TWI614256B - 合成四氫異喹啉噁唑烷的方法 - Google Patents
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Abstract
本發明關於一種合成四氫異喹啉噁唑烷的方法，該方法係在一介於20℃至35℃之室溫下進行。
Description
本發明為有關一種合成四氫異喹啉噁唑烷的方法，尤指一種可在常溫常壓下進行的合成四氫異喹啉噁唑烷的方法。
具有噁唑烷架構的小分子近年來已被證實具有抗腫瘤、抑制細菌的功效，其潛在的醫療價值正在逐年提升。除了從天然物中分離純化的方法外，在學術方面，也有不少科學家發表各種合成噁唑烷的方法，試圖以人工合成的方式得到天然物或新型具有療效的噁唑烷類小分子。
譬如，中華民國專利公告號I324603揭示一種噁唑烷酮抗微生物化合物，化學式如下式(I)。該化合物為一種有特殊活性的抗微生物劑，可用於對抗革蘭氏陽性人類及獸醫學病原體。
另一方面，為了較容易地取得噁唑烷類化合物，在合成方法方面，譬如中華民國專利公告號I243168揭示的噁唑烷-2-酮衍生物之工業製造法，係使用1,3-二噁環戊烷-2-酮衍生物之前驅體中較易取得之1,2-二醇衍生物作為原料，來獲得結構如下式(II)的噁唑烷-2-酮衍生物。由於該較易取得之1,2-二醇衍生物轉換成噁唑烷-2-酮衍生物時所需步驟較少，故為一種有效率的製法，然而，上述之合成方法需在氟鹽存在的情況下進行。
除以上外，主體架構為帶有苯環的異喹啉噁唑烷類化合物的合成，可參Grigg於1990年的論文(Ardill,H.；Fontaine,X.L.R.；Grigg,R.Henderson,D.Tetrahedron Lett.1990,46,6449-6466.)，係用一當量的1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline和兩當量的pyridine-2-carboxaldehyde進行反應，以乙腈作為溶劑加熱迴流三小時，得到1,3-噁唑烷產物，如下式(III)所示。
Yamato於2008年之論文(Yamato,M.；Hashigaki,K.；Ishikawa,S.；Qais,N.Tetrahedron Lett.,1988,29,6949-6950)揭示以2-(2-bromoethyl)-4,5-dimethoxybenzaldehyde做為起始物，先與(R)-phenylglycinol進行親核取代反應，之後在鹼性低溫的條件下，經由分子內環化反應(Intramolecular cyclization reaction)得到掌性的噁唑烷異喹啉異構物，如下式(IV)所示。
另，Asao於2008年之論文(Umetsu,K.；Asao,N.Tetrahedron Lett.2008,49,2722-2725.)，揭示起始物為ortho-vinylbenzaldehyde，讓化合物(R)-phenylglycinol先進行取代反應後，再經由6-azaelectrocyclization得到2,3-二氫異喹啉的中間體，最後進行分子內的親核反應得到最終產物，如下式(V)所示。他們將原本的反應溶劑從1,4-二噁烷(1,4-dioxane)變換為二甲基亞碸(Dimethyl sulfoxide)。
有鑑於目前異喹啉噁唑烷在合成方法上還不夠完善，例如無法於室溫下進行，又或需要催化劑的參與，限制了異喹啉噁唑烷類化合物的應用及發展。是以，仍待努力開發一種新式的合成方法，俾能在不犧牲產率的前提下，快速且有效率地獲得異喹啉噁唑烷類化合物。
本發明的主要目的，在於解決習知噁唑烷類化合物，特別是主體架構帶有苯環的異喹啉噁唑烷類化合物在合成過程中得借助催化劑、高溫或特定酸鹼條件的嚴格環境進行合成的缺點。
為了達到上述目的，本發明提供一種可在常溫常壓下進行的合成四氫異喹啉噁唑烷的方法，不僅合成條件寬鬆，合成步驟也相當簡單，故能降低合成成本，也符合現今提倡的綠色化學理念。
本發明提供一種合成四氫異喹啉噁唑烷的方法，包括以一化合物1a及一化合物1b進行反應，其中，該化合物1a係為：
其中，R1為氫、鹵素、甲基(methyl group)、烷氧基(alkoxy group)、或苯基(phenyl)。
且，該化合物1b係為：
於該化合物1b中，R2係選自由一經取代或未經取代之苯基(phenyl)、一經取代或未經取代之萘(naphthalene)、一經取代或未經取代之直鏈烷基、一經取代或未經取代之直鏈烯基、一經取代或未經取代之直鏈炔基、一經取代或未經取代之支鏈烷基、一經取代或未經取代之支鏈烯基、或一經取代或未經取代之支鏈炔基，且該方法係在一介於20℃至35℃之室溫下進行。
本發明無須如習知技術得在嚴格環境或透過添加催化劑來幫助合成進行，而是在常溫常壓下，利用相對較少的步驟、在相對較短時間內即可合成四氫異喹啉噁唑烷。是以，相較於習知技術而言，本發明的方法不僅合成條件寬鬆，合成步驟也相當簡單，故能有效地降低合成成本，也符合現今提倡的綠色化學理念。
有關本發明的詳細說明及技術內容，茲搭配實驗說明如下：本發明提供一種合成四氫異喹啉噁唑烷的方法，包括以一化合物1a及一化合物1b進行反應，其中，該化合物1a係為：
其中，R1為氫、鹵素、甲基(methyl group)、烷氧基(alkoxy group)、或苯基(phenyl)。
