受體亦廣泛分佈於腦中，其中發現該受體主要在小膠質而非神經元上(Cabral,G.A.等人Br J Pharmacol 2008,153(2)：240-51)。
由於已顯示若干早期化合物在臨床前模型中對於多種人類疾病具有有益效應的事實，在最近十年對CB2受體激動劑之興趣已穩定上升(目前每年30-40個專利申請案)，該等疾病包括慢性疼痛(Beltramo,M.Mini Rev Med Chem 2009,9(1),11-25)、動脈粥樣硬化(Mach,F.等人J Neuroendocrinol 2008,20 Suppl 1,53-7)、骨質量調節(Bab,I.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),182-8)、神經發炎(Cabral,G.A.等人J Leukoc Biol 2005,78(6),1192-7)、缺血/再灌注損傷(Pacher,P.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)、全身性纖維化(Akhmetshina,A.等人Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36；Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)、肝纖維化(Julien,B.等人Gastroenterology 2005,128(3),742-55；Munoz-Luque,J.等人J Pharmacol Exp Ther 2008,324(2),475-83)。
缺血/再灌注(I/R)損傷係諸如中風、心肌梗塞、心肺分流及其他血管手術及器官移植等病況中發生之組織損害的主要原因，以及多種病源學之循環性休克過程併發的最終器官損傷之主要機制。所有該等病況之特徵在於正常血液供應受破壞，從而導致組織氧化不足。再氧化(例如再灌注)係用以恢復正常組織氧化之最終治療。然而，血液缺 乏氧及營養素會產生其中循環之恢復會導致其他組織損害的病況。再灌注損傷之損害部分係由於受損組織之發炎反應。由新返回之血液攜帶至區域之白血球因應組織損害釋放許多發炎因子(例如介白素)以及自由基。恢復血流將氧重新引入損害細胞蛋白、DNA及質膜之細胞內。
遠距缺血預處理(RIPC)係控制身體抵抗由缺血及再灌注招致之損傷之內源保護能力的策略。其闡述有吸引力之現象：其中一個器官或組織之瞬時非致死缺血及再灌注在遠距器官或組織中賦予「致死」缺血再灌注損傷之後續發作的抗性。儘管已提出若干假說，但目前仍未知器官或組織之短暫性缺血及再灌注賦予保護之實際機制。
體液假說提出遠距器官或組織中生成之內源物質(例如腺苷、緩激肽、阿片樣物質、CGRP、內源性***素、血管緊張素I或一些其他尚未識別之體液因子)進入血流並在靶組織中活化其各別受體且藉此募集涉及缺血預處理之心臟保護之多種細胞內途徑。
最近數據指示內源性***素及其受體、具體而言CB2可能藉由下調發炎反應涉及預處理且促進防止再灌注損傷(Pacher,P.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)。具體而言，使用CB2工具激動劑之最近研究證實減輕以下器官中之I/R損傷之此概念的功效：心臟(Defer,N.等人Faseb J 2009,23(7),2120-30)、腦(Zhang,M.等人J Cereb Blood Flow Metab 2007,27(7),1387-96)、肝(Batkai,S.等人Faseb J 2007,21(8),1788-800)及腎(Feizi,A.等人Exp Toxicol Pathol 2008,60(4-5),405-10)。
此外，在過去幾年中，日益增加之文獻指示CB2亦可在亞慢性及慢性環境中令人感興趣。已顯示CB1及CB2之特定上調在動物模型中與纖維化相關性慢性疾病相關(Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6；Yang,Y.Y.等人Liver Int 2009,29(5), 678-85)與成肌纖維細胞(即負責纖維化進展之細胞)中之CB2之相關表現相關。
實際上已顯示，由選擇性CB2激動劑活化CB2受體可在彌漫性全身性硬化中發揮抗纖維變性效應(Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)且CB2受體作為關鍵靶標在實驗性皮膚纖維化中出現(Akhmetshina,A.等人Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36)及肝病理生理學(包括與慢性肝病相關之纖維形成)(Lotersztajn,S.等人Gastroenterol Clin Biol 2007,31(3),255-8；Mallat,A.等人Expert Opin Ther Targets 2007,11(3),403-9；Lotersztajn,S.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),286-9)。
本發明化合物結合並調節CB2受體且具有較低CB1受體活性。
在本說明書中，術語「烷基」(單獨或呈組合形式)表示具有1至8個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，具體而言具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，且更具體而言具有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。直鏈及具支鏈C1-C8烷基之實例係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、同分異構戊基、同分異構己基、同分異構庚基及同分異構辛基，具體而言甲基、乙基、丙基、丁基及戊基。烷基之特定實例係甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基及新戊基。
術語「環烷基」(單獨或呈組合形式)表示具有3至8個碳原子之環烷基環，且具體而言為具有3至6個碳原子之環烷基環。環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基及環己基、環庚基及環辛基。「環烷基」之特定實例係環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
術語「環烯基」(單獨或呈組合形式)表示具有3至8個碳原子之環烯基環，且具體而言為具有3至6個碳原子之環烯基環。環烯基之特定實例係環丁烯基。
術語「烷氧基」(單獨或呈組合形式)表示術語「烷基」具有上文所給出意義之式烷基-O-基團，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。特定「烷氧基」係甲氧基及乙氧基，具體而言為甲氧基。
術語「氧基」(單獨或呈組合形式)表示-O-基團。
術語「鹵素」或「鹵基」(單獨或呈組合形式)表示氟、氯、溴或碘，且具體而言為氟、氯或溴，更具體而言為氟及氯。術語「鹵基」與另一基團組合表示經至少一個鹵素取代該基團，具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至4鹵素(即1個、2個、3個或4個鹵素)取代。
術語「鹵代烷基」(單獨或呈組合形式)表示經至少一個鹵素取代、具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至3個鹵素取代之烷基。特定「鹵代烷基」係三氟甲基及三氟乙基，具體而言三氟甲基。
術語「鹵代烷氧基」(單獨或呈組合形式)表示經至少一個鹵素取代、具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至3個鹵素取代之烷氧基。特定「鹵代烷氧基」係三氟乙基氧基、三氟丙基氧基、氟乙基氧基、二氟乙基氧基及氟丙基氧基。其他特定「鹵代烷氧基」係三氟乙氧基及三氟丙基氧基。
術語「羥基」(「hydroxyl」及「hydroxy」)(單獨或呈組合形式)表示-OH基團。
術語「羰基」(單獨或呈組合形式)表示-C(O)-基團。
術語「胺基」(單獨或呈組合形式)表示一級胺基(-NH2)、二級胺基(-NH-)或三級胺基(-N-)。
術語「胺基羰基」(單獨或呈組合形式)表示-C(O)-NH2基團。
術語「磺醯基」(單獨或呈組合形式)意指-SO2-基團。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性但並非在生物上或其他方面不期望之鹽。鹽係由無機酸(例如，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，具體而言氫氯酸)及有機酸(例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸)形成。另外，該等鹽可自向游離酸中添加無機鹼或有機鹼來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。源自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、包括天然存在之經取代胺在內的經取代胺、環狀胺及鹼離子交換樹脂(例如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基六氫吡啶、六氫吡啶、聚胺樹脂)。式(I)化合物亦可以兩性離子存在。式(I)化合物之尤佳醫藥上可接受之鹽係氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及甲烷磺酸之鹽。
「醫藥上可接受之酯」意指通式(I)化合物可在官能團上加以衍生以提供能夠在活體內重新轉化成母體化合物之衍生物。該等化合物之實例包括生理上可接受且代謝不穩定之酯衍生物，例如甲氧基甲基酯、甲基硫甲基酯及新戊醯氧基甲基酯。另外，類似於能夠在活體內產生通式(I)母體化合物之代謝不穩定酯，通式(I)化合物之任一生理上可接受之等效物在本發明範疇內。
若起始材料之一或式(I)化合物含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(如(例如)「Protective Groups in Organic Chemistry」，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley,New York中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用文獻中所述之標準方法來移除。保護基團之實例 係第三丁氧基羰基(Boc)、胺基甲酸9-茀基甲基酯(Fmoc)、胺基甲酸2-三甲基甲矽烷基乙基酯(Teoc)、羰苄氧基(Cbz)及對甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以下列形式存在：光學純鏡像異構物、鏡像異構物(例如外消旋物)之混合物、非鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物外消旋物或非鏡像異構物外消旋物之混合物。
術語「不對稱碳原子」意指具有四個不同取代基之碳原子。根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」構型。
具體而言，本發明係關於式(I)化合物，其中R1係鹵素、鹵代苯基、環烷基烷氧基、鹵代苯基烷基、氧雜環丁基氧基、鹵代烷氧基或鹵代苯基烷氧基；R2係鹵素、環烷基、鹵代氮雜環丁基或鹵代吡咯啶基；R3及R4中之一者係氫或烷基且另一者係-(CR5R6)-(CR7R8)n-R9；或R3與R4連同其所附接之氮原子一起形成2-側氧基-5-氮雜-螺[3.4]辛基或鹵代氮雜環丁基；R5及R6係獨立地選自氫、烷基、環烷基烷基、鹵代烷基、環烷基及烷基磺醯基烷基；或R5與R6連同其所附接之碳原子一起形成環烷基或氧雜環丁基；R7及R8係獨立地選自氫、烷基及環烷基；或R7與R8連同其所附接之碳原子一起形成環烷基；R9係烷基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、胺基羰基、氰基、吡啶基、烷基胺基羰基、噻唑-2-基、噁唑-2-基或5-烷基-[1,2,4]噁二唑-3-基；且n係0或1； 或其醫藥上可接受之鹽或酯。
在R3及R4之定義中，特定鹵代氮雜環丁基係二氟氮雜環丁基。
在R5及R6連同其所附接之碳原子一起形成環之定義中，特定環烷基係環戊基及環己基。
在R7及R8連同其所附接之碳原子一起形成環之定義中，特定環烷基係環戊基及環己基。
具體而言，本發明係關於：式(I)化合物，其中R1係鹵代烷氧基；式(I)化合物，其中R1係三氟乙氧基、三氟丙基氧基、二氟乙基氧基、氟乙基氧基或氟丙基氧基；式(I)化合物，其中R1係三氟乙氧基或三氟丙基氧基；式(I)化合物，其中R1係碘、氯苯基、環丙基甲基氧基、環丁基甲基氧基、氟苯基甲基、氧雜環丁基氧基、三氟乙氧基、氟苯基甲氧基或三氟丙基氧基；式(I)化合物，其中R2係環烷基或鹵代氮雜環丁基；式(I)化合物，其中R2係環丙基、環丁基或二氟氮雜環丁基；式(I)化合物，其中R2係氯、溴、環丙基、環丁基、二氟氮雜環丁基或二氟吡咯啶基；式(I)化合物，其中R3及R4中之一者係氫且另一者係-(CR5R6)-(CR7R8)n-R9；式(I)化合物，其中R5及R6係獨立地選自烷基、環烷基烷基、烷基磺醯基烷基及環烷基，或R5與R6連同其所附接之碳原子一起形成二側氧基硫雜環丁基；式(I)化合物，其中R5及R6係獨立地選自甲基、環丙基甲基、甲基磺醯基甲基及環丙基，或R5與R6連同其所附接之碳原子一起形成二側氧基硫雜環丁基； 式(I)化合物，其中R5及R6係獨立地選自烷基、環烷基烷基及烷基磺醯基烷基；式(I)化合物，其中R5及R6中之一者係烷基且另一者係環烷基烷基或烷基磺醯基烷基；式(I)化合物，其中R5及R6係獨立地選自甲基、環丙基甲基及甲基磺醯基甲基；式(I)化合物，其中R5及R6中之一者係甲基且另一者係環丙基甲基或甲基磺醯基甲基；式(I)化合物，其中R5及R6係獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基，具體而言新戊基、環丙基、環丙基甲基、三氟甲基或甲基磺醯基甲基；式(I)化合物，其中R7及R8係獨立地選自氫、甲基及乙基，或R7及R8連同其所附接之碳原子一起形成環戊基或環己基；式(I)化合物，其中R7及R8二者同時皆為氫；式(I)化合物，其中R9係5-烷基-[1,2,4]噁二唑-3-基或胺基羰基；式(I)化合物，其中R9係5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基或胺基羰基；式(I)化合物，其中R9係5-烷基-[1,2,4]噁二唑-3-基；式(I)化合物，其中R9係5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基；及式(I)化合物，其中n係0。
具體而言，本發明亦係關於式(I)化合物，其係選自以下：2-[(5-氯-4-碘-吡啶-2-羰基)-胺基]-2-甲基-丙酸甲基酯；5-氯-4-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；5-氯-4-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-2-環丙基-乙基)-醯胺； 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-環戊基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羥基甲基-3-甲基-丁基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-醯胺；5-溴-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羥基甲基-1,2-二甲基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丁基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-1,2-二甲基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-丁基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-1,2-二甲基-丙基)-醯胺；5-氯-4-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-1,2-二甲基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(2-羥基-乙基)-2-甲基-丙基]-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-環丙基-3-羥基-丙基)-醯胺； 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-環戊基甲基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-羥基甲基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-醯胺；5-氯-4-(氧雜環丁-3-基氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-1-甲基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-1-甲基-丙基)-醯胺；3-({[5-氯-4-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2,3-二甲基丁酸甲酯5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧雜環丁-3-基)-醯胺； 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-1-甲基-丁基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1,1-二甲基-2-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1,1-二甲基-2-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-噁唑-2-基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羥基甲基-1-甲基-丁基)-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2,2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-醯胺；5-氯-4-(氧雜環丁-3-基氧基)-吡啶-2-甲酸(2,2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-醯胺；5-氯-4-(4-氟-苄基氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-醯胺；5-氯-4-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2,2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺； 5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2,2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺；4-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-環丙基)-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-羥基甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-環己基)-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基-環戊基甲基)-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-羥基-丁基)-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-羥基-2-甲基-丙基)-醯 胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2-羥基-2-甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((R)-1-胺甲醯基甲基-3-甲基-丁基)-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸第三丁基醯胺；[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-(2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]辛-5-基)-甲酮；5-環丙基-4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺； 5-環丙基-4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-甲酮；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基-1-甲基-丙基)-醯胺；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基-1,3-二甲基-丁基)-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1,3,3-三甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丁基]-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺； 5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1,3,3-三甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丁基]-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺； 5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-1,3,3-三甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丁基]-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1,3,3-三甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丁基]-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸第三丁基-乙基-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-乙基-醯胺；5-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丁基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；及5-環丁基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺。
本發明另外具體而言係關於式(I)化合物，其係選自以下：5-環丙基-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯基甲氧基丙-2- 基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-羥基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；(2S)-1-[5-環丙基-4-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；(2S)-1-[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；5-環丁基-N-[(2R)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丁基-N-[(2S)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丁基-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丁基-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丁基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丁基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；(2R)-1-[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丁基-N-[(2S)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丁基-N-[(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙- 2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-(1-羥基環丁基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-(環丁烯-1-基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-(1-羥基環丁基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-(1-氟環丁基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-N-[(2S)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-N-[(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(1-胺基-2-甲基-3-甲基磺醯基-1-側氧基丙-2-基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2R)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-(1-氟環丁基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-(1-氟環丁基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基 丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2S)-1-羥基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2R)-1-羥基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(2-氰基-1-環丙基丙-2-基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-(甲基胺基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(2-甲基四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(1-甲基四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟 乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)噁烷-4-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)噁烷-4-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2R)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2S)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2R)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2S)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(1H-四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟 乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[2-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-環丙基丙-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(1R)-1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺，N-[(1S)-1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2- 三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(1R)-2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(1S)-2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[1-胺基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-(二甲基胺基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[1-(氮雜環丁-1-基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-N-[1-(甲基胺基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2R)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2S)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(1-胺基-3-環丙基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2S)-1-(甲基胺基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2R)-1-(甲基胺基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3-環丙基-2-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺； 5-環丙基-N-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(氧雜環丁-3-基)丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(氧雜環丁-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[1-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基丙基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(3-胺基-1-環丙基-3-側氧基丙基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-(二甲基胺基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[1-(氮雜環丁-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3,3-二甲基-1-(6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3,3-二甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-(二甲基胺基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[1-(氮雜環丁-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺； 5-環丙基-N-[1-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3,3-二甲基-1-(6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(1R)-2,2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(1S)-2,2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2R)-2-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-環丙基丙-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-2-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-環丙基丙-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(1R)-2,2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(1S)-2,2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(1R)-2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(1S)-2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[1-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基丙基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-N-[2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺； 5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[1-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基丙基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[1-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基丙基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-4-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2R)-3,3-二甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(1R)-1-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基丙基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(1S)-1-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基丙基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2R)-1-環丙基-2-(1-甲基四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺； 5-環丙基-N-[2-環丙基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]氧雜環丁-3-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]氧雜環丁-3-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-N-[3-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]氧雜環丁-3-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3-(3-氟丙基胺甲醯基)戊-3-基]-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲醯胺；N-[3-[[3-氯-2-氟丙基]胺甲醯基]戊-3-基]-5-環丙基-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3-羥基-3-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3-氟-3-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3-羥基-3-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2S)-2-環丙基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺； 5-環丙基-N-[(2R)-2-環丙基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2R)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2-環丙基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2-環丙基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2-環丙基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[2-胺基-1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-2-側氧基乙基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3-羥基-3-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3-羥基-3-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺； 5-環丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-4-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[(2R)-1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-4-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-4-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2R)-1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-4-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺； N-[(1R)-2-胺基-1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-2-側氧基乙基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(1S)-2-胺基-1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-2-側氧基乙基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2R)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2R)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2R)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)-N-[(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)-N-[(2S)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺； N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；(S)-5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)-N-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)丙-2-基)甲基吡啶醯胺；(R)-5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)-N-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)丙-2-基)甲基吡啶醯胺；5-(1-氟環丁基)-N-[3-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-((R)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺；5-環丙基-N-((S)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺；5-環丙基-N-((R)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺；5-環丙基-N-((S)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-[(2S)-1-氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-[(2R)-1-氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺； N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺；5-環丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)-N-((S)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)丙-2-基)甲基吡啶醯胺；5-環丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)-N-((R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)丙-2-基)甲基吡啶醯胺；5-環丙基-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)-N-((S)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)丙-2-基)甲基吡啶醯胺；5-環丙基-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)-N-((R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)丙-2-基)甲基吡啶醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丁基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基吡啶醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-(1-氟環丁基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲醯胺；(S)-N-(1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)-5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基吡啶醯胺；(R)-N-(1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)-5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基吡啶醯胺；N-((S)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺；N-((R)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺； N-((S)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺；N-((R)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺；N-[(2S)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2R)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；及5-氯-N-(1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)-4-(2-氟乙氧基)甲基吡啶醯胺。
具體而言，本發明亦係關於式(I)化合物，其係選自以下：5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丁基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；及5-環丁基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺。
具體而言，本發明係關於式(I)化合物，其係選自以下：5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2S)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2S)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2S)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[(2R)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；及N-[(2R)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2,2-二氟 乙氧基)吡啶-2-甲醯胺。
化合物(-)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺係本發明之特定目的。
化合物(+)-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺係本發明之另一特定目的。
化合物N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺亦係本發明之特定目的。
化合物N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺係本發明之又一特定目的。
化合物N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺係本發明之另一特定目的。
化合物(-)-N-[4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺亦係本發明之特定目的。
化合物N-[(2R)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺係本發明之又一特定目的。
化合物5-環丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)-N-((S)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)丙-2-基)甲基吡啶醯胺係本發明之另一特定目的。
式(I)化合物可藉由如下方法製備：該方法包含使式II化合物
其中R1及R2係如上文所定義；與式III之胺
其中R3及R4係如上文所定義；藉由業內已知之醯胺偶合方法(如(例如)在醯胺偶合劑幫助下在鹼性條件下)偶合，及(若期望)將所得式(I)化合物轉化成其醫藥上可接受之鹽。
式III或II化合物可含有可干擾針對醯胺偶合步驟(II至I)所述之偶合程序的官能團。在此情形下，應瞭解，III或II需要在實施醯胺偶合程序之前藉由業內已知之方法適當地經保護且化合物需要在偶合步驟之後藉由業內已知之方法去保護以遞送式(I)化合物。
用於式II化合物與式III之胺反應的偶合劑係(例如)N,N’-羰基二咪唑(CDI)、N,N’-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并***(HOBT)、四氟硼酸O-苯并***-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽(TBTU)或六氟磷酸O-苯并***-N,N,N’,N’-脲鎓鹽(HBTU)。特定偶合劑係TBTU及HATU。適宜鹼包括三乙胺、N-甲基嗎啉及具體而言二異丙基乙基胺。業內已知之替代方法可始於自II製備醯氯並在適宜鹼存在下與式III之胺偶合。
在以下方案及說明中，除非另有說明，否則R1至R4具有如上文所定義R1至R4之含義。
舉例而言，可根據以下方案達成具有一般結構(I)之化合物之合成。
遵循方案1之程序，化合物AA(5-氯-4-碘-2-吡啶甲酸，CAN 120643-06-3)可用作化合物之亞組之起始材料，其中R2=Cl。AA可由彼等熟習此項技術者如文獻中所述合成。
方案1
化合物II(R2=Cl)可自AA藉由以下方式製備：使式AB之適宜地經取代之芳基、雜芳基或烯基金屬物質、具體而言芳基酸或芳基酸酯在適宜觸媒(具體而言鈀觸媒且更具體而言乙酸鈀(II)/三苯基膦混合物或氯化鈀(II)-dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)錯合物)及鹼(例如三乙胺、碳酸鈉或磷酸鉀)存在下在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺、甲苯、四氫呋喃、乙腈及二甲氧基乙烷)中偶合。視情況，可使用文獻中所述之條件(例如經由在觸媒(例如炭載鈀)存在下在溶劑(例如乙醇或乙酸乙酯)中具體而言於環境溫度下使用氫氣之氫化反應)將含有烯基之R1殘基轉換成相應烷基同類物II。
化合物II(R2=Cl；R1=R11-O-；R11=環烷基烷基、烷氧基烷基、環烷基、氧雜環丁基、鹵代苯基烷基或鹵代烷基)可自AA藉由與適宜地經取代之一級或二級醇AC在鹼(例如第三丁醇鉀)存在下在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺或四氫呋喃)中於介於室溫至溶劑之回流溫度範圍內之溫度下、具體而言於高溫(例如80℃)下反應來製備。
式I化合物可自II及式III之相應胺藉由適宜醯胺鍵形成反應來製 備。此等反應已為業內所知。舉例而言，可使用如N,N’-羰基-二咪唑(CDI)、N,N’-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并***(HOBT)、四氟硼酸O-苯并***-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽(TBTU)及六氟磷酸O-苯并***-N,N,N’,N’-脲鎓鹽(HBTU)等偶合劑實現該轉換。一種簡便方法係在室溫下在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺)中使用(例如)TBTU及鹼(例如DIEA)。
胺III有市售，闡述於文獻中，可由彼等熟習此項技術者或如實驗部分中所述合成。
若起始材料式AA、AC或III化合物中之一者含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(P)(如(例如)T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用業內已知之標準方法來移除。
若一或多種式AA至AC、II或III化合物含有對掌性中心，則式I化合物可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物形式獲得，該混合物可藉由業內熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可(例如)經由非鏡像異構鹽藉由結晶或藉由使用對掌性吸附劑或對掌性洗脫劑之特定層析方法藉由分離對映體而分離成其對映體。
化合物II(R2=Cl；R1=R11-O-；R11=環烷基烷基、氧雜環丁基烷基、鹵代烷基)或者可遵循方案2之程序製備，其中化合物BA(2,5-二氯-4-吡啶醇，CAN 847664-65-7)可用作起始材料。BA有市售或可由彼等熟習此項技術者如文獻中所述合成。
方案2
化合物BC可自BA藉由與適宜地經取代之烷基鹵化物或適宜地經取代之烷基三氟甲磺酸酯BB(X=三氟甲磺酸酯或鹵素)在鹼(例如第三丁醇鉀)存在下在惰性溶劑(例如四氫呋喃)中於介於室溫至溶劑之回流溫度範圍內之溫度下、具體而言於回流溫度下反應來製備。
通式BD之化合物可自通式BC之化合物藉由在適宜鹼(例如三級胺鹼，具體而言三乙胺)存在下在適宜溶劑(例如醇，具體而言甲醇)中進行鈀(II)、具體而言[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀催化之羰基化來獲得。
藉由彼等熟習此項技術者熟知之方法-使用(例如)四氫呋喃/乙醇或另一適宜溶劑中之水性LiOH、NaOH或KOH於介於0℃與所用溶劑之回流溫度之間之溫度下皂化通式BD之酯，從而產生通式II之酸，其可進一步加工成如方案1中已經闡述之通式I化合物。
通式BE化合物可自通式BC化合物藉由在適宜氰化物試劑(例如氰化鋅(II))存在下在適宜溶劑(例如二甲基甲醯胺)中進行鈀(II)、具體而言[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀催化之氰化來獲得。
藉由彼等熟習此項技術者熟知之方法-使用(例如)醇性溶劑(例如 乙醇)中之水性LiOH、NaOH或KOH於所用溶劑之回流溫度之溫度下皂化通式BE之腈，從而產生通式II之酸，其可進一步加工成如方案1中已經闡述之通式I化合物。
若式BB化合物含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(P)(如(例如)T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用業內已知之標準方法來移除。
若式BB化合物含有對掌性中心，則式II化合物可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物形式獲得，該混合物可藉由業內熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可(例如)經由非鏡像異構鹽藉由結晶或藉由使用對掌性吸附劑或對掌性洗脫劑之特定層析方法藉由分離對映體而分離成其對映體。
