JP5793766B2 - 抗菌剤として有用なｎ−結合型ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、細菌感染症、とりわけグラム陰性感染症の治療に有用な新規ヒドロキサム酸誘導体に関する。本発明は、哺乳動物における細菌感染症の治療においてそのような化合物を使用する方法およびそのような化合物を含有する医薬組成物にも関する。
緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ産生（ＥＳＢＬ）腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）およびアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）等のグラム陰性細菌による感染症は、とりわけ院内感染の場合、重大な健康問題である。加えて、現行の抗生物質療法に対する耐性のレベルが増大してきており、このことが治療の選択肢を厳しく制限している。例えば、２００２年には、集中治療室の緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）感染症のうちの３３％がフルオロキノロンに耐性があり、一方、イミペネムに対する耐性は２２％であった（ＣＩＤ ４２：６５７〜６８、２００６）。加えて、多剤耐性（ＭＤＲ）感染症も増大してきており、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の場合、ＭＤＲは、１９９２年の４％から２００２年の１４％に増大した（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ ７１：９９１、２００６）。
グラム陰性細菌は、それらの外膜が、膜統合性を維持するために重大であり、かつ細菌の生存能力にとって必須であるリポ多糖（ＬＰＳ）を含有するという点で独特である（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ７６：２９５〜３２９、２００７において総説されている）。ＬＰＳの主要な脂質成分はリピドＡであり、リピドＡ生合成の阻害は細菌にとって致死的である。リピドＡは、９種の異なる酵素からなる経路を介して、細菌の内膜の細胞質面上で合成される。これらの酵素は、ほとんどのグラム陰性細菌において高度に保存されている。ＬｐｘＣは、リピドＡ生合成経路における最初の関与段階、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンのＮ−アセチル基の除去を触媒する酵素である。ＬｐｘＣは、哺乳動物相同体を有さず、新規抗生物質の開発の良好な標的となっているＺｎ２＋依存性酵素である。低ｎＭ親和性を持つＬｐｘＣ［ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−ＧｌｃＮＡｃデアセチラーゼ］の数種の阻害剤が報告されている（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４５：７９４０〜４８、２００６）。
新たなクラスのＬｐｘＣ阻害剤が発見された。これらの化合物またはその薬学的塩は、以下の式Ｉ：
Figure 0005793766
 ［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって表され、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルによって表され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシによって表され、
Ｌは、存在しないか、または、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−
からなる群から選択される部分によって表され、
ｎは、０から４までの範囲の整数によって表され、
ｐは、０から４までの範囲の整数によって表され、
ｑは、０から６までの範囲の整数によって表され、
ｚは、１から４までの範囲の整数によって表され、
Ｄは、
ｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｉｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリール、
ｉｖ）置換されていてもよい複素環
からなる群から選択される置換基によって表され、
Ｔは、存在しないか、または、−Ｓ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換されていてもよい−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＨもしくは−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨによって表され、
Ｇは、存在しないか、または、
ｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｉｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリール、および
ｉｖ）置換されていてもよい複素環
からなる群から選択される置換基によって表される］
によって表される。
式Ｉの化合物は、とりわけグラム陰性生物に対する抗菌活性を呈する。該化合物は、哺乳動物、とりわけヒトにおける細菌感染症を治療するために使用され得る。化合物は、家畜およびコンパニオンアニマルにおける感染症を治療する等、獣医用途にも使用され得る。
式Ｉの化合物は、様々な感染症、とりわけ、院内肺炎、***症、全身感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症（嚢胞性線維症患者におけるものを含む）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）（および消化性潰瘍疾患、胃発癌等の関連する胃の合併症の軽減）、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、ならびに中枢神経系感染症を含むグラム陰性感染症を治療するために有用である。
投与を簡単にするために、化合物は、典型的には少なくとも１種の添加剤と混合され、医薬剤形に製剤化されることになる。そのような剤形の例は、錠剤、カプセル剤、注射用の液剤／懸濁剤、吸入用のエアゾール、および経口摂取用の液剤／懸濁剤を含む。
本文書内の見出しは、読者によるその見直しを円滑にするために利用されるだけのものである。これらは、本発明および請求項をいかなる形でも限定するものとして解釈されるべきではない。
定義および例示
請求項を含む本願全体を通して使用される場合、下記の用語は、別段の明確な指示がない限り、以下で定義する意味を有する。複数形および単数形は、数の指示以外、交換可能なものとして扱われるべきである。
ａ．「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル等、１から３個までの炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。
ｂ．「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等、１から３個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を指す。
ｃ．「ハロゲン」は、塩素、フッ素、ヨウ素または臭素原子を指す。
ｄ．「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」は、２個の異なる炭素原子における他の基との結合のための単結合を有する、１から６個までの炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。そのようなアルキレン基の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ペンチレン等を含む。このアルキレン部分は、置換されていてよく、ここで、最大６個の水素原子が、ハロゲン、シアノ、スルホンアミド、イミノ、イミノヒドロキシ、イミノアルコキシ、イミノアルキル、−Ｏ−Ｒａ、−ＳＲａおよび−ＮＲａＲｂ［ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルによって表される］からなる群から選択される置換基によって置き換えられている。
ｅ．「Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン」は、２から６個までの炭素原子を含有し、２個の異なる炭素原子における他の基との結合のための単結合を有する分枝鎖または直鎖アルケン基を指す。そのような基の例は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−等を含む。
ｆ．「Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン」は、２から６個までの炭素原子を含有し、２個の異なる炭素原子における他の基との結合のための単結合を有する分枝鎖または直鎖アルキン基を指す。そのような基の例は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ≡ＣＨ−等を含む。
ｇ．「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル等、１から６個までの炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。
ｈ．「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル等、１から６個までの炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。そのようなアルキル基は、置換されていてよく、ここで、最大６個の水素原子が、ハロゲン、シアノ、スルホンアミド、イミノ、イミノアルコキシ、イミノヒドロキシ、イミノアルキル、−Ｏ−Ｒａ、−ＳＲａおよび−ＮＲａＲｂ［ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、または上記した通りに置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルによって表される］からなる群から選択される置換基によって置き換えられている。
ｉ．「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等、１から６個までの炭素原子を含有し、非置換であってよく、またはハロゲン、ヒドロキシ、チオールもしくはアミノ（−ＮＨ２）でさらに置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖アルコキシ基を指す。
