TWI583670B - Partially saturated nitrogenous heterocyclic compounds - Google Patents

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Description

部份飽和的含氮雜環化合物
本發明為關於新穎脯氨酸羥化酶(prolyl hydroxylase、以下，亦稱「PHD」)阻礙劑、尤其脯氨酸羥化酶2(以下，亦稱「PHD2」)阻礙劑。
血液中之紅血球細胞擔任將氧搬運至全身，有維持恆定的生體內氧濃度的重要作用。因某種疾病或事故‧手術等造成的出血，血液中之紅血球數或血紅素量降低，則呈現倦怠感或頭暈、喘不過氣等之貧血症狀。貧血則全身氧不足，在如此低氧條件下，生體之代償反應主要由腎臓產生促進紅血球形成之造血因子紅血球生成素(以下，亦稱「EPO」)，使血液中之紅血球或血紅素量增加促使貧血改善。然而，在某些疾病，該紅血球生成素之紅血球新生作用受到阻礙，持續慢性的貧血。例如已知在腎臓有損害的腎衰竭患者，在此低氧條件下紅血球生成素產生機構無法完整運作，呈現紅血球數或血紅素量降低的貧血(腎性貧血)(非專利文獻1、2參照)。
伴隨腎性貧血及癌的化學療法或HIV感染患 者的藥劑療法之貧血治療，現在以基因重組人類紅血球生成素製劑等之紅血球造血刺激因子製劑(ESA)進行。ESA藉由使紅血球數、血紅素量增加改善伴隨貧血之症狀，對患者的生活品質提升有大貢獻。然而另一方面現在的ESA皆為生物製劑且為高價注射藥，期望開發可經口投與之貧血治療醫藥品。
又在最近之研究，報告紅血球生成素亦有保護處於伴隨缺血的低氧狀態之心臓或腦等之組織的作用。因此可經口投與的ESA不僅包含腎性貧血之種種原因引起的貧血，在種種缺血性疾病亦可廣範圍適用(非專利文獻3參照)。
作為增加紅血球生成素產生之因子，例如低氧誘導因子(Hypoxia inducible factor、以下，亦稱「HIF」)。HIF為由因氧濃度的變化調節分解的α次單元與恆常表現的β次單元所構成的轉錄因子。作為HIF之調節α次單元(HIF-α)之分解的因子，已知脯氨酸羥化酶(PHD-1,2,3)。在正常氧壓條件下，因此等脯氨酸羥化酶而HIF-α之脯胺酸殘基被氫氧化，HIF-α快速被蛋白酶體分解。另一方面，在低氧條件下，因脯氨酸羥化酶的活性降低，HIF-α之分解被抑制，結果包含紅血球生成素的HIF應答性基因的轉錄被促進。因此藉由阻礙脯氨酸羥化酶，可促進HIF-α之安定化，增加紅血球生成素的產生(非專利文獻1、2、4參照)。
本發明的化合物提供阻礙此等脯氨酸羥化酶 的活性，使紅血球生成素量增加，藉此治療貧血之手段。且不僅貧血，對於種種缺血性疾病(腦中風，心肌梗塞、缺血性腎臟病等)或糖尿病性合併症(腎症、網膜症、神經症)等，藉由本發明化合物的投與亦可能獲得治療或預防或症狀的改善或緩和之好處(非專利文獻5參照)。
一般的PHD阻礙劑方面，雖有4-羥基異喹啉衍生物(專利文獻1參照)、5-羥基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑衍生物(專利文獻2參照)、4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉衍生物(專利文獻3參照)、3-羥基吡啶衍生物(專利文獻4參照)、2-側氧基-2,3-二氫吲哚衍生物(專利文獻5參照)等之報告，但未揭示具有本發明的構造之化合物。又，雖有6-羥基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶衍生物(專利文獻6參照)、4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶衍生物(專利文獻7參照)、5-羥基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪衍生物(專利文獻8參照)、6-羥基-4-側氧基-4H-1,3-戴奧辛衍生物(專利文獻9參照)、4-羥基-2-側氧基-1,2,5,7-四氫喃并[3,4-b]吡啶衍生物(專利文獻10參照)、4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶衍生物(專利文獻11、12參照)等之報告，但未揭示具有本發明的構造之化合物。
〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕
[專利文獻1]WO2004/108681號
[專利文獻2]WO2006/114213號
[專利文獻3]WO2007/038571號
[專利文獻4]US2007/0299086號
[專利文獻5]WO2008/144266號
[專利文獻6]WO2007/150011號
[專利文獻7]WO2008/089051號
[專利文獻8]WO2008/089052號
[專利文獻9]WO2009/049112號
[專利文獻10]WO2009/108496號
[專利文獻11]WO2009/158315號
[專利文獻12]WO2010/025087號
〔非專利文獻〕
[非專利文獻1]American Journal of Physiology-Renal Physiology, 2010, 299, F1-13
[非專利文獻2]American Journal of Physiology-Renal Physiology, 2010, 298, F1287-1296
[非專利文獻3]The Journal of Physiology, 2011, 589, 1251-1258
[非專利文獻4]Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2010, 20, 1219-1245
[非專利文獻5]Diabetes，Obesity and Metabolism, 2008, 10, 1-9
本發明的目的為提供優異的PHD2阻礙劑。
本發明者們為達成上述課題努力檢討結果，發現下述一般式(I)或(I’)所表示的化合物具有優異的PHD2阻礙作用。
亦即，本發明為
(1)提供下述一般式(I’) (式(I’)中，W為式-CR15R16-、式-CR11R12CR13R14-、或式-CH2CR17R18CH2-，R15為氫原子、C1-4烷基、或苯基，R16為氫原子或C1-4烷基，又，R15及R16可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴，R11為氫原子、氟原子、C1-4烷基、或苯基，R12為氫原子、氟原子、或C1-4烷基， 又，R11及R12可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴或含氧原子的4~8員之飽和雜環，R13為氫原子、胺甲醯基、C1-4烷基(該C1-4烷基可被羥基、C1-3烷氧基、及二C1-3烷基胺基所成群中選出的1個基所取代)、鹵C1-4烷基、苯基、吡啶基、苄基、或苯乙基，R14為氫原子、C1-4烷基、或鹵C1-4烷基，又，R13及R14可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴、含氧原子的4~8員之飽和雜環、或含氮原子的4~8員之飽和雜環(該含氮原子的4~8員之飽和雜環可被甲基、苄基、苯基羰基、及側氧基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代)，又，前述之R12及R13可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴，R17為氫原子或C1-4烷基，R18為氫原子或C1-4烷基，又，R17及R18可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴，Y為單鍵或C1-6烷烴二基(該C1-6烷烴二基可被1個羥基所取代，又，該C1-6烷烴二基之碳原子的1個可以C3-6環烷烴-1,1-二基置換)，R2為氫原子、C1-6烷基、C3-8環烷基{該C3-8環烷基可被C1-6烷基(該C1-6烷基可被1個苯基所取代)、苯基(該苯基可被鹵素原子、鹵C1-6烷基所成群中選出的1個 基所取代)、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被C3-8環烷基、苯基(該苯基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)、及吡啶基(該吡啶基可被1個鹵素原子所取代)所成群中選出的1個基所取代]、C3-8環烷氧基、苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、及鹵C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)、及吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、及鹵C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代}、苯基(該苯基可被相同或相異且由取代基群α3所選出之1~3個基所取代)、萘基、茚滿基、四氫萘基、吡唑基、咪唑基、異噁唑、噁唑[該吡唑基、咪唑基、異噁唑、及噁唑可被C1-6烷基及苯基(該苯基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代]、噻唑基[該噻唑基可被C1-6烷基、苯基(該苯基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)、及嗎啉基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代]、吡啶基(該吡啶基可被相同或相異且由取代基群α5所選出之1~2個基所取代)、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基[該噠嗪基、嘧啶基、及吡嗪基可被C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個的C3-8環烷基所取代)、及苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、及C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代]、苯並噻吩基、喹啉基、亞甲基 二氧基苯基(該亞甲基二氧基苯基可被1~2個氟原子所取代)、含氮原子的4~8員之飽和雜環基[該含氮原子的4~8員之飽和雜環基可被嘧啶基、苯基C1-3烷基、C3-8環烷基C1-3烷基羰基、及苯基C1-3烷氧基羰基所成群中選出的1個基所取代]、或下述式(I”)【化2】-CONR5CH2-R6 (I”)
[式(I”)中，R5為氫原子或C1-3烷基，R6為苯基(該苯基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、及苯基所成群中選出的1個基所取代)]，取代基群α3為羥基、氰基、羧基、鹵素原子、C1-6烷基{該C1-6烷基可被C3-8環烷基、苯基、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被1個的C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1個的C1-6烷基所取代)所取代]、苯氧基(該苯氧基可被1個的C1-6烷基所取代)、及吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被C1-6烷基及鹵C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代}、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1~2個鹵素原子所取代)、C3-8環烯基(該C3-8環烯基可被1~2個鹵素原子所取代)、苯基(該苯基可被相同或相異且由取代基群α4所選出之1~3個基所取代)、噻吩基(該噻吩基可被1個的C1-6烷基所取代)、吡唑基(該吡唑基可被1個的C1-6烷基所取代)、異噁唑基、噻唑基(該噻唑基可被羥基、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所 成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代)、吡啶基(該吡啶基可被羧基、羥基、胺基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、及C1-6烷基磺醯基所成群中選出的1個基所取代)、嘧啶基(該嘧啶基可被1個胺基所取代)、喹啉基、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被羧基、羥基、胺甲醯基、C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1個的C1-6烷基所取代)、苯基(該苯基可被羥基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、二C1-6烷基胺基所成群中選出之1個基所取代)、吡啶基(該吡啶基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出之1個基所取代)、噁唑(該噁唑可被1~2個的C1-6烷基所取代)、吡唑基(該吡唑基可被1~2個的C1-6烷基所取代)、噻唑基(該噻唑基可被1個的C1-6烷基所取代)、吲唑基(該吲唑基可被1個的C1-6烷基所取代)、苯並***基、咪唑噻唑基、及二C1-6烷基胺基所成群中選出的1個基所取代]、鹵C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-8環烷氧基、苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的相同或相異之1~2個基所取代)、吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、及C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)、嘧啶基氧基、哌嗪基(該哌嗪基可被1個的C1-6烷基所取代)、單C1-6烷基胺基羰基(該單C1-6烷基胺基羰基的C1-6烷基可被羧基、羥基、二C1-6烷基胺基、吡啶基、苯基、及2-側氧基吡咯烷 基所成群中選出之1個基所取代)、二C1-6烷基胺基羰基(在此，該二C1-6烷基胺基羰基的2個C1-6烷基可與相鄰的氮原子一起形成含氮原子的4~8員之飽和雜環)、C1-6烷基巰基、及C1-6烷基磺醯基之基所成之群，取代基群α4為羧基、氰基、羥基、磺醯胺基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基磺醯基、單C1-6烷基胺基磺醯基(該單C1-6烷基胺基磺醯基的C1-6烷基可被1個羥基所取代)、及二C1-6烷基胺基磺醯基之基所成之群，取代基群α5為鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1個的C1-6烷基所取代)、苯基(該苯基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代]、鹵C1-6烷氧基、苯基(該苯基可被取代基群α6所選出之1個基所取代)、吡啶基、苯氧基[該苯氧基可被鹵素原子、氰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個苯基所取代)、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代]、吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被1個的C1-6烷基所取代)、及苯基巰基(該苯基巰基可被1個鹵素原子所取代)之基所成之群，取代基群α6為鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基之基所成之 群，Y4為C1-4烷烴二基，R3為氫原子或甲基，R4為-COOH、-CONHOH、或四唑基)所表示的化合物或其製藥學上所容許的鹽。
(2)本發明的其他的態樣方面，提供前述一般式(I’)中，Y4為甲烷二基，R3為氫原子，R4為-COOH的(1)記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽。
(3)本發明的其他的態樣方面，提供前述一般式(I’)中，W為式-CR15R16-，且以下述一般式(I’-1) (式(I’-1)中，R15為氫原子、C1-4烷基、或苯基，R16為氫原子或C1-4烷基，又，R15及R16可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷 烴)所表示的(2)記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽。
(4)本發明的其他的態樣方面，提供前述一般式(I’)中，W為式-CR11R12CR13R14-，且以下述一般式(I’-2) (式(I’-2)中，R11為氫原子、氟原子、C1-4烷基、或苯基，R12為氫原子、氟原子、或C1-4烷基，又，R11及R12可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴或含氧原子的4~8員之飽和雜環，R13為氫原子、胺甲醯基、C1-4烷基(該C1-4烷基可被羥基、C1-3烷氧基、二C1-3烷基胺基所成群中選出的1個基所取代)、鹵C1-4烷基、苯基、吡啶基、苄基、或苯乙基，R14為氫原子、C1-4烷基、或鹵C1-4烷基，又，R13及R14可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴、含氧原子的4~8員之飽和雜環、或含氮原子的4~8 員之飽和雜環(該含氮原子的4~8員之飽和雜環可被甲基、苄基、苯基羰基、及側氧基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代)，又，前述之R12及R13可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴)所表示的(2)記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽。
(5)本發明的其他的態樣方面，提供前述一般式(I’-2)中，Y為單鍵或C1-6烷烴二基(該C1-6烷烴二基之碳原子的1個為C3-6環烷烴-1,1-二基所置換)，R2為C3-8環烷基{該C3-8環烷基可被C1-6烷基(該C1-6烷基可被1個苯基所取代)、苯基(該苯基可被1個鹵C1-6烷基所取代)、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被C3-8環烷基、苯基(該苯基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)、及吡啶基(該吡啶基可被1個鹵素原子所取代)所成群中選出的1個基所取代]、C3-8環烷氧基、苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、及鹵C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)、及吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、及鹵C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代}、苯基(該苯基可被相同或相異且由前述取代基群α3所選出之1~3個基所取代)、萘基、茚滿基、四氫萘基、吡唑基[該吡唑基可被C1-6烷基及苯基(該苯基可被1個的C1-6烷基所取代)所 成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代]、咪唑基(該咪唑基可被C1-6烷基及苯基所成群中選出的1個基所取代)、異噁唑[該異噁唑可被1個苯基(該苯基可被1個鹵素原子所取代)所取代]、噁唑(該噁唑可被C1-6烷基及苯基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代)、噻唑基(該噻唑基可被C1-6烷基、苯基、及嗎啉基所成群中選出的1個基所取代)、吡啶基(該吡啶基可被為相同或相異且由前述取代基群α5所選出之1~2個基所取代)、噠嗪基[該噠嗪基可被1個的C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個的C3-8環烷基所取代)所取代]、嘧啶基[該嘧啶基可被鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基、及苯氧基(該苯氧基可被1個的C1-6烷基所取代)所成群中選出的1個基所取代]、吡嗪基[該吡嗪基可被C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個的C3-8環烷基所取代)及苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、及C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代]、苯並噻吩基、唑啉基、或亞甲基二氧基苯基(該亞甲基二氧基苯基可被1~2個氟原子所取代)的(4)記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽。
(6)本發明的其他的態樣方面，提供前述一般式(I’-2)中，R11為氫原子，R12為氫原子，R13為氫原子，R14為氫原子， Y為甲烷二基，R2為苯基{該苯基被苯基[該苯基可被相同或相異之由羧基、氰基、羥基、磺醯胺基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基磺醯基、單C1-6烷基胺基磺醯基(該單C1-6烷基胺基磺醯基的C1-6烷基可被1個羥基所取代)、及二C1-6烷基胺基磺醯基所選出之1~2個基所取代]、吡啶基(該吡啶基可被羧基、羥基、胺基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、及C1-6烷基磺醯基所成群中選出的1個基所取代)、苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的相同或相異之1~2個基所取代)、吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、及C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代，且進一步，可被1個鹵素原子所取代}、吡啶基{該吡啶基被苯基(該苯基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的1個基所取代)、吡啶基、苯氧基[該苯氧基可被鹵素原子、氰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個苯基所取代)、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代]、及吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被1個 的C1-6烷基所取代)所成群中選出的1個基所取代，且進一步，可被鹵素原子、C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代}、或被1個苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、及C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)所取代吡嗪基的(5)記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽。
(7)本發明的其他的態樣方面，提供以下所示之(1)記載之化合物、或其製藥學上所容許的鹽：N-{[4-羥基-2-側氧基-1-(4-苯氧基苄基)-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸、N-[(4-羥基-1-{[6-(4-甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-({4-羥基-2-側氧基-1-[(6-苯氧基-3-吡啶基)甲基]-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-({1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-({4-羥基-1-[4-(4-甲基苯氧基)苄基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-[(1-{[6-(4-氰基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-({4-羥基-2-側氧基-1-[4-(2-嘧啶基氧基)苄基]-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-[(1-{[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側 氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[6-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-{[4-羥基-2-側氧基-1-({6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸、N-[(4-羥基-1-{[6-(3-甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[6-(3-氟苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-({4-羥基-1-[4-(3-甲基苯氧基)苄基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-({1-[4-(3-氟苯氧基)苄基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-[(1-{[5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(4-羥基-1-{[5-(4-甲基苯氧基)-2-吡啶基]甲基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-({1-[4-(4-氯苯氧基)苄基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-[(4-羥基-1-{4-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]苄基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[6-(2-氟苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(4-羥基-1-{[6-(2-甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-2- 側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-({1-[4-(2-氟苯氧基)苄基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-({4-羥基-1-[4-(2-甲基苯氧基)苄基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-[(1-{[6-(3-氯苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-{[4-羥基-2-側氧基-1-({6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸、N-({4-羥基-1-[4-(3-甲氧基苯氧基)苄基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-{[4-羥基-2-側氧基-1-({6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸、N-[(1-{4-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]苄基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{4-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]苄基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[6-(4-環丙基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(4-羥基-1-{4-[(5-甲基-2-吡啶基)氧基]苄基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-{[4-羥基-2-側氧基-1-(4-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}苄基)-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸、N-{[4-羥基-1-({5-甲基-6-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]-3- 吡啶基}甲基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸、N-[(1-{[5-(4-氯苯氧基)-2-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(4-羥基-1-{[6-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{4-[(6-氯-3-吡啶基)氧基]苄基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-{[4-羥基-2-側氧基-1-({5-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2-吡啶基}甲基)-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸、N-{[4-羥基-2-側氧基-1-(4-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基}苄基)-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸、N-[(1-{[6-(3-氯-4-甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[6-(3-氟-4-甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[6-(4-氟-3-甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[6-(4-乙基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(4-羥基-2-側氧基-1-{[6-(4-丙基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(4-羥基-1-{[6-(4-異丙基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、 N-[(4-羥基-1-{[5-(4-甲基苯氧基)-2-吡嗪基]甲基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-({1-[4-(3,4-二甲基苯氧基)苄基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-[(1-{[5-氯-6-(4-甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[5-氟-6-(4-甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{4-[(5-環丙基-2-吡啶基)氧基]苄基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(4-羥基-1-{[2-(4-甲基苯氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[6-(4-氯苯氧基)-5-甲基-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[5-(4-氯苯氧基)-2-吡嗪基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[5-(4-環丙基苯氧基)-2-吡嗪基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸。
(8)本發明的其他的態樣方面，提供前述一般式(I’)中，W為式-CR11R12CR13R14-，且以下述一般式(I) (式(I)中，R11為氫原子、C1-4烷基、或苯基，R12為氫原子或C1-4烷基，又，R11及R12可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴或含氧原子的4~8員之飽和雜環，R13為氫原子、C1-4烷基、鹵C1-4烷基、苯基、苄基、或苯乙基，R14為氫原子或C1-4烷基，又，R13及R14可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴或含氧原子的4~8員之飽和雜環，又，前述之R12及R13可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴，Y為單鍵或C1-6烷烴二基(該C1-6烷烴二基之碳原子的1個為C3-6環烷烴-1,1-二基所置換)，R2為C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被苯基及苄基所成群中選出的1個基所取代)、苯基(該苯基可被相同或相異且由取代基群α1所選出之1~3個基所取代)、萘基、茚滿基、四氫萘基、吡唑基[該吡唑基被1個苯基(該苯基可被1個的C1-6烷基所取代)所取代，且進一步，可被1個的C1-6烷基所取代]、咪唑基(該咪唑基被1個苯基所取 代)、異噁唑[該異噁唑被1個苯基(該苯基可被1個鹵素原子所取代)所取代]、噁唑(該噁唑被1個苯基所取代，進一步，可被1個的C1-6烷基所取代)、噻唑基(該噻唑基被1個苯基所取代)、吡啶基[該吡啶基被苯基、苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、氰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的1個基所取代)、及苯基巰基(該苯基巰基可被1個鹵素原子所取代)所成群中選出的1個基所取代]、嘧啶基(該嘧啶基為環己基及苯基所成群中選出的1個基所取代)、苯並噻吩基、喹啉基、或亞甲基二氧基苯基(該亞甲基二氧基苯基可被1~2個氟原子所取代)，取代基群α1為鹵素原子、C1-6烷基{該C1-6烷基可被C3-8環烷基、苯基、及C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被1個的C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1個的C1-6烷基所取代)所取代]所成群中選出的1個基所取代}、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基(該苯基可被相同或相異且由取代基群α2所選出之1~3個基所取代)、噻吩基、吡唑基(該吡唑基可被1個的C1-6烷基所取代)、異噁唑基、噻唑基(該噻唑基可被1~2個的C1-6烷基所取代)、吡啶基(該吡啶基可被C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的1個基所取代)、喹啉基、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被C3-8環烷基及苯基(該苯基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出之1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代]、鹵C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-8 環烷氧基、苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出之1個基所取代)、吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、及鹵C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)、及C1-6烷基磺醯基之基所成之群，取代基群α2為鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、及二C1-6烷基胺基磺醯基之基所成之群)所表示的化合物或其製藥學上所容許的鹽。
(9)本發明的其他的態樣方面，提供含有以 (1)~(8)之任一記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽作為有效成分的醫藥品。
(10)本發明的其他的態樣方面，提供含有以 (1)~(8)之任一記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽作為有效成分的PHD2阻礙劑。
(11)本發明的其他的態樣方面，提供含有以 (1)~(8)之任一記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽作為有效成分的EPO產生促進劑。
(12)本發明的其他的態樣方面，提供含有以 (1)~(8)之任一記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽作為有效成分的貧血之預防藥或治療藥。
根據本發明，可提供具有優異的PHD2阻礙 作用的化合物。
〔實施發明之最佳形態〕
本發明提供具有優異的PHD2阻礙作用的以一般式(I)或者(I’)所表示的化合物或其製藥學上所容許的鹽。
以下將本發明的化合物進而詳細說明，但本發明不限於例示者。
本發明中，「n」表示正，「s」及「sec」表示第二，「t」及「tert」表示第三，「c」表示環，「o」表示鄰，「m」表示間，「p」表示對。
「鹵素原子」係指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
「C1-3烷基」係指具有1~3個碳原子的直鏈狀或分支狀的烷基。表示甲基、乙基、n-丙基、異丙基。
「C1-4烷基」係指具有1~4個碳原子的直鏈狀或分支狀的烷基。為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基。
「C1-6烷基」係指具有1~6個碳原子的直鏈狀或分支狀的烷基。例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、n-己基、異己基等。
「鹵C1-4烷基」係指被鹵素原子所取代的具有1~4個碳原子的直鏈狀或分支狀的烷基。鹵素原子的 較佳取代數為1~3個，較佳鹵素原子為氟原子。例如單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2-氟乙基、2-氟-2-甲基丙基、2,2-二氟丙基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基等。
「鹵C1-6烷基」係指被鹵素原子所取代的具有1~6個碳原子的直鏈狀或分支狀的烷基。鹵素原子的較佳取代數為1~5個，較佳鹵素原子為氟原子。例如單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、2-氟乙基、2-氟-2-甲基丙基、2,2-二氟丙基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基、1-氟戊基、1-氟己基等。
「C3-6環烷烴」係指具有3~6個碳原子的環狀的烷烴。例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷。
「C3-8環烷烴」係指具有3~8個碳原子的環狀的烷烴。例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷。
「C3-8環烷基」係指具有3~8個碳原子的環狀的烷基。例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。
「C3-8環烯基」係指具有3~8個碳原子的環狀的烯基。例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基。
「含氧原子的4~8員之飽和雜環」係指環內含有1個氧原子的4~8員的單環式飽和雜環。例如噁丁 環、四氫呋喃、四氫吡喃等。
「含氮原子的4~8員之飽和雜環」係指環內含有1個氮原子的4~8員的單環式飽和雜環。例如吖丁啶、吡咯烷、哌啶等。
「含氮原子的4~8員之飽和雜環基」係指環內含有1個氮原子的4~8員的單環式飽和雜環基。例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基等。
「C1-3烷氧基」係指具有1~3個碳原子的直鏈狀或分支狀的烷氧基。表示甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基。
「C1-6烷氧基」係指具有1~6個碳原子的直鏈狀或分支狀的烷氧基。例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、tert-丁氧基、n-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、n-己氧基、異己氧基等。
「鹵C1-6烷氧基」係指被鹵素原子所取代的具有1~6個碳原子的直鏈狀或分支狀的烷氧基。鹵素原子的較佳取代數為1~5個，較佳鹵素原子為氟原子。例如單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、1,3-二氟丙烷-2-基氧基、2-氟-2-甲基丙氧基、2,2-二氟丙氧基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基氧基、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基氧基、4,4,4-三氟丁氧基等。
「C2-6烯基氧基」係指具有2~6個碳原子的直鏈狀或分支狀的烯基與氧基鍵結的基。例如乙烯基氧基、(E)-丙-1-烯-1-基氧基、(Z)-丙-1-烯-1-基氧基、丙-2-烯-1-基氧基、(Z)-丁-2-烯-1-基氧基、(Z)-戊-3-烯-1-基氧基、(Z)-己-4-烯-1-基氧基、(Z)-庚-5-烯-1-基氧基及(Z)-辛-6-烯-1-基氧基等。
「C3-8環烷氧基」係指具有3~8個碳原子的環狀的烷氧基。例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚基氧基、環辛基氧基。
「二C1-3烷基胺基」係指具有相同或相異的2個前述之「C1-3烷基」作為取代基之胺基。例如二甲基胺基、二乙基胺基、二(n-丙基)胺基、二(異丙基)胺基、乙基甲基胺基、甲基(n-丙基)胺基等。
「二C1-6烷基胺基」係指具有相同或相異的2個前述之「C1-6烷基」作為取代基的胺基。例如二甲基胺基、二乙基胺基、二(n-丙基)胺基、二(異丙基)胺基、乙基甲基胺基、甲基(n-丙基)胺基等。
「C1-6烷基羰基」係指前述之「C1-6烷基」與羰基鍵結的基。例如甲基羰基、乙基羰基、n-丙基羰基、異丙基羰基、n-丁基羰基、異丁基羰基、sec-丁基羰基、tert-丁基羰基、n-戊基羰基、異戊基羰基、新戊基羰基、2-甲基丁基羰基、n-己基羰基、異己基羰基等。
「單C1-6烷基胺基羰基」係指具有1個前述之「C1-6烷基」作為取代基的胺基與羰基鍵結的基。例如 甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、n-丙基胺基羰基、異丙基胺基羰基、n-丁基胺基羰基、異丁基胺基羰基、sec-丁基胺基羰基、tert-丁基胺基羰基、n-戊基胺基羰基、n-己基胺基羰基等。
「二C1-6烷基胺基羰基」係指具有相同或相異的2個前述之「C1-6烷基」作為取代基的胺基與羰基鍵結的基。例如二甲基胺基羰基、二(n-丙基)胺基羰基、二(異丙基)胺基羰基、乙基甲基胺基羰基、甲基(n-丙基)胺基羰基等。
又，該二C1-6烷基胺基羰基的2個C1-6烷基可與相鄰的氮原子一起形成含氮原子的4~8員之飽和雜環。
「C1-6烷基磺醯基」係指前述之「C1-6烷基」與磺醯基鍵結的基。例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、n-丙基磺醯基、異丙基磺醯基、異丁基磺醯基、n-己基磺醯基等。
「C1-6烷基磺醯基」係指前述之「C1-6烷基」與磺醯基鍵結的基。例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、n-丙基磺醯基、異丙基磺醯基、異丁基磺醯基、n-己基磺醯基等。
「單C1-6烷基胺基磺醯基」係指具有1個前述之「C1-6烷基」作為取代基的胺基與磺醯基鍵結的基。例如甲基胺基磺醯基、乙基胺基磺醯基、n-丙基胺基磺醯基、異丙基胺基磺醯基、n-丁基胺基磺醯基、異丁基胺基磺醯基、sec-丁基胺基磺醯基、tert-丁基胺基磺醯基、n- 戊基胺基磺醯基、n-己基胺基磺醯基等。
「二C1-6烷基胺基磺醯基」係指具有相同或相異的2個前述之「C1-6烷基」作為取代基的胺基與磺醯基鍵結的基。例如二甲基胺基磺醯基、二乙基胺基磺醯基、二(n-丙基)胺基磺醯基、二(異丙基)胺基磺醯基、乙基甲基胺基磺醯基、甲基(n-丙基)胺基磺醯基、異丙基(甲基)胺基磺醯基等。
「C1-4烷烴二基」係指由具有1~4個碳原子的烷基除去1個氫原子而成的2價烴基。例如甲烷二基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、2-甲基丙烷-1,2-二基等。此等之內、甲烷二基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-2,2-二基為C1-3烷烴二基。
「C1-6烷烴二基」係指由具有1~6個碳原子的烷基除去1個氫原子而成的2價烴基。例如甲烷二基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、2-甲基丙烷-1,2-二基、戊烷-1,5-二基、己烷-1,6-二基等。
「C3-6環烷烴-1,1-二基」係指由具有3~6個碳原子的環烷基除去1個氫原子而成的2價環狀的烴基。例如環丙烷-1,1-二基、環丁烷-1,1-二基、環戊烷-1,1-二基、環己烷-1,1-二基。
「苯基C1-3烷基」係指具有1個苯基作為取代基的前 述之「C1-3烷基」。例如苄基、苯乙基、苯基丙基。
「C3-8環烷基C1-3烷基羰基」係指前述之具有3~8個碳原子的環烷基透過前述之C1-3烷基與羰基鍵結的基。例如環丙基甲基羰基、環丙基乙基羰基、環丁基甲基羰基、環戊基甲基羰基、環己基甲基羰基等。
「苯基C1-3烷氧基羰基」係指苯基透過前述之C1-3烷氧基與羰基鍵結的基。例如苯基甲氧基羰基、苯基乙氧基羰基、苯基丙氧基羰基。
本發明化合物的較佳態樣如下。
較佳W為式-CR15R16-或式-CR11R12CR13R14-。
W為式-CR15R16-時，一個較佳的R15為氫原子或C1-4烷基，此時，更佳的R15為氫原子或甲基，更較佳的R15為氫原子，一個較佳的R16為氫原子或C1-4烷基，此時，更佳的R16為氫原子或甲基，更較佳的R16為氫原子，又，其他較佳的R15及R16為與該R15及R16相鄰的碳原子一起形成的C3-8環烷烴，此時，更佳的R15及R16為與該R15及R16相鄰的碳原子一起形成的環丁烷、環戊烷、或環己烷。
W為式-CR11R12CR13R14-時，一個較佳的R11為氫原子或C1-4烷基，此時，更佳的R11為氫原子或甲基， 更較佳的R11為氫原子，一個較佳的R12為氫原子或C1-4烷基，此時，更佳的R12為氫原子或甲基，更較佳的R12為氫原子，又，其他較佳的R11及R12為與該R11及R12相鄰的碳原子一起形成的C3-8環烷烴或含氧原子的4~8員之飽和雜環，此時，更佳的R11及R12為與該R11及R12相鄰的碳原子一起形成的C3-6環烷烴，更較佳的R11及R12為與該R11及R12相鄰的碳原子一起形成的環丙烷，一個較佳的R13為氫原子、C1-4烷基、或鹵C1-4烷基，此時，更佳的R13為氫原子或甲基，更較佳的R13為氫原子，一個較佳的R14為氫原子或C1-4烷基，此時，更佳的R14為氫原子或甲基，更較佳的R14為氫原子，又，其他較佳的R13及R14為與該R13及R14相鄰的碳原子一起形成的C3-8環烷烴、含氧原子的4~8員之飽和雜環、或含氮原子的4~8員之飽和雜環(在此，該含氮原子的4~8員之飽和雜環可被甲基、苄基、苯基碳基、及側氧基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代)，此時，更佳的R13及R14為與該R13及R14相鄰的碳原 子一起形成的C3-6環烷烴，更較佳的R13及R14為與該R13及R14相鄰的碳原子一起形成的環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷，尤佳的R13及R14為與該R13及R14相鄰的碳原子一起形成的環丙烷。
較佳Y為單鍵或C1-6烷烴二基(該C1-6烷烴二基之碳原子的1個為C3-6環烷烴-1,1-二基所置換)，更佳Y為單鍵、甲烷二基、乙烷-1,1-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、環丙烷-1,1-二基、或乙烷-1,2-二基，再佳Y為單鍵或甲烷二基，尤佳Y為甲烷二基。
R2的較佳態樣為以下(1)~(4)。
