TWI605046B - 結晶形式 - Google Patents

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TWI605046B TW102113698A TW102113698A TWI605046B TW I605046 B TWI605046 B TW I605046B TW 102113698 A TW102113698 A TW 102113698A TW 102113698 A TW102113698 A TW 102113698A TW I605046 B TWI605046 B TW I605046B
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Description

結晶形式
本發明揭示(S)-4-胺基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲醯胺之某些新穎固態形式；該等形式之製備方法；包含其等之醫藥組合物及該等形式於治療中之用途。
在藥物組合物之調配中，使藥物成分呈可被便利地操作及處理的形式係重要。無論就實現商業上可行的製造方法的角度，還是就包含該活性化合物之醫藥調配物(例如，口服劑型(例如錠劑))之後續製造的角度而言，此具有重要意義。
特定言之當化合物以工業規模製備或使用時，結晶形式彼此間及非晶態之不同物理性質可顯著影響化合物之化學及醫藥加工。
另外，在製造口服藥物組合物的過程中，藥物經投與至患者後提供可靠且可再生血漿濃度分佈係重要。藥物於胃、腸或血流中的吸收分佈在患者間的可變性可影響藥物安全及效能。
該等活性組分之化學安定性、固態安定性及「儲架期」亦係非常重要的因素。該藥物成分及包含其之組合物應可有效儲存相當長時間，且該活性組分之物理化學特徵(即其化學組成、密度、吸濕性及溶解性)不顯示顯著變化。
此外，可提供呈儘可能化學上純之形式之藥物亦重要。
非晶態材料可存在此方面問題。例如，該等材料通常難以處理 及調配，具有不可靠溶解性且通常發現不安定及化學上非純。
熟練者將明白：若可容易獲得呈結晶形式且亦安定的藥物，則可解決上述問題中之一或多者。
因此，在製造商業上可行且醫藥上可接受之藥物組合物的過程中，只要可行，提供呈結晶且安定形式的藥物係重要。
然而，應注意不一定總是可實現此目標。事實上，通常而言，無法單獨自分子結構預測化合物(單獨或呈鹽形式)之結晶行為。此可僅由經驗決定。
WO2009/047563教示可用於治療或預防經由蛋白激酶B(PKB，亦已知為AKT)介導的疾病或醫學病症的新穎雙環雜環群組。
WO2009/047563另外揭示一種其中鑒定為(S)-4-胺基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲醯胺(實例9)的特定雙環雜環。此化合物在本文中係命名為「化合物(I)」，且或已知為「AZD5363」。
已顯示化合物(I)對AKT酶的所有3種哺乳動物異構體顯示有力活性-其中以3nM的IC50抵抗AKT1，以7nM的IC50抵抗AKT2及以7nM的IC50抵抗AKT3。目前正在開發化合物(I)作為用於治療癌症之若干不同形式的潛在新穎藥物，作為單一療法或組合療法之部分。
wO2009/047563另外揭示三種製備化合物(I)之方法-實例9本身及 實例9之替代途徑1及2。「實例9之替代途徑1」包括化合物(I)於乙酸乙酚中之漿液及其他兩種方法藉由蒸發自管柱洗脫之餾分來單離固體化合物(I)。發明人分析(藉由XRD)來自吾人使用與此等三種方法中之一者相同或實質上類似之製程合成的化合物收集物之化合物(I)之三個歷史批料並鑒定所有三者皆為半結晶形式，命名為「形式A」。
吾人現已發現可獲得呈若干不同固體形式的化合物(I)。此等新穎固體形式中之兩者係在下文中稱作「形式B」及「形式C」。形式B在性質上係結晶且形式C在性質上係半結晶。XRD分析已測定此等形式係新穎形式且形式A不包含任何形式B或C材料。
因此，在本發明之第一態樣中，提供呈結晶形式的化合物(I)。
在本發明之另一態樣中，呈結晶形式之化合物(I)係呈形式B形式。
有關「結晶」，吾人意指包括大於80%結晶，特定言之大於90%且更特定言之大於95%。最佳地，「結晶」係大於98%。有關「半結晶」，吾人意指包括大於5%但小於80%結晶。熟練者可使用X射線粉末繞射(XRPD)來測定結晶度(%)。亦可使用其他技術，例如固態NMR、FT-IR、拉曼光譜學、差示掃描熱量法(DSC)及微量熱法。
例如，當與如WO2009/047563中所述般製得之化合物(I)比較時，本發明之結晶形式可具有改良之性質，例如安定性。
根據本發明之另一態樣，因此提供一種化合物(I)之安定結晶形式。特定言之，化合物(I)之此安定結晶形式係形式B。本案發明人已發現於適宜有機溶劑(例如乙腈)中之形式A之漿液經攪拌適當長度的時間(例如3天)產生形式B。亦可藉由攪拌於適宜有機溶劑(例如丙酮或異丙醇(IPA))中之形式C之漿液適當量的時間來獲得形式B。就其他形式隨時間轉化成形式B的此等轉化而言，本案發明人已推斷出形式 B最可能係熱力學上最安定形式。因此，當就與化合物(I)之其他形式比較(例如)安定性且因此轉化或部分轉化成其他非所欲固態形式的傾向性而言時，預測形式B具有有益性質。此使得形式B潛在地有利於確保更長產品儲架期並最小化化合物(I)吸收之任何患者間可變性及患者內部可變性。
如文中所定義，術語「安定性」包括化學安定性及/或固態安定性。
有關「化學安定性」，吾人意指包括各化合物可於正常儲存條件下以單離形式或其中以混合醫藥上可接受載劑、稀釋劑或佐劑的形式提供之調配物形式(例如呈口服劑型(例如錠劑、膠囊等))儲存而僅有有限程度的化學降解或分解。
有關「固態安定性」，吾人意指包括各化合物可於正常儲存條件下以單離固體形式或其中以混合醫藥上可接受載劑、稀釋劑或佐劑的形式提供之固體調配物形式(例如呈口服劑型(例如錠劑、膠囊等))儲存而僅有非顯著程度的固態轉變(例如結晶、再結晶、固態相變、水合、脫水、溶劑化或去溶劑化)。