該化合物1b係為：
於該化合物1b中，R2係選自由一經取代或未經取代之苯基(phenyl)、一經取代或未經取代之萘(naphthalene)、一經取代或未經取代之直鏈烷基、一經取代或未經取代之直鏈烯基、一經取代或未經取代之直鏈炔基、一經取代或未經取代之支鏈烷基、一經取代或未經取代之支鏈烯基、或一經取代或未經取代之支鏈炔基。
本發明中，該方法係在一介於20℃至35℃、較佳為20℃至30℃之室溫下進行。
於本發明一實施例中，反應式如下：
本發明中一實施例中，R2可為一經取代基所取代之苯基，且該取代基係至少一選自由烷氧基(alkoxy group)、鹵素、硝基、及其組合所組成之群組。更具體地，譬如，R2可為一經甲氧基取代之苯基；而在其他實施例中，R2亦可為一經硝基取代之苯基。
於本發明一實施例中，該合成進行所需之反應時間係介於10分鐘至3小時之間、更佳係介於10分鐘至1小時之間。然而上述的反應時間會隨著反應條件的不同而略有不同。舉例來說，在產率均達73%且無添加添加劑的前提下，使用甲苯作為溶劑的反應時間為1小時，而使用甲醇作為溶劑的反應時間為15分鐘。
於本發明一實施例中，該化合物1a與該化合物1b係以1：1的當量比例進行反應，是以，本發明在操作過程中不需要精準或複雜的配比即可進行，具有方便操作的優點。
於本發明一實施例中，為了加快反應速率，可更包括一添加劑，該添加劑舉例可為醋酸。
本發明一實施例中，當該化合物1a為如下式之化合物時，該反應係於一溶劑中進行，且該溶劑係選自由甲苯、乙酸乙酯、醚、水、甲醇、乙醇、丁醇、及其組合所組成之群組：
據此，透過前述方法令該化合物1a及該化合物1b進行反應所合成之一化合物1c擇自於以下之化學結構：
在本發明一實施例中，該化合物1c的產率係介於55%至98%之間、較佳介於70%至98%之間。
於本發明一實施例中，當該化合物1a為下式之化合物時：
該化合物1a與該化合物1b進行反應所合成之一化合物1c擇自於以下化學結構：
在本發明一實施例中，上述之該化合物1c的產率係介於55%至98%之間、較佳介於70%至98%之間。
接下來，將進一步透過具體實驗例來說明本發明之技術特徵及內涵。
第一實驗例
於本發明第一實驗例中，係以含有各種不同取代基R1的化合物1a(為3,4-二氫異喹啉)與苯環上具有推電子特性的化合物1b(係為甲氧基不飽和酮類)進行反應，反應式如下：
得到如下之產物50ba至50bg。
3,4-二氫異喹啉環上沒有任何取代基的化合物50ba的產率為90%；有推電子基時，產率分別是取代基為甲基50bb的90%和取代基為甲氧基50bc的92%；當異喹啉上的取代基為鹵素時的產率分別為氟基50bd的95%、氯基50be的86%、七號位溴基50bf的89%和六號位溴基50bg的88%。
綜上，第一實驗例中係以苯環上具有推電子特性的化合物1b做為起始物，當苯環接上推電子基時，無論化合物1a的取代基R1是推電子基或拉電子基，其產物都能擁有相當高的產率，並且具有不錯的非鏡像選擇性(≧9：1)，其比例值係由1H-NMR光譜圖，由H9掌性中心5.3ppm的積分值得到。
第二實驗例
於本發明第二實驗例中，以苯環上接氯原子的化合物1b做為一起始物，與具有不同取代基R1的化合物1a進行反應，反應式如下：
得到如下的產物50ca-cg。
透過產物50ca-cg可以發現：沒有接任何取代基的50ca產率為90%；當取代基為推電子基時產率分別為50cb的95%(取代基為甲基)和50cc的
92%(取代基為甲氧基)；而當取代基為鹵素時，產率分別為氟基50cd的91%、氯基50ce的95%、七號位溴基50cf的85%和五號位氯基50cg的90%。
是以，當化合物1b的苯環上接有氯的拉電子基時，無論化合物1a上接的是推電子基或拉電子，其產物也都擁有很高的產率，並且擁有不錯的非鏡像選擇性(≧13：1)。
第三實驗例
於第三實驗例中，係以苯環上的取代基為硝基化合物1b作為一起始物與具有不同取代基R1的化合物1a進行反應，反應式如下：
得到如下的產物50da-df。
透過產物50da-df可以發現，沒有取代基的產物50da產率為88%。而當取代基為推電子基時，甲基50db的產率為93%，甲氧基50dc的產率為92%；當取代基為鹵素時，氟基50dd的產率是90%，氯基50de的產率為95%，溴基50df產率則是89%。整體而言，具有強拉電子基的硝基化合物1b和具有不同取代基R1的化合物1a反應的產率普遍較高，而且也得到非常高的非鏡像選擇性(≧25：1)。
第四實驗例
於本發明第四實驗例中，分別以取代基R2為甲基或異丁基的不飽和酮類起始物化合物1b和具有不同取代基1a的化合物1a進行反應，反應式如下：
得到如下的產物50fa-gf。
透過產物50fa-gf可以發現：無論取代基為推電子或拉電子基產物，產率幾乎都在90%以上、95%以上、甚至達到98%，而R2為甲基的化合物1b反應得到的產物，其非鏡像選擇性相較於前述第一實驗例及第二實施例中R2為苯基的化合物1b稍微差一些，但仍然達7：1以上；而R2為異丁基的化合
物1b反應之後所得到的產物，比起R2為甲基的化合物1b有較優秀的非鏡像選擇性。
第五實驗例
接下來，以開環化合物N-亞芐基甲基胺(N-benzylidenemethylamine)作為起始化合物1a，與經不同取代基取代的不飽和酮類起始物化合物1b反應。反應式如下：
得到如下的高產率的液態產物56a-g。