ｊ．「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、飽和または部分飽和の単環式、二環式、架橋二環式または三環式アルキル基を指し、ここで、各環式部分は３から１０個の炭素原子を有する。そのようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル等を含む。
ｋ．置換されていてもよい「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、上記した通りの（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル部分を指す。そのようなシクロアルキル基は、置換されていてよく、ここで、最大４個の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホスフェート、オキソ、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＳＲ４、−ＳＯ２Ｒ４および−ＮＲ４Ｒ５［ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、または上記で定義された通りに置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルによって表され、ｍは０〜４である］からなる群から選択される置換基によって置き換えられている。これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、化学的に許容される環の任意の位置にあってよい。
ｌ．「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、６から１０個までの炭素原子を含有する環式芳香族炭化水素を意味する。そのようなアリール基の例は、フェニル、ナフチル等を含む。
ｍ．「置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、上記で定義された通りの環式芳香族炭化水素を意味する。そのようなアリール部分は、最大４個の非水素置換基で置換されていてよく、各置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホスフェート、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＳＲ４、−ＳＯ２Ｒ４および−ＮＲ４Ｒ５［ここで、ｍ、Ｒ４およびＲ５は上記で定義された通りである］からなる群から独立に選択される。これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、化学的に許容される環の任意の位置にあってよい。「置換されていてもよいフェニル」は、上記した通りに置換されているフェニル環を指す。
ｎ．「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を有する芳香族環を指す。より具体的には、ヘテロアリールは、１、２、３もしくは４個の窒素原子、１個の酸素原子、１個の硫黄原子、１個の窒素および１個の硫黄原子、１個の窒素および１個の酸素原子、２個の窒素原子および１個の酸素原子、または２個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する、５または６員環を指す。５員環は２個の二重結合を有し、６員環は３個の二重結合を有する。ヘテロアリールという用語は、ヘテロアリール環が、ベンゼン環、複素環式環、シクロアルキル環、または別のヘテロアリール環と縮合している二環式基も含む。そのようなヘテロアリール環系の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、ベンゾフラン、テトラゾール、イソキノリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、７−ベンズイミダゾリル、またはベンゾチアゾリルを含むがこれらに限定されない。
ｏ．「置換されていてもよいヘテロアリール」は、直前で定義した通りのヘテロアリール部分を指し、ここで、該ヘテロアリール部分の最大４個の炭素原子が置換基で置換されていてよく、各置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホスフェート、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＳＲ４、−ＳＯ２Ｒ４および−ＮＲ４Ｒ５［ここで、ｍ、Ｒ４およびＲ５は上記で定義された通りである］からなる群から独立に選択される。これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、化学的に許容される環の任意の位置にあってよい。
ｐ．「複素環」または「複素環式環」は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する任意の３もしくは４員環、または、１、２もしくは３個の窒素原子、１個の酸素原子、１個の硫黄原子、１個の窒素および１個の硫黄原子、１個の窒素および１個の酸素原子、２個の酸素原子を隣接しない位置に、１個の酸素および１個の硫黄原子を隣接しない位置に、または２個の硫黄原子を隣接しない位置に含有する、５、６、７、８、９もしくは１０員環を指す。５員環は０から１個の二重結合を有し、６および７員環は０から２個の二重結合を有し、８、９または１０員環は、０、１、２または３個の二重結合を有し得る。用語「複素環式」は、上記複素環式環のいずれかが、ベンゼン環、シクロヘキサンもしくはシクロペンタン環、または別の複素環式環と縮合している二環式基も含む（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルまたはベンゾチエニル等）。複素環式環は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホリニル、イソクロミル、キノリニル、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール、ジヒドロ−オキサチオール−４−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルを含む。
ｑ．「置換されていてもよい複素環式環」は、直前で定義した通りの複素環式部分を指し、ここで、該複素環部分の最大４個の炭素原子が置換基で置換されていてよく、各置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホスフェート、オキソ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＳＲ４、−ＳＯ２Ｒ４および−ＮＲ４Ｒ５［ここで、ｍ、Ｒ４およびＲ５は上記で定義された通りである］からなる群から独立に選択される。これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、化学的に許容される環の任意の位置にあってよい。そのような複素環式環内の任意の窒素原子は、そのような置換が化学的に許容されるものであれば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または上記で挙げた任意の他の置換基で置換されていてもよい。環内の任意の硫黄原子は、１または２個の酸素原子でさらに置換されていてもよい。
ｒ．「治療有効量」は、患者に投与された際に、所望の効果、すなわち、細菌感染症に関連する症状の重症度の低減、罹患組織における細菌数の減少、および／または罹患組織における細菌数増大の防止を提供する、式Ｉの化合物の量を指す。
ｓ．「患者」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジーおよびヒト等の温血動物を指す。
ｔ．「治療する」は、患者の細菌感染症（または状態）の進行または該疾患に関連する任意の組織損傷を軽減し、緩和し、または減速させる化合物の能力を指す。
ｕ．「薬学的に許容できる」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的にかつ／または毒物学的に適合性でなくてはならないことを示す。
ｖ．「異性体」は、以下で定義する通りの「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。
ｗ．「立体異性体」は、１つまたは複数のキラル中心を保有し、各中心がＲまたはＳ配置で存在し得る化合物を意味する。立体異性体は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形態、ならびにそれらのラセミ体および混合物を含む。
ｖ．「幾何異性体」は、シス、トランス、アンチ、反対側（Ｅ）および同じ側（Ｚ）形態で存在し得る化合物、ならびにそれらの混合物を意味する。
ｗ．「式Ｉ」の化合物、「式Ｉ」および「本発明の化合物」は、本願全体を通して交換可能に使用されており、同義語として扱われるべきである。
語句「薬学的に許容できる塩（複数可）」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、本発明の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。性質が塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］等、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ基等の塩基性部分を含む本発明の化合物は、上述した酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成し得る。
本発明は、本発明の化合物の塩基付加塩にも関する。これらの薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）等のような薬理学的に許容できるカチオンに由来するもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）等のアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基塩を含むがこれらに限定されない。
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。適切な塩基塩の非限定的な例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含む。酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