「正常儲存條件」之實例包括在-80℃至+50℃之間的溫度(特定言之在0℃至40℃之間且更特定言之室溫，例如15℃至30℃)、在0.1至2巴之間的壓力(特定言之在大氣壓下)、在5至95%(特定言之10至75%)之間的相對濕度及/或長時間(即大於或等於六個月)曝露至460勒克斯的UV/可見光。在該等條件下，可發現小於15%(更特定言之小於10%，且尤其小於5%)的本發明之結晶形式視情況發生化學降解/分解或固態轉變。熟練者將明白溫度、壓力及相對濕度之上述上下限表示正常儲存條件之極限，且在正常儲存期間(例如50℃的溫度及0.1巴的壓力)不會經歷此等極限之某些組合。
根據本發明之另一態樣，提供一種製造呈結晶形式(呈形式B形 式)的化合物(I)的方法，其包括攪拌於適宜溶劑(例如丙酮或乙腈，特定言之乙腈)中之化合物(I)(特定言之呈形式A或形式C之形式(更特定言形式A)的化合物(I))之漿液，接著過濾並乾燥。在該方法中，攪拌該漿液充分時間以實現最佳轉化成形式B係重要。時間長度亦可取決於該漿液溫度。若該漿液係在50℃下，若攪拌該反應物至少3天，則可實現可接受轉化產率。
根據另一態樣，提供一種製造呈形式C之形式之化合物(I)之方法，其包括攪拌化合物(I)(特定言之呈形式A之形式的化合物(I))於甲醇中漿液，接著過濾並乾燥。在該方法中，攪拌該漿液充分時間以實現完全轉化成形式C係重要。時間長度亦可取決於該漿液溫度。若該漿液係在室溫下，若攪拌該反應物至少3天，則可實現可接受轉化產率。
在本發明之另一態樣中，呈結晶形式之化合物(I)係呈形式B之形式且實質上不含其他形式。
在本發明之另一態樣中，呈結晶形式之化合物(I)係呈形式B之形式且實質上不含形式A。
在本發明之另一態樣中，呈結晶形式之化合物(I)係呈形式B之形式且實質上不含形式C。
在本發明之另一態樣中，呈結晶形式之化合物(I)係呈形式B之形式且實質上不含形式A及形式C。
在另一態樣中，化合物(I)係呈形式C之形式且實質上不含其他形式。
在另一態樣中，化合物(I)係呈形式C之形式且實質上不含形式A。
在另一態樣中，化合物(I)係呈形式C之形式且實質上不含形式B。
在另一態樣中，化合物(I)係呈形式C之形式且實質上不含形式A及形式B。
術語「實質上不含」係指另一形式小於10%，較佳小於5%。
有關本發明之方法及可自其獲得之產品之其他資訊係描述於本文實例中。
可使用熟習此項技術者熟知的技術(例如傾析、過濾或離心)單離本發明之結晶形式。可使用標準技術乾燥本發明之結晶形式。熟練者將明白乾燥溫度及乾燥時間可影響呈溶劑化物形式的化合物之固態性質(例如可於特定溫度及/或減壓下發生去溶劑化)。
例如如下文中所述，可使用X射線粉末繞射(XRPD)方法容易對本發明之結晶形式進行特徵化分析。亦可使用標準DSC及TGA技術(「TGA」=熱解重量分析)。
可參照化合物(I)之形式A、B及C之熔融起始點、粉末X射線繞射圖案及/或單晶X射線數據來區別其等。在所有文中所述請求項、態樣及實施例中，使用CuKα輻射(即，具有1.54Å波長的X射線)測量X射線繞射圖案的峰。
化合物(I)之形式A之特徵係提供實質上如圖1中所示的X射線粉末繞射圖案。10個X射線粉末繞射峰(使用1.54Å X射線(即CuKα輻射)獲得)係顯示於表A中：
因此，化合物(I)之形式A具有與圖1中所示之X射線粉末繞射圖案實質上相同的X射線粉末繞射圖案。
化合物(I)之形式A提供與圖1中所示之X射線粉末繞射圖案實質上 相同的X射線粉末繞射圖案且具有表A中所示的10個峰[角2-θ(2θ)值]。應明白該X射線粉末繞射圖案的2θ值可隨儀器或樣品不同而稍微變化，且因此所引述的值不應被理解為絕對值。
化合物(I)之形式A之DSC分析顯示起始點為155.2℃的熔融吸熱(圖2)。
化合物(I)之形式B
當藉由下文「實例1」中所述之方法製得化合物(I)之形式B並使用Bruker D8 X射線粉末繞射儀分析時，獲得圖3.1之X射線粉末繞射圖案(使用1.54Å X射線，即CuKα輻射)。
因此，化合物(I)之形式B之特徵係可提供使用CuKα輻射測得的以下2θ值(15.0及19.2)中之至少一者。形式B之特徵係可提供實質上如圖3.1中所示之X射線粉末繞射圖案。根據如圖3.1中所示之X射線繞射圖案，有關形式B的10個X射線粉末繞射峰(使用1.54Å X射線，即CuKα輻射)係顯示於表B-1中：
當藉由下文「實例3」中所述之方法製得化合物(I)之形式B並使用其中亦實現改良之信噪比之PANalytical CUBIX PRO X射線粉末繞射儀分析時，獲得圖3.2之X射線繞射圖案(使用1.54Å X射線，即CuKα輻射)。
因此，形式B之特徵係可提供實質上如圖3.2中所示之X射線粉末繞射圖案。根據如圖3.2中所示之X射線繞射圖案，有關形式B的10個X射線粉末繞射峰(使用1.54Å X射線，即CuKα輻射)係顯示於表B-2中：
根據本發明，提供一種結晶形式(化合物(I)之形式B)，其具有在約2θ=15.0°處具有至少一個特異峰的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供一種結晶形式(化合物(I)之形式B)，其具有在約2θ=19.2°處具有至少一個特異峰的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供一種結晶形式(化合物(I)之形式B)，其具有在約2θ=12.3°處具有至少一個特異峰的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供一種結晶形式(化合物(I)之形式B)，其具有在約2θ=15.0°及19.2°處具有至少兩個特異峰的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供一種結晶形式(化合物(I)之形式B)，其具有在約2θ=12.3°、15.0°及19.2°處具有至少三個特異峰的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供一種結晶形式(化合物(I)之形式B)，其具有在約