於第五實驗例中，因為化合物1a為流動性較佳的液體化合物，故反應係在無溶劑(Neat)底下進行。讓兩個化合物1a以及化合物1b直接加在一起在室溫下攪拌15分鐘後，利用光譜鑑定確定其化合物完全轉換成產物，產率為87-98%，證明了在沒有溶劑幫助下且不需要做任何純化方式便能得
到高產率、高純度開環的1,3-噁唑烷衍生物56a-g，其1H-NMR沒有觀察到有另外一組異構物的訊號，代表此反應也有很高的非鏡像選擇性(≧25：1)。附帶說明的是，在此實施例的其他態樣中，亦可視情況選擇讓反應在一適當溶劑中進行，該溶劑舉例可為甲苯、乙酸乙酯、醚、水、甲醇、乙醇、丁醇、及其組合所組成之群組，較佳為乙酸乙酯。
第六實驗例
為了確認本發明的反應的實用價值，將原本起始物1a以及1b的反應量均由0.76莫耳提高至12.7莫耳，並以克為單位觀察其放大量後的反應性，經室溫下反應15分鐘之後生成如下之產物，反應式如下。
再結晶後得到的產物產率為85%，與當起始物1a以及1b的反應量為0.76莫耳的時候的產率(91%)相比差距不大。證明本發明之方法在合成大量產物的時反應性也不受影響，並且在常溫常壓下進行反應，在工業應用方面具有很大的潛力。
第七實驗例
將三苯基磷起始物(51)和1,4-二惡烷-2,5-二醇(1,4-dioxane-2,5-diol)(52)在無水環境下，以無水四氫呋喃(tetrahydrofuran)為溶劑加熱至迴流反應3小時，進行Wittig反應，反應式如下：
經管柱層析後即可得到如下的具有不同取代基的γ-羥基-α,β-不飽和酮類(30a-g)。
接下來，選用上述之γ-羥基-α,β-不飽和酮30a與沒有取代基的3,4-二氫異喹啉當作反應的標準模型來進行反應條件的研究。
各組別所使用的溶劑種類、有無添加劑、反應時間、以及產率如下表1，下述反應均在室溫下進行。
比較表1的組別1、2，當以甲苯為溶劑的時候，是否添加15mol%濃度的醋酸作為添加劑不會影響最後的產率。為了再次確認上述情況，在不加入添加劑的情況下拉長反應時間為3小時，產率也沒有顯著的提升(組別3)。
隨後，在組別4、5中，利用薄層層析的方式來觀察反應的時間，發現無論有無加入添加劑，在室溫下攪拌進行15分鐘後反應即結束，並且產率和進行攪拌1小時的組別1、2沒有太大差異。
為了環保以符合綠色化學的優點，本發明其他實施例中選用毒性較低的乙酸乙酯(組別6、7)、***(組別8)、水(組別9)、甲醇(組別10、11)、乙醇(組別12)、1-丁醇(組別13)、以及二甲基甲醯胺(組別14)，然而，與先前的組別1、2相同，在使用相同溶劑的前提下，無論有無加入添加劑不會影響最後的產率(組別6、7)，且溶劑的選用會影響產率的優劣，於本發明一較佳實施例中，係選用乙酸乙酯作為溶劑，產率可達93%。
綜上所述，本發明無須如習知技術得在嚴格環境或透過添加催化劑方能幫助合成進行、並獲得令人滿意的產率，而是在常溫常壓下，利用相對較少的步驟、在短時間內即可合成四氫異喹啉噁唑烷。是以，相較於習知技術而言，本發明的方法不僅合成條件寬鬆，合成步驟也相當簡單，故能有效地降低合成成本，也符合現今提倡的綠色化學理念。
以上已將本發明做一詳細說明，惟以上所述者，僅為本發明的一較佳實施例而已，當不能限定本發明實施的範圍。即凡依本發明申請範圍所作的均等變化與修飾等，皆應仍屬本發明的專利涵蓋範圍內。
無。
Claims (10)
- 一種合成四氫異喹啉噁唑烷的方法，包括以一化合物1a及一化合物1b進行反應，其中，該化合物1a係為： <TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td width="2" height="10"></td><td width="103"></td><td width="37"></td><td width="135"></td></tr><tr><td height="4"></td><td colspan="2"></td><td rowspan="2" align="left" valign="top"><img wi="135" he="63" file="IMG-2/Draw/03_image015.jpg" img-format="jpg"></img></td></tr><tr><td height="59"></td><td rowspan="2" align="left" valign="top"><img wi="103" he="63" file="IMG-2/Draw/03_image016.jpg" img-format="jpg"></img></td></tr><tr><td height="4"></td></tr></TBODY></TABLE>或 ， R 1為氫、鹵素、甲基(methyl group)、烷氧基(alkoxy group)、或苯基(phenyl)； 該化合物1b係為： <TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td width="1" height="11"></td></tr><tr><td></td><td><img wi="134" he="63" file="IMG-2/Draw/03_image084.jpg" img-format="jpg"></img></td></tr></TBODY></TABLE>， R 2係選自由一經取代或未經取代之苯基(phenyl)、一經取代或未經取代之萘 (naphthalene)、一經取代或未經取代之直鏈烷基、一經取代或未經取代之直鏈烯基、一經取代或未經取代之直鏈炔基、一經取代或未經取代之支鏈烷基、一經取代或未經取代之支鏈烯基、或一經取代或未經取代之支鏈炔基；以及 該方法係在一介於20℃至35℃之室溫下進行。