適切な塩についての総説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を製造するための方法は、当業者に公知である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、幾何異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を保有してもよく、したがって、２種以上の立体異性形態として存在してもよい。本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての個々の立体異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む。個々のエナンチオマーは、キラル分離によって、または合成において妥当なエナンチオマーを使用して取得することができる。
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノール等の薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在し得る。概して、溶媒和形態は、本発明の目的のために非溶媒和形態と同等と見なされる。化合物は、１種もしくは複数の結晶状態、すなわち多形でも存在し得、またはアモルファス固体として存在し得る。そのような形態はすべて請求項によって包含される。
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグにも関する。したがって、それ自体は薬理学的活性をほとんどまたはまったく有し得ない本発明の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表に投与されると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。
本発明は、保護基を含有する本発明の化合物も包含する。当業者であれば、精製または貯蔵に有用であり、かつ患者への投与前に除去することができる、ある特定の保護基を用いて本発明の化合物が調製され得ることも理解するであろう。官能基の保護および脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）ならびに「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において記述されている。
本発明は、１個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、式Ｉに列挙されているものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ等であるがこれらに限定されない、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する前記化合物のまたは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれた同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性によって特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況においては好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、概して、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で代用することにより、以下のスキームおよび／または実施例において開示されている手順を行うことによって調製できる。
式Ｉの化合物はすべて、以下に示すスルホニル部分：
Figure 0005793766
 を含有する。
このスルホニル部分は、常に低級アルキル部分で置換されることになる。典型的には、該部分はメチルとなる。スルホニルに隣接する炭素原子は、Ｒ２によって表されるように、置換されていてもよい。典型的には、Ｒ１およびＲ２の両方がメチルとなる。
当業者には容易に明らかであるように、スルホニル部分に隣接する炭素はキラル中心である。したがって、化合物は、ラセミ体として、Ｓエナンチオマーとして、またはＲエナンチオマーとして存在し得る。さらなる実施形態において、化合物は、以下に示すＲ−エナンチオマー：
Figure 0005793766
 として調製および投与され得る。
当業者には容易に明らかであるように、合成された際の化合物は、稀に、単一エナンチオマーとしてのみ存在することになる。逆のエナンチオマー（すなわちＳ−エナンチオマー）は、少量で存在し得る（すなわち「実質的に純粋」）。この少量は、最大１０ｗ／ｗ％、より典型的には５ｗ／ｗ％以下、さらなる実施形態においては１ｗ／ｗ％以下であってよい。
式Ｉの化合物はすべて、以下に示すピリジノン：
Figure 0005793766
 を含有する。このピリジノン環は、上記で示した通り、１および４位を介して分子の残りと連結する。ピリジノン部分は、Ｒ３部分によって示される通り、置換されていてもよい。Ｒ３は、上記で定義された通り、１個の非水素置換基を表し得る。この非水素置換基は、ピリジノン環の３、４または５位のいずれかにあってよい。典型的には、Ｒ３は水素を表す。
Ｌ、ＴおよびＧの存在は任意選択であるが、式Ｉの化合物はすべて、Ｄによって定義される置換基の１つを含有することになる。Ｄは、上記で定義された通り、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環式環のいずれかであってよい。これらの環系はまた、上記で定義された通り、置換されていてもよい。Ｄの任意の化学的に許容される位置は、ピリジン環の４位と結合していてよく、またはＤは、Ｌによって定義される通りのリンカーを介してピリジノンと連結していてよい。
分子は、Ｇによって定義される置換基の１つを含有し得る。Ｇは、存在する場合、Ｄと直接結合していてよい。代替として、リンカーＴはＧおよびＤを連結させ得る。Ｇは、上記で定義された通り、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環式環のいずれかであってよい。これらの環系はまた、上記で定義された通り、置換されていてもよい。
Ｇが存在しない場合、分子は、尾部としてＴまたはＤのいずれかで終端し得る。分子がＴで終端する場合、当業者であれば、上記で指定したリンカーのいずれかが、Ｇとの結合の欠如により、その特定の置換基の末端原子上に追加の水素原子を有することを認識するであろう。
本発明のより具体的な実施形態は、式Ｉの化合物［式中、
ａ）Ｒ１はメチルであり、
ｂ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであり、
ｃ）Ｒ３は水素であり、
ｄ）Ｌは存在せず、
ｅ）化合物はＲ−エナンチオマーとして存在し（すなわち実質的に純粋）、
ｆ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであり、Ｄは置換されていてもよいフェニルによって表され、化合物はＲ−エナンチオマーとして存在し（すなわち実質的に純粋）、
ｇ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであり、Ｌ、ＧおよびＴはいずれも存在せず、Ｄは置換されていてもよいフェニルによって表され、化合物はＲ−エナンチオマーとして存在し（すなわち実質的に純粋）、
ｈ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであり、Ｌは存在せず、Ｄは置換されていてもよいフェニルによって表され、Ｔは存在せず、Ｇは置換されていてもよいヘテロアリールによって表され、化合物はＲ−エナンチオマーとして存在する（すなわち実質的に純粋）］
を含む。
さらなる実施形態において、本発明は、以下の式Ｉａによって表される亜属を対象とする。以下に示す通り、Ｌ、ＴおよびＧはいずれも存在しない。Ｄは置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３は水素であり、化合物はＲ−エナンチオマーとして存在する（すなわち、Ｓ−エナンチオマーは場合により微量不純物として、典型的には５ｗ／ｗ％以下、より典型的には１ｗ／ｗ％以下で存在し得る）。さらなる実施形態において、フェニル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびヒドロキシまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で置換されている。
Figure 0005793766
さらなる実施形態において、本発明は、以下の式Ｉｂによって表される亜属を対象とする。示されている通り、ＬおよびＴはいずれも存在せず、Ｄは、置換されていてもよいヘテロアリールであるＧと直接結合しているフェニルである。Ｒ３は水素であり、化合物はＲ−エナンチオマーとして存在する（すなわち、Ｓ−エナンチオマーは場合により微量不純物として、典型的には５ｗ／ｗ％以下、より典型的には１ｗ／ｗ％以下で存在し得る）。
Figure 0005793766
合成
式Ｉの化合物は、当技術分野において同様に公知である様々な方法によって調製できる。以下で提示する反応スキームは、これらの化合物を調製するための１つの方法を例証するものである。その修正形態を含む他のものは、当業者には容易に明らかとなるであろう。
以下のスキームＡは、式Ｉの化合物をどのように調製するかを例証するものである。ステップＡにおいて示される通りの合成における初期ステップは、構造１のピリジノンと構造２のスルホニル誘導体との間のＮ−アルキル化反応を行って、構造３のスルホニル−ピリジノン誘導体を生成することである。スキームＢでさらに例証されるステップＢにおいて、構造３の末端カルボキシレートを、構造４に示されるようなヒドロキサム酸誘導体に変換する。スキームＣでさらに例証されるステップＣにおいて、末端部分Ｌ−Ｄ−Ｔ−Ｇは、ピリジノン部分の４位と結合して、式Ｉの所望の化合物を生成する。
当業者には容易に明らかであるように、ステップＢおよびステップＣが行われる順序は重大ではない。必要に応じて、Ｌ−Ｄ−Ｔ−Ｇによって表される末端部分をピリジノンと結合し、次いでヒドロキサム酸部分を分子に組み込んでよい。同様に、合成チームは、ステップＢまたはステップＣのいずれかを部分的に完了し、分子の他端において必要とされる修飾を完了した後に、分子のこの位置に戻ることができる。そのような変形形態は、当業者には容易に明らかである。
Figure 0005793766