化合物II(其中R2=Cl且R1係芳基甲基殘基)可遵循方案3之程序製備，其中化合物BA(2,5-二氯-4-吡啶醇，CAN 847664-65-7)可用作起始材料。BA有市售或可由彼等熟習此項技術者如文獻中所述合成。
方案3
化合物CB可自BA利用四溴甲烷及三苯基膦在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中於介於0℃至溶劑之回流溫度範圍內之溫度下、具體而言於0℃下製備。
通式CD化合物可自CB藉由以下方式製備：使式CC之適宜地經取代之芳基或雜芳基金屬物質(R12=鹵代苯基；M=(例如)B(OH)2或酸頻哪醇酯)、具體而言芳基酸或芳基酸酯在適宜觸媒(具體而言鈀觸媒且更具體而言乙酸鈀(II)/三苯基膦混合物或氯化鈀(II)-dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)錯合物)及鹼(例如三乙胺、碳酸鈉或磷酸鉀)存在下在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺、甲苯、四氫呋喃、乙腈及二甲氧基乙烷)中偶合。
通式CE之化合物可自通式CD之化合物藉由在適宜鹼(例如三級胺鹼，具體而言三乙胺)存在下在適宜溶劑(例如醇，具體而言甲醇)中進行鈀(II)、具體而言[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀催化之羰基化來獲得。
藉由彼等熟習此項技術者熟知之方法-使用(例如)四氫呋喃/乙醇或另一適宜溶劑中之水性LiOH、NaOH或KOH於介於0℃與所用溶劑之回流溫度之間之溫度下皂化通式CE之酯，從而產生通式II之酸， 其可進一步加工成如方案1中已經闡述之通式I化合物。
若式CC化合物含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(P)(如(例如)T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用業內已知之標準方法來移除。
若式CC化合物含有對掌性中心，則式II化合物可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物形式獲得，該混合物可藉由業內熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可(例如)經由非鏡像異構鹽藉由結晶或藉由使用對掌性吸附劑或對掌性洗脫劑之特定層析方法藉由分離對映體而分離成其對映體。
因此，本發明進一步係關於製備式(I)化合物之方法，其包含使式(B)化合物
在NHR3R4、醯胺偶合劑及鹼存在下反應，其中R1至R4係如上文所定義。
若期望，可將所得式(I)化合物轉化成其醫藥上可接受之鹽。
式(B)或NHR3R4之化合物可含有可干擾針對醯胺偶合步驟所述之偶合程序的官能團。在此情形下，應瞭解，其需要在實施醯胺偶合程序之前藉由業內已知之方法適當地經保護且所得化合物需要在偶合步驟之後藉由業內已知之方法去保護以遞送式(I)化合物。
用於式(B)化合物與式NHR3R4之胺之反應之偶合劑係(例如)如上文所定義。
具體而言，本發明亦係關於：式(I)化合物之用途，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎；式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或預防以下疾病之藥劑：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎；式(I)化合物，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺 血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎；及一種治療或預防以下疾病之方法：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎，該方法包含向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物。
具體而言，本發明係關於式(I)化合物，其用於治療或預防缺血、再灌注損傷、肝纖維化或腎纖維化，具體而言缺血或再灌注損傷。
具體而言，本發明另外係關於式(I)化合物，其用於治療或預防糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞或葡萄膜炎。
本發明另外係關於式(I)化合物，其係根據本發明之方法製造。
本發明之另一實施例提供含有本發明化合物及治療上惰性之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或藥劑，以及使用本發明化合物製備該組合物及藥劑之方法。在一個實例中，式(I)化合物可藉由在環境溫度下在適當pH下及以期望純度將生理上可接受之載劑(即在所用劑量及濃度下對受體無毒之載劑)混合成蓋侖氏(galenical)投與形式來調配。調配物之pH主要取決於化合物之特定用途及濃度，但較佳地在約3至約8之任一處範圍內。在一個實例中，於pH 5下將式(I)化合物調 配於乙酸鹽緩衝液中。在另一實施例中，式(I)化合物無菌。化合物可以(例如)固體或非晶形組合物形式、以凍乾調配物形式或以水溶液形式儲存。
組合物係以與良好醫療實踐一致之方式調配、給藥及投與。在此上下文中需考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個體患者之臨床病況、病因、藥劑之遞送位點、投與方法、投與時間安排及從業醫師所知之其他因素。
本發明化合物可藉由任何適宜方式來投與，包括經口、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經***、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、真皮內、鞘內及硬膜外及鼻內、以及(若期望用於局部治療)病灶內投與。非經腸輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。
本發明化合物可以任何方便投與形式投與，例如錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳液、貼劑等。該等組合物可含有醫藥製劑中之習用組份，例如稀釋劑、載劑、pH改良劑、甜味劑、膨脹劑及其他活性劑。
典型調配物係藉由將本發明化合物與載劑或賦形劑混合來製備。適宜載劑及賦形劑已為彼等熟習此項技術者所熟知且詳細闡述於以下中：例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味 劑、加香劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑以提供藥物(即本發明化合物或其醫藥組合物)之較佳外觀或有助於醫藥產品(即藥劑)製造。
現在將藉由以下實例來闡釋本發明，該等實例不具有限制性特性。
實例 縮寫
MS=質譜；EI=電子電離；ESI=電噴射；NMR數據係以相對於內部四甲基矽烷之百萬份數(δ)報告且係參照試樣溶劑(除非另外指明，否則為DMSO-d 6)之氘鎖信號；偶合常數(J)係以赫茲表示，mp=熔點；bp=沸點；DCM=二氯甲烷；DIEA=N-乙基-N-異丙基丙-2-胺；DBU=1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯；DMF=二甲基甲醯胺；DMSO=二甲基亞碸；dppf=1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；HATU=六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓鹽(V)；HBTU=六氟磷酸O-苯并***-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓鹽；HPLC=LC=高效液相層析；m-CPBA=間-氯過氧苯甲酸；Rt=滯留時間；TBTU=四氟硼酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓鹽；TEMPO=2,2,6,6-四-甲基六氫吡啶1-氧基基團；TBME=甲基第三丁基醚，THF=四氫呋喃；TFA=三氟乙酸；tlc=薄層層析；CAN=CAS登記號。
實例1 2-[(5-氯-4-碘-吡啶-2-羰基)-胺基]-2-甲基-丙酸甲基酯
向5-氯-4-碘-2-吡啶甲酸(CAN 120643-06-3,100mg,353μmol)存於DMF(2mL)中之溶液中添加TBTU(170mg,529μmol)及2-甲基-丙 胺酸甲基酯鹽酸鹽(59.6mg,388μmol)，從而產生淺黃色懸浮液。添加DIEA(308μL,1.77mmol)並將反應混合物攪拌3小時。將粗製反應混合物在真空中濃縮並藉由急驟層析(二氧化矽，庚烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物以遞送黃色油狀期望化合物(40.5mg,30%)。MS(ESI,m/z)：382.9(MH+)。
實例2 5-氯-4-(3-氯苯基)-吡啶-2-甲酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺
a)5-氯-4-(3-氯苯基)-吡啶-2-甲酸
在攪拌下向5-氯-4-碘-吡啶-2-甲酸(CAN 120643-06-3,500mg,1.76mmol)存於甲苯(10mL)中之溶液中添加存於水(3mL)中之[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀DCM錯合物(144mg,0.176mmol)、B-(3-氯苯基)-酸(552mg,3.53mmol)及碳酸鈉(467mg,4.41mmol)。將所得混合物於80℃下攪拌23小時，冷卻，傾倒至冰/水上，用氫氯酸(15mL,1N)酸化並分配在水與乙酸乙酯之間。將有機部分用鹽水洗滌，合併，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。粗產物自濃溶液沈澱為褐色固體且未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI,m/z)：268.1(M)。
b)5-氯-4-(3-氯苯基)-吡啶-2-甲酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1使用5-氯-4-(3-氯苯基)-吡啶-2-甲酸及2-胺基-2-甲基-1-丙醇(CAN 124-68-5)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(13mg,38%)；MS(ESI,m/z)：339.0,341.0(MH+)。
實例3 5-氯-4-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1使用5-氯-4-(3-氯苯基)-吡啶-2-甲酸及(2S)-2-胺基-4-甲基-戊醯胺(CAN 687-51-4)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(8mg,21%)；MS(ESI,m/z)：380.1,382.1(MH+)。
實例4 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-2-環丙基-乙基)-醯胺
a)5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸
在攪拌下向5-氯-4-碘-吡啶-2-甲酸(CAN 120643-06-3,600mg,2.12mmol)存於THF(20mL)及DMF(2mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1.0g,8.91mmol)及環丙烷甲醇(1.5mL,18.8mmol)。將所得混合物於80℃下攪拌25小時，冷卻，用氫氯酸(25mL,1N)酸化並分配至乙酸乙酯中。將有機部分合併，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(Gemini NX，乙腈/水梯度)純化殘餘物，從而產生淺黃色固體狀標題化合物(276mg,57%)。MS(ESI,m/z)：228.4(MH+)。
b)5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-2-環丙基-乙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸及(S)-α-胺基-環丙烷丙醯胺(CAN 156077-93-9)作為起始材料合成並分離為白色固體(18mg,53%)；MS(ESI,m/z)：338.3(MH+)。
實例5 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸及1-(胺基甲基)-環己醇(CAN 4000-72-0)作為起始材料合成並分離為白色固體(19.2mg,57%)；MS(ESI,m/z)：339.1(MH+)。
實例6 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-環戊基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸及1-胺基-環戊烷甲醇(CAN 10316-79-7)作為起始材料合成並分離為白色固體(40mg，定量)；MS(ESI,m/z)：325.1(MH+)。
實例7 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羥基甲基-3-甲基-丁基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸及(2S)-2-胺基-4-甲基-1-戊醇(CAN 7533-40-6)作為起始材料合成並分離為白色固體(19.4mg,59%)；MS(ESI,m/z)：327.1(MH+)。
實例8 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸及2-胺基-2-甲基-丙腈(CAN 19355-69-2作為起始材料合成並分離為無色油狀物(50mg,78%)；LC-MS(UV峰面積，m/z)93.8%,294.1001(MH+)。
實例9 5-溴-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺
a)5-溴-4-(環丙基甲氧基)-2-甲基吡啶1-氧化物
向5-溴-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(11.7g,50mmol；CAN 62516-08-9)存於環丙基甲醇(89g,100mL,1.23mol)中之懸浮液中添加粉末化NaOH(3g,75mmol)。於80℃下將混合物攪拌4小時。在蒸發至無水後，添加乙酸乙酯(400mL)及水(400mL)。分離各層並將水相用乙酸乙酯(250mL)再萃取四次。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。將濾液濃縮至100mL之體積並在攪拌下逐滴添加庚烷(100mL)。收集沈澱，用乙酸乙酯/庚烷1/2(3×20mL)洗滌並在真空中乾燥，從而產生淺褐色固體狀標題化合物(10.4g,80%)；LC-MS(UV峰面積，m/z)100%,258.0125(MH+)。
b)(5-溴-4-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲醇
經10分鐘.之時段向5-溴-4-(環丙基甲氧基)-2-甲基吡啶1-氧化物(10.0g,38.7mmol)存於二氯甲烷(100mL)中之冰***液中逐滴添加三氟乙酸酐(24.4g,16.2mL,116mmol)。移除冰浴並將混合物於環境溫度下攪拌65小時。在冷卻下，添加5.4N NaOH水溶液(50mL)並將混合物用二氯甲烷/甲醇9/1(3×200mL)萃取。將合併之萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下乾燥濾液。使殘餘物自乙酸乙酯/庚烷結晶，從而得到褐色固體狀標題化合物(9g,90%)；LC-MS(UV峰面積，m/z)99.5%,258.0130(MH+)。
c)5-溴-4-(環丙基甲氧基)吡啶甲酸
向(5-溴-4-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(300mg,1.16mmol)存於乙腈(6mL)中之溶液中添加水性磷酸鹽緩衝液(6.7mL,pH=6.7)及2,2,6,6-四甲基六氫吡啶1-氧基(17mg,81μmol)。使混合物升溫至35℃。在2小時內添加水(4.6mL)及存於水(2.3mL)中之次氯酸鈉(17mg,14μL,23μmol)之溶液。20小時後，將混合物冷卻至環境溫度，添加水(40mL)及2N NaOH水溶液(8mL)。將混合物傾倒至冰冷Na2SO3水溶液(1.6g Na2SO3，存於30mL水中)上，用2N HCl水溶液酸化並用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。在減壓下將濾液蒸發至無水，從而產生米色固體狀標題化合物(86mg,27%)，其未經進一步純化即用於下一步驟；MS(ESI,m/z)：271.9(MH-)。
d)5-溴-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1使用5-溴-4-(環丙基甲氧基)吡啶甲酸及(2S)-2-胺基-4-甲基-戊醯胺(CAN 687-51-4)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(16mg,47%)；MS(ESI,m/z)：385.9(MH+)。
實例10 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羥基甲基-1,2-二甲基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸及(2S)-2-胺基-2,3-二甲基-1-丁醇(CAN 7533-40-6)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(21mg,73%)；MS(ESI,m/z)：327.2(MH+)。
實例11 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸及(2R)-2-胺基-3-甲基-1-丁醇(CAN 4276-09-9)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(51mg,54%)；MS(ESI,m/z)：313.1(MH+)。
實例12 5-氯-4-環丁基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-1,2-二甲基-丙基)-醯胺
a)2,5-二氯-4-環丁基甲氧基-吡啶
在攪拌下向2,5-二氯-4-吡啶醇(CAN 847664-65-7,660mg,4.02mmol)存於THF(20mL)及DMF(20mL)中之溶液中添加第三丁醇鈉(1.16g,12.1mmol)及(溴甲基)-環丁烷(CAN 17247-58-4,2.26mL,20.1mmol)。將所得混合物於80℃下攪拌20小時，冷卻並濃縮。將殘餘物分配在水與乙酸乙酯之間；合併有機部分，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，庚烷/乙酸乙酯梯度)純化粗物質，從而產生白色固體狀標題化合物(466mg,50%)。LC-MS(UV峰面積，m/z)97.8%,232.0293(MH+)。
b)5-氯-4-環丁基甲氧基-吡啶-2-甲酸甲基酯
在攪拌下向2,5-二氯-4-環丁基甲氧基-吡啶(480mg,2.07mmol)存於甲醇(6mL)及DMF(20mL)中之溶液中添加[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀DCM錯合物(101mg,0.124mmol)及三乙胺(0.435mL,3.1mmol)。將所得溶液在CO氣氛(70巴)中於100℃下攪拌20小時。將混合物濃縮並藉由急驟層析純化，用庚烷/乙酸乙酯梯度在二氧化矽上洗脫，從而產生米色固體狀標題化合物(446mg,84%)。MS(ESI,m/z)：256.1(MH+)。
c)5-氯-4-環丁基甲氧基-吡啶-2-甲酸
向5-氯-4-環丁基甲氧基-吡啶-2-甲酸甲基酯(339mg,1.33mmol)存於THF(10mL)中之溶液中添加氫氧化鈉溶液(2.65mL,1N)。將所得溶液於室溫下攪拌2小時，且其後用氫氯酸(10mL,1N)酸化並傾倒 至乙酸乙酯(50mL)中。分離各相並用額外乙酸乙酯萃取水相；將有機部分合併，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。白色固體狀粗物質(286mg,89%)足夠純淨以未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI,m/z)：240.1(M-H-)。
d)5-氯-4-環丁基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-1,2-二甲基-丙基)-醯胺
向5-氯-4-環丁基甲氧基-吡啶-2-甲酸(60mg,249μmol)存於乙腈(2mL)中之溶液中添加HATU(123mg,324μmol)、(2R)-2-胺基-2,3-二甲基-1-丁醇(CAN 155158-75-1,32.1mg,274μmol)及DIEA(217μL,1.25mmol)。於室溫下將淺褐色反應混合物攪拌18小時。將粗製反應混合物在真空中濃縮並藉由急驟層析(二氧化矽，庚烷/乙酸乙酯梯度)及最終對掌性層析(ChiralPak AD，庚烷/乙醇9：1)純化殘餘物以遞送無色油狀期望化合物(27.3mg,43%)。MS(ESI,m/z)：341.1(MH+)。
實例13 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-丁基)-醯胺
標題化合物係類似於實例12d使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸及(2R)-2-胺基-1-戊醇(CAN 80696-30-6)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(72mg,77%)；LC-MS(UV峰面積，m/z)100%,313.1311(MH+)。
實例14 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-1,2-二甲基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸及(2R)-2-胺基-2,3-二甲基-1-丁醇(CAN 155158-75-1)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(19mg,19%)；LC-MS(UV峰面積，m/z)98.6%,327.1464(MH+)。
實例15 5-氯-4-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-1,2-二甲基-丙基)-醯胺
a)4-溴甲基-2,5-二氯-吡啶
於0℃下在攪拌下向2,5-二氯-4-吡啶甲醇(CAN 866039-42-1,1.10g,6.18mmol)存於DCM(25mL)中之懸浮液中添加四溴甲烷(2.05g,6.18mmol)及存於DCM(5mL)中之三苯基膦(1.62g,6.18mmol)之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌1小時並濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，庚烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物，從而產生黃色油狀標題化合物(619mg,42%)。LC-MS(UV峰面積，m/z)98%,241.0(MH+)。
b)2,5-二氯-4-(4-氟苄基)-吡啶
在攪拌下向4-溴甲基-2,5-二氯-吡啶(500mg,2.08mmol)存於甲苯(10mL)中之溶液中添加存於水(2mL)中之[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀DCM錯合物(74mg,0.101mmol)、B-(3-氟苯基)-酸(290 mg,2.08mmol)及碳酸鈉(440mg,4.15mmol)。將所得混合物於80℃下攪拌3小時，冷卻，傾倒至水(20mL)上並分配在水與乙酸乙酯之間。將有機部分合併，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，庚烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(241mg,32%)。LC-MS(UV峰面積，m/z)70%,255.0,257.0(M+)。
c)5-氯-4-(4-氟苄基)-吡啶-2-甲酸甲基酯
在攪拌下向2,5-二氯-4-(4-氟苄基)-吡啶(241mg,0.94mmol)存於甲醇(3mL)中之溶液中添加[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀DCM錯合物(46.1mg,0.057mmol)及三乙胺(0.198mL,1.41mmol)。將所得溶液在CO氣氛(70巴)中於100℃下攪拌20小時。將混合物濃縮並藉由急驟層析純化，用庚烷/乙酸乙酯梯度在二氧化矽上洗脫，從而產生白色固體狀標題化合物(198mg,75%)。LC-MS(UV峰面積，m/z)78.4%,280.0539(MH+)。
d)5-氯-4-(4-氟苄基)-吡啶-2-甲酸
向5-氯-4-(4-氟苄基)-吡啶-2-甲酸甲基酯(190mg,0.68mmol)存於THF(10mL)中之溶液中添加氫氧化鈉溶液(1.36mL,1N)。將所得溶液於室溫下攪拌2小時，且其後用氫氯酸(15mL,1N)酸化並傾倒至乙酸乙酯(50mL)中。分離各相並用額外乙酸乙酯萃取水相；將有機部分合併，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。白色固體狀粗物質(186mg，定量)足夠純淨以未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI,m/z)： 264.0(M-H-)。
e)5-氯-4-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-1,2-二甲基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1使用5-氯-4-(4-氟苄基)-吡啶-2-甲酸及(2R)-2-胺基-2,3-二甲基-1-丁醇(CAN 155158-75-1)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(29mg,25%)；LC-MS(UV峰面積，m/z)100%,365.1428(MH+)。
實例16 (+)-5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸及α-(三氟甲基)-2-吡啶甲胺(CAN 503173-14-6)作為起始材料合成。藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(96mg,83%)分離成其鏡像異構物並將標題化合物分離為無色油狀物；LC-MS(UV峰面積，m/z)100%,386.0882(MH+)。=+22.4(MeOH)。
實例17 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例12d使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸及3-胺基-2,2-二甲基-1-丙醇(CAN 26734-09-8)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(23mg,74%)；LC-MS(UV峰面積，m/z)100%,313.1315(MH+)。
實例18 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(2-羥基-乙基)-2-甲基-丙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例12d使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸及3-胺基-4-甲基-1-戊醇(CAN 26734-09-8)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(21mg,64%)；LC-MS(UV峰面積，m/z)100%,327.1473(MH+)。
實例19 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-環丙基-3-羥基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例12d使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸及γ-胺基-環丙烷丙醇(CAN 683220-79-3)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(27mg,83%)；LC-MS(UV峰面積，m/z)97.6%,325.1313(MH+)。
實例20 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-環戊基甲基)-醯胺
標題化合物係類似於實例12d使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸及1-(胺基甲基)-環戊烷甲醇(CAN 2239-31-8)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(35mg，定量)；LC-MS(UV峰面積，m/z)100%,339.1470(MH+)。
實例21 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-羥基甲基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例12d使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸及2-胺基-2-乙基-1-丁醇(CAN 19792-52-0)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(22mg,67%)；LC-MS(UV峰面積，m/z)98%,327.1470(MH+)。
實例22 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例12d使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸及(αS)-α-(三氟甲基)-3-吡啶甲胺(CAN 749839-26-7)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(21mg,54%)；LC-MS(m/z),386.0870(MH+)。
實例23 5-氯-4-(氧雜環丁-3-基氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺
a)5-氯-4-(氧雜環丁-3-基氧基)-吡啶-2-甲酸
在攪拌下向5-氯-4-碘-吡啶-2-甲酸(CAN 120643-06-3,360mg,1.27mmol)存於DMF(10mL)中之溶液中添加氧雜環丁-3-醇(CAN 7748-36-9,104mg,1.4mmol)及60%氫化鈉(107mg,2.67mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌30分鐘並於120℃下攪拌25小時，冷卻並在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物利用乙酸乙酯懸浮，轉移至分液漏斗中並用4.0mL 0.5M氫氯酸水溶液萃取。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。合併有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水，從而產生固體狀標題化合物(323mg,111%)，其未經進一步純化即粗製使用。MS(ESI,m/z)：228.4(M-H+)
b)5-氯-4-(氧雜環丁-3-基氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺
向5-氯-4-(氧雜環丁-3-基氧基)-吡啶-2-甲酸(實例23a,35mg,152μmol)存於DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(58mg,152μmol)及DIEA(66.6μL,381μmol)。隨後將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，之後添加(S)-2-胺基-N,3,3-三甲基丁醯胺(CAN 89226-12-0,22mg,152μmol)。將反應混合物攪拌3小時。藉由製備型HPLC直接純化粗製反應混合物以遞送黃色油狀期望化合物(17.5mg,32%)。MS(ESI,m/z)：356.5(M+H+)。
實例24 5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺
a)2,5-二氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶
向微波小瓶中之2,5-二氯吡啶-4-醇(CAN 847664-65-7,1.5g,9.15mmol)存於DMF(15ml)中之溶液中添加碳酸銫(4.47g,13.7mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(3.18g,13.7mmol)。將小瓶密封並於90℃下加熱過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用水萃取。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。合併有機相，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度在二氧化矽上洗脫來純化殘餘物，從而得到無色油狀標題化合物(1.33g,59%)。MS(ESI,m/z)：246.2(M+H+)。
b)5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲腈
在氬氣氛下向2,5-二氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶(實例24a,1.48g,6.02mmol)存於無水DMF(30mL)中之溶液中添加二氰基鋅(707mg,6.02mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(267mg,481μmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(275mg,301μmol)。將反應物於100℃下攪拌18h，冷卻並經由矽藻土墊過濾。將濾液用乙酸乙酯稀釋並用1.0M碳酸氫鈉水溶液萃取。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水溶液。將有機相合 併，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化殘餘物，從而得到黃色油狀標題化合物(1.04g,73%)。MS(ESI,m/z)：237.3(M+H+)。
c)5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
向5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲腈(實例24b,800mg,3.38mmol)存於乙醇(10ml)中之溶液中添加4.0M氫氧化鉀水溶液(4.65ml,18.6mmol)。於90℃下在微波輻射下將反應物攪拌30分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，傾倒至分液漏斗中並用1N氫氯酸水溶液萃取。收集有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水，從而得到粗產物(540mg,62.5%)，其未經任何進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：256.4(M+H+)。
d)5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺
向5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例24c,72mg,282μmol)存於DMF(1mL)中之溶液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基1-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓鹽(CAN 3945-69-5,82mg,296μmol)及DIEA(34.5μL,296μmol)。隨後將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，之後添加(S)-2-胺基-N,3,3-三甲基丁醯胺(CAN 89226-12-0,43mg,296μmol)。將反應混合物攪拌3小時。藉由製備型HPLC直接純化粗製反應混合物以遞送白色固體狀期望化合物(65mg,60%)。MS(ESI,m/z)：382.4(M+H+)。
實例25 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸及2-胺基-2,4-二甲基-1-戊醇(CAN 13893-55-5)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(193mg，定量)；LC-MS(UV峰面積，m/z)100%,341.1623(MH+)。
實例26 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-1-甲基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸及2-胺基-2-甲基-1-丁醇(CAN 10196-30-2)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(75mg,55%)；LC-MS(UV峰面積，m/z)100%,313.1322(MH+)。
實例27 (-)-5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基)-醯胺
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例25)分離成其鏡像異構物並將標題化合物分離為無色油狀物；LC-MS(UV峰面積，m/z)100%,341.1632(MH+)。=-3.0(MeOH)。
實例28 (+)-5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基)-醯胺
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例25)分離成其鏡像異構物並將標題化合物分離為無色油狀物；LC-MS(UV峰面積，m/z)100%,341.1630(MH+)。=+5.2(MeOH)。
實例29 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸及(2R)-2-胺基-3.3-二甲基-1-丁醇(CAN 112245-09-7)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(80mg,80%)；LC-MS(UV峰面積，m/z)100%,327.1476(MH+)。
實例30 (-)-5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-1-甲基-丙基)-醯胺
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例26)分離成其鏡像異構物並將標題化合物分離為無色油狀物；MS(ESI,m/z)：313.1(MH+)。
實例31 3-({[5-氯-4-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2,3-二甲基丁酸甲酯
標題化合物係類似於實例1使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸及3-胺基-2,3-二甲基-丁酸甲基酯(CAN 89855-37-8)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(126mg,81%)；LC-MS(UV峰面積，m/z)100%,355.1427(MH+)。
實例32 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
a)2-甲基-丙烷-2-亞磺酸(3-噻唑-2-基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
於-78℃下向噻唑(364mg,4.23mmol)存於四氫呋喃(30mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰存於己烷(1.6M,2.5mL,3.99mmol)中之溶液。將所得混合物於-78℃下攪拌30分鐘，之後於-78℃下逐滴添加2-甲基-n-(氧雜環丁-3-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺(CAN 1158098-73-7,500mg,2.85mmol)存於四氫呋喃(3.5mL)中之溶液。將反應溶液於-78℃下再攪拌30分鐘，之後升溫至22℃，且隨後用飽和氯化銨水溶液驟冷。隨後將粗製反應混合物分配在水與乙酸乙酯之間。將水層用乙酸乙酯進一步萃取併合併有機層。將合併之層用飽和氯化鈉水溶液洗 滌，並將洗滌之溶液用硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由急驟管柱層析(40%乙酸乙酯-己烷，分級至100%乙酸乙酯，隨後用10%甲醇-二氯甲烷沖洗)純化粗產物，從而產生標題化合物(495mg,67%)。MS(ESI,m/z)：261.0(M+H+)。
b)3-(噻唑-2-基)氧雜環丁-3-胺鹽酸鹽
於0℃下向2-甲基-丙烷-2-亞磺酸(3-噻唑-2-基-氧雜環丁-3-基)-醯胺(實例32a,81mg,311μmol)存於甲醇(0.5mL)中之溶液中添加氫氯酸(117μL,467μmol)存於二噁烷中之4.0M溶液。將混合物於0℃下攪拌5分鐘，之後在減壓下移除溶劑。將所得白色固體與二***一起研磨並濾出。將固體進一步用二***洗滌並在高真空下乾燥，從而得到白色固體狀標題化合物(42mg,70%)。MS(ESI,m/z)：157.1(M+H+)。
c)5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
標題化合物係類似於實例24d使用5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例4a)及3-(噻唑-2-基)氧雜環丁-3-胺鹽酸鹽(實例32b)作為起始材料合成並分離為白色固體(21mg,44%)；MS(ESI,m/z)：366.2(M+H+)。
實例33 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-1-甲基-丁基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲 酸及2-胺基-2-甲基-1-戊醇(CAN 13893-61-3)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(21mg,71%)；MS(ESI,m/z)：327.2(MH+)。
實例34 (-)-5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1,1-二甲基-2-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例31)分離成其鏡像異構物並將標題化合物分離為無色油狀物；LC-MS(UV峰面積，m/z)100%,354.1583(MH+)。=-7.1(MeOH)。
實例35 (+)-5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1,1-二甲基-2-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例31)分離成其鏡像異構物並將標題化合物分離為無色油狀物；LC-MS(UV峰面積，m/z)100%,354.1578(MH+)。=+10.4(MeOH)。
實例36 5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-噁唑-2-基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
在氬下於室溫下向噁唑(217mg,3.14mmol)存於8mL無水THF中之溶液中添加BH3.THF(3.14ml,3.14mmol)，將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘，冷卻至-75℃，之後緩慢添加BuLi(1.96ml,3.14mmol)。將所得反應混合物於-75℃下攪拌30分鐘並添加2-甲基-N-(氧雜環丁-3-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺(CAN 1158098-73-7,0.5g,2.85mmol)存於4mL無水THF中之溶液。將反應混合物於-75℃下攪拌30分鐘，隨後使反應物升溫至室溫並攪拌1小時。藉由添加1mL 7N氯化銨水溶液驟冷反應物並將反應混合物攪拌15分鐘。將混合物用乙酸乙酯稀釋，傾倒至分液漏斗中並用水萃取。收集有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水，從而產生黃色油狀物。粗物質未經任何進一步純化即使用。向前一粗製油狀物(697mg,2.85mmol)存於甲醇(9ml)中且冷卻至0℃之溶液中添加氫氯酸存於二噁烷(2.14ml,8.56mmol)中之4.0M溶液。將反應混合物於0℃下攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物溶解於二***中並形成沈澱。將懸浮液於冰箱中儲存2小時且隨後藉由過濾收集沈澱。將所收集固體在高真空下乾燥2小時，從而產生粗製黃色固體，其未經任何純化即使用。類似於實例24d使用5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例4a)作為起始材料使用該粗製固體來合成標題化合物且其可分離為白色固體(15mg,39%)；MS(ESI,m/z)：350.5(M+H+)。
實例37 (-)-5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-1-甲基-丁基)-醯胺
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例33)分離成其鏡像異構物並將標題化合物分離為無色油狀 物；MS(ESI,m/z)：327.2(MH+)。
實例38 5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2,2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例24d使用5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例24c)及2,2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基胺(CAN 1247122-26-4)作為起始材料合成並分離為白色固體(72mg,51%)；MS(ESI,m/z)：408.3(M+H+)。
實例39 5-氯-4-(氧雜環丁-3-基氧基)-吡啶-2-甲酸(2,2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例24d使用5-氯-4-(氧雜環丁-3-基氧基)-吡啶-2-甲酸(實例23a)及2,2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基胺(CAN 1247122-26-4)作為起始材料合成並分離為白色固體(21.6mg,37%)；MS(ESI,m/z)：382.3(M+H+)。
實例40 5-氯-4-(4-氟-苄基氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-醯胺
a)2,5-二氯-4-(4-氟-苄基氧基)-吡啶
標題化合物係類似於實例12a使用2,5-二氯-4-吡啶醇(CAN 847664-65-7)及1-(溴甲基)-4-氟-苯(CAN 459-46-1)作為起始材料合成並分離為白色固體(1.03g,62%)；LC-MS(UV峰面積，m/z)98.6%,272.0040(MH+)。
b)5-氯-4-(4-氟-苄基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例12b使用2,5-二氯-4-(4-氟-苄基氧基)-吡啶作為起始材料合成並分離為白色固體(0.72g,64%)；LC-MS(UV峰面積，m/z)100%,296.0491(MH+)。
c)5-氯-4-(4-氟-苄基氧基)-吡啶-2-甲酸
標題化合物係類似於實例12c使用5-氯-4-(4-氟-苄基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酯作為起始材料合成並分離為白色固體(0.127g,67%)；MS(ESI,m/z)：280.1(M-H-)。
d)5-氯-4-(4-氟-苄基氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例12d使用5-氯-4-(4-氟-苄基氧基)-吡啶- 2-甲酸及(αS)-α-(三氟甲基)-3-吡啶甲胺鹽酸鹽(1：1)(CAN 749839-26-7)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(26mg,83%)；MS(ESI,m/z)：440.3(MH+)。
實例41 5-氯-4-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例12d使用5-氯-4-(4-氟苄基)-吡啶-2-甲酸及(αS)-α-(三氟甲基)-3-吡啶甲胺鹽酸鹽(1：1)(CAN 749839-26-7)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(23mg,71%)；MS(ESI,m/z)：424.2(MH+)。
實例42 5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
a)3-溴-4-環丙基甲氧基-吡啶
在氬氣氛下於室溫下向3-溴-4-氯吡啶(CAN 36953-42-1,5g,26.0mmol)存於無水DMF(60ml)中之溶液中逐份添加環丙基甲醇(CAN 2516-33-8,1.97g,27.3mmol)及60%氫化鈉(1.09g,27.3mmol)。於室溫下攪拌所得反應物直至氣體逸出停止為止。隨後將反應混合物於 100℃下攪拌3h。將反應物冷卻至室溫，藉由添加水驟冷並在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用1.0M碳酸氫鈉水溶液萃取，經硫酸鈉乾燥有機相並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫純化粗製物，從而得到淺黃色油狀標題化合物(5.8 gr,98%)。MS(ESI,m/z)：228.1(M+H+)。
b)3-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶
向3-溴-4-環丙基甲氧基-吡啶(實例42a,4.1g,18.0mmol)存於甲苯(55ml)及水(6.5ml)之混合物中之溶液中添加環丙基三氟硼酸鉀(CAN 1065010-87-8,2.79g,18.9mmol)、乙酸鈀(II)(80.7mg,360μmol)、丁基二-1-金剛烷基膦(CAN 321921-71-5,193mg,539μmol)及碳酸銫(14.6g,44.9mmol)。將反應混合物於115℃下攪拌16h，冷卻至室溫並經由矽藻土墊過濾。將濾液傾倒至分液漏斗中，用乙酸乙酯稀釋並用水萃取。收集有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/(三乙胺存於乙酸乙酯中之3%溶液)梯度洗脫來純化粗製物，從而得到黃色油狀標題化合物(2.67 gr,78.5%)。MS(ESI,m/z)：190.3(M+H+)。
c)5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸
在氬氣氛下向於-15℃下冷卻之N,N-二甲基乙醇胺(CAN 108-01-0,2.372g,3.08mL,30.6mmol)存於己烷中之溶液中緩慢添加存於己 烷中之1.6M BuLi(38.2mL,61.1mmol)。在20分鐘期間於-15℃下攪拌反應物且隨後冷卻至-78℃，之後添加3-環丙基-4-環丙基甲氧基吡啶(實例42b,2.314g,12.2mmol)。將反應物於-78℃下攪拌1小時，之後向混合物中添加二氧化碳(2.09g,47.6mmol)(來自乾冰分配器之顆粒)。形成白色沈澱並使反應物緩慢升溫至-20℃。將反應物用水驟冷，攪拌5分鐘並在真空中移除揮發物。將殘餘物懸浮至乙酸乙酯中並用19mL 2.0M氫氯酸水溶液萃取。收集有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水，從而產生黃色油狀物。將前一油狀物溶解於二***中，其產生白色沈澱。將懸浮液於0℃下儲存1小時並自白色固體分離溶液。將白色固體在高真空下乾燥，從而產生標題化合物(815mg,66%)。MS(ESI,m/z)：234.2(M+H+)。
d)5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
標題化合物係類似於實例24d使用5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例42c)及3-(噻唑-2-基)氧雜環丁-3-胺鹽酸鹽(實例32b)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(16mg,29%)；MS(ESI,m/z)：372.2(M+H+)。
實例43 5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2,2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例24d使用5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例42c)及2,2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基胺(CAN 1247122-26-4)作為起始材料合成並分離為白色固體(15mg,26%)；MS(ESI,m/z)：386.4(M+H+)。
實例44 5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例24d使用5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例42c)及1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(CAN 1155536-64-3)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(13mg,23%)；MS(ESI,m/z)：383.6(M+H+)。
