BR112015002153B1 - Composto heterocíclico parcialmente saturado contendo nitrogênio e seu uso, medicamento, inibidor de prolil hidroxilase 2 (phd2), promotor de produção de fator hematopoiético eritropoietina (epo) e fármaco - Google Patents

Composto heterocíclico parcialmente saturado contendo nitrogênio e seu uso, medicamento, inibidor de prolil hidroxilase 2 (phd2), promotor de produção de fator hematopoiético eritropoietina (epo) e fármaco Download PDF

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Tsuyoshi Shibata
Fumiyasu Shiozawa
Kenichi Kawabe
Yuki Shimizu
Makoto Hamada
Akira Hiratate
Masato Takahashi
Fumihito Ushiyama
Takahiro Oi
Yoshihisa Shirasaki
Daisuke Matsuda
Chie Koizumi
Sota Kato
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Abstract

COMPOSTO HETEROCÍCLICO PARCIALMENTE SATURADO CONTENDO NITROGÊNIO, MEDICAMENTO, INIBIDOR DE HIDROXILASE DE PROLILA 2, PROMOTOR DE PRODUÇÃO DE FATOR HEMATOPOIÉTICO ERITROPOIETINA, FÁRMACO E USO DO REFERIDO COMPOSTO. São proporcionados compostos tendo efeito inibidor de PHD2 superior que são representados pela fórmula geral (I'): Formula 274, em que na fórmula geral (I') supracitada, W, Y, R2 , R3 , R4 e Y4 são conforme descritos anteriormente, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos da presente invenção fornecem meios para inibir a ação destas hidroxilases de prolila para aumentar a quantidade de eritropoietina, deste modo, tratando a anemia. Como outro benefício, não apenas anemia, mas também várias outras doenças isquêmicas (por exemplo, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio e distúrbio renal isquêmico) e complicações diabéticas (nefropatia, retinopatia e neuropatia) também podem ser tratados ou prevenidos ou terem os sintomas melhorados ou atenuados através da administração destes compostos.

Description

CAMPO TÉCNICO
[0001] A presente invenção refere-se a novos inibidores de prolil hidroxilase (daqui em diante também ditos como inibidores de PHD), em particular inibidores de prolil hidroxilase 2 (daqui em diante também ditos como inibidores de PHD2).
TÉCNICA ANTECEDENTE
[0002] Eritrócitos no sangue são responsáveis pelo transporte de oxigênio em todo o corpo e desempenham um papel importante na manutenção de níveis constantes de oxigênio in vivo. Se, por conta de hemorragias em virtude de determinados tipos de doenças, bem como acidentes ou operações cirúrgicas, as contagens de eritrócitos ou nível de hemoglobinas no sangue diminui, uma sensação de fadiga, tonturas, falta de ar e outros sintomas anêmicos se desenvolverão. Na anemia, todo o corpo será exposto à deficiência de oxigênio e, sob tais condições de hipóxia, o corpo vivo realiza uma reação de compensação na qual o fator hematopoiético eritropoietina (daqui em diante também dita como EPO), o qual promove a formação de eritrócitos, é produzido principalmente a partir do rim para aumentar os níveis de hemoglobina e eritrócitos no sangue, assim, ajudando a melhorar a anemia. No entanto, em determinados tipos de doença, esta ação eritrogenética da eritropoietina é deficiente e anemia crônica persiste. Por exemplo, em pacientes com insuficiência renal que têm um transtorno no rim, sabe- se que o mecanismo descrito acima para produção de eritropoietina sob condições hipóxicas não funciona corretamente, fazendo com que os mesmos apresentem um tipo de anemia (anemia renal) a qual é caracterizada por contagens de eritrócitos e níveis de hemoglobina reduzidos (vide Documentos de Não Patente 1 e 2).
[0003] O tratamento de anemia renal e anemia que acompanha a quimioterapia ou medicação de pacientes com infecção pelo HIV é realizado atualmente por agentes que estimulam a eritropoiese (Erythropoiesis Stimulating Agents - ESA), tais como preparados de eritropoietina humana geneticamente recombinante. O ESA contribui muito para melhora da qualidade de vida do paciente ao aumentar as contagens de eritrócitos e os níveis de hemoglobina suficientemente para melhorar os sintomas que acompanham a anemia. Por outro lado, no entanto, Os ESAs atualmente disponíveis são todos produtos biológicos na forma de injeções caras, de modo que é desejado o desenvolvimento de um medicamento administrável por via oral para o tratamento de anemia.
[0004] Um estudo recente reportou que a eritropoietina também tem uma ação de proteção tecidual, tal como corações e cérebros colocados sob as condições hipóxicas que acompanham a anemia. Portanto, preparados de ESA administráveis por via oral têm o potencial de encontrar uma vasta gama de aplicações que abrangem não apenas anemia renal e outros tipos de anemia que resultam de várias causas, mas também uma diversidade de doenças isquêmicas (vide Documento de Não Patente 3).
[0005] Uma substância que pode ser dita como um fator que aumenta a produção de eritropoietina é um fator indutível por hipóxia (daqui em diante também dito como HIF). O HIF é um fator de transcrição que inclui uma subunidade α, a degradação da qual é regulada por alterações na densidade de oxigênio, e uma subunidade β, a qual é expressa continuamente. Prolil hidroxilases (PHD-1, -2 e -3) são conhecidas como fatores que regulam a degradação da subunidade α de HIF (HIF-α). Sob condições normais de pressão de oxigênio, os resíduos de prolina de HIF-α são hidroxilados por estas prolil hidroxilases e a HIF-α é rapidamente degradada pelo proteassoma. Sob condições de hipóxia, por outro lado, a atividade de prolil hidroxilases é reduzida, de modo que a degradação de HIF-α é suprimida, assim, promovendo a transcrição do eritropoietina e outros genes responsivos ao HIF. Consequentemente, através de inibição das prolil hidroxilases, a estabilização de HIF-α é promovida, tornando possível aumentar a produção de eritropoietina (vide Documentos Não Patente 1, 2 e 4).
[0006] Os compostos da presente invenção fornecem meios para inibir a ação destas prolil hidroxilases para aumentar a quantidade de eritropoietina, deste modo, tratando a anemia. Como outro benefício, não apenas anemia, mas também várias outras doenças isquêmicas (por exemplo, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio e distúrbio renal isquêmico) e complicações diabéticas (nefropatia, retinopatia e neuropatia) também podem ser tratados ou prevenidos ou os sintomas melhorados ou atenuados através de administração dos compostos da presente invenção (vide Documento de Não Patente 5).
[0007] Inibidores de PHD comuns reportados até o momento incluem derivados de 4-hidróxi-isoquinolina (vide Documento de Patente 1), derivados de 5-hidróxi-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazola (vide Documento de Patente 2), derivados de 4-hidróxi-2-oxo-1,2-di- hidroquinolina (vide Documento de Patente 3), derivados de 3- hidroxipiridina (vide Documento de Patente 4), derivados de 2-oxo-2,3- di-hidroindola (vide Documento de Patente 5), etc., mas compostos tendo as estruturas de acordo com a presente invenção não foram descritos. Também reportados até o momento foram derivados de 6- hidróxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina (vide Documento de Patente 6), derivados de 4-hidróxi-6-oxo-1,6-di-hidropirimidina (vide Documento de Patente 7), derivados de 5-hidróxi-3-oxo-2,3-di- hidropiridazina (vide Documento de Patente 8), derivados de 6-hidróxi- 4-oxo-4H-1,3-dioxina (vide Documento de Patente 9), 4- hidróxi-2-oxo- 1,2,5,7-tetra-hidrofluoro[3,4-b]piridina (vide Documento de Patente 10), derivados de 4-hidróxi-2-oxo-1,2-di-hidropiridina (vide Documentos de Patente 11 e 12), etc., mas os compostos tendo as estruturas de acordo com a presente invenção não foram descritos.
LISTA DE CITAÇÃO DOCUMENTOS DE PATENTES
[0008] Documento de Patente 1: WO 2004/108681
[0009] Documento de Patente 2: WO 2006/114213
[0010] Documento de Patente 3: WO 2007/038571
[0011] Documento de Patente 4: US 2007/0299086
[0012] Documento de Patente 5: WO 2008/144266
[0013] Documento de patente 6: WO 2007/150011
[0014] Documento de patente 7: WO 2008/089051
[0015] Documento de Patente 8: WO 2008/089052
[0016] Documento de patente 9: WO 2009/049112
[0017] Documento de patente 10: WO 2009/108496
[0018] Documento de patente 11: WO 2009/158315
[0019] Documento de patente 12: WO 2010/025087
DOCUMENTOS NÃO PATENTE
[0020] Documento de Não Patente 1: American Journal of Physiology-Renal Physiology, 2010, 299, F1-13
[0021] Documento de Não Patente 2: American Journal of Physiology-Renal Physiology, 2010, 298, F1287-1296
[0022] Documento de Não Patente 3: The Journal of Physiology, 2011, 589, 1251-1258
[0023] Documento de Não Patente 4: Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2010, 20, 1219-1245
[0024] Documento de Não Patente 5: Diabetes, Obesity and Metabolism, 2008, 10, 1-9
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO
[0025] Um objetivo da presente invenção é proporcionar inibidores de PHD2 superiores.
SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA
[0026] Os presentes inventores realizaram estudos intensivos com vistas a atingir o objetivo citado acima e, como um resultado, constataram que os compostos representados pelas fórmulas gerais (I) ou (I') a seguir têm um efeito inibidor de PHD2 superior.
[0027] Resumidamente, a presente invenção é dirigida a:
[0028] (1) fornecimento de um composto representado pela fórmula geral (I’) a seguir Fórmula 1
Figure img0001
[0029] (I’)
[0030] (em que na fórmula (I’),
[0031] W representa a fórmula -CR15R16-, a fórmula - CR11R12CR13R14- ou a fórmula -CH2CR17R18CH2-;
[0032] R15 representa um átomo de hidrogênio, C1-4 alquila ou fenila;
[0033] R16 representa um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila;
[0034] contanto que R15 e R16, junto com o átomo de carbono adjacente, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano;
[0035] R11 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, C1-4 alquila ou fenila;
[0036] R12 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou C1-4 alquila;
[0037] contanto que R11 e R12, junto com o átomo de carbono adjacente, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano ou um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de oxigênio;
[0038] R13 representa um átomo de hidrogênio, carbamoíla, C1-4 alquila (a C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-3 alcóxi e di-C1-3 alquilamino), halo-C1-4 alquila, fenila, piridila, benzila ou fenetila;
[0039] R14 representa um átomo de hidrogênio, C1-4 alquila ou halo- C1-4 alquila;
[0040] contanto que R13 e R14, junto com o átomo de carbono adjacente, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano, um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de oxigênio ou um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio (o heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em metila, benzila, fenilcarbonila e oxo);
[0041] contanto que os ditos R12 e R13, junto com os átomos de carbono adjacentes, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano;
[0042] R17 representa um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila;
[0043] R18 representa um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila;
[0044] contanto que R17 e R18, junto com o átomo de carbono adjacente, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano;
[0045] Y representa uma ligação simples ou C1-6 alcanodiila (a C1-6 alcanodiila é opcionalmente substituída por um hidróxi, e um dos átomos de carbono na C1-6 alcanodiila é opcionalmente substituído por C3-6 cicloalcano-1,1-diila);
[0046] R2 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila {a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes, e são selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila (a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por uma fenila), fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e halo-C1-6 alquila), C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila) e piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio)], C3-8 cicloalcóxi, fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila e halo-C1-6 alquila) e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila e halo-C1-6 alquila)}, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um a três grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo α3 de substituintes), naftila, indanila, tetra-hidronaftila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila [a pirazolila, imidazolila, isoxazolila e oxazolila são opcionalmente substituídas por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em C16 alquila e fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila)], tiazolila [a tiazolila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila) e morfolino], piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo α5 de substituintes), piridazinila, pirimidinila, pirazinila [a piridazinila, pirimidinila e pirazinila são opcionalmente substituídas por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila, C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma C3-8 cicloalquila) e fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila)], benzotiofenila, quinolila, metilenodioxifenila (a metilenodioxifenila é opcionalmente substituída por um ou dois átomos de flúor), heterociclila saturada de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio [a heterociclila saturada de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em pirimidinila, fenil-C1-3 alquila, C3-8 cicloalquil-C1-3 alquilcarbonila e fenil-C1-3 oxicalcoxicarbonila] ou a fórmula (I”) a seguir Fórmula 2
Figure img0002
[0047] [em que na fórmula (I”),
[0048] R5 representa um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila e R6 representa fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila e fenila)],
[0049] o grupo α3 de substituintes consiste em hidróxi, ciano, carbóxi, um átomo de halogênio, C1-6 alquila {a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila, fenila, C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila)], fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por uma C1-6 alquila) e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila e halo-C1-6 alquila)}, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois átomos de halogênio), C3-8 cicloalquenila (a C3-8 cicloalquenila é opcionalmente substituída por um ou dois átomos de halogênio), fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um a três grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo α4 de substituintes), tienila (a tienila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), pirazolila (a pirazolila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), isoxazolila, tiazolila (a tiazolila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi), piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em carbóxi, hidróxi, amino, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi e C1-6 alquil-sulfonila), pirimidinila (a pirimidinila é opcionalmente substituída por um amino), quinolila, C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em carbóxi, hidróxi, carbamoíla, C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em hidróxi, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi e di-C1-6 alquilamino), piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila), oxazolila (a oxazolila é opcionalmente substituída uma ou duas C1-6 alquilas), pirazolila (a pirazolila é opcionalmente substituída por uma ou duas C16 alquilas), tiazolila (a tiazolila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), indazolila (a indazolila é opcionalmente substituída por uma C16 alquila), benzotriazolila, imidazotiazolila e di-C1-6 alquilamino], halo-C1- 6 alcóxi, C2-6 alquenilóxi, C3-8 cicloalcóxi, fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo-C1- 6 alcóxi), piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila), pirimidinilóxi, piperazinila (a piperazinila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), mono-C16 alquilaminocarbonila (a C1-6 alquila na mono-C1-6 alquilaminocarbonila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em carbóxi, hidróxi, di-C1-6 alquilamino, piridila, fenila e 2- oxopirrolidinila), di-C1-6 alquilaminocarbonila (onde as duas C1-6 alquilas na di-C1-6 alquilaminocarbonila, junto com o átomo de nitrogênio adjacente, formam opcionalmente um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio), C1-6 alquil-sulfanila e C1-6 alquil-sulfonila;
[0050] grupo α4 de substituintes consiste em carbóxi, ciano, hidróxi, sulfamoíla, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alquilcarbonila, di-C1- 6 alquilaminocarbonila, C1-6 alquil-sulfonila, mono-C1-6 alquilamino- sulfonila (a C1-6 alquila na mono-C1-6 alquilamino-sulfonila é opcionalmente substituída por um hidróxi) e di-C1-6 alquilamino-sulfonila;
[0051] grupo α5 de substituintes consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila) e fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila)], halo-C1-6 alcóxi, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo α6 de substituintes), piridila, fenóxi [o fenóxi é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma fenila) e halo-C1-6 alcóxi], piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por uma C1-6 alquila) e fenil- sulfanila (a fenil-sulfanila é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio);
[0052] grupo α6 de substituintes consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi;
[0053] Y4 representa C1-4 alcanodiila;
[0054] R3 representa um átomo de hidrogênio ou metila;
[0055] R4 representa -COOH, -CONHOH ou tetrazolila);
[0056] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0057] (2) Em outro modo, a presente invenção é dirigida ao fornecimento do composto de acordo com (1) em que, na fórmula geral (I') antes mencionada,
[0058] Y4 é metanodiila,
[0059] R3 é um átomo de hidrogênio,
[0060] R4 é -COOH,
[0061] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0062] (3) Em outro modo, a presente invenção é dirigida ao fornecimento do composto de acordo com (2) em que, na fórmula geral (I') antes mencionada,
[0063] W é a fórmula -CR15R16- e o composto é representado pela fórmula geral (I’-1): Fórmula 3
Figure img0003
[0064] (I’-1)
[0065] (em que, na fórmula (I’-1),
[0066] R15 é um átomo de hidrogênio, C1-4 alquila ou fenila,
[0067] R16 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila,
[0068] contanto que R15 e R16, junto com o átomo de carbono adjacente, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano),
[0069] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0070] (4) Em outro modo, a presente invenção é dirigida ao fornecimento do composto de acordo com (2) em que, na fórmula geral (I') antes mencionada,
[0071] W é a fórmula -CR11R12CR13R14- e o composto é representado pela fórmula geral (I’-2): Fórmula 4
Figure img0004
[0072] (I’-2)
[0073] (em que, na fórmula (I’-2),
[0074] R11 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, C1-4 alquila ou fenila,
[0075] R12 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou C1-4 alquila,
[0076] contanto que R11 e R12, junto com o átomo de carbono adjacente, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano ou um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de oxigênio;
[0077] R13 é um átomo de hidrogênio, carbamoíla, C1-4 alquila (a C1 4 alquila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-3 alcóxi e di-C1-3 alquilamino), halo-C1- 4 alquila, fenila, piridila, benzila ou fenetila;
[0078] R14 é um átomo de hidrogênio, C1-4 alquila ou halo-C1-4 alquila,
[0079] contanto que R13 e R14, junto com o átomo de carbono adjacente, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano, um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de oxigênio ou um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio (o heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em metila, benzila, fenilcarbonila e oxo),
[0080] contanto que R12 e R13 supracitados, junto com os átomos de carbono adjacentes, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano),
[0081] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0082] (5) Em outro modo, a presente invenção é dirigida ao fornecimento do composto de acordo com (4) em que, na fórmula geral (I’-2) supracitada,
[0083] Y é uma ligação simples ou C1-6 alcanodiila (um dos átomos de carbono na C1-6 alcanodiila é opcionalmente substituída por C3-6 cicloalcano-1,1-diila),
[0084] R2 é C3-8 cicloalquila {a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila (a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por uma fenila), fenila (a fenila é opcionalmente substituída por uma halo-C1-6 alquila), C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila) e piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio)], C3-8 cicloalcóxi, fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila e halo- C1-6 alquila) e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila e halo-C1-6 alquila)}, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um a três grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo α3 de substituintes supracitado), naftila, indanila, tetra-hidronaftila, pirazolila [a pirazolila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em C16 alquila e fenila (a fenila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila)], imidazolila (a imidazolila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila e fenila), isoxazolila [a isoxazolila é opcionalmente substituída por uma fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio)], oxazolila (a oxazolila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila e fenila), tiazolila (a tiazolila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, fenila e morfolino), piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo α5 de substituintes supracitado), piridazinila [a piridazinila é opcionalmente substituída por um C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma C3-8 cicloalquila)], pirimidinila [a pirimidinila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila e fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por uma C1-6 alquila)], pirazinila [a pirazinila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por C3-8 cicloalquila) e fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila)], benzotiofenila, quinolila ou metilenodioxifenila (a metilenodioxifenila é opcionalmente substituída por um ou dois átomos de flúor),
[0085] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0086] (6) Em outro modo, a presente invenção é dirigida ao fornecimento do composto de acordo com (5) em que, na fórmula geral (I’-2) supracitada,
[0087] R11 é um átomo de hidrogênio,
[0088] R12 é um átomo de hidrogênio,
[0089] R13 é um átomo de hidrogênio,
[0090] R14 é um átomo de hidrogênio,
[0091] Y é metanodiila,
[0092] R2 é
[0093] fenila {a fenila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila [a fenila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em carbóxi, ciano, hidróxi, sulfamoíla, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alquilcarbonila, di-C1- 6 alquilaminocarbonila, C1-6 alquil-sulfonila, mono-C1-6 alquilamino- sulfonila (a C1-6 alquila na mono-C1-6 alquilamino-sulfonila é opcionalmente substituída por um hidróxi) e di-C1-6 alquilamino- sulfonila], piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em carbóxi, hidróxi, amino, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi e C1-6 alquil-sulfonila), fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi) e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila e C38 cicloalquila) e pode ainda ser substituído por um átomo de halogênio};
[0094] piridila {a piridila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi), piridila, fenóxi [o fenóxi é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma fenila) e halo-C1-6 alcóxi] e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por uma C1-6 alquila) e pode ainda ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila}; ou
[0095] pirazinila a qual é substituída por um fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0096] (7) Em outro modo, a presente invenção é dirigida ao fornecimento dos compostos a seguir de acordo com (1):
[0097] N-{[4-hidróxi-2-oxo-1-(4-fenoxibenzil)-1,2,5,6-tetra-hidro-3- piridinil]carbonil}glicina;
[0098] N-[(4-hidróxi-1-{[6-(4-metilfenóxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0099] N-({4-hidróxi-2-oxo-1-[(6-fenóxi-3-piridinil)metil]-1,2,5,6- tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
[0100] N-({1-[4-(4-fluorofenóxi)benzil]-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra- hidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
[0101] N-({4-hidróxi-1-[4-(4-metilfenóxi)benzil]-2-oxo-1,2,5,6-tetra- hidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
[0102] N-[(1-{[6-(4-cianofenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0103] N-({4-hidróxi-2-oxo-1-[4-(2-pirimidinilóxi)benzil]-1,2,5,6- tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
[0104] N-[(1-{[6-(4-fluorofenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0105] N-[(1-{[6-(4-clorofenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0106] N-{[4-hidróxi-2-oxo-1-({6-[4-(trifluorometil)fenóxi]-3- piridinil}metil)-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicina;
[0107] N-[(4-hidróxi-1-{[6-(3-metilfenóxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0108] N-[(1-{[6-(3-fluorofenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0109] N-({4-hidróxi-1-[4-(3-metilfenóxi)benzil]-2-oxo-1,2,5,6-tetra- hidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
[0110] N-({1-[4-(3-fluorofenóxi)benzil]-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra- hidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
[0111] N-[(1-{[5-(4-fluorofenóxi)-2-piridinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0112] N-[(4-hidróxi-1-{[5-(4-metilfenóxi)-2-piridinil]metil}-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0113] N-({1-[4-(4-clorofenóxi)benzil]-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra- hidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
[0114] N-[(4-hidróxi-1-{4-[(6-metil-3-piridinil)óxi]benzil}-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0115] N-[(1-{[6-(2-fluorofenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0116] N-[(4-hidróxi-1-{[6-(2-metilfenóxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0117] N-({1-[4-(2-fluorofenóxi)benzil]-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra- hidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
[0118] N-({4-hidróxi-1-[4-(2-metilfenóxi)benzil]-2-oxo-1,2,5,6-tetra- hidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
[0119] N-[(1-{[6-(3-clorofenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0120] N-{[4-hidróxi-2-oxo-1-({6-[3-(trifluorometil)fenóxi]-3- piridinil}metil)-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicina;
[0121] N-({4-hidróxi-1-[4-(3-methóxifenóxi)benzil]-2-oxo-1,2,5,6- tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
[0122] N-{[4-hidróxi-2-oxo-1-({6-[3-(trifluoromethóxi)fenóxi]-3- piridinil}metil)-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicina;
[0123] N-[(1-{4-[(5-fluoro-2-piridinil)óxi]benzil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0124] N-[(1-{4-[(5-cloro-2-piridinil)óxi]benzil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0125] N-[(1-{[6-(4-ciclopropilfenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0126] N-[(4-hidróxi-1-{4-[(5-metil-2-piridinil)óxi]benzil}-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0127] N-{[4-hidróxi-2-oxo-1-(4-{[5-(trifluorometil)-2- piridinil]óxi}benzil)-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicina;
[0128] N-{[4-hidróxi-1-({5-metil-6-[(6-metil-3-piridinil)óxi]-3- piridinil}metil)-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicina;
[0129] N-[(1-{[5-(4-clorofenóxi)-2-piridinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0130] N-[(4-hidróxi-1-{[6-(3-methóxifenóxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0131] N-[(1-{4-[(6-cloro-3-piridinil)óxi]benzil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0132] N-{[4-hidróxi-2-oxo-1-({5-[4-(trifluorometil)fenóxi]-2- piridinil}metil)-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicina;
[0133] N-{[4-hidróxi-2-oxo-1-(4-{[6-(trifluorometil)-3- piridinil]óxi}benzil)-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicina;
[0134] N-[(1-{[6-(3-cloro-4-metilfenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0135] N-[(1-{[6-(3-fluoro-4-metilfenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0136] N-[(1-{[6-(4-fluoro-3-metilfenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0137] N-[(1-{[6-(4-etilfenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0138] N-[(4-hidróxi-2-oxo-1-{[6-(4-propilfenóxi)-3-piridinil]metil}- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0139] N-[(4-hidróxi-1-{[6-(4-isopropilfenóxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0140] N-[(4-hidróxi-1-{[5-(4-metilfenóxi)-2-pirazinil]metil}-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0141] N-({1-[4-(3,4-dimetilfenóxi)benzil]-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6- tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
[0142] N-[(1-{[5-cloro-6-(4-metilfenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0143] N-[(1-{[5-fluoro-6-(4-metilfenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0144] N-[(1-{4-[(5-ciclopropil-2-piridinil)óxi]benzil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0145] N-[(4-hidróxi-1-{[2-(4-metilfenóxi)-5-pirimidinil]metil}-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0146] N-[(1-{[6-(4-clorofenóxi)-5-metil-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
[0147] N-[(1-{[5-(4-clorofenóxi)-2-pirazinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; ou
[0148] N-[(1-{[5-(4-ciclopropilfenóxi)-2-pirazinil]metil}-4-hidróxi-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina,
[0149] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0150] (8) Em outro modo, a presente invenção é dirigida ao fornecimento de um composto tendo a fórmula geral (I’) supracitada, em que
[0151] W é a fórmula -CR11R12CR13R14- e o composto é representado pela fórmula geral (I): Fórmula 5
Figure img0005
[0152] (I)
[0153] (em que, na fórmula (I),
[0154] R11 é um átomo de hidrogênio, C1-4 alquila ou fenila,
[0155] R12 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquil,
[0156] contanto que R11 e R12, junto com o átomo de carbono adjacente, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano ou um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de oxigênio;
[0157] R13 é um átomo de hidrogênio, C1-4 alquila, halo-C1-4 alquila, fenila, benzila ou fenetila,
[0158] R14 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquil,
[0159] contanto que R13 e R14, junto com o átomo de carbono adjacente, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano ou um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de oxigênio,
[0160] contanto que R12 e R13 supracitados, junto com os átomos de carbono adjacentes, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano;
[0161] Y é uma ligação simples ou C1-6 alcanodiila (um dos átomos de carbono na C1-6 alcanodiila é opcionalmente substituída por C3-6 cicloalcano-1,1-diila);
[0162] R2 é C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila e benzila), fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um a três grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo α1 de substituintes), naftila, indanila, tetra-hidronaftila, pirazolila [a pirazolila é substituída por uma fenila (a fenila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila) e pode ainda ser substituída por uma C1-6 alquila], imidazolila (a imidazolila é substituída por uma fenila), isoxazolila [a isoxazolila é substituída por uma fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio)], oxazolila (a oxazolila é substituída por uma fenila e pode ainda ser substituída por uma C1-6 alquila), tiazolila (a tiazolila é substituída por uma fenila), piridila [a piridila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila, fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi e halo- C1-6 alcóxi) e fenil-sulfanila (a fenil-sulfanila é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio)], pirimidinila (a pirimidinila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em ciclo-hexila e fenila), benzotiofenila, quinolila ou metilenodioxifenila (a metilenodioxifenila é opcionalmente substituída por um ou dois átomos de flúor);
[0163] grupo α1 de substituintes consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila {a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila, fenila e C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por uma C16 alquil)]}, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um a três grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo α2 de substituintes), tienila, pirazolila (a pirazolila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), isoxazolila, tiazolila (a tiazolila é opcionalmente substituída uma ou duas C1-6 alquilas), piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi), quinolila, C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila e fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila)], halo-C1-6 alcóxi, C2-6 alquenilóxi, C38 cicloalcóxi, fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi), piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila e halo-C1-6 alquil) e C1-6 alquil-sulfanila;
[0164] grupo α2 de substituintes consiste em um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, fenila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alquilcarbonila e di-C1-6 alquilamino-sulfonila),
[0165] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0166] (9) Em outro modo, a presente invenção é dirigida ao fornecimento de um remédio compreendendo o composto de acordo com qualquer um de (1) a (8) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[0167] (10) Em outro modo, a presente invenção é dirigida ao fornecimento de um inibidor de PHD2 compreendendo o composto de acordo com qualquer um de (1) a (8) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[0168] (11) Em outro modo, a presente invenção é dirigida ao fornecimento de promotor de produção de EPO compreendendo o composto de acordo com qualquer um de (1) a (8) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[0169] (12) Em outro modo, a presente invenção é dirigida ao fornecimento de um fármaco para prevenção ou tratamento de anemia compreendendo o composto de acordo com qualquer um de (1) a (8) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO
[0170] A presente invenção tornou possível fornecer compostos tendo um efeito inibidor de PHD2 superior.
DESCRIÇÃO DE MODALIDADES
[0171] A presente invenção proporciona compostos que têm um efeito inibidor de PHD2 superior, os quais são representados pelas fórmulas gerais (I) ou (I ') ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0172] Nas páginas a seguir, os compostos da presente invenção são descritos em maiores detalhes, mas deverá ser entendido que a presente invenção não está, de forma alguma, limitada às ilustrações que seguem.
[0173] Conforme usado aqui, o símbolo "n" refere-se a normal, "s" ou "sec", secundário, "t" ou "terc", terciário, "c", ciclo, "o", orto, "m", meta e "p", para.
[0174] O "átomo de halogênio" refere-se a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.
[0175] A "C1-3 alquila" refere-se à alquila linear ou ramificada tendo um a três átomos de carbono. Especificamente, metila, etila, n-propila e isopropila são citadas.
[0176] A "C1-4 alquila" refere-se à alquila linear ou ramificada tendo um a quatro átomos de carbono. Especificamente, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila são citadas.
[0177] A "C1-6 alquila" refere-se à alquila linear ou ramificada tendo um a seis átomos de carbono e exemplos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, 2-metilbutila, n-hexila, iso-hexila, etc.
[0178] A "halo-C1-4 alquila" refere-se à alquila linear ou ramificada tendo um a quatro átomos de carbono, com substituição por um átomo de halogênio. O número de substituições por um átomo de halogênio é, de preferência, de um a três e um átomo de halogênio preferido é um átomo de flúor. Exemplos incluem monofluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1-fluoroetila, 1,1-difluoroetila, 2-fluoroetila, 2-fluoro-2- metilpropila, 2,2-difluoropropila, 1-fluoro-2-metilpropan-2-ila, 1,1- difluoro-2-metilpropan-2-ila, etc.
[0179] A "halo-C1-6 alquila" refere-se à alquila linear ou ramificada tendo um a seis átomos de carbono, com substituição por um átomo de halogênio. O número de substituições por um átomo de halogênio é, de preferência, de um a cinco e um átomo de halogênio preferido é um átomo de flúor. Exemplos incluem monofluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1-fluoroetila, 1,1-difluoroetila, 1,1,2,2,2-pentafluoroetila, 2-fluoroetila, 2-fluoro-2-metilpropila, 2,2-difluoropropila, 1-fluoro-2- metilpropan-2-ila, 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ila, 1-fluoropentila, 1- fluoro-hexila, etc.
[0180] O "C3-6 cicloalcano" refere-se a alcano cíclico tendo três a seis átomos de carbono. Exemplos incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano e ciclo-hexano.
[0181] O "C3-8 cicloalcano" refere-se a alcano cíclico tendo três a oito átomos de carbono. Exemplos incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano e ciclo-octano.
[0182] A "C3-8 cicloalquila" refere-se à alquila cíclica tendo três a oito átomos de carbono. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
[0183] A "C3-8 cicloalquenila" refere-se à alquenila cíclica tendo três a oito átomos de carbono. Exemplos incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila e ciclo- octenila.
[0184] O "heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de oxigênio" refere-se a um heterociclo saturado monocíclico de 4 a 8 elementos contendo um átomo de oxigênio no anel. Exemplos incluem oxetano, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, etc.
[0185] O "heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio" refere-se a um heterociclo saturado monocíclico de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio no anel. Exemplos incluem azetidina, pirrolidina, piperidina, etc.
[0186] A "heterociclila saturada de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio" refere-se a um grupo heterocíclico saturado monocíclico de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio no anel. Exemplos incluem azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, etc.
[0187] O "C1-3 alcóxi" refere-se a alcóxi linear ou ramificado tendo um a três átomos de carbono. Especificamente, metóxi, etóxi, n-propóxi e isopropóxi são citados.
[0188] O "C1-6 alcóxi" refere-se a alcóxi linear ou ramificado tendo um a seis átomos de carbono. Exemplos incluem metóxi, etóxi, n- propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n- pentilóxi, isopentilóxi, neopentilóxi, 2-metilbutóxi, n-hexilóxi, iso-hexilóxi, etc.
[0189] O "halo-C1-6 alcóxi" refere-se a alcóxi linear ou ramificado tendo um a seis átomos de carbono, com substituição por um átomo de halogênio. O número de substituições por um átomo de halogênio é, de preferência, de um a cinco e um átomo de halogênio preferido é um átomo de flúor. Exemplos incluem monofluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 1-fluoroetóxi, 1,1-difluoroetóxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 3,3,3-trifluoropropóxi, 1,3- difluoropropan-2-ilóxi, 2-fluoro-2-metilpropóxi, 2,2-difluoropropóxi, 1- fluoro-2-metilpropan-2-ilóxi, 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ilóxi, 4,4,4- trifluorobutóxi, etc.
[0190] O "C2-6 alquenilóxi" refere-se a um grupo de estrutura tal que óxi é ligado à alquenila linear ou ramificada tendo dois a seis átomos de carbono. Exemplos incluem etenilóxi, (E)-prop-1-en-1-ilóxi, (Z)-prop-1- en-1-ilóxi, prop-2-en-1-ilóxi, (Z)-but-2-en-1-ilóxi. (Z)-pent-3-en-1-ilóxi, (Z)-hex-4-en-1-ilóxi, (Z)-hept-5-en-1-ilóxi e (Z)-oct-6-en-1-ilóxi, etc.
[0191] O "C3-8 cicloalcóxi" refere-se a alcóxi cíclico tendo três a oito átomos de carbono. Exemplos incluem ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi, ciclo-heptilóxi e ciclo-octilóxi.
[0192] O "di-C1-3 alquilamino" refere-se a amino tendo a "C1-3 alquila" supracitada como dois substituintes, os quais são os mesmos ou diferentes. Exemplos incluem dimetilamino, dietilamino, di(n- propil)amino, di(isopropil)amino, etilmetilamino, metil(n-propil)amino, etc.
[0193] O "di-C1-6 alquilamino" refere-se a amino tendo a "C1-6 alquila" supracitada como dois substituintes, os quais são os mesmos ou diferentes. Exemplos incluem dimetilamino, dietilamino, di(n- propil)amino, di(isopropil)amino, etilmetilamino, metil(n-propil)amino, etc.
[0194] A "C1-6 alquilcarbonila" refere-se a um grupo de estrutura tal que a carbonila está ligada à "C1-6 alquila" supracitada. Exemplos incluem metilcarbonila, etilcarbonila, n-propilcarbonila, isopropilcarbonila, n-butilcarbonila, isobutilcarbonila, sec-butilcarbonila, terc-butilcarbonila, n-pentilcarbonila, isopentilcarbonila, neopentilcarbonila, 2-metilbutilcarbonila, n-hexilcarbonila, iso- hexilcarbonila, etc.
[0195] A "mono-C1-6 alquilaminocarbonila" refere-se a um grupo de estrutura tal que carbonila está ligada a amino tendo a "C1-6 alquila" supracitada como um único substituinte. Exemplos incluem metilaminocarbonila, etilaminocarbonila, n-propilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila, n-butilaminocarbonila, isobutilaminocarbonila, sec-butilaminocarbonila, terc-butilaminocarbonila, n- pentilaminocarbonila, n-hexilaminocarbonila, etc.
[0196] A "di-C1-6 alquilaminocarbonila" refere-se a um grupo de estrutura tal que carbonila está ligada a amino tendo a "C1-6 alquila" supracitada como dois substituintes, os quais são os mesmos ou diferentes. Exemplos incluem dimetilaminocarbonila, di(n- propil)aminocarbonila, di(isopropil)aminocarbonila, etilmetilaminocarbonila, metil(n-propil)aminocarbonila, etc.
[0197] As duas C1-6 alquilas na di-C1-6 alquilaminocarbonila, junto com o átomo de nitrogênio adjacente, podem opcionalmente formar um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio.
[0198] A "C1-6 alquil-sulfanila" refere-se a um grupo de estrutura tal que sulfanila está ligada à "C1-6 alquila" supracitada. Exemplos incluem metil-sulfanila, etil-sulfanila, n-propil-sulfanila, isopropil-sulfanila, isobutil-sulfanila, n-hexil-sulfanila, etc.
[0199] A "C1-6 alquil-sulfonila" é um grupo de estrutura tal que sulfonila está ligada à "C1-6 alquila" supracitada. Exemplos incluem metil-sulfonila, etil-sulfonila, n-propil-sulfonila, isopropil-sulfonila, isobutil-sulfonila, n-hexil-sulfonila, etc.
[0200] A "mono-C1-6 alquilamino-sulfonila" refere-se a um grupo de estrutura tal que sulfonila está ligada a amino tendo a "C1-6 alquila" supracitada como um único substituinte. Exemplos incluem metilamino- sulfonila, etilamino-sulfonila, n-propilamino-sulfonila, isopropilamino- sulfonila, n-butilamino-sulfonila, isobutilamino-sulfonila, sec-butilamino- sulfonila, terc-butilamino-sulfonila, n-pentilamino-sulfonila, n- hexilamino-sulfonila, etc.
[0201] A "di-C1-6 alquilamino-sulfonila" refere-se a um grupo de estrutura tal que sulfonila está ligada a amino tendo a "C1-6 alquila" supracitada como dois substituintes, os quais são os mesmos ou diferentes. Exemplos incluem dimetilamino-sulfonila, dietilamino- sulfonila. di(n-propil)amino-sulfonila, di(isopropil)amino-sulfonila, etilmetilamino-sulfonila, metil(n-propil)amino-sulfonila, isopropil(metil)amino-sulfonila, etc.
[0202] A "C1-4 alcanodiila" refere-se a um grupo hidrocarboneto divalente de estrutura tal que um átomo de hidrogênio foi removido de um grupo alquila tendo um a quatro átomos de carbono. Exemplos incluem metanodiila, etano-1,1-diila, etano-1,2-diila, propano-1,1-diila, propano-1,2-diila, propano-1,3-diila, propano-2,2-diila, butano-1,4-diila, 2-metilpropano-1,2-diila, etc. Dentre estes, metanodiila, etano-1,1-diila, etano-1,2-diila, propano-1,1-diila, propano-1,2-diila, propano-1,3-diila e propano-2,2-diila são C1-3 alcanodiilas.
[0203] A "C1-6 alcanodiila" refere-se a um grupo hidrocarboneto divalente de estrutura tal que um átomo de hidrogênio foi removido de um grupo alquila tendo um a seis átomos de carbono. Exemplos incluem metanodiila, etano-1,1-diila, etano-1,2-diila, propano-1,1-diila, propano- 1,2-diila, propano-1,3-diila, propano-2,2-diila, butano-1,4-diila, 2- metilpropano-1,2-diila, pentano-1,5-diila, hexano-1,6-diila, etc.
[0204] A "C3-6 cicloalcano-1,1-diila" refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico divalente de estrutura tal que um átomo de hidrogênio foi removido de um grupo cicloalquila tendo três a seis átomos de carbono. Exemplos incluem ciclopropano-1,1-diila, ciclobutano-1,1-diila, ciclopentano-1,1-diila e ciclo-hexano-1,1-diila.
[0205] A "fenil-C1-3 alquila" refere-se à "C1-3 alquila" supracitada tendo um grupo fenila como um substituinte. Exemplos incluem benzila, fenetila e fenilpropila.
[0206] A "C3-8 cicloalquil-C1-3 alquilcarbonila" refere-se a um grupo de estrutura tal que o grupo cicloalquila supracitado tendo três a oito átomos de carbono se liga a um grupo carbonila via a C1-3 alquila supracitada. Exemplos incluem ciclopropilmetilcarbonila, ciclopropiletilcarbonila, ciclobutilmetilcarbonila, ciclopentilmetilcarbonila, ciclo-hexilmetilcarbonila, etc.
[0207] A "fenil-C1-3 oxicalcoxicarbonila" refere-se a um grupo de estrutura tal que um grupo fenila se liga a um grupo carbonila via o C1-3 alcóxi supracitado. Exemplos incluem fenilmetoxicarbonila, feniletoxicarbonila e fenilpropoxicarbonila.
[0208] Modos preferidos dos compostos da presente invenção são como segue.
[0209] Um caso preferido de W é a fórmula -CR15R16- ou a fórmula -CR11R12CR13R14-.
[0210] Quando W representa a fórmula -CR15R16-,
[0211] um caso preferido de R15 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila, com um caso mais preferido de R15 sendo um átomo de hidrogênio ou metila e um caso ainda mais preferido de R15 sendo um átomo de hidrogênio;
[0212] um caso preferido de R16 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila, com um caso mais preferido de R16 sendo um átomo de hidrogênio ou metila e um caso ainda mais preferido de R16 sendo um átomo de hidrogênio;
[0213] outro caso preferido de R15 e R16 é tal que os R15 e R16, junto com o átomo de carbono adjacente, formam C3-8 cicloalcano, com um caso mais preferido de R15 e R16 sendo tal que os R15 e R16, junto com o átomo de carbono adjacente, formam ciclobutano, ciclopentano ou ciclo-hexano.
[0214] Quando W representa a fórmula -CR11R12CR13R14-,
[0215] um caso preferido de R11 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila, com um caso mais preferido de R11 sendo um átomo de hidrogênio ou metila e um caso ainda mais preferido de R11 sendo um átomo de hidrogênio;
[0216] um caso preferido de R12 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila, com um caso mais preferido de R12 sendo um átomo de hidrogênio ou metila e um caso ainda mais preferido de R12 sendo um átomo de hidrogênio;
[0217] outro caso preferido de R11 e R12 é tal que os R11 e R12, junto com o átomo de carbono adjacente, formam C3-8 cicloalcano ou um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de oxigênio, com um caso mais preferido de R11 e R12 sendo tal que os R11 e R12, junto com o átomo de carbono adjacente, formam C3-6 cicloalcano e um caso ainda mais preferido de R11 e R12 sendo tal que os R11 e R12, junto com o átomo de carbono adjacente, formam ciclopropano;
[0218] um caso preferido de R13 é um átomo de hidrogênio, C1-4 alquila ou halo-C1-4 alquila, com um caso mais preferido de R13 sendo um átomo de hidrogênio ou metila e um caso ainda mais preferido de R13 sendo um átomo de hidrogênio;
[0219] um caso preferido de R14 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila, com um caso mais preferido de R14 sendo um átomo de hidrogênio ou metila e um caso ainda mais preferido de R14 sendo um átomo de hidrogênio;
[0220] outro caso preferido de R13 e R14 é tal que os R13 e R14, junto com o átomo de carbono adjacente, formam C3-8 cicloalcano, um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de oxigênio ou um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio (em que o heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em metila, benzila, fenilcarbonila e oxo), com um caso mais preferido de R13 e R14 sendo tal que os R13 e R14, junto com o átomo de carbono adjacente, formam C3-6 cicloalcano, um caso ainda mais preferido de R13 e R14 sendo tal que os R13 e R14, junto com o átomo de carbono adjacente, formam ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano ou ciclo-hexano e um caso particularmente preferido de R13 e R14 sendo tal que os R13 e R14, junto com o átomo de carbono adjacente, formam ciclopropano.
[0221] Um caso preferido de Y é uma ligação simples ou C1-6 alcanodiila (um dos átomos de carbono na C1-6 alcanodiila é opcionalmente substituída por C3-6 cicloalcano-1,1-diila), com um caso mais preferido de Y sendo uma ligação simples, metanodiila, etano-1,1- diila, propano-1,1-diila, propano-2,2-diila, ciclopropano-1,1-diila ou etano-1,2-diila, com um caso ainda mais preferido de Y sendo uma ligação simples ou metanodiila e um caso particularmente preferido de Y sendo metanodiila.
[0222] Modos preferidos de R2 são descritos abaixo sob (1) a (4).
[0223] (1) Um caso preferido de R2 é C3-8 cicloalquila {a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila (a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por uma fenila), fenila (a fenila é opcionalmente substituída por uma halo-C1-6 alquila), C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquil) e piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio)], C3-8 cicloalcóxi, fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila e halo-C1-6 alquila) e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila e halo- C1-6 alquila)}, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um a três grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo α3 de substituintes), indanila, isoxazolila [a isoxazolila é opcionalmente substituída por uma fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio)], oxazolila (a oxazolila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em C16 alquila e fenila), tiazolila (a tiazolila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, fenila e morfolino), piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo α5 de substituintes supracitado), pirimidinila [a pirimidinila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila e fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por uma C1-6 alquila)], pirazinila [a pirazinila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma C3-8 cicloalquila) e fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila)] ou benzotiofenila.
[0224] (2) Um caso mais preferido de R2 é
[0225] C3-8 cicloalquila {a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em fenila (a fenila é opcionalmente substituída por uma halo-C1-6 alquila), C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila) e piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio)], fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila e halo- C1-6 alquila) e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila e halo-C1-6 alquila)};
[0226] fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um a três grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila {a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila, fenila, C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila)], fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por uma C1-6 alquila) e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila e halo-C1-6 alquila)}, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois átomos de halogênio), fenila [a fenila é opcionalmente substituída por um a três grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em carbóxi, ciano, hidróxi, sulfamoíla, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alquilcarbonila, di-C1- 6 alquilaminocarbonila, C1-6 alquil-sulfonila, mono-C1-6 alquilamino- sulfonila (a C1-6 alquila da mono-C1-6 alquilamino-sulfonila é opcionalmente substituída por um hidróxi) e di-C1-6 alquilamino- sulfonila], tienila (a tienila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), pirazolila (a pirazolila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), isoxazolila, tiazolila (a tiazolila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi), piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em carbóxi, hidróxi, amino, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi e C1-6 alquil-sulfonila), pirimidinila (a pirimidinila é opcionalmente substituída por um amino), quinolila, C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em hidróxi, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo- C1-6 alcóxi e di-C1-6 alquilamino), piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila), oxazolila (a oxazolila é opcionalmente substituída uma ou duas C1-6 alquilas), pirazolila (a pirazolila é opcionalmente substituída por uma ou duas C1-6 alquilas), tiazolila (a tiazolila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), indazolila (a indazolila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), benzotriazolila, imidazotiazolila e di-C1-6 alquilamino], halo-C1-6 alcóxi, C2-6 alquenilóxi, C3-8 cicloalcóxi, fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi), piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila), C1-6 alquil-sulfanila e C1-6 alquil-sulfonila);
[0227] piridila {a piridila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila)], halo-C1-6 alcóxi, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1- 6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi), piridila, fenóxi [o fenóxi é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma fenila) e halo-C1-6 alcóxi] e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por uma C1-6 alquil)}; ou
[0228] pirazinila [a pirazinila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma C3-8 cicloalquila) e fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila)].