2θ=10.0、12.3、15.0、17.1、19.2及24.4°處具有特異峰的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供一種結晶形式(化合物(I)之形式B)，其具有在約2θ=15.0、19.2、12.3、10.0、17.1、24.4、16.4、26.0、15.5及23.9°處具有特異峰的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供一種結晶形式(化合物(I)之形式B)，其具有在約2θ=10.0、5.0、15.0、19.2、17.1、12.3、24.4、30.2、32.2及23.3°處具有特異峰的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供一種結晶形式(化合物(I)之形式B)，其具有與圖3.1中所示之X射線粉末繞射圖案實質上相同的X射線粉末繞射圖 案。
根據本發明，提供一種結晶形式(化合物(I)之形式B)，其具有與圖3.2中所示之X射線粉末繞射圖案實質上相同的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物(I)之形式B結晶形式，其具有至少一個特異峰在2θ=15.0°±0.2° 2θ的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物(I)之形式B結晶形式，其具有至少一個特異峰在2θ=19.2°±0.2° 2θ的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物(I)之形式B結晶形式，其具有至少一個特異峰在2θ=12.3°±0.2° 2θ的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物(I)之形式B結晶形式，其具有至少兩個特異峰在2θ=15.0°及19.2°(其中該等值可為加或減0.2° 2θ)的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物(I)之形式B結晶形式，其具有至少三個特異峰在2θ=12.3°、15.0°及19.2°(其中該等值可為加或減0.2° 2θ)的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物(I)之形式B結晶形式，其具有特異峰在2θ=10.0、12.3、15.0、17.1、19.2及24.4°(其中該等值可為加或減0.2° 2θ)的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物(I)之形式B結晶形式，其具有特異峰在2θ=15.0、19.2、12.3、10.0、17.1、24.4、16.4、26.0、15.5及23.9°(其中該等值可為加或減0.2° 2θ)的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物(I)之形式B結晶形式，其具有特異峰在2θ=10.0、5.0、15.0、19.2、17.1、12.3、24.4、30.2、32.2及23.3°(其中該等值可為加或減0.2° 2θ)的X射線粉末繞射圖案。根據本發明，提供化合物(I)之形式B結晶形式，其具有至少一個特異峰在2θ=15.0°的 X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供一種結晶形式(化合物(I)之形式B)，其具有在2θ=19.2°處具有至少一個特異峰的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供一種結晶形式(化合物(I)之形式B)，其具有在2θ=12.3°處具有至少一個特異峰的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供一種結晶形式(化合物(I)之形式B)，其具有在2θ=15.0°及19.2°處具有至少兩個特異峰的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供一種結晶形式(化合物(I)之形式B)，其具有在2θ=12.3°、15.0°及19.2°處具有至少三個特異峰的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供一種結晶形式(化合物(I)之形式B)，其具有在2θ=10.0、12.3、15.0、17.1、19.2及24.4°處具有特異峰的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供一種結晶形式(化合物(I)之形式B)，其具有在2θ=15.0、19.2、12.3、10.0、17.1、24.4、16.4、26.0、15.5及23.9°處具有特異峰的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供一種結晶形式(化合物(I)之形式B)，其具有在2θ=10.0、5.0、15.0、19.2、17.1、12.3、24.4、30.2、32.2及23.3°處具有特異峰的X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供一種結晶形式(化合物(I)之形式B)，其具有如圖3.1中所示之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供一種結晶形式(化合物(I)之形式B)，其具有如圖3.2中所示之X射線粉末繞射圖案。
化合物(I)之形式B[由以下實例1之方法製得]之DSC分析顯示起始點為162.3℃且峰值在167.1℃的熔融吸熱(圖4)。
化合物(I)之形式B[由以下實例3之方法製得]之DSC分析顯示起始 點為168.5℃且峰值在171.0℃的熔融吸熱(圖7)。