(1)較佳的R2為C3-8環烷基{該C3-8環烷基可被C1-6烷基(該C1-6烷基可被1個苯基所取代)、苯基(該苯基可被1個鹵C1-6烷基所取代)、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被C3-8環烷基、苯基(該苯基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)、及吡啶基(該吡啶基可被1個鹵素原子所取代)所成群中選出的1個基所取代]、C3-8環烷氧基、苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、及鹵C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)、及吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、及鹵C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取 代}、苯基(該苯基可被相同或相異且由取代基群α3所選出之1~3個基所取代)、茚滿基、異噁唑[該異噁唑可被1個苯基(該苯基可被1個鹵素原子所取代)所取代]、噁唑(該噁唑可被C1-6烷基及苯基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代)、噻唑基(該噻唑基可被C1-6烷基、苯基、及嗎啉基所成群中選出的1個基所取代)、吡啶基(該吡啶基可被為相同或相異且由前述取代基群α5所選出之1~2個基所取代)、嘧啶基[該嘧啶基可被鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基、及苯氧基(該苯氧基可被1個的C1-6烷基所取代)所成群中選出的1個基所取代]、吡嗪基[該吡嗪基可被C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個的C3-8環烷基所取代)及苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、及C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代]、或苯並噻吩基，(2)更佳的R2為C3-8環烷基{該C3-8環烷基為苯基(該苯基可被1個鹵C1-6烷基所取代)、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被C3-8環烷基、苯基(該苯基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)、及吡啶基(該吡啶基可被1個鹵素原子所取代)所成群中選出的1個基所取代]、苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、及鹵C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)、及吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、及鹵C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出之相同或 相異的1~2個基所取代}、苯基(該苯基可被鹵素原子、C1-6烷基{該C1-6烷基可被C3-8環烷基、苯基、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被1個的C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1個的C1-6烷基所取代)所取代]、苯氧基(該苯氧基可被1個的C1-6烷基所取代)、及吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被C1-6烷基及鹵C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代}、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1~2個鹵素原子所取代)、苯基[該苯基可被羧基、氰基、羥基、磺醯胺基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基磺醯基、單C1-6烷基胺基磺醯基(該單C1-6烷基胺基磺醯基的C1-6烷基可被1個羥基所取代)、及二C1-6烷基胺基磺醯基所成群中選出之相同或相異的1~3個基所取代]、噻吩基(該噻吩基可被1個的C1-6烷基所取代)、吡唑基(該吡唑基可被1個的C1-6烷基所取代)、異噁唑基、噻唑基(該噻唑基可被羥基、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代)、吡啶基(該吡啶基可被羧基、羥基、胺基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、及C1-6烷基磺醯基所成群中選出的1個基所取代)、嘧啶基(該嘧啶基可被1個胺基所取代)、喹啉基、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1個的C1-6烷基所取代)、苯基 (該苯基可被羥基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、二C1-6烷基胺基所成群中選出之1個基所取代)、吡啶基(該吡啶基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出之1個基所取代)、噁唑(該噁唑可被1~2個的C1-6烷基所取代)、吡唑基(該吡唑基可被1~2個的C1-6烷基所取代)、噻唑基(該噻唑基可被1個的C1-6烷基所取代)、吲唑基(該吲唑基可被1個的C1-6烷基所取代)、苯並***基、咪唑噻唑基、及二C1-6烷基胺基所成群中選出的1個基所取代]、鹵C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-8環烷氧基、苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的相同或相異之1~2個基所取代)、吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、及C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)、C1-6烷基巰基、及C1-6烷基磺醯基所成群中選出之相同或相異的1~3個基所取代)、吡啶基{該吡啶基為鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1個的C1-6烷基所取代)、苯基(該苯基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代]、鹵C1-6烷氧基、苯基(該苯基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的1個基所取代)、吡啶基、苯氧基[該苯氧基可被鹵素原子、氰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷 基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個苯基所取代)、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代]、及吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被1個的C1-6烷基所取代)所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代}、或吡嗪基[該吡嗪基可被C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個的C3-8環烷基所取代)及苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、及C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代]，(3)更較佳的R2為苯基{該苯基為苯基[該苯基可被羧基、氰基、羥基、磺醯胺基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基磺醯基、單C1-6烷基胺基磺醯基(該單C1-6烷基胺基磺醯基的C1-6烷基可被1個羥基所取代)、及二C1-6烷基胺基磺醯基所成群中選出之相同或相異的1~3個基所取代]、吡啶基(該吡啶基可被羧基、羥基、胺基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、及C1-6烷基磺醯基所成群中選出的1個基所取代)、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1個的C1-6烷基所取代)、苯基(該苯基可被羥基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、二C1-6烷基胺基所成群中選出之1個基所取代)、吡啶基(該吡啶基 可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出之1個基所取代)、噁唑(該噁唑可被1~2個的C1-6烷基所取代)、吡唑基(該吡唑基可被1~2個的C1-6烷基所取代)、噻唑基(該噻唑基可被1個的C1-6烷基所取代)、吲唑基(該吲唑基可被1個的C1-6烷基所取代)、苯並***基、咪唑噻唑基、及二C1-6烷基胺基所成群中選出的1個基所取代]、鹵C1-6烷氧基、C3-8環烷氧基、苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的相同或相異之1~2個基所取代)、吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、及C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)、C1-6烷基巰基、及C1-6烷基磺醯基所成群中選出1的基所取代，且進一步，可被1個鹵素原子所取代}、吡啶基{該吡啶基可被C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1個的C1-6烷基所取代)、苯基(該苯基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代]、鹵C1-6烷氧基、苯基(該苯基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的1個基所取代)、吡啶基、苯氧基[該苯氧基可被鹵素原子、氰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個苯基所取代)、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代]、及吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被1個的C1-6烷基所 取代)所成群中選出的1個基所取代，且進一步，可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代}、或吡嗪基[該吡嗪基為C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個的C3-8環烷基所取代)及苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、及C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代]，(4)尤佳的R2為苯基[該苯基為苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的相同或相異之1~2個基所取代)及吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、及C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代，且進一步，可被1個鹵素原子所取代]、吡啶基{該吡啶基可被苯基(該苯基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的1個基所取代)、吡啶基、苯氧基[該苯氧基可被鹵素原子、氰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個苯基所取代)、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代]、及吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被1個的C1-6烷基所取代)所成群中選出的1個基所取代，且進一步，可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代}、或被1個苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、及 C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)所取代吡嗪基。
此時，取代基群α3之中較佳的基為鹵素原子、C1-6烷基{該C1-6烷基可被C3-8環烷基、苯基、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被1個的C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1個的C1-6烷基所取代)所取代]、苯氧基(該苯氧基可被1個的C1-6烷基所取代)、及吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被C1-6烷基及鹵C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代}、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1~2個鹵素原子所取代)、苯基(該苯基可被相同或相異且由取代基群α4所選出之1~3個基所取代)、噻吩基(該噻吩基可被1個的C1-6烷基所取代)、吡唑基(該吡唑基可被1個的C1-6烷基所取代)、異噁唑基、噻唑基(該噻唑基可被羥基、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代)、吡啶基(該吡啶基可被羧基、羥基、胺基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、及C1-6烷基磺醯基所成群中選出的1個基所取代)、嘧啶基(該嘧啶基可被1個胺基所取代)、喹啉基、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被羧基、羥基、胺甲醯基、C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1個的C1-6烷基所取代)、苯基(該苯基可被羥基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、二C1-6烷基胺基所成群中選出之1個基所取代)、吡啶基(該吡啶基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出之1個基所取代)、噁 唑(該噁唑可被1~2個的C1-6烷基所取代)、吡唑基(該吡唑基可被1~2個的C1-6烷基所取代)、噻唑基(該噻唑基可被1個的C1-6烷基所取代)、吲唑基(該吲唑基可被1個的C1-6烷基所取代)、苯並***基、咪唑噻唑基、及二C1-6烷基胺基所成群中選出的1個基所取代]、鹵C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-8環烷氧基、苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的相同或相異之1~2個基所取代)、吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、及C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)、C1-6烷基巰基、及C1-6烷基磺醯基，此時，取代基群α4之中較佳的基為羧基、氰基、羥基、磺醯胺基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基磺醯基、單C1-6烷基胺基磺醯基(該單C1-6烷基胺基磺醯基的C1-6烷基可被1個羥基所取代)、及二C1-6烷基胺基磺醯基，取代基群α5之中較佳的基為鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1個的C1-6烷基所取代)、苯基(該苯基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代]、鹵C1-6烷氧基、苯基(該苯基可被取代基群α6所選出之1個基所取代)、吡啶基、苯氧基[該苯氧基可被鹵素原子、氰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷 基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個苯基所取代)、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代]、吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被1個的C1-6烷基所取代)、及苯基巰基(該苯基巰基可被1個鹵素原子所取代)之基所成之群，此時，取代基群α6之中較佳的基為鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基。
較佳Y4為C1-3烷烴二基，此時，更佳Y4為甲烷二基，較佳的R3為氫原子，較佳的R4為-COOH。
本發明化合物的一個較佳態樣為下述式(I-c)所表示的化合物或其製藥學上所容許的鹽。
在此，R15、R16、及R2的較佳態樣為同上述記載。
此時，更佳態樣為R2為苯基[該苯基為苯基 (該苯基可被氟原子、氯原子、三氟甲基所成群中選出的1個基所取代)、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個的C3-8環烷基所取代)、及吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被1個三氟甲基所取代)所成群中選出的1個基所取代]之場合。
本發明化合物的其他的較佳態樣為以下述式(I-a)所表示的化合物或其製藥學上所容許的鹽。
在此，R11、R12、R13、R14、及R2的較佳態樣為同上述記載。
此時，更佳態樣為R11、R12、R13、及R14全為氫原子，R2為C3-8環己基[該C3-8環烷基可被1個的C1-6烷基(該C1-6烷基被1個苯基所取代)所取代]或苯基(該苯基為1個苯氧基所取代)之場合。
本發明化合物的其他的較佳態樣為以下述式(I-b)所表示的化合物或其製藥學上所容許的鹽。
在此，R11、R12、R13、R14、及R2的較佳態樣為同上述記載。
此時，更佳態樣為R11、R12、R13、及R14全為氫原子，R2為苯基{該苯基為苯基[該苯基可被羧基、氰基、羥基、磺醯胺基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基磺醯基、單C1-6烷基胺基磺醯基(該單C1-6烷基胺基磺醯基的C1-6烷基可被1個羥基所取代)、及二C1-6烷基胺基磺醯基所成群中選出之相同或相異的1~3個基所取代]、吡啶基(該吡啶基可被羧基、羥基、胺基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、及C1-6烷基磺醯基所成群中選出的1個基所取代)、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1個的C1-6烷基所取代)、苯基(該苯基可被羥基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、二C1-6烷基胺基所成群中選出之1個基所取代)、吡啶基(該吡啶基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出之1個基所取 代)、噁唑(該噁唑可被1~2個的C1-6烷基所取代)、吡唑基(該吡唑基可被1~2個的C1-6烷基所取代)、噻唑基(該噻唑基可被1個的C1-6烷基所取代)、吲唑基(該吲唑基可被1個的C1-6烷基所取代)、苯並***基、咪唑噻唑基、及二C1-6烷基胺基所成群中選出的1個基所取代]、鹵C1-6烷氧基、C3-8環烷氧基、苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的相同或相異之1~2個基所取代)、吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、及C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)、C1-6烷基巰基、及C1-6烷基磺醯基所成群中選出1的基所取代，且進一步，可被1個鹵素原子所取代}、吡啶基{該吡啶基可被C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1個的C1-6烷基所取代)、苯基(該苯基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代]、鹵C1-6烷氧基、苯基(該苯基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的1個基所取代)、吡啶基、苯氧基[該苯氧基可被鹵素原子、氰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個苯基所取代)、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代]、及吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被1個的C1-6烷基所取代)所成群中選出的1個基所取代，且進一步，可被鹵 素原子及C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代}、或吡嗪基[該吡嗪基為C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個的C3-8環烷基所取代)及苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、及C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代]之場合。此時，更佳態樣為R11、R12、R13、及R14全為氫原子，R2為苯基[該苯基為苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的相同或相異之1~2個基所取代)及吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、及C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代，且進一步，可被1個鹵素原子所取代]、吡啶基{該吡啶基可被苯基(該苯基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的1個基所取代)、吡啶基、苯氧基[該苯氧基可被鹵素原子、氰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個苯基所取代)、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代]、及吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被1個的C1-6烷基所取代)所成群中選出的1個基所取代，且進一步，可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代}、或被1個苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、及 C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)所取代吡嗪基之場合。
又，本發明化合物的其他的較佳態樣如下述(該態樣亦適用上述式(I-c)、(I-a)、及(I-b))。
一個較佳的R11為氫原子或C1-4烷基，此時，更佳的R11為氫原子或甲基。
一個較佳的R12為氫原子或C1-4烷基，此時，更佳的R12為氫原子或甲基。
又，其他較佳的R11及R12為與該R11及R12相鄰的碳原子一起形成的C3-8環烷烴或含氧原子的4~8員之飽和雜環，此時，更佳的R11及R12為與該R11及R12相鄰的碳原子一起形成的C3-6環烷烴。
一個較佳的R13為氫原子、C1-4烷基、或鹵C1-4烷基，此時，更佳的R13為氫原子或甲基。
一個較佳的R14為氫原子或C1-4烷基，此時，更佳的R14為氫原子或甲基。
又，其他較佳的R13及R14為與該R13及R14相鄰的碳原子一起形成的C3-8環烷烴或含氧原子的4~8員之飽和雜環，此時，更佳的R13及R14為與該R13及R14相鄰的碳原子一起形成的C3-6環烷烴。
較佳Y為單鍵或C1-6烷烴二基(該C1-6烷烴二 基之碳原子的1個為C3-6環烷烴-1,1-二基所置換)，更佳Y為單鍵、甲烷二基、乙烷-1,1-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、環丙烷-1,1-二基、或乙烷-1,2-二基，再佳Y為單鍵或甲烷二基。
較佳的R2為C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被苯基及苄基所成群中選出的1個基所取代)、苯基(該苯基可被相同或相異且由取代基群α1所選出之1~3個基所取代)、萘基、茚滿基、四氫萘基、吡唑基[該吡唑基為1個苯基(該苯基可被1個的C1-6烷基所取代)所取代，且進一步，可被1個的C1-6烷基所取代]、咪唑基[該咪唑基被1個苯基所取代]、異噁唑[該異噁唑被1個苯基(該苯基可被1個鹵素原子所取代)所取代]、噁唑(該噁唑被1個苯基所取代，進一步，可被1個的C1-6烷基所取代)、噻唑基(該噻唑基被1個苯基所取代)、吡啶基[該吡啶基被苯基、苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、氰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的1個基所取代)、及苯基巰基(該苯基巰基可被1個鹵素原子所取代)所成群中選出的1個基所取代]、嘧啶基(該嘧啶基為環己基及苯基所成群中選出的1個基所取代)、苯並噻吩基、喹啉基或亞甲基二氧基苯基(該亞甲基二氧基苯基可被1~2個氟原子所取代)，此時，取代基群α1之中較佳的基為鹵素原子、C1-6烷基{該C1-6烷基可被C3-8環烷基、 苯基、及C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被1個的C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1個的C1-6烷基所取代)所取代]所成群中選出的1個基所取代}、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基、(該苯基可被相同或相異且由取代基群α2所選出之1~3個基所取代)、噻吩基、吡唑基(該吡唑基可被1個的C1-6烷基所取代)、異噁唑基、噻唑基(該噻唑基可被1~2個的C1-6烷基所取代)、吡啶基(該吡啶基可被C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的1個基所取代)、喹啉基、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被C3-8環烷基及苯基(該苯基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出之1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代]、鹵C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-8環烷氧基、苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出之1個基所取代)、吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、及鹵C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)、及C1-6烷基磺醯基，此時，取代基群α2之中較佳的基為鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、及二C1-6烷基胺基磺醯基。
本發明的化合物為具有部份飽和的含氮雜環構造的化合物亦可為其製藥學上所容許的鹽(以下，適宜稱為「本發明的化合物」)。
製藥學上所容許的鹽方面，例如鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽般無機鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽般磺酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、安息香酸鹽、杏仁酸鹽、抗壞血酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、蘋果酸鹽般有機酸鹽等之酸加成鹽、甘胺酸鹽、離氨酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺醯胺酸鹽、天門冬胺酸鹽般胺基酸鹽、或、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽般無機鹽或者銨鹽、三乙基胺鹽、二異丙基胺鹽、環己基胺鹽般與有機鹼之鹽。又，鹽包含含水鹽。
本發明的化合物有具有不對稱中心之情形，該場合存在種種光學異構物。因此，本發明的化合物可以作為(R)及(S)之各自的光學活性體，及作為消旋體或(RS)混合物存在。又，具有2個以上不對稱中心的化合物的場合，進而亦存在因各自的光學異性的非鏡像異構物。本發明的化合物亦包含以任意比例含有此等全部型態的混合物。例如非鏡像異構物可以該業者所熟知的方法，例如分別結晶法等進行分離，又，光學活性體可藉由該目的所熟知的有機化學的手法得到。又，本發明的化合物有存在順式體、反式體等之幾何異構物的情形。進一步，本發明的化合物具有互變異構性且存在種種互變異構物。本發明的化合物亦包含彼等的異構物、及彼等的異構物以任意比例含有的混合物。
進一步，本發明化合物或其鹽形成水合物或溶劑合物之場合，彼等亦包含於本發明化合物或其鹽之範圍內。
本發明化合物可單獨或與藥學上或藥劑學上容許的載體或稀釋劑一起投與。
為使本發明的化合物用作為醫藥品，可為固體組成物、液體組成物及其他的組成物的任一形態，因應必要選擇最適者。本發明的醫藥品可於本發明的化合物搭配藥學上容許的載體製造。具體如可添加常用之賦形劑、增量劑、結合劑、崩散劑、被覆劑、糖衣劑、pH調整劑、溶解劑或水性或者非水性溶劑等，以常用之製劑技術調製為錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、散劑、液劑、乳劑、懸濁劑、注射劑等。賦形劑、增量劑方面，例如乳糖、硬脂酸鎂、澱粉、滑石、明膠、寒天、果膠、***膠、橄欖油、芝麻油、可可脂、乙二醇等或其他常用者。
又，本發明化合物可與α、β或者γ-環糊精或甲基化環糊精等形成包接化合物而製劑化。
將本發明化合物用作為PHD2阻礙劑等的場合，可將本發明化合物直接經口投與、或非經口投與。又，含本發明化合物作為有效成分的藥劑，可經口投與、或非經口投與。非經口投與方面，例如靜脈內投與、經鼻投與、經皮投與、皮下投與、肌肉內投與、舌下投與。
本發明化合物的投與量因投與對象、投與途徑、對象疾病、症狀等而異，例如對呈現成人貧血患者經 口投與場合，通常1次量為0.1mg~1000mg、較佳為1mg~200mg，以該量進行1日1次~3次、或2日~3日1次投與為佳。
又，本發明化合物具有作為醫藥品所期望的性質。例如可避免紅血球生成素的過量產生的性質。
評估本發明的化合物的PHD2阻礙作用，例如可依據本說明書試驗例記載的方法等周知的手法進行。
以下將本發明之化合物的製造方法詳細說明，但不限於例示者。又，反應使用的溶劑為不阻礙各反應者即可，不特別限於下述之記載。
以下，說明式(I)或(I’)所表示的化合物(以下，有記載為化合物(I)、化合物(I’)之情形)之製造法。
化合物(I)或(I’)可依據周知的方法，例如以下所示製造法1~10或根據此等的方法製造。又，以下各製造方法中，原料化合物亦可用作為鹽，該鹽方面，例如前述之「製藥學上所容許的鹽」。又，目的化合物亦可以鹽得到，該鹽方面，例如前述之「製藥學上所容許的鹽」。
進一步，得到的目的化合物亦可未精製直接用在下步驟。
屬於本發明的化合物(I)或(I’)的化合物(I-9)，例如可以下述製造法1或依據此等的方法製造。
製造法1：
[式中，R11、R12、R13、R14、R2同前述，Ra為氫原子、甲基、乙基，Y2為單鍵或C1-5烷烴二基，P1、P2、P3為羧酸之一般的保護基，例如Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年、P.G.M.Wuts、T.W.Greene編)等所記載的基，具體為C1-6烷基、苄基、4-甲氧基苄基、2-(三甲基矽烷基)乙基等]。
[步驟1-1]
本步驟係藉由使用化合物(I-1)與化合物(I-2)進行還原的胺基化反應，製造化合物(I-3)的方法。
反應使用的還原劑方面，可舉例如鈉三乙醯氧基硼氫化物、鈉硼氫化物、鈉氰基硼氫化物、硼烷-2-甲吡啶錯合物等。使用的還原劑的量相對化合物(I-1)1當量為1~3當量，較佳為1~2當量。
反應使用的溶劑，可舉例如甲醇、乙醇等之醇系溶劑、四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素化烴系溶劑、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺等之非質子性極性溶劑等。
此等之反應為通常可在0℃~迴流溫度進行。
如此得到的化合物(I-3)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟1-2]
本步驟為藉由使化合物(I-3)與化合物(I-4)在鹼的存在下反應，製造化合物(I-5)之方法。
反應使用的鹼，通常可舉例如三乙基胺、吡啶等。使用的鹼的量相對化合物(I-3)1當量，通常為1~5當量，較佳為1~3當量。
反應使用的溶劑，可舉例如四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素化烴系溶劑、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺等之非質子性極性溶劑等。
此等之反應，通常可在0℃~室溫進行。
如此得到的化合物(I-5)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟1-3]
本步驟為藉由使化合物(I-5)在鹼的存在下環化，製造化合物(I-6)之方法。
反應使用的鹼，通常可舉例如鈉乙氧化物、鈉甲氧化物、氫化鈉、鉀tert-丁氧化物、碳酸鉀、碳酸銫等。使用的鹼的量，相對化合物(I-5)1當量，通常1~5當量，較佳為2~3當量。
反應使用的溶劑，可舉例如甲醇、乙醇、丙醇等之醇系溶劑、四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素化烴系溶劑、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺等之非質子性極性溶劑等。
此等之反應，通常可在0℃~迴流溫度進行。
如此得到的化合物(I-6)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟1-4]
本步驟為由化合物(I-6)與化合物(I-7)，製造化合物(I-8)的方法。
反應使用的溶劑，可舉例如1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素化烴系溶劑、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺等之非質子性極性溶劑等。
在本反應，作為添加物可使用鹼。鹼的例子，可舉例如三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等。
此等之反應，通常可在室溫~迴流溫度進行。
如此得到的化合物(I-8)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟1-5]
本步驟為藉由使化合物(I-8)脫保護，製造化合物(I-9)之方法。
該反應可以例如Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年、P.G.M.Wuts、T.W.Greene編)等記載的方法或依據其之方法進行。具體如P3為tert-丁基、4-甲氧基苄基、三甲基矽烷基的場合，可使用四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素化烴系溶劑、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑等之溶劑中，鹽酸等之無機或乙酸、三氟乙酸等之有機酸，製造化合物(I-9)。P3為苄基、4-甲氧基苄基的場合，在甲醇、乙醇等之醇系溶劑、四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素化烴系溶劑、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑等之溶劑中，鈀-碳等之觸媒存在下，藉由氫化分解亦可製造化合物(I-9)。P3為2-(三甲基矽烷基)乙基、三甲基矽烷基、tert-丁基二甲基矽烷基的場合，藉由以氟化鉀、四丁基銨氟化物等進行處理亦可製造化合物(I- 9)。P3為甲基、乙基、n-丙基的場合，溶劑可使用甲醇、乙醇等之醇系溶劑、四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等之非質子性極性溶劑、水等，此等之溶劑可以適宜比例混合使用，藉由以氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸銫等之鹼進行處理，亦可製造化合物(I-9)。
此等之反應，通常可在室溫~迴流溫度進行。
如此得到的化合物(I-9)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
屬於本發明的化合物(I)或(I’)的化合物(II-6)，可以例如下述製造法2或依據此等的方法製造。
製造法2：
[式中，R11、R12、R13、R14、P1、P2、P3同前述，Rb為氫原子、苯基、苄基，n為0~5之整數]。
[步驟2-1]
本步驟為由化合物(I-1)與化合物(II-1)，製造化合物(II-2)之方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-1記載的方法進行。
如此得到的化合物(II-2)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟2-2]
本步驟為由化合物(II-2)與化合物(I-4)製造化合物(II-3)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-2記載的方法進行。
如此得到的化合物(II-3)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟2-3]
本步驟為由化合物(II-3)製造化合物(II-4)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-3記載的方法進行。
如此得到的化合物(II-4)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析 法等進行單離精製。
[步驟2-4]
本步驟為由化合物(II-4)與化合物(I-7)，製造化合物(II-5)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-4記載的方法進行。
如此得到的化合物(II-5)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟2-5]
本步驟為由化合物(II-5)製造化合物(II-6)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-5記載的方法進行。
如此得到的化合物(II-6)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
屬於本發明的化合物(I)或(I’)的化合物(III-6)，例如可以下述製造法3或依據此等的方法製造。
製造法3：
[式中，R11、R12、R13、R14、R2、P1、P2、P3同前述，L1為一般的離去基，例如氯原子、溴原子、碘原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基等，Y3為C1-6烷烴二基]。
[步驟3-1]
本步驟為使化合物(I-1)與化合物(III-1)在鹼的存在下反應，製造化合物(III-2)的方法。
反應使用的鹼方面，例如氫化鈉、鉀tert-丁氧化物、三乙基胺、吡啶、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。使用的鹼的量相對化合物(I-1)1當量為1~3當量。
反應使用的溶劑，可舉例如甲醇、乙醇等之醇系溶劑、四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素化烴系溶劑、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑、 乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等之非質子性極性溶劑等，此等之溶劑可以適宜比例混合使用。
此等之反應，通常可在0℃~迴流溫度進行。
如此得到的化合物(III-2)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟3-2]
本步驟為由化合物(III-2)與化合物(I-4)製造化合物(III-3)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-2記載的方法進行。
如此得到的化合物(III-3)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟3-3]
本步驟為由化合物(III-3)製造化合物(III-4)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-3記載的方法進行。
如此得到的化合物(III-4)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟3-4]
本步驟為由化合物(III-4)與化合物(I-7)，製造化合物 (III-5)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-4記載的方法進行。
如此得到的化合物(III-5)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟3-5]
本步驟為由化合物(III-5)製造化合物(III-6)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-5記載的方法進行。
如此得到的化合物(III-6)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
屬於本發明的化合物(I)或(I’)的化合物(IV-7)，可以例如下述製造法4或依據此等的方法製造。
製造法4：
[式中，R11、R13、R14、R2、P1、P2、P3同前述，Y1為單鍵或C1-6烷烴二基(該C1-6烷烴二基之碳原子的1個為C3-6環烷烴-1,1-二基所置換)]。
[步驟4-1]
本步驟為藉由使化合物(IV-1)與化合物(IV-2)反應，製造化合物(IV-3)的方法。
反應使用的溶劑，可舉例如甲醇、乙醇等之醇系溶劑、四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素化烴系溶劑、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等之非質子性極性溶劑、水等，此等之溶劑可以適宜比例混合使用。
在本反應，作為添加物可使用鹼或酸。鹼的例子，可舉例如氫化鈉、鉀tert-丁氧化物、三乙基胺、吡啶、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。作為酸之例子，可舉例如乙酸、鹽酸、硫酸等。
此等之反應，通常可在0℃~迴流溫度進行，又亦可在微波照射下進行。
如此得到的化合物(IV-3)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟4-2]
本步驟為由化合物(IV-3)與化合物(I-4)製造化合物(IV-4)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-2記載的方法進行。
如此得到的化合物(IV-4)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟4-3]
本步驟為由化合物(IV-4)製造化合物(IV-5)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-3記載的方法進行。
如此得到的化合物(IV-5)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟4-4]
本步驟為由化合物(IV-5)與化合物(I-7)，製造化合物(IV-6)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-4記載的方法進行。
如此得到的化合物(IV-6)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟4-5]
本步驟為由化合物(IV-6)製造化合物(IV-7)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-5記載的方法進行。
如此得到的化合物(IV-7)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
屬於本發明的化合物(I)或(I’)的化合物(V-4)，可以例如下述製造法5或依據此等的方法製造。
製造法5：
[式中，R11、R12、R13、R14、Y1、P3同前述，環A為苯基(該苯基可被相同或相異由鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、及C3-8環烷氧基所成群中選出1~4個基所取代)或吡啶基(該吡啶基可被相同或相異由鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出1~3個基所取代)，L2為一般的離去基，例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲烷磺醯基氧基等，M1-Rc為含有金屬的有機金屬化合物，在此M1為亞硼酸、亞硼酸酯、鎂溴化物、鎂 氯化物等，Rc為C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基(該苯基可被為相同或相異且由上述取代基群α2所選出之1~3個基所取代)、噻吩基、吡唑基(該吡唑基可被1個的C1-6烷基所取代)、異噁唑基、噻唑基(該噻唑基可被1~2個的C1-6烷基所取代)、吡啶基(該吡啶基可被C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的1個基所取代)、喹啉基等。化合物(V-1)可藉由進行製造法1~4之步驟的操作製造]。
[步驟5-1]
本步驟為藉由使用化合物(V-1)與有機金屬化合物(V-2)，進行偶合反應，製造化合物(V-3)的方法。
M1為亞硼酸或亞硼酸酯的場合，本反應係所謂鈴木-宮浦偶合反應，可在鈀觸媒及鹼的存在下，以文獻記載之方法(Tetrahedron Letters,1979,20,3437-3440、Chemical reviews,1995,95,2457-2483)或依據其之方法進行。又，M1為鎂溴化物、鎂氯化物等之格里那試劑的場合，可在鈀觸媒存在下，製造化合物(V-3)。
又，此時，可適宜添加氯化銦等之金屬試藥。在本步驟使用的化合物(V-2)之量相對化合物(V-1)1當量，為1~5當量，較佳為1~3當量。
偶合反應使用的鈀觸媒方面，可舉例如肆三苯基膦鈀(0)、雙(二亞苄基丙酮丙酮)鈀(0)、雙(三-tert-丁基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、雙(三苯基膦)鈀(II)乙 酸酯或[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物(1：1)等之該業者周知的鈀觸媒。又、亦可在鹼存在下使用乙酸鈀(II)與三苯基膦或三(2-甲基苯基)膦等之膦試藥，在系統中使鈀(0)觸媒產生而用於反應。使用的鈀觸媒之量相對化合物(V-1)1當量，通常為0.01~0.5當量，較佳為0.05~0.3當量。
作為可使用的鹼，可舉例如碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸三鉀、氟化鉀、氟化銫、三乙基胺等。使用的鹼的量相對化合物(V-1)1當量，通常為1~5當量，較佳為1~3當量。
反應使用的溶劑，可舉例如甲醇、乙醇、乙二醇等之醇系溶劑、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等之醚系溶劑、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等之非質子性極性溶劑、水等，此等之溶劑可以適宜比例混合使用。
在本反應，作為添加物可使用銅化合物。作為銅化合物之例，可舉例如碘化銅(I)、乙酸銅(II)等。
此等之反應，通常可在室溫~180℃進行，又、亦可在微波照射下進行。
如此得到的化合物(V-3)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟5-2]
本步驟為由化合物(V-3)製造化合物(V-4)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-5記載的方法進行。
如此得到的化合物(V-4)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
屬於本發明的化合物(I)或(I’)的化合物(VI-2)，可以例如下述製造法6或依據此等的方法製造。
製造法6：
[式中，R11、R12、R13、R14、Y1、環A、L2、M1、Rc同前述，化合物(VI-1)可藉由進行製造法1~4之步驟的操作製造]。
[步驟6-1]
本步驟為由化合物(VI-1)與有機金屬化合物(V-2)製造化合物(VI-2)的方法。
本反應可依據製造法5步驟5-1記載的方法進行。
如此得到的化合物(VI-2)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
屬於本發明的化合物(I’)的化合物(VII-6)，可以例如下述製造法7或依據此等的方法製造。
製造法7：
[式中，R15、R16、Ra、R2、Y2、P1、P2、P3同前述]。
[步驟7-1]
本步驟為由化合物(VII-1)與化合物(I-2)，製造化合物(VII-2)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-1記載的方法進行。
如此得到的化合物(VII-2)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟7-2]
本步驟為由化合物(VII-2)與化合物(I-4)，製造化合物(VII-3)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-2記載的方法進行。
如此得到的化合物(VII-3)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟7-3]
本步驟為由化合物(VII-3)製造化合物(VII-4)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-3記載的方法進行。
如此得到的化合物(VII-4)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟7-4]
本步驟為由化合物(VII-4)與化合物(I-7)，製造化合物(VII-5)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-4記載的方法進行。
如此得到的化合物(VII-5)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟7-5]
本步驟為由化合物(VII-5)製造化合物(VII-6)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-5記載的方法進行。
如此得到的化合物(VII-6)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
屬於本發明的化合物(I’)的化合物(VIII-4)，可以例如下述製造法8或依據此等的方法製造。
製造法8：
[式中，R15、R16、Ra、R2、Y2、P1、P3同前述]。
[步驟8-1]
本步驟為藉由使用化合物(VII-2)與化合物(VIII-1)，進行縮合反應製造化合物(VIII-2)的方法。
縮合反應使用的試藥方面，可舉例如1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺與1-羥基苯並***之組合、1,1’-羰基二咪唑、丙基膦酸無水物(環狀三聚物)等。使用的縮合劑的量相對化合物(VII-2)1當量，為1~3當量，較佳為1~2當量。
在本反應，作為添加物可使用鹼。鹼的例子，可舉例如三乙基胺等。
反應使用的溶劑，可舉例如甲醇、乙醇等之醇系溶劑、四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素化烴系溶劑、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑、 N,N-二甲基甲醯胺等之非質子性極性溶劑等。
此等之反應，通常可在0℃~迴流溫度進行。
如此得到的化合物(VIII-2)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟8-2]
本步驟為由化合物(VIII-2)製造化合物(VIII-3)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-3記載的方法進行。
如此得到的化合物(VIII-3)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟8-3]
本步驟為由化合物(VIII-3)製造化合物(VIII-4)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-5記載的方法進行。
如此得到的化合物(VIII-4)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
屬於本發明的化合物(I)或(I’)的化合物(IX-4)，可以例如下述製造法9或依據此等的方法製造。
製造法9：
[式中，R11、R12、R13、R14、R2、Y1、P1、P3同前述，化合物(IX-1)可藉由進行製造法1~4之步驟的操作製造]。
[步驟9-1]
本步驟藉由使用化合物(IX-1)與化合物(VIII-1)，進行縮合反應，製造化合物(IX-2)的方法。
本反應可依據製造法8步驟8-1記載的方法進行。
如此得到的化合物(IX-2)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟9-2]
本步驟為由化合物(IX-2)製造化合物(IX-3)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-3記載的方法進行。
如此得到的化合物(IX-3)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟9-3]
本步驟為由化合物(IX-3)製造化合物(IX-4)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-5記載的方法進行。
如此得到的化合物(IX-4)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