[0229] (3) Um caso ainda mais preferido de R2 é
[0230] fenila {a fenila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila [a fenila é opcionalmente substituída por um a três grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em carbóxi, ciano, hidróxi, sulfamoíla, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alquilcarbonila, di-C1- 6 alquilaminocarbonila, C1-6 alquil-sulfonila, mono-C1-6 alquilamino- sulfonila (a C1-6 alquila da mono-C1-6 alquilamino-sulfonila é opcionalmente substituída por um hidróxi) e di-C1-6 alquilamino- sulfonila], piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em carbóxi, hidróxi, amino, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi e C1-6 alquil-sulfonila), C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por uma C16 alquila), fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em hidróxi, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi e di-C1-6 alquilamino), piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila), oxazolila (a oxazolila é opcionalmente substituída uma ou duas C1-6 alquilas), pirazolila (a pirazolila é opcionalmente substituída por uma ou duas C1-6 alquilas), tiazolila (a tiazolila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), indazolila (a indazolila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), benzotriazolila, imidazotiazolila e di-C1-6 alquilamino], halo-C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalcóxi, fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo-C1- 6 alcóxi), piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila), C1-6 alquil-sulfanila e C1-6 alquil-sulfonila e pode ser ainda substituído por um átomo de halogênio};
[0231] piridila {a piridila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila)], halo-C1-6 alcóxi, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1- 6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi), piridila, fenóxi [o fenóxi é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma fenila) e halo-C1-6 alcóxi] e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por uma C1-6 alquila) e pode ainda ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila}; ou
[0232] pirazinila [a pirazinila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é substituído por uma C3-8 cicloalquila) e fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila)].
[0233] (4) Um caso particularmente preferido de R2 é
[0234] fenila [a fenila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi) e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila e C38 cicloalquila) e pode ainda ser substituído por um átomo de halogênio];
[0235] piridila {a piridila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi), piridila, fenóxi [o fenóxi é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma fenila) e halo-C1-6 alcóxi] e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por uma C1-6 alquila) e pode ainda ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila}; ou
[0236] pirazinila substituída por um fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila).
[0237] No caso acima, grupos preferidos no grupo α3 de substituintes são
[0238] um átomo de halogênio, C1-6 alquila {a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila, fenila, C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila)], fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por uma C1-6 alquila) e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila e halo-C1-6 alquila)}, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois átomos de halogênio), fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um a três grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo α4 de substituintes), tienila (a tienila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), pirazolila (a pirazolila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), isoxazolila, tiazolila (a tiazolila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi), piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em carbóxi, hidróxi, amino, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C38 cicloalquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi e C1-6 alquil-sulfonila), pirimidinila (a pirimidinila é opcionalmente substituída por um amino), quinolila, C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em carbóxi, hidróxi, carbamoíla, C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em hidróxi, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo- C1-6 alcóxi e di-C1-6 alquilamino), piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila), oxazolila (a oxazolila é opcionalmente substituída uma ou duas C1-6 alquilas), pirazolila (a pirazolila é opcionalmente substituída por uma ou duas C1-6 alquilas), tiazolila (a tiazolila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), indazolila (a indazolila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), benzotriazolila, imidazotiazolila e di-C1-6 alquilamino], halo-C1-6 alcóxi, C2-6 alquenilóxi, C3-8 cicloalcóxi, fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi), piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila), C1-6 alquil-sulfanila e C1-6 alquil-sulfonila;
[0239] no caso acima, grupos preferidos no grupo α4 de substituintes são carbóxi, ciano, hidróxi, sulfamoíla, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alquilcarbonila, di-C1-6 alquilaminocarbonila, C1-6 alquil-sulfonila, mono-C1-6 alquilamino-sulfonila (a C1-6 alquila da mono-C1-6 alquilamino-sulfonila é opcionalmente substituída por um hidróxi) e di-C1-6 alquilamino-sulfonila.
[0240] Grupos preferidos no grupo α5 de substituintes são um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila)], halo-C1-6 alcóxi, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo α6 de substituintes), piridila, fenóxi [o fenóxi é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma fenila) e halo-C1-6 alcóxi], piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por uma C1-6 alquila) e fenil- sulfanila (a fenil-sulfanila é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio);
[0241] neste caso, grupos preferidos no grupo α6 de substituintes são um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi.
[0242] Um caso preferido de Y4 é C1-3 alcanodiila, com um caso mais preferido de Y4 sendo metanodiila;
[0243] um caso preferido de R3 é um átomo de hidrogênio; e
[0244] um caso preferido de R4 é -CO-OH.
[0245] Um modo preferido dos compostos da presente invenção são compostos representados pela fórmula (I-c) citada abaixo ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: Fórmula 6
Figure img0006
[0246] (I-c)
[0247] em que os modos preferidos de R15, R16 e R2 são conforme descritos abaixo.
[0248] Neste caso, um modo mais preferido é onde R2 é fenila [a fenila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de flúor, um átomo de cloro e trifluorometila), C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é substituído por uma C3-8 cicloalquila) e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por uma trifluorometila)].
[0249] Outro modo preferido dos compostos da presente invenção são compostos representados pela fórmula (I-a) citada abaixo ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Fórmula 7
Figure img0007
[0250] (I-a)
[0251] em que modos preferidos de R11, R12, R13, R14 e R2 são conforme descrito abaixo.
[0252] Neste caso, um modo mais preferido é onde R11, R12, R13 e R14 são todos um átomo de hidrogênio e onde R2 é C3-8 ciclo-hexila [a C3-8 cicloalquila é substituída por uma C1-6 alquila (a C1-6 alquila é substituída por uma fenila)] ou fenila (a fenila é substituída por um fenóxi).
[0253] Outro modo preferido de o composto da presente invenção são compostos representados pela fórmula (I-b) citada abaixo ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Fórmula 8
Figure img0008
[0254] (I-b)
[0255] em que modos preferidos de R11, R12, R13, R14 e R2 são conforme descrito abaixo.
[0256] Neste caso, um modo mais preferido é onde R11, R12, R13 e R14 são todos um átomo de hidrogênio e onde R2 é
[0257] fenila {a fenila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila [a fenila é opcionalmente substituída por um a três grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em carbóxi, ciano, hidróxi, sulfamoíla, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alquilcarbonila, di-C1- 6 alquilaminocarbonila, C1-6 alquil-sulfonila, mono-C1-6 alquilamino- sulfonila (a C1-6 alquila da mono-C1-6 alquilamino-sulfonila é opcionalmente substituída por um hidróxi) e di-C1-6 alquilamino- sulfonila], piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em carbóxi, hidróxi, amino, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi e C1-6 alquil-sulfonila), C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila (a C3-8cicloalquila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em hidróxi, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi e di-C1-6 alquilamino), piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila), oxazolila (a oxazolila é opcionalmente substituída uma ou duas C1-6 alquilas), pirazolila (a pirazolila é opcionalmente substituída por uma ou duas C1-6 alquilas), tiazolila (a tiazolila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), indazolila (a indazolila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), benzotriazolila, imidazotiazolila e di-C1-6 alquilamino], halo-C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalcóxi, fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo-C1- 6alcóxi), piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila), C1-6 alquil-sulfanila e C1-6 alquil-sulfonila e pode ser ainda substituído por um átomo de halogênio};
[0258] piridila {a piridila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alcóxi [o C1-6alcóxi é substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila) e fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila)], halo-C1-6 alcóxi, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1- 6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi), piridila, fenóxi [o fenóxi é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma fenila) e halo-C1-6 alcóxi] e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por uma C1-6 alquila) e pode ainda ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila}; ou
[0259] pirazinila [a pirazinila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é substituído por uma C3-8 cicloalquila) e fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila)].
[0260] No caso acima, um modo ainda mais preferido é onde R11, R12, R13 e R14 são todos um átomo de hidrogênio e onde R2 é
[0261] fenila [a fenila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi) e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila e C38 cicloalquila) e pode ainda ser substituído por um átomo de halogênio];
[0262] piridila {a piridila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi). piridila, fenóxi [o fenóxi é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila,
[0263] C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma fenila) e halo-C1-6 alcóxi] e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por uma C1-6 alquila) e pode ainda ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila}; ou
[0264] pirazinila a qual é substituída por um fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila).
[0265] E outros modos preferidos dos compostos da presente invenção são conforme descrito abaixo (estes modos também se aplicam às fórmulas (I-c), (I-a) e (I-b) citadas acima).
[0266] Um caso preferido de R11 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila, com um caso mais preferido de R11 sendo um átomo de hidrogênio ou metila.
[0267] Um caso preferido de R12 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila, com um caso mais preferido de R12 sendo um átomo de hidrogênio ou metila.
[0268] Outro caso preferido de R11 e R12 é onde os R11 e R12, junto com o átomo de carbono adjacente, formam C3-8 cicloalcano ou um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de oxigênio, com um caso mais preferido de R11 e R12 sendo onde os R11 e R12, junto com o átomo de carbono adjacente, formam C3-6 cicloalcano.
[0269] Um caso preferido de R13 é um átomo de hidrogênio, C1-4 alquila ou halo-C1-4 alquila, com um caso mais preferido de R13 sendo um átomo de hidrogênio ou metila.
[0270] Um caso preferido de R14 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila, com um caso mais preferido de R14 sendo um átomo de hidrogênio ou metila.
[0271] E outro caso preferido de R13 e R14 é onde os R13 e R14, junto com o átomo de carbono adjacente, formam C3-8 cicloalcano ou um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de oxigênio, com um caso mais preferido de R13 e R14 sendo onde os R13 e R14, junto com o átomo de carbono adjacente, formam C3-6 cicloalcano.
[0272] Um caso preferido de Y é uma ligação simples ou C1-6 alcanodiila (um dos átomos de carbono na C1-6 alcanodiila é opcionalmente substituída por C3-6 cicloalcano-1,1-diila);
[0273] um caso mais preferido de Y é uma ligação simples, metanodiila, etano-1,1-diila, propano-1,1-diila, propano-2,2-diila, ciclopropano-1,1-diila ou etano-1,2-diila;
[0274] e um caso ainda mais preferido de Y é uma ligação simples ou metanodiila.
[0275] Um caso preferido de R2 é C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila e benzila), fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um a três grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo α1 de substituintes), naftila, indanila, tetra- hidronaftila, pirazolila [a pirazolila é substituída por uma fenila (a fenila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila) e pode ainda ser substituída por uma C1-6 alquila], imidazolila [a imidazolila é substituída por uma fenila], isoxazolila [a isoxazolila é substituída por uma fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio)], oxazolila (a oxazolila é substituída por uma fenila e pode ainda ser substituída por uma C1-6 alquila), tiazolila (a tiazolila é substituída por uma fenila), piridila [a piridila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila, fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi) e fenil-sulfanila (a fenil- sulfanila é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio)], pirimidinila (a pirimidinila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em ciclo-hexila e fenila), benzotiofenila, quinolila ou metilenodioxifenila (a metilenodioxifenila é opcionalmente substituída por um ou dois átomos de flúor);
[0276] neste caso, grupos preferidos no grupo α1 de substituintes são:
[0277] um átomo de halogênio, C1-6 alquila {a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila, fenila e C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquil)]}, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um a três grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo α2 de substituintes), tienila, pirazolila (a pirazolila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), isoxazolila, tiazolila (a tiazolila é opcionalmente substituída uma ou duas C1-6 alquilas), piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi), quinolila, C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila e fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila)], halo-C1-6 alcóxi, C2-6 alquenilóxi, C3-8 cicloalcóxi, fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo-C1- 6 alcóxi), piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila e halo-C1-6 alquil) e C1-6 alquil-sulfanila;
[0278] neste caso, grupos preferidos no grupo α2 de substituintes são um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, fenila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alquilcarbonila e di-C1-6 alquilamino-sulfonila.
[0279] Os compostos da presente invenção são aqueles tendo estruturas heterocíclicas parcialmente saturadas contendo nitrogênio e eles podem estar na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis (daqui em diante ambos os tipos são ditos como "compostos da presente invenção", conforme apropriado).
[0280] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido, incluindo sais de ácidos minerais, tais como cloridrato, bromidrato, iodidrato, fosfato, sulfato e nitrato; sais de ácidos sulfônicos, tais como o metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, trifluorometanossulfonato; e sais de ácidos orgânicos, tais como oxalato, tartarato, citrato, maleato, succinato, acetato, trifluoroacetato, benzoato, mandelato, ascorbato, lactato, gluconato e malato; sais de aminoácidos, tais como o sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato e aspartato; sais inorgânicos, tais como sal de lítio, sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio e sal de magnésio; e sais com bases orgânicas, tais como sal de amônio, sal de trietilamina, sal de di-isopropilamina e sal de ciclo-hexilamina. O termo "sal(is)", conforme usado aqui, abrange sal(is) de hidrato.
[0281] Os compostos da presente invenção têm um centro assimétrico ou centros assimétricos em determinados casos, onde eles dão origem a uma variedade de isômeros ópticos. Portanto, os compostos da presente invenção podem existir como isômeros ópticos separados (R) e (S), ou como um racemato ou uma mistura (RS). No caso onde os compostos têm dois ou mais centros assimétricos, eles dão origem a diastereômeros em virtude de seus respectivos isomerismos ópticos. Os compostos da presente invenção abrangem misturas que compreendem todos estes tipos de isômeros em quaisquer proporções. Por exemplo, diastereômeros podem ser separados por meio de métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, cristalização fracionada, e formas opticamente ativas podem ser obtidas por meio de métodos de química orgânica que são bem conhecidos para esta finalidade. Além disso, os compostos da presente invenção, algumas vezes, dão origem a isômeros geométricos, tais como as formas cis- e trans-. Além disso, os compostos da presente invenção podem ter tautomerismo para dar origem a uma variedade de tautômeros. Os compostos da presente invenção abrangem os isômeros supracitados, bem como misturas compreendendo estes isômeros em quaisquer proporções.
[0282] Além disso, se os compostos da presente invenção ou sais dos mesmos formam solvatos ou hidratos, estes também estão incluídos no âmbito dos compostos da presente invenção ou sais dos mesmos.
[0283] Os compostos da presente invenção podem ser administrados independentemente ou junto com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
[0284] A fim de usar os compostos da presente invenção como remédios, eles podem assumir qualquer forma, ou seja, uma composição sólida, uma composição líquida ou outras composições, com formas ideais sendo escolhidas dependendo da necessidade. Os remédios da presente invenção podem ser produzidos por meio de incorporação de veículos farmaceuticamente aceitáveis aos compostos da presente invenção. Dito especificamente, excipientes, materiais de enchimento, aglutinantes, desintegrantes, agentes de revestimento, agentes de revestimento com açúcar, modificadores de pH, solubilizantes ou solventes aquosos ou não aquosos comumente usados, etc., podem ser adicionados e técnicas de formulação farmacêutica comumente empregadas podem ser aplicadas para preparar comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, polvilhos, líquidos, emulsões, suspensões, injeções, etc. Exemplos de excipientes e materiais de enchimento incluem lactose, estearato de magnésio, amido, talco, gelatina, ágar, pectina, goma arábica, azeite, óleo de gergelim, manteiga de cacau, etileno glicol e quaisquer outras substâncias comumente usadas como excipientes ou materiais de enchimento.
[0285] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser formulados em preparados farmacêuticos através de formação de compostos de inclusão com α, β ou Y-ciclodextrina ou ciclodextrina metilada, etc.
[0286] Se os compostos da presente invenção são usados como inibidores de PHD2 e similares, eles podem ser administrados oralmente ou não oralmente como tal. Alternativamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente ou não oralmente como agentes que os compreendem como o ingrediente ativo. Exemplo de administração não oral incluem as vias de administração intravenosa, transnasal, percutânea, subcutânea, intramuscular e sublingual.
[0287] A dosagem dos compostos da presente invenção varia com o indivíduo alvo de administração, a via de administração, a doença a ser tratada, os sintomas e similares; por exemplo, se eles são têm de ser administrados por via oral a um paciente adulto que apresenta anemia, uma dosagem única varia, tipicamente, de 0,1 mg a 1000 mg, de preferência de 1 mg a 200 mg, e esta dosagem é, desejavelmente, administrada uma vez a três vezes por dia ou uma vez a cada dois ou três dias.
[0288] Deverá ser mencionado que os compostos da presente invenção têm propriedades desejáveis como produtos farmacêuticos. Uma propriedade que pode ser fornecida como um exemplo é aquela que permite evitar uma produção excessiva de eritropoietina.
[0289] O efeito inibidor de PHD2 dos compostos da presente invenção pode ser avaliado por meio de técnicas conhecidas, tais como os métodos descritos aqui descritos sob os Testes.
[0290] Daqui em diante, os processos para produção dos compostos da presente invenção são descritos em detalhes, mas não são particularmente limitados às ilustrações a seguir. Além disso, os solventes a serem usados em reações podem ser de qualquer tipo que não interfira com as respectivas reações e eles não estão particularmente limitados à descrição a seguir.
[0291] Nas páginas seguintes, os processos para produção dos compostos representados pela fórmula (I) ou (I') - daqui em diante algumas vezes ditos como o composto (I) ou o composto (I') - são descritos.
[0292] O composto (I) ou (I') pode ser produzido por meio de métodos conhecidos per se, por exemplo, os Processos 1 a 10 ou modificações dos mesmos. Deverá também ser notado que, nos respectivos métodos de produção descritos abaixo, os compostos de iniciação podem ser usados na forma de sais e exemplos de tais sais incluem os "sais farmaceuticamente aceitáveis" supracitados. Além disso, os compostos alvo também podem ser obtidos na forma de sais e exemplos de tais sais incluem os "sais farmaceuticamente aceitáveis" supracitados.
[0293] Além disso, os compostos alvo obtidos podem ser usados na etapa seguinte em um estado ainda a ser purificado.
[0294] O Composto (I-9) que pertence ao composto (I) ou (I') da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, seguindo o Processo de Produção 1 ou modificações do mesmo. Processo de Produção 1: Fórmula 9
Figure img0009
[0295] [em que R11, R12, R13, R14 e R2 têm os mesmos significados conforme definido acima; Ra representa um átomo de hidrogênio, metila ou etila; Y2 representa uma ligação simples ou C1-5 alcanodiila; P1, P2 e P3 representam grupos de proteção comuns para ácidos carboxílicos, conforme exemplificado pelos grupos descritos em Protective Groups in Organic Synthesis (3a Edição, 1999, editado por P. G. M. Wuts e T. W. Greene), etc. e exemplos específicos são C1-6 alquila, benzila, 4- metoxibenzila, 2-(trimetil-silil)etila, etc.]. Etapa 1-1
[0296] Esta etapa é um processo para produção de composto (I-3) ao realizar uma reação de aminação redutiva usando composto (I-1) e composto (I-2).
[0297] Agentes de redução que podem ser usados na reação incluem triacetoxiboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, complexo de borano-2-picolino, etc. A quantidade dos agentes de redução a serem usados varia de um a três equivalentes, de preferência de um a dois equivalentes, em relação a um equivalente de composto (I-1).
[0298] Solventes que podem ser usados na reação incluem, por exemplo, solventes alcoólicos, tal como metanol e etanol; solventes com base em éter, tal como tetra-hidrofurano e dioxano; solventes com base em hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno e clorofórmio; solventes com base em hidrocarboneto aromático, tal como tolueno e xileno; e solventes polares apróticos, tal como N,N- dimetiformamida.
[0299] A reação de interesse pode, tipicamente, ser realizada em entre 0°C e a temperatura de refluxo.
[0300] O composto (I-3) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 1-2
[0301] Esta etapa é um processo para produção de composto (I-5) por meio de reação de composto (I-3) com composto (I-4) na presença de uma base.
[0302] Bases que podem ser usadas na reação incluem, tipicamente, por exemplo, trietilamina, piridina, etc. A quantidade das bases a serem usadas varia de um a cinco equivalentes, de preferência de um a três equivalentes, em relação a um equivalente de composto (I-3).
[0303] Solventes que podem ser usados na reação incluem, por exemplo, solventes com base em éter, tal como tetra-hidrofurano e dioxano; solventes com base em hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno e clorofórmio; solventes com base em hidrocarboneto aromático, tal como tolueno e xileno; e solventes polares apróticos, tal como acetato de etila e N,N-dimetiformamida.
[0304] A reação de interesse pode, tipicamente, ser realizada em entre 0°C e temperatura ambiente.
[0305] O composto (I-5) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 1-3
[0306] Esta etapa é um processo para produção de composto (I-6) por meio de ciclização de composto (I-5) na presença de uma base.
[0307] Bases que podem ser usadas na reação incluem, tipicamente, por exemplo, etóxido de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc. A quantidade das bases a serem usadas varia, tipicamente, de um a cinco equivalentes, de preferência de dois a três equivalentes, em relação a um equivalente de composto (I-5).
[0308] Solventes que podem ser usados na reação incluem, por exemplo, solventes alcoólicos, tal como metanol, etanol e propanol; solventes com base em éter, tal como tetra-hidrofurano e dioxano; solventes com base em hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno e clorofórmio; solventes com base em hidrocarboneto aromático, tal como tolueno e xileno; e solventes polares apróticos, tal como acetato de etila e N,N-dimetiformamida.
[0309] A reação de interesse pode, tipicamente, ser realizada em entre 0°C e a temperatura de refluxo.
[0310] O composto (I-6) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 1-4
[0311] Esta etapa é um processo para produção de composto (I-8) a partir de composto (I-6) e composto (I-7).
[0312] Solventes que podem ser usados na reação incluem, por exemplo, solventes com base em éter, tal como 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano e dioxano; solventes com base em hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno e clorofórmio; solventes com base em hidrocarboneto aromático, tal como tolueno e xileno; e solventes polares apróticos, tal como N,N-dimetiformamida.
[0313] A reação de interesse pode empregar uma base como um aditivo. Exemplos da base incluem trietilamina, N,N-di- isopropiletilamina, etc.
[0314] Esta reação pode, tipicamente, ser realizada em entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
[0315] O composto (I-8) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 1-5
[0316] Esta etapa é um processo para produção de composto (I-9) por meio de desproteção de composto (I-8).
[0317] Esta reação pode ser realizada, por exemplo, através dos métodos descritos em Protective Groups in Organic Synthesis (3a Edição, 1999, editado por P. G. M. Wuts e T. W. Greene), etc. ou modificações dos mesmos. Especificamente, se P3 é terc-butila, 4- metoxibenzila ou trimetil-silila, composto (I-9) pode ser produzido usando um ácido mineral, tal como ácido clorídrico, ou um ácido orgânico, tal como ácido acético ou ácido trifluoroacético em um solvente, tal como um solvente com base em éter, digamos, tetra- hidrofurano ou dioxano, um solvente com base em hidrocarboneto halogenado, digamos, cloreto de metileno ou clorofórmio ou um solvente com base em hidrocarboneto aromático, digamos, tolueno ou xileno. Se P3 é benzila ou 4-metoxibenzila, composto (I-9) pode também ser produzido por meio de hidrogenólise em um solvente, tal como um solvente alcoólico, digamos, metanol ou etanol, um solvente com base em éter, digamos, tetra-hidrofurano ou dioxano, um solvente com base em hidrocarboneto halogenado, digamos, cloreto de metileno ou clorofórmio ou um solvente com base em hidrocarboneto aromático, digamos, tolueno ou xileno na presença de um catalisador, tal como paládio-carbono. Se P3 é 2-(trimetil-silil)etila, trimetil-silila ou terc- butildimetil-silila, também é possível produzir composto (I-9) por meio de tratamento com fluoreto de potássio, fluoreto de tetrabutilamônio, etc. Se P3 é metila, etila ou n-propila, o solvente a ser usado pode ser um solvente alcoólico, tal como metanol ou etanol, um solvente com base em éter, tal como tetra-hidrofurano ou dioxano, um solvente com base em hidrocarboneto aromático, tal como tolueno ou xileno, um solvente polar aprótico, tal como acetonitrila ou N,N-dimetilformamida, água ou similares; esses solventes podem ser usados em mistura em proporções apropriadas e o tratamento com uma base, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc., também pode produzir composto (I-9).
[0318] A reação de interesse pode, tipicamente, ser realizada em entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
[0319] O composto (I-9) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc.
[0320] Composto (II-6) que pertence ao composto (I) ou (I’) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, através do Processo de Produção 2 a seguir ou modificações do mesmo. Processo de Produção 2: Fórmula 10
Figure img0010
[0321] [em que R11, R12, R13, R14, P1, P2 e P3 têm os mesmos significados conforme definido acima; Rb representa um átomo de hidrogênio, fenila ou benzila; n representa um número inteiro de 0 a 5]. Etapa 2-1
[0322] Esta etapa é um processo para produção de composto (II-2) a partir de composto (I-1) e composto (II-1).
[0323] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-1 do Processo de Produção 1.
[0324] O composto (II-2) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 2-2
[0325] Esta etapa é um processo para produção de composto (II-3) a partir de composto (II-2) e composto (I-4).
[0326] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-2 do Processo de Produção 1.
[0327] O composto (II-3) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 2-3
[0328] Esta etapa é um processo para produção de composto (II-4) a partir de composto (II-3).
[0329] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-3 do Processo de Produção 1.
[0330] O composto (II-4) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 2-4
[0331] Esta etapa é um processo para produção de composto (II-5) a partir de composto (II-4) e composto (I-7).
[0332] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-4 do Processo de Produção 1.
[0333] O composto (II-5) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 2-5
[0334] Esta etapa é um processo para produção de composto (II-6) a partir de composto (II-5).
[0335] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-5 do Processo de Produção 1.
[0336] O composto (II-5) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc.
[0337] Composto (III-6) que pertence ao composto (I) ou (I’) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, através do Processo de Produção 3 a seguir ou modificações do mesmo. Processo de Produção 3: Fórmula 11
Figure img0011
[0338] [em que R11, R12, R13, R14, R2, P1, P2 e P3 têm os mesmos significados conforme definido acima; L1 representa um grupo de partida comum, digamos, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, metanossulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi, etc.; Y3 representa C16 alcanodiila]. Etapa 3-1
[0339] Esta etapa é um processo para produção de composto (III 2) por meio de reação de composto (I-1) com composto (III-1) na presença de uma base.
[0340] Bases que podem ser usadas na reação incluem, por exemplo, hidróxido de sódio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, piridina, carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio, etc. A quantidade das bases a serem usadas varia de um a três equivalentes em relação a um equivalente de composto (I-1).
[0341] Solventes que podem ser usados na reação incluem, por exemplo, solventes alcoólicos, tal como metanol e etanol; solventes com base em éter, tal como tetra-hidrofurano e dioxano; solventes com base em hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno e clorofórmio; solventes com base em hidrocarboneto aromático, tal como tolueno e xileno; e solventes polares apróticos, tal como acetonitrila e N,N-dimetiformamida.
[0342] A reação de interesse pode, tipicamente, ser realizada em entre 0°C e a temperatura de refluxo.
[0343] O composto (III-2) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 3-2
[0344] Esta etapa é um processo para produção de composto (III 3) a partir de composto (III-2) e composto (I-4).
[0345] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-2 do Processo de Produção 1.
[0346] O composto (III-3) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 3-3
[0347] Esta etapa é um processo para produção de composto (III 4) a partir de composto (III-3).
[0348] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-3 do Processo de Produção 1.
[0349] O composto (III-4) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 3-4
[0350] Esta etapa é um processo para produção de composto (III 5) a partir de composto (III-4) e composto (I-7).
[0351] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-4 do Processo de Produção 1.
[0352] O composto (III-5) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 3-5
[0353] Esta etapa é um processo para produção de composto (III 6) a partir de composto (III-5).
[0354] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-5 do Processo de Produção 1.
[0355] O composto (III-6) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc.
[0356] Composto (IV-7) que pertence ao composto (I) ou (I’) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, através do Processo de Produção 4 a seguir ou modificações do mesmo. Processo de Produção 4: Fórmula 12
Figure img0012
[0357] [em que R11, R13, R14, R2, P1, P2 e P3 têm os mesmos significados conforme definido acima; Y1 representa uma ligação simples ou C1-6 alcanodiila (um dos átomos de carbono na C1-6 alcanodiila é opcionalmente substituída por C3-6 cicloalcano-1,1-diila)]. Etapa 4-1
[0358] Esta etapa é um processo para produção de composto (IV 3) por meio de reação de composto (IV-1) com composto (IV-2).
[0359] Solventes que podem ser usados na reação incluem solventes alcoólicos, tal como metanol e etanol; solventes com base em éter, tal como tetra-hidrofurano e dioxano; solventes com base em hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno e clorofórmio; solventes com base em hidrocarboneto aromático, tal como tolueno e xileno; solventes polares apróticos, tal como acetonitrila e N,N- dimetiformamida; água, etc.; esses solventes podem ser usados em mistura em proporções apropriadas.
[0360] Na reação de interesse, uma base ou um ácido podem ser usados como um aditivo. Exemplos da base incluem hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, piridina, carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio, etc. Exemplos do ácido incluem ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, etc.
[0361] A reação de interesse pode, tipicamente, ser realizada em entre 0°C e a temperatura de refluxo; ela pode mesmo ser realizada sob irradiação com micro-ondas.
[0362] O composto (IV-3) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 4-2
[0363] Esta etapa é um processo para produção de composto (IV 4) a partir de composto (IV-3) e composto (I-4).
[0364] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-2 do Processo de Produção 1.
[0365] O composto (IV-4) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 4-3
[0366] Esta etapa é um processo para produção de composto (IV 5) a partir de composto (IV-4).
[0367] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-3 do Processo de Produção 1.
[0368] O composto (IV-5) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 4-4
[0369] Esta etapa é um processo para produção de composto (IV 6) a partir de composto (IV-5) e composto (I-7).
[0370] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-4 do Processo de Produção 1.
[0371] O composto (IV-6) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 4-5
[0372] Esta etapa é um processo para produção de composto (IV 7) a partir de composto (IV-6).
[0373] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-5 do Processo de Produção 1.
[0374] O composto (IV-7) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc.
[0375] Composto (V-4) que pertence ao composto (I) ou (I’) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, através do Processo de Produção 5 a seguir ou modificações do mesmo. Processo de Produção 5: Fórmula 13
Figure img0013
[0376] [em que R11, R12, R13, R14, Y1 e P3 têm os mesmos significados conforme definido acima; o anel A representa fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi e C3-8 cicloalcóxi) ou piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um a três grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi); L2 representa um grupo de partida comum, digamos, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, trifluorometanossulfonilóxi, etc.; M1-Rc representa um composto organometálico contendo metal, em que M1 representa ácido borônico, um éster de ácido borônico, brometo de magnésio, cloreto de magnésio, etc. e Rc representa C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um a três grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo α2 de substituintes), tienila, pirazolila (a pirazolila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), isoxazolila, tiazolila (a tiazolila é opcionalmente substituída uma ou duas C1-6 alquilas), piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi), quinolila, etc.; composto (V-1) pode ser produzido através de implementação dos procedimentos das etapas nos Processos de Produção 1 a 4]. Etapa 5-1
[0377] Esta etapa é um processo para produção de composto (V-3) ao realizar uma reação de acoplamento usando composto (V-1) e composto organometálico (V-2).
[0378] Se M1 é ácido borônico ou um éster de ácido borônico, a reação de interesse é a assim denominada reação de acoplamento de Suzuki-Miyaura e pode ser realizada por meio de processos documentados (Tetrahedron Letters, 1979, 20, 3437-3440; Chemical Reviews, 1995, 95, 2457-2483) ou modificações dos mesmos na presença de um catalisador de paládio e uma base. Se M1 é um reagente de Grignard, tal como brometo de magnésio ou cloreto de magnésio, composto (V-3) pode ser produzido na presença de um catalisador de paládio.
[0379] Neste caso, um reagente metálico, tal como cloreto de índio, pode ser adicionado conforme apropriado. A quantidade de composto (V-2) a serem usados na etapa sob consideração varia de um a cinco equivalentes, de preferência de um a três equivalentes, em relação a um equivalente de composto (V-1).
[0380] Catalisadores de paládio que podem ser usados na reação de acoplamento incluem aqueles os quais são conhecidos por aqueles versados na técnica, conforme exemplificado por tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), acetato de bis(trifenilfosfina)paládio(II) e complexo de dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) / diclorometano (1:1), etc. se desejado, um catalisador de paládio(0), conforme gerado no sistema usando acetato de paládio(II) e um reagente de fosfina, tal como trifenilfosfina ou tri(2-metilfenil)fosfina na presença de uma base, podem ser usados para a reação. A quantidade do catalisador de paládio a ser usado varia, tipicamente, de 0,01 a 0,5 equivalentes, de preferência de 0,05 a 0,3 equivalentes, em relação a um equivalente de composto (V-1).
[0381] Bases que podem ser usadas incluem carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio, fosfato de tripotássio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, trietilamina, etc. A quantidade das bases a serem usadas varia, tipicamente, de um a cinco equivalentes, de preferência de um a três equivalentes, em relação a um equivalente de composto (V-1).
[0382] Solventes que podem ser usados na reação incluem solventes alcoólicos, tal como metanol, etanol e etileno glicol; solventes com base em éter, tal como tetra-hidrofurano, dioxano e 1,2- dimetoxietano; solventes com base em hidrocarboneto aromático, tal como tolueno e xileno; solventes polares apróticos, tal como acetonitrila e N,N-dimetiformamida; água, etc.; esses solventes podem ser usados em mistura em proporções apropriadas.
[0383] Na reação de interesse, um composto de cobre pode ser usado como um aditivo. Exemplos do composto de cobre incluem iodeto de cobre(I), acetato de cobre(II), etc.
[0384] A reação de interesse pode, tipicamente, ser realizada em entre temperatura ambiente e 180°C; ela pode mesmo ser realizada sob irradiação com micro-ondas.
[0385] O composto (V-3) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 5-2
[0386] Esta etapa é um processo para produção de composto (V-4) a partir de composto (V-3).
[0387] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-5 do Processo de Produção 1.
[0388] O composto (V-4) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc.
[0389] Composto (VI-2) que pertence ao composto (I) ou (I’) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, através do Processo de Produção 6 a seguir ou modificações do mesmo. Processo de Produção 6: Fórmula 14
Figure img0014
[0390] [em que R11, R12, R13, R14, Y1, anel A, L2, M1 e Rc têm os mesmos significados conforme definido acima e composto (VI-1) pode ser produzido através de implementação dos procedimentos das etapas nos Processos de Produção 1 a 4]. Etapa 6-1
[0391] Esta etapa é um processo para produção de composto (VI 2) a partir de composto (VI-1) e composto organometálico (V-2).
[0392] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 5-1 do Processo de Produção 5.
[0393] O composto (VI-2) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc.
[0394] Composto (VII-6) que pertence ao composto (I’) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, através do Processo de Produção 7 a seguir ou modificações dos mesmos. Processo de Produção 7: Fórmula 15
Figure img0015
[0395] [em que R15, R16, Ra, R2, Y2, P1, P2 e P3 têm os mesmos significados conforme definido acima]. Etapa 7-1
[0396] Esta etapa é um processo para produção de composto (VII 2) a partir de composto (VII-1) e composto (I-2).
[0397] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-1 do Processo de Produção 1.
[0398] O composto (VII-2) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 7-2
[0399] Esta etapa é um processo para produção de composto (VII 3) a partir de composto (VII-2) e composto (I-4).
[0400] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa1-2 do Processo de Produção 1.
[0401] O composto (VII-3) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 7-3
[0402] Esta etapa é um processo para produção de composto (VII 4) a partir de composto (VII-3).
[0403] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-3 do Processo de Produção 1.
[0404] O composto (VII-4) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 7-4
[0405] Esta etapa é um processo para produção de composto (VII 5) a partir de composto (VII-4) e composto (I-7).
[0406] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-4 do Processo de Produção 1.
[0407] O composto (VII-5) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 7-5
[0408] Esta etapa é um processo para produção de composto (VII 6) a partir de composto (VII-5).
[0409] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-5 do Processo de Produção 1.
[0410] O composto (VII-6) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc.
[0411] Composto (VIII-4) que pertence ao composto (I’) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, através do Processo de Produção 8 a seguir ou modificações do mesmo. Processo de Produção 8: Fórmula 16
Figure img0016
[0412] [em que R15, R16, Ra, R2, Y2, P1 e P3 têm os mesmos significados conforme definido acima]. Etapa 8-1
[0413] Esta etapa é um processo para produção de composto (VIII 2) ao realizar uma reação de condensação usando composto (VII-2) e composto (VIII-1).
[0414] Reagentes que podem ser usados na reação de condensação incluem a combinação de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida e 1-hidroxibenzotriazol, bem como 1,1’-carbonildi- imidazol, anidrido de ácido propilfosfônico (trímero cíclico), etc. A quantidade do agente de condensação a ser usado varia de um a três equivalentes, de preferência de um a dois equivalentes, em relação a um equivalente de composto (VII-2).
[0415] Na reação de interesse, uma base pode ser usada como um aditivo. Exemplos da base incluem trietilamina e assim por diante.
[0416] Solventes que podem ser usados na reação incluem, por exemplo, solventes alcoólicos, tal como metanol e etanol; solventes com base em éter, tal como tetra-hidrofurano e dioxano; solventes com base em hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno e clorofórmio; solventes com base em hidrocarboneto aromático, tal como tolueno e xileno; e solventes polares apróticos, tal como N,N- dimetiformamida.
[0417] A reação de interesse pode, tipicamente, ser realizada em entre 0°C e a temperatura de refluxo.
[0418] O composto (VIII-2) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 8-2
[0419] Esta etapa é um processo para produção de composto (VIII 3) a partir de composto (VIII-2).
[0420] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-3 do Processo de Produção 1.
[0421] O composto (VIII-3) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 8-3
[0422] Esta etapa é um processo para produção de composto (VIII 4) a partir de composto (VIII-3).
[0423] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-5 do Processo de Produção 1.
[0424] O composto (VIII-4) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc.
[0425] Composto (IX-4) que pertence ao composto (I) ou (I’) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, através do Processo de Produção 9 a seguir ou modificações do mesmo. Processo de Produção 9: Fórmula 17
Figure img0017
[0426] [em que R11, R12, R13, R14, R2, Y1, P1 e P3 têm os mesmos significados conforme definido acima e composto (IX-1) pode ser produzido através de implementação dos procedimentos dos Processos de Produção 1 a 4]. Etapa 9-1
[0427] Esta etapa é um processo para produção de composto (IX 2) ao realizar uma reação de condensação usando composto (IX-1) e composto (VIII-1).
[0428] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 8-1 do Processo de Produção 8.
[0429] O composto (IX-2) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 9-2
[0430] Esta etapa é um processo para produção de composto (IX 3) a partir de composto (IX-2).
[0431] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-3 do Processo de Produção 1.
[0432] O composto (IX-3) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 9-3
[0433] Esta etapa é um processo para produção de composto (IX 4) a partir de composto (IX-3).
[0434] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-5 do Processo de Produção 1.
[0435] O composto (IX-4) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc.
[0436] Composto (X-4) que pertence ao composto (I’) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, através do Processo de Produção 10 a sseguir ou modificações do mesmo. Processo de Produção 10: Fórmula 18
Figure img0018
[0437] [em que R11, R12, R13, R14, R2, R3, Y1, Y4, P2 e P3 têm os mesmos significados conforme definido acima e composto (X-1) pode ser produzido através de implementação dos procedimentos dos Processos de Produção 1 a 4]. Etapa 10-1
[0438] Esta etapa é um processo para produção de composto (X-3) a partir de composto (X-1) e composto (X-2).
[0439] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-4 do Processo de Produção 1.
[0440] O composto (X-3) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc. Etapa 10-2
[0441] Esta etapa é um processo para produção de composto (X-4) a partir de composto (X-3).
[0442] A reação de interesse pode ser realizada através de uma modificação do método descrito na Etapa 1-5 do Processo de Produção 1.
[0443] O composto (X-4) assim obtido pode ser isolado e purificado por meio de meios de separação/purificação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, re-precipitação, extração com solvente, cristalização, cromatografia, etc.
EXEMPLOS
[0444] A presente invenção é descrita em maiores detalhes por meio dos Exemplos de Referência, Exemplos de Trabalho e Testes a seguir, mas deverá ser entendido que estes não são, de modo nenhum, destinados a limitar a presente invenção e podem ser alterados, contanto que não se afastem do âmbito da presente invenção
[0445] As abreviaturas usadas aqui denotam o seguinte significado. s: singleto d: dupleto t: tripleto q: quarteto quin: quinteto sept: septeto dd: dupla de dupletos dt: dupla de tripletos td: tripla de dupletos m: multipleto br: amplo J: constante de acoplamento Hz: Hertz CLOROFÓRMIO-d: clorofórmio deuterado DMSO-d6: sulfóxido de dimetila deuterado METANOL-d4: metanol deuterado
[0446] Espectrometria por ressonância magnética nuclear de prótons (1H-RMN) foi implementada usando os espectrômetros de RMN com função de transformação de Fourier. 200 MHz: Gemini 2000 (Agilent Technologies) 300 MHz: Inova 300 (Agilent Technologies) 600 MHz: JNM-ECA 600 (JEOL)
[0447] Para análise, ACD/SpecManager ver. 12.01 (nome de produto), ACD/Spectrus ProcessorTM, etc. foram usados. Picos muito suaves derivados dos prótons de um grupo hidróxi, um grupo amino e outras espécies não são reportados.
[0448] Espectrometria de massa (MS) foi implementada usando os espectrômetros a seguir. Platform LC (Waters) LCMS-2010EV (Shimadzu) LCMS-IT-TOF (Shimadzu) GCT (Micromass) Agilent 6130 (Agilent) LCQ Deca XP (ThermoFisher Scientific)
[0449] A técnica de ionização usada foi ESI (ionização por eletropulverização), EI (ionização de elétrons) ou ionização dupla empregando ESI e APCI (ionização química em pressão atmosférica). Dados encontrados são reportados. Picos de íons moleculares são geralmente observados mas, no caso de compostos com um grupo hidróxi (-OH), picos de fragmentos são, algumas vezes, observados com H2O eliminada. No caso de sais, picos de íons moleculares ou picos de íons de fragmentos de suas formas livres são geralmente observados.
[0450] Purificação por meio de cromatografia preparativa de líquido de alto desempenho (HPLC preparativa) foi realizada sob as condições a seguir. Contudo, deverá ser notado que, no caso de compostos que têm grupos funcionais básicos, neutralização ou outras operações para obtenção de suas formas livres podem precisar ser realizadas quando ácido trifluoroacético é usado na operação de HPLC.
[0451] Aparelho: sistema de HPLC preparativa de Gilson
[0452] Coluna: Waters’ SunFireTM Prep C18 OBDTM (5 μm, 30 x 50 mm)
[0453] Taxa de fluxo: 40 mL/min;
[0454] Método de detecção: UV 254 nm
[0455] Solvente: Solução A, ácido trifluoroacético a 0,1% contendo água; Solução B, ácido trifluoroacético a 0,1% contendo acetonitrila
[0456] Gradiente: 0 min (Solução A/Solução B = 90/10), 2 min (Solução A/Solução B = 90/10), 12 min (Solução A/Solução B = 20/80), 13.5 min (Solução A/Solução B = 5/95), 15 min (Solução A/Solução B = 5/95)
[0457] Análise por meio de cromatografia óptica de líquido de alto desempenho (HPLC óptica) foi conduzida sob as condições a seguir.
[0458] Aparelho: Agilent 1100 (produto da Agilent)
[0459] Coluna: DAICEL’s CHIRALCEL OD-H (5 μm, 4,6 x 250 mm)
[0460] Taxa de fluxo: 0,5 mL/min; Método de detecção: UV 254 nm
[0461] Solvente: ácido trifluoroacético a 0,1% contendo acetonitrila
[0462] Purificação por meio de cromatografia óptica preparativa de líquido de alto desempenho (HPLC preparativa óptica) foi conduzida sob as seguintes condições.
[0463] Aparelho: sistema de HPLC preparativa de Gilson
[0464] Coluna: DAICEL’s CHIRALCEL OD (10 μm, 20 x 250 mm)
[0465] Taxa de fluxo: 5 mL/min; Método de detecção: UV 254 nm
[0466] Solvente: ácido trifluoroacético a 0,1% contendo acetonitrila
[0467] Para cristalografia de raios X, XR-AXIS RAPID II (Rigaku) foi usado.
[0468] A pureza óptica das formas opticamente ativas foi avaliada em termos de excesso enantiomérico percentual (%ee). Este parâmetro foi calculado seguindo a equação usando os dados obtidos por HPLC óptica.
[0469] {Para forma (R)}
[0470] Excesso enantiomérico percentual (%ee) = 100 x [(R) - (S)] / [(R) + (S)]
[0471] [em que (R) e (S) representam as configurações absolutas dos respectivos enantiômeros, bem como suas áreas de pico em cromatografia óptica de líquido de alto desempenho (HPLC)].
[0472] Excesso enantiomérico percentual foi similarmente determinado para a forma (S).
[0473] O separador de fase usado foi o Separador de Fases ISOLUTE (marca registrada) da Biotage.
[0474] O reator de micro-ondas foi o Initiator da Biotage.
[0475] Os nomes dos compostos foram atribuídos por meio do ACD/Name (ACD/Labs 12.01, Advanced Chemistry Development Inc.).
[0476] Análise elemental foi conduzida com os aparelhos a seguir.
[0477] 2400II (Perkin Elmer)
[0478] Vario MICRO cube (elementar)
[0479] MT-6 (Yanaco Analytical Instruments Inc.)
[0480] Análise cromatográfica de íons foi conduzida com os aparelhos a seguir.
[0481] DX500 (Dionex)
[0482] XS100 (Mitsubishi Chemical Corporation)
[0483] ICS3000 (Dionex)
[0484] Pontos de fusão foram medidos com os aparelhos a seguir.
[0485] MP-J3 (Yanaco Analytical Instruments Inc.)
[0486] Nas tabelas fornecidas nos Exemplos de Referência e Exemplos de Trabalho, informação sobre o sal é deixada em branco para alguns compostos, indicando que eles foram obtidos na forma livre.
Exemplo de Referência 1-1
[0487] Cloridrato de (4-aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)acetato de metila Fórmula 19
Figure img0019
[0488] (1) Síntese de (tetra-hidro-4H-piran-4-ilideno)acetato de metila Fórmula 20
Figure img0020
[0489] A uma solução de tetra-hidro-4H-piran-4-ona (10,0 g) em tolueno (200 mL), (trifenilfosforanilideno)acetato de metila foi adicionado em temperatura ambiente. Após agitação a 100°C durante 15 horas, a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente. Após concentração sob pressão reduzida, acetato de etila (200 mL) e n-hexano (200 mL) foram adicionados. Após remoção do precipitado por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano:acetato de etila = 95:5-50:50) para proporcionar tetra-hidro-4H- piran-4-ilideno acetato de metila como um óleo incolor (13,9 g).