因此，由實例1之方法製得之形式B具有比由實例3製得之形式B稍低的熔點。據推測此細微熔點差異的出現係由實例3之方法製得的形式B比由實例1之方法製得的形式B具有甚至更高的結晶之故。
因此，DSC分析顯示化合物(I)之形式B可係起始熔點為約162.3℃且峰值為約167.1℃的高熔融固體。
同樣地，DSC分析顯示化合物(I)之形式B可係起始點為約168.5℃且峰值為約171.0℃的高熔融固體。
因此，在文中所述之任何實施例、態樣或請求項中，化合物(I)之形式B具有165℃至173℃的熔點峰值(如DSC所測定)。
化合物(I)之形式B提供與圖3.1及3.2中所示之X射線粉末繞射圖案實質上相同之X射線粉末繞射圖案且具有表B-1及B-2中所示的10個(角2θ值)。應明白該X射線粉末繞射圖案的2θ值可隨儀器或樣品的不同而稍微變化，且因此所引用的值不應被理解為絕對值。事實上，該變化在圖3.1及3.2及對應表B-1及B-2中顯而易見。
化合物(I)之形式C的特徵係提供使用CuKα輻射測得的以下2θ值中之至少一者：23.2及16.2。化合物(I)形式C的特徵係提供實質上如圖5中所示的X射線粉末繞射圖案。10個X射線粉末繞射峰(使用1.54Å X射線，即CuKα輻射)係顯示於表C中：
因此，提供化合物(I)之形式C，其具有在約2θ=23.2°處具有至少一個特異峰的X射線粉末繞射圖案。
因此，提供化合物(I)之形式C，其具有在約2θ=16.2°處具有至少 一個特異峰的X射線粉末繞射圖案。
因此，提供化合物(I)之形式C，其具有在約2θ=23.2°及16.2°處具有至少兩個特異峰的X射線粉末繞射圖案。
因此，提供化合物(I)之形式C，其具有在約2θ=23.2、16.2、15.2、11.6、24.1、19.3、17.5、21.7、20.5及25.0°處具有特異峰的X射線粉末繞射圖案。
因此，提供化合物(I)之形式C，其具有與圖5中所示之X射線粉末繞射圖案實質上相同之X射線粉末繞射圖案。
因此，提供化合物(I)之形式C，其具有在2θ=23.2°±0.2°的2θ處具有至少一個特異峰的X射線粉末繞射圖案。
因此，提供化合物(I)之形式C，其具有在2θ=16.2°±0.2°的2θ處具有至少一個特異峰的X射線粉末繞射圖案。
因此，提供一種化合物(I)之形式C，其具有在2θ=23.2°及16.2°(其中該等值可加上或減去0.2°的2θ)處具有至少兩個特異峰的X射線粉末繞射圖案。
因此，提供化合物(I)之形式C，其具有在2θ=23.2、16.2、15.2、11.6、24.1、19.3、17.5、21.7、20.5及25.0°(其中該等值可加上或減去0.2°的2θ)處具有特異峰的X射線粉末繞射圖案。
因此，提供化合物(I)之形式C，其具有在2θ=23.2°處具有至少一個特異峰的X射線粉末繞射圖案。
因此，提供化合物(I)之形式C，其具有在2θ=16.2°處具有至少一個特異峰的X射線粉末繞射圖案。
因此，提供化合物(I)之形式C，其具有在2θ=15.0°及19.2°處具有至少兩個特異峰的X射線粉末繞射圖案。
因此，提供化合物(I)之形式C，其具有在2θ=23.2、16.2、15.2、11.6、24.1、19.3、17.5、21.7、20.5及25.0°處具有特異峰的X射線粉 末繞射圖案。
因此，提供化合物(I)之形式C，其具有如圖5中所示之X射線粉末繞射圖案。
化合物(I)之形式C之DSC分析顯示起始點為41.7℃且峰值為67.2℃的寬吸熱及接著起始點為142.7℃且峰值為149.2℃的後續尖銳吸熱及接著起始點為161.6℃且峰值為164.5℃的小吸熱(圖6)。
化合物(I)之形式C提供與圖5中所示之X射線粉末繞射圖案實質上相同的X射線粉末繞射圖案且具有表C中所示的10個(角2θ值)。應明白該X射線粉末繞射圖案的2θ值可隨儀器或樣品的不同而稍微變化，且因此所引用的值不應被理解為絕對值。
已知可獲得具有一或多個測量誤差的X射線粉末繞射圖案，此取決於測量條件(例如所用設備或儀器)。特定言之，一般已知X射線粉末繞射圖案的強度可隨測量條件而波動。因此，應明白本發明之形式不限於提供與該等圖中所示之X射線粉末繞射圖案相同的X射線粉末繞射圖案的晶體且提供與該等圖中所示之彼等實質上相同的X射線粉末繞射圖案的任何晶體歸屬本發明之範圍。熟習X射線粉末繞射技術的技術者可判定X射線粉末繞射圖案的實質同一性。
熟習X射線粉末繞射技術的技術者將明白峰的相對強度可受(例如)大於30μm尺寸的顆粒及非單一縱橫比(其可影響樣品分析)所影響。熟練者亦將明白反射位置可受樣品位置在繞射儀中的精確高度及繞射儀的零校準影響。樣品的表面平整度亦可具有略微影響。因此，呈現的繞射圖案數據不應被理解為絕對值(Jenkins,R & Snyder,R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’John Wiley & Sons 1996；Bunn,C.W.(1948),Chemical Crystallography,Clarendon Press,London；Klug,H.P.& Alexander,L.E.(1974),X-Ray Diffraction Procedures)。
通常，X射線粉末繞射圖中的繞射角的測量誤差係約加上或減去0.2°的2θ，且當考慮該等圖中的X射線粉末繞射圖案及當讀取該等表時應考慮該測量誤差程度。另外，應明白強度可隨實驗條件及樣品製法而波動(擇優定向)。
根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包括如前文中所定義呈結晶形式之化合物(I)及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
本發明之組合物可係呈適於口服的形式(例如錠劑、含片、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、分散性粉末或顆粒、糖漿或酏劑)；適於局部使用的形式(例如膏、軟膏、膠、或水性或油性溶液或懸浮液)；適於吸入投與的形式(例如細粉或液體氣溶膠)；適於吹入投與的形式(例如細粉)或適於非經腸投與的形式(例如用於靜脈內、皮下、肌肉內或肌肉內給藥的無菌水性或油性溶液或用於直腸給藥的栓劑)。