屬於本發明的化合物(I’)的化合物(X-4)，可以例如下述製造法10或依據此等的方法製造。
製造法10：
[式中，R11、R12、R13、R14、R2、R3、Y1、Y4、P2、P3同前述，化合物(X-1)可藉由進行製造法1~4之步驟的操作製造]。
[步驟10-1]
本步驟為由化合物(X-1)與化合物(X-2)製造化合物(X-3)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-4記載的方法進行。
如此得到的化合物(X-3)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
[步驟10-2]
本步驟為由化合物(X-3)製造化合物(X-4)的方法。
本反應可依據製造法1的步驟1-5記載的方法進行。
如此得到的化合物(X-4)可以周知的分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行單離精製。
〔實施例〕
本發明藉由以下參考例、實施例及試驗例進而詳細說明，但不限於此等，又，在不脫離本發明的範圍內可進行變化。
本說明書中所使用的簡稱有下述之意思。
s：單峰(singlet)
d：二重峰(doublet)
t：三重峰(triplet)
q：四重峰(quartet)
quin：五重峰(quintet)
sept：七重峰(septet)
dd：雙二重峰(double doublet)
dt：雙三重峰(double triplet)
td：三重峰二重峰(triplet doublet)
m：多重峰(multiplet)
br：寬峰(broad)
J：偶合常數(coupling constant)
Hz：赫茲(Hertz)
CHLOROFORM-d：重氯仿
DMSO-d6：重二甲基亞碸
METHANOL-d4：重甲醇
1H-NMR(質子核磁氣共鳴譜)以下述之傅立葉轉換型NMR進行測定。
200MHz：Gemini2000(Agilent Technologies)
300MHz：Inova300(Agilent Technologies)
600MHz：JNM-ECA600(JEOL)
解析使用ACD/SpecManager ver.12.01(商品名)、ACD/Spectrus ProcessorTM等。未記載羥基或胺基等之質 子非常平緩的波峰。
MS(質譜)係用以下裝置測定。
PlatformLC(Waters)
LCMS-2010EV(Shimadzu)
LCMS-IT-TOF(Shimadzu)
GCT(Micromass)
Agilent6130(Agilent)
LCQ Deca XP(ThermoFisher Scientific)
離子化法方面，使用ESI(Electrospray Ionization、電噴灑離子化)法、EI(Electron Ionization、電子離子化)法、或、ESI及APCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大氣壓化學離子化)法之雙離子化法。數據記載實測值(found)。通常觀測到分子離子波峰，但具有羥基(-OH)之化合物的場合，作為片段波峰亦有觀測到H2O脫離的波峰之情形。鹽的場合，通常觀測到自由體之分子離子波峰或者片段離子波峰。
分取高速液體層析法(分取HPLC)的精製藉由以下條件進行。但，具有鹼性官能基的化合物的場合，在本操作使用三氟乙酸時，為了得到自由體有進行中和操作等之場合。
機械：Gilson公司preparative HPLC system
管柱：Waters SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 30×50mm
流速：40mL/min、偵測法：UV 254nm
溶劑：A液；含0.1%三氟乙酸之水、B液；含0.1%三氟乙酸之乙腈
梯度：0分鐘(A液/B液=90/10)、2分鐘(A液/B液=90/10)、12分鐘(A液/B液=20/80)、13.5分鐘(A液/B液=5/95)、15分鐘(A液/B液=5/95)
光學高速液體層析法(光學HPLC)的分析藉由以下條件進行。
機械：Agilent公司Agilent1100
管柱：Daicel CHIRALCEL OD-H 5μm 4.6×250mm
流速：0.5mL/min、偵測法：UV 254nm
溶劑：含0.1%三氟乙酸之乙腈
光學分取高速液體層析法(光學分取HPLC)之精製藉由以下條件進行。
機械：Gilson公司preparative HPLC system
管柱：Daicel CHIRALCEL OD 10μm 20×250mm
流速：5mL/min、偵測法：UV 254nm
溶劑：含0.1%三氟乙酸之乙腈
X線結晶構造解析使用XR-AXIS RAPID II(Rigaku)裝置。
光學活性體的光學純度以鏡像體過量率(%ee)進行評估。該鏡像體過量率使用光學HPLC，以下式求出。
{(R)-體的場合}
鏡像體過量率(%ee)=100×[(R)-(S)]/[(R)+(S)]
[式中，(R)及(S)為鏡像體的絶對配置及各鏡像體的光學高速液體層析法(HPLC)中之波峰區域]。
(S)-體的場合亦同樣地求出鏡像體過量率。
相分離裝置使用Biotage公司之ISOLUTE(登錄商標)Phase Separator。
微波反應裝置使用Biotage公司Initiator。
化合物名以ACD/Name(ACD/Labs 12.01,Advanced Chemistry Development Inc.)來命名。
元素分析係用以下裝置測定。
2400II(Perkin Elmer)
vario MICRO cube(elementar)
MT-6(Yanaco分析工業)
離子層析分析係用以下裝置測定。
DX500(Dionex)
XS100(三菱化學)
ICS3000(Dionex)
熔點係用以下裝置測定。
MP-J3(Yanaco機器開發研究所)
參考例及實施例中之表中，鹽情報空白的化合物表示得到自由體。
參考例1-1 甲基(4-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸酯鹽酸鹽
(1)甲基 四氫-4H-吡喃-4-叉乙酸酯的合成
對四氫-4H-吡喃-4-酮(10.0g)之甲苯(200mL)溶液，使(三苯基亞正膦基)乙酸甲酯在室溫加入。在100℃進行15小時攪拌後，冷卻至室溫。減壓下濃縮後，加入乙酸乙酯(200mL)及n-己烷(200mL)。過濾沈澱物後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=95：5~50：50)進行精製，得到甲基 四氫-4H-吡喃-4-叉乙酸酯之無色油狀物(13.9g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.30-2.37(m,2H)2.95-3.05(m,2H)3.70(s,3H)3.71-3.81(m,4H)5.69(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：157[M+H]+,179[M+Na]+。
(2)甲基(4-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸酯的合成
上述(1)所得到的化合物(13.6g)之8mol/L氨-甲醇溶液(100mL)在封管中90℃進行4日攪拌。冷卻至室溫後，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~90：10)進行精製，得到甲基(4-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸酯之黃色油狀物(7.09g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.44-1.56(m,2H)1.64-1.79(m,2H)2.45(s,2H)3.63-3.86(m,7H)。
MS ESI/APCI Dual posi：174[M+H]+,196[M+Na]+。
(3)標題化合物的合成
在上述(2)所得到的化合物(7.09g)之乙酸乙酯溶液(100mL)中，加入4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(10.2mL)後，添加n-己烷，在室溫進行5分鐘攪拌。濾取沈澱物，得到標題化合物之無色固體(5.72g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.76-1.85(m,4H)2.90(s,2H)3.49-3.61(m,2H)3.63-3.68(m,3H)3.70-3.83(m,2H)8.35(br.s.,3H)。
MS ESI/APCI Dual posi：174[M+H]+。
參考例1-2 tert-丁基4-胺基-4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)哌啶-1-羧酸酯
取代四氫-4H-吡喃-4-酮，使用1-(tert-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)，與參考例1-1(1)~(2)同樣手法，得到標題化合物之無色固體(4.65g)。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.45(s,9H)1.49-1.52(m,2H)1.53-1.60(m,2H)2.41(s,2H)3.28-3.35(m,2H)3.58-3.68(m,2H)3.69(s,3H)。
MS ESI/APCI Dual posi：273[M+H]+。
參考例1-3 tert-丁基3-胺基-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)吖丁啶-1-羧酸酯
(1)tert-丁基3-(2-甲氧基-2-側氧基亞乙基)吖丁啶-1-羧酸酯的合成
取代四氫-4H-吡喃-4-酮，使用1-(tert-丁氧基羰基)-4-氮雜環丁酮(4.90g)，與參考例1-1(1)同樣手法，得到tert-丁基3-(2-甲氧基-2-側氧基亞乙基)吖丁啶-1-羧酸酯之無色油狀物(6.21g)。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.38-1.41(m,9H)3.61-3.67(m,3H)4.52-4.60(m,2H)4.66-4.73(m,2H)5.84-5.93(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual nega：226[M-H]-。
(2)標題化合物的合成
在上述(1)所得到的化合物(6.04g)之乙醇(60mL)溶液，加入28%氨水溶液，在80℃進行9小時攪拌。冷卻至 室溫後，使反應液在減壓下濃縮，得到標題化合物之粗生成物(8.14g)。又標題化合物以粗生成物直接用於下述反應。
參考例2-1 甲基(1-胺基環丁基)乙酸酯
(1)1-氮雜螺[3.3]庚烷-2-酮的合成
在亞甲基環丁烷(2.35g)之二乙基醚(34.9mL)溶液，將異氰酸氯磺醯基酯(4.88g)在冰冷下緩緩加入，在室溫進行30分鐘攪拌。在0℃，依序加入20%硫代硫酸鈉水溶液(43.0mL)及10%氫氧化鉀水溶液(43.0mL)，在同溫度進行2小時攪拌。確認反應系統中為強鹼性後，以二乙基醚進行9次萃取。合併的有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾 乾燥劑。使濾液在減壓下濃縮，得到1-氮雜螺[3.3]庚烷-2-酮之黃色油狀物(2.71g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.63-1.82(m,2H)2.17-2.45(m,4H)2.96-2.99(m,2H)5.90-6.56(m,1H)。
MS ESI posi：112[M+H]+,134[M+Na]+。
(2)標題化合物的合成
在上述(1)所得到的化合物(2.67g)之甲醇(60.0mL)溶液，將濃硫酸緩緩加入。1小時迴流後，冷卻至室溫。減壓下濃縮後，加入乙酸乙酯，以1mol/L鹽酸進行2次萃取。於合併的水層中，在0℃加入碳酸鉀，使pH>10。以乙酸乙酯進行10次萃取，於合併的有機層加入無水硫酸鎂，進行乾燥。過濾乾燥劑後，使濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物之淡黃色油狀物(2.82g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.59-1.99(m,4H)2.03-2.16(m,2H)2.61(s,2H)3.69(s,3H)。
MS ESI posi：144[M+H]+,166[M+Na]+。
參考例2-2 甲基3-胺基-2,2,3-三甲基丁酸酯鹽酸鹽
(1)3,3,4,4-四甲基吖丁啶-2-酮的合成
在2,3-二甲基-2-丁烯(5.76g)之甲苯(46.0mL)溶液，使異氰酸氯磺醯基酯(5.91mL)在0℃加入。在同溫度進行10分鐘攪拌後，升溫至室溫。進行45分鐘攪拌後，加入甲苯(69.0mL)稀釋。於25%氫氧化鈉水溶液(49.1mL)及苄基三乙基銨氯化物(99.0mg)的混合物，在50℃使反應液花費1小時加入。使得到的混合物滴下至25%氫氧化鈉水溶液後，在50℃進行1小時攪拌。冷卻至室溫後，以甲苯進行2次萃取。將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨，加入無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以甲苯進行再結晶，得到3,3,4,4-四甲基吖丁啶-2-酮之無色固體(5.52g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.22(s,6H)1.33(s,6H)5.79(br.s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：128[M+H]+,150[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：126[M-H]-。
(2)標題化合物的合成
上述(1)所得到的化合物(5.52g)中，加入2mol/L氯化氫-甲醇溶液(40.0mL)，進行5小時迴流。進而加入2mol/L氯化氫-甲醇溶液(20.0mL)，進行6小時迴流。冷卻至室溫後，加入甲苯(40.0mL)進行減壓下濃縮。使殘渣冷卻至0℃後，濾取沈澱物，以甲苯洗淨。使濾取物在減壓下乾燥，得到標題化合物之無色固體(4.67g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.36(s,6H)1.51(s,6H)3.73-3.83(m,3H)8.25-8.83(m,3H)。
MS ESI/APCI Dual posi：160[M+H]+,182[M+Na]+。
參考例2-3 甲基3-胺基-3-乙基戊酸酯鹽酸鹽
取代2,3-二甲基-2-丁烯，使用2-乙基-1-丁烯(10.0g)，以參考例2-2同樣手法，得到標題化合物之無色非晶質(12.0g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.06(t,J=7.5Hz,6H)1.79-2.02(m,4H)2.80(s,2H)3.74(s,3H)8.52(br.s.,3H)。
MS ESI/APCI Dual posi：160[M+H]+,182[M+Na]+。
參考例3-1 乙基3-胺基-2,2-二氟丙酸酯鹽酸鹽
在乙醇(12.0mL)中，0℃下加入亞硫醯氯(0.587mL)，在同溫度進行30分鐘攪拌。0℃下加入3-胺基-2,2-二氟丙酸鹽酸鹽(950mg)後，進行4小時迴流。冷卻至室溫後，進行減壓下濃縮。加入乙酸乙酯，過濾生成的析出物。使濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物之淡褐色油狀物(920mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.36(t,J=7.0Hz,3H)3.84(t,J=14.1Hz,2H)4.40(q,J=7.0Hz,2H)8.70(br.s.,3H)。
MS ESI/APCI Dual posi：154[M+H]+。
以下參考例3-2~3-3係以市售的對應β-丙胺酸作為原料，以參考例3-1記載之方法或依據其之方法合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表1-1所示。
參考例3-4 甲基(3R)-3-胺基-4-羥基丁酸酯鹽酸鹽
在L-β-同絲氨酸(1.00g)之甲醇(8.4mL)溶液中，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷溶液(8.4mL)後，60℃下進行3小時攪拌。使反應液在減壓下濃縮，得到標題化合物之淡黃色油狀物(1.42g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.69(d,J=6.5Hz,2H)3.34-3.60(m,2H)3.64(s,3H)4.27-4.57(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：134[M+H]+。
參考例3-5 甲基(3S)-3-胺基-4-羥基丁酸酯鹽酸鹽
取代L-β-同絲氨酸，使用D-β-同絲氨酸(1.00g)，以參考例3-4同樣手法，得到標題化合物之淡黃色油狀物(1.42g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.70(d,J=6.7Hz,2H)3.35-3.60(m,2H)3.64(s,3H)4.29-4.55(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：134[M+H]+。
參考例4-1 乙基(1-胺基環丙基)乙酸酯鹽酸鹽
(1)3-(苄基氧基)丙烷腈的合成
在氫化鈉(60%礦油分散物、14.6g)之四氫呋喃(281mL)懸濁液中，0℃下滴下2-氰基乙醇(21.0mL)後，在同溫度進行40分鐘攪拌。在反應液中加入苄基溴化物(44.4mL)後，邊升溫至室溫邊進行1晚攪拌。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行3次萃取。將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以NH二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~70：30)進行精製，得到3-(苄基氧基)丙烷腈之無色油狀物(24.7g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.63(t,J=6.4Hz,2H)3.69(t,J=6.4Hz,2H)4.59(s,2H)7.27-7.41(m,5H)。
(2)1-[2-(苄基氧基)乙基]環丙烷胺的合成
在上述(1)所得到的化合物(24.7g)、原鈦酸四異丙基酯(49.4mL)、及甲氧基環戊烷(306mL)的混合物中，0℃下 加入乙基鎂溴化物(約3mol/L、二乙基醚溶液、102mL)後，室溫下進行3小時攪拌。0℃下加入三氟化硼二乙基醚錯合物(38.8mL)後，室溫下進行1.5小時攪拌。0℃下加入水後，添加10%氫氧化鈉水溶液，使pH作成12。反應液以氯仿進行3次萃取。合併的有機層以飽和食鹽水洗淨後，通過相分離裝置，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以NH二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~5：95)進行精製。進而以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=90：10~5：95，接著為氯仿：甲醇=100：0~90：10)進行精製，得到1-[2-(苄基氧基)乙基]環丙烷胺之淡黃色油狀物(12.5g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.40-0.45(m,2H)0.53-0.59(m,2H)1.73(t,J=6.4Hz,2H)3.69(t,J=6.4Hz,2H)4.52-4.55(m,2H)7.27-7.37(m,5H)。
(3)tert-丁基{1-[2-(苄基氧基)乙基]環丙基}氨基甲酸酯的合成
在上述(2)所得到的化合物(12.5g)之四氫呋喃(130mL) 溶液中，依序加入碳酸氫鈉水溶液(7.8%、106g)及二碳酸二-tert-丁基酯(22.5mL)，在室溫進行14小時攪拌。加入飽和食鹽水後，以乙酸乙酯進行3次萃取。合併的有機層以飽和食鹽水洗淨後，通過相分離裝置，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)進行精製，得到tert-丁基{1-[2-(苄基氧基)乙基]環丙基}氨基甲酸酯之無色固體(16.3g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.61-0.80(m,4H)1.41(s,9H)1.84(t,J=6.3Hz,2H)3.63(t,J=6.3Hz,2H)4.51(s,2H)4.88(br.s,1H)7.27-7.39(m,5H)。
(4)tert-丁基[1-(2-羥基乙基)環丙基]氨基甲酸酯的合成
在上述(3)所得到的化合物(16.3g)之乙醇(112mL)溶液中，加入20%氫氧化鈀/碳(3.25g)，氫環境下，在60℃，進行23小時攪拌。冷卻至室溫後，使反應液以Celite(登錄商標)過濾。使濾液在減壓下濃縮，得到tert-丁基[1-(2-羥基乙基)環丙基]氨基甲酸酯之無色固體(11.1g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.71-0.78(m,2H)0.79-0.87(m,2H)1.44(s,9H)1.60-1.66(m,2H)3.65-3.78(m,2H)4.83-4.99(m,1H)。
(5){1-[(tert-丁氧基羰基)胺基]環丙基}乙酸的合成
上述(4)所得到的化合物(11.1g)及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(602mg)之乙腈(275mL)溶液中，加入磷酸鈉緩衝液(0.67mol/L、pH6.7、206mL)。加熱至35℃後，將次氯酸鈉水溶液(0.265%、32.6mL)及亞氯酸鈉水溶液(14.7%、110mL)花費2小時同時加入，在同溫度進行55小時攪拌。冷卻至室溫，加入水(400mL)後，以2mol/L氫氧化鈉水溶液作成鹼性。使反應液在0℃下注入至硫代硫酸鈉水溶液(5.75%、291mL)。以二乙基醚(750mL)洗淨後，使水層加入2mol/L鹽酸(140mL)作成pH2~3。以二乙基醚及乙酸乙酯進行萃取，將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以N-己烷-乙酸乙酯混合液進行結晶化，得到{1-[(tert-丁氧基羰基)胺基]環丙基}乙酸之無色固體(9.45g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.73-0.83(m,2H)0.89-0.96(m,2H)1.45(s,9H)2.41-2.82(m,2H)5.09-5.49(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：238[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：214[M-H]-。
(6)標題化合物的合成
乙醇(34.8mL)中，0℃下加入亞硫醯氯(1.51mL)，在同溫度進行30分鐘攪拌。加入上述(5)所得到的化合物(1.50g)後，在75℃下進行4小時攪拌。冷卻至室溫後，減壓下濃縮，得到標題化合物之淡黃色油狀物(1.41g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.73-0.81(m,2H)1.30(t,J=7.2Hz,3H)1.44-1.51(m,2H)2.74(s,2H)4.23(q,J=7.2Hz,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：144[M+H]+。
參考例5-1 乙基1-(胺基甲基)環丙烷羧酸酯
(1)乙基1-氰基環丙烷羧酸酯的合成
氰基乙酸乙酯(11.8g)之丙酮(83.0mL)溶液中，加入碳酸鉀(43.1g)及1,2-二溴乙烷(39.2g)，進行12小時迴流。冷卻至室溫後，使反應液以Celite(登錄商標)過濾。使濾液在減壓下濃縮，進而邊加熱邊減壓下進行乾燥，得到乙基1-氰基環丙烷羧酸酯之紅色油狀物(14.2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.23(t,J=7.1Hz,3H)1.57-1.62(m,2H)1.73-1.79(m,2H)4.19(q,J=7.1Hz,2H)。
(2)標題化合物的合成
上述(1)所得到的化合物(14.0g)之乙醇(127mL)溶液中，加入雷氏鎳觸媒(約2.8g)。氫環境下、在室溫進行12小時攪拌後，進而在40℃下進行12小時攪拌。冷卻至室溫後，反應液以Celite(登錄商標)過濾，將濾液在減壓下濃縮。過濾生成的沈澱物並以乙醇洗淨。使濾液濃縮，得到標題化合物之紅色油狀物(13.4g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.82-0.88(m,2H)0.98-1.04(m,2H)1.13-1.21(m,3H)2.63-2.72(m,2H)4.00-4.10(m,2H)。
以下參考例5-2~5-5為取代1,2-二溴乙烷，使用對應的市售二鹵素化烷烴或二鹵素化烷基醚，以參考例5-1記載之方法或依據其之方法合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表2-1所示。
參考例6-1 4-環丁基苯醛
4-碘苯醛(500mg)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(75.6mg)、碘化銅(I)(24.6mg)、及脫水四氫呋喃(10.0mL)之混合物中，加入環丁基鋅溴化物(0.5mol/L、四氫呋喃溶液、6.46mL)，封管中60℃下進行14小時攪拌。冷卻至室溫後，使沈澱物以Celite(登錄商標)過濾分離。將濾液在減壓下濃縮後，以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=98：2~90：10)進行精製，得到標題化合物之無色油狀物(225mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.79-2.28(m,4H)2.29-2.48(m,2H)3.54-3.73(m,1H)7.32-7.39(m,2H)7.74-7.87(m,2H)9.97(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：161[M+H]+。
參考例6-2 4’-(三氟甲基)聯苯基-4-甲醛
使4-溴苯並三氟化物(10.0g)、4-甲醯基苯基亞硼酸(7.33g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(308mg)、碳酸鉀(30.7g)、四氫呋喃(300mL)、及水(100mL)之混合物在85℃，進行2小時攪拌。冷卻至室溫後，在反應液中加入水，以乙酸乙 酯進行2次萃取，使合併的有機層以飽和食鹽水洗淨。在有機層中加入無水硫酸鎂後，過濾乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣於N-己烷(60mL)加熱溶解後，冷卻至0℃。濾取生成的析出物，得到標題化合物之灰色固體(12.1g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 7.71-7.80(m,6H)7.96-8.03(m,2H)10.09(s,1H)。
MS EI posi：250[M]+。
參考例6-3 4’-氟聯苯基-4-甲醛
使4-溴苯醛(10.0g)、4-氟苯基亞硼酸(11.3g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(3.12g)、碳酸鈉(28.6g)、甲苯(150mL)、乙醇(70.0mL)、及水(70.0mL)之混合物在100℃下進行12小時攪拌。冷卻至室溫後，加入水，以甲苯進行2次萃取。將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=90：10)進行精製，於殘渣加入n-己烷並攪拌。濾取析出物，減壓下進行乾燥，得到 標題化合物之無色固體(10.4g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 7.12-7.22(m,2H)7.56-7.66(m,2H)7.68-7.75(m,2H)7.93-7.98(m,2H)10.06(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：201[M+H]+。
參考例6-4 4-環丙基-3-(三氟甲基)苯醛
使用4-氯-3-(三氟甲基)苯醛(1.00g)及環丙基亞硼酸(1.24g)為原料，與參考例6-3同樣手法，得到標題化合物之淡黃色油狀物(900mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.85-0.95(m,2H)1.13-1.25(m,2H)2.23-2.37(m,1H)7.13(d,J=8.1Hz,1H)7.94(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)8.12(d,J=1.5Hz,1H)10.00(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：215[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：213[M-H]-。
參考例6-5 3,3’-聯吡啶-6-甲醛
使5-溴-3-吡啶羧基醛(1.00g)、3-吡啶基亞硼酸(991mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(220mg)、2mol/L碳酸鈉水溶液(5mL)、及N,N-二甲基甲醯胺(20mL)之混合物在微波照射下120℃下進行30分鐘攪拌。
冷卻至室溫後，在反應液中加入水，以乙酸乙酯進行2次萃取。合併的有機層以飽和食鹽水洗淨後，通過相分離裝置，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~95：5)進行精製，得到標題化合物之淡黃色固體(944mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 7.44-7.54(m,1H)7.93-8.00(m,1H)8.09(d,J=1.6Hz,2H)8.68-8.79(m,1H)8.90-8.97(m,1H)9.03(t,J=1.6Hz,1H)10.08-10.19(m,1H)。
參考例6-6 4-(6-環丙基-3-吡啶基)苯醛
使3-溴-6-(環丙基)吡啶(2.00g)、4-甲醯基苯基亞硼酸(1.82g)、乙酸鈀(II)(113mg)、磷酸三鉀(4.50g)、及乙二醇(16.8mL)之混合物在80℃下進行3小時攪拌。冷卻至室溫後，在反應液中加入水，以乙酸乙酯進行2次萃取。合併的有機層以飽和食鹽水洗淨後，減壓下邊將溶劑餾去邊以矽藻土吸附粗生成物。使前述矽藻土所吸附的粗生成物以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=98：2~50：50)進行精製，得到標題化合物之無色固體(1.81g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.00-1.17(m,4H)2.03-2.16(m,1H)7.21-7.30(m,1H)7.66-7.83(m,3H)7.93-8.01(m,2H)8.68-8.76(m,1H)10.06(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：224[M+H]+。
以下參考例6-7~6-11以對應的市售鹵素化吡啶作為原料，以參考例6-6記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表3-1所示。
參考例7-1 4-苯基環己烷甲醛
(1)[4-(甲氧基亞甲基)環己基]苯的合成
(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(6.14g)之tert-丁基甲基醚(30.0mL)之混合物中，邊使系統內溫度維持-10℃，邊加入鉀tert-丁氧化物(2.32g)。-10℃下進行10分鐘攪拌後，在室溫進行1小時攪拌。-10℃下將4-苯基環己酮(2.40g)之四氫呋喃(10.0mL)溶液邊使系統內溫度維持-10℃邊加入。-10℃下進行10分鐘攪拌後，室溫下進行2小時攪拌。加入水後，以乙酸乙酯萃取。合併的有機層通過相分離裝置後，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~60：40)進行精製，得到[4-(甲氧基亞甲基)環己基]苯之無色油狀物(3.59g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.36-1.53(m,2H)1.69-2.23(m,5H)2.56-2.70(m,1H)2.85-2.96(m,1H)3.57(s,3H)5.80-5.83(m,1H)7.12-7.34(m,5H)。
MS ESI/APCI Dual posi：203[M+H]+。
(2)標題化合物的合成
上述(1)所得到的化合物(3.59g)之四氫呋喃(10.0mL)溶液中，加入3mol/L鹽酸，進行4小時迴流。冷卻至室溫後，加入水，以乙酸乙酯進行3次萃取。合併的有機層以水洗淨後，減壓下濃縮，得到標題化合物之無色油狀物(2.75g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.13-1.62(m,4H)1.63-2.19(m,4H)2.23-2.40(m,1H)2.42-2.60(m,1H)7.10-7.39(m,5H)9.65-9.82(m,1H)。
MS EI posi：188[M]+。
參考例8-1 4-(環丙基甲氧基)苯醛
4-羥基苯醛(2.00g)、碳酸鉀(4.53g)、及丙酮(50.0mL)之混合物中，加入(溴甲基)環丙烷(3.32g)，進行9小時迴流。冷卻至室溫後，使沈澱物以Celite(登錄商標)過濾分離。將濾液在減壓下濃縮後，得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=90：10~50：50)進行精製，得到標題化合物之無色油狀物(2.63g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.34-0.42(m,2H)0.62-0.73(m,2H)1.21-1.37(m,1H)3.89(d,J=7.0Hz,2H)6.96-7.04(m,2H)7.80-7.86(m,2H)9.88(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：177[M+H]+,199[M+Na]+。
以下參考例8-2~8-5為使用對應的市售酚與 鹵素化烷烴，以參考例8-1記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表4-1所示。
參考例9-1 4-(環丁基甲氧基)苯醛
氫化鈉(60%礦油分散物、0.328g)之N,N-二甲基甲醯 胺(15.0mL)懸濁液中，0℃下加入4-羥基苯醛(1.00g)之N,N-二甲基甲醯胺(5.00mL)溶液後，在室溫進行30分鐘攪拌。加入(溴甲基)環丁烷(1.22g)後，在70℃進行24小時攪拌。冷卻至室溫後，冰冷下加入0.5mol/L鹽酸，以乙酸乙酯進行3次萃取。合併的有機層通過相分離裝置後，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=95：5~40：60)進行精製，得到標題化合物之無色油狀物(1.19g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.79-2.04(m,4H)2.08-2.26(m,2H)2.72-2.91(m,1H)4.01(d,J=6.7Hz,2H)6.88-7.07(m,2H)7.77-7.87(m,2H)9.88(s,1H)。
以下參考例9-2~9-3為取代(溴甲基)環丁烷，使用對應的市售鹵素化烷烴或鹵素化環烷烴，以參考例9-1記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表5-1所示。
參考例10-1 4-(環丙氧基)苯醛
4-羥基苯醛(1.20g)、碳酸鉀(2.04g)、碘化鉀(49.0mg)、及N,N-二甲基甲醯胺(9.80mL)之混合物中，加入溴環丙烷(1.02mL)，微波照射下、200℃下進行3小時攪拌。冷卻至室溫後，將反應液注入水中，以二乙基醚進行3次萃取。合併的有機層以飽和食鹽水洗淨後，通過相分離裝置，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)進行精製，得到標題化合物之無色油狀物(510mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.76-0.91(m,4H)3.77-3.88(m,1H)7.12-7.19(m,2H)7.80-7.87(m,2H)9.90(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：163[M+H]+,185[M+Na]+。
以下參考例10-2~10-5，取代溴環丙烷，使用對應的市售鹵素化烷烴，以參考例10-1記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表6-1所示。
參考例11-1 4-(2-環丙基乙氧基)苯醛
4-羥基苯醛(2.84g)、2-環丙基乙醇(2.00g)、三苯基膦(6.09g)、及四氫呋喃(100mL)之混合物中，加入偶氮二羧酸二乙酯(2.2mol/L、甲苯溶液、10.5mL)，在室溫進行4日攪拌。減壓下濃縮後，加入乙酸乙酯(7.50mL)及n-己烷 (143mL)，在室溫進行15分鐘攪拌。使沈澱物以Celite(登錄商標)過濾分離。將濾液在減壓下濃縮後，得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=95：5~50：50)進行精製，得到標題化合物之黃色油狀物(3.34g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.10-0.18(m,2H)0.46-0.55(m,2H)0.78-0.95(m,1H)1.67-1.76(m,2H)4.12(t,J=6.6Hz,2H)6.97-7.05(m,2H)7.80-7.87(m,2H)9.88(s,1H)。
MS ESI posi：191[M+H]+。
以下參考例11-2~11-11為使用對應的市售羥基苯醛及對應的市售醇，以參考例11-1記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表7-1~7-2所示。
參考例12-1 3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯醛
氫化鈉(60%礦油分散物、0.844g)之N,N-二甲基甲醯胺(30.0mL)懸濁液中，0℃，加入2,2,2-三氟乙醇(2.11g)後，在室溫進行30分鐘攪拌。在反應液中加入3,4-二氟苯醛(2.00g)之N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)溶液後，在室溫進行30分鐘攪拌。0℃下加入1mol/L鹽酸後，以乙酸乙酯進行3次萃取。合併的有機層通過相分離裝置後，進行 減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=80：20~30：70)進行精製，得到標題化合物之無色油狀物(2.50g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 4.52(q,J=7.9Hz,2H)7.11-7.19(m,1H)7.63-7.71(m,2H)9.89-9.91(m,1H)。
MS EI posi：222[M]+。
以下參考例12-2~12-9為使用對應的市售氟苯醛及對應的市售醇，以參考例12-1記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表8-1~8-2所示。
參考例13-1 6-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-甲醛
4-羥基苯並三氟化物(505mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5.00mL)溶液中，加入碳酸鉀(474mg)，在室溫進行10分鐘攪拌。
加入6-溴-3-吡啶羧基醛(580mg)，在130℃進行2小時攪拌。冷卻至室溫後，加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使合併的有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，通過相分離裝置後，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=95：5~70：30)進行精製，得到標題化合物之無色固體(605mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 7.09-7.15(m,1H)7.27-7.33(m,2H)7.66-7.75(m,2H)8.24(dd,J=8.5,2.3Hz,1H)8.62(dd,J=2.3,0.6Hz,1H)9.99-10.02(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：268[M+H]+。
以下參考例13-2~13-36亦使用對應的市售酚或羥基吡啶及對應的市售鹵素化苯醛或鹵素化吡啶羧基 醛，以參考例13-1記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表9-1~9-5所示。
參考例13-37 6-(4-環丙基苯氧基)吡啶-3-甲醛
(1)6-(4-溴苯氧基)吡啶-3-甲醛的合成
4-溴酚(2.79g)之N,N-二甲基甲醯胺(25.0mL)溶液中，加入碳酸鉀(2.45g)，在室溫進行10分鐘攪拌。加入6-溴-3-吡啶羧基醛(3.00g)，在130℃進行2.5小時攪拌。冷卻至室溫後，加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使合併的有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，通過相分離裝置後，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)進行精製，得到6-(4-溴苯氧基)吡啶-3-甲醛之淡黃色固體(3.23g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 7.01-7.13(m,3H)7.51-7.61(m,2H)8.21(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)8.61(dd,J=2.4,0.7Hz,1H)9.99(d,J=0.7Hz,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：278[M+H]+。
(2)標題化合物的合成
使上述(1)所得到的化合物(3.22g)、2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(3.89g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(669mg)、碳酸銫(11.3g)、甲苯(20.0mL)、及水(10.0mL)之混合物在100℃下進行6小時攪拌。冷卻至室溫後，使 沈澱物以Celite(登錄商標)過濾分離。濾液中加入水及乙酸乙酯，以乙酸乙酯進行萃取。使合併的有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，通過相分離裝置後，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)進行精製，進而以分取HPLC進行精製。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。合併的有機層通過相分離裝置後，減壓下濃縮，得到標題化合物之無色油狀物(614mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.65-0.76(m,2H)0.92-1.04(m,2H)1.84-1.98(m,1H)6.94-7.10(m,3H)7.11-7.20(m,2H)8.17(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)8.60-8.67(m,1H)9.97(d,J=0.6Hz,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：240[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：238[M-H]-。
參考例14-1 4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]苯醛
4-羥基苯醛(5.00g)之N,N-二甲基乙醯胺(60.0mL)溶液中，加入碳酸鉀(6.23g)，在室溫進行10分鐘攪拌。加入 2,5-二氟吡啶(4.71g)，在150℃進行64小時攪拌。冷卻至室溫後，加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使合併的有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，通過相分離裝置後，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~70：30)進行精製，得到標題化合物之無色固體(3.24g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 6.98-7.05(m,1H)7.21-7.29(m,2H)7.46-7.57(m,1H)7.89-7.96(m,2H)8.05-8.09(m,1H)9.98(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：218[M+H]+。
以下參考例14-2~14-4為使用對應的市售鹵素化吡啶，以參考例14-1記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表10-1所示。
參考例14-5 4-[(5-環丙基吡啶-2-基)氧基]苯醛
(1)4-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]苯醛的合成
取代2,5-二氟吡啶，使用2,5-二溴吡啶(13.5g)，以參考例14-1同樣手法，得到標題化合物之淡黃色油狀物(12.4g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 6.91-6.97(m,1H)7.24-7.32(m,2H)7.81-7.88(m,1H)7.90-7.98(m,2H)8.23-8.27(m,1H)9.99(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：277[M+H]+。
(2)標題化合物的合成
使上述(1)所得到的化合物(5.00g)、環丙基亞硼酸(2.01g)、乙酸鈀(II)(201mg)、磷酸三鉀(13.4g)、三環己基 膦(0.6mol/L、甲苯溶液、30.0mL)、甲苯(95.0mL)、及水(5.0mL)之混合物在100℃下進行3小時攪拌。冷卻至室溫後，在反應液中加入水，以乙酸乙酯進行2次萃取。合併的有機層以飽和食鹽水洗淨後，減壓下邊將溶劑餾去邊以矽藻土吸附粗生成物。前述矽藻土所吸附的粗生成物以二氧化矽膠體管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5~63：37)進行精製，得到標題化合物之黃色油狀物(3.89g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.64-0.74(m,2H)0.95-1.07(m,2H)1.82-1.97(m,1H)6.88-6.95(m,1H)7.19-7.26(m,2H)7.37-7.45(m,1H)7.86-7.94(m,2H)8.02-8.09(m,1H)9.96(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：240[M+H]+。
參考例15-1 4-(2-環丙基乙基)苯醛
(1)4-(環丙基乙炔基)苯醛的合成
4-溴苯醛(2.00g)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(228mg)、碘化銅(I)(20.6mg)、N,N-二甲基甲醯胺(2.00mL)、及三乙基胺(15.1mL)之混合物中，加入環丙基乙炔後，封管中微波照射下、110℃下進行1分鐘攪拌。冷卻至室溫後，使反應液注入飽和氯化銨水溶液中，以n-己烷-乙酸乙酯混合液(1：1)進行3次萃取。將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨，加入無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~60：40)進行精製，得到4-(環丙基乙炔基)苯醛之褐色油狀物(1.79g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.80-0.99(m,4H)1.42-1.54(m,1H)7.46-7.54(m,2H)7.75-7.82(m,2H)9.98(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：171[M+H]+。
(2)標題化合物的合成
上述(1)所得到的化合物(1.79g)之乙酸乙酯(22.0mL)溶液中，加入10%鈀/碳(179mg)。氫環境下、在室溫進行22小時攪拌。進而加入10%鈀/碳(179mg)，氫環境下、在室溫進行3小時攪拌。不溶物以Celite(登錄商標)過濾分離。將濾液在減壓下濃縮後，殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~70：30)進行精製，得到含標題化合物的粗精製物(1.23g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.01- 0.08(m,2H)0.39-0.48(m,2H)0.60-0.77(m,1H)1.50-1.59(m,2H)2.75-2.84(m,2H)7.30-7.39(m,2H)7.74-7.83(m,2H)9.97(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：175[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：173[M-H]-。
參考例16-1 4-[(2,2-二甲基丙氧基)甲基]苯醛
(1)4-(氯甲基)-N-甲氧基-N-甲基苯醯胺的合成
4-(溴甲基)安息香酸(10.7g)之氯仿(200mL)溶液中，加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(10.5g)、1-羥基苯並***一水合物(8.38g)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(4.85g)、及三乙基胺(6.94mL)。在室溫進行53小時攪拌後，加入氯仿(200mL)。依序以飽和碳酸氫鈉水 溶液、飽和氯化銨水溶液、及飽和食鹽水洗淨。通過相分離裝置後，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=95：5~40：60)進行精製，得到4-(氯甲基)-N-甲氧基-N-甲基苯醯胺之無色油狀物(3.23g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 3.37(s,3H)3.55(s,3H)4.61(s,2H)7.39-7.46(m,2H)7.65-7.72(m,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：214[M+H]+,236[M+Na]+。
(2)4-[(2,2-二甲基丙氧基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基苯醯胺的合成
