KR101713303B1 - 2h-인다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 팔라듐 촉매를 이용한 2H-인다졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
열역학적으로 안정한 1H-인다졸 유도체를 합성하는 연구는 활발하나, 효율적으로 2H-인다졸 유도체를 합성하는 연구는 상대적으로 미비하다. 생물 활성을 띄는 2H-인다졸 유도체는 알칼로이드 계열인 Nigellicine, Nigeglamine, Nigelidine에서 발견되는 것으로, 최근 항우울제, 항 염증제 그리고 에이즈 치료제로써 주목 받고 있어 2H-인다졸 유도체의 합성 방법에 대해 관심이 증대되고 있다.
일반적으로 2H-인다졸 유도체의 합성법은 전이금속을 이용한 분자간 또는 분자 내 고리화 반응 등 다양하다 (Org . Lett . 2014, 16, 3114; Org . Lett . 2011, 13, 3542; Org . Lett . 2000, 2, 519; Org . Biomol . Chem . 2012, 10, 8948; J. Am. Chem. Soc . 2013, 135, 7122; J. Org . Chem . 2006, 71, 2687). 그러나, 기존 알려진 합성법들은 반응 조건이 격렬하거나 수율이 낮은 문제점이 있다.
팔라듐 촉매 존재하에 온화한 반응조건에서 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체와 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트의 짝지움 반응을 진행시킨 뒤, 분자 내 고리화 반응을 시켜 다양한 치환기를 갖는 2H-인다졸 유도체를 높은 수율로 합성한 예는 지금까지 어느 문헌에도 보고된 바 없다.
Org. Lett. 2014, 16, 3114
Org. Lett. 2011, 13, 3542
Org. Lett. 2000, 2, 519
Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 8948
J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 7122
J. Org. Chem. 2006, 71, 2687
본 발명의 목적은 알칼로이드 계열로 의약산업에서 다양한 치료제의 합성에 매우 유용한 2H-인다졸 유도체의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 알칼로이드 계열로 의약산업에서 다양한 치료제의 합성에 매우 유용한 하기 화학식 1의 2H-인다졸 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 팔라듐 촉매 존재 하에서 하기 화학식 2의 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트 및 하기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체를 짝지움 반응시킨 다음, 분자내 고리화 반응시켜 하기 화학식 1의 2H-인다졸 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 1 및 3에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)알킬, 할로겐, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)알콕시카보닐 또는 할로(C1-C7)알킬이고;
R3는 수소 또는 (C1-C7)알킬이고;
R은 (C6-C12)아릴 또는 모폴리노이고;
상기 R의 아릴은 (C1-C7)알킬, 할로겐, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)알킬카보닐 및 (C1-C7)알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
본 발명은 알칼로이드 계열로 의약산업에서 다양하게 이용되는 유용한 2H-인다졸 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 2H-인다졸 유도체의 제조방법은 팔라듐 촉매 및 첨가제 존재 하에 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트와 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체를 짝지움 반응시킨 다음, 뒤이어 가열시키거나 구리 촉매의 첨가 하에서 분자내 고리화 반응시켜 온화한 반응 조건으로 2H-인다졸 유도체를 간단하게 제조할 수 있는 장점을 가진다.