ステップＡにおいて上記で示したＮ−アルキル化は、医薬品化学者に周知の技術を使用して行うことができる。出発材料の１つは、構造１の２−ピリジノン誘導体である。このピリジノンにおいて、Ｒ３は、最終生成物において望ましいものと同じ部分、またはその保護変形体によって表されるべきである。これらのピリジノン誘導体の多くは当技術分野において公知であり、残りは、当技術分野において同様に公知である合成技術を使用して作製できる。そのような技術の記述については、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（２００５）、第４６巻、７９１７が読者の注目を引く。下記の調製２Ａも、それらの調製を例証するものである。
他の反応物質は、構造２の保護アルキルスルホネートである。Ｒ１およびＲ２はいずれも、最終生成物において望ましいものと同じ部分によって表されるべきである。エチル保護基が示されているが、任意の標準的な保護基で代用してよい。これらのアルキルスルホネートも当技術分野において公知である。それらの調製の記述については、ＪＯＣ、（１９８０）、第４５巻、８、１４８６〜８９が読者の注目を引く。下記の調製１Ａも、それらの調製を例証するものである。
Ｎ−アルキル化は、当技術分野において公知のように行うことができる。典型的には、当量の構造１および２の化合物を、テトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等の弱塩基の存在下で接触させる。典型的には、反応物質を加熱し、反応を完了するまで続ける。構造３の所望生成物を、当技術分野において公知のように回収し、単離することができる。必要に応じて、これを精製してよく、または、粗製物を反応の次のステップにおいて使用してよい。
Figure 0005793766
スキームＢはヒドロキサム酸部分を分子にどのように組み込むかを例証するものである。ステップ１に示されるように、保護基をカルボン酸から除去し、それによって構造３’の中間体を生成する。これを遂行する方式は、実際の保護基の特性に伴って変動するはずであり、当業者に周知である。
ステップ２において、ヒドロキサム酸部分は、示されている通りに、分子に組み込まれる。これも当技術分野において公知のように行うことができる。必要に応じて、保護ヒドロキシルアミン、続いてその後の脱保護反応が使用され得る。代替として、ヒドロキシルアミンを直接組み込んでもよい。いずれの場合も、ヒドロキサム酸官能基は、標準的なアミド化反応を使用して分子に組み込まれる。例えば、構造３’の化合物を、過剰の塩化オキサリルと、ジクロロメタン等の非プロトン性溶媒中で接触させて、対応する酸塩化物の形成を可能にし、続いて、過剰のヒドロキシルアミンまたは保護ヒドロキシルアミンのいずれかを添加してよい。次いで、反応を完了まで進ませ、構造４の化合物またはその対応する保護中間体を反応媒質から単離し、当技術分野において公知のように精製する。上述した通り、必要ならば、任意の脱保護を当技術分野において公知のように行ってよい。代替として、アミドは、アミドカップリング試薬、１，１’−カルボニルジイミダゾールまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（「ＥＤＣＩ」）を使用して、当技術分野において公知のように形成することができる。
Figure 0005793766
スキームＣにおいて、上記に示す通り、分子の尾部、すなわちＬ−Ｄ−Ｔ−Ｇが、ステップＢにおいて生成されたＮ−ヒドロキシル化ピリジノン中間体の４位と結合する。スキームＣにおいて示されているカップリング反応は、２つの代替的方法によって行われ得る。
選択肢Ａにおいて、４位のハロゲン化物官能基は、所望の尾部基によって直接置き換えられる。選択肢Ｂにおいて、ハロゲン化物部分はボロン酸エステルに変換され、これがその後、所望の尾部基によって置き換えられる。いずれの戦略を利用してもよい。
選択肢Ｂが選択される場合、ホウ素化は、当業者に周知の技術を使用して行われ得る。例えば、構造４の中間体を非プロトン性溶媒（テトラヒドロフランまたはジオキサン等）中に入れ、次いで、オルガノボラン（ネオペンチルジボロン、ビス（ピノラクト）ジボラン（ｄｉｂｏｒａｎｅ）等）と、遷移金属触媒（すなわちパラジウム）および塩基（酢酸カリウム、炭酸セシウム等）両方の存在下で接触させる。反応を完了まで進ませる。構造４’によって記述されるボリル化中間体を、当技術分野において公知のように単離し、精製することができ、または、粗製物を反応の次のステップにおいて直接使用してよい。
選択肢Ａまたは選択肢Ｂのいずれが選択されるかにかかわらず、末端部分Ｇ−Ｔ−Ｄ−Ｌをピリジノン中間体の４位と結合するために、カップリング反応が最終的に行われる。上記スキームＣにおいて、共反応物質はＧ−Ｔ−Ｄ−Ｌ−Ｍ１として示されている。しかしながら、Ｇ、ＴおよびＬの存在はすべて任意選択であることを読者は認識する。Ｄのみが必要である。したがって、ピリジノンとの共反応物質は、Ｄ−Ｍ１、Ｔ−Ｄ−Ｍ１、Ｇ−Ｔ−Ｄ−Ｍ１、Ｇ−Ｔ−Ｄ−Ｌ−Ｍ１、Ｔ−Ｄ−Ｌ−Ｍ１またはＤ−Ｌ−Ｍ１のいずれかであってよい。したがって、Ｇ−Ｔ−Ｄ−Ｌ−Ｍ１は、ピリジノン中間体（すなわち他の反応物質）との所望の結合点において、ハロゲン原子、マグネシウム、銅等の金属、またはボロン酸エステル等によって置換されることを除き、最終生成物において望ましいものと同じ部分によって表されることになる。式Ｉによって包含される尾部、すなわちＧ−Ｔ−Ｄ−Ｌは、当技術分野において公知であるか、または、当技術分野において同様に公知である方法によって調製できる。
カップリング反応を行う方式は、形成される結合の種類、すなわち（炭素−炭素、炭素−窒素、炭素−酸素、炭素−硫黄等）に伴って変動する。炭素−炭素結合が望ましい場合、鈴木・宮浦戦略が使用され得る。そのような反応において、Ｍ１は、ボロン酸／エステルまたはハロゲン原子によって表されることになる。当モル量の反応物質を、ＴＨＦ、ジオキサン、水、トルエンまたはそれらの混合物等の溶媒中、パラジウムまたはニッケル等の遷移金属触媒（または樹脂結合触媒）の存在下、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化セシウムまたは炭酸セシウム等の塩基とともに、接触させる。反応物質を、マイクロ波または他の従来の技術によって、完了するまで加熱する。完了したら、所望生成物を反応物から単離および回収し、当技術分野において公知のようにさらに精製してよい。
代替として、ウルマンカップリング戦略を使用してよい。そのような反応において、Ｍ１は銅またはニッケルとなり、ピリジノンの４位がヨウ素原子で置換されることになる（すなわち選択肢Ａが選択される）。当量の反応物質を、エーテル、ＤＭＦまたはＤＭＥ等の非プロトン性溶媒中で接触させ、反応が完了するまで反応物質を加熱する。式Ｉの所望生成物を、当技術分野において公知のように単離し、精製することができる。
炭素−酸素または炭素−硫黄結合が望ましい場合、ウィリアムソン／ウルマンエーテルカップリングまたは光延反応を利用して、これらの誘導体を作製することができる。Ｇ−Ｔ−Ｄ−Ｌ−Ｍ１は、ピリジノンとの所望の結合点において、ヒドロキシル官能基によって置換されることを除き、最終生成物において望ましいものと同じ部分によって表されることになる。チオエーテルが望ましい場合、Ｇ−Ｔ−Ｄ−Ｌ−Ｍ２は、適切に置換されたジスルフィド部分となる。
ウルマンエーテル反応は、銅塩の存在下で行われ得る。ウィリアムソンエーテルアプローチが使用される場合、当量の反応物質を、ジオキサン等の非プロトン性溶媒中、１８−クラウン−６等の相間移動触媒の存在下または非存在下で接触させる。典型的には、水酸化カリウム、ナトリウムｔ−ブトキシドまたはナトリウムメトキシド等の塩基も添加される。反応物質を、マイクロ波または他の従来の技術によって、反応完了まで加熱する。所望生成物を、当技術分野において公知のように単離し、精製することができる。
炭素−窒素結合が望ましい場合、上記したものと類似しているブッフバルト・ハートウィグクロスカップリングまたはウルマン戦略が利用され得る。当量の反応物質を、エーテル、ジメチルホルムアミドまたはジメトキシエタン等の非プロトン性溶媒中、酢酸銅等の銅源、およびピリジン等の塩基またはパラジウム錯体等の触媒の存在下で接触させる。反応を完了まで進ませ、所望生成物を、当技術分野において公知のように単離し、精製することができる。
式Ｉの化合物を作製するための上記で示した反応スキームは、例証にすぎない。当業者には容易に明らかであるように、該スキームは、特定化合物、試薬の利用能等に応じて修正され得る。
医学的および獣医学的使用
化合物は、感染性障害、とりわけ感受性および多剤耐性（ＭＤＲ）グラム陰性細菌によって引き起こされる障害の治療または予防に使用され得る。そのようなグラム陰性細菌の例は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター属種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、アクロモバクター属種（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、エロモナス属種（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ボルデテラ属種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ボレリア属種（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｓｐｐ．）、ブルセラ属種（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｓｐｐ．）、カンピロバクター属種（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、シトロバクター・ダイバーサス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｄｉｖｅｒｓｕｓ）（コセリ（ｋｏｓｅｒｉ））、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、紡錘菌属種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）（β−ラクタマーゼ陽性および陰性）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（以後、「ＥＳＢＬ」）をコードするものを含む）、在郷軍人病菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）（β−ラクタマーゼ陽性および陰性）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、尋常変形菌（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、ポルフィロモナス属種（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）、プレボテーラ属種（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．）