TWI618932B - 用於改進疾病檢測的微器件 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了用於檢測或治療疾病的微器件，每個器件包括第一分揀單元，它能夠在微觀水準檢測生物樣品的性質並依據檢測到的性質分揀生物樣品；第一檢測單元，它能夠檢測分揀後的生物樣品在微觀層面的一個相同或不同的性質；以及第一層材料，其包括外表面和內表面，內表面定義了第一通道，在該通道中生物樣品從第一分揀單元被輸運到第一檢測單元。

Description

用於改進疾病檢測的微器件
本發明是有關於一種微器件，且特別是有關於一種用於改進疾病檢測的微器件。
【相關的專利申請】
本申請的權利權來於2012年3月8日遞交的申請號為61/608,363的美國專利申請。其全部內容在此以引用的方式引入並視為本申請檔的一部分。
許多高發病率和死亡率的嚴重疾病，包括癌症與心臟疾病，很難在早期準確診斷。當前的疾病診斷技術主要依靠宏觀的檢測資料與資訊，如體溫、血壓和身體的掃描圖像。檢測嚴重疾病如癌症，當今許多常用的檢測設備是基於成像技術，包括X射線，CT掃描，核磁共振(NMR)。雖然這些技術可以不同程度的對疾病檢測提供價值，但是它們中的大多數無法在早期對諸如癌症的嚴重疾病提供準確，完全安全和低成本的診斷。此外，許多現有的診斷技術和相關的裝置是侵入性的，而且有時不易獲得，尤其是在偏遠地區和農村地區。
即使新出現的技術，如那些利用DNA技術的測試，也還未證實對廣泛範圍的疾病能有效地以經濟、快速、可靠、準確的方式進行診 斷。近年來，也出現了一些將奈米技術引入到各種生物應用上的努力，其中大部分的工作集中於基因的定位和溫和疾病檢測領域的發展。例如，Pantel等人討論了利用微型電子機械系統(MEMS)感測器對血液和骨髓中的癌細胞進行體外檢測(見Klaus Pantel et al.,Nature Reviews,2008,8,329)；Kubena等人在美國專利6,922,118中披露了使用MEMS檢測生物媒介的方法；Weissman等人在美國專利6,330,885中披露了利用MEMS感測器檢測生物物質增生的方法。
然而，迄今為止，上述大部分技術僅限於對個例敏感、使用相對結構簡單、大尺寸但通常功能有限、缺乏靈敏度與特異性的系統。此外，一些使用奈米顆粒和生物方法的現有技術有以下缺陷：要求複雜的樣品準備程式(如使用化學或生物標誌物)、編譯資料困難、過分依賴於診斷方法的視覺和色彩的變化(主觀且解析度有限)。這使它們不適合疾病的早期診斷，如癌症等嚴重疾病，尤其不適合在醫院的常規篩查和定期的身體檢查中使用。一些技術無法同時實現高敏感性與高特異性。
這些缺點需要全新的解決方法來克服它們，並帶來更高的精度、靈敏度、特異性、效率、非侵入性、實用性、簡單性，加速早期疾病檢測，降低成本。
當前的發明涉及一類新型的、整合的微型器件，這類器件能夠在單個細胞、在單個生物分子(如DNA，RNA或蛋白質)、單個生物體(如單個病毒)或其他足夠小的單元及基本生物成分上進行微觀水準的體內或體外的疾病檢測。這類微器件可以通過使用先進的微型器件製造技術和新的製程如積體電路製造技術來製造。本文所用的術語“疾病檢測裝置”可以與整合了微器件的疾病檢測器件或儀器或者其他含義相同或相近的術語互換。本發明中的微型器件包括多個微型單元以執行不同功能或可選擇 性地，檢測待測或待分析生物體的多個參數。檢測儀的可選部件至少具有包括可進行定址、控制、驅動、接收、放大、操縱、處理、分析、決策(如邏輯判定)或存儲來自每個探針的資訊的功能。實現該功能的方法可以是，例如一中央控制單元，其包括了控制電路、定址單元、放大電路、邏輯處理電路、模擬器件、記憶單元、特定應用的晶片、信號發生器、信號接收器或感測器。
這些疾病檢測微型器件能夠進行早期疾病檢測，並具有更高和更完善程度的敏感度、特異性、速度、簡易性、實用性、便捷性(如簡單的操作程式或更小的裝置尺寸)或可負擔度(如更低的成本)，並可顯著降低至或完全沒有侵入性和副作用。因此，本發明的微型器件能夠比常規疾病的檢測設備或技術實現更高的水準。
用於本發明中微型器件製造的製造技術或製程的例子包括但不限於力學、化學、物理化學、化學力學、電學、物理學、生物化學、生物物理學、生物物理力學、機電學，生物機電學，微機電學、電化學機械學、電生物化學機械學、奈米製造技術、積體電路和半導體製造技術與製程。一些使用的製造技術可參見如R.Zaouk等的《微製造技術簡述》，見《微流控技術》(S.Minteer,ed.),2006,Humana出版社；《晶片實驗室器件的微系統工程》第一版(Geschke,Klank & Telleman,eds.),John Wiley & Sons,2004。微型器件的功能將至少包括用於疾病檢測的傳感、檢測、測量、診斷、監測和分析。多個微型器件可以整合於一個檢測儀，使檢測儀更先進和精密，能夠進一步加強檢測靈敏度、特異性、速度和功能，具有測量同一參數或一組不同參數的能力。
具體地說，本發明的一方面提供了一些用於在生物體中測量疾病的微器件，具有高精度、高靈敏度、高特異性、高效、非侵入性、實用、簡易、高速、低成本、小尺寸的特性。每個微型器件包括：第一分檢單元，能夠在微觀水準檢測生物體的一個性質並根據檢測到 的性質對生物體進行分類；第一檢測單元，能夠在微觀水準檢測分類後的生物體的一個相同或不同性質；以及第一層材料，具有內表面與外表面，內表面定義了第一通道，生物體在第一通道內從第一分檢單元流向第一檢測單元。
其中的第一分檢單元和第一檢測單元整合於第一層材料中，被放置為至少部分暴露於第一通道。
在一些實施例中，該微型器件還包括一個第二分檢單元，生物樣本在到達第二分檢單元之前流過第一分檢單元，第二分檢單元能夠檢測出與第一分檢單元所測性質的相同或不同的性質，並進一步將生物樣本按照檢測到的性質進行分類。或者，微型器件還可以包括一個第二檢測單元，生物樣本在到達第二檢測單元之前流過第一檢測單元，第二檢測單元能夠檢測與第一檢測單元所測性質相同或不同的生物樣品的性質。可選擇地，從分檢單元出來的部分生物樣本，是病變的疑似樣本，會繼續流入檢測單元，而剩餘的生物樣本會導向另外的方向做分離處理(如作為廢棄物排向另外的出口或作另外的測試用)。
在一些實施例中，從檢測單元流出的生物樣本被送回分檢單元，做進一步的分檢、檢測微觀水準上相同或不同的性質。該過程可以重複，以進一步聚集可疑生物樣本的數量(如增加每單位體積中可檢測到的病變生物體的數量)。
在一些實施例中，通過分檢單元和檢測單元檢出的特性是獨立的電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、機電學、電化學、光電學、電熱學，電化學機械，、生物化學、生物機械學、生物光學、生物熱學、生物物理學、生物電子機械、生物電化學、生物光電學、生物電熱學、生物熱力學、生物熱光學、生物電化學光學、生物機電光學、生物電熱光學、生物電化機械學、物理學、機械學或上述多種特性的結合。 其中電學性能包括，表面電荷、表面電位、靜息電位、電流、電場分佈、表面電荷分佈、細胞電學特性、細胞表面電學特性、電學特性的動態變化、細胞電學特性的動態變化、細胞表面電學特性的動態變化、表面電學特性的動態變化、細胞膜的電學特性、膜表面的電學特性的動態變化、細胞膜電學特性的動態變化、電偶極子、雙電偶極子、電信號的振盪、電流、電容、三維電子或電荷雲分佈、端粒DNA和染色體的電容、或阻抗的電性能；熱性能包括溫度或振動頻率；光學特性包括光吸收、光傳輸、光反射、光電特性、亮度或螢光發射；輻射特性包括輻射射線、放射性物質觸發信號，放射性物質探測到的資訊；化學特性包括pH值，、化學反應、生物化學反應、生物電化學反應、反應速度、反應能量、氧氣濃度、耗氧率、離子強度、催化行為、觸發增強信號回應的化學添加劑、觸發增強信號回應的生物添加劑、觸發增強信號回應的生物化學添加劑，提高檢測的靈敏度化學品或生物化學品、以提高檢測靈敏度生物添加劑或鍵合強度；物理特性包括密度、形狀、體積、表面積；生物學特性包括表面的形狀、表面積、表面電荷、表面的生物學特性、表面化學特性、pH值、電解質、離子強度、電阻率、細胞濃度或者是某溶液的物理、化學或電氣特性；聲學特性包括聲波的速度、聲波的頻率和強度的光譜分佈、聲強、聲吸收或聲學共振；機械性能是內部壓力、硬度、流速、粘度、、剪切強度、延展強度、斷裂應力、附著力、機械共振頻率、彈性、可塑性或壓縮性。
在一些實施例中，該分檢單元和檢測單元各自包括第一感測器，第一感測器部分位元元於通道內，能夠探測生物體在微觀水準上的性質。由分檢單元和檢測單元各自感測器檢測出的性質可以相同或不同。
在一些實施例中，感測器、分檢單元和檢測單元中的至少一個是由微電子技術製作的。例如，感測器可以整合為內表面的一部分，該內表面定義了第一通道；或者，感測器也可以獨立製造，然後分別連結至內表面，所述的內表面定義了第一通道。
在一些實施例中，至少一個感測器是穿過第一層材料的外表面和內表面，暴露於由材料內表面定義了的通道以及外表面外部的空間。
在一些實施例中，第一感測器連接於一個在外表面之外的電路。
在一些實施例中，分檢單元或檢測單元還包括一個讀取電路，其連接到第一感測器，並將資料從第一感測器傳送到記錄器件。讀取電路和第一感測器之間的連接可以是數位的、類比的、光學的、熱學的、壓電的、壓力光電池的、壓電光電池的、光電的、電熱的、光熱的、電學的、電磁的、機電學或機械的。
在一些實施例中，分檢單元或檢測單元進而包括至少一個附加的感測器，位於內表面定義的通道中，能夠檢測與第一感測器所測性質相同或不同的性質。例如，分檢單元或檢測單元可進一步包括至少三個額外的感測器，分別位於同一內表面定義的通道中，能夠檢測與第一感測器所測相同或不同的性質。這些感測器可以分配為一組或至少兩組。
在一些實施例中，每個感測器獨立地是一個電學感測器、磁學感測器、電磁學感測器、熱學感測器、光學感測器、聲學感測器、生物感測器、化學感測器、機電感測器、電化學感測器、光電感測器、電熱學感測器、電化學機械感測器、生物化學感測器、生物機械感測器、生物光學感測器、生物熱學感測器、生物物理學感測器、生物機電學感測器、生物電化學感測器、生物光電學感測器、生物電熱學感測器、生物力學光學感測器，生物機電光學感測器、生物電熱光學感測器、生物電化學機械感測器、物理學感測器、機械感測器、壓電感測器、壓電光電學感測器、生物電學感測器、生物標誌物感測器、圖像感測器或輻射感測器。例如，熱學感測器可以包括電阻式微型溫度感測器、微型熱電偶、熱敏二極體和熱敏三極管和表面聲波(SAW)溫度感測器；圖像感測器包括一個電荷耦合器件(CCD)或CMOS圖像感測器(CIS)；輻射感測器包括光導器件、光 伏器件、熱電學器件或微型天線；力學感測器可以包括壓力微感測器、微加速度計、流量計、粘度測量工具、微陀螺或微流量感測器；磁感測器可以包括磁電偶微感測器、磁阻感測器、磁敏二極體或磁敏電晶體；生化感測器可以包括電導器件或電位計器件。
在一些實施例中，至少有一個感測器是探測感測器，能夠探測或干擾待測的生物樣本。可選擇地，至少一個感測器(並非之前提及的探測感測器)或另外一個感測器(與前面剛提到的感測器儀器一起)用作檢測感測器，檢測來自生物體對所施加的探測或干擾信號的反應。
在一些實施例中，一個或多個感測器製備於在材料層的內表面。例如，至少兩個感測器，可被製作在材料層的內表面上並被置於一個陣列中。
在一些實施例中，內表面定義的通道有一個對稱的結構，如橢圓形、圓形、三角形、正方形或矩形結構。在某些特定的實施例中，該通道有一個矩形的結構和4個側壁。
在一些實施例中，通道的長度範圍為1微米到5000微米；在一些實施例中，至少兩個感測器位於內表面定義的通道的一側或相對的兩側。例如，至少有四個感測器可以位於內表面定義的通道的同一側，相對的兩側或者四個側壁上。
在一些實施例中，分檢單元或檢測單元包括兩個平板，兩個平板中的至少一個由微電子技術製造，包括讀取電路和感測器，感測器位於定義通道的內表面上。
在一些實施例中，分檢單元或檢測單元進而包括兩個微柱，微柱置於兩個平板之間，與平板相連。每個圓柱可以是實體的、空心的、多孔的，並可通過微電子技術選擇性的製造。
在一些實施例中，微柱是實體的，並且其中至少一個圓柱包含由微電子技術製造的感測器。圓柱中的感測器可以探測的特性與平板中 的感測器相同或不同。
在一些實施例中，微柱中的感測器向生物樣本加一個探測信號。
在一些實施例中，微柱中的至少一個包括至少兩個由微電子技術製造的感測器，感測器中的至少每兩個都位於微柱中，形成面板上的感測器陣列。
在一些實施例中，微柱中的兩個感測器之間的距離範圍為0.1微米到500微米、0.1微米到50微米、1微米到100微米、2.5微米到100微米或5微米到250微米。
在一些實施例中，至少一個平板包括至少兩個感測器，感測器置於至少兩個陣列中，每個陣列被微柱中的至少一個感測器隔離。
在一些實施例中，平板中的至少一個感測器陣列中包括兩個或更多感測器。
在一些實施例中，分檢單元或檢測單元進而包括專用積體電路晶片，晶片在內部與平板或微柱連接或整合於平板或微柱上。
在一些實施例中，分檢單元或檢測單元進而包括光學器件、圖像器件、鏡頭、觀測台、聲學器件、壓電探測器、壓電式光電探測器、壓電光電探測器、電熱探測器、電學探測器、生物電探測器、生物標誌物探測器、電熱探測器、生化探測器、化學感測器、熱學探測器、離子發射探測器或熱學記錄器，這些探測器都整合在平板或微柱中。
在一些實施例中，內表面定義至少一個額外的通道用於運輸、分檢或探測生物樣本。
在一些實施例中，內表面定義至少一個額外的通道用於在分檢或檢測時，將生物樣本的非疑似病變的部分運輸走。
在一些實施例中，內表面定義至少一個額外的通道根據分檢或檢測，將生物樣本的疑似病變的部分運輸走以作進一步的分檢和/或檢測。 進一步的分檢和/或檢測可以包括如將疑似病變的生物樣本運回分檢和/或檢測單元中，並在此處做進一步的濃縮處理(如增加單位體積內病變生物樣本的數量或生物樣樣本中病變生物體的數量)。
在一些實施例中，微型器件有許多(例如，從幾個到數百或數百萬個)用於生物樣本傳輸、分檢和檢測的通道。
在一些實施例中，通道的直徑或高度或寬度範圍從0.1微米到150微米、從0.5微米到5微米、從1微米到2.5微米、從3微米到15微米、從5微米到25微米、從5微米到50微米、從25微米到50微米或從50微米到80微米。通道的長度範圍從0.5微米到50000微米。
在一些實施例中，分檢單元或檢測單元包括並能夠釋放生物標誌物、奈米顆粒、磁性顆粒或附著了生物標誌物的奈米顆粒或以上幾者的組合，用以和生物樣本混合、分檢或檢測。
在一些實施例中，附著於生物標誌物的奈米顆粒是磁性奈米顆粒，一個或多個磁性奈米顆粒與生物樣本混合，用於生物樣本的分離與檢測。例如，生物標誌物可以附著光發射器件並與生物樣本混合。光發射器件可以是一個螢光產生元件。
在一些實施例中，混合後的生物樣本流經通道，混合後生物樣本的信號被分檢或檢測單元中的感測器檢測並收集到，信號可以是電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化工、機電、電化學、光電、電-熱學、電化學機械、生物化學、生物機械、生物光學、生物熱學、生物物理學、生物機電、生物電化學、生物光電學、生物電熱學、生物機械光學、生物熱力學、生物熱光學、生物電化學光學、生物機電光學、生物電熱光學、生物電化機械學、物理學、力學信號或上述多種信號的結合。
在一些實施例中，生物樣本流過第一通道，經過分檢單元後，被分離為疑似病變成分與非疑似病變成分。兩種成分繼續在通道內的兩個不同方向流動。
在一些實施例中，本發明的微型器件進而包括一個或多個附加通道，每個通道都由第一層材料或附加材料的內表面定義，並整合於第一通道。疑似病變成分與非疑似病變成分流過附加通道，做進一步的分離。
在一些實施例中，本發明的微型器件進而包括多個附加通道，每個通道都由第一層材料或附加材料的內表面定義，直接或間接的整合於第一通道或其他通道，並且，可選擇性地，包括一個附著於定義通道的內表面的分離單元或檢測單元；生物樣本同時流過多級通道，完成分檢和分離。
在一些實施例中，第一通道相比於其他通道，位於微型器件的中間，並連接著至少兩個其他通道。注入到第一通道的所需成分，從第一通道流向其他相連的通道。
在一些實施例中，所需成分為生物標誌物、奈米顆粒、磁性顆粒或附著了磁性顆粒的生物標誌物、干擾流體或上述幾者的組合。
在一些實施例中，所需成分注入到第一通道中的數量、時間、速度是預設的或即時控制的。
在一些實施例中，本發明的微型器件進而包括探測單元從而能夠向生物樣本或包含生物樣本的介質施加一個探測或干擾信號，從而改變生物樣本或介質的一個性質的屬性或數值。
在一些實施例中，探測信號類型可以是與待測信號相同或不同的，並能該變待測信號某屬性的數值的。探測信號或待測屬性可以是獨立的電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、機電、電化學、光電、電-熱學、電化學機械、生物化學、生物機械、生物光學、生物熱、生物物理學、生物機電、生物電化學、生物光電學、生物電熱學、生物機械光學、生物熱力學、生物熱光學、生物電化學光學、生物機電光學、生物電熱光學、生物電化學機學械學、物理學、機械學或上述多種學科的結合。其中電學性能包括，表面電荷、表面電位、靜息電位、電流、 電場分佈、電偶極子、雙電偶極子、三維電子或電荷雲分佈、端粒DNA和染色體的電容或阻抗的電性能；熱性能是溫度或振動頻率；光學特性包括光吸收、光傳輸、光反射、光電特性、亮度或螢光發射；化學特性包括pH值、化學反應、生物化學反應、生物電化學反應、反應速度、反應能量、氧氣濃度、耗氧率、離子強度、催化性能、觸發增強信號回應的化學添加劑、觸發增強信號回應的生物添加劑、觸發增強信號回應的生物化學添加劑、提高檢測的靈敏度化學品或生物化學品、提高檢測靈敏度或粘接強度生物添加劑；物理特性包括密度、形狀、體積、表面積；生物學特性包括表面的形狀、表面積、表面電荷、表面的生物學特性、表面化學特性、pH值、電解質、離子強度、電阻率、細胞濃度或者是某溶液的物理、化學或電學特性。聲學特性包括聲波的速度、聲波的頻率和強度的光譜分佈、聲強、聲學吸收或聲學共振；機械性能是內部壓力、硬度、流速、粘度、剪切強度、延展強度、斷裂強度、附著力、機械共振頻率、彈性、可塑性或壓縮性。
在一些實施例中，探測信號由靜態信號轉變為動態數值或轉變為一個脈衝數值或從一個較低的數值變為一個較高的數值。
在一些實施例中，所述介質的至少一種性質由靜態信號轉變為動態數值或轉變為一個脈衝數值或從一個較低的數值變為一個較高的數值。
在一些實施例中，探測信號或介質屬性是鐳射強度、溫度、催化劑濃度、聲能、生物標誌物濃度、電壓、電流、發光染料濃度、生物樣本的攪拌量或流體的流量。
在一些實施例中，本發明中的微型器件進而包括預篩選單元，其能夠基於兩者的不同特性，將病變樣本從非病變樣本中預篩選出來。
在一些實施例中，待測疾病是癌症。癌症的例子包括乳腺癌、肺癌、食管癌、腸癌、與血液相關的癌症(如白血病)、肝癌和胃癌。 而其他例子包括循環腫瘤細胞(CTCs)，循環腫瘤細胞非常重要，並能在晚期癌症病人身上出現(有時，也出現在癌症治療相關的手術後)。
本發明的另一方面提供了檢測極低濃度的病變生物樣本的方法。每種方法都包括通過微型器件接觸生物樣本。微型器件包括：第一分檢單元，能夠在微觀尺度上檢測生物樣本的性質，並通過檢測到的性質將生物樣本分檢；第一檢測單元，能夠在微觀尺度上檢測與分檢單元檢測的相同或不同的生物樣本性質；第一層材料，具有內表面和外表面，內表面定義了第一通道，生物樣本在其中從分檢單元向檢測單元流動；第一分檢單元和第一檢測單元整合於第一層材料中，並至少部分暴露在通道中。
在一些方法的實施例中，病變的生物樣本是細胞、器官或組織的樣本、DNA、RNA、病毒或蛋白質。
在一些方法的實施例中，細胞包括了循環腫瘤或癌細胞。
在一些方法的實施例中，生物樣本包含於一些介質，並在微型器件的第一通道中運輸。
在一些方法的實施例中，微型器件進而包括探測單元，能夠向生物樣本或包含了生物樣本的介質施加一個探測信號，由此改變生物樣本或介質的某屬性的機理或數值。
在一些方法的實施例中，微型器件進而包括預篩選單元，能夠基於兩者屬性的差異，將病變生物樣本從非病變生物樣本中預篩選出來。
另一方面，本發明提供疾病檢測的檢測儀，每個檢測儀包括第一微型器件、第一層基板，用以支撐第一微型器件，第一微型器件與待測樣品接觸，能夠在微觀尺度上檢測生物樣本的電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、機電學、電化學、光電學、電熱學、電 化學機械學、生物化學、生物機械、生物光學、生物熱學、生物物理學、生物機電學、生物電化學、生物電化學機械學、物理學、機械學或上述多種學科特性的結合。檢測儀進而選擇性的包括從測量到的性質讀取資料的器件。測試的生物樣本的性質與完全無病的生物樣本性質的差異，標誌了早期患病的可能性。
在一些其他的實施例中，電學性質是表面電荷表面電勢、電信號諧振(如離子諧振、脈衝電場、脈衝表面電荷、脈衝電壓)、電容、電磁學參數、電場、電場分佈、電荷分佈或者阻抗；熱學性質是溫度；化學性質是PH值、離子強度、鍵合強度；物理性質是密度、流速、體積和表面積；機械性質是硬度、剪切強度、拉伸強度、斷裂應力、粘附性、彈性或密度。這些性質可以是靜態的或動態的。例如，電流可以是直流(DC)或交流(AC)。還可以在從靜態到動態的轉變時候，測量和記錄它們的數值。
在一些實施例中，探測和檢測器件施加在生物樣本上的電壓範圍為1mV到大約10V或者從1mV到大約1.0V。
在一些實施例中，第一微型器件包括導電材料、電絕緣材料、生物材料或半導體材料。
在一些實施例中，每個檢測儀進而包括至少一個或多個附加微型器件。在這些實施例中，檢測儀中的每個微型器件包括導電材料、電絕緣材料或半導體材料；每個微型器件包括相同或不同的材料，可以同時或不同時測量相同或不同的性質。
在一些實施例中，探測器件和微型器件相隔一定的距離放置。這些器件可以被間隔，例如與基板相距至少10埃或相距的距離範圍從約5微米到100微米。
整合到疾病檢測儀的多個微型器件可以依次或/和同時測量生物樣本的宏觀或微觀的多個參數。有時，在有多個微型器件的檢測儀中，某些微型器件可以作為探測器件來干擾生物樣本並觸發生物樣本的反應， 而另外一些微型器件作為檢測器件用以測量來自生物樣本觸發的反應。本發明應用的另一創新點在於，在測試中，有時，至少一個施加到待測生物樣本上的參數或至少一個周圍介質的參數(生物樣本存於介質中)是有意從靜態(常數數值)變為動態(例如，一個脈衝值或交變值)的或從一個數值變為另一數值。例如，在測量中，加在待測生物樣本上的直流電流有意變為交流。又例如，加在生物樣本上的常溫變為更高的溫度或者一個脈衝的溫度波動(如從30℃到50℃，然後從50℃到30℃)。
在一些的實施例中，每個微型器件的尺寸範圍從大約1埃到大約5毫米(例如，從5埃到1毫米)。
在一些其他的實施例中，檢測儀包括一個或多個附加的基板，基板上放置有微型器件。每個基板可以包括相同或不同的材料(如導電材料或絕緣材料)，可以具有相同或不同形狀(一個平板或管狀)，每個基板可以是二維或三維的。可採取的形狀為矩形、圓柱體、立方體、平板、腔、長通道、長而窄的通道、空腔、連著通道的空腔或任何其它所需的形狀和結構，其目的是為了進一步提高測量的靈敏度、特異性、速度、樣本大小和降低成本和尺寸。
關於整合微型器件的檢測裝置，有一種全新的檢測裝置的設計可用來提高測量的靈敏度，其中微型器件安裝在兩個被小間距相互分離的平板上，待測生物樣品在兩平板中間，這種設計可用於微型器件高速、並行地檢測樣本中的細胞、DNA和其他所需項目。平板的表面積可以最大化以放置最大數量的微型器件，提高測量的速度和效率。可選擇地，多個微型器件可以整合到平板的表面，相互間的間距與細胞、DNA或其他測試項目的大小匹配。
在另一種新的結構中，整合了微型器件的檢測儀的形狀為圓柱的形式，多個還有微型探針的微型器件整合於圓柱的內表面，待測的樣本(如血液、尿液，汗水，眼淚或唾液)從圓柱中流過。
在另一種全新的配置中，整合了微型器件的檢測儀的形狀為矩形管狀的形式。多個微型探針的微型器件整合於管的內表面，待測的樣本(如血液，尿液，汗水、眼淚或唾液)從矩形管中流過。
另一方面，本發明提供另一套檢測儀，用於生物樣本的疾病檢測，其包括一個輸送生物樣本的輸送系統和一個用於探測和檢測生物樣本的探測和檢測器件。
測試的生物樣本與標準生物樣本性質的差異標誌了疾病發生的可能性。