氫化鈉(60%礦油分散物、286mg)之N,N-二甲基甲醯胺(23.4mL)懸濁液中，加入碘化鈉(70.2mg)及2,2-二甲基-1-丙醇(618mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5.00mL)溶液。室溫進行1小時攪拌後，加入上述(1)所得到的化合物(1.00g)之四氫呋喃(5.00mL)溶液。在室溫進行3小時攪拌後，加入飽和氯化銨水溶液。以n-己烷-乙酸乙酯混合液(1：1)進行2次萃取，使合併的有機層以飽和食鹽水洗淨。以無 水硫酸鎂進行乾燥，過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~65：35)進行精製，得到4-[(2,2-二甲基丙氧基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基苯醯胺之無色油狀物(304mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.93-0.97(m,9H)3.11-3.16(m,2H)3.36(d,J=0.3Hz,3H)3.57(s,3H)4.56(s,2H)7.34-7.40(m,2H)7.63-7.69(m,2H)。
(3)標題化合物的合成
上述(2)所得到的化合物(472mg)之四氫呋喃(5.93mL)溶液中，-78℃下加入氫化二異丁基鋁(約1.0mol/L、n-己烷溶液、2.64mL)。-78℃下進行30分鐘攪拌後，同溫度下加入1mol/L鹽酸(5.00mL)。室溫進行1小時攪拌後，使反應液注入1mol/L鹽酸(20.0mL)中。以乙酸乙酯進行3次萃取後，使合併的有機層以飽和食鹽水洗淨。通過相分離裝置，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~90：10)進行精製，得到標題化合物之無色油狀物(302mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm 0.93-0.99(m,9H)3.16(s,2H)4.60(s,2H)7.48-7.53(m,2H)7.82-7.90(m,2H)10.01(s,1H)。
參考例16-2 4-{[(1-甲基環丙基)甲氧基]甲基}苯醛
取代2,2-二甲基-1-丙醇，使用1-甲基環丙烷甲醇，以參考例16-1(2)~16-1(3)同樣手法，得到標題化合物之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.32-0.45(m,4H)1.18(s,3H)3.30(s,2H)4.61(s,2H)7.48-7.54(m,2H)7.83-7.90(m,2H)10.01(s,1H)。
參考例17-1 4-(1,1-二氟乙基)苯醛
1-溴-4-(1,1-二氟乙基)苯(1.00g)之四氫呋喃(10.0mL)溶液中，-80℃下加入n-丁基鋰(2.69mol/L、n-己烷溶液、1.68mL)，在同溫度進行5分鐘攪拌。-80℃下加入N,N-二甲基甲醯胺(0.522mL)，在同溫度進行20分鐘攪拌後，加入2mol/L鹽酸(2.50mL)。升溫至室溫後，以乙酸乙酯進 行2次萃取，使合併的有機層以水洗淨。以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~90：10)進行精製，得到標題化合物之無色油狀物(510mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.95(t,J=18.2Hz,3H)7.64-7.73(m,2H)7.92-7.98(m,2H)10.07(s,1H)。
MS EI posi：170[M]+。
參考例18-1 4-(二氟甲氧基)-3,5-二甲基苯醛
4-羥基-3,5-二甲基苯醛(2.00g)、N,N-二甲基甲醯胺(54.0mL)、及水(6.00mL)的混合物中，加入氯二氟乙酸鈉(6.09g)及碳酸鉀(3.68g)，120℃下進行4.5小時攪拌。冷卻至室溫後，加入水，以乙酸乙酯進行2次萃取。合併的有機層以水進行4次洗淨後，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸 乙酯=97：3~88：12)進行精製，得到標題化合物之無色固體(2.53g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.35-2.41(m,6H)6.10-6.69(m,1H)7.59-7.64(m,2H)9.93(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：201[M+H]+。
參考例19-1 [3-(三氟甲基)苯基]乙醛
3-(三氟甲基)苯乙基醇(2.00g)之氯仿(50.0mL)溶液中，冰冷下、加入戴斯-馬丁氧化劑(4.70g)。升溫至室溫後，進行1小時攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25.0mL)及飽和硫代硫酸鈉水溶液(25.0mL)，激烈地進行1小時攪拌。分液後，有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=98：2~85：15)進行精製，得到標題化合物之淡黃色油狀物(1.19g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 3.79(s,2H)7.36-7.62(m,4H)9.77-9.81(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual nega：187[M-H]-。
參考例19-2 [4-(三氟甲基)苯基]乙醛
取代3-(三氟甲基)苯乙基醇，使用4-(三氟甲基)苯乙基醇，以參考例19-1同樣手法，得到標題化合物之黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 3.79(s,2H)7.06-7.75(m,4H)9.77-9.80(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual nega：187[M-H]-。
參考例20-1 3-環丙基-4-(三氟甲基)苯醛
(1)甲基3-環丙基-4-(三氟甲基)苯甲酸酯的合成
取代6-(4-溴苯氧基)吡啶-3-甲醛，使用甲基4-(三氟甲基)-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯甲酸酯(WO2007/129745號參照)(2.21g)，以參考例13-37(2)同樣手法，得到甲基3-環丙基-4-(三氟甲基)苯甲酸酯之無色油狀物(1.42g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.81-0.90(m,2H)1.04-1.14(m,2H)2.16-2.30(m,1H)3.93(s,3H)7.65-7.72(m,2H)7.83-7.93(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：245[M+H]+。
(2)[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯基]甲醇的合成
上述(1)所得到的化合物(1.42g)之脫水四氫呋喃(50.0mL)溶液中，加入氫化硼鋰(380mg)，60℃下進行4小 時攪拌。冰冷下、加入1mol/L鹽酸。以乙酸乙酯進行萃取，使有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=98：2~75：25)進行精製，得到[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯基]甲醇之無色油狀物(1.18g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.72-0.83(m,2H)0.97-1.10(m,2H)1.70(t,J=5.9Hz,1H)2.14-2.28(m,1H)4.71(d,J=5.9Hz,2H)7.04(s,1H)7.23(d,J=8.1Hz,1H)7.60(d,J=8.1Hz,1H)。
MS ESI/APCI Dual nega：215[M-H]-。
(3)標題化合物的合成
以上述(2)所得到的化合物(1.18g)作為原料，以參考例19-1同樣手法，得到標題化合物之無色油狀物(760mg)。
1HNMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.84-0.90(m,2H)1.08-1.15(m,2H)2.22-2.30(m,1H)7.54(s,1H)7.71-7.76(m,1H)7.77-7.82(m,1H)10.04(s,1H)。
MS EI posi：214[M]+。
參考例20-2 3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯醛
(1)甲基3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸酯的合成
甲基3-羥基-4-(三氟甲基)苯甲酸酯(WO2007/129745號參照)(2.00g)之N,N-二甲基甲醯胺(9.00mL)溶液中，冰冷下，將氫化鈉(60%礦油分散物、545mg)逐漸加入。在室溫進行30分鐘攪拌後，加入碘甲烷(0.849mL)。在室溫進行2.5小時攪拌後，加入冰水，以乙酸乙酯進行2次萃取。合併的有機層以水進行3次洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=95：5~85：15)進行精製，得到甲基3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸酯之無色固體(2.11g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 3.96(s,3H)3.97(s,3H)7.60-7.72(m,3H)。
MS EI posi：234[M]+。
(2)標題化合物的合成
以上述(1)所得到的化合物(2.11g)作為原料，以參考例20-1(2)及參考例19-1同樣手法，得到標題化合物之淡黃色油狀物(1.26g)。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 3.97-4.01(m,3H)7.49-7.53(m,2H)7.74-7.79(m,1H)10.05(s,1H)。
MS EI posi：204[M]+。
參考例20-3 3-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)苯醛
(1)甲基3-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸酯的合成
使甲基3-羥基-4-(三氟甲基)苯甲酸酯(WO2007/ 129745號參照)(2.00g)、氯二氟乙酸鈉(2.08g)及碳酸鉀(2.51g)之N,N-二甲基甲醯胺(30.0mL)懸濁液於100℃下進行6小時攪拌。冷卻至室溫後，加入水，以乙酸乙酯進行2次萃取。合併的有機層以水進行3次洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=98：2~85：15)進行精製，得到甲基3-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸酯之無色油狀物(1.96g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 3.93-4.01(m,3H)6.28-6.87(m,1H)7.72-7.80(m,1H)7.92-8.02(m,2H)。
MS EI posi：270[M]+。
(2)標題化合物的合成
以上述(1)所得到的化合物(1.96g)作為原料，以參考例20-1(2)及參考例19-1同樣手法，得到標題化合物之無色油狀物(1.35g)。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 6.50-6.79(m,1H)7.79-7.86(m,2H)7.88-7.91(m,1H)10.07(s,1H)。
MS EI posi：240[M]+。
參考例21-1 4-環丁基-3-(三氟甲基)苯醛
(1)1-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]環丁醇的合成
5-溴-2-碘苯並三氟化物(5.00g)之脫水四氫呋喃(140mL)溶液中，-78℃下加入n-丁基鋰(2.69mol/L、n-己烷溶液、5.30mL)，在同溫度進行25分鐘攪拌。加入環丁酮(999mg)之四氫呋喃(5.00mL)溶液後，升溫至室溫，進行3日攪拌。冰冷下，加入飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯進行2次萃取。合併的有機層以水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=98：2~80：20)進行精製，得到1-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]環丁醇之淡黃色油狀物(3.00g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.71-1.88(m,1H)2.20-2.49(m,3H)2.52-2.70(m,2H)7.29-7.35(m,1H)7.62-7.69(m,1H)7.78-7.84(m,1H)。
MS EI posi：294[M]+。
(2)4-溴-1-環丁基-2-(三氟甲基)苯的合成
上述(1)所得到的化合物(1.00g)及三乙基矽烷(406mg)之氯仿(10.0mL)溶液中，-65℃下加入三氟化硼二乙基醚錯合物(601mg)之氯仿(4.00mL)溶液。升溫至0℃後，在同溫度進行30分鐘攪拌。加入碳酸鉀(1.08g)及水(10.0mL)，升溫至室溫。分液後，使有機層以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=99：1~90：10)進行精製，進而以NH二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷)進行精製，得到4-溴-1-環丁基-2-(三氟甲基)苯之無色油狀物(490mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.78-1.91(m,1H)1.92-2.25(m,3H)2.27-2.42(m,2H)3.83(quin,J=8.5Hz,1H)7.41-7.47(m,1H)7.59-7.67(m,1H)7.69-7.73(m,1H)。
MS EI posi：278[M]+。
(3)標題化合物的合成
以上述(2)所得到的化合物(480mg)作為原料，與參考例17-1同樣手法，得到標題化合物之無色油狀物(300mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.82-1.97(m,1H)1.99-2.16(m,1H)2.16-2.33(m,2H)2.33-2.49(m,2H)3.96(quin,J=8.6Hz,1H)7.74-7.81(m,1H)8.00-8.08(m,1H)8.09-8.13(m,1H)10.03(s,1H)。
MS EI posi：228[M]+。
參考例22-1 3-環丁基-4-(三氟甲基)苯醛
(1)1-環丁基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯的合成
使2-碘-5-硝基苯並三氟化物(4.62g)、環丁基亞硼酸(4.15g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物(4.15g)、碳酸銫(22.6g)、甲苯(67.0mL)、及水(33.0mL)之混合物在封管中80℃下進行6小時攪拌。冷卻至室溫後，以乙酸乙酯進行萃取。合併的有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~94：6)進行精製，得到1-環丁基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯之淡黃色油狀物(1.69g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.84-1.99(m,1H)2.00-2.33(m,3H)2.35-2.52(m,2H)3.89-4.05(m,1H)7.74-7.81(m,1H)8.34-8.43(m,1H)8.45-8.50(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual nega：244[M-H]-。
(2)4-環丁基-3-(三氟甲基)苯胺的合成
使上述(1)所得到的化合物(1.69g)、鐵粉(2.14g)、氯化銨(442mg)、乙醇(26.0mL)、及水(13.0mL)的混合物在85℃進行1小時攪拌。冷卻至室溫後，使反應液以Celite (登錄商標)過濾。在濾液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行3次萃取。合併的有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~75：25)進行精製，得到4-環丁基-3-(三氟甲基)苯胺之淡黃色油狀物(1.34g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.72-1.87(m,1H)1.87-2.21(m,3H)2.21-2.36(m,2H)3.66-3.85(m,3H)6.78-6.86(m,1H)6.88-6.93(m,1H)7.31-7.37(m,1H)。
MS ESI posi：216[M+H]+。
(3)4-環丁基-2-碘-5-(三氟甲基)苯胺的合成
在上述(2)所得到的化合物(1.34g)、碳酸氫鈉(628mg)、氯仿(32.0mL)、及甲醇(8.00mL)的混合物中，在室溫將一氯化碘(1.21g)之氯仿(8.00mL)溶液花費30分鐘滴下。在室溫進行2小時攪拌。冰冷下加入25%焦亞硫酸鈉水溶液(20.0g)後，在室溫進行30分鐘攪拌。反應液以氯仿進行萃取，合併的有機層以無水硫酸鎂進行乾燥。過 濾乾燥劑後，使濾液在減壓下濃縮，得到4-環丁基-2-碘-5-(三氟甲基)苯胺之褐色油狀物(2.08g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.71-1.89(m,1H)1.90-2.20(m,3H)2.20-2.37(m,2H)3.60-3.78(m,1H)4.12(br.s,2H)6.92(s,1H)7.76(s,1H)。
MS ESI posi：342[M+H]+。
(4)2-環丁基-4-碘-1-(三氟甲基)苯的合成
上述(3)所得到的化合物(2.08g)及亞硝酸鈉(2.10g)之乙腈(60.0mL)懸濁液中，0℃下使濃硫酸(6.00mL)花費15分鐘加入。同溫度進行1小時攪拌後，加入乙醇(24.0mL)。100℃，進行2小時攪拌後，室溫下進行1晚攪拌。使反應液注入至冰水，以氯仿進行2次萃取。合併的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，使濾液在減壓下濃縮，使殘渣以NH二氧化矽膠體管柱層析法(僅n-己烷)進行2次精製，得到2-環丁基-4-碘-1-(三氟甲基)苯之無色油狀物(1.25g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.77- 1.93(m,1H)1.95-2.26(m,3H)2.27-2.40(m,2H)3.81(quin,J=8.8Hz,1H)7.26-7.31(m,1H)7.60-7.67(m,1H)7.88(s,1H)。
(5)標題化合物的合成
以上述(4)所得到的化合物(1.25g)作為原料，與參考例17-1同樣手法，得到標題化合物之無色油狀物(660mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.82-2.17(m,2H)2.17-2.49(m,4H)3.86-4.02(m,1H)7.73-7.83(m,2H)8.09(s,1H)10.11(s,1H)。
MS EI posi：228[M]+。
參考例23-1 cis-2-苯基環丙烷甲醛
(1)乙基trans-2-苯基環丙烷羧酸酯及乙基cis-2-苯基環丙烷羧酸酯的合成
苯乙烯(3.00g)及乙酸銠(II)二聚物(40.0mg)之1,2-二氯乙烷(29.0mL)懸濁液中，使二偶氮乙酸乙酯(3.03mL)之1,2-二氯乙烷(29.0mL)溶液花費4小時加入，在室溫進行19小時攪拌。使反應液在減壓下濃縮，並以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：二乙基醚=20：1)進行精製，得到乙基trans-2-苯基環丙烷羧酸酯之無色油狀物(2.42g)，及乙基cis-2-苯基環丙烷羧酸酯之無色油狀物(1.51g)。
乙基trans-2-苯基環丙烷羧酸酯
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.24-1.36(m,4H)1.54-1.64(m,1H)1.86-1.95(m,1H)2.47-2.58(m,1H)4.17(q,J=7.1Hz,2H)7.06-7.13(m,2H)7.16-7.32(m,3H)。
MS ESI/APCI Dual posi：191[M+H]+,213[M+Na]+。
乙基cis-2-苯基環丙烷羧酸酯
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.97(t,J=7.1Hz,3H)1.28-1.37(m,1H)1.66-1.76(m,1H)2.02-2.14(m,1H)2.51-2.66(m,1H)3.87(q,J=7.1Hz,2H)7.14-7.31(m,5H)。
MS ESI/APCI Dual posi：191[M+H]+,213[M+Na]+。
(2)(cis-2-苯基環丙基)甲醇的合成
在上述(1)所得到的乙基cis-2-苯基環丙烷羧酸酯(1.51g)之二乙基醚(12.0mL)溶液中，0℃下加入氫化鋰鋁(393mg)之二乙基醚(12.0mL)懸濁液。升溫至室溫後，進行2小時攪拌。0℃下加入硫酸鈉十水合物後，升溫至室溫，進行1小時攪拌。過濾不溶物後，使濾液在減壓下濃縮，得到(cis-2-苯基環丙基)甲醇之無色油狀物(1.21g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.84-0.94(m,1H)0.99-1.11(m,1H)1.42-1.58(m,1H)2.20-2.38(m,1H)3.18-3.34(m,1H)3.41-3.55(m,1H)7.11-7.35(m,5H)。
MS ESI/APCI Dual posi：171[M+Na]+。
(3)標題化合物的合成
以上述(2)所得到的化合物(1.21g)作為原料，以參考例19-1同樣手法，得到標題化合物之淡黃色油狀物(1.08g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.53-1.65(m,1H)1.84-1.94(m,1H)2.08-2.20(m,1H)2.78- 2.89(m,1H)7.19-7.37(m,5H)8.63-8.71(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：147[M+H]+,169[M+Na]+。
參考例23-2 trans-2-苯基環丙烷甲醛
以參考例23-1(1)所得到的乙基trans-2-苯基環丙烷羧酸酯(1.00g)作為原料，以參考例23-1(2)及參考例19-1同樣手法，得到含標題化合物的粗精製物(620mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.49-1.59(m,1H)1.70-1.78(m,1H)2.13-2.23(m,1H)2.59-2.68(m,1H)7.08-7.16(m,2H)7.18-7.34(m,3H)9.30-9.35(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：147[M+H]+。
參考例23-3 2-(4-氟苯基)環丙烷甲醛
取代苯乙烯，使用4-氟苯乙烯(10.0g)，以參考例23-1(1)~(2)及參考例19-1同樣手法，得到標題化合物之無色油狀物(4.48g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.31-1.55(m,1H)1.59-1.78(m,1H)1.80-2.19(m,1H)2.53-2.68(m,1H)6.91-7.16(m,4H)9.34(d,J=4.5Hz,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：165[M+H]+。
參考例24-1及參考例24-2 trans-3-苯基環丁烷甲醛(參考例24-1)及cis-3-苯基環丁烷甲醛(參考例24-2)
二乙基異氰基甲基膦酸酯(1.47g)之四氫呋喃(45.0mL)溶液中，-78℃下加入n-丁基鋰(2.69mol/L、n-己烷溶液、2.99mL)後，在同溫度進行80分鐘攪拌。-78℃下使3-苯基環丁酮(1.03g)之四氫呋喃(15.0mL)溶液花費30分鐘加入後，室溫下進行4小時攪拌。在室溫加入濃鹽酸(12.0mL)，在同溫度進行18小時攪拌。在反應液中加入水，以乙酸乙酯進行2次萃取。合併的有機層以飽和食鹽 水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾不溶物，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=99：1~96：4)進行精製，得到標題化合物之參考例24-1之無色油狀物(160mg)，及標題化合物之參考例24-2之無色油狀物(390mg)。
trans-3-苯基環丁烷甲醛(參考例24-1)
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.30-2.58(m,2H)2.65-2.83(m,2H)3.08-3.28(m,1H)3.47-3.68(m,1H)7.17-7.38(m,5H)9.94-9.97(m,1H)。
cis-3-苯基環丁烷甲醛(參考例24-2)
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.30-2.49(m,2H)2.51-2.65(m,2H)3.13-3.29(m,1H)3.53-3.68(m,1H)7.17-7.37(m,5H)9.71-9.75(m,1H)。
參考例24-3 trans-3-(4-氟苯基)環丁烷甲醛
取代3-苯基環丁酮，使用3-(4-氟苯基)環丁酮(4.63g)，以參考例24-1同樣手法，得到標題化合物之無 色油狀物(720mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.26-2.45(m,2H)2.63-2.81(m,2H)3.09-3.24(m,1H)3.47-3.65(m,1H)6.94-7.07(m,2H)7.12-7.23(m,2H)9.95(d,J=1.7Hz,1H)。
MS ESI/APCI Dual nega：177[M-H]-。
參考例25-1 4-苄基環己酮
(1)9-苄基-3,3-二甲基-1,5-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-醇的合成
在1,4-環己烷二酮單-2,2-二甲基三亞甲基縮酮(3.76g)及氯化鋅(約1.0mol/L、二乙基醚溶液、1.90mL)之四氫呋喃(63.0mL)溶液中，0℃下加入苄基鎂溴化物(約 1.0mol/L、四氫呋喃溶液、24.7mL)後，在同溫度進行2.5小時攪拌。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行3次萃取。合併的有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=95：5~60：40)進行精製，得到9-苄基-3,3-二甲基-1,5-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-醇之無色固體(1.28g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.97(s,6H)1.43-1.89(m,6H)1.95-2.13(m,2H)2.76(s,2H)3.41-3.58(m,4H)7.16-7.36(m,5H)。
MS ESI/APCI Dual posi：313[M+Na]+。
(2)標題化合物的合成
上述(1)所得到的化合物(1.28g)之甲苯(44.0mL)溶液中，加入p-甲苯磺酸一水合物(84.0mg)後，使用Dean-Stark裝置，進行3小時迴流。冷卻至室溫後，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)進行精製。使得到的精製物(935mg)及20%氫氧化鈀/碳(93.5mg)之甲醇(11.3mL)懸濁液於氫環境下、在室溫進行5小時攪拌。反應液以Celite(登錄商標)過濾。將濾液在減壓下濃縮。於得到的殘渣(938mg)之四氫呋喃(34.3mL)溶液中，0℃下加入1mol/L鹽酸(9.30mL)後，室溫下進行14.5小時攪拌。減壓下濃縮後，以乙酸乙酯進行3次萃取。使合併的有機層 以飽和食鹽水洗淨。通過相分離裝置後，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=90：10~50：50)進行精製，得到標題化合物之無色油狀物(225mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.36-1.52(m,2H)1.95-2.10(m,3H)2.22-2.45(m,4H)2.62(d,J=6.7Hz,2H)7.10-7.36(m,5H)。
MS ESI/APCI Dual posi：189[M+H]+,211[M+Na]+。
參考例26-1 1-(聯苯基-4-基)丙烷-1-酮
(1)1-(聯苯基-4-基)丙烷-1-醇的合成
4-苯基苯醛(1.20g)之二乙基醚(13.2mL)溶液中，0℃下加入乙基鎂溴化物(約3.0mol/L、二乙基醚溶液、3.29mL)。在室溫進行3小時攪拌後，濾取沈澱物。使濾 取物溶解於乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液的混合液後，以乙酸乙酯進行3次萃取。使合併的有機層以飽和食鹽水洗淨。通過相分離裝置後，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~70：30)進行精製，得到1-(聯苯基-4-基)丙烷-1-醇之無色固體(1.27g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.96(t,J=7.4Hz,3H)1.72-1.98(m,2H)4.59-4.71(m,1H)7.29-7.48(m,5H)7.54-7.63(m,4H)。
MS EI posi：212[M]+。
(2)標題化合物的合成
上述(1)所得到的化合物(1.27g)之二乙基醚(30.0mL)溶液中，加入氧化錳(IV)(9.57g)，在室溫進行45小時攪拌。過濾不溶物後，將濾液在減壓下濃縮。於得到的殘渣之丙酮(60.0mL)溶液中，加入Jones試藥{Org.Synth.,Coll.Vol.VI,542(1988)參照}(1.20mL)至Jones試藥顏色消失為止。使反應液在減壓下濃縮，於殘渣加入乙酸乙酯及水。以乙酸乙酯進行3次萃取，使合併的有機層以飽和食鹽水洗淨。通過相分離裝置後，進行減壓下濃縮。得到的殘渣以n-己烷進行再結晶，得到標題化合物之無色固體(921mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.26(t,J=7.3Hz,3H)3.04(q,J=7.3Hz,2H)7.34-7.52(m,3H) 7.58-7.73(m,4H)8.00-8.09(m,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：211[M+H]+,233[M+Na]+。
參考例27-1 1-(聯苯基-4-基)環丙烷胺
以4-氰基聯苯基酯(2.83g)作為原料，以參考例4-1(2)同樣手法，得到標題化合物之淡黃色固體(1.06g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.99-1.07(m,2H)1.08-1.15(m,2H)7.28-7.49(m,5H)7.51-7.62(m,4H)。
MS ESI/APCI Dual posi：210[M+H]+。
參考例27-2 1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙烷胺
以4-(三氟甲基)苯並腈(5.18g)作為原料，以參考例4-1(2)同樣手法，得到標題化合物之淡黃色固體(2.92g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.00-1.07(m,2H)1.11-1.19(m,2H)7.31-7.45(m,2H)7.49-7.64(m,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：202[M+H]+。
參考例27-3 2-[4-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-胺
4-(三氟甲基)苯並腈(3.01g)之二乙基醚(88.0mL)溶液中，加入甲基鎂溴化物(約3.0mol/L、二乙基醚溶液、17.6mL)，在室溫進行40分鐘攪拌。在反應液中使原鈦酸四異丙基酯(5.15mL)緩緩加入後，進行6小時迴流。冷卻至0℃後，加入20%氫氧化鈉水溶液，室溫進行1小時攪拌。分液後，水層以二乙基醚進行2次萃取。合併的有機層通過相分離裝置後，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣溶解於5%鹽酸，以二乙基醚進行2次洗淨。使水層以20%氫氧化鈉水溶液作成鹼性，以二乙基醚進行3次萃取。合併的有機層以飽和食鹽水洗淨後，通過相分離裝置，進行 減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=95：5~10：90)進行精製，得到標題化合物之黃色油狀物(1.81g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.51(s,6H)7.54-7.69(m,4H)。
MS ESI/APCI Dual posi：204[M+H]+。
參考例28-1 甲基(3S)-3-胺基-4-甲氧基丁酸酯鹽酸鹽
(1)tert-丁基[(2S)-1-氰基-3-羥基丙烷-2-基]氨基甲酸酯的合成
N-α-(tert-丁氧基羰基)-β-氰基-L-丙胺酸(1.00g)之四氫呋喃(13mL)溶液中，0℃下依序加入氯甲酸異丁基酯 (674μL)及三乙基胺(716μL，在同溫度進行2小時攪拌。過濾沈澱物後，將濾液在減壓下濃縮。於得到的殘渣、四氫呋喃(13mL)、及水(4mL)之混合物中，加入鈉硼氫化物(530mg)，在室溫進行30分鐘攪拌。加入水後，以乙酸乙酯萃取。合併的有機層以飽和食鹽水洗淨後，通過相分離裝置，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=80：20~40：60)進行精製，得到tert-丁基[(2S)-1-氰基-3-羥基丙烷-2-基]氨基甲酸酯之無色油狀物(650mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.46(s,9H)2.10-2.18(m,1H)2.63-2.78(m,2H)3.69-3.88(m,2H)3.89-4.03(m,1H)5.02(br.s.,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：223[M+Na]+。
(2)tert-丁基[(2S)-1-氰基-3-甲氧基丙烷-2-基]氨基甲酸酯的合成
上述(1)所得到的化合物(650mg)之四氫呋喃(10mL)溶液中，冰冷下、加入氫化鈉(60%礦油分散物、143mg)。在同溫度進行10分鐘攪拌後，加入碘甲烷(603μL)。在同 溫度進行30分鐘、室溫進行1小時攪拌後，加入水，以乙酸乙酯萃取。合併的有機層通過相分離裝置，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=90：10~60：40)進行精製，得到tert-丁基[(2S)-1-氰基-3-甲氧基丙烷-2-基]氨基甲酸酯之無色油狀物(247mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.45(s,9H)2.69(d,J=6.2Hz,2H)3.39(s,3H)3.41-3.49(m,1H)3.53-3.61(m,1H)4.02(br.s.,1H)4.96(br.s.,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：237[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：213[M-H]-。
(3)標題化合物的合成
上述(2)所得到的化合物(247mg)之1,4-二噁烷(2.0mL)溶液中，加入濃鹽酸(3.0mL)，100℃進行1小時攪拌。冷卻至室溫後，使反應液在減壓下濃縮。以得到的殘渣作為原料，以參考例3-4同樣手法，得到標題化合物之無色固體(247mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.60-2.84(m,2H)3.30(s,3H)3.44-3.59(m,3H)3.64(s,3H)。
MS ESI/APCI Dual posi：148[M+H]+。
參考例28-2 甲基(3S)-3-胺基-4-(二甲基胺基)丁酸酯鹽酸鹽
(1)(2S)-2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-3-氰基丙基4-甲基苯磺酸酯的合成
參考例28-1(1)所得到的化合物(820mg)之氯仿(20mL)溶液中，加入p-甲苯磺醯基氯化物(1.56g)及三乙基胺(1.14mL)，在室溫進行3小時攪拌。進而加入p-甲苯磺醯基氯化物(1.56g)及三乙基胺(1.14mL)後，在室溫，進行30分鐘攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行萃取。合併的有機層通過相分離裝置後，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=80：20~40：60)進行精製，得到(2S)-2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-3-氰基丙基4-甲基苯磺酸酯之無色固體(1.32g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.43(s,9H)2.47(s,3H)2.63-2.71(m,2H)4.02-4.21(m,3H)4.86-5.01(m,1H)7.39(d,J=8.5Hz,2H)7.81(d,J=8.5Hz,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：377[M+Na]+。
(2)tert-丁基[(2S)-1-氰基-3-(二甲基胺基)丙烷-2-基]氨基甲酸酯的合成
上述(1)所得到的化合物(1.32g)之乙醇(20mL)溶液中，加入二甲基胺(約50%、水溶液、3.92mL)及三乙基胺(519μL)，在80℃進行1小時攪拌。冷卻至室溫後，使反應液在減壓下濃縮。於得到的殘渣，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨，通過相分離裝置後，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(氯仿：甲醇=99：1~95：5)進行精製，得到tert-丁基[(2S)-1-氰基-3-(二甲基胺基)丙烷-2-基]氨基甲酸酯之淡黃色油狀物(340mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.45(s,9H)2.25(s,6H)2.31-2.55(m,2H)2.62-2.76(m,1H)2.78- 2.91(m,1H)3.74-3.90(m,1H)4.99(br.s.,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：228[M+H]+,250[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：226[M-H]-。
(3)標題化合物的合成
以上述(2)所得到的化合物(340mg)作為原料，以參考例28-1(3)同樣手法，得到標題化合物。又標題化合物以粗生成物直接用於下述反應。
參考例29-1 甲基(3-胺基-5-側氧基吡咯烷-3-基)乙酸酯
(1)2-tert-丁基1,3-二甲基2-氰基丙烷-1,2,3-三羧酸酯的合成
氰基乙酸tert-丁基酯(10.0g)之甲苯(100mL)溶液中，冰冷下、加入氫化鈉(60%礦油分散物、2.83g)。80℃進行1小時攪拌後，冷卻至50℃，使溴乙酸甲酯(6.51mL)緩緩加入。加入四氫呋喃(15mL)，在80℃進行2小時攪拌。使反應液冰冷，加入氫化鈉(60%礦油分散物、2.83g)。80℃進行1小時攪拌後，冷卻至50℃，使溴乙酸甲酯(6.51mL)緩緩加入。加入四氫呋喃(15mL)，在80℃進行2小時攪拌。冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。合併的有機層依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~40：60)進行精製，得到2-tert-丁基1,3-二甲基2-氰基丙烷-1,2,3-三羧酸酯之淡黃色油狀物(17.8g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.52(s,9H)2.96-3.12(m,4H)3.74(s,6H)。
MS ESI/APCI Dual posi：286[M+H]+,308[M+Na]+。
(2)tert-丁基3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-5-側氧基吡咯烷-3-羧酸酯的合成
上述(1)所得到的化合物(5.00g)之甲醇(70mL)溶液中，加入雷氏鎳觸媒(約7.5g)。0.4兆帕(MPa)之氫環境下、70℃下進行8小時攪拌。冷卻至室溫後，反應液以Celite(登錄商標)過濾，將濾液在減壓下濃縮。於得到的殘渣，加入二乙基醚(50mL)及己烷(10mL)，在室溫進行15分鐘攪拌。濾取生成的析出物，得到tert-丁基3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-5-側氧基吡咯烷-3-羧酸酯之無色固體(1.75g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.46(s,9H)2.33(d,J=17.4Hz,1H)2.79-2.90(m,3H)3.35(dd,J=10.3,0.8Hz,1H)3.69(s,3H)3.84(dd,J=10.3,0.8Hz,1H)5.73(br.s.,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：258[M+H]+,280[M+Na]+。
(3)甲基(3-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-5-側氧基吡咯烷-3-基)乙酸酯的合成
於上述(2)所得到的化合物(3.41g)中，加入三氟乙酸(30mL)，在室溫進行4小時攪拌。減壓下濃縮後，於得到 的殘渣，加入氯仿，再度進行減壓下濃縮。得到的殘渣之苯(50mL)溶液中，依序加入四氫呋喃(12mL)、三乙基胺(3.71mL)、二苯基磷醯基疊氮(3.73mL)及苄基醇(1.79mL)，加熱迴流下進行4小時攪拌。冷卻至室溫後依序以乙酸乙酯，水、10%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~85：15)進行精製，得到甲基(3-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-5-側氧基吡咯烷-3-基)乙酸酯之無色膠狀物(1.91g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.57(d,J=17.2Hz,1H)2.78(d,J=17.2Hz,1H)2.91(d,J=16.2Hz,1H)3.01(d,J=16.2Hz,1H)3.51(dd,J=10.6,0.8Hz,1H)3.67(s,3H)3.70-3.81(m,1H)5.08(s,2H)5.46(br.s.,1H)5.69(br.s.,1H)7.27-7.42(m,5H)。
MS ESI/APCI Dual posi：307[M+H]+,329[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：341[M+Cl]-。
(4)標題化合物的合成
上述(3)所得到的化合物(1.91g)之甲醇(30mL)溶液中，加入20%氫氧化鈀/碳(191mg)，氫環境下、室溫進行1小時攪拌。反應液以Celite(登錄商標)過濾。使濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物之無色油狀物(1.12g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.32(d, J=16.7Hz,1H)2.47(d,J=16.7Hz,1H)2.61-2.75(m,2H)3.33(d,J=10.2Hz,1H)3.46(d,J=10.2Hz,1H)3.72(s,3H)5.72(br.s.,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：173[M+H]+。
參考例29-2 甲基(3-胺基-1-甲基-5-側氧基吡咯烷-3-基)乙酸酯
(1)tert-丁基3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1-甲基-5-側氧基吡咯烷-3-羧酸酯的合成
以參考例29-1(2)所得到的化合物(4.0g)作為原料，以參考例28-1(2)同樣手法，得到tert-丁基3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1-甲基-5-側氧基吡咯烷-3-羧酸酯之淡黃色油 狀物(3.74g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.45(s,9H)2.39(d,J=17.3Hz,1H)2.70(d,J=16.6Hz,1H)2.79-2.90(m,5H)3.32(d,J=10.6Hz,1H)3.69(s,3H)3.86(d,J=10.6Hz,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：272[M+H]+。
(2)標題化合物的合成
以上述(1)所得到的化合物(3.74g)作為原料，以參考例29-1(3)~(4)同樣手法，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.36-2.45(m,1H)2.47-2.56(m,1H)2.59-2.72(m,2H)2.85-2.89(m,3H)3.33(d,J=10.4Hz,1H)3.47(d,J=10.4Hz,1H)3.72(s,3H)。
MS ESI/APCI Dual posi：187[M+H]+,209[M+Na]+。
參考例30-1 甲基L-α-天冬氨酸酯
N-α-(9-芴基甲氧基碳基)-L-天門冬胺酸α-醯胺 (744mg)之四氫呋喃(8mL)溶液中，將三甲基矽烷基二偶氮甲烷(2.0mol/L、二乙基醚溶液、1.20mL)及甲醇(808μL)在冰冷下加入。升溫至室溫後，進行2.5小時攪拌，使反應液在減壓下濃縮。得到的殘渣之乙腈(14mL)溶液中，加入二乙基胺(621μL)，在室溫進行3小時攪拌。使反應液在減壓下濃縮，於得到的殘渣，加入二乙基醚後進行攪拌。濾取生成的析出物，得到標題化合物之無色固體(274mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.37(dd,J=15.6,8.2Hz,1H)2.62(dd,J=15.6,5.1Hz,1H)3.46(dd,J=8.2,5.1Hz,1H)3.58(s,3H)。
MS ESI/APCI Dual posi：169[M+Na]+。
參考例30-2 甲基D-α-天冬氨酸酯
取代N-α-(9-芴基甲氧基羰基)-L-天門冬胺酸α-醯胺，使用N-α-(9-芴基甲氧基羰基)-D-天門冬胺酸α-醯胺，以實施例30-1同樣手法，得到標題化合物之無色油狀物。又標題化合物直接以粗生成物用於下述反應。
參考例31-1 6-[(1-甲基環丙基)甲氧基]吡啶-3-甲醛
(1)6-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羰醯胺的合成
取代4-(溴甲基)安息香酸，使用6-氯菸鹼酸(6.50g)，以參考例16-1(1)同樣手法，得到6-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羰醯胺之無色油狀物(7.55g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 3.39(s,3H)3.56(s,3H)7.39(dd,J=8.3,0.7Hz,1H)8.03(dd,J=8.3,2.3Hz,1H)8.78(dd,J=2.3,0.7Hz,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：201[M+H]+。
(2)N-甲氧基-N-甲基-6-[(1-甲基環丙基)甲氧基]吡啶-3-羰醯胺的合成
鉀tert-丁氧化物(1.68g)之四氫呋喃(30mL)溶液中，加入1-甲基環丙烷甲醇(1.29g)之四氫呋喃(5mL)溶液，在室溫進行10分鐘攪拌。冷卻至0℃後，加入上述(1)所得到的化合物(3.00g)之四氫呋喃(5mL)溶液，升溫至室溫後進行1小時攪拌。使反應液在減壓下濃縮，使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=95：5~50：50)進行精製，得到N-甲氧基-N-甲基-6-[(1-甲基環丙基)甲氧基]吡啶-3-羰醯胺之無色油狀物(2.02g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.38-0.47(m,2H)0.52-0.60(m,2H)1.23(s,3H)3.37(s,3H)3.58(s,3H)4.15(s,2H)6.73-6.84(m,1H)8.00(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)8.60(dd,J=2.3,0.7Hz,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：251[M+H]+。
(3)標題化合物的合成
使用上述(2)所得到的化合物(2.00g)，以參考例16-1(3)同樣手法，得到標題化合物之無色油狀物(1.51g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.39-0.48(m,2H)0.53-0.62(m,2H)1.23(s,3H)4.20(s,2H) 6.83-6.92(m,1H)8.02-8.11(m,1H)8.52-8.63(m,1H)9.91-9.97(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：192[M+H]+。
參考例31-2 6-(2-環丙基乙氧基)吡啶-3-甲醛
取代1-甲基環丙烷甲醇，使用2-環丙基乙醇(1.29g)，參考例31-1同樣手法，得到標題化合物之無色油狀物(1.25g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.08-0.18(m,2H)0.42-0.54(m,2H)0.75-0.89(m,1H)1.63-1.75(m,2H)4.48(t,J=6.8Hz,2H)6.77-6.88(m,1H)8.01-8.10(m,1H)8.58-8.67(m,1H)9.92-9.98(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：192[M+H]+。
參考例32-1 trans-4-(4-氯苯氧基)環己烷甲醛
(1)cis-4-羥基-N-甲氧基-N-甲基環己烷羰醯胺的合成
取代4-(溴甲基)安息香酸，使用cis-4-羥基環己烷羧酸(1.45g)，以參考例16-1(1)同樣手法，得到cis-4-羥基-N-甲氧基-N-甲基環己烷羰醯胺之黃色油狀物(0.87g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.49-1.74(m,4H)1.79-2.02(m,4H)2.65-2.79(m,1H)3.19(s,3H)3.70(s,3H)3.99-4.08(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：188[M+H]+。
(2)trans-4-(4-氯苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基環己烷羰醯胺的合成