、現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネムおよびベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤併用への耐性を与えるＥＳＢＬ、ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−β−ラクタマーゼおよびＡｍｐＣ型ベータ−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）のメンバー、マンヘミア・ヘモリチカ（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、パスツレラ属種（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｓｐｐ．）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロビデンシア属種（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｐｐ．）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス属種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）、サルモネラ属種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）、赤痢菌属種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐｐ．）、セラチア菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、トレポネーマ属種（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、ビブリオ属種（Ｖｉｂｒｉｏ ｓｐｐ．）、エルシニア属種（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｓｐｐ．）、ならびにステノトロホモナス・マロフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｏｐｈｉｌｉａ）を含む。
より具体的な実施形態において、グラム陰性細菌は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター属種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、セラチア菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ならびに現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネムおよびベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤併用への耐性を与えるＥＳＢＬ、ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−β−ラクタマーゼおよびＡｍｐＣ型ベータ−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）およびシュードモナス菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）のメンバーからなる群から選択される。
式Ｉの化合物で治療され得る感染症の例は、院内肺炎、***症、全身感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、嚢胞性線維症患者における肺感染症、肺感染症に罹患している患者、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、ならびに中枢神経系感染症を含む。
加えて、化合物を使用して、ヒト（および他の哺乳動物）のＧＩ管におけるヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染症を治療することができる。これらの細菌の排除は、消化不良症状の減少、消化性潰瘍再発および再出血の低減、胃がんリスクの低減等を含む健康転帰の改善に関連する。Ｈ．ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）および胃腸病に対するその影響を根絶することについてのより詳細な考察は、ｗｗｗ．ｉｎｆｏｒｍａｈｅａｌｔｈｃａｒｅ．ｃｏｍ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｓａｆ．（２００８）、７（３）において見ることができる。
この抗感染活性を呈するために、化合物は、治療有効量で投与される必要がある。「治療有効量」は、感染症を治療するために十分な、任意のそのような医学的治療に適用可能である合理的なベネフィット／リスク比の化合物の分量を記述するように意味付けられている。しかしながら、担当医は、健全な医学的判断の範囲内で、化合物の総１日投薬量を決めることが理解されよう。任意の特定の患者に対する特異的な治療有効用量レベルは、治療されている障害および該障害の重症度；用いられる特定化合物の活性；用いられる特定組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食生活；用いられる特定化合物の投与時期、投与経路および***率；治療の持続期間；用いられる特定化合物と合わせてまたは同時発生的に使用される薬物；ならびに医療技術において周知である類似要因を含む様々な要因によって決まることになる。しかしながら、一般指針として、総日用量は、典型的には、単回または分割用量で、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約５０００ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲となる。典型的には、ヒトの投薬量は、単回または複数回用量で、１日当たり約１０ｍｇから約３０００ｍｇまでの範囲となる。
経口、非経口、局所、経直腸、経粘膜および腸内を含む、感染病を治療するために典型的に使用される任意の経路が、化合物を投与するために使用され得る。非経口投与は、全身的効果を生成するための注射、または患部へ直接の注射を含む。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、くも膜下腔内、および眼内、鼻腔内、心室内注射または注入技術である。局所投与は、例えば、目、外耳および中耳感染症を含む耳、膣、開放創、表皮および真皮下の構造を含む皮膚、または他の下部腸管等、局所適用によって容易にアクセス可能なエリアの治療を含む。経粘膜投与は、鼻エアゾールまたは吸入適用を含む。
製剤
本発明の化合物は、抗生物質等の他の生物活性剤との類推により、ヒトまたは獣医学において使用するための任意の手法での投与用に製剤化され得る。そのような方法は当技術分野において公知であり、以下にまとめる。
組成物は、皮下、吸入によるもの、経口、局所または非経口等、当技術分野において公知である任意の経路による投与用に製剤化され得る。組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または、経口もしくは滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤等の液体調製物を含むがこれらに限定されない、当技術分野において公知である任意の形態であってよい。
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤／点眼剤および点耳剤、含浸包帯剤、ならびにエアゾールとして提示され得、保存剤、薬物透過を補助するための溶媒、および皮膚軟化剤等の適切な従来の添加物を含有し得る。そのような局所製剤は、クリーム剤または軟膏剤基剤、およびローション剤用のエタノールまたはオレイルアルコール等の従来の担体も含有し得る。そのような担体は、例えば、製剤の約１％から最大約９８％まで存在し得る。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態であってよく、結合剤、例えばアカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えばバレイショデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウム等の許容できる湿潤剤等、従来の添加剤を含有し得る。錠剤を、通常の医薬実務において周知の方法に従ってコーティングしてよい。
経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、もしくはエリキシル剤の形態であってよく、または、使用前の水もしくはその他適切なビヒクルによる再構成用の乾燥生成物として提示され得る。そのような液体調製物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えばアーモンド油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール等の油性エステル；保存剤、例えばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、および、必要に応じて、従来の香味剤または着色剤等、従来の添加物を含有し得る。
非経口投与のために、化合物および水が典型的である滅菌ビヒクルを利用して流体単位剤形が調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルまたは他の適切な溶媒に懸濁または溶解されてよい。溶液を調製する際、化合物を注射用水に溶解し、フィルターを滅菌した後、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、密封してもよい。有利には、局所麻酔薬保存剤および緩衝剤等の作用物質は、ビヒクルに溶解され得る。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填した後で凍結させ、水を真空下で除去してもよい。次いで、凍結乾燥粉末をバイアルに密封し、付属バイアルの注射用水を供給して、使用前に液体を再構成してよい。非経口懸濁剤は、化合物がビヒクルに溶解される代わりに懸濁され、減菌を濾過によって遂行できないことを除き、実質的に同じ方式で調製される。化合物を、エチレンオキシドへの曝露によって滅菌した後、滅菌ビヒクルに懸濁させてもよい。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。