在一些實施例中，探測和檢測器件包括第一微型器件和支撐第一微型器件的第一層基板，第一微型器件與生物樣本接觸，能夠在微觀尺度上測量電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、機電學、電化學、光電學、電熱學、電化學機械學、生物化學、生物機械、生物光學、生物熱學、生物物理學、生物機電學、生物電化學、生物電化學機械、物理學、機械學或上述多種特性的結合。其中電學性能包括、表面電荷、表面電位、靜息電位、電流、電場分佈、電偶極子、雙電偶極子、三維電子或電荷雲分佈、端粒DNA和染色體的電容、或阻抗的；熱性能是溫度或振動頻率；光學特性包括光吸收、光傳輸、光反射、光電特性、亮度、或螢光發射；化學特性包括pH值、化學反應、生物化學反應、生物電化學反應、反應速度、反應能量、氧氣濃度、耗氧率、離子強度、催化行為、或鍵合強度；物理特性包括密度、或幾何尺寸；生物學特性包括表面的形狀、表面積、表面電荷、表面的生物學特性、表面化學特性、pH值、電解質、離子強度、電阻率、細胞濃度、或者是某溶液的物理、化學或電氣特性。聲學特性包括頻率，聲波的速度、聲波的頻率和強度的光譜分佈、聲強、聲學吸收、或聲學共振；機械性能是內部壓力、硬度、流速、粘度、、剪切強度、延展強度、斷裂強度、附著力、機械共振頻率、彈性、可塑性或壓縮性。
在一些檢測儀的實施例中，探測和檢測器件施加於生物樣本上的電壓範圍為1mV到大約10V或從1mV到大約1.0V。
在一些檢測儀的實施例中，第一微型器件包括導電材料、電絕緣材料、生物材料或半導體材料。
在一些檢測儀的實施例中，第一微型器件的尺寸範圍從大約1埃到大約5毫米。
在一些檢測儀的實施例中，探測和檢測器件進而包括一個或多個附加的微型器件，每個微型器件能夠測量生物體在微觀尺度上的電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、機電學、電化學、光電學、電熱學、電化學機械學、生物化學、生物機械學、生物物理學、生物機電學、生物電化學、生物電化機械學、物理學、機械學性質或上述多種特性的結合。
在一些檢測儀的實施例中，每個附加的微型器件包括導電材料、電絕緣材料、生物材料或半導體材料。進而，每個附加的微型器件包括的材料與第一微型器件的材料相同或不同，能夠測量與第一微型器件相同或不同的生物樣本的性質。
在一些檢測儀的實施例中，第一微型器件和每個附加微型器件可以同時或不同時測量相同或不同的特性。
在一些檢測儀的實施例中，探測器件和微型器件相距一定的距離放置。
在一些檢測儀的實施例中，每個附加的微型器件的尺寸範圍為1埃到大約5毫米。
在一些檢測儀的實施例中，微型器件在基板上間隔的距離至少為10埃(如從大約5微米到大約100微米)。
在一些檢測儀的實施例中，基板的形狀是的平板、矩形、立方體、管、管陣列、空腔、長通道、長而窄的通道、腔室、連接有通道的 腔室；或基板是一個三維的物體。
在一些檢測儀的實施例中，探測和檢測器件進而包括第二基板，與第一基板的材料相同或不同。
在一些實施例中，檢測儀進而包括了從探測和檢測器件上讀取測量性質資料的器件。
在一些實施例中，檢測儀進而包括了流體輸送系統，它包括壓力發生器、壓力調節器、節流閥、壓力錶、配套件。壓力發生器可包括電機活塞系統和一個裝有壓縮氣體容器；壓力調節器可以下調或上調至所需的壓力值；壓力錶回饋測量值與節流閥，然後調節接近目標值的壓力。
檢測儀中輸送的流體可以使氣體或液體，例如液體包括了血液，尿液、唾液、淚液、鹽水和汗水；而氣體的例子包括氮、氬、氦、氖、氪、氙或氡。
在一些檢測儀的實施例中，探測和檢測器件進而包括一個系統控制器，其包括有預放大器、鎖相放大器、電錶、熱表、開關陣列、系統匯流排、非揮發性記憶體、隨機存取記憶體、處理器或者使用者介面。該介面可以包括感測器，可以是，例如，熱感測器、電感測器、流量計、光學感測器或感測器包括一種或多種壓電材料。
在一些實施例中，檢測儀可進而包括生物介面、樣品注射器和樣品處理單元間的介面、系統控制器或至少一個系統用於回收或處理醫療廢物。回收和處理醫療廢棄物是由一個相同系統或不同的兩個系統進行操作。
在一些實施例中，檢測儀進而包括測試樣品的輸送系統，測試樣品的分配系統、分配通道、預處理單元、探測器件、定位系統、運動系統、信號發生器、信號接收器、感測器、存儲單元、邏輯處理單元、專用晶片，測試樣品的循環和回收單元、微機械器件、多功能器件或用於手術、清洗或醫療功能的微型儀器。這些附加器件每個都可以通過以下專利 中描述的技術製造：PCT/US2010/041001,PCT/US2011/024672，美國申請號12/416,280，和PCT/US2011/042637，所有這些專利其全部內容在此作為參考納入本申請。
在一些實施例中，生物樣本的傳送系統包括至少一個通道，待測生物樣本在其中朝一定方向運動；探測和檢測器件包括至少一個探測微型器件和一個檢測微型器件，至少一個探測微型器件在生物樣本流動方向上位於至少一個檢測微型器件之前。探測微型器件和檢測微型器件附著在通道的內壁或外壁上。
在一些實施例中，探測和檢測器件包括至少兩個檢測微型器件，能夠在微米尺度上測量生物樣本相同或不同的特性。
在一些進一步的實施例中，探測微型器件能夠在微觀尺度上測量表面電荷，表面電位，靜息電位，動態電位，電壓，電流，電場分佈，電荷分佈，電偶極子，電四極，三維電子或電荷雲分佈，在DNA和染色體端粒的電學性能，電學特性的動態變化，電位動態變化，表面電荷的動態變化，電流動態變化，電場的動態變化，電壓的動態變化，電氣分佈的動態變化，電子雲分佈的動態變化，電容，阻抗，溫度，振動頻率，光吸收，光傳輸，光的反射，光電性能，亮度，螢光發射，光電參數，pH值，化學反應，生物化學反應，生物電化學反應，反應速度，反應能量，反應速度，氧濃度，耗氧率，離子強度，催化行為，粘結強度，密度，幾何尺寸，頻率，聲波速度，聲波頻率和強度譜分佈，聲強，聲吸收，聲學共振，內壓，硬度，體積，表面積，剪切強度，拉伸強度，斷裂應力，附著力，機械共振頻率，彈性，塑性或可壓縮性。
在在一些檢測儀的實施例中，通道不同部分的形狀和尺寸可以相同或不同；通道的寬度範圍從1奈米到大約1毫米，通道可以是直的，彎曲的或傾斜；通道的內壁有一圓形，橢圓形或多邊形空間；通道的內壁定義了一個圓形或矩形空間；通道是一個圓形的奈米碳管。
在一些檢測儀的實施例中，奈米碳管的直徑範圍從大約0.5奈米到大約100奈米，長度範圍從5.0奈米到大約10毫米。
在一些檢測儀的實施例中，通道的內壁上具有至少一個凹槽，凹槽可與探測或檢測器件在同一部分。凹槽可以是一個立方空間或傾斜的空間；凹槽的深度範圍可以從約10奈米到約1毫米。
在一些檢測儀的實施例中，在生物樣本通過探測微型器件之前或之後，分配的流體注入到通道中，以幫助流體的運動或生物樣本在通道內的分離。分配的流體經由與通道內壁開口連接的流體通道注入到通道中。
在另外一些全新的實施例中，清洗液可用於清洗檢測儀，特別是在檢測儀中的狹小空間中，生物殘留和沉澱(如作為樣品使用過的幹了的血和蛋白)可能積累和阻礙這些空間。這種清洗液所需的特性包括，例如，低粘度、溶解生物殘留和沉澱的能力。
檢測儀可用來檢測多於一種的生物樣本的疾病，通道中包括了一個器件，可以根據生物樣本同一性質的不同水準而將多個生物樣本分離。用於分離或者分配的器件可以是，例如狹縫，並根據如表面電荷等性質將生物樣本分離或者分配。
檢測儀可以進而包括一個篩檢程式件，用於去除待測生物樣本中不相關的物體。
生物樣本可以是端粒DNA、DNA、RNA、染色體、細胞亞結構、細胞、組織、蛋白、病毒、血液、尿液、汗水、眼淚或唾液。
在一些實施例中，檢測儀可進而包括生物樣本輸送單元、通道、資料存儲單元、中央控制單元、生物樣本循環單元、廢棄物處理單元、預處理單元、信號處理單元、或處理工作單元。所有附加的部分可以整合於單個器件上或沿著輸送系統、探測和檢測探針方向的板上。預處理單元可包括樣品過濾單元、輸送單元用於輸送所需離子、生物組分或生物化學 組分；充電單元、常壓輸送單元和樣品預探測干擾單元。樣品過濾單元可包括入口通道、擾流通道、加速腔與狹縫。信號處理單元可包括放大器、鎖相放大器、模數(類比到數位、或交流到直流)轉換器、微型電腦、機械手、顯示幕和網路連接。信號處理單元可以收集多於一種的信號，同時收集多路信號，同時收集不同位置的信號。信號可以通過相互整合消除雜訊或通過增加信號強度以提高性噪比。收集到的信號也可通過鎖相放大器處理貨提高信噪比，以此提高檢測的靈敏度和重複性。
在該檢測儀的一些實施例中，生物相容的流體注入擾流通道以分離生物樣本或生物相容性流體注入到流體通道的入口，擾動並送至在入口通道側壁的開口處。生物相容性流體包括鹽水，水，富氧液體或血漿。
在檢測儀的一些實施例中，入口通道與擾流通道之間的夾角範圍從約0至約180度，約30至約150度，約60至約120度或約75至約105度或約90度；每個通道的範圍從1奈米到約1毫米；並且至少一個通道包括一個探測器件，探測器件連接到通道的側壁，其中該探測器件能夠測量生物樣本在微觀尺度上的電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、機電、電化學、電化學機械、生物化學、生物機械學、、生物機電、生物電化學、生物電化學機械、物理學、機械學或它們的組合。樣本過濾單元可以包含一個入口通道，生物相容的微型篩檢程式或出口通道。
在檢測儀的一些實施例中，生物相容的微型篩檢程式可以過濾至少一個基於以下的屬性：物理尺寸、硬度、彈性、剪切強度、重量、表面形貌、光學、光電、聲、熱、化學、物理學、機械、電學、生物學、生物化學、生物物理學、生物機械、生物電學、生物熱學、生物化學機械、生物機電學、生物光學、生物光電學、生物化學光學、電化學、電學、磁學、電磁學、機電學、電化學機械和電化學生物學性質。
在一些實施例中，至少一個通道包括至少兩個探測器件連接到該通道的側壁，探測器件可以測量生物樣本在微觀水準的電學、磁學、 電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、機電學、電化學、光電學、電熱學、電化學機械學、生物化學、生物機械、生物光學、生物熱、生物物理、物理化學、生物物理機械、生物機械學、生物機電學、生物電化學、生物電化學機械、物理學、機械學或它們的組合。
在該檢測儀的一些實施例中，充能單元向生物樣本補充養分和呼吸氣體。養分可以包括生物相容性強或弱的電解質、氨基酸、礦物質、離子、氧、富氧液、靜脈滴注、葡萄糖或蛋白質；呼吸氣體包括氧氣。
在一些實施例中，被測試的生物樣本包括血液、尿液、唾液、淚液、生理鹽水或汗液。
在一些實施例中，該信號處理單元包括放大器、鎖相放大器、一個模數轉換器、微型電腦、機械手、顯示幕、或者網路連接。它可以收集一種以上的信號，而信號可以被整合以減少(如，取消)雜訊，提高信噪比。
另一方面，本發明提供另一種檢測儀，進行生物樣本的疾病檢測。每個該檢測儀包括發射腔，發射腔以所需的速度和方向發射檢測物件，檢測單元，檢測部件，以及輸送待測生物樣本和探測物的通道
在檢測儀的一些實施例中，發射腔包括一個活塞，用於釋放探測物件和將探測物件定向的通道。
在一些實施例中，檢測單元和檢測部件能夠在微觀尺度上測量電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、物理化學、機電學、電化學、光電學、電熱學、電化學機械學、生物化學、生物機械、生物物理機械學、生物光學、生物熱學、生物物理學、生物機電學、生物電化學、生物光電學、生物電熱學、生物機械光學、生物熱力學、生物熱光學、生物電化學光學、生物光機電學、生物電熱光學、生物電化機械學、物理學、機械性質或其組合。
另一套用於檢測生物樣本疾病的檢測儀，為本發明提供的製 備方法，包括：提供一基板；依次澱積第一材料和第二材料至基板上形成兩層的材料堆疊；圖案化第二材料形成的第一所需特徵；澱積第三材料在材料堆疊上，以覆蓋第二材料；可選擇地，圖案化第一材料和第三材料形成第二所需特徵；可選擇地，澱積第四材料至材料堆疊上；其中檢測器件可與生物樣本互動，產生響應信號。若需要的話，為了加強檢測儀的功能、部件的密度如檢測儀中的探測器密度和儀器的測量速度，以上一個或多個步驟可以重複。在一個實施例中，上述流程可以重複以形成垂直堆疊，多種類似特徵的多個層(元件)，能夠以可觀的速度和效率同時測量許多生物樣本。這將是有用的，例如，對於檢測循環腫瘤細胞(CTCs)，其通常存在在於非常低的濃度(例如，十億分之一)。
在一些實施例中，這些用於製造檢測儀的方法中，第二材料可採用微電子製程圖案化。
在一些實施例中，這些用於製造檢測儀的方法中，第一材料和第三材料可以是相同的或不同的。
在一些實施例中，這些用於製造檢測儀的方法中，第一材料和第三材料通過對第二材料具有選擇性的微影和蝕刻製程實現圖案化，以在第三和第一材料層形成至少一種溝槽特性的類型。
在一些實施例中，這些用於製造檢測儀的方法中，製造方法可以進一步包括封蓋材料堆疊的頂部以形成一個封閉的溝槽。封閉的溝槽可以，例如，用於觀察和記錄生物樣本的行為和特徵。覆蓋可以包括，如，將第二器件放置於材料堆疊的頂部，其中第二器件可以是一個與被覆蓋的檢測器件相同的器件、一塊玻璃或水晶、或一個選自下列的功能器件：圖像器件，感測器(如，光學感測器)，存儲部件，信號傳輸部件，邏輯處理部件，資料存儲電路，信號傳輸，接收和處理電路。
在一些實施例中，這些用於製造檢測儀的方法中，第一特徵和第二特徵是選自下列：分隔腔、連接通道的腔、通道、探針發生器(探 針)、檢測探針、互連線電連接、光傳輸線、壓電光子線、壓電光電池線、和壓電線。例如，分隔腔可以用於預處理生物樣本，為進一步測試提高患病的生物樣本濃度做初步篩選，連接通道的空腔用於預處理和檢測，通道可以通過生物樣本，探頭發生器(探針)可用於生成探測和干擾信號，出發生物樣本的回應信號，檢測探針可用於測量生物樣本的特性和回應信號，電互連線可以傳輸信號，光傳輸線可以傳輸信號，壓電線可以利用壓電效應來探測生物樣本。
在一些實施例中，這些用於製造檢測儀的方法中，第二材料使用微影和對第一材料具有選擇性的蝕刻製程實現圖案化，形成所需的部件如檢測探頭。
在一些實施例中，這些用於製造檢測儀的方法中，第一和第三材料使用微影和對第二材料具有選擇性的蝕刻製程圖案化，在第三和第一材料層中形成溝槽特性的至少一種類型，第二材料合理的與溝槽側壁對齊。
在一些實施例中，這些用於製造檢測儀的方法中，第四材料比第三材料薄。
在一些實施例中，第二和第四材料形成檢測探針。
在一些實施例中，第二和第四材料分別形成一個探頭和一個探測器。
在一些實施例中，檢測儀可以進一步包括用於觀察和記錄生物樣本的行為特性的成像裝置。
在一些實施例中，該裝置還包括一個帶空腔的預處理單元，可以預篩選和提高待測生物樣本，還包括攜帶流體樣品流動的通道，探測和擾亂生物樣本生成回應信號的探測探針，檢測生物樣本的回應信號的性質的檢測探針和成像設備、相機、觀測台、一個聲學探測器、熱探測器、離子發射探測器或溫度記錄儀觀察和記錄生物樣本的行為特性。
在一些實施例中，該裝置還包括一個存儲單元、信號傳輸部件、一個邏輯處理元件或資料儲存電路，用於信號傳輸、信號接收或信號處理。這些額外的設備可以採用微電子製程在澱積第一材料的基板上製備。
在一些實施例中，檢測儀典型的通道尺寸範圍可以從約2微米×2微米至約100微米×100微米的橫截面為方形通道、矩形通道，半徑範圍從約1微米至約20微米的橫截面為圓形的通道。典型的探針為尺寸範圍從約0.5微米×0.5微米至20微米×20微米，其橫截面為方形的探針。
在一些實施例中，檢測儀可能具有的典型的通道為尺寸範圍從約6微米×6微米至約14微米×14微米，橫截面為方形的通道，半徑範圍從約3微米至8微米，橫截面為圓形的通道和典型的探針為尺寸範圍從約0.5微米×0.5微米至10微米×10微米的橫截面為方形的探針。
在一些實施例中，第一材料和第四個材料各自包括未摻雜氧化物(SiO2)，氮化矽，摻雜的氧化物，高分子材料，玻璃或絕緣材料。可選擇性地，上述材料可塗覆有至少一種塗層材料以改善相容性(生物樣品與檢測儀和生物樣品接觸的表面之間)、易清洗性，設備的可靠性和壽命。
在一些實施例中，第二材料和第三個材料包括導電材料如鋁、鋁合金、銅、銅合金、鎢、鎢合金、金、金合金、銀、銀合金、導電聚合物、奈米碳管或壓電材料。壓電材料的例子包括、但不限於石英、塊磷酸礦、鎵、正磷酸鹽、磷酸鎵、電氣石、陶瓷、鋇、鈦酸鉛、鋯酸鉛、鈦酸鹽陶瓷、氧化鋅、氮化鋁和聚偏二氟乙烯。
而在另一些實施例中，第二材料和第四個材料包括導電材料或壓電材料。導電材料的例子包括，但不限於，鋁、鋁合金、銅、銅合金、鎢、鎢合金、金、金合金、銀、銀合金；而壓電材料的例子包括、但不限於、石英、磷酸鋁、鎵、正磷酸鹽、磷酸鎵、電氣石、陶瓷、鈦酸鋇、鈦酸鉛、鋯酸鹽、鈦酸鹽陶瓷、氧化鋅、氮化鋁、和聚偏二氟乙烯。
在檢測儀的一些實施例中，該檢測器件包括至少一個探針， 至少一個檢測器或至少一對探針和檢測探針，其發送一個探測或干擾信號到生物樣本，使生物樣本產生一個響應信號，檢測器測量由此產生的響應信號。
在檢測儀的一些實施例中，第二材料通過微電子製程圖案化，形成第一所需特徵；第一材料和第三材料可選地由微電子製程圖案化，形成第二所需特徵；第一材料和第三個材料可以是相同的或不同的。
在一些實施例中，用於製造檢測儀的方法還包括覆蓋材料堆疊的頂部形成一個封閉的溝槽，溝槽用於待測樣品的運輸或用作檢測端。
本發明應用的關鍵新穎點是微器件的設計與製造流程以及在微觀尺度和三維空間內用微器件接觸和測量生物樣本(例如，一個單細胞或單個生物分子如DNA或RNA)的性質的用法。微器件的微探針以三維的方式排布，特徵尺寸小至細胞、DNA、RNA，並能夠捕獲、排序、探測、測量、通信、移動、接觸、切割、操縱或修改生物樣本。
本發明的另一方面涉及用於製造微器件的方法。該方法包括在基板上澱積各種材料，在每兩個材料澱積的間隔中，用微電子技術和相關的製程圖案化材料。其中微器件能夠在微觀水準上測量所接觸的生物樣本的電學、磁學、電磁學、熱學、光學、壓電學、光電學、壓力光電池學、壓電光電池學、聲學、生物學、機械學、化學、物理學、物理化學、生物化學、生物物理學、生物機械學、生物電學、生物光學、生物熱學、生物機電學、電化學、光電學、電熱學、電化學機械學、生物化學、生物機械、生物光學、生物熱學、生物物理學、生物機電學、生物電化學機械學、微機電學性能或它們的組合。
另一方面，本發明涉及一種微器件的製造方法，包括在基板上澱積第一材料，通過微電子製程圖案化第一材料，形成至少一個部分圖案化的剩餘物，並使部分基板表面不被第一材料覆蓋。將第二非導電材料澱積至第一材料和基板上，在第二材料製造一個開口，露出圖案化後剩餘 的部分第一材料，將第三材料填入第二材料開口。在實施例中，微電子製程包括薄膜澱積、微影、蝕刻、清洗或化學機械拋光。
但另一方面，本發明提供了用於製造微器件的方法，包括在基板上澱積第一材料；在第一材料上澱積第二材料，然後用微電子技術圖案化第二材料或；重複第二步至少一次，使用一種可與第一或第二材料相同的或不同的材料。在一些實施例中，至少一個用於製造微器件的材料是壓電材料或導電材料。
在一些實施例中，多個微型器件可以配對、連結、連接，並通過物理或電結合方法構成了更先進的器件。
在一些實施例中，製造由微電子製程製作完成(例如，用化學氣相澱積，物理氣相澱積或原子層澱積，澱積各種材料到基板上作為絕緣體或導體或半導體；用微影和蝕刻或化學機械拋光，將圖形從設計轉移到結構；化學機械拋光以平坦化，化學清洗以去除顆粒；熱脈衝退火以減少晶體缺陷；擴散或離子注入以將特定元素摻雜至特定層)。在一些實施例中，平面化通過化學拋光、機械拋光或化學機械拋光實現。
在另一些實施例中，該方法進一步包括濕法蝕刻，、離子體蝕刻或通過氣相蝕刻去除一個堆疊的多層材料。
在一些實施例中，該微型裝置可以向任何方向移動。例如，兩個微型器件可以在相反的方向移動。
在一些實施例中，該微器件的製備是如此圖案化的，它是能夠捕獲、排序、探測、測量、通信、控制、接觸、移動、切割、切割或修改一個生物樣本；或者它可以透過細胞膜。
本發明的另一方面涉及製備檢測生物樣本疾病的器件或儀器的方法，其中包括提供基板，依次澱積第一材料和作為兩個不同的層在基板上形成一個材料堆疊的第二材料，用微電子製程圖案化第二材料，形成一個第一特徵，在材料堆澱積第三材料，可選的圖形的第一和第三材料 的微電子製程形成第二所需特徵和可選的將第四材料澱積到材料堆疊。上述一種、一些或所有的製程和流程可以重複以產生額外的相同的、變化的或不同的結構，其包括但不限於運輸生物樣品的通道，加工、處理或測量生物樣品的腔，探測器，檢測器和其他部件。
在一些實施例中，該方法進一步包括的製造(利用的製程，包括但不限於澱積，圖案化，拋光，清洗)附加元件到基板上的步驟。依次澱積第一材料和第二材料層在基板上，所述附加元件包括資料存儲元件，一個信號處理部件，記憶體存儲元件，信號傳輸部件(接收和發送信號)，邏輯處理部件或RF(射頻)元件。
在另一些實施例中，該方法進而包括在基板上製作至少一個電路。依次在基板上澱積第一材料和第二材料層，該電路包括資料存儲電路，信號處理電路，存儲電路，信號發射電路或邏輯處理電路。
在另一些實施例中，本發明的方法進一步包括平坦化第三材料使用化學機械拋光製程或回蝕刻過程中的一個步驟，澱積第三材料在材料堆在圖形的第一和第三材料的一步後。
適合的微電子製程的例子包括，但不限於通常用於在微電子製程中的薄膜澱積、微影、蝕刻、拋光、清洗、離子注入、擴散、退火、和封裝。
第一和第三材料可以是相同的或不同的。他們可以是，例如，電絕緣材料、如氧化物、摻雜的氧化物、氮化矽、碳化矽、氧化鋁或聚合物。
第二材料可以是導電材料、壓電材料、壓電材料的壓電光電池、光電材料、半導體材料、熱敏感材料、光學材料、壓力敏感材料、離子輻射敏感材料或任何組合。例如，第二材料可以是銅、鋁、鎢、金、銀、玻璃、鋁合金、銅合金、鎢合金、金合金、銀合金、石英、磷酸鋁、鎵、正磷酸鹽、磷酸鎵、電氣石、陶瓷、鈦酸鋇、鋯酸鹽、鈦酸鹽陶瓷、鈦酸 鉛、氧化鋅、氮化鋁和聚偏二氟乙烯
在一些實施例中，第一所需特徵可以是探針，而第二所需的特徵可以是一個凹形或在第一和第三材料層形成的溝槽。
其他一些實施例中，本發明的方法進一步包括澱積第四材料到材料堆疊，然後圖案化第四材料以形成一個凹陷區域，如在選定的位置的通孔。此外，可選的，額外的材料層可以增加和加工形成額外的功能和組件。
在另一個實施例中，本發明的方法進一步包括使用濕法或氣相蝕刻的步驟去除材料堆疊上的第三材料，形成第四材料和基板之間的檢測腔。此外，還包括以下步驟：用濕法或氣相蝕刻從材料堆疊去除第一材料，形成溝道蝕刻。通道可以連接形成檢測腔和附加腔，用於輸送生物樣品。
在另一個實施例中，本發明的方法進一步包括密封或覆蓋材料的堆疊的頂部形成一個封閉的溝槽的步驟。在這一步的一個例子，通過加在材料堆疊上的附加裝置去密封或覆蓋該材料堆疊頂部。這樣一個附加裝置的例子包括，但不限於，成像設備，通信設備和檢測探頭。上面說的加在堆疊材料頂部的裝置包括光學裝置、成像設備、照相機、觀測點、聲波探測器、壓電檢波器、壓電式光電探測器、壓電光電池探測器、電學感測器、熱探測器、離子發射探測器和溫度記錄儀。
在另一方面，本發明提供了用於檢測或治療疾病的微器件，包括第一微感測器用於在微觀水準檢測生物樣品的性質和一個內壁，其定義了一個通道，所述微感測器位於微器件的內壁並在微觀水準檢測生物樣品的性能，生物樣品在通道內被運輸。該通道包括半徑尺寸範圍從0.5微米到80微米的圓形通道，邊長從1微米到50000微米的矩形通道。要測量的屬性，例如，可以是一個電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、生物物理機械學、物理化學、機電學、電子學、光電學、電熱學、 電化學機械學、生物化學、生物機械、生物光學、生物熱學、生物物理學、生物機電、生物電化學、生物光電學、生物電熱學、生物機械光學、生物機械熱學、生物熱光學、生物電化學光學、生物機電光學、生物電熱光學、生物電化學機械學、物理學、機械性能或它們的組合
在一些實施例中，第一微感測器、微器件由微電子技術製造的。例如，第一微型感測器可製造成微型裝置內壁的一部分或第一微感測器獨立製作，結合在微器件的內壁。
在一些實施例中，每個微器件還包括一個讀取電路，其與微感測器相連並將資料從第一微型感測器傳輸至一個記錄裝置。讀取電路和第一微感測器之間的連接媒介是數位元(例如編碼或解碼技術)、類比(例如，通過電子或質子的運動或無線電)、光學的、電學的或力學的(例如一個奈米線)。
在一些實施例中，每個微設備可以進一步包括至少一個額外的微感測器其與第一微感測器鄰近並位於相同的內壁，其中至少有一個額外的微感測器由微技術製程製造。例如，每個微型裝置可進一步包括至少三個(例如5、8或15)額外的微感測器，其與第一微感測器鄰近並位於相同的內壁，其中有至少三個額外的微感測器由微技術製程製造。這些微型感測器可以安排成一組或至少兩組(以一定的幾何順序)。
在一些實施例中，每兩個感測器可以檢測到生物樣品的相同或不同的屬性或者他們可以執行相同的或不同的功能。例如，至少一個微感測器可以是一個探測感測器並對生物樣品施加干擾信號，而至少另一個微型感測器僅在微觀層面檢測生物樣品的信號或性質(無論該生物信號是否已被探測感測器探測或干擾)。