可藉由使用此項技術中熟知的習知醫藥賦形劑以習知步驟獲得本發明之組合物。因此，欲口服用的組合物可包含(例如)一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐劑。
呈結晶形式之化合物(I)的適宜調配物係其中該化合物經填充至白色羥丙甲纖維素(HPMC)硬膠囊中且無其他賦形劑。該藥物產品的強度可在5至165mg之間。
此膠囊的組成係如下：
註釋A：針對所使用批料效力校準該膠囊中填充的化合物(I)藥物成分用量。註釋B：此等以HPMC為主的膠囊殼包含羥丙甲纖維素、 角叉菜膠、氯化鉀、二氧化鈦及巴西棕櫚蠟。此等組分中之各者皆符合USP/NF、Ph Eur及JP或JPE標準。
呈結晶形式(特定言之形式B)之化合物(I)的另一適宜調配物係錠劑調配物，特定言之被覆薄膜之錠劑調配物。
包含化合物(I)之適宜被覆薄膜之錠劑組合物之實例係描述如下：
註釋C：如下文更詳細描述，顆粒內環境中使用0.5重量%硬脂酸鎂，而顆粒外環境中使用剩餘1.0重量%。
可根據優良製造規範標準使用習知混合、乾法成粒、壓縮及薄膜塗佈法自顆粒(下文所述)來製造各種尺寸的錠劑。例如，可使用上述組合物使用文中所述方法製備包含50mg至500mg化合物(I)的錠劑。
顆粒製法：將化合物(I)之形式B、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及顆粒內硬脂酸鎂於摻合機中以16轉/分鐘混合5分鐘以實現化合物(I)在該混合物中的均勻分佈。隨後將此混合物饋送通過滾輪壓實機以產生帶狀物，將其研磨並通過1mm網篩以獲得均勻粒度的顆粒。
錠劑核心製法：將剩餘顆粒外硬脂酸鎂添加至該等顆粒中並以30轉/分鐘摻合該混合物1分鐘。隨後使用習知壓錠設備使用標準凹模將此混合物壓縮成錠劑核心以獲得所需錠劑尺寸。
錠劑核心之薄膜塗佈：使用穿孔鼓式塗佈機以包含OpadryTMII薄膜塗層組分的水性(純水)懸浮液塗佈該等壓縮錠劑核心。該opadryTMII薄膜塗佈材料係購自ColorconTM，其網站係www.colorcon.com。
在本發明之一實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含如文中所述的呈結晶形式(特定言之呈形式B)之化合物(I)及微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂。
在一實施例中，提供一種醫藥錠劑(即，適用於口服投與給人類患者)，其包含50至500mg如文中所述的呈結晶形式(特定言之呈形式B)之化合物(I)及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。
在一實施例中，提供一種醫藥錠劑(即，適用於口服投與給人類患者)，其包含0.5至2重量%的硬脂酸鎂；2至5重量%的交聯羧甲纖維素鈉；15至60重量%的如文中所述的呈結晶形式(特定言之呈形式B)之化合物(I)、微晶纖維素及甘露醇，其中微晶纖維素及甘露醇在該醫藥錠劑組合物中之相對重量係呈3：1至1：1的比例。
在一實施例中，提供一種醫藥錠劑(即，適用於口服投與給人類患者)，其包含0.5至2重量%的硬脂酸鎂；2至5重量%的交聯羧甲纖維素鈉；15至60重量%的如文中所述的呈結晶形式(特定言之呈形式B)之化合物(I)、微晶纖維素及甘露醇，其中微晶纖維素及甘露醇在該錠劑中之相對重量係呈3：1至1：1的比例且其中呈結晶形式的化合物(I)在該錠劑中的量係50至500mg。
在此說明書中有關錠劑的任一態樣、實施例或請求項中，呈結晶形式之化合物(I)在該錠劑中的量可係50至500mg。
在一實施例中，提供一種醫藥錠劑(即，適用於口服投與給人類患者)，其包含大於55重量%的如文中所述的呈結晶形式(特定言之呈形式B)之化合物(I)。
在一實施例中，提供一種醫藥錠劑(即，適用於口服投與給人類患者)，其包含50至70重量%的如文中所述的呈結晶形式(特定言之呈形式B)之化合物(I)。
該錠劑可包含微晶纖維素(特定言之在佔該總錠劑的20至30重量%之間)。
該錠劑可包含甘露醇(特定言之在佔該總錠劑的5至12重量%之間)。
該錠劑可包含交聯羧甲纖維素鈉(特定言之在佔該總錠劑的2至5重量%之間)。
該錠劑可包含硬脂酸鎂(特定言之在佔該總錠劑的0.5至2重量%之間)。
該錠劑可包括包繞該錠劑核心的薄膜塗層(特定言之其中該薄膜塗層佔該總錠劑的1至5重量%)。
對溫血動物通常將投與5-5000mg/m2動物身體面積範圍內(即約0.1-100mg/kg)的單位劑量的呈結晶形式之化合物(I)，且此通常提供治療上有效劑量。單位劑量形式(例如錠劑或膠囊)通常將包含(例如)1-500mg活性組分。特定日常劑量可係對單一療法而言400mg b.i.d及對組合另一化學療法而言320mg b.i.d(連續)或360mg b.i.d(間歇)。然而，該日常劑量將隨所治療主體、特定投與途徑及所治療的疾病嚴重度而必要地改變。因此，治療任何特定患者的醫師可確定最佳劑量。
在本說明書之內容中，除非有相反特定指示，否則術語「療法」亦包括「預防」。因此應理解術語「治療性」及「治療上」。
如文中所使用，術語「治療」意欲具有處理疾病的正常日常意義以完整地或部分地減輕其症狀中之一者、一些或全部或改正或抵消潛在病理。
如文中所使用，術語「預防」意欲具有其正常日常意義且包括預防該疾病發展的初級預防及已發展該疾病且暫時或永久地保護患者以免該疾病加劇或惡化或發展與該疾病有關的新症狀的二級預防。