實例45 5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺
a)2-(第三-丁氧基羰基胺基)-2-乙基丁酸
將3-胺基戊烷-3-甲酸(CAN 2566-29-2,2.0g,15.3mmol)與二噁烷(100mL)合併在一起，從而產生無色懸浮液。於0℃下在10分鐘內逐滴添加氫氧化鈉(22.7ml,22.7mmol,1N)，從而產生無色溶液。分三份添加二碳酸二-第三丁基酯(CAN 24424-99-5,6.7g,30.9mmol)。將反應物攪拌30分鐘，從而產生無色懸浮液。隨後添加二噁烷(30mL)(使用較少溶劑，從而產生稠的懸浮液)並混合物於環境溫度下攪拌17小時。將反應混合物在真空中濃縮至50mL之體積並傾倒至200mL水中。隨後將混合物用乙酸乙酯(3×80ml)洗滌。合併水層，添加2N氫氯酸以將pH調節至2，且將混合物用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，從而產生產物(1.0g,28%)。
b)3-(甲基胺甲醯基)戊-3-基胺基甲酸第三丁基酯
將2-(第三-丁氧基羰基胺基)-2-乙基丁酸(實例45a,400mg,2mmol)、HBTU(CAN 94790-37-1,1.3g,3mmol)、三乙胺(0.7g,7mmol)存於DMF(10mL)中之混合物攪拌30分鐘，隨後將甲胺鹽酸鹽(CAN 593-51-1,260mg,6mmol)添加至混合物中並將溶液攪拌過夜。其後，將溶液用水(20mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，將合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(60mL)洗滌，隨後蒸發至無水。所得淺黃色固體狀粗產物(0.18g,45%)未經任何純化即直接使用。
c)2-胺基-2-乙基-N-甲基-丁醯胺鹽酸鹽
將3-(甲基胺甲醯基)戊-3-基胺基甲酸第三丁基酯(0.18g,0.74mmol)存於乙酸乙酯中之10ml飽和鹽酸鹽中的混合物於室溫下攪拌60分鐘。隨後將溶液蒸發至無水以獲得淺黃色固體狀產物(80mg,75%)。MS(ESI,m/z)：145.2(M+H+)
d)5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例24d使用5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例42c)及2-胺基-2-乙基-N-甲基-丁醯胺鹽酸鹽(實例45c)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(23mg,71%)；MS(ESI,m/z)：360.6(M+H+)。
實例46 5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例24d使用5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例42c)及2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基胺(CAN 503173-14-6)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(17.2mg,29%)；MS(ESI,m/z)：392.5(M+H+)。
實例47 5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺
標題化合物係類似於實例24d使用5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例42c)及(S)-2-胺基-4-甲基-戊酸醯胺(CAN 687-51-4)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(10.5mg,20%)；MS(ESI,m/z)：346.6(M+H+)。
實例48 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺
a)4-氯-3-環丙基-吡啶
在氬氣氛下向3-溴-4-氯吡啶(CAN 36953-42-1,4g,20.8mmol)存於甲苯(72ml)及水(8.5ml)之混合物中之溶液中添加環丙基三氟硼酸 鉀(3.23g,21.8mmol)、乙酸鈀(II)(93.3mg,416μmol)、丁基二-1-金剛烷基膦(224mg,624μmol)及碳酸銫(16.9g,52.0mmol)。將反應混合物於115℃下攪拌過夜，冷卻至室溫並經由矽藻土墊過濾。將濾液傾倒至分液漏斗中，用乙酸乙酯稀釋並用1.0M碳酸氫鈉水溶液萃取。收集有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/(三乙胺存於乙酸乙酯中之3%溶液)梯度洗脫來純化粗物質，從而得到黃色液體狀標題產物(2.39g,75%)。MS(ESI,m/z)：154.0(M+H+)。
b)4-氯-5-環丙基-吡啶-2-甲酸
在氬氣氛下於-15℃下向N,N-二甲基乙醇胺(CAN 108-01-0,1.89g,2.13ml,21.2mmol)存於無水己烷(40ml)中之溶液中緩慢添加存於己烷中之1.6M BuLi(26.4ml,42.3mmol)。將反應混合物於-15℃下攪拌15分鐘，隨後將反應混合物冷卻至-78℃，之後添加4-氯-3-環丙基吡啶(實例48a,1.3g,8.46mmol)存於無水甲苯(9ml)中之溶液。將所得反應混合物於-78℃下攪拌1小時。向混合物中添加二氧化碳(3.72g,84.6mmol)(來自乾冰分配器之顆粒)。使反應混合物升溫至-15℃並於-15℃下保持1小時。藉由添加水使反應物驟冷並於r.t下攪拌15分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，傾倒至分液漏斗中並用4.0M氫氯酸水溶液(21.2ml,84.6mmol)萃取。收集有機相並將水相乙酸乙酯用反萃取兩次。合併所有有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水，從而產生黃色油狀物。將前一油狀物溶解於二***中，其產生白色懸浮液。將懸浮液於0℃下保持幾小時。藉由過濾收集沈澱，在高真空下乾燥，從而得到白色固體狀標題化合物(886mg,53%)。MS(ESI, m/z)：196.0(M-H+)。
c)5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
向4-氯-5-環丙基-吡啶-2-甲酸(實例48b,680mg,3.44mmol)之溶液中逐份添加2,2,2-三氟乙醇(CAN 75-89-8,1.03g,746μl,10.3mmol)及60%氫化鈉(551mg,13.8mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘且隨後於120℃下攪拌18小時。冷卻反應混合物，用乙酸乙酯稀釋並倒入分液漏斗中。將混合物用4.0M氫氯酸水溶液(6.88ml,27.5mmol)萃取。收集有機相。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫來純化粗物質，從而得到淺褐色固體狀標題化合物(420mg,47%)。MS(ESI,m/z)：260.2(M-H+)
d)5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例24d使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及(S)-2-胺基-N,3,3-三甲基丁醯胺(CAN 89226-12-0)作為起始材料合成並分離為白色固體(115mg,52%)；MS(ESI,m/z)：388.5(M+H+)。
實例49 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例24d使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(CAN 1155536-64-3)作為起始材料合成並分離為淺黃色油狀物(190mg,27%)；MS(ESI,m/z)：411.0(M+H+)。
實例50 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2,2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例24d使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及2,2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基胺(CAN 1247122-26-4)作為起始材料合成並分離為白色固體(15mg,32%)；MS(ESI,m/z)：414.5(M+H+)。
實例51 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例24d使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基胺(CAN 503173-14-6)作為起始材料合成並分離為白色固體(17mg,26%)；MS(ESI,m/z)：420.5(M+H+)。
實例52 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺
標題化合物係類似於實例24d使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及(S)-2-胺基-4-甲基-戊酸醯胺(CAN 687-51-4)作為起始材料合成並分離為白色固體(13.5mg,24%)；MS(ESI,m/z)：374.0(M+H+)。
實例53 4-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-環丙基)-醯胺
a)3-溴-4-環丙基甲氧基-吡啶
在氬氣氛下於室溫下向3-溴-4-氯吡啶(CAN 36953-42-1,8g,41.6mmol)存於無水DMF(100ml)中之溶液中逐份添加環丙基甲醇(CAN 2516-33-8,3.15g,3.45ml,43.6mmol)及60%氫化鈉(1.75g,43.6mmol)。於室溫下攪拌所得反應物直至氣體逸出停止為止。隨後將反應混合物於100℃下攪拌3小時，冷卻至室溫並藉由添加水驟冷。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用1.0M碳酸氫鈉水溶液萃取。收集有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到淺黃色油狀標題化合物(8.25g,87%)。MS(ESI,m/z)：228.2(M+H+)。
b)3-溴-4-環丙基甲氧基-吡啶1-氧化物
向3-溴-4-環丙基甲氧基-吡啶(實例53a,1g,4.38mmol)存於二氯甲烷中之溶液中添加3-氯-苯過氧甲酸(1.47g,6.58mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌3小時。將反應混合物傾倒至250mL二氯甲烷中並用75mL 1M碳酸氫鈉水溶液萃取。收集有機層，經硫酸鈉乾燥並在 真空中濃縮。藉由二氧化矽上急驟層析用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫來純化粗物質，從而得到白色固體狀標題化合物(954mg,89%)。MS(ESI,m/z)：244.2(M+H+)。
c)5-溴-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲腈
在100mL梨形燒瓶中，將3-溴-4-環丙基甲氧基-吡啶1-氧化物(實例53b,954mg,3.91mmol)與二氯甲烷(15ml)合併在一起，從而產生白色懸浮液，並逐滴添加三甲基矽烷甲腈(485mg,611μl,4.89mmol)，之後添加二甲基氯化胺甲醯(525mg,448μl,4.89mmol)。15分鐘後，白色懸浮液變為黃色溶液並將反應混合物於室溫下攪拌20小時。在攪拌的同時添加飽和碳酸鈉水溶液(3ml)。將混合物傾倒至二氯甲烷中並用水萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到白色固體狀標題化合物(301mg,30%)。MS(ESI,m/z)：253.0(M+H+)。
d)4-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲腈
在氬氣氛下在微波小瓶中向5-溴-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲腈(實例53c,150mg,593μmol)存於無水甲苯(3.95ml)中之溶液中添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAN 288315-03-7,84.4mg,652μmol)、乙酸鈀(II)(13.3mg,59.3μmol)、BINAP(36.9mg,59.3μmol)及碳酸銫 (386mg,1.19mmol)。將反應混合物於120℃下在微波輻射下攪拌45分鐘。經矽藻土墊過濾反應混合物並在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用1.0M碳酸氫鈉水溶液萃取。收集有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到白色固體狀標題化合物(157mg,79%)。MS(ESI,m/z)：266.2(M+H+)。
e)4-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸
在微波小瓶中，將4-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲腈(實例53d,125mg,471μmol)與乙醇(1.4ml)合併在一起，從而產生白色懸浮液。添加4.0M氫氧化鉀水溶液(648μl,2.59mmol)並將反應混合物於105℃下攪拌2.5小時。將反應混合物傾倒至15mL乙酸乙酯中並用7.0M氫氯酸水溶液(1mL)萃取。收集有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，從而得到粗製白色固體狀標題化合物(132mg,49%)，其未經任何進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：285.2(M+H+)。
f)4-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-環丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例24d使用4-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例53e)及(1-胺基環丙基)甲醇(CAN 107017-72-1)作為起始材料合成並分離為蠟狀固體狀(85mg,51%)；MS(ESI,m/z)：354.3(M+H+)。
實例54 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-羥基甲基-丙基)-醯胺
向5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c,20mg,77μmol)存於DMF(1.5mL)中之溶液中添加HATU(32mg,84μmol)及DIPEA(15μl,84μmol)。將反應混合物於室溫下攪拌20分鐘，之後添加2-胺基-2-乙基丁-1-醇(CAN 19792-52-0,10mg,84μmol)。將反應物於室溫下攪拌過夜並傾倒至15mL碳酸氫鈉飽和水溶液中。將溶液用10mL二氯甲烷萃取三次。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到白色固體狀標題化合物(16mg,58%)。MS(ESI,m/z)：361.1(M+H+)。
實例55 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-環己基)-醯胺
標題化合物係類似於實例54使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及(1-胺基環己基)甲醇(CAN 4313-56-8)作為起始材料合成並分離為白色固體(55mg,53%)；MS(ESI,m/z)：373.0 (M+H+)。
實例56 5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基-環戊基甲基)-醯胺
標題化合物係類似於實例54使用5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例42c)及1-(胺基甲基)環戊醇鹽酸鹽(CAN 76066-27-8)作為起始材料合成並分離為白色固體(71mg,63%)，MS(ESI,m/z)：331.0(M+H+)。
實例57 5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺
標題化合物係類似於實例54使用5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例42c)及1-(胺基甲基)環己醇鹽酸鹽(CAN 19968-85-5)作為起始材料合成並分離為白色固體(70.5mg,58%)；MS(ESI,m/z)：345.1(M+H+)。
實例58 5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-羥基-丁基)-醯胺
標題化合物係類似於實例54使用5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例42c)及1-胺基丁-2-醇(CAN 13552-21-1)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(65mg,32%)；MS(ESI,m/z)：305.5(M+H+)。
實例59 5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-羥基-2-甲基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例54使用5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例42c)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(CAN 2854-16-2)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(59mg,65%)；MS(ESI,m/z)：305.5(M+H+)。
實例60 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2-羥基-2-甲基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例24d使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(CAN 2854-16-2)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(28mg,34%)；MS(ESI,m/z)： 333.5(M+H+)。
實例61 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例49)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：411.1(M+H+)。
實例62 5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例24d使用5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例24c)及1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(CAN 1155536-64-3)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(27.7mg,35%)；MS(ESI,m/z)：405.0(M+H+)。
實例63 5-環丙基-4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基 甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
a)2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-乙醯胺
向微波管中添加2-(3-胺基氧雜環丁-3-基)乙酸乙酯(CAN 1207175-54-9,400mg,2.51mmol)，之後添加甲苯(8.0ml)及25%氫氧化銨(7.2g,8.0ml,51.4mmol)。將管密封並將反應混合物於室溫下劇烈攪拌6天。將反應混合物在真空中濃縮並與20ml甲苯共沸若干次。將粗製固體在高真空下於40℃下乾燥至乾燥，從而得到白色固體狀標題化合物(290mg,89%)。MS(ESI,m/z)：131.1(M+H+)。
b)4-氯-5-環丙基-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
向4-氯-5-環丙基-吡啶-2-甲酸(實例48b,200mg,1.01mmol)存於DMF(4.0ml)中之溶液中添加TBTU(357mg,1.11mmol)及DIEA(654mg,866μl,5.06mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌20分鐘。添加2-(3-胺基氧雜環丁-3-基)乙醯胺(158mg,1.21mmol)並將反應物於室溫下攪拌18小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用水萃取。收集有機 相，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫來純化粗物質，從而得到黃色固體狀標題化合物(80mg,26%)。MS(ESI,m/z)：310.0(M+H+)。
c)5-環丙基-4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
向微波小瓶中之4-氯-5-環丙基-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺(實例63b,40mg,129μmol)存於無水DMF(1.5mL)中之溶液中添加(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇(CAN 17628-73-8,42.1mg,258μmol)及60%氫化鈉(15.5mg,387μmol)並將反應混合物於室溫下攪拌10分鐘。在微波輻射下將反應混合物加熱至100℃並保持30分鐘。藉由製備型HPLC直接純化反應物而未經任何處理，從而得到灰色固體狀標題化合物(3.5mg,7.0%)。MS(ESI,m/z)：388.0(M+H+)。
實例64 5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
標題化合物係類似於實例63c使用4-氯-5-環丙基-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺(實例63b)及(S)-1,1,1-三氟丙-2-醇(CAN 3539-97-7)作為起始材料合成並分離為淺褐色固體(9mg,18%)；MS(ESI,m/z)：388.0(M+H+)。
實例65 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-3-甲基- 丁基)-醯胺(鏡像異構物A)
標題化合物係類似於實例63b使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及3-胺基-5-甲基己醯胺鹽酸鹽(CAN 93169-29-0)作為起始材料合成，從而得到外消旋物混合物。藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：388.0(M+H+)。
實例66 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(鏡像異構物A)
a)2-胺基-3-環丙基-2-甲基-丙腈
向配備有冷凝器之圓底燒瓶中添加硫酸鎂(4.33g,35.9mmol，)、氰化鈉(3.52g,71.9mmol)及氯化銨(1.92g,35.9mmol)。於室溫下將固體在氨存於甲醇中之7.0M溶液(30.8ml,216mmol)中製成漿液。向所得懸浮液中一次性添加1-環丙基丙-2-酮(CAN 4160-75-2,8.3g,71.9mmol)。於室溫下將反應混合物攪拌4小時。在減壓下移除溶劑。將無機鹽及產物之所得漿液用第三丁基甲基醚稀釋並於減壓下移除溶劑。將此過程重複三次，之後過濾所得懸浮液以移除無機鹽。隨後將濾液蒸發至無水，從而得到黃色油狀粗產物(7.9g,89%)。MS(ESI,m/z)：125.3(M+H+)。
b)(1-氰基-2-環丙基-1-甲基-乙基)-胺基甲酸苄基酯
向2-胺基-3-環丙基-2-甲基-丙腈(實例66a,5.01g,30.9mmol)存於無水THF(119mL)中之溶液中添加DIEA(12.1mL,67.9mmol)及氯甲酸苄基酯(CAN 501-53-1,5.57mL,37.1mmol)。將反應物於45℃下攪拌18小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用1.0M碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由急驟層析用庚烷/乙酸乙酯之梯度洗脫來純化粗物質，從而得到無色油狀標題化合物(6.2,60%)。MS(ESI,m/z)：259.5(M+H+)。
c)[2-環丙基-1-(N-羥基甲脒基)-1-甲基-乙基]-胺基甲酸苄基酯
向(1-氰基-2-環丙基-1-甲基-乙基)-胺基甲酸苄基酯(實例66b,795mg,3.08mmol)存於乙醇(10ml)中之溶液中添加三乙胺(343mg,472μl,3.39mmol)及羥基胺鹽酸鹽(214mg,3.08mmol)。將反應混合物於60℃下攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用1.0M碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到白色固體狀標題化合物(640mg,71%)。MS(ESI,m/z)：292.5(M+H+)。
d)[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-胺基甲酸苄基酯
在氬氣氛下向乙酸(139mg,132μl,2.31mmol)存於無水DMF(8ml)中之溶液中添加羰基二咪唑(374mg,2.31mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌45分鐘。添加[2-環丙基-1-(N-羥基甲脒基)-1-甲基-乙基]-胺基甲酸苄基酯(實例66c,0.64g,2.2mmol)存於無水DMF(4ml)中之溶液並將所得反應混合物於室溫下攪拌2小時。隨後將反應物於130℃下在微波輻射下攪拌30分鐘。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用1.0M碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機相經硫酸鈉 乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到黃色油狀標題化合物(542mg,78%)。MS(ESI,m/z)：316.5(M+H+)。
e)2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺
在氬氣氛下向[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-胺基甲酸苄基酯(實例66d,540mg,1.71mmol)存於乙醇(10ml)中之溶液中添加10%活性炭上之鈀(54.7mg,514μmol)。在2.5巴氫壓力下於室溫下將反應物攪拌2小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物並將濾餅用乙醇洗滌兩次。將濾液蒸發至無水，從而得到粗製黃色油狀標題化合物(163mg,53%)，其在無任何純化下使用。MS(ESI,m/z)：182.2(M+H+)。
f)5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例63b使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑- 3-基)-乙基胺(實例66e)作為起始材料合成並將外消旋物分離為無色油狀物(43mg,32%)。藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：425.5(M+H+)。根據製備型對掌性HPLC期間量測之所觀察光學活性，所收集鏡像異構物顯示左旋性質。
實例67 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例66f)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：425.6(M+H+)。
實例68 5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(差向異構物A)
a)5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
在氬氣氛下向4-氯-5-環丙基-吡啶-2-甲酸(實例48b,0.87g,4.4mmol)存於無水DMF(12.0ml)中之溶液中添加(S)-1,1,1-三氟丙-2-醇(CAN 3539-97-7,1.00g,8.8mmol)及第三丁醇鉀(1.48g,13.2mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘並於120℃下在微波輻射下攪拌1小時.在真空中移除DMF並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將溶液用20mL 2.0M氫氯酸水溶液萃取。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用二氯甲烷/(存於甲醇中之3%甲酸溶液)梯度洗脫來純化粗物質，從而得到淺褐色固體狀標題化合物(505mg,33%)。MS(ESI,m/z)：276.4(M+H+)。
b)5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(差向異構物A)
差向異構物之混合物係類似於實例63b使用5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例68a)及1-環丙基-1-(5-甲基- [1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(CAN 1155536-64-3)作為起始材料合成並分離為淺黃色油狀物(135mg,58%)。藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將差向異構物之混合物分離成其差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一差向異構物；MS(ESI,m/z)：425.5(M+H+)。
實例69 5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(差向異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將差向異構物(實例68b)之混合物分離成其差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二差向異構物；MS(ESI,m/z)：425.5(M+H+)。
實例70 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸第三丁基醯胺
標題化合物係類似於實例63b使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及2-甲基丙-2-胺(CAN 75-64-9)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(12.5mg,17%)；MS(ESI,m/z)：317.1 (M+H+)。
實例71 [5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-(2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]辛-5-基)-甲酮
標題化合物係類似於實例63b使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]辛烷草酸酯(CAN 1380571-82-3)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(37.6mg,46%)；MS(ESI,m/z)：357.1(M+H+)。
實例72 5-環丙基-4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(差向異構物A)
a)5-環丙基-4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
標題化合物係類似於實例68a使用4-氯-5-環丙基-吡啶-2-甲酸(實例48b)及(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇(CAN 17628-73-8)作為起始材料合成並分離為淺褐色固體(231mg,41%)；MS(ESI,m/z)：276.5(M+H+)。
b)5-環丙基-4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(差向異構物A)
差向異構物之混合物係類似於實例63b使用5-環丙基-4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例73a)及1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(CAN 1155536-64-3)作為起始材料合成並分離為淺黃色油狀物(135mg,70%)。藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)分離差向異構物之混合物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一差向異構物；MS(ESI,m/z)：425.5(M+H+)。
實例73 5-環丙基-4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(差向異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)分離差向異構物之混合物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二差向異構物；MS(ESI,m/z)：425.5(M+H+)。
實例74 5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例62)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：405.3(M+H+)。
實例75 5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例62)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：405.3(M+H+)。
實例76 [5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-甲酮
標題化合物係類似於實例63b使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAN 288315-03-7)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(21mg,37%)；MS(ESI,m/z)：337.4(M+H+)。
實例77 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基-1-甲基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例63b使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及2-甲基-2-甲基胺基-丁醯胺鹽酸鹽(CAN 18305-22-1)作為起始材料合成並分離為白色固體(19.6mg,16%)；MS(ESI,m/z)：360.5(M+H+)。
實例78 5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
a)3-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶
標題化合物係類似於實例53a使用3-溴-4-氯吡啶(CAN 36953-42-1)及2,2,2-三氟乙醇(CAN 75-89-8)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(7.4g,78%)；MS(ESI,m/z)：256.1(M+H+)。
b)3-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶1-氧化物
標題化合物係類似於實例53b使用3-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶(實例78a)作為起始材料合成並分離為白色固體(5.7g,72%)；MS(ESI,m/z)：272.2(M+H+)。
c)5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲腈
標題化合物係類似於實例53c使用3-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶1-氧化物(實例78b)作為起始材料合成並分離為白色固體(587mg,28%)；MS(ESI,m/z)：281.0(M+H+)。
d)5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
將5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲腈(實例78c,1g,3.56mmol)存於97%硫酸(5ml)中之溶液於120℃下攪拌2h且隨後於r.t.下向其中緩慢添加6.0M亞硝酸鈉水溶液(2.08ml,12.5mmol，當量：3.5)。將所得反應混合物於室溫下攪拌30分鐘並於80℃下攪拌1小時。藉由添加20 gr冰稀釋反應物並藉由逐份添加氫氧化鈉顆粒將pH調節至1-2。形成沈澱並濾出，在高真空下乾燥，從而得到白色固體狀標題化合物(1.02g,95%)。MS(ESI,m/z)：300.2(M+H+)。
e)5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(甲基-氰基-環丙基-甲基)-醯胺
向5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例78d,1.0g,3.33mmol)存於無水DMF(15ml)中之溶液中添加TBTU(1.12g,3.5mmol)及三乙胺(675mg,929μl,6.67mmol)。將反應混合於室溫下攪拌30分鐘，之後添加2-胺基-2-環丙基丙腈(CAN 37024-73-0,404mg,3.67mmol)。將反應物於室溫下攪拌18小時。將反應混合物傾倒至分液漏斗中，用乙酸乙酯稀釋並用1.0M碳酸氫鈉水溶液萃取。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。合併有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫純化粗物質，從而得到淺黃色油狀標題化合物(910mg,70%)。MS(ESI,m/z)：392.3(M+H+)。
f)5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(N-羥基甲脒基)-乙基]-醯胺
向5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(甲基-氰基-環丙基-甲基)-醯胺(實例78e,900mg,2.29mmol)存於乙醇(15ml)中之溶液中添加三乙胺(244mg,336μl,2.41mmol)及羥基胺鹽酸鹽(167mg,2.41mmol)。隨後將反應混合物於65℃下攪拌18小時。在真空中移除揮發物並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，將其用1.0M碳酸氫鈉水溶液萃 取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到白色固體狀標題化合物(576mg,59%)。MS(ESI,m/z)：425.3(M+H+)。
g)5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
向5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(N-羥基甲脒基)-乙基]-醯胺(實例78f,800mg,1.88mmol)存於無水DMF(10ml)中之溶液中添加三乙胺(190mg,262μl,1.88mmol)，之後添加乙酸酐(192mg,1.88mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時且隨後於125℃下在微波輻射下攪拌30分鐘。在真空中移除DMF並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，將其用1.0M碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到淺黃色油狀標題化合物(492mg,47%)。MS(ESI,m/z)：449.3(M+H+)。
h)5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
在氬氣氛下，向5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(實例78g,0.05g,111μmol)存於無水甲苯(1ml)中之溶液中添加乙酸鈀(II)(3.75mg,16.7μmol)、BINAP(10.4mg,16.7μmol)、碳酸銫(90.7mg,278μmol)及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAN 288315-03-7,15.9mg,122μmol)。 將反應混合物於120℃下在微波輻射下攪拌45分鐘。經由矽藻土墊過濾反應混合物並在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用1.0M碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到白色固體狀標題化合物(14.2mg,28%)。MS(ESI,m/z)：462.4(M+H+)。
實例79 5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例78h使用5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(實例78g)及3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(CAN 163457-23-6)作為起始材料合成並分離為白色固體(17mg,32%)；MS(ESI,m/z)：476.4(M+H+)。
實例80 5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
a)2-胺基-3-甲磺醯基-2-甲基-丙腈
向1-(甲基磺醯基)丙-2-酮(CAN 5000-46-4,15g,110mmol)存於水(60ml)及25%氨水(10ml)中之溶液中添加氯化銨(7.07g,132mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，之後添加氰化鉀(9.32g,143mmol)。隨後將反應混合物於室溫下攪拌18小時。隨後將反應混合物傾倒至冰/水混合物中並將水相用乙酸乙酯萃取三次。合併有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到淺黃色固體狀標題化合物(8.12 gr,45%)。MS(ESI,m/z)：163.2(M+H+)。
b)5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-2-甲磺醯基-1-甲基-乙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例78e使用5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例24c)及2-胺基-3-甲磺醯基-2-甲基-丙腈(實例80a)作為起始材料合成並分離為白色固體(583mg,56%)；MS(ESI,m/z)：400.9(M+H+)。
c)5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羥基甲脒基)-2-甲磺醯基-1-甲基-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例78f使用5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-2-甲磺醯基-1-甲基-乙基)-醯胺(實例80d)作為起始材料合成並分離為白色固體(332mg,53%)；MS(ESI,m/z)：433.3(M+H+)。
d)5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例78g使用5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羥基甲脒基)-2-甲磺醯基-1-甲基-乙基]-醯胺(實例80c)作為起始材料合成並分離為白色固體(7.6mg,14%)；MS(ESI,m/z)：457.3(M+H+)。
實例81 5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
a)5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氰 基-2-甲磺醯基-1-甲基-乙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例78e使用5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例68a)及2-胺基-3-甲磺醯基-2-甲基-丙腈(實例80a)作為起始材料合成並分離為白色固體(503mg,54%)；MS(ESI,m/z)：420.4(M+H+)。
b)5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羥基甲脒基)-2-甲磺醯基-1-甲基-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例78f使用5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-2-甲磺醯基-1-甲基-乙基)-醯胺(實例81a)作為起始材料合成並分離為白色固體(257mg,48%)；MS(ESI,m/z)：453.5(M+H+)。
c)5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例78g使用5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1- 甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羥基甲脒基)-2-甲磺醯基-1-甲基-乙基]-醯胺(實例81b)作為起始材料合成並分離為白色固體(8.1mg,15%)；MS(ESI,m/z)：477.4(M+H+)。
實例82 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基-1,3-二甲基-丁基)-醯胺
標題化合物係類似於實例23b使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及2-胺基-2,4-二甲基戊醯胺(CAN 113509-60-7)作為起始材料合成並分離為白色固體(41mg,32%)；MS(ESI,m/z)：388.2(M+H+)。
實例83 5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1,3,3-三甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丁基]-醯胺
a)5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-1,3,3-三甲基- 丁基)-醯胺
標題化合物係類似於實例78e使用5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例24c)及2-胺基-2,4,4-三甲基戊烷腈(CAN 65260-84-6)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(643mg,87%)；MS(ESI,m/z)：378.4(M+H+)。
b)5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羥基甲脒基)-1,3,3-三甲基-丁基]-醯胺
標題化合物係類似於實例78f使用5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-1,3,3-三甲基-丁基)-醯胺(實例83a)作為起始材料合成並分離為白色固體(375mg,53%)；MS(ESI,m/z)：411.4(M+H+)。
c)5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1,3,3-三甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丁基]-醯胺
標題化合物係類似於實例78g使用5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羥基甲脒基)-1,3,3-三甲基-丁基]-醯胺(實例83b)作為 起始材料合成並分離為無色油狀物(15.3mg,29%)；MS(ESI,m/z)：435.5(M+H+)。
實例84 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
a)5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-2-甲磺醯基-1-甲基-乙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例78e使用5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例78d)及2-胺基-3-甲磺醯基-2-甲基-丙腈(實例80a)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(570mg,77%)；MS(ESI,m/z)：444.3(M+H+)。
b)5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羥基甲脒基)-2-甲磺醯基-1-甲基-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例78f使用5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-2-甲磺醯基-1-甲基-乙基)-醯胺(實例84a)作為起始材料合成並分離為白色固體(151mg,25%)；MS(ESI,m/z)：477.3(M+H+)。
c)5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例78g使用5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羥基甲脒基)-2-甲磺醯基-1-甲基-乙基]-醯胺(實例84b)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(132mg,72%)；MS(ESI,m/z)：501.4(M+H+)。
d)5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
在氬氣氛下向5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(實例84c,60mg,120μmol)存於無水THF(0.5ml)中之溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0)(13.8mg,12.0μmol)，之後添加存於THF中之環丙基鋅(II)溴化物之 0.5M溶液(527μl,263μmol)。隨後將反應混合物於100℃下在微波輻射下攪拌90分鐘。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並將溶液用1.0M碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由製備型HPLC純化粗物質，從而得到白色固體狀標題化合物(5.9mg,11%)。MS(ESI,m/z)：463.4(M+H+)。
實例85 5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
a)2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
在微波管中添加2-(3-胺基氧雜環丁-3-基)乙酸乙酯(CAN 1207175-54-9,470mg,2.95mmol)。添加甲苯(7.0ml)及存於水中之40%-二甲基胺溶液(8.9g,10.0ml,79.0mmol)。密封管並將反應混合物於室溫下劇烈攪拌7天。將反應混合物在真空中濃縮並與30mL甲苯共沸若干次。將粗製固體在高真空下於40℃下乾燥3小時，從而得到標題化合物(405mg,87%)。MS(ESI,m/z)：159.1(M+H+)。
b)5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
標題化合物係類似於實例23b使用5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡 啶-2-甲酸(實例24c)及2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺作為起始材料合成並分離為無色油狀物(4mg,5%)；MS(ESI,m/z)：396.4(M+H+)。
實例86 4-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺
標題化合物係類似於實例1使用4-(3-氯苯基)吡啶甲酸(CAN 1207725-34-5)及N,2-二甲基丙-2-胺(CAN 14610-37-8)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(10mg,77%)；MS(ESI,m/z)：303.4(MH+)。
實例87 5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例78h)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：462.4(M+H+)。