在一些實施例中，微感測器被製備在一個平板上並暴露於由微器件內壁定義的通道。
在一些實施例中，本發明的每個微器件具有對稱的內部或外 部結構。例如，微型裝置可以有一個橢圓形、圓形、六角形、三角形、方形或矩形的內部結構或通道。
在一些實施例中，本發明的微型裝置有一個方形、橢圓形、圓形、六角形、三角形或矩形的內部通道和內壁四側。在一些實施例中，所有的微感測器可位於內壁的一側或相對的兩側。
在一些實施例中，本發明的微型裝置包括兩個平板，至少一個平板是由微電子技術製作，並包括微感測器和讀取電路，其中微感測器位於平板的內壁，平板和微器件的其他內壁共同定義了微器件內部通道。
在另一些實施例中，本發明的微型裝置還包括兩個微型柱，放置在兩個板之間並與它們接合，其中每個微柱可以是實心的、中空或多孔的，並且，可選擇地，由微電子技術製造。例如，微型柱可以是實心的，其中至少有一個微型柱包含一個由微電子技術製作的微型感測器。在微柱中的微感測器可以檢測到與在平板上的微感測器檢測到的相同或不同的性質。例如，在微柱中的微感測器可以作為探測感測器，對待側生物樣品施加探測或干擾信號，而在一個面板的微感測器不提供一個干擾信號，僅檢測生物樣品在微觀水準的性質。
在一些實施例中，至少一個微柱包括了至少兩個由微電子技術製造的微感測器，並且至少兩個微感測器的每兩個位於柱中，使得在每兩個柱中感測器之間的位置的平板上放置有一個微感測器陣列。例如，至少一個平板包括至少兩個微型感測器，設置在至少兩個陣列，每個陣列被至少一個柱中的微感測器隔開。或者，至少一個平板上的微感測器陣列可以包括兩個或多個(例如，4、9或16)微感測器。
兩個感測器在微型柱中間隔的距離範圍從0.1微米到500微米、從0.1微米到50微米、從1微米到100微米、2.5微米到100微米、5微米至250微米。
在一些實施例中，本發明的微型裝置包括兩個平板，每個平 板都包括至少一個微感測器和讀取電路，其中微感測器位於每個平板的內壁，平板的內壁與微型裝置的其他內壁一起定義了微器件中的內部通道。例如，每個平板可以包括至少兩個微感測器，排列成一個陣列。
微型裝置可進一步包括兩個微型柱，放置在兩個平板之間並與它們接合，其中每個微柱可以是實心的、中空的或多孔的，並可選擇地，由微電子技術製造。例如，微型柱可以是實心的，其中至少有一個由微電子技術製作的微型感測器。
與一個平板上的微感測器相比，在微柱的微感測器可以檢測一個與之相同或不同的性質。例如，在微柱的微感測器可以對待側生物樣本施加一個探測信號，引發生物樣品反應並產生一個信號。
在另一些實施例中，至少一個微柱包括至少由微電子技術製造的兩個微感測器，每兩個感測器在微柱中放置為，使平板上一個微感測器陣列位於每兩個柱中的感測器之間。
在另一些實施例中，至少一個平板包括至少兩個微型感測器，它們排成至少兩個陣列，每個陣列被至少一個柱中的微感測器隔開。在一些實施例中，至少在平板上的一個的微感測器陣列包括兩個或多個微感測器。
在一些進一步的實施例中，本發明的微型器件包括：兩個面板，至少其中之一是由微電子技術製作，包括微感測器和讀取電路，微感測器位於面板的內壁，板的內壁和微器件的其它內壁一起定義了微器件內部通道；兩個微型柱，放置在兩板之間並與它們粘合，其中每個微型柱是實心的，中空或多孔的，並且可選地，用微電子技術製作；以及一個專用積體電路晶片，其與一個面板或微柱內部粘結或整合，並且其連同微器件的其他元件一起定義了微器件內部的通道。
在這些實施例中，一個微型裝置可進一步包括光學裝置、壓 電探測器、壓光電池探測器、壓電光電池探測器、電探測器、成像設備、照相機、觀測台、聲波探測器、感溫探測器、離子發射探測器或溫度記錄儀，其中每個整合於一個板或微柱。
每一個微感測器可以是一個熱感測器、電感測器、電磁感測器、壓電感測器、壓光電池感測器、壓電式光電池感測器、圖像感測器、光學感測器、輻射感測器、機械感測器、磁感測器、生物感測器、化學感測器、生物化學感測器或聲學感測器。
微型感測器的例子包括熱感測器、壓電感測器、壓光電池感測器、壓電光學電子感測器、電感測器、電磁感測器、圖像感測器、光學感測器、輻射感測器、機械感測器、磁感測器、生物感測器、化學感測器、生物化學感測器和聲學感測器。熱感測器的例子包括電阻式溫度微感測器、微型熱電偶、熱二極體和熱電晶體和一個表面聲波(SAW)溫度感測器。圖像感測器的例子包括一個電荷耦合器件(CCD)和CMOS圖像感測器(CIS)。一個輻射感測器的例子包括一個光電導裝置、光伏裝置、Pyro電氣裝置或一個微型天線。一個機械感測器的例子包括壓力微感測器、微加速度計、微陀螺和微流量感測器。一個磁感測器的例子包括磁電流的微感測器、磁阻感測器、磁敏二極體和磁敏電晶體。一個生物化學感測器的例子包括一個導電度量裝置和電位計量裝置。
一些其他的實施例中，本發明的微型器件可進一步包括讀取裝置，用於接收或傳送微型感測器收集的有關生物樣品測量性質的資料。
與上述的微器件相關的是用於製造微器件檢測或治療疾病的方法。每一種方法可以包括以下步驟：通過微電子技術製造第一個板，通過微電子技術製造至少一個微感測器並整合到第一個板，可選擇地，提供或製造至少一個微型柱和第二板，粘合第一板，可選的第二板和可選的微柱，其中板的內壁和可選的微型柱的內壁一起定義了微器件的內部通道並且微感測器暴露在內部通道。在這些方法的一些例子中，至少一個微感 測器在製作第一板的同時被製作為第一板的一個內部部分。在其他一些實施例中，製造第一板也產生了讀取電路，它通過數位，類比或機械方式連接板中的微型感測器。
與上述用於檢測受試者疾病的微器件相關的每一種方法的需要，另外與上述描述的微器件相關的是檢測所需目標體疾病的方法，每一種方法包括如下步驟：分別從患病主體和無病主體取生物樣品，分析兩種生物樣品，利用本發明的微型裝置比較兩個生物樣品測量其在微觀尺度上的性質。要測量的性質可以是，例如，電學、磁學、電磁學、壓電，壓光電池，壓電光電池，熱學、光學、聲學、生物學、化學、機電學、電化學、電化學機械學、生物化學、生物機械學、生物光學、生物熱、生物物理學、生物機電學、生物電化學、生物電物理學，生物光電學、生物電熱學、生物電化機械學、物理學、機械學性能或它們的組合。
在另一方面，本發明提供了用於製造檢測生物樣本疾病設備的方法，包括：提供基板，依次澱積第一和第二材料層在基板上形成材料堆疊，圖案化第二材料，可選擇地通過微影和蝕刻製程或直接刻寫的過程，形成第二材料層的凹陷區域，在材料堆疊上澱積第三材料，通過蝕刻後和/或拋光製程去除第二材料上的部分第三材料(回蝕，蝕刻後的拋光或拋光製程)，圖案化第三材料，可選擇性地通過微影和蝕刻製程或直接的刻寫過程，在這第三個材料層形成至少部分凹陷區域。將第四材料澱積至堆疊，並通過回蝕或拋光製程去除第三材料上的第四材料，保持一部分第二和第四材料至少在同一層。
如果需要的話，更多的不同的材料層可以澱積，圖案化，清洗或平坦化以形成額外的結構部件、層、功能和複合物。
第一和第三材料在本發明的方法中可以是相同的或不同的。在一些實施例中，它們是相同的。他們可以是，例如，一個電絕緣材料。第一和第三材料的例子包括，但不限於氧化物、摻雜的氧化、氮化矽 或聚合物
在一些實施例中，在第三或第四的材料澱積和處理後，至少有一個以上額外的材料澱積和加工以形成帶有檢測腔和底部通道的頂層
第二材料的例子包括，但不限於，導電材料、壓電材料、壓電光電材料、半導體材料、熱敏感材料、壓力敏感材料、離子輻射敏感材料、光學材料或其任何組合。
在一些實施例中，一種新的檢測器件包括一個用於傳輸測試樣品的檢測腔和/或通道，其製作方法包括步驟：澱積第一材料，圖案化第一材料(“材料A”)形成至少一個凹陷區，澱積第二材料(“材料B”)，通過使用拋光和/或回蝕刻製程去除第一材料上部的第二材料(“材料B”)使第二材料(“材料B”)在第一材料層的凹區，澱積第三材料(“材料C”)使其覆蓋第一材料(“材料A”)和第二材料(“材料B”)，圖案化第三材料(“材料C”)形成至少一個小於凹陷區域的孔，可選地通過氣相蝕刻或濕法蝕刻或加熱去除第二材料(“材料B”)，形成第一材料層中的封閉的空腔。
除了新穎的微器件和製造它們的製造製程，這些設備的封裝在如下方面也很重要(a)在確保其正確的功能和(b)如何將生物樣品併入到(運輸到微器件)微器件以作加工、分揀、檢測、探測、通信，並對這種生物樣本進行可能的操縱，修改和治療。具體來說，製造完成後，微器件通常需要封裝以在外界環境中被保護，並且組合使之與外部世界連接(例如，通過電氣連接)。
在這個應用中，披露了一組新的設計、結構、製程、材料，以保護微器件為目標，連接到外部世界，並合理、有效輸送生物樣品到微器件中。在這方面的一些實施例中，製造後的微型裝置可以用封裝材料形成一個保護或封裝周圍的微器件層。封裝過程也可以允許在封裝材料上形成引腳從而與外部設備連接(例如磁或電連接)，例如，資料傳輸和指令通信。封裝材料可以是有機高分子材料、無機高分子材料或模制化合物。
在其他一些實施例中，一種新的腔可以形成在封裝層或保護層，其具有至少一個開口連接到微型裝置的入口和至少一個其它的開口連接到外部設備如噴射裝置。在這種方式中，一個生物樣品可以通過開口注入到腔體(例如，通過連接到一個注射器)並通過與微裝置入口相連的開口輸送到微型裝置中。
還有一些其他的應用，一個外部設備如噴射裝置，可直接連接到一個入口或安裝在微器件內部，以輸送生物樣品。在這種情況下，在連接到微器件和外部裝置兩端，入口是無洩漏的是非常重要的(如注射器)。要做到這一點，一個大高粘度的第一材料可用來密封入口和微型裝置之間或外部設備和微型裝置之間的接縫和裂縫。它可能是一個堅實的材料或具有很高的粘度的材料。為了確保其穩定性和解決與第一材料和設備可能有的粘連問題，第二材料(例如，一種材料，具有較低的粘度並且當熔體或溶液時具有粘性)可以被應用。這樣的材料的例子包括：環氧樹脂、粘合劑和膠水。當第二材料是溶液，為了加快其乾燥過程，可以進行加熱(例如，空氣流量在40℃或更高溫度下)。
而在另一些實施例中，一種新的檢測器件可與至少一個微噴射器和至少一個檢測器整合，其中的微噴射器可以將所需物注入到待測生物樣本從而使生物樣本產生效應，並且檢測器檢測生物樣本的響應。
本發明還提供了檢測一個生物樣本對信號的動態響應的方法。這些方法包括提供一種包括兩個微器件的裝置，兩個微器件其中之一是探測微器件和另一種是檢測微裝置，檢測微裝置與探測微器件具有一定距離；用探測微器件接觸生物樣本，探測微器件在微觀水準上測量生物樣本一個性質或給生物樣本發送一個刺激(干擾)信號；並且，檢測微器件通過在微觀水準上測量生物樣品的性質來測量生物樣品的回應。可選擇性地，在測量時檢測微器件接觸生物樣本。如何施加上述刺激(干擾)信號(例如，加怎樣的速度)。信號的幅度大小對於從待側生物樣品獲得最佳的 和/或最大回應也很重要。例如，當一個熱波作為刺激(干擾)信號，它從初始值到最終值(例如，從30℃到40℃)的上升速度對最大化生物樣品的回應信號有重要影響。
在一些實施例中，刺激(干擾)或響應信號是電學、磁學、電磁學、壓電池，壓電光電池，熱學、光學、聲學、生物學、化學、機電、電化學、電化學機械學、生物化學、生物機械、生物光學、生物熱學、生物物理學、生物機電、生物電化學、生物電化學機械、物理學、機械信號或它們的組合。
在另一些實施例中，在微觀層面的性質是電學、磁學、電磁學、壓力光電池學，壓電光電池學，熱學、光學、聲學、生物學、化學、機電學、電化學、電化學機械學、生物化學、生物機械、生物光學、生物熱學、生物物理學、生物機電、生物電化學、、生物電化學機械學、物理學、機械學性質或它們的組合。
對於刺激(干擾)信號和回應信號，電性質的例子包括，但不限於，表面電荷、表面電位、靜息電位、電流、電場分佈、電偶極子、雙電偶極子、三維電氣和/或電子雲分佈、在DNA和染色體端粒電氣性能(也被稱為粘性末端或DNA末端)電容、阻抗。熱性質的例子包括溫度、生物製品和分子的振動頻率。光學性質的例子包括光吸收、光傳輸、光的反射、光電性能、亮度、和螢光發射；化學性質、包括pH值、化學反應、生物化學、生物化學反應、反應速度快、反應能量、反應速度、氧濃度、耗氧率、離子強度、催化性能、附加的化學成分、和鍵合強度。物理性質包括密度、幾何形狀和尺寸(體積和表面積)。聲學性質的例子包括頻率、聲波速度、聲波頻率和強度譜分佈、聲強、聲吸收、和聲學共振。例機械性質的例子包括內部壓力、流速、粘度、硬度、抗剪強度、拉伸強度、斷裂應力、附著力、機械共振頻率、彈性、可塑性、和可壓縮性。生物特性的例子包括生物樣本的表面性質(如表面形狀、表面積、表面電荷和表面化學和生物 學特性)，在生物樣本所處溶液的性質(如pH、電解質、離子強度、電阻率、細胞濃度、和生物的、電學的、物理的性質和化學性質)。測量一個或多個微觀層面性質的資料可用於檢測疾病例如早期癌症或用於估計生物樣本載體的預期壽命。
在另一些實施例中，該裝置進一步包括第三微型器件，其不同於探測微型器件和檢測微型器件；第三微器件測量生物樣本的一個與探測微器件和微器件測量的相同或不同的性質。
在一些其他的實施例中，該裝置還包括一個時鐘微裝置，其不同於探測微型裝置和檢測微裝置；這種時鐘微裝置以一個固定的距離被放置在探測微器件與檢測微器件之前，並且，作為一個時鐘裝置，當生物樣本經過時具有一個特殊的信號。
在一些實施例中，通過檢測微裝置記錄的資料通過相位鎖定技術進行濾波以去除與時鐘信號不同步的雜訊，從而提高信號的信噪比和提高測量靈敏度。例如，為了提高從生物樣品測量的回應信號和降低雜訊(干擾)，一個類比信號可以以脈衝的形式(例如，脈衝雷射光束在所需頻率)或交替方式(例如，交流)，並且一個鎖定放大器可以用於只放大與刺激(干擾)信號頻率同步的部分測量信號
本發明的另一方面涉及生物樣本的疾病的檢測方法，包括提供一種裝置，其包括：通道，檢測探頭，成像設備，記憶元件，信號傳輸部件，信號接收元件或一個邏輯處理元件，它對生物樣本進行預處理以提高其濃度，測量生物樣本的性質，可選地，通過通道將生物樣本與探測部件接觸(探測微器件或探針)觸發或引發回應信號，使用檢測探針(例如，檢測微器件或檢測元件)檢測從生物樣本產生的響應信號，可選地基於響應信號將患病的生物體從健康的生物樣本中分離，可選地輸送分離後的疑似病生物樣本作進一步檢查，並分析回應信號、得出診斷結論。生物樣本可以是DNA、細胞中的子結構、細胞或蛋白質。
在一些實施例中，本發明的方法進一步包括測量回應信號以及兩個生物樣本或至少一個生物樣本和至少一個非生物樣本之間的互動或發生事件。至少兩個生物樣本在成分類型方面可以不同或相同的。發生在至少兩個生物樣本之間的互動或事件的例子包括，但不限於，DNA碰撞另一個DNA，一個細胞砸碎另一個細胞，一個DNA碰撞一個細胞，蛋白質與其他蛋白質或DNA撞擊蛋白質。發生在至少一個生物樣本和至少一個非生物樣本之間的互動或事件的例子包括，但不限於，無機粒子碰撞生物樣本、有機顆粒碰撞生物樣本或複合粒子與生物樣本的碰撞。
回應信號的例子包括，但不限於，電學、磁學、電磁學、熱學、光學、壓電，壓電光電池的，壓光電池的，聲學、生物學、化學、機電學、電化學、電物理，光電、電熱、電化學機械、生物化學、生物物理、生物光學、生物熱學、生物電磁學、生物化學物理學、生物機械學、生物機電學、生物電化學、生物電化學機械、物理學、機械學信號或它們的組合。
在本發明的裝置的一些實施例中，運輸生物樣本的系統包括至少一個通道，在通道內待測生物樣本以一個特定的方向行進；檢測和探測器件包括至少一個探測微裝置和至少一個檢測微裝置，其中至少一個探測微裝置相對生物樣本行進方向來說位於至少一個檢測微器件的前方，並且探測微器件和檢測微器件可以連接到該通道的內壁或外壁。在另一些實施例中，利用了不同幾何形狀的多個通道。
在一些實施例，檢測和探測器件包括至少兩個能夠在微觀層面測量生物樣本的相同或不同的性質的微器件。
在另一些實施例中，通道不同部分的形狀和大小可以是相同或不同的；通道的寬度可以是約1奈米~1毫米(例如，1~750奈米、1~600奈米、100~800奈米、200~750奈米或400~650nm)；通道可以是直的、彎曲的或傾斜的；通道的內壁定義了一圓形、橢圓形或多邊形(例如，矩形) 的空間。
一個合適的通道的一個例子是一個圓形的奈米碳管，它可以有一個直徑，例如約0.5~100奈米和長度，例如5奈米~10毫米。
另一個通道的合適例子是在矽或多晶矽基板上的方形通道，它可以有一個尺寸(每邊)的範圍，例如從0.5微米到100微米和長度範圍，例如從5奈米到10毫米。
另一個通道的合適例子是在二氧化矽基板的方形通道，它可以有一個尺寸(每邊)，例如從0.5微米到100微米和長度，例如5nm~10毫米。
可選地，通道都塗有薄膜以增強與生物樣本相容性或/和提高檢測的靈敏度和/或效率。
在一些實施例中，該通道的內壁上具有至少一個凹形，可與探測或檢測微器件在同一部分。凹槽可以是，例如，一個立方體空間或傾斜的空間。它可以有一個深度，例如10nm~1毫米。
在另一些實施例中，分配流體可在生物樣本通過探測微裝置之前或之後注入通道，次要通道內的生物樣本的進行移動或分離。一個合適的分配流體是一種生物相容的液體或溶液，例如，水或生理鹽水。流體的分佈可以通過一個與通道壁中開口相連接的分配流體通道注入通道。利用這種分配流體可以允許，包括，通道的表面處理(生物樣本在此通過)、通道清洗、儀器的消毒以及提高儀器的測量靈敏度。
還有其他一些實施例中，清洗液可以用來清潔本發明的裝置，特別是生物殘留物和沉積物(例如，幹了的血或蛋白質，當它們作為或被包括在待測樣品中時)容易在裝置的狹小空間中積累阻塞。這種清洗液所需的性質包括低粘度和溶解生物殘留物及沉積物的能力。例如，當本發明的一個裝置用於檢測疾病時，某些生物樣品，如血液，當被允許乾燥時，可能導致狹窄通道的阻塞。清洗溶液有望可以通過溶解生物樣品解決 這一問題。
一些其他的實施例中，本發明的檢測儀可用於檢測多個生物樣本的疾病，且通道中包括基於生物樣本不同水準的相同性質分離或劃分這些生物樣本的裝置。這種分離或劃分裝置的一個例子是一個狹縫，可以，例如，通過以下性質分離或劃分生物樣本：其表面電荷，表面化學，表面生物特徵和屬性，它們的密度，尺寸或其他性能如電學、熱學、光學、化學、物理學、生物學、聲學、磁學、電磁學和機械學性質。
其他的實施例中，本發明的檢測儀可以進一步包括一個過濾裝置，用於為檢測從待測生物樣本中去除不相關的物件。
在另一方面，本發明提供了一種獲取生物材料的動態資訊的方法，每一個方法包括將生物樣本(例如，包括但不限於一個細胞，一個細胞的子結構如細胞膜、DNA、RNA、蛋白質或病毒)接觸一個裝置，其包括第一微器件，第二微器件，以及支撐第一和第二微器件微器件的第一基板，其中第一微器件能夠測量生物樣本在微觀水準的電學、磁學、電學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、物理學或機械學性能或它們的組合，第二微器件接觸生物樣本並刺激用一個信號刺激它。
在另一個實施例中，在檢測儀器中的微型裝置可與諸如細胞、DNA、RNA、病毒生物樣本、組織或蛋白質進行通信。此外，微型裝置可捕獲、整理，、分析、處理和修改諸如細胞、DNA、RNA、病毒、組織或蛋白質的生物樣本。具體來說，一個按特定方式排列的微裝置陣列可以捕獲、整理、探測、檢測、通信、操作、移動、接觸和修改DNA結構。
在一些實施例中，該裝置進一步包括第三微裝置，其能夠在微觀水準測量與第一微裝置所測性質相同的細胞性質，包括電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、生物化學，生物物理學、生物電學，生物機械學，生物光學，生物熱學，生物磁學，生物電磁學，生物機電學，生物電化學，生物電物理學，生物光電學，生物電熱學，生物 電化學機械學，物理學、機械學性能或它們的組合。在另一些實施例中，細胞依次接觸第一微裝置，第二微裝置和第三微裝置。在另一些實施例中，該信號是一個電信號，磁信號，電磁信號，熱信號，光信號，聲音信號，生物信號，化學信號，實體信號，光電信號，電化學信號，機電信號，生物化學信號或生物化學機械信號。
在另一方面，本發明提供了一種可選擇的用於檢測生物樣本的動態資訊的方法。該方法包括提供一種儀器，該儀器包括一個時鐘微型裝置，探測微裝置和第一檢測微裝置，其中探測微裝置被放置在時鐘微裝置和檢測微裝置之間；將生物樣本接觸時鐘微裝置，從而時鐘微裝置記錄生物樣本的出現，並可選擇地測量生物樣本在微觀水準上的一個性質；通過被傳送到生物樣本的週期性探測信號，使生物樣本與微探測裝置接觸；利用檢測微裝置檢測生物樣本的回應信號；和處理被檢測微裝置檢測到的信號，檢測微裝置通過鎖相技術濾除信號中與探測信號的頻率非同步的信號部分，並放大與探測信號同步的信號。
在這些方法的一些實施例中，時鐘微裝置和第一檢測微裝置之間的距離至少為10埃。
在另一些實施例中，該響應信號是一個電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、機電學、光電學，電熱學，電化學、電化學機械學、生物化學、生物機械、生物電學，生物光學、生物熱學、生物物理學、生物機電學、生物電化學、生物光電學、生物電熱學、生物電化學機械學、物理學、機械學信號或它們的組合。
在另一些實施例中，第一探測微裝置可選地在微觀水準上測量一個與第一檢測微裝置所測性質相同的生物樣本的性質。
在一些其他的實施例中，該方法中使用的儀器還包括第二探測微裝置，其能夠向生物樣本發送一個與第一探測微裝置發送的信號不同的刺激信號。
一些其他的實施例中，該方法中使用的儀器還包括第二檢測微裝置，可在微觀層面上測量生與第一檢測微裝置所測性質相通的生物樣本的性質。
在一些實施例中，第一檢測微裝置記錄的資料通過相位鎖定技術進行濾波，去除與第一探測微裝置或時鐘微裝置記錄的資料非同步的雜訊。過濾後的資料可具有更高的信號雜訊比。
本發明的另一方面是設計，製造和整合疾病檢測器件中的各種元件。這些元件包括，例如，一個樣品容器和輸送單元；樣品運送通道陣列；中央疾病檢測單元包括多個檢測探針，中央控制單元包括一個邏輯處理單元，一個存儲單元、一個感測器、一個信號發射器、信號接收器和一個專用晶片；以及一個廢棄樣品的處理單元，在處理單元中使用過的樣品可以被處理，回收，再利用處理或丟棄。
本申請的另一個關鍵的新穎點是設計、製造、整合微裝置的流程，該裝置能夠在微弱信號的複雜環境和相對高的雜訊背景下，對生物系統中很微弱的信號進行高靈敏度的和先進的測量以進行疾病檢測。、在本發明中揭示的這些微型器件具有的測量疾病的新能力包括，例如，動態測量，即時測量(如飛行時間測量，並結合使用探針信號和檢測回應信號)，降低背景雜訊的鎖相技術，測量非常微弱的信號的四點探針技術，新穎獨特的測量生物樣本中細胞、生物體(例如，病毒)或分子(例如，DNA或RNA)水準的各種電、電磁或磁性質的探針。例如，為進一步提高測量靈敏度的動態測量，在測量過程中，至少一個應用於待測生物樣品的參數或至少一個在周圍介質(生物樣品駐留其中)的性質是從靜態(定值)故意改變到一個動態(例如，一個脈衝值或交替值)或從一個值到一個新的值。作為一種新型的測量例子，施加於生物樣品的直流故意改變為交流。在另一個新的實例中，應用於生物樣品的恒溫轉變到一個更高的溫度或脈衝熱波(例如，從30℃到50℃，然後從50℃到30℃)。
最後，本發明的另一方面涉及檢測生物樣本疾病的器件。該裝置包括由一個由以下方法製造的檢測設備，包括：提供一個基板；依次在基板上澱積第一和第二材料作為兩層以形成材料堆疊；用微電子製程圖案化第二材料的形成第一所需特徵；澱積第三材料在材料堆疊上，以疊蓋第二材料；可選地，用微電子製程圖案化第一和第三材料形成第二所需特徵；和可選地，澱積第四材料到材料堆疊。第一材料和第三材料可以是相同的或不同的。該檢測器件能夠探測待測生物樣本和引發響應信號。
在一些實施例中，該製造方法還包括覆蓋材料堆疊的頂部形成一個封閉的溝槽。
在另一些實施例中，覆蓋包括密封或用加到材料堆疊上的成像裝置覆蓋材料堆疊棧頂。
一些其他的實施例中，該裝置還包括一個預篩選和提高待測生物樣本以進行進一步測試的預處理單元(腔)，攜帶流體樣品流動的通道，探測和干擾測試生物樣本以生成響應信號的探測探針，測量性質和生物樣本回應信號的檢測探針或觀察和記錄生物樣本性質和行為的成像裝置。
而在另一些實施例中，該檢測器件具有典型的通道尺寸範圍：方形通道的橫截面為約2微米×2微米至約100微米×100微米，圓形通道的橫截面半徑範圍為約0.5微米至約80微米和方形探針一個典型的探頭尺寸範圍為約0.5微米×0.5微米至約20微米×20微米。另外，本裝置具有典型的通道的尺寸範圍：方形通道的橫截面為約6微米×6微米至約80微米×80微米，圓形通道的橫截面半徑範圍為約3微米到約60微米和方形探針一個典型的探頭尺寸範圍為約0.5微米×0.5微米至約10微米×10微米。