由於結晶形式之化合物(I)具有PKB抑制活性，因此預期可用於治療由PKB活性單獨或部分介導的疾病或醫學病症，例如癌症。易感於使用本發明之結晶形式之化合物(I)治療的癌症類型包括(但不限於)卵巢癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、胰癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、黑素瘤、***癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道間質瘤(GIST)、神經膠質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、間變性(anaplastic)大細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病(AML)、多發性骨髓瘤、黑素瘤及間皮瘤。乳癌，且更明確地管腔型乳癌，尤其易感於使用本發明化合物之治療。特別地，結晶形式之化合物(I)可用於治療乳癌(包括***受體陽性乳癌)、***癌(包括閹割抗性***癌及轉移性閹割抗性***癌)及胃癌。在本發明之一態樣中，結晶形式之化合物(I)可用於治療乳癌(特別是***受體陽性乳癌)。在本發明之另一態樣中，結晶形式之化合物(I)可用於治療***癌(特別是閹割抗性***癌)。 在本發明之另一態樣中，結晶形式之化合物(I)可用於治療***癌(特別是轉移性閹割抗性***癌)。在本發明之另一態樣中，結晶形式之化合物(I)可用於治療胃癌。
設想文中所述治療癌症的方法，將結晶形式之化合物(I)投與哺乳動物，更特別是人類。類似地，對於結晶形式之化合物(I)於治療上述癌症之用途，設想將結晶形式之化合物(I)投與哺乳動物，更特別是 人類。
根據本發明之另一態樣，因此提供如前文所定義之結晶形式之化合物(I)用作藥物。
根據本發明之另一態樣，提供如前文所定義之用於治療經由PKB介導型疾病之呈結晶形式之化合物(I)。根據本發明之另一態樣，提供如前文所定義之用於治療癌症之呈結晶形式之化合物(I)。根據本發明之另一態樣，提供如前文所定義之用於治療乳癌(包括***受體陽性乳癌)、***癌(包括閹割抗性***癌及轉移性閹割抗性***癌)及胃癌的呈結晶形式之化合物(I)。
根據本發明之另一態樣，提供如前文所定義之呈結晶形式之化合物(I)於製備用於治療經由PKB介導型疾病之藥物之用途。根據本發明之另一態樣，提供如前文所定義之呈結晶形式之化合物(I)於製備用於治療癌症之藥物之用途。根據本發明之另一態樣，提供如前文所定義之呈結晶形式之化合物(I)於製備用於治療乳癌(包括***受體陽性乳癌)、***癌(包括閹割抗性***癌及轉移性閹割抗性***癌)及胃癌之藥物之用途。
根據本發明之另一態樣，提供一種治療罹患其中抑制PKB係有益的疾病的人的方法，其包括對有需要的人投與治療上有效量的如前文所定義的呈結晶形式之化合物(I)的步驟。在本發明一實施例中，提供一種治療癌症的方法，其包括對有需要的人投與治療上有效量的如前文所定義的呈結晶形式之化合物(I)的步驟。在本發明一實施例中，提供一種治療乳癌(包括***受體陽性乳癌)、***癌(包括閹割抗性***癌及轉移性閹割抗性***癌)及胃癌的方法，其包括對有需要的人投與治療上有效量的如前文所定義的呈結晶形式之化合物(I)的步驟。
在提到「癌症」的任一實施例、態樣或請求項中，該癌症可係 乳癌。
在提到「癌症」的任一實施例、態樣或請求項中，該癌症可係***受體陽性乳癌。
在提到「癌症」的任一實施例、態樣或請求項中，該癌症可係***癌。
在提到「癌症」的任一實施例、態樣或請求項中，該癌症可係閹割抗性***癌。
在提到「癌症」的任一實施例、態樣或請求項中，該癌症可係轉移性閹割抗性***癌。
在提到「癌症」的任一實施例、態樣或請求項中，該癌症可係胃癌。
如前文所定義之癌症治療可以單一療法方式施加或除本發明化合物以外亦可包括常規手術或放射療法或化學療法。該化學療法可包括包含呈結晶形式之化合物(I)及選自以下的雄激素信號調節體或其醫藥上可接受的鹽之組合：‧MDV-3100(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)-苯基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮咪唑啶-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)；‧AZD3514(1-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氫[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙酮)；‧阿比特隆(abiraterone)或其酯前藥((3β)-17-(吡啶-3-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇「阿比特隆」或「乙酸阿比特隆」)；及‧比卡魯胺(bicalutamide)(N-[4-氰基-3-(三氟甲基)-苯基]-3-[(4-氟苯基)-磺醯基]-2-羥基-2-甲基丙醯胺)。
MDV-3100係又已知為「恩雜魯胺(enzalutamide)」。
該化學療法亦可包括包含呈結晶形式之化合物(I)及紫杉烷(特定言之選自多烯紫杉醇及太平洋紫杉醇的紫杉烷)的組合。
在文中，當使用術語「組合」時，應明白此係指同時、分別或連續投與。在本發明之一態樣中，「組合」係指同時投與。在本發明之另一態樣中，「組合」係指分別投與。在本發明之另一態樣中，「組合」係指連續投與。當投與係連續或分別時，延遲投與該第二組分應不損失該組合之效益及/或協同效應。
在本發明之一實施例中，提供一種治療***癌(包括閹割抗性***癌及轉移性閹割抗性***癌)的方法，其包括對有需要的人投與治療上有效量的如前文所定義的呈結晶形式之化合物(I)與選自以下的雄激素受體信號調節體或其醫藥上可接受的鹽的組合的步驟：‧MDV-3100(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)-苯基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮咪唑啶-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)；‧AZD3514(1-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氫[1,2,4」***并[4,3-b]噠嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙酮)；‧阿比特隆或其酯前藥((3β)-17-(吡啶-3-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇「阿比特隆」或「乙酸阿比特隆」)；及‧比卡魯胺(N-[4-氰基-3-(三氟甲基)-苯基]-3-[(4-氟苯基)-磺醯基]-2-羥基-2-甲基丙醯胺)。