取代2-環丙基乙醇，使用上述(1)所得到的化合物 (850mg)，取代4-羥基苯醛，使用p-氯酚(700mg)，以參考例11-1同樣手法，得到trans-4-(4-氯苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基環己烷羰醯胺之無色固體(458mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.37-1.75(m,4H)1.86-1.98(m,2H)2.16-2.29(m,2H)2.65-2.79(m,1H)3.19(s,3H)3.72(s,3H)4.06-4.26(m,1H)6.78-6.88(m,2H)7.18-7.25(m,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：298[M+H]+。
(3)標題化合物的合成
使用上述(2)所得到的化合物(455mg)，與參考例23-1(2)同樣手法，得到標題化合物之淡黃色固體(379mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.38-1.64(m,4H)2.01-2.21(m,4H)2.25-2.39(m,1H)4.03-4.27(m,1H)6.78-6.87(m,2H)7.18-7.26(m,2H)9.66-9.72(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual nega：237[M-H]-。
以下參考例32-2~32-9為使用對應的市售酚及對應的市售醇，以參考例32-1記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表11-1所示。
參考例33-1 5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醛
(1)5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-羧酸的合成
取代3,4-二氟苯醛，使用2-氟-3-甲基吡啶-5-羧酸(2.00g)，以參考例12-1同樣手法，得到5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-羧酸之無色固體(3.57g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.23(s,3H)5.09(q,J=9.0Hz,2H)8.02-8.17(m,1H)8.52-8.63(m,1H)13.11(br.s,1H)。
MS ESI/APCI Dual nega：234[M-H]-。
(2)N-甲氧基-N,5-二甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-羰醯胺的合成
使用上述(1)所得到的化合物(3.57g)，以參考例16-1(1)同樣手法，得到N-甲氧基-N,5-二甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-羰醯胺之無色油狀物(2.98g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.22-2.31(m,3H)3.37(s,3H)3.58(s,3H)4.81(q,J=8.5Hz,2H)7.80-7.92(m,1H)8.37-8.49(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：279[M+H]+。
(3)標題化合物的合成
使用上述(2)所得到的化合物(2.66g)，以參考例16-1(3)同樣手法，得到標題化合物之無色油狀物(2.10g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.27-2.34(m,3H)4.76-4.96(m,2H)7.91-8.00(m,1H)8.41-8.51(m,1H)9.97(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：220[M+H]+。
以下參考例33-2~33-8為使用對應的市售鹵素化芳基酯及對應的市售醇，以參考例33-1記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表12-1所示。
參考例34-1 3-苯基環戊烷甲醛
(1)(3-苯基環戊基)甲醇的合成
取代乙基cis-2-苯基環丙烷羧酸酯，使用3-苯基-環戊烷羧酸 甲基酯(1.76g)，與參考例23-1(2)同樣手法，得到(3-苯基環戊基)甲醇之無色油狀物(1.31g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.26-1.48(m,2H)1.54-2.19(m,5H)2.29-2.49(m,1H)2.97-3.16(m,1H)3.53-3.67(m,2H)7.12-7.35(m,5H)。
MS EI posi：176[M]+。
(2)標題化合物的合成
使用上述(1)所得到的化合物(0.90g)，以參考例19-1同樣手法得到標題化合物之黃色油狀物(0.90g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.56-2.55(m,7H)2.90-3.19(m,1H)7.14-7.40(m,5H)9.65-9.78(m,1H)。
以下參考例34-2~34-3為使用對應的市售酯，以參考例34-1記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表13-1所示。
參考例35-1 4-{[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]甲基}苯醛
取代4-羥基苯醛，使用5-羥基-2-甲基吡啶(767mg)，取代(溴甲基)環丁烷，使用4-(氯甲基)苄基醇(1.00g)，以參考例9-1及參考例19-1同樣手法，得到標題化合物之淡黃色固體(1.65g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.50(s,3H)5.17(s,2H)7.05-7.11(m,1H)7.14-7.20(m,1H)7.57-7.63(m,2H)7.89-7.94(m,2H)8.25-8.29(m,1H)10.03(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：228[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：226[M-H]-,262[M+Cl]-。
參考例36-1 cis-4-[(4-氯苄基)氧基]環己烷甲醛
(1)乙基cis-4-[(4-氯苄基)氧基]環己烷羧酸酯及乙基 trans-4-[(4-氯苄基)氧基]環己烷羧酸酯的合成
取代4-羥基苯醛，使用乙基4-羥基環己烷羧酸酯(2.00g)，取代(溴甲基)環丁烷，使用4-氯苄基溴化物(2.86g)，以參考例9-1同樣手法，得到乙基cis-4-[(4-氯苄基)氧基]環己烷羧酸酯之無色油狀物(0.33g)、乙基trans-4-[(4-氯苄基)氧基]環己烷羧酸酯之淡黃色油狀物(0.47g)。
乙基cis-4-[(4-氯苄基)氧基]環己烷羧酸酯
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.29(t,J=7.1Hz,3H)1.52-1.78(m,4H)1.83-2.06(m,4H)2.30- 2.50(m,1H)3.54-3.66(m,1H)4.17(q,J=7.1Hz,2H)4.51(s,2H)7.25-7.40(m,4H)。
乙基trans-4-[(4-氯苄基)氧基]環己烷羧酸酯
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.17-1.57(m,7H)1.95-2.18(m,4H)2.20-2.35(m,1H)3.25-3.41(m,1H)4.11(q,J=7.1Hz,2H)4.51(s,2H)7.21-7.37(m,4H)。
(2){cis-4-[(4-氯苄基)氧基]環己基}甲醇的合成
使用上述(1)所得到的乙基cis-4-[(4-氯苄基)氧基]環己烷羧酸酯(0.33g)，與參考例23-1(2)同樣手法，得到{cis-4-[(4-氯苄基)氧基]環己基}甲醇之無色油狀物(0.29g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.20-1.67(m,8H)1.83-2.02(m,2H)3.49(d,J=5.9Hz,2H)3.59-3.67(m,1H)4.46(s,2H)7.24-7.35(m,4H)。
(3)標題化合物的合成
使用上述(2)所得到的化合物(283mg)，以參考例19-1同樣手法，得到標題化合物之黃色油狀物(257mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.49-1.99(m,8H)2.20-2.35(m,1H)3.51-3.65(m,1H)4.47(s,2H)7.22-7.35(m,4H)9.59-9.68(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：275[M+Na]+。
參考例36-2 trans-4-[(4-氯苄基)氧基]環己烷甲醛
使用參考例36-1(1)所得到的乙基trans-4-[(4-氯苄基)氧基]環己烷羧酸酯(856mg)，以參考例36-1(2)~(3)同樣手法，得到標題化合物之黃色油狀物(388mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.23-1.50(m,4H)1.98-2.31(m,5H)3.26-3.41(m,1H)4.52(s,2H)7.22-7.36(m,4H)9.62-9.67(m,1H)。
參考例36-3 trans-4-[(5-氯-2-吡啶基)甲氧基]環己烷甲醛
取代4-氯苄基溴化物，使用2-(溴甲基)-5-氯吡啶(5.23g)，以參考例36-1同樣手法，得到標題化合物之無色油狀物(0.25g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.28-1.67(m,4H)1.99-2.31(m,5H)3.33-3.52(m,1H)4.65(s,2H)7.39-7.48(m,1H)7.64-7.75(m,1H)8.48-8.54(m,1H)9.61-9.71(m,1H)。
參考例37-1 trans-4-苯氧基環己烷甲醛
(1)甲基trans-4-苯氧基環己烷羧酸酯的合成
取代4-羥基苯醛，使用酚(1.43g)，取代2-環丙基乙醇，使用甲基cis-4-羥基環己烷羧酸酯(2.00g)，以參考例11-1同樣手法，得到甲基trans-4-苯氧基環己烷羧酸酯之無色油狀物(1.33g)。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.43-1.65(m,4H)2.03-2.13(m,2H)2.15-2.23(m,2H)2.32-2.44(m,1H)3.68(s,3H)4.15-4.26(m,1H)6.86-6.97(m,3H)7.23-7.31(m,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：235[M+H]+。
(2)(trans-4-苯氧基環己基)甲醇的合成
使用上述(1)所得到的化合物(1.31g)，與參考例23-1(2)同樣手法，得到(trans-4-苯氧基環己基)甲醇之無色油狀物(897mg)。
1H NMR(200MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.96-1.70(m,6H)1.81-2.01(m,2H)2.10-2.31(m,2H)3.50(d,J=6.2Hz,2H)4.04-4.27(m,1H)6.82-7.00(m,3H)7.16-7.35(m,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：207[M+H]+。
(3)標題化合物的合成
使用上述(2)所得到的化合物(897mg)，以參考例19-1同樣手法得到標題化合物之黃色油狀物(801mg)。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.42-1.64(m,4H)2.04-2.22(m,4H)2.27-2.37(m,1H)4.16-4.28(m,1H)6.86-6.98(m,3H)7.23-7.33(m,2H)9.69(s,1H)。
以下參考例37-2~37-8為使用對應的市售酚及對應的市售醇，參考例37-1記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表14-1所示。
參考例38-1 4-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)苯醛
(1)4-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)苯並腈的合成
取代4-羥基苯醛，使用6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(1.21g)，取代溴環丙烷，使用4-氰基苄基溴化物(1.45g)，以參考例10-1同樣手法，得到4-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)苯並腈之淡茶色固體(1.99g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 5.23(s,2H)7.34(dd,J=8.7,2.8Hz,1H)7.52-7.59(m,2H)7.64(d,J=8.7Hz,1H)7.69-7.77(m,2H)8.46(d,J=2.8Hz,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：279[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：277[M-H]-。
(2)標題化合物的合成
使用上述(1)所得到的化合物(1.99g)，以參考例16-1(3)同樣手法，得到標題化合物之淡黃色固體(980mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 5.26(s,2H)7.35(dd,J=8.8,3.0Hz,1H)7.58-7.67(m,3H)7.91-7.98(m,2H)8.48(d,J=3.0Hz,1H)10.05(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：282[M+H]+。
參考例38-2 4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)苯醛
取代6-(三氟甲基)吡啶-3-醇，使用4-(羥基甲基)苯並腈(1.87g)，取代4-氰基苄基溴化物，使用2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(1.55g)，以參考例38-1同樣手法，得到標題化合物之淡黃色固體(1.49g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 5.53(s,2H)6.90-6.97(m,1H)7.58-7.65(m,2H)7.82(dd,J=8.9,2.3Hz,1H)7.87-7.94(m,2H)8.40-8.47(m,1H)10.03(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：282[M+H]+。
參考例39-1 trans-4-[(4-氟苄基)氧基]環己烷甲醛
(1)trans-4-羥基-N-甲氧基-N-甲基環己烷羰醯胺的合成
取代4-(溴甲基)安息香酸，使用trans-4-羥基環己烷羧酸(7.21g)，以參考例16-1(1)同樣手法，得到trans-4-羥基-N-甲氧基-N-甲基環己烷羰醯胺之無色油狀物(8.52g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.21-1.40(m,2H)1.49-1.68(m,2H)1.78-1.90(m,2H)2.00-2.13(m,2H)2.54-2.73(m,2H)3.18(s,3H)3.57-3.74(m,4H)。
(2)trans-4-{[tert-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N-甲氧基-N-甲基環己烷羰醯胺的合成
於上述(1)所得到的化合物(8.52g)之N,N-二甲基甲醯胺(91mL)溶液中，加入咪唑(4.03g)及tert-丁基二甲基氯矽烷(6.86g)，在室溫進行1.5小時攪拌。使反應液在減壓下濃縮，於得到的殘渣，加入水。以乙酸乙酯進行萃取，合 併的有機層以水及飽和食鹽水進行洗淨。以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~75：25)進行精製，得到標題化合物之無色油狀物(10.5g)。
1H NMR(200MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.06(s,6H)0.88(s,9H)1.15-1.69(m,4H)1.71-2.08(m,4H)2.50-2.73(m,1H)3.17(s,3H)3.48-3.75(m,4H)。
(3)trans-4-[(4-氟苄基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基環己烷羰醯胺的合成
上述(2)所得到的化合物(1.00g)之乙腈(11mL)溶液中，加入三乙基矽烷(579mg)。水冷下，加入三溴化鉍(104mg)及4-氟苯醛(617mg)，在室溫進行2小時攪拌。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，不溶物以Celite(登錄商標)過濾。使濾液之有機層分離，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)進行精製，得到標 題化合物之無色油狀物(0.61g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.23-1.43(m,2H)1.47-1.65(m,2H)1.79-1.93(m,2H)2.10-2.23(m,2H)2.57-2.74(m,1H)3.18(s,3H)3.29-3.43(m，1H)3.70(s,3H)4.52(s,2H)6.97-7.08(m,2H)7.25-7.36(m,2H)。
(4)標題化合物的合成
使用上述(3)所得到的化合物(0.59g)，與參考例23-1(2)同樣手法，得到標題化合物之黃色油狀物(0.46g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.27-1.49(m,4H)1.97-2.34(m,5H)3.25-3.41(m,1H)4.52(s,2H)6.97-7.08(m,2H)7.25-7.36(m,2H)9.62-9.70(m,1H)。
以下參考例39-2~39-7為使用對應的市售醛，以參考例39-1記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表15-1所示。
參考例40-1 4-(哌啶-1-基羰基)苯醛
4-羧基苯醛(1.06g)之氯仿(14.1mL)溶液中，加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(2.03g)、1-羥 基苯並***一水合物(1.62g)、及哌啶(1.05mL)。在室溫進行15小時攪拌後，加入飽和氯化銨水溶液。以乙酸乙酯進行萃取，使合併的有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=85：15~30：70)進行精製，得到標題化合物之無色油狀物(1.57g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.50-1.53(m,2H)1.65-1.73(m,4H)3.24-3.35(m,2H)3.68-3.79(m,2H)7.52-7.57(m,2H)7.90-7.96(m,2H)10.05(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：218[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：232[M+Cl]-。
以下參考例40-2~40-8為使用對應的市售胺，以參考例40-1記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表16-1所示。
參考例41-1 5-(4-甲基苯氧基)吡嗪-2-甲醛
(1)甲基5-(4-甲基苯氧基)吡嗪-2-羧酸酯的合成
取代4-羥基苯並三氟化物，使用p-甲酚(833mg)，取代6-溴-3-吡啶羧基醛，使用甲基5-氯-2-吡嗪羧酸酯(1.33g)，以參考例13-1同樣手法，得到甲基5-(4-甲基苯氧基)吡嗪-2-羧酸酯之無色固體(1.36g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.39(s,3H)4.01(s,3H)7.03-7.09(m,2H)7.18-7.33(m,2H)8.48(d,J=1.2Hz,1H)8.83(d,J=1.2Hz,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：245[M+H]+。
(2)標題化合物的合成
使用上述(1)所得到的化合物(1.36g)，以參考例16-1(3)同樣手法，得到標題化合物之無色固體(1.10g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.40(s,3H)7.02-7.10(m,2H)7.22-7.31(m,2H)8.51(d,J=1.2Hz,1H)8.71(d,J=1.2Hz,1H)10.08(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：215[M+H]+。
參考例41-2 5-(4-氯苯氧基)吡嗪-2-甲醛
取代p-甲酚，使用4-氯酚(2.23g)，以參考例41-1同樣手法，得到標題化合物之淡黃色固體(0.45g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 7.08-7.20(m,2H)7.36-7.49(m,2H)8.55(d,J=1.4Hz,1H)8.67-8.72(m,1H)10.09(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：235[M+H]+。
參考例41-3 5-(4-環丙基苯氧基)吡嗪-2-甲醛
(1)5-(4-溴苯氧基)吡嗪-2-甲醛的合成
取代p-甲酚，使用4-溴酚(5.01g)，以參考例41-1同樣手法，得到5-(4-溴苯氧基)吡嗪-2-甲醛之淡茶色固體(1.88g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 7.09(d,J=9.0Hz,2H)7.58(d,J=9.0Hz,2H)8.55(d,J=1.2Hz,1H)8.70(s,1H)10.09(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：279[M+H]+。
(2)2-(4-溴苯氧基)-5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡嗪的合成
於上述(1)所得到的化合物(1.66g)之甲苯(20mL)溶液中，加入乙二醇(1.11g)及p-甲苯磺酸一水合物(56.6mg)後，使用Dean-Stark裝置，140℃進行1小時攪拌。冷卻至室溫後，冰冷下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~60： 40)進行精製，得到2-(4-溴苯氧基)-5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡嗪之無色固體(1.78g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 4.01-4.24(m,4H)5.92(s,1H)7.05(d,J=9.0Hz,2H)7.48-7.59(m,2H)8.26-8.30(m,1H)8.40-8.44(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：323[M+H]+。
(3)2-(4-環丙基苯氧基)-5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡嗪的合成
使用上述(2)所得到的化合物(1.73g)，以參考例14-5(2)同樣手法，得到2-(4-環丙基苯氧基)-5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡嗪之茶色油狀物(2.46g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.65-0.74(m,2H)0.91-1.02(m,2H)1.84-1.98(m,1H)4.02-4.23(m,4H)5.91(s,1H)6.98-7.07(m,2H)7.09-7.16(m,2H)8.26-8.30(m,1H)8.35-8.42(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：285[M+H]+。
(4)標題化合物的合成
上述(3)所得到的化合物(2.46g)之丙酮(107mL)溶液中，加入p-甲苯磺酸一水合物(2.04g)，在50℃進行2小時攪拌。冷卻至室溫後，冰冷下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行2次萃取。合併的有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，過濾乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~80：20)進行精製，得到標題化合物之無色固體(0.67g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.66-0.78(m,2H)0.91-1.05(m,2H)1.87-2.00(m,1H)7.01-7.10(m,2H)7.12-7.20(m,2H)8.51(s,1H)8.71(s,1H)10.08(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：241[M+H]+。
參考例41-4 2-(4-甲基苯氧基)嘧啶-5-甲醛
(1)2-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)嘧啶的合成
使用2-氯嘧啶-5-甲醛(1.00g)，以參考例41-3(2)同樣手法，得到2-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)嘧啶之淡黃色油狀物(290mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 3.96-4.21(m,4H)5.89(s,1H)8.71(s,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：187[M+H]+。
(2)5-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-(4-甲基苯氧基)嘧啶的合成
使用上述(1)所得到的化合物(290mg)，以參考例13-1同樣手法，得到5-(1,3-二氧戊環-2-基)-2-(4-甲基苯氧基)嘧啶之無色固體(380mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.37(s,3H)3.97-4.19(m,4H)5.83(s,1H)7.04-7.10(m,2H)7.19-7.26(m,2H)8.61(s,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：259[M+H]+。
(3)標題化合物的合成
使用上述(2)所得到的化合物(380mg)，以參考例41-3(4)同樣手法，得到標題化合物之無色固體(139mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.39(s,3H)7.09(d,J=8.3Hz,2H)7.26(d,J=8.3Hz,2H)9.01(s,2H)9.99-10.09(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：215[M+H]+。
參考例42-1 1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-甲醛
(1)[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇的合成
4-哌啶甲醇(1.00g)之二甲基亞碸(28.9mL)溶液中，加入2-氯嘧啶(994mg)及碳酸鉀(2.40g)，100℃下進行3小時攪拌。冷卻至室溫後，在反應液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾乾燥劑 後，使濾液在減壓下濃縮，得到[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇之無色油狀物(1.50g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.14-1.32(m,2H)1.72-1.89(m,3H)2.82-2.96(m,2H)3.53(d,J=5.9Hz,2H)4.74-4.85(m,2H)6.41-6.47(m,1H)8.26-8.33(m,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：194[M+H]+。
(2)標題化合物的合成
使用上述(1)所得到的化合物(1.50g)，以參考例19-1同樣手法，得到標題化合物之黃色油狀物(1.21g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.57-1.72(m,2H)1.94-2.05(m,2H)2.49-2.61(m,1H)3.12-3.24(m,2H)4.53-4.64(m,2H)6.48(t,J=4.7Hz,1H)8.31(d,J=4.7Hz,2H)9.70(d,J=0.9Hz,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：192[M+H]+。
參考例42-2 1-(環丙基乙醯基)哌啶-4-甲醛
(1)2-環丙基-1-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]乙酮的合成
取代4-(溴甲基)安息香酸，使用環丙基乙酸(869mg)，取代N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽，使用4-哌啶甲醇(1.00g)，以參考例16-1(1)同樣手法，得到標題化合物之無色油狀物(1.25g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.12-0.23(m,2H)0.51-0.60(m,2H)0.96-1.30(m,3H)1.54-1.90(m,3H)2.28(d,J=6.7Hz,2H)2.47-2.65(m,1H)2.95-3.10(m,1H)3.43-3.59(m,2H)3.80-3.94(m,1H)4.60-4.76(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：198[M+H]+。
(2)標題化合物的合成
使用上述(1)所得到的化合物(1.25g)，以參考例19-1同樣手法，得到標題化合物之黃色油狀物(800mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.13-0.22(m,2H)0.52-0.61(m,2H)0.96-1.10(m,1H)1.50-1.71(m,2H)1.88-2.03(m,2H)2.29(d,J=6.8Hz,2H)2.45-2.59(m,1H)2.92-3.04(m,1H)3.11-3.25(m,1H) 3.72-3.84(m,1H)4.29-4.41(m,1H)9.68(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：196[M+H]+。
參考例43-1 1-(嘧啶-2-基)吖丁啶-3-甲醛
(1)tert-丁基3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]吖丁啶-1-羧酸酯的合成
1-(tert-丁氧基羰基)吖丁啶-3-羧酸(5.00g)之四氫呋喃(62.1mL)溶液中，加入1,1’-羰基二咪唑(6.05g)，室溫進行1小時攪拌。在反應液中加入N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(3.64g)及三乙基胺(4.02g)之乙腈(62.1mL)溶液，在同溫度進行15小時攪拌。使反應液在減壓下濃縮，於得到的殘渣，加入水。以乙酸乙酯進行萃取，將合併的有機層依序以5%檸檬酸水溶液、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉進 行乾燥，過濾乾燥劑後，使濾液在減壓下濃縮，得到tert-丁基3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]吖丁啶-1-羧酸酯之淡黃色油狀物(7.30g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.43(s,9H)3.21(s,3H)3.56-3.68(m,4H)4.00-4.09(m,2H)4.09-4.19(m,2H)。
(2)N-甲氧基-N-甲基-1-(嘧啶-2-基)吖丁啶-3-羰醯胺的合成
於上述(1)所得到的化合物(7.30g)之氯仿(24.8mL)溶液中，加入三氟乙酸(12.4mL)，在室溫進行15小時攪拌，進行減壓下濃縮。使用得到的殘渣(6.29g)，以參考例42-1(1)同樣手法，得到N-甲氧基-N-甲基-1-(嘧啶-2-基)吖丁啶-3-羰醯胺之無色固體(810mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 3.23(s,3H)3.70(s,3H)3.80-3.96(m,1H)4.16-4.41(m,4H)6.51-6.59(m,1H)8.28-8.35(m,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：223[M+H]+。
(3)標題化合物的合成
使用上述(2)所得到的化合物(810mg)，以參考例16-1(3)同樣手法，得到標題化合物之無色油狀物(707mg)。
MS ESI/APCI Dual posi：164[M+H]+。
參考例44-1 tert-丁基4-甲醯基-2-甲基-1H-咪唑-1-羧酸酯
2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(500mg)之氯仿(15mL)溶液中，加入二碳酸二-tert-丁基酯(1.19g)、三乙基胺(949μL)及4-二甲基胺基吡啶，在室溫進行30分鐘攪拌。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行萃取。合併的有機層通過相分離裝置後，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法進行精製，得到標題化合物之無色固體(883mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.64(s,9H)2.68(s,3H)7.98(s,1H)9.85(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：233[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：209[M-H]-。
參考例45-1 1-(4-環己基-3-氟苯基)甲烷胺鹽酸鹽
(1)4-環己烯-1-基-3-氟苯並腈的合成
3-氟-4-碘苯並腈(1.53g)、1-環己烯-1-基-亞硼酸(938mg)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(435mg)及乙醇(9.75mL)之混合物中，加入鈉乙氧化物(約20%、乙醇溶液、5.75mL)，微波照射下、90℃下進行15分鐘攪拌。冷卻至室溫後，將反應液注入水中，以氯仿進行3次萃取。合併的有機層以飽和食鹽水洗淨後，通過相分離裝置，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~75：25)進行精製，得到標題化合物之淡黃色油狀物(980mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.63-1.84(m,4H)2.18-2.29(m,2H)2.30-2.41(m,2H)6.01- 6.10(m,1H)7.27-7.42(m,3H)。
MS ESI/APCI Dual posi：224[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：236[M+Cl]-。
(2)標題化合物的合成
於上述(1)所得到的化合物(980mg)之異丙基醇(24mL)溶液中，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷溶液(3.7mL)及20%氫氧化鈀/碳(98mg)。氫環境下、在室溫進行4小時攪拌。反應液以Celite(登錄商標)過濾後，將濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣之乙醇(10mL)溶液中，加入2mol/L氯化氫-甲醇溶液(2.0mL)及20%氫氧化鈀/碳(98mg)。氫環境下、在室溫進行26小時攪拌。反應液以Celite(登錄商標)過濾後，將濾液在減壓下濃縮。於得到的殘渣，加入乙醇(5mL)及二乙基醚(50mL)，進行15分鐘攪拌。濾取生成的析出物，得到標題化合物之茶色固體(1.06g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.14-1.54(m,5H)1.63-1.86(m,5H)2.70-2.87(m,1H)3.99(s,2H)7.22-7.42(m,3H)8.43(br.s.,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：208[M+H]+。
參考例45-2 1-[4-(胺基甲基)苯基]-4,4-二氟環己醇鹽酸鹽
(1)4-(4,4-二氟-1-羥基環己基)苯並腈的合成
4-碘苯並腈(5.35g)之四氫呋喃(100mL)溶液中，氬環境下在-40℃下滴下異丙基鎂溴化物(約1mol/L、四氫呋喃溶液、35mL)。同溫度進行1小時攪拌後，滴下4,4-二氟環己酮(4.70g)之環戊基甲基醚(10mL)溶液。花費5.5小時升溫至室溫，加入飽和氯化銨水溶液。以乙酸乙酯進行3次萃取，合併的有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾不溶物，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=95：5~40：60)進行精製，得到4-(4,4-二氟-1-羥基環己基)苯並腈之無色固體(2.19g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.77-1.92(m,2H)2.00-2.45(m,6H)7.58-7.72(m,4H)。
MS EI posi：237[M]+。
(2)標題化合物的合成
使用上述(1)所得到的化合物(2.19g)，以參考例45-1(2)同樣手法，得到標題化合物之無色固體(1.51g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.66-1.79(m,2H)1.85-2.04(m,4H)2.09-2.36(m,2H)3.99(s,2H)5.28(s,1H)7.40-7.48(m,2H)7.49-7.57(m,2H)8.32(br.s.,3H)。
MS ESI/APCI Dual posi：242[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：276[M+Cl]-。
參考例46-1 1-[trans-3-(4-氯苯氧基)環丁基]甲烷胺
(1)N-苄基-3-側氧基環丁烷羰醯胺的合成
3-側氧基環丁烷羧酸(13.5g)之四氫呋喃(135mL)溶液 中，冰冷下加入1,1’-羰基二咪唑(23.0g)。升溫至室溫，進行90分鐘攪拌。加入苄基胺(15.5mL)，在同溫度進行14小時攪拌。減壓下邊將溶劑餾去邊以矽藻土吸附粗生成物。前述矽藻土所吸附的粗生成物以二氧化矽膠體管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~95：5)進行精製，得到N-苄基-3-側氧基環丁烷羰醯胺之無色固體(16.9g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.89-3.10(m,1H)3.11-3.32(m,2H)3.41-3.67(m,2H)4.50(d,J=5.8Hz,2H)7.25-7.42(m,5H)。
MS ESI/APCI Dual posi：204[M+H]+。
(2)cis-3-[(苄基胺基)甲基]環丁醇的合成
使用上述(1)所得到的化合物(16.9g)，與參考例23-1(2)同樣手法，得到cis-3-[(苄基胺基)甲基]環丁醇之淡黃色油狀物(16.2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.35-1.57(m,2H)1.66-1.93(m,2H)2.12-2.36(m,2H)2.42-2.53(m,2H)3.69(s,2H)3.78-4.00(m,1H)7.12-7.41(m,5H)。
MS ESI/APCI Dual posi：192[M+H]+。
(3)cis-3-(胺基甲基)環丁醇的合成
使用上述(2)所得到的化合物(16.2g)，以參考例29-1(4)同樣手法，得到cis-3-(胺基甲基)環丁醇之無色油狀物(10.4g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.29-1.51(m,2H)1.53-1.70(m,1H)2.08-2.29(m,2H)2.41-2.51(m,2H)3.76-3.98(m,1H)。
(4)tert-丁基[(cis-3-羥基環丁基)甲基]氨基甲酸酯的合成
使用上述(3)所得到的化合物(10.3g)，以參考例44-1同樣手法，得到tert-丁基[(cis-3-羥基環丁基)甲基]氨基甲酸酯之無色固體(6.08g)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.37(s,9H)1.37-1.49(m,2H)1.66-1.79(m,1H)2.08-2.23(m,2H) 2.87-2.91(m,2H)3.78-3.91(m,1H)4.82-4.94(m,1H)6.76(t,J=5.4Hz,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：224[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：200[M-H]-。
(5)tert-丁基{[trans-3-(4-氯苯氧基)環丁基]甲基}氨基甲酸酯的合成
取代4-羥基苯醛，使用4-氯酚(767mg)，取代2-環丙基乙醇，使用上述(4)所得到的化合物(1.00g)，以參考例11-1同樣手法，得到tert-丁基{[trans-3-(4-氯苯氧基)環丁基]甲基}氨基甲酸酯之無色固體(1.05g)。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.45(s,9H)2.15-2.37(m,4H)2.40-2.65(m,1H)3.12-3.35(m,2H)4.64-4.79(m,1H)6.63-6.76(m,2H)7.15-7.25(m,2H)。
(6)標題化合物的合成
上述(5)所得到的化合物(0.98g)之1,4-二噁烷(30mL)溶液中，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷溶液(25mL)，在 室溫進行5小時攪拌。加入二乙基醚(120mL)，再進行2小時攪拌後，濾取析出物。使得到的析出物溶解於1mol/L氫氧化鈉水溶液及氯仿，以氯仿進行2次萃取。合併的有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾乾燥劑。使濾液減壓下濃縮，得到標題化合物之無色油狀物(660mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.12-2.48(m,5H)2.74-2.87(m,2H)4.61-4.77(m,1H)6.63-6.80(m,2H)7.12-7.27(m,2H)。
以下參考例46-2~46-4為使用對應的市售酚，以參考例46-1記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表17-1所示。
參考例46-5 1-{cis-3-[(4-氯苄基)氧基]環丁基}甲烷胺
(1)tert-丁基({cis-3-[(4-氯苄基)氧基]環丁基}甲基)氨基甲酸酯的合成
取代4-羥基苯醛，使用參考例46-1(4)所得到的化合物(1.00g)，取代(溴甲基)環丁烷，使用4-氯苄基溴化物(1.02g)，以參考例9-1同樣手法，得到tert-丁基({cis-3-[(4-氯苄基)氧基]環丁基}甲基)氨基甲酸酯之無色固體(750mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.44(s,9H)1.58-1.71(m,2H)1.88-2.10(m,1H)2.25-2.43(m,2H)3.08-3.22(m,2H)3.81-3.95(m,1H)4.36(s,2H)7.20-7.37(m,4H)。
(2)標題化合物的合成
使用上述(1)所得到的化合物(750mg)，以參考例46-1(6)同樣手法，得到標題化合物之無色油狀物(523mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.52-1.71(m,2H)1.77-1.95(m,1H)2.27-2.45(m,2H)2.72(d,J=6.7Hz,2H)3.81-4.01(m,1H)4.38(s,2H)7.20-7.39(m,4H)。
MS ESI/APCI Dual posi：226[M+H]+。
參考例46-6 1-[cis-3-(4-氯苯氧基)環丁基]甲烷胺
(1)trans-3-[({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)甲基]環丁基4-硝基苯甲酸酯的合成
參考例46-1(4)所得到的化合物(2.00g)、4-硝基安息 香酸(3.32g)、三苯基膦(5.21g)、及四氫呋喃(50mL)之混合物中，加入偶氮二羧酸二異丙基酯(1.0mol/L、甲苯溶液、10.5mL)，在室溫進行16小時攪拌。減壓下濃縮後，得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~75：25)進行精製，得到trans-3-[({[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)甲基]環丁基4-硝基苯甲酸酯之無色固體(3.88g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.46(s,9H)2.24-2.45(m,4H)2.46-2.68(m,1H)3.21-3.33(m,2H)5.29-5.41(m,1H)8.18-8.25(m,2H)8.26-8.32(m,2H)。
(2)tert-丁基[(trans-3-羥基環丁基)甲基]氨基甲酸酯的合成
於上述(1)所得到的化合物(3.88g)之四氫呋喃(100mL)溶液中，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(19.9mL)，在室溫進行4小時攪拌。以乙酸乙酯進行萃取，合併的有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，過濾乾燥劑。減壓下邊將溶劑餾去邊以矽藻土吸附粗生成物。前述矽藻土所吸附的粗生成物以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=99：1 ~0：100，進而氯仿：甲醇=100：0~90：10)進行精製，得到tert-丁基[(trans-3-羥基環丁基)甲基]氨基甲酸酯之無色固體(1.87g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.37(s,9H)1.72-2.00(m,4H)2.01-2.22(m,1H)2.85-3.02(m,2H)4.05-4.23(m,1H)4.81-4.95(m,1H)6.72-6.91(m,1H)。
(3)標題化合物的合成
使用上述(2)所得到的化合物(500mg)，以參考例46-1(5)~(6)同樣手法，得到標題化合物之無色油狀物(460mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.71-1.90(m,2H)1.95-2.13(m,1H)2.50-2.68(m,2H)2.77(d,J=6.8Hz,2H)4.43-4.60(m,1H)6.66-6.80(m,2H)7.14-7.26(m,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：212[M+H]+。
參考例46-7 1-{trans-3-[(4-氯苄基)氧基]環丁基}甲烷胺
使用參考例46-6(2)所得到的化合物(1.30mg)，以參考例46-5同樣手法，得到標題化合物之無色油狀物(630smg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.91-2.34(m,5H)2.72(d,J=7.3Hz,2H)4.03-4.20(m,1H)4.36(s,2H)7.20-7.38(m,4H)。
MS ESI/APCI Dual posi：226[M+H]+。
參考例47-1 2-{[tert-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(4-碘苯基)乙烷胺
(1)胺基(4-碘苯基)乙腈的合成
4-碘苯醛(10.4g)之甲醇(36mL)溶液中，加入原鈦酸四異丙基酯(50.0mL)及8mol/L氨-甲醇溶液(50mL)，在室溫進行3.5小時攪拌。使三甲基矽烷基氰基化物(5.89mL)緩 緩加入，在同溫度進行14小時攪拌。在反應液中加入冰水，使反應液以Celite(登錄商標)過濾。使濾液在減壓下濃縮，得到的殘渣以乙酸乙酯進行萃取。合併的有機層以水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=99：1~25：75)進行精製，得到胺基(4-碘苯基)乙腈之淡黃色固體(5.05g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 4.87(s,2H)7.27-7.33(m,2H)7.69-7.83(m,2H)。
(2)胺基(4-碘苯基)乙酸鹽酸鹽的合成
使上述(1)所得到的化合物(5.05g)與6mol/L鹽酸(65mL)之懸濁液在105℃下進行14小時攪拌。冷卻至室溫後，室溫進行1小時及冰冷下進行30分鐘攪拌後，濾取生成的析出物，得到胺基(4-碘苯基)乙酸鹽酸鹽之無色固體(4.32g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.18(s,2H)7.08-7.30(m,2H)7.60-7.77(m,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：278[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：276[M-H]-。
(3)2-胺基-2-(4-碘苯基)乙醇的合成
氫化硼鋰(2.0molL、四氫呋喃溶液、19.7mL)與氯三甲基矽烷(9.97mL)之混合液中，使上述(2)所得到的化合物(4.95g)在室溫逐步加入，進行16小時攪拌。冰冷下，加入甲醇(3.5mL)，升溫至室溫進行15分鐘攪拌。依序加入水(19.7mL)、乙酸乙酯(39.4mL)、飽和食鹽水(19.7mL)及氫氧化鈉(1.87g)，在同溫度進行16小時攪拌。反應液以乙酸乙酯進行萃取，合併的有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，使濾液減壓下濃縮，得到2-胺基-2-(4-碘苯基)乙醇之黃色固體(4.70g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 3.43-3.59(m,1H)3.65-3.77(m,1H)3.94-4.10(m,1H)7.02-7.15(m,2H)7.62-7.75(m,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：264[M+H]+。