在仍然一些實施例中，第一和第四材料每一個包括非摻雜氧化物(SiO2)、摻雜氧化物、氮化矽、聚合物材料、玻璃或電絕緣材料；第二和第三材料每個包括導電材料、鋁、鋁合金、銅、銅合金、鎢、鎢合金、 金合金、金、銀、銀合金、光學材料、熱敏感材料、磁性材料、電磁材料、光電材料、壓力敏感材料、機械應力敏感材料、離子輻射敏感材料、壓電材料、壓光電池材料或壓電光電池材料。
其他的實施例中，第二和第四的材料可以與探測器在同一水準或作為探針和探測器製備，第一和第三材料的每一個包括摻雜氧化物(SiO2)、摻雜氧化物、氮化矽、碳化矽、高分子材料、玻璃或電絕緣材料；第二和第四材料包括導電材料(例如，鋁、鋁合金、銅、銅合金、鎢、鎢合金、金合金、金、銀、銀合金、難熔金屬、碳奈米管)，光學材料(例如，各向異性光學材料、玻璃、陶瓷、鐳射增益介質、非線性光學材料、螢光材料、螢光體和閃爍物、透明材料)、熱敏感材料、磁性材料、電磁材料、壓力敏感材料、機械應力敏感材料、離子輻射敏感材料和壓電材料(例如，石英、塊磷鋁礦，、鎵、正磷酸鹽、磷酸鎵、電氣石、陶瓷、鈦酸鹽、鈦酸鋇、鋯酸鉛、鈦酸鹽，氧化鋅、氮化鋁、聚偏二氟乙烯)、壓光電池材料、壓電光電池材料、光電材料、電熱材料。
在另一個實施例中，該檢測器件包括至少一個探針，至少一個檢測器，至少一對探針和探測器其中探針產生一個探測或干擾(刺激)信號至生物樣本引發響應信號且探測器檢測由此產生的響應信號。
在其它方面，本發明提供了用微電子製程製作微型器件或微探測器的方法，可包括澱積、微影、蝕刻、清洗、直寫、分子自組裝、鐳射燒蝕、電子束寫入、X射線的刻寫、擴散、退火、離子注入、清洗、拋光、平坦化或封裝。
在一些實施例中，該製造微型器件或微檢測器的方法包括在基板上澱積多種材料，在澱積每兩種材料的間歇，用微電子製程圖案化部分或全部的澱積材料。
在另一些實施例中，該製造方法包括步驟：提供基板； 在基板上澱積第一材料；澱積第二材料到第一材料上並用微電子製程圖案化第二材料；重複第二步至少一次，其材料可以與任何先前澱積的材料是相同的或不同的。
該方法進而包括通過以下方法去除一個多層材料的堆疊：濕法蝕刻，乾法蝕刻，氣相蝕刻，直寫，燒蝕如鐳射或選擇性去除(例如，使用局部加熱，通過局部離子轟擊或局部聲波能量)。
在這些方法中，用於重複步驟的材料可以與第一或第二材料是相同的或不同的。至少一個用於製造微器件的材料是生物材料、生物化學材料、生物無機複合材料、聚合物、壓電材料、壓光電池材料、壓電光電池材料、熱學材料、光學材料、光電材料、半導體材料、一個電絕緣材料或導電材料。
製備的微器件有下列一個或多個特性或功能：任何方向移動；可整理、探測、測量、檢測、控制、運動、切割、開鑿、通信或修改一個生物樣本。
該方法還可以進一步包括以下一個或多個步驟：將第三材料澱積至第二材料上，通過平坦化製程完成對第三材料的圖案化；在第三材料上澱積第四材料，通過微電子製程圖案化第四材料；利用微電子製程、以第四材料作為硬掩模，圖案化第三材料；連接兩個製造好的對稱設備，從而組成一個帶有通道的檢測裝置或形成一個能夠發送一個信號引發生物樣響應的探測裝置將三個或更多的微器件整合以得到增強的帶有通道陣列的器件。
該方法進而可包括以下步驟：澱積第二材料之前，用微電子製程圖案化第一材料產生至少一個圖形了的殘餘並使得基板表面的至少一部分沒有被第一材料覆蓋； 在第二材料形成一個開口以暴露部分圖案化的殘留的第一材料；在第二材料開口填充第三材料；其中該第二材料是一種非導電材料；可選地，平坦化第三材料，第三材料留在第二材料中的凹陷區域；可選地，澱積第四材料；可選地，創建第四材料的開口；可選地，選擇性充分地去除第三材料，以及充分地保留的第一材料，第二材料和第四材料；以及可選地，澱積第五材料以密封第四材料的開口。
在上述製程流程’第三個材料的平坦化可以利用回蝕刻完成，後面緊跟著拋光或拋光製程。此外，緊隨第四材料澱積第三材料的去除可以使用濕法蝕刻，氣相蝕刻或加熱完成(如果第三材料的蒸發溫度高於其他材料)。
這樣得到的微裝置可以包括一個微溝槽(或通道)，其具有側壁和嵌入到微溝槽或通道的側壁上的探針。可選地，每個通道的入口可以為鐘形口；每個通道的橫截面形狀為矩形，橢圓，圓，橢圓或多邊形。微溝槽的尺寸範圍從約0.1微米至約500微米。
微器件的微溝槽可被一個平板覆蓋或耦合兩個微溝槽以形成一個或多個通道。平板可以包括矽、鍺、二氧化矽、氧化鋁、丙烯酸酯聚合物、合金、合成變石、硒化砷、三氧化二砷、氟化鋇、銫CR-39、硒化鎘、氯化鎘、碳酸鈣、氟化鈣、硫系玻璃、磷化鎵、硫、鍺、二氧化鍺、玻璃代碼、氫倍半矽氧烷、冰島晶石、液晶、氟化鋰、透明陶瓷鏡片、超導材料、氟化鎂、氧化鎂、負折射率材料、中子超反射鏡、螢光粉、picarin透鏡、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚碳酸酯、溴化鉀、藍寶石、暗光適應的Spectralon、反射鏡、金屬、開口環諧振器、氟化鍶、釔鋁石榴石、氟化釔鋰、釩酸釔、氟鋯酸鹽玻璃、硫化鋅、硫化鋅、螢光材料，磷光材料或光電材料。
在另一些實施例中，發明的用於製造微器件或微探測器的方法包括以下步驟：提供一個基板；在基板上依次澱積第一和第二材料作為兩層形成材料堆；用微電子製程圖案化第二材料形成第一所需特徵；在材料堆疊澱積第三材料；可選地，用微電子製程圖案化第一和第三材料形成第二所需特徵；和可選地，澱積第四材料到材料堆。
這些方法可以進一步包括：在依次澱積第一材料和第二材料層之前，在基板上製造至少一個附加元件，所述附加元件包括資料存儲元件、信號處理部件、記憶體存儲元件、信號接收器、信號傳輸部件、一個邏輯處理元件、資料解碼器、一個專用晶片組件或RF元件；或在依次澱積第一材料和第二材料層之前，在基板上製造至少一個積體電路，該積體電路包括資料存儲電路，信號處理電路，存儲電路，信號發射電路，感測器或邏輯處理電路。另外，上述部件(附加元件包括資料存儲元件，信號處理部件，記憶體存儲元件，信號接收器，信號傳輸部件，一個邏輯處理元件，資料解碼器，應用程式特定的晶片組件或RF元件)可以在一個單獨的基板作為一個晶片製作，然後與含有材料堆疊的基板結合或整合(包括腔，通道和檢測元件)。這可以通過使用例如倒裝晶片，晶片接合，矽通孔(TSV)技術。
在某些情況下，第一材料和第三材料都是相同的；第一材料和第三材料是電絕緣的(例如，氧化物，摻雜的氧化物、氮化矽、碳化矽或聚合物)；第一材料和第四材料都是相同的；第一材料和第四材料電子絕緣；第二材料或第三材料是一種導電材料、磁性材料、電磁材料、光學材料、熱敏感材料、壓力敏感材料、離子輻射敏感材料、壓電材料、壓電光 電池材料，壓電池材料，、光電材料、電熱材料、生物化學材料、生物機械材料或生物無機材料。
在其他一些情況下，第二材料是導電材料、壓電材料、壓電材料、壓電光電池材料、壓力光電池材料、光電材料、電熱材料、生物化學材料、生物機械材料、生物無機材料、半導體材料、熱敏感材料、磁性材料、壓力敏感材料、機械應力敏感材料、離子輻射敏感材料、光學材料、或它們的組合。例如，它可能包括銅、鋁、鎢、金、銀、折射率的金屬材料、螢光材料、磷光材料、它們的合金或玻璃。
因此製作的探測器能夠探測或干擾(類比)來衡量生物樣本；它可能有一個凹形或一個位於第三和第四材料層中的溝槽。在檢測器中，第二種材料可以與在第三和第一材料層形成的溝槽壁對齊。
在某些情況下，該方法可以進一步包括覆蓋材料堆疊的頂部以覆蓋第三材料並形成一個封閉的溝槽的步驟。作為一個例子，覆蓋可以包括密封或用材料的一層去覆蓋材料堆疊頂層、成像設備、照相機、一個觀測台、一個聲音探測器、熱探測器、離子發射探測器、壓電探測器、壓光電池探測器，壓電光電池探測器，、光電探測器或材料堆疊上的熱記錄儀。
在其他一些情況下，該方法還可以進一步包括以下一個或多個步驟：澱積第一材料和第二材料層之前，在基板上製造至少一個積體電路，該電路包括資料存儲電路、信號處理電路、存儲電路、感測器、信號發射電路、感測器、或邏輯處理電路；在澱積第三材料到材料堆疊之後和圖案化第一和第三材料之前，使用化學機械拋光製程或回蝕刻過程平坦化第三材料；採用化學機械拋光製程或回蝕刻製程坦化第三材料形成一個能夠檢測生物樣本檢測響應信號的檢測器； 澱積第四材料在材料堆上之後，圖案化第四材料以在選定的地點形成一個洞；通過濕法或氣相蝕刻去除材料堆疊上的第三材料，形成第四材料和基板之間的檢測腔；通過濕蝕刻或氣相蝕刻或加熱從材料堆疊去除第一材料，以形成一個通道；覆蓋材料堆疊的頂部形成一個封閉的溝槽或通道；利用第五材料密封或覆蓋材料堆疊的頂部形成一個封閉的可觀察和記錄生物樣本的通道；或利用如下裝置密封或覆蓋材料堆疊頂部，包括成像設備、探測器、光學感測器、一個相機、一個觀測台、一個聲音探測器、熱探測器、電探測器、離子發射探測器、壓電探測器、壓光電池探測器、壓電光電池探測器、光電探測器或材料堆疊上的熱記錄儀。
在一些實施例中，用於製造本發明微器件的方法包括以下步驟：提供一個基板；在基板依次澱積第一材料和第二材料層上以形成一個材料堆疊；用微電子製程圖案化第二材料，以在第二材料中至少形成部分的凹形區域(例如，形成一個探針，檢測器或檢帶有檢測子元件的整合單元)；澱積第三材料到材料堆疊以覆蓋第二材料，並通過反蝕刻或拋光製程除去部分在第二材料上方的第三材料；用微影和蝕刻製程圖案化第三材料以除去至少一部分第三材料；澱積第四材料到材料堆疊，以覆蓋第二和第三材料，並通過蝕刻或拋光製程去除部分在第二和第三材料上方的第四材料；可選地，澱積第五材料，利用第三材料重複上述製程順序。
在某些情況下，他們還可以包括下列一個或多個步驟： 澱積第一材料和第二材料層之前，在基板上製造至少一個附加元件，所述附加元件包括資料存儲元件、信號處理部件、記憶體存儲元件、信號傳輸部件、一個邏輯處理元件、資料解碼器、專用晶片組或RF組件；和澱積第一材料和第二材料層之前，在基板上製造至少一個積體電路，該積體電路包括資料存儲電路、信號處理電路、存儲電路、信號發射電路、感測器、資料解碼器、專用晶片組件或邏輯處理電路。
基板可以是矽、多晶矽、氮化矽或高分子材料；第一材料是氧化物，摻雜的氧化物、氮化矽、碳化矽或高分子材料。第二和第四材料可以是相同的(例如，可以都是導電材料、半導體材料、壓電材料、壓電光電池材料，壓光電池材料，、光電材料、電熱材料、生物化學材料、生物機械材料、生物無機材料、熱敏感材料、離子輻射敏感材料、磁性材料、壓力敏感材料、機械應力敏感材料或光學材料)。合適材料的具體例子包括鋁、銅、鎢、金、銀、難熔金屬、上述材料的合金、石英、塊磷鋁礦，磷酸鋁、鎵、正磷酸鹽、磷酸鎵、電氣石、陶瓷、鋇，鈦酸鹽、鈦酸鋇、鋯酸鹽，鈦酸鉛PZT、、氧化鋅、氮化鋁、聚偏氟乙烯、螢光材料、磷光材料、光電材料、生物光學材料、生物光電材料。
本文所使用的術語“或”，是指包括“與”和“或”。它可以互換，“和/或”。
本文所用的，一個單數名詞是指包含複數的含義。例如，一個微型裝置可以是一個單一的微裝置或多個微裝置。
本文所使用的術語“圖案化”是指利用一種材料塑造一定的物理形狀或圖形，包括平面(在這種情況下，“圖案化”也意味著“平坦化”。)
本文所使用的術語“生物相容性材料”，是指材料的目的是與活的生物體或活的生物體組織連接並能在交接處起到親密接觸的作用。當用作塗料，它可以減少生物體或生物體組織對材料塗層的不良反應，例如，減輕甚至消除生物體或活體的排斥反應。本文所用的材料包括合成材料和 天然材料。合成材料通常包括生物相容性的聚合物，由合成的或天然的原料，而自然發生的生物相容性材料包括，例如，蛋白質或組織。
本文所用的，“生物樣本”“生物體”或待測“生物樣本”是指由疾病檢測儀要分析的物件。它可以是一個單細胞，一個單一的生物分子(例如，DNA、RNA、蛋白質)，一個單一的生物樣本(例如，一個單細胞或病毒)，其他任何足夠小的單元或基本的生物成分或一個可能有疾病或紊亂的樣本物體的器官或組織。
本文所使用的術語“病”，是可以互換的術語“紊亂”，一般是指生物樣本(例如，哺乳動物或生物物種)的任何不正常的微觀性質或條件(例如，物理條件)。
此處所用的“主體”，一般是指一種哺乳動物，例如，一個人。
本文所用的，“微觀”是指由本發明的疾病檢測儀分析的主題是微觀性質，可以是一個單細胞，一個單一的生物分子(例如，DNA、RNA、蛋白質)，一個單一的生物樣本(例如，一個單細胞或病毒)和其他的足夠小的單位和基本的生物組成。
本文所用的“微(型)器件”或“微(型)裝置”包含廣泛的材料、性質、形狀和複雜性和整合度。對於一個應用這個詞具有的普遍意義包括從一個單一的材料到非常複雜的包括多個材料、多個子單元、多功能的裝置。在本發明的複雜性範圍從非常小的具有所需性能的單一粒子到較為複雜的集合單元，其中包含各種功能單元。例如，一個簡單的微型裝置可以是一個直徑小到100埃的單一的球形，其具有所需的表面電荷或其表面吸附有所需的有機化學物質。一個更複雜的微型器件可以是1毫米的裝置，其整合了一個感測器，一個簡單的計算器，一個存儲單元，一個邏輯單元和切割機。在前一種事例中，粒子可以通過氣相或膠體沉澱過程中形成，而整合了各種元件的裝置可以採用不同的積體電路製造製程。
一個用於本發明微器件的尺寸範圍(例如，直徑)從約1埃 到5毫米左右。例如，本發明中一個大小從約10埃到100微米的微器件可用於為生物分子、實體或如細胞結構、DNA和細菌小尺寸成分服務。或者，本發明中大小為從大約一微米至約5毫米的微器件可用於為比較大的生物物質如人體器官的一部分服務。作為一個例子，定義在本應用中一個簡單的微器件可以是直徑小於100埃的單粒子，其具有所需的表面特性(例如，表面電荷或化學塗料)能選擇性吸收或吸附到目標細胞。
本發明還提供了一個在生物樣本中檢測疾病的裝置，包括預處理單元，探測和檢測單元，信號處理單元和一個清理處理單元。
在裝置的一些實施例中，該預處理單元包括一個簡單的過濾裝置，一個充電單元，一個恒定的壓力輸送單元和一個樣品預探測干擾裝置。這增加了一定興趣物質(如癌細胞)的濃度比率，使裝置更有效和高效地檢測靶向生物樣本(如癌細胞)。
在一些實施例中，該過濾單元可以通過物理過濾(例如，基於電子的電荷或物質的大小)或通過化學反應(從而完全去除有害物質)，生化反應，電反應，電化學反應或生物反應分離，以過濾掉不需要的物質。
在一些實施例中，樣品過濾單元可以包括一個入口通道，一個擾流通道，加速腔和狹縫。狹縫和入口通道內壁定義了兩個通道(例如，一個頂部通道和底部通道)該生物樣本可以在其中根據性能的差異被分離(例如，電或物理性能)。
在一些實施例中，一個生物相容性流體可被注入到擾流通道以分開生物樣本。例如，生物相容性流體可以被注入到擾流通道的入口，並運輸到入口通道壁的開口。生物相容性流體可以是液體或半液體，並可以包括鹽水、水、血漿、富氧液體或任何組合。
在另一些實施例中，入口通道和擾流通道之間的角度範圍從約0至約180度(例如，從大約30到150度，約60至120度或約75度到約105度或約90度)。
在另一些實施例中，每個通道的寬度範圍從1奈米到1毫米(例如，從2奈米到0.6毫米或約10奈米到約0.2毫米)。
在另一些實施例中，至少一個通道包括一個連接到通道的側壁的探測裝置，探測裝置能測量生物樣本在微觀水準的電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、機電學、電化學、光電學、電熱、電化學機械學、生物化學、生物機械學、生物光學、生物熱學、生物物理學、生物機電學、生物電化學、生物光電學、生物電熱學、生物機械學光學、生物機械熱學、生物熱光學、生物電化學光學、生物光機電學、生物電熱光學、生物電化學機械學、物理學、機械學性能或它們的組合。
在一些實施例中，至少一個通道包括至少兩個探測器件連接到該通道的側壁，探測器件可以測量生物樣本在微觀水準的電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、機電、電化學、光電學、電熱學、電化學機械學、生物化學、生物機械學、生物光學、生物熱學、生物物理學、生物機電學、生物電化學、生物光電學、生物電熱學、生物機械光學、生物機械熱學、生物熱光學、生物電化學光學、生物光機電學、生物電熱光、生物電化學機械、物理學、機械學性能或它們的組合。探測儀器可在同一時間或不同的時間測量相同或不同的特性。
兩個或兩個以上的探測器件可以放置在特定的距離(至少10埃)。特定距離的例子包括從5奈米到100毫米，從10奈米到10毫米，從10奈米到5毫米，從10奈米到1毫米，從約15奈米到約500奈米。
在一些實施例中，本發明的微型裝置包括至少一個探針和至少一個檢測器。探針可以用來發射探測(干擾或類比)信號探測(即干擾或刺激)生物樣本，並能夠檢測生物樣本對探測信號的反應(信號)。例如，一個帶有至少一個聲學探針(如聲學感測器或麥克風)和一個檢測器(如聲學信號接收器)的微器件被用來來檢測生物樣本，其中聲學探針和探測器可以與一個或多個壓電材料一起構造。在這個例子中，探針首先發送聲學 信號，並掃描整個頻率範圍(例如，從亞赫茲到MHz)。然後，檢測器對聲學信號的回應信號進行收集，隨後進行記錄，擴增(例如由一個鎖定放大器)，並分析。回應信號中包含待測生物樣本的特徵資訊。例如，根據測試的生物樣本的某些性質，由檢測器檢測到的共振頻率，強度，頻率和強度譜或強度分佈可表明被測試的生物樣本的特徵資訊。這些資訊包括密度、密度分佈、吸收特性、形狀、表面特性和其他生物樣本的靜態和動態特性。
在一些實施例中，樣品過濾單元可以包括一個入口通道，一個生物篩檢程式，一個出口通道或它們的任何組合。當一個生物樣本通過入口通道流向出口通道，尺寸大於濾孔的生物樣本將阻止到達出口通道，從而較小的生物樣通過出口通道湧出。生物相容性流體從出口注入，攜帶著堆積在篩檢程式周圍的生物樣本從通道湧出。大尺寸生物樣本隨後被儀器的檢測元件或單元過濾以作進一步分析。
在一些實施例中，樣品預探測干擾單元可以包括一個帶有通道的微器件，位於通道內的狹縫，以及可選地，通道外的兩塊板。兩個板可以對通過通道的生物樣本施加一個信號，例如電壓，並基於生物樣本攜帶的電荷對樣本進行分離。狹縫和通道的內部通道定義兩個通道，分離後的生物樣本進入到通道並可選地被測量微觀水準的性質。
在一些實施例中，樣本探測前干擾單元對生物樣本施加一個電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、機電學、電化學、光電學、電熱學、電化學機械學、生物化學、生物機械學、生物光學、生物熱學、生物物理學、生物機電學、生物電化學、生物光電學、生物電熱學、生物機械光學、生物機械熱學、生物熱光學、生物電化學光學、生物光機電學、生物電熱光學、生物電化學機械學、物理學、機械學信號或它們的組合。信號可以應用，例如，與上所述或其他方式的兩個塊板(取決於信號的類型)。施加的信號的可以是脈衝的或恒定的。
在一些實施例中，充能單元補充生物樣本的營養和呼吸氣體 (如氧氣)。另外，它還可以清理生物樣本的代謝物。這種充能單元，能夠維持樣品中的生物樣本生活穩定，進而延長其使用壽命，從而得到更加準確和可靠的檢測結果。營養的例子包括生物相容性營養，強或弱電解質、氨基酸、礦物質、離子、氧、富氧液、靜脈滴注、葡萄糖和蛋白質。另一個養分例子是一個含有奈米顆粒的溶液，能選擇性地被某些生物樣本(例如，細胞或病毒)吸收、。
充能系統可獨立存在於其他元件之外。另外，它也可以安裝在另一個部件之中，例如，檢測探測單元或處理單元。
在另一些實施例中，該信號處理單元包括放大器(例如，一個鎖定放大器)，一個A/D(交流/直流電流或類比到數位)轉換器，微型電腦，一個操作器，顯示器和網路連接。
在某些情況下，信號處理單元採集多個信號(例如，多個信號)，多個信號可以被整合從而抵消雜訊和提高信號雜訊比。多個信號可以是多個位置或多個時間的信號。
本發明還提供了一種高靈敏度檢測受試者疾病的方法，包括：從主體取出一個生物樣品和從一個無病的物體中取出一個生物樣品；可選地，放置生物樣品在生物相容性的媒體；分析兩種生物樣品用微裝置在微觀水準測量其性能，微裝置包括在微觀水準檢測生物樣本屬性的第一微感測器和定義了一個通道的內壁，其中微感測器位於微器件的內壁並檢測生物樣品在微觀水準的性質，生物樣品在通道內輸送；並比較兩種生物樣品測量的屬性。
在一些實施例中，該微器件還包括一個第二微裝置對生物樣品或可選的介質施加探測信號，從而改變和優化(提升)在微觀水準檢測的性質屬性或價值。這個過程將導致放大或增強待測性質，相應地使得特性容易檢測和測量，從而提高檢測和測量靈敏度。探測信號與被檢測的性能可以是同類型或不同類型的。例如，探測信號和被檢測性質都是電學性 能、光學性能、機械性能、熱學性能。或者，探測信號與被檢測的特性可以是，例如，光學特性和電學特性，光學特性和磁特性，電學特性和機械特性，機械特性和電學特性，化學特性和生物特性，物理特性和電學特性，電學特性和熱學特性，生物化學特性和物理特性，生物機電特性和熱學特性，生物化學特性和電學特性，生物化學特性和光學特性，生物化學特性和熱學特性，生物化學特性和化學特性，生物學特性和電學特性，生物特性和光學特性，生物特性和熱特性。
每個探測信號和待測性質可以是生物樣本的電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、機電學、電化學、光電學、電熱學、電化學機械學、生物化學、生物機械學、生物光學、生物熱學、生物物理學、生物機電學、生物電化學、生物光電學、生物電熱學、生物機械光學、生物機械學學、生物熱光學、生物電化學光學、生物光機電學、生物電熱光學、生物電化學機械、物理學、機械學性質或它們的組合。
在一些實施例中，該性質的變化是從靜態到動態的或脈衝的狀態或從一個較低的值到一個較高的價值。
在另一些實施例中，探測信號或待測生物樣本所處環境的至少一個設定參數是從一個值改變到一個新的參數值或從靜態到動態，以進一步提高待測性能，從而優化微型裝置的測量靈敏度。這樣的參數或探測信號包括，但不限於，電學、電磁學、光學、熱學、機械學、化學、生物化學、物理學、聲學，生物電學、生物光學、光電學或它們的組合。具體來說，探測信號和媒體性質的例子包括，但不限於，鐳射強度、溫度、催化劑濃度、聲能、生物標記物濃度、電壓、電流、螢光染料的濃度，在生物樣品攪拌量和流體流速。
具體地說，為了提高測量靈敏度和最大化正常生物樣品和患病生物樣品之間的信號差，施加的探測(干擾)信號和/或至少一個生物樣品周圍環境的參數是故意從一個值改變到一個新的參數值或從靜態值(直 流值)改到一個脈衝值(交流值)。新的值可以被優化以觸發生物樣品的最大回應。新的值也可以被優化以獲得增強正常的生物樣本和患病的樣本間的信號差，從而提高測量靈敏度。例如，為進一步提高測量靈敏度的動態測量，在測量過程中，至少一個施加到待測生物樣品的性質或至少一個在周圍介質的性質(即生物樣品駐留)是從靜態故意改變(定值)到一個動態(例如，一個脈衝值或交替值)或從一個值到一個新的價值。作為一個新型的例子，在測量時，施加於生物樣品的直流電流故意改變成交流電流。在另一個新的實例中，施加於生物樣品的恒溫轉變到一個更高的溫度或脈衝熱波(例如，從30℃到50℃，然後從50℃到30℃)。上述公開發明的方法(利用(干擾或刺激)信號動態探測，優化探測(干擾或刺激)值和探測信號的上升速度)也可用於各種鎖定技術包括但不限於鎖相技術和/或使用脈衝或交變信號放大與探測信號頻率同步的探測信號。
由裝置檢測的生物體可以包括，例如，血液、尿液、唾液、眼淚和汗水。檢測結果可以顯示疾病可能發生或存在(例如，在它的早期階段的一個)在生物樣本。
本文所使用的術語“吸收”，通常是指表面和連接到它的材料之間的物理連接(吸收到它，在這種情況下)。另一方面，“吸附”通常意味著兩者之間的一個強的化學鍵。這些特性是非常重要的發明，因為他們可以有效地用於微器件的靶向附著以在微觀水準進行測量。
本文所用的，“接觸”(如“第一微器件接觸的生物實體”)是指既包括“直接”(或物理)和“非直接接觸”(或間接的或非物質的)接觸。當兩個物件是“直接接觸”，一般這兩個物件的接觸點之間是沒有可測量的空間或距離；而當他們在“間接”接觸，這兩個物體的接觸點之間有一個可衡量的空間或距離。
本文所使用的術語“探針”或“探測，“除了字典的意義，可能意味著施加一個信號(例如，電，聲，磁或熱信號)到物體，從而刺激了 主體，使它產生某種內在的響應。
本文所用的，“電”指的是待分析生物樣本的表面電荷，表面電位，電場，電荷分佈，電場分佈，靜息電位，動作電位或阻抗。
本文使用，術語“磁性”指的是反磁性，順磁性或鐵磁性。
本文所使用的術語“電磁特性”，是指同時具有電、磁的維度屬性
本文所用的，“熱特性”指的是溫度、凝固點、熔點、蒸發溫度、玻璃化轉變溫度和熱導率。
本文所使用的術語“光學性質”，是指反射、光吸收、光散射、波長依賴性、色彩、光澤、光彩、閃爍或分散。
本文所使用的術語“聲學特性”，是指涉及到建立在一種結構裡的特性，在結構特點，這種結構決定了與聽力相關的聲音品質。它通常是通過聲吸收係數來測量。見，例如，美國專利號3915016，《決定一個材料聲學性質的方法》；T.J.Cox等，《聲學吸收和擴散器》，2004,Spon出版社.