[0490] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,30 - 2,37 (m, 2 H) 2,95 - 3,05 (m, 2 H) 3,70 (s, 3 H) 3,71 - 3,81 (m, 4 H) 5,69 (s, 1 H).
[0491] MS ESI/APCI Dual posi: 157 [M+H]+, 179 [M+Na]+.
[0492] (2) Síntese de (4-aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)acetato de metila Fórmula 21
Figure img0021
[0493] Uma solução de amônia-metanol a 8 mol/L (100 mL) do composto (13,6 g) obtido na etapa (1) acima foi agitada em um tubo selado a 90°C durante 4 dias. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica- gel (clorofórmio:metanol = 100:0-90:10) para proporcionar (4- aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)acetato de metila como um óleo amarelo (7,09 g).
[0494] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,44 - 1,56 (m, 2 H) 1,64 - 1,79 (m, 2 H) 2,45 (s, 2 H) 3,63 - 3,86 (m, 7 H).
[0495] MS ESI/APCI Dual posi: 174 [M+H]+, 196 [M+Na]+.
[0496] (3) Síntese do composto do título
[0497] A uma solução em acetato de etila (100 mL) do composto (7,09 g) na etapa (2) acima, uma solução de cloreto de hidrogênio- acetato de etila a 4 mol/L (10,2 mL) foi adicionada. Depois disso, n- hexano foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. O precipitado foi recuperado por meio de filtração para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (5,72 g).
[0498] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,76 - 1,85 (m, 4 H) 2,90 (s, 2 H) 3,49 - 3,61 (m, 2 H) 3,63 - 3,68 (m, 3 H) 3,70 - 3,83 (m, 2 H) 8,35 (br. s., 3 H).
[0499] MS ESI/APCI Dual posi: 174 [M+H]+.
Exemplo de Referência 1-2
[0500] 4-amino-4-(2-metóxi-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de terc-Butila Fórmula 22
Figure img0022
[0501] Em vez de tetra-hidro-4H-piran-4-ona, 1-(terc- butoxicarbonil)-4-piperidona (5,00 g) foi usada e tratada por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 1-1(1) e (2) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (4,65 g).
[0502] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,45 (s, 9 H) 1,49 - 1,52 (m, 2 H) 1,53 - 1,60 (m, 2 H) 2,41 (s, 2 H) 3,28 - 3,35 (m, 2 H) 3,58 - 3,68 (m, 2 H) 3,69 (s, 3 H).
[0503] MS ESI/APCI Dual posi: 273 [M+H]+.
Exemplo de Referência 1-3
[0504] 3-amino-3-(2-metóxi-2-oxoetil)azetidina-1-carboxilato de terc-Butila Fórmula 23
Figure img0023
[0505] (1) Síntese de 3-(2-metóxi-2-oxoetilideno)azetidina-1- carboxilato de terc-butila Fórmula 24
Figure img0024
[0506] Em vez de tetra-hidro-4H-piran-4-ona, 1-(terc- butoxicarbonil)-4-azetidinona (4,90 g) foi usada e tratada por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 1-1(1) para proporcionar 3-(2-metóxi-2-oxoetilideno)azetidina-1-carboxilato de terc- butila como um óleo incolor (6,21 g).
[0507] 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 - 1,41 (m, 9 H) 3,61 - 3,67 (m, 3 H) 4,52 - 4,60 (m, 2 H) 4,66 - 4,73 (m, 2 H) 5,84 - 5,93 (m, 1 H)
[0508] MS ESI/APCI Dual nega: 226[M-H]-.
[0509] (2) Síntese do composto do título
[0510] A uma solução em etanol (60 mL) do composto (6,04 g) obtido na etapa (1) acima, uma solução de amônia a 28% em água foi adicionada e a mistura foi agitada a 80°C durante 9 horas. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um produto bruto (8,14 g). O composto do título foi usado na proxima reação conforme restava no produto bruto.
Exemplo de Referência 2-1
[0511] (1-aminociclobutil)acetato de metila Fórmula 25
Figure img0025
[0512] (1) Síntese de 1-azaspiro[3,3]heptan-2-ona Fórmula 26
Figure img0026
[0513] A uma solução de metilenociclobutano (2,35 g) em dietil éter (34,9 mL), isocianato de clorossulfonila (4,88 g) foi lentamente adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após adição sucessiva de uma solução de tiossulfato de sódio a 20% em água (43,0 mL) e uma solução de hidróxido de potássio a 10% em água (43,0 mL) a 0°C, a mistura foi agitada nesta temperatura durante 2 horas. Após confirmação de que o interior do sistema de reação estava fortemente básico, a mistura foi extraída com dietil éter nove vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e o secativo foi removido por meio de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 1-azaspiro[3,3]heptan-2-ona como um óleo amarelo (2,71 g).
[0514] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,63 - 1,82 (m, 2 H) 2,17 - 2,45 (m, 4 H) 2,96 - 2,99 (m, 2 H) 5,90 - 6,56 (m, 1 H).
[0515] MS ESI posi: 112 [M+H]+, 134 [M+Na]+.
[0516] (2) Síntese do composto do título
[0517] A uma solução em metanol (60,0 mL) do composto (2,67 g) obtido na etapa (1) acima, ácido sulfúrico conc. foi adicionado lentamente. Após refluxo durante uma hora, a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente. Após concentração da mistura sob pressão reduzida, acetato de etila foi adicionado e a mistura foi extraída com ácido clorídrico a 1 mol/L duas vezes. Às camadas aquosas combinadas, carbonato de potássio foi adicionado a 0°C até um pH > 10. Após dez extrações com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo claro (2,82 g).
[0518] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,59 - 1,99 (m, 4 H) 2,03 - 2,16 (m, 2 H) 2,61 (s, 2 H) 3,69 (s, 3 H).
[0519] MS ESI posi: 144 [M+H]+, 166 [M+Na]+.
Exemplo de Referência 2-2
[0520] 3-amino-2,2,3-trimetilbutanoato cloridrato de metila Fórmula 27
Figure img0027
[0521] (1) Síntese de 3,3,4,4-tetrametilazetidin-2-ona Fórmula 28
Figure img0028
[0522] A uma solução de 2,3-dimetil-2-buteno (5,76 g) em tolueno (46,0 mL), isocianato de clorossulfonila (5,91 mL) foi adicionado a 0°C. Após ser agitada nesta temperatura durante 10 minutos, a mistura foi levada para a temperatura ambiente. Após ser agitada durante 45 minutos, a mistura foi diluiída com tolueno (69,0 mL). A uma mistura de uma solução de hidróxido de sódio a 25% em água (49,1 mL) e cloreto de benziltrietilamônio (99,0 mg), a mistura de reação foi adicionado durante um período de uma hora. A mistura resultante foi adicionada gota a gota a uma solução de hidróxido de sódio a 25% em água e a mistura foi agitada a 50°C durante uma hora. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura foi extraída com tolueno duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e secas sobre sulfato de magnésio anidro. O secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado com tolueno para proporcionar 3,3,4,4-tetrametilazetidin-2-ona como um sólido incolor (5,52 g).
[0523] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,22 (s, 6 H) 1,33 (s, 6 H) 5,79 (br. s, 1 H).
[0524] MS ESI/APCI Dual posi: 128 [M+H]+, 150 [M+Na]+.
[0525] MS ESI/APCI Dual nega: 126[M-H]-.
[0526] (2) Síntese do composto do título
[0527] Ao composto (5,52 g) obtido na etapa (1) acima, uma solução de cloreto de hidrogênio-metanol a 2 mol/L (40,0 mL) foi adicionada e a mistura foi submetida a refluxo durante 5 horas. Ainda, uma solução de cloreto de hidrogênio-metanol a 2 mol/L (20,0 mL) foi adicionada e a mistura foi submetida a refluxo durante 6 horas. Após esfriar para a temperatura ambiente, tolueno (40,0 mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Após esfriar o resíduo para 0°C, o precipitado foi recuperado por meio de filtração e lavado com tolueno. O precipitado recuperado foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (4,67 g).
[0528] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,36 (s, 6 H) 1,51 (s, 6 H) 3,73 - 3,83 (m, 3 H) 8,25 - 8,83 (m, 3 H).
[0529] MS ESI/APCI Dual posi: 160 [M+H]+, 182 [M+Na]+.
Exemplo de Referência 2-3
[0530] cloridrato de 3-amino3-etilpentanoato de metila Fórmula 29
Figure img0029
[0531] Em vez de 2,3-dimetil-2-buteno, 2-etil-1-buteno (10,0 g) foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 2-2 para proporcionar o composto do título como uma massa amorfa incolor (12,0 g).
[0532] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,06 (t, J=7,5 Hz, 6 H) 1,79 - 2,02 (m, 4 H) 2,80 (s, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 8,52 (br. s., 3 H).
[0533] MS ESI/APCI Dual posi: 160 [M+H]+, 182 [M+Na]+.
Exemplo de Referência 3-1
[0534] cloridrato de 3-amino-2,2-difluoropropanoato de etila Fórmula 30
Figure img0030
[0535] A etanol (12,0 mL), cloreto de tionila (0,587 mL) foi adicionado a 0°C e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 30 minutos. Após adição de cloridrato de ácido 3-amino-2,2- difluoropropiônico (950 mg) a 0°C, a mistura foi submetida a refluxo durante 4 horas. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Após adição de acetato de etila, o precipitado resultante foi removido por meio de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo marrom claro (920 mg).
[0536] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,36 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,84 (t, J=14,1 Hz, 2 H) 4,40 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 8,70 (br. s., 3 H).
[0537] MS ESI/APCI Dual posi: 154 [M+H]+.
[0538] Nos Exemplos de Referência 3-2 e 3-3 a seguir, um grau comercial dos compostos de β-alanina correspondentes foi usado como o material de iniciação e tratado por meio do método descrito no Exemplo de Referência 3-1 ou uma modificação do mesmo para sintetizar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 1-1 abaixo. Tabela 1-1
Figure img0031
Exemplo de Referência 3-4
[0539] cloridrato de (3R)-3-amino-4-hidroxibutanoato de metila Fórmula 31
Figure img0032
[0540] A uma solução de L-β-homosserina (1,00 g) em metanol (8,4 mL), uma solução de cloreto de hidrogênio-1,4-dioxano a 4 mol/L (8,4 mL) foi adicionada e, depois disso, a mistura foi agitada a 60°C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo claro (1,42 g).
[0541] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,69 (d, J=6,5 Hz, 2 H) 3,34 - 3,60 (m, 2 H) 3,64 (s, 3 H) 4,27 - 4,57 (m, 1 H).
[0542] MS ESI/APCI Dual posi: 134 [M+H]+.
Exemplo de Referência 3-5
[0543] cloridrato de (3S)-3-amino-4-hidroxibutanoato de metila Fórmula 32
Figure img0033
[0544] Em vez de L-β-homosserina, D-β-homosserina (1,00 g) foi usada e tratada por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 3-4 para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo claro (1,42 g).
[0545] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,70 (d, J=6,7 Hz, 2 H) 3,35 - 3,60 (m, 2 H) 3,64 (s, 3 H) 4,29 - 4,55 (m, 1 H).
[0546] MS ESI/APCI Dual posi: 134 [M+H]+.
Exemplo de Referência 4-1
[0547] cloridrato de (1-aminociclopropil)acetato de etila Fórmula 33
Figure img0034
[0548] (1) Síntese de 3-(benzilóxi)propanonitrila [Fórmula 34]
Figure img0035
[0549] A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%; 14,6 g) em tetra-hidrofurano (281 mL), cianoidrina etileno (21,0 mL) foi adicionado gota a gota a 0°C e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 40 minutos. Após adição de brometo de benzila (44,4 mL) à mistura de reação, a mistura resultante foi agitada durante a noite como estava e levada para a temperatura ambiente. Uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação a qual foi, então, extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e secas sobre sulfato de magnésio anidro. O secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel NH (n-hexano:acetato de etila = 100:0-70:30) para proporcionar 3-(benzilóxi)propanonitrila como um óleo incolor (24,7 g).
[0550] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,63 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,69 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 4,59 (s, 2 H) 7,27 - 7,41 (m, 5 H).
[0551] (2) Síntese de 1-[2-(benzilóxi)etil]ciclopropanoamina Fórmula 35
Figure img0036
[0552] A uma mistura do composto (24,7 g) obtido na etapa (1) acima, ortotitanato de tetraisopropila (49,4 mL) e metoxiciclopentano (306 mL), brometo de etil magnésio (cerca de 3 mol/L, solução em dietil éter, 102 mL) foram adicionados a 0°C e, depois disso, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após adição de complexo de trifluoreto de boro/dietil éter (38,8 mL) a 0°C, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Após adição de água a 0°C, o pH foi ajustado para 12 mediante adição de uma solução de hidróxido de sódio a 10% em água. A mistura de reação foi extraída com clorofórmio três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e, então, passadas através de um separador de fases e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica- gel NH (n-hexano:acetato de etila = 100:0-5:95) e ainda purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 90:10-5:95, então, clorofórmio:metanol = 100:0-90:10) para proporcionar 1-[2-(benzilóxi)etil]ciclopropanoamina como um óleo amarelo claro (12,5 g).
[0553] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,40 - 0,45 (m, 2 H) 0,53 - 0,59 (m, 2 H) 1,73 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,69 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 4,52 - 4,55 (m, 2 H) 7,27 - 7,37 (m, 5 H).
[0554] (3) Síntese de {1-[2-(benzilóxi)etil]ciclopropil}carbamato de terc-butila Fórmula 36
Figure img0037
[0555] A uma solução em tetra-hidrofurano (130 mL) do composto (12,5 g) obtido na etapa (2) acima, uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (7,8%, 106 g) e dicarbonato de di-terc-butila (22,5 mL) foram adicionados sucessivamente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. Após adição de salmoura saturada, a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e, então, passadas através de um separador de fases e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 100:0-50:50) para proporcionar {1-[2- (benzilóxi)etil]ciclopropil}carbamato de terc-butila como um sólido incolor (16,3 g).
[0556] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,61 - 0,80 (m, 4 H) 1,41 (s, 9 H) 1,84 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,63 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 4,88 (br. s, 1 H) 7,27 - 7,39 (m, 5 H).
[0557] (4) Síntese de [1-(2-hidroxietil)ciclopropil]carbamato de terc- butila Fórmula 37
Figure img0038
[0558] A uma solução em etanol (112 mL) do composto (16,3 g) obtido na etapa (3) acima, hidróxido de paládio a 20%/carbono (3,25 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C durante 23 horas em uma atmosfera de hidrogênio. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de Celite (marca registrada). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar [1-(2-hidroxietil)ciclopropil]carbamato de terc-butila como um sólido incolor (11,1 g).
[0559] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,71 - 0,78 (m, 2 H) 0,79 - 0,87 (m, 2 H) 1,44 (s, 9 H) 1,60 - 1,66 (m, 2 H) 3,65 - 3,78 (m, 2 H) 4,83 - 4,99 (m, 1 H).
[0560] (5) Síntese de ácido {1-[(terc- butoxicarbonil)amino]ciclopropil}acético Fórmula 38
Figure img0039
[0561] A uma solução em acetonitrila (275 mL) do composto (11,1 g) obtido na etapa (4) acima e radical livre 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1- oxila (602 mg), um tampão de fosfato de sódio (0,67 mol/L, pH de 6,7, 206 mL) foi adicionado. Após aquecimento para 35°C, uma solução aquosa de hipoclorito de sódio (0,265%, 32,6 mL) e uma solução aquosa de clorito de sódio (14,7%, 110 mL) foram adicionadas simultaneamente durante um período de 2 horas e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 55 horas. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e, após a adição de água (400 mL), ela foi tornada básica com uma solução de hidróxido de sódio a 2 mol/L em água. A mistura de reação foi vertida em uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (5,75%, 291 mL) a 0°C. Após lavagem com dietil éter (750 mL), a camada aquosa foi adicionada a ácido clorídrico a 2 mol/L (140 mL) para ajustar o pH para entre 2 e 3. A mistura foi extraída com dietil éter e acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e secas sobre sulfato de magnésio anidro. O secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado com uma mistura líquida de n-hexano/acetato de etila para proporcionar ácido {1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropil}acético como um sólido incolor (9,45 g).
[0562] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,73 - 0,83 (m, 2 H) 0,89 - 0,96 (m, 2 H) 1,45 (s, 9 H) 2,41 - 2,82 (m, 2 H) 5,09 - 5,49 (m, 1 H).
[0563] MS ESI/APCI Dual posi: 238 [M+Na]+.
[0564] MS ESI/APCI Dual nega: 214[M-H]-.
[0565] (6) Síntese do composto do título
[0566] A etanol (34,8 mL), cloreto de tionila (1,51 mL) foi adicionado a 0°C e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 30 minutos. Após adição do composto (1,50 g) obtido na etapa (5) acima, a mistura foi agitada a 75°C durante 4 horas. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo claro (1,41 g).
[0567] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,73 - 0,81 (m, 2 H) 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 1,44 - 1,51 (m, 2 H) 2,74 (s, 2 H) 4,23 (q, J=7,2 Hz, 2 H).
[0568] MS ESI/APCI Dual posi: 144 [M+H]+.
Exemplo de Referência 5-1
[0569] 1-(aminometil)ciclopropanocarboxilato de etila Fórmula 39
Figure img0040
[0570] (1) Síntese de 1-cianociclopropanocarboxilato de etila Fórmula 40
Figure img0041
[0571] A uma solução de cianoacetato de etila (11,8 g) em acetona (83,0 mL), carbonato de potássio (43,1 g) e 1,2-dibromoetano (39,2 g) foram adicionados e a mistura foi submetida a refluxo durante 12 horas. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de Celite (marca registrada). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e ainda seco sob pressão reduzida com aquecimento para proporcionar 1-cianociclopropanocarboxilato de etila como um óleo vermelho (14,2 g).
[0572] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,57 - 1,62 (m, 2 H) 1,73 - 1,79 (m, 2 H) 4,19 (q, J=7,1 Hz, 2 H).
[0573] (2) Síntese do composto do título
[0574] A uma solução em etanol (127mL) do composto (14,0 g) obtido na etapa (1) acima, um catalisador de níquel de Raney (cerca de 2,8 g) foi adicionado. Em uma atmosfera de hidrogênio, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas e ainda agitada a 40°C durante 12 horas. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de Celite (marca registrada) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O precipitado resultante foi recuperado por meio de filtração e lavado com etanol. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título como um óleo vermelho (13,4 g).
[0575] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 - 0,88 (m, 2 H) 0,98 - 1,04 (m, 2 H) 1,13 - 1,21 (m, 3 H) 2,63 - 2,72 (m, 2 H) 4,00 - 4,10 (m, 2 H).
[0576] Nos Exemplos de Referência 5-2 a 5-5 a seguir, 1,2- dibromoetano foi substituído por um grau comercial dos alcanos di- halogenados ou alquil éteres di-halogenados correspondentes, os quais foram tratados por meio do método descrito no Exemplo de Referência 5-1 ou modificações do mesmo para sintetizar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 2-1 abaixo. Tabela 2-1
Figure img0042
Figure img0043
Exemplo de Referência 6-1
[0577] 4-Ciclobutilbenzaldeído Fórmula 41
Figure img0044
[0578] A uma mistura de 4-iodobenzaldeído (500 mg), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (75,6 mg), iodeto de cobre(I) (24,6 mg) e tetra-hidrofurano desidratado (10,0 mL), brometo de ciclobutilzinco (0,5 mol/L, solução em tetra-hidrofurano, 6,46 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em um tubo selado a 60°C durante 14 horas. Após esfriar para a temperatura ambiente, o precipitado foi removido por meio de filtração através de Celite (marca registrada). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e, depois disso, purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 98:2-90:10) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (225 mg).
[0579] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,79 - 2,28 (m, 4 H) 2,29 - 2,48 (m, 2 H) 3,54 - 3,73 (m, 1 H) 7,32 - 7,39 (m, 2 H) 7,74 - 7,87 (m, 2 H) 9,97 (s, 1 H).
[0580] MS ESI/APCI Dual posi: 161 [M+H]+. Exemplo de Referência 6-2 4’-(Trifluorometil)bifenil-4-carbaldeído Fórmula 42
Figure img0045
[0581] Uma mistura de trifluoreto de 4-bromobenzeno (10,0 g), ácido 4-formilfenilborônico (7,33 g), tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (308 mg), carbonato de potássio (30,7 g), tetra-hidrofurano (300 mL) e água (100 mL) foi agitada a 85°C durante 2 horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, água foi adicionada à mesma a qual foi, então, extraída com acetato de etila duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada. Após adição de sulfato de magnésio anidro às camadas orgânicas, o secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em n-hexano (60 mL) com aquecimento e, depois disso, esfriado para 0°C. O precipitado resultante foi recuperado por meio de filtração para proporcionar o composto do título como um sólido cinza (12,1 g).
[0582] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,71 - 7,80 (m, 6 H) 7,96 - 8,03 (m, 2 H) 10,09 (s, 1 H).
[0583] MS EI posi: 250[M]+. Exemplo de Referência 6-3 4’-Fluorobifenil-4-carbaldeído Fórmula 43
Figure img0046
[0584] Uma mistura de 4-bromobenzaldeído (10,0 g), ácido 4- fluorofenilborônico (11,3 g), tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (3,12 g), carbonato de sódio (28,6 g), tolueno (150 mL), etanol (70,0 mL) e água (70,0 mL) foi agitada a 100°C durante 12 horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, água foi adicionada e extração com tolueno foi conduzida duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e secas sobre sulfato de magnésio anidro. O secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano:acetato de etila = 90:10) e, após adição de n-hexano ao resíduo, a mistura foi agitada. O precipitado foi recuperado por meio de filtração e seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (10,4 g).
[0585] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,12 - 7,22 (m, 2 H) 7,56 - 7,66 (m, 2 H) 7,68 - 7,75 (m, 2 H) 7,93 - 7,98 (m, 2 H) 10,06 (s, 1 H).
[0586] MS ESI/APCI Dual posi: 201 [M+H]+. Exemplo de Referência 6-4 4-Ciclopropil-3-(trifluorometil)benzaldeído Fórmula 44
Figure img0047
[0587] Com 4-cloro-3-(trifluorometil)benzaldeído (1,00 g) e ácido ciclopropilborônico (1,24 g) sendo usados como materiais de iniciação, a mesma técnica conforme no Exemplo de Referência 6-3 foi aplicada para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo claro (900 mg).
[0588] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,85 - 0,95 (m, 2 H) 1,13 - 1,25 (m, 2 H) 2,23 - 2,37 (m, 1 H) 7,13 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,94 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 10,00 (s, 1 H).
[0589] MS ESI/APCI Dual posi: 215 [M+H]+.
[0590] MS ESI/APCI Dual nega: 213[M-H]-.
Exemplo de Referência 6-5
[0591] 3,3’-Bipiridina-6-carbaldeído Fórmula 45
Figure img0048
[0592] Uma mistura de 5-bromo-3-piridinacarboxialdeído (1,00 g), ácido 3-piridilborônico (991 mg), aduto de diclorometano de dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (220 mg), solução a 2 mol/L de carbonato de sódio em água (5 mL) e N,N-dimetilformamida (20 mL) foi agitada a 120°C durante 30 minutos sob irradiação com micro-ondas.
[0593] Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, água foi adicionada à mesma e duas extrações foram conduzidas com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e, depois disso, passadas através de um separador de fases for concentração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol = 100:0-95:5) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro (944 mg).
[0594] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,44 - 7,54 (m, 1 H) 7,93 - 8,00 (m, 1 H) 8,09 (d, J=1,6 Hz, 2 H) 8,68 - 8,79 (m, 1 H) 8,90 - 8,97 (m, 1 H) 9,03 (t, J=1,6 Hz, 1 H) 10,08 - 10,19 (m, 1 H).
Exemplo de Referência 6-6
[0595] 4-(6-Ciclopropil-3-piridinil) benzaldeído Fórmula 46
Figure img0049
[0596] Uma mistura de 3-bromo-6-(ciclopropil)piridina (2,00 g), ácido 4-formilfenilborônico (1,82 g), acetato de paládio(II) (113 mg), fosfato de tripotássio (4,50 g) e etileno glicol (16,8 mL) foi agitada a 80°C durante 3 horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, água foi adicionada à mesma e duas extrações foram conduzidas com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e, depois disso, o produto bruto foi adsorvido sobre terra diatomácea, com o solvente sendo destilado sob pressão reduzida. O produto bruto adsorvido sobre a terra diatomácea foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica- gel (hexano:acetato de etila = 98:2-50:50) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (1,81 g).
[0597] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,00 - 1,17 (m, 4 H) 2,03 - 2,16 (m, 1 H) 7,21 - 7,30 (m, 1 H) 7,66 - 7,83 (m, 3 H) 7,93 - 8,01 (m, 2 H) 8,68 - 8,76 (m, 1 H) 10,06 (s, 1 H).
[0598] MS ESI/APCI Dual posi: 224 [M+H]+.
[0599] Nos Exemplos de Referência 6-7 e 6-11 a seguir, um grau comercial das piridinas halogenadas correspondentes foi usado como o material de iniciação e tratado por meio do método descrito no Exemplo de Referência 6-6 ou modificações do mesmo para sintetizar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 3-1 abaixo. Tabela 3-1
Figure img0050
Figure img0051
Exemplo de Referência 7-1
[0600] 4-Fenilciclo-hexanocarbaldeído Fórmula 47
Figure img0052
[0601] (1) Síntese de [4-(oximmetoximetilideno)ciclo-hexil]benzeno Fórmula 48
Figure img0053
[0602] A uma mistura de cloreto de (oximmetoximetil)trifenilfosfônio (6,14 g) com terc-butil metil éter (30,0 mL), terc-butóxido de potássio (2,32 g) foi adicionado, com a temperatura no sistema sendo mantida a -10°C. A mistura foi agitada a -10°C durante 10 minutos e, depois disso, agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Uma solução de 4-fenilciclo-hexanona (2,4 0 g) em tetra-hidrofurano (10,0 mL) foi adicionada, com a temperatura no sistema sendo mantida a -10°C. A mistura foi agitada a -10°C durante 10 minutos e, depois disso, agitada em temperatura ambiente durante duas horas. Após adição de água, a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e, depois disso, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano:acetato de etila = 100:0-60:40) para proporcionar [4- (oximmetoximetilideno)ciclo-hexil]benzeno como um óleo incolor (3,59 g).
[0603] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,36 - 1,53 (m, 2 H) 1,69 - 2,23 (m, 5 H) 2,56 - 2,70 (m, 1 H) 2,85 - 2,96 (m, 1 H) 3,57 (s, 3 H) 5,80 - 5,83 (m, 1 H) 7,12 - 7,34 (m, 5 H).
[0604] MS ESI/APCI Dual posi: 203 [M+H]+.
[0605] (2) Síntese do composto do título
[0606] A uma solução em tetra-hidrofurano (10,0 mL) do composto (3,59 g) obtido na etapa (1) acima, ácido clorídrico a 3 mol/L foi adicionado e a mistura foi submetida a refluxo durante 4 horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, água foi adicionada à mesma e três extrações foram conduzidas com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e, então, concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (2,75 g).
[0607] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,13 - 1,62 (m, 4 H) 1,63 - 2,19 (m, 4 H) 2,23 - 2,40 (m, 1 H) 2,42 - 2,60 (m, 1 H) 7,10 - 7,39 (m, 5 H) 9,65 - 9,82 (m, 1 H).
[0608] MS EI posi: 188[M]+.
Exemplo de Referência 8-1
[0609] 4-(Ciclopropilmetóxi)benzaldeído Fórmula 49
Figure img0054
[0610] A uma mistura de 4-hidroxibenzaldeído (2,00 g), carbonato de potássio (4,53 g) e acetona (50,0 mL), (bromometil)ciclopropano (3,32 g) foi adicionado e a mistura foi submetida a refluxo durante 9 horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, o precipitado resultante foi removido por meio de filtração através de Celite (marca registrada). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e, depois disso, o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 90:10-50:50) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (2,63 g).
[0611] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,34 - 0,42 (m, 2 H) 0,62 - 0,73 (m, 2 H) 1,21 - 1,37 (m, 1 H) 3,89 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 6,96 - 7,04 (m, 2 H) 7,80 - 7,86 (m, 2 H) 9,88 (s, 1 H).
[0612] MS ESI/APCI Dual posi: 177 [M+H]+, 199 [M+Na]+.
[0613] Nos Exemplos de Referência 8-2 a 8-5 a seguir, um grau comercial de cada um dos fenóis e alcanos halogenados correspondentes foi usado e tratado por meio do método descrito no Exemplo de Referência 8-1 ou modificações do mesmo para proporcionar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 4-1. Tabela 4-1
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Figure img0056
Exemplo de Referência 9-1
[0614] 4-(Ciclobutilmetóxi)benzaldeído Fórmula 50
Figure img0057
[0615] A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%, 0,328 g) em N,N-dimetilformamida (15,0 mL), uma solução de 4-hidroxibenzaldeído (1,00 g) em N,N-dimetilformamida (5,00 mL) foi adicionada a 0°C e, depois disso, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após adição de (bromometil)ciclobutano (1,22 g), a mistura foi agitada a 70°C durante 24 horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, ácido clorídrico a 0,5 mol/L foi adicionado sob resfriamento com gelo e três extrações foram conduzidas com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e, então, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica- gel (n-hexano:acetato de etila = 95:5-40:60) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (1,19 g).
[0616] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,79 - 2,04 (m, 4 H) 2,08 - 2,26 (m, 2 H) 2,72 - 2,91 (m, 1 H) 4,01 (d, J=6,7 Hz, 2 H) 6,88 - 7,07 (m, 2 H) 7,77 - 7,87 (m, 2 H) 9,88 (s, 1 H).
[0617] Nos Exemplos de Referência 9-2 e 9-3 a seguir, (bromometil)ciclobutano foi substituído por um grau comercial do alcano halogenado ou cicloalcano halogenado correspondente e o método descrito no Exemplo de Referência 9-1 ou uma modificação do mesmo foi aplicada para sintetizar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 5-1 abaixo. Tabela 5-1
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Exemplo de Referência 10-1
[0618] 4-(Ciclopropóxi)benzaldeído Fórmula 51
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[0619] A uma mistura de 4-hidroxibenzaldeído (1,20 g), carbonato de potássio (2,04 g), iodeto de potássio (49,0 mg) e N,N- dimetilformamida (9,80 mL), bromociclopropano (1,02 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 200°C durante 3 horas sob irradiação com micro-ondas. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com dietil éter três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e, depois disso, passadas através de um separador de fases para serem concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica- gel (n-hexano:acetato de etila = 100:0-50:50) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (510 mg).
[0620] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,76 - 0,91 (m, 4 H) 3,77 - 3,88 (m, 1 H) 7,12 - 7,19 (m, 2 H) 7,80 - 7,87 (m, 2 H) 9,90 (s, 1 H).
[0621] MS ESI/APCI Dual posi: 163 [M+H]+, 185 [M+Na]+.
[0622] Nos Exemplos de Referência 10-2 a 10-5 a seguir, bromo ciclopropano foi substituído por um grau comercial dos alcanos halogenados correspondente e o método descrito no Exemplo de Referência 10-1 ou uma modificação do mesmo foi aplicada para sintetizar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 6-1 abaixo. Tabela 6-1
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Exemplo de Referência 11-1
[0623] 4-(2-Ciclopropiletóxi)benzaldeído [Fórmula 52]
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[0624] A uma mistura de 4-hidroxibenzaldeído (2,84 g), 2- ciclopropiletanol (2,00 g), trifenilfosfina (6,09 g) e tetra-hidrofurano (100 mL), azodicarboxilato de dietila (2,2 mol/L, solução em tolueno, 10,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. Após concentração da mistura de reação sob pressão reduzida, acetato de etila (7,50 mL) e n-hexano (143 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. O precipitado foi removido por meio de filtração através de Celite (marca registrada). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e, depois disso, o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 95:5-50:50) para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (3,34 g).
[0625] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,10 - 0,18 (m, 2 H) 0,46 - 0,55 (m, 2 H) 0,78 - 0,95 (m, 1 H) 1,67 - 1,76 (m, 2 H) 4,12 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 6,97 - 7,05 (m, 2 H) 7,80 - 7,87 (m, 2 H) 9,88 (s, 1 H).
[0626] MS ESI posi: 191 [M+H]+.
[0627] Nos Exemplos de Referência 11-2 a 11-11 a seguir, um grau comercial dos hidroxibenzaldeídos correspondentes e um grau comercial dos álcoois correspondentes foram usados e tratados por meio do método descrito no Exemplo de Referência 11-1 ou modificações do mesmo para proporcionar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados nas Tabelas 7-1 e 7-2. Tabela 7-1
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Tabela 7-2
Figure img0067
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Exemplo de Referência 12-1
[0628] 3-Fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzaldeído Fórmula 53
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[0629] A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%, 0,844 g) em N,N-dimetilformamida (30,0 mL), 2,2,2- trifluoroetanol (2,11 g) foi adicionado a 0°C e, depois disso, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura de reação, uma solução de 3,4-difluorobenzaldeído (2,00 g) em N,N- dimetilformamida (10,0 mL) foi adicionada e, depois disso, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após adição de ácido clorídrico a 1 mol/L a 0°C, três extrações foram conduzidas com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e, depois disso, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 80:20-30:70) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (2,50 g).
[0630] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 4,52 (q, J=7,9 Hz, 2 H) 7,11 - 7,19 (m, 1 H) 7,63 - 7,71 (m, 2 H) 9,89 - 9,91 (m, 1 H).
[0631] MS EI posi: 222[M]+.
[0632] Nos Exemplos de Referência 12-2 a 12-9 a seguir, um grau comercial dos fluorobenzaldeídos correspondentes e um grau comercial dos álcoois correspondentes foram usados e tratados por meio do método descrito no Exemplo de Referência 12-1 ou modificações do mesmo para proporcionar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados nas Tabelas 8-1 e 8-2. Tabela 8-1
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Figure img0071
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Tabela 8-2
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Exemplo de Referência 13-1
[0633] 6-[4-(Trifluorometil)fenóxi]piridin-3-carbaldeído Fórmula 54
Figure img0074
[0634] A uma solução de 4-hidroxibenzotrifluoreto (505 mg) em N,N-dimetilformamida (5,00 L), carbonato de potássio (474 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos.
[0635] Subsequentemente, 6-bromo-3-piridinacarboxialdeído (580 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 130°C durante 2 horas. Após esfriar a mistura para a temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura, que foi então extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura saturada sucessivamente e após passagem através de um separador de fases, elas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano:acetato de etila = 95:5-70:30) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (605 mg).
[0636] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,09 - 7,15 (m, 1 H) 7,27 - 7,33 (m, 2 H) 7,66 - 7,75 (m, 2 H) 8,24 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H) 8,62 (dd, J=2,3, 0,6 Hz, 1 H) 9,99 - 10,02 (m, 1 H).
[0637] MS ESI/APCI Dual posi: 268 [M+H]+.
[0638] Nos Exemplos de Referência 13-2 a 13-36 a seguir, um grau comercial dos fenóis ou hidróxipiridinas correspondentes e um grau comercial dos benzaldeídos halogenados ou ou piridinacarboxialdeídos halogenados correspondentes foram usados e tratados por meio do método descrito no Exemplo de Referência 13-1 ou modificações dos mesmos para proporcionar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados nas Tabelas 9-1 a 9-5.
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Exemplo de Referência 13-37
[0639] 6-(4-Ciclopropilfenóxi)piridina-3-carbaldeído Fórmula 55
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[0640] (1) Síntese de 6-(4-bromofenóxi)piridina-3-carbaldeído Fórmula 56
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[0641] A uma solução de 4-bromofenol (2,79 g) em N,N- dimetilformamida (25,0 mL), carbonato de potássio (2,45 g) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Subsequentemente, 6-bromo-3-piridinacarboxialdeído (3,00 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 130°C durante 2,5 horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, água foi adicionada à mesma e extração foi conduzida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura saturada sucessivamente e, após passagem através de um separador de fases, elas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica- gel (n-hexano:acetato de etila = 100:0-50:50) para proporcionar 6-(4- bromofenóxi)piridina-3-carbaldeído como um sólido amarelo claro (3,23 g).
[0642] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,01 - 7,13 (m, 3 H) 7,51 - 7,61 (m, 2 H) 8,21 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H) 8,61 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1 H) 9,99 (d, J = 0,7 Hz, 1 H).
[0643] MS ESI/APCI Dual posi: 278 [M+H]+.
[0644] (2) Síntese do composto do título
[0645] Uma mistura do composto (3,22 g) obtido na etapa (1) acima, 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,89 g), tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (669 mg), carbonato de césio (11,3 g), tolueno (20,0 mL) e água (10,0 mL) foi agitada a 100°C durante 6 horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, o precipitado foi removido por meio de filtração através de Celite (marca registrada). Ao filtrado, água e acetato de etila foram adicionados e extração foi conduzida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura saturada sucessivamente e, após passagem através de um separador de fases, elas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano:acetato de etila = 100:0-50:50) e ainda purificado através de HPLC preparativa. Uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi, então, adicionada e extração foi conduzida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e, depois disso, concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (614 mg).
[0646] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,65 - 0,76 (m, 2 H) 0,92 - 1,04 (m, 2 H) 1,84 - 1,98 (m, 1 H) 6,94 - 7,10 (m, 3 H) 7,11 - 7,20 (m, 2 H) 8,17 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H) 8,60 - 8,67 (m, 1 H) 9,97 (d, J = 0,6 Hz, 1 H).
[0647] MS ESI/APCI Dual posi: 240 [M+H]+.
[0648] MS ESI/APCI Dual nega: 238[M-H]-.
Exemplo de Referência 14-1
[0649] 4-[(5-Fuoropiridin-2-il)óxi]benzaldeído Fórmula 57
Figure img0091
[0650] A uma solução de 4-hidroxibenzaldeído (5,00 g) em N,N- dimetilacetamida (60,0 L), carbonato de potássio (6,23 g) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Subsequentemente, 2,5-difluoropiridina (4,71 g) foi adicionada e a mistura foi agitada a 150°C durante 64 horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, água foi adicionada à mesma e extração foi conduzida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura saturada sucessivamente e, após passagem através de um separador de fases, elas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano:acetato de etila = 100:0-70:30) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (3,24 g).
[0651] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 6,98 - 7,05 (m, 1 H) 7,21 - 7,29 (m, 2 H) 7,46 - 7,57 (m, 1 H) 7,89 - 7,96 (m, 2 H) 8,05 - 8,09 (m, 1 H) 9,98 (s, 1 H).
[0652] MS ESI/APCI Dual posi: 218 [M+H]+.
[0653] Nos Exemplos de Referência 14-2 a 14-4 a seguir, um grau comercial das piridinas halogenadas correspondentes foi usado e tratado por meio do método descrito no Exemplo de Referência 14-1 ou modificações do mesmo para proporcionar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 10-1. Tabela 10-1
Figure img0092
Exemplo de Referência 14-5
[0654] 4-[(5-ciclopropilpiridin-2-il)óxi]benzaldeído Fórmula 58
Figure img0093
[0655] (1) Síntese de 4-[(5-bromopiridin-2-il)óxi]benzaldeído Fórmula 59
Figure img0094
[0656] Em vez de 2,5-difluoropiridina, 2,5-dibromopiridina (13,5 g) foi usada e tratada por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 14-1 para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo claro (12,4 g).
[0657] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 6,91 - 6,97 (m, 1 H) 7,24 - 7,32 (m, 2 H) 7,81 - 7,88 (m, 1 H) 7,90 - 7,98 (m, 2 H) 8,23 - 8,27 (m, 1 H) 9,99 (s, 1 H).
[0658] MS ESI/APCI Dual posi: 277 [M+H]+.
[0659] (2) Síntese do composto do título
[0660] Uma mistura do composto (5,00 g) obtido na etapa (1) acima, ácido ciclopropilborônico (2,01 g), acetato de paládio(II) (201 mg), fosfato de tripotássio (13,4 g), triciclo-hexilfosfina (0,6 mol/L, solução em tolueno, 30,0 mL), tolueno (95,0 mL) e água (5,0 mL) foi agitada a 100°C durante 3 horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, água foi adicionada à mesma e duas extrações foram conduzidas com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e, depois disso, o produto bruto foi adsorvido sobre terra diatomácea, com os solventes sendo destilados sob pressão reduzida. O produto bruto adsorvido sobre a terra diatomácea foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila = 95:5-63:37) para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (3,89 g).
[0661] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,64 - 0,74 (m, 2 H) 0,95 - 1,07 (m, 2 H) 1,82 - 1,97 (m, 1 H) 6,88 - 6,95 (m, 1 H) 7,19 - 7,26 (m, 2 H) 7,37 - 7,45 (m, 1 H) 7,86 - 7,94 (m, 2 H) 8,02 - 8,09 (m, 1 H) 9,96 (s, 1 H).
[0662] MS ESI/APCI Dual posi: 240 [M+H]+.
Exemplo de Referência 15-1
[0663] 4-(2-Ciclopropiletil)benzaldeído Fórmula 60
Figure img0095
[0664] (1) Síntese de 4-(ciclopropiletinil)benzaldeído Fórmula 61
Figure img0096
[0665] A uma mistura de 4-bromobenzaldeído (2,00 g), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (228 mg), iodeto de cobre(I) (20,6 mg), N,N- dimetilformamida (2,00 mL) e trietilamina (15,1 mL), ciclopropilacetileno foi adicionado e, depois disso, a mistura foi agitada em um tubo selado a 110°C durante um minuto sob irradiação com micro-ondas. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio e extraída com uma mistura líquida de n-hexano/acetato de etila (1:1) três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e secas sobre sulfato de magnésio anidro. O secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 100:0-60:40) para proporcionar 4-(ciclopropiletinil)benzaldeído como um óleo marrom (1,79 g).
[0666] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,80 - 0,99 (m, 4 H) 1,42 - 1,54 (m, 1 H) 7,46 - 7,54 (m, 2 H) 7,75 - 7,82 (m, 2 H) 9,98 (s, 1 H).
[0667] MS ESI/APCI Dual posi: 171 [M+H]+.
[0668] (2) Síntese do composto do título
[0669] A uma solução em acetato de etila (22,0 mL) do composto (1,79 g) obtido na etapa (1) acima, paládio a 10%/carbono (179 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 22 horas em uma atmosfera de hidrogênio. More de paládio a 10%/carbono (179 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas em uma atmosfera de hidrogênio. A matéria insolúvel foi removida por meio de filtração através de Celite (marca registrada). Após concentração o filtrado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano:acetato de etila = 100:0-70:30) para proporcionar o composto do título como um produto bruto (1,23 g).
[0670] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,01 - 0,08 (m, 2 H) 0,39 - 0,48 (m, 2 H) 0,60 - 0,77 (m, 1 H) 1,50 - 1,59 (m, 2 H) 2,75 - 2,84 (m, 2 H) 7,30 - 7,39 (m, 2 H) 7,74 - 7,83 (m, 2 H) 9,97 (s, 1 H).
[0671] MS ESI/APCI Dual posi: 175 [M+H]+.
[0672] MS ESI/APCI Dual nega: 173 [M-H]-.
Exemplo de Referência 16-1
[0673] 4-[(2,2-Dimetilpropóxi)metil]benzaldeído Fórmula 62
Figure img0097
[0674] (1) Síntese de 4-(clorometil)-N-metóxi-N-metilbenzamida Fórmula 63
Figure img0098
[0675] A uma solução de ácido 4-(bromometil)benzoico (10,7 g) em clorofórmio (200 mL), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (10,5 g), mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (8,38 g), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (4,85 g) e trietilamina (6,94 mL) foram adicionados. Após agitação da mistura em temperatura ambiente durante 53 horas, clorofórmio (200 mL) foi adicionado. A mistura foi lavada com uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio, uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio e salmoura saturada sucessivamente. Após passagem através de um separador de fases, a mistura lavada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 95:5-40:60) para proporcionar 4-(clorometil)-N-metóxi-N-metilbenzamida como um óleo incolor (3,23 g).
[0676] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,37 (s, 3 H) 3,55 (s, 3 H) 4,61 (s, 2 H) 7,39 - 7,46 (m, 2 H) 7,65 - 7,72 (m, 2 H).
[0677] MS ESI/APCI Dual posi: 214 [M+H]+, 236 [M+Na]+.
[0678] (2) Síntese de 4-[(2,2-dimetilpropóxi)metil]-N-metóxi-N- metilbenzamida Fórmula 64
Figure img0099
[0679] A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%, 286 mg) em N,N-dimetilformamida (23,4 mL), uma solução de iodeto de potássio (70,2 mg) e 2,2-dimetil-1-propanol (618 mg) em N,N-dimetilformamida (5,00 mL) foram adicionados. Após agitação da mistura em temperatura ambiente durante uma hora, uma solução em tetra-hidrofurano (5,00 mL) do composto (1,00 g) obtido na etapa (1) acima foi adicionado. Após agitação da mistura em temperatura ambiente durante 3 horas, uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada. duas extrações foram conduzidas com uma mistura líquida de n-hexano/acetato de etila (1:1) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 100:0-65:35) para proporcionar 4-[(2,2-dimetilpropóxi)metil]-N-metóxi-N-metilbenzamida como um óleo incolor (304 mg).
[0680] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,93 - 0,97 (m, 9 H) 3,11 - 3,16 (m, 2 H) 3,36 (d, J = 0,3 Hz, 3 H) 3,57 (s, 3 H) 4,56 (s, 2 H) 7,34 - 7,40 (m, 2 H) 7,63 - 7,69 (m, 2 H).
[0681] (3) Síntese do composto do título
[0682] A uma solução em tetra-hidrofurano (5,93 mL) do composto (472 mg) obtido na etapa (2) acima, hidreto de di-isobutilalumínio (cerca de 1,0 mol/L, solução em n-hexano, 2,64 mL) foi adicionado a -78°C. Após agitação da mistura a -78°C durante 30 minutos, ácido clorídrico a 1 mol/L (5,00 mL) foi adicionado nesta temperatura. Após ser agitada em temperatura ambiente durante uma hora, a mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico a 1 mol/L (20,0 mL). Após três extrações com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada. As camadas orgânicas lavadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 100:0-90:10) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (302 mg).
[0683] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δppm 0,93 - 0,99 (m, 9 H) 3,16 (s, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 7,48 - 7,53 (m, 2 H) 7,82 - 7,90 (m, 2 H) 10,01 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 16-2
[0684] 4-{[(1-Metilciclopropil)metóxi]metil}benzaldeído Fórmula 65
Figure img0100
[0685] Em vez de 2,2-dimetil-1-propanol, 1- metilciclopropanometanol foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme nos Exemplos de Referência 16-1(2) e 16-1(3) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor.
[0686] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,32 - 0,45 (m, 4 H) 1,18 (s, 3 H) 3,30 (s, 2 H) 4,61 (s, 2 H) 7,48 - 7,54 (m, 2 H) 7,83 - 7,90 (m, 2 H) 10,01 (s, 1 H).