組成物は、例えば、投与方法に応じて、約０．１重量％から約６０重量％までの活性材料を含有し得る。組成物が投薬量単位を含む場合、各単位は、例えば、約５〜５００ｍｇまでの活性成分を含有することになる。成人ヒト治療に用いられる際の投薬量は、投与の経路および頻度に応じて、例えば、１日当たり約１０から３０００ｍｇまでの範囲となる。
必要に応じて、本発明の化合物は、１種または複数の追加の抗菌剤（「追加の活性剤」）と組み合わせて投与され得る。追加の活性剤と組み合わせた本発明の化合物のそのような使用は、同時、別個または順次使用のためのものであってよい。
以下で提供される実施例および調製は、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに例証し例示するものである。本発明の範囲は、下記の実施例および調製の範囲によっていかようにも限定されないことを理解されたい。下記の実施例において、単一のキラル中心を持つ分子は、別段の注記がない限り、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を持つ分子は、別段の注記がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一エナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって取得できる。
実験手順
実験は概して、特に、酸素または水分感受性の試薬または中間体を用いる場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適切な場合には無水溶媒（概して、Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ製、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を含む市販の溶媒および試薬を、概してさらに精製することなく使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかで報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒の残存ピークを参照し、１００万分の１単位（ｐｐｍ、δ）で表現する。融点は補正されていない。低分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ）は、化学イオン化（アンモニウム）を利用するＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５９８９（登録商標）、または、アセトニトリル／水に０．１％ギ酸を加えたものの５０／５０混合物をイオン化剤として使用するＦｉｓｏｎｓ（またはＭｉｃｒｏ Ｍａｓｓ）大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）プラットフォームのいずれかで記録した。室温または周囲温度は、２０〜２５℃を指す。
他の実施例における手順を参照する合成では、反応条件（反応の長さおよび温度）は変動し得る。概して、反応に続いて薄層クロマトグラフィーまたは質量分析をし、適切な場合にはワークアップに供した。精製は実験間で変動し得、概して、溶媒および溶離液／勾配に使用される溶媒比は、適切なＲｆつまり保持時間を提供するように選択した。
上記の考察および以下の実施例において、下記の略号は下記の意味を有する。略号が定義されていない場合は、その一般に認められている意味を有する。
Ａｑ．＝水溶液
ｂｍ＝ブロード多重線
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｄ＝ブロード二重線
ｂｓ＝ブロード一重線
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ＝二重線
ｄｄ＝二重二重線
ｄｑ＝二重四重線
ｄｔ＝二重三重線
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＬＧ＝脱離基
ｍ＝多重線
Ｍ＝モル濃度
Ｍ％＝モルパーセント
ｍａｘ＝最大
ｍｅｑ＝ミリグラム当量
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｑ＝四重線
ｓ＝一重線
ｔまたはｔｒ＝三重線
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ｐ−ＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー
μＬ＝マイクロリットル
Ｎ＝規定度
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＨＣｌ＝塩酸
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＭＳ＝質量分析
ｒｔ＝室温
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯ＝エトキシ
Ａｃ＝アセテート
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
μＬ＝マイクロリットル
Ｊ＝カップリング定数
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＭＨｚ＝メガヘルツ
Ｈｚ＝ヘルツ
ｍ／ｚ＝質量対電荷比
ｍｉｎ＝分
ｐｐｔ＝沈殿物
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＰｙＢｏｐ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ錯体
Ｐｄテトラキス＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ＝Ｐｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（商標）ＢＩＮＡＰ３０
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔブチルエーテル
ＣＤＭＴ＝２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＰＰ＝トリフェニルホスフィン
ＴＰＰＯ＝トリフェニルホスフィンオキシド
ＤＭＥ＝ジメチルエーテル
ＩＰＡ＝イソプロパノール
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド／リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ｓａｔ．＝飽和
ＭｅＴＨＦ＝２−メチルテトラヒドロフラン
出発材料の調製
調製１
調製１Ａ
（＋／−）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートならびに個々のエナンチオマー（Ｒ）および（Ｓ）
ステップＡ） エチル２−（メチルスルホニル）プロパノエート
Figure 0005793766
 メチルスルフィン酸ナトリウム（１０３ｇ、９３７ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの一口丸底フラスコにおいて、エタノール（３５０ｍＬ）中の２−クロロプロピオン酸エチル（１０９ｇ、８９２ｍｍｏｌ）と合わせた。反応物を７７℃に２０時間加温し、次いで室温に冷却させた。セライトに通す濾過によって固体を除去し、フィルターパッドをエタノールで洗浄し、合わせた濾液を真空濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に懸濁させ、濾過によって固体を除去した。濾液を真空濃縮して、表題化合物を淡黄色油（５１ｇ、７３％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (t, J=7.05 Hz, 3 H) 1.67 (d,
J=7.47 Hz, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.83 - 3.92 (m, 1 H) 4.18 - 4.37 (m, 2 H).
ステップＢ） （＋／−）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、２．３３ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を、窒素下、１００ｍＬの二口丸底フラスコ内のヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＤＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル２−（メチルスルホニル）プロパノエート（１０．０ｇ、５５．４９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃に冷却し、１，２−ジブロモエタン（５．１７ｍＬ、５８．８）で滴下処理した。混合物を、終夜撹拌しながら室温に加温させた。混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、混合物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を５０％飽和塩化ナトリウム（４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空濃縮した。１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲル（３５０ｇ、２３０〜４００メッシュ）上で粗材料をクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を淡黄色油（７．９ｇ、５０％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 (t, J=7.05 Hz, 3 H) 1.64 (s,
3 H) 2.49 - 2.59 (m, 1 H) 2.78 (ddd, J=13.89, 10.16, 6.64 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3
H) 3.33 - 3.41 (m, 1 H) 3.46 - 3.54 (m, 1 H) 4.22 - 4.37 (m, 2 H).