本文所使用的術語“生物特性”，是指一般包括生物體的物理和化學性質。
本文所用的，“化學特性”指的是在生物樣本內的pH值，離子強度或鍵和強度。
本文所用的，“物理特性”是指在某段時間內在任何特定的時刻描述一個物理系統的狀態的任何可測量的屬性值。生物樣品的物理性質可能包括，但不限於吸收、反照率、面積、脆性、沸點、電容、顏色、濃度、密度、介電常數、電荷、導電性、電阻抗、電場、電勢、輻射、流速、流動性、頻率、電感、固有阻抗、強度、輻照度、亮度、光澤、柔韌性、磁場、磁通量、品質、動量、熔點、磁導率、介電常數、壓力、輻射、溶解度、比熱、強度、溫度、張力、熱傳導係數、流量、速度、粘度、體積、 表面積、形狀和波阻抗。
本文所使用的術語“機械特性”，是生物樣本的指強度、硬度、流速、粘度、韌性、彈性、塑性、脆性大、延性、抗剪強度、拉伸強度、斷裂應力、或粘附力。
本文所使用的術語“干擾信號”，與“探測信號”和“刺激信號”具有相同的意義。
本文所使用的術語“干擾單元”，與“探測單元”和“刺激組”具有相同的意義。
本文所使用的術語“導電材料，”(或等價的“導電體”)是包含有可移動的電荷的材料。導電材料可以是金屬(例如銅、銀、金)或非金屬(如，石墨、解鹽、等離子體或導電聚合物)。在金屬導體，如銅或鋁，可移動的帶電粒子是電子(見電導率)。正電荷也可能以原子的形式在丟失電子的晶格中移動(稱為空穴)或以離子形式，如在電池的電解質。
本文所用的，“電絕緣材料”(也稱為“絕緣體”或“介質”)是指一個阻擋電流流動的材料。絕緣材料具有原子緊密結合的價電子。電絕緣材料的例子包括玻璃或有機聚合物(例如，橡膠，塑膠或聚四氟乙烯)。
此處提到的“半導體”(也稱作“半導體材料”)是指導電能力介於導體和絕緣體之間的材料。例如無機半導體材料包括矽基材料。有機半導體材料包括多環芳烴化合物五苯，蒽，紅熒烯等芳香烴；如聚合物有機半導體如聚(3-己基噻吩)，聚(對苯乙炔)，乙炔及其衍生物。半導體材料是結晶固體(如矽)，非晶的(如氫化非晶矽或砷，硒，碲以各種不同的比例混合)，甚至液體。
這裡提到的“生物學材料”和業內人士說的“生物材料”具有相同意義。“生物學材料”和“生物材料”還有其他含義，一般指天然生成的或在實驗室裡通過化學手段利用有機(例如有機小分子或聚合物)或無機化合物(金屬化合物或陶瓷)合成的物質。它們常常用於醫療領域，用於組 成整個或部分生物體結構或製成能夠執行，增強或替代某些功能的醫療器件。這些功能可以是良性的，例如用作心臟閥或者是更具生物活性的帶有交互功能的，例如植入臀部的羥基磷灰石塗層。生物材料可以在日常的牙科，外科手術，藥物輸送中使用。例如，帶有浸漬的醫藥產品的結構被安置在身體裡。這種結構允許藥品在超過一個延長期延長釋放。生物材料也可能是被用於移植材料的同體移植物，異體移植物或者異種移植物。所有的這些在其他醫學或生物醫學領域有自然形態應用的材料也可以在本發明中使用。
本文中所使用的“微電子技術或製程”一般包括用於製造微電子器件和光電器件的技術或製程。包括微影、蝕刻(例如，濕法蝕刻、乾法蝕刻或氣相蝕刻)，、氧化、、擴散、離子注入、退火、薄膜澱積、清洗、直寫、拋光、平坦化(例如，通過化學機械拋光)，外延、金屬化、製程整合、模擬或上述製程的任何組合。關於微電子技術更多的描述詳見以下參考資料，Jaeger的《微電子製造簡介》Prentice Hall出版社2002第二版；Ralph E.Williams的《現代砷化鎵製程技術》Artech House出版社1990年第二版；Robert F.Pierret的《高級半導體器件原理》Prentice Hall出版社2002第二版；S.Campbell,的《微電子製造科學與工程》牛津大學出版社2001年第二版；上述這些內容都作為本文的引用。
本文中的“選擇性”是指如“微電子製程過程中圖案化材料B對材料A的選擇性”是指製程過程中對材料B的操作是有效的而對材料A是無效的或者對材料B的作用比對材料A的作用更明顯(例如，去除材料B的速率比去除材料A的速率大，那麼在相同時間去除材料B的量要比材料A多)。
本文使用的“碳奈米管”一般指圓柱形奈米結構的碳的同素異形體。更多描述詳見by P.J.F.Harris的《碳奈米管科學》，劍橋大學出版社2009。
疾病檢測儀通過使用單個或多個整合的微器件提高了檢測的靈敏度，特異性和速度，擴展了功能，縮小了尺寸，同時執行多個任務，便於使用並且侵入性低副作用小。可以通過微細加工技術和本專利提出的新技術將能夠對生物樣品進行全方位特性檢測的多個類型的微器件整合到一個單一的疾病檢測儀中。為了更好的解釋和說明怎樣利用微電子技術或奈米製造技術以及相關的製程流程來製造多功能、高靈敏度和微型的檢測器件，下面列舉了一些新穎的詳細的例子，這些利用微電子學和奈米製造技術的原理和大概的方法被用於設計和製造高性能微型檢測器件是經過嚴格考究的，這些原理和方法可以而且應該擴展到各種製造製程的組合，這些製程，包括但不僅限於薄膜澱積，圖案化(微影和蝕刻)，研磨(包括化學機械拋光)，離子注入，擴散，清洗，以及各種材料，各種製程順序和流程及其組合。
111、122、133、144、155‧‧‧檢測儀
211‧‧‧生物樣品、血液樣品、生物樣本
212、213、214、215、216、4001‧‧‧生物樣本
2010、2301、2401、2510、2610、2701、3001、3002、3003、3101、3201、3601、5621、6033‧‧‧生物樣品
311、312、313、314、315、321、331、341、342、343、344、345、346、347、555、850、2080、2081、5001、5100、5200、5310、5320、5330、5430、5431、5450、5510、5610、5611、5612、5613、5614、5710‧‧‧器件
2003、2004、412、413、414、415、712、713、714、715、716、813、814、815、816、1902、1903、1904、1905、4122、4133、4144、4222、4233、4244、4255、4422、4433、4444、4455、A、B、D、5205、6122、6144、6155‧‧‧材料
2001、411、1901、4211、4411、4901、6111‧‧‧基板
666、611、870、3701、3702‧‧‧細胞
622‧‧‧細胞內部空間
341、342、343、344、345、346、347、348、531、520、866、855、933、1911、1910、2120、2820、2940、3010、3130、4511、4512、4611、4908、5022、5103、5513‧‧‧探針
518‧‧‧基底
700‧‧‧間距
711、4111‧‧‧基板
771、772‧‧‧薄膜堆疊
871、872‧‧‧微型尖端
881、882‧‧‧壓電驅動器
911、1511、4322、4311、4501、4601‧‧‧生物體
922‧‧‧時鐘頻率發生器、結構、時鐘信號發生器
921、931、941、651、952、1701、4002、4003、4004、6044‧‧‧信號
944‧‧‧探測信號發生器
955‧‧‧信號探測器、探針陣列
1502‧‧‧定時開關、屏
1503‧‧‧孔
1512‧‧‧計數器
1605‧‧‧壓力發生器
1601‧‧‧壓力調節閥
1602‧‧‧節流閥
1603‧‧‧壓力錶
1702‧‧‧接收器
1703‧‧‧鈣振盪
1704、1705、1710‧‧‧蛋白質
1707‧‧‧基因表達
1709‧‧‧RNA
1720‧‧‧控制電路
1724‧‧‧盒、注射器
1725、1728、1730‧‧‧注射器
1726、1727‧‧‧溶液
1801‧‧‧流體輸送系統
1802‧‧‧生物介面
1803‧‧‧探測和檢測器件
1805‧‧‧系統控制器
1804‧‧‧醫療廢棄物循環處理系統、廢物回收和處理系統
1912‧‧‧探頭端部
2022‧‧‧平板
2030‧‧‧狹縫
2041、2051、2060、2210、2220、2240、2250、2310、2410、2710、2910、3020、3610、3620、3640、3650、4288、4531、4631、4632、4820、5011、5020、5104、5201、5321、5331、5511、5712、6011、6166‧‧‧通道
2132‧‧‧光學感測器、光學探測器
2143、4812‧‧‧發射器
2230、3630‧‧‧加速腔體
2330、4813‧‧‧接收器
2320、2420、4801、6022‧‧‧檢測器
2530、2630‧‧‧凹槽
2720、2730、2740‧‧‧階梯
2830‧‧‧溫度計
2920‧‧‧碳奈米管
2930‧‧‧雙螺旋DNA分子
3330‧‧‧DNA
3310‧‧‧溝槽
3320‧‧‧檢測器和探頭、尖端
3660‧‧‧夾角
3602‧‧‧生物相容流體
3704、3703、3707、3706‧‧‧閥
A、B、4802‧‧‧出口
4155‧‧‧部件
4166‧‧‧封閉檢測腔
4177、4277‧‧‧探測器
4266‧‧‧探測腔
4311、4322‧‧‧探測物
4344‧‧‧發射腔
4333、5922‧‧‧探測器陣列
4612‧‧‧精密探測器件
4621、4622‧‧‧控制閥
4700‧‧‧微型陣列生物檢測器件
4701‧‧‧陣列微型通道
4702‧‧‧測試器件
4721‧‧‧位線
4722‧‧‧字線
R‧‧‧解碼器
4742‧‧‧行選擇
4741‧‧‧列選擇
4811‧‧‧光學部件
4902、4093、4094、4095、4096‧‧‧層
5021、5105、5711、5721‧‧‧焊盤
5022、5101‧‧‧玻璃平板
5102‧‧‧連接埠
5203‧‧‧導管
5204‧‧‧固體
5206、6177、6211、6233、6244、6411‧‧‧腔
5301、5431‧‧‧微感測器陣列
5302、5432、5512‧‧‧電路
5410、5720、6188、6199‧‧‧晶片
5420‧‧‧微型柱
圖1(a)是本發明的疾病檢測儀的透視圖，生物樣品放置在檢測儀中，流通和測試。圖1(b)和圖1(c)說明了疾病檢測儀包括多個獨立的微型檢測器件。
圖2(a)是本發明涉及的帶有多個微器件的疾病檢測儀的剖面透視圖。圖2(b)-圖2(1)說明了微器件製造的新製程流程。圖2(m)-圖2(n)是包括多個獨立微器件的檢測儀的剖面圖。
圖3是疾病檢測儀的剖面圖，該檢測儀內多個微器件帶有不同的檢測探針。
圖4是本發明涉及的疾病檢測儀的透視圖。
圖5說明了利用了微電子技術製造疾病檢測儀的新穎的製造製程。
圖6是利用本專利提出的方法製造的疾病檢測儀的透視圖。 該檢測儀能夠檢測單個細胞的微觀特性。
圖7是本專利涉及的疾病檢測儀的剖面透視圖，該檢測儀中多個微器件按特定距離放置用於遷移時間測量。
圖8是包括一系列新穎微觀探針的疾病檢測儀的透視圖。
圖9是本發明涉及的疾病檢測儀內部新型四探針的透視圖。
圖10示出了用於製造一類微器件的新穎製程流程，這些微器件能夠在微觀水準和在三維空間中誘捕，排序，探測，測量和修飾生物體。
圖11顯示了能夠檢測生物體物理性能和與細胞膜相關特性的一類微器件的製造製程。
圖12展示了怎樣使用帶有兩個受力後可以向相反方向移動的探針的微器件探生物體的特性(如細胞膜的機械特性)
圖13展示了一種應用於疾病檢測的檢測遷移時間的新方法。
圖14展示了另一種遷移時間檢測的方法。
圖15展示了另一種新穎的檢測遷移時間的方法
圖16展示了一種流體輸送系統。
圖17(b)-17(c)展示了一種新穎器件，它能夠在單細胞水準進行細胞通信。圖17(a)展示了怎樣在單個的細胞裡對信號進行處理和回應的。
圖18展示了一個包含了各種功能模組的疾病檢測儀的系統結構圖。
圖19展示了一個能夠通信，捕捉，整理，分析，處理或修飾和測量DNA各種屬性的儀器。
圖20展示了本發明涉及的檢測儀，它能夠檢測生物樣品的表面電荷並根據電荷的不同通過一個狹縫將生物樣品分離。
圖21展示了本發明涉及的另一種帶有多個光學感測器並能夠檢測光學特性的檢測儀。
圖22展示了本發明涉及的另一種檢測儀，它能夠根據生物樣品的幾何尺寸進行區分，並分別檢測其特性。
圖23展示了本發明的一個能夠檢測生物樣品聲學特性的檢測儀。
圖24展示了本發明的一個能夠檢測生物體內部壓力的檢測儀。
圖25展示了本發明的一個帶有位於探針間的在通道底部或頂部的凹面的檢測儀。
圖26展示了本發明的另一個在圖25中已說明的帶有不同形狀的凹面的檢測儀。。
圖27展示了本發明的一個具有階梯通道結構的檢測儀。
圖28展示了本發明涉及的一個帶有一套熱學測量儀的檢測儀
圖29展示了本發明涉及的一個包含碳奈米管的並將碳奈米管作為附著了DNA的通道的檢測儀。
圖30展示了本發明的一個整合電了檢測器件和光學感測器檢測儀。
圖31展示了本發明的一個整合了檢測器件和邏輯電路的檢測儀。
圖32展示了本發明的一個整合了檢測器件和篩檢程式的檢測儀。
圖33展示了本發明涉及的微器件是如何用於檢測DNA幾何參數的。
圖34展示了本發明的一個通過覆蓋溝槽的頂部來形成通道的微器件的製造製程。
圖35展示了本發明的一個檢測生物體疾病的儀器的示意圖。
圖36展示了樣品過濾單元的一個例子。
圖37展示了樣品過濾單元的另一個例子。
圖38是本發明的檢測儀的一個預處理單元示意圖。
圖39是本發明涉及的檢測儀的一個資訊處理單元示意圖。
圖40展示了多個信號的疊加消除了雜訊增大了信噪比。
圖41展示了至少帶有一個檢測腔和檢測器件的檢測儀的製造製程的一個實例。
圖42展示了帶有封閉檢測腔，檢測器和用於傳輸生物樣品(如液體樣品)的多通道的檢測儀的製造製程的一個實例。
圖43展示一種新的疾病檢測方法，用該方法至少要求一個探測物以特定的速度和方向碰撞生物樣品。
圖44展示了本發明的一個在同一器件水準用不同材料組成多個元件的新的製造製程。
圖45展示了本發明的一個利用疾病檢測裝置檢測生物樣品的流程用。
圖46展示了另一種疾病檢測流程，將帶病樣品和健康樣品分離並將帶病樣品輸運用於進一步測試。
圖47展示了生物檢測器件陣列，一系列檢測器件組成一台檢測儀。
圖48展示了本發明的疾病檢測裝置的另一個實例，該發明包括裝置的出入口，生物體經過的通道和沿通道壁排列的檢測裝置。。
圖49展示了本發明製造壓電微探測器的一個目錄。
圖50展示了本發明涉及的已封裝好待用的微器件的一個實例。
圖51展示了本發明涉及的已封裝好待用的微器件的另一個實例。
圖52展示了本發明涉及的已封裝好待用的微器件的再一實例。
圖53展示了本發明涉及的帶有微通道(溝槽)和微感測器陣列的微器件。
圖54展示了本發明涉及的帶有兩個平板的微器件，其中一個平板帶有微感測器陣列和兩個微型圓柱。
圖55展示了本發明涉及的帶有兩個平板的微器件，這兩個平板中有一個帶有微感測器陣列和兩個微型圓桶，其中每個圓柱內帶有一個探測器。
圖56展示了本發明涉及的另一個包含多個子器件的微器件。
圖57展示了本發明涉及的微器件的一個例子，它包括一個帶有I/O口焊盤的專用積體電路(ASIC)晶片。
圖58是本發明涉及的微器件的一個潛在的主要示意圖，微器件的功能是採用不明顯的方式結合預篩選和檢測方法實現的。。
圖59展示了生物體可以流入的通道的剖面視圖和外部視圖。
圖60展示了待測生物體流過通道，通道要與沿著在本發明的微器件中的生物體的行程排列的探測器對準。
圖61展示了器件的製備製程流程以及相關的器件結構。
圖62展示了本發明帶有一個或兩個分揀單元的微器件視圖。
圖63展示了本發明的一個帶有在相同晶片同時製備多個特定結構的微器件。
圖64展示了本發明的另一個用於分揀，篩選，分離，探測和檢測病變生物體的微器件。
本發明一方面，涉及到在生物體內或體外的(例如，在一定 程度上指人類器官，組織或細胞)疾病檢測儀器。每個裝置包括生物流體傳送系統及探測和檢測設備。該儀器能夠測量生物樣品的微觀特性。樣品傳輸系統通過持續加壓，將微觀層面的生物樣品輸運到檢測儀的預處理單元或診斷器件。與傳統的檢測儀器或技術相比，本發明所提供的檢測儀檢測靈敏度高，特異性好，功能多，速度快，成本低，體積小。該儀器可以進一步包括生物界面，探測控制和資料分析電路，廢棄物回收或處理系統。可以向檢測儀增加額外的微器件(例如第二檢測器件)以增強檢測能力。
作為檢測儀的關鍵元件，微器件至少包括對來自探頭的資訊進行處理，控制，加壓，接收，放大或存儲的功能，例如這就需要一個中央處理器，它包括控制電路，定址單元，放大電路(如鎖相放大器)，邏輯處理電路，記憶單元，專用晶片，信號發射器，信號接收器，感測器。
在某些實施例中，流體運輸系統包括壓力發生器，壓力調節閥，節流閥，壓力錶以及其他配套干擾部件。其中壓力發生器包括活塞系統和壓縮氣體儲存容器；壓力調節閥(可以包括多個閥)可以上調或下調所需壓力值；根據壓力錶回饋的節流閥的壓力值調整壓力至目標值。
用於傳輸的生物流體可以是用於疾病檢測的生物樣品也可以是其他不一定用於疾病檢測的物質。在某些情況下用於傳輸的流體可以是液體樣品(如血液、尿液、唾液或生理鹽水)或氣體(例如氮氣、氬氣、氦氣、氖氣、氪氣、氙氣或氡氣)。壓力調解器可以用一個壓力調節器或連接著放置的多個壓力調節器，用於上調或下調壓力至特定值，特別當實例壓力太大或大小時，壓力調解器會將壓力調整到所需的水準或者終端設備或物件可接受的水準。
在其他一些實施例中，系統控制器，包括一個前置放大器、鎖相放大器、電錶、熱表、開關矩陣、系統匯流排、非易失性記憶體、隨機存取器、處理器和使用者介面。使用者介面可以包括感測器，它可以是一個熱感測器、流量計、壓力計或其他類型感測器。
在某些實施例中，本發明的裝置還包括生物界面，系統控制器，醫療廢棄物回收或處理系統。醫療廢棄物回收或處理，可以在同一系統或兩個不同系統中進行。
本發明涉及一種能夠和細胞相互作用的儀器，包括向細胞發送信號並可選地接收細胞回饋信號的微器件。
在某些實施例中，利用編碼信號和細胞的相互作用包括探測、檢測、通信、處理或修改，這些特定信號可以是電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、機電學、電化學、電化學機械學、生物化學、生物機械學、生物機電學、生物電化學、生物電化學機械學、物理學或機械學信號或它們的組合。
在某些實施例中，檢測儀內的器件可以有多個表面，由一種、多種元素或化合物作為表面塗層，，並且有一個控制系統來控制元素的釋放。在某些情況下，控制系統可以借助某種可控的能量從器件的表面釋放元素，這種能量包括熱能、光能、聲能、電能、電磁能量、磁場能量、輻射能量、或機械能。這些能量可以是特定頻率的脈衝。
在某些實施例中，檢測儀內的器件包括一種向細胞表面或內部釋放元素或化合物的部件，還包括另一種控制元素或化合物釋放的部件(例如，控制元素釋放的一塊電路)。這些元素可以是生物成分、化學化合物、離子、催化劑、鈣、碳、氯、鈷、銅、氫、碘、鐵、鎂、錳、氮、氧、磷、氟、鉀、鈉N、硫、鋅及它們的化學物。信號可以是脈衝式的也可以是恒定的，可以通過釋放元素或化合物攜帶，也可以通過液體溶液，氣體或兩者結合攜帶。信號的頻率範圍是1x10-4Hz到100MHz或1x10-4Hz到10Hz或在濃度約1.0nmol/L到10.0mmol/L的範圍內振盪。此外，在特定的振盪頻率下該信號包括生物成分的振盪，化學成分的振盪，如鈣、碳、氯、鈷、銅、氫、碘、鐵、鎂、錳、氮、氧、磷、鐵、鉀、鈉、硫、鋅或它們的有機物。
在某些實施例中，發送給細胞的信號的形式可以是振盪元素，化合物或生物成分的振盪強度，細胞對該信號的回饋形式可以是振盪元素、化合物或生物成分的振盪強度。
有些實施例中，可以用生物膜包裹器件以提高器件和細胞相容性。
在某些實施例中，器件包括多個部件用於產生發送給細胞的信號，接收細胞回饋信號，分析回饋信號，處理回饋信號，連接器件和細胞。
本發明的另一方面是所提供的器件均包括微篩檢程式，遮光器，細胞計數器，選擇器，微型手術工具，計時器，資料處理電路。微篩檢程式可以根據物理特性(如尺寸、形狀、或速度)，機械特性，電學特性，磁學特性，電磁特性，熱特性(例如溫度)，光學特性，聲學特性，生物學特性，化學特性，生物化學特性分辨出異常細胞。每個器件包括一個或多個微篩檢程式。每個微篩檢程式可以整合兩個細胞計數器，一個安裝在微篩檢程式的入口，一個安裝在微篩檢程式的出口。微篩檢程式的形狀可以是長方形，橢圓形，圓形或多邊形；微篩檢程式的尺寸範圍從約0.1微米到500微米左右或約5微米到200微米左右。這裡所說的“尺寸”是指篩檢程式開口的，例如，直徑，長度，寬度或高度等物理或特徵尺寸。微篩檢程式可被生物塗層或生物相容性塗層所包裹以增強細胞和器件之間的生物相容性。
在某些實施例中，器件的遮光罩夾在兩層過濾膜中間並受計時器控制。細胞計數器可以觸發計時器。例如，當一個細胞通過篩檢程式入口的計數器時，時鐘被觸發以重置默認遮光罩，使遮光罩以預定的速度向細胞路徑移動，計時器會記錄細胞通過出口計數器的時間。
本發明的另一方面是提供了製造帶有微型溝槽，溝槽側牆內帶有微探頭的微器件。微器件上的微溝槽是開口的(見圖2(i)2030)，可以和另一與之對稱的結構(見圖2(k),2031)接合在一起形成一個封閉的通 道(見圖2(l),2020)。製造方法包括利用學氣相澱積、物理氣相澱積、原子層澱積等方法向基板澱積各種材料；利用微影、蝕刻，將設計化成具體結構，化學機械拋光技術用於表面平坦化，化學清洗用於去除顆粒；擴散或離子注入用於特定層元素摻雜；熱退火用於減少晶格缺陷，並啟動離子。舉例說明這種方法，向基板澱積第一層材料；在第一層材料上澱積第二層材料，並利用微電子技術(例如微影或蝕刻)圖案化第二層材料，形成用於檢測的尖端結構；在第二層材料澱積第三層材料，並利用平坦化技術圖案化第二層材料；在第三層材料上澱積第四層材料並利用微電子技術(例如微影或蝕刻)以及以第四層材料作為硬掩膜的微電子技術(如其他蝕刻)將第四層材料圖案化。硬掩膜一般指半導體製程中用來替代聚合物或有機柔性材料掩膜的材料。
在某些情況下可以將對稱器件接合形成帶有溝道的檢測器件。溝道的入口一般呈喇叭形，入口端較內部通道尺寸較大，這樣細胞更容易進入。每個通道的截面形狀可以是矩形、橢圓形、圓形或多邊形。微器件上的溝槽可以通過每個器件版圖上的對準標記來對準。微溝道的尺寸範圍可從0.1um到500微米左右。
另外，該方法還包括用一個平板覆蓋微器件的微溝道。這種平板可以用包括或鍺、矽、二氧化矽、氧化鋁、石英、光損耗低的玻璃或其他光學材料製成。其他可選的光學材料包括丙烯酸酯聚合物、銀銦銻碲合金、人造翡翠、三硒化二砷、三硫化二砷、氟化鋇、CR-39、硒化鎘、氯化鎘銫、方解石、氟化鈣、硫系玻璃、磷化鎵、銻碲鍺合金、鍺、二氧化鍺、氫矽氧烷、冰洲石、液晶、氟化鋰、陶瓷材料、光超導材料、氟化鎂、氧化鎂、負折射率材料、中子超鏡、磷、光學塑膠、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、溴化鉀、藍寶石、暗光磷光體、標準白板、制鏡合金、開環諧振器、氟化鍶、釔鋁石榴子石、釩酸釔、氟鋯酸鹽玻璃、硒化鋅和硫化鋅。
在另外一些些實施例下，該方法還包括將三個或更多個微器 件整合成具有通道陣列的先進器件。
本專利的另一方面涉及多個微器件，其中每個微器件包括一個微型槽，安裝在微型槽側壁或底部的探針，作為用於移動探針的支撐結構，以及一個控制電路，微器件能夠捕獲，分類和修飾DNA並測量其特性(例如，電學，熱學或光學特性)。微型槽可以用來包住DNA雙螺旋。
微溝道寬度的範圍從約1奈米到10微米，深度範圍約從1奈米到10微米，長度範圍從1奈米左右到10毫米。探針可以導電材料組成或包含導電材料，另外，柔性支撐結構，以延長或縮短探針。探針的尖端可以伸入溝槽一部分。尖端部分和DNA螺旋結構的大溝和小溝都是要匹配。尖端要和DNA變化交錯的溝槽相匹配。探針的尖端也要和DNA螺旋鏈的末端相匹配。尖端的直徑範圍從約1埃到約10微米不等。
在某些實施例中，微器件可以進一步包括微型槽陣列以提高效率。
本專利的另一方面涉及製造微器件(包括微探針和微壓痕探針)的一套新穎的製程流程，這些器件應用於生物樣品的疾病檢測。將微器件整合入疾病檢測儀以在微觀層面上測量一種或幾種特性。
本專利的另一方面涉及細胞間的通信以及在微器件發出的信號作用下細胞的決策或反應(如分化，去分化，細胞***和凋亡)。這可以用於進一步的檢測和治療疾病。
為了進一步提高檢測能力，可以在一個檢測儀內整合多個微器件，採用時間飛行技術，其中至少有一個微器件和一個感測器件放在預設位置。檢測器件對被測樣品施加一個信號，(如電壓，電荷，電場，鐳射或聲波)感測器件感知生物樣品經過一段特定距離或特定時間後的反應。例如，檢測器件可以先向一個細胞釋放一個電荷，然後樣品經過一段時間(T)或特定距離(L)後感測器件馬上檢測其表面電荷。
本發明涉及的檢測儀中的微器件有很多種設計、結構和功 能，並且靈活性好，應用範圍廣，因為它們性能多樣，高度靈活，便於整合化、小型化、量產化。它們包括，電壓比較器、四探針、計算器、邏輯電路、記憶體單元、微型銑刀、微錘、微型盾、微型染料、微刀、微針、微持線鉗、微型鑷子、微型雷射器、微型光學吸收器、微型鏡子、微型車、微型篩檢程式、微型斬波器、微粉碎機、微泵、微減震器、微型信號探測器、微鑽、微吸盤、微測試儀、微容器、信號發射器、信號發生器、摩擦感測器、電荷感測器、溫度感測器、硬度檢測儀、聲波發生器、光學波發生器、加熱器、微型製冷機和微型發電機。
此外，應當指出，在製造技術進步的今天，將大量多功能的微器件整合在一起是靈活的、經濟的。人體細胞典型尺寸是10微米。利用最先進的積體電路製造技術，最小特徵尺寸可以達到0.1微米或更小。因此將這種微器件應用於醫療領域是理想的。