Exemplo de Referência 17-1
[0687] 4-(1,1-Difluoroetil)benzaldeído Fórmula 66
Figure img0101
[0688] A uma solução de 1-bromo-4-(1,1-difluoroetil)benzeno (1,00 g) em tetra-hidrofurano (10,0 mL), n-butil lítio (2,69 mol/L, solução em n- hexano, 1,68 mL) foi adicionado a -80°C e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 5 minutos. Subsequentemente, N,N- dimetilformamida (0,522 mL) foi adicionada a -80°C e após agitação da mistura nesta temperatura durante 20 minutos, ácido clorídrico a 2 mol/L (2,50 mL) foi adicionado. Após levar a mistura de reação para a temperatura ambiente, duas extrações foram conduzidas com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro e o secativo foi removido por meio de filtração; o filtrado foi então, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 100:0-90:10) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (510 mg).
[0689] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,95 (t, J = 18,2 Hz, 3 H) 7,64 - 7,73 (m, 2 H) 7,92 - 7,98 (m, 2 H) 10,07 (s, 1 H).
[0690] MS EI posi: 170[M]+.
Exemplo de Referência 18-1
[0691] 4-(Difluorometóxi)-3,5-dimetilbenzaldeído Fórmula 67
Figure img0102
[0692] A uma mistura de 4-hidróxi-3,5-dimetilbenzaldeído (2,00 g), N,N-dimetilformamida (54,0 mL) e água (6,00 mL), clorodifluoroacetato de sódio (6,09 g) e carbonato de potássio (3,68 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 120°C durante 4,5 horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, água foi adicionada à mesma e duas extrações foram conduzidas com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água quatro vezes e, depois disso, lavadas com salmoura saturada. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi então, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica- gel (n-hexano:acetato de etila = 97:3-88:12) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (2,53 g).
[0693] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,35 - 2,41 (m, 6 H) 6,10 - 6,69 (m, 1 H) 7,59 - 7,64 (m, 2 H) 9,93 (s, 1 H).
[0694] MS ESI/APCI Dual posi: 201 [M+H]+.
Exemplo de Referência 19-1
[0695] [3-(Trifluorometil)fenil]acetaldeído Fórmula 68
Figure img0103
[0696] A uma solução de álcool 3-(trifluorometil)fenetílico (2,00 g) em clorofórmio (50,0 mL), periodinano de Dess-Martin (4,70 g) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Após ser levada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi agitada durante uma hora. Subsequentemente, uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (25,0 mL) e uma solução saturada aquosa de tiossulfato de sódio (25,0 mL) foram adicionadas e a mistura foi vigorosamente agitada durante uma hora. Após separação de fases, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, o secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 98:285:15) para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo claro (1,19 g).
[0697] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,79 (s, 2 H) 7,36 - 7,62 (m, 4 H) 9,77 - 9,81 (m, 1 H).
[0698] MS ESI/APCI Dual nega: 187[M-H]-.
Exemplo de Referência 19-2
[0699] [4-(Trifluorometil)fenil]acetaldeído Fórmula 69
Figure img0104
[0700] Em vez de álcool 3-(trifluorometil)fenetílico, álcool 4- (trifluorometil)fenetílico foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 19-1 para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo.
[0701] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,79 (s, 2 H) 7,06 - 7,75 (m, 4 H) 9,77 - 9,80 (m, 1 H).
[0702] MS ESI/APCI Dual nega: 187[M-H]-.
Exemplo de Referência 20-1
[0703] 3-Ciclopropil-4-(trifluorometil)benzaldeído Fórmula 70
Figure img0105
[0704] (1) Síntese de 3-ciclopropil-4-(trifluorometil)benzoato de metila Fórmula 71
Figure img0106
[0705] Em vez de 6-(4-bromofenóxi)piridina-3-carbaldeído, 4- (trifluorometil)-3-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}benzoato de metila (vide documento WO 2007/129745) (2,21 g) foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 13-37(2) para proporcionar 3-ciclopropil-4-(trifluorometil)benzoato de metila como um óleo incolor (1,42 g).
[0706] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,81 - 0,90 (m, 2 H) 1,04 - 1,14 (m, 2 H) 2,16 - 2,30 (m, 1 H) 3,93 (s, 3 H) 7,65 - 7,72 (m, 2 H) 7,83 - 7,93 (m, 1 H).
[0707] MS ESI/APCI Dual posi: 245 [M+H]+.
[0708] (2) Síntese de [3-ciclopropil-4-(trifluorometil)fenil]metanol Fórmula 72
Figure img0107
[0709] A uma solução em tetra-hidrofurano desidratado (50,0 mL) do composto (1,42 g) obtido na etapa (1) acima, boro-hidreto de lítio (380 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C durante 4 horas. Subsequentemente, ácido clorídrico a 1 mol/L foi adicionado sob resfriamento com gelo. Após extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro e remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano:acetato de etila = 98:2-75:25) para proporcionar [3-ciclopropil-4- (trifluorometil)fenil]metanol como um óleo incolor (1,18 g).
[0710] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,72 - 0,83 (m, 2 H) 0,97 - 1,10 (m, 2 H) 1,70 (t, J = 5,9 Hz, 1 H) 2,14 - 2,28 (m, 1 H) 4,71 (d, J = 5,9 Hz, 2 H) 7,04 (s, 1 H) 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1 H).
[0711] MS ESI/APCI Dual nega: 215[M-H]-.
[0712] (3) Síntese do composto do título
[0713] O composto (1,18 g) obtido na etapa (2) acima foi usado como o material de iniciação e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 19-1 para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (760 mg).
[0714] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,84 - 0,90 (m, 2 H) 1,08 - 1,15 (m, 2 H) 2,22 - 2,30 (m, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,71 - 7,76 (m, 1 H) 7,77 - 7,82 (m, 1 H) 10,04 (s, 1 H).
[0715] MS EI posi: 214[M]+.
Exemplo de Referência 20-2
[0716] 3-Metóxi-4-(trifluorometil)benzaldeído Fórmula 73
Figure img0108
[0717] (1) Síntese de 3-metóxi-4-(trifluorometil)benzoato de metila Fórmula 74
Figure img0109
[0718] A uma solução de 3-hidróxi-4-(trifluorometil)benzoato de metila (vide documento WO 2007/129745) (2,00 g) em N,N- dimetilformamida (9,00 mL), hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%, 545 mg) foi adicionado em pequenas porções sob resfriamento com gelo. Após agitação da mistura em temperatura ambiente durante 30 minutos, iodeto de metila (0,849 mL) foi adicionado. Após agitação da mistura de reação em temperatura ambiente durante 2,5 horas, água gelada foi adicionada e duas extrações foram conduzidas com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água três vezes e, depois disso, secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 95:5-85:15) para proporcionar 3-metóxi-4-(trifluorometil)benzoato de metila como um sólido incolor (2,11 g).
[0719] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,96 (s, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 7,60 - 7,72 (m, 3 H).
[0720] MS EI posi: 234[M]+.
[0721] (2) Síntese do composto do título
[0722] O composto (2,11 g) obtido na etapa (1) acima foi usado como o material de iniciação e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 20-1(2) e Exemplo de Referência 19-1 para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo claro (1,26 g).
[0723] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,97 - 4,01 (m, 3 H) 7,49 - 7,53 (m, 2 H) 7,74 - 7,79 (m, 1 H) 10,05 (s, 1 H).
[0724] MS EI posi: 204[M]+.
Exemplo de Referência 20-3
[0725] 3-(Difluorometóxi)-4-(trifluorometil)benzaldeído Fórmula 75
Figure img0110
[0726] (1) Síntese de 3-(difluorometóxi)-4-(trifluorometil)benzoato de metila Fórmula 76
Figure img0111
[0727] Uma suspensão de 3-hidróxi-4-(trifluorometil)benzoato de metila (vide documento WO 2007/129745) (2,00g), clorodifluoroacetato de sódio (2,08 g) e carbonato de potássio (2,51 g) em N,N- dimetilformamida (30,0 mL) foi agitada a 100°C durante 6 horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, água foi adicionada à mesma e duas extrações foram conduzidas com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água três vezes e, depois disso, secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 98:2-85:15) para proporcionar metila 3-(difluorometóxi)-4- (trifluorometil)benzoato de como um óleo incolor (1,96 g).
[0728] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,93 - 4,01 (m, 3 H) 6,28 - 6,87 (m, 1 H) 7,72 - 7,80 (m, 1 H) 7,92 - 8,02 (m, 2 H).
[0729] MS EI posi: 270[M]+.
[0730] (2) Síntese do composto do título
[0731] O composto (1,96 g) obtido na etapa (1) acima foi usado como o material de iniciação e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 20-1(2) e Exemplo de Referência 19-1 para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (1,35 g).
[0732] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 6,50 - 6,79 (m, 1 H) 7,79 - 7,86 (m, 2 H) 7,88 - 7,91 (m, 1 H) 10,07 (s, 1 H).
[0733] MS EI posi: 240[M]+.
Exemplo de Referência 21-1
[0734] 4-Ciclobutil-3-(trifluorometil)benzaldeído Fórmula 77
Figure img0112
[0735] (1) Síntese de 1-[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil]ciclobutanol Fórmula 78
Figure img0113
[0736] A uma solução de trifluoreto de 5-bromo-2-iodobenzeno (5,00 g) em tetra-hidrofurano desidratado (140 mL), n-butil lítio (2,69 mol/L, solução em n-hexano, 5,30 mL) foi adicionado a -78°C e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 25 minutos. Após adição de uma solução de ciclobutanona (999 mg) em tetra-hidrofurano (5,00 mL), a mistura foi levada para a temperatura ambiente e agitada durante 3 dias. Após adição de uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio sob resfriamento com gelo, duas extrações foram conduzidas com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e, depois disso, secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 98:2-80:20) para proporcionar 1-[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil]ciclobutanol como um óleo amarelo claro (3,00 g).
[0737] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,71 - 1,88 (m, 1 H) 2,20 - 2,49 (m, 3 H) 2,52 - 2,70 (m, 2 H) 7,29 - 7,35 (m, 1 H) 7,62 - 7,69 (m, 1 H) 7,78 - 7,84 (m, 1 H).
[0738] MS EI posi: 294[M]+.
[0739] (2) Síntese de 4-bromo-1-ciclobutil-2-(trifluorometil)benzeno Fórmula 79
Figure img0114
[0740] A uma solução em clorofórmio (10,0 mL) do composto (1,00 g) obtido na etapa (1) acima e trietil-silano (406 mg), uma solução de complexo de trifluoreto de boro/dietil éter (601 mg) em clorofórmio (4,00 mL) foi adicionado a -65°C. Após ser levada para 0°C, a mistura foi agitada nesta temperatura durante 30 minutos. Subsequentemente, carbonato de potássio (1,08 g) e água (10,0 mL) foram adicionados e a mistura foi levada para a temperatura ambiente. Após separação de fases, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 99:1-90:10) e ainda purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel NH (n-hexano) para proporcionar 4-bromo-1- ciclobutil-2-(trifluorometil)benzeno como um óleo incolor (490 mg).
[0741] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,78 - 1,91 (m, 1 H) 1,92 - 2,25 (m, 3 H) 2,27 - 2,42 (m, 2 H) 3,83 (quin, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,41 - 7,47 (m, 1 H) 7,59 - 7,67 (m, 1 H) 7,69 - 7,73 (m, 1 H).
[0742] MS EI posi: 278[M]+.
[0743] (3) Síntese do composto do título
[0744] O composto (480 mg) obtido na etapa (2) acima foi usado como o material de iniciação e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 17-1 para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (300 mg).
[0745] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,82 - 1,97 (m, 1 H) 1,99 - 2,16 (m, 1 H) 2,16 - 2,33 (m, 2 H) 2,33 - 2,49 (m, 2 H) 3,96 (quin, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,74 - 7,81 (m, 1 H) 8,00 - 8,08 (m, 1 H) 8,09 - 8,13 (m, 1 H) 10,03 (s, 1 H).
[0746] MS EI posi: 228[M]+.
Exemplo de Referência 22-1
[0747] 3-Ciclobutil-4-(trifluorometil)benzaldeído Fórmula 80
Figure img0115
[0748] (1) Síntese de 1-ciclobutil-4-nitro-2-(trifluorometil)benzeno Fórmula 81
Figure img0116
[0749] Uma mistura de trifluoreto de 2-iodo-5-nitrobenzeno (4,62 g), ácido ciclobutilborônico (4,15 g), dicloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (4,15 g), carbonato de césio (22,6 g), tolueno (67,0 mL) e água (33,0 mL) foi agitada em um tubo selado a 80°C durante 6 horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, extração foi conduzida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 100:0-94:6) para proporcionar 1-ciclobutil-4-nitro-2- (trifluorometil)benzeno como um óleo amarelo claro (1,69 g).
[0750] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,84 - 1,99 (m, 1 H) 2,00 - 2,33 (m, 3 H) 2,35 - 2,52 (m, 2 H) 3,89 - 4,05 (m, 1 H) 7,74 - 7,81 (m, 1 H) 8,34 - 8,43 (m, 1 H) 8,45 - 8,50 (m, 1 H).
[0751] MS ESI/APCI Dual nega: 244[M-H]-.
[0752] (2) Síntese de 4-ciclobutil-3-(trifluorometil)anilina Fórmula 82
Figure img0117
[0753] Uma mistura do composto (1,69 g) obtido na etapa (1) acima, um pó de ferro (2,14 g), cloreto de amônio (442 mg), etanol (26,0 mL) e água (13,0 mL) foi agitada a 85°C durante uma hora. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de Celite (marca registrada). Ao filtrado, uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionado e três extrações foram conduzidas com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 100:0-75:25) para proporcionar 4-ciclobutil-3-(trifluorometil)anilina como um óleo amarelo claro (1,34 g).
[0754] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,72 - 1,87 (m, 1 H) 1,87 - 2,21 (m, 3 H) 2,21 - 2,36 (m, 2 H) 3,66 - 3,85 (m, 3 H) 6,78 - 6,86 (m, 1 H) 6,88 - 6,93 (m, 1 H) 7,31 - 7,37 (m, 1 H).
[0755] MS ESI posi: 216 [M+H]+.
[0756] (3) Síntese de 4-ciclobutil-2-iodo-5-(trifluorometil)anilina Fórmula 83
Figure img0118
[0757] A uma mistura do composto (1,34 g) obtido na etapa (2) acima, hidrogeno carbonato de sódio (628 mg), clorofórmio (32,0 mL) e metanol (8,00 mL), uma solução de monocloreto de iodo (1,21 g) em clorofórmio (8,00 mL) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente durante um período de 30 minutos. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. Após adição de uma solução de metabissulfito de sódio a 25% em água (20,0 g) sob resfriamento com gelo, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi extraída com clorofórmio e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 4- ciclobutil-2-iodo-5-(trifluorometil)anilina como um óleo marrom (2,08 g).
[0758] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,71 - 1,89 (m, 1 H) 1,90 - 2,20 (m, 3 H) 2,20 - 2,37 (m, 2 H) 3,60 - 3,78 (m, 1 H) 4,12 (br. s, 2 H) 6,92 (s, 1 H) 7,76 (s, 1 H).
[0759] MS ESI posi: 342 [M+H]+.
[0760] (4) Síntese de 2-ciclobutil-4-iodo-1-(trifluorometil)benzeno Fórmula 84
Figure img0119
[0761] A uma suspensão em acetonitrila (60,0 mL) do composto (2,08 g) obtido na etapa (3) acima e nitrito de sódio (2,10 g), ácido sulfúrico conc. (6,00 mL) foi adicionado a 0°C durante um período de 15 minutos. Após agitação da mistura nesta temperatura durante uma hora, etanol (24,0 mL) foi adicionado. Após ser agitada a 100°C durante duas horas, a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água gelada e duas extrações foram conduzidas com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e, depois disso, secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado duas vezes por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel NH (com n-hexano apenas) para proporcionar 2-ciclobutil-4-iodo-1- (trifluorometil)benzeno como um óleo incolor (1,25 g).
[0762] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,77 - 1,93 (m, 1 H) 1,95 - 2,26 (m, 3 H) 2,27 - 2,40 (m, 2 H) 3,81 (quin, J = 8,8 Hz, 1 H) 7,26 - 7,31 (m, 1 H) 7,60 - 7,67 (m, 1 H) 7,88 (s, 1 H).
[0763] (5) Síntese do composto do título
[0764] O composto (1,25 g) obtido na etapa (4) acima foi usado como o material de iniciação e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 17-1 para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (660 mg).
[0765] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,82 - 2,17 (m, 2 H) 2,17 - 2,49 (m, 4 H) 3,86 - 4,02 (m, 1 H) 7,73 - 7,83 (m, 2 H) 8,09 (s, 1 H) 10,11 (s, 1 H).
[0766] MS EI posi: 228[M]+.
Exemplo de Referência 23-1
[0767] cis-2-Fenilciclopropanocarbaldeído Fórmula 85
Figure img0120
[0768] (1) Síntese de trans-2-fenilciclopropanocarboxilato de etila e cis-2-fenilciclopropanocarboxilato de etila Fórmula 86
Figure img0121
e
Figure img0122
[0769] A uma suspensão de estireno (3,00 g) e dímero de acetato de ródio(II) (40,0 mg) em 1,2-dicloroetano (29,0 mL), uma solução de diazoacetato de etila (3,03 mL) em 1,2-dicloroetano (29,0 mL) foi adicionada durante um período de 4 horas e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:dietil éter = 20:1) para proporcionar trans-2-fenilciclopropanocarboxilato de etila como um óleo incolor (2,42 g) e cis-2-fenilciclopropanocarboxilato de etila como um óleo incolor (1,51 g).
[0770] trans-2-fenilciclopropanocarboxilato de etila
[0771] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,24 - 1,36 (m, 4 H) 1,54 - 1,64 (m, 1 H) 1,86 - 1,95 (m, 1 H) 2,47 - 2,58 (m, 1 H) 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) 7,06 - 7,13 (m, 2 H) 7,16 - 7,32 (m, 3 H).
[0772] MS ESI/APCI Dual posi: 191 [M+H]+, 213 [M+Na]+.
[0773] cis-2-fenilciclopropanocarboxilato de etila
[0774] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 1,28 - 1,37 (m, 1 H) 1,66 - 1,76 (m, 1 H) 2,02 - 2,14 (m, 1 H) 2,51 - 2,66 (m, 1 H) 3,87 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) 7,14 - 7,31 (m, 5 H).
[0775] MS ESI/APCI Dual posi: 191 [M+H]+, 213 [M+Na]+.
[0776] (2) Síntese de (cis-2-fenilciclopropil)metanol Fórmula 87
Figure img0123
[0777] A uma solução em dietil éter (12,0 mL) do cis-2- fenilciclopropanocarboxilato de etila (1,51 g) obtido na etapa (1) acima, uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (393 mg) em dietil éter (12,0 mL) foi adicionada a 0°C. Após ser levada para a temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 2 horas. Após adição de deca-hidrato de sulfato de sódio a 0°C, a mistura de reação foi levada para a temperatura ambiente e agitada durante uma hora. Após remoção da matéria insolúvel por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar (cis-2-fenilciclopropil)metanol como um óleo incolor (1,21 g).
[0778] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,84 - 0,94 (m, 1 H) 0,99 - 1,11 (m, 1 H) 1,42 - 1,58 (m, 1 H) 2,20 - 2,38 (m, 1 H) 3,18 - 3,34 (m, 1 H) 3,41 - 3,55 (m, 1 H) 7,11 - 7,35 (m, 5 H).
[0779] MS ESI/APCI Dual posi: 171 [M+Na]+.
[0780] (3) Síntese do composto do título
[0781] O composto (1,21 g) obtido na etapa (2) acima foi usado como o material de iniciação e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 19-1 para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo claro (1,08 g).
[0782] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,53 - 1,65 (m, 1 H) 1,84 - 1,94 (m, 1 H) 2,08 - 2,20 (m, 1 H) 2,78 - 2,89 (m, 1 H) 7,19 - 7,37 (m, 5 H) 8,63 - 8,71 (m, 1 H).
[0783] MS ESI/APCI Dual posi: 147 [M+H]+, 169 [M+Na]+.
Exemplo de Referência 23-2
[0784] trans-2-Fenilciclopropanocarbaldeído Fórmula 88
Figure img0124
[0785] O trans-2-fenilciclopropanocarboxilato de etila (1,00 g) obtido no Exemplo de Referência 23-1(1) foi usado como o material de iniciação e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 23-1(2) e Exemplo de Referência 19-1 para proporcionar um produto grosseiramente purificado (620 mg) contendo o composto do título.
[0786] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,49 - 1,59 (m, 1 H) 1,70 - 1,78 (m, 1 H) 2,13 - 2,23 (m, 1 H) 2,59 - 2,68 (m, 1 H) 7,08 - 7,16 (m, 2 H) 7,18 - 7,34 (m, 3 H) 9,30 - 9,35 (m, 1 H).
[0787] MS ESI/APCI Dual posi: 147 [M+H]+.
Exemplo de Referência 23-3
[0788] 2-(4-Fluorofenil)ciclopropanocarbaldeído Fórmula 89
Figure img0125
[0789] Em vez de estireno, 4-fluoroestireno (10,0 g) foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 23-1(1) e (2) bem como Exemplo de Referência 19-1 para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (4,48 g).
[0790] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,31 - 1,55 (m, 1 H) 1,59 - 1,78 (m, 1 H) 1,80 - 2,19 (m, 1 H) 2,53 - 2,68 (m, 1 H) 6,91 - 7,16 (m, 4 H) 9,34 (d, J = 4,5 Hz, 1 H).
[0791] MS ESI/APCI Dual posi: 165 [M+H]+.
[0792] Exemplo de Referência 24-1 e Exemplo de Referência 24-2
[0793] trans-3-Fenilciclobutanocarbaldeído (Exemplo de Referência 24-1) e
[0794] cis-3-Fenilciclobutanocarbaldeído (Exemplo de Referência 24-2) Fórmula 90
Figure img0126
e
Figure img0127
[0795] A uma solução de isocianometilfosfonato de dietila (1,47 g) em tetra-hidrofurano (45,0 mL), n-butil lítio (2,69 mol/L, solução em n- hexano, 2,99 mL) foi adicionado a -78°C e, depois disso, a mistura foi agitada nesta temperatura durante 80 minutos. Após adição de uma solução de 3-fenilciclobutanona (1,03 g) em tetra-hidrofurano (15,0 mL) a -78°C durante um período de 30 minutos, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Após adição de conc. ácido clorídrico (12,0 mL) em temperatura ambiente, a mistura foi agitada nesta temperatura durante 18 horas. Água foi adicionada à mistura de reação a qual foi, então, extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e, depois disso, secas sobre sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi removida por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 99:196:4) para proporcionar o composto do título de Exemplo de Referência 24-1 como um óleo incolor (160 mg) e o composto do título de Exemplo de Referência 24-2 como um óleo incolor (390 mg).
[0796] trans-3-Fenilciclobutanocarbaldeído (Exemplo de Referência 24-1)
[0797] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,30 - 2,58 (m, 2 H) 2,65 - 2,83 (m, 2 H) 3,08 - 3,28 (m, 1 H) 3,47 - 3,68 (m, 1 H) 7,17 - 7,38 (m, 5 H) 9,94 - 9,97 (m, 1 H).
[0798] cis-3-Fenilciclobutanocarbaldeído (Exemplo de Referência 24-2)
[0799] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,30 - 2,49 (m, 2 H) 2,51 - 2,65 (m, 2 H) 3,13 - 3,29 (m, 1 H) 3,53 - 3,68 (m, 1 H) 7,17 - 7,37 (m, 5 H) 9,71 - 9,75 (m, 1 H).
Exemplo de Referência 24-3
[0800] trans-3-(4-Fluorofenil)ciclobutanocarbaldeído Fórmula 91
Figure img0128
[0801] Em vez de 3-fenilciclobutanona, 3-(4- fluorofenil)ciclobutanona (4,63 g) foi usada e tratada por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 24-1 para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (720 mg).
[0802] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,26 - 2,45 (m, 2 H) 2,63 - 2,81 (m, 2 H) 3,09 - 3,24 (m, 1 H) 3,47 - 3,65 (m, 1 H) 6,94 - 7,07 (m, 2 H) 7,12 - 7,23 (m, 2 H) 9,95 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
[0803] MS ESI/APCI Dual nega: 177[M-H]-.
Exemplo de Referência 25-1
[0804] 4-Benzilciclo-hexanona Fórmula 92
Figure img0129
[0805] (1) Síntese de 9-benzil-3,3-dimetil-1,5- dioxaspiro[5,5]undecan-9-ol
[0806] Fórmula 93
Figure img0130
[0807] A uma solução de 1,4-ciclo-hexanodione mono-2,2- dimetiltrimetileno cetal (3,76 g) e cloreto de zinco (cerca de 1,0 mol/L, solução em dietil éter, 1,90 mL) em tetra-hidrofurano (63,0 mL), brometo de benzil magnésio (cerca de 1,0 mol/L, solução em tetra-hidrofurano, 24,7 mL) foi adicionado a 0°C e, depois disso, a mistura foi agitada nesta temperatura durante 2,5 horas. À mistura de reação, uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionado e três extrações foram conduzidas com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e, depois disso, secas sobre sulfato de magnésio anidro. O secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 95:5-60:40) para proporcionar 9-benzil-3,3-dimetil-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-9-ol como um sólido incolor (1,28 g).
[0808] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,97 (s, 6 H) 1,43 - 1,89 (m, 6 H) 1,95 - 2,13 (m, 2 H) 2,76 (s, 2 H) 3,41 - 3,58 (m, 4 H) 7,16 - 7,36 (m, 5 H).
[0809] MS ESI/APCI Dual posi: 313 [M+Na]+.
[0810] (2) Síntese do composto do título
[0811] A uma solução em tolueno (44,0 mL) do composto (1,28 g) obtido na etapa (1) acima, mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (84,0 mg) foi adicionado e, depois disso, a mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas com um aparelho de Dean-Stark. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 100:0-50:50). Uma suspensão do produto purificado resultante (935 mg) e hidróxido de paládio a 20%/carbono (93,5 mg) em metanol (11,3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas em uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de Celite (marca registrada). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A uma solução de o resíduo resultante (938 mg) em tetra- hidrofurano (34,3 mL), ácido clorídrico a 1 mol/L (9,30 mL) foi adicionado a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14,5 horas. Após concentração da mistura agitada sob pressão reduzida, três extrações foram conduzidas com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada. Após passagem através de um separador de fases, as camadas orgânicas lavadas foram concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano:acetato de etila = 90:10-50:50) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (225 mg).
[0812] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,36 - 1,52 (m, 2 H) 1,95 - 2,10 (m, 3 H) 2,22 - 2,45 (m, 4 H) 2,62 (d, J = 6,7 Hz, 2 H) 7,10 - 7,36 (m, 5 H).
[0813] MS ESI/APCI Dual posi: 189 [M+H]+, 211 [M+Na]+.
Exemplo de Referência 26-1
[0814] 1-(Bifenil-4-il)propan-1-ona Fórmula 94
Figure img0131
[0815] (1) Síntese de 1-(bifenil-4-il)propan-1-ol Fórmula 95
Figure img0132
[0816] A uma solução de 4-fenilbenzaldeído (1,20 g) em dietil éter (13,2 mL), brometo de etil magnésio (cerca de 3,0 mol/L, solução em dietil éter, 3,29 mL) foi adicionado a 0°C. Após agitação da mistura em temperatura ambiente durante 3 horas, o precipitado foi recuperado por meio de filtração. Após dissolução do precipitado recuperado em uma mistura líquida de acetato de etila e uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio, três extrações foram conduzidas com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada. Após passagem através de um separador de fases, as camadas orgânicas lavadas foram concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 100:0-70:30) para proporcionar 1-(bifenil-4-il)propan-1-ol como um sólido incolor (1,27 g).
[0817] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1,72 - 1,98 (m, 2 H) 4,59 - 4,71 (m, 1 H) 7,29 - 7,48 (m, 5 H) 7,54 - 7,63 (m, 4 H).
[0818] MS EI posi: 212[M]+.
[0819] (2) Síntese do composto do título
[0820] A uma solução em dietil éter (30,0 mL) do composto (1,27 g) obtido na etapa (1) acima, óxido de manganês (IV) (9,57 g) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 45 horas. Após remoção da matéria insolúvel por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A uma solução de o resíduo resultante em acetona (60,0 mL), um reagente de Jones {vide Org. Synth., Coll. Vol. VI, 542 (1988)} (1,20 mL) foi adicionado até que a cor do reagente de Jones desaparecesse. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e acetato de etila e água foram adicionados ao resíduo. Extração com acetato de etila foi conduzida três vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada. Após passagem através de um separador de fases, as camadas orgânicas lavadas foram concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado com n-hexano para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (921 mg).
[0821] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 3,04 (q, J = 7,3 Hz, 2 H) 7,34 - 7,52 (m, 3 H) 7,58 - 7,73 (m, 4 H) 8,00 - 8,09 (m, 2 H).
[0822] MS ESI/APCI Dual posi: 211 [M+H]+, 233 [M+Na]+.
Exemplo de Referência 27-1
[0823] 1-(Bifenil-4-il)ciclopropanoamina Fórmula 96
Figure img0133
[0824] O composto 4-cianobifenila (2,83 g) foi usado como o material de iniciação e tratada por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 4-1(2) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro (1,06 g).
[0825] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,99 - 1,07 (m, 2 H) 1,08 - 1,15 (m, 2 H) 7,28 - 7,49 (m, 5 H) 7,51 - 7,62 (m, 4 H).
[0826] MS ESI/APCI Dual posi: 210 [M+H]+.
Exemplo de Referência 27-2
[0827] 1-[4-(Trifluorometil)fenil]ciclopropanoamina Fórmula 97
Figure img0134
[0828] O composto 4-(trifluorometil)benzonitrila (5,18 g) foi usada como o material de iniciação e tratada por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 4-1(2) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro (2,92 g).
[0829] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,00 - 1,07 (m, 2 H) 1,11 - 1,19 (m, 2 H) 7,31 - 7,45 (m, 2 H) 7,49 - 7,64 (m, 2 H).
[0830] MS ESI/APCI Dual posi: 202 [M+H]+.
Exemplo de Referência 27-3
[0831] 2-[4-(Trifluorometil)fenil]propano-2-amina Fórmula 98
Figure img0135
[0832] A uma solução de 4-(trifluorometil)benzonitrila (3,01 g) em dietil éter (88,0 mL), brometo de metil magnésio (cerca de 3,0 mol/L, solução em dietil éter, 17,6mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos. À mistura de reação, ortotitanato de tetraisopropila (5,15 mL) foi adicionado lentamente e, depois disso, a mistura foi submetida a refluxo durante 6 horas. Após esfriar a mistura para 0°C, uma solução aquosa de 20% hidróxido de sódio foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Após separação de fases, a camada aquosa foi extraída com dietil éter duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e, depois disso, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em 5% ácido clorídrico e lavado com dietil éter duas vezes. A camada aquosa foi tornada básica com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% e extraída com dietil éter três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e, depois disso, passadas através de um separador de fases para serem concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 95:5-10:90) para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (1,81 g).
[0833] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,51 (s, 6 H) 7,54 - 7,69 (m, 4 H).
[0834] MS ESI/APCI Dual posi: 204 [M+H]+.
Exemplo de Referência 28-1
[0835] cloridrato de (3S)-3-amino-4-metoxibutanoato de metila Fórmula 99
Figure img0136
[0836] (1) Síntese de [(2S)-1-ciano-3-hidróxipropan-2-il]carbamato de terc-butila Fórmula 100
Figure img0137
[0837] A uma solução de N-α-(terc-butoxicarbonil)-β-ciano-L- alanina (1,00 g) em tetra-hidrofurano (13 mL), cloroformato de isobutila (674 μL) e trietilamina (716 μL) foram adicionados sucessivamente a 0°C e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 2 horas. Após remoção do precipitado por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A uma mistura de o resíduo resultante, tetra- hidrofurano (13 mL) e água (4 mL), boro-hidreto de sódio (530 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após adição de água, extração foi conduzida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e, depois disso, passadas através de um separador de fases para serem concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica- gel (n-hexano:acetato de etila = 80:20-40:60) para proporcionar terc- butila [(2S)-1-ciano-3-hidróxipropan-2-il]carbamato de como um óleo incolor (650 mg).
[0838] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,46 (s, 9 H) 2,10 - 2,18 (m, 1 H) 2,63 - 2,78 (m, 2 H) 3,69 - 3,88 (m, 2 H) 3,89 - 4,03 (m, 1 H) 5,02 (br. s., 1 H).
[0839] MS ESI/APCI Dual posi: 223 [M+Na]+.
[0840] (2) Síntese de [(2S)-1-ciano-3-metóxipropan-2-il]carbamato de terc-butila Fórmula 101
Figure img0138
[0841] A uma solução em tetra-hidrofurano (10 mL) do composto (650 mg) obtido na etapa (1) acima, hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%, 143 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Após agitação da mistura na mesma temperatura durante 10 minutos, iodeto de metila (603 μL) foi adicionado. Após agitação da mistura na mesma temperatura durante 30 minutos e, então, em temperatura ambiente durante uma hora, água foi adicionada e extração foi conduzida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 90:10-60:40) para proporcionar [(2S)-1-ciano-3-metóxipropan-2-il]carbamato de terc-butila como um óleo incolor (247 mg).
[0842] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,45 (s, 9 H) 2,69 (d, J = 6,2 Hz, 2 H) 3,39 (s, 3 H) 3,41 - 3,49 (m, 1 H) 3,53 - 3,61 (m, 1 H) 4,02 (br. s., 1 H) 4,96 (br. s., 1 H).
[0843] MS ESI/APCI Dual posi: 237 [M+Na]+.
[0844] MS ESI/APCI Dual nega: 213[M-H]-.
[0845] (3) Síntese do composto do título
[0846] A uma solução em 1,4-dioxano (2,0 mL) do composto (247 mg) obtido na etapa (2) acima, conc. ácido clorídrico (3,0 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100°C durante uma hora. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi usado como o material de iniciação e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 3-4 para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (247 mg).
[0847] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,60 - 2,84 (m, 2 H) 3,30 (s, 3 H) 3,44 - 3,59 (m, 3 H) 3,64 (s, 3 H).
[0848] MS ESI/APCI Dual posi: 148 [M+H]+.
Exemplo de Referência 28-2
[0849] cloridrato de (3S)-3-amino-4-(dimetilamino)butanoato de metila Fórmula 102
Figure img0139
[0850] (1) Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de (2S)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3-cianopropila Fórmula 103
Figure img0140
[0851] A uma solução em clorofórmio (20 mL) do composto (820 mg) obtido no Exemplo de Referência 28-1(1), cloreto de p- toluenossulfonila (1,56 g) e trietilamina (1,14 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após adição de mais cloreto de p-toluenossulfonila (1,56 g) e trietilamina (1,14 mL), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Subsequentemente, uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionado e extração foi conduzida com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e, depois disso, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 80:20-40:60) para proporcionar 4-metilbenzenosulfonato de (2S)-2- [(terc-butoxicarbonil)amino]-3-cianopropila como um sólido incolor (1,32 g).
[0852] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,43 (s, 9 H) 2,47 (s, 3 H) 2,63 - 2,71 (m, 2 H) 4,02 - 4,21 (m, 3 H) 4,86 - 5,01 (m, 1 H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2 H).
[0853] MS ESI/APCI Dual posi: 377 [M+Na]+.
[0854] (2) Síntese de [(2S)-1-ciano-3-(dimetilamino)propan-2- il]carbamato de terc-butila Fórmula 104
Figure img0141
[0855] A uma solução em etanol (20 mL) do composto (1,32 g) obtido na etapa (1) acima, dimetilamina (cerca de 50%, solução aquosa, 3,92 mL) e trietilamina (519 μL) foram adicionados e a mistura foi agitada a 80°C durante uma hora. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada e extração foi conduzida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e após passagem através de um separador de fases, elas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol = 99:1-95:5) para proporcionar [(2S)-1-ciano-3- (dimetilamino)propan-2-il]carbamato de terc-butila como um óleo amarelo claro (340 mg).
[0856] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,45 (s, 9 H) 2,25 (s, 6 H) 2,31 - 2,55 (m, 2 H) 2,62 - 2,76 (m, 1 H) 2,78 - 2,91 (m, 1 H) 3,74 - 3,90 (m, 1 H) 4,99 (br. s., 1 H).
[0857] MS ESI/APCI Dual posi: 228 [M+H]+, 250 [M+Na]+.
[0858] MS ESI/APCI Dual nega: 226[M-H]-.
[0859] (3) Síntese do composto do título
[0860] O composto (340 mg) obtido na etapa (2) acima foi usado como o material de iniciação e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 28-1(3) para proporcionar o composto do título. Note que o composto do título foi usado na reação subsequente quando permaneceu um produto bruto.
Exemplo de Referência 29-1
[0861] (3-amino-5-oxopirrolidin-3-il)acetato de metila Fórmula 105
Figure img0142
[0862] (1) Síntese de 1,3-dimetil-2-cianopropano-1,2,3- tricarboxilato de 2-terc-butila Fórmula 106
Figure img0143
[0863] A uma solução de cianoacetato de terc-butila (10,0 g) em tolueno (100 mL), hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%, 2,83 g) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Após ser agitada a 80°C durante uma hora, a mistura foi esfriada para 50°C e bromoacetato de metila (6,51 mL) foi adicionado lentamente. Após adição de tetra- hidrofurano (15 mL), a mistura foi agitada a 80°C durante duas horas. A mistura de reação foi esfriada com gelo e, então, hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%, 2,83 g) foi adicionado. Após ser agitada a 80°C durante uma hora, a mistura foi esfriada para 50°C e, então, bromoacetato de metila (6,51 mL) foi adicionado lentamente. Subsequentemente, tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80°C durante duas horas. Após a mistura de reação ser levada para a temperatura ambiente, uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio e água foram adicionadas e extração foi conduzida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada sucessivamente e, então, secas sobre sulfato de magnésio anidro. O secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano:acetato de etila = 100:0-40:60) para proporcionar 1,3-dimetila 2- cianopropano-1,2,3-tricarboxilato de 2-terc-butila como um óleo amarelo claro (17,8 g).
[0864] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,52 (s, 9 H) 2,96 - 3,12 (m, 4 H) 3,74 (s, 6 H).
[0865] MS ESI/APCI Dual posi: 286 [M+H]+, 308 [M+Na]+.
[0866] (2) Síntese de 3-(2-metóxi-2-oxoetil)-5-oxopirrolidina-3- carboxilato de terc-butila Fórmula 107
Figure img0144
[0867] A uma solução em metanol (70 mL) do composto (5,00 g) obtido na etapa (1) acima, um catalisador de níquel de Raney (cerca de 7,5 g) foi adicionado. A mistura foi agitada a 70°C durante 8 horas em uma atmosfera de hidrogênio com 0,4 megapascals (MPa). Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de Celite (marca registrada) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, dietil éter (50 mL) e hexano (10 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. O precipitado resultante foi recuperado por meio de filtração para proporcionar 3-(2-metóxi-2-oxoetil)-5-oxopirrolidina-3- carboxilato de terc-butila como um sólido incolor (1,75 g).
[0868] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,46 (s, 9 H) 2,33 (d, J = 17,4 Hz, 1 H) 2,79 - 2,90 (m, 3 H) 3,35 (dd, J = 10,3, 0,8 Hz, 1 H) 3,69 (s, 3 H) 3,84 (dd, J = 10,3, 0,8 Hz, 1 H) 5,73 (br. s., 1 H).
[0869] MS ESI/APCI Dual posi: 258 [M+H]+, 280 [M+Na]+.
[0870] (3) Síntese de (3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-5-oxopirrolidin- 3-il)acetato de metila Fórmula 108
Figure img0145
[0871] Ao composto (3,41 g) obtido na etapa (2) acima, ácido trifluoroacético (30 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Após concentração sob pressão reduzida, clorofórmio foi adicionado ao resíduo resultante, o qual foi concentrado novamente sob pressão reduzida. A uma solução de o resíduo resultante em benzeno (50 mL), foram sucessivamente adicionados tetra-hidrofurano (12 mL), trietilamina (3,71 mL), azida de difenilfosforila (3,73 mL) e álcool benzílico (1,79 mL) e a mistura foi agitada durante 4 horas sob refluxo com aquecimento. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado à mesma a qual foi, então, lavada com água, uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%, uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada sucessivamente e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica- gel (clorofórmio:metanol = 100:0-85:15) para proporcionar (3- {[(benzilóxi)carbonil]amino}-5-oxopirrolidin-3-il)acetato de metila como uma goma incolor (1,91 g).
[0872] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,57 (d, J = 17,2 Hz, 1 H) 2,78 (d, J = 17,2 Hz, 1 H) 2,91 (d, J = 16,2 Hz, 1 H) 3,01 (d, J = 16,2 Hz, 1 H) 3,51 (dd, J = 10,6, 0,8 Hz, 1 H) 3,67 (s, 3 H) 3,70 - 3,81 (m, 1 H) 5,08 (s, 2 H) 5,46 (br. s., 1 H) 5,69 (br. s., 1 H) 7,27 - 7,42 (m, 5 H).
[0873] MS ESI/APCI Dual posi: 307 [M+H]+, 329 [M+Na]+.
[0874] MS ESI/APCI Dual nega: 341 [M+Cl]-.
[0875] (4) Síntese do composto do título
[0876] A uma solução em metanol (30 mL) do composto (1,91 g)obtido na etapa (3) acima, hidróxido de paládio a 20%/carbono (191 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora em uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de Celite (marca registrada). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (1,12 g).
[0877] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,32 (d, J = 16,7 Hz, 1 H) 2,47 (d, J = 16,7 Hz, 1 H) 2,61 - 2,75 (m, 2 H) 3,33 (d, J = 10,2 Hz, 1 H) 3,46 (d, J = 10,2 Hz, 1 H) 3,72 (s, 3 H) 5,72 (br. s., 1 H).
[0878] MS ESI/APCI Dual posi: 173 [M+H]+.
Exemplo de Referência 29-2
[0879] (3-amino-1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)acetato de metila Fórmula 109
Figure img0146
[0880] (1) Síntese de 3-(2-metóxi-2-oxoetil)-1-metil-5-oxopirrolidina- 3-carboxilato de terc-butila Fórmula 110
Figure img0147
[0881] O composto (4,0 g) obtido no Exemplo de Referência 29-1(2) foi usado como o material de iniciação e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 28-1(2) para proporcionar terc-butila 3-(2-metóxi-2-oxoetil)-1-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de como um óleo amarelo claro (3,74 g).
[0882] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,45 (s, 9 H) 2,39 (d, J = 17,3 Hz, 1 H) 2,70 (d, J = 16,6 Hz, 1 H) 2,79 - 2,90 (m, 5 H) 3,32 (d, J = 10,6 Hz, 1 H) 3,69 (s, 3 H) 3,86 (d, J = 10,6 Hz, 1 H).
[0883] MS ESI/APCI Dual posi: 272 [M+H]+.
[0884] (2) Síntese do composto do título
[0885] O composto (3,74 g) obtido na etapa (1) acima foi usado como o material de iniciação e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 29-1(3) e (4) para proporcionar o composto do título.
[0886] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,36 - 2,45 (m, 1 H) 2,47 - 2,56 (m, 1 H) 2,59 - 2,72 (m, 2 H) 2,85 - 2,89 (m, 3 H) 3,33 (d, J = 10,4 Hz, 1 H) 3,47 (d, J = 10,4 Hz, 1 H) 3,72 (s, 3 H).
[0887] MS ESI/APCI Dual posi: 187 [M+H]+, 209 [M+Na]+.
Exemplo de Referência 30-1
[0888] L-α-asparaginato de metila Fórmula 111
Figure img0148
[0889] A uma solução de α-amida N-α-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L- aspártica (744 mg) em tetra-hidrofurano (8 mL), trimetil-silildiazometano (2,0 mol/L, solução em dietil éter, 1,20 mL) e metanol (808 μL) foram adicionados sob resfriamento com gelo. Após ser levada para a temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 2,5 horas. A mistura de reação foi então, concentrada sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo resultante em acetonitrila (14 mL), dietilamina (621 μL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e, ao resíduo resultante, dietil éter foi adicionado e a mistura foi agitada. O precipitado resultante foi recuperado por meio de filtração para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (274 mg).
[0890] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,37 (dd, J = 15,6, 8,2 Hz, 1 H) 2,62 (dd, J = 15,6, 5,1 Hz, 1 H) 3,46 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 1 H) 3,58 (s, 3 H).
[0891] MS ESI/APCI Dual posi: 169 [M+Na]+.
Exemplo de Referência 30-2
[0892] D-α-asparaginato de metila Fórmula 112
Figure img0149
[0893] Em vez de α-amida N-α-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L- aspártica, α-amida N-a-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-D-aspártica foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 30-1 para proporcionar o composto do título como um óleo incolor. Note que o composto do título foi usado em uma reação subsequente como estava.
Exemplo de Referência 31-1
[0894] 6-[(1-Metilciclopropil)metóxi]piridina-3-carbaldeído Fórmula 113
Figure img0150
[0895] (1) Síntese de 6-cloro-N-metóxi-N-metilpiridina-3- carboxamida Fórmula 114
Figure img0151
[0896] Em vez de ácido 4-(bromometil)benzoico, ácido 6- cloronicotínico (6,50 g) foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 16-1(1) para proporcionar 6-cloro-N-metóxi-N-metilpiridina-3-carboxamida como um óleo incolor (7,55 g).
[0897] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,39 (s, 3 H) 3,56 (s, 3 H) 7,39 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1 H) 8,03 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1 H) 8,78 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1 H).
[0898] MS ESI/APCI Dual posi: 201 [M+H]+.
[0899] (2) Síntese de N-metóxi-N-metil-6-[(1- metilciclopropil)metóxi]piridina-3-carboxamida Fórmula 115
Figure img0152
[0900] A uma solução de terc-butóxido de potássio (1,68 g) em tetra-hidrofurano (30 mL), uma solução de 1-metilciclopropanometanol (1,29 g) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Após a mistura de reação foi esfriada para 0°C, uma solução em tetra-hidrofurano (5 mL) do composto (3,00 g) obtido na etapa (1) acima foi adicionada e, após ser levada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi agitada durante uma hora. A mistura de reação foi então, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 95:5-50:50) para proporcionar N-metóxi-N-metil-6-[(1- metilciclopropil)metóxi]piridina-3-carboxamida como um óleo incolor (2,02 g).
[0901] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,38 - 0,47 (m, 2 H) 0,52 - 0,60 (m, 2 H) 1,23 (s, 3 H) 3,37 (s, 3 H) 3,58 (s, 3 H) 4,15 (s, 2 H) 6,73 - 6,84 (m, 1 H) 8,00 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H) 8,60 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1 H).
[0902] MS ESI/APCI Dual posi: 251 [M+H]+.
[0903] (3) Síntese do composto do título
[0904] O composto (2,00 g) obtido na etapa (2) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 16-1(3) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (1,51 g).