또한, 본 발명의 제조방법에서 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트와 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체의 짝지움 반응으로 형성된 중간체인 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체를 쉽게 분리할 수 있으며, 분리된 중간체인 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체를 가열하거나 구리 촉매 하에서 분자내 고리화 반응시켜 높은 수율로 다양한 치환기가 도입된 2H-인다졸 유도체를 제조할 수도 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다. 또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2H-인다졸 유도체의 제조방법으로서, 팔라듐 촉매 및 첨가제 하에서, 하기 화학식 2의 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트 및 하기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체를 짝지움 반응시킨 다음, 분자내 고리화 반응시켜 하기 화학식 1의 2H-인다졸 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 1 및 3에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)알킬, 할로겐, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)알콕시카보닐 또는 할로(C1-C7)알킬이고;
R3는 수소 또는 (C1-C7)알킬이고;
R은 (C6-C12)아릴 또는 모폴리노이고;
상기 R의 아릴은 (C1-C7)알킬, 할로겐, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)알킬카보닐 및 (C1-C7)알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 용어 “알킬”은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 이러한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “아릴”은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로 페닐, 나프틸, 비페닐, 인데닐(indenyl) 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “할로” 또는 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 발명의 용어 “알콕시”는 -O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1의 2H-인다졸 유도체에서 상기 R1은 수소, 메틸, 클로로, 메톡시카보닐 또는 트리플루오로메틸이고; R2는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모 또는 클로로이고; R3는 수소, 메틸 또는 에틸이고; R은 페닐 또는 모폴리노이고, 상기 R의 페닐은 메틸, 메톡시, 브로모, 클로로, 메틸카보닐 및 에톡시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1의 2H-인다졸 유도체는 하기 구조에서 선택될 수 있으나, 이에 한정이 있는 것은 아니다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 2H-인다졸 유도체의 제조방법은 팔라듐 촉매 및 첨가제 존재 하에 간단한 공정과 온화한 조건에서 높은 수율 및 순도의 생성물인 2H-인다졸 유도체를 얻을 수 있는 매우 효과적인 방법이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 팔라듐 촉매는 Pd2(dba)3CHCl3 (dba=dibenzylideneacetone), Pd(dba)2, Pd(PPh3)4 등에서 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 Pd(PPh3)4 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 팔라듐 촉매의 양은 상기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체에 대하여 1 내지 10 mol%, 바람직하게는 4 내지 7mol%, 더욱 바람직하게는 5mol% 일 수 있다. 상기 팔라듐 촉매를 상기 범위로 사용하여야 짝지움 반응이 잘 일어날 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 수율 및 경제성이 저하될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 첨가제는 염기 첨가제로, LiOtBu, NaOMe, KOH, NaOH 등에서 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 NaOH 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 첨가제의 양은 상기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체에 대하여 1 내지 5 당량, 바람직하게는 2 내지 4 당량, 더욱 바람직하게는 3 당량일 수 있다. 상기 첨가제를 상기 범위로 사용하여야 짝지움 반응이 잘 일어날 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 수율 및 경제성이 저하될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 2의 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트의 사용량은 상기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체에 대해 1.5 내지 3.0 당량 범위로 사용할 수 있으며, 가장 바람직하기로는 2.0 내지 2.5 당량을 사용하는 것이 좋다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 짝지움 반응 및 분자내 고리화 반응은 통상의 유기 용매 하에서 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기 용매에 제한을 둘 필요는 없다. 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 유기 용매는 구체적으로 메탄올(MeOH), 터셔리 아밀 알코올(t-amyl alcohol), 노르말 프로만올(n-propanol), 아세토나이트릴(MeCN), 에탄올(EtOH) 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 에탄올(EtOH)을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 짝지움 반응 및 분자내 고리화 반응은 원-팟 반응으로, 상온에서 출발물질인 상기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체가 사라질 때까지 상기 짝지움 반응을 진행한 뒤, 50 내지 80℃, 바람직하게는 60 내지 70℃에서 상기 분자내 고리화 반응을 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1의 2H-인다졸 유도체의 수율을 더욱 향상시키고자 상기 화학식 2의 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트 및 상기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체의 짝지움 반응을 통해 제조된 중간체로 하기 화학식 4의 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체를 분리하는 단계 및 하기 화학식 4의 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체를 분자내 고리화 반응시키는 단계로 이루어진 두 단계로 상기 화학식 1의 2H-인다졸 유도체를 제조할 수 있다.