(4)標題化合物的合成
上述(3)所得到的化合物(4.70g)、4-二甲基胺基吡啶 (48.2mg)、三乙基胺(4.40mL)、及氯仿(63.2mL)之混合物中，冰冷下滴下tert-丁基二甲基氯矽烷(2.38g)之氯仿(31.6mL)溶液，在同溫度進行30分鐘、在室溫進行3日攪拌。使反應液在減壓下濃縮，加入水與乙酸乙酯。以乙酸乙酯進行萃取，合併的有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~98：2)進行精製，得到標題化合物之淡黃色油狀物(4.68g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.02(s,6H)0.89(s,9H)3.40-3.56(m,1H)3.62-3.74(m,1H)3.97-4.07(m,1H)7.06-7.20(m,2H)7.56-7.72(m,2H)。
參考例A-1 甲基[4-({[4’-(三氟甲基)聯苯基-4-基]甲基}胺基)四氫-2H-吡喃-4-基]乙酸酯
參考例1-1所得到的化合物(500mg)之氯仿(20mL)溶液中，加入參考例6-2所得到的化合物(627mg)，在室溫進行30分攪拌。加入鈉三乙醯氧基硼氫化物(654mg)，在 室溫進行12小時攪拌。冰冷下，加入飽和碳酸氫鈉水後，升溫至室溫。以氯仿進行3次萃取。合併的有機層通過相分離裝置後，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=80：20~0：100)進行精製，得到標題化合物之無色油狀物(784mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.66-1.76(m,4H)2.60(s,2H)3.60-3.78(m,7H)3.86-3.99(m,2H)4.77(s,1H)7.45-7.52(m,2H)7.54-7.63(m,2H)7.65-7.73(m,4H)。
MS ESI/APCI Dual posi：408[M+H]+,430[M+Na]+。
以下參考例A-2~A-485以參考例1-1~5-5、參考例28-1~30-2所得到的、或市售的對應β-丙胺酸酯、及參考例6-1~26-1、參考例31-1~44-1所得到的、或市售的對應醛或者酮作為原料，以參考例A-1記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表18-1~18-69所示。
參考例A-486 乙基N-[1-(4-氯苯基)-2-丙基]-β-丙胺酸酯
β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(1.00g)之乙醇(13.5mL)溶液中，依序加入三乙基胺(907μL)、4-氯苯基丙酮(1.32g)、乙酸(1.5mL)及硼烷-2-甲吡啶錯合物(1.39g)，在60℃下進行30分鐘攪拌。冷卻至室溫後，進行減壓下濃縮。於得到的殘渣，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行2次萃取。將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~95：5)進行精製，得到標題化合物之黃色油狀物(1.70g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.03(d,J=6.2Hz,3H)1.22(t,J=7.1Hz,3H)2.40-2.49(m,2H)2.51-2.61(m,1H)2.65-2.76(m,1H)2.79-2.99(m,3H)4.10(q,J=7.1Hz,2H)7.06-7.15(m,2H)7.21-7.29(m,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：270[M+H]+。
參考例B-1 乙基N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-基}-β-丙胺酸酯
於參考例27-3所得到的化合物(1.11g)、甲醇(6.00mL)、及水(3.00mL)的混合物中，加入丙烯酸乙基酯(0.594mL)，微波照射下、90℃進行1小時攪拌。冷卻至室溫後，使反應液注入於水，以乙酸乙酯進行3次萃取。合併的有機層以飽和食鹽水洗淨後，通過相分離裝置，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=95：5~10：90)進行精製，得到標題化合物之淡黃色油狀物(957mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.26(t,J=7.1Hz,3H)1.47(s,6H)2.39-2.49(m,2H)2.53-2.61(m,2H)4.14(q,J=7.1Hz,2H)7.58(s,4H)。
MS ESI/APCI Dual posi：304[M+H]+。
以下參考例B-2~B-19為以參考例27-1~27-3、參考例45-1~47-1所得到的、或市售的對應胺、及市售的對應丙烯酸酯或巴豆酸酯作為原料，以參考例B-1記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表19-1~19-2所示。
參考例C-1 乙基N-(5-苯基戊基)-β-丙胺酸酯
β-丙胺酸乙基鹽酸鹽(2.00g)之N,N-二甲基甲醯胺(65.0mL)溶液中，加入氫化鈉(60%礦油分散物、1.15g)，在室溫，進行1小時攪拌。加入(5-溴戊基)苯(2.52mL)，在80℃進行4小時攪拌。冷卻至室溫後，使反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨。分取出有機層，以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~85：15)進行精製，得到標題化合物之淡黃色油狀物(480mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.19-1.30(m,3H)1.31-1.70(m,6H)2.42-2.54(m,2H)2.56-2.67(m,4H)2.81-2.92(m,2H)4.14(q,J=7.1Hz,2H)7.10-7.22(m,3H)7.23-7.32(m,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：264[M+H]+。
參考例D-1 乙基3-({[3-(4-氯苯基)-異噁唑-5-基]甲基}胺基)-3-甲基丁酸酯
(1)1-(4-氯苯基)-N-羥基甲烷亞胺的合成
4-氯苯醛(10.0g)之氯仿(350mL)溶液中，加入羥基胺鹽酸鹽(10.2g)，氬環境下在室溫進行18小時攪拌。加入2mol/L鹽酸(200mL)，以氯仿進行3次萃取。合併的有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以n-己烷-氯仿混合液進行結晶化，得到1-(4-氯苯基)-N-羥基甲烷亞胺之無色固體(9.27g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 7.34-7.39(m,2H)7.48-7.54(m,2H)8.10(s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：156[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：154[M-H]-。
(2)5-(溴甲基)-3-(4-氯苯基)-異噁唑的合成
於上述(1)所得到的化合物(1.85g)之氯仿(28.5mL)溶液中，加入丙炔基溴化物(1.07mL)及三乙基胺(1.99mL)，0℃下使5%次氯酸鈉水溶液(57.0mL)花費30分鐘滴下。升溫至室溫、進行5小時攪拌。使水層分離後，以氯仿進行2次萃取。將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=99：1~85：15)進行精製，以n-己烷使粉末化，得到5-(溴甲基)-3-(4-氯苯基)-異噁唑之無色固體(1.01g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 4.51(s,2H)6.58-6.64(m,1H)7.38-7.52(m,2H)7.68-7.79(m,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：271[M+H]+。
(3)標題化合物的合成
3-胺基-3-甲基酪酸乙基鹽酸鹽(333mg)之四氫呋喃(4.00mL)溶液中，加入上述(2)所得到的化合物(100mg)之四氫呋喃(2.00mL)溶液及碳酸鉀(406mg)，60℃下進行3日攪拌。反應液以Celite(登錄商標)過濾後，使濾液在減壓 下濃縮，得到的殘渣以分取HPLC進行粗精製。得到的粗精製物中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行萃取。合併的有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=98：2~50：50)進行精製，得到標題化合物之無色非晶質。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.20-1.32(m,9H)2.48(s,2H)3.92(d,J=0.9Hz,2H)4.15(q,J=7.1Hz,2H)6.48(t,J=0.9Hz,1H)7.37-7.45(m,2H)7.69-7.77(m,2H)。
MS ESI posi：337[M+H]+。
MS ESI nega：335[M-H]-。
參考例E-1 2-(三甲基矽烷基)乙基 甘氨酸酯
(1)2-(三甲基矽烷基)乙基N-[(苄基氧基)羰基]甘氨酸酯的合成
N-[(苄基氧基)羰基]甘胺酸(5.33g)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(5.86g)、1-羥基苯並***一水合物(4.68g)、及氯仿(51.0mL)之混合物中，加入2-(三甲基矽烷基)乙醇(4.36mL)，在室溫進行8小時攪拌。在反應液中加入2-(三甲基矽烷基)乙醇(3.00mL)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(2.93g)、及4-二甲基胺基吡啶(312mg)，在室溫進行65小時攪拌。使反應液注入至飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯進行3次萃取。將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，使濾液在減壓下濃縮，以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=95：5~80：20)進行精製，得到2-(三甲基矽烷基)乙基N-[(苄基氧基)羰基]甘氨酸酯之無色油狀物(6.64g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.04(s,9H)0.96-1.06(m,2H)3.96(d,J=5.6Hz,2H)4.20-4.30(m,2H)5.13(s,2H)5.19-5.28(m,1H)7.28-7.41(m,5H)。
(2)標題化合物的合成
於上述(1)所得到的化合物(634mg)之乙酸乙酯(20.0mL)溶液中，加入20%氫氧化鈀/碳(63.0mg)。氫環境下、室溫進行1小時攪拌。反應液以Celite(登錄商標)過濾後，使濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物之淡黃色油狀物(320mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.05(s,9H)0.89-1.07(m,2H)3.40(s,2H)4.13-4.29(m,2H)。
參考例F-1 乙基N-[4-(1H-苯並***-1-基甲氧基)苄基]-β-丙胺酸酯
1H-苯並***-1-甲醇(1.22g)、4-羥基苯醛(1.00g)、三苯基膦(2.26g)、及氯仿(27mL)之混合物中，冰冷下加入偶氮二羧酸二異丙基酯(1.9mol/L、甲苯溶液、4.53mL)。升溫至室溫後，進行2.5小時攪拌。加入三苯基膦(1.13g)及偶氮二羧酸二異丙基酯(1.9mol/L、甲苯溶液、2.27mL)，進而進行40分鐘攪拌。在反應液中加入甲醇(165μL)及乙酸(750μL)，在同溫度進行20分鐘攪拌。在反應液中加入β-丙胺酸乙基鹽酸鹽(1.38g)、三乙基胺(1.26μL)、及鈉三乙醯氧基硼氫化物(2.60g)，在室溫進行1.5小時攪拌。加入1mol/L鹽酸後，以二乙基醚洗淨。水層中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液，使pH成為鹼性。以氯仿萃取，合併的有機層以飽和食鹽水洗淨後，通過相分離裝置，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己 烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)進行精製，得到標題化合物之無色油狀物(1.13g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.24(t,J=7.1Hz,3H)2.47-2.52(m,2H)2.81-2.87(m,2H)3.71(s,2H)4.12(q,J=7.1Hz,2H)6.54(s,2H)6.99-7.06(m,2H)7.19-7.25(m,2H)7.40(ddd,J=8.3,7.0,1.0Hz,1H)7.53(ddd,J=8.3,7.0,1.0Hz,1H)7.70(dt,J=8.3,1.0Hz,1H)8.07(dt,J=8.3,1.0Hz,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：355[M+H]+,377[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：353[M-H]-,389[M+Cl]-。
以下參考例F-2~F-3為以市售的對應醇作為原料，以參考例F-1記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表20-1所示。
參考例G-1 3-({2-[(2-甲基-2-丙基)氧基]-2-側氧基乙基}胺基)-3-側氧基丙烷酸
(1)苄基3-({2-[(2-甲基-2-丙基)氧基]-2-側氧基乙基}胺基)-3-側氧基丙酸酯的合成
單-苄基丙二酸酯(2.00g)之N,N-二甲基甲醯胺(51.5mL)溶液中，加入甘胺酸tert-丁基鹽酸鹽(2.07g)、三乙基胺(3.13g)及丙基膦酸無水物(環狀三聚物)(48%、N,N-二甲基甲醯胺溶液、8.22g)，在室溫進行1小時攪拌。在反應液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=67：33~50：50)進行精製，得到苄基3-({2-[(2-甲基-2-丙基)氧基]-2-側氧基乙基}胺基)-3-側氧基丙酸酯之無色油狀物(1.46g)。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.48(s,9H)3.40(s,2H)3.97(d,J=5.0Hz,2H)5.19(s,2H)7.31-7.40(m,5H)7.47-7.57(m,1H)。
MS ESI posi：330[M+Na]+。
MS ESI nega：306[M-H]-。
(2)標題化合物的合成
使用上述(1)所得到的化合物(1.46g)，以參考例E-1(2)同樣手法，得到標題化合物之無色油狀物(1.03g)。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.48(s,9H)3.40(s,2H)3.99(d,J=5.0Hz,2H)7.28-7.41(m,1H)。
MS ESI posi：240[M+Na]+。
MS ESI nega：216[M-H]-。
參考例G-2 3-({3-[(2-甲基-2-丙基)氧基]-3-側氧基丙基}胺基)-3-側氧基丙烷酸
取代甘胺酸tert-丁基鹽酸鹽，使用β丙胺酸tert-丁 基鹽酸鹽(1.82g)，以參考例G-1同樣手法，得到標題化合物之無色固體(1.03g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.46(s,9H)2.43-2.54(m,2H)3.32(s,2H)3.55(q,J=6.1Hz,2H)7.02-7.18(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：254[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：230[M-H]-。
參考例G-3 3-[(2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基]-3-側氧基丙烷酸
米氏酸(10.0g)之乙腈(231mL)溶液中，加入甘胺酸乙基鹽酸鹽(14.5g)及三乙基胺(14.1g)，在60℃下進行5小時攪拌。冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液進行萃取。合併的水層中加入1mol/L鹽酸後，以乙酸乙酯進行萃取。使合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑後，使濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物之無色固體(7.95g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.30(t,J=7.2Hz,3H)3.44(s,2H)4.10(d,J=5.3Hz,2H)4.25(q, J=7.2Hz,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：190[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：188[M-H]-。
實施例1-1 N-[(4-羥基-2-側氧基-1-{[4’-(三氟甲基)聯苯基-4-基]甲基}-9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-基)羰基]甘胺酸
(1)乙基3-([4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基]{[4’-(三氟甲基)聯苯基-4-基]甲基}胺基)-3-側氧基丙酸酯的合成
參考例A-1所得到的化合物(770mg)及三乙基胺(287mg)之乙酸乙酯(11.6mL)溶液中，0℃下加入氯甲醯乙酸乙酯(341mg)後，室溫下進行30分攪拌。進而加入三乙基胺(95.7mg)，0℃下加入氯甲醯乙酸乙酯(114mg)後，室溫下進行30分攪拌。加入1mol/L鹽酸後，以乙酸乙酯進行2次萃取。合併的有機層通過相分離裝置後，減壓下濃縮，得到含有乙基3-([4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基]{[4’-(三氟甲基)聯苯基-4-基]甲基}胺基)-3-側氧基丙酸酯的混合物(1.44g)。
MS ESI/APCI Dual posi：522[M+H]+,544[M+Na]+。
(2)鈉3-(乙氧基羰基)-2-側氧基-1-{[4’-(三氟甲基)聯苯基-4-基]甲基}-9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一-3-烯-4-油酸酯的合成
上述(1)所得到的混合物(1.43g)之乙醇(24.7mL)溶液中，加入鈉乙氧化物(約20%、乙醇溶液、1.30mL)。在外部溫度90℃下進行4小時攪拌。冷卻至室溫後，濾取沈澱 物，得到鈉3-(乙氧基羰基)-2-側氧基-1-{[4’-(三氟甲基)聯苯基-4-基]甲基}-9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一-3-烯-4-油酸酯之褐色固體(534mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.14(t,J=7.1Hz,3H)1.40-1.55(m,2H)1.74-1.92(m,2H)2.42(s,2H)3.37-3.46(m,2H)3.61-3.71(m,2H)3.94(q,J=6.9Hz,2H)4.70(br.s.,2H)7.40(d,J=7.9Hz,2H)7.65(d,J=8.1Hz,2H)7.75-7.82(m,2H)7.84-7.92(m,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：512[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：488[M-H]-。
(3)tert-丁基N-[(4-羥基-2-側氧基-1-{[4’-(三氟甲基)聯苯基-4-基]甲基}-9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-基)羰基]甘氨酸酯的合成
上述(2)所得到的化合物(508mg)之1,2-二甲氧基乙烷(10.2mL)溶液中，加入三乙基胺(100mg)及甘胺酸tert-丁基鹽酸鹽(200mg)，在外部溫度90℃，進行2小時攪拌。 冷卻至室溫後，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=85：15~20：80)進行精製，得到tert-丁基N-[(4-羥基-2-側氧基-1-{[4’-(三氟甲基)聯苯基-4-基]甲基}-9-氧雜-1-氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-基)羰基]甘氨酸酯之無色非晶質(329mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.47-1.53(m,9H)1.59-1.68(m,2H)1.99-2.16(m,2H)2.83-2.98(m,2H)3.44-3.60(m,2H)3.79-3.93(m,2H)3.99-4.08(m,2H)4.84(br.s.,2H)7.31-7.41(m,2H)7.50-7.59(m,2H)7.62-7.72(m,4H)10.12-10.45(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：575[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：573[M-H]-。
(4)標題化合物的合成
上述(3)所得到的化合物(319mg)中，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷溶液(6.4mL)，在室溫進行18小時攪拌。減壓下濃縮後，殘渣中，加入乙酸乙酯(5.00mL)，進而邊攪拌邊加入n-己烷(5.00mL)。在室溫進行30分攪拌後，濾取析出物，得到標題化合物之無色固體(245mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.46-1.61(m,2H)1.89-2.10(m,2H)2.89-3.14(m,2H)3.41-3.56(m,2H)3.65-3.78(m,2H)3.96-4.16(m,2H)4.74-4.93(m,2H)7.40-7.51(m,2H)7.63-7.74(m,2H)7.75-7.93(m,4H)9.93-10.27(m,1H)12.76-12.95(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：519[M+H]+,541[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：517[M-H]-。
實施例1-2 N-{[5-(聯苯基-4-基甲基)-8-羥基-6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-7-基]羰基}甘胺酸
(1)tert-丁基N-{[5-(聯苯基-4-基甲基)-8-羥基-6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-7-基]羰基}甘氨酸酯的合成
取代參考例A-1，使用參考例A-2(1.90g)，以實施例 1-1(1)~(3)同樣手法，得到tert-丁基N-{[5-(聯苯基-4-基甲基)-8-羥基-6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-7-基]羰基}甘氨酸酯之淡褐色固體(2.67g)。
1H NMR(200MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.43-1.52(m,9H)3.01-3.23(m,2H)3.94-4.11(m,2H)4.37-4.62(m,2H)4.74-4.93(m,2H)5.06-5.21(m,2H)7.24-7.50(m,5H)7.51-7.62(m,4H)9.95-10.57(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：501[M+Na]+。
(2)標題化合物的合成
於上述(1)所得到的化合物(2.60g)之氯仿(20.0mL)溶液中，加入三氟乙酸(8.00mL)，在室溫進行12小時攪拌。減壓下濃縮後，殘渣中，加入乙酸乙酯。進而邊攪拌邊加入n-己烷，濾取析出物，得到標題化合物之淡褐色固體(2.18g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.08-3.28(m,2H)3.93-4.12(m,2H)4.45(d,J=7.1Hz,2H)4.74(d,J=7.1Hz,2H)5.01-5.18(m,2H)7.26-7.52(m,5H)7.57-7.71(m,4H)9.80-10.34(m,1H)12.89(br.s.,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：423[M+H]+。
實施例1-3 N-({4-羥基-5-甲基-2-側氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基}羰基)甘胺酸鈉
(1)tert-丁基N-({4-羥基-5-甲基-2-側氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基}羰基)甘氨酸酯的合成
取代參考例A-1，使用參考例A-3(1.12g)，以實施例1-1(1)~(3)同樣手法，得到tert-丁基N-({4-羥基-5-甲基-2-側氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基}羰基)甘氨酸酯之無色固體(704mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.04-1.16(m,3H)1.42-1.56(m,9H)2.61-2.76(m,1H)2.93-3.07(m,1H)3.26-3.38(m,1H)3.97-4.04(m,2H)4.50- 4.68(m,2H)7.11-7.33(m,4H)10.13-10.57(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：481[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：457[M-H]-。
(2)N-({4-羥基-5-甲基-2-側氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基}羰基)甘胺酸的合成
於上述(1)所得到的化合物(1.12g)中，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷溶液(10.0mL)，在室溫進行16小時攪拌。使反應液在減壓下濃縮後，以分取HPLC進行精製，得到N-({4-羥基-5-甲基-2-側氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基}羰基)甘胺酸之無色非晶質(482mg)。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.07-1.19(m,3H)2.53-2.78(m,1H)2.98-3.10(m,1H)3.33-3.41(m,1H)4.15-4.23(m,2H)4.56-4.70(m,2H)7.15-7.23(m,2H)7.27-7.34(m,2H)10.13-10.50(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：403[M+H]+,425[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：401[M-H]-。
(3)標題化合物的合成
上述(2)所得到的化合物(321mg)之甲醇(3.00mL)溶液中，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(0.798mL)，在室溫進行30分鐘攪拌。使反應液在減壓下濃縮。於得到的殘渣，加入異丙基醇後，室溫下進行1晚攪拌。濾取析出物，得到標題化合物之淡黃色固體(205mg)。
1H NMR(300MHz,METHANOL-d4)δ ppm 1.10(d,J=7.0Hz,3H)2.56-2.73(m,1H)3.06(dd,J=12.6,7.9Hz,1H)3.44(dd,J=12.6,5.7Hz,1H)3.89(s,2H)4.58(d,J=14.9Hz,1H)4.70(d,J=14.9Hz,1H)7.16-7.30(m,2H)7.36-7.47(m,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：425[M+Na]+。
實施例1-4 N-[(1-{[6-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸鈉
(1)2-甲基-2-丙基N-[(1-{[6-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘氨酸酯的合成
取代參考例A-1，使用參考例A-246(1.15g)，以實施例1-1(1)~(3)同樣手法，得到2-甲基-2-丙基N-[(1-{[6-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘氨酸酯之淡黃色膠狀物(1.02g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.49(s,9H)2.50-2.67(m,2H)3.27-3.38(m,2H)3.95-4.07(m,2H)4.56(s,2H)6.88-6.94(m,1H)7.04-7.14(m,2H)7.31-7.41(m,2H)7.63-7.74(m,1H)8.04-8.09(m,1H)10.07-10.51(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：510[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：486[M-H]-。
(2)N-[(1-{[6-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側 氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸的合成
於上述(1)所得到的化合物(1.02g)中，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷溶液(10.0mL)，在室溫進行1晚攪拌。濾取生成的析出物，得到的固體中加入乙酸乙酯進行加熱。加入乙腈後冷卻至室溫，在同溫進行攪拌。濾取生成的析出物，得到無色固體(645mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.50-2.74(m,2H)3.37-3.49(m,2H)3.96-4.08(m,2H)4.48-4.62(m,2H)7.05(d,J=8.4Hz,1H)7.14-7.20(m,2H)7.42-7.49(m,2H)7.79(dd,J=8.4,2.5Hz,1H)8.07-8.14(m,1H)9.94-10.26(m,1H)12.87(br.s.,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：432[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：430[M-H]-。
(3)N-[(1-{[6-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸之結晶化
上述(2)所得到的化合物(30mg)中，加入水-乙醇混合液(5：4)，以80℃水浴加熱作成溶液後，室溫下進行整夜靜置。氮氣流下使溶劑餾去，得到無色固體(30mg)。
熔點：191℃。
(4)標題化合物的合成
上述(2)所得到的化合物(645mg)之丙酮溶液中，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(1.50mL)，在室溫進行30分鐘攪 拌。濾取生成的析出物，得到標題化合物之無色固體(543mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.53-2.59(m,2H)3.34(t,J=7.1Hz,2H)3.48-3.60(m,2H)4.52(s,2H)7.04(d,J=8.4Hz,1H)7.12-7.21(m,2H)7.36-7.50(m,2H)7.79(dd,J=8.4,2.5Hz,1H)8.09(d,J=2.5Hz,1H)10.08(br.s.,1H)。
MS ESI posi：432[M+H]+。
MS ESI nega：430[M-H]-。
以下實施例1-5~1-464為以參考例A-8~A-245、A-247~A-300、A-343~A-486、參考例B-1~B-17、參考例C-1、參考例D-1、參考例F-1~F-3、或以市售的對應胺作為原料，以實施例1-1~1-4記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表21-1~21-67所示。
實施例1-465 N-{[1-(4-聯苯基甲基)-6-(氯甲基)-4-羥基-6-(羥基甲基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸
使用實施例1-2(1)所得到的化合物(1.70g)，以實施例1-1(4)同樣手法，得到標題化合物之淡茶色非晶質(363mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.61-3.08(m,2H)3.45-3.66(m,2H)3.70-3.93(m,2H)3.96-4.10(m,2H)4.69-4.90(m,2H)5.46(br.s.,1H)7.28-7.51(m,5H)7.54-7.70(m,4H)9.89-10.31(m,1H)12.73-13.04(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：459[M+H]+。
實施例1-466 N-{[1-(3-氯-4-羥基苄基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸2鈉
(1)2-甲基-2-丙基N-[(1-{3-氯-4-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘氨酸酯的合成
取代參考例A-1，使用參考例A-301(1.36g)，以實施例1-1(1)~(3)同樣手法，得到2-甲基-2-丙基N-[(1-{3-氯-4-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘氨酸酯之淡黃色膠狀物(1.07g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.49(s,9H)2.32(s,3H)2.41(s,3H)2.51-2.66(m,2H)3.27-3.39(m,2H)4.01-4.06(m,2H)4.54(s,2H)4.84-4.88(m,2H)6.90-6.97(m,1H)7.16(dd,J=8.4,2.2Hz,1H)7.29-7.34(m,1H)10.13-10.51(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：520[M+H]+,542[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：518[M-H]-。
(2)標題化合物的合成
使用上述(1)所得到的化合物(1.07g)，以實施例1-1(4)及實施例1-3(3)同樣手法，得到標題化合物之無色固體(454mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.12-2.22(m,2H)3.02-3.10(m,2H)3.46(d,J=4.2Hz,2H)4.37(s,2H)6.85(d,J=8.4Hz,1H)6.96(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)7.12(d,J=2.0Hz,1H)10.04-10.16(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：355[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：353[M-H]-。
實施例1-467 N-({1-[4-(4,4-二氟-1-環己烯-1-基)苄基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸鈉
(1)2-甲基-2-丙基N-({1-[4-(4,4-二氟-1-羥基環己基)苄基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘氨酸酯的合成
取代參考例A-1，使用參考例B-18(583mg)，以實施例1-1(1)~(3)同樣手法，得到2-甲基-2-丙基N-({1-[4- (4,4-二氟-1-羥基環己基)苄基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘氨酸酯之無色固體(226mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.49(s,9H)1.82-1.94(m,2H)2.07-2.42(m,6H)2.62(s,2H)3.30-3.39(m,2H)4.01-4.06(m,2H)4.61(s,2H)7.25-7.30(m,2H)7.43-7.50(m,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：517[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：493[M-H]-,529[M+Cl]-。
(2)標題化合物的合成
使用上述(1)所得到的化合物(226mg)，以實施例1-1(4)及實施例1-3(3)同樣手法，得到標題化合物之無色固體(129mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.04-2.30(m,4H)2.59-2.80(m,4H)3.24-3.32(m,2H)3.47(d,J=4.4Hz,2H)4.55(s,2H)5.95-6.04(m,1H)7.25(d,J=8.3Hz,2H)7.41(d,J=8.3Hz,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：421[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：419[M-H]-。
實施例1-468 N-({1-[4-(環丙基甲氧基)-3-甲基苄基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸鈉
(1)乙基N-({1-[4-(環丙基甲氧基)-3-甲基苄基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘氨酸酯的合成
取代參考例A-1，使用參考例A-302(2.10g)，取代甘胺酸tert-丁基鹽酸鹽，使用甘胺酸乙基鹽酸鹽(956mg)，以實施例1-1(1)~(3)同樣手法，得到乙基N-({1-[4-(環丙基甲氧基)-3-甲基苄基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘氨酸酯之黃色油狀物(2.01g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.29-0.40(m,2H)0.54-0.68(m,2H)1.19-1.37(m,4H)2.16-2.26(m,3H)2.44-2.64(m,2H)3.23-3.35(m,2H)3.75- 3.85(m,2H)4.05-4.17(m,2H)4.24(q,J=7.1Hz,2H)4.47-4.54(m,2H)6.67-6.79(m,1H)6.98-7.08(m,2H)10.11-10.60(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：417[M+H]+。
(2)標題化合物的合成
於上述(1)所得到的化合物(1.97g)之乙醇(37.8mL)溶液中，冰冷下加入0.5mol/L氫氧化鈉水溶液(18.9mL)，升溫至室溫進行15分鐘攪拌。使反應液在減壓下濃縮後，得到的殘渣以DIAION(登錄商標)HP20管柱層析法(以甲醇溶出)進行精製。溶出物在減壓下進行濃縮，得到的化合物的水(2mL)溶液中，加入丙酮(100mL)，在室溫進行1小時攪拌。濾取析出物，得到標題化合物之無色固體(1.60g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.25-0.38(m,2H)0.47-0.61(m,2H)1.11-1.28(m,1H)2.13(s,3H)2.34-2.50(m,2H)3.15-3.29(m,2H)3.51(d,J=4.5Hz,2H)3.73-3.86(m,2H)4.44(s,2H)6.84(d,J=9.0Hz,1H)7.00-7.06(m,2H)10.12(br.s.,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：389[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：387[M-H]-。
實施例2-1 N-({4-羥基-1-[(4’-甲基聯苯基-4-基)甲基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基}羰基)甘胺酸
(1)tert-丁基N-{[4-羥基-1-(4-碘苄基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基]羰基}甘氨酸酯的合成
取代參考例A-1，使用參考例A-4(6.50g)，以實施例1-1(1)~(3)同樣手法，得到tert-丁基N-{[4-羥基-1-(4-碘苄基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基]羰基}甘氨酸酯之無色固體(7.01g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.48(s,9H)2.49-2.65(m,2H)3.24-3.42(m,2H)3.97-4.08(m,2H)4.56(s,2H)6.98-7.08(m,2H)7.57-7.75(m,2H)10.13-10.51(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：487[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：485[M-H]-。
(2)tert-丁基N-({4-羥基-1-[(4’-甲基聯苯基-4-基)甲基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基}羰基)甘氨酸酯的合成
使上述(1)所得到的化合物(300mg)、4-甲基苯基亞硼酸(168mg)、乙酸鈀(II)(6.93mg)、三(2-甲基苯基)膦(18.8mg)、磷酸三鉀(393mg)、乙醇(8.00mL)、及甲苯(4.00mL)的混合物在90℃進行1小時攪拌。冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液，進行減壓下濃縮。加入水，以氯仿進行3次萃取。合併的有機層通過相分離裝置後，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50，進而氯仿：甲醇=100：0~90：10)進行精製，得到tert-丁基N-({4-羥基-1-[(4’-甲基聯苯基-4-基)甲基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基}羰基)甘氨酸酯之淡黃色固體(485mg)。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.49(s, 9H)2.39(s,3H)2.53-2.65(m,2H)3.37(m,2H)4.00-4.08(m,2H)4.66(s,2H)7.25(d,J=7.8Hz,2H)7.32(d,J=7.8Hz,2H)7.44-7.50(m,2H)7.51-7.58(m,2H)10.22-10.49(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：473[M+Na]+。
(3)標題化合物的合成
使用上述(2)所得到的化合物(147mg)，以實施例1-1(4)同樣手法，得到標題化合物之無色固體(111mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.33(s,3H)2.46-2.72(m,2H)3.36-3.46(m,2H)3.98-4.07(m,2H)4.57-4.67(m,2H)7.23-7.29(m,2H)7.32-7.40(m,2H)7.50-7.57(m,2H)7.58-7.65(m,2H)10.01-10.25(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：395[M+1]+,417[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：393[M-1]-。
實施例2-2 N-({4-羥基-1-[4-(3-甲氧基-4-吡啶基)苄基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸鈉
(1)2-甲基-2-丙基N-({4-羥基-1-[4-(3-甲氧基-4-吡啶基)苄基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘氨酸酯的合成
使實施例2-1(1)所得到的化合物(1.50g)、3-甲氧基-4-吡啶亞硼酸頻哪醇酯(870mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物(1：1)(126mg)、2mol/L碳酸鈉水溶液(3.4mL)、及N,N-二甲基甲醯胺(12.3mL)的混合物在微波照射下、120℃，進行20分鐘攪拌。冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯，使沈澱物以Celite(登錄商標)過濾分離。以乙酸乙酯進行萃取，合併的有機層進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=20：80~0：100，進而氯仿：甲醇=100：0~80：20)進行精製，得到2-甲基-2-丙基N-({4-羥基-1-[4-(3-甲氧基-4-吡啶基)苄基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘氨酸酯之黃色非晶質(1.24g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.49(s,9H)2.52-2.69(m,2H)3.32-3.45(m,2H)3.92(s,3H)4.00-4.07(m,2H)4.67(s,2H)7.22-7.26(m,2H)7.32-7.38(m,2H)7.50-7.60(m,2H)8.28-8.35(m,1H)10.18-10.50(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：468[M+H]+。
(2)標題化合物的合成
使用上述(1)所得到的化合物(1.24g)，以實施例1-2(2)及實施例1-3(3)同樣手法，得到標題化合物之無色固體(730mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.46-2.61(m,2H)3.35(t,J=7.1Hz,2H)3.56(d,J=4.5Hz,2H)3.89(s,3H)4.61(s,2H)7.29-7.44(m,3H)7.50-7.60(m,2H)8.22-8.33(m,1H)8.45(s,1H)10.08-10.21(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：412[M+H]+。
實施例2-3 N-({4-羥基-1-[4-(2-甲氧基-3-吡啶基)苄基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸鈉
(1)2-甲基-2-丙基N-({4-羥基-1-[4-(2-甲氧基-3-吡啶基)苄基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘氨酸酯的合成
使實施例2-1(1)所得到的化合物(1.00g)、2-甲氧基吡啶-3-亞硼酸(426mg)、乙酸鈀(II)(25.0mg)、磷酸三鉀(987mg)、及乙二醇(12mL)的混合物在封管中80℃下進行4小時攪拌。冷卻至室溫後，加入水與乙酸乙酯，使沈澱物以Celite(登錄商標)過濾分離。以乙酸乙酯進行萃取，使合併的有機層進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~20：80)進行精製，得到2-甲基-2-丙基N-({4-羥基-1-[4-(2-甲氧基-3-吡啶基)苄基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘 氨酸酯之黃色油狀物(1.10g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.49(s,9H)2.52-2.68(m,2H)3.33-3.42(m,2H)3.97(s,3H)4.00-4.08(m,2H)4.66(s,2H)6.93-7.01(m,1H)7.29-7.36(m,2H)7.46-7.65(m,3H)8.09-8.21(m,1H)10.15-10.53(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：490[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：466[M-H]-。
(2)標題化合物的合成
使用上述(1)所得到的化合物(1.10g)，以實施例1-2(2)及實施例1-3(3)同樣手法，得到標題化合物之無色固體(461mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.41-2.61(m,2H)3.40-3.49(m,2H)3.87(s,3H)4.60(s,2H)7.05-7.12(m,1H)7.29-7.39(m,2H)7.48-7.57(m,2H)7.70-7.77(m,1H)8.13-8.20(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：412[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：410[M-H]-。
實施例2-4 N-({4-羥基-1-[4-(6-甲基-3-吡啶基)苄基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸鈉
(1)2-甲基-2-丙基N-({4-羥基-1-[4-(6-甲基-3-吡啶基)苄基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘氨酸酯的合成