[0905] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,39 - 0,48 (m, 2 H) 0,53 - 0,62 (m, 2 H) 1,23 (s, 3 H) 4,20 (s, 2 H) 6,83 - 6,92 (m, 1 H) 8,02 - 8,11 (m, 1 H) 8,52 - 8,63 (m, 1 H) 9,91 - 9,97 (m, 1 H).
[0906] MS ESI/APCI Dual posi: 192 [M+H]+.
Exemplo de Referência 31-2
[0907] 6-(2-Ciclopropiletóxi)piridina-3-carbaldeído Fórmula 116
Figure img0153
[0908] Em vez de 1-metilciclopropanometanol, 2-ciclopropiletanol (1,29 g) foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 31-1 para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (1,25 g).
[0909] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,08 - 0,18 (m, 2 H) 0,42 - 0,54 (m, 2 H) 0,75 - 0,89 (m, 1 H) 1,63 - 1,75 (m, 2 H) 4,48 (t, J = 6,8 Hz, 2 H) 6,77 - 6,88 (m, 1 H) 8,01 - 8,10 (m, 1 H) 8,58 - 8,67 (m, 1 H) 9,92 - 9,98 (m, 1 H).
[0910] MS ESI/APCI Dual posi: 192 [M+H]+.
Exemplo de Referência 32-1
[0911] trans-4-(4-Clorofenóxi)ciclo-hexanocarbaldeído Fórmula 117
Figure img0154
[0912] (1) Síntese de cis-4-hidróxi-N-metóxi-N-metilciclo- hexanocarboxamida Fórmula 118
Figure img0155
[0913] Em vez de ácido 4-(bromometil)benzoico, ácido cis-4- hidroxiciclo-hexanocarboxílico (1,45 g) foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 16-1(1) para proporcionar cis-4-hidróxi-N-metóxi-N-metilciclo-hexanocarboxamida como um óleo amarelo (0,87 g).
[0914] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,49 - 1,74 (m, 4 H) 1,79 - 2,02 (m, 4 H) 2,65 - 2,79 (m, 1 H) 3,19 (s, 3 H) 3,70 (s, 3 H) 3,99 - 4,08 (m, 1 H).
[0915] MS ESI/APCI Dual posi: 188 [M+H]+.
[0916] (2) Síntese de trans-4-(4-clorofenóxi)-N-metóxi-N-metilciclo- hexanocarboxamida
[0917] Fórmula 119
Figure img0156
[0918] Em vez de 2-ciclopropiletanol e 4-hidroxibenzaldeído, o composto (850 mg) obtido na etapa (1) acima e p-clorofenol (700 mg) foram respectivamente usados e tratados por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 11-1 para proporcionar trans-4-(4-clorofenóxi)-N-metóxi-N-metilciclo-hexanocarboxamida como um sólido incolor (458 mg).
[0919] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,37 - 1,75 (m, 4 H) 1,86 - 1,98 (m, 2 H) 2,16 - 2,29 (m, 2 H) 2,65 - 2,79 (m, 1 H) 3,19 (s, 3 H) 3,72 (s, 3 H) 4,06 - 4,26 (m, 1 H) 6,78 - 6,88 (m, 2 H) 7,18 - 7,25 (m, 2 H).
[0920] MS ESI/APCI Dual posi: 298 [M+H]+.
[0921] (3) Síntese do composto do título
[0922] O composto (455 mg) obtido na etapa (2) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 23-1(2) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro (379 mg).
[0923] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,38 - 1,64 (m, 4 H) 2,01 - 2,21 (m, 4 H) 2,25 - 2,39 (m, 1 H) 4,03 - 4,27 (m, 1 H) 6,78 - 6,87 (m, 2 H) 7,18 - 7,26 (m, 2 H) 9,66 - 9,72 (m, 1 H).
[0924] MS ESI/APCI Dual nega: 237[M-H]-.
[0925] Nos Exemplos de Referência 32-2 a 32-9 a seguir, um grau comercial dos fenóis correspondentes e um grau comercial dos álcoois correspondentes foram usados e tratados por meio do método descrito no Exemplo de Referência 32-1 ou modificações dos mesmos para sintetizar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 111. Tabela 11-1
Figure img0157
Figure img0158
Figure img0159
Figure img0160
Exemplo de Referência 33-1
[0926] 5-Metil-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridina-3-carbaldeído Fórmula 120
Figure img0161
[0927] (1) Síntese de ácido 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridina-3- carboxílico Fórmula 121
Figure img0162
[0928] Em vez de 3,4-difluorobenzaldeído, ácido 2-fluoro-3- metilpiridina-5-carboxílico (2,00 g) foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 12-1 para proporcionar ácido 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridina-3-carboxílico como um sólido incolor (3,57 g).
[0929] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (s, 3 H) 5,09 (q, J = 9,0 Hz, 2 H) 8,02 - 8,17 (m, 1 H) 8,52 - 8,63 (m, 1 H) 13,11 (br. s, 1 H).
[0930] MS ESI/APCI Dual nega: 234[M-H]-.
[0931] (2) Síntese de N-metóxi-N,5-dimetil-6-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridina-3-carboxamida Fórmula 122
Figure img0163
[0932] O composto (3,57 g) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 16-1(1) para proporcionar N-metóxi-N,5-dimetil-6-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridina-3-carboxamida como um óleo incolor (2,98 g).
[0933] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,22 - 2,31 (m, 3 H) 3,37 (s, 3 H) 3,58 (s, 3 H) 4,81 (q, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,80 - 7,92 (m, 1 H) 8,37 - 8,49 (m, 1 H).
[0934] MS ESI/APCI Dual posi: 279 [M+H]+.
[0935] (3) Síntese do composto do título
[0936] O composto (2,66 g) obtido na etapa (2) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 16-1(3) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (2,10 g).
[0937] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,27 - 2,34 (m, 3 H) 4,76 - 4,96 (m, 2 H) 7,91 - 8,00 (m, 1 H) 8,41 - 8,51 (m, 1 H) 9,97 (s, 1 H).
[0938] MS ESI/APCI Dual posi: 220 [M+H]+.
[0939] Nos Exemplos de Referência 33-2 a 33-8 a seguir, um grau comercial das arilas halogenadas correspondentes e um grau comercial dos álcoois correspondentes foram usados e tratados por meio do método descrito no Exemplo de Referência 33-1 ou modificações dos mesmos para sintetizar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 12-1. Tabela 12-1
Figure img0164
Figure img0165
Figure img0166
Exemplo de Referência 34-1
[0940] 3-Fenilciclopentanocarbaldeído Fórmula 123
Figure img0167
[0941] (1) Síntese de (3-fenilciclopentil)metanol Fórmula 124
Figure img0168
[0942] Em vez de cis-2-fenilciclopropanocarboxilato de etila, metil éster de ácido 3-fenil-ciclopentanocarboxílico (1,76 g) foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 23-1(2) para proporcionar (3-fenilciclopentil)metanol como um óleo incolor (1,31 g).
[0943] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,26 - 1,48 (m, 2 H) 1,54 - 2,19 (m, 5 H) 2,29 - 2,49 (m, 1 H) 2,97 - 3,16 (m, 1 H) 3,53 - 3,67 (m, 2 H) 7,12 - 7,35 (m, 5 H).
[0944] MS EI posi: 176[M]+.
[0945] (2) Síntese do composto do título
[0946] O composto (0,90 g) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 19-1 para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (0,90 g).
[0947] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,56 - 2,55 (m, 7 H) 2,90 - 3,19 (m, 1 H) 7,14 - 7,40 (m, 5 H) 9,65 - 9,78 (m, 1 H).
[0948] Nos Exemplos de Referência 34-2 e 34-3 a seguir, um grau comercial dos ésteres correspondentes foi usado e tratado por meio do método descrito no Exemplo de Referência 34-1 ou uma modificação do mesmo para sintetizar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 13-1 Tabela 13-1
Figure img0169
Exemplo de Referência 35-1
[0949] 4-{[(6-Metilpiridin-3-il)óxi]metil}benzaldeído Fórmula 125
Figure img0170
[0950] Em vez de 4-hidroxibenzaldeído e (bromometil)ciclobutano, 5-hidróxi-2-metilpiridina (767 mg) e álcool 4-(clorometil)benzílico (1,00 g) foram respectivamente usados e tratados por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplos de Referência 9-1 e 19-1 para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro (1,65 g).
[0951] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,50 (s, 3 H) 5,17 (s, 2 H) 7,05 - 7,11 (m, 1 H) 7,14 - 7,20 (m, 1 H) 7,57 - 7,63 (m, 2 H) 7,89 - 7,94 (m, 2 H) 8,25 - 8,29 (m, 1 H) 10,03 (s, 1 H).
[0952] MS ESI/APCI Dual posi: 228 [M+H]+.
[0953] MS ESI/APCI Dual nega: 226[M-H]-, 262 [M+Cl]-.
Exemplo de Referência 36-1
[0954] cis-4-[(4-Clorobenzil)óxi]ciclo-hexanocarbaldeído Fórmula 126
Figure img0171
[0955] (1) Síntese de cis-4-[(4-clorobenzil)óxi]ciclo- hexanocarboxilato de etila e trans-4-[(4-clorobenzil)óxi]ciclo- hexanocarboxilato de etila Fórmula 127
Figure img0172
e
Figure img0173
[0956] Em vez de 4-hidroxibenzaldeído e (bromometil)ciclobutano, 4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de etila (2,00 g) e brometo de 4- clorobenzila (2,86 g) foram respectivamente usados e tratados por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 9-1 para proporcionar cis-4-[(4-clorobenzil)óxi]ciclo-hexanocarboxilato de etila como um óleo incolor (0,33 g) e trans-4-[(4-clorobenzil)óxi]ciclo- hexanocarboxilato de etila como um óleo amarelo claro (0,47 g).
[0957] cis-4-[(4-clorobenzil)óxi]ciclo-hexanocarboxilato de etila
[0958] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 1,52 - 1,78 (m, 4 H) 1,83 - 2,06 (m, 4 H) 2,30 - 2,50 (m, 1 H) 3,54 - 3,66 (m, 1 H) 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 7,25 - 7,40 (m, 4 H).
[0959] trans-4-[(4-clorobenzil)óxi]ciclo-hexanocarboxilato de etila
[0960] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,17 - 1,57 (m, 7 H) 1,95 - 2,18 (m, 4 H) 2,20 - 2,35 (m, 1 H) 3,25 - 3,41 (m, 1 H) 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 7,21 - 7,37 (m, 4 H).
[0961] (2) Síntese de {cis-4-[(4-clorobenzil)óxi]ciclo-hexil}metanol Fórmula 128
Figure img0174
[0962] O composto cis-4-[(4-clorobenzil)óxi]ciclo-hexanocarboxilato de etila (0,33 g) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 23-1(2) para proporcionar {cis-4-[(4-clorobenzil)óxi]ciclo-hexil}metanol como um óleo incolor (0,29 g).
[0963] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,20 - 1,67 (m, 8 H) 1,83 - 2,02 (m, 2 H) 3,49 (d, J = 5,9 Hz, 2 H) 3,59 - 3,67 (m, 1 H) 4,46 (s, 2 H) 7,24 - 7,35 (m, 4 H).
[0964] (3) Síntese do composto do título
[0965] O composto (283 mg) obtido na etapa (2) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 19-1 para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (257 mg).
[0966] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,49 - 1,99 (m, 8 H) 2,20 - 2,35 (m, 1 H) 3,51 - 3,65 (m, 1 H) 4,47 (s, 2 H) 7,22 - 7,35 (m, 4 H) 9,59 - 9,68 (m, 1 H).
[0967] MS ESI/APCI Dual posi: 275 [M+Na]+.
Exemplo de Referência 36-2
[0968] trans-4-[(4-Clorobenzil)óxi]ciclo-hexanocarbaldeído Fórmula 129
Figure img0175
[0969] O trans-4-[(4-clorobenzil)óxi]ciclo-hexanocarboxilato de etila (856 mg) obtido no Exemplo de Referência 36-1(1) foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 361(2) e (3) para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (388 mg).
[0970] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,23 - 1,50 (m, 4 H) 1,98 - 2,31 (m, 5 H) 3,26 - 3,41 (m, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 7,22 - 7,36 (m, 4 H) 9,62 - 9,67 (m, 1 H).
Exemplo de Referência 36-3
[0971] trans-4-[(5-Cloro-2-piridinil)metóxi]ciclo-hexanocarbaldeído Fórmula 130
Figure img0176
[0972] Em vez de brometo de 4-clorobenzila, 2-(bromometil)-5- cloropiridina (5,23 g) foi usada e tratada por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 36-1 para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (0,25 g).
[0973] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,28 - 1,67 (m, 4 H) 1,99 - 2,31 (m, 5 H) 3,33 - 3,52 (m, 1 H) 4,65 (s, 2 H) 7,39 - 7,48 (m, 1 H) 7,64 - 7,75 (m, 1 H) 8,48 - 8,54 (m, 1 H) 9,61 - 9,71 (m, 1 H).
Exemplo de Referência 37-1
[0974] trans-4-Fenoxiciclo-hexanocarbaldeído Fórmula 131
Figure img0177
[0975] (1) Síntese de trans-4-fenoxiciclo-hexanocarboxilato de metila Fórmula 132
Figure img0178
[0976] Em vez de 4-hidroxibenzaldeído e 2-ciclopropiletanol, fenol (1,43 g) e cis-4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de metila (2,00 g) foram respectivamente usados e tratados por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 11-1 para proporcionar metila trans-4-fenoxiciclo-hexanocarboxilato de como um óleo incolor (1,33 g).
[0977] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,43 - 1,65 (m, 4 H) 2,03 - 2,13 (m, 2 H) 2,15 - 2,23 (m, 2 H) 2,32 - 2,44 (m, 1 H) 3,68 (s, 3 H) 4,15 - 4,26 (m, 1 H) 6,86 - 6,97 (m, 3 H) 7,23 - 7,31 (m, 2 H).
[0978] MS ESI/APCI Dual posi: 235 [M+H]+.
[0979] (2) Síntese de (trans-4-fenoxiciclo-hexil)metanol Fórmula 133
Figure img0179
[0980] O composto (1,31 g) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 23-1(2) para proporcionar (trans-4-fenoxiciclo-hexil)metanol como um óleo incolor (897 mg).
[0981] 1H RMN (200 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,96 - 1,70 (m, 6 H) 1,81 - 2,01 (m, 2 H) 2,10 - 2,31 (m, 2 H) 3,50 (d, J = 6,2 Hz, 2 H) 4,04 - 4,27 (m, 1 H) 6,82 - 7,00 (m, 3 H) 7,16 - 7,35 (m, 2 H).
[0982] MS ESI/APCI Dual posi: 207 [M+H]+.
[0983] (3) Síntese do composto do título
[0984] O composto (897 mg) obtido na etapa (2) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 19-1 para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (801 mg).
[0985] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,42 - 1,64 (m, 4 H) 2,04 - 2,22 (m, 4 H) 2,27 - 2,37 (m, 1 H) 4,16 - 4,28 (m, 1 H) 6,86 - 6,98 (m, 3 H) 7,23 - 7,33 (m, 2 H) 9,69 (s, 1 H).
[0986] Nos Exemplos de Referência 37-2 a 37-8 a seguir, um grau comercial dos fenóis correspondentes e um grau comercial dos álcoois correspondentes foram usados e tratados por meio do método descrito no Exemplo de Referência 37-1 ou modificações do mesmo para sintetizar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 141. Tabela 14-1
Figure img0180
Figure img0181
Exemplo de Referência 38-1
[0987] 4-({[6-(Trifluorometil)piridin-3-il]óxi}metil)benzaldeído Fórmula 134
Figure img0182
[0988] (1) Síntese de 4-({[6-(trifluorometil)piridin-3- il]óxi}metil)benzonitrila Fórmula 135
Figure img0183
[0989] Em vez de 4-hidroxibenzaldeído e bromociclopropano, 6- (trifluorometil)piridin-3-ol (1,21 g) e brometo de 4-cianobenzila (1,45 g) foram respectivamente usados e tratados por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 10-1 para proporcionar 4- ({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]óxi}metil)benzonitrila como um sólido marrom claro (1,99 g).
[0990] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 5,23 (s, 2 H) 7,34 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1 H) 7,52 - 7,59 (m, 2 H) 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) 7,69 - 7,77 (m, 2 H) 8,46 (d, J = 2,8 Hz, 1 H).
[0991] MS ESI/APCI Dual posi: 279 [M+H]+.
[0992] MS ESI/APCI Dual nega: 277[M-H]-.
[0993] (2) Síntese do composto do título
[0994] O composto (1,99 g) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 16-1(3) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro (980 mg).
[0995] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 5,26 (s, 2 H) 7,35 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1 H) 7,58 - 7,67 (m, 3 H) 7,91 - 7,98 (m, 2 H) 8,48 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) 10,05 (s, 1 H).
[0996] MS ESI/APCI Dual posi: 282 [M+H]+.
Exemplo de Referência 38-2
[0997] 4-({[5-(Trifluorometil)piridin-2-il]óxi}metil)benzaldeído Fórmula 136
Figure img0184
[0998] Em vez de 6-(trifluorometil)piridin-3-ol e brometo de 4- cianobenzila, 4-(hidroximetil)benzonitrila (1,87 g) e 2-fluoro-5- (trifluorometil)piridina (1,55 g) foram respectivamente usados e tratados por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 381 para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro (1,49 g).
[0999] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 5,53 (s, 2 H) 6,90 - 6,97 (m, 1 H) 7,58 - 7,65 (m, 2 H) 7,82 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H) 7,87 - 7,94 (m, 2 H) 8,40 - 8,47 (m, 1 H) 10,03 (s, 1 H).
[01000] MS ESI/APCI Dual posi: 282 [M+H]+.
Exemplo de Referência 39-1
[01001] trans-4-[(4-Fluorobenzil)óxi]ciclo-hexanocarbaldeído Fórmula 137
Figure img0185
[01002] (1) Síntese de trans-4-hidróxi-N-metóxi-N-metilciclo- hexanocarboxamida Fórmula 138
Figure img0186
[01003] Em vez de ácido 4-(bromometil)benzoico, ácido trans-4- hidroxiciclo-hexanocarboxílico (7,21 g) foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 16-1(1) para proporcionar trans-4-hidróxi-N-metóxi-N-metilciclo-hexanocarboxamida como um óleo incolor (8,52 g).
[01004] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,21 - 1,40 (m, 2 H) 1,49 - 1,68 (m, 2 H) 1,78 - 1,90 (m, 2 H) 2,00 - 2,13 (m, 2 H) 2,54 - 2,73 (m, 2 H) 3,18 (s, 3 H) 3,57 - 3,74 (m, 4 H).
[01005] (2) Síntese de trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-N-metóxi- N-metilciclo-hexanocarboxamida Fórmula 139
Figure img0187
[01006] A uma solução em N,N-dimetilformamida (91 mL) do composto (8,52 g) obtido na etapa (1) acima, imidazola (4,03 g) e terc- butildimetilcloro-silano (6,86 g) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e água foi adicionada ao resíduo resultante. Após extração com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura saturada. As camadas orgânicas lavadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 100:0-75:25) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (10,5 g).
[01007] 1H RMN (200 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,06 (s, 6 H) 0,88 (s, 9 H) 1,15 - 1,69 (m, 4 H) 1,71 - 2,08 (m, 4 H) 2,50 - 2,73 (m, 1 H) 3,17 (s, 3 H) 3,48 - 3,75 (m, 4 H).
[01008] (3) Síntese de trans-4-[(4-fluorobenzil)óxi]-N-metóxi-N- metilciclo-hexanocarboxamida Fórmula 140
Figure img0188
[01009] A uma solução em acetonitrila (11 mL) do composto (1,00 g) obtido na etapa (2) acima, trietil-silano (579 mg) foi adicionado. Tribrometo de bismuto (104 mg) e 4-fluorobenzaldeído (617 mg) foram adicionados sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. À mistura de reação, uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e acetato de etila foram adicionados e a matéria insolúvel foi removida por meio de filtração através de Celite (marca registrada). A camada orgânica no filtrado foi separada e lavada com salmoura saturada. A camada orgânica lavada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 100:0-50:50) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (0,61 g).
[01010] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,23 - 1,43 (m, 2 H) 1,47 - 1,65 (m, 2 H) 1,79 - 1,93 (m, 2 H) 2,10 - 2,23 (m, 2 H) 2,57 - 2,74 (m, 1 H) 3,18 (s, 3 H) 3,29 - 3,43 (m, 1 H) 3,70 (s, 3 H) 4,52 (s, 2 H) 6,97 - 7,08 (m, 2 H) 7,25 - 7,36 (m, 2 H).
[01011] (4) Síntese do composto do título
[01012] O composto (0,59 g) obtido na etapa (3) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 23-1(2) para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (0,46 g).
[01013] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,27 - 1,49 (m, 4 H) 1,97 - 2,34 (m, 5 H) 3,25 - 3,41 (m, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 6,97 - 7,08 (m, 2 H) 7,25 - 7,36 (m, 2 H) 9,62 - 9,70 (m, 1 H).
[01014] Nos Exemplos de Referência 39-2 a 39-7 a seguir, um grau comercial dos aldeídos correspondentes foi usado e tratado por meio do método descrito no Exemplo de Referência 39-1 ou modificações do mesmo para sintetizar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 15-1. Tabela 15-1
Figure img0189
Figure img0190
Exemplo de Referência 40-1
[01015] 4-(Piperidin-1-ilcarbonil)benzaldeído Fórmula 141
Figure img0191
[01016] A uma solução de 4-carboxibenzaldeído (1,06 g) em clorofórmio (14,1 mL), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (2,03 g), mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,62 g) e piperidina (1,05 mL) foram adicionados. Após agitação da mistura em temperatura ambiente durante 15 horas, uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada. Após extração com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada. As camadas orgânicas lavadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica- gel (n-hexano:acetato de etila = 85:15-30:70) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (1,57 g).
[01017] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,50 - 1,53 (m, 2 H) 1,65 - 1,73 (m, 4 H) 3,24 - 3,35 (m, 2 H) 3,68 - 3,79 (m, 2 H) 7,52 - 7,57 (m, 2 H) 7,90 - 7,96 (m, 2 H) 10,05 (s, 1 H).
[01018] MS ESI/APCI Dual posi: 218 [M+H]+.
[01019] MS ESI/APCI Dual nega: 232 [M+Cl]-.
[01020] Nos Exemplos de Referência 40-2 a 40-8 a seguir, um grau comercial das aminas correspondentes foi usado e tratado por meio do método descrito no Exemplo de Referência 40-1 ou modificações do mesmo para sintetizar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 16-1. Tabela 16-1
Figure img0192
Figure img0193
Figure img0194
Exemplo d e Referência 41-1
[01021] 5-(4-Metilfenóxi)pirazina-2-carbaldeído Fórmula 142
Figure img0195
[01022] (1) Síntese de 5-(4-metilfenóxi)pirazina-2-carboxilato de metila Fórmula 143
Figure img0196
[01023] Em vez de trifluoreto de 4-hidroxibenzila e 6-bromo-3- piridinacarboxialdeído, p-cresol (833 mg) e 5-cloro-2-pirazinacarboxilato de metila (1,33 g) foram respectivamente usados e tratados por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 13-1 para proporcionar 5-(4-metilfenóxi)pirazina-2-carboxilato de metila como um sólido incolor (1,36 g).
[01024] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,39 (s, 3 H) 4,01 (s, 3 H) 7,03 - 7,09 (m, 2 H) 7,18 - 7,33 (m, 2 H) 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1 H) 8,83 (d, J = 1,2 Hz, 1 H).
[01025] MS ESI/APCI Dual posi: 245 [M+H]+.
[01026] (2) Síntese do composto do título
[01027] O composto (1,36 g) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 16-1(3) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (1,10 g).
[01028] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,40 (s, 3 H) 7,02 - 7,10 (m, 2 H) 7,22 - 7,31 (m, 2 H) 8,51 (d, J = 1,2 Hz, 1 H) 8,71 (d, J = 1,2 Hz, 1 H) 10,08 (s, 1 H).
[01029] MS ESI/APCI Dual posi: 215 [M+H]+.
Exemplo de Referência 41-2
[01030] 5-(4-Clorofenóxi)pirazina-2-carbaldeído Fórmula 144
Figure img0197
[01031] Em vez de p-cresol, 4-clorofenol (2,23 g) foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 411 para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro (0,45 g).
[01032] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,08 - 7,20 (m, 2 H) 7,36 - 7,49 (m, 2 H) 8,55 (d, J = 1,4 Hz, 1 H) 8,67 - 8,72 (m, 1 H) 10,09 (s, 1 H).
[01033] MS ESI/APCI Dual posi: 235 [M+H]+.
Exemplo de Referência 41-3
[01034] 5-(4-Ciclopropilfenóxi)pirazina-2-carbaldeído Fórmula 145
Figure img0198
[01035] (1) Síntese de 5-(4-bromofenóxi)pirazina-2-carbaldeído Fórmula 146
Figure img0199
[01036] Em vez de p-cresol, 4-bromofenol (5,01 g) foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 41- 1 para proporcionar 5-(4-bromofenóxi)pirazina-2-carbaldeído como um sólido marrom claro (1,88 g).
[01037] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2 H) 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2 H) 8,55 (d, J = 1,2 Hz, 1 H) 8,70 (s, 1 H) 10,09 (s, 1 H).
[01038] MS ESI/APCI Dual posi: 279 [M+H]+.
[01039] (2) Síntese de 2-(4-bromofenóxi)-5-(1,3-dioxolan-2- il)pirazina Fórmula 147
Figure img0200
[01040] A uma solução em tolueno (20 mL) do composto (1,66 g) obtido na etapa (1) acima, etileno glicol (1,11 g) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (56,6 mg) foram adicionados e, depois disso, a mistura foi agitada a 140°C durante uma hora usando um aparelho de Dean-Stark. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada à mesma sob resfriamento com gelo e extração foi conduzida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e secas sobre sulfato de magnésio anidro. O secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Purificação por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 100:0-60:40) proporcionou 2-(4-bromofenóxi)-5-(1,3-dioxolan-2- il)pirazina como um sólido incolor (1,78 g).
[01041] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 4,01 - 4,24 (m, 4 H) 5,92 (s, 1 H) 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2 H) 7,48 - 7,59 (m, 2 H) 8,26 - 8,30 (m, 1 H) 8,40 - 8,44 (m, 1 H).
[01042] MS ESI/APCI Dual posi: 323 [M+H]+.
[01043] (3) Síntese de 2-(4-ciclopropilfenóxi)-5-(1,3-dioxolan-2- il)pirazina Fórmula 148
Figure img0201
[01044] O composto (1,73 g) obtido na etapa (2) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 14-5(2) para proporcionar 2-(4-ciclopropilfenóxi)-5-(1,3- dioxolan-2-il)pirazina como um óleo marrom (2,46 g).
[01045] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,65 - 0,74 (m, 2 H) 0,91 - 1,02 (m, 2 H) 1,84 - 1,98 (m, 1 H) 4,02 - 4,23 (m, 4 H) 5,91 (s, 1 H) 6,98 - 7,07 (m, 2 H) 7,09 - 7,16 (m, 2 H) 8,26 - 8,30 (m, 1 H) 8,35 - 8,42 (m, 1 H).
[01046] MS ESI/APCI Dual posi: 285 [M+H]+.
[01047] (4) Síntese do composto do título
[01048] A uma solução em acetona (107 mL) do composto (2,46 g) obtido na etapa (3) acima, mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (2,04 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50°C durante duas horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada à mesma sob resfriamento com gelo e duas extrações foram conduzidas com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro; depois disso, o secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 100:0-80:20) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (0,67 g).
[01049] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,66 - 0,78 (m, 2 H) 0,91 - 1,05 (m, 2 H) 1,87 - 2,00 (m, 1 H) 7,01 - 7,10 (m, 2 H) 7,12 - 7,20 (m, 2 H) 8,51 (s, 1 H) 8,71 (s, 1 H) 10,08 (s, 1 H).
[01050] MS ESI/APCI Dual posi: 241 [M+H]+.
Exemplo de Referência 41-4
[01051] 2-(4-Metilfenóxi)pirimidina-5-carbaldeído Fórmula 149
Figure img0202
[01052] (1) Síntese de 2-cloro-5-(1,3-dioxolan-2-il)pirimidina Fórmula 150
Figure img0203
[01053] O composto 2-cloropirimidina-5-carbaldeído (1,00 g) foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 41-3(2) para proporcionar 2-cloro-5-(1,3-dioxolan-2- il)pirimidina como um óleo amarelo claro (290 mg).
[01054] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,96 - 4,21 (m, 4 H) 5,89 (s, 1 H) 8,71 (s, 2 H).
[01055] MS ESI/APCI Dual posi: 187 [M+H]+.
[01056] (2) Síntese de 5-(1,3-dioxolan-2-il)-2-(4- metilfenóxi)pirimidina Fórmula 151
Figure img0204
[01057] O composto (290 mg) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 13-1 para proporcionar 5-(1,3-dioxolan-2-il)-2-(4- metilfenóxi)pirimidina como um sólido incolor (380 mg).
[01058] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,37 (s, 3 H) 3,97 - 4,19 (m, 4 H) 5,83 (s, 1 H) 7,04 - 7,10 (m, 2 H) 7,19 - 7,26 (m, 2 H) 8,61 (s, 2 H).
[01059] MS ESI/APCI Dual posi: 259 [M+H]+.
[01060] (3) Síntese do composto do título
[01061] O composto (380 mg) obtido na etapa (2) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 41-3(4) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (139 mg).
[01062] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,39 (s, 3 H) 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) 9,01 (s, 2 H) 9,99 - 10,09 (m, 1 H).
[01063] MS ESI/APCI Dual posi: 215 [M+H]+.
Exemplo de Referência 42-1
[01064] 1-(Pirimidin-2-il)piperidina-4-carbaldeído Fórmula 152
Figure img0205
[01065] (1) Síntese de [1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]metanol Fórmula 153
Figure img0206
[01066] A uma solução de 4-piperidinametanol (1,00 g) em sulfóxido de dimetila (28,9 mL), 2-cloropirimidina (994 mg) e carbonato de potássio (2,40 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100°C durante três horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, água foi adicionada à mesma e extração foi conduzida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e, após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar [1-([pirimidin-2-il)piperidin-4-il]metanol como um óleo incolor (1,50 g).
[01067] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,14 - 1,32 (m, 2 H) 1,72 - 1,89 (m, 3 H) 2,82 - 2,96 (m, 2 H) 3,53 (d, J = 5,9 Hz, 2 H) 4,74 - 4,85 (m, 2 H) 6,41 - 6,47 (m, 1 H) 8,26 - 8,33 (m, 2 H).
[01068] MS ESI/APCI Dual posi: 194 [M+H]+.
[01069] (2) Síntese do composto do título
[01070] O composto (1,50 g) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 19-1 para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (1,21 g).
[01071] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,57 - 1,72 (m, 2 H) 1,94 - 2,05 (m, 2 H) 2,49 - 2,61 (m, 1 H) 3,12 - 3,24 (m, 2 H) 4,53 - 4,64 (m, 2 H) 6,48 (t, J = 4,7 Hz, 1 H) 8,31 (d, J = 4,7 Hz, 2 H) 9,70 (d, J = 0,9 Hz, 1 H).
[01072] MS ESI/APCI Dual posi: 192 [M+H]+.
Exemplo de Referência 42-2
[01073] 1-(Ciclopropilacetil)piperidina-4-carbaldeído Fórmula 154
Figure img0207
[01074] (1) Síntese de 2-ciclopropil-1-[4-(hidroximetil)piperidin-1- il]etanona Fórmula 155
Figure img0208
[01075] Em vez de ácido 4-(bromometil)benzoico e cloridrato de N,O- dimetil-hidroxilamina, ácido ciclopropilacético (869 mg) e 4- piperidinametanol (1,00 g) foram respectivamente usados e tratados por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 161(1) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (1,25 g).
[01076] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,12 - 0,23 (m, 2 H) 0,51 - 0,60 (m, 2 H) 0,96 - 1,30 (m, 3 H) 1,54 - 1,90 (m, 3 H) 2,28 (d, J = 6,7 Hz, 2 H) 2,47 - 2,65 (m, 1 H) 2,95 - 3,10 (m, 1 H) 3,43 - 3,59 (m, 2 H) 3,80 - 3,94 (m, 1 H) 4,60 - 4,76 (m, 1 H).
[01077] MS ESI/APCI Dual posi: 198 [M+H]+.
[01078] (2) Síntese do composto do título
[01079] O composto (1,25 g) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 19-1 para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (800 mg).
[01080] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,13 - 0,22 (m, 2 H) 0,52 - 0,61 (m, 2 H) 0,96 - 1,10 (m, 1 H) 1,50 - 1,71 (m, 2 H) 1,88 - 2,03 (m, 2 H) 2,29 (d, J = 6,8 Hz, 2 H) 2,45 - 2,59 (m, 1 H) 2,92 - 3,04 (m, 1 H) 3,11 - 3,25 (m, 1 H) 3,72 - 3,84 (m, 1 H) 4,29 - 4,41 (m, 1 H) 9,68 (s, 1 H).
[01081] MS ESI/APCI Dual posi: 196 [M+H]+.
Exemplo de Referência 43-1
[01082] 1-(Pirimidin-2-il)azetidina-3-carbaldeído Fórmula 156
Figure img0209
[01083] (1) Síntese de 3-[metóxi(metil)carbamoil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila Fórmula 157
Figure img0210
[01084] A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidina-3- carboxílico (5,00 g) em tetra-hidrofurano (62,1 mL), 1,1’-carbonildi- imidazola (6,05 g) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. À mistura de reação, uma solução de cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (3,64 g) e trietilamina (4,02 g) em acetonitrila (62,1 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e água foi adicionada ao resíduo resultante. Extração foi conduzida com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% e salmoura saturada. As camadas orgânicas lavadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e, após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 3-[metóxi(metil)carbamoil]azetidina-1-carboxilato de terc- butila como um óleo amarelo claro (7,30 g).
[01085] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,43 (s, 9 H) 3,21 (s, 3 H) 3,56 - 3,68 (m, 4 H) 4,00 - 4,09 (m, 2 H) 4,09 - 4,19 (m, 2 H).
[01086] (2) Síntese de N-metóxi-N-metil-1-(pirimidin-2-il)azetidina-3- carboxamida Fórmula 158
Figure img0211
[01087] A uma solução em clorofórmio (24,8 mL) do composto (7,30 g) obtido na etapa (1) acima, ácido trifluoroacético (12,4 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante (6,29 g) foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 42-1(1) para proporcionar N-metóxi-N-metil-1- (pirimidin-2-il)azetidina-3-carboxamida como um sólido incolor (810 mg).
[01088] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,23 (s, 3 H) 3,70 (s, 3 H) 3,80 - 3,96 (m, 1 H) 4,16 - 4,41 (m, 4 H) 6,51 - 6,59 (m, 1 H) 8,28 - 8,35 (m, 2 H).
[01089] MS ESI/APCI Dual posi: 223 [M+H]+.
[01090] (3) Síntese do composto do título
[01091] O composto (810 mg) obtido na etapa (2) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 16-1(3) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (707 mg).
[01092] MS ESI/APCI Dual posi: 164 [M+H]+.
Exemplo de Referência 44-1
[01093] 4-formil-2-metil-1H-imidazola-1-carboxilato de terc-Butila Fórmula 159
Figure img0212
[01094] A uma solução de 2-metil-1H-imidazola-4-carbaldeído (500 mg) em clorofórmio (15 mL), dicarbonato de di-terc-butila (1,19 g), trietilamina (949 μL) e 4-dimetilaminopiridina foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura de reação, uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada e extração foi conduzida com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e, depois disso, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (883 mg).
[01095] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,64 (s, 9 H) 2,68 (s, 3 H) 7,98 (s, 1 H) 9,85 (s, 1 H).
[01096] MS ESI/APCI Dual posi: 233 [M+Na]+.
[01097] MS ESI/APCI Dual nega: 209[M-H]-.
Exemplo de Referência 45-1
[01098] 1-(4-Ciclo-hexil-3-fluorofenil)metanoamina cloridrato de Fórmula 160
Figure img0213
[01099] (1) Síntese de 4-ciclo-hexen-1-il-3-fluorobenzonitrila Fórmula 161
Figure img0214
[01100] A uma mistura de 3-fluoro-4-iodobenzonitrila (1,53 g), ácido 1-ciclo-hexen-1-il-borônico (938 mg), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (435 mg) e etanol (9,75 mL), etóxido de sódio (cerca de 20%, solução em etanol, 5,75 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90°C durante 15 minutos sob irradiação com microondas. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água e três extrações foram conduzidas com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e passadas através de um separador de fases para serem concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano:acetato de etila = 100:0-75:25) para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo claro (980 mg).
[01101] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,63 - 1,84 (m, 4 H) 2,18 - 2,29 (m, 2 H) 2,30 - 2,41 (m, 2 H) 6,01 - 6,10 (m, 1 H) 7,27 - 7,42 (m, 3 H).
[01102] MS ESI/APCI Dual posi: 224 [M+Na]+.
[01103] MS ESI/APCI Dual nega: 236 [M+Cl]-.
[01104] (2) Síntese do composto do título
[01105] A uma solução em álcool isopropílico (24 mL) do composto (980 mg) obtido na etapa (1) acima, uma solução (3,7 mL) de cloreto de hidrogênio a 4 mol/L em 1,4-dioxano e hidróxido de paládio a 20%/carbono (98 mg) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas em uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de Celite (marca registrada) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A uma solução de o resíduo resultante em etanol (10 mL), uma solução (2,0 mL) de cloreto de hidrogênio a 2 mol/L em metanol e hidróxido de paládio a 20%/carbono (98 mg) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 26 horas em uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de Celite (marca registrada) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, etanol (5 mL) e dietil éter (50 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 15 minutos. O precipitado resultante foi recuperado por meio de filtração para proporcionar o composto do título como um sólido marrom (1,06 g).
[01106] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 - 1,54 (m, 5 H) 1,63 - 1,86 (m, 5 H) 2,70 - 2,87 (m, 1 H) 3,99 (s, 2 H) 7,22 - 7,42 (m, 3 H) 8,43 (br. s., 2 H).
[01107] MS ESI/APCI Dual posi: 208 [M+H]+.
Exemplo de Referência 45-2
[01108] cloridrato de 1-[4-(Aminometil)fenil]-4,4-difluorociclo-hexanol Fórmula 162
Figure img0215
[01109] (1) Síntese de 4-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclo-hexil)benzonitrila Fórmula 163
Figure img0216
[01110] A uma solução de 4-iodobenzonitrila (5,35 g) em tetra- hidrofurano (100 mL), brometo de isopropil de magnésio (cerca de 1 mol/L, solução em tetra-hidrofurano, 35 mL) foi adicionado gota a gota a -40°C em uma atmosfera de argônio. Após agitação da mistura nesta temperatura durante uma hora, uma solução de 4,4-difluorociclo- hexanona (4,70 g) em ciclopentil metil éter (10 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi levada para a temperatura ambiente durante um período de 5,5 horas e uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionado. Três extrações foram conduzidas com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e, depois disso, secas sobre sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi removida por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 95:5-40:60) para proporcionar 4-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclo- hexil)benzonitrila como um sólido incolor (2,19 g).
[01111] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,77 - 1,92 (m, 2 H) 2,00 - 2,45 (m, 6 H) 7,58 - 7,72 (m, 4 H).
[01112] MS EI posi: 237[M]+.
[01113] (2) Síntese do composto do título
[01114] O composto (2,19 g) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 45-1(2) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (1,51 g).
[01115] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,66 - 1,79 (m, 2 H) 1,85 - 2,04 (m, 4 H) 2,09 - 2,36 (m, 2 H) 3,99 (s, 2 H) 5,28 (s, 1 H) 7,40 - 7,48 (m, 2 H) 7,49 - 7,57 (m, 2 H) 8,32 (br. s., 3 H).
[01116] MS ESI/APCI Dual posi: 242 [M+H]+.
[01117] MS ESI/APCI Dual nega: 276 [M+Cl]-.
Exemplo de Referência 46-1
[01118] 1-[trans-3-(4-Clorofenóxi)ciclobutil]metanoamina Fórmula 164
Figure img0217
[01119] (1) Síntese de N-benzil-3-oxociclobutanocarboxamida Fórmula 165
Figure img0218
[01120] A uma solução de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (13,5 g) em tetra-hidrofurano (135 mL), 1,1’-carbonildi-imidazola (23,0 g) foi adicionada sob resfriamento com gelo. A mistura foi levada para a temperatura ambiente e agitada durante 90 minutos. Benzilamina (15,5 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 14 horas. O produto bruto foi adsorvido sobre terra diatomácea com o solvente sendo destilado sob pressão reduzida. O produto bruto adsorvido sobre a terra diatomácea foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol = 100:0 95:5) para proporcionar N-benzil-3-oxociclobutanocarboxamida como um sólido incolor (16,9 g).
[01121] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,89 - 3,10 (m, 1 H) 3,11 - 3,32 (m, 2 H) 3,41 - 3,67 (m, 2 H) 4,50 (d, J = 5,8 Hz, 2 H) 7,25 - 7,42 (m, 5 H).
[01122] MS ESI/APCI Dual posi: 204 [M+H]+.
[01123] (2) Síntese de cis-3-[(benzilamino)metil]ciclobutanol Fórmula 166
Figure img0219
[01124] O composto (16,9 g) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 23-1(2) para proporcionar cis-3- [(benzilamino)metil]ciclobutanol como um óleo amarelo claro (16,2 g).
[01125] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 - 1,57 (m, 2 H) 1,66 - 1,93 (m, 2 H) 2,12 - 2,36 (m, 2 H) 2,42 - 2,53 (m, 2 H) 3,69 (s, 2 H) 3,78 - 4,00 (m, 1 H) 7,12 - 7,41 (m, 5 H).
[01126] MS ESI/APCI Dual posi: 192 [M+H]+.
[01127] (3) Síntese de cis-3-(aminometil)ciclobutanol Fórmula 167
Figure img0220
[01128] O composto (16,2 g) obtido na etapa (2) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 29-1(4) para proporcionar cis-3-(aminometil)ciclobutanol como um óleo incolor (10,4 g).
[01129] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 - 1,51 (m, 2 H) 1,53 - 1,70 (m, 1 H) 2,08 - 2,29 (m, 2 H) 2,41 - 2,51 (m, 2 H) 3,76 - 3,98 (m, 1 H).
[01130] (4) Síntese de [(cis-3-hidroxiciclobutil)metil]carbamato de terc-butila Fórmula 168
Figure img0221
[01131] O composto (10,3 g) obtido na etapa (3) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 44-1 para proporcionar [(cis-3- hidroxiciclobutil)metil]carbamato de terc-butila como um sólido incolor (6,08 g).
[01132] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (s, 9 H) 1,37 - 1,49 (m, 2 H) 1,66 - 1,79 (m, 1 H) 2,08 - 2,23 (m, 2 H) 2,87 - 2,91 (m, 2 H) 3,78 - 3,91 (m, 1 H) 4,82 - 4,94 (m, 1 H) 6,76 (t, J = 5,4 Hz, 1 H).
[01133] MS ESI/APCI Dual posi: 224 [M+Na]+.
[01134] MS ESI/APCI Dual nega: 200[M-H]-.
[01135] (5) Síntese de {[trans-3-(4- clorofenóxi)ciclobutil]metil}carbamato de terc-butila Fórmula 169
Figure img0222
[01136] Em vez de 4-hidroxibenzaldeído e 2-ciclopropiletanol, 4- clorofenol (767 mg) e o composto (1,00 g) obtido na etapa (4) acima foram respectivamente usados e tratados por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 11-1 para proporcionar {[trans-3-(4-clorofenóxi)ciclobutil]metil}carbamato de terc-butila como um sólido incolor (1,05 g).
[01137] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,45 (s, 9 H) 2,15 - 2,37 (m, 4 H) 2,40 - 2,65 (m, 1 H) 3,12 - 3,35 (m, 2 H) 4,64 - 4,79 (m, 1 H) 6,63 - 6,76 (m, 2 H) 7,15 - 7,25 (m, 2 H).
[01138] (6) Síntese do composto do título
[01139] A uma solução em 1,4-dioxano (30 mL) do composto (0,98 g) obtido na etapa (5) acima, uma solução (25 mL) de cloreto de hidrogênio a 4 mol/L em 1,4-dioxano foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Após adição de dietil éter (120 mL), a mistura foi agitada durante mais duas horas e, depois disso, o precipitado foi recuperado por meio de filtração. O precipitado recuperado foi dissolvido em uma solução aquosa de 1 mol/L hidróxido de sódio e clorofórmio e duas extrações foram conduzidas com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e o secativo foi removido por meio de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (660 mg).
[01140] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,12 - 2,48 (m, 5 H) 2,74 - 2,87 (m, 2 H) 4,61 - 4,77 (m, 1 H) 6,63 - 6,80 (m, 2 H) 7,12 - 7,27 (m, 2 H).
[01141] Nos Exemplos de Referência 46-2 a 46-4 a seguir, um grau comercial dos fenóis correspondentes foi usado e tratado por meio do método descrito no Exemplo de Referência 46-1 ou modificações do mesmo para sintetizar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 17-1. Tabela 17-1
Figure img0223
Exemplo de Referência 46-5
[01142] 1-{cis-3-[(4-Clorobenzil)óxi]ciclobutil}metanoamina Fórmula 170
Figure img0224
[01143] (1) Síntese de ({cis-3-[(4- clorobenzil)óxi]ciclobutil}metil)carbamato de terc-butila Fórmula 171
Figure img0225
[01144] Em vez de 4-hidroxibenzaldeído e (bromometil)ciclobutano, o composto (1,00 g) obtido no Exemplo de Referência 46-1(4) e 4- clorobrometo de benzila (1,02 g) foram respectivamente usados e tratados por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 9-1 para proporcionar ({cis-3-[(4- clorobenzil)óxi]ciclobutil}metil)carbamato de terc-butila como um sólido incolor (750 mg).
[01145] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,44 (s, 9 H) 1,58 - 1,71 (m, 2 H) 1,88 - 2,10 (m, 1 H) 2,25 - 2,43 (m, 2 H) 3,08 - 3,22 (m, 2 H) 3,81 - 3,95 (m, 1 H) 4,36 (s, 2 H) 7,20 - 7,37 (m, 4 H).
[01146] (2) Síntese do composto do título
[01147] O composto (750 mg) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 46-1(6) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (523mg).
[01148] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,52 - 1,71 (m, 2 H) 1,77 - 1,95 (m, 1 H) 2,27 - 2,45 (m, 2 H) 2,72 (d, J = 6,7 Hz, 2 H) 3,81 - 4,01 (m, 1 H) 4,38 (s, 2 H) 7,20 - 7,39 (m, 4 H).
[01149] MS ESI/APCI Dual posi: 226 [M+H]+.