[화학식 4]
상기 화학식 4에서, R1, R2, R3 및 R는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 4의 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체의 분자내 고리화 반응은 구리 촉매 존재 하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 구리 촉매는 CuCl, CuBr, CuI, Cu(OAc)2, Cu(hfacac)2 (hfacac = hexafluoroacetylacetonate), Cu(acac)2 (acac = acetylacetonate), Cu(tfacac)2, (tfacac = trifluoroacetylacetonate), Cu(OTf)2 (OTf = triflate) 등에서 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 Cu(OTf)2 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 구리 촉매의 양은 상기 화학식 4의 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체에 대하여 1 내지 5 mol%, 바람직하게는 1 내지 2 mol%, 더욱 바람직하게는 1 mol% 일 수 있다. 상기 구리 촉매를 상기 범위로 사용하여야 분자내 고리화 반응이 잘 일어날 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 수율 및 경제성이 저하될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 구리 촉매 존재 하 상기 화학식 4의 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체의 분자내 고리화 반응은 통상의 유기 용매 하 상온에서 상기 화학식 4의 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체가 사라질 때까지 수행될 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기 용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 유기 용매는 구체적으로 다이클로로에탄(DCE), 메탄올(MeOH), 터셔리 아밀 알코올(t-amyl alcohol), 노르말 프로만올(n-propanol), 아세토나이트릴(MeCN), 에탄올(EtOH) 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 다이클로로에탄(DCE)을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 4의 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체의 분자내 고리화 반응은 통상의 유기 용매 하 50 내지 80℃에서 상기 화학식 4의 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체가 사라질 때까지 수행될 수 있다. 상기 유기 용매는 구체적으로 다이클로로에탄(DCE), 메탄올(MeOH), 터셔리 아밀 알코올(t-amyl alcohol), 노르말 프로만올(n-propanol), 아세토나이트릴(MeCN), 에탄올(EtOH) 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 다이클로로에탄(DCE)을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 1의 2H-인다졸 유도체의 제조방법은 하기 반응식 1로 표시될 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서, R1, R2, R3 및 R는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
본 발명의 일 실시예에 따라 상기 모든 반응시간은 반응물질, 용매의 종류 및 용매의 양에 따라 달라질 수 있으며, TLC 등을 통하여 각 반응의 출발물질이 완전히 소모됨을 확인한 후 반응을 완결시킨다. 반응이 완결되면 감압 하에서 용매를 증류시킨 후, 관 크로마토그래피 등의 통상의 방법을 통하여 목적물을 분리 정제할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 하기의 실시예 들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서 본 발명의 범위가 여기에 국한된 것은 아니다.
[실시예 1] 에틸 2-페닐-2H-인다졸-3-카복실레이트 [ethyl 2-phenyl-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
질소분위기 하에서 팔라듐(테트라키스트리페닐포스핀) (Pd(PPh3)4, 11.6 mg, 5 mol%)와 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene (61.6 mg, 0.2 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드 (NaOH, 40.0 mg, 0.6 mmol)를 실온에서 에탄올 (0.4 mL)용매 하에 교반시켰다. 이 혼합물에 ethyl 2-diazo-3-oxobutanoate (62.5 mg, 0.4 mmol)를 에탄올(0.4 mL)에 녹여 천천히 적가 시킨 후 2 시간 동안 교반시켰다. 그리고 70 ℃로 온도를 올려주고 2시간 동안 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 온도를 낮춘 후 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여, 목적 화합물인 에틸 2-페닐-2H-인다졸-3-카복실레이트 (44.2 mg, 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 5H), 7.43 (ddd, J = 8.6 Hz, 6.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 2] 에틸 7-메틸-2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 7-methyl-2-(o-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodo-6-methylphenyl)-2-(o-tolyl)phenyldiazene (67.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 7-메틸-2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (35.5 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.18 (dt, J = 6.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 3] 에틸 6-메틸-2-(m-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 6-methyl-2-(m-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodo-5-methylphenyl)-2-(m-tolyl)phenyldiazene (67.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 6-메틸-2-(m-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (44 mg, 75%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 8.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 4] 에틸 5-메틸-2-(p-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 5-methyl-2-(p-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodo-4-methylphenyl)-2-(p-tolyl)phenyldiazene (67.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-메틸-2-(p-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (35.5 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 2.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 5] 에틸 7-에틸-2-(2-에틸페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 7-ethyl-2-(2-ethylphenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-ethyl-6-iodophenyl)-2-(2-ethylphenyl)diazene (72.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 7-에틸-2-(2-에틸페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (24 mg, 37%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 11.2 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.7 Hz. 1.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 6.8 Hz, 1.0 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[실시예 6] 에틸 6-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 6-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-2-(3-methoxyphenyl)diazene (73.6 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 6-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (35.9 mg, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 9.1 Hz, 0.6 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.7 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 5H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 7] 에틸 6-클로로-2-(3-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 6-chloro-2-(3-chlorophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(5-chloro-2-iodophenyl)-2-(3-chlorophenyl)diazene (75.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 6-클로로-2-(3-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (49.5 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 7.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 7.8 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 8] 에틸 5-클로로-2-(4-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 5-chloro-2-(4-chlorophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(4-chloro-2-iodophenyl)-2-(4-chlorophenyl)diazene (75.