根據本發明之另一態樣，提供如前文所定義之呈結晶形式之化合物(I)與選自以下的雄激素受體信號調節體或其醫藥上可接受的鹽的組合於製備用於治療***癌(包括閹割抗性***癌及轉移性閹割抗性***癌)的藥物中之用途：‧MDV-3100(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)-苯基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮咪唑啶-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)；‧AZD3514(1-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氫[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙酮)；‧阿比特隆或其酯前藥((3β)-17-(吡啶-3-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇 「阿比特隆」或「乙酸阿比特隆」)；及‧比卡魯胺(N-[4-氰基-3-(三氟甲基)-苯基]-3-[(4-氟苯基)-磺醯基]-2-羥基-2-甲基丙醯胺)。
根據本發明之另一態樣，提供如前文所定義之呈結晶形式之化合物(I)與選自以下的雄激素受體信號調節體或其醫藥上可接受的鹽的組合於治療***癌(包括閹割抗性***癌及轉移性閹割抗性***癌)中之用途：‧MDV-3100(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)-苯基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮咪唑啶-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)；‧AZD3514(1-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氫[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙酮)；‧阿比特隆或其酯前藥((3β)-17-(吡啶-3-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇「阿比特隆」或「乙酸阿比特隆」)；及‧比卡魯胺(N-[4-氰基-3-(三氟甲基)-苯基]-3-[(4-氟苯基)-磺醯基]-2-羥基-2-甲基丙醯胺)。
在本發明之另一實施例中，提供一種治療乳癌(包括***受體陽性乳癌)的方法，其包括對有需要的人投與治療上有效量的如前文所定義的呈結晶形式之化合物(I)與紫杉烷(特定言之選自多烯紫杉醇及太平洋紫杉醇的紫杉烷)的組合的步驟。
根據本發明之另一態樣，提供如前文所定義之呈結晶形式之化合物(I)與紫杉烷(特定言之選自多烯紫杉醇及太平洋紫杉醇的紫杉烷)的組合於製備用於治療乳癌(包括***受體陽性乳癌)的藥物中之用途。
根據本發明之另一態樣，提供用於治療乳癌(包括***受體陽性乳癌)之與紫杉烷(特定言之選自多烯紫杉醇及太平洋紫杉醇的紫杉烷)組合的如前文所定義之呈結晶形式之化合物(I)。在一實施例中， 該紫杉烷係多烯紫杉醇。在另一實施例中，該紫杉烷係太平洋紫杉醇。
所用技術的詳細說明
使用西門子D5000 X射線粉末繞射儀以獲得有關化合物(I)之形式A的X射線繞射數據。藉由將該結晶材料樣品固定在西門子單矽晶體(SSC)晶圓基座上並藉助載玻片使該樣品散佈成薄層來測定X射線粉末繞射譜。以30轉/分鐘旋轉該樣品(以增進計數統計)並藉由於40kV及40mA下操作的銅質細長聚焦射線管生成的波長為1.54Å的X射線照射(即CuKα輻射)。使該平行X射線源通過設定在V20的自動可變發散狹縫並使該反射輻射直接通過2mm防散射狹縫及0.2mm偵測器狹縫。以θ-θ模式，使樣品以1秒/0.02度2θ的增量曝露(連續掃描模式)，範圍為2度至40度2θ。持續時間係31分41秒。該儀器係配備有作為偵測器的閃爍計數器。藉由以Diffract+軟體操作的Dell Optiplex 686 NT 4.0工作站來進行控制及數據俘獲。
使用Bruker D8 X射線粉末繞射儀以獲得有關化合物(I)之形式B&C的X射線繞射數據。使用此繞射儀藉由將該結晶材料樣品固定在Bruker單矽晶體(SSC)晶圓基座上並藉助載玻片使該樣品散佈成薄層 來獲得形式B之圖3.1(但非圖3.2)之X射線繞射圖案。以30轉/分鐘旋轉該樣品(以增進計數統計)並藉由於40kV及40mA下操作的銅質細長聚焦射線管生成的波長為1.54Å的X射線照射(即CuKα輻射)。使該平行X射線源通過固定發散狹縫。以θ-θ模式，使該樣品以0.2秒/0.014° 2θ增量曝露(連續掃描模式)，範圍為2度至40度2θ。持續時間係約9分3秒。該儀器係配備有位置敏感偵測器。藉由以Diffract+軟體操作的Dell Optiplex 686 NT 4.0工作站來進行控制及數據俘獲。
使用PANalytical CUBIX PRO X射線粉末繞射儀以分析化合物(I)之形式B。使用此繞射儀藉由將該結晶材料樣品固定在單矽晶體(SSC)晶圓基座上並使該樣品散佈成薄層來獲得形式B之圖3.2(但非圖3.1)之X射線繞射圖案。以30轉/分鐘旋轉該樣品(以增進計數統計)並藉由於45kV及40mA下操作的銅質細長聚焦射線管生成的波長為1.54Å的X射線照射(即CuKα輻射)。使用X'celerator偵測器(有效長度2.55° 2θ)，以θ-θ模式，使該樣品以25秒/0.025° 2θ增量曝露(連續掃描模式)，範圍為2度至40度2θ。