實例88 5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例78h)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：462.4(M+H+)。
實例89 5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例23b使用5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例24c)及2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(實例66e)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(29mg,51%)；MS(ESI,m/z)：419.5(M+H+)。
實例90 5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
a)5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例78e使用5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例78d)及2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(實例66e)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(89mg,58%)；MS(ESI,m/z)：463.4(M+H+)。
b)5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例78h使用5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(實例90a)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(30mg,33%)；MS(ESI,m/z)：476.5(M+H+)。
實例91 5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例90)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：476.6(M+H+)。
實例92 5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例90)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：476.6(M+H+)。
實例93 5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例89)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：419.4(M+H+)。
實例94 5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例89)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：419.4(M+H+)。
實例95 5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例78h使用5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(實例84c)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(8mg,10%)；MS(ESI,m/z)：514.4(M+H+)。
實例96 5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(差向異構物B)
a)3-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶
標題化合物係類似於實例78a使用3-溴-4-氯吡啶(CAN 36953-42-1)及(S)-1,1,1-三氟丙-2-醇(CAN 3539-97-7)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(28g,82%)；MS(ESI,m/z)：270.4(M+H+)。
b)3-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶1-氧化物
標題化合物係類似於實例78b使用3-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶(實例96a)作為起始材料合成並分離為白色固體(23g,70%)；MS(ESI,m/z)：286.3(M+H+)。
c)5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲腈
標題化合物係類似於實例78c使用3-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶1-氧化物(實例96b)作為起始材料合成並分離為白色固體(5.4g,23%)；MS(ESI,m/z)：295.4(M+H+)。
d)5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
標題化合物係類似於實例78d使用5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲腈(實例96c)作為起始材料合成並分離為白色固體(3.24g,76%)；MS(ESI,m/z)：312.3(M-H+)。
e)5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(甲基-氰基-環丙基-甲基)-醯胺
標題化合物係類似於實例78e使用5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(甲基-氰基-環丙基-甲基)-醯胺(實例96d)及2-胺基-2-環丙基丙腈(CAN 37024-73-0)作為起始材料合成並分離為橙色油狀物(650mg,84%)；MS(ESI,m/z)：406.8(M+H+)。
f)5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(N-羥基甲脒基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例78f使用5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(甲基-氰基-環丙基-甲基)-醯胺(實例96e)作為起始材料合成並分離為白色固體(280mg,40%)；MS(ESI,m/z)：439.5(M+H+)。
g)5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例78g使用5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基- 乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(N-羥基甲脒基)-乙基]-醯胺(實例96f)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(230mg,79%)；MS(ESI,m/z)：463.5(M+H+)。
h)5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(差向異構物B)
差向異構物之混合物係類似於實例78h使用5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(實例96g)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(230mg,79%)。藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)分離差向異構物之混合物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二差向異構物；MS(ESI,m/z)：476.2(M+H+)。根據製備型對掌性HPLC期間量測之所觀察光學活性，所收集差向異構物顯示右旋性質。
實例97 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1,3,3-三甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丁基]-醯胺
a)5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-1,3,3-三甲基-丁基)-醯胺
標題化合物係類似於實例78e使用5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例78d)及2-胺基-2,4,4-三甲基戊烷腈(CAN 65260-84-6)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(643mg,87%)；MS(ESI,m/z)：422.3(M+H+)。
b)5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羥基甲脒基)-1,3,3-三甲基-丁基]-醯胺
標題化合物係類似於實例78f使用5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-1,3,3-三甲基-丁基)-醯胺(實例97a)作為起始材料合成並分離為白色固體(375mg,53%)；MS(ESI,m/z)：455.1(M+H+)。
c)5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羥基甲脒基)-1,3,3-三甲基-丁基]-醯胺
標題化合物係類似於實例78g使用5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羥基甲脒基)-1,3,3-三甲基-丁基]-醯胺(實例97b)作為起始材料合成並分離為白色固體(375mg,53%)；MS(ESI,m/z)：479.0(M+H+)。
d)5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1,3,3-三甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丁基]-醯胺
在氬氣氛下向5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羥基甲脒基)-1,3,3-三甲基-丁基]-醯胺(實例97c,0.175g,365μmol)存於甲苯(2ml)中之溶液中添加環丙基三氟硼酸鉀(108mg,730μmol)、乙酸鈀(II)(4.1mg,18.3μmol)、丁基二-1-金剛烷基膦(13.1mg,36.5μmol)及碳酸銫(243μl,730μmol)。將反應物在125℃下攪拌18小時。經由矽藻土墊過濾反應物。將濾液用乙酸乙酯稀釋並用1.0M碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到淺黃色油狀標題化合物(154mg,96%)。MS(ESI,m/z)：441.7(M+H+)。
實例98 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(Lux Cellulose，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例84d)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為白色固體之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：463.6(M+H+)。
實例99 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(Lux Cellulose，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例84d)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為白色固體之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：463.6(M+H+)。
實例100 5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(差向異構物A)
a)5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(甲基-氰基-環丙基甲基)-醯胺
標題化合物係類似於實例78e使用5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基- 乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例96d)及2-胺基-2-環丙基丙腈(CAN 37024- 73-0)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(607mg,65%)；MS(ESI, m/z)：420.4(M+H+)。
b)5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-(N-羥基甲脒基)-1-甲基-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例78f使用5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(甲基-氰基-環丙基甲基)-醯胺(實例100a)作為起始材料合 成並分離為黃色膠狀物(647mg,100%)；MS(ESI,m/z)：453.4(M+H+)。
c)5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例78g使用5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-(N-羥基甲脒基)-1-甲基-乙基]-醯胺(實例100c)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(355mg,53%)；MS(ESI,m/z)：477.4(M+H+)。
d)5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
向5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(實例100c,160mg,0.335mmol)存於甲苯(4.8mL)中之溶液中添加環丙基酸(43.2mg,0.503mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(12.3mg,17μmol)及2M碳酸鈉水溶液(335μL,0.670mmol)。將反應物於80℃下攪拌18小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用水萃取。將有機層在硫酸鈉上乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層 析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到差向異構物之混合物(151mg,100%)。藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)分離差向異構物之混合物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一差向異構物；MS(ESI,m/z)：439.7(M+H+)。
實例101 5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(差向異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)分離差向異構物(實例100d)之混合物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二差向異構物；MS(ESI,m/z)：439.7(M+H+)。
實例102 5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(差向異構物A)
a)5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(甲磺醯基甲基-甲基-氰基-甲基)-醯胺
標題化合物係類似於實例78e使用5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例96d)及2-胺基-3-甲磺醯基-2-甲基-丙腈(實例80a)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(690mg,50%)；MS(ESI,m/z)：458.3(M+H+)。
b)5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羥基甲脒基)-2-甲磺醯基-1-甲基-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例78f使用5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(甲磺醯基甲基-甲基-氰基-甲基)-醯胺(實例102a)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(512mg,70%)；MS(ESI,m/z)：491.6(M+H+)。
c)5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例78g使用5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羥基甲脒基)-2-甲磺醯基-1-甲基-乙基]-醯胺(實例102b)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(261mg,50%)；MS(ESI,m/z)：515.5(M+H+)。
d)5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(差向異構物A)
差向異構物之混合物係類似於實例78h使用5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(實例102c)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(101mg,76%)。藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)分離差向異構物之混合物且標題化合物係收集並分離為白色固體之第一差向異構物；MS(ESI,m/z)：528.6(M+H+)。
實例103 5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(差向異構物A)
差向異構物之混合物係類似於實例100d使用5-溴-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(實例102c)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(101mg,76%)。藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將差向異構物之混合物分離成其差向異構物且標題化合物係收集並分離為白色固體之第一差向異構物；MS(ESI,m/z)：477.6(M+H+)。
實例104 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1,3,3-三甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丁基]-醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例97d)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：441.7(M+H+)。
實例105 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1,3,3-三甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丁基]-醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例97d)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：441.7(M+H+)。
實例106 5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸第三丁基-乙基-醯胺
標題化合物係類似於實例23b使用5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例42c)及N-乙基-2-甲基丙-2-胺(CAN 4432-77-3)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(9mg,4.5%)；MS(ESI,m/z)：317.6(M+H+)。
實例107 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-乙基-醯胺
標題化合物係類似於實例23b使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及N-乙基-2-甲基丙-2-胺(CAN 4432-77-3)作為起始材料合成並分離為淺黃色固體(50mg,47%)；MS(ESI,m/z)：345.7(M+H+)。
實例108 5-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
a)1-(4-氯-吡啶-3-基)-環丁醇
向3-溴-4-氯吡啶(CAN 36953-42-1,1g,5.2mmol)存於無水THF(25.0ml)中且在氬氣氛下冷卻至-15℃之溶液中添加異丙基氯化鎂、氯化鋰錯合物存於THF中之1.3M溶液(4.2ml,5.46mmol)並將反應混合物於-15℃下攪拌1小時。於-15℃下向反應混合物中緩慢添加環丁酮(CAN 1191-95-3,401mg,428μl,5.72mmol)並將反應物於-15℃下 攪拌2小時。隨後使反應物升溫至0℃並於0℃下攪拌2小時。藉由添加水使反應物驟冷並在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用3.0M氯化銨水溶液萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到黃色油狀標題化合物(832mg,78%)。MS(ESI,m/z)：184.3(MH+)。
b)1-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-環丁醇
在氬氣氛下向1-(4-氯吡啶-3-基)環丁醇(實例108a,0.83g,4.52mmol)存於無水DMF(20ml)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙醇(CAN 75-89-8,904mg,653μl,9.04mmol)及第三丁醇鉀(533mg,4.75mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌20分鐘並於90℃下攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用1.0M碳酸氫鈉水溶液萃取。收集有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/(存於乙酸乙酯中之3% Et3N溶液)洗脫來純化粗物質，從而得到黃色油狀標題化合物(885mg,71%)。MS(ESI,m/z)：248.5(M+H+)。
c)3-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶
在氬氣氛下向1-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-環丁醇(實例108b,3.88g,15.7mmol)存於乙醇(50ml)中之溶液中添加97%硫酸 (4.62g,2.51ml,47.1mmol)及10%活性炭上鈀(0)(384mg,3.61mmol)。將反應容器用氫加壓至2.5巴並於50℃下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾並將濾餅用乙醇洗滌兩次。將濾液蒸發至無水，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用2.0M碳酸鈉水溶液萃取。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。合併有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫來純化粗物質，從而得到黃色油狀標題化合物(3.05g,84%)。MS(ESI,m/z)：232.6(M+H+)。
d)3-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶1-氧化物
向3-環丁基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(實例108c,3.81g,16.5mmol)存於二氯甲烷(100ml)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(5.54g,24.7mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時。將反應混合物轉移至分液漏斗中並用2.0M碳酸鈉水溶液萃取。收集有機相並用二氯甲反萃取水相。合併有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧矽上急驟層析用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫來純化粗物質，從而得到白色固體狀標題化合物(3.52gr,82%)。MS(ESI,m/z)：248.5(M+H+)。
e)5-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲腈
在氬氣氛下向3-環丁基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶1-氧化物(實例108d,3.5g,14.2mmol)存於二氯甲烷(55ml)中之溶液中添加三甲基矽 基氰化物(1.83g,2.47ml,18.4mmol)，之後添加二甲基胺甲醯氯(CAN 79-44-7,2.28g,1.95ml,21.2mmol)。隨後將反應混合物於室溫下攪拌18小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用1.0M碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到淺黃色固體狀標題化合物(2.95g,77%)。MS(ESI,m/z)：257.5(M+H+)。
f)5-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
將5-環丁基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲腈(實例108e,2.95g,11.5mmol)溶解於25%氫氯酸水溶液(66.0g,55mL,453mmol)中。將反應混合物於110℃下攪拌3小時。將反應物冷卻至室溫並藉由添加氫氧化鈉顆粒中和過量氫氯酸直至pH係鹼性。其後藉由添加2.0M氫氯酸水溶液將溶液之pH調節至1-2。形成沈澱，藉由過濾對其分離，從而得到米色固體狀標題化合物(3.05g,96%)。MS(ESI,m/z)：276.4(M+H+)。
g)5-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例23b使用5-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例108f)及1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-胺(實例66d)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(57mg,45%)；MS(ESI,m/z)：439.6(M+H+)。
實例109 5-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5- 甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
a)(1-氰基-2-甲磺醯基-1-甲基-乙基)-胺基甲酸苄基酯
向2-胺基-3-甲磺醯基-2-甲基-丙腈(實例80a,5.01g,30.9mmol)存於無水THF(119mL)中之溶液中添加DIEA(12.1mL,67.9mmol)及氯甲酸苄基酯(CAN 501-53-1,5.57mL,37.1mmol)。將反應物於45℃下攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用1.0M碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗製物，從而得到黃色油狀標題化合物(8.12,89%)。MS(ESI,m/z)：297.5(M+H+)。
b)[1-(N-羥基甲脒基)-2-甲磺醯基-1-甲基-乙基]-胺基甲酸苄基酯
向(1-氰基-2-甲磺醯基-1-甲基-乙基)-胺基甲酸苄基酯(實例109a, 3.07g,10.4mmol)存於無水乙醇(58ml)中之溶液中添加三乙胺(2.17mL,15.5mmol)及羥基胺鹽酸鹽(936mg,13.5mmol)。將反應混合物於60℃下攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用1.0M碳酸鈉水溶液萃取。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫來純化粗物質，從而得到白色粉末狀標題化合物(2.04 gr,60%)。MS(ESI,m/z)：330.6(M+H+)。
c)[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-胺基甲酸苄基酯
向[1-(N-羥基甲脒基)-2-甲磺醯基-1-甲基-乙基]-胺基甲酸苄基酯(實例109b,2.04g,6.19mmol)存於無水DMF(30mL)中之溶液中添加三乙胺(1.73mL,12.4mmol)及乙醯氯(572μL,8.05mmol)。將反應物於室溫下攪拌30分鐘。隨後將反應物於130℃下攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用1.0M碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到黃色油狀標題化合物(1.21g,55%)。MS(ESI,m/z)：354.5(M+H+)。
d)2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺
向[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-胺基甲酸苄基酯(實例109c,0.085g,241μmol)存於無水CH2Cl2(1ml)中且在氬氣氛下冷卻至0℃下之溶液中緩慢添加三溴化硼存於二氯甲烷(265μl,265μmol)中之1.0M溶液。將反應混合物於0℃下攪拌20分鐘並於室溫下攪拌1小時。將反應物用二氯甲烷稀釋並添加2.0M碳酸鈉水溶液。將兩相混合物於室溫下攪拌30分鐘並傾倒至分液漏斗中並收集有機相。用二氯甲烷反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫來純化粗物質，從而得到黃色油狀標題化合物(21mg,40%)。MS(ESI,m/z)：220.3(M+H+)。
e)5-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例23b使用5-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例108f)及2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(實例109d)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(62mg,45%)；MS(ESI,m/z)：477.6(M+H+)。
實例110 5-環丁基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
a)1-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-環丁醇
標題化合物係類似於實例108b使用1-(4-氯-吡啶-3-基)-環丁醇(實例108a)及(S)-1,1,1-三氟丙-2-醇(CAN 3539-97-7)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(3.22g,57%)；MS(ESI,m/z)：262.3(M+H+)。
b)3-環丁基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶
標題化合物係類似於實例108c使用1-[4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-環丁醇(實例110a)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(1.39g,82%)；MS(ESI,m/z)：246.3(M+H+)。
c)3-環丁基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶1-氧化物
標題化合物係類似於實例108d使用3-環丁基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶(實例110b)作為起始材料合成並分離為白色固體(1.02g,64%)；MS(ESI,m/z)：262.3(M+H+)。
d)5-環丁基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲腈
標題化合物係類似於實例108e使用3-環丁基-4-((S)-2,2,2-三氟-1- 甲基-乙氧基)-吡啶1-氧化物(實例110c)作為起始材料合成並分離為白色固體(641mg,62%)；MS(ESI,m/z)：271.5(M+H+)。
e)5-環丁基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
標題化合物係類似於實例108f使用5-環丁基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲腈(實例110d)作為起始材料合成並分離為白色固體(454mg,66%)；MS(ESI,m/z)：290.5(M+H+)。
f)5-環丁基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例23b使用5-環丁基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例110e)及1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-胺(實例66d)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(85mg,68%)；MS(ESI,m/z)：453.6(M+H+)。
實例111 5-環丁基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例23b使用5-環丁基-4-((S)-2,2,2-三氟-1- 甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例110e)及2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(實例109d)作為起始材料合成並分離為白色固體(77mg,57%)；MS(ESI,m/z)：491.6(M+H+)。
實例112 5-環丙基-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯基甲氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)N-(2-苄基氧基-1-氰基-1-甲基-乙基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺
在氬氣氛下向(E)-N-(1-(苄基氧基)丙-2-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(CAN 393536-49-7,3.1g,11.6mmol)存於無水THF(55ml)中之溶液中添加氟化銫(1.94g,12.8mmol)，之後添加三甲基矽基氰化物(1.27g,1.71ml,12.8mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並傾倒至分液漏斗中。用1M碳酸氫鈉水溶液萃取有機相並收集有機相。用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(2.53 gr,74%)；MS(ESI,m/z)：295.6(M+H+)。
b)3-苄基氧基-2-(第三丁基亞磺醯基胺基)-N'-羥基-2-甲基-丙脒
標題化合物係類似於實例78f使用N-(1-(苄基氧基)-2-氰基丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例112a)作為起始材料合成且藉由二氧化矽上急驟層析用二氯甲烷\甲醇梯度洗脫分離(3.22g,57%)；MS(ESI,m/z)：328.6(M+H+)。
c)N-[2-苄基氧基-1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺
向(Z)-3-(苄基氧基)-2-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺)-N'-羥基-2-甲基丙脒(實例112b,1.25g,3.82mmol)存於無水DMF(25ml)中之溶液中添加碳酸鉀(633mg,4.58mmol)，之後添加乙酸酐(390mg,360uL,3.82mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時且隨後於120℃下攪拌2小時。在真空中移除DMF並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，將其用1.0M碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到淺黃色油狀標題化合物(1.20g，純度：80%、72%)。MS(ESI,m/z)：352.6(M+H+)。
d)1-(苄基氧基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-胺
向N-(1-(苄基氧基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-2-甲基 丙烷-2-亞磺醯胺(實例112c,1.2g,2.73mmol)存於甲醇(15ml)中之溶液中添加氫氯酸存於二噁烷(2.05ml,8.19mmol)中之4.0M溶液。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。在真空中移除揮發物並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。用1.0M碳酸氫鈉水溶液萃取有機相並收集有機相。用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到淺黃色油狀標題化合物(577mg,85%)。MS(ESI,m/z)：248.6(M+H+)。
e)5-環丙基-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯基甲氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
向5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c,0.58g,2.22mmol)存於無水DMF(10ml)中之溶液中添加三乙胺(270mg,371μl,2.66mmol)及TBTU(713mg,2.22mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，之後添加1-(苄基氧基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-胺(實例112d,577mg,2.33毫莫耳)且隨後將反應物於室溫下攪拌過夜。在真空中移除DMF並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。用2M碳酸鈉水溶液萃取有機相並收集有機相。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到淺黃色油狀標題化合物(805mg,74%)。MS(ESI,m/z)：491.5(M+H+)。
實例113 5-環丙基-N-[1-羥基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三 氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
向5-環丙基-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯基甲氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(實例112e,570mg,1.16mmol)存於無水二氯甲烷(6ml)中且在氬氣氛下冷卻至0℃之溶液中添加三溴化硼存於二氯甲烷(1.28ml,1.28mmol)中之1.0M溶液。將反應混合物於0℃下攪拌15分鐘，之後於室溫下攪拌1小時。將反應物用二氯甲烷稀釋，藉由添加2M碳酸鈉水溶液驟冷並將雙相混合物攪拌10分鐘。將雙相混合物傾倒至分液漏斗中並萃取。收集有機相並用二氯甲烷反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(394mg,85%)。MS(ESI,m/z)：401.6(M+H+)。
實例114 (2S)-1-[5-環丙基-4-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例42c)及(R)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(CAN 719267-96-6)作為起始材料合成並分離(160mg,51%)；MS(ESI,m/z)：366.2(M+H+)。
實例115 (2S)-1-[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及(R)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(CAN 719267-96-6)作為起始材料合成並分離(33mg,44%)；MS(ESI,m/z)：394.5(M+H+)。
實例116 5-環丁基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例108g)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：439.6(M+H+)。
實例117 5-環丁基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例108g)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：439.6(M+H+)。
實例118 5-環丁基-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將差向異構物(實例111)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一差向異構物；MS(ESI,m/z)：491.6(M+H+)。
實例119 5-環丁基-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將差向異構物(實例111)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二差向異構物；MS(ESI,m/z)：491.6(M+H+)。
實例120 5-環丁基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將差向異構物(實例110f)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一差向異構物；MS(ESI,m/z)：453.6(M+H+)。
實例121 5-環丁基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將差向異構物(實例110f)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二差向異構物；MS(ESI,m/z)：453.6(M+H+)。
實例122 (2R)-1-[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及(R)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(CAN 1315304-75-6)作為起始材料合成並分離(20mg,32%)；MS(ESI,m/z)：394.5(M+H+)。
實例123 N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)3-(4,6-二氯-3-吡啶基)氧雜環丁-3-醇
向5-溴-2,4-二氯吡啶(CAN 849937-96-8,15g,66.1mmol)存於無水THF(300ml)中且在氬氣氛下冷卻至-15℃之溶液中添加異丙基氯化鎂、氯化鋰錯合物(53.4ml,69.4mmol)並將混合物於-15℃下攪拌1小時。隨後向於-15℃下冷卻之反應混合物中淨添加氧雜環丁-3-酮(5.24 g,72.7mmol)，攪拌反應混合物並使其升溫至室溫過夜。藉由添加水使反應物驟冷並攪拌5分鐘。將反應物用乙酸乙酯稀釋並轉移至分液漏斗中。用飽和氯化銨水溶液萃取有機相並收集有機相。用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(10.5mg,72%)。MS(ESI,m/z)：220.4(M+H+)。
b)4-氯-5-(3-羥基氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲腈
在氬氣氛下向3-(4,6-二氯吡啶-3-基)氧雜環丁-3-醇(實例123a,5.0g,22.7mmol)存於無水DMF(100ml)中之溶液中添加二氰基鋅(1.47g,12.5mmol)、DPPF(1.26g,2.27mmol)及Pd2(dba)3(1.04g,1.14mmol)。隨後將反應混合物於100℃下攪拌2小時。在真空中移除DMF並將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中並傾倒至分液漏斗中。用飽和氯化銨溶液萃取有機相(形成膠體且藉由在矽藻土墊上過濾移除)。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(4.1gr,86%)；MS(ESI,m/z)：211.1(M+H+)。
c)5-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲腈
向4-氯-5-(3-羥基氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲腈(實例123b,1g,4.75 mmol)存於無水DMF(20ml)中且在氬氣氛下冷卻至0℃之溶液中添加2,2,2-三氟乙醇(570mg,412μl,5.7mmol)，之後添加第三丁醇鉀(639mg,5.7mmol)。將反應物於0℃下攪拌10分鐘且隨後於80℃下攪拌2小時。在真空中移除DMF並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。用2M碳酸鈉水溶液萃取有機相。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(1.2gr,92%)；MS(ESI,m/z)：275.4(M+H+)。
d)5-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸
向5-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲腈(實例123c,1.3g,4.74mmol)存於乙醇(20ml)中之溶液中添加4M氫氧化鉀水溶液(4.74ml,19.0mmol)。將反應混合物於100℃下在微波輻射下攪拌60分鐘。在真空中移除揮發物並將殘餘物溶解於DMSO中用於藉由製備型HPLC直接純化，從而得到標題化合物(360mg,26%)；MS(ESI,m/z)：294.4(M+H+)。
e)N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例112d)及2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(實例66e)作為起始材料合成並分離(37mg,47%)；MS(ESI,m/z)：457.5(M+H+)。
實例124 5-環丁基-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基磺醯基-乙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
a)N-[1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基磺醯基-乙基]胺基甲酸苄基酯(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(Chiralcel OD(OD-H)，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例109c)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：354.5(M+H+)。
b)2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基-丙-2-胺；氫溴酸鹽(鏡像異構物A)
將N-[1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基磺醯基-乙基]胺基甲酸苄基酯(鏡像異構物A)(實例124a,710mg,2.01毫莫耳)溶解於10mL存於乙酸中之33%氫溴酸中並於室溫下攪拌1小時。在真空中移除揮發物並將殘餘物溶解於1-2ml乙醇中。向粗製溶液中添加二氯甲烷-庚烷混合物，其產生沈澱，藉由過濾分離(沈澱極具吸濕性)，從而得到標題化合物(590mg,98%)；MS(ESI,m/z)：220.0(M+H+)。
c)5-環丁基-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基磺醯基-乙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
向5-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例108f,40mg,145μmol)存於無水DMF(1.00ml)中之溶液中添加DIEA(76.2μl,436μmol)及TBTU(49.0mg,153μmol)並將反應混合物於室溫下攪拌20分鐘。向反應混合物中添加2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基-丙-2-胺；氫溴酸鹽(鏡像異構物A)(實例124b,45.8mg,153μmol)並將反應混合物於室溫下攪拌2小時。藉由製備型HPLC直接純化粗製物而未經任何處理，從而得到標題化合物(15mg,22%)；MS(ESI,m/z)： 477.5(M+H+)。
實例125 5-環丁基-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基磺醯基-乙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
a)N-[1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基磺醯基-乙基]胺基甲酸苄基酯(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(Chiralcel OD(OD-H)，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例109c)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：354.5(M+H+)。
b)2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基-丙-2-胺；氫溴酸鹽(鏡像異構物B)
將N-[1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基磺醯基-乙基]胺基甲酸苄基酯(鏡像異構物B)(實例125a,605mg,1.71毫莫耳)溶解於12mL存於乙酸中之33%氫溴酸中並於室溫下攪拌1小時。在真空中移除揮發物並將殘餘物溶解於1-2ml乙醇中。向粗製溶液中添加二氯甲 烷-庚烷混合物，其產生沈澱，藉由過濾分離(沈澱極具吸濕性)，從而得到標題化合物(466mg,91%)；MS(ESI,m/z)：220.0(M+H+)。
c)5-環丁基-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基磺醯基-乙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
向5-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例108f,40mg,145μmol)存於無水DMF(1.00ml)中之溶液中添加DIEA(76.2μl,436μmol)及TBTU(49.0mg,153μmol)並將反應混合物於室溫下攪拌20分鐘。向反應混合物中添加2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基-丙-2-胺；氫溴酸鹽(鏡像異構物B)(實例125b,45.8mg,153μmol)並將反應混合物於室溫下攪拌2小時。藉由製備型HPLC直接純化粗製物而未經任何處理，從而得到標題化合物(20mg,29%)；MS(ESI,m/z)：477.5(M+H+)。
實例126 5-(1-羥基環丁基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
a)1-(4,6-二氯-3-吡啶基)環丁醇
標題化合物係類似於實例123a使用5-溴-2,4-二氯吡啶(CAN 849937-96-8)及環丁酮(CAN 1191-95-3)作為起始材料合成並分離(5.1g,76%)；MS(ESI,m/z)：218.4(M+H+)。
b)4-氯-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲腈