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-클로로-2-(4-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (43.8 mg, 65%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, J = 2.0 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 9.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 9] 에틸 6-브로모-2-(3-브로모페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 6-bromo-2-(3-bromophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(5-bromo-2-iodophenyl)-2-(3-bromophenyl)diazene (93.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 6-브로모-2-(3-브로모페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (56.9 mg, 67%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dd, J = 1.6 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.0 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 7.9 Hz, 1.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 10] 에틸 2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(o-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-(o-tolyl)phenyldiazene (64.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (49 mg, 87%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 5H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.17 (dt, J = 7.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 11] 에틸 2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(o-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-(m-tolyl)phenyldiazene (64.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (50.4 mg, 90%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (dt, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 6H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 12] 에틸 2-(p-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(p-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-(p-tolyl)phenyldiazene (64.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(p-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (45.2 mg, 81%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dt, J = 8.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 8.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 3H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 13] 에틸 2-(3,5-다이메틸페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(3,5-dimethylphenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(3,5-dimethylphenyl)-2-(2-iodophenyl)diazene (67.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(3,5-다이메틸페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (50.2 mg, 85%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dt, J = 8.4 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.5 Hz, 6.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1, Hz, 3H).
[실시예 14] 에틸 2-(3-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(3-chlorophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(3-chlorophenyl)-2-(2-iodophenyl)diazene (68.5 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(3-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (29 mg, 48%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.6 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.51 (dt, J = 7.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.36 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.39(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 15] 에틸 2-(4-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(4-chlorophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(4-chlorophenyl)-2-(2-iodophenyl)diazene (68.5 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(4-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (40.0 mg, 67%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dt, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.9 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.2 Hz, 6.9 Hz, 1.1 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 16] 에틸 2-(3-브로모페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(3-bromophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(3-bromophenyl)-2-(2-iodophenyl)diazene (77.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(3-브로모페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (53.4 mg, 77%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (dt, J = 8.4 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.0 Hz, 1.9 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 3H) 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 17] 에틸 2-(4-브로모페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(4-bromophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(4-bromophenyl)-2-(2-iodophenyl)diazene (77.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(4-브로모페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (60.3 mg, 87%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H) 7.36 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 18] 에틸 2-(3-아세틸페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(3-acetylphenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(3-((2-iodophenyl)diazenyl)phenyl)ethanone (70.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(3-아세틸페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (47 mg, 76%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.13 (m, 2H), 8.12 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.9 Hz, 2.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.9 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 19] 에틸 2-(4-(에톡시카보닐)페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(4-(ethoxycarbonyl)phenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-ethyl 4-((2-iodophenyl)diazenyl)benzoate (76.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(4-(에톡시카보닐)페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (48 mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.12 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (ddd, J = 8.6 Hz, .7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.5 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 20] 다이에틸 2-(3-클로로페닐)-2H-인다졸-3,5-카복실레이트[Diethyl 2-(3-chlorophenyl)-2H-indazole-3,5-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-methyl 4-((3-chlorophenyl)diazenyl)-3-iodobenzoate (80.12 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 다이에틸 2-(3-클로로페닐)-2H-인다졸-3,5-카복실레이트 (46.6 mg, 63%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (dd, J = 1.5 Hz, 0.