對於製造微器件的材料，主要考慮和生物體的相容性。由於微器件接觸生物樣品(如細胞，生物分子如DNA或RNA\蛋白質\或生物組織和器官)的時間可能會有所不同，這取決於其預期的應用，不同材料或不同的材料組合，可能會被用來製造微型器件。在某些特殊情況下，需要將材料以可控的方式溶於特定pH值的溶液中，從而變成一種合適的材料。其他考慮因素包括成本，使用的便捷性和實用性。隨著微加工技術，如積體電路製造技術的重大進步，最小特徵尺寸小至0.1微米的高度整合的器件製造已經走向商業化。一個很好的例子是微機電器件(MEMS)的設計和製造，這類器件正廣泛應用於電子工業和其他行業的各個領域。
下面展示的是本發明的儀器的幾個圖解或例子。本發明包含了一類整合到疾病檢測儀裡的新穎微器件以及他們的製造製程。。
圖1是對本發明涉及的疾病檢測儀(111)的剖面示意圖，其中生物樣品(211)例如血液樣品，放置在檢測儀內部或流過時被測試。圖中疾病檢測儀(111)是筒形的，樣品(211)在筒中流過(在圖中從左向右流 過)，同時檢測儀(111)對其進行微觀層面的一種或多種特性的檢測。
為了提高檢測速度和靈敏度，大量的微型器件可以集整合到一個疾病檢測儀中，如圖1(b)和圖1(c)所示檢測儀內整合有多個微器件，能夠對生物樣本中大量的生物體進行檢測。為了達到上述要求，應優化檢測儀使其表面積最大化能夠放置更多的微器件以更好地接觸生物樣品。
圖2(a)是整合了多個相同的微器件(311)的疾病檢測儀(122)的剖面透視圖。其中血液樣品(211)可以放置在檢測儀內部測試或在流過時測試一種或幾種微觀特性，如電氣性能(包括表面電荷、表面電位、電流、阻抗等電學性能)，磁學性質，電磁性能，力學性能(如密度、硬度、剪切強度、延展強度、斷裂應力、附著力)，生物學特性，化學性質(如pH值或離子強度)，生化特性，熱性能(例如溫度)，光學特性和輻射特性。
整合了多個微器件的檢測儀能夠檢測生物體的多種特性，而不僅僅是用於診斷疾病的某個單一的特性。圖3是整合了微器件311,312,313,314和315的檢測儀133的剖面圖。其中血液樣品(211)可以放置在檢測儀內部測試或在流過時測試一種或幾種微觀特性，如電氣性能(包括表面電荷、表面電位、電流、阻抗等電學性能)，磁學性質，電磁性能，力學性能(如密度、硬度、剪切強度、延展強度、斷裂應力、附著力)，生物學特性，化學性質(如pH值或離子強度)，生化特性，熱性能(例如溫度)，光學特性。
圖2(b)-2(n)展示了微器件捕獲、分類、探測、測量、改變生物樣本(例如一個單細胞，DNA或RNA分子)的過程。首先，按順序將材料2002(例如是一種非導電材料)和材料2003(例如是一種導電材料)澱積到基板2001上(見圖2(b)和圖2(c))。材料2003通過微影和蝕刻製程進行圖案化(見圖2(d))。接下來澱積材料2004並平坦化如圖2(e)和圖2(f)。然後澱積材料2005(如圖2(g)所示)並作為硬掩膜進行圖案化(如圖2(h) 所示)，接下來進行蝕刻(如圖2(j))，終止於基板2001。圖2(i)器件的透視圖，圖2(j)是器件的縱向視圖。
如圖2(k)所示，器件2080和器件2081具有對稱性可以接合在一起(如圖2(l)所示)。因此，製造的檢測儀擁有帶有探針的通道。
如圖2(m)和圖2(n)所示，大量微器件整合在一起以提高檢測效率。
對檢測儀錶面的優化設計是十分可取的，因為表面積越大，能夠放置測試樣品的器件就越多，這樣可以提高檢測速度並減少測試樣品使用量。圖4是疾病檢測儀144的透視圖。它包括兩個間隔很小的極板，兩極板中間有血液樣品流過，極板內表面的微器件可以在微觀層面上對樣品的一種或多種特性進行檢測。
本專利的另一方面涉及製造疾病檢測器件的製造製程。圖5展示了利用微電子技術製造疾病檢測器件的新製程。首先，材料412澱積到基板411上(如圖5(a)所示)，接下來利用微影和蝕刻技術將其圖案化(如圖5(b)所示)。之後澱積材料413並利用化學機械拋光平坦化(如圖5(d)所示)。利用微影和蝕刻技術在材料413上形成凹坑(如圖5(e)所示)，然後澱積材料414(如圖5(f))。利用化學機械拋光技術將材料413上面的材料414去掉(如圖5(g)所示)，然後澱積材料415.接下來利用微影和蝕刻技術將4材料15圖案化(如圖5(i)所示)。接下來再次澱積材料414，並利用化學機械拋光把材料415上面的材料414去掉(如圖5(j)和5(k)所示)。最後對材料415進行輕蝕刻和拋光，對材料414是有選擇性的(如圖5(l)所示)，造成材料414的輕微凸起。材料412可以是壓電材料，對其正確位置加電壓時，它會有擴展，導致材料414內的尖端部分向上運動。因些，利用上述製程就製成了帶有兩個探針的能夠測量生物樣品多種特性的微器件。
本專利涉及的整合了多個微器件的檢測儀能夠檢測單個細胞，單個DNA或RNA分子，一個獨立的個體或小尺寸的生物物質的預定特 性。圖6是利用本專利提出的方法製造的器件555的透視圖(見圖5對製程流程的描述)，展示了這種器件是如何檢測細胞666，並搜集特定參數資訊的。圖6(a)是帶有一對微探針531和520的器件555的剖面圖，微探針531是尖形的而微探針520是環形的。微探針531和520都是導電的，可以做為檢測生物樣品電學特性的探針。微探針531和底518接觸，基底518可以是壓電材料。當給518加一電壓時，518會膨脹並推動微探針531向上移動，這樣有助於檢測單個細胞的多個特性。圖6(b)展示了器件555對單細胞666的檢測，其中微探針531劃破細胞膜611進入細胞內部空間622，微探針520和細胞膜611外表面接觸。這樣，器件555可以對細胞做多項測試包括電性能測試(例如，電勢、流過細胞膜的電流、膜的阻抗和表面電荷)，力學性能(如硬度)，熱性能(例如，溫度)，物理性質和化學性質(如pH值)。
另一方面，本發明提出的微器件的設計和製造製程使其靈敏高，能夠在複雜環境下和強背景雜訊下對疾病的微弱信號進行檢測。本專利涉及的疾病檢測儀的功能包括但不僅限於動態測量，即時測量(如遷徙時間測量，探針信號和回應信號檢測)，鎖相技術以減少背景雜音，用於測量非常微弱的信號的四點探針技術，獨特新穎的探針在單細胞(如DNA或染色體端粒)、單個分子(例如DNA、RNA或蛋白質)、單個生物體(如病毒)測量生物樣品的各種電學、電磁學和磁學特性。
例如，可以利用遷徙時間的方法獲得生物樣品(如細胞，細胞的部分結構，DNA，RNA或病毒)的動態資訊，第一個微器件用於向被診斷生物體施加刺激信號，然後第二個微器件精確測量生物體的回饋信號。另一種情況，第一個微器件和第二個微器件保持特定距離，然後被測樣品從第一個微器件流向第二個微器件。當生物樣品從第一個微器件流過時，第一微器件向生物體施加信號，然後第二微器件檢測生物體的回饋信號。根據兩個微器件間的距離，時間間隔，第一微器件的擾動性質，測量生物體飛行時間的變化，可以得到生物體的微觀動態特性。另一種情況， 第一微器件用於向生物體施加信號(如電荷)，而第二器件探測到的回饋信號作為時間的函數。
為進一步提高檢測靈敏度，全新的疾病檢測方法會被使用，其中包括遷徙時間技術。圖7是檢測儀器155的截面透視圖，其中微器件321和331放置在理想的間距為700的位置，從而以更高的靈敏度，特異性和速度測量生物樣本211(例如細胞)的動態資訊。在這樣一次遷徙時間測量中，生物樣本211一個或多個性質在其通過第一微型器件321時首先被測到。當樣本211行進700距離，通過第二個器件331後，這些性質再次被測試。樣本211在微型器件321和331直接性質的變化表徵了運動期間樣本與周圍環境(例如，特定的生物環境)的相互作用。在這期間將揭示與提供樣本211性質隨時間的變化的深入資訊。另外，如圖7所示，微型器件321可以作為探針，當樣本211通過微型器件321時，在樣本211上施加探測信號(如電荷)。隨後，當樣本通過器件331時，該樣本對探測信號的回應可通過微器件331檢測到(如遷徙中樣本上電荷的變化)。對生物樣本211的測試可以通過接觸式或非接觸式的。該方法的一個體現是，通過一個以理想的間距排布的微型器件陣列測量生物實體的性質隨時間的變化。
如上所述，利用微型器件(如通過使用本發明的製程流程所製備)，可測試生物樣本(如細胞，細胞部分結構，生物分子如DNA，RNA和蛋白質)的一組微觀性質，這些微觀性質通過現有的技術無法測試。這些微觀性質可以是生物樣本(單一生物實體，如細胞，生物分子如DNA，RNA和蛋白質或組織、器官樣品)的電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、電化學、電化學機械學、機電學、生物化學、生物機械學、生物電機械學、生物電化學、生物電化學機械學、物理學、或機械學性質或它們的組合。眾所周知，生物物質包含從基本的化學鍵諸如OH,CO和CH鍵到複雜DNA，RNA的三維結構，其中一些具有獨特的電子組態的特徵信號，其中的另一些可能具有獨特的電學、磁學、電磁學、熱學、 光學、聲學、生物學、化學、電化學、電-化學-機械學、機電學、生物化學、生物機械學、生物機電學、生物電化學、生物電化學機械學、物理學或機械學性質和組態。正常的生物實體和病變的生物實體可攜帶基於上述特性的不同的特徵信號。然而常規的疾病的檢測中沒有關於上述參數或性質的測量。通過使用本發明中包含一個或者多個微型器件的疾病測試儀器，可對上述性質進行探測、測量，並作為疾病檢測中的有用信號，特別適合於癌症的早期診斷。
圖8是一套全新的微型探針341，342，343，344，345，346和347的透視圖。這些探針設計並設置為檢測各種電子，磁性，電磁狀態或生物樣本212，213，214和215在微觀層面上的其他性質。生物樣本212，213，214和215均為單個細胞，組織或樣品的DNA、RNA。例如，在電子學性質測試方面，生物樣本212，213，214和215在圖8中分別代表了單極子(樣本212)，偶極子(樣本213和214)以及四極子。微型器件341，342，343，344，345，346和347優化後將參數測試的靈敏度最大化。這些參數包括但不限於電子態，電子電荷，電子雲分佈，電場和磁場和電磁性質。微器件可以設計並呈在三維結構分佈。對於某些疾病如癌症，正常細胞和癌細胞，DNA和RNA和組織的電子態及相應的電學性質有差異，所以通過測量微觀層次包括在細胞，DNA和RNA水準電學、磁學和電磁性性質，可提疾病檢測的靈敏度和特異性。
除了上述例子中測量的電學性質(如電荷、電子態、電子電荷、電子雲分佈、電場、電流、電勢和阻抗)，單個細胞的機械性質(如硬度、密度、強度、斷裂強度)和化學性質(如酸鹼度)，及在圖8中測量的電學，磁學或電磁態或者生物樣本分子水準(DNA，RNA或蛋白質)的組態外，本發明申請中披露的其餘微型器件用以靈敏的電學測試。
圖9展示了採用四探針法測試生物樣本(如細胞)中微弱電信號的方法。其中四探針348設計為測試生物樣本216的電學性質(阻抗和 弱電流)。
本發明的一個重要方面是微型器件的設計與製造流程，以及利用微型器件在微觀水準或三維空間上捕捉或測量生物體(如細胞、細胞結構、DNA、RNA)的用法。微型器件在三維方向上有微型探針陣列，其特徵尺寸與細胞大小相當，能夠捕獲、分類、探測、測量、檢測、計數、通信或修飾的生物實體。這些微型裝置可以探用目前先進的微電子加工技術製造，如製造繼承電路的技術製程。通過薄膜澱積技術如分子束外延(MBE)和原子層澱積(ALD)技術，薄膜的厚度可減至幾個單層原子的水準(如4埃導10埃)，進而通過電子束或X射線微影，器件的特徵尺寸可達到奈米量級，使微型器件捕獲，探測，測量和修飾的生物體(如單個細胞、單個DNA、RNA分子)成為可能。
圖10是製造本發明中儀器或微型器件的製程流程圖，微型器件能夠誘捕，分類，探測，測量和修飾生物體(如單個細胞或核酸分子)。在該製程流程中，利用微電子製程製造設計的微型器件，實現上述的獨特功能。具體來說，第一材料712(通常為導電材料)首先澱積到基板711上(圖10(a)和圖10(b))。第一材料712隨後通過微影和蝕刻製程完成圖案化(圖10(c))。之後澱積第二材料713並通過化學機械拋光製程實現平坦化並去除第一材料712之上的多餘的材料713(如圖10(e)所示)。之後澱積另一層材料714並圖案化，接著澱積材料712並通過化學機械拋光製程完成平坦化(圖10(f))。接著，第三材料715完成澱積並通過微影和蝕刻製程完成圖案化(圖10(g)和圖10(h))，然後是第四材料716(圖10(i)和圖10(j))的澱積和平坦化，該材料通常為犧牲層材料。交替重複材料712或者715的澱積與圖案化，並澱積材料716並通過化學機械拋光實現平坦化(圖10(k)-(m))，形成微型器件中具有多層交替結構(如導電材料712和絕緣材料715)的薄膜堆疊部分。最後，薄膜堆疊771和772之間的材料716通過乾法蝕刻，濕法蝕刻(需要用到微影製程)或氣相蝕刻去除，蝕刻對其他材料具有選擇性(如圖10(n))。 如圖10(o)所示，當材料712為導電材料並連接至外電路或電源(如電荷源)，通過堆疊(如781和782)尖端的712形成的每個探針可以選擇性的帶有正電荷或負電荷，也可以是正電場或者負電場。另一方面，這樣的探針也可以檢測生物的各種性能(如電子雲，電場或當探針是一個熱探測器時測量溫度，當探針是一個光學感測器時測量發光量)。使用電路或電源，微型器件上可以形成電荷分佈或電場的多種組合，如圖10(o)和圖10(p)，用以分類、捕獲各種生物體如細胞或去氧核糖核酸分子。例如，當一個生物體帶有與圖10(p)中電荷分佈相反的電荷時，該生物體可被圖10(p)中的微型器件捕獲。具有不同電荷分佈或電場分佈的微型器件陣列可以快速的捕獲各自對應的生物體，用作分類器件。圖10(q)展示了微型器件能夠捕獲去氧核糖核酸或當每個探針頂部尖端在空間上與去氧核糖核酸的大溝或者小溝匹配時，可測量雙螺旋結構的去氧核糖核酸的多種性質(如電學，熱學或光學性質)。圖10(r)說明探頭尖端是如何與電路連接，途中至畫出了電線。值得注意的是，本例中的微型器件可以整合至獨立的晶片中，晶片中包含十億多個微型器件，可以高速捕獲、分類細胞、DNA、RNA和其他生物體。
本發明的另一方面涉及通過微缺口探針和微型探針測量生物體的物理性能(機械性能等)，如機械性質包括硬度，抗剪強度，拉伸強度，斷裂應力和其他細胞膜的相關性質，這被認為是疾病診斷的一個關鍵組成部分。
圖11是製造微型器件的全新製造流程，該微型器件可以測量生物體的多種性質如細胞膜的機械性質(例如細胞膜的機械強度)。該流程中，材料812首先澱積至基板811的表面，接著澱積材料813，如圖11(a)，隨後通過微影與蝕刻製程對材料813圖案化，材料814完成澱積(圖11(b))和平坦化(圖11(c))。另一層材料813接著完成澱積並通過微影與蝕刻製程實現圖案化，接著是材料815的澱積與平坦化(材料815可以是壓電材料並用作驅動器)(圖11(d))。材料層813隨即完成澱積，接著是另外一層813 的澱積與平坦化以及材料816的澱積與平坦化(圖11(e))。接著對材料816進行圖案化並通過蝕刻減少厚度，然後是三層材料813的圖案化(圖11(f))。另一層材料814完成澱積(圖11(g))，通過化學機械拋光完成平坦化(圖11(h))，以及圖案化(圖11(i))。最終，多層813通過濕法蝕刻或氣相蝕刻(圖11(j))去除。圖11(k)是微型器件的截面透視圖，微型器件在一個與圖11(j)垂直的平面上(由圖11(j)旋轉90度得到)。圖11(l)展示了帶有兩個微型尖端871和872的微型器件，當在壓電驅動器881和882上加電壓時，它能夠朝著相反方向運動，可用於探測生物體，如細胞。
圖12展示了通過圖11中的全新製造方法製備的微型器件是如何工作的。圖12中，微型器件850帶有雙微探針866和855，可朝著受力相反的方向運動(圖12(a))。雙探針的尖端穿入細胞870後，隨著受力的變大，探針間的間距變大，細胞就被伸展。最後，當施加的力達到一個臨界值，細胞破碎成兩半(圖12(b))。細胞對力的動態回應，提供了細胞的資訊，特別是細胞膜的力學性質(如彈性)。細胞破裂時的受力的臨界值，反映了細胞的強度，可稱為破裂點：細胞膜的力學強度越大，破裂點的力越大。
本發明提供的另一新方法，是將鎖相技術應用於疾病的檢測，從而降低背景雜訊，有效地提高了信號的信噪比。一般來說，在這種測量方法中，用一個週期信號來探測生物樣品，與週期頻率相干的探測信號被檢測、放大並回應，而其他不相干的頻率信號被過濾掉，從而有效地降低背景雜訊。本發明的一個體現是，用以微型探測設備可以向生物體發送一個週期性探測信號(如一個雷射脈衝，熱波脈衝或交變電場)，生物體對探測信號的回應可以被微型探測器件探測到。鎖相技術可以用來過濾掉不需要的噪音並提高與探測信號頻率同步的回應信號。以下的兩個例子說明瞭結合鎖相檢測技術的遷徙時間檢測裝置的新型功能，以增強微弱信號，提高疾病檢測的檢測靈敏度。
圖13的例子是全新的飛速檢測在疾病檢測中的應用。具體來 說，圖13(a)是生物體911檢測用的探頭933和時鐘頻率發生器922，圖13(b)包括根據結構922測試記錄的信號921，探針933記錄的信號931，以及通過鎖相技術處理並濾除信號931雜訊的信號941，其中只有與時鐘頻率同步的響應信號保留下來。圖13(a)中，當生物體如細胞911通過結構922時，觸發一個清晰的信號(若922是光源，則觸發光散射信號；若922是電阻的孔狀結構，則引起電阻的急劇增加)。因此，922可用以記錄生物體的到達，並作為一個時鐘在有多個922結構以一定距離週期排列時記錄追蹤信號921，如圖13(b)。此外當922是放置在探針933前的已知距離處，它標記了生物體向933方向過來，探針933記錄的信號比922處觸發的信號有一個固定的延遲t,t等於922與933之間的距離除以生物體的運動速度。如圖13(b)，基於結構922的信號921是清晰的，且有週期性，與多個結構922間的週期距離成比例。而探針933測得的信號具有很高的雜訊水準，且基於生物體的信號較弱。利用鎖相技術，記錄探針933上的信號931時過濾與時鐘信號921非同步的雜訊，大大提高信噪比，圖13(b)中處理信號941的處理也是如此
圖14展示了另一個疾病的遷徙時間檢測方法，其中使用了時鐘信號發生器922，探測信號發生器944，以及信號探測器955並記錄時鐘信號921，總回應信號951(時鐘信號除外)和用鎖相放大技術處理的信號952。在這種方法中，探測信號發生器944用以擾亂生物體911(如使用光束加熱911或為911添加一個電荷)並通過探針陣列955對探測信號的回應的進行測量。過濾後的信號在952顯示對探測信號的動態回應，因為它隨時間衰減。因為正常細胞與異常細胞對探測信號的回應可能是不同的，該方法中適合的探針可用來檢測癌症。利用此方法的另一體現為(如圖14)探測信號發生器944可以向生物體911發送一個週期信號，通過探針955檢測來自生物體的回應信號。回應信號可使用鎖相技術處理，過濾與頻率探測信號非同步的雜訊，放大與探測信號同步的信號。
圖15是全新的多屬性篩檢程式的透視圖。定時開關1502夾在 兩片帶孔的濾膜中。當生物體1511穿過孔，首先被計數器1512探測到，觸發屏1502的時鐘，大細胞將被濾膜的孔(圖中未顯示)過濾或阻斷，只有特定的具有足夠速度的生物體能在定時開關1502關閉前(圖15(b))通過孔1503，否則生物體會被定時開關1502阻斷，如圖15(c)。
圖16是一個流體輸送系統，包括壓力發生器，壓力調節器，節流閥，壓力錶和配件。壓力發生器1605維持流體壓力發生器所需的壓力，進一步通過壓力調節閥1601和節流閥1602準確地控制。同時，對壓力即時監控並通過壓力錶1603回饋到節流閥1602。調整後的流體平行輸送至多個器件，器件處需要常壓以驅動流體樣品。
圖17展示了本發明中疾病檢測儀中的微型器件如何在微觀尺度上通信、探測、選擇性的處理和修飾生物體。圖17(a)展示了從信號識別到細胞命運決定的細胞事件的次序。首先，信號1701被細胞表面的接收器1702接收到，細胞將信號進行編碼與整合，轉化為生物資訊，如鈣振盪1703。接著，細胞中對應的蛋白質1704接收該生物資訊，然後將會修飾和轉化為相應的蛋白質1705。通過如此的轉化，修飾過的蛋白質1705將攜帶的資訊傳遞給核蛋白，核蛋白上受控的修飾將調節基因表達1707，包括轉錄，翻譯，後生過程，以及染色質的修改。通過信使RNA1709，生物資訊依次傳遞給特定的蛋白質1710，從而改變其濃度，這將決定或調整細胞的決定或行為，如分化，***甚至死亡。
圖17(b)展示了本發明中的檢測儀，它能夠探測，通信，處理，修飾或探測單個細胞，通過接觸或非接觸的方式。檢測儀配有微型探針和微型注射器，通過控制電路1720處理和調製。每個微型注射器配有單獨的微型容器，用於攜帶所需的的化學品或化合物。
為了說明如何將本發明的裝置可以用來類比一個細胞內信號，採用鈣振盪作為示例。首先，是Ca2+釋放啟動通道(CRAC)打開至最大程度，可以通過各種方法實現。一個實例中，存儲在盒1724中的生化 物質(例如，毒胡蘿蔔素)由注射器1725釋放至細胞，CRAC將在生物體的刺激下打開。應用本方法在另一個實例，注射器1724向細胞膜上施加一個特定的電壓，這也會導致CRAC打開。
注射器1728中的溶液的Ca2+離子濃度可以調節，因為它是含Ca2+離子的1726溶液與不含Ca2+離子的1727溶液的特定組合。當注射器1730中含無Ca2+的溶液，注射器器1728和1730交替地以所需頻率接通和關斷。由此，實現了Ca2+的振盪。因此，細胞的行為或命運然後暴露於細胞膜內的內容的Ca2+振盪。因此，細胞的活動或命運由檢測儀產生的調製信號操縱。
同時，細胞的回應(如以電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學或機械性質的形式)可通過檢測儀整合的探針觀測和記錄。
圖17(c)展示了檢測儀的另一個設計，它能建立與單個細胞的通信。檢測儀配有微型探針，探針塗覆了生物相容性化合物或元素，如鈣、碳、氯、鈷、銅、氫、碘、鐵、鎂、錳、氮、氧、磷、氟、鉀、硫或鋅。這些探針能產生以上元素的振盪的化學信號，與細胞相互作用，產生決定細胞行為或最終命運的響應，如之前所述。類似地，檢測儀同樣能夠探測和記錄細胞的響應(如以電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、物理化學、生物物理學、生物物理化學機電學、電化學、電化學機械學、生物化學、生物力學、生物機電學、生物電化學、生物電化學機械、物理學或力學性質形式)。
圖18是本發明的疾病檢測儀的結構圖，其中包括流體輸送系統1801，生物介面1802，探測和檢測器件1803，系統控制器1805，醫療廢棄物循環處理系統1804。生物樣本或材料通過流體輸送系統1801輸送至介面1802，同時流體參數(或性質)報告紙系統控制器1805，系統控制器包括邏輯處理單元，記憶單元，特定功能的晶片，感測器，信號傳送器和信號接收器。系統控制器1805進一步向系統發出指令，介面1802連接了流體 樣品與檢測器件，在以一定速度和壓力阻礙生物樣品流向探測和檢測器件時，介面1802進一步監控生物樣品的參數或性質(如壓力，問題，粘度或流速)並報告至系統控制器1805，同時將生物樣本以特定速度和壓力(可被系統控制器1805指令)輸送至探測和檢測器件1803。
系統控制器1805是整個系統或檢測儀的中央指令器與監測器，對各種模組的參數和資訊處理和交換，給出的指示中央指令和監控，調度命令。系統控制器1805包括，例如，前置放大器、電錶、溫度計、開關矩陣、系統匯流排、非易失性存儲裝置、隨機存取記憶體、處理器和使用者介面，通過該裝置使用者可以操縱，配置和讀取該裝置的指令引數和最終結果。前置放大器可以處理各種可識別的信號的原始信號。測量基表可以施加並測量相應的信號，它可以是電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、物理化學、生物物理學、生物物理化學機電學、電化學、電化學機械學、生物化學、生物力學、生物機電學、生物電化學、生物電化學機械學、物理學或力學信號或它們的組合。開關矩陣可以切換不同的陣列探頭的子裝置的測試端子。使用者介面包括：輸入和輸出元件，並且是一個密封的流體輸送系統和探測和檢測裝置一起的元件。
探測和檢測的器件1803是本發明的疾病檢測裝置的功能模組的核心，它是探測生物樣品，並收集相關的細胞信號(或回應)的單元。廢物回收和處理系統1804回收生物樣品中的廢棄物，保護生物主體的隱私，並避免污染環境。
圖19(b)-(n)展示了製造用於捕獲，分類，探測，測量，處理和修飾生物樣品(如單個細胞，DNA或RNA分子)的微型器件的製程流程。第一材料1902(如壓電材料)和第二材料1903(如導電材料)被依次澱積至基板1901上(見圖19(b)和圖19(c))。第二材料1903隨後通過微影和蝕刻製程圖案化(見圖19(d))的。第三材料1904隨後完成澱積(見圖19(e)中所示)和平坦化(參見圖19(f))。隨後沉積的第四材料1905層(見 圖19(g))並圖案化，作為硬掩模(見圖19(h))，然後通過蝕刻圖案化，以除去從所需區域的第三和第一材料，並截止於基板1901。圖19(i)是該裝置的透視圖，而圖19(j)是在同一器件的垂直展示。
圖19(K)展示了使用微型器件能夠捕獲DNA1920，測量DNA的各種屬性(如電學、磁學、物理學、熱學、化學、生物學、生物化學或光學特性)。每個探頭端部1912與空間上的一個雙螺旋DNA的大溝或小溝匹配。同時，兩個探針(1911和1910)，其被配置在所述溝槽的末尾可以施加或測量每一條鏈的DNA的雙螺旋結構的末端的信號。該探針可由導電材料製成，並選陪壓電支撐結構，可以向前和向後運動所需距離，可以拉伸的導電材料製成的。所有的探針通過控制電路編號，定址和控制。