ステップＣ） （＋／−）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートのキラル分離
粗製（＋／−）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１．８２ｋｇ）を、ＬＰ−６００カラムおよび溶離液としてのトルエンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な（＋／−）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１．６３ｋｇ）を得た。精製した材料をエタノール（７５ｇ／Ｌ）に溶解し、ＭＣＣ−２上でのキラルマルチカラムクロマトグラフィー（表１に収載されている条件）によって分割して、エナンチオマー１（７３８．４ｇ、保持時間＝４．７１９分、［α］５８９ ２０＝＋１４．１°）を９９％エナンチオマー純度で、およびエナンチオマー２番（７６３．８ｇ、保持時間＝４．０４０分）を９５％エナンチオマー純度で得た。エナンチオマーの純度は、キラルＨＰＬＣ、４．６×２５０ｍｍキラルパックＡＤ、１０μカラム、２１５ｎｍ波長、移動相：エタノール、定組成溶離によって、１ｍＬ／分、周囲温度で決定した。
Figure 0005793766
 エナンチオマー１は、エチル（２Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートであると決定された。
調製１Ｂ
ベンジル（＋／−）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートならびに個々のエナンチオマー（Ｒ）および（Ｓ）
ステップＡ） ベンジル２−クロロプロパノエート
ベンジルアルコール（２４２ｍＬ、２５３ｇ、２．３４ｍｏｌ）およびピリジン（２０４ｍＬ、２０４ｇ、２．５７ｍｏｌ）を塩化メチレン（２．５Ｌ）に溶解し、０℃に冷却した。温度を０℃から５℃の間に保ちながら、２−クロロプロパノイルクロリド（２５０ｍＬ、３２７ｇ、２．５７ｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、混合物を室温に終夜加温させた。混合物を、２０％クエン酸水溶液（２．５Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５Ｌ）、ブライン（２．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。得られた褐色液体（４５０ｇ）を少量の塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのショートパスに通して濾過した。濃縮後、粗製物をバルブ・ツー・バルブ蒸留（２＊１０〜２ミリバール、９０〜９５℃）によって精製して、表題化合物を淡黄色液体（４２０ｇ、９０％）として得た。1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz): δ ppm 1.75 (d, 3H, CH3), 4.45 (q, 1H, CHCl), 5.25 (s, 2H,
CH2Ar), 7.40 (m, 5H, ArH).
ステップＢ） ベンジル２−（メチルスルホニル）プロパノエート
調製１Ａにおいてエチル２−（メチルスルホニル）プロパノエートについて概説した一般的手順に準拠して、ベンジル２−クロロプロパノエートを表題化合物に変換した。表題化合物は、黄色液体（３８９ｇ、７０％）として取得された。1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz): δ ppm 1.65 (dt, 3H, CHCH3), 3.00 (s, 3H, SO2CH3),
3.95 (q, 1H, CH), 5.25 (m, 2H, CO2CH2Ar), 7.40 (m, 5H, ArH).
ステップＣ） ベンジル（＋／−）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
調製１Ａにおいてエチル（＋／−）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートについて概説した一般的手順に準拠して、ベンジル２−（メチルスルホニル）プロパノエートを表題化合物に変換した。表題化合物は、淡黄色液体（３００ｇ、５８％）として取得された。1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz): δ ppm 1.70 (s, 3H,
CH3), 2.60 (m, 1H, CH2CH2Br), 2.80 (m, 1H, CH2CH2Br),
3.00 (s, 3H, SO2CH3), 3.35 (m, 1H, CH2CH2Br),
3.50 (m, 1H, CH2CH2Br), 5.30 (m, 2H, CO2CH2Ar),
7.40 (m, 5H, ArH)
ステップＤ） ベンジル（＋／−）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートのキラル分離
Figure 0005793766
 ベンジル（＋／−）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（２７５ｇ）をイソプロパノール／アセトニトリル（９００ｍＬ）に溶解し、分析用ＳＦＣ−４機器、ＡＳ−Ｈカラム（３０×２５０）、ＣＯ２／プロパノール（９０／１０）移動相を使用し、１２０ｇ／分の流速で分割して、エナンチオマー１（９８ｇ、保持時間＝３．０９分、［α］５８９ ２０＝−１３．９°）を９９．９４％エナンチオマー純度で、およびエナンチオマー２（１０１．５ｇ、保持時間＝４．１８分、［α］５８９ ２０＝＋１１．６１°）を９７．７７％エナンチオマー純度で得た。
（Ｓ）−ベンジル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.65 (s, 3 H) 2.48 - 2.60 (m, 1 H) 2.74 - 2.86 (m, 1 H) 2.95
(s, 3 H) 3.25 - 3.37 (m, 1 H) 3.40 - 3.52 (m, 1 H) 5.16 - 5.31 (m, 2 H) 7.31 -
7.40 (m, 5 H)
[α]589 20
= -13.9o
（Ｒ）−ベンジル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.67 (s, 3 H) 2.51 - 2.61 (m, 1 H) 2.75 - 2.87 (m, 1 H) 2.97
(s, 3 H) 3.28 - 3.37 (m, 1 H) 3.40 - 3.60 (m, 1 H) 5.15 - 5.36 (m, 2 H) 7.30 -
7.48 (m, 5 H)
[α]589 20
= +11.61o
調製２
以下のスキーム２は、４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドおよびその対応するＲ−エナンチオマーの調製を例証するものである。調製２Ｂにおける反応シーケンスは、所望のエナンチオマーに到達するために、ベンジル（２Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートを出発材料として使用することを除いて、同じである。
Figure 0005793766
調製２Ａ
ジアステレオ異性体の混合物としての、化合物ＶＩ（Ｔ３）：４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの合成
Figure 0005793766
 ステップＡ） ４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物ＩＩＩ）
２−フルオロ−４−ヨードピリジン（２．２１ｋｇ、９．９１ｍｏｌ）を、機械的に撹拌しながら酢酸（７Ｌ）およびＨ２Ｏ（３．５Ｌ）の混合物に懸濁させた。混合物を終夜加熱還流した。室温に冷却後、固体を濾過除去し、真空濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（３Ｌ）中で撹拌し、濾過によって表題化合物（１．７２ｋｇ、７．７８ｍｏｌ）を淡黄色固体として収集した。1H-NMR: (DMSO-d6, 300 MHz):
δ 6.50 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 11.80 (s,
1H)
ステップＢ） 化合物ＩＶ（Ｔ１）：エチル４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（Ａ＝Ｅｔ）
周囲温度のテトラヒドロフラン（１７６ｍＬ）中の、上記ステップＡにおいて作製され得る４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１１．９ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の混合物に、エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（６．０８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）（化合物ＩＩ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を周囲温度に冷却させ、セライトパッドに通して濾過した。パッドを塩化メチレンで洗浄し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗油を精製した。所望の画分を単離し、回転蒸発によって溶媒を除去して、エチル４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートを固体として得た。４．７３ｇ。LCMS: (M+1) 428.2
ステップＣ） 化合物（Ｖ）Ｔ２：４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
周囲温度のテトラヒドロフラン／メタノール（４：１、６０ｍＬ）中の、上記ステップＢにおいて作製され得るエチル４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（３．２６ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物の溶液（水中０．９Ｍ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を塩酸水溶液（１Ｎ、１６ｍＬ）で酸性化し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸を固体として得た。３．０５ｇ。
LCMS: (M+1) 400.1
ステップＤ） 化合物（ＶＩ）Ｔ３：４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
周囲温度の塩化メチレン（７５ｍＬ）中の、上記ステップＣにおいて作製され得る４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（３．０１ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２．０８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１．３３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を、塩化メチレンおよび水で希釈した。相を分離し、水性物を塩化メチレンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗残渣とした。塩化メチレンおよびメタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗残渣を精製した。所望生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを固体として得た。３．６２ｇ。LCMS: (M-1) 497
調製２Ｂ
Ｔ６：（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの合成
Figure 0005793766
 ステップＡ） Ｔ４：ベンジル（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
周囲温度のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の、調製２ＡのステップＡにおいて作製され得る４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２．９ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０２ｇ、３１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンジル（２Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（６２．３ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を周囲温度に冷却させ、セライトパッドに通して濾過した。パッドを酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、真空濃縮して、橙色油を得た。ヘプタン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルパッドに通す濾過によって粗油を精製した。所望の画分を単離し、回転蒸発によって溶媒を除去して、ベンジル（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートを白色固体として得た。４４．９１ｇ。1NMR (CDCl3): 7.39-7.36
(5H, m), 7.03 (1H, d, J=1.76 Hz), 6.77 (1H, d, J= 7.03 Hz), 6.41 (1H, dd,
J=1.76 Hz, J=7.03 Hz), 5.21 (2H, d, J=1.56 Hz), 4.19-4.12 (1H, m), 3.82-3.75
(1H, m), 2.97 (3H, s), 2.47-2.42 (2H, m), 1.73 (3H, s) ppm.