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.1 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 1.8 Hz, 0.4 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 7.4 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 21] 다이에틸 2-(4-브로모페닐)-2H-인다졸-3,5-카복실레이트[Diethyl 2-(4-bromophenyl)-2H-indazole-3,5-dicarboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 Diethyl 2-(4-bromophenyl)-2H-indazole-3,5-dicarboxylate (89.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 다이에틸 2-(4-브로모페닐)-2H-인다졸-3,5-카복실레이트 (50.0 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (dd, J = 1.5 Hz, 0.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.1 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 22] 에틸 2-(3-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(3-bromophenyl)-5-(trifluoromethyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(3-bromophenyl)-2-(2-iodo-4(trifluoromethyl)phenyl)diazene (91.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(3-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (58.3 mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 9.1 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.0 Hz, 1.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.1 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 23] 에틸 2-(4-(에톡시카보닐)페닐)-5(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(4-(ethoxycarbonyl)phenyl)-5(trifluoromethyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-methyl 4-((2-iodo-4-(trifluoromethyl)phenyl)diazenyl)benzoate (86.8 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(4-(에톡시카보닐)페닐)-5(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (35.2 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.96 (dt, J = 9.0 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 9.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 24] 에틸 5,7-다이메틸-2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 5,7-dimethyl-2-(o-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodo-4,6-dimethylphenyl)-2-(o-tolyl)diazene (70.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5,7-다이메틸-2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (49.2 mg, 80%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.04 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.48 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 25] 에틸 2-(4-브로모페닐)-5,7-(다이메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(4-bromophenyl)-5,7-(dimethyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(4-bromophenyl)-2-(2-iodo-4,6-dimethylphenyl)diazene (83.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(4-브로모페닐)-5,7-(다이메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (59.8 mg, 80%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 26] 에틸 2-몰포리노-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-morpholino-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-4-((2-iodophenyl)diazenyl)morpholine (63.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-몰포리노-2H-인다졸-3-카복실레이트 (45.0 mg, 73%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dt, J = 8.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 8.6 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.6 Hz, 6.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.3 Hz, 6.9 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 4.7 Hz, 4H) 3.46 (t, J = 4.4 Hz, 4H) 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 27] 에틸 2-몰포리노-5-트리플루오로메틸--2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-morpholino-5-(trifluoromethyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-4-((2-iodo-4-(trifluoromethyl)phenyl)diazenyl)morpholine (77.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-몰포리노-5-트리플루오로메틸--2H-인다졸-3-카복실레이트 (32.6 mg, 47%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 9.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.52 (q J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 3.47 (dd, J = 5.0 Hz, 3.8 Hz, 4H), 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 28] 다이에틸 2-몰포리노-2H-인다졸-3,5-다이카복실레이트[Diethyl 2-morpholino-2H-indazole-3,5-dicarboxylate]의 제조
실시예 1의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-methyl 3-iodo-4-(morpholinodiazenyl)benzoate (75.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 다이에틸 2-몰포리노-2H-인다졸-3,5-다이카복실레이트 (49.3 mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (dd, J = 1.5 Hz, 0.9 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 9.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.47 (dd, J = 5.1 Hz, 3.7 Hz, 3H), 1.53 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 29] 에틸 2-페닐-2H-인다졸-3-카복실레이트 [ethyl 2-phenyl-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
질소분위기 하에서 팔라듐(테트라키스트리페닐포스핀) (Pd(PPh3)4, 11.6 mg, 5 mol%)와 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene (61.6 mg, 0.2 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드 (NaOH, 40.0 mg, 0.6 mmol)를 실온에서 에탄올 (0.4 mL)용매 하에 교반시켰다. 이 혼합물에 ethyl 2-diazo-3-oxobutanoate (62.5 mg, 0.4 mmol)를 에탄올(0.4 mL)에 녹여 천천히 적가 시킨 후 2 시간 동안 교반시키고, 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate을 얻었다.
(E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate : 241.3 mg (82%), R f = 0.50 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:20); orange solid, m.p. 46-48℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.34 (ddd, J = 8.3 Hz, 7.1 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 ( J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.1, 152.7, 147.8, 131.5, 131.4, 130.0, 129.3, 127.8, 126.7, 123.4, 116.0, 61.4, 14.6; IR (film): 2981, 2096, 1699, 1496, 1290, 1115 cm-1; HRMS (FAB): m/z calcd for C16H14N4O2 : 295.1199; found 295.1195.