圖19(I)示出了在圖19(K)中所示的裝置的簡化形式。在該裝置中，探針針尖匹配空間交錯的雙螺旋DNA的溝槽。相鄰的探針的槽之間的間隔的數量是可變的。如果需要，任意的DNA(如由探針1910和1911牽拉)可運動或探針可沿溝槽方向移動，反映出DNA中的部分或全部的屬性。
圖20展示了本發明的檢測儀能夠探測或測量生物樣品2010的表面電荷。他包括通道，一對平板2022，以及狹縫2030，狹縫將通道分隔為頂部通道2041和底部通道2051。當生物樣品2010攜帶表面電荷(如圖20(a)中攜帶證電荷)通過通道，在平板2022的電壓作用下(上極板帶正電，下極板帶負電)將向底板運動，如圖20(b)所示。因此生物樣品2010道道狹縫2030時會通過底部通道2051。(若生物樣品2010帶負電，它將通過頂部通道2041)。通過這種方法，帶不明電性(正或負)的生物樣品可以通過檢測儀判定。
該器件包括至少2個部分的通道，其中一個是通道2060，生物樣品在其充電或修飾，另一通道包括至少一個平板或狹縫以分離生物樣品(如生物樣品在此處分開)。
由於表面電荷會影響生物樣品的形狀，通過全新的多個平板，生物樣品的形狀和電荷分佈資訊即可獲得。微型器件的一般原理和設計可以擴展至更廣闊的範圍，如通過分離其他形式的參數如離子梯度，溫度梯度，光束或其他形式的能量，有可能獲得生物體的其他資訊。
圖21展示了本發明的另一檢測儀，用於檢測或測定的生物樣品2110的微觀特性，它包括一個通道，一組探針2120和一組的光學感測器2132(圖21(a))。由探頭2120檢測到的信號可以和光感測器2132收集到的圖像相關聯，以提高檢測靈敏度和特異性。光學感測器可以是CCD攝像機，光檢測器，CMOS圖像感測器或任何組合。
另外，探針2120可以設計為觸發光發射器如螢光發射器2143中的目標生物樣品如病變細胞，然後通過光學探測器2132檢出，如圖21(b)。具體而言，生物樣品可以首先用一個標記溶液可以選擇性地反應病變細胞。隨後，根據與探測器2120的反應(接觸或非接觸)，病變細胞產生光發射，通過光學感測器2132檢測到。這種使用本發明的微型器件的全新方法比常規方法更靈敏，如傳統光譜發射，因為觸發點光學探測器旁邊，觸發信號2143可即時在位記錄，使信號損失最小化。
圖22展示了本發明中的檢測儀的另一個實例，可通過幾何尺寸分離生物樣品並分別探測其性質。它包括至少一個入口通道2210，一個阻流通道2220，一個加速腔體2230和兩個選擇通道2240和2250。2220約2210的夾角範圍為0到180度。生物樣品2201沿X方向從2210流向2230，生物相容性流體2202從2220流向2230.然後流體2202會在Y方向上加速2201。而加速與生物樣品的半徑有關，半徑大的加速慢。因此，較大和較小的生物樣品分離至不同的通道，同時，探測器可以選擇性的裝配於2210,2220,2230，2240和2250的側壁。探測器可以探測微觀尺度上的電學，磁學，熱學，光學，聲學，生物學，化學，物理或力學性質。同時，如果需要的話，清洗流體也可以被注入到系統中用於溶解或清潔儀器狹小的空間內的生物殘留物 (例如，乾燥的血細胞和蛋白)，確保被測試生物樣品順利通過。
本發明的檢測儀中的通道的寬度範圍為1奈米至1毫米，具有至少一個進口通道和至少兩個出口通道。
圖23展示了本發明的另一個裝置的聲學檢測器2320，用於測量的生物樣品2301的聲學屬性。此裝置包括：通道2310，至少一個超聲波發射器和超聲波接收器沿著通道的側壁安裝。當生物樣品2301通過通道2310，2320發射的超聲波信號，將接收到的後攜帶資訊2301由接收器2330。超聲波信號的頻率可以從2MHz至10GHz，且溝槽的通道寬度可以從1奈米至1毫米。聲能變頻器(如超聲波發射器)可由壓電材料製成(例如的石英、塊磷鋁礦、鎵、正磷酸鹽、磷酸鎵、電氣石、陶瓷、鋇、鈦酸鋇、鈦酸鋇、鋯酸鉛、鈦酸的PZT、氧化鋅、鋁氮化物和聚偏二氟乙烯)。
圖24展示了本發明的另一個裝置，包括用於生物樣品2401的壓力檢測器，用於生物樣品2401。它包括至少一個通道2410和其上的至少一個壓電檢測器2420。當生物樣品2401通過通道，壓電檢測器2420將檢測到的壓力，2401將壓力轉換成電信號，並將其發送至信號讀取器。同樣地，在該裝置中的溝槽的寬度可以從1奈米至1毫米，壓電材料可以是石英、磷酸鋁、鎵、正磷酸鹽、磷酸鎵、電氣石、陶瓷、鋇、鈦酸鋇、鈦酸鋇、鉛鋯酸鹽、鈦酸鹽、氧化鋅、氮化鋁或聚偏二氟乙烯的PZT。
圖25展示了本發明中的另一個的裝置，包括一個探頭對之間的凹槽2530，可以在通道底部或頂上。當生物樣品2510通過，凹槽2530可以選擇性地捕獲具有特性幾何特性的生物樣品，使得探測更有效。凹部的突起的形狀可以是矩形、多邊形、橢圓形或圓形。探針可以檢測出電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物、化學、物理性質或它們的組合。溝槽的寬度可以從1奈米至1毫米。圖25(a)是該裝置的一個倒置的視圖，圖25(b)是側視圖，而圖25(c)是透視圖。
圖26是本發明的另一個裝置，包括通道底部或頂上的凹槽 2630(在圖25中所示的不同形狀)。當生物樣品2610通過時，凹槽2630將產生湍流的流體，從而可以選擇性地捕獲具有特定幾何特徵的微生物樣品。探針可以檢測出電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物、化學、物理學或力學性質。凹槽的深度可以從例如10nm至1mm，溝道寬度可以從例如1奈米至1毫米。
圖27展示了本發明的裝置具有的與階梯狀的通道2710。當的生物樣品2701通過通道2710，不同間距的探頭對可以測量不同的微觀特性或者甚至在不同階梯(2720，2730，2740)用階梯邊的探針以不同的靈敏度測量相同的微觀特性。這種機制可以用於在相位鎖定的應用，使相同的微觀信號可以累積。探針可以檢測或測量微觀性質如電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物、化學、物理、力學性質或它們的組合。
圖28展示了本發明的另一個帶溫度計2830的檢測儀。它包括通道，一套探針2820，以及一套溫度計2830。溫度計2830可以是紅外感測器，電晶體的亞閾值洩漏電流測試儀或熱敏電阻。
圖29展示了本發明的一個特定的檢測儀，包括碳奈米管2920，其內部有通道2910，探針2940，能夠探測微觀尺度上的電學，磁學，電磁學，熱學，光學，聲學，生物學，化學，物理或力學性質。所示的碳奈米管2920包括雙螺旋DNA分子2930。碳奈米管可以通過兩旁的探針施加或傳感電信號。碳奈米管的直徑範圍從例如0.5奈米至50奈米，其長度範圍為例如5奈米至10毫米。
圖30展示了本發明中整合的探測器件(圖30(a)所示)，包括光感測器(圖30(b)所示)，它可以是CMOS圖像感測器(CIS)，電荷耦合器件(CCD)，光檢測器或其他圖像感測器。所述檢測裝置包括至少一個探頭和一個通道，圖像器件包括至少1個圖元。圖30(c-1)和圖30(C-2)所示的檢測器整合了探測器件和光學感測器，如圖30(d)中，展示出生物樣品3001，3002，3003通過時，探針3010在通道3020中，其電學，磁學， 電磁學，熱學，光學，聲學，生物學，化學，物理學或力學性質可由檢測探針3010檢出(見圖30(e))，同時其圖像可由光學感測器(圖30(f))在不同幀(或圖)同步記錄。探測信號與圖像組合起來，提供診斷資訊，增強了的檢測靈敏度和特異性。這樣的檢測器件和光學感測器件，可以設計在一個片上系統中或封裝至一個晶片上。
圖31展示了具有微型檢測器件(圖31(a))和邏輯電路(圖31(b))的檢測儀。檢測器件包括至少一個探針和通道，邏輯電路包括定址器，放大器和隨機動態儲存裝置器。當生物樣品3101通過通道，其屬性可以由探針3130檢測到，並且該信號可以被定址、分析、存儲、處理，並即時繪圖。圖31(c-1的)和圖31(C-2)展示了整合了檢測器件和積體電路的裝置。同樣，檢測器件和積體電路可設計在一個片上系統中或者封裝至一個晶片上。
圖32展示了本發明的裝置包括一個檢測器件(圖32(a))和篩檢程式(圖32(b))。當生物樣品3201通過裝置時，篩檢程式進行過濾，可以除去不相干的樣品。然後其餘樣品的屬性可以由檢測的探針器件(圖31(a))探測到。探測前的過濾，將提高該裝置的精度。通道的寬度也可以從1奈米至1毫米。
圖33展示了DNA3330的幾何因數，如在DNA的小溝槽(3310)的空間排布影響該區域靜電特性的分佈，反過來，靜電特性又可能影響這個DNA片段上的生物化學或化學反應。通過探測、測量和修改DNA的空間分佈(如小溝的間距)使用所公開的檢測器和探頭3320，人們可以檢測到如下屬性：DNA的缺陷，預測DNA片段的反應/過程，並修復或操縱幾何性質，靜電場/電荷的空間分佈，影響DNA段的生物化學或化學反應。如尖端3320可以用來實際增加小溝3310的間距。
圖34展示了本發明的在溝槽的頂部具有平坦的蓋子以形成溝道的微型裝置的製造流程。這將消除需要兩個耦合槽形成通道的要求， 不要求完美的對齊方式。蓋子可以是透明的，允許通過顯微鏡觀察，可包含矽，鍺化矽，二氧化矽，各種玻璃或氧化鋁或由這些材料製造。
圖35是本發明中檢測疾病的檢測儀的結構圖。檢測儀包括預處理單元，探測和檢測單元，信號處理單元和廢棄物處理單元。
圖36展示了樣品預處理單元中的過濾子單元的實例。它能夠將細胞以不同大小或尺寸分開，包括至少一個入口通道3610，一個擾流通道3620，加速腔3630和兩個選擇通道(3640和3650)。3620和3610間的夾角3660範圍為0到180度。
生物樣品3601在x方向上從入口通道3610向加速腔3630流動。生物相容流體3602從擾流通道3620向加速室3630流動，然後加速了在y方向上的生物樣品3601。加速度與生物物件的半徑有關，半徑較大的加速比半徑較小的小。然後，較大和較小的物體被分離至不同選擇通道。同時，探針可任意的組裝在通道3610，3620，3630，3640和3650的側壁上。探針可以檢測微觀尺度上的電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、生物化學、機電學、電化學、電化學機械學、物理學或力學性質及它們的組合。
圖37是本發明中另一樣品過濾單元的示意圖。3701代表小細胞，而3702代表大細胞。當一個閥3704打開時，另一個閥3703關閉，、待測生物樣品(3701和3702)流向出口A。大細胞的直徑比過濾孔大，從而在出口A處阻塞，而小細胞通過A出口被沖出。入口閥3704和出口A閥3707隨後關閉和生物相容性的流體通過流體入口閥3706注入進來。流體攜帶大細胞從出口B沖出。大細胞由此通過本發明的檢測部分分析和檢測出來。
圖38是本發明裝置中預處理單元的示意圖。其中包括樣品過濾單元，充能單元或生物體內養分與氣體的補充系統，恒壓輸送單元，以及測試前的樣品干擾裝置。
圖39是本發明裝置中資訊或信號處理單元的示意圖。該單元 包括：放大器(如鎖定放大器)用於放大信號，模數轉換器和微型電腦(如含有電腦晶片的器件或資訊處理子器件)，操縱器，顯示幕和網路連接部分。
圖40是多路信號的積分，從而能夠消除雜訊，提高信噪比。此圖中，生物樣本4001在時間節點t1和t2間的時間間隔Δt由探針1測試，在時間節點t3和t4間的時間間隔Δt由探針2測試，4002是生物樣本4001來自於探針1測試的信號，4003是生物樣本4001來自於探針2測試的信號。信號4004是4002與4003的積分信號，雜訊在一定程度上相消，從而增加信號強度，提高信噪比。同樣的原理可適用於源自多於兩路的微型器件或測試單元的資料。
圖41是應用本發明製造具有至少一個探測腔和至少一個探測器的檢測器件的製造流程的實例。在該實例中，遵循製造資料存儲，資料處理和分析部件(包括電晶體，存儲類器件，邏輯電路和射頻器件)的可選製程流程，材料4122首先澱積至基板4111上，接著是另一種材料4133(後續探測器所需材料)的澱積。4133可以是導電材料，壓電材料，半導體材料，熱敏材料，離子發射敏感材料，壓敏材料，機械應力敏感材料或光學材料。可選底，4133也可由複合材料或所需的材料堆疊組成。如有需要，帶有一套子部件的整合探測器也可以放置在此處。材料4133接著通過微影和蝕刻製程實現圖案化，形成圖41(c)中所示特徵結構。另一種材料4144隨後完成澱積，該材料可以與4122相同，也可以是不同材料。4122可以是電絕緣材料，如氧化物(氧化矽)，摻雜氧化物，氮化矽或多晶矽材料。接著，材料4144通過拋光製程(如使用化學機械拋光)或回蝕刻製程實現選擇性平坦化。材料堆疊層隨後通過微影和蝕刻製程實現圖案化，蝕刻截止於基板4111上。最終，如圖41(g)所示，一個覆蓋層或另一部件4155的表面將置於材料堆疊層的頂端(從而密封或覆蓋)，形成用於生物樣品檢測的封閉檢測腔4166及探測器4177。
圖42是本發明方法中用於製造包括封閉探測腔，探測器及生 物樣品(如流體樣品)輸運通道的探測器件的另一實例。在該實例中，遵循製造資料存儲，資料處理和分析部件(包括電晶體，存儲類器件，邏輯電路和射頻器件)的可選製程流程，材料4222首先澱積至基板4211上，隨後是另一種材料4233(後續探測器所需材料)的澱積。4233可以是導電材料、壓電材料、半導體材料、熱敏材料、離子輻射敏感材料、壓敏材料、機械應力敏感材料或光學材料。4233也可選擇性地由複合材料或所需的材料堆疊組成。如有需要，帶有一套子部件的整合探測器也可以放置在此處。
材料4222和4233隨後通過微影和蝕刻製程實現圖案化。這兩層材料(4222和4233)可通過獨立的圖案化製程完成，也可通過相同的圖案化製程完成，取決於器件設計，材料與蝕刻劑的種類。基板4211隨後進行蝕刻製程，如圖42(d)所示，在4211上形成凹陷區域(腔)，該製程中，材料堆疊層4222和4233可用作蝕刻製程中的硬掩膜。
材料4244澱積至凹陷區域，4244在材料4233以上的部分通過拋光(化學或者機械拋光)或回蝕刻製程去除。材料4244可以是氧化物，摻雜氧化物，多晶矽和聚合物材料。材料4255層隨後澱積至4244的表面，並圖案化以形成選定區域中的小孔。通過濕法或氣相蝕刻製程隨後可以去除材料4244，形成封閉的探測腔4266。
可選地，如圖42(i)所示，材料4222也可通過濕法或氣相蝕刻製程去除，形成連接多個探測腔的通道4288，繼而形成了如下結構：檢測腔內壁附有探測器4277，檢測腔中可流過氣體或液體生物樣品。最終，檢測腔上表面由另一層材料密封(如4255)。
圖43展示了本發明中的一種全新的基本檢測方法。該方法中，至少有一種探測物會以所需的速度與方向朝生物體發射，並導致碰撞。碰撞中與碰撞後生物體的反應被檢測和記錄，並提供生物體的詳細的微觀資訊，如重量、密度、彈性、硬度、結構、連結情況(生物體不同部分間)以及電學性質，如電荷，磁學性質，結構資訊和表面性質。例如，對於同 種的細胞，可預期的是，癌症細胞因為更緻密，更重及體積更大，碰撞後會比正常細胞經歷更短的運動距離。如圖43(a)所示，探測物體4311朝生物體4322發射。經過與探測物4311碰撞後，生物體4322根據其自身性質會被推出(或散射出)一段距離，如圖43(b)所示。
圖43(c)是全新疾病監測器件的示意圖。疾病監測器件包括發射腔4344，探測器陣列4333，探測物4322和待測生物體4311。通常探測物可以是無機顆粒，有機顆粒，複合顆粒或生物體本身。發射腔包括發射用的活塞，電路與指令電腦間的控制系統，以及為檢測物定向的通道。
圖44展示了一種全新的製造方法，在同一器件水準上用不同的材料形成多個部件。首先，第一種材料4422澱積到基板4411(見圖44(a))，接著澱積第二種材料4433。第二種材料4433隨後通過微影和蝕刻製程完成圖案化，在4433層上形成凹陷區域。(見圖44(c))。隨後澱積第三種材料4444。第三種材料可以與第二種材料4422相同或不同。
在第二種材料正上方的第三種材料，可以通過回蝕刻和/或拋光(如化學機械拋光)製程去除。可選底，隨後第三種材料可以進行圖案化，以形成在4444層(圖44(f))上的部分凹陷區域。第四種材料4455隨後完成澱積。可選底，第四種材料4455在第三種材料4444以上的部分或在第二和第三種材料上的部分可以通過回蝕刻和/或拋光(如化學機械拋光)製程去除。以上的製程步驟可以通過重複，以形成同種或不同材料在同一器件尺度上的多種特性。因此，該製程流程在同一器件尺度上至少形成4466和4477兩個由相同或不同材料組成的部分。例如，在一個實施例中，其中一個部分可用作探針而另一個可以用作探測器。
圖45展示了一種檢測生物體疾病的方法。生物體4501以速度v通過通道4531，探針4511可以快速的粗檢生物體的性質。
4512是覆蓋了壓電材料的精密探測器件。探針4511和4512之間的距離為ΔL。
當待測生物體經過4511時，若被鑒別為可疑的異常生物體，系統將觸發壓電探針4512伸入通道，並在Δt的時間延遲後探測特定的性質。探針4512在可疑生物體通過後縮回。
探測儀器可以檢測生物體微觀尺度上的電學，磁學，電磁學，熱學，光學，聲學，生物學，化學，生物化學，機電學，電化學，電化學機械學，生物化學，生物機械學，生物機電學，生物電化學，生物電化學機械學，物理學或力學性質及它們的組合。
微型通道寬度的範圍可約為1奈米至1毫米。
圖46展示了生物體疾病檢測的過程。生物體4601以速度v通過通道4631，探針4611可以快速的粗檢生物體的性質。4621和4622是控制微通道4631和4632的壓電閥。4612是精密探測期間，可以更精確的探測生物體的性質。4631是沖洗通道，將正常生物體排出。4632是檢測通道，可疑生物體在其中進行精確檢測。
當生物體完成測試並通過4611時，若其為正常生物體，沖洗通道的控制閥4621將打開而檢測通道的控制閥4622關閉，生物體將被排除而不進行耗時的精密檢測。
當生物體完成測試並通過4611時，若其為異常生物體或已病變，沖洗通道的控制閥4621將關閉而檢測通道的控制閥4622將打開，生物體被導入檢測通道進行更精確的檢測。
微型通道寬度的範圍約為1奈米至1毫米。
探測器件能夠測量生物體在微觀尺度的電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、機電學、電化學、電化學機械學、生物化學、生物機械學、生物機電學、生物電化學、生物電化學機械學、物理學或力學性質或它們的組合。
圖47展示了陣列排布的生物檢測器件。4701為陣列的微型通道，可以流過流體與生物體。4702是通道旁嵌入式的測試器件。感測器連 接到位線4721和字線4722。信號被解碼器R收集。4742執行行選擇，4741執行列選擇。如圖47(b)所示，微型陣列生物檢測器件4700可嵌入宏觀通道4701。微型通道的尺寸範圍約為1微米至1毫米。微型通道的形狀可以是矩形，橢圓形，圓形或多邊形。
探測器件能夠測量生物體在微觀尺度的電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、機電學、電化學、電化學機械學、生物化學、生物機械學、生物機電學、生物電化學、生物電化機械學、物理學或力學性質或這些性質的組合。
圖48展示了當前發明中用於疾病檢測的器件。4801是檢測器件的入口，4802為其出口。4820是生物體通過的通道。4811是檢測器件的光學部件。
如圖48(b)所示，光學部件4811包括光發射器4812和光接收器4813。光發射器發出光學脈衝(如雷射光束脈衝)，當生物體4801通過光學部件，光感測器探測到衍射的光脈衝，並鑒別出生物體的形貌。
圖49展示了本發明涉及的微壓電探測器的製備流程。特別的，圖49(a)中，依次向基板4901澱積材料A和B作為濕法蝕刻終止層4902和犧牲層4903。接下來利用微影和蝕刻製程圖案化犧牲層4903。如圖49(b)所示，向犧牲層表面澱積壓電材料C作為4904層，然後平坦化。4904層利用微影和蝕刻製程圖案化，如圖49(c)。接下來再澱積犧牲層4905(可以是材料B或其他)和濕法蝕刻終止層4906(可以是材料A或其他材料)，如圖49(d)、(e)。微影，蝕刻4905層和4906層，蝕刻終止於壓電材料4904層。接下來澱積材料D作為導電層4907，然後圖案化。如圖49(g)利用微影蝕刻製程形成溝槽，蝕刻終止於基板。如圖49(h)所示，利用各向同性濕法蝕刻對材料B選擇性蝕刻，形成壓電探針4908(懸臂)。如圖49(i)。
圖50是本發明涉及的微器件的封裝以及樣品傳輸系統、資料記憶體件整合的例子。如圖50(a)所示，利用本文涉及的微電子加工製程 製備的器件5001至少包括微通道5011，探針5022和接合焊盤5021。器件頂層表面材料包括SixOyNz,Si,SixOy,SixNy或包含Si,O,N元素的複合材料。5002是玻璃平板。圖50(b)中，玻璃平板5002和微器件5001帶有溝槽一側接合在一起。接合可以通過化學、熱學、物理學、光學、聲學或電學方法及幾種方法的組合實現。如圖50(c)所示，將導線接合於焊盤側面。如圖50(d)，器件5001被封裝於方形塑膠腔內只將導線露出。如圖50(e)通過封裝材料刻出錐形通道5020連接至器件內部通道。如圖50(f)，錐形通道的大出口可以使樣品注射器與器件連接更加方便，能夠更好地使樣品從相對較大的注射器件針頭注射進相對較小的通道內。
圖51是本發明涉及的微器件的封裝以及和樣品傳輸系統、資料記憶體件整合的另一個例子。如圖51(a)所示，微器件5100利用專利“疾病檢測儀器”(專利號：PCT/US2011/042637)涉及的一種或多種微電子加工製程製備。微器件5100至少包括微通道5104，探針5103，連接埠5102和接合焊盤5105。微器件5100頂部表層材料包括SixOyNz,Si,SixOy,SixNy或含有Si,O,and N元素的複合物。表層可以被遮蓋，因此微器件5100和一塊玻璃平板5101組裝起來。如圖51(b)所示，組裝方法可以是化學的，熱學，物理，光學，聲學或電學方法。如圖51(c)所示，微器件5100可以封裝在一個方形結構內只將導線露出。這個方形結構包括塑膠、陶瓷、金屬、玻璃或石英材料。如圖51(e)，在方形結構上開一通道連接到埠5102。如圖51(f)，通道5141和向器件內輸運樣品的其他通道連接，在測試完成後將樣品沖洗掉。
圖52是本發明涉及的微器件的封裝以及和樣品傳輸系統、資料記憶體件整合的另一個例子。如圖52(a)所示，器件5200是至少包括一個微通道5201的微流體器件。5203是一個用於傳輸流體樣品的導管。微通道5201和導管5203對齊，並浸沒在某液體中，如水。如圖52(b)所示，當微通道5201和導管5203浸沒的液體的溫度低至凝點或更低時，該液體會凝 結成固體5204。如圖52(c)所示，當液體溫度保持在凝點以下時，將組合體(包括固體5204，導管5203和器件5200)被封裝在材料5205內(5205的熔點高於5204)，只將導管露在外面。圖52(d)所示，當溫度高於5204的熔點時，固體材料5204開始熔化成液體並通過導管5203排出。這時原來被固體材料5204填充的空間變成了空腔5206，通道5201和導管5203連通並密封於5206中。
圖53示出本發明涉及的微器件，帶有一個微通道(溝槽)和微感測器陣列。圖53(a)在圖中，5310是由微電子技術製造的器件；5310包括微感測器陣列5301，定址和讀出電路5302。微感測器陣列可以包括熱感測器、壓電感測器、壓光電池感測器、壓電光學電子感測器、圖像感測器、光感測器、輻射感測器、機械感測器、磁感測器、生物感測器、化學感測器、生物化學感測器、聲學感測器或它們的組合。熱感測器的例子包括電阻溫度微感測器、微熱電偶、熱敏二極體和熱敏電晶體、和SAW(表面聲波)溫度感測器。圖像感測器的實施例包括：CCD(電荷耦合器件)和CIS(CMOS圖像感測器)。輻射感測器的例子包括：光導器件、光電器件、熱電氣器件、和微天線。機械感測器的實施例包括壓力微感測器、微加速度計、微陀螺儀、和微流量感測器。磁感測器的例子包括磁-電偶微感測器、磁阻感測器、磁二極體、磁電晶體。生化感測器的例子包括電導器件和電位器件。圖53(b)示出了一個微型器件5320，包括一個微通道5321。在圖53(c)中，5310和5320被接合在一起，以形成新的微型器件5330，其中包括一個溝槽或通道5331。微感測器陣列5301被暴露在通道5331中。
圖54示出了本發明涉及的另一種微器件，包括兩個面板，其中之一有一個陣列的微感測器和兩個微型柱。特別地，圖54(a)示出了通過微電子技術製造的微器件5430，它包括一個微感測器陣列5431及一個讀出電路5432，5410是另一個微感測器陣列晶片和5420是一個微型柱。所示，在圖54(b)中，微型感測器陣列晶片5430和兩個微型柱5420結合以形成微 溝槽，微感測器陣列暴露在外。在圖54(c)所示的微器件中，5410翻轉接合於微通道器件5431，形成器件5450。器件5450的通道頂側和底側上帶有嵌入式微感測器陣列。圖54(d)示出了器件在X方向上的剖面圖，而圖54(e)示出了器件在y方向上的剖面圖。
圖55示出本發明涉及的微器件包括兩個面板，其中之一有一個陣列微感測器和兩個微型柱，兩者都帶有探測感測器。特別地，在圖55(a)中通過微電子技術製造的器件5510，它包括一個通道5511，通道旁的探針5513和一個讀取電路5512。圖55(b)示出了器件在X方向上的剖面圖，而圖55(c)示出了器件在y方向上的剖面圖。探針5513可以向通過通道5511的物體施加一個干擾信號。