- 如申請專利範圍第1項所述之合成四氫異喹啉噁唑烷的方法，其中，R 2係一經取代基所取代之苯基，且該取代基係至少一選自由烷氧基(alkoxy group)、鹵素、硝基、及其組合所組成之群組。
- 如申請專利範圍第1項所述之合成四氫異喹啉噁唑烷的方法，其中，一反應之時間係介於10分鐘至3小時之間。
- 如申請專利範圍第1項所述之合成四氫異喹啉噁唑烷的方法，其中，該化合物1a與該化合物1b係以1：1的當量比例進行反應。
- 如申請專利範圍第1項所述之合成四氫異喹啉噁唑烷的方法，其中，更包括添加一添加劑，該添加劑係為醋酸。
- 如申請專利範圍第1項所述之合成四氫異喹啉噁唑烷的方法，其中，當該化合物1a如下式時，該反應係於一溶劑中進行，且該溶劑係選自由甲苯、乙酸乙酯、醚、水、甲醇、乙醇、丁醇、及其組合所組成之群組： <TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td width="1" height="16"></td></tr><tr><td></td><td><img wi="103" he="63" file="IMG-2/Draw/03_image017.jpg" img-format="jpg"></img></td></tr></TBODY></TABLE>。
- 如申請專利範圍第6項所述之合成四氫異喹啉噁唑烷的方法，其中，該化合物1a及該化合物1b進行反應所合成之一化合物1c擇自以下之化學結構： <TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td width="0" height="14"></td><td width="6"></td><td width="3"></td><td width="2"></td><td width="2"></td><td width="2"></td><td width="15"></td><td width="1"></td><td width="558"></td><td width="1"></td><td width="7"></td><td width="3"></td><td width="4"></td><td width="4"></td><td width="5"></td><td width="11"></td></tr><tr><td height="77"></td><td colspan="7"></td><td colspan="5" align="left" valign="top"><img wi="573" he="77" file="IMG-2/Draw/03_image085.jpg" img-format="jpg"></img></td></tr><tr><td height="140"></td></tr><tr><td height="76"></td><td colspan="6"></td><td colspan="8" align="left" valign="top"><img wi="583" he="76" file="IMG-2/Draw/03_image086.jpg" img-format="jpg"></img></td></tr><tr><td height="27"></td></tr><tr><td height="82"></td><td colspan="5"></td><td colspan="8" align="left" valign="top"><img wi="593" he="82" file="IMG-2/Draw/03_image087.jpg" img-format="jpg"></img></td></tr><tr><td height="29"></td></tr><tr><td height="182"></td><td colspan="3"></td><td colspan="12" align="left" valign="top"><img wi="613" he="182" file="IMG-2/Draw/03_image088.gif" img-format="jpg"></img></td></tr><tr><td height="70"></td></tr><tr><td height="86"></td><td colspan="4"></td><td colspan="6" align="left" valign="top"><img wi="584" he="86" file="IMG-2/Draw/03_image089.jpg" img-format="jpg"></img></td></tr><tr><td height="20"></td></tr><tr><td