질소분위기 하에서 쿠퍼 트리플레이트 (Cu(OTf)2 0.7 mg, 1 mol %)와 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate (59.0 mg, 0.2 mmol)를 실온에서 다이클로로에탄 (1 mL)용매 하에서 30분 동안 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여, 목적 화합물인 에틸 2-페닐-2H-인다졸-3-카복실레이트 (51.9 mg, 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 5H), 7.43 (ddd, J = 8.6 Hz, 6.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 30] 에틸 5-메틸-2-(p-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 5-methyl-2-(p-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 29의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodo-4-methylphenyl)-2-(p-tolyl)phenyldiazene (67.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(5-methyl-2-(p-tolyldiazenyl)phenyl)acetate를 얻었다. 실시예 29의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-diazo-2-(5-methyl-2-(p-tolyldiazenyl)phenyl)acetate (64.5 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-메틸-2-(p-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (61.5 mg, 99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 2.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 31] 에틸 7-에틸-2-(2-에틸페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 7-ethyl-2-(2-ethylphenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 29의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-ethyl-6-iodophenyl)-2-(2-ethylphenyl)diazene (72.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(3-ethyl-2-((2-ethylphenyl)diazenyl)phenyl)acetate를 얻었다. 실시예 29의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-diazo-2-(3-ethyl-2-((2-ethylphenyl)diazenyl)phenyl)acetate (70.1 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 7-에틸-2-(2-에틸페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (59.3 mg, 92%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 11.2 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.7 Hz. 1.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 6.8 Hz, 1.0 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[실시예 32] 에틸 6-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 6-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 29의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-2-(3-methoxyphenyl)diazene (73.6 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(4-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)diazenyl)phenyl)acetate를 얻었다. 실시예 29의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-diazo-2-(4-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)diazenyl)phenyl)acetate (70.9 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 6-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (60.4 mg, 93%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 9.1 Hz, 0.6 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.7 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 5H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 33] 에틸 2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(o-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 29의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-(o-tolyl)phenyldiazene (64.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(o-tolyldiazenyl)phenyl)acetate를 얻었다. 실시예 29의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-diazo-2-(o-tolyldiazenyl)phenyl)acetate (61.7 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (55.5 mg, 99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 5H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.17 (dt, J = 7.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 34] 에틸 2-(3-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(3-chlorophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 29의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(3-chlorophenyl)-2-(2-iodophenyl)diazene (68.5 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-(2-((3-chlorophenyl)diazenyl)phenyl)-2-diazoacetate를 얻었다. 실시예 29의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-(2-((3-chlorophenyl)diazenyl)phenyl)-2-diazoacetate (65.8mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(3-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트(54.1 mg, 90%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.6 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.51 (dt, J = 7.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.36 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.39(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 35] 에틸 2-(4-브로모페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(4-bromophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 29의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(4-bromophenyl)-2-(2-iodophenyl)diazene (77.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-(2-((4-bromophenyl)diazenyl)-2-diazoacetate를 얻었다. 실시예 29의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-(2-((4-bromophenyl)diazenyl)-2-diazoacetate (74.6 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(4-브로모페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (65.0 mg, 94%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H) 7.36 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 36] 에틸 2-(4-(에톡시카보닐)페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(4-(ethoxycarbonyl)phenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 29의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-ethyl 4-((2-iodophenyl)diazenyl)benzoate (76.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 4-((2-(1-diazo-2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)diazenyl)benzoate를 얻었다. 실시예 29의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 4-((2-(1-diazo-2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)diazenyl)benzoate (73.3 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(4-(에톡시카보닐)페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (58.2 mg, 87%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.12 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (ddd, J = 8.6 Hz, .7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.5 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 37] 에틸 2-(3-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(3-bromophenyl)-5-(trifluoromethyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 29의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(3-bromophenyl)-2-(2-iodo-4(trifluoromethyl)phenyl)diazene (91.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-(2-((3-bromophenyl)diazenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-2-diazoacetate를 얻었다. 실시예 29의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-(2-((3-bromophenyl)diazenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-2-diazoacetate (88.2 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 29과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(3-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (81.9 mg, 99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 9.1 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.0 Hz, 1.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.1 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 38] 에틸 2-페닐-2H-인다졸-3-카복실레이트 [ethyl 2-phenyl-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
질소분위기 하에서 팔라듐(테트라키스트리페닐포스핀) (Pd(PPh3)4, 11.6 mg, 5 mol%)와 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene (61.6 mg, 0.2 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드 (NaOH, 40.0 mg, 0.6 mmol)를 실온에서 에탄올 (0.4 mL)용매 하에 교반시켰다. 이 혼합물에 ethyl 2-diazo-3-oxobutanoate (62.5 mg, 0.4 mmol)를 에탄올(0.4 mL)에 녹여 천천히 적가 시킨 후 2 시간 동안 교반시키고, 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate을 얻었다.