標題化合物係類似於實例123b使用1-(4,6-二氯-3-吡啶基)環丁醇(實例126a)作為起始材料合成並分離(1.61g,33%)；MS(ESI,m/z)：209.2(M+H+)。
c)5-(1-羥基環丁基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲腈
標題化合物係類似於實例123c使用4-氯-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲腈(實例126b)及(S)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(CAN 3539-97-7)作為起始材料合成並分離(1.2g,92%)；MS(ESI,m/z)：287.5(M+H+)。
d)5-(1-羥基環丁基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸
將5-(1-羥基環丁基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲腈(實例126c,2.7g,9.43mmol)存於25%氫氯酸水溶液(55ml)中之懸浮液於110℃下攪拌3小時。將反應物冷卻至室溫並藉由添加氫氧化鈉顆粒將ph設定為10-12。藉由添加25%氫氯酸水溶液將溶液之ph調節至1-2並藉由過濾分離所形成沈澱。藉由製備型HPLC再次純化固體，從而得到標題化合物(232mg,8%)；MS(ESI,m/z)：306.1(M+H+)。
e)5-(1-羥基環丁基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(1-羥基環丁基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(實例126d)及2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(實例109d)作為起始材料合成並分離(28mg,42%)；MS(ESI,m/z)：507.5(M+H+)。
實例127 5-(環丁烯-1-基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)3-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
向1-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-環丁醇(實例108b,1.7g,6.88mmol)存於無水二氯甲烷(25.0ml)中且在氬氣氛下冷卻至0℃之溶液中添加DAST(1.36ml,10.3mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘。藉由添加2M碳酸鈉水溶液使反應物驟冷並將雙相混合物攪拌20分鐘。將雙相混合物轉移至分液漏斗中並收集有機相。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水，從而得到標題化合物(1.68g,98%)；MS(ESI,m/z)：250.4(M+H+)。粗物質未經任何純化即用於下一步驟。
b)3-(1-氟環丁基)-1-氧離子基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-1-鎓鹽
向3-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(實例127a,1.68g,6.74mmol)存於二氯甲烷(40ml)中之溶液中添加m-CPBA(3.49g,10.1mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物轉移至分液 漏斗中並用2M碳酸鈉水溶液萃取。收集有機相並用二氯甲烷反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水，從而得到粗製標題化合物(1.68g,94%)，其未經任何純化即用於下一步驟；MS(ESI,m/z)：266.5(M+H+)。
c)5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲腈
向3-(1-氟環丁基)-1-氧離子基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-1-鎓鹽(實例127b,1.65g,6.22mmol)存於二氯甲烷(25ml)中之溶液中添加三甲基矽烷甲腈(945mg,1.19ml,9.33mmol)及二甲基氯化胺甲醯(833μl,8.71mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物傾倒至分液漏斗中並用1M碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(760mg,44%)；MS(ESI,m/z)：275.5(M+H+)。
d)5-(環丁烯-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸
標題化合物係類似於實例126d使用5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲腈(實例127c)作為起始材料合成並分離作為副產物(360mg,44%)；MS(ESI,m/z)：274.0(M+H+)。
e)5-(環丁烯-1-基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(環丁烯-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例127d)及2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(實例109d)作為起始材料合成並分離(25mg,14%)；MS(ESI,m/z)：475.5(M+H+)。
實例128 5-環丙基-N-[1-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)5-環丙基-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基-乙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
向5-環丙基-N-[1-羥基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(實例113,0.1g,250μmol)存於無水二氯甲烷(2ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)(111mg,262μmol)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用1.0M碳酸氫鈉水溶液與5%硫代硫酸鈉驟冷。將雙相混合物攪拌20分鐘且隨後轉移至分液漏斗中。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯(存於乙酸乙酯中之3% Et3N溶液)梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(71mg,71%)。MS(ESI,m/z)：399.5(M+H+)。
b)5-環丙基-N-[1-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
向5-環丙基-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基-乙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(實例128a,0.075g,188μmol)存於二氯甲烷(1ml)中之溶液中添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(26.8mg,207μmol)及三乙胺(21.0mg,28.9μl,207μmol)。超音波處理反應混合物以完全溶解固體且隨後將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(59.9mg,282μmol)。隨後在室溫下將反應混合物攪拌過夜。將反應物用二氯甲烷稀釋並用2M碳酸鈉水溶液萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(9.2mg,10%)。MS(ESI,m/z)：476.5(M+H+)。
實例129 5-(1-羥基環丁基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2- 基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)5-(1-羥基環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲腈
標題化合物係類似於實例123c使用4-氯-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲腈(實例126b)及2,2,2-三氟-乙醇(CAN 75-89-8)作為起始材料合成並分離(609mg,71%)；MS(ESI,m/z)：273.4(M+H+)。
b)5-(1-羥基環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸
標題化合物係類似於實例126d使用5-(1-羥基環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲腈(實例129a)作為起始材料合成並分離(125mg,19%)；MS(ESI,m/z)：292.4(M+H+)。
c)5-(1-羥基環丁基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(1-羥基環丁基)-4-(2,2,2-三 氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例129b)及2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(實例109d)作為起始材料合成並分離(25mg,37%)；MS(ESI,m/z)：493.3(M+H+)。
實例130 5-(1-氟環丁基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
向5-(1-羥基環丁基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(實例126e,21mg,41.5μmol)存於無水二氯甲烷(200μl)中且在氬氣氛下冷卻至0℃之溶液中添加DAST(10.0mg,8.22μl,62.2μmol)。將反應混合物於0℃下攪拌1小時並藉由添加2M碳酸鈉水溶液驟冷。將雙相混合物攪拌15分鐘並收集有機相。將有機相蒸發至無水並藉由製備型HPLC純化粗物質，從而得到標題化合物(9.2mg,44%)。MS(ESI,m/z)：509.5(M+H+)。
實例131 N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)4-氯-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲腈
向4-氯-5-(3-羥基氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲腈(實例123b,2.0g,9.5mmol)存於無水二氯甲烷(50ml)中且在氬氣氛下冷卻至-75℃之溶液中添加DAST(1.61g,1.32ml,9.97mmol)。將反應物於-75℃下攪拌15分鐘，隨後使其升溫至0℃並於0℃下攪拌1小時。隨後藉由添加2M碳酸鈉水溶液使反應物驟冷。將雙相混合物於室溫下攪拌15分鐘，傾倒至分液漏斗中並實施萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(1.81g,90%)。MS(ESI,m/z)：213.0(M+H+)。
b)5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸
向4-氯-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲腈(實例131a,1.15g,5.41mmol)存於2,2,2-三氟乙醇(18mL,249mmol)中之溶液中添加4M氫氧化鉀水溶液(4.06mL,16.2mmol)。將反應物於100℃下在微波輻射下攪拌60分鐘。在真空中移除揮發物並藉由製備型HPLC直接純化粗物質，從而得到標題化合物(345mg,22%)。MS(ESI,m/z)：296.4(M+H+)。
c)N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例131b)及2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(實例66e)作為起始材料合成並分離(42mg,54%)；MS(ESI,m/z)：459.6(M+H+)。
實例132 5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例131b)及2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基-丙-2-胺；氫溴酸鹽(鏡像異構物A)(實例124b)作為起始材料合成並分離(40mg,47%)；MS(ESI,m/z)：497.5(M+H+)。
實例133 5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例131b)及2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基-丙-2-胺；氫溴酸鹽(鏡像異構物B)(實例125b)作為起始材料合成並分離(35mg,42%)；MS(ESI,m/z)：497.6(M+H+)。
實例134 N-(1-胺基-2-甲基-3-甲基磺醯基-1-側氧基丙-2-基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)N-(1-氰基-1-甲基-2-甲基磺醯基-乙基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及2-胺基-3-甲磺醯基-2-甲基-丙腈(實例80a)作為起始材料合成並分離(1.22g,98%)；MS(ESI,m/z)：406.6(M+H+)。
b)N-(1-胺基-2-甲基-3-甲基磺醯基-1-側氧基丙-2-基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例78f使用N-(1-氰基-1-甲基-2-甲基磺醯基-乙基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(實例134a)作為起始材料合成並分離作為副反應之副產物(226mg,17%)；MS(ESI,m/z)：424.2(M+H+)。
實例135 N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例131c)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：459.3(M+H+)。
實例136 N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例131c)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：459.3(M+H+)。
實例137 5-(1-氟環丁基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2- 基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物A)
a)5-(1-羥基環丁基)-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基磺醯基-乙基]-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲醯胺(差向異構物A)
標題化合物係類似於實例112e使用5-(1-羥基環丁基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(實例126c)及2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基-丙-2-胺；氫溴酸鹽(鏡像異構物A)(實例124b)作為起始材料合成並分離(24mg,63%)；MS(ESI,m/z)：507.5(M+H+)。
b)5-(1-氟環丁基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物A)
標題化合物係類似於實例130使用5-(1-羥基環丁基)-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基磺醯基-乙基]-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲醯胺(差向異構物A)(實例137a)作為起始材料 合成並分離(13mg,65%)；MS(ESI,m/z)：509.5(M+H+)。
實例138 5-(1-氟環丁基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物B)
a)5-(1-羥基環丁基)-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基磺醯基-乙基]-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲醯胺(差向異構物B)
標題化合物係類似於實例112e使用5-(1-羥基環丁基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(實例126c)及2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基-丙-2-胺；氫溴酸鹽(鏡像異構物B)(實例125b)作為起始材料合成並分離(13mg,40%)；MS(ESI,m/z)：507.5(M+H+)。
b)5-(1-氟環丁基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物B)
標題化合物係類似於實例130使用5-(1-羥基環丁基)-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基磺醯基-乙基]-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲醯胺(差向異構物B)(實例138a)作為起始材料合成並分離(3.1mg,24%)；MS(ESI,m/z)：509.5(M+H+)。
實例139 N-[1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例131b)及1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(CAN 1155536-64-3)作為起始材料合成並分離(45mg,39%)；MS(ESI,m/z)：445.5(M+H+)。
實例140 5-環丙基-N-[1-羥基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例113)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：401.5(M+H+)。
實例141 5-環丙基-N-[1-羥基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三 氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例113)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：401.5(M+H+)。
實例142 N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
a)5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲腈
標題化合物係類似於實例123c使用4-氯-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲腈(實例131a)及(S)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(CAN 3539-97-7)作為起始材料合成並分離(1.66g,61%)；MS(ESI,m/z)：291.4(M+H+)。
b)5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸
標題化合物係類似於實例123d使用5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲腈(實例142a)作為起始材料合成並分離(1.8g,70%)；MS(ESI,m/z)：310.4(M+H+)。
c)N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(實例142b)及2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(實例66e)作為起始材料合成並分離(31mg,26%)；MS(ESI,m/z)：473.5(M+H+)。
實例143 N-(2-氰基-1-環丙基丙-2-基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(實例142b)及2-胺基-3-環丙基-2-甲基-丙腈(實例66a)作為起始材料合成並分離(27.5mg,26%)；MS(ESI,m/z)：416.5(M+H+)。
實例144 N-[1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(實例142b)及1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(CAN 1155536-64-3)作為起始材料合成並分離(32.6mg,37%)；MS(ESI,m/z)：459.5(M+H+)。
實例145 5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)2,4-二氯-5-環丙基-吡啶
標題化合物係類似於實例48a使用5-溴-2,4-二氯吡啶(CAN 849937-96-8)作為起始材料合成並分離(7.4g,41%)；MS(ESI,m/z)：188.2(M+H+)。
b)4-氯-5-環丙基-吡啶-2-甲腈
於DMF(10ml)中之2,4-二氯-5-環丙基-吡啶(實例145a,2.2g,11.76mmol)攪拌溶液用氬吹掃10分鐘。於25℃下向此反應物中添加二氰基鋅(926mg,7.65mmol)，之後添加DPPF(520mg,1.02mmol)及Pd2dba3(535mg,0.58mmol)並將反應混合物再次用氬吹掃10分鐘。將反應混合物加熱至100℃並保持1小時。濾出觸媒並用乙酸乙酯稀釋溶液。將有機相傾倒至分液漏斗中並用鹽水萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(1g,50%)。MS(ESI,m/z)：179.2(M+H+)。
c)5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲腈
標題化合物係類似於實例123c使用4-氯-5-環丙基-吡啶-2-甲腈(實例145b)、2,2-二氟-乙醇(CAN 359-13-7)作為起始材料及氫化鈉作為試劑合成。分離黃色固體狀標題化合物(508mg,81%)；MS(ESI,m/z)：225.2(M+H+)。
d)5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酸；鹽酸鹽
將5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶甲腈(3.77g,16.8mmol)溶解於25%氫氯酸水溶液(50ml)中。將反應物於110℃下攪拌14小時且隨後冷卻至室溫。藉由添加氫氧化鈉顆粒中和過量氫氯酸直至pH係12-13。藉由添加2M氫氯酸水溶液將pH調節回1-2且形成沈澱，藉由過濾對其進行分離。在高真空下乾燥所收集沈澱，從而得到標題化合物(4.12g,88%)；MS(ESI,m/z)：244.3(M+H+)。
e)5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例145d)及2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(實例66e)作為起始材料合成並分離(66mg,72%)；MS(ESI,m/z)：407.6(M+H+)。
實例146 5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲腈
標題化合物係類似於實例123c使用4-氯-5-環丙基-吡啶-2-甲腈(實例145b)、2-氟-乙醇(CAN 371-62-0)作為起始材料及氫化鈉作為試劑合成。分離黃色固體狀標題化合物(267mg,68%)；MS(ESI,m/z)：207.1(M+H+)。
b)5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸；鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例145d使用5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲腈(實例146a)作為起始材料合成並分離(160mg,56%)；MS(ESI,m/z)：226.1(M+H+)。
c)5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例146b)及2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙 基胺(實例66e)作為起始材料合成並分離(90mg,93%)；MS(ESI,m/z)：389.6(M+H+)。
實例147 5-環丙基-N-[1-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)2-胺基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸乙酯
向2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丙酸乙基酯(CAN168704-76-5,0.5g,2.71mmol)存於無水THF(15ml)/無水DMF混合物(4ml)中且在氬氣氛下冷卻至0℃之溶液中緩慢添加存於THF中之1.0M LiHMDS溶液(2.85ml,2.85mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘，之後添加O-(二苯基磷醯基)羥基胺(696mg,2.99mmol)。使所得懸浮液升溫至室溫並於室溫下攪拌過夜(形成白色懸浮液)。經由矽藻土墊過濾反應混合物並將濾餅用THF洗滌兩次。在真空中濃縮濾液並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。用5mL 2M Na2CO3水溶液萃取有機相。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(450mg,83%)。MS(ESI,m/z)：200.2(M+H+)。
b)2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-(5-甲 基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸乙酯
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及2-胺基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸乙酯(實例147a)作為起始材料合成並分離(508mg,86%)；MS(ESI,m/z)：443.5(M+H+)。
c)2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸
向2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸乙酯(實例147b,0.295g,667μmol)存於THF(4ml)/水(2ml)混合物中之溶液中添加LiOH單水合物(83.9mg,2.00mmol)。將反應混合物超音波處理幾分鐘以溶解固體。將反應物於室溫下攪拌過夜。隨後在真空中濃縮反應物並將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中。用0.1M氫氯酸水溶液萃取有機相。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水，從而得到粗製黃色油狀標題化合物(280mg,100%)，其未經任何純化即使用。MS(ESI,m/z)：415.5(M+H+)。
d)5-環丙基-N-[1-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸(實例147c)及3,3-二氟-氮雜環丁烷；鹽酸鹽(CAN 288315-03-7)作為起始材料合成並分離(18mg,24%)；MS(ESI,m/z)：490.5(M+H+)。
實例148 5-環丙基-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸(實例147c)及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷草酸酯(2：1)(CAN 1045709-32-7)作為起始材料合成並分離(8mg,10%)；MS(ESI,m/z)：496.5(M+H+)。
實例149 5-環丙基-N-[1-(甲基胺基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸(實例147c)及甲基胺；鹽酸鹽作為起始材料合成並分離(5.9mg,16%)；MS(ESI,m/z)：428.4(M+H+)。
實例150 5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(2-甲基四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)N-(1-氰基-2-環丙基-1-甲基-乙基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及2-胺基-3-環丙基-2-甲基-丙腈(實例66a)作為起始材料合成並分離(376mg,67%)；MS(ESI,m/z)：368.6(M+H+)。
b)5-環丙基-N-[2-環丙基-1-甲基-1-(2H-四唑-5-基)乙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
在氬氣氛下向N-(1-氰基-2-環丙基-1-甲基-乙基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(實例150a,300mg,817μmol)存於DMF(4ml)中之溶液中添加氯化銨(218mg,4.08mmol)、疊氮化鈉(265mg,4.08mmol)。將反應混合物於120℃下在微波輻射下攪拌45分鐘。在冷卻後，將反應混合物傾倒至冰水(12mL)及乙酸乙酯(4mL)混合物中。向雙相混合物中添加亞硝酸鈉(231mg,3.35mmol)(以分解過量疊氮化鈉)，之後在冰冷卻下緩慢添加4M氫氯酸水溶液(直至pH=2)。隨後將雙相混合物於室溫下攪拌10分鐘，隨後用更多乙酸乙酯稀釋並傾倒至分液漏斗中。在萃取後，收集有機相並用水及鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水，從而得到粗製固體狀標題化合物(239mg,71%)，其未經任何純化即使用。MS(ESI,m/z)：411.5(M+H+)。
c)5-環丙基-N-[2-環丙基-1-甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)乙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
向5-環丙基-N-[2-環丙基-1-甲基-1-(2H-四唑-5-基)乙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(實例150b,100mg,0.244mmol)存於無水DMF(1.2ml)中之溶液中添加碳酸鉀(43.8mg,0.317mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌10分鐘，之後添加碘甲烷(30.5μl,0.487mmol)。隨後在室溫下將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用水及鹽水萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由製備型HPLC純化粗物質，從而得到標題化合物(40mg,39%)亦及呈立體異構物形式之第二副產物(11mg,10.6%)。MS(ESI,m/z)：425.5(M+H+)。
實例151 5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(1-甲基四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
向5-環丙基-N-[2-環丙基-1-甲基-1-(2H-四唑-5-基)乙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(實例150b,100mg,0.244mmol)存於無水DMF(1.2ml)中之溶液中添加碳酸鉀(43.8mg,0.317mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌10分鐘，之後添加碘甲烷(30.5μl,0.487mmol)。隨後在室溫下將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用水及鹽水萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由製備型HPLC純化粗物質，從而得到標題化合物(11mg,11%)亦及呈立體異構物形式之第二副產物(40mg,39%)。MS(ESI,m/z)：425.5(M+H+)。
實例152 5-環丙基-N-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)噁烷-4-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)2-甲基-N-[4-(4-甲基噻唑-2-基)四氫吡喃-4-基]丙烷-2-亞磺醯胺
向4-甲基噻唑(97.5mg,984μmol)存於無水THF(0.3ml)中且冷卻至-78℃之溶液中逐滴添加二異丙基醯胺鋰存於THF(492μl,984μmol)中之2.0M溶液且在添加完成後將反應物於-78℃下攪拌30分鐘，之後添加無水甲苯(0.6ml)。向2-甲基-N-(2H-吡喃-4(3H,5H,6H)-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺(CAN 861857-62-7,100mg,492μmol)存於無水甲苯(1mL)中之溶液中添加三甲基鋁存於庚烷(271μl,541μmol)中之2.0M溶液。隨後將前一溶液添加至於-78℃下冷卻之反應混合物中。使反應物升溫至室溫過夜。藉由添加飽和氯化銨水溶液使反應物驟冷且隨後用乙酸乙酯稀釋。將雙相混合物傾倒至分液漏斗中並萃取。收集有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(102mg,69%)。MS(ESI,m/z)：303.5(M+H+)。
b)5-環丙基-N-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)噁烷-4-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
於室溫下將2-甲基-N-(4-(4-甲基噻唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)丙烷-2-亞磺醯胺(實例152a,100mg,331μmol)溶解於二噁烷(1.5ml)中並添加氫氯酸存於二噁烷(496μl,992μmol)中之4M溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並將有機相用2M碳酸鈉水溶液萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水，從而得到粗製胺產物，其未經任何純化即用於類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)作為起始材料合成標題化合物。藉由製備型HPLC純化分離標題化合物(83mg,51%)； MS(ESI,m/z)：442.4(M+H+)。
實例153 5-環丙基-N-[4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)噁烷-4-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)2-甲基-N-[4-(5-甲基噻唑-2-基)四氫吡喃-4-基]丙烷-2-亞磺醯胺
向5-甲基噻唑(97.5mg,984μmol)存於無水THF(0.3ml)中且冷卻至-78℃之溶液中逐滴添加二異丙基醯胺鋰存於THF(492μl,984μmol)中之2.0M溶液且在添加完成後將反應物於-78℃下攪拌30分鐘，之後添加無水甲苯(0.6ml)。向2-甲基-N-(2H-吡喃-4(3H,5H,6H)-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺(CAN 861857-62-7,100mg,492μmol)存於無水甲苯(1mL)中之溶液中添加三甲基鋁存於庚烷(271μl,541μmol)中之2.0M溶液。隨後將前一溶液添加至於-78℃下冷卻之反應混合物中。使反應物升溫至室溫過夜。藉由添加飽和氯化銨水溶液使反應物驟冷且隨後用乙酸乙酯稀釋。將雙相混合物傾倒至分液漏斗中並萃取。收集有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(102mg,69%)。MS(ESI,m/z)：303.5(M+H+)。
b)5-環丙基-N-[4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)噁烷-4-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
於室溫下將2-甲基-N-[4-(5-甲基噻唑-2-基)四氫吡喃-4-基]丙烷-2-亞磺醯胺(實例153a,100mg,331μmol)溶解於二噁烷(1.5ml)中並添加氫氯酸存於二噁烷(496μl,992μmol)中之4M溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並將有機相用2M碳酸鈉水溶液萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水，從而得到粗製胺產物，其未經任何純化即用於類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)作為起始材料合成標題化合物。藉由製備型HPLC純化分離標題化合物(68mg,52%)；MS(ESI,m/z)：442.4(M+H+)。
實例154 5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例145e)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：407.6(M+H+)。
實例155 5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例145e)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：407.6(M+H+)。
實例156 5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例146c)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：389.6(M+H+)。
實例157 5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例146c)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為 無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：389.6(M+H+)。
實例158 5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
向4-甲基噻唑(148mg,1.49mmol)存於無水THF(0.5ml)中且冷卻至-78℃之溶液中逐滴添加二異丙基醯胺鋰存於THF(745μl,1.49mmol)中之2.0M溶液且在添加完成後將反應物於-78℃下攪拌30分鐘，之後添加無水甲苯(1.5ml)。向(NE)-N-(2-環丙基-1-甲基-乙亞基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(CAN 1426426-70-1,150mg,745μmol)存於無水甲苯(1.5mL)中之溶液中添加三甲基鋁存於庚烷(410μl,820μmol)中之2.0M溶液。隨後將溶液添加至於-78℃下冷卻之反應混合物中。使反應物升溫至室溫過夜。藉由添加飽和氯化銨水溶液使反應物驟冷且隨後用乙酸乙酯稀釋。將雙相混合物傾倒至分液漏斗中並萃取。收集有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水，從而得到粗產物(198mg)，將其溶解於二噁烷(2ml)中並用氫氯酸存於二噁烷(948μl,1.9mmol)中之4M溶液處理。隨後在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並將有機相用2M碳酸鈉水溶液萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水，從而得到粗製胺產物，其未經任何純化即用於類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)作為起始材料合成標題化合物。藉由製備型HPLC純化分離標題化合物(74mg,24%)；MS(ESI,m/z)：440.5(M+H+)。
實例159 5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(1H-四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例150b使用N-(1-氰基-2-環丙基-1-甲基-乙基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(實例150a)作為起始材料合成並分離(239mg,71%)；MS(ESI,m/z)：411.6(M+H+)。
實例160 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)2-[3-(苄基胺基)硫雜環丁-3-基]乙酸乙酯
於環境溫度下將硫雜環丁-3-亞基-乙酸乙基酯(CAN 1223573-30-5,1.8g,11.4mmol)及苯基甲胺(CAN 100-46-9,1.22g,1.24ml,11.4mmol)之混合物攪拌14小時。直接純化粗產物而未經任何處理方案。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(2.4g,80%)。MS(ESI,m/z)：266.5(M+H+)。
b)2-[3-(苄基胺基)-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基]乙酸乙酯
向2-(3-(苄基胺基)硫雜環丁-3-基)乙酸乙酯(實例160a,3.6g,13.6mmol)存於二氯甲烷(360mL)中之溶液中添加異丙醇鈦(IV)(3.85g,3.97ml,13.6mmol)並將溶液冷卻至0℃。添加過氧化氫之35%水溶液(2.63g,2.63ml,27.1mmol)，形成亮黃色固體。將混合物於0℃下劇烈攪拌30分鐘，隨後將混合物於環境溫度下攪拌2小時。過濾沈澱並用二氯甲烷洗滌。將濾液傾倒至分液漏斗中並用冰水萃取。收集有機相並用二氯甲烷反萃取水相兩次。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(102mg,69%)。MS(ESI,m/z)：298.2(M+H+)。
c)2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙酸乙酯
在氬氣氛下向2-[3-(苄基胺基)-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基]乙酸乙酯(實例160b,0.5g,1.68mmol)存於EtOH(12.5ml)中之溶液中添加10%活性炭上鈀(w/w 10%)(50.0mg,470μmol)。將反應燒瓶放在2.5巴H2壓力下且隨後將反應混合物於50℃下攪拌16小時。藉由在矽藻土墊上過濾移除鈀觸媒並將濾餅用乙醇洗滌兩次。將濾液蒸發至無水，從而得到作為粗產物之標題化合物(350mg,100%)，其未經任何純化即使用。MS(ESI,m/z)：208.1(M+H+)。
d)2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙醯胺
將2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙酸乙酯(實例160c, 550mg,2.65mmol)溶解於存於甲醇中之7.0M氨(9ml,63.0mmol)中並密封反應燒瓶(燒瓶之大小經選擇以使氣體膨脹之體積最小化以使氨蒸發最小化)。將反應物於45℃下攪拌2天。在真空中移除揮發物，從而得到含有4：1比率之醯胺：甲基酯之粗物質(523mg)。粗物質未經任何進一步純化即使用；MS(ESI,m/z)：179.1(M+H+)。
e)N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙醯胺(實例160d)作為起始材料合成並分離(130mg,43%)；MS(ESI,m/z)：422.2(M+H+)。
實例161 5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)N-(1-氰基-2,2-二甲基-丙基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及2-胺基-3,3-二甲基-丁腈(CAN 77425-86-6)作為起始材料合成並分離(782mg,90%)；MS(ESI,m/z)：356.2(M+H+)。
b)5-環丙基-N-[1-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-2,2-二甲基-丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例78f使用N-(1-氰基-2,2-二甲基-丙基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(實例16la)作為起始材料合成並分離(487mg,58%)；MS(ESI,m/z)：389.2(M+H+)。
c)5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例78g使用5-環丙基-N-[1-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-2,2-二甲基-丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(實例161b)作為起始材料合成並分離(53mg,50%)；MS(ESI,m/z)：413.6(M+H+)。
實例162 5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例150b使用N-(1-氰基-2,2-二甲基-丙基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(實例161a)作為起始材料合成並分離(143mg,71%)；MS(ESI,m/z)：399.6(M+H+)。
實例163 5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例150c使用5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(實例162)作為起始材料合成並分離(58mg,43%)；MS(ESI,m/z)：413.6(M+H+)。
實例164 5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例150c使用5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(實例162)作為起始材料合成並分離(30mg,22%)；MS(ESI,m/z)：413.6(M+H+)。
實例165 N-[2-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-環丙基丙-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)N-[(2Z)-2-胺基-1-(環丙基甲基)-2-羥基亞胺基-1-甲基-乙基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例78f使用N-(1-氰基-2-環丙基-1-甲基-乙基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(實例150a)作為起始材料合成並分離(132mg,61%)；MS(ESI,m/z)：401.6(M+H+)。
b)N-[2-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-環丙基丙-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
將N-[(2Z)-2-胺基-1-(環丙基甲基)-2-羥基亞胺基-1-甲基-乙基]-5- 環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(實例165a,30mg,74.9μmol)存於六氫吡啶-1-甲腈(130mg,130μl,1.18mmol)中之混合物於130℃下在密封管中加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌有機相。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(21mg,67%)。MS(ESI,m/z)：426.6(M+H+)。
實例166 N-[1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例139)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：445.5(M+H+)。
實例167 N-[1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例139)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：445.5(M+H+)。
實例168 N-[1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物A)
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(實例142b)及1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(CAN1155536-64-3)作為起始材料合成且分離差向異構物之混合物(72mg,40%)。藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將差向異構物之混合物分離成其差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一差向異構物；MS(ESI,m/z)：459.5(M+H+)。
實例169 N-[1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物B)
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(實例142b)及1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(CAN 1155536-64-3)作為起始材料合成且分離外消旋物(72mg,40%)。藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將外消旋物分離成其差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二差向異構物；MS(ESI,m/z)：459.5(M+H+)。
實例170 N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將差向異構物(實例142c)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一差向異構物；MS(ESI,m/z)：473.5(M+H+)。
實例171 N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將差向異構物(實例142c)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二差向異構物；MS(ESI,m/z)：473.5(M+H+)。
實例172 N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(實例142b)及(S)-2-胺基-3,3,N-三甲基-丁醯胺(CAN 89226-12-0)作為起始材料合成並分離(40mg,57%)；MS(ESI,m/z)：436.6(M+H+)。
實例173 5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)N-[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺
向2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(CAN 864750-58-3,0.5g,3.07mmol)存於無水THF(8ml)中且在氬氣氛下冷卻至-15℃之溶液中添加異丙基氯化鎂、氯化鋰錯合物(2.36ml,3.07mmol)。(在添加期間將溫度保持低於-12℃)。隨後將反應物於-15℃下攪拌30分鐘，之後緩慢添加(Z)-N-(1-環丙基丙-2-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(CAN 1426426-70-1,618mg,3.07mmol)及存於庚烷中之2M三甲基鋁溶液(1.53ml,3.07mmol)存於無水甲苯(8ml)中的溶液。使反應物升溫至室溫過夜。將反應物冷卻至0℃並藉由添加水驟冷(由於反應極具放熱性，故緩慢添加)。將反應介質用乙酸乙酯稀釋並將有機相用飽和氯化銨水溶液萃取。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉 乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(521mg，純度：90%、54%)。MS(ESI,m/z)：286.5(M+H+)。