使用「TA Instruments Q1000」差示掃描熱量儀來分析化合物(I)之形式A、B及C。通常自25-300℃以10℃/分鐘的恒定加熱速率加熱小於5mg的材料(含於安裝有蓋罩的標準鋁盤中)。使用含有氮氣的吹掃氣體-流率50mL/分鐘。
提供與文中所揭示的彼等實質上相同的XRPD繞射圖、拉曼/IR譜、SSNMR譜或DSC熱曲線圖的任何結晶形式歸屬本揭示內容之範圍。熟習此項技術者將有能力確定繞射圖、譜及熱曲線圖的實質同一性。
圖1：X射線粉末繞射圖案-化合物(I)之形式A。
圖2：DSC熱曲線圖-化合物(I)之形式A。
圖3.1：X射線粉末繞射圖案1-化合物(I)之形式B。
圖3.2：X射線粉末繞射圖案2-化合物(I)之形式B。
圖4：DSC熱曲線圖1-化合物(I)之形式B。
圖5：X射線粉末繞射圖案-化合物(I)之形式C。
圖6：DSC熱曲線圖-化合物(I)之形式C。
圖7：DSC熱曲線圖2-化合物(I)之形式B。
參考實例1：形式A之製法
WO2009/047563揭示三種製備化合物(I)之方法-實例9及替代途徑 1及2。「實例9之替代途徑1」包括化合物(I)於乙酸乙酯中之漿液，該其他兩種方法藉由蒸發管柱之餾分來單離固體化合物(I)。藉由XRD分析來自吾人使用與此等三種方法中之一者相同或實質上類似之製程合成的化合物收集物之化合物(I)之三個歷史批料並鑒定所有三者皆為半結晶形式(命名為「形式A」)且具有155.2℃(起始點)的熔點。
實例1：形式B之製法
將約20mg化合物(I)形式A放置於具有磁性攪拌棒的瓶中並添加約2mL乙腈。隨後用蓋子封緊該瓶並置留於磁性攪拌盤上攪拌。3天後，自該盤移除該樣品，取下蓋子並使該漿液於周圍條件下靜置乾燥，接著藉由XRPD及DSC分析。藉由XRPD測定此形式(形式B)為結晶。此材料具有162.3℃(起始點)的熔點。由此方法製得的形式B的X射線粉末繞射圖係顯示於圖3.1中。
實例2：形式C之製法
將約20mg化合物(I)形式A放置於具有磁性攪拌子的瓶中並添加約2mL甲醇，隨後用蓋子封緊該瓶並置留於磁性攪拌盤上攪拌。3天後，自該盤移除該樣品，取下蓋子並使該漿液於周圍條件下靜置乾燥，接著藉由XRPD及DSC分析。藉由XRPD測定此形式(形式C)為半結晶。此材料具有142.7℃(起始點)的熔點及約149.2℃的峰值接著具有起始點為161.6℃且峰值為164.5℃的進一步熔融吸熱。
實例3：形式B之替代製法
可使用以下方法使最初製得的化合物(I)之形式A轉化成形式B：使用7-8份相對體積的無水乙醇與化合物(I)混合且隨後於回流下將該混合物加熱至70-75℃。隨後過濾該混合物以移除未溶解的顆粒物質並使該濾液冷卻至60-65℃。隨後將少量先前製得的晶種(例如0.5重量%的化合物(I)之形式B)添加至該混合物中。隨後使該反應容器周圍的流體以0.3℃/分鐘的冷卻速率冷卻至-10℃且隨後再攪拌該混合物8-12 小時，接著藉由過濾單離所得固體。隨後使此濕式固體於真空下於60-65℃的溫度下乾燥以提供化合物(I)之形式B。由此方法製得的形式B的X射線粉末繞射圖係顯示於圖3.2中。由此方法製得的化合物(I)之形式B的DSC分析顯示起始點為168.5℃且峰值為171.0℃的熔融吸熱(圖7)。為避免疑義，1份「相對體積」意指每1g化合物使用1mL液體。

Claims (6)

  1. 一種(S)-4-胺基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲醯胺結晶形式B，其特徵為其X射線粉末繞射圖案在約2θ=10.0°、12.3°、15.0°、17.1°、19.2°及24.4°處具有峰。
  2. 一種(S)-4-胺基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲醯胺結晶形式B，其特徵為其X射線粉末繞射圖案在約2θ=12.3°、15.0°、19.2°、10.0°、17.1°、24.4°、16.4°、26.0°、15.5°及23.9°處具有至少十個峰。
  3. 一種(S)-4-胺基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲醯胺結晶形式B，其特徵為其X射線粉末繞射圖案在約2θ=5.0°、10.0°、12.3°、15.0°、17.1°、19.2°、24.4°、30.2°、32.3°及23.3°處具有至少十個峰。
  4. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至3中任一項之(S)-4-胺基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲醯胺結晶形式B及醫藥上可接受的稀釋劑或載劑。
  5. 如請求項4之醫藥組合物，其進一步包含微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉(croscar-mellose sodium)及硬脂酸鎂。
  6. 一種醫藥錠劑，其包含0.5至2重量%的硬脂酸鎂、2至5重量%的交聯羧甲纖維素鈉、15至60重量%的如請求項1至3中任一項之(S)-4-胺基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲醯胺結晶形式B、微晶纖維素及甘露醇，其中微晶纖維素及甘露醇在該錠劑中之相對重量係呈3：1至1：1的比例，且其中(S)-4-胺基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲醯胺結晶形式B在該錠劑中的量係50至500mg。
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