(E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate : 241.3 mg (82%), R f = 0.50 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:20); orange solid, m.p. 46-48℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.34 (ddd, J = 8.3 Hz, 7.1 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 ( J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.1, 152.7, 147.8, 131.5, 131.4, 130.0, 129.3, 127.8, 126.7, 123.4, 116.0, 61.4, 14.6; IR (film): 2981, 2096, 1699, 1496, 1290, 1115 cm-1; HRMS (FAB): m/z calcd for C16H14N4O2 : 295.1199; found 295.1195.
질소분위기 하에서 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate (59.0 mg, 0.2 mmol)를 실온에서 다이클로로에탄 (1 mL)에 넣고, 70 ℃에서 3시간 동안 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물인 에틸 2-페닐-2H-인다졸-3-카복실레이트 (49.2 mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 5H), 7.43 (ddd, J = 8.6 Hz, 6.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 39] 에틸 5-메틸-2-(p-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 5-methyl-2-(p-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 38의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodo-4-methylphenyl)-2-(p-tolyl)phenyldiazene (67.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(5-methyl-2-(p-tolyldiazenyl)phenyl)acetate를 얻었다. 실시예 실시예 38의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-diazo-2-(5-methyl-2-(p-tolyldiazenyl)phenyl)acetate (64.5 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 5-메틸-2-(p-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (61.6 mg, 99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 2.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 40] 에틸 7-에틸-2-(2-에틸페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 7-ethyl-2-(2-ethylphenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 38의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-ethyl-6-iodophenyl)-2-(2-ethylphenyl)diazene (72.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(3-ethyl-2-((2-ethylphenyl)diazenyl)phenyl)acetate를 얻었다. 실시예 38의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-diazo-2-(3-ethyl-2-((2-ethylphenyl)diazenyl)phenyl)acetate (70.1 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 7-에틸-2-(2-에틸페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (59.4 mg, 92%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 11.2 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.7 Hz. 1.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 6.8 Hz, 1.0 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[실시예 41] 에틸 6-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 6-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 38의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-2-(3-methoxyphenyl)diazene (73.6 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(4-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)diazenyl)phenyl)acetate를 얻었다. 실시예 38의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-diazo-2-(4-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)diazenyl)phenyl)acetate (70.9 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 6-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (59.7 mg, 92%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 9.1 Hz, 0.6 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.7 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 5H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 42] 에틸 2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(o-tolyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 38의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-(o-tolyl)phenyldiazene (64.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(o-tolyldiazenyl)phenyl)acetate를 얻었다. 실시예 38의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-diazo-2-(o-tolyldiazenyl)phenyl)acetate (61.7 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (55.7 mg, 99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 5H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.17 (dt, J = 7.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 43] 에틸 2-(3-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(3-chlorophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 38의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(3-chlorophenyl)-2-(2-iodophenyl)diazene (68.5 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-(2-((3-chlorophenyl)diazenyl)phenyl)-2-diazoacetate를 얻었다. 실시예 38의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-(2-((3-chlorophenyl)diazenyl)phenyl)-2-diazoacetate (65.8mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(3-클로로페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (57.7 mg, 96%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.6 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.51 (dt, J = 7.