Exemplo de Referência 46-6
[01150] 1-[cis-3-(4-Clorofenóxi)ciclobutil]metanoamina Fórmula 172
Figure img0226
[01151] (1) Síntese de 4-nitrobenzoato de trans-3-[({[(2-metil-2- propanil)óxi]carbonil}amino)metil]ciclobutila Fórmula 173
Figure img0227
[01152] A uma mistura do composto (2,00 g) obtido no Exemplo de Referência 46-1(4), ácido 4-nitrobenzoico (3,32 g), trifenilfosfina (5,21 g) e tetra-hidrofurano (50 mL), azodicarboxilato de di-isopropila (1,0 mol/L, solução em tolueno, 10,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 100:0-75:25) para proporcionar 4-nitrobenzoato de trans-3-[({[(2-metil- 2-propanil)óxi]carbonil}amino)metil]ciclobutila como um sólido incolor (3,88 g).
[01153] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,46 (s, 9 H) 2,24 - 2,45 (m, 4 H) 2,46 - 2,68 (m, 1 H) 3,21 - 3,33 (m, 2 H) 5,29 - 5,41 (m, 1 H) 8,18 - 8,25 (m, 2 H) 8,26 - 8,32 (m, 2 H).
[01154] (2) Síntese de [(trans-3-hidroxiciclobutil)metil]carbamato de terc-butila Fórmula 174
Figure img0228
[01155] A uma solução em tetra-hidrofurano (100 mL) do composto (3,88 g) obtido na etapa (1) acima, uma solução aquosa de 1 mol/L hidróxido de sódio (19,9 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Extração foi conduzida com acetato de etila e após secagem as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio anidro, o secativo foi removido por meio de filtração. Com o solvente sendo destilado sob pressão reduzida, o produto bruto foi adsorvido sobre terra diatomácea. O produto bruto as adsorvido sobre a terra diatomácea foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 99:1-0:100, então, clorofórmio:metanol = 100:0-90:10) para proporcionar [(trans-3-hidroxiciclobutil)metil]carbamato de terc-butila como um sólido incolor (1,87 g).
[01156] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (s, 9 H) 1,72 - 2,00 (m, 4 H) 2,01 - 2,22 (m, 1 H) 2,85 - 3,02 (m, 2 H) 4,05 - 4,23 (m, 1 H) 4,81 - 4,95 (m, 1 H) 6,72 - 6,91 (m, 1 H).
[01157] (3) Síntese do composto do título
[01158] O composto (500 mg) obtido na etapa (2) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 46-1(5) e (6) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (460 mg).
[01159] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,71 - 1,90 (m, 2 H) 1,95 - 2,13 (m, 1 H) 2,50 - 2,68 (m, 2 H) 2,77 (d, J = 6,8 Hz, 2 H) 4,43 - 4,60 (m, 1 H) 6,66 - 6,80 (m, 2 H) 7,14 - 7,26 (m, 2 H).
[01160] MS ESI/APCI Dual posi: 212 [M+H]+.
Exemplo de Referência 46-7
[01161] 1-{trans-3-[(4-Clorobenzil)óxi]ciclobutil}metanoamina Fórmula 175
Figure img0229
[01162] O composto (1,30 mg) obtido no Exemplo de Referência 466(2) foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 46-5 para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (630 mg).
[01163] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,91 - 2,34 (m, 5 H) 2,72 (d, J = 7,3 Hz, 2 H) 4,03 - 4,20 (m, 1 H) 4,36 (s, 2 H) 7,20 - 7,38 (m, 4 H).
[01164] MS ESI/APCI Dual posi: 226 [M+H]+.
Exemplo de Referência 47-1
[01165] 2-{[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(4-iodofenil)etanoamina Fórmula 176
Figure img0230
[01166] (1) Síntese de amino(4-iodofenil)acetonitrila Fórmula 177
Figure img0231
[01167] A uma solução de 4-iodobenzaldeído (10,4 g) em metanol (36 mL), ortotitanato de tetraisopropila (50,0 mL) e uma solução (50 mL) de 8 mol/L amônia em metanol foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas. Cianeto de trimetil-silila (5,89 mL) foi lentamente adicionado à mistura a qual foi, então, agitada na mesma temperatura durante 14 horas. Água gelada foi adicionada à mistura de reação a qual foi, então, filtrada através de Celite (marca registrada). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e secas sobre sulfato de magnésio anidro. O secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano:acetato de etila = 99:1-25:75) para proporcionar amino(4- iodofenil)acetonitrila como um sólido amarelo claro (5,05 g).
[01168] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 4,87 (s, 2 H) 7,27 - 7,33 (m, 2 H) 7,69 - 7,83 (m, 2 H).
[01169] (2) Síntese de cloridrato de ácido amino(4-iodofenil)acético Fórmula 178
Figure img0232
[01170] Uma suspensão em ácido clorídrico a 6 mol/L (65 mL) do composto (5,05 g) obtido na etapa (1) acima foi agitada a 105°C durante 14 horas. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora e, então, agitada durante 30 minutos sob resfriamento com gelo. O precipitado resultante foi recuperado por meio de filtração para proporcionar cloridrato de ácido amino(4-iodofenil)acético como um sólido incolor (4,32 g).
[01171] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,18 (s, 2 H) 7,08 - 7,30 (m, 2 H) 7,60 - 7,77 (m, 2 H).
[01172] MS ESI/APCI Dual posi: 278 [M+H]+.
[01173] MS ESI/APCI Dual nega: 276[M-H]-.
[01174] (3) Síntese de 2-amino-2-(4-iodofenil)etanol Fórmula 179
Figure img0233
[01175] A uma mistura líquida de boro-hidreto de lítio (2,0 mol/L, solução em tetra-hidrofurano, 19,7 mL) e clorotrimetil-silano (9,97 mL), o composto (4,95 g) obtido na etapa (2) acima foi adicionado em pequenas porções em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 16 horas. Sob resfriamento com gelo, metanol (3,5 mL) foi adicionado à mistura a qual foi, então, levada para a temperatura ambiente e agitada durante 15 minutos. À mistura agitada, água (19,7 mL), acetato de etila (39,4 mL), salmoura saturada (19,7 mL) e hidróxido de sódio (1,87 g) foram adicionados sucessivamente e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 16 horas. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro. O secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 2-amino-2-(4-iodofenil)etanol como um sólido amarelo (4,70 g).
[01176] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,43 - 3,59 (m, 1 H) 3,65 - 3,77 (m, 1 H) 3,94 - 4,10 (m, 1 H) 7,02 - 7,15 (m, 2 H) 7,62 - 7,75 (m, 2 H).
[01177] MS ESI/APCI Dual posi: 264 [M+H]+.
[01178] (4) Síntese do composto do título
[01179] A uma mistura do composto (4,70 g) obtido na etapa (3) acima, 4-dimetilaminopiridina (48,2 mg), trietilamina (4,40 mL) e clorofórmio (63,2 mL), uma solução de terc-butildimetilcloro-silano (2,38 g) em clorofórmio (31,6 mL) foi adicionado gota a gota sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos e, então, em temperatura ambiente durante três dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e água e acetato de etila foram, então, adicionado. Extração foi conduzida com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro. O secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol = 100:0-98:2) para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo claro (4,68 g).
[01180] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,02 (s, 6 H) 0,89 (s, 9 H) 3,40 - 3,56 (m, 1 H) 3,62 - 3,74 (m, 1 H) 3,97 - 4,07 (m, 1 H) 7,06 - 7,20 (m, 2 H) 7,56 - 7,72 (m, 2 H).
Exemplo de Referência A-1
[01181] [4-({[4’-(trifluorometil)bifenil-4-il]metil}amino)tetra-hidro-2H- piran-4-il]acetato de metila Fórmula 180
Figure img0234
[01182] A uma solução em clorofórmio (20 mL) do composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 1-1, o composto (627 mg) obtido no Exemplo de Referência 6-2 foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (654 mg) foi adicionado à mistura, a qual foi ainda agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Sob resfriamento com gelo, uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada à mistura a qual foi, então, levada para a temperatura ambiente. Três extrações foram conduzidas com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e, depois disso, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 80:20-0:100) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (784 mg).
[01183] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,66 - 1,76 (m, 4 H) 2,60 (s, 2 H) 3,60 - 3,78 (m, 7 H) 3,86 - 3,99 (m, 2 H) 4,77 (s, 1 H) 7,45 - 7,52 (m, 2 H) 7,54 - 7,63 (m, 2 H) 7,65 - 7,73 (m, 4 H).
[01184] MS ESI/APCI Dual posi: 408 [M+H]+, 430 [M+Na]+.
[01185] Nos Exemplos de Referência A-2 a A-485 a seguir, os compostos obtidos nos Exemplos de Referência 1-1 a 5-5, Exemplos de Referência 28-1 a 30-2 ou graus comerciais dos ésteres de β-alanina correspondentes, bem como os compostos obtidos nos Exemplos de Referência 6-1 a 26-1, Exemplos de Referência 31-1 a 44-1 ou graus comerciais dos aldeídos ou cetonas correspondentes foram usados como materiais de iniciação e tratados por meio do método descrito no Exemplo de Referência A-1 ou modificações do mesmo para sintetizar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados nas Tabelas 18-1 a 18-69.
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Exemplo de Referência A-486
[01186] N-[1-(4-clorofenil)-2-propanil]-β-alaninato de metila Fórmula 181
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[01187] A uma solução de cloridrato de etil éster de β-alanina (1,00 g) em etanol (13,5 mL), trietilamina (907 μL), 4-clorofenilacetona (1,32 g), ácido acético (1,5 mL) e complexo de borano-2-picolino (1,39 g) foram adicionados sucessivamente e a mistura foi agitada a 60°C durante 30 minutos. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionado e a mistura foi extraída com clorofórmio duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. O secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica- gel (clorofórmio:metanol = 100:0-95:5) para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (1,70 g).
[01188] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 3 H) 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 2,40 - 2,49 (m, 2 H) 2,51 - 2,61 (m, 1 H) 2,65 - 2,76 (m, 1 H) 2,79 - 2,99 (m, 3 H) 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) 7,06 - 7,15 (m, 2 H) 7,21 - 7,29 (m, 2 H).
[01189] MS ESI/APCI Dual posi: 270 [M+H]+.
Exemplo de Referência B-1
[01190] N-{2-[4-(trifluorometil)fenil]propan-2-il}-β-alaninato de etila Fórmula 182
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[01191] A uma mistura do composto (1,11g) obtido no Exemplo de Referência 27-3, metanol (6,00 mL) e água (3,00 mL), acrilato de etila (0,594 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 90°C durante uma hora sob irradiação com micro-ondas. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e, depois disso, passadas através de um separador de fases for concentração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 95:5-10:90) para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo claro (957 mg).
[01192] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 1,47 (s, 6 H) 2,39 - 2,49 (m, 2 H) 2,53 - 2,61 (m, 2 H) 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) 7,58 (s, 4 H).
[01193] MS ESI/APCI Dual posi: 304 [M+H]+.
[01194] Nos Exemplos de Referência B-2 a B-19 a seguir, os compostos obtidos nos Exemplos de Referência 27-1 a 27-3, Exemplos de Referência 45-1 a 47-1 ou graus comerciais das aminas correspondente, bem como graus comerciais dos ésteres de ácido acrílico ou ésteres de ácido crotônico correspondentes, foram usados como materiais de iniciação e tratado por meio do método descrito no Exemplo de Referência B-1 ou modificações do mesmo para sintetizar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados nas Tabelas 19-1 e 19-2.
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Exemplo de Referência C-1
[01195] N-(5-fenilpentil)-β-alaninato de etila Fórmula 183
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[01196] A uma solução de cloridrato de etil β-alanina (2,00 g) em N,N-dimetilformamida (65,0 mL), hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%, 1,15 g) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Após adição de (5- bromopentil)benzeno (2,52 mL), a mistura foi agitada a 80°C durante 4 horas. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro; após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol = 100:0-85:15) para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo claro (480 mg).
[01197] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,19 - 1,30 (m, 3 H) 1,31 - 1,70 (m, 6 H) 2,42 - 2,54 (m, 2 H) 2,56 - 2,67 (m, 4 H) 2,81 - 2,92 (m, 2 H) 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) 7,10 - 7,22 (m, 3 H) 7,23 - 7,32 (m, 2 H).
[01198] MS ESI/APCI Dual posi: 264 [M+H]+.
Exemplo de Referência D-1
[01199] 3-({[3-(4-clorofenil)-isoxazol-5-il]metil}amino)-3- metilbutanoato de etila Fórmula 184
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[01200] (1) Síntese de 1-(4-clorofenil)-N-hidroximetanoimina Fórmula 185
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[01201] A uma solução de 4-clorobenzaldeído (10,0 g) em clorofórmio (350 mL), hidroxilamina cloridrato de (10,2 g) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas em uma atmosfera de argônio. Após adição de ácido clorídrico a 2 mol/L (200 mL), três extrações foram conduzidas com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e, depois disso, secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado com uma mistura líquida de n-hexano e clorofórmio para proporcionar 1-(4-clorofenil)-N- hidroximetanoimina como um sólido incolor (9,27 g).
[01202] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,34 - 7,39 (m, 2 H) 7,48 - 7,54 (m, 2 H) 8,10 (s, 1 H).
[01203] MS ESI/APCI Dual posi: 156 [M+H]+.
[01204] MS ESI/APCI Dual nega: 154[M-H]-.
[01205] (2) Síntese de 5-(bromometil)-3-(4-clorofenil)-isoxazola Fórmula 186
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[01206] A uma solução em clorofórmio (28,5 mL) do composto (1,85 g) obtido na etapa (1) acima, brometo de propargila (1,07 mL) e trietilamina (1,99 mL) foram adicionados e, então, solução aquosa de hipoclorito de sódio a 5% (57,0 mL) foi adicionado gota a gota a 0°C durante um período de 30 minutos. A mistura de reação foi levada para a temperatura ambiente e agitada durante 5 horas. Após separação da camada aquosa, duas extrações foram conduzidas com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 99:1-85:15) e reduzido para um pó com n-hexano, assim, proporcionando 5-(bromometil)-3-(4- clorofenil)-isoxazol como um sólido incolor (1,01 g).
[01207] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 4,51 (s, 2 H) 6,58 - 6,64 (m, 1 H) 7,38 - 7,52 (m, 2 H) 7,68 - 7,79 (m, 2 H).
[01208] MS ESI/APCI Dual posi: 271 [M+H]+.
[01209] (3) Síntese do composto do título
[01210] A uma solução de cloridrato de 3-amino-3-metilbutirato de etila (333 mg) em tetra-hidrofurano (4,00 mL), uma solução em tetra- hidrofurano (2,00 mL) do composto (100 mg) obtido na etapa (2) acima e carbonato de potássio (406 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 60°C durante três dias. Após passagem da mistura de reação através de Celite (marca registrada), o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi grosseiramente purificado através de HPLC preparativa. Ao produto grosseiramente purificado resultante, uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada e extração foi conduzida com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 98:2-50:50) para proporcionar o composto do título como uma massa amorfa incolor.
[01211] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,20 - 1,32 (m, 9 H) 2,48 (s, 2 H) 3,92 (d, J = 0,9 Hz, 2 H) 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) 6,48 (t, J = 0,9 Hz, 1 H) 7,37 - 7,45 (m, 2 H) 7,69 - 7,77 (m, 2 H).
[01212] MS ESI posi: 337 [M+H]+.
[01213] MS ESI nega: 335[M-H]-.
Exemplo de Referência E-1
[01214] Glicinato de 2-(Trimetil-silil)etila Fórmula 187
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[01215] (1) Síntese de N-[(benzilóxi)carbonil]glicinato de 2-(trimetil- silil)etila Fórmula 188
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[01216] A uma mistura de N-[(benzilóxi)carbonil]glicina (5,33 g), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (5,86 g), mono- hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (4,68 g) e clorofórmio (51,0 mL), 2- (trimetil-silil)etanol (4,36 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. À mistura de reação, 2-(trimetil- silil)etanol (3,00 mL), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida cloridrato de (2,93 g) e 4-dimetilaminopiridina (312 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 65 horas. Após entornar a mistura de reação em uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio, três extrações foram conduzidas com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 95:5-80:20) para proporcionar N-[(benzilóxi)carbonil]glicinato de 2-(trimetil-silil)etila como um óleo incolor (6,64 g).
[01217] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,04 (s, 9 H) 0,96 - 1,06 (m, 2 H) 3,96 (d, J = 5,6 Hz, 2 H) 4,20-4,30 (m, 2 H) 5,13 (s, 2 H) 5,19 - 5,28 (m, 1 H) 7,28 - 7,41 (m, 5 H).
[01218] (2) Síntese do composto do título
[01219] A uma solução em acetato de etila (20,0 mL) do composto (634 mg) obtido na etapa (1) acima, hidróxido de paládio a 20%/carbono (63,0 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora em uma atmosfera de hidrogênio. Após passagem da mistura de reação através de Celite (marca registrada), o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo claro (320 mg).
[01220] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,05 (s, 9 H) 0,89 - 1,07 (m, 2 H) 3,40 (s, 2 H) 4,13 - 4,29 (m, 2 H).
Exemplo de Referência F-1
[01221] N-[4-(1H-benzotriazol-1-ilmet0xi)benzil]-β-alaninato de etila Fórmula 189
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[01222] A uma mistura de 1H-benzotriazola-1-metanol (1,22 g), 4- hidroxibenzaldeído (1,00 g), trifenilfosfina (2,26 g) e clorofórmio (27 mL), azodicarboxilato de di-isopropila (1,9 mol/L, solução em tolueno, 4,53 mL) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Após ser levada para a temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 2,5 horas. Após a adição de trifenilfosfina (1,13 g) e azodicarboxilato de di-isopropila (1,9 mol/L, solução em tolueno, 2,27 mL), a mistura foi agitada durante mais 40 minutos. À mistura de reação, metanol (165 μL) e ácido acético (750 μL) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura durante 20 minutos. À mistura de reação, cloridrato de etil β-alanina (1,38 g), trietilamina (1,26 μL) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,60 g) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Após adição de ácido clorídrico a 1 mol/L, a mistura foi lavada com dietil éter. À camada aquosa, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mol/L foi adicionada para proporcionar um pH básico. Após extração com clorofórmio, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e, depois disso, passadas através de um separador de fases para concentração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 100:0-50:50) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (1,13 g).
[01223] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 2,47 - 2,52 (m, 2 H) 2,81 - 2,87 (m, 2 H) 3,71 (s, 2 H) 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) 6,54 (s, 2 H) 6,99 - 7,06 (m, 2 H) 7,19 - 7,25 (m, 2 H) 7,40 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,0 Hz, 1 H) 7,53 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,0 Hz, 1 H) 7,70 (dt, J = 8,3, 1,0 Hz, 1 H) 8,07 (dt, J = 8,3, 1,0 Hz, 1 H).
[01224] MS ESI/APCI Dual posi: 355 [M+H]+, 377 [M+Na]+.
[01225] MS ESI/APCI Dual nega: 353[M-H]-, 389 [M+Cl]-.
[01226] Nos Exemplos de Referência F-2 e F-3 a seguir, um grau comercial dos álcoois correspondentess foi usado como o material de iniciação e tratado por meio do método descrito no Exemplo de Referência F-1 ou uma modificação do mesmo para sintetizar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 20-1. Tabela 20-1
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Exemplo de Referência G-1
[01227] Ácido 3-({2-[(2-Metil-2-propanil)óxi]-2-oxoetil}amino)-3- oxopropanoico Fórmula 190
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[01228] (1) Síntese de 3-({2-[(2-metil-2-propanil)óxi]-2- oxoetil}amino)-3-oxopropanoato de benzila Fórmula 191
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[01229] A uma solução de malonato de monobenzila (2,00 g) em N,N-dimetilformamida (51,5 mL), cloridrato de terc-butil glicina (2,07 g), trietilamina (3,13 g) e anidrido de ácido propilfosfônico (trímero cíclico) (48%, solução em N,N-dimetilformamida, 8,22 g) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. À mistura de reação, água foi adicionada e extração foi conduzida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. O secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano:acetato de etila = 67:33-50:50) para proporcionar benzila 3-({2- [(2-metil-2-propanyl)óxi]-2-oxoetil}amino)-3-oxopropanoato de como um óleo incolor (1,46 g).
[01230] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,48 (s, 9 H) 3,40 (s, 2 H) 3,97 (d, J = 5,0 Hz, 2 H) 5,19 (s, 2 H) 7,31 - 7,40 (m, 5 H) 7,47 - 7,57 (m, 1 H).
[01231] MS ESI posi: 330 [M+Na]+.
[01232] MS ESI nega: 306[M-H]-.
[01233] (2) Síntese do composto do título
[01234] O composto (1,46 g) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência E-1(2) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (1,03 g).
[01235] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,48 (s, 9 H) 3,40 (s, 2 H) 3,99 (d, J = 5,0 Hz, 2 H) 7,28 - 7,41 (m, 1 H).
[01236] MS ESI posi: 240 [M+Na]+.
[01237] MS ESI nega: 216[M-H]-.
Exemplo de Referência G-2
[01238] Ácido 3-({3-[(2-Metil-2-propanil)óxi]-3-oxopropil}amino)-3- oxopropanoico Fórmula 192
Figure img0427
[01239] Em vez de cloridrato de terc-butil glicina, cloridrato de terc- butil β-alanina (1,82 g) foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência G-1 para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (1,03 g).
[01240] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,46 (s, 9 H) 2,43 - 2,54 (m, 2 H) 3,32 (s, 2 H) 3,55 (q, J = 6,1 Hz, 2 H) 7,02 - 7,18 (m, 1 H).
[01241] MS ESI/APCI Dual posi: 254 [M+Na]+.
[01242] MS ESI/APCI Dual nega: 230[M-H]-.
Exemplo de Referência G-3
[01243] Ácido 3-[(2-Etóxi2-oxoetil)amino]-3-oxopropanoico Fórmula 193
Figure img0428
[01244] A uma solução de ácido de Meldrum (10,0 g) em acetonitrila (231 mL), cloridrato de etil glicina (14,5 g) e trietilamina (14,1 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 60°C durante 5 horas. Após esfriar a mistura para a temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado e extração foi conduzida com uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio. Às camadas aquosas combinadas, ácido clorídrico a 1 mol/L foi adicionado e extração foi conduzida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (7,95 g).
[01245] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 3,44 (s, 2 H) 4,10 (d, J = 5,3 Hz, 2 H) 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2 H).
[01246] MS ESI/APCI Dual posi: 190 [M+H]+.
[01247] MS ESI/APCI Dual nega: 188[M-H]-.
Exemplo 1-1
[01248] N-[(4-Hidróxi-2-oxo-1-{[4’-(trifluorometil)bifenil-4-il]metil}-9- oxa-1-azaspiro[5,5]undec-3-en-3-il)carbonil]glicina Fórmula 194
Figure img0429
[01249] (1) Síntese de 3-([4-(2-etóxi-2-oxoetil)tetra-hidro-2H-piran-4- il]{[4’-(trifluorometil)bifenil-4-il]metil}amino)-3-oxopropanoato de etila Fórmula 195
Figure img0430
[01250] A uma solução em acetato de etila (11,6 mL) do composto (770 mg) obtido no Exemplo de Referência A-1 e trietilamina (287 mg), cloreto de etil malonila (341 mg) foi adicionado a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Mais trietilamina (95,7 mg) foi adicionada e, após a adição de cloreto de etil malonila (114 mg) a 0°C, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após adição de ácido clorídrico a 1 mol/L, duas extrações foram conduzidas com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e, depois disso, concentradas sob pressão reduzida para proporcionar uma mistura (1,44 g) compreendendo 3-([4-(2-etóxi-2-oxoetil)tetra- hidro-2H-piran-4-il]{[4’-(trifluorometil)bifenil-4-il]metil}amino)-3- oxopropanoato de etila.
[01251] MS ESI/APCI Dual posi: 522 [M+H]+, 544 [M+Na]+.
[01252] (2) Síntese de 3-(etoxicarbonil)-2-oxo-1-{[4’- (trifluorometil)bifenil-4-il]metil}-9-oxa-1-azaspiro[5.5]undec-3-en-4-olato de sódio Fórmula 196
Figure img0431
[01253] A uma solução em etanol (24,7 mL) de a mistura (1,43 g) obtido na etapa (1) acima, etóxido de sódio (cerca de 20%, solução em etanol, 1,30 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em uma temperatura externa de 90°C durante 4 horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, o precipitado foi recuperado por meio de filtração para proporcionar 3-(etoxicarbonil)-2-oxo-1-{[4’- (trifluorometil)bifenil-4-il]metil}-9-oxa-1-azaspiro[5,5]undec-3-en-4-olato de sódio como um sólido marrom (534 mg).
[01254] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 1,40 - 1,55 (m, 2 H) 1,74 - 1,92 (m, 2 H) 2,42 (s, 2 H) 3,37 - 3,46 (m, 2 H) 3,61 - 3,71 (m, 2 H) 3,94 (q, J = 6,9 Hz, 2 H) 4,70 (br. s., 2 H) 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) 7,75 - 7,82 (m, 2 H) 7,84 - 7,92 (m, 2 H).
[01255] MS ESI/APCI Dual posi: 512 [M+Na]+.
[01256] MS ESI/APCI Dual nega: 488[M-H]-.
[01257] (3) Síntese de N-[(4-hidróxi-2-oxo-1-{[4’-(trifluorometil)bifenil- 4-il]metil}-9-oxa-1-azaspiro[5.5]undec-3-en-3-il)carbonil]glicinato de terc-butila Fórmula 197
Figure img0432
[01258] A uma solução em 1,2-dimetoxietano (10,2 mL) do composto (508 mg) obtido na etapa (2) acima, trietilamina (100 mg) e cloridrato de terc-butil glicina (200 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 90°C durante duas horas. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 85:15-20:80) para proporcionar terc-butila N-[(4-hidróxi-2-oxo-1- {[4’-(trifluorometil)bifenil-4-il]metil}-9-oxa-1-azaspiro[5,5]undec-3-en-3- il)carbonil]glicinate como uma massa amorfa incolor (329 mg).
[01259] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,47 - 1,53 (m, 9 H) 1,59 - 1,68 (m, 2 H) 1,99 - 2,16 (m, 2 H) 2,83 - 2,98 (m, 2 H) 3,44 - 3,60 (m, 2 H) 3,79 - 3,93 (m, 2 H) 3,99 - 4,08 (m, 2 H) 4,84 (br. s., 2 H) 7,31 - 7,41 (m, 2 H) 7,50 - 7,59 (m, 2 H) 7,62 - 7,72 (m, 4 H) 10,12 - 10,45 (m, 1 H).
[01260] MS ESI/APCI Dual posi: 575 [M+H]+.
[01261] MS ESI/APCI Dual nega: 573[M-H]-.
[01262] (4) Síntese do composto do título
[01263] Ao composto (319 mg) obtido na etapa (3) acima, uma solução (6,4 mL) de cloreto de hidrogênio a 4 mol/L em 1,4-dioxano foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Após concentração sob pressão reduzida, acetato de etila (5,00 mL) foi adicionado ao resíduo e, com agitação contínua, n-hexano (5,00 mL) foi adicionado. Após agitação da mistura de reação em temperatura ambiente durante 30 minutos, o precipitado foi recuperado por meio de filtração para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (245 mg).
[01264] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,46 - 1,61 (m, 2 H) 1,89 - 2,10 (m, 2 H) 2,89 - 3,14 (m, 2 H) 3,41 - 3,56 (m, 2 H) 3,65 - 3,78 (m, 2 H) 3,96 - 4,16 (m, 2 H) 4,74 - 4,93 (m, 2 H) 7,40 - 7,51 (m, 2 H) 7,63 - 7,74 (m, 2 H) 7,75 - 7,93 (m, 4 H) 9,93 - 10,27 (m, 1 H) 12,76 - 12,95 (m, 1 H).
[01265] MS ESI/APCI Dual posi: 519 [M+H]+, 541 [M+Na]+.
[01266] MS ESI/APCI Dual nega: 517[M-H]-.
Exemplo 1-2
[01267] N-{[5-(Bifenil-4-ilmetil)-8-hidróxi-6-oxo-2-oxa-5- azaspiro[3,5]non-7-en-7-il]carbonil}glicina Fórmula 198
Figure img0433
[01268] (1) Síntese de N-{[5-(bifenil-4-ilmetil)-8-hidróxi-6-oxo-2-oxa- 5-azaspiro[3,5]non-7-en-7-il]carbonil}glicinato de terc-butila Fórmula 199
Figure img0434
[01269] Em vez do composto obtido no Exemplo de Referência A-1, o composto (1,90 g) obtido no Exemplo de Referência A-2 foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-1(1) a (3) para proporcionar N-{[5-(bifenil-4-ilmetil)-8-hidróxi-6-oxo-2-oxa-5- azaspiro[3,5]non-7-en-7-il]carbonil}glicinato de terc-butila como um sólido marrom claro (2,67 g).
[01270] 1H RMN (200 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,43 - 1,52 (m, 9 H) 3,01 - 3,23 (m, 2 H) 3,94 - 4,11 (m, 2 H) 4,37 - 4,62 (m, 2 H) 4,74 - 4,93 (m, 2 H) 5,06 - 5,21 (m, 2 H) 7,24 - 7,50 (m, 5 H) 7,51 - 7,62 (m, 4 H) 9,95 - 10,57 (m, 1 H).
[01271] MS ESI/APCI Dual posi: 501 [M+Na]+.
[01272] (2) Síntese do composto do título
[01273] A uma solução em clorofórmio (20,0 mL) do composto (2,60 g) obtido na etapa (1) acima, ácido trifluoroacético (8,00 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Após concentração sob pressão reduzida, acetato de etila foi adicionado ao resíduo. Com agitação contínua, n-hexano foi adicionado e o precipitado foi recuperado por meio de filtração para proporcionar o composto do título como um sólido marrom claro (2,18 g).
[01274] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,08 - 3,28 (m, 2 H) 3,93 - 4,12 (m, 2 H) 4,45 (d, J = 7,1 Hz, 2 H) 4,74 (d, J = 7,1 Hz, 2 H) 5,01 - 5,18 (m, 2 H) 7,26 - 7,52 (m, 5 H) 7,57 - 7,71 (m, 4 H) 9,80 - 10,34 (m, 1 H) 12,89 (br. s., 1 H).
[01275] MS ESI/APCI Dual posi: 423 [M+H]+.
Exemplo 1-3
[01276] N-({4-Hidróxi-5-metil-2-oxo-1-[4-(trifluorometóxi)benzil]- 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il}carbonil)glicina, sal de sódio Fórmula 200
Figure img0435
[01277] (1) Síntese de N-({4-hidróxi-5-metil-2-oxo-1-[4- (trifluorometóxi)benzil]-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il}carbonil)glicinato de terc-butila Fórmula 201
Figure img0436
[01278] Em vez do composto obtido no Exemplo de Referência A-1, o composto (1,12 g) obtido no Exemplo de Referência A-3 foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-1(1) a (3) para proporcionar N-({4-hidróxi-5-metil-2-oxo-1-[4- (trifluorometóxi)benzil]-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il}carbonil)glicinato de terc-butila como um sólido incolor (704 mg).
[01279] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,04 - 1,16 (m, 3 H) 1,42 - 1,56 (m, 9 H) 2,61 - 2,76 (m, 1 H) 2,93 - 3,07 (m, 1 H) 3,26 - 3,38 (m, 1 H) 3,97 - 4,04 (m, 2 H) 4,50 - 4,68 (m, 2 H) 7,11 - 7,33 (m, 4 H) 10,13 - 10,57 (m, 1 H).
[01280] MS ESI/APCI Dual posi: 481 [M+Na]+.
[01281] MS ESI/APCI Dual nega: 457[M-H]-.
[01282] (2) Síntese de N-({4-hidróxi-5-metil-2-oxo-1-[4- (trifluorometóxi)benzil]-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il}carbonil)glicina Fórmula 202
Figure img0437
[01283] Ao composto (1,12 g) obtido na etapa (1) acima, uma solução (10,0 mL) a 4 mol/L de 1,4-dioxano foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Após ser concentrada sob pressão reduzida, a mistura de reação foi purificada através de HPLC preparativa para proporcionar N-({4-hidróxi-5-metil-2-oxo-1-[4- (trifluorometóxi)benzil]-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il}carbonil)glicina como uma massa amorfa incolor (482 mg).
[01284] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,07 - 1,19 (m, 3 H) 2,53 - 2,78 (m, 1 H) 2,98 - 3,10 (m, 1 H) 3,33 - 3,41 (m, 1 H) 4,15 - 4,23 (m, 2 H) 4,56 - 4,70 (m, 2 H) 7,15 - 7,23 (m, 2 H) 7,27 - 7,34 (m, 2 H) 10,13 - 10,50 (m, 1 H).
[01285] MS ESI/APCI Dual posi: 403 [M+H]+, 425 [M+Na]+.
[01286] MS ESI/APCI Dual nega: 401[M-H]-.
[01287] (3) Síntese do composto do título
[01288] A uma solução em metanol (3,00 mL) do composto (321 mg) obtido na etapa (2) acima, solução aquosa a 1 mol/L de hidróxido de sódio (0,798 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, álcool isopropílico foi adicionado e, depois disso, a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O precipitado foi recuperado por meio de filtração para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro (205 mg).
[01289] 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3 H) 2,56 - 2,73 (m, 1 H) 3,06 (dd, J = 12,6, 7,9 Hz, 1 H) 3,44 (dd, J = 12,6, 5,7 Hz, 1 H) 3,89 (s, 2H) 4,58 (d, J = 14,9 Hz, 1 H) 4,70 (d, J = 14,9 Hz, 1 H) 7,16 - 7,30 (m, 2 H) 7,36 - 7,47 (m, 2 H).
[01290] MS ESI/APCI Dual posi: 425 [M+Na]+.
Exemplo 1-4
[01291] N-[(1-{[6-(4-Clorofenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicinato de sódio Fórmula 203
Figure img0438
[01292] (1) Síntese de N-[(1-{[6-(4-clorofenóxi)-3-piridinil]metil}-4- hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicinato de 2-metil- 2-propanila Fórmula 204
Figure img0439
[01293] Em vez do composto obtido no Exemplo de Referência A-1, o composto (1,15 g) obtido no Exemplo de Referência A-246 foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-1(1) a (3) para proporcionar N-[(1-{[6-(4-clorofenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi- 2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicinato de 2-metil-2- propanila como uma goma amarela clara (1,02 g).
[01294] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,49 (s, 9 H) 2,50 - 2,67 (m, 2 H) 3,27 - 3,38 (m, 2 H) 3,95 - 4,07 (m, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 6,88 - 6,94 (m, 1 H) 7,04 - 7,14 (m, 2 H) 7,31 - 7,41 (m, 2 H) 7,63 - 7,74 (m, 1 H) 8,04 - 8,09 (m, 1 H) 10,07 - 10,51 (m, 1 H).
[01295] MS ESI/APCI Dual posi: 510 [M+Na]+.
[01296] MS ESI/APCI Dual nega: 486[M-H]-.
[01297] (2) Síntese de N-[(1-{[6-(4-clorofenóxi)-3-piridinil]metil}-4- hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina
[01298] Ao composto (1,02 g) obtido na etapa (1) acima, uma solução (10,0 mL) a 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O precipitado resultante foi recuperado por meio de filtração e o sólido obtido foi aquecido quando da adição de acetato de etila. Após adição de acetonitrila, a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e agitada nesta temperatura. O precipitado resultante foi recuperado por meio de filtração para proporcionar um sólido incolor (645 mg).
[01299] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,50 - 2,74 (m, 2 H) 3,37 - 3,49 (m, 2 H) 3,96 - 4,08 (m, 2 H) 4,48 - 4,62 (m, 2 H) 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) 7,14 - 7,20 (m, 2 H) 7,42 - 7,49 (m, 2 H) 7,79 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,07 - 8,14 (m, 1 H) 9,94 - 10,26 (m, 1 H) 12,87 (br. s., 1 H).
[01300] MS ESI/APCI Dual posi: 432 [M+H]+.
[01301] MS ESI/APCI Dual nega: 430[M-H]-.
[01302] (3) Cristalização de N-[(1-{[6-(4-clorofenóxi)-3-piridinil]metil}- 4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina
[01303] Ao composto (30 mg) obtido na etapa (2) acima, uma mistura líquida de água e etanol (5:4) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida sobre um banho de água quente com 80°C até que se tornasse uma solução a qual foi, depois disso, deixada descansar durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi destilado sob uma corrente de nitrogênio para proporcionar um sólido incolor (30 mg).
[01304] p.f.: 191°C
[01305] (4) Síntese do composto do título
[01306] A uma solução em acetona do composto (645 mg) obtido na etapa (2) acima, solução aquosa a 1 mol/L de hidróxido de sódio (1,50 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado resultante foi recuperado por meio de filtração para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (543 mg).
[01307] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,53 - 2,59 (m, 2 H) 3,34 (t, J = 7,1 Hz, 2 H) 3,48 - 3,60 (m, 2 H) 4,52 (s, 2 H) 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) 7,12 - 7,21 (m, 2 H) 7,36 - 7,50 (m, 2 H) 7,79 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,09 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) 10,08 (br. s., 1 H).
[01308] MS ESI posi: 432 [M+H]+.
[01309] MS ESI nega: 430[M-H]-.
[01310] Nos Exemplos 1-5 a 1-464 a seguir, os compostos obtidos nos Exemplos de Referência A-8 a A-245, A-247 a A-300, A-343 a A- 486, Exemplos de Referência B-1 a B-17, Exemplo de Referência C-1, Exemplo de Referência D-1, Exemplos de Referência F-1 a F-3 ou graus comerciais das aminas correspondentes foram usados como materiais de iniciação e tratado por meio do métodos descritos nos Exemplos 1-1 a 1-4 ou modificações dos mesmos para sintetizar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados nas Tabelas 21-1 a 21-67.
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Exemplo 1-465 N-{[1-(4-Bifenil-ilmetil)-6-(clorometil)-4-hidróxi-6-(hidróximetil)-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicina Fórmula 205
Figure img0606
[01311] O composto (1,70 g) obtido no Exemplo 1-2(1) foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-1(4) para proporcionar o composto do título como uma massa amorfa marrom clara (363 mg).
[01312] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,61 - 3,08 (m, 2 H) 3,45 - 3,66 (m, 2 H) 3,70 - 3,93 (m, 2 H) 3,96 - 4,10 (m, 2 H) 4,69 - 4,90 (m, 2 H) 5,46 (br. s., 1 H) 7,28 - 7,51 (m, 5 H) 7,54 - 7,70 (m, 4 H) 9,89 - 10,31 (m, 1 H) 12,73 - 13,04 (m, 1 H).
[01313] MS ESI/APCI Dual posi: 459 [M+H]+. Exemplo 1-466 N-{[1-(3-Cloro-4-hidróxibenzil)-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro- 3-piridinil]carbonil}glicina, dissódio Fórmula 206
Figure img0607
[01314] Síntese de N-[(1-{3-cloro-4-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4- il)metóxi]benzil}-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3- piridinil)carbonil]glicinato de 2-metil-2-propanila Fórmula 207
Figure img0608
[01315] Em vez do composto obtido no Exemplo de Referência A-1, o composto (1,36 g) obtido no Exemplo de Referência A-301 foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme nos Exemplos 1-1(1) a (3) para proporcionar N-[(1-{3-cloro-4-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4- il)metóxi]benzil}-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3- piridinil)carbonil]glicinato de 2-metil-2-propanila como uma goma amarela clara (1,07 g).
[01316] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,49 (s, 9 H) 2,32 (s, 3 H) 2,41 (s, 3 H) 2,51 - 2,66 (m, 2 H) 3,27 - 3,39 (m, 2 H) 4,01 - 4,06 (m, 2 H) 4,54 (s, 2 H) 4,84 - 4,88 (m, 2 H) 6,90 - 6,97 (m, 1 H) 7,16 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H) 7,29 - 7,34 (m, 1 H) 10,13 - 10,51 (m, 1 H).
[01317] MS ESI/APCI Dual posi: 520 [M+H]+, 542 [M+Na]+.
[01318] MS ESI/APCI Dual nega: 518[M-H]-.
[01319] Síntese do composto do título
[01320] O composto (1,07 g) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-1(4) e Exemplo 1-3(3) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (454 mg).
[01321] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,12 - 2,22 (m, 2 H) 3,02 - 3,10 (m, 2 H) 3,46 (d, J = 4,2 Hz, 2 H) 4,37 (s, 2 H) 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) 6,96 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H) 7,12 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 10,04 - 10,16 (m, 1 H).
[01322] MS ESI/APCI Dual posi: 355 [M+H]+.
[01323] MS ESI/APCI Dual nega: 353[M-H]-.
Exemplo 1-467
[01324] sal de sódio de N-({1-[4-(4,4-difluoro-1-ciclo-hexen-1- il)benzil]-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3- piridinil}carbonil)glicina Fórmula 208
Figure img0609
[01325] Síntese de N-({1-[4-(4,4-difluoro-1-hidróxiciclo-hexil)benzil]- 4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de 2- metil-2-propanila Fórmula 209
Figure img0610
[01326] Em vez do composto obtido no Exemplo de Referência A-1, o composto (583 mg) obtido no Exemplo de Referência B-18 foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme nos Exemplos 1-1(1) a (3) para proporcionar N-({1-[4-(4,4-difluoro-1-hidróxiciclo-hexil)benzil]- 4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de 2- metil-2-propanila como um sólido incolor (226 mg).
[01327] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,49 (s, 9 H) 1,82 - 1,94 (m, 2 H) 2,07 - 2,42 (m, 6 H) 2,62 (s, 2 H) 3,30 - 3,39 (m, 2 H) 4,01 - 4,06 (m, 2 H) 4,61 (s, 2 H) 7,25 - 7,30 (m, 2 H) 7,43 - 7,50 (m, 2 H).
[01328] MS ESI/APCI Dual posi: 517 [M+Na]+.
[01329] MS ESI/APCI Dual nega: 493[M-H]-, 529 [M+Cl]-.
[01330] Síntese do composto do título
[01331] O composto (226 mg) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-1(4) e Exemplo 1-3(3) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (129 mg).
[01332] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,04 - 2,30 (m, 4 H) 2,59 - 2,80 (m, 4 H) 3,24 - 3,32 (m, 2 H) 3,47 (d, J = 4,4 Hz, 2 H) 4,55 (s, 2 H) 5,95 - 6,04 (m, 1 H) 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2 H).
[01333] MS ESI/APCI Dual posi: 421 [M+H]+.
[01334] MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]-.
Exemplo 1-468
[01335] sal de sódio de N-({1-[4-(Ciclopropilmetóxi)-3- metilbenzil]-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3- piridinil}carbonil)glicina Fórmula 210
Figure img0611
[01336] Síntese de N-({1-[4-(ciclopropilmetóxi)-3-metilbenzil]-4- hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de etila [Fórmula 211]
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[01337] Em vez do composto obtido no Exemplo de Referência A-1 e cloridrato de terc-butil glicina, o composto (2,10 g) obtido no Exemplo de Referência A-302 e cloridrato de etil glicina (956 mg) foram, respectivamente, usados e tratados por meio das mesmas técnicas conforme nos Exemplos 1-1(1) a (3) para proporcionar N-({1-[4- (ciclopropilmetóxi)-3-metilbenzil]-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3- piridinil}carbonil)glicinato de etila como um óleo amarelo (2,01 g).
[01338] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,29 - 0,40 (m, 2 H) 0,54 - 0,68 (m, 2 H) 1,19 - 1,37 (m, 4 H) 2,16 - 2,26 (m, 3 H) 2,44 - 2,64 (m, 2 H) 3,23 - 3,35 (m, 2 H) 3,75 - 3,85 (m, 2 H) 4,05 - 4,17 (m, 2 H) 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) 4,47 - 4,54 (m, 2 H) 6,67 - 6,79 (m, 1 H) 6,98 - 7,08 (m, 2 H) 10,11 - 10,60 (m, 1 H).
[01339] MS ESI/APCI Dual posi: 417 [M+H]+.
[01340] Síntese do composto do título
[01341] A uma solução em etanol (37,8 mL) do composto (1,97 g) obtido na etapa (1) acima, 0,5 mol/L hidróxido de sódio em solução aquosa (18,9 mL) foram adicionados sob resfriamento com gelo e a mistura foi levada para a temperatura ambiente, na qual ela foi agitada durante 15 minutos. Após a mistura de reação ser concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna DIAION (marca registrada) HP20 (com eluição através de metanol). A fração eluída foi concentrada sob pressão reduzida e, à solução do composto resultante em água (2 mL), acetona (100 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. O precipitado foi recuperado por meio de filtração para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (1,60 g).
[01342] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,25 - 0,38 (m, 2 H) 0,47 - 0,61 (m, 2 H) 1,11 - 1,28 (m, 1 H) 2,13 (s, 3 H) 2,34 - 2,50 (m, 2 H) 3,15 - 3,29 (m, 2 H) 3,51 (d, J = 4,5 Hz, 2 H) 3,73 - 3,86 (m, 2 H) 4,44 (s, 2 H) 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) 7,00 - 7,06 (m, 2 H) 10,12 (br. s., 1 H).
[01343] MS ESI/APCI Dual posi: 389 [M+H]+.
[01344] MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]-.
Exemplo 2-1
[01345] N-({4-Hidróxi-1-[(4’-metilbifenil-4-il)metil]-2-oxo-1,2,5,6- tetra-hidropiridin-3-il}carbonil)glicina Fórmula 212
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[01346] Síntese de N-{[4-hidróxi-1-(4-iodobenzil)-2-oxo-1,2,5,6-tetra- hidropiridin-3-il]carbonil}glicinato de terc-butila Fórmula 213
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[01347] Em vez do composto obtido no Exemplo de Referência A-1, o composto (6,50 g) obtido no Exemplo de Referência A-4 foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme nos Exemplos 1-1(1) a (3) para proporcionar N-{[4-hidróxi-1-(4-iodobenzil)-2-oxo-1,2,5,6- tetra-hidropiridin-3-il]carbonil}glicinato de terc-butila como um sólido incolor (7,01 g).
[01348] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,48 (s, 9 H) 2,49 - 2,65 (m, 2 H) 3,24 - 3,42 (m, 2 H) 3,97 - 4,08 (m, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 6,98 - 7,08 (m, 2 H) 7,57 - 7,75 (m, 2 H) 10,13 - 10,51 (m, 1 H).
[01349] MS ESI/APCI Dual posi: 487 [M+H]+.
[01350] MS ESI/APCI Dual nega: 485[M-H]-.
[01351] Síntese de N-({4-hidróxi-1-[(4’-metilbifenil-4-il)metil]-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il}carbonil)glicinato de terc-butila Fórmula 214
Figure img0615
[01352] Uma mistura do composto (300 mg) obtido na etapa (1) acima, ácido 4-metilfenil borônico (168 mg), acetato de paládio(II) (6,93 mg), tri(2-metilfenil)fosfina (18,8 mg), trifosfato de potássio (393 mg), etanol (8,00 mL) e tolueno (4,00 mL) foi agitada a 90°C durante uma hora. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada e três extrações foram conduzidas com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e, depois disso, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano:acetato de etila = 100:0-50:50, então, clorofórmio:metanol = 100:0-90:10) para proporcionar N-({4-hidróxi-1- [(4’-metilbifenil-4-il)metil]-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3- il}carbonil)glicinato de terc-butila como um sólido amarelo claro (485 mg).