height="76"></td><td colspan="8" align="left" valign="top"><img wi="589" he="76" file="IMG-2/Draw/03_image090.jpg" img-format="jpg"></img></td></tr><tr><td height="17"></td></tr><tr><td height="93"></td><td colspan="12" align="left" valign="top"><img wi="604" he="93" file="IMG-2/Draw/03_image091.jpg" img-format="jpg"></img></td></tr><tr><td height="17"></td></tr><tr><td height="88"></td><td colspan="11" align="left" valign="top"><img wi="600" he="88" file="IMG-2/Draw/03_image092.jpg" img-format="jpg"></img></td></tr><tr><td height="23"></td></tr><tr><td height="78"></td><td colspan="2"></td><td colspan="9" align="left" valign="top"><img wi="591" he="78" file="IMG-2/Draw/03_image093.jpg" img-format="jpg"></img></td></tr><tr><td height="23"></td></tr><tr><td height="70"></td><td></td><td colspan="8" align="left" valign="top"><img wi="584" he="70" file="IMG-2/Draw/03_image049.jpg" img-format="jpg"></img></td></tr></TBODY></TABLE>。
- 如申請專利範圍第7項所述之合成四氫異喹啉噁唑烷的方法，其中，該化合物1c的產率係介於55%至98%之間。
- 如申請專利範圍第1項所述之合成四氫異喹啉噁唑烷的方法，其中，當該化合物1a如下式時 <TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td width="0" height="8"></td></tr><tr><td></td><td><img wi="135" he="63" file="IMG-2/Draw/03_image095.jpg" img-format="jpg"></img></td></tr></TBODY></TABLE>， 該化合物1a與該化合物1b進行反應所合成之一化合物1c擇自以下之化學結構： <TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td width="0" height="0"></td><td width="7"></td><td width="366"></td><td width="13"></td><td width="180"></td></tr><tr><td height="78"></td><td colspan="4" align="left" valign="top"><img wi="566" he="78" file="IMG-2/Draw/03_image099.jpg" img-format="jpg"></img></td></tr><tr><td height="18"></td></tr><tr><td height="73"></td><td colspan="3" align="left" valign="top"><img wi="386" he="73" file="IMG-2/Draw/03_image100.jpg" img-format="jpg"></img></td></tr><tr><td height="22"></td></tr><tr><td height="77"></td><td></td><td align="left" valign="top"><img wi="366" he="77" file="IMG-2/Draw/03_image057.jpg" img-format="jpg"></img></td></tr></TBODY></TABLE>。
- 如申請專利範圍第9項所述之合成四氫異喹啉噁唑烷的方法，其中，該化合物1c的產率係介於55%至98%之間。
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| TWI647229B (zh) * | 2017-11-14 | 2019-01-11 | 國立暨南國際大學 | Method for synthesizing 3,4-hydroisoquinoline thiazolidine |
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