b)1-環丙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-胺
向N-[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(實例173a,520mg,1.46mmol)存於MeOH(8ml)中之溶液中添加氫氯酸存於二噁烷(729μl,2.92mmol)中之4M溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。藉由添加碳酸鉀使反應物驟冷並攪拌15分鐘。藉由過濾移除不溶物並將濾液蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(130mg,50%)。MS(ESI,m/z)：182.2(M+H+)。
c)5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及1-環丙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-胺(實例173b)作為起始材料合成並分離(99mg,76%)；MS(ESI,m/z)：425.6(M+H+)。
實例174 5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基]-4-(2,2,2- 三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺
向2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(CAN 864750-58-3,0.473g,2.91mmol)存於無水THF(8ml)中且在氬氣氛下冷卻至-15℃之溶液中添加異丙基氯化鎂、氯化鋰錯合物(2.23ml,2.91mmol)。(在添加期間將溫度保持低於-12℃)。隨後將反應物於-15℃下攪拌30分鐘，之後緩慢添加(NE)-N-(2,2-二甲基丙亞基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(CAN 917104-90-6,500mg,2.64mmol)存於無水甲苯(8ml)中之溶液。使反應物升溫至室溫過夜。藉由添加水使反應物驟冷。將反應介質用乙酸乙酯稀釋並將有機相用飽和氯化銨水溶液萃取。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(462mg,64%)。MS(ESI,m/z)：274.5(M+H+)。
b)2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-1-胺
向N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(實例174a,462mg,1.69mmol)存於甲醇(10ml)中之溶液中添加氫氯酸存於二噁烷(845μl,3.38mmol)中之4M溶液。將反應 物於室溫下攪拌1小時。隨後在真空中濃縮反應物並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將有機相用2M碳酸鈉水溶液萃取。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(165mg,58%)。MS(ESI,m/z)：170.5(M+H+)。
c)5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-1-胺(實例174b)作為起始材料合成並分離(128mg,81%)；MS(ESI,m/z)：413.6(M+H+)。
實例175 N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(實例142b)及2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-1-胺(實例174b)作為起始材料合成並分離(70mg,47%)；MS(ESI,m/z)：461.5(M+H+)。
實例176 N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(實例142b)及1-環丙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-胺(實例173b)作為起始材料合成並分離(70mg,46%)；MS(ESI,m/z)：473.5(M+H+)。
實例177 5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)N-[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基噻唑-2-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺
向5-甲基噻唑(148mg,1.49mmol)存於無水THF(0.5ml)中且冷卻至-78℃之溶液中逐滴添加二異丙基醯胺鋰存於THF(745μl,1.49mmol)中之2.0M溶液且在添加完成後將反應物於-78℃下攪拌30分 鐘，之後添加無水甲苯(1.5ml)。向(NE)-N-(2-環丙基-1-甲基-乙亞基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(CAN 1426426-70-1,150mg,745μmol)存於無水甲苯(1.5mL)中之溶液中添加三甲基鋁存於庚烷(410μl,820μmol)中之2.0M溶液。隨後將前一溶液添加至於-78℃下冷卻之反應混合物中。使反應物升溫至室溫過夜。藉由添加飽和氯化銨水溶液使反應物驟冷且隨後用乙酸乙酯稀釋。將雙相混合物傾倒至分液漏斗中並萃取。收集有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(123mg,55%)。MS(ESI,m/z)：301.4(M+H+)。
b)5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
向N-[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基噻唑-2-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(實例177a,118mg,0.393毫莫耳)存於二噁烷(2ml)中之溶液中添加氫氯酸存於二噁烷(2ml,4.0mmol)中之4M溶液。隨後將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並將有機相用2M碳酸鈉水溶液萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水，從而得到粗製胺產物，其未經任何純化即用於類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)作為起始材料合成標題化合物。藉由製備型HPLC純化分離標題化合物(73mg,42%)；MS(ESI,m/z)：440.5(M+H+)。
實例178 5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基]-4-(2,2,2- 三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例174c)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：413.6(M+H+)。
實例179 5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例174c)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：413.6(M+H+)。
實例180 N-[1-胺基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
將2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸乙酯(實例147b,0.05g,113μmol)存於MeOH中之7N氨(1.00ml,7.01mmol)中的溶液於室溫下攪拌過夜。在 真空中移除揮發物並藉由製備型HPLC而未經任何處理方案純化粗物質，從而得到標題化合物(32mg,69%)。MS(ESI,m/z)：414.5(M+H+)。
實例181 5-環丙基-N-[1-(二甲基胺基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸(實例147c)及二甲基胺鹽酸鹽作為起始材料合成並分離(23mg,51%)；MS(ESI,m/z)：442.5(M+H+)。
實例182 N-[1-(氮雜環丁-1-基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸(實例147c)及氮雜環丁烷(CAN 503-29-7)作為起始材料合成並分離(23mg,51%)；MS(ESI,m/z)：454.5(M+H+)。
實例183 5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-N-[1-(甲基胺基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
a)2-[[5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸乙酯
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(實例142b)及2-胺基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸乙酯(實例147a)作為起始材料合成並分離(283mg，純度：86%,57%)；MS(ESI,m/z)：491.5(M+H+)。
b)2-[[5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸
向2-[[5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸乙酯(實例183a,150mg,306μmol)存於THF(2ml)/水(1ml)混合物中之溶液中添加 LiOH單水合物(25.7mg,612μmol)。超音波處理反應混合物以溶解固體。將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用1mL 2M三氟乙酸水溶液萃取。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。將粗物質溶解於甲苯中並蒸發至無水，從而得到粗製固體狀標題化合物(180mg,100%)，其未經任何純化即使用。MS(ESI,m/z)：463.5(M+H+)。
c)5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-N-[1-(甲基胺基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用2-[[5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸(實例183b)及甲胺鹽酸鹽作為起始材料合成並分離(42mg,57%)；MS(ESI,m/z)：476.5(M+H+)。
實例184 5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例173c)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色 油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：425.6(M+H+)。
實例185 5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例173c)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：425.6(M+H+)。
實例186 N-(1-胺基-3-環丙基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)2-[(E)-(4-氯苯基)亞甲基胺基]-3-環丙基-2-甲基-丙酸第三丁基酯
在氬氣氛下向圓底燒瓶(100ml)中添加2-[(E)-(4-氯苯基)亞甲基胺基]丙酸第三丁基酯(CAN 208927-33-7,1.6g,5.97毫莫耳)、1-溴甲基環丙烷(CAN 7051-34-5,4.5ml,51.43毫莫耳)及丁基氯化銨(0.166g,0.6毫莫耳)。使用研缽使氫氧化鉀(1.67g,29.85毫莫耳)/碳酸鉀(4.12g,29.85毫莫耳)之混合物微細粒化並將其添加至反應混合物中。將所 得混合物在室溫下劇烈攪拌24小時。添加二氯甲烷並過濾反應混合物以移除不溶物。將固體用40ml二氯甲烷洗滌兩次並將濾液在旋轉蒸發器上蒸發至無水。將殘餘物吸收於醚(80ml)中並將有機溶液用80ml水洗滌兩次。將有機相經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發，從而得到粗製黃色油狀標題化合物(2.08g)，其未經任何純化即使用；MS(ESI,m/z)：322.3(M+H+)。
b)2-胺基-3-環丙基-2-甲基-丙酸第三丁基酯
在250mL圓底燒瓶中，將2-[(E)-(4-氯苯基)亞甲基胺基]-3-環丙基-2-甲基-丙酸第三丁基酯(實例186a,1.7g,5.28mmol)及檸檬酸(1.8g,9.37mmol)與THF(30ml)及水(5ml)合併在一起，從而產生黃色溶液。將反應混合物於室溫下攪拌20小時。將反應混合物傾倒至200mL乙酸乙酯中並用1M氫氧化鈉冰水溶液及鹽水萃取。用乙酸乙酯反萃取水層。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(452mg,43%)。MS(ESI,m/z)：200.1(M+H+)。
c)3-環丙基-2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-甲基-丙酸第三丁基酯
標題化合物係類似於實例112e，使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及2-胺基-3-環丙基-2-甲基-丙酸第三丁基酯(實例186b)作為起始材料合成並分離(105mg,31%)；MS(ESI,m/z)： 443.6(M+H+)。
d)3-環丙基-2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-甲基-丙酸
向3-環丙基-2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-甲基-丙酸第三丁基酯(實例186c,103mg,233μmol)存於二氯甲烷(0.5ml)中之溶液中添加TFA(159mg,108μl,1.4mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌14小時。在真空中移除揮發物並將殘餘物溶解於二氯甲烷與甲苯之混合物中，之後蒸發至無水。將該程序重複兩次直至形成沈澱為止。在高真空下乾燥沈澱，從而得到粗製固體狀標題化合物(95mg)，其未經任何純化即使用。MS(ESI,m/z)：387.5(M+H+)。
e)N-(1-胺基-3-環丙基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用3-環丙基-2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-甲基-丙酸(實例186d)及氯化銨作為起始材料合成並分離(16mg,32%)；MS(ESI,m/z)：386.6(M+H+)。
實例187 5-環丙基-N-[1-(甲基胺基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例149)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：428.6(M+H+)。
實例188 5-環丙基-N-[1-(甲基胺基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例149)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：428.6(M+H+)。
實例189 5-環丙基-N-[3-環丙基-2-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用3-環丙基-2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-甲基-丙酸(實例186d)及甲胺鹽酸鹽作為起始材料合成並分離(18mg,35%)；MS(ESI,m/z)：400.6(M+H+)。
實例190 5-環丙基-N-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(氧雜環丁-3-基)丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
a)(NE)-2-甲基-N-[1-甲基-2-(氧雜環丁-3-基)乙亞基]丙烷-2-亞磺醯胺
標題化合物係類似於實例112a使用1-氧雜環丁-3-基-丙-2-酮(CAN 1207175-39-0)作為起始材料合成並分離(860mg,57%)；MS(ESI,m/z)：218.5(M+H+)。
b)2-甲基-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(氧雜環丁-3-基)乙基]丙烷-2-亞磺醯胺
標題化合物係類似於實例173a使用(NE)-2-甲基-N-[1-甲基-2-(氧雜環丁-3-基)乙亞基]丙烷-2-亞磺醯胺(實例190a)作為起始材料合成並分離(246mg,36%)；MS(ESI,m/z)：302.5(M+H+)。
c)2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(氧雜環丁-3-基)丙-2-胺
向2-甲基-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(氧雜環丁-3-基)乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(實例190c,250mg,829μmol)存於甲醇(8ml)中之溶液中添加氫氯酸存於二噁烷(415μl,1.66mmol)中之4M溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用2M碳酸鈉水溶液萃取。收集有機相並將水相用乙酸乙酯反萃取兩次。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水，從而得到粗製油狀標題化合物(168mg)，其未經任何純化即使用。MS(ESI,m/z)：198.3(M+H+)。
d)5-環丙基-N-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(氧雜環丁-3-基)丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例68a)及2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(氧雜環丁-3-基)丙-2-胺(實例190c)作為起始材料合成並分離(36mg,22%)；MS(ESI,m/z)：441.5(M+H+)。
實例191 5-環丙基-N-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(氧雜環丁-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(氧雜環 丁-3-基)丙-2-胺(實例190c)作為起始材料合成並分離(35mg,21%)；MS(ESI,m/z)：441.5(M+H+)。
實例192 N-[1-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基丙基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例165b使用5-環丙基-N-[1-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-2,2-二甲基-丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(實例161b)作為起始材料合成並分離(17mg,19%)；MS(ESI,m/z)：414.5(M+H+)。
實例193 N-(3-胺基-1-環丙基-3-側氧基丙基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及3-胺基-3-環丙基丙醯胺鹽酸鹽(CAN 1354953-76-6)作為起始材料合成並分離(50mg,35%)；MS(ESI,m/z)：372.5(M+H+)。
實例194 N-(1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-3,3-二甲基-丁酸第三丁基酯
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及2-胺基-3,3-二甲基-丁酸第三丁基酯(CAN 99285-38-8)作為起始材料合成並分離(490mg,92%)；MS(ESI,m/z)：431.6(M+H+)。
b)2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-3,3-二甲基-丁酸
向2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-3,3-二甲基-丁酸第三丁基酯(實例194a,0.47g,1.09mmol)存於二氯甲烷(3ml)中之溶液中添加三氟乙酸(3.73g,2.52ml,32.8mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌14小時。在真空中移除揮發物並將殘餘物溶解於甲苯中，之後蒸發至無水。將該程序重複兩次，從而得到粗製固體狀標題化合物(432mg)，其未經任何純化即使用。MS(ESI,m/z)：373.5(M-H+)。
c)N-(1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-3,3-二甲基-丁酸(實例194b)及氯化銨作為起始材料合成並分離(490mg,92%)；MS(ESI,m/z)：374.5(M+H+)。
實例195 5-環丙基-N-[1-(二甲基胺基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-3,3-二甲基-丁酸(實例194b)及二甲基胺鹽酸鹽作為起始材料合成並分離(24mg,46%)；MS(ESI,m/z)：402.6(M+H+)。
實例196 N-[1-(氮雜環丁-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-3,3-二甲基-丁酸(實例194b)及氮雜環丁烷(CAN 503-29-7)作為起始材料合成並分離(29mg,54%)；MS(ESI,m/z)：414.6(M+H+)。
實例197 5-環丙基-N-[1-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-3,3-二甲基-丁酸(實例194b)及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAN 288315-03-7)作為起始材料合成並分離(31mg,53%)；MS(ESI,m/z)：450.5(M+H+)。
實例198 5-環丙基-N-[3,3-二甲基-1-(6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-3,3-二甲基-丁酸(實例194b)及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷，乙二酸酯(1：2)(CAN 1380571-72-1)作為起始材料合成並分離(27mg,46%)；MS(ESI,m/z)：456.6(M+H+)。
實例199 N-(1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
a)2-[[5-環丙基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]-3,3-二甲基-丁酸第三丁基酯
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例68a)及2-胺基-3,3-二甲基-丁酸第三丁基酯(CAN 99285-38-8)作為起始材料合成並分離(526mg,87%)；MS(ESI,m/z)：445.6(M+H+)。
b)2-[[5-環丙基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]-3,3-二甲基-丁酸
向2-[[5-環丙基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]-3,3-二甲基-丁酸第三丁基酯(實例199a,0.485g,1.09mmol)存於二氯甲烷(3ml)中之溶液中添加三氟乙酸(3.73g,2.52ml,32.8mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌14小時。在真空中移除揮發物並將殘餘物溶解於甲苯中，之後蒸發至無水。將該程序重複兩次，從而得到粗製固體狀標題化合物(446mg)，其未經任何純化即使用。MS(ESI,m/z)：387.5(M-H+)。
c)N-(1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用2-[[5-環丙基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]-3,3-二甲基-丁酸(實例199b)及氯化銨作為起始材料合成並分離(105mg,88%)；MS(ESI,m/z)：388.6(M+H+)。
實例200 5-環丙基-N-[3,3-二甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用2-[[5-環丙基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]-3,3-二甲基-丁酸(實例199b)及甲胺鹽酸鹽作為起始材料合成並分離(28mg,54%)；MS(ESI,m/z)：402.6(M+H+)。
實例201 5-環丙基-N-[1-(二甲基胺基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用2-[[5-環丙基-4-[(1S)-2,2,2-三 氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]-3,3-二甲基-丁酸(實例199b)及二 甲基胺鹽酸鹽作為起始材料合成並分離(31mg,57%)；MS(ESI,m/z)： 416.6(M+H+)。
實例202 N-[1-(氮雜環丁-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-[(2S)- 1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用2-[[5-環丙基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]-3,3-二甲基-丁酸(實例199b)及氮雜環丁烷(CAN 503-29-7)作為起始材料合成並分離(23mg,41%)；MS(ESI,m/z)：428.6(M+H+)。
實例203 5-環丙基-N-[1-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用2-[[5-環丙基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]-3,3-二甲基-丁酸(實例199b)及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAN 288315-03-7)作為起始材料合成並分離(35mg,58%)；MS(ESI,m/z)：464.6(M+H+)。
實例204 5-環丙基-N-[3,3-二甲基-1-(6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用2-[[5-環丙基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]-3,3-二甲基-丁酸(實例199b)及6- 氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷，乙二酸酯(1：2)(CAN 1380571-72-1)作為起始材料合成並分離(23mg,38%)；MS(ESI,m/z)：470.6(M+H+)。
實例205 5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例164)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：413.6(M+H+)。
實例206 5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例164)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：413.6(M+H+)。
實例207 N-[2-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-環丙基丙-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性超臨界流體層析(ChiralPak AD-H,20%甲醇+0.2%二乙胺)將外消旋物(實例165b)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：426.5(M+H+)。
實例208 N-[2-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-環丙基丙-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性超臨界流體層析(ChiralPak AD-H,20%甲醇+0.2%二乙胺)將外消旋物(實例165b)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：426.5(M+H+)。
實例209 5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例163)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色 油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：413.6(M+H+)。
實例210 5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例163)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：413.6(M+H+)。
實例211 5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例161c)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：413.6(M+H+)。
實例212 5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋 物(實例161c)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：413.6(M+H+)。
實例213 N-[1-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基丙基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
a)N-(1-氰基-2,2-二甲基-丙基)-5-環丙基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例68a)及2-胺基-3,3-二甲基-丁腈(CAN 77425-86-6)作為起始材料合成並分離(2g,99%)；MS(ESI,m/z)：370.6(M+H+)。
b)5-環丙基-N-[1-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-2,2-二甲基-丙基]-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例78f使用N-(1-氰基-2,2-二甲基-丙基)-5-環丙基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲醯胺(實例213a)作 為起始材料合成並分離(1.16g,89%)；MS(ESI,m/z)：403.5(M+H+)。
c)N-[1-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基丙基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例165b使用5-環丙基-N-[1-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-2,2-二甲基-丙基]-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲醯胺(實例213b)作為起始材料合成並分離(163mg,28%)；MS(ESI,m/z)：428.6(M+H+)。
實例214 5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例78g使用5-環丙基-N-[1-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-2,2-二甲基-丙基]-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲醯胺(實例213b)作為起始材料合成並分離(340mg,55%)；MS(ESI,m/z)：427.6(M+H+)。
實例215 5-環丙基-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-N-[2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺
a)2,4-二氯-5-環丙基-吡啶
將5-溴-2,4-二氯-吡啶(CAN 849937-4,4g,17.63mmol)、磷酸三鉀(11.21g,52.89mmol)、環丙基酸(5.2g,35.84mmol)存於甲苯(45ml)及水(5ml)中之混合物用氬脫氣15分鐘。於25℃下向此反應混合物中添加乙酸鈀(II)(80mg,0.35mmol)及三環己基膦(0.487g,1.74mmol)並將反應混合物再次用氬吹掃5分鐘。隨後將反應混合物於100℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至25℃並經由矽藻土墊濾出觸媒並將過濾墊用乙酸乙酯(3×50ml)洗滌。將濾液用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷及乙酸乙酯之梯度洗脫來純化粗物質，從而得到淺黃色油狀標題化合物(2g,61%)。MS(ESI,m/z)：188.2(M+H+)。
b)4-氯-5-環丙基-吡啶-2-甲腈
將2,4-二氯-5-環丙基吡啶(實例215a,2.2g,11.76mmol)存於DMF(10ml)中之攪拌溶液用氬吹掃10分鐘。向此反應混合物中添加二氰基鋅(926mg,7.65mmol)，之後添加DPPF(520mg,1.02mmol)及Pd2dba3(535mg,0.58mmol)。將反應混合物再次用氬吹掃10分鐘。隨後將反應混合物於100℃下攪拌1小時。在矽藻土墊上濾出觸媒並用乙酸乙酯稀釋濾液。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由 二氧化矽上急驟層析用庚烷及乙酸乙酯之梯度洗脫來純化所得粗物質，從而得到米色結晶固體狀標題化合物(1g,50%)。MS(ESI,m/z)：179.2(M+H+)。
c)5-環丙基-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲腈
標題化合物係類似於實例123c使用4-氯-5-環丙基-吡啶-2-甲腈(實例215b)、(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲醇(CAN 3143-02-0)作為起始材料合成並分離(1.73g,83%)；MS(ESI,m/z)：245.5(M+H+)。
d)5-環丙基-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲酸
向微波小瓶中之5-環丙基-4-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)吡啶甲腈(1.73g,7.08mmol)存於乙醇(20ml)中之溶液中添加4.0M氫氧化鉀水溶液(6.2ml,24.8mmol)。密封小瓶並將混合物於85℃下攪拌過夜。將反應物冷卻至0℃，之後添加甲酸(1.14g,951μl,24.8mmol)以酸化反應混合物。隨後將粗製溶液蒸發至無水並藉由製備型HPLC直接純化粗物質，從而得到白色固體狀標題化合物(1.34g,72%)。MS(ESI,m/z)：264.5(M+H+)。
e)5-環丙基-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-N-[2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺
向酸5-環丙基-4-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)吡啶甲酸(20mg,76.0μmol)存於二氯甲烷(1ml)中之溶液中添加DIPEA(24.5mg,33.2μl,190μmol)及氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓鹽(23.1mg,83.6μmol)。將反應物於室溫下攪拌30分鐘，之後添加2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-胺(CAN 68176-04-5,15.4mg,76.0μmol)並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應物用二氯甲烷(5mL)稀釋並用0.2M氫氯酸水溶液(3×10mL)及鹽水(15mL)洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷及乙酸乙酯之梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(24.3mg,71%)。MS(ESI,m/z)：449.7(M+H+)。
實例216 5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
a)5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(2H-四唑-5-基)丙基]-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例150b使用N-(1-氰基-2,2-二甲基-丙基)-5-環丙基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲醯胺(實例213a)作為起始材料合成並分離(835mg,93%)；MS(ESI,m/z)：413.5(M+H+)。
b)5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例150c使用5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(2H-四唑-5-基)丙基]-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲醯胺(實例216a)作為起始材料合成並分離(351mg,46%)；MS(ESI,m/z)：427.6(M+H+)。
實例217 5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例150c使用5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(2H-四唑-5-基)丙基]-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲醯胺(實例216a)作為起始材料合成並分離(143mg,19%)；MS(ESI,m/z)：427.6(M+H+)。
實例218 N-[1-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基丙基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)將差向異構物(實例213c)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一差向異構物；MS(ESI,m/z)：428.6(M+H+)。
實例219 N-[1-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基丙基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)將差向異構物(實例213c)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二差向異構物；MS(ESI,m/z)：428.6(M+H+)。
實例220 5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將差向異構 物(實例214)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一差向異構物；MS(ESI,m/z)：427.6(M+H+)。
實例221 5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將差向異構物(實例214)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二差向異構物；MS(ESI,m/z)：427.6(M+H+)。
實例222 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-4-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用4-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例53e)及2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-乙醯胺(CAN 1417638-25-5)作為起始材料合成並分離(31mg,36%)；MS(ESI,m/z)：397.6(M+H+)。
實例223 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲腈
向schlenk管中之5-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲腈(實例78c,587mg,2.09mmol)存於無水甲苯(10ml)中之溶液中添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(298mg,2.3mmol)、碳酸銫(1.36g,4.18mmol)、二乙酸鈀(46.9mg,209μmol)及BINAP(130mg,209μmol)。將反應混合物於120℃下攪拌1小時。經矽藻土墊過濾反應混合物並用乙酸乙酯稀釋濾液。將有機相用1M碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(480mg,78%)。MS(ESI,m/z)：294.2(M+H+)。
b)5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸
向schlenk管中之5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲腈(實例223a,680mg,2.32mmol)存於EtOH(8ml)中之溶液 中添加4M氫氧化鉀水溶液(651mg,11.6mmol)。將反應混合物於105℃下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並傾倒於分液漏斗中。將有機相用1M氫氯酸水溶液萃取。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水，從而得到粗製固體狀標題化合物(397mg,55%)，其未經任何純化即使用。MS(ESI,m/z)：311.2(M-H+)。
c)N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例223b)及2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-乙醯胺(CAN 1417638-25-5)作為起始材料合成並分離(42mg,31%)；MS(ESI,m/z)：425.5(M+H+)。
實例224 5-環丙基-N-[3,3-二甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
a)5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(甲基胺甲醯基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用2-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-3,3-二甲基-丁酸(實例194b)及甲胺鹽酸鹽作為起始材料合成並分離為外消旋物(114mg,96%)；MS(ESI,m/z)：388.6(M+H+)。
b)5-環丙基-N-[3,3-二甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例224a)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：388.6(M+H+)。
實例225 5-環丙基-N-[3,3-二甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例224a)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：388.6(M+H+)。
實例226 N-[1-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基丙基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例192)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：414.6(M+H+)。
實例227 N-[1-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基丙基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例192)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：414.6(M+H+)。
實例228 5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(1-甲基四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例151)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：425.7(M+H+)。
實例229 5-環丙基-N-[2-環丙基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)3-(第三丁基亞磺醯基胺基)-3-環丙基-丁酸第三丁基酯
經10分鐘向乙酸第三丁基酯(1.29g,1.48ml,11.1mmol)存於THF(20ml)中且冷卻至-78℃之溶液中添加二異丙基胺鋰存於THF/正庚烷(5.55ml,11.1mmol)中之2M溶液。將反應混合物於-78℃下攪拌40分鐘，之後向於-78℃下冷卻之反應物中添加(E)-N-(1-環丙基乙亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(CAN 1426425-10-6,1.6g,8.54mmol)存於THF(5ml)中之溶液。將反應物於-78℃下攪拌90分鐘且隨後升溫至0℃。於0℃下攪拌1小時後，藉由添加水使反應物驟冷。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(1.93g,75%)。MS(ESI,m/z)：304.5(M+H+)。
b)3-胺基-3-環丙基-丁酸第三丁基酯
將3-(第三丁基亞磺醯基胺基)-3-環丙基-丁酸第三丁基酯(實例 229a,1.93g,6.36mmol)溶解於氫氯酸存於二噁烷(4.77ml,19.1mmol)中之4M溶液中並將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。隨後將反應物用乙酸乙酯稀釋並傾倒至分液漏斗中。將有機相用2M碳酸鈉水溶液萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水，從而得到粗製油狀標題化合物(1.08g,85%)，其未經任何純化即使用。MS(ESI,m/z)：200.3(M+H+)。
c)3-環丙基-3-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]丁酸第三丁基酯
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及3-胺基-3-環丙基-丁酸第三丁基酯(實例229b)作為起始材料合成並分離(890mg,88%)；MS(ESI,m/z)：443.6(M+H+)。
d)3-環丙基-3-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]丁酸
向3-環丙基-3-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]丁酸第三丁基酯(實例229c,0.890g,2.01mmol)存於二氯甲烷(11ml)中之溶液中添加三氟乙酸(4.59g,3.1ml,40.2mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌14小時。在真空中移除揮發物並將殘餘物溶解於甲苯中，之後蒸發至無水。將該程序重複兩次，從而得到粗製固體狀標題化合物(1g)，其未經任何純化即使用。MS(ESI,m/z)：387.5(M+H+)。
e)5-環丙基-N-[2-環丙基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用3-環丙基-3-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]丁酸(實例229d)及甲胺鹽酸鹽作為起始材料合成並分離(90mg,58%)；MS(ESI,m/z)：400.5(M+H+)。
實例230 N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用3-環丙基-3-[[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]胺基]丁酸(實例229d)及氯化銨作為起始材料合成並分離(72mg,48%)；MS(ESI,m/z)：386.6(M+H+)。
實例231 5-環丙基-N-[3-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]氧雜環丁-3-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)2-(3-胺基氧雜環丁-3-基)-N-甲基-乙醯胺
將(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-乙酸乙基酯(CAN 1207175-54-9,0.3g,1.88mmol)存於41%甲胺水溶液(1.86g,2.09ml,24.5mmol)中之溶液於60℃下攪拌過夜。將反應物蒸發至無水且得到粗製固體狀標題化合物(278mg,102%)，其未經任何純化即使用。MS(ESI,m/z)：145.2(M+H+)。
b)5-環丙基-N-[3-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]氧雜環丁-3-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及2-(3-胺基氧雜環丁-3-基)-N-甲基-乙醯胺(實例231a)作為起始材料合成並分離(25mg,43%)；MS(ESI,m/z)：388.6(M+H+)。
實例232 5-環丙基-N-[3-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]氧雜環丁-3-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例68a)及2-(3-胺基氧雜環丁-3-基)-N-甲基-乙醯胺(實例231a)作為起始材料合成並分離(25mg,43%)；MS(ESI,m/z)：402.6(M+H+)。
實例233 5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-N-[3-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]氧雜環丁-3-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例223b)及2-(3-胺基氧雜環丁-3-基)-N-甲基-乙醯胺(實例231a)作為起始材料合成並分離(25mg,43%)；MS(ESI,m/z)：439.5(M+H+)。
實例234 5-環丙基-N-[3-(3-氟丙基胺甲醯基)戊-3-基]-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲醯胺
向酸2-(第三-丁氧基羰基胺基)-2-乙基丁酸(CAN 139937-99-8,150mg,649μmol)存於二氯甲烷(4ml)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(210mg,283μl,1.62mmol)及氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓鹽(197mg,713μmol)。將反應物於室溫下攪拌30分鐘，之後添加3-氟丙-1-胺鹽酸鹽(73.6mg,649μmol)並將反應混合物於35℃下攪拌過夜。隨後將反應物用二氯甲烷(5mL)稀釋並用0.2M鹽酸鹽水溶液(3×10mL)及鹽水(15mL)洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯之梯度洗脫來純化粗物質，從而得到白色粉末(128mg)，將其溶解於二氯甲烷(1mL)中，之後添加氫氯酸存於二***(606uL,1.21mmol)中 之2.0M溶液。將混合物於室溫下攪拌過夜並形成白色懸浮液。在真空中移除揮發物，從而產生呈鹽酸鹽形式之粗製胺(43mg)，其未經任何純化即使用。向酸5-環丙基-4-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)吡啶甲酸(實例215d,20mg,76.0μmol)存於二氯甲烷(1ml)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(24.5mg,33.2μl,190μmol)及氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓鹽(23.1mg,83.6μmol)。將反應物於室溫下攪拌30分鐘，之後添加先前粗製胺(17.2mg,76.0μmol)並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應物用二氯甲烷(5mL)稀釋並用0.2M氫氯酸水溶液(3×10mL)及鹽水(15mL)洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯之梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(9.8mg,30%)。MS(ESI,m/z)：436.6(M+H+)。