[01353] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,49 (s, 9 H) 2,39 (s, 3 H) 2,53 - 2,65 (m, 2 H) 3,37 (m, 2 H) 4,00 - 4,08 (m, 2 H) 4,66 (s, 2 H) 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) 7,44 - 7,50 (m, 2 H) 7,51 - 7,58 (m, 2 H) 10,22 - 10,49 (m, 1 H).
[01354] MS ESI/APCI Dual posi: 473 [M+Na]+.
[01355] Síntese do composto do título
[01356] O composto (147 mg) obtido na etapa (2) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-1(4) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (111 mg).
[01357] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,33 (s, 3 H) 2,46 - 2,72 (m, 2 H) 3,36 - 3,46 (m, 2 H) 3,98 - 4,07 (m, 2 H) 4,57 - 4,67 (m, 2 H) 7,23 - 7,29 (m, 2 H) 7,32 - 7,40 (m, 2 H) 7,50 - 7,57 (m, 2 H) 7,58 - 7,65 (m, 2 H) 10,01 - 10,25 (m, 1 H).
[01358] MS ESI/APCI Dual posi: 395 [M+1]+, 417 [M+Na]+.
[01359] MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-1]-.
Exemplo 2-2
[01360] sal de sódio de N-({4-Hidróxi-1-[4-(3-metóxi-4- piridinil)benzil]-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicina Fórmula 215
Figure img0616
[01361] Síntese de N-({4-hidróxi-1-[4-(3-metóxi-4-piridinil)benzil]-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de 2-metil-2-propanila Fórmula 216
Figure img0617
[01362] Uma mistura do composto (1,50 g) obtido no Exemplo 2-1(1), pinacol éster de ácido 3-metóxi-4-piridina borônico (870 mg), complexo de diclorometano/dicloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (1:1) (126 mg), 2 mol/L de carbonato de sódio em solução aquosa (3,4 mL) e N,N-dimetilformamida (12,3 mL) foi agitada a 120°C durante 20 minutos sob irradiação com micro-ondas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e acetato de etila foi adicionada e o precipitado foi recuperado por meio de filtração através de Celite (marca registrada). Extração foi conduzida com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (n- hexano:acetato de etila = 20:80-0:100, então, clorofórmio:metanol = 100:0-80:20) para proporcionar N-({4-hidróxi-1-[4-(3-metóxi-4- piridinil)benzil]-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de 2-metil-2-propanila como uma massa amorfa amarela (1,24 g).
[01363] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,49 (s, 9 H) 2,52 - 2,69 (m, 2 H) 3,32 - 3,45 (m, 2 H) 3,92 (s, 3 H) 4,00 - 4,07 (m, 2 H) 4,67 (s, 2 H) 7,22 - 7,26 (m, 2 H) 7,32 - 7,38 (m, 2 H) 7,50 - 7,60 (m, 2 H) 8,28 - 8,35 (m, 1 H) 10,18 - 10,50 (m, 1 H).
[01364] MS ESI/APCI Dual posi: 468 [M+H]+.
Síntese do composto do título
[01365] O composto (1,24 g) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-2(2) e Exemplo 1-3(3) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (730 mg).
[01366] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,46 - 2,61 (m, 2 H) 3,35 (t, J = 7,1 Hz, 2 H) 3,56 (d, J = 4,5 Hz, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 4,61 (s, 2 H) 7,29 - 7,44 (m, 3 H) 7,50 - 7,60 (m, 2 H) 8,22 - 8,33 (m, 1 H) 8,45 (s, 1 H) 10,08 - 10,21 (m, 1 H).
[01367] MS ESI/APCI Dual posi: 412 [M+H]+.
Exemplo 2-3
[01368] sal de sódio de N-({4-Hidróxi-1-[4-(2-metóxi-3- piridinil)benzil]-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicina Fórmula 217
Figure img0618
[01369] Síntese de N-({4-hidróxi-1-[4-(2-metóxi-3-piridinil)benzil]-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de 2-metil-2- propanila Fórmula 218
Figure img0619
[01370] Uma mistura do composto (1,00 g) obtido no Exemplo 2-1(1), ácido 2-metóxipiridina-3-borônico (426 mg), acetato de paládio(II) (25,0 mg), trifosfato de potássio (987 mg) e etileno glicol (12 mL) foi agitada em um tubo selado a 80°C durante 4 horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados e o precipitado foi recuperado por meio de filtração através de Celite (marca registrada). Extração foi conduzida com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano:acetato de etila = 100:0-20:80) para proporcionar N-({4-hidróxi-1-[4-(2-metóxi-3-piridinil)benzil]-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de 2-metil-2-propanila como um óleo amarelo (1,10 g).
[01371] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,49 (s, 9 H) 2,52 - 2,68 (m, 2 H) 3,33 - 3,42 (m, 2 H) 3,97 (s, 3 H) 4,00 - 4,08 (m, 2 H) 4,66 (s, 2 H) 6,93 - 7,01 (m, 1 H) 7,29 - 7,36 (m, 2 H) 7,46 - 7,65 (m, 3 H) 8,09 - 8,21 (m, 1 H) 10,15 - 10,53 (m, 1 H).
[01372] MS ESI/APCI Dual posi: 490 [M+Na]+.
[01373] MS ESI/APCI Dual nega: 466[M-H]-.
Síntese do composto do título
[01374] O composto (1,10 g) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-2(2) e Exemplo 1-3(3) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (461 mg).
[01375] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,41 - 2,61 (m, 2 H) 3,40 - 3,49 (m, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,60 (s, 2 H) 7,05 - 7,12 (m, 1 H) 7,29 - 7,39 (m, 2 H) 7,48 - 7,57 (m, 2 H) 7,70 - 7,77 (m, 1 H) 8,13 - 8,20 (m, 1 H).
[01376] MS ESI/APCI Dual posi: 412 [M+H]+.
[01377] MS ESI/APCI Dual nega: 410[M-H]-.
Exemplo 2-4
[01378] sal de sódio de N-({4-Hidróxi-1-[4-(6-metil-3- piridinil)benzil]-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicina Fórmula 219
Figure img0620
[01379] Síntese de N-({4-hidróxi-1-[4-(6-metil-3-piridinil)benzil]-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de 2-metil-2- propanila Fórmula 220
Figure img0621
[01380] Uma mistura do composto (1,00 g) obtido no Exemplo 2-1(1), pinacol éster de ácido 2-picolino-5-borônico (541 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (238 mg), carbonato de potássio (569 mg), tolueno (10 mL), etanol (2 mL) e água (2 mL) foi agitada a 80°C durante 4 horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, o precipitado foi removido por meio de passagem através de Celite (marca registrada) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano:acetato de etila = 100:0-30:70) para proporcionar N-({4- hidróxi-1-[4-(6-metil-3-piridinil)benzil]-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3- piridinil}carbonil)glicinato de 2-metil-2-propanila (560 mg).
[01381] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,49 (s, 9 H) 2,51 - 2,69 (m, 5 H) 3,31 - 3,44 (m, 2 H) 4,00 - 4,07 (m, 2 H) 4,67 (s, 2 H) 7,17 - 7,26 (m, 1 H) 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) 7,48 - 7,59 (m, 2 H) 7,72 - 7,81 (m, 1 H) 8,67 - 8,77 (m, 1 H) 10,15 - 10,53 (m, 1 H).
[01382] MS ESI/APCI Dual posi: 452 [M+H]+, 474 [M+H]+.
[01383] MS ESI/APCI Dual nega: 450[M-H]-.
[01384] Síntese do composto do título
[01385] O composto (560 mg) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-2(2) e Exemplo 1-3(3) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (254 mg).
[01386] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,36 - 2,55 (m, 5 H) 3,21 - 3,34 (m, 2 H) 3,50 (d, J = 4,5 Hz, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 7,26 - 7,45 (m, 3 H) 7,59 - 7,71 (m, 2 H) 7,89 - 7,99 (m, 1 H) 8,73 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 10,01 - 10,22 (m, 1 H).
[01387] MS ESI/APCI Dual posi: 396 [M+H]+.
[01388] MS ESI/APCI Dual nega: 394[M-H]-.
Exemplo 2-5
[01389] sal de sódio de N-({4-Hidróxi-1-[4-(5-metil-2- piridinil)benzil]-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicina Fórmula 221
Figure img0622
[01390] Síntese de N-({4-hidróxi-1-[4-(5-metil-2-piridinil)benzil]-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de 2-metil-2- propanila Fórmula 222
Figure img0623
[01391] Uma mistura do composto (2,00 g) obtido no Exemplo 2-1(1), N-fenildietanolamina éster de ácido 5-metilpiridina-2-borônico (2,32 g), carbonato de potássio (1,14 g), iodeto de cobre(I) (313 mg), tri(2- metilfenil)fosfina (250 mg), acetato de paládio(II) (46 mg) e tetra- hidrofurano (28,8 mL) foi agitada a 95°C durante 4 horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado e o precipitado foi removido por meio de passagem através de Celite (marca registrada). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano:acetato de etila = 80:20-0:100) para proporcionar N-({4-hidróxi-1-[4-(5-metil-2-piridinil)benzil]-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de 2-metil-2-propanila como uma massa amorfa incolor (1,00 g).
[01392] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,49 (s, 9 H) 2,37 (s, 3 H) 2,47 - 2,68 (m, 2 H) 3,25 - 3,40 (m, 2 H) 4,00 - 4,07 (m, 2 H) 4,67 (s, 2 H) 7,31 - 7,42 (m, 2 H) 7,52 - 7,66 (m, 2 H) 7,87 - 7,99 (m, 2 H) 8,45 - 8,59 (m, 1 H) 10,14 - 10,53 (m, 1 H).
[01393] MS ESI/APCI Dual posi: 452 [M+H]+.
[01394] Síntese do composto do título
[01395] O composto (1,00 g) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-2(2) e Exemplo 1-3(3) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (505 mg).
[01396] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 2,43 - 2,59 (m, 2 H) 3,22 - 3,56 (m, 4 H) 4,58 (s, 2 H) 7,28 - 7,39 (m, 2 H) 7,60 - 7,69 (m, 1 H) 7,75 - 7,85 (m, 1 H) 7,94 - 8,04 (m, 2 H) 8,45 (s, 1 H) 9,87 - 10,31 (m, 1 H).
[01397] MS ESI/APCI Dual posi: 396 [M+H]+.
[01398] Nos Exemplos 2-6 a 2-54 a seguir, o composto obtido nos Exemplos de Referência A-4, A-5, A-303, A-304 ou A-305 foi usado como o material de iniciação o qual, junto com um grau comercial dos ácidos borônicos ou ésteres de ácido borônico correspondentes, foi tratado por meio dos métodos descritos no Exemplo 2-1(1) e (2) ou na etapa (1) de cada um dos Exemplos 2-2 a 2-5 ou modificações dos mesmos e os compostos assim obtidos foram ainda tratados por meio dos métodos descritos nos Exemplos 1-1(4), 1-2(2) ou 1-3(3) ou modificações dos mesmos para sintetizar os compostos pretendidos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados na Tabelas 22-1 a 22-8. Os numerais citados na coluna "Exemplo" de cada tabela indicam qual dos Exemplos 2-1 a 2-5 citados acima foi repetido ou modificado para sintetizar o composto de interesse.
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Exemplo 2-55
[01399] N-({4-Hidróxi-2-oxo-1-[(4’-sulfamoil-4-bifenilil)metil]- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicina Fórmula 223
Figure img0643
[01400] Síntese de N-{[4-hidróxi-(4-iodobenzil)-2-oxo-1,2,5,6-tetra- hidro-3-piridinil]carbonil}glicina Fórmula 224
Figure img0644
[01401] Ao composto (5,00 g) obtido no Exemplo 2-1(1), uma solução (50 mL) a 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano foi adicionada e a mistura foi agitada a 70°C durante três horas. A mistura de reação foi esfriada com gelo e o precipitado resultante foi recuperado por meio de filtração para proporcionar N-{[4-hidróxi-1-(4-iodobenzil)-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicina como um sólido incolor (3,37 g).
[01402] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,65 (br. s., 2 H) 3,37 (t, J = 7,1 Hz, 2 H) 4,02 (d, J = 5,8 Hz, 2 H) 4,53 (s, 2 H) 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 7,62 - 7,81 (m, 2 H) 10,03 (br. s., 1 H).
[01403] MS ESI/APCI Dual posi: 453 [M+Na]+.
[01404] MS ESI/APCI Dual nega: 429[M-H]-.
[01405] Síntese do composto do título
[01406] O composto (100 mg) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 2-2(1) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro (45,9 mg).
[01407] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,65 - 2,75 (m, 2 H) 3,37 - 3,49 (m, 2 H) 3,96 - 4,11 (m, 2 H) 4,59 - 4,71 (m, 2 H) 7,33 - 7,44 (m, 4 H) 7,68 - 7,76 (m, 2 H) 7,81 - 7,93 (m, 4 H) 9,88 - 10,33 (m, 1 H) 12,85 (br. s., 1 H).
[01408] MS ESI/APCI Dual posi: 460 [M+H]+.
[01409] MS ESI/APCI Dual nega: 458[M-H]-.
[01410] Os compostos dos Exemplos 2-56 a 2-61 a seguir foram sintetizados a partir de graus comerciais dos análogos de ácido borônico correspondentes através do método descrito no Exemplo 2-55 ou modificações do mesmo. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 22-9. Tabela 22-9
Figure img0645
Figure img0646
Exemplo 3-1
[01411] sal de sódio de N-{[1-(4-Ciclopentilbenzil)-4-hidróxi-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il]carbonil}glicina Fórmula 225
Figure img0647
[01412] Síntese de N-{[1-(4-ciclopentilbenzil)-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il]carbonil}glicinato de terc-butila Fórmula 226
Figure img0648
[01413] Cloreto de índio(III) (768 mg) foi seco sob pressão reduzida enquanto era aquecido com uma pistola térmica. Após ser deixado esfriar para a temperatura ambiente, o sistema de reação foi internamente purgado com argônio. Ao sistema de reação, tetra- hidrofurano desidratado (20,0 mL) foi adicionado e, com agitação a - 80°C, brometo de ciclopentila magnésio (2,0 mol/L, solução em dietil éter, 5,23 mL) foi adicionado gota a gota. Após ser agitada nesta temperatura durante 30 minutos, a mistura de reação foi levada para a temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. O composto (1,50 g) obtido no Exemplo 2-1(1) e bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) (788 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada até uma temperatura externa de 75°C durante duas horas. Após descansar para esfriar para a temperatura ambiente, metanol (5,00 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Após concentração sob pressão reduzida, clorofórmio (30,0 mL) foi adicionado e a matéria insolúvel foi removida por meio de passagem através de Celite (marca registrada). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de HPLC preparativa e ainda purificado duas vezes por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:acetato de etila = 100:0-85:15) para proporcionar N-{[1-(4-ciclopentilbenzil)-4-hidróxi-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il]carbonil}glicinato de terc-butila como um óleo marrom claro (600 mg).
[01414] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,49 (s, 9 H) 1,51 - 1,61 (m, 2 H) 1,64 - 1,73 (m, 2 H) 1,75 - 1,84 (m, 2 H) 2,01 - 2,10 (m, 2 H) 2,48 - 2,62 (m, 2 H) 2,93 - 3,03 (m, 1 H) 3,28 - 3,38 (m, 2 H) 3,97 - 4,06 (m, 2 H) 4,58 (s, 2 H) 7,14 - 7,24 (m, 4 H) 10,19 - 10,46 (m, 1 H).
[01415] MS ESI/APCI Dual posi: 451 [M+Na]+.
Síntese do composto do título
[01416] O composto (590 mg) obtido na etapa (1) acima foi usado como um material de iniciação e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-3(2) e (3) para proporcionar o composto do título como um sólido laranja (118 mg).
[01417] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,46 - 1,55 (m, 2 H) 1,58 - 1,68 (m, 2 H) 1,70 - 1,80 (m, 2 H) 1,93 - 2,03 (m, 2 H) 2,48 - 2,60 (m, 2 H) 2,89 - 2,98 (m, 1 H) 3,27 - 3,34 (m, 2 H) 3,62 - 3,68 (m, 2 H) 4,52 (s, 2 H) 7,13 - 7,25 (m, 4 H) 10,01 - 10,22 (m, 1 H).
[01418] MS ESI posi: 373 [M+H]+.
[01419] MS ESI nega: 371[M-H]-.
Exemplo 3-2
[01420] sal de sódio de N-{[1-(4-Ciclopropilbenzil)-4-hidróxi-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il]carbonil}glicina Fórmula 227
Figure img0649
[01421] Em vez de brometo de ciclopentil magnésio (2,0 mol/L, solução em dietil éter), brometo de ciclopropil magnésio (cerca de 0,7 mol/L, solução em tetra-hidrofurano) foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 3-1 para proporcionar o composto do título como um sólido cinza claro (527 mg).
[01422] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,60 - 0,67 (m, 2 H) 0,88 - 0,96 (m, 2 H) 1,81 - 1,95 (m, 1 H) 2,47 - 2,54 (m, 2 H) 3,20 - 3,30 (m, 2 H) 3,47 - 3,54 (m, 2 H) 4,50 (s, 2 H) 6,97 - 7,08 (m, 2 H) 7,10 - 7,19 (m, 2 H) 10,08 (br. s., 1 H).
[01423] MS ESI posi: 345 [M+H]+, 367 [M+Na]+.
Exemplo 4-1
[01424] N-{[1-(2,4-Dimetoxibenzil)-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra- hidropiridin-3-il]carbonil}glicina Fórmula 228
Figure img0650
[01425] (1) Síntese de N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-(3-etóxi-3- oxopropanoil)-β-alaninato de etila Fórmula 229
Figure img0651
[01426] Em vez do composto obtido no Exemplo de Referência A-1, o composto obtido no Exemplo de Referência A-6 (8,05 g) foi usado como um material de iniciação e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-1(1) para proporcionar uma mistura (13,0 g) contendo N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-(3-et0xi-3-oxo-propanoil)-β- alaninato de etila.
[01427] MS ESI/APCI Dual posi: 382 [M+H]+, 404 [M+Na]+.
[01428] (2) Síntese de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6- tetra-hidropiridin-3-carboxilato de etila Fórmula 230
Figure img0652
[01429] A uma solução em etanol (160 mL) de a mistura (13,0 g) obtido na etapa (1) acima, etóxido de sódio (cerca de 20%, solução em etanol, 20,8 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em uma temperatura externa de 85°C durante duas horas. Após esfriar para a temperatura ambiente, acetato de etila e ácido clorídrico a 2 mol/L foram adicionados. Extração foi conduzida com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro e remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 95:5-5:95) para proporcionar 1-(2,4-dimetoxibenzil)-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3- carboxilato de etila como um óleo marrom (8,20 g).
[01430] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 2,55 (t, J = 6,6 Hz, 2 H) 3,33 - 3,44 (m, 2 H) 3,75 - 3,85 (m, 6 H) 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) 4,57 (s, 2 H) 6,37 - 6,50 (m, 2 H) 7,20 - 7,26 (m, 1 H).
[01431] MS ESI/APCI Dual posi: 336 [M+H]+.
[01432] MS ESI/APCI Dual nega: 334[M-H]-.
[01433] (3) Síntese de N-{[1-(2,4-dimetoxibenzil)-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il]carbonil}glicinato de 2-(trimetil-silil)etila Fórmula 231
Figure img0653
[01434] A uma solução em 1,2-dimetoxietano (4,60 mL) do composto (311 mg) obtido na etapa (2) acima, o composto (195 mg) obtido no Exemplo de Referência E-1 foi adicionado e a mistura foi submetida a refluxo durante duas horas. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Purificação por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n- hexano:acetato de etila = 95:5-65:35) proporcionou N-{[1-(2,4- dimetoxibenzil)-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3- il]carbonil}glicinato de 2-(trimetil-silil)etila como um óleo amarelo claro (283 mg).
[01435] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm -0,03 - 0,01 (m, 9 H) 0,97 - 1,07 (m, 2 H) 2,48-2,62 (m, 2 H) 3,33 - 3,43 (m, 2 H) 3,76 - 3,84 (m, 6 H) 4,03 - 4,13 (m, 2 H) 4,22-4,29 (m, 2 H) 4,52 - 4,59 (m, 2 H) 6,41 - 6,50 (m, 2 H) 7,11 - 7,23 (m, 1 H).
[01436] (4) Síntese do composto do título
[01437] A uma solução em tetra-hidrofurano (3,00 mL) do composto (283 mg) obtido na etapa (3) acima, hidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (1 mol/L, solução em tetra-hidrofurano, 0,609 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Mais hidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (1 mol/L, solução em tetra-hidrofurano, 0,609 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24,5 horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol = 100:0 80:20). A uma solução em etanol de o resíduo resultante, água foi adicionada e a mistura foi agitada durante 60 horas. Após esfriar para 0°C, o precipitado foi recuperado por meio de filtração para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (163 mg).
[01438] 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,36 - 2,74 (m, 2 H) 3,22 - 3,43 (m, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 3,99 (d, J = 5,7 Hz, 2 H) 4,37 - 4,52 (m, 2 H) 6,35 - 6,63 (m, 2 H) 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 9,91 - 10,22 (m, 1 H).
[01439] MS ESI/APCI Dual posi: 365 [M+H]+, 387 [M+Na]+.
[01440] MS ESI/APCI Dual nega: 363[M-H]-.
Exemplo 4-2
[01441] N-({4-Hidróxi-2-oxo-1-[4-(prop-2-en-1-ilóxi)benzil]-1,2,5,6- tetra-hidropiridin-3-il}carbonil)glicina Fórmula 232
Figure img0654
[01442] Em vez do composto obtido no Exemplo de Referência A-6, o composto obtido no Exemplo de Referência A-7 (1,34 g) foi usado como um material de iniciação e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 4-1 para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (115 mg).
[01443] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,48 - 2,69 (m, 2 H) 3,24 - 3,40 (m, 2 H) 4,12 - 4,24 (m, 2 H) 4,47 - 4,61 (m, 4 H) 5,24 - 5,34 (m, 1 H) 5,35 - 5,47 (m, 1 H) 6,05 (ddt, J = 17,3, 10,5, 5,2 Hz, 1 H) 6,84 - 6,93 (m, 2 H) 7,14 - 7,23 (m, 2 H) 10,06 - 10,49 (m, 1 H).
[01444] MS ESI/APCI Dual posi: 361 [M+H]+, 383 [M+Na]+.
[01445] MS ESI/APCI Dual nega: 359[M-H]-.
[01446] Exemplo 4-3
[01447] N-{[4-Hidróxi-1-(4-hidroxibenzil)-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3- piridinil]carbonil}glicina Fórmula 233
Figure img0655
[01448] (1) Síntese de N-({1-[4-(allilóxi)benzil]-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de 2-(trimetil-silil)etila Fórmula 234
Figure img0656
[01449] Em vez do composto obtido no Exemplo de Referência A-6, o composto (1,34 g) obtido no Exemplo de Referência A-7 foi usado como um material de iniciação e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 4-1(1) a (3) para proporcionar N-({1-[4- (allilóxi)benzil]-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3- piridinil}carbonil)glicinato de 2-(trimetil-silil)etila como um óleo amarelo claro (1,16 g).
[01450] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,05 (s, 9 H) 0,97 - 1,09 (m, 2 H) 2,45 - 2,64 (m, 2 H) 3,25 - 3,37 (m, 2 H) 4,05 - 4,16 (m, 2 H) 4,23 - 4,32 (m, 2 H) 4,50 - 4,56 (m, 4 H) 5,24 - 5,34 (m, 1 H) 5,35 - 5,47 (m, 1 H) 6,05 (ddt, J = 17,3, 10,6, 5,3, 5,3 Hz, 1 H) 6,83 - 6,93 (m, 2 H) 7,14 - 7,22 (m, 2 H) 10,19 - 10,53 (m, 1 H).
[01451] MS ESI/APCI Dual posi: 461 [M+H]+.
[01452] MS ESI/APCI Dual nega: 459[M-H]-.
[01453] (2) Síntese de N-{[4-hidróxi-1-(4-hidroxibenzil)-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicinato de 2-(trimetil-silil)etila Fórmula 235
Figure img0657
[01454] A uma solução em tetra-hidrofurano (3,8 mL) do composto (520 mg) obtido na etapa (1) acima, tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (261 mg) e morfolina (492 μL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 22,5 horas. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 85:15-55:45) para proporcionar 2-(trimetil-silil)etila N-{[4-hidróxi-1-(4- hidroxibenzil)-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicinate como um óleo amarelo claro (362 mg).
[01455] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,05 (s, 9 H) 0,96 - 1,12 (m, 2 H) 2,46 - 2,66 (m, 2 H) 3,24 - 3,37 (m, 2 H) 4,05 - 4,16 (m, 2 H) 4,22 - 4,35 (m, 2 H) 4,54 (s, 2 H) 6,74 - 6,86 (m, 2 H) 7,10 - 7,19 (m, 2 H) 10,16 - 10,49 (m, 1 H).
[01456] MS ESI/APCI Dual posi: 421 [M+H]+, 443 [M+Na]+.
[01457] MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]-, 455 [M+Cl]-.
[01458] (3) Síntese do composto do título
[01459] O composto (362 mg) obtido na etapa (2) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no 4-1(4) para proporcionar o composto do título como uma massa amorfa incolor (138 mg).
[01460] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,38 - 2,71 (m, 2 H) 3,25 - 3,36 (m, 2 H) 3,96 - 4,09 (m, 2 H) 4,39 - 4,54 (m, 2 H) 6,65 - 6,79 (m, 2 H) 7,04 - 7,15 (m, 2 H) 9,25 - 9,46 (m, 1 H) 10,01 - 10,26 (m, 1 H).
[01461] MS ESI/APCI Dual posi: 343 [M+Na]+.
[01462] MS ESI/APCI Dual nega: 319[M-H]-.
Exemplo 5-1 e Exemplo 5-2
[01463] N-{[(5S)-1-(Bifenil-4-ilmetil)-4-hidróxi-5-metil-2-oxo-1,2,5,6- tetra-hidropiridin-3-il]carbonil}glicina, sal de sódio (Exemplo 5-1)
[01464] N-{[(5R)-1-(Bifenil-4-ilmetil)-4-hidróxi-5-metil-2-oxo-1,2,5,6- tetra-hidropiridin-3-il]carbonil}glicina, sal de sódio (Exemplo 5-2) Fórmula 236
Figure img0658
e
Figure img0659
[01465] O composto (2,00 g) obtido no Exemplo 1-22 foi isolado e purificado através de HPLC preparativa óptica para proporcionar um isômero menos polar (956 mg, 99,9%ee) e um isômero mais polar (861 mg, 94,1%ee). A uma solução do isômero menos polar resultante (956 mg) em acetona, solução aquosa a 1 mol/L de hidróxido de sódio (2,42 mL) foi adicionada. O precipitado resultante foi recuperado por meio de filtração para proporcionar o composto do título de Exemplo 5-1 como um sólido incolor (560 mg, 99,9%ee). O isômero mais polar supracitado (861 mg) foi, da mesma forma, tratado usando solução aquosa a 1 mol/L de hidróxido de sódio (2,18 mL) para proporcionar o composto do título de Exemplo 5-2 como um sólido incolor (393 mg, 98,7%ee). O compostos de Exemplos 5-1 e 5-2 foram, respectivamente, convertidos aos compostos descritos nos Exemplos de Referência X-1 e X-2 citados aqui depois e a configuração absoluta na posição 5 do anel de 2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidropiridina de cada isômero foi determinada por meio de cristalografia de raios X.
[01466] N-{[(5S)-1-(Bifenil-4-ilmetil)-4-hidróxi-5-metil-2-oxo-1,2,5,6- tetra-hidropiridin-3-il]carbonil}glicina, sal de sódio (Exemplo 5-1)
[01467] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) 2,55 - 2,74 (m, 1 H) 2,96 - 3,12 (m, 1 H) 3,37 - 3,47 (m, 1 H) 3,53 (d, J = 4,5 Hz, 2 H) 4,45 - 4,73 (m, 2 H) 7,29 - 7,40 (m, 3 H) 7,41 - 7,50 (m, 2 H) 7,59 - 7,70 (m, 4 H) 10,18 (br. s., 1 H).
[01468] MS ESI/APCI Dual posi: 395 [M+H]+.
[01469] MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-H]-.
[01470] Tempo de retenção por HPLC óptica: 9,136 min.
[01471] N-{[(5R)-1-(Bifenil-4-ilmetil)-4-hidróxi-5-metil-2-oxo-1,2,5,6- tetra-hidropiridin-3-il]carbonil}glicina , sal de sódio (Exemplo 5-2)
[01472] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) 2,56 - 2,74 (m, 1 H) 2,97 - 3,13 (m, 1 H) 3,37 - 3,47 (m, 1 H) 3,53 (d, J = 4,5 Hz, 2 H) 4,45 - 4,73 (m, 2 H) 7,29 - 7,40 (m, 3 H) 7,40 - 7,50 (m, 2 H) 7,59 - 7,72 (m, 4 H) 10,18 (br. s., 1 H).
[01473] MS ESI/APCI Dual posi: 395 [M+H]+.
[01474] MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-H]-.
[01475] Tempo de retenção por HPLC óptica: 9,705 min.
Exemplo 6-1
[01476] N-{[1-(4-Bifenililmetil)-4-hidróxi-2-oxo-1-azaspiro[4,4]non-3- en-3-il]carbonil}glicina Fórmula 237
Figure img0660
[01477] (1) Síntese de 1-{(4-bifenililmetil)[3-({2-[(2-metil-2- propanil)óxi]-2-oxoetil}amino)-3- oxopropanoil]amino}ciclopentanocarboxilato de metila Fórmula 238
Figure img0661
[01478] Em vez de malonato de monobenzila e cloridrato de terc-butil glicina, o composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência G-1 e o composto (513 mg) obtido no Exemplo de Referência A-306 foram respectivamente usados e tratados por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência G-1(1) para proporcionar 1-{(4- bifenililmetil)[3-({2-[(2-metil-2-propanil)óxi]-2-oxoetil}amino)-3- oxopropanoil]amino}ciclopentanocarboxilato de metila como um sólido incolor (478 mg).
[01479] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,47 (s, 9 H) 1,60 - 1,68 (m, 2 H) 1,71 - 1,80 (m, 2 H) 1,84 - 1,92 (m, 2 H) 2,44 - 2,50 (m, 2 H) 3,32 (s, 2 H) 3,76 (s, 3 H) 3,93 (d, J = 5,8 Hz, 2 H) 4,73 (s, 2 H) 7,33 - 7,47 (m, 5 H) 7,56 - 7,63 (m, 4 H) 7,81 - 7,88 (m, 1 H).
[01480] MS ESI posi: 531 [M+Na]+.
[01481] (2) Síntese do composto do título
[01482] A uma solução em etanol (5,31 mL) do composto (270 mg) obtido na etapa (1) acima, carbonato de césio (346 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e ácido clorídrico a 1 mol/L foi adicionado ao resíduo resultante. Extração foi conduzida com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A uma solução do concentrado resultante (253 mg) em clorofórmio (4,88 mL), ácido trifluoroacético (2,44 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi recristalizado com uma mistura líquida de n-hexano e acetato de etila e o precipitado foi recuperado por meio de filtração para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (335 g).
[01483] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,67 - 1,84 (m, 6 H) 1,84 - 1,92 (m, 2 H) 3,97 - 4,02 (m, 2 H) 4,58 (s, 2 H) 7,33 - 7,40 (m, 3 H) 7,43 - 7,48 (m, 2 H) 7,61 - 7,67 (m, 4 H) 8,34 - 8,41 (m, 1 H).
[01484] MS ESI/APCI Dual posi: 421 [M+H]+.
[01485] MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]-.
Exemplo 6-2
[01486] N-({(6S)-1-[4-(Ciclopropilmetóxi)benzil]-4-hidróxi-6-metil-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicina, sal de sódio Fórmula 239
Figure img0662
[01487] A uma solução do composto (400 mg) de Exemplo de Referência G-3 em acetato de etila (7,07 mL), o composto de Exemplo de Referência A-307 (392 mg), trietilamina (428 mg) e anidrido de ácido propilfosfônico (trímero cíclico) (50%, solução em acetato de etila, 1,35g) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. À mistura de reação, uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionado e extração foi conduzida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. O secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A uma solução de o resíduo resultante (708 mg) em etanol (7,07 mL), carbonato de césio (919 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e ácido clorídrico a 1 mol/L foi adicionado ao resíduo resultante. Extração foi conduzida com clorofórmio e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A uma solução de o resíduo resultante (650 mg) em metanol (2,82 mL), solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mol/L (1,41 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. À mistura de reação, ácido clorídrico a 2 mol/L foi adicionado e após a mistura resultante foi dissolvido em N,N-dimetilformamida, purificação foi conduzida através de HPLC preparativa. A uma solução do produto purificado resultante (170 mg) em acetona (4,37 mL), solução aquosa a 1 mol/L de hidróxido de sódio (437 μL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e reduzida para um pó com n-hexano, proporcionando o composto do título como um sólido incolor (180 mg).
[01488] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,26 - 0,35 (m, 2 H) 0,51 - 0,61 (m, 2 H) 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3 H) 1,13 - 1,28 (m, 1 H) 2,12 - 2,26 (m, 1 H) 2,75 - 2,93 (m, 1 H) 3,51 - 3,60 (m, 1 H) 3,60 - 3,66 (m, 2 H) 3,78 (d, J = 7,0 Hz, 2 H) 4,05 (d, J = 14,9 Hz, 1 H) 4,92 (d, J = 14,9 Hz, 1 H) 6,84 - 6,92 (m, 2 H) 7,17 - 7,26 (m, 2 H) 10,07 (br. s, 1 H).
[01489] MS ESI/APCI Dual posi: 389 [M+H]+.
[01490] MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]-.
[01491] Os compostos dos Exemplos 6-3 a 6-36 a seguir foram sintetizados a partir dos compostos dos Exemplos de Referência A-308 a A-340 ou A-356 e Exemplo de Referência G-1, G-2 ou G-3 através do método descrito no Exemplo 6-1 ou 6-2 ou modificações dos mesmos. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados nas Tabelas 23-1 a 23-5.
Figure img0663
Figure img0664
Figure img0665
Figure img0666
Figure img0667
Exemplo 7-1
[01492] N-{[9-Benzoil-1-(4-bifenililmetil)-4-hidróxi-2-oxo-1,9- diazaspiro[5,5]undec-3-en-3-il]carbonil}glicina Fórmula 240
Figure img0668
[01493] Síntese de 4-[(4-bifenililmetil)(3-etóxi-3- oxopropanoil)amino]-4-(2-metóxi-2-oxoetil)-1-piperidinacarboxilato de 2-metil-2-propanila Fórmula 241
Figure img0669
[01494] A uma solução do composto de Exemplo de Referência A- 344 (3,14 g) e trietilamina (1,50 mL) em acetato de etila (100 mL), cloreto de etil malonila (1,22 mL) foi adicionado a 0°C e, depois disso, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A matéria insolúvel foi removida por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 90:10-50:50) para proporcionar 4-[(4-bifenililmetil)(3-etóxi-3- oxopropanoil)amino]-4-(2-metóxi-2-oxoetil)-1-piperidinacarboxilato de 2-metil-2-propanila como uma massa amorfa incolor (3,36 g).
[01495] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,38 (s, 9 H) 1,68 - 1,79 (m, 2 H) 2,69 - 2,81 (m, 2 H) 2,82 - 2,96 (m, 2 H) 3,29 - 3,37 (m, 2 H) 3,39 (s, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 3,80 - 4,04 (m, 2 H) 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) 4,73 (s, 2 H) 7,27 - 7,31 (m, 2 H) 7,34 - 7,38 (m, 1 H) 7,43 - 7,47 (m, 2 H) 7,56 - 7,63 (m, 4 H).
[01496] MS ESI/APCI Dual posi: 575 [M+Na]+.
[01497] (2) Síntese de 9-(2-metil-2-propanil) 1-(4-bifenililmetil)-4- hidróxi-2-oxo-1,9-diazaspiro[5,5]undec-3-eno-3,9-dicarboxilato de 3- etila Fórmula 242
Figure img0670
[01498] A uma solução em tetra-hidrofurano (70 mL) de a mistura (3,35 g) obtido na etapa (1) acima, etóxido de sódio (cerca de 20%, solução em etanol, 2,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo durante 4 horas. Após esfriar para a temperatura ambiente, ácido clorídrico a 2 mol/L foi adicionado e extração foi conduzida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro. O secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 90:10-40:60) para proporcionar 9-(2-metil-2-propanil) 1-(4-bifenililmetil)- 4-hidróxi-2-oxo-1,9-diazaspiro[5,5]undec-3-eno-3,9-dicarboxilato de 3- etila como uma massa amorfa incolor (1,87 g).
[01499] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,41 - 1,46 (m, 12 H) 1,57 (s, 2 H) 1,64 - 1,75 (m, 2 H) 1,83 - 1,99 (m, 2 H) 2,75 - 2,88 (m, 4 H) 3,91 - 4,18 (m, 2 H) 4,39 - 4,45 (m, 2 H) 4,64 - 4,95 (m, 2 H) 7,30 - 7,35 (m, 3 H) 7,40 - 7,44 (m, 2 H) 7,49 - 7,53 (m, 2 H) 7,55 - 7,58 (m, 2 H) 14,00 - 14,18 (m, 1 H).
[01500] MS ESI/APCI Dual posi: 521 [M+H]+, 543 [M+Na]+.
[01501] MS ESI/APCI Dual nega: 519[M-H]-.
[01502] (3) Síntese de cloridrato de 1-(4-bifenililmetil)-4-hidróxi-2- oxo-1,9-diazaspiro[5,5]undec-3-eno-3-carboxilato de etila Fórmula 243
Figure img0671
[01503] Ao composto (1,70 g) obtido na etapa (2) acima, uma solução (10 mL) de cloreto de hidrogênio a 4 mol/L em 1,4-dioxano foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 68 horas. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi cristalizado com uma mistura líquida de dietil éter e acetato de etila para proporcionar 1-(4-bifenililmetil)-4-hidróxi-2-oxo-1,9- diazaspiro[5,5]undec-3-eno-3-carboxilato de etila cloridrato de como um sólido incolor (983 mg).
[01504] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 1,68 - 1,82 (m, 2 H) 2,55 - 2,66 (m, 2 H) 2,79 - 2,87 (m, 2 H) 2,95 - 3,12 (m, 2 H) 3,36 - 3,43 (m, 2 H) 4,39 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 4,69 - 5,04 (m, 2 H) 7,28 - 7,32 (m, 1 H) 7,33 - 7,37 (m, 2 H) 7,37 - 7,41 (m, 2 H) 7,46 - 7,53 (m, 4 H) 9,30 - 9,44 (m, 1 H) 9,44 - 9,57 (m, 1 H).
[01505] MS ESI/APCI Dual posi: 421 [M+H]+, 443 [M+Na]+.
[01506] MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]-.
[01507] (4) Síntese de 9-benzoil-1-(4-bifenililmetil)-4-hidróxi-2-oxo- 1,9-diazaspiro[5,5]undec-3-eno-3-carboxilato de etila Fórmula 244
Figure img0672
[01508] A uma solução em tetra-hidrofurano (6 mL) do composto (160 mg) obtido na etapa (3) acima, cloreto de benzoíla (59 mg) e trietilamina (120 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. À mistura de reação, uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionado e extração foi conduzida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro. O secativo foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel NH (clorofórmio:metanol = 98:280:20) para proporcionar 9-benzoil-1-(4-bifenililmetil)-4-hidróxi-2-oxo- 1,9-diazaspiro[5,5]undec-3-eno-3-carboxilato de etila como um sólido incolor (56 mg).
[01509] MS ESI/APCI Dual posi: 525 [M+H]+.
[01510] MS ESI/APCI Dual nega: 523[M-H]-.
[01511] (5) Síntese de N-{[9-benzoil-1-(4-bifenililmetil)-4-hidróxi-2- oxo-1,9-diazaspiro[5,5]undec-3-en-3-il]carbonil}glicinato de 2-metil-2- propanila Fórmula 245
Figure img0673
[01512] A uma solução em N,N-dimetilformamida (4,0 mL) do composto (52 mg) obtido na etapa (4) acima, cloridrato de terc-butil glicina (29 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90°C durante duas horas. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel para proporcionar N-{[9-benzoil-1-(4-bifenililmetil)-4-hidróxi-2-oxo-1,9- diazaspiro[5,5]undec-3-en-3-il]carbonil}glicinato de 2-metil-2-propanila como um óleo incolor (14 mg).
[01513] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,45 - 1,50 (m, 9 H) 1,61 - 1,90 (m, 3 H) 2,02 - 2,17 (m, 1 H) 2,75 - 2,95 (m, 3 H) 3,02 - 3,20 (m, 1 H) 3,55 - 3,75 (m, 1 H) 4,00 - 4,06 (m, 2 H) 4,68 - 4,90 (m, 3 H) 7,27 - 7,46 (m, 10 H) 7,51 - 7,59 (m, 4 H) 10,14 - 10,41 (m, 1 H).
[01514] MS ESI/APCI Dual posi: 610 [M+H]+, 632 [M+Na]+.
[01515] MS ESI/APCI Dual nega: 608[M-H]-.
[01516] (6) Síntese do composto do título
[01517] O composto (14 mg) obtido na etapa (5) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-2(2) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (6 mg).
[01518] 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,62 - 1,86 (m, 3 H) 2,09 (s, 1 H) 2,79 - 2,96 (m, 3 H) 3,04 - 3,17 (m, 1 H) 3,57 - 3,74 (m, 1 H) 4,14 - 4,22 (m, 2 H) 4,63 - 4,95 (m, 3 H) 7,27 - 7,47 (m, 10 H) 7,50 - 7,61 (m, 4 H) 10,16 - 10,37 (m, 1 H).
[01519] MS ESI/APCI Dual posi: 554 [M+H]+, 576 [M+Na]+.
[01520] MS ESI/APCI Dual nega: 552[M-H]-.
Exemplo 7-2
[01521] trifluoroacetato de N-{[9-Benzil-1-(4-bifenililmetil)-4-hidróxi- 2-oxo-1,9-diazaspiro[5,5]undec-3-en-3-il]carbonil}glicina Fórmula 246
Figure img0674
[01522] Síntese de 9-benzil-1-(4-bifenililmetil)-4-hidróxi-2-oxo-1,9- diazaspiro[5,5]undec-3-eno-3-carboxilato de etila Fórmula 247
Figure img0675
[01523] A uma solução em clorofórmio (3 mL) do composto (128 mg) obtido no Exemplo 7-1(3), trietilamina (77 mg), N,N-dimetilformamida (1 mL) e brometo de benzila (63 mg) foram adicionados sucessivamente e a mistura foi agitada a 50°C durante duas horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, água foi adicionada à mesma. Extração foi conduzida com clorofórmio e as camadas orgânicas combinadas foram concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica- gel NH (clorofórmio:metanol = 97:3-80:20) para proporcionar 9-benzil- 1-(4-bifenililmetil)-4-hidróxi-2-oxo-1,9-diazaspiro[5,5]undec-3-eno-3- carboxilato de etila como um sólido incolor (32 mg).
[01524] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 1,60 - 1,69 (m, 2 H) 2,02 - 2,15 (m, 4 H) 2,71 - 2,85 (m, 4 H) 3,48 (s, 2 H) 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) 4,72 - 4,96 (m, 2 H) 7,23 - 7,28 (m, 3 H) 7,28 - 7,34 (m, 5 H) 7,39 - 7,43 (m, 2 H) 7,46 - 7,58 (m, 4 H).
[01525] MS ESI/APCI Dual posi: 511 [M+H]+.
[01526] MS ESI/APCI Dual nega: 509[M-H]-.
[01527] (2) Síntese de N-{[9-benzil-1-(4-bifenililmetil)-4-hidróxi-2- oxo-1,9-diazaspiro[5,5]undec-3-en-3-il]carbonil}glicinato de 2-metil-2- propanila Fórmula 248
Figure img0676
[01528] O composto (32 mg) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 7-1(5) para proporcionar N-{[9-benzil-1-(4-bifenililmetil)-4-hidróxi-2-oxo-1,9- diazaspiro[5,5]undec-3-en-3-il]carbonil}glicinato de 2-metil-2-propanila como um óleo incolor (32 mg).
[01529] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,46 (s, 9 H) 1,60 - 1,67 (m, 2 H) 1,99 - 2,08 (m, 2 H) 2,09 - 2,19 (m, 2 H) 2,70 - 2,82 (m, 4 H) 3,30 (s, 2 H) 3,98 - 4,06 (m, 2 H) 4,75 - 4,86 (m, 2 H) 7,22 - 7,27 (m, 3 H) 7,27 - 7,35 (m, 5 H) 7,39 - 7,44 (m, 2 H) 7,48 - 7,58 (m, 4 H) 10,18 - 10,40 (m, 1 H).
[01530] MS ESI/APCI Dual posi: 596 [M+H]+.
[01531] MS ESI/APCI Dual nega: 594[M-H]-.
[01532] (3) Síntese do composto do título
[01533] O composto (27 mg) obtido na etapa (2) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-2(2) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro (31 mg).
[01534] 1H RMN (600 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,95 - 2,03 (m, 2 H) 2,18 - 2,28 (m, 2 H) 3,00 - 3,27 (m, 4 H) 3,33 - 3,39 (m, 2 H) 3,58 (s, 2 H) 4,07 - 4,13 (m, 2 H) 4,26 (s, 2 H) 7,27 - 7,37 (m, 3 H) 7,37 - 7,41 (m, 2 H) 7,42 - 7,49 (m, 5 H) 7,53 - 7,59 (m, 4 H).
[01535] MS ESI/APCI Dual posi: 540 [M+H]+.
Exemplo 7-3
[01536] N-[(9-Benzoil-1-benzil-4-hidróxi-2-oxo-1,9- diazaspiro[5,5]undec-3-en-3-il)carbonil]glicina Fórmula 249
Figure img0677
[01537] Em vez do composto obtido no Exemplo de Referência A- 344, o composto (1,08 g) obtido no Exemplo de Referência A-341 foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 7-1 para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (25 mg).
[01538] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 - 1,53 (m, 1 H) 1,57 - 1,70 (m, 1 H) 1,74 - 1,93 (m, 2 H) 2,46 - 2,47 (m, 2 H) 2,79 - 2,92 (m, 2 H) 2,98 - 3,09 (m, 2 H) 3,89 - 4,03 (m, 2 H) 4,70 - 4,82 (m, 2 H) 7,21 - 7,35 (m, 7 H) 7,35 - 7,42 (m, 3 H) 9,92 - 10,20 (m, 1 H).
[01539] MS ESI/APCI Dual posi: 478 [M+H]+, 500 [M+Na]+.
[01540] MS ESI/APCI Dual nega: 476[M-H]-.