使實施例2-1(1)所得到的化合物(1.00g)、2-甲吡啶-5-亞硼酸 頻哪醇 酯(541mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(238mg)、碳酸鉀(569mg)、甲苯(10mL)、乙醇(2mL)、及水(2mL)的混合物在80℃下進行4小時攪拌。冷卻至室溫後，使沈澱物以Celite(登錄商標)過濾濾出，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~30：70)進行精製，得到2-甲基-2-丙基N-({4-羥基-1-[4-(6-甲基-3-吡啶基)苄基]-2- 側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘氨酸酯(560mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.49(s,9H)2.51-2.69(m,5H)3.31-3.44(m,2H)4.00-4.07(m,2H)4.67(s,2H)7.17-7.26(m,1H)7.37(d,J=8.2Hz,2H)7.48-7.59(m,2H)7.72-7.81(m,1H)8.67-8.77(m,1H)10.15-10.53(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：452[M+H]+,474[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：450[M-H]-。
(2)標題化合物的合成
使用上述(1)所得到的化合物(560mg)，以實施例1-2(2)及實施例1-3(3)同樣手法，得到標題化合物之無色固體(254mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.36-2.55(m,5H)3.21-3.34(m,2H)3.50(d,J=4.5Hz,2H)4.60(s,2H)7.26-7.45(m,3H)7.59-7.71(m,2H)7.89-7.99(m,1H)8.73(d,J=2.0Hz,1H)10.01-10.22(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：396[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：394[M-H]-。
實施例2-5 N-({4-羥基-1-[4-(5-甲基-2-吡啶基)苄基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸鈉
(1)2-甲基-2-丙基N-({4-羥基-1-[4-(5-甲基-2-吡啶基)苄基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘氨酸酯的合成
使實施例2-1(1)所得到的化合物(2.00g)、5-甲基吡啶-2-亞硼酸N-苯基二乙醇胺 酯(2.32g)、碳酸鉀(1.14g)、碘化銅(I)(313mg)、三(2-甲基苯基)膦(250mg)、乙酸鈀(II)(46mg)、及四氫呋喃(28.8mL)的混合物在95℃下進行4小時攪拌。冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯，使沈澱物以Celite(登錄商標)過濾分離。使濾液在減壓下濃縮，得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=80：20~0：100)進行精製，得到2-甲基-2-丙基 N-({4-羥基-1-[4-(5-甲基-2-吡啶基)苄基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘氨酸酯之無色非晶質(1.00g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.49(s,9H)2.37(s,3H)2.47-2.68(m,2H)3.25-3.40(m,2H)4.00-4.07(m,2H)4.67(s,2H)7.31-7.42(m,2H)7.52-7.66(m,2H)7.87-7.99(m,2H)8.45-8.59(m,1H)10.14-10.53(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：452[M+H]+。
(2)標題化合物的合成
使用上述(1)所得到的化合物(1.00g)，以實施例1-2(2)及實施例1-3(3)同樣手法，得到標題化合物之無色固體(505mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.29(s,3H)2.43-2.59(m,2H)3.22-3.56(m,4H)4.58(s,2H)7.28-7.39(m,2H)7.60-7.69(m,1H)7.75-7.85(m,1H)7.94-8.04(m,2H)8.45(s,1H)9.87-10.31(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：396[M+H]+。
以下實施例2-6~2-54的化合物為以參考例A-4、A-5、A-303、A-304、或A-305作為原料，使用市售的對應亞硼酸或亞硼酸酯，以實施例2-1(1)~(2)、實施例2-2~2-5各自(1)記載之方法或依據其之方法實施，得到的化合物以實施例1-1(4)、1-2(2)、或1-3(3)記載 之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表22-1~22-8所示。表中之實施例之欄記載的數字表示該化合物與上述實施例2-1~2-5中之哪個實施例同樣方法被合成。
實施例2-55 N-({4-羥基-2-側氧基-1-[(4’-磺醯胺基-4-聯苯基)甲基]-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸
(1)N-{[4-羥基-1-(4-碘苄基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸的合成
實施例2-1(1)所得到的化合物(5.00g)中，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷溶液(50mL)，在70℃下進行3小時攪拌。使反應液冰冷，濾取生成的析出物，得到N-{[4-羥基-1-(4-碘苄基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸之無色固體(3.37g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.65(br.s.,2H)3.37(t,J=7.1Hz,2H)4.02(d,J=5.8Hz,2H)4.53(s,2H)7.11(d,J=8.4Hz,2H)7.62-7.81(m,2H)10.03(br.s.,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：453[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：429[M-H]-。
(2)標題化合物的合成
使用上述(1)所得到的化合物(100mg)，以實施例2-2(1)同樣手法，得到標題化合物之淡黃色固體(45.9mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.65-2.75(m,2H)3.37-3.49(m,2H)3.96-4.11(m,2H)4.59-4.71(m,2H)7.33-7.44(m,4H)7.68-7.76(m,2H)7.81-7.93(m,4H)9.88-10.33(m,1H)12.85(br.s.,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：460[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：458[M-H]-。
以下實施例2-56~2-61的化合物為使用市售的對應亞硼酸類似體，以實施例2-55記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表22-9所示。
實施例3-1 N-{[1-(4-環戊基苄基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基]羰基}甘胺酸鈉
(1)tert-丁基N-{[1-(4-環戊基苄基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基]羰基}甘氨酸酯的合成
使氯化銦(III)(768mg)以熱風機邊加熱邊減壓下乾燥。放冷至室溫後，將反應系統中以氬取代。反應系中加入脫水四氫呋喃(20.0mL)，-80℃下邊攪拌邊滴下環戊基鎂溴化物(2.0mol/L、二乙基醚溶液、5.23mL)。在同溫度進 行30分鐘攪拌後，升溫至室溫，進行45分鐘攪拌。加入實施例2-1(1)所得到的化合物(1.50g)及雙(三-tert-丁基膦)鈀(0)(788mg)，在外部溫度75℃，進行2小時攪拌。放冷至室溫後，加入甲醇(5.00mL)，進行30分鐘攪拌。減壓下濃縮後，加入氯仿(30.0mL)，不溶物以Celite(登錄商標)過濾分離。將濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以分取HPLC精製，進而以二氧化矽膠體管柱層析法(氯仿：乙酸乙酯=100：0~85：15)進行第2次精製，得到tert-丁基N-{[1-(4-環戊基苄基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基]羰基}甘氨酸酯之淡褐色油狀物(600mg)。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.49(s,9H)1.51-1.61(m,2H)1.64-1.73(m,2H)1.75-1.84(m,2H)2.01-2.10(m,2H)2.48-2.62(m,2H)2.93-3.03(m,1H)3.28-3.38(m,2H)3.97-4.06(m,2H)4.58(s,2H)7.14-7.24(m,4H)10.19-10.46(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：451[M+Na]+。
(2)標題化合物的合成
用上述(1)所得到的化合物(590mg)作為原料，以實施例1-3(2)~(3)同樣手法，得到標題化合物之橙色固體(118mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.46-1.55(m,2H)1.58-1.68(m,2H)1.70-1.80(m,2H)1.93-2.03(m,2H)2.48-2.60(m,2H)2.89-2.98(m,1H)3.27-3.34(m,2H) 3.62-3.68(m,2H)4.52(s,2H)7.13-7.25(m,4H)10.01-10.22(m,1H)。
MS ESI posi：373[M+H]+。
MS ESI nega：371[M-H]-。
實施例3-2 N-{[1-(4-環丙基苄基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基]羰基}甘胺酸鈉
取代環戊基鎂溴化物(2.0mol/L、二乙基醚溶液)，使用環丙基鎂溴化物(約0.7mol/L、四氫呋喃溶液)，以實施例3-1同樣手法，得到標題化合物之淡灰色固體(527mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.60-0.67(m,2H)0.88-0.96(m,2H)1.81-1.95(m,1H)2.47-2.54(m,2H)3.20-3.30(m,2H)3.47-3.54(m,2H)4.50(s,2H)6.97-7.08(m,2H)7.10-7.19(m,2H)10.08(br.s.,1H)。
MS ESI posi：345[M+H]+,367[M+Na]+。
實施例4-1 N-{[1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基]羰基}甘胺酸
(1)乙基N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)-β-丙胺酸酯的合成
取代參考例A-1，以參考例A-6(8.05g)作為原料，以實施例1-1(1)同樣手法，得到含乙基N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)-β-丙胺酸酯之混合物(13.0g)。
MS ESI/APCI Dual posi：382[M+H]+,404[M+Na]+。
(2)乙基1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-羧酸酯的合成
上述(1)所得到的混合物(13.0g)之乙醇(160mL)溶液中，加入鈉乙氧化物(約20%、乙醇溶液、20.8mL)，在外部溫度85℃，進行2小時攪拌。冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯及2mol/L鹽酸。以乙酸乙酯進行萃取，使合併的有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=95：5~5：95)進行精製，得到乙基1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-羧酸酯之淡褐色油狀物(8.20g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.40(t,J=7.1Hz,3H)2.55(t,J=6.6Hz,2H)3.33-3.44(m,2H)3.75-3.85(m,6H)4.38(q,J=7.1Hz,2H)4.57(s,2H)6.37-6.50(m,2H)7.20-7.26(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：336[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：334[M-H]-。
(3)2-(三甲基矽烷基)乙基N-{[1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基]羰基}甘氨酸酯的合成
上述(2)所得到的化合物(311mg)之1,2-二甲氧基乙烷(4.60mL)溶液中，加入參考例E-1所得到的化合物(195mg)，進行2小時迴流。冷卻至室溫後，進行減壓下濃縮。以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=95：5~65：35)進行精製，得到2-(三甲基矽烷基)乙基N-{[1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基]羰基}甘氨酸酯之淡黃色油狀物(283mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm-0.03-0.01(m,9H)0.97-1.07(m,2H)2.48-2.62(m,2H)3.33-3.43(m,2H)3.76-3.84(m,6H)4.03-4.13(m,2H)4.22-4.29(m,2H)4.52-4.59(m,2H)6.41-6.50(m,2H)7.11-7.23(m,1H)。
(4)標題化合物的合成
上述(3)所得到的化合物(283mg)之四氫呋喃(3.00mL) 溶液中，加入四丁基銨氟化物水合物(1mol/L、四氫呋喃溶液、0.609mL)，在室溫進行12小時攪拌。進而加入四丁基銨氟化物水合物(1mol/L、四氫呋喃溶液、0.609mL)，在室溫進行24.5小時攪拌。減壓下使溶劑濃縮，得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~80：20)進行精製。得到的殘渣之乙醇溶液中，加入水，進行60小時攪拌。冷卻至0℃後，濾取析出物，得到標題化合物之無色固體(163mg)。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.36-2.74(m,2H)3.22-3.43(m,2H)3.75(s,3H)3.79(s,3H)3.99(d,J=5.7Hz,2H)4.37-4.52(m,2H)6.35-6.63(m,2H)7.07(d,J=7.5Hz,1H)9.91-10.22(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：365[M+H]+,387[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：363[M-H]-。
實施例4-2 N-({4-羥基-2-側氧基-1-[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苄基]-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基}羰基)甘胺酸
參考例A-6，以參考例A-7(1.34g)作為原料，以實施例4-1同樣手法，得到標題化合物之無色固體(115mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.48-2.69(m,2H)3.24-3.40(m,2H)4.12-4.24(m,2H)4.47-4.61(m,4H)5.24-5.34(m,1H)5.35-5.47(m,1H)6.05(ddt,J=17.3,10.5,5.2Hz,1H)6.84-6.93(m,2H)7.14-7.23(m,2H)10.06-10.49(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：361[M+H]+,383[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：359[M-H]-。
實施例4-3 N-{[4-羥基-1-(4-羥基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸
(1)2-(三甲基矽烷基)乙基N-({1-[4-(烯丙基氧基)苄基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘氨酸酯的合成
取代參考例A-6，以參考例A-7(1.34g)作為原料，以實施例4-1(1)~(3)同樣手法，得到2-(三甲基矽烷基)乙基N-({1-[4-(烯丙基氧基)苄基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘氨酸酯之淡黃色油狀物(1.16g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.05(s,9H)0.97-1.09(m,2H)2.45-2.64(m,2H)3.25-3.37(m,2H)4.05-4.16(m,2H)4.23-4.32(m,2H)4.50-4.56(m,4H)5.24-5.34(m,1H)5.35-5.47(m,1H)6.05(ddt,J=17.3,10.6,5.3,5.3Hz,1H)6.83-6.93(m,2H)7.14-7.22(m,2H)10.19-10.53(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：461[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：459[M-H]-。
(2)2-(三甲基矽烷基)乙基N-{[4-羥基-1-(4-羥基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘氨酸酯的合成
於上述(1)所得到的化合物(520mg)之四氫呋喃(3.8mL)中，加入肆三苯基膦鈀(0)(261mg)及嗎啉(492μL)，在室溫進行22.5小時攪拌。減壓下濃縮後，得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=85：15~55：45)進行精製，得到2-(三甲基矽烷基)乙基N-{[4-羥基-1-(4-羥基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘氨酸酯之淡黃色油狀物(362mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.05(s,9H)0.96-1.12(m,2H)2.46-2.66(m,2H)3.24-3.37(m,2H)4.05-4.16(m,2H)4.22-4.35(m,2H)4.54(s,2H)6.74-6.86(m,2H)7.10-7.19(m,2H)10.16-10.49(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：421[M+H]+,443[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：419[M-H]-,455[M+Cl]-。
(3)標題化合物的合成
使用上述(2)所得到的化合物(362mg)，以實施例4-1(4)同樣手法，得到標題化合物之無色非晶質(138mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.38-2.71(m,2H)3.25-3.36(m,2H)3.96-4.09(m,2H)4.39-4.54(m,2H)6.65-6.79(m,2H)7.04-7.15(m,2H)9.25-9.46(m,1H)10.01-10.26(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：343[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：319[M-H]-。
實施例5-1及實施例5-2 N-{[(5S)-1-(聯苯基-4-基甲基)-4-羥基-5-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基]羰基}甘胺酸鈉(實施例5-1) N-{[(5R)-1-(聯苯基-4-基甲基)-4-羥基-5-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基]羰基}甘胺酸鈉(實施例5-2)
實施例1-22所得到的化合物(2.00g)以光學分取HPLC進行分離精製，分別得到低極性異構物(956mg、99.9%ee)及高極性異構物(861mg、94.1%ee)。得到的低極性異構物(956mg)之丙酮溶液中，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(2.42mL)。濾取生成的析出物，得到標題化合物之實施例5-1之無色固體(560mg、99.9%ee)。上述所得到的高極性異構物(861mg)，使用1mol/L氫氧化鈉水溶液(2.18mL)，以上述同樣方法，得到標題化合物之實施例5-2之無色固體(393mg、98.7%ee)。將實施例5-1、5-2各自導入下述之參考例X-1、X-2記載的化合物中後，各異構物的2-側氧 基-1,2,5,6-四氫吡啶環的5位之絶對配置以X線結晶構造解析決定。
N-{[(5S)-1-(聯苯基-4-基甲基)-4-羥基-5-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基]羰基}甘胺酸鈉(實施例5-1)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.03(d,J=6.8Hz,3H)2.55-2.74(m,1H)2.96-3.12(m,1H)3.37-3.47(m,1H)3.53(d,J=4.5Hz,2H)4.45-4.73(m,2H)7.29-7.40(m,3H)7.41-7.50(m,2H)7.59-7.70(m,4H)10.18(br.s.,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：395[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：393[M-H]-。
光學HPLC retention time：9.136min。
N-{[(5R)-1-(聯苯基-4-基甲基)-4-羥基-5-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基]羰基}甘胺酸鈉(實施例5-2)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.03(d,J=6.8Hz,3H)2.56-2.74(m,1H)2.97-3.13(m,1H)3.37-3.47(m,1H)3.53(d,J=4.5Hz,2H)4.45-4.73(m,2H)7.29-7.40(m,3H)7.40-7.50(m,2H)7.59-7.72(m,4H)10.18(br.s.,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：395[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：393[M-H]-。
光學HPLC retention time：9.705min。
實施例6-1 N-{[1-(4-聯苯基甲基)-4-羥基-2-側氧基-1-氮雜螺[4.4]壬-3-烯-3-基]羰基}甘胺酸
(1)甲基1-{(4-聯苯基甲基)[3-({2-[(2-甲基-2-丙基)氧基]-2-側氧基乙基}胺基)-3-側氧基丙醯基]胺基}環戊烷羧酸酯的合成
取代單-苄基丙二酸酯，使用參考例G-1(300mg)、及取代甘胺酸tert-丁基鹽酸鹽，使用參考例A-306(513mg)，以參考例G-1(1)同樣手法，得到甲基1-{(4-聯苯基甲基)[3-({2-[(2-甲基-2-丙基)氧基]-2-側氧基乙基}胺 基)-3-側氧基丙醯基]胺基}環戊烷羧酸酯之無色固體(478mg)。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.47(s,9H)1.60-1.68(m,2H)1.71-1.80(m,2H)1.84-1.92(m,2H)2.44-2.50(m,2H)3.32(s,2H)3.76(s,3H)3.93(d,J=5.8Hz,2H)4.73(s,2H)7.33-7.47(m,5H)7.56-7.63(m,4H)7.81-7.88(m,1H)。
MS ESI posi：531[M+Na]+。
(2)標題化合物的合成
於上述(1)所得到的化合物(270mg)之乙醇(5.31mL)溶液中，加入碳酸銫(346mg)，室溫進行1小時攪拌。使反應液在減壓下濃縮，於得到的殘渣，加入1mol/L鹽酸。以乙酸乙酯進行萃取，合併的有機層以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。得到的濃縮物(253mg)之氯仿(4.88mL)溶液中，加入三氟乙酸(2.44mL)，在室溫進行15小時攪拌。減壓下濃縮後，使殘渣以n-己烷-乙酸乙酯混合液再結晶，濾取析出物，得到標題化合物之無色固體(335g)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.67-1.84(m,6H)1.84-1.92(m,2H)3.97-4.02(m,2H)4.58(s,2H)7.33-7.40(m,3H)7.43-7.48(m,2H)7.61-7.67(m,4H)8.34-8.41(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：421[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：419[M-H]-。
實施例6-2 N-({(6S)-1-[4-(環丙基甲氧基)苄基]-4-羥基-6-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸鈉
參考例G-3(400mg)之乙酸乙酯(7.07mL)溶液中，加入A-307(392mg)、三乙基胺(428mg)及丙基膦酸無水物(環狀三聚物)(50%、乙酸乙酯溶液、1.35g)，在室溫進行2小時攪拌。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。使合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣(708mg)之乙醇(7.07mL)溶液中，加入碳酸銫(919mg)，在室溫進行2小時攪拌。使反應液在減壓下濃縮，於得到的殘渣，加入1mol/L鹽酸。以氯仿萃取，合併的有機層以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣(650mg)之甲醇(2.82mL)溶液中，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(1.41mL)，在室溫進行15小時攪拌。在反應液 中加入2mol/L鹽酸，使溶於N,N-二甲基甲醯胺，以分取HPLC進行精製。得到的精製物(170mg)之丙酮(4.37mL)溶液中，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(437μL)，在室溫進行10分鐘攪拌。使反應液在減壓下濃縮，以n-己烷粉末化，得到標題化合物之無色固體(180mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.26-0.35(m,2H)0.51-0.61(m,2H)1.08(d,J=6.5Hz,3H)1.13-1.28(m,1H)2.12-2.26(m,1H)2.75-2.93(m,1H)3.51-3.60(m,1H)3.60-3.66(m,2H)3.78(d,J=7.0Hz,2H)4.05(d,J=14.9Hz,1H)4.92(d,J=14.9Hz,1H)6.84-6.92(m,2H)7.17-7.26(m,2H)10.07(br.s,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：389[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：387[M-H]-。
以下實施例6-3~6-36的化合物為使用參考例A-308~A-340或A-356及參考例G-1、G-2、或G-3，以實施例6-1或6-2記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表23-1~23-5所示。
實施例7-1 N-{[9-苯甲醯基-1-(4-聯苯基甲基)-4-羥基-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-基]羰基}甘胺酸
(1)2-甲基-2-丙基4-[(4-聯苯基甲基)(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)胺基]-4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1-哌啶羧酸酯的合成
參考例A-344(3.14g)及三乙基胺(1.50mL)之乙酸乙酯(100mL)溶液中，0℃下加入氯甲醯乙酸乙酯(1.22mL)後，室溫下進行30分攪拌。不溶物以過濾濾出，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=90：10~50：50)進行精製，得到2-甲基-2-丙基4-[(4-聯苯基甲基)(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)胺基]-4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1-哌啶羧酸酯之無色非晶質(3.36g)。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.26(t, J=7.2Hz,3H)1.38(s,9H)1.68-1.79(m,2H)2.69-2.81(m,2H)2.82-2.96(m,2H)3.29-3.37(m,2H)3.39(s,2H)3.72(s,3H)3.80-4.04(m,2H)4.17(q,J=7.2Hz,2H)4.73(s,2H)7.27-7.31(m,2H)7.34-7.38(m,1H)7.43-7.47(m,2H)7.56-7.63(m,4H)。
MS ESI/APCI Dual posi：575[M+Na]+。
(2)3-乙基9-(2-甲基-2-丙基)1-(4-聯苯基甲基)-4-羥基-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3,9-二羧酸酯的合成
上述(1)所得到的混合物(3.35g)之四氫呋喃(70mL)溶液中，加入鈉乙氧化物(約20%、乙醇溶液、2.5mL)，加熱迴流下進行4小時攪拌。冷卻至室溫後，加入2mol/L鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。合併的有機層以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=90：10~40：60)進行精製，得到3-乙基9-(2-甲基-2-丙基)1- (4-聯苯基甲基)-4-羥基-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3,9-二羧酸酯之無色非晶質(1.87g)。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.41-1.46(m,12H)1.57(s,2H)1.64-1.75(m,2H)1.83-1.99(m,2H)2.75-2.88(m,4H)3.91-4.18(m,2H)4.39-4.45(m,2H)4.64-4.95(m,2H)7.30-7.35(m,3H)7.40-7.44(m,2H)7.49-7.53(m,2H)7.55-7.58(m,2H)14.00-14.18(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：521[M+H]+,543[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：519[M-H]-。
(3)乙基1-(4-聯苯基甲基)-4-羥基-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-羧酸酯鹽酸鹽的合成
上述(2)所得到的化合物(1.70g)中，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷溶液(10mL)，在室溫進行68小時攪拌。減壓下濃縮後，得到的殘渣以二乙基醚-乙酸乙酯混合液進行結晶化，得到乙基1-(4-聯苯基甲基)-4-羥基-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-羧酸酯鹽酸鹽之無色固體 (983mg)。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.40(t,J=7.1Hz,3H)1.68-1.82(m,2H)2.55-2.66(m,2H)2.79-2.87(m,2H)2.95-3.12(m,2H)3.36-3.43(m,2H)4.39(q,J=7.0Hz,2H)4.69-5.04(m,2H)7.28-7.32(m,1H)7.33-7.37(m,2H)7.37-7.41(m,2H)7.46-7.53(m,4H)9.30-9.44(m,1H)9.44-9.57(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：421[M+H]+,443[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：419[M-H]-。
(4)乙基9-苯甲醯基-1-(4-聯苯基甲基)-4-羥基-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-羧酸酯的合成
上述(3)所得到的化合物(160mg)之四氫呋喃(6mL)溶液中，加入氯化苯甲醯基酯(59mg)及三乙基胺(120mg)，在室溫進行1.5小時攪拌。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。合併的有機層以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑，將濾液在減壓下濃縮。得到的 殘渣以NH二氧化矽膠體管柱層析法(氯仿：甲醇=98：2~80：20)進行精製，得到乙基9-苯甲醯基-1-(4-聯苯基甲基)-4-羥基-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-羧酸酯之無色固體(56mg)。
MS ESI/APCI Dual posi：525[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：523[M-H]-。
(5)2-甲基-2-丙基N-{[9-苯甲醯基-1-(4-聯苯基甲基)-4-羥基-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-基]羰基}甘氨酸酯的合成
上述(4)所得到的化合物(52mg)之N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)溶液中，加入甘胺酸tert-丁基鹽酸鹽(29mg)，在90℃，進行2小時攪拌。冷卻至室溫後，進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法進行精製，得到2-甲基-2-丙基N-{[9-苯甲醯基-1-(4-聯苯基甲基)-4-羥基-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-基]羰基}甘氨酸酯之無色油狀物(14mg)。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.45-1.50(m,9H)1.61-1.90(m,3H)2.02-2.17(m,1H)2.75-2.95(m,3H)3.02-3.20(m,1H)3.55-3.75(m,1H)4.00-4.06(m,2H)4.68-4.90(m,3H)7.27-7.46(m,10H)7.51-7.59(m,4H)10.14-10.41(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：610[M+H]+,632[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：608[M-H]-。
(6)標題化合物的合成
使用上述(5)所得到的化合物(14mg)，以實施例1-2(2)同樣手法，得到標題化合物之無色固體(6mg)。
1H NMR(500MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.62-1.86(m,3H)2.09(s,1H)2.79-2.96(m,3H)3.04-3.17(m,1H)3.57-3.74(m,1H)4.14-4.22(m,2H)4.63-4.95(m,3H)7.27-7.47(m,10H)7.50-7.61(m,4H)10.16-10.37(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：554[M+H]+,576[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：552[M-H]-。
實施例7-2 N-{[9-苄基-1-(4-聯苯基甲基)-4-羥基-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-基]羰基}甘胺酸 三氟乙酸鹽
(1)乙基9-苄基-1-(4-聯苯基甲基)-4-羥基-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-羧酸酯的合成
實施例7-1(3)所得到的化合物(128mg)之氯仿(3mL)溶液中，依序加入三乙基胺(77mg)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)、及苄基溴化物(63mg)，在50℃進行2.5小時攪拌。冷卻至室溫後，加入水。以氯仿萃取，使合併的有機層進行減壓下濃縮。得到的殘渣以NH二氧化矽膠體管柱層析法(氯仿：甲醇=97：3~80：20)進行精製，得到乙基9-苄基-1-(4-聯苯基甲基)-4-羥基-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-羧酸酯之無色固體(32mg)。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.41(t,J=7.1Hz,3H)1.60-1.69(m,2H)2.02-2.15(m,4H)2.71- 2.85(m,4H)3.48(s,2H)4.39(q,J=7.1Hz,2H)4.72-4.96(m,2H)7.23-7.28(m,3H)7.28-7.34(m,5H)7.39-7.43(m,2H)7.46-7.58(m,4H)。
MS ESI/APCI Dual posi：511[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：509[M-H]-。
(2)2-甲基-2-丙基N-{[9-苄基-1-(4-聯苯基甲基)-4-羥基-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-基]羰基}甘氨酸酯的合成
使用上述(1)所得到的化合物(32mg)，以實施例7-1(5)同樣手法，得到2-甲基-2-丙基N-{[9-苄基-1-(4-聯苯基甲基)-4-羥基-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-基]羰基}甘氨酸酯之無色油狀物(32mg)。
1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.46(s,9H)1.60-1.67(m,2H)1.99-2.08(m,2H)2.09-2.19(m,2H)2.70-2.82(m,4H)3.30(s,2H)3.98-4.06(m,2H)4.75-4.86(m,2H)7.22-7.27(m,3H)7.27-7.35(m,5H)7.39-7.44(m, 2H)7.48-7.58(m,4H)10.18-10.40(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：596[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：594[M-H]-。
(3)標題化合物的合成
使用上述(2)所得到的化合物(27mg)，以實施例1-2(2)同樣手法，得到標題化合物之淡黃色固體(31mg)。
1H NMR(600MHz,METHANOL-d4)δ ppm 1.95-2.03(m,2H)2.18-2.28(m,2H)3.00-3.27(m,4H)3.33-3.39(m,2H)3.58(s,2H)4.07-4.13(m,2H)4.26(s,2H)7.27-7.37(m,3H)7.37-7.41(m,2H)7.42-7.49(m,5H)7.53-7.59(m,4H)。
MS ESI/APCI Dual posi：540[M+H]+。
實施例7-3 N-[(9-苯甲醯基-1-苄基-4-羥基-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-基)羰基]甘胺酸
取代參考例A-344，使用參考例A-341(1.08g)，以實施例7-1同樣手法，得到標題化合物之無色固體(25mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.41-1.53(m,1H)1.57-1.70(m,1H)1.74-1.93(m,2H)2.46-2.47(m,2H)2.79-2.92(m,2H)2.98-3.09(m,2H)3.89-4.03(m,2H)4.70-4.82(m,2H)7.21-7.35(m,7H)7.35-7.42(m,3H)9.92-10.20(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：478[M+H]+,500[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：476[M-H]-。
實施例8-1 4-羥基-N-[2-(羥基胺基)-2-側氧基乙基]-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶羰醯胺
取代單-苄基丙二酸酯，使用實施例1-48(100mg)，取代甘胺酸tert-丁基鹽酸鹽，使用鹽酸羥基胺(31mg)，以實施例G-1(1)同樣手法，得到標題化合物之無色非晶質(62.2mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.47- 2.67(m,2H)3.26-3.37(m,2H)3.79(s,3H)4.00-4.18(m,2H)4.47-4.59(m,2H)6.80-6.93(m,2H)7.14-7.24(m,2H)10.16-10.28(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：350[M+H]+。
實施例9-1 N-{[4-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}-β-丙胺酸
(1)鈉5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫-4-吡啶酯的合成
取代參考例A-1，使用參考例A-45(12.2g)，以實施例 1-1(1)~(2)同樣手法，得到鈉5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫-4-吡啶酯之固體(12.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.10-1.18(m,3H)2.03(t,J=6.5Hz,2H)3.03(t,J=6.5Hz,2H)3.72(s,3H)3.94(q,J=7.0Hz,2H)4.40(s,2H)6.79-6.93(m,2H)7.04-7.27(m,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：306[M+H]+,328[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：304[M-H]-。
(2)2-甲基-2-丙基N-{[4-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}-β-丙酸酯的合成
取代上述(1)所得到的化合物及甘胺酸tert-丁基鹽酸鹽，使用β丙胺酸tert-丁基鹽酸鹽(334mg)，以實施例1-1(3)同樣手法，得到2-甲基-2-丙基N-{[4-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}-β-丙酸酯之油狀物(518mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.48(s, 9H)2.46-2.62(m,4H)3.22-3.37(m,2H)3.48-3.72(m,2H)3.80(s,3H)4.47-4.61(m,2H)6.78-6.93(m,2H)9.95-10.41(m,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：427[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：403[M-H]-。
(3)標題化合物的合成
使用上述(2)所得到的化合物(518mg)，以實施例1-1(4)同樣手法，得到標題化合物之無色固體(283mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.48-2.77(m,4H)3.21-3.37(m,2H)3.58-3.72(m,2H)3.80(s,3H)4.46-4.62(m,2H)6.79-6.94(m,2H)7.11-7.24(m,2H)9.95-10.50(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：349[M+H]+,371[M+Na]+。
以下實施例9-2~9-4的化合物為使用市售的對應胺，以實施例9-1記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表24-1所示。
實施例9-5 N-{[4-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}-N-甲基甘胺酸
(1)2-甲基-2-丙基N-{[4-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}-N-甲基甘氨酸酯的合成
實施例9-1(1)所得到的化合物(500mg)之1,2-二甲氧基乙烷(5.0mL)溶液中，加入三乙基胺(215mg)及肌氨酸tert-丁基鹽酸鹽(345mg)，在50℃進行6小時攪拌。冷卻至室溫後，不溶物以Celite(登錄商標)過濾分離。使濾液在減壓下濃縮，得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=100：0~0：100)進行精製，得到2-甲基-2-丙基N-{[4-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}-N-甲基甘氨酸酯之黃色油狀物(347mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.48(s,9H)2.49(t,J=6.7Hz,2H)3.06(s,3H)3.31(t,J=6.7Hz,2H)3.80(s,3H)4.00(s,2H)4.57(s,2H)6.81-6.91(m,2H)7.14-7.25(m,2H)。
(2)標題化合物的合成
使用上述(1)所得到的化合物(347mg)，以實施例1-1(4)同樣手法，得到標題化合物之無色固體(116mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.18-2.31(m,2H)2.80(br.s.,2H)3.14(t,J=6.9Hz,2H)3.73(s,3H) 4.39(s,2H)6.84-6.90(m,2H)7.12-7.23(m,2H)。
實施例10-1 N-[(1-{2-[(4-聯苯基甲基)胺基]-2-側氧基乙基}-4-羥基-6,6-二甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸鈉
(1)2-甲基-2-丙基N-{[1-(2-{[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}乙基)-4-羥基-6,6-二甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘氨酸酯的合成
取代參考例A-1，使用參考例A-342(19.7g)，以實施例1-1(1)~(3)同樣手法，得到2-甲基-2-丙基N-{[1-(2-{[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}乙基)-4-羥基-6,6- 二甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘氨酸酯之淡茶色固體(10.9g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.04-0.09(m,6H)0.86-0.93(m,9H)1.31-1.37(m,6H)1.48(s,9H)2.40-2.63(m,2H)3.40-3.58(m,2H)3.64-3.84(m,2H)3.94-4.09(m,2H)10.14-10.39(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：457[M+H]+。
(2)2-甲基-2-丙基N-{[4-羥基-1-(2-羥基乙基)-6,6-二甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘氨酸酯的合成
使用上述(1)所得到的化合物(5.25g)，以實施例4-1(4)同樣手法，得到2-甲基-2-丙基N-{[4-羥基-1-(2-羥基乙基)-6,6-二甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘氨酸酯之淡黃色油狀物(3.90g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.34(s,6H)1.49(s,9H)2.49-2.64(m,2H)3.55-3.66(m,2H)3.71-3.84(m,2H)3.98-4.06(m,2H)9.92-10.55(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：343[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：341[M-H]-。
(3)2-甲基-2-丙基N-{[4-羥基-6,6-二甲基-2-側氧基-1-(2-側氧基乙基)-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘氨酸酯的合成