實例235 N-[3-[[3-氯-2-氟丙基]胺甲醯基]戊-3-基]-5-環丙基-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲醯胺
向酸2-(第三-丁氧基羰基胺基)-2-乙基丁酸(CAN 139937-99-8,150mg,649μmol)存於二氯甲烷(4ml)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(210mg,283μl,1.62mmol)及氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓鹽(197mg,713μmol)。將反應物於室溫下攪拌30分鐘，之後添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(72.3mg,649μmol)並將反應混合物於35℃下攪拌過夜。隨後將反應物用二氯甲烷(5mL)稀釋並用0.2M鹽酸鹽水溶液(3×10mL)及鹽水(15mL)洗滌。將有機相 經硫酸鎂乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯之梯度洗脫來純化粗物質，從而得到白色粉末(72mg)，將其溶解於二氯甲烷(1mL)中，之後添加氫氯酸存於二***(999uL,2.0mmol)中之2.0M溶液。在室溫下將混合物攪拌過夜。在真空中移除揮發物，從而產生呈鹽酸鹽形式之粗製胺(71mg)，其未經任何純化即使用，且經副產物污染，其中氮雜環丁烷環已由氫氯酸打開。向酸5-環丙基-4-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)吡啶甲酸(實例215d,20mg,76.0μmol)存於二氯甲烷(1ml)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(24.5mg,33.2μl,190μmol)及氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓鹽(23.1mg,83.6μmol)。將反應物於室溫下攪拌30分鐘，之後添加先前粗製胺(17.2mg,76.0μmol)並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應物用二氯甲烷(5mL)稀釋並用0.2M氫氯酸水溶液(3×10mL)及鹽水(15mL)洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯之梯度洗脫來純化粗物質，從而得到作為副產物之標題化合物(1.8mg,5%)。MS(ESI,m/z)：470.7(M+H+)。
實例236 5-環丙基-N-[3-羥基-3-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)N-[2-羥基-2-甲基-1-(甲基胺甲醯基)丙基]胺基甲酸第三丁基酯
標題化合物係類似於實例112e使用2-第三-丁氧基羰基胺基-3-羥基-3-甲基-丁酸(CAN 105504-72-1)及甲胺鹽酸鹽作為起始材料合成並分離(486mg,38%)；MS(ESI,m/z)：247.2(M+H+)。
b)5-環丙基-N-[3-羥基-3-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
向N-[2-羥基-2-甲基-1-(甲基胺甲醯基)丙基]胺基甲酸第三丁基酯(實例236a,760mg,1.94mmol)存於二氯甲烷(3ml)中之溶液中添加三氟乙酸(3.00ml)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物蒸發至無水並將粗製殘餘物溶解於甲苯中。在真空中移除揮發物以得到白色固體，將其在HV中乾燥過夜，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之粗製胺(680mg)，其未經任何純化即使用。
使用粗製胺鹽類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)作為起始材料合成標題化合物並分離(25mg,25%)；MS(ESI,m/z)：390.6(M+H+)。
實例237 5-環丙基-N-[3-氟-3-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
在氬氣氛下向5-環丙基-N-[3-羥基-3-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基 丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(實例236b,75mg,193μmol)存於無水二氯甲烷(2ml)中之溶液中添加DAST(38.8mg,31.8μl,241μmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應物用二氯甲烷稀釋並用1M碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(25mg,33%)。MS(ESI,m/z)：392.6(M+H+)。
實例238 5-環丙基-N-[3-羥基-3-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
向N-[2-羥基-2-甲基-1-(甲基胺甲醯基)丙基]胺基甲酸第三丁基酯(實例236a,760mg,1.94mmol)存於二氯甲烷(3ml)中之溶液中添加三氟乙酸(3.00ml)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物蒸發至無水並將粗製殘餘物溶解於甲苯中。在真空中移除揮發物以得到白色固體，將其在HV中乾燥過夜，從而得到呈三氟乙酸鹽形式之粗製胺(680mg)，其未經任何純化即使用。使用粗製胺類似於實例112e使用5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例68a)作為起始材料合成標題化合物並分離標題化合物(76mg,59%)；MS(ESI,m/z)：404.6(M+H+)。
實例239 N-(1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將差向異構物(實例199c)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一差向異構物；MS(ESI,m/z)：388.6(M+H+)。
實例240 N-(1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將差向異構物(實例199c)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二差向異構物；MS(ESI,m/z)：388.6(M+H+)。
實例241 5-環丙基-N-[2-環丙基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將外消旋物 (實例229e)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：400.6(M+H+)。
實例242 5-環丙基-N-[2-環丙基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例229e)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：400.6(M+H+)。
實例243 N-[4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例230)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：386.6(M+H+)。
實例244 N-[4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例230)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：386.6(M+H+)。
實例245 5-環丙基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]丙烷-2-亞磺醯胺
標題化合物係類似於實例174a使用(NE)-2-甲基-N-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)亞甲基]丙烷-2-亞磺醯胺(CAN 1450658-44-2)作為起始材料合成並分離(1.23g,67%)；MS(ESI,m/z)：288.5(M+H+)。
b)(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺
向2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基) 甲基]丙烷-2-亞磺醯胺(實例245a,1.23g,4.28mmol)存於甲醇(20ml)中之溶液中添加氫氯酸存於二噁烷(1.61ml,6.42mmol)中之4M溶液並將反應混合物於室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將有機相用5ml 2M碳酸鈉水溶液萃取。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(179mg,23%)。MS(ESI,m/z)：184.5(M+H+)。
c)5-環丙基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(實例245b)作為起始材料合成並分離(25mg,35%)；MS(ESI,m/z)：427.7(M+H+)。
實例246 5-環丙基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1- 甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例68a)及(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(實例245b)作為起始材料合成並分離(31mg,44%)；MS(ESI,m/z)：441.7(M+H+)。
實例247 5-環丙基-N-[2-環丙基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
a)3-環丙基-3-[[5-環丙基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]丁酸第三丁基酯
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例68a)及3-胺基-3-環丙基-丁酸第三丁基酯(實例229b)作為起始材料合成並分離(467mg,56%)；MS(ESI,m/z)：457.6(M+H+)。
b)3-環丙基-3-[[5-環丙基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]丁酸
標題化合物係類似於實例229d使用3-環丙基-3-[[5-環丙基-4- [(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]丁酸第三丁基酯(實例247a)作為起始材料合成並分離為粗製固體(424mg)；MS(ESI,m/z)：401.2(M+H+)。
c)5-環丙基-N-[2-環丙基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用3-環丙基-3-[[5-環丙基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]丁酸(實例247b)及甲胺鹽酸鹽作為起始材料合成並分離(180mg,83%)；MS(ESI,m/z)：414.2(M+H+)。
實例248 N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用3-環丙基-3-[[5-環丙基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]丁酸(實例247b)及氯化銨作為起始材料合成並分離(150mg,72%)；MS(ESI,m/z)：400.2(M+H+)。
實例249 5-環丙基-N-[2-環丙基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1- 三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將差向異構物(實例247c)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一差向異構物；MS(ESI,m/z)：414.3(M+H+)。
實例250 5-環丙基-N-[2-環丙基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將差向異構物(實例247c)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二差向異構物；MS(ESI,m/z)：414.3(M+H+)。
實例251 N-[2-胺基-1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-2-側氧基乙基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
a)N-[氰基-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺
在氬氣氛下向(NE)-2-甲基-N-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)亞甲基]丙烷-2-亞磺醯胺(CAN 1450658-44-2,1.3g,6.39毫莫耳)存於無水THF(35ml)中之溶液中添加氟化銫(1.17g,7.67mmol)，之後添加三甲基矽基氰化物(761mg,1.03ml,7.67mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌4小時。在真空中濃縮反應混合物，之後用乙酸乙酯稀釋。將有機相用水及鹽水萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(1.21g,82%)。MS(ESI,m/z)：231.6(M+H+)。
b)2-胺基-2-(3-甲基氧雜環丁-3-基)乙腈
向N-[氰基-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(實例251a,1.5g,6.51mmol)存於甲醇(40ml)中且於0℃下冷卻之溶液中添加氫氯酸存於二噁烷(2.44ml,9.77mmol)中之溶液並將反應混合物於0℃下攪拌2小時。向反應混合物中添加三乙胺(1.32g,1.82ml,13.0mmol)，隨後將其在真空中濃縮。藉由二氧化矽上急驟層析用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫直接純化殘餘物，從而得到黃色油狀標題化合 物(854mg)，其並不完全純淨且未經任何進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：127.1(M+H+)。
c)N-[氰基-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-5-環丙基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例68a)及2-胺基-2-(3-甲基氧雜環丁-3-基)乙腈(實例251b)作為起始材料合成並分離(180mg,83%)；MS(ESI,m/z)：384.6(M+H+)。
d)N-[2-胺基-1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-2-側氧基乙基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物B)
向N-[氰基-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-5-環丙基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲醯胺(實例251c,0.17g,443μmol)存於乙醇(3ml)中之溶液中添加4M氫氧化鈉水溶液(554μl,2.22mmol)及35% H2O2水溶液(215mg,190μl,2.22mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。隨後在真空中濃縮反應物並用乙酸乙酯稀釋。將有機相用1M碳酸氫鈉水溶液萃取。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脫純化來粗物質，從而得到差向異構物之混 合物，隨後藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將其分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二差向異構物；MS(ESI,m/z)：402.6(M+H+)。
實例252 5-環丙基-N-[3-羥基-3-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將差向異構物(實例238)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一差向異構物；MS(ESI,m/z)：404.3(M+H+)。
實例253 5-環丙基-N-[3-羥基-3-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將差向異構物(實例238)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二差向異構物；MS(ESI,m/z)：404.3(M+H+)。
實例254 5-環丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物A)
a)2-(第三丁基亞磺醯基胺基)-N'-羥基-2-(3-甲基氧雜環丁-3-基)乙脒
向N-[氰基-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(實例251a,680mg,2.95mmol)存於乙醇(15ml)中之溶液中添加碳酸鉀(408mg,2.95mmol)及羥基胺鹽酸鹽(226mg,3.25mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，之後於50℃下攪拌過夜。將反應物用乙醇稀釋並超音波處理幾分鐘，之後藉由過濾移除不溶物。將濾液在真空中濃縮至乾燥，從而得到標題化合物之粗製黃色膠(892mg)，其未經任何純化即使用。MS(ESI,m/z)：264.3(M+H+)。
b)(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺
向2-(第三丁基亞磺醯基胺基)-N'-羥基-2-(3-甲基氧雜環丁-3-基)乙脒(實例254a,0.25g,949μmol)存於異丙醇(5.00ml)中之溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺(506mg,3.8mmol)並將反應混合物於 室溫下攪拌過夜。向冷卻至0℃之反應混合物中添加氫氯酸存於二噁烷(1.19ml,4.75mmol)中之4M溶液並將反應物於0℃下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用2M碳酸鈉水溶液萃取。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫直接純化粗物質，從而得到黃色油狀標題化合物(35mg,20%)，其並不完全純淨且未經任何進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：184.1(M+H+)。
c)5-環丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例68a)及(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(實例254b)作為起始材料合成並分離(47mg,55%)；MS(ESI,m/z)：441.3(M+H+)。
d)5-環丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將差向異構物(實例254c)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一差向異構物；MS(ESI,m/z)：441.3 (M+H+)。
實例255 5-環丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將差向異構物(實例254c)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二差向異構物；MS(ESI,m/z)：441.3(M+H+)。
實例256 N-(1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例223b)及2-胺基-3,3-二甲基-丁醯胺；鹽酸鹽(CAN 113582-42-6)作為起始材料合成並分離(32mg,47%)；MS(ESI,m/z)：425.3(M+H+)。
實例257 N-(1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-4-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用4-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例53e)及2-胺基-3,3-二甲基-丁醯胺；鹽酸鹽(CAN 113582-42-6)作為起始材料合成並分離(58mg,83%)；MS(ESI,m/z)：397.3(M+H+)。
實例258 N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(Lux 5u Amylose-2，異丙醇/庚烷)將差向異構物(實例248)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一差向異構物；MS(ESI,m/z)：400.2(M+H+)。
實例259 N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(差向異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(Lux 5u Amylose-2，異丙醇/庚烷)將差 向異構物(實例248)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二差向異構物；MS(ESI,m/z)：400.2(M+H+)。
實例260 N-[1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-4-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例257)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：397.3(M+H+)。
實例261 N-[1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-4-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例257)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：397.3(M+H+)。
實例262 N-[1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例256)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：425.3(M+H+)。
實例263 N-[1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例256)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：425.3(M+H+)。
實例264 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例223b)及2-(3-胺基-1,1-二側氧基- 硫雜環丁-3-基)乙醯胺(實例160d)作為起始材料合成並分離(20mg,27%)；MS(ESI,m/z)：473.3(M+H+)。 實例265 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(實例142b)及2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙醯胺(實例160d)作為起始材料合成並分離(9.3mg,12%)；MS(ESI,m/z)：470.3(M+H+)。
實例266 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例68a)及2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙醯胺(實例160d)作為起始材料合成並分離(19.3mg,28%)；MS(ESI,m/z)：436.3(M+H+)。
實例267 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-4-(環丙基 甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用4-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例53e)及2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙醯胺(實例160d)作為起始材料合成並分離(35mg,42%)；MS(ESI,m/z)：445.3(M+H+)。
實例268 N-[2-胺基-1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-2-側氧基乙基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
a)N-[氰基-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及2-胺基-2-(3-甲基氧雜環丁-3-基)乙腈(實例251b)作為起始材料合成並分離(105mg,85%)；MS(ESI,m/z)：370.3(M+H+)。
b)N-[2-胺基-1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-2-側氧基-乙基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例251d使用N-[氰基-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(實例268a)作為起始材料合成並分離(79mg,72%)；MS(ESI,m/z)：388.3(M+H+)。
c)N-[2-胺基-1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-2-側氧基乙基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例268b)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：388.6(M+H+)。
實例269 N-[2-胺基-1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-2-側氧基乙基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，異丙醇/庚烷)將外 消旋物(實例268b)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：388.6(M+H+)。
實例270 N-[4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
a)3-(第三丁基亞磺醯基胺基)-3-環丙基-丁酸乙酯
在氬流下向含有鋅(注意：鋅粉係藉由在20mL 2.0M HCl水溶液中攪拌10 gr活化(小心：出現強放熱))(3.49g,53.4mmol)及氯化銅(I)(529mg,5.34mmol)之燒瓶中添加無水THF(10.0ml)，將懸浮液於回流下攪拌30分鐘，隨後移除加熱浴。緩慢添加2-溴乙酸乙酯(1.78g,10.7mmol，當量：2.0)存於無水THF(5.00ml)中之溶液(小心：反應放熱)，在添加完成時，將懸浮液於rt下攪拌30分鐘，隨後於50℃下攪拌30分鐘。隨後將反應物冷卻至0℃並向反應物中添加(E)-N-(1-環丙基乙亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1g,5.34mmol)存於無水THF(5.00ml)中之溶液。隨後將反應物於0℃下攪拌並使其升溫至室溫過夜。經由矽藻土墊過濾反應混合物並將過濾墊用乙酸乙酯洗滌兩次。將濾液用0.25M檸檬酸水溶液、1M碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫來純化粗物質，從而得到黃色油狀標題化合物(1.16g,79%)；MS(ESI,m/z)：276.3(M+H+)。
b)3-(第三丁基亞磺醯基胺基)-3-環丙基-丁醯胺
將微波密封管中之3-環丙基-3-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺)丁酸乙酯(1.16g,4.21mmol)存於甲醇中之7N氨(20ml,140mmol)中之溶液於45℃下攪拌過夜。在真空中移除揮發物並藉由二氧化矽上急驟層析用二氯甲烷/甲醇之梯度洗脫來直接純化殘餘物，從而得到標題化合物(155mg,15%)；MS(ESI,m/z)：247.2(M+H+)。
c)3-胺基-3-環丙基-丁醯胺
向3-環丙基-3-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺)丁醯胺(442mg,1.79mmol)存於甲醇(8ml)中之溶液中添加氫氯酸存於二噁烷(1.35ml,5.38mmol)中之4.0M溶液並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。在真空中移除揮發物並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將有機相用2M碳酸鈉水溶液萃取。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用二氯甲烷/(存於甲醇中之3% NH3水溶液)之梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(213mg,83%)；MS(ESI,m/z)：143.1(M+H+)。
d)N-(3-胺基-1-環丙基-1-甲基-3-側氧基-丙基)-5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例146b)及3-胺基-3-環丙基-丁醯胺(實例270c)作為起始材料 合成並分離(65mg,56%)as；MS(ESI,m/z)：350.3(M+H+)。
e)N-[4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(chiralpak AD，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例270d)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：350.3(M+H+)。
實例271 N-[4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(chiralpak AD，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例270d)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：350.3(M+H+)。根據製備型對掌性HPLC期間量測之所觀察光學活性，所收集鏡像異構物顯示左旋性質。
實例272 N-[4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
a)N-(3-胺基-1-環丙基-1-甲基-3-側氧基-丙基)-5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例145d)及3-胺基-3-環丙基-丁醯胺(實例270c)作為起始材料合成並分離為外消旋物(55mg,52%)；MS(ESI,m/z)：368.3(M+H+)。
b)N-[4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(chiralpak AD，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例272a)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：368.3(M+H+)。
實例273 N-[4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(chiralpak AD，乙醇/庚烷)將外消旋物(實例272b)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：368.3(M+H+)。
實例274 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例145d)及2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙醯胺(實例160d)作為起始材料合成並分離(51mg,59%)；MS(ESI,m/z)：404.3(M+H+)。
實例275 N-[4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
a)N-[4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1- 基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例223b)及3-胺基-3-環丙基-丁醯胺(實例270c)作為起始材料合成並分離為外消旋物(70mg,63%)；MS(ESI,m/z)：437.3(M+H+)。
b)N-[4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(chiralpak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例277a)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：437.4(M+H+)。
實例276 N-[4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(chiralpak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋 物(實例277a)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：437.4(M+H+)。
實例277 N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
a)N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(實例142b)及3-胺基-3-環丙基-丁醯胺(實例270c)作為起始材料合成並分離(55mg,39%)；MS(ESI,m/z)：434.3(M+H+)。
b)N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(chiralpak AD，乙醇/庚烷)將差向異構 物(實例277a)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一差向異構物；MS(ESI,m/z)：434.3(M+H+)。
實例278 N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(chiralpak AD，乙醇/庚烷)將差向異構物(實例277a)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二差向異構物；MS(ESI,m/z)：434.3(M+H+)。
實例279 5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例146b)及2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基-丙-2-胺；氫溴酸鹽(鏡像異構物B)(實例125b)作為起始材料合成並分離(56mg,59%)；MS(ESI,m/z)：427.2(M+H+)。
實例280 5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例146b)及2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基-丙-2-胺；氫溴酸鹽(鏡像異構物A)(實例124b)作為起始材料合成並分離(59mg,62%)；MS(ESI,m/z)：427.2(M+H+)。
實例281 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例146b)及2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙醯胺(實例160d)作為起始材料合成並分離(30mg,34%)；MS(ESI,m/z)：386.2(M+H+)。
實例282 5-環丙基-N-[3-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)-N-甲基-乙醯胺
將2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙酸乙酯(實例160c,548mg,2.64毫莫耳)溶解於甲基胺存於甲醇(19.8mL,39.7毫莫耳)中之2.0M溶液中並將反應混合物於45℃下攪拌過夜。在真空中移除揮發物，從而得到粗製淺褐色油狀標題化合物(505mg,99%)，其未經任何進一步純化即使用；MS(ESI,m/z)：193.1(M+H+)。
b)5-環丙基-N-[3-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例48c)及2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)-N-甲基-乙醯胺(實例282a)作為起始材料合成並分離(56mg,76%)；MS(ESI,m/z)：436.3(M+H+)。
實例283 5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)-N-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)丙-2-基)甲基吡啶醯胺(鏡像異構物A)
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酸；鹽酸鹽(實例145d)及2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基-丙-2-胺；氫溴酸鹽(鏡像異構物A)(實例124b)作為起始材料合成並分離(16mg,20%)；MS(ESI,m/z)：445.3(M+H+)。
實例284 5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)-N-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)丙-2-基)甲基吡啶醯胺(鏡像異構物B)
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酸；鹽酸鹽(實例145d)及2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基-丙-2-胺；氫溴酸鹽(鏡像異構物B)(實例125b)作為起始材料合成並分離(25mg,31%)；MS(ESI,m/z)：445.3(M+H+)。
實例285 5-(1-氟環丁基)-N-[3-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基1-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸
標題化合物係類似於實例123d使用5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲腈(實例127c)作為起始材料合成並分離(661mg,53%)；MS(ESI,m/z)：294.2(M+H+)。
b)5-(1-氟環丁基)-N-[3-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例285a)及2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)-N-甲基-乙醯胺(實例282a)作為起始材料合成並分離(15mg,19%)；MS(ESI,m/z)：468.3(M+H+)。
實例286 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例285a)及2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙醯胺(實例160d)作為起始材料合成並分離(16mg,21%)；MS(ESI,m/z)：454.3(M+H+)。
實例287 5-環丙基-N-(1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-4-(1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺(立體異構物A)
a)3-溴-4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)吡啶
標題化合物係類似於實例108b使用3-溴-4-氯吡啶(CAN 36953-42-1)、1-氟丙-2-醇(CAN 430-50-2)作為起始材料及氫化鈉作為試劑合成。分離黃色油狀標題化合物(7.55g,62%)；MS(ESI,m/z)：235.9(M+H+)。
b)3-環丙基-4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)吡啶
標題化合物係類似於實例48a使用3-溴-4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶(實例287a)作為起始材料合成。分離粗製標題化合物且其未經任何 純化即以黃色油狀物形式使用(6.2g,98%)；MS(ESI,m/z)：196.1(M+H+)。
c)5-環丙基-4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-2-甲腈
向3-環丙基-4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)吡啶(實例287b,6.26g,32.1毫莫耳)存於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加m-cpba 77%(10.8g,48.1毫莫耳)並將反應物於室溫下攪拌16小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用1M碳酸氫鈉水溶液萃取。收集有機相並用二氯甲烷反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至無水。粗製吡啶-氧化物中間體(6.97g)未經任何純化即使用。向粗製吡啶-氧化物(6.97g,33.0毫莫耳)存於二氯甲烷(110mL)中之溶液中添加二甲基胺甲醯氯(CAN 79-44-7,5.32g,4.55mL,49.5毫莫耳)及三甲基矽基氰化物(8.18g,10.3mL,82.5毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時並藉由添加1M碳酸氫鈉水溶液使反應物驟冷。將雙相混合物劇烈攪拌10分鐘且隨後傾倒至分液漏斗中。萃取並收集有機相。用二氯甲烷反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷及乙酸乙酯之梯度洗脫來純化粗物質，從而得到標題化合物(1.5g,21%)。MS(ESI,m/z)：221.6(M+H+)。
d)5-環丙基-4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-2-甲腈(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例287c)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：221.1(M+H+)。
e)5-環丙基-4-[2-氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(鏡像異構物A)
標題化合物係類似於實例126d使用5-環丙基-4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-2-甲腈(鏡像異構物A)(實例287d)作為起始材料合成並分離為白色固體(450mg,71%)；MS(ESI,m/z)：240.2(M+H+)。
f)5-環丙基-N-(1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-4-(1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺(立體異構物A)
向5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸(鏡像異構物A)(實例287e,0.08g,334μmol)存於無水DMF(2ml)中之溶液中添加TBTU(113mg,351μmol)及三乙胺(102mg,140μl,1.00mmol)。將反應物於室溫下攪拌30分鐘，之後添加1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽(實例66e,72.8mg,334μmol)。隨後將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應物用乙酸乙酯稀釋並用1M碳酸氫鈉水溶液萃取。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷及乙酸乙酯之梯度洗脫來純化粗物質，從而產生差向異構物之混合物。隨後藉由製備型對 掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)分離差向異構物且標題化合物係所收集之第一差向異構物(26mg,19%)；MS(ESI,m/z)：403.4(M+H+)。
實例288 5-環丙基-N-(1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-4-(1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺(立體異構物B)
向5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸(鏡像異構物A)(實例287e,0.08g,334μmol)存於無水DMF(2ml)中之溶液中添加TBTU(113mg,351μmol)及三乙胺(102mg,140μl,1.00mmol)。將反應物於室溫下攪拌30分鐘，之後添加1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽(實例66e,72.8mg,334μmol)。隨後將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應物用乙酸乙酯稀釋並用1M碳酸氫鈉水溶液萃取。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷及乙酸乙酯之梯度洗脫來純化粗物質，從而產生差向異構物之混合物。隨後藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)分離差向異構物且標題化合物係所收集之第二差向異構物(23mg,17%)；MS(ESI,m/z)：403.4(M+H+)。
實例289 5-環丙基-N-(1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-4-(1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺(立體異構物C)
a)5-環丙基-4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-2-甲腈(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例287c)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：221.1(M+H+)。
b)5-環丙基-4-[2-氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(鏡像異構物B)
標題化合物係類似於實例126d使用5-環丙基-4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲腈(鏡像異構物B)(實例289a)作為起始材料合成並分離為白色固體(385mg,54%)；MS(ESI,m/z)：240.1(M+H+)。
c)5-環丙基-N-(1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-4-(1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺(立體異構物C)
向5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸(鏡像異構物B)(實例289b,0.08g,334μmol)存於無水DMF(2ml)中之溶液中添加TBTU(113mg,351μmol)及三乙胺(102mg,140μl,1.00mmol)。將反應物於室溫下攪拌30分鐘，之後添加1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽(實例66e,72.8mg,334μmol)。隨後將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應物用乙酸乙酯稀釋並用1M碳酸氫鈉水溶液萃取。收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷及乙酸乙酯之梯度洗脫來純化粗物質，從而產生差向異構物之混合物。隨後藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)分離差向異構物且標題化合物係所收集之第一差向異構物(12.5mg,9%)；MS(ESI,m/z)：403.4(M+H+)。
實例290 5-環丙基-N-(1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-4-(1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺(立體異構物D)
向5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸(鏡像異構物B)(實例289b,0.08g,334μmol)存於無水DMF(2ml)中之溶液中添加TBTU(113mg,351μmol)及三乙胺(102mg,140μl,1.00mmol)。將反應物於室溫下攪拌30分鐘，之後添加1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽(實例66e,72.8mg,334μmol)。隨後將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應物用乙酸乙酯稀釋並用1M碳酸氫鈉水溶液萃取。 收集有機相並用乙酸乙酯反萃取水相。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至無水。藉由二氧化矽上急驟層析用庚烷及乙酸乙酯之梯度洗脫來純化粗物質，從而產生差向異構物之混合物。隨後藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)分離差向異構物且標題化合物係所收集之第二差向異構物(12.4mg,9%)；MS(ESI,m/z)：403.4(M+H+)。
實例291 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-[1-氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸(鏡像異構物A)(實例287e)及2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙醯胺(實例160d)作為起始材料合成並分離(37.5mg,56%)；MS(ESI,m/z)：400.3(M+H+)。
實例292 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-[1-氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸(鏡像異構物B)(實例289b)及2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環 丁-3-基)乙醯胺(實例160d)作為起始材料合成並分離(33.8mg,51%)；MS(ESI,m/z)：400.3(M+H+)。
實例293 N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺(差向異構物A之混合物)
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸(鏡像異構物A)(實例287e)及3-胺基-3-環丙基-丁醯胺(實例270c)作為起始材料合成並分離(80mg,75%)；MS(ESI,m/z)：364.4(M+H+)。
實例294 N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺(差向異構物B之混合物)