Exemplo 8-1
[01541] 4-Hidróxi-N-[2-(hidróxiamino)-2-oxoetil]-1-(4-metoxibenzil)- 2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinacarboxamida Fórmula 250
Figure img0678
[01542] Em vez de malonato de monobenzila e cloridrato de terc-butil glicina, o composto (100 mg) obtido no Exemplo 1-48 e cloridrato de hidroxilamina (31 mg) foram respectivamente usados e tratados por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo G-1(1) para proporcionar o composto do título como uma massa amorfa incolor (62,2 mg).
[01543] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,47 - 2,67 (m, 2 H) 3,26 - 3,37 (m, 2 H) 3,79 (s, 3 H) 4,00 - 4,18 (m, 2 H) 4,47 - 4,59 (m, 2 H) 6,80 - 6,93 (m, 2 H) 7,14 - 7,24 (m, 2 H) 10,16 - 10,28 (m, 1 H).
[01544] MS ESI/APCI Dual posi: 350 [M+H]+.
Exemplo 9-1
[01545] N-{[4-Hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3- piridinil]carbonil}-β-alanina Fórmula 251
Figure img0679
[01546] (1) Síntese de 5-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo- 1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinolato de sódio Fórmula 252
Figure img0680
[01547] Em vez do composto obtido no Exemplo de Referência A-1, o composto (12,2 g) obtido no Exemplo de Referência A-45 foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-1(1) e (2) para proporcionar 5-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,2,3,6- tetra-hidro-4-piridinolato de sódio como um sólido (12,5 g).
[01548] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 - 1,18 (m, 3 H) 2,03 (t, J = 6,5 Hz, 2 H) 3,03 (t, J = 6,5 Hz, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 3,94 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 4,40 (s, 2 H) 6,79 - 6,93 (m, 2 H) 7,04 - 7,27 (m, 2 H).
[01549] MS ESI/APCI Dual posi: 306 [M+H]+, 328 [M+Na]+.
[01550] MS ESI/APCI Dual nega: 304[M-H]-.
[01551] (2) Síntese de N-{[4-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}-β-alaninato de 2-metil-2-propanila Fórmula 253
Figure img0681
[01552] O composto obtido na etapa (1) acima e cloridrato de terc- butil β-alanina (334 mg), em vez de cloridrato de terc-butil glicina, foram usados e tratados por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-1(3) para proporcionar N-{[4-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,5,6- tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}-β-alaninato de 2-metil-2-propanila como um óleo (518 mg).
[01553] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,48 (s, 9 H) 2,46 - 2,62 (m, 4 H) 3,22 - 3,37 (m, 2 H) 3,48 - 3,72 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 4,47 - 4,61 (m, 2 H) 6,78 - 6,93 (m, 2 H) 9,95 - 10,41 (m, 2 H).
[01554] MS ESI/APCI Dual posi: 427 [M+Na]+.
[01555] MS ESI/APCI Dual nega: 403[M-H]-.
[01556] (3) Síntese do composto do título
[01557] O composto (518 mg) obtido na etapa (2) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-1(4) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (283 mg).
[01558] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,48 - 2,77 (m, 4 H) 3,21 - 3,37 (m, 2 H) 3,58 - 3,72 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 4,46 - 4,62 (m, 2 H) 6,79 - 6,94 (m, 2 H) 7,11 - 7,24 (m, 2 H) 9,95 - 10,50 (m, 1 H).
[01559] MS ESI/APCI Dual posi: 349 [M+H]+, 371 [M+Na]+.
[01560] O compostos dos Exemplos 9-2 a 9-4 a seguir foram sintetizados usando um grau comercial das aminas correspondentes através do método descrito no Exemplo 9-1 ou modificações do mesmo. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 24-1. Tabela 24-1
Figure img0682
Exemplo 9-5
[01561] N-{[4-Hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3- piridinil]carbonil}-N-metilglicina Fórmula 254
Figure img0683
[01562] (1) Síntese de N-{[4-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}-N-metilglicinato de 2-metil-2- propanila Fórmula 255
Figure img0684
[01563] A uma solução em 1,2-dimetoxietano (5,0 mL) do composto (500 mg) obtido no Exemplo 9-1(1), trietilamina (215 mg) e cloridrato de terc-butil sarcosina (345 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 50°C durante 6 horas. Após esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, a matéria insolúvel foi removida passando através de Celite (marca registrada). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 100:0-0:100) para proporcionar 2-metil-2-propanila N-{[4-hidróxi-1-(4- metoxibenzil)-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}-N- metilglicinate como um óleo amarelo (347 mg).
[01564] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,48 (s, 9 H) 2,49 (t, J = 6,7 Hz, 2 H) 3,06 (s, 3 H) 3,31 (t, J = 6,7 Hz, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 4,00 (s, 2 H) 4,57 (s, 2 H) 6,81 - 6,91 (m, 2 H) 7,14 - 7,25 (m, 2 H).
[01565] (2) Síntese do composto do título
[01566] O composto (347 mg) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-1(4) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (116 mg).
[01567] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,18 - 2,31 (m, 2 H) 2,80 (br. s., 2 H) 3,14 (t, J = 6,9 Hz, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 4,39 (s, 2 H) 6,84 - 6,90 (m, 2 H) 7,12 - 7,23 (m, 2 H).
Exemplo 10-1
[01568] N-[(1-{2-[(4-Bifenililmetil)amino]-2-oxoetil}-4-hidróxi-6,6- dimetil-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina, sal de sódio Fórmula 256
Figure img0685
[01569] (1) Síntese de N-{[1-(2-{[dimetil(2-metil-2- propanil)silil]óxi}etil)-4-hidróxi-6,6-dimetil-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3- piridinil]carbonil}glicinato de 2-metil-2-propanila Fórmula 257
Figure img0686
[01570] Em vez do composto obtido no Exemplo de Referência A-1, o composto (19,7 g) obtido no Exemplo de Referência A-342 foi usado e tratado através das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-1(1) a (3) para proporcionar N-{[1-(2-{[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]óxi}etil)-4- hidróxi-6,6-dimetil-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicinato de 2-metil-2-propanila como um sólido marrom claro (10,9 g).
[01571] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,04 - 0,09 (m, 6 H) 0,86 - 0,93 (m, 9 H) 1,31 - 1,37 (m, 6 H) 1,48 (s, 9 H) 2,40 - 2,63 (m, 2 H) 3,40 - 3,58 (m, 2 H) 3,64 - 3,84 (m, 2 H) 3,94 - 4,09 (m, 2 H) 10,14 - 10,39 (m, 1 H).
[01572] MS ESI/APCI Dual posi: 457 [M+H]+.
[01573] (2) Síntese de N-{[4-hidróxi-1-(2-hidroxietil)-6,6-dimetil-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicinato propanila Fórmula 258
Figure img0687
[01574] O composto (5,25 g) obtido na etapa (1) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 4-1(4) para proporcionar N-{[4-hidróxi-1-(2-hidroxietil)-6,6-dimetil-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicinato de 2-metil-2-propanila como um óleo amarelo claro (3,90 g).
[01575] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,34 (s, 6 H) 1,49 (s, 9 H) 2,49 - 2,64 (m, 2 H) 3,55 - 3,66 (m, 2 H) 3,71 - 3,84 (m, 2 H) 3,98 - 4,06 (m, 2 H) 9,92 - 10,55 (m, 1 H).
[01576] MS ESI/APCI Dual posi: 343 [M+H]+.
[01577] MS ESI/APCI Dual nega: 341[M-H]-.
[01578] (3) Síntese de N-{[4-hidróxi-6,6-dimetil-2-oxo-1-(2-oxoetil)- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicinato de 2-metil-2-propanila Fórmula 259
Figure img0688
[01579] O composto (3,90 g) obtido na etapa (2) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência 19-1 para proporcionar N-{[4-hidróxi-6,6-dimetil-2-oxo-1-(2- oxoetil)-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicinato de 2-metil-2- propanila como um sólido amarelo claro (2,55 g).
[01580] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,27 - 1,33 (m, 6 H) 1,43 - 1,51 (m, 9 H) 2,54 - 2,71 (m, 2 H) 3,95 - 4,18 (m, 4 H) 9,52 - 9,61 (m, 1 H) 9,90 - 10,03 (m, 1 H).
[01581] MS ESI/APCI Dual posi: 341 [M+H]+.
[01582] MS ESI/APCI Dual nega: 339[M-H]-.
[01583] (4) Síntese de ácido [4-hidróxi-2,2-dimetil-5-({2-[(2-metil-2- propanil)óxi]-2-oxoetil}carbamoil)-6-oxo-3,6-di-hidro-1(2H)- piridinil]acético Fórmula 260
Figure img0689
[01584] A uma suspensão em etanol (40 mL) do composto (1,93 g) obtido na etapa (3) acima e nitrato de prata (1,93 g), uma solução de hidróxido de sódio (907 mg) em água (26 mL) foi adicionada gota a gota sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 20 minutos. À mistura de reação, acetato de etila e ácido clorídrico a 2 mol/L foram adicionados e a mistura resultante foi levada para a temperatura ambiente. Extração foi conduzida com clorofórmio e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica- gel (clorofórmio:metanol = 100:0-85:15, então, n-hexano:acetato de etila = 98:2-25:75) para proporcionar ácido [4-hidróxi-2,2-dimetil-5-({2- [(2-metil-2-propanil)óxi]-2-oxoetil}carbamoil)-6-oxo-3,6-di-hidro-1(2H)- piridinil]acético como uma massa amorfa incolor (1,79 g).
[01585] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,31 - 1,38 (m, 6 H) 1,45 - 1,52 (m, 9 H) 2,54 - 2,70 (m, 2 H) 3,97 - 4,06 (m, 2 H) 4,11 - 4,22 (m, 2 H) 9,79 - 10,54 (m, 1 H).
[01586] MS ESI/APCI Dual nega: 355[M-H]-.
[01587] (5) Síntese de N-[(1-{2-[(4-bifenil-ilmetil)amino]-2-oxoetil}-4- hidróxi-6,6-dimetil-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicinato de 2-metil-2-propanila Fórmula 261
Figure img0690
[01588] Em vez de malonato de monobenzila e cloridrato de terc-butil glicina, o composto (245 mg) obtido na etapa (4) acima e 4- fenilbenzilamina (189 mg) foram respectivamente usados e tratados por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência G-1(1) para proporcionar N-[(1-{2-[(4-bifenil-ilmetil)amino]-2-oxoetil}-4-hidróxi- 6,6-dimetil-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicinato de 2- metil-2-propanila como um sólido incolor (285 mg).
[01589] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,32 - 1,37 (m, 6 H) 1,45 - 1,50 (m, 9 H) 2,51 - 2,63 (m, 2 H) 3,98 - 4,06 (m, 2 H) 4,09 - 4,17 (m, 2 H) 4,44 - 4,54 (m, 2 H) 6,80 - 6,90 (m, 1 H) 7,29 - 7,38 (m, 3 H) 7,39 - 7,48 (m, 2 H) 7,51 - 7,62 (m, 4 H) 9,85 - 10,62 (m, 1 H).
[01590] MS ESI/APCI Dual posi: 544 [M+Na]+.
[01591] MS ESI/APCI Dual nega: 520[M-H]-.
[01592] (6) Síntese do composto do título
[01593] O composto (285 mg) obtido na etapa (5) acima foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-3(2) e (3) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro (237 mg).
[01594] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (s, 6 H) 2,54 - 2,71 (m, 2 H) 3,46 (d, J = 4,4 Hz, 2 H) 4,01 (s, 2 H) 4,33 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) 7,29 - 7,39 (m, 3 H) 7,40 - 7,50 (m, 2 H) 7,56 - 7,70 (m, 4 H) 8,27 - 8,44 (m, 1 H) 9,86 - 10,12 (m, 1 H).
[01595] Os compostos dos Exemplos 10-2 e 10-4 a seguir foram sintetizados usando um grau comercial das aminas correspondentes através do método descrito no Exemplo 10-1 ou uma modificação do mesmo. As estruturas dos compostos sintetizados e seus dados de RMN e MS são mostrados na Tabela 25-1. Tabela 25-1
Figure img0691
Exemplo 11-1
[01596] N-({1-[1-(4’-Fuoro-4-bifenil-il)-2-hidroxietil]-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicina Fórmula 262
Figure img0692
[01597] (1) Síntese de N-({1-[2-{[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]óxi}-1- (4-iodofenil)etil]-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3- piridinil}carbonil)glicinato de metila Fórmula 263
Figure img0693
[01598] Em vez do composto obtido no Exemplo de Referência A-1 e cloridrato de terc-butil glicina, o composto (1,40 g) obtido no Exemplo de Referência B-19 e cloridrato de metil glicina (442 mg) foram respectivamente usados e tratados por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo 1-1(1) a (3) para proporcionar N-({1-[2-{[dimetil(2- metil-2-propanil)silil]óxi}-1-(4-iodofenil)etil]-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6- tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de metila como um sólido marrom claro (1,40 g).
[01599] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,09 (s, 6 H) 0,87 (s, 9 H) 2,39 - 2,62 (m, 2 H) 3,05 - 3,21 (m, 1 H) 3,33 - 3,50 (m, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 3,99 - 4,21 (m, 4 H) 5,55 - 5,78 (m, 1 H) 7,04 - 7,16 (m, 2 H) 7,61 - 7,74 (m, 2 H).
[01600] MS ESI/APCI Dual posi: 589 [M+H]+.
[01601] MS ESI/APCI Dual nega: 587[M-H]-.
[01602] (2) Síntese de N-({4-hidróxi-1-[2-hidróxi-1-(4-iodofenil)etil]-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de metila Fórmula 264
Figure img0694
[01603] A uma solução em acetato de etila (67 mL) do composto (1,32 g) obtido na etapa (1) acima, uma solução (12,3 mL) de cloreto de hidrogênio a 4 mol/L em 1,4-dioxano foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Água foi, então, adicionada sob resfriamento com gelo. Extração foi conduzida com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. A camada orgânica lavada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, após remoção do secativo por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 99:1-0:100) para proporcionar N-({4-hidróxi-1-[2-hidróxi-1-(4- iodofenil)etil]-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de metila como uma massa amorfa amarela clara (880 mg).
[01604] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,35 - 2,62 (m, 2 H) 2,99 - 3,18 (m, 1 H) 3,26 - 3,46 (m, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 3,94 - 4,22 (m, 4 H) 5,58 - 5,80 (m, 1 H) 6,95 - 7,13 (m, 2 H) 7,57 - 7,78 (m, 2 H) 9,95 - 10,56 (m, 1 H).
[01605] MS ESI/APCI Dual posi: 475 [M+H]+.
[01606] MS ESI/APCI Dual nega: 473[M-H]-.
[01607] (3) Síntese de N-{[7-hidróxi-3-(4-iodofenil)-2,3,6,8a-tetra- hidro-5H-[1,3]oxazolo[3,2-a]piridin-8-il]carbonil}glicinato de metila Fórmula 265
Figure img0695
[01608] A uma solução em acetonitrila (14,8 mL) do composto (880 mg) obtido na etapa (2) acima, anidrido de ácido propilfosfônico (trímero cíclico) (50%, solução em acetato de etila, 5,91 g) foi adicionado e o solvente foi imediatamente concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, acetonitrila (14,8 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90°C durante três horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e clorofórmio foi adicionado ao concentrado. com o solvente sendo destilado sob pressão reduzida, o produto bruto foi adsorvido sobre terra diatomácea. O produto bruto adsorvido sobre a terra diatomácea foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel NH (clorofórmio:metanol = 100:0-95:5) para proporcionar N- {[7-hidróxi-3-(4-iodofenil)-2,3,6,8a-tetra-hidro-5H-[1,3]oxazolo[3,2- a]piridin-8-il]carbonil}glicinato de metila como um sólido incolor (690 mg).
[01609] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,51 - 2,74 (m, 2 H) 3,11 - 3,37 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 4,12 (d, J = 5,6 Hz, 2 H) 4,53 (dd, J = 9,2, 8,5 Hz, 1 H) 4,75 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) 4,97 - 5,22 (m, 1 H) 7,02 - 7,12 (m, 2 H) 7,73 - 7,83 (m, 2 H) 9,59 (t, J = 5,4 Hz, 1 H).
[01610] MS ESI/APCI Dual posi: 457 [M+H]+, 479 [M+Na]+.
[01611] (4) Síntese de N-{[3-(4’-fluoro-4-bifenilyl)-7-hidróxi-2,3,6,8a- tetra-hidro-5H-[1,3]oxazolo[3,2-a]piridin-8-il]carbonil}glicinato de metila Fórmula 266
Figure img0696
[01612] Uma mistura do composto (100 mg) obtido na etapa (3) acima, ácido 4-fluorofenilborônico (66 mg), acetato de paládio(II) (6,6 mg), tri(2-metilfenil)fosfina (26 mg), carbonato de potássio (186 mg), metanol (4,4 mL) e tolueno (2,2 mL) foi agitada em um tubo selado a 90°C durante 70 minutos. Após ser esfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 99:1-0:100, então, clorofórmio:metanol = 100:0-85:15) para proporcionar N-{[3-(4’-fluoro-4- bifenil-il)-7-hidróxi-2,3,6,8a-tetra-hidro-5H-[1,3]oxazolo[3,2-a]piridin-8- il]carbonil}glicinato de metila como um sólido marrom claro (100 mg).
[01613] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,56 - 2,76 (m, 2 H) 3,18 - 3,50 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 4,10 - 4,17 (m, 2 H) 4,54 - 4,68 (m, 1 H) 4,88 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) 5,06 - 5,22 (m, 1 H) 7,09 - 7,22 (m, 2 H) 7,36 - 7,47 (m, 2 H) 7,50 - 7,66 (m, 4 H) 9,69 (t, J = 5,5 Hz, 1 H).
[01614] MS ESI/APCI Dual posi: 425 [M+H]+, 447 [M+Na]+.
[01615] (5) Síntese do composto do título
[01616] A uma solução em tetra-hidrofurano (2,4 mL) e metanol (2,4 mL) do composto (100 mg) obtido na etapa (4) acima, solução aquosa a 1 mol/L de hidróxido de sódio (471 μL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 13 horas. O precipitado foi recuperado por meio de filtração e dissolvido em acetato de etila e ácido clorídrico a 4 mol/L. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através de HPLC preparativa. A uma solução do produto purificado resultante (45,0 mg) em acetona (2 mL), solução aquosa a 1 mol/L de hidróxido de sódio (105 μL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. O precipitado foi recuperado por meio de filtração para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (40 mg).
[01617] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 - 2,50 (m, 2 H) 3,00 - 3,22 (m, 1 H) 3,37 - 3,51 (m, 2 H) 3,83 - 4,03 (m, 2 H) 5,11 (br. s., 1 H) 5,68 (br. s., 1 H) 7,21 - 7,35 (m, 2 H) 7,35 - 7,48 (m, 2 H) 7,55 - 7,76 (m, 4 H).
[01618] MS ESI/APCI Dual posi: 429 [M+H]+.
[01619] MS ESI/APCI Dual nega: 427[M-H]-.
Exemplo de Referência X-1
[01620] Síntese de (5S)-1-(bifenil-4-ilmetil)-N-{2-[(4- bromofenil)amino]-2-oxoetil}-4-hidróxi-5-metil-2-oxo-1,2,5,6-tetra- hidropiridin-3-carboxamida e determinação de sua configuração absoluta através de cristalografia de raios X Fórmula 267
Figure img0697
[01621] A uma solução em N,N-dimetilformamida (1,00 mL) do composto (60,8 mg) obtido no Exemplo 5-1, 4-bromoanilina (39,0 mg), anidrido de ácido propilfosfônico (trímero cíclico) (50%, solução em N,N- dimetilformamida, 135 μL) e trietilamina (64,0 μL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. À mistura de reação, 4-bromoanilina (39,0 mg), anidrido de ácido propilfosfônico (trímero cíclico) (50%, solução em N,N- dimetilformamida, 135 μL) e trietilamina (64,0 μL) foram ainda adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante três horas. A mistura de reação foi purificada através de HPLC preparativa para proporcionar o resíduo (43,2 mg). O resíduo resultante foi cristalizado com uma mistura líquida de n-hexano, dietil éter e acetato de etila para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (25,8 mg, 95,5%ee). Parte do sólido resultante foi recristalizada com uma mistura líquida de clorofórmio e metanol e o cristal acicular resultante foi usado em cristalografia de raios X. Como um resultado, o anel de 2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidropiridina do cristal foi determinado como tendo uma configuração absoluta (S) na posição 5.
[01622] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 - 1,24 (m, 3 H) 2,69 - 2,86 (m, 1 H) 3,10 (dd, J = 12,5, 8,2 Hz, 1 H) 3,44 (dd, J = 12,5, 5,8 Hz, 1 H) 4,11 - 4,18 (m, 2 H) 4,60 - 4,73 (m, 2 H) 7,30 - 7,39 (m, 3 H) 7,40 - 7,48 (m, 6 H) 7,53 - 7,62 (m, 4 H) 8,14 - 8,24 (m, 1 H) 10,46 - 10,58 (m, 1 H).
[01623] MS ESI/APCI Dual posi: 548 [M+H]+.
[01624] MS ESI/APCI Dual nega: 546[M-H]-.
[01625] Tempo de retenção por HPLC óptica: 11,041 min.
Exemplo de Referência X-2
[01626] Síntese de (5R)-1-(bifenil-4-ilmetil)-N-{2-[(4- bromofenil)amino]-2-oxoetil}-4-hidróxi-5-metil-2-oxo-1,2,5,6-tetra- hidropiridin-3-carboxamida e determinação de sua configuração absoluta através de cristalografia de raios X Fórmula 268
Figure img0698
[01627] O composto (54,8 mg) obtido no Exemplo 5-2 foi usado e tratado por meio das mesmas técnicas conforme no Exemplo de Referência X-1 para proporcionar o composto do título como um sólido incolor (33,1 mg, 93,8%ee). através de subsequente cristalografia de raios X, o anel de 2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidropiridina do cristal foi determinado como tendo uma configuração absoluta (R) na posição 5.
[01628] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 - 1,24 (m, 3 H) 2,55 - 2,82 (m, 1 H) 3,10 (dd, J = 12,5, 8,1 Hz, 1 H) 3,44 (dd, J = 12,5, 5,9 Hz, 1 H) 4,12 - 4,18 (m, 2 H) 4,59 - 4,73 (m, 2 H) 7,31 - 7,40 (m, 3 H) 7,40 - 7,49 (m, 6 H) 7,54 - 7,62 (m, 4 H) 7,97 - 8,23 (m, 1 H) 10,46 - 10,59 (m, 1 H).
[01629] MS ESI/APCI Dual posi: 548 [M+H]+.
[01630] MS ESI/APCI Dual nega: 546[M-H]-.
[01631] Tempo de retenção por HPLC óptica: 12,096 min.
[01632] As atividades inibidoras de PHD2 de compostos da presente invenção foram determinadas de acordo com os Testes 1 e 2 descritos abaixo.
Teste 1 (1) Expressão e preparo de PHD2 humana
[01633] PHD2 humana foi expressa em células de inseto (células HighFive). Uma sequência registrada da PHD2 humana (NM_022051) foi introduzida no vetor pFastBac1 (Invitrogen) e a sequência foi verificada. O vetor foi introduzido em células de inseto Sf9 (Invitrogen) para adquirir baculovírus de PHD2 humana. Células de inseto HighFive (Invitrogen) foram infectadas com este vírus recombinante e cultivadas a 27 °C durante 72 horas; em seguida, uma solução de lise de células contendo vários inibidores de protease foi adicionada e as células foram rompidas para formar uma suspensão. A suspensão de células rompidas foi centrifugada a 4 °C e 100.000 x g durante 30 minutos e o sobrenadante foi recuperado como um lisato celular. Análise por Western blot confirmou que a proteína PHD2 humana foi expressa apenas no lisato de células infectadas com o baculovírus de PHD2.
(2) Medição de atividade inibidora de PHD2 humana
[01634] A atividade da enzima PHD2 humana foi medida com um substrato o qual é um peptídeo parcial de 19 resíduos com base na sequência de HIF-1α. Especificamente, a conversão de 2-oxoglutarato em ácido succínico que ocorre simultaneamente com a hidroxilação de um resíduo de prolina no peptídeo com a enzima PHD2 foi usada. Para ser mais específico, [14C]-2-oxoglutarato foi adicionado ao sistema de reação para iniciar uma reação enzimática e o [14C]-2-oxoglutarato que resta após a reação foi ligado à 2,4-dinitrofenil-hidrazina (DNPH), com o precipitado resultante sendo removido por meio de passagem através de um filtro. Subsequentemente, a contagem de radiação foi conduzida sobre o ácido [14C]-succinico resultante.
[01635] A enzima e o substrato foram, cada um, diluídos com um tampão de tris a 20 mM-ácido clorídrico (pH de 7,5) contendo KCl a 6,67 mM, MgCl2 a 2 mM, sulfato ferroso a 13 μM, ácido ascórbico a 2,67 mM e DTT a 1,33 mM, enquanto que cada composto de teste foi diluído com sulfóxido de dimetila (DMSO).
[01636] Um composto de teste, peptídeo HIF-1α, e [14C]-2- oxoglutarato foram preliminarmente adicionados sobre placas com 96 cavidades e a reação foi iniciada mediante adição de uma solução de enzima PHD2 humana (4 μg/cavidade). Após 15 minutos de incubação a 37 °C, uma solução de término contendo DNPH foi adicionada e a mistura foi deixada em repouso em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, um excesso de 2-oxoglutarato não radioativamente -marcado foi adicionado e a mistura foi deixada em repouso em temperatura ambiente durante 60 minutos. O precipitado resultante foi removido por meio de passagem através de um filtro e a contagem de radiação sobre o ácido [14C]-succinico foi quantificada (com MicroBeta). Contagem de radiação foi conduzida para cada cavidade e a atividade inibidora de PHD2 humana de cada composto de teste foi calculada com base nos valores para o grupo sem substrato e o grupo sem composto de teste.
(3) Resultados
[01637] Os dados de inibição de PHD2 humana para os compostos de teste (%, concentração do composto de teste foi de 1 μM) são mostrados nas Tabelas 26-1 a 26-3 a seguir.
Figure img0699
Figure img0700
Figure img0701
Figure img0702
Figure img0703
Figure img0704
Figure img0705
Teste 2 (1) Expressão e preparo de PHD2 humana
[01638] PHD2 humana foi expressa em células humanas (células 293FT). Uma sequência registrada da PHD2 humana (NM_022051) foi introduzida no vetor pcDNA3,1/Hygro(+) (Invitrogen) e a sequência foi verificada. O vetor foi introduzido em células 293FT (Invitrogen), as quais foram cultivadas a 37 °C na presença de 5% de gas CO2 durante 48 horas; em seguida, uma solução de lise de célula contendo vários inibidores de protease foi adicionada e as células foram rompidas para formar uma suspensão. A suspensão de células rompidas foi centrifugada a 4 °C e 100.000 x g durante 30 minutos e o sobrenadante foi recuperado como um lisato celular. Análise por Western blot confirmou que a proteína PHD2 humana foi expressa no lisato de células.
(2) Medição de atividade inibidora de PHD2 humana
[01639] A atividade da enzima PHD2 humana foi medida com um substrato o qual é um peptídeo parcial de 19 resíduos com base na sequência de HIF-1α. Especificamente, a hidroxilação de um resíduo de prolina no peptídeo foi medida por FP (Polarização de Fluorescencia).
[01640] A enzima e o substrato foram, cada um, diluídos com um tampão de tris a 50 mM-ácido clorídrico (pH de 7,5) contendo KCl a 12,5 mM, MgCl2 a 3,75 mM, sulfato ferroso a 25 μM, ácido ascórbico a 5 mM e DTT a 2,5 mM, enquanto que cada composto de teste foi diluído com sulfóxido de dimetila (DMSO)
[01641] Um composto de teste e a solução de substrato foram preliminarmente adicionados sobre placas com 384 cavidades e a reação foi iniciada mediante adição de uma solução de enzima PHD2 humana (40 ng/cavidade). Após 20 minutos de incubação a 30 °C, uma solução de dissipação contendo EDTA foi adicionada e a quantidade dos resíduos de prolina hidroxilados via ligação a uma solução de anticorpo HIF-OH adicionada foi quantificada por meio de polarização de fluorescência.
[01642] A polarização de fluorescência de cada cavidade foi medida e a atividade inibidora de PHD2 humana de cada composto de teste foi calculada com base nos valores para o grupo sem composto de teste.
(3) Resultados
[01643] O percentual dos dados de inibição de PHD2 humana para os compostos de teste (%, concentração do composto de teste foi de 1 μM) são mostrados nas Tabelas 27-1 a 27-4 a seguir. Para compostos representativos, seus valores de IC50 (nM) são mostrados na Tabela 27- 1 a seguir.
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APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[01644] Os compostos da presente invenção têm um efeito inibidor de PHD2 superior e, por meio da presente invenção, torna-se possível fornecer fármacos que são eficazes para a prevenção ou o tratamento de doenças causadas por anemia e similares, e espera-se que isto diminua o fardo para os pacientes e, consequentemente, contribua para o desenvolvimento da indústria farmacêutica.

Claims (18)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula geral (I’) a seguir Fórmula 269
Figure img0716
em que na fórmula (I’) W representa a fórmula -CR15R16-, a fórmula - CR11R12CR13R14- ou a fórmula -CH2CR17R18CH2-; R15 representa um átomo de hidrogênio, C1-4 alquila ou fenila; R16 representa um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila; contanto que R15 e R16, junto com o átomo de carbono adjacente, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano; R11 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, C1-4 alquila ou fenila; R12 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou C1-4 alquila; contanto que R11 e R12, junto com o átomo de carbono adjacente, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano ou um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de oxigênio; R13 representa um átomo de hidrogênio, carbamoíla, C1-4 alquila (a C1-4 alquila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-3 alcóxi e di-C1-3 alquilamino), halo-C1-4 alquila, fenila, piridila, benzila ou fenetila; R14 representa um átomo de hidrogênio, C1-4 alquila ou halo- C1-4 alquila; contanto que R13 e R14, junto com o átomo de carbono adjacente, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano, um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de oxigênio ou um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio (o heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em metila, benzila, fenilcarbonila e oxo); contanto que os ditos R12 e R13, junto com os átomos de carbono adjacentes, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano; R17 representa um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila; R18 representa um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila; contanto que R17 e R18, junto com o átomo de carbono adjacente, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano; Y representa uma ligação simples ou C1-6 alcanodiila (a C1-6 alcanodiila é opcionalmente substituída por um hidróxi, e um dos átomos de carbono na C1-6 alcanodiila é opcionalmente substituído por C3-6 cicloalcano-1,1-diila); R2 representa um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila {a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes, e são selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila (a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por uma fenila), fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e halo-C1-6 alquila), C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila) e piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio)], C3-8 cicloalcóxi, fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila e halo-C1-6 alquila) e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila e halo-C1-6 alquila)}, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um a três grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo α3 de substituintes), naftila, indanila, tetra-hidronaftila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila [a pirazolila, imidazolila, isoxazolila e oxazolila são opcionalmente substituídas por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em C16 alquila e fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila)], tiazolila [a tiazolila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila) e morfolino], piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo α5 de substituintes), piridazinila, pirimidinila, pirazinila [a piridazinila, pirimidinila e pirazinila são opcionalmente substituídas por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila, C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma C3-8 cicloalquila) e fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila)], benzotiofenila, quinolila, metilenodioxifenila (a metilenodioxifenila é opcionalmente substituída por um ou dois átomos de flúor), heterociclila saturada de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio [a heterociclila saturada de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em pirimidinila, fenil-C1-3 alquila, C3-8 cicloalquil-C1-3 alquilcarbonila e fenil-C1-3 oxicalcoxicarbonila] ou a fórmula (I”) a seguir Fórmula 270
Figure img0717
em que na fórmula (I’’), R5 representa um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila e R6 representa fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila e fenila), o grupo α3 de substituintes consiste em hidróxi, ciano, carbóxi, um átomo de halogênio, C1-6 alquila {a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila, fenila, C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila)], fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por uma C1-6 alquila) e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila e halo-C1-6 alquila)}, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois átomos de halogênio), C3-8 cicloalquenila (a C3-8 cicloalquenila é opcionalmente substituída por um ou dois átomos de halogênio), fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um a três grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo α4 de substituintes), tienila (a tienila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), pirazolila (a pirazolila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), isoxazolila, tiazolila (a tiazolila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi), piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em carbóxi, hidróxi, amino, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi e C1-6 alquil-sulfonila), pirimidinila (a pirimidinila é opcionalmente substituída por um amino), quinolila, C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em carbóxi, hidróxi, carbamoíla, C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em hidróxi, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi e di-C1-6 alquilamino), piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila), oxazolila (a oxazolila é opcionalmente substituída por uma ou duas C1-6 alquilas), pirazolila (a pirazolila é opcionalmente substituída por uma ou duas C16 alquilas), tiazolila (a tiazolila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), indazolila (a indazolila é opcionalmente substituída por uma C16 alquila), benzotriazolila, imidazotiazolila e di-C1-6 alquilamino], halo-C1- 6 alcóxi, C2-6 alquenilóxi, C3-8 cicloalcóxi, fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo-C1- 6 alcóxi), piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila), pirimidinilóxi, piperazinila (a piperazinila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), mono-C16 alquilaminocarbonila (a C1-6 alquila na mono-C1-6 alquilaminocarbonila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em carbóxi, hidróxi, di-C1-6 alquilamino, piridila, fenila e 2- oxopirrolidinila), di-C1-6 alquilaminocarbonila (onde as duas C1-6 alquilas na di-C1-6 alquilaminocarbonila, junto com o átomo de nitrogênio adjacente, formam opcionalmente um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio), C1-6 alquil-sulfanila e C1-6 alquil-sulfonila; grupo α4 de substituintes consiste em carbóxi, ciano, hidróxi, sulfamoíla, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alquilcarbonila, di-C1- 6 alquilaminocarbonila, C1-6 alquil-sulfonila, mono-C1-6 alquilamino- sulfonila (a C1-6 alquila na mono-C1-6 alquilamino-sulfonila é opcionalmente substituída por um hidróxi) e di-C1-6 alquilamino-sulfonila; grupo α5 de substituintes consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila) e fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila)], halo-C1-6 alcóxi, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo α6 de substituintes), piridila, fenóxi [o fenóxi é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma fenila) e halo-C1-6 alcóxi], piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por uma C1-6 alquila) e fenil- sulfanila (a fenil-sulfanila é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio); grupo α6 de substituintes consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi; Y4 representa C1-4 alcanodiila; R3 representa um átomo de hidrogênio ou metila; R4 representa -COOH, -CONHOH ou tetrazolila); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na fórmula geral (I') antes mencionada, Y4 é metanodiila, R3 é um átomo de hidrogênio, R4 é -COOH, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que na fórmula geral (I') antes mencionada, W é a fórmula -CR15R16- e o composto é representado pela fórmula geral (I’-1): Fórmula 271
Figure img0718
(em que, na fórmula (I’-1), R15 é um átomo de hidrogênio, C1-4 alquila ou fenila, R16 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila, contanto que R15 e R16, junto com o átomo de carbono adjacente, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que na fórmula geral (I') antes mencionada, W é a fórmula -CR11R12CR13R14- e o composto é representado pela fórmula geral (I’-2): Fórmula 272
Figure img0719
(em que, na fórmula (I’-2), R11 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, C1-4 alquila ou fenila, R12 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou C1-4 alquila, contanto que R11 e R12, junto com o átomo de carbono adjacente, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano ou um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de oxigênio; R13 é um átomo de hidrogênio, carbamoíla, C1-4 alquila (a C14 alquila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-3 alcóxi e di-C1-3 alquilamino), halo-C1- 4 alquila, fenila, piridila, benzila ou fenetila; R14 é um átomo de hidrogênio, C1-4 alquila ou halo-C1-4 alquila, contanto que R13 e R14, junto com o átomo de carbono adjacente, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano, um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de oxigênio ou um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio (o heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em metila, benzila, fenilcarbonila e oxo), contanto que R12 e R13 supracitados, junto com o átomo de carbono adjacente, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que na fórmula geral (I’-2) supracitada, Y é uma ligação simples ou C1-6 alcanodiila (um dos átomos de carbono na C1-6 alcanodiila é opcionalmente substituído por C3-6 cicloalcano-1,1-diila), R2 é C3-8 cicloalquila {a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila (a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por uma fenila), fenila (a fenila é opcionalmente substituída por uma halo-C1-6 alquila), C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila) e piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio)], C3-8 cicloalcóxi, fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila e halo- C1-6 alquila) e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila e halo-C1-6 alquila)}, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um a três grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo α3 de substituintes supracitado), naftila, indanila, tetra-hidronaftila, pirazolila [a pirazolila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em C16 alquila e fenila (a fenila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila)], imidazolila (a imidazolila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila e fenila), isoxazolila [a isoxazolila é opcionalmente substituída por uma fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio)], oxazolila (a oxazolila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila e fenila), tiazolila (a tiazolila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, fenila e morfolino), piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo α5 de substituintes supracitado), piridazinila [a piridazinila é opcionalmente substituída por um C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma C3-8 cicloalquila)], pirimidinila [a pirimidinila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila e fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por uma C1-6 alquila)], pirazinila [a pirazinila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma C3-8 cicloalquila) e fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila)], benzotiofenila, quinolila ou metilenodioxifenila (a metilenodioxifenila é opcionalmente substituída por um ou dois átomos de flúor), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que na fórmula geral (I’-2) supracitada, R11 é um átomo de hidrogênio, R12 é um átomo de hidrogênio, R13 é um átomo de hidrogênio, R14 é um átomo de hidrogênio, Y é metanodiila, R2 é fenila {a fenila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila [a fenila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em carbóxi, ciano, hidróxi, sulfamoíla, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alquilcarbonila, di-C1- 6 alquilaminocarbonila, C1-6 alquil-sulfonila, mono-C1-6 alquilamino- sulfonila (a C1-6 alquila na mono-C1-6 alquilamino-sulfonila é opcionalmente substituída por um hidróxi) e di-C1-6 alquilamino- sulfonila], piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em carbóxi, hidróxi, amino, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi e C1-6 alquil-sulfonila), fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi) e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila e C38 cicloalquila) e pode ainda ser substituído por um átomo de halogênio}; piridila {a piridila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi), piridila, fenóxi [o fenóxi é opcionalmente substituído por um ou dois grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi (o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma fenila) e halo-C1-6 alcóxi] e piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por uma C1-6 alquila) e pode ainda ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila}; ou pirazinila a qual é substituída por um fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: N-{[4-hidróxi-2-oxo-1-(4-fenoxibenzil)-1,2,5,6-tetra-hidro-3- piridinil]carbonil}glicina; N-[(4-hidróxi-1-{[6-(4-metilfenóxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-({4-hidróxi-2-oxo-1-[(6-fenóxi-3-piridinil)metil]-1,2,5,6- tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicina; N-({1-[4-(4-fluorofenóxi)benzil]-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra- hidro-3-piridinil}carbonil)glicina; N-({4-hidróxi-1-[4-(4-metilfenóxi)benzil]-2-oxo-1,2,5,6-tetra- hidro-3-piridinil}carbonil)glicina; N-[(1-{[6-(4-cianofenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-({4-hidróxi-2-oxo-1-[4-(2-pirimidinilóxi)benzil]-1,2,5,6- tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicina; N-[(1-{[6-(4-fluorofenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(1-{[6-(4-clorofenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-{[4-hidróxi-2-oxo-1-({6-[4-(trifluorometil)fenóxi]-3- piridinil}metil)-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicina; N-[(4-hidróxi-1-{[6-(3-metilfenóxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(1-{[6-(3-fluorofenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-({4-hidróxi-1-[4-(3-metilfenóxi)benzil]-2-oxo-1,2,5,6-tetra- hidro-3-piridinil}carbonil)glicina; N-({1-[4-(3-fluorofenóxi)benzil]-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra- hidro-3-piridinil}carbonil)glicina; N-[(1-{[5-(4-fluorofenóxi)-2-piridinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(4-hidróxi-1-{[5-(4-metilfenóxi)-2-piridinil]metil}-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-({1-[4-(4-clorofenóxi)benzil]-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra- hidro-3-piridinil}carbonil)glicina; N-[(4-hidróxi-1-{4-[(6-metil-3-piridinil)óxi]benzil}-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(1-{[6-(2-fluorofenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(4-hidróxi-1-{[6-(2-metilfenóxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-({1-[4-(2-fluorofenóxi)benzil]-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetra- hidro-3-piridinil}carbonil)glicina; N-({4-hidróxi-1-[4-(2-metilfenóxi)benzil]-2-oxo-1,2,5,6-tetra- hidro-3-piridinil}carbonil)glicina; N-[(1-{[6-(3-clorofenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-{[4-hidróxi-2-oxo-1-({6-[3-(trifluorometil)fenóxi]-3- piridinil}metil)-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicina; N-({4-hidróxi-1-[4-(3-metoxifenóxi)benzil]-2-oxo-1,2,5,6- tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicina; N-{[4-hidróxi-2-oxo-1-({6-[3-(trifluorometóxi)fenóxi]-3- piridinil}metil)-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicina; N-[(1-{4-[(5-fluoro-2-piridinil)óxi]benzil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(1-{4-[(5-cloro-2-piridinil)óxi]benzil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(1-{[6-(4-ciclopropilfenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(4-hidróxi-1-{4-[(5-metil-2-piridinil)óxi]benzil}-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-{[4-hidróxi-2-oxo-1-(4-{[5-(trifluorometil)-2- piridinil]óxi}benzil)-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicina; N-{[4-hidróxi-1-({5-metil-6-[(6-metil-3-piridinil)óxi]-3- piridinil}metil)-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicina; N-[(1-{[5-(4-clorofenóxi)-2-piridinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(4-hidróxi-1-{[6-(3-metoxifenóxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(1-{4-[(6-cloro-3-piridinil)óxi]benzil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-{[4-hidróxi-2-oxo-1-({5-[4-(trifluorometil)fenóxi]-2- piridinil}metil)-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicina; N-{[4-hidróxi-2-oxo-1-(4-{[6-(trifluorometil)-3- piridinil]óxi}benzil)-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil]carbonil}glicina; N-[(1-{[6-(3-cloro-4-metilfenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(1-{[6-(3-fluoro-4-metilfenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(1-{[6-(4-fluoro-3-metilfenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(1-{[6-(4-etilfenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(4-hidróxi-2-oxo-1-{[6-(4-propilfenóxi)-3-piridinil]metil}- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(4-hidróxi-1-{[6-(4-isopropilfenóxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(4-hidróxi-1-{[5-(4-metilfenóxi)-2-pirazinil]metil}-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-({1-[4-(3,4-dimetilfenóxi)benzil]-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6- tetra-hidro-3-piridinil}carbonil)glicina; N-[(1-{[5-cloro-6-(4-metilfenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(1-{[5-fluoro-6-(4-metilfenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(1-{4-[(5-ciclopropil-2-piridinil)óxi]benzil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(4-hidróxi-1-{[2-(4-metilfenóxi)-5-pirimidinil]metil}-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(1-{[6-(4-clorofenóxi)-5-metil-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(1-{[5-(4-clorofenóxi)-2-pirazinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo- 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina; ou N-[(1-{[5-(4-ciclopropilfenóxi)-2-pirazinil]metil}-4-hidróxi-2- oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)carbonil]glicina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N-[(1-{[6-(4-clorofenóxi)-3-piridinil]metil}-4-hidróxi-2- oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N-[(1-{[6-(4-ciclopropilfenóxi)-3-piridinil]metil}-4- hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N-[(4-hidróxi-1-{[6-(3-metilfenóxi)-3- piridinil]metil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N-[(1-{[6-(3-fluorofenóxi)-3- piridinil]metil}-4-hidróxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil)carbonil]glicina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N-[(4-hidróxi-1-{4-[(6-metil-3- piridinil)oxi]benzil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula geral (I’) supracitada, em que W é a fórmula -CR11R12CR13R14- e o composto é representado pela fórmula geral (I): Fórmula 273
Figure img0720
em que, na fórmula (I), R11 é um átomo de hidrogênio, C1-4 alquila ou fenila, R12 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila, contanto que R11 e R12, junto com o átomo de carbono adjacente, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano ou um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de oxigênio; R13 é um átomo de hidrogênio, C1-4 alquila, halo-C1-4 alquila, fenila, benzila ou fenetila, R14 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila, contanto que R13 e R14, junto com o átomo de carbono adjacente, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano ou um heterociclo saturado de 4 a 8 elementos contendo um átomo de oxigênio, contanto que os R12 e R13 supracitados, junto com os átomos de carbono adjacentes, formem opcionalmente C3-8 cicloalcano; Y é uma ligação simples ou C1-6 alcanodiila (um dos átomos de carbono na C1-6 alcanodiila é opcionalmente substituída por C3-6 cicloalcano-1,1-diila); R2 é C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila e benzila), fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um a três grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo α1 de substituintes), naftila, indanila, tetra-hidronaftila, pirazolila [a pirazolila é substituída por uma fenila (a fenila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila) e pode ainda ser substituída por uma C1-6 alquila], imidazolila (a imidazolila é substituída por uma fenila), isoxazolila [a isoxazolila é substituída por uma fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio)], oxazolila (a oxazolila é substituída por uma fenila e pode ainda ser substituída por uma C1-6 alquila), tiazolila (a tiazolila é substituída por uma fenila), piridila [a piridila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em fenila, fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi e halo- C1-6 alcóxi) e fenil-sulfanila (a fenil-sulfanila é opcionalmente substituída por um átomo de halogênio)], pirimidinila (a pirimidinila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em ciclo-hexila e fenila), benzotiofenila, quinolila ou metilenodioxifenila (a metilenodioxifenila é opcionalmente substituída por um ou dois átomos de flúor); grupo α1 de substituintes consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila {a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila, fenila e C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por uma C3-8 cicloalquila (a C3-8 cicloalquila é opcionalmente substituída por uma C16 alquila)]}, halo-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um a três grupos os quais são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo α2 de substituintes), tienila, pirazolila (a pirazolila é opcionalmente substituída por uma C1-6 alquila), isoxazolila, tiazolila (a tiazolila é opcionalmente substituída uma ou duas C1-6 alquilas), piridila (a piridila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi), quinolila, C1-6 alcóxi [o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquila e fenila (a fenila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e C1-6 alquila)], halo-C1-6 alcóxi, C2-6 alquenilóxi, C38 cicloalcóxi, fenóxi (o fenóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo-C1-6 alcóxi), piridilóxi (o piridilóxi é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, C1-6 alquila e halo-C1-6 alquila) e C1-6 alquil-sulfanila; grupo α2 de substituintes consiste em um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, fenila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alquilcarbonila e di-C1-6 alquilamino-sulfonila), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
15. Inibidor de prolil hidroxilase 2 (PHD2), caracterizado pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
16. Promotor de produção de fator hematopoiético eritropoietina (EPO), caracterizado pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
17. Fármaco para prevenção ou tratamento de anemia, caracterizado pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
18. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento, inibidor de prolil hidroxilase 2, promotor de produção de fator hematopoiético e/ou fármaco para a prevenção ou o tratamento de anemia.
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