圖56示出了另一個本發明涉及的微器件，包括幾個“子器件”。特別地，如圖56(a)中所示，器件5610由“子器件”5611，5612，5613和5614構成，其中5611和5613用於產生干擾信號，5612和5614是微感測器陣列。圖56(b)示出器件5610的功能框圖，當被測生物樣品5621通過通道5610時，通過5611施加干擾信號A，，通過5612檢測感測器陣列1測試並記錄。陣列2的探針5613對樣品施加干擾信號，通過陣列2檢測感測器5614進行測試。陣列1的干擾探針5611和陣列2的干擾探針5613可以施加相同或不同的信號。同樣，陣列1檢測感測器5612和陣列2中的檢測感測器5614可以檢測到相同或不同的性質。
圖57展示了本發明涉及的微器件的實例，它包括帶有I/O焊盤的ASIC晶片。特別的，如圖57所示，5710是帶有微流體通道5712和I/O焊盤5711的微器件，5720是一個帶有I/O焊盤5721的ASIC晶片。5720和5710可以通過I/O焊盤接合在一起。因此，ASIC晶片5720和微流體檢測器件5710可以表現出更複雜的分析計算功能。
圖58是本發明涉及的微器件的基本原理圖，它通過非顯而易見的方式將樣品的篩選和檢測結合起來實現功能。在圖58(a)中，首先預 先篩選出患病的生物體，然後從正常的(健康或非病變)的生物體分離病變的生物體。利用特定的疾病檢測方法對包含從正常生物體分離出的患病生物體的生物體進行檢測。在圖58(b)中的生物樣品已經通過多個連續的細胞分離步驟完成病變細胞(或生物樣品)富集。在圖58(c)中，完成生物樣品富集後，生物標誌物用於檢測病變的生物實體。在圖58(d)中，首先利用生物標誌物分離出病變的生物體，然後進一步通過各種檢測方法檢測已分離的患病生物體。簡言之，這個過程包括初步篩選，初步分離，進一步篩選，進一步分離，利用多個干擾信號或干擾因數(例如，物理，機械、化學、生物、生化、生物物理、光學、熱學、聲學、電學、機電、壓電、微機電、或它們的組合因數)干擾，然後檢測。這些步驟可以重量一次或多次。這個富集過程可以提高檢測靈敏度和特異性，特別是對於低的濃度的病變的樣品，如循環腫瘤細胞(CTC)。
在圖58(e)至圖58(g)中的一組新穎的方法包括(a)並用於患病的生物樣品初步分離的預篩選，預分離(b)進一步分離病變的生物實體，(c)任選地進行初始檢測和(d)使用各種檢測方法。在預分離製程的一個實施例是利用附有奈米顆粒或奈米磁性顆粒的生物標誌物來區分患病生物體。
圖59(a)是用於運輸樣品的通道(5911)的橫截面圖。圖59(b)是通道的外觀視圖，一個探測器陣列(5922)被安放在沿生物體流動的路徑上。作為可選項，安裝的探針和檢測器即可以干擾被測樣品也可以檢測樣品被干擾後的回饋信號。圖59(c)示出通道壁的橫截面，其中檢測器(5922)安裝在側壁上，用以接觸被測樣品或和外部接觸(例如，連接到檢測電路)。
如圖60(a)生物樣品(6033)通過(6011)帶有檢測器(6022)的通道(6011)，檢測器沿通道放置。該探測器可以是相同類型的檢測器或其它各種探測器的組合。另外，能夠向被測樣品發出探測或干擾信號的探 針連同能夠檢測生物體受激後回饋信號的檢測器被沿著通道安放。被檢測到的信號可以是聲學、電學、光學(如、成像)、生物學、生化學、生物物理學、機械學、生物機械學、電磁學、機電學、電化-機械學、電化學物理學、熱學和熱-機械學屬性相關的信號、或者是它們的組合。圖60(b)表示沿生物樣品路徑檢測到的一組信號(例如，圖像，壓力或電壓)(6044)，其中記錄了樣品通過該通道的行為和性能。例如對於光學檢測器件，圖60(b)中的圓的尺寸代表被壓電，壓光電池檢測器檢測到的來自生物樣品的光輻射(例如，附著在生物體表面的發光器件的光輻射)或張力(壓力)作用在通道側壁上或者是被熱敏感測器探測到的來自生物體的熱輻射。這種探測信號不同於流過通道的生物體或者生物體受激後的回饋信號。
圖60(b)，圖60(c)，圖60(e)展示了利用本發明涉及的新穎探測器和製程檢測生物樣品流經通道的各種信號模型(6044)的例子。
圖61示出了器件的製造製程流程和相關器件結構。在此製程過程中，第一種材料(6122)澱積到基板6111，見圖61(a)，然後形成蝕刻掩模6133，掩膜版可以是光致抗蝕劑，硬掩模或另一種類型的掩模(參見圖61(c))。接下來圖案化第一材料，除去(參見圖61(d))第一材料未被遮罩的區域。用於除去第一材料的合適的方法的例子包括乾法蝕刻和濕法蝕刻。去除掩模材料(參見圖61(e))，澱積第二材料(6144)(參見圖61(f))。接下來去除第一材料上的第二材料，保留第一材料凹陷區內的第二材料。(見圖61(g))除去第二材料的合適的方法的例子包括回蝕刻，使用乾法蝕刻和濕法蝕刻或化學機械拋光。隨後沉積第三材料6155(參見圖61(h))，並將其圖案化開出小視窗(圖61(i))，任選地利用微影和蝕刻製程或光切割製程。第三材料開出視窗之後，除去大部分第二材料(圖61(i))，利用的方法，包括但不局限於濕蝕刻，氣相蝕刻，光學處理和高溫加熱(蒸發第二材料)。通過這些製程，可以形成器件中的各種結構，其中包括但不限於通道，探針，檢測器，腔室和其他類型的新穎的和傳統的 結構和功能。圖61(i)和圖61(j)分別是器件微通道6166和一個腔室6177的剖面圖和頂視圖。
為了提高對生物樣品處理(如治療，預分離、分離、分類、探測和檢測)能力和輸送量，更多功能強大的通道，腔室，探針，檢測器，可以通過以上方法在同一器件的多層內實現上述結構，因此增加了樣品的處理和測試能力。特別的，上述製程可以多次重複形成多個層。圖61(K)示出了一個三層器件，它帶有三層通道和腔體用於傳輸生物樣品，用於樣品預分離，分離，探測和檢測。
相對於在同一基板上製備多層結構(例如，超過20層)，有時將分別帶有多層結構的晶片堆疊使用優點更多。它使用的技術，如倒裝晶片和其他封裝製程。圖61(l)示出了分別帶有三層結構的晶片6188和6199。某些情況下，晶片堆疊使用前需要將每個晶片做減薄處理。利用本專利涉及的新穎方法形成的多晶片堆疊結構(例如圖61(1)所示的晶片6188和6199)是包含多種結構和功能(如用於預分揀、預篩選、預分離、分揀、篩選、分離、探測、和檢測的腔室或通道)的層結構的整合，如圖61(m)和(n)。
為了有效地分類、分離、篩選、探測或檢測的病變的生物樣品，如圖62(a)所示使用了帶有多種通道的腔室，其中樣品首先流入一個腔室(6211)。在這個腔中引入了不同的技術，如生物標誌物和奈米技術(磁珠或奈米顆粒與生物標誌物連接到他們的)用來進行分類，篩選，並分離出患病的生物實體。例如，生物樣品從左側流入腔室，有其患病生物體在室中分離出來，並通過底部通道向下流動，而其正常的樣品可以通過該室的右側中的通道繼續流向腔室中的右手方向。圖62(b)所示整合了多個通道的腔體可以對生物樣品分類，篩選，分離，探測或檢測。在篩選和分離的應用中，多腔體可以進行多次篩選和分離步驟。正如圖62中的(b)所示，生物樣品從左側向右側的方向流動，它會進入左邊第一腔室(6233)，並進 行第一篩選和分離。生物樣品可以繼續流向右側，進入第二腔室(6244)，並進行第二次篩選和二次分離。通過這種多級篩選和分離的方式，患病生物體的濃度可以不斷增強，它可以有利於提升最終或下一階段的檢測靈敏度。這種類型的器件設計和製程對於生物樣品中患病生物體初始濃度非常低的樣品是非常有幫助的，如循環腫瘤細胞(CTC)，它的濃度通常是10億分之一或100億分之一。
為了利用所公開的裝置和製程顯著加快分類、篩選、檢測，大量的所需的結構，例如圖63中所討論的那些，可以同時製作在同一晶片上，如在圖63。
圖64示出了另一種新穎的用於分類、篩選、分離、探測和檢測病變的生物體的器件佈局，通過中間通道和腔體6411連接的特定元件或多個元件可以發揮廣泛的角色。
本發明涉及的微器件在實驗室中用於對某種癌症組織(同一種癌症的不同樣品)進行檢測，即使本發明的微器件也可用於其他類型的癌症檢測或其他類型的治療。在測試中，健康對照樣本來自於採樣期間未患癌症和沒有惡性病史的動物。包括癌細胞的樣品和健康的對照樣品都在相同類型的培養溶液中培養。培養好的樣品，用稀釋液稀釋至相同的濃度。將稀釋的樣品保存於室溫下並於復蘇後6小時內處理。稀釋的樣品在室溫(20~23℃)和濕度30%~40%環境下測試。利用本發明公開的微器件在相同條件和刺激信號下測試被測樣品。
測試表明，在一般情況下，與對照組的測試(測量)的值(即，測量值的測試參數的相對單位)低於患癌的或有病的群體。同樣在本發明公開的微器件中的探測單元產生的刺激信號下，對照組和癌變組測量值之間的差異非常重要，例如和無刺激信號相比這種差異可以被放大1.5到8倍。換句話說，癌變組對刺激信號的響應是比對照組高得多。因此，本發明公開的微器件已被證明和對照組相比能夠顯著地提高病變細胞的檢測靈敏度 和特異性。
另外，試驗結果表明，就本發明公開的微器件的新參數而言，癌變組與對照組有顯著不同的回應。這種差異顯著大於測試雜訊。癌變組合測試組有很大程度的區分，表明了本發明公開的新穎的測量方法及器件有較高的測試靈敏度。
為了演示和說明，上面列舉了新穎的詳細的實施例展示了如何利用微電子或奈米製造技術和相關的製程製備高靈敏度，多功能，強大的和小型化的檢測器件，最基本的常用的微電子技術和奈米製造技術用於這類高性能檢測儀的設計和製造，而且可以擴展到各種製造製程的組合，包括但不限於薄膜沉積，圖案化(微影和蝕刻)，平坦化(包括化學機械拋光)，離子注入，擴散，清洗，各種材料，過程和步驟的組合，以及各種工序和流程的組合。例如，任意一種檢測器件的設計和製造流程中，所涉及的材料的數量可以少於或超過4種(已被用在上面的例子中)，處理步驟的數量可以少於或多於示例，這都取決於特定需求和性能目標。例如，在某些疾病檢測的應用中，諸如生物材料薄膜可作為第五材料用於塗覆的金屬尖端，以提高檢測頭例如，在某些疾病檢測的應用中，諸如生物材料系薄膜的第五材料可以用於塗覆的金屬檢測小費，以改善檢測頭與被測量的生物樣品的接觸，從而提高測量靈敏度。
本發明公開的檢測儀和檢測方法的應用包括檢測疾病(例如，在他們的早期階段)，尤其是嚴重的疾病，如癌症。由於腫瘤細胞和正常細胞有多種差異，包括微觀特性的差異如電勢、表面電荷密度、附著力和pH值，本專利所公開的新穎的微器件能夠檢測到這些差異，因此增強了疾病(如癌症)檢測能力，特別是在早期階段。除了用於檢測電勢和電荷參數的微器件外，還可以用本專利所公開的方法製備用於檢測機械性能(如密度)的微器件。在疾病早期檢測中機械性能測試的重點是能區分疾病或癌變的細胞與正常細胞。作為一個例子，人們可以區分癌細胞與正常細胞， 通過使用本發明的整合了微壓痕量檢測器的檢測器件。
儘管對本發明的特定實施例已經做出說明，但是在本技術領域的熟練技術人員可以在不脫離本發明精神的情況下，做出修改和變化。上述實例和插圖並不限制本發明的範圍。本發明的檢測器件，微型器件，製造過程和應用以及與之相關的任何明顯的分支或類似物的任何組合，都在本發明之內。另外，本發明包括任何達到同樣目的組合，對應的修改和變化都在本發明的申請專利範圍內。
上面提到所有出版物或專利，其全部內容通過引用併入本文。除非另有明確說明，本說明書(包括任何所附的申請專利範圍，摘要和附圖)內所有結構可以被具有相同，等效，相似的任何結構取代。因此，除非另有說明，公開的每個特徵是等效或類似的通用功能的一個例子。
可以理解的是，雖然在詳細描述中對本發明進行了描述，上述描述旨在進一步說明而非限制本發明的範圍，本發明的範圍由附加申請專利範圍內說明。其他方面、優點和修改在以下申請專利範圍內。本文中所引用的所有出版物的全部內容均通過引用併入本文。

Claims (53)

  1. 一種用於檢測生物樣品中疾病的微器件，包括：第一分揀單元，能夠在微觀水準檢測生物樣品的性質，並根據檢測到的性質對生物樣品分類；第一檢測單元，能夠在微觀水準檢測分揀好的樣品的一個相同或不同的性質；第一層材料，其具有一個外表面和一個內表面，其中，內表面定義了第一通道，生物樣品在第一通道內從第一分揀單元流向第一檢測單元；以及第二分揀單元，生物樣品在到達第二分揀單元前流經第一分揀單元，第二分揀單元能夠檢測一個與第一分揀單元所測性質相同的或不同的生物樣品的性質，並進一步根據檢測到的性質對生物樣品分類；其中第一分揀單元和第一檢測單元被整合到第一層材料並放置為至少部分地暴露在第一通道中。
  2. 如請求項1所述的微器件，其中還包括一個第二檢測單元，生物樣品在到達第二檢測單元前流經第一檢測單元，第二檢測單元能夠檢測一個與第一檢測單元所測性質相同的或不同的生物樣品的性質。
  3. 如請求項1所述的微器件，其中分揀單元或檢測單元檢測到的每一個性質獨立地是電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、機電學、電化學、光電學、電熱學、電化學機械學、生物化學、生物機械學、生物光學、生物熱學，生物物理學，生物機電學、生物電化學，生物光電學、生物電熱學，生物機械光學、生物機械熱學、生物熱光學、生物電化學光學、生物機電光學、生物電熱光學、生物電化學機械學、物理學或力學性質或它們的組合。
  4. 如請求項3所述的微器件，其中電學性質是表面電荷、表面電位、靜息電位、電流、電場分佈、電偶極子、電四極子、三維電氣或電荷雲分佈、染色體DNA端粒電性能、電容或阻抗；熱學性質是指溫度或振動頻率；光學性質包括光吸收、光傳輸、光的反射、光電性能、亮度或螢光發射；化學性質是pH值、化學反應、生物化學反應、生物電化學反應、反應速度、反應能量、反應速率、氧氣濃度、氧氣消耗率、離子強度、催化行為、觸發增強的信號回應的化學添加劑、生物化學添加劑、提高檢測靈敏度的化學物質、生物化學物質、提高檢測靈敏度的生物添加劑或鍵合強度；物理性質包括密度、形狀、體積或表面積；生物性質包括表面形狀、表面積、表面電荷、表面生物學特性、表面化學性質、pH值、電解質、離子強度、電阻率、細胞濃度、生物標記物相關的特性或溶液的生物學、電學、物理或化學性質；聲學性質包括頻率、聲波的速度、音訊和強度頻譜分佈、聲強、聲學吸收或聲共振；力學性質包括內部壓力、硬度、流速、粘度、剪切強度、拉伸強度、斷裂應力、粘附性、機械共振頻率、彈性、塑性或可壓縮性。
  5. 如請求項1至4之任一項所述的微器件，其中所述分揀單元和檢測單元分別包括第一感測器，其部分位於通道內，能夠檢測生物樣品微觀水準的性質，由檢測單元和分揀單元的感測器所檢測的性質可以是相同或不同的。
  6. 如請求項5所述的微器件，其中所述感測器整合於內表面，內表面定義了第一通道或所述感測器單獨製造，然後接合到內表面，內表面定義了第一通道。
  7. 如請求項5所述的微器件，其中至少一個感測器中貫穿第一層材料的外 表面和內表面，暴露於由內表面定義的通道以及外表面之外的空間。
  8. 如請求項7所述的微器件，其中所述第一感測器被連接到外表面之外的電路。
  9. 如請求項5所述的微器件，其中所述分揀單元或檢測單元還包括一個讀取電路，其連接到第一感測器，並從第一感測器向記錄器件傳輸資料。
  10. 請求項9所述的微器件，其中所述讀取電路和第一感測器之間的連接是可以數位的、類比的、光學的、熱學的、壓電學的、壓力光電池學的、壓電光電池學的、光電學的、電熱學的、光熱學的、電學的、電磁學的、機電學或力學的。
  11. 如請求項5所述中的微器件，其中所述分揀單元或檢測單元還包括至少一個額外的感測器，該感測器位於定義了通道的內表面中，並能夠檢測一個和第一感測器所測性質相同或不同的性質。
  12. 如請求項5所述中的微器件，其中所述分揀單元或檢測單元包括至少三個額外的感測器，其中每一個位於同一個定義了通道的內表面中，並能夠檢測一個和第一感測器所測性質相同或不同的性質。
  13. 如請求項12所述的微器件，其中所述每個感測器可以是電感測器、磁感測器、電磁感測器、熱感測器、光感測器、聲學感測器、生物感測器、化學感測器、機電感測器、電化學感測器、光電感測器、電-熱感測器、電-化學-機械感測器、生化感測器、生物機械感測器、生物光感測器、生物熱感測器、生物物理感測器、生物機電感測器、生物電化學感測器、生物光 電感測器、生物電熱感測器、生物機械光感測器、生物力學熱感測器、生物熱-光感測器、生物電-化學-光學感測器、生物光機電感測器、生物電-熱-光感測器、生物電-化學-機械感測器、物理感測器、機械感測器、壓電感測器、壓電光電池感測器、壓力光電池感測器、壓電光學感測器、生物電感測器、生物標記物感測器、圖像感測器或輻射感測器。
  14. 如請求項13所述的微器件，其中所述熱感測器包括一個電阻溫度微感測器、微熱電偶、熱二極體和熱電晶體和一個表面聲波(SAW)的溫度感測器；圖像感測器包括電荷耦合器件(CCD)或CMOS圖像感測器(CIS)；輻射感測器包括光電導器件、光伏器件、熱電電氣設備或微型天線；機械感測器包括壓力微感測器、微加速度計、流量計、粘度測量工具、微陀螺測試儀；磁感測器包括磁-電偶微感測器、磁阻感測器、磁二極體、或磁-電晶體；生化感測器包括電導器件、生物標誌物、附著在探針結構的生物標誌物或電位器件。
  15. 如請求項5所述的微器件，其中至少一個感測器是一個探測感測器，可以向生物樣品施加探測或干擾信號。
  16. 如請求項15所述的微器件，其中至少包含另一個不同於探測感測器的感測器，其為檢測感測器，能檢測到生物樣品受激後的回饋信號。
  17. 如請求項5所述的微器件，其中一個或多個感測器製備在材料層的內表面上。
  18. 如請求項17所述的微器件，其中至少兩個感測器製備於材料層的內表面上，並且被佈置成一個陣列。
  19. 如請求項1所述的微器件，其中所述通道由內表面定義，並有一個對稱的構造。
  20. 如請求項19所述的微器件，其中所述通道有橢圓形、圓形、三角形、正方形或矩形的構造。
  21. 如請求項20所述的微器件，其中所述通道有一個矩形結構並有4個側壁。
  22. 如請求項21所述的微器件，其中所述通道的長度範圍從1微米至50000微米、1微米至15000微米、從1微米至10000微米、從1.5微米至5000微米、從3微米到1000微米。
  23. 如請求項21所述的微器件，其中所述通道的高度和寬度範圍從0.5微米至100微米、從0.5微至25微米、從1微米到15微米或從1.2微米至10微米。
  24. 如請求項1所述的微器件，其中所述分揀單元或檢測單元還包括兩個微型柱，放置於兩個面板之間並與面板相接，每個微型柱可以是實心的、空心的或多孔的，並且可選地，可用微電子技術製造。
  25. 如請求項24所述的微器件，其中所述微型柱是實心的，並且它們中至少一個包括一個由微電子技術製造的感測器。
  26. 如請求項24所述的微器件，其中在微型柱內的感測器可以檢測一個與面板中感測器所測的性質相同或不同的性質。
  27. 如請求項24所述的微器件，其中在微型柱內的感測器向生物樣品施加探測信號。
  28. 如請求項24所述的微器件，其中所述微型柱中的至少一個包括至少兩個由微電子技術製造的感測器，至少兩個感測器中的每兩個位於微型柱內以形成面板上的陣列。
  29. 如請求項28所述的微器件，其中微型柱內兩個感測器分開的距離範圍從0.1微米到500微米、從0.1微米至50微米、從1微米至100微米、從2.5微米到100微米或從5微米到250微米。
  30. 如請求項29所述的微器件，其中所述面板中的至少一個包括至少兩個感測器，被佈置成至少兩個陣列，每個陣列被至少一個微型柱中的微感測器分開。
  31. 如請求項30所述的微器件，其中面板中的感測器陣列中至少一個包括兩個或更多感測器。
  32. 如請求項31所述的微器件，其中所述分揀單元或檢測單元還包括一個特定應用的積體電路晶片，其內部接合到或整合於一個面板或微型柱中。
  33. 如請求項31所述的微器件，其中所述分揀單元或檢測單元還包括：一個存儲單元、一個邏輯處理單元、一種光學器件、圖像器件、相機、觀測平臺、聲學探測器、壓電檢測器、壓力光電池檢測器、光電檢測器、電-熱檢測器、生物電檢測器、生物標誌物的檢測器、生化檢測器、化學感測器、離子發射檢測器、或溫度記錄儀，其中每一個被整合於面板或微型柱中。
  34. 如請求項1所述的微器件，其中所述內表面定義了至少一個用於運輸、分揀或檢測生物樣品的額外的通道。
  35. 如如請求項1所述的微器件，其中該通道的直徑，寬度或高度範圍從0.1微米至150微米、從0.5微米至5微米、從1微米到2.5微米、從3微米到15微米、從5微米到50微、從5微米到50微米或從50微米到80微米；通道長度範圍從0.5微米至50000微米。
  36. 如請求項1所述的微器件，其中所述分揀單元或檢測單元包括並能夠釋放：生物標記物、奈米粒子、磁性粒子、附著奈米粒子的生物標記或上述的組合，以用於混合和分揀或檢測生物樣品。
  37. 如請求項36所述的微器件，其中所述附著到生物標誌物的奈米粒子是磁性的奈米顆粒，且一個或多個磁性奈米粒子混合於樣品中用於分離和檢測生物樣品。
  38. 如請求項36所述的微器件，其中所述生物標記物附著了發光物體並和生物樣品混合。
  39. 如請求項38所述的微器件，其中所述發光物是螢光發生物質。
  40. 如請求項1所述的微器件，其中還包括一個或多個附加通道，每個附加通道由第一層材料或其它材料層的內表面定義，並直接或間接整合於第一通道，分離後的疑似患病成分和非疑似患病成分流過附加通道以作進一步分離。
  41. 如請求項1所述的微器件，其中還包括一個探測單元，能夠向生物樣品或包含生物樣品中的媒介施加一個探測信號，因此可以改變生物樣品或媒介的一個性質的屬性或數值。
  42. 如請求項41所述的微器件，其中所述探測信號或被檢測的性質可以是電學、磁學、電磁學、熱學、光學、聲學、生物學、化學、機電學、電化學、光電學、電熱學、電化學機械學、生物化學、生物機械、生物光學、生物熱、生物物理、生物機電學、生物電化學、生物光電學、生物電熱學、生物機械光學、生物熱力學、生物熱光學、生物電化學品光學、生物光機電學、生物電熱光學、生物電化學機械學、物理學或機械學性質或它們的組合。
  43. 如請求項42所述的微器件，其中所述電學性質是表面電荷、表面電位、靜息電位、電流、電場分佈、電偶極子、電四極子、三維電氣或電荷雲分佈、染色體DNA端粒電性能、電容或阻抗；熱性質是指溫度或振動頻率；光學性質包括光吸收、光傳輸、光的反射、光電性能、亮度或螢光發射；化學性質包括pH值、化學反應、生物化學反應、生物電化學反應、反應速度、反應能量、反應速率、氧氣濃度、氧氣消耗率、離子強度、催化行為、觸發增強的信號回應的化學添加劑、生物化學添加劑、提高檢測靈敏度的化學物質、生物化學物質、提高檢測靈敏度的生物添加劑或鍵合強度；物理性質包括密度、形狀、體積或表面積；生物特性包括表面形狀、表面積、表面電荷、表面生物學特性、表面化學性質pH值、電解質、離子強度、電阻率、細胞濃度、屬性有關的生物標記或溶液的生物學、電學、物理學或化學性質；聲學性質包括頻率、聲波的速度、音訊和強度頻譜分佈、聲強、聲學吸收或聲學共振；力學或機械性質包括內部壓力、硬度、流速、粘度、 剪切強度、拉伸強度、斷裂應力、粘附性、機械共振頻率、彈性、塑性或可壓縮性。
  44. 如請求項41所述的微器件，其中所述探測信號或媒介的性質是鐳射強度、溫度、催化劑濃度、聲能、生物標記物濃度、電壓、電流、螢光染料的濃度、生物樣品受激量或流體流量。
  45. 如請求項1所述的微器件，其中所述材料層的外表面和內表面包括二氧化矽。
  46. 如請求項45所述的微器件，其中所述材料層在其內表面上還包括一個生物相容性材料。
  47. 如請求項1所述的微器件，其中所述疾病是癌症。
  48. 如請求項47所述的微器件，其中所述癌症是乳腺癌、肺癌、食道癌、腸癌、血癌、肝癌、胃癌或與循環腫瘤細胞相關的癌症。
  49. 一種用於在低濃度患病生物樣品中檢測疾病的微器件，包括：第一分揀單元，能夠檢測生物樣品微觀水準的性質並通過檢測到的性質分揀生物樣品；可選地，一個附加通道，將疑似患病生物樣品傳輸至檢測單元作進一步的檢查；可選地，一個附加通道，用於輸送非疑似病變生物樣品，作為廢棄物或其他類型的使用；第一檢測單元，能夠檢測被分揀樣品在微觀水準的一個相同或不同的性 質；可選地，一個附加通道，將疑似患病的生物樣品從檢測單元輸運回分揀單元或檢測單元以用於進一步分類和檢測；可選地，一個附加通道，用於輸送非疑似病變生物樣品，作為廢棄物和其他類型的使用；第一層材料，具有外表面和內表面，內表面定義了第一通道，在第一通道中生物樣品從第一分揀單元被運輸到第一檢測單元；以及第二分揀單元，生物樣品在到達第二分揀單元前流經第一分揀單元，第二分揀單元能夠檢測一個與第一分揀單元所測性質相同的或不同的生物樣品的性質，並進一步根據檢測到的性質對生物樣品分類；其中第一分揀單元和第一檢測單元整合於第一層材料中，並被放置為至少部分暴露於第一通道中，每個附加通道由第一層材料或其他它材料層的內表面定義，並直接或間接整合於第一通道。
  50. 如請求項49所述的微器件，其中所述患病生物樣品是細胞、器官或組織的樣本、DNA、RNA、病毒或蛋白質。
  51. 如請求項50所述的微器件，其中所述細胞是循環腫瘤細胞或腫瘤細胞。
  52. 如請求項49所述的微器件，其中所述疾病指癌症。
  53. 如請求項52所述的微器件，其中所述癌症是乳腺癌、肺癌、食道癌、腸癌、血癌、肝癌、胃癌或與循環腫瘤細胞相關的癌症。
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