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸(鏡像異構物B)(實例289b)及3-胺基-3-環丙基-丁醯胺(實例270c)作為起始材料合成並分離(85.4mg,80%)；MS(ESI,m/z)：364.4(M+H+)。
實例295 5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)-N-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(甲 基磺醯基)丙-2-基)甲基吡啶醯胺(立體異構物A)
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸(鏡像異構物A)(實例287e)及2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基-丙-2-胺；氫溴酸鹽(鏡像異構物A)(實例124b)作為起始材料合成並分離(37.5mg,51%)；MS(ESI,m/z)：441.4(M+H+)。
實例296 5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)-N-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)丙-2-基)甲基吡啶醯胺(立體異構物B)
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸(鏡像異構物A)(實例287e)及2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基-丙-2-胺；氫溴酸鹽(鏡像異構物B)(實例125b)作為起始材料合成並分離(52.6mg,71%)；MS(ESI,m/z)：441.4(M+H+)。
實例297 5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)-N-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)丙-2-基)甲基吡啶醯胺(立體異構物C)
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸(鏡像異構物B)(實例289b)及2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基-丙-2-胺；氫溴酸鹽(鏡像異構物A)(實例124b)作為起始材料合成並分離(52.5mg,71%)；MS(ESI,m/z)：441.4(M+H+)。
實例298 5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)-N-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)丙-2-基)甲基吡啶醯胺(立體異構物D)
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸(鏡像異構物B)(實例289b)及2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基-丙-2-胺；氫溴酸鹽(鏡像異構物B)(實例125b)作為起始材料合成並分離(51.2mg,70%)；MS(ESI,m/z)：441.4(M+H+)。
實例299 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丁基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例108f)及2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙醯胺(實例160d)作為起始材料合成並分離(16.5mg,21%)；MS(ESI,m/z)：436.3(M+H+)。
實例300 N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基吡啶醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例285a)及3-胺基-3-環丙基-丁醯胺(實例270c)作為起始材料合成並分離(55mg,49%)；MS(ESI,m/z)：418.4(M+H+)。
實例301 N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺(立體異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(Lux Amylose，乙醇/庚烷)將差向異構物(實例293)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一差向異構物；MS(ESI,m/z)：364.3(M+H+)。
實例302 N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺(立體異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(Lux Amylose，乙醇/庚烷)將差向異構物(實例293)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二差向異構物；MS(ESI,m/z)：364.3(M+H+)。
實例303 N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺(立體異構物C)
藉由製備型對掌性HPLC(Lux Amylose，乙醇/庚烷)將差向異構物(實例294)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一差向異構物；MS(ESI,m/z)：364.3 (M+H+)。
實例304 N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺(立體異構物D)
藉由製備型對掌性HPLC(Lux Amylose，乙醇/庚烷)將差向異構物(實例294)之混合物分離成其個別差向異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二差向異構物；MS(ESI,m/z)：364.3(M+H+)。
實例305 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-(1-氟環丁基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
a)4-氯-3-(1-氟環丁基)吡啶
標題化合物係類似於實例127a使用1-(4-氯-3-吡啶基)-環丁醇(實例108a)作為起始材料合成並分離為黃色油狀物(7g,65%)；MS(ESI,m/z)：186.1(M+H+)。
b)4-氯-3-(1-氟環丁基)-1-氧離子基-吡啶-1-鎓鹽
標題化合物係類似於實例108d使用4-氯-3-(1-氟環丁基)吡啶(實例305a)作為起始材料合成並分離為固體(7g,77%)；MS(ESI,m/z)：202.3(M+H+)。
c)4-氯-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲腈
標題化合物係類似於實例108e使用4-氯-3-(1-氟環丁基)-1-氧離子基-吡啶-1-鎓鹽(實例305b)作為起始材料合成並分離(5g,42%)；MS(ESI,m/z)：211.2(M+H+)。
d)5-(1-氟環丁基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲腈
標題化合物係類似於實例123c使用4-氯-5-(1-氟環丁基)-吡啶-2-甲腈(實例305c)及(S)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(CAN 3539-97-7)作為起始材料及氫化鈉作為試劑合成。分離黃色油狀標題化合物(1.23g,90%)；MS(ESI,m/z)：289.2(M+H+)。
e)5-(1-氟環丁基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸
標題化合物係類似於實例123d使用5-(1-氟環丁基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲腈(實例305d)作為起始材料合成並分離(782mg,60%)；MS(ESI,m/z)：308.2(M+H+)。
f)N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-(1-氟環丁基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用5-(1-氟環丁基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(實例305e)及2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙醯胺(實例160d)作為起始材料合成並分離(19mg,49%)；MS(ESI,m/z)：468.3(M+H+)。
實例306 N-(1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)-5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基吡啶醯胺(鏡像異構物A)
標題化合物係類似於實例112e使用5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟 乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例285a)及1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(CAN 1155536-64-3)作為起始材料合成且藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將外消旋物分離成其鏡像異構物。標題化合物係所收集之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：443.3(M+H+)。
實例307 N-(1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)-5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基吡啶醯胺(鏡像異構物B)
標題化合物係類似於實例112e使用5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例285a)及1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(CAN 1155536-64-3)作為起始材料合成且藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)將外消旋物分離成其鏡像異構物。標題化合物係所收集之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：443.3(M+H+)。
實例308 N-(1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)-5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基吡啶醯胺
a)4-(2,2-二氟乙氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲腈
標題化合物係類似於實例123c使用4-氯-5-(1-氟環丁基)-吡啶-2-甲腈(實例305c)及2,2-二氟-乙醇(CAN 359-13-7)作為起始材料及氫化鈉作為試劑合成。分離黃色油狀標題化合物(1g,83%)；MS(ESI,m/z)：257.1(M+H+)。
b)4-(2,2-二氟乙氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲酸
標題化合物係類似於實例123d使用4-(2,2-二氟乙氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲腈(實例308a)作為起始材料合成並分離(600mg,55%)；MS(ESI,m/z)：276.1(M+H+)。
c)N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例112e使用4-(2,2-二氟乙氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲酸(實例308b)及2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙醯胺(實例160d)作為起始材料合成並分離(11.5mg,14%)；MS(ESI,m/z)：436.3(M+H+)。
實例309 N-[4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物A)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例300)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第一鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：418.3(M+H+)。
實例310 N-[4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺(鏡像異構物B)
藉由製備型對掌性HPLC(ChiralPak AD，異丙醇/庚烷)將外消旋物(實例300)分離成其鏡像異構物且標題化合物係收集並分離為無色油狀物之第二鏡像異構物；MS(ESI,m/z)：418.3(M+H+)。
實例311 藥理學測試
實施以下測試以測定式(I)化合物之活性：
放射性配體結合分析
分別使用推薦量之表現人類CNR1或CNR2受體之人類胚胎腎(HEK)細胞之膜製劑(PerkinElmer)以及1.5nM或2.6nM[3H]-CP- 55,940(Perkin Elmer)作為放射性配體測定本發明化合物對***素CB1受體之親和性。在30℃振盪下以0.2ml之總體積在結合緩衝液(50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTA及0.5%(wt/vol)無脂肪酸之BSA(對於CB1受體為pH 7.4)及50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTA及0.1%(wt/vol)無脂肪酸之BSA(對於CB2受體為pH 7.4))中實施結合1小時。藉由經由經0.5%聚乙烯亞胺塗佈之微過濾板(UniFilter GF/B濾板；Packard)快速過濾終止反應。使用非線性回歸分析(Activity Base,ID Business Solution,Limited)利用自飽和實驗測定之[3H]CP55,940之Kd值，分析結合放射活性之Ki。式(I)化合物以低於10μM、更具體而言1nM至3μM且最具體而言1nM至100nM之親和性顯示對CB2受體之優異親和性。
cAMP分析
在實驗之前17至24小時，將表現人類CB1或CB2受體之CHO細胞在DMEM(Invitrogen第31331號)、1×HT補充劑與10%胎牛血清中以50.000個細胞/孔接種於具有平坦透明底部之黑色96孔板(Corning Costar第3904號)中，並於5% CO2及37℃下在加濕培育箱中培育。將生長培養基更換為具有1mM IBMX之Krebs Ringer碳酸氫鹽緩衝液並於30℃下培育30分鐘。將化合物添加至100μl之最終分析體積並於30℃下培育30分鐘。使用cAMP-Nano-TRF檢測套組(Roche Diagnostics)藉由添加50μl裂解試劑(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)及50μl檢測溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1：1及48μM Ruthenium-2-AHA-cAMP)停止分析，並於室溫下振盪2小時。藉由配備有ND：YAG雷射作為激發源之TRF讀取器(Evotec Technologies GmbH)量測時間解析能量轉移。將板量測兩次，其中在355nm下激發且分別在730nm(帶寬30nm)或645nm(帶寬75nm)下發射(延遲100ns且閘控100ns，總暴露時間為10s)。如下計算FRET信 號：FRET=T730-Alexa730-P(T645-B645)，其中P=Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730係730nM下量測之測試孔，T645係645nm下量測之測試孔，B730及B645分別係730nm及645nm下之緩衝液對照。根據自10μM跨越至0.13nM cAMP之標準曲線的函數測定cAMP含量。
使用Activity Base分析(ID Business Solution有限公司)測定EC50值。自此分析產生之寬範圍***素激動劑之EC50值與科學文獻中公開之值一致。
本發明化合物係EC50低於1μM且在相應分析中對於CB1之選擇性為至少10倍之CB2受體激動劑。本發明之特定化合物係EC50低於0.05μM且在相應分析中對於CB1之選擇性為至少500倍之CB2受體激動劑。
舉例而言，以下化合物在上述功能性cAMP分析中顯示以下人類EC50值：
實例A
可以習用方式製造含有下列成份之包衣錠劑：
篩分活性成份並與微晶纖維素混合，並用聚乙烯吡咯啶酮之水溶液對該混合物進行製粒。然後將顆粒與羥乙酸澱粉鈉及硬脂酸鎂混合並壓製，分別得到120mg或350mg之核。用上述膜包衣之水溶液/懸浮液對核加以塗佈。
實例B
可以習用方式製造含有下列成份之膠囊：
篩分該等組份並混合並填充至2號膠囊中。
實例C
注射溶液可具有下列組成：
將活性成份溶於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由添加乙酸將pH調節至5.0。藉由添加餘量水將體積調節至1.0ml。將溶液過濾，並適當過量地裝入瓶中並滅菌。

Claims (21)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure TWI629263B_C0001
    其中R1係鹵素、鹵代苯基、環烷基烷氧基、鹵代苯基烷基、氧雜環丁基氧基、鹵代烷氧基、鹵代苯基烷氧基或烷基氧雜環丁基烷氧基；R2係鹵素、環烷基、鹵代氮雜環丁基、鹵代吡咯啶基、羥基氧雜環丁基、環烯基、鹵代環烷基或鹵代氧雜環丁基；R3及R4中之一者係氫或烷基，且另一者係-(CR5R6)-(CR7R8)n-R9；或R3與R4連同其所附接之氮原子一起形成2-側氧基-5-氮雜-螺[3.4]辛基、鹵代氮雜環丁基或鹵代吡咯啶基；R5及R6係獨立地選自氫、烷基、環烷基烷基、鹵代烷基、環烷基、烷基磺醯基烷基、苯基烷氧基烷基、羥基烷基、鹵代氮雜環丁基烷基、鹵代氮雜環丁基羰基、2-氧雜-6-氮雜螺[3,3]庚烷基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基羰基、氮雜環丁基羰基、氧雜環丁基烷基及烷基氧雜環丁基；或R5與R6連同其所附接之碳原子一起形成環烷基、氧雜環丁基、噁烷基或二側氧基硫雜環丁基；R7及R8係獨立地選自氫、烷基及環烷基；或R7與R8連同其所附接之碳原子一起形成環烷基；R9係烷基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、胺基羰基、氰基、吡啶基、烷基胺基羰基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、5-烷基-[1,2,4]噁二唑-3-基、烷基四唑基、烷基噻唑-2-基、1H-四唑基、5-胺基-[1,2,4]-噁二唑-3-基、5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-基、氮雜環丁基羰基、鹵代氮雜環丁基羰基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷基、5-苯基-[1,3,4]-噁二唑-2-基或鹵代烷基胺基羰基；且n係0或1；前提係當R3及R4二者同時皆為烷基時，則R1及R2並非二者同時皆為鹵素，其中烷基與烷氧基具有1至8個碳原子且環烷基具有3至8個碳原子。
  2. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係鹵代烷氧基。
  3. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係三氟乙氧基、三氟丙基氧基、二氟乙基氧基、氟乙基氧基或氟丙基氧基。
  4. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係環烷基或鹵代氮雜環丁基。
  5. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係環丙基、環丁基或二氟氮雜環丁基。
  6. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3及R4中之一者係氫，且另一者係-(CR5R6)-(CR7R8)n-R9。
  7. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6係獨立地選自烷基、環烷基烷基、烷基磺醯基烷基及環烷基，或R5與R6連同其所附接之碳原子一起形成二側氧基硫雜環丁基。
  8. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6係獨立地選自甲基、環丙基甲基、甲基磺醯基甲基及環丙基，或R5與R6連同其所附接之碳原子一起形成二側氧基硫雜環丁基。
  9. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9係5-烷基-[1,2,4]噁二唑-3-基或胺基羰基。
  10. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9係5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基或胺基羰基。
  11. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，R7及R8係獨立地選自氫、甲基及乙基，或R7與R8連同其所附接之碳原子一起形成環戊基或環己基。
  12. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7及R8二者同時皆為氫。
  13. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係0。
  14. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自2-[(5-氯-4-碘-吡啶-2-羰基)-胺基]-2-甲基-丙酸甲基酯；5-氯-4-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；5-氯-4-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-2-環丙基-乙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-環戊基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羥基甲基-3-甲基-丁基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-醯胺；5-溴-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羥基甲基-1,2-二甲基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丁基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-1,2-二甲基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-丁基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-1,2-二甲基-丙基)-醯胺；5-氯-4-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-1,2-二甲基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(2-羥基-乙基)-2-甲基-丙基]-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-環丙基-3-羥基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-環戊基甲基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-羥基甲基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-醯胺；5-氯-4-(氧雜環丁-3-基氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-1-甲基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羥基甲基-1-甲基-丙基)-醯胺；3-({[5-氯-4-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-2,3-二甲基丁酸甲酯；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-1-甲基-丁基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1,1-二甲基-2-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1,1-二甲基-2-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-噁唑-2-基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羥基甲基-1-甲基-丁基)-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2,2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-醯胺；5-氯-4-(氧雜環丁-3-基氧基)-吡啶-2-甲酸(2,2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-醯胺；5-氯-4-(4-氟-苄基氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-醯胺；5-氯-4-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2,2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2,2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺；4-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-環丙基)-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-羥基甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-環己基)-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基-環戊基甲基)-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-羥基-丁基)-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-羥基-2-甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2-羥基-2-甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((R)-1-胺甲醯基甲基-3-甲基-丁基)-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸第三丁基醯胺；[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-(2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]辛-5-基)-甲酮；5-環丙基-4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-甲酮；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基-1-甲基-丙基)-醯胺；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基-1,3-二甲基-丁基)-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1,3,3-三甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丁基]-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1,3,3-三甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丁基]-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-1,3,3-三甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丁基]-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1,3,3-三甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丁基]-醯胺；5-環丙基-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸第三丁基-乙基-醯胺；5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-乙基-醯胺；5-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丁基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丁基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-苯基甲氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-羥基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；(2S)-1-[5-環丙基-4-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；(2S)-1-[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；5-環丁基-N-[(2R)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丁基-N-[(2S)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丁基-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丁基-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丁基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丁基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；(2R)-1-[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丁基-N-[(2S)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丁基-N-[(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-(1-羥基環丁基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-(環丁烯-1-基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-(1-羥基環丁基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-(1-氟環丁基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-N-[(2S)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-N-[(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(1-胺基-2-甲基-3-甲基磺醯基-1-側氧基丙-2-基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2R)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-(1-氟環丁基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-(1-氟環丁基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2S)-1-羥基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2R)-1-羥基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(2-氰基-1-環丙基丙-2-基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-(甲基胺基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(2-甲基四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(1-甲基四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)噁烷-4-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)噁烷-4-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2R)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2S)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2R)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2S)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(1H-四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[2-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-環丙基丙-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(1R)-1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(1S)-1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(1R)-2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(1S)-2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[1-胺基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-(二甲基胺基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[1-(氮雜環丁-1-基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-N-[1-(甲基胺基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2R)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2S)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(1-胺基-3-環丙基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2S)-1-(甲基胺基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2R)-1-(甲基胺基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3-環丙基-2-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(氧雜環丁-3-基)丙-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(氧雜環丁-3-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[1-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基丙基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(3-胺基-1-環丙基-3-側氧基丙基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-(二甲基胺基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[1-(氮雜環丁-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3,3-二甲基-1-(6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3,3-二甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-(二甲基胺基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[1-(氮雜環丁-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3,3-二甲基-1-(6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(1R)-2,2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(1S)-2,2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2R)-2-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-環丙基丙-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-2-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-環丙基丙-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(1R)-2,2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(1S)-2,2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(1R)-2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(1S)-2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[1-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基丙基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-N-[2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[1-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基丙基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[1-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基丙基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2,2-二甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-4-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2R)-3,3-二甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(1R)-1-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基丙基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(1S)-1-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,2-二甲基丙基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2R)-1-環丙基-2-(1-甲基四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2-環丙基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]氧雜環丁-3-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]氧雜環丁-3-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-N-[3-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]氧雜環丁-3-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3-(3-氟丙基胺甲醯基)戊-3-基]-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲醯胺；N-[3-[[3-氯-2-氟丙基]胺甲醯基]戊-3-基]-5-環丙基-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3-羥基-3-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3-氟-3-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3-羥基-3-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2S)-2-環丙基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2R)-2-環丙基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2R)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2-環丙基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2-環丙基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[2-環丙基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[2-胺基-1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-2-側氧基乙基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3-羥基-3-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3-羥基-3-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丁-2-基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-4-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[(2R)-1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-4-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-4-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2R)-1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-4-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(1R)-2-胺基-1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-2-側氧基乙基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(1S)-2-胺基-1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-2-側氧基乙基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2R)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2R)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2R)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)-N-[(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)-N-[(2S)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基磺醯基丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[3-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；(S)-5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)-N-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)丙-2-基)甲基吡啶醯胺；(R)-5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)-N-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)丙-2-基)甲基吡啶醯胺；5-(1-氟環丁基)-N-[3-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-((R)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺；5-環丙基-N-((S)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺；5-環丙基-N-((R)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺；5-環丙基-N-((S)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基)-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-[(2S)-1-氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-[(2R)-1-氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺；5-環丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)-N-((S)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)丙-2-基)甲基吡啶醯胺；5-環丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)-N-((R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)丙-2-基)甲基吡啶醯胺；5-環丙基-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)-N-((S)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)丙-2-基)甲基吡啶醯胺；5-環丙基-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)-N-((R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)丙-2-基)甲基吡啶醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丁基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基吡啶醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-(1-氟環丁基)-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲醯胺；(S)-N-(1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)-5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基吡啶醯胺；(R)-N-(1-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)-5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基吡啶醯胺；N-((S)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺；N-((R)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺；N-((S)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺；N-((R)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)甲基吡啶醯胺；N-[(2S)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；及N-[(2R)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-(1-氟環丁基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺。
  15. 如請求項1之式(1)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丁基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丁基-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺醯基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2S)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2S)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[1-環丙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；5-環丙基-N-[(2S)-1-環丙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基)-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-4-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲醯胺；N-[(2R)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2R)-4-胺基-2-環丙基-4-側氧基丁-2-基]-5-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲醯胺；及5-環丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)-N-((S)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)丙-2-基)甲基吡啶醯胺。
  16. 一種製備如請求項1至15中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，其包含使式(B)化合物
    Figure TWI629263B_C0002
    在NHR3R4、醯胺偶合劑及鹼存在下反應，其中R1至R4係如請求項1至13中任一項中所定義。
  17. 如請求項1至15中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係根據如請求項16之方法製造。
  18. 如請求項1至15中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至15中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性載劑。
  20. 一種如請求項1至15中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用以治療或預防以下疾病之藥劑：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎。
  21. 如請求項1至15中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎。
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