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.36 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.39(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 44] 에틸 2-(4-브로모페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(4-bromophenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 38의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(4-bromophenyl)-2-(2-iodophenyl)diazene (77.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-(2-((4-bromophenyl)diazenyl)-2-diazoacetate를 얻었다. 실시예 38의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-(2-((4-bromophenyl)diazenyl)-2-diazoacetate (74.6 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(4-브로모페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (65.0 mg, 97%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H) 7.36 (ddd, J = 8.4 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 45] 에틸 2-(4-(에톡시카보닐)페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(4-(ethoxycarbonyl)phenyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 38의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-ethyl 4-((2-iodophenyl)diazenyl)benzoate (76.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 4-((2-(1-diazo-2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)diazenyl)benzoate를 얻었다. 실시예 38의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 4-((2-(1-diazo-2-ethoxy-2-oxoethyl)phenyl)diazenyl)benzoate (73.3 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(4-(에톡시카보닐)페닐)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (66.3 mg, 98%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.12 (dt, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (ddd, J = 8.6 Hz, .7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.5 Hz, 6.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 46] 에틸 2-(3-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트[Ethyl 2-(3-bromophenyl)-5-(trifluoromethyl)-2H-indazole-3-carboxylate]의 제조
실시예 38의 (E)-1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene 대신 (E)-1-(3-bromophenyl)-2-(2-iodo-4(trifluoromethyl)phenyl)diazene (91.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 중간체 (E)-ethyl 2-(2-((3-bromophenyl)diazenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-2-diazoacetate를 얻었다. 실시예 38의 중간체 (E)-ethyl 2-diazo-2-(2-(phenyldiazenyl)phenyl)acetate 대신 (E)-ethyl 2-(2-((3-bromophenyl)diazenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-2-diazoacetate (88.2 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 에틸 2-(3-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트 (81.8 mg, 99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 9.1 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.0 Hz, 1.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.1 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Claims (10)
- 팔라듐 촉매 및 첨가제 하에서, 하기 화학식 2의 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트 및 하기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체를 짝지움 반응시킨 다음, 분자내 고리화 반응시켜 하기 화학식 1의 2H-인다졸 유도체를 제조하는 방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 1 및 3에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)알킬, 할로겐, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)알콕시카보닐 또는 할로(C1-C7)알킬이고;
R3는 수소 또는 (C1-C7)알킬이고;
R은 (C6-C12)아릴 또는 모폴리노이고;
상기 R의 아릴은 (C1-C7)알킬, 할로겐, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)알킬카보닐 및 (C1-C7)알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다. - 제 1항에 있어서,
상기 팔라듐 촉매는 Pd2(dba)3CHCl3, Pd(dba)2 및 Pd(PPh3)4로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이고, 상기 첨가제는 LiOtBu, NaOMe, KOH 및 NaOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법. - 제 1항에 있어서,
상기 화학식 2의 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트는 상기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체에 대하여 1.5 내지 3.0 당량 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법. - 제 2항에 있어서,
상기 팔라듐 촉매의 사용량은 상기 화학식 3 의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체에 대하여 1 내지 10 mol%이고, 상기 첨가제의 사용량은 상기 화학식 3의 (E)-1-(2-아이오도페닐)-디아젠 유도체에 대하여 1 내지 5 당량인 것을 특징으로 하는 제조방법. - 제 1항 또는 제 5항에 있어서,
상기 분자내 고리화 반응은 구리 촉매 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 2H-인다졸 유도체의 제조방법. - 제 1항 또는 제 5항에 있어서,
상기 분자내 고리화 반응은 50 내지 80℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 2H-인다졸 유도체의 제조방법. - 제 6항에 있어서,
상기 구리 촉매는 CuCl, CuBr, CuI, Cu(OAc)2, Cu(hfacac)2, Cu(acac)2, Cu(tfacac)2, 및 Cu(OTf)2로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이며, 상기 구리 촉매의 사용량은 상기 화학식 4의 (E)-에틸 2-디아조-2-(2-(디아제닐)페닐)아세테이트 유도체에 대하여 1 내지 5 mol%인 것을 특징으로 하는 제조방법. - 제 1항에 있어서,
상기 R1은 수소, 메틸, 클로로, 메톡시카보닐 또는 트리플루오로메틸이고; R2는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모 또는 클로로이고; R3는 수소, 메틸 또는 에틸이고; R은 페닐 또는 모폴리노이고, 상기 R의 페닐은 메틸, 메톡시, 브로모, 클로로, 메틸카보닐 및 에톡시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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