使用上述(2)所得到的化合物(3.90g)，以參考例19-1同樣手法，得到2-甲基-2-丙基N-{[4-羥基-6,6-二甲基-2-側氧基-1-(2-側氧基乙基)-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘氨酸酯之淡黃色固體(2.55g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.27-1.33(m,6H)1.43-1.51(m,9H)2.54-2.71(m,2H)3.95-4.18(m,4H)9.52-9.61(m,1H)9.90-10.03(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：341[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：339[M-H]-。
(4)[4-羥基-2,2-二甲基-5-({2-[(2-甲基-2-丙基)氧基]-2-側氧基乙基}胺甲醯基)-6-側氧基-3,6-二氫-1(2H)-吡啶 基]乙酸的合成
上述(3)所得到的化合物(1.93g)及硝酸銀(1.93g)之乙醇(40mL)懸濁液中，冰冷下滴下氫氧化鈉(907mg)之水(26mL)溶液，在同溫度進行20分鐘攪拌。在反應液中加入乙酸乙酯及2mol/L鹽酸，升溫至室溫。以氯仿萃取，合併的有機層以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~85：15進而n-己烷：乙酸乙酯=98：2~25：75)進行精製，得到[4-羥基-2,2-二甲基-5-({2-[(2-甲基-2-丙基)氧基]-2-側氧基乙基}胺甲醯基)-6-側氧基-3,6-二氫-1(2H)-吡啶基]乙酸之無色非晶質(1.79g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.31-1.38(m,6H)1.45-1.52(m,9H)2.54-2.70(m,2H)3.97-4.06(m,2H)4.11-4.22(m,2H)9.79-10.54(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual nega：355[M-H]-。
(5)2-甲基-2-丙基N-[(1-{2-[(4-聯苯基甲基)胺基]-2-側氧基乙基}-4-羥基-6,6-二甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫- 3-吡啶基)羰基]甘氨酸酯的合成
取代單-苄基丙二酸酯，使用上述(4)所得到的化合物(245mg)，取代甘胺酸tert-丁基鹽酸鹽，使用4-苯基苄基胺(189mg)，以參考例G-1(1)同樣手法，得到2-甲基-2-丙基N-[(1-{2-[(4-聯苯基甲基)胺基]-2-側氧基乙基}-4-羥基-6,6-二甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘氨酸酯之無色固體(285mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.32-1.37(m,6H)1.45-1.50(m,9H)2.51-2.63(m,2H)3.98-4.06(m,2H)4.09-4.17(m,2H)4.44-4.54(m,2H)6.80-6.90(m,1H)7.29-7.38(m,3H)7.39-7.48(m,2H)7.51-7.62(m,4H)9.85-10.62(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：544[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：520[M-H]-。
(6)標題化合物的合成
使用上述(5)所得到的化合物(285mg)，以實施例1-3(2)~(3)同樣手法，得到標題化合物之淡黃色固體 (237mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.23(s,6H)2.54-2.71(m,2H)3.46(d,J=4.4Hz,2H)4.01(s,2H)4.33(d,J=6.1Hz,2H)7.29-7.39(m,3H)7.40-7.50(m,2H)7.56-7.70(m,4H)8.27-8.44(m,1H)9.86-10.12(m,1H)。
以下實施例10-2、10-4的化合物為使用市售的對應胺，以實施例10-1記載之方法或依據其之方法進行合成。彼等的化合物的構造、NMR數據、MS數據如表25-1所示。
實施例11-1 N-({1-[1-(4’-氟-4-聯苯基)-2-羥基乙基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸
(1)甲基N-({1-[2-{[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}-1-(4-碘苯基)乙基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘氨酸酯的合成
取代參考例A-1，使用參考例B-19(1.40g)及取代甘胺酸tert-丁基鹽酸鹽，使用甘胺酸甲基鹽酸鹽(442mg)，以實施例1-1(1)~(3)同樣手法，得到甲基N-({1-[2-{[二甲基(2-甲基-2-丙基)矽烷基]氧基}-1-(4-碘苯基)乙基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘氨酸酯之淡茶色固體(1.40g)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.09(s,6H)0.87(s,9H)2.39-2.62(m,2H)3.05-3.21(m,1H)3.33-3.50(m,1H)3.78(s,3H)3.99-4.21(m,4H)5.55-5.78(m, 1H)7.04-7.16(m,2H)7.61-7.74(m,2H)。
MS ESI/APCI Dual posi：589[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：587[M-H]-。
(2)甲基N-({4-羥基-1-[2-羥基-1-(4-碘苯基)乙基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘氨酸酯的合成
於上述(1)所得到的化合物(1.32g)之乙酸乙酯(67mL)溶液中，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷溶液(12.3mL)，在室溫進行1小時攪拌。冰冷下、加入水。以乙酸乙酯進行萃取，使有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾乾燥劑後，將濾液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=99：1~0：100)進行精製，得到甲基N-({4-羥基-1-[2-羥基-1-(4-碘苯基)乙基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘氨酸酯之淡黃色非晶質(880mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.35-2.62(m,2H)2.99-3.18(m,1H)3.26-3.46(m,1H)3.77(s, 3H)3.94-4.22(m,4H)5.58-5.80(m,1H)6.95-7.13(m,2H)7.57-7.78(m,2H)9.95-10.56(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：475[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：473[M-H]-。
(3)甲基N-{[7-羥基-3-(4-碘苯基)-2,3,6,8a-四氫-5H-[1,3]噁唑[3,2-a]吡啶-8-基]羰基}甘氨酸酯的合成
上述(2)所得到的化合物(880mg)之乙腈(14.8mL)溶液中，加入丙基膦酸無水物(環狀三聚物)(50%、乙酸乙酯溶液、5.91g)，立刻於減壓下使溶劑濃縮。於得到的殘渣，加入乙腈(14.8mL)，在90℃下進行3小時攪拌。使反應液在減壓下濃縮，加入氯仿。減壓下邊將溶劑餾去邊以矽藻土吸附粗生成物。前述矽藻土所吸附的粗生成物以NH二氧化矽膠體管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~95：5)進行精製，得到甲基N-{[7-羥基-3-(4-碘苯基)-2,3,6,8a-四氫-5H-[1,3]噁唑[3,2-a]吡啶-8-基]羰基}甘氨酸酯之無色固體(690mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.51-2.74(m,2H)3.11-3.37(m,2H)3.74(s,3H)4.12(d,J=5.6Hz,2H)4.53(dd,J=9.2,8.5Hz,1H)4.75(t,J=8.5Hz,1H)4.97-5.22(m,1H)7.02-7.12(m,2H)7.73-7.83(m,2H)9.59(t,J=5.4Hz,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：457[M+H]+,479[M+Na]+。
(4)甲基N-{[3-(4’-氟-4-聯苯基)-7-羥基-2,3,6,8a-四氫-5H-[1,3]噁唑[3,2-a]吡啶-8-基]羰基}甘氨酸酯的合成
使上述(3)所得到的化合物(100mg)、4-氟苯基亞硼酸(66mg)、乙酸鈀(II)(6.6mg)、三(2-甲基苯基)膦(26mg)、碳酸鉀(186mg)、甲醇(4.4mL)、及甲苯(2.2mL)的混合物在封管中90℃下進行70分鐘攪拌。冷卻至室溫後，使反應液在減壓下濃縮。使得到的殘渣以二氧化矽膠體管柱層析法(n-己烷：乙酸乙酯=99：1~0：100，進而氯仿：甲醇=100：0~85：15)進行精製，得到甲基N-{[3-(4’-氟-4-聯 苯基)-7-羥基-2,3,6,8a-四氫-5H-[1,3]噁唑[3,2-a]吡啶-8-基]羰基}甘氨酸酯之淡茶色固體(100mg)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.56-2.76(m,2H)3.18-3.50(m,2H)3.74(s,3H)4.10-4.17(m,2H)4.54-4.68(m,1H)4.88(t,J=8.5Hz,1H)5.06-5.22(m,1H)7.09-7.22(m,2H)7.36-7.47(m,2H)7.50-7.66(m,4H)9.69(t,J=5.5Hz,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：425[M+H]+,447[M+Na]+。
(5)標題化合物的合成
上述(4)所得到的化合物(100mg)之四氫呋喃(2.4mL)及甲醇(2.4mL)溶液中，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(471μL)，在室溫，進行13小時攪拌。濾取析出物，使溶解於乙酸乙酯與4mol/L鹽酸。有機層在減壓下進行濃縮，得到的殘渣以分取HPLC進行精製。得到的精製物(45.0mg)之丙酮(2mL)溶液中，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(105μL)，在室溫進行攪拌。濾取析出物，得到標題化合物之無色固體(40mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.40-2.50(m,2H)3.00-3.22(m,1H)3.37-3.51(m,2H)3.83-4.03(m,2H)5.11(br.s.,1H)5.68(br.s.,1H)7.21-7.35(m,2H)7.35-7.48(m,2H)7.55-7.76(m,4H)。
MS ESI/APCI Dual posi：429[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：427[M-H]-。
參考例X-1 (5S)-1-(聯苯基-4-基甲基)-N-{2-[(4-溴苯基)胺基]-2-側氧基乙基}-4-羥基-5-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-羰醯胺的合成及決定X線結晶構造解析之絶對配置
實施例5-1所得到的化合物(60.8mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.00mL)溶液中，加入4-溴苯胺(39.0mg)、丙基膦酸無水物(環狀三聚物)(50%、N,N-二甲基甲醯胺溶液、135μL)、及三乙基胺(64.0μL)，在室溫進行1晚攪拌。進而在反應液中加入4-溴苯胺(39.0mg)、丙基膦酸無水物(環狀三聚物)(50%、N,N-二甲基甲醯胺溶液、135μL)、及三乙基胺(64.0μL)，在室溫進行3小時攪拌。反應液以分取HPLC精製，得到殘渣(43.2mg)。得到的殘渣以n-己烷-二乙基醚-乙酸乙酯混合液結晶化，得到標題化合物之無色固體(25.8mg、95.5%ee)。得到的固體的一部份以氯仿-甲醇混合液再結晶，得到的針狀晶用於X線結晶構造解析。結果本結晶的2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶環的5位之 絶對配置為(S)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.09-1.24(m,3H)2.69-2.86(m,1H)3.10(dd,J=12.5,8.2Hz,1H)3.44(dd,J=12.5,5.8Hz,1H)4.11-4.18(m,2H)4.60-4.73(m,2H)7.30-7.39(m,3H)7.40-7.48(m,6H)7.53-7.62(m,4H)8.14-8.24(m,1H)10.46-10.58(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：548[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：546[M-H]-。
光學HPLC retention time：11.041min。
參考例X-2 (5R)-1-(聯苯基-4-基甲基)-N-{2-[(4-溴苯基)胺基]-2-側氧基乙基}-4-羥基-5-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-羰醯胺的合成及決定X線結晶構造解析之絶對配置
使用實施例5-2所得到的化合物(54.8mg)，以參考例X-1同樣手法，得到標題化合物之無色固體(33.1mg、93.8%ee)。進一步，以X線結晶構造解析，本結晶的2-側 氧基-1,2,5,6-四氫吡啶環的5位之絶對配置為(R)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.09-1.24(m,3H)2.55-2.82(m,1H)3.10(dd,J=12.5,8.1Hz,1H)3.44(dd,J=12.5,5.9Hz,1H)4.12-4.18(m,2H)4.59-4.73(m,2H)7.31-7.40(m,3H)7.40-7.49(m,6H)7.54-7.62(m,4H)7.97-8.23(m,1H)10.46-10.59(m,1H)。
MS ESI/APCI Dual posi：548[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：546[M-H]-。
光學HPLC retention time：12.096min。
使本發明的化合物對PHD2之阻礙活性用以下所示試驗例1及2測定。
試驗例1 (1)人類PHD2的表現‧調製
人類PHD2的表現為以昆蟲細胞(HighFive細胞)進行。使人類PHD2登錄序列(NM_022051)導入pFastBac1載體(Invitrogen)，確認序列。使該載體導入Sf9昆蟲細胞(Invitrogen)，取得人類PHD2棒狀病毒。使該重組病毒感染HighFive昆蟲細胞(Invitrogen)，在27℃進行72小時培養後，加入含各種蛋白酶阻礙劑的細胞溶解溶液並進行破碎懸濁。使破碎懸濁溶液進行4℃、100,000×g，30分鐘離心，回收上清，作成細胞溶解產物。以西方墨點法解析，僅在PHD2棒狀病毒感染細胞溶解產物確認人類 PHD2蛋白質的表現。
(2)人類PHD2阻礙活性的測定
人類PHD2酵素活性為以基於HIF-1α之序列的19殘基的部份胜肽作為基質進行測定。具體如利用胜肽中所包含的脯胺酸殘基在PHD2酵素氫氧化時同時引起的由2-oxoglutarate轉換為succinic acid之轉換反應。亦即，使[14C]-2-oxoglutarate加入反應系，使酵素反應開始，使反應後殘存的[14C]-2-oxoglutarate與2,4-dinitrophenylhydrazine(DNPH)鍵結，作為沈澱物以過濾器除去。之後，測定生成的[14C]-succinic acid之放射計數。
酵素及基質以含6.67mM KCl、2mM MgCl2、13.3μM硫酸鐵、2.67mM抗壞血酸、1.33mM DTT之20mM三-鹽酸緩衝液(pH7.5)稀釋，試驗化合物以二甲基亞碸(DMSO)稀釋。
預先將試驗化合物、HIF-1α胜肽及[14C]-2-oxoglutarate加入96穴板，藉由加入人類PHD2酵素溶液(4μg/well)使反應開始。在37℃進行15分鐘培養後，添加含DNPH的停止液，在室溫，進行30分鐘靜置。之後，添加未被過量量的放射能標記的2-oxoglutarate，在室溫，進行60分鐘靜置。使生成沈澱物以過濾器除去，定量[14C]-succinic acid之放射計數(以Micro Beta)。測定各穴之放射計數，使試驗化合物的人類PHD2阻礙活性依據 基質無添加群及試驗物質無添加群之值進行計算。
(3)結果
各化合物的人類PHD2阻礙率(%、試驗化合物濃度為1μM)如以下表26-1~26-3所示。
試驗例2
(1)人類PHD2的表現‧調製
人類PHD2的表現為以人類細胞(293FT細胞)進行。將人類PHD2登錄序列(NM_022051)導入pcDNA3.1/Hygro(+)載體(Invitrogen)，確認序列。將該載體導入293FT細胞(Invitrogen)，在37℃、5%碳酸氣體存在下進行48小時培養後，加入含各種蛋白酶阻礙劑的細胞溶解溶液，並破碎懸濁。使破碎懸濁溶液進行4℃、100,000×g、30分鐘離心，回收上清，作成細胞溶解產物。以西方墨點法解析，確認細胞溶解產物中人類PHD2蛋白質的表現。
(2)人類PHD2阻礙活性的測定人類PHD2酵素活性為以基於HIF-1α之序列的19殘基的部份胜肽為基質，將胜肽中所包含的脯胺酸殘基的氫氧化以FP(Fluorescence Polarization)法測定。
酵素及基質以含12.5mM KCl、3.75mM MgCl2、25μM硫酸鐵、5mM抗壞血酸、2.5mM DTT之50mM三-鹽酸緩衝液(pH7.5)稀釋，試驗化合物以二甲基亞碸(DMSO)稀釋。
試驗化合物及基質溶液預先添加於384穴板，藉由添加人類PHD2酵素溶液(40ng/well)使反應開始。在30℃進行20分鐘培養後，添加含EDTA的停止液，添加‧鍵結HIF-OH抗體溶液後，將經氫氧化的脯胺酸殘基的量以螢光偏光測定法定量。
測定各穴之螢光偏光，將試驗化合物的人類PHD2阻礙活性依據試驗物質無添加群之值進行計算。
(3)結果
關於各化合物的人類PHD2阻礙活性、阻礙率(%、試驗化合物濃度為1μM)如以下表27-1~27-4所示。又，關於代表化合物，IC50(nM)如以下表28-1所示。
〔產業上的利用可能性〕
本發明化合物具有優異的PHD2阻礙作用，根據本發明，可提供對來自貧血的疾病等之預防或治療有效的醫藥品，期待減輕患者的負担、使醫藥品產業發達。

Claims (20)

  1. 一種下述一般式(I’)所表示的化合物或其製藥學上所容許的鹽， (式(I’)中，W為式-CR15R16-、式-CR11R12CR13R14-、或式-CH2CR17R18CH2-，R15為氫原子、C1-4烷基、或苯基，R16為氫原子或C1-4烷基，又，R15及R16可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴，R11為氫原子、氟原子、C1-4烷基、或苯基，R12為氫原子、氟原子、或C1-4烷基，又，R11及R12可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴或含氧原子的4~8員之飽和雜環，R13為氫原子、胺甲醯基、C1-4烷基(該C1-4烷基可被羥基、C1-3烷氧基、及二C1-3烷基胺基所成群中選出的1個基所取代)、鹵C1-4烷基、苯基、吡啶基、苄基、或苯乙基，R14為氫原子、C1-4烷基、或鹵C1-4烷基， 又，R13及R14可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴、含氧原子的4~8員之飽和雜環、或含氮原子的4~8員之飽和雜環(該含氮原子的4~8員之飽和雜環可被甲基、苄基、苯基羰基、及側氧基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代)，又，前述之R12及R13可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴，R17為氫原子或C1-4烷基，R18為氫原子或C1-4烷基，又，R17及R18可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴，Y為單鍵或C1-6烷烴二基(該C1-6烷烴二基可被1個羥基所取代，又，該C1-6烷烴二基之碳原子的1個可被C3-6環烷烴-1,1-二基所置換)，R2為氫原子、C1-6烷基、C3-8環烷基{該C3-8環烷基可被C1-6烷基(該C1-6烷基可被1個苯基所取代)、苯基(該苯基可被鹵素原子、鹵C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被C3-8環烷基、苯基(該苯基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)、及吡啶基(該吡啶基可被1個鹵素原子所取代)所成群中選出的1個基所取代]、C3-8環烷氧基、苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、及鹵C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)、及吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、及 鹵C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代}、苯基(該苯基可被相同或相異且由取代基群α3所選出之1~3個基所取代)、萘基、茚滿基、四氫萘基、吡唑基、咪唑基、異噁唑、噁唑[該吡唑基、咪唑基、異噁唑、及噁唑可被C1-6烷基及苯基(該苯基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代]、噻唑基[該噻唑基可被C1-6烷基、苯基(該苯基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)、及嗎啉基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代]、吡啶基(該吡啶基可被相同或相異且由取代基群α5所選出之1~2個基所取代)、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基[該噠嗪基、嘧啶基、及吡嗪基可被C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個的C3-8環烷基所取代)、及苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、及C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代]、苯並噻吩基、喹啉基、亞甲基二氧基苯基(該亞甲基二氧基苯基可被1~2個氟原子所取代)、含氮原子的4~8員之飽和雜環基[該含氮原子的4~8員之飽和雜環基可被嘧啶基、苯基C1-3烷基、C3-8環烷基C1-3烷基羰基、及苯基C1-3烷氧基羰基所成群中選出的1個基所取代]、或下述式(I”)-CONR5CH2-R6 (I”)[式(I”)中，R5為氫原子或C1-3烷基，R6為苯基(該苯 基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、及苯基所成群中選出的1個基所取代)]，取代基群α3為羥基、氰基、羧基、鹵素原子、C1-6烷基{該C1-6烷基可被C3-8環烷基、苯基、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被1個的C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1個的C1-6烷基所取代)所取代]、苯氧基(該苯氧基可被1個的C1-6烷基所取代)、及吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被C1-6烷基及鹵C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代}、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1~2個鹵素原子所取代)、C3-8環烯基(該C3-8環烯基可被1~2個鹵素原子所取代)、苯基(該苯基可被相同或相異且由取代基群α4所選出之1~3個基所取代)、噻吩基(該噻吩基可被1個的C1-6烷基所取代)、吡唑基(該吡唑基可被1個的C1-6烷基所取代)、異噁唑基、噻唑基(該噻唑基可被羥基、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代)、吡啶基(該吡啶基可被羧基、羥基、胺基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、及C1-6烷基磺醯基所成群中選出的1個基所取代)、嘧啶基(該嘧啶基可被1個胺基所取代)、喹啉基、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被羧基、羥基、胺甲醯基、C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1個的C1-6烷基所取代)、苯基(該苯基可被羥基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、二C1-6烷基胺基所成群中選出之1 個基所取代)、吡啶基(該吡啶基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出之1個基所取代)、噁唑(該噁唑可被1~2個的C1-6烷基所取代)、吡唑基(該吡唑基可被1~2個的C1-6烷基所取代)、噻唑基(該噻唑基可被1個的C1-6烷基所取代)、吲唑基(該吲唑基可被1個的C1-6烷基所取代)、苯並***基、咪唑噻唑基、及二C1-6烷基胺基所成群中選出的1個基所取代]、鹵C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-8環烷氧基、苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的相同或相異之1~2個基所取代)、吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、及C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)、嘧啶基氧基、哌嗪基(該哌嗪基可被1個的C1-6烷基所取代)、單C1-6烷基胺基羰基(該單C1-6烷基胺基羰基的C1-6烷基可被羧基、羥基、二C1-6烷基胺基、吡啶基、苯基、及2-側氧基吡咯烷基所成群中選出之1個基所取代)、二C1-6烷基胺基羰基(在此，該二C1-6烷基胺基羰基的2個C1-6烷基可與相鄰的氮原子一起形成含氮原子的4~8員之飽和雜環)、C1-6烷基巰基、及C1-6烷基磺醯基之基所成之群，取代基群α4為羧基、氰基、羥基、磺醯胺基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基磺醯基、單C1-6烷基胺基磺醯基(該單C1-6烷基胺基磺醯基的C1-6烷基可被1個羥基所取代)、及二 C1-6烷基胺基磺醯基之基所成之群，取代基群α5為鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1個的C1-6烷基所取代)、苯基(該苯基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代]、鹵C1-6烷氧基、苯基(該苯基可被取代基群α6所選出之1個基所取代)、吡啶基、苯氧基[該苯氧基可被鹵素原子、氰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個苯基所取代)、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代]、吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被1個的C1-6烷基所取代)、及苯基巰基(該苯基巰基可被1個鹵素原子所取代)之基所成之群，取代基群α6為鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基之基所成之群，Y4為C1-4烷烴二基，R3為氫原子或甲基，R4為-COOH、-CONHOH、或四唑基)。
  2. 如請求項1記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，前述一般式(I’)中，Y4為甲烷二基，R3為氫原子， R4為-COOH。
  3. 如請求項2記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，前述一般式(I’)中，W為式-CR15R16-且以下述一般式(I’-1)表示， (式(I’-1)中，R15為氫原子、C1-4烷基、或苯基，R16為氫原子或C1-4烷基，又，R15及R16可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴)。
  4. 如請求項2記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，前述一般式(I’)中，W為式-CR11R12CR13R14-且以下述一般式(I’-2)表示， (式(I’-2)中， R11為氫原子、氟原子、C1-4烷基、或苯基，R12為氫原子、氟原子、或C1-4烷基，又，R11及R12可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴或含氧原子的4~8員之飽和雜環，R13為氫原子、胺甲醯基、C1-4烷基(該C1-4烷基可被羥基、C1-3烷氧基、二C1-3烷基胺基所成群中選出的1個基所取代)、鹵C1-4烷基、苯基、吡啶基、苄基、或苯乙基，R14為氫原子、C1-4烷基、或鹵C1-4烷基，又，R13及R14可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴、含氧原子的4~8員之飽和雜環、或含氮原子的4~8員之飽和雜環(該含氮原子的4~8員之飽和雜環可被甲基、苄基、苯基羰基、及側氧基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代)，又，前述之R12及R13可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴)。
  5. 如請求項4記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，前述一般式(I’-2)中，Y為單鍵或C1-6烷烴二基(該C1-6烷烴二基之碳原子的1個可被C3-6環烷烴-1,1-二基所置換)，R2為C3-8環烷基{該C3-8環烷基可被C1-6烷基(該C1-6烷基可被1個苯基所取代)、苯基(該苯基可被1個鹵C1-6烷基所取代)、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被C3-8環烷 基、苯基(該苯基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)、及吡啶基(該吡啶基可被1個鹵素原子所取代)所成群中選出的1個基所取代]、C3-8環烷氧基、苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、及鹵C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)、及吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、及鹵C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代}、苯基(該苯基可被相同或相異且由前述取代基群α3所選出之1~3個基所取代)、萘基、茚滿基、四氫萘基、吡唑基[該吡唑基可被C1-6烷基及苯基(該苯基可被1個的C1-6烷基所取代)所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代]、咪唑基(該咪唑基可被C1-6烷基及苯基所成群中選出的1個基所取代)、異噁唑[該異噁唑可被1個苯基(該苯基可被1個鹵素原子所取代)所取代]、噁唑(該噁唑可被C1-6烷基及苯基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代)、噻唑基(該噻唑基可被C1-6烷基、苯基、及嗎啉基所成群中選出的1個基所取代)、吡啶基(該吡啶基可被為相同或相異且由前述取代基群α5所選出之1~2個基所取代)、噠嗪基[該噠嗪基可被1個的C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個的C3-8環烷基所取代)所取代]、嘧啶基[該嘧啶基可被鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基、及苯氧基(該苯氧基可被1個的C1-6烷基所取代)所成群中選出的1個基所取代]、吡嗪基[該吡嗪基可被C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個的 C3-8環烷基所取代)及苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、及C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代]、苯並噻吩基、喹啉基、或亞甲基二氧基苯基(該亞甲基二氧基苯基可被1~2個氟原子所取代)。
  6. 如請求項5記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，前述一般式(I’-2)中，R11為氫原子，R12為氫原子，R13為氫原子，R14為氫原子，Y為甲烷二基，R2為苯基{該苯基被苯基[該苯基可被相同或相異之由羧基、氰基、羥基、磺醯胺基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基磺醯基、單C1-6烷基胺基磺醯基(該單C1-6烷基胺基磺醯基的C1-6烷基可被1個羥基所取代)、及二C1-6烷基胺基磺醯基所選出之1~2個基所取代]、吡啶基(該吡啶基可被羧基、羥基、胺基、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、及C1-6烷基磺醯基所成群中選出的1個基所取代)、苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的相同或相異之1~2個基所取代)、吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、及C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代，進一步，可被1個鹵素原子所取代}、吡啶基{該吡啶基被苯基(該苯基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的1個基所取代)、吡啶基、苯氧基[該苯氧基可被鹵素原子、氰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可被1個苯基所取代)、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出之相同或相異的1~2個基所取代]、及吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被1個的C1-6烷基所取代)所成群中選出的1個基所取代，進一步，可被鹵素原子、C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代}、或被1個苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、及C3-8環烷基所成群中選出的1個基所取代)所取代的吡嗪基。
  7. 如請求項1記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽：其中該化合物為N-{[4-羥基-2-側氧基-1-(4-苯氧基苄基)-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸、N-[(4-羥基-1-{[6-(4-甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、 N-({4-羥基-2-側氧基-1-[(6-苯氧基-3-吡啶基)甲基]-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-({1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-({4-羥基-1-[4-(4-甲基苯氧基)苄基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-[(1-{[6-(4-氰基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-({4-羥基-2-側氧基-1-[4-(2-嘧啶基氧基)苄基]-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-[(1-{[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[6-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-{[4-羥基-2-側氧基-1-({6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸、N-[(4-羥基-1-{[6-(3-甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[6-(3-氟苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-({4-羥基-1-[4-(3-甲基苯氧基)苄基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-({1-[4-(3-氟苯氧基)苄基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、 N-[(1-{[5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(4-羥基-1-{[5-(4-甲基苯氧基)-2-吡啶基]甲基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-({1-[4-(4-氯苯氧基)苄基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-[(4-羥基-1-{4-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]苄基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[6-(2-氟苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(4-羥基-1-{[6-(2-甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-({1-[4-(2-氟苯氧基)苄基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-({4-羥基-1-[4-(2-甲基苯氧基)苄基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-[(1-{[6-(3-氯苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-{[4-羥基-2-側氧基-1-({6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸、N-({4-羥基-1-[4-(3-甲氧基苯氧基)苄基]-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-{[4-羥基-2-側氧基-1-({6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸、 N-[(1-{4-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]苄基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{4-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]苄基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[6-(4-環丙基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(4-羥基-1-{4-[(5-甲基-2-吡啶基)氧基]苄基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-{[4-羥基-2-側氧基-1-(4-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}苄基)-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸、N-{[4-羥基-1-({5-甲基-6-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-吡啶基}甲基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸、N-[(1-{[5-(4-氯苯氧基)-2-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(4-羥基-1-{[6-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{4-[(6-氯-3-吡啶基)氧基]苄基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-{[4-羥基-2-側氧基-1-({5-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2-吡啶基}甲基)-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸、N-{[4-羥基-2-側氧基-1-(4-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基}苄基)-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基]羰基}甘胺酸、N-[(1-{[6-(3-氯-4-甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥 基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[6-(3-氟-4-甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[6-(4-氟-3-甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[6-(4-乙基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(4-羥基-2-側氧基-1-{[6-(4-丙基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(4-羥基-1-{[6-(4-異丙基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(4-羥基-1-{[5-(4-甲基苯氧基)-2-吡嗪基]甲基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-({1-[4-(3,4-二甲基苯氧基)苄基]-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基}羰基)甘胺酸、N-[(1-{[5-氯-6-(4-甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[5-氟-6-(4-甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{4-[(5-環丙基-2-吡啶基)氧基]苄基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(4-羥基-1-{[2-(4-甲基苯氧基)-5-嘧啶基]甲基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[6-(4-氯苯氧基)-5-甲基-3-吡啶基]甲基}-4-羥 基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、N-[(1-{[5-(4-氯苯氧基)-2-吡嗪基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸、或N-[(1-{[5-(4-環丙基苯氧基)-2-吡嗪基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸。
  8. 如請求項1記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中該化合物為N-[(1-{[6-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸。
  9. 如請求項1記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中該化合物為N-[(1-{[6-(4-環丙基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸。
  10. 如請求項1記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中該化合物為N-[(4-羥基-1-{[6-(3-甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸。
  11. 如請求項1記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中該化合物為N-[(1-{[6-(3-氟苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺酸。
  12. 如請求項1記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中該化合物為N-[(4-羥基-1-{4-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]苄基}-2-側氧基-1,2,5,6-四氫-3-吡啶基)羰基]甘胺 酸。
  13. 如請求項1記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，前述一般式(I’)中，W為式-CR11R12CR13R14-且該化合物以下述一般式(I) (式(I)中，R11為氫原子、C1-4烷基、或苯基，R12為氫原子或C1-4烷基，又，R11及R12可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴或含氧原子的4~8員之飽和雜環，R13為氫原子、C1-4烷基、鹵C1-4烷基、苯基、苄基、或苯乙基，R14為氫原子或C1-4烷基，又，R13及R14可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴或含氧原子的4~8員之飽和雜環，又，前述之R12及R13可與相鄰的碳原子一起形成C3-8環烷烴，Y為單鍵或C1-6烷烴二基(該C1-6烷烴二基之碳原子的1個可被C3-6環烷烴-1,1-二基所置換)，R2為C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被苯基及苄基所成 群中選出的1個基所取代)、苯基(該苯基可被相同或相異且由取代基群α1所選出之1~3個基所取代)、萘基、茚滿基、四氫萘基、吡唑基[該吡唑基被1個苯基(該苯基可被1個的C1-6烷基所取代)所取代，進一步，可被1個的C1-6烷基所取代]、咪唑基(該咪唑基被1個苯基所取代)、異噁唑[該異噁唑被1個苯基(該苯基可被1個鹵素原子所取代)所取代]、噁唑(該噁唑被1個苯基所取代，進一步，可被1個的C1-6烷基所取代)、噻唑基(該噻唑基被1個苯基所取代)、吡啶基[該吡啶基被苯基、苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、氰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的1個基所取代)、及苯基巰基(該苯基巰基可被1個鹵素原子所取代)所成群中選出的1個基所取代]、嘧啶基(該嘧啶基為環己基及苯基所成群中選出的1個基所取代)、苯並噻吩基、喹啉基、或亞甲基二氧基苯基(該亞甲基二氧基苯基可被1~2個氟原子所取代)，取代基群α1為鹵素原子、C1-6烷基{該C1-6烷基可被C3-8環烷基、苯基、及C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被1個的C3-8環烷基(該C3-8環烷基可被1個的C1-6烷基所取代)所取代]所成群中選出的1個基所取代}、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基(該苯基可被相同或相異且由取代基群α2所選出之1~3個基所取代)、噻吩基、吡唑基(該吡唑基可被1個的C1-6烷基所取代)、異噁唑基、噻唑基(該噻唑基可被1~2個的C1-6烷基所取代)、吡啶基(該吡啶 基可被C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出的1個基所取代)、喹啉基、C1-6烷氧基[該C1-6烷氧基可被C3-8環烷基及苯基(該苯基可被鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出之1個基所取代)所成群中選出的1個基所取代]、鹵C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-8環烷氧基、苯氧基(該苯氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、及鹵C1-6烷氧基所成群中選出之1個基所取代)、吡啶基氧基(該吡啶基氧基可被鹵素原子、C1-6烷基、及鹵C1-6烷基所成群中選出的1個基所取代)、及C1-6烷基磺醯基之基所成之群，取代基群α2為鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、及二C1-6烷基胺基磺醯基之基所成之群)所表示。
  14. 一種醫藥品，其特徵係含有請求項1~13中任一記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽作為有效成分。
  15. 一種PHD2阻礙劑，其特徵係含有請求項1~13中任一記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽作為有效成分。
  16. 一種EPO產生促進劑，其特徵係含有請求項1~13中任一記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽作為有效成分。
  17. 一種貧血之預防藥或治療藥，其特徵係含有請求項1~13中任一記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽作 為有效成分。
  18. 一種請求項1~13中任一記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽用於製造PHD2阻礙劑之用途。
  19. 一種請求項1~13中任一記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽用於製造EPO產生促進劑之用途。
  20. 一種請求項1~13中任一記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽用於製造貧血之預防藥或治療藥之用途。
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