ステップＢ） Ｔ５：（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
周囲温度のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）およびメタノール（３００ｍＬ）中の、上記ステップＡにおいて作製され得るベンジル（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（４４．９１ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（水中３．７６Ｍ、５６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去し、残渣を水に溶解した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、次いで濃塩酸（約ｐＨ２）で酸性化し、これによって白色沈殿物を得た。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、一定重量に真空乾燥させて、（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸を白色固体として得た。３３．２ｇ。LCMS: (M+1) 400.4 1NMR (CD3OD): 7.34 (1H, d,
J= 7.23), 7.03 (1H, d, J=1.76), 6.69 (1H, dd, J=1.95, J=7.23), 4.24-4.16 (1H,
m), 4.05-3.98 (1H, m), 3.14 (3H, s), 2.57-2.50 (1H, m), 2.35-2.28 (1H, m), 1.68
(3H, s) ppm.
ステップＣ） Ｔ６：（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
周囲温度の塩化メチレン（４００ｍＬ）中の、上記ステップＢにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（３３．１８ｇ、８３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２．３ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２２．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．９ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１４．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を、塩化メチレンおよび水で希釈した。相を分離し、水性物を塩化メチレンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣とした。粗残渣を、最低限のメタノールとともに塩化メチレン（約１５０ｍＬ）に溶解した。この溶液にヘプタン（４５０ｍＬ）を添加し、混合物を真空濃縮して１５０ｍＬとし、濾過した。固体をヘプタンで洗浄し、真空乾燥させて、（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを得た。２６．１ｇ。LCMS: (M-1) 497.6
調製３
Ｔ８：（２Ｒ）−４−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの合成
Figure 0005793766
 ステップＡ） Ｔ７：（Ｒ）−４−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
ネオペンチルジボロン（９．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７．１ｇ、６９ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、０．０３当量）を、磁気撹拌器および１２０ｍＬの添加漏斗を備えた２００ｍＬの丸底フラスコに添加した。調製２ＢのステップＢの生成物、（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸Ｔ５（９．２ｇ、２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、添加漏斗に添加した。系を窒素／真空でパージし、窒素下に保った。脱気したＤＭＳＯ（４５ｍＬ）を添加漏斗に添加した。系をＮ２で５分間再度パージした。Ｔ５溶液を、室温で２分間かけて反応混合物に添加し、次いで８０℃に加熱し、その温度でさらに１時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの水に注ぎ入れた。混合物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調整し、３０分間冷蔵した。暗色固体が形成され、濾過によって収集し、高真空下Ｐ２Ｏ５で３日間乾燥させて、１３ｇの固体生成物を得た。固体を１００ｍＬのＭｅＯＨに懸濁させ、１６ｇのシリカゲルを添加し、混合物を真空濃縮した。予め吸収させた材料をカートリッジに充填し、８０ｇのシリカゲルカラムに注入し、４５分でＤＣＭ中０から２０％ＭｅＯＨ（約８％ＭｅＯＨで生成物が溶出される）を使用して６０ｍＬ／分の流速で精製した。所望の画分を濃縮して、６．３ｇのオフホワイトの固体（７１％）を与えた。LCMS m/z 318.0 (M - ネオペンチル+ H), 396.1 (M - ネオペンチル+ DMSO + H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 0.93 (s, 6 H) 1.54 (s, 3 H) 2.14 (ddd, J=13.04, 10.69,
4.79 Hz, 1 H) 2.38 (ddd, J=13.18, 10.45, 5.86 Hz, 1 H) 3.16 (s, 3 H) 3.73 (s, 4
H) 3.77 - 3.92 (m, 1 H) 4.05 (ddd, J=12.40, 10.74, 4.98 Hz, 1 H) 6.33 (dd,
J=6.74, 1.27 Hz, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 7.59 (d, J=6.84 Hz, 1 H) 13.87 (br. s., 1
H).
ステップＢ） Ｔ８：（２Ｒ）−４−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
２００ｍＬのＴＨＦ中の、上記ステップＡの生成物Ｔ７（５．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（２．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物にＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミンを添加し、室温で３時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空濃縮して低体積約２０ｍＬとし、２０ｍＬのＥｔＯＡｃを液体に添加し、得られた混合物を冷蔵庫内に２０時間保った。得られた白色固体を濾過によって収集し、乾燥させて、２．８２ｇの表題化合物を与えた。LCMS m/z 341.71 (M-ネオペンチル+ H).
調製４
４−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（ジアステレオ異性体の混合物）
Figure 0005793766
 Ｔ９：４−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物は、４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オンを４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに使用したことを除き、調製２ＡステップＤにおけるＴ３の調製に類似する方法によって、匹敵する収率で製造した。
m/z+は367であった
（実施例１）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） １−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０．５３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４４６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、４ドラムバイアル内、１０ｍＬのジオキサン中で合わせた。反応混合物に窒素を１０分間吹き込んで発泡させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で終夜加熱した。反応物を、２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１：１の飽和重炭酸ナトリウム／水で希釈した。有機層を単離し、水層を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。有機層を合わせ、固体硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのショートパッドに通してＥｔＯＡｃで材料を溶離することによって粗材料を精製して、暗色固体（０．４２ｇ、１００％）を提供した。MS (LCMS) m/z 271.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 (s, 12 H) 6.46 (dd, J=2.54,
1.76 Hz, 1 H) 7.68 - 7.72 (m, 2 H) 7.72 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.85 - 7.90 (m, 2
H) 7.96 (d, J=1.76 Hz, 1 H).
ステップＢ） （２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
トリスジベンジリデンジパラジウム（２９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン−メタノール（５．０ｍＬ、１：１）中の、炭酸カリウム（３４３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（１３３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、および調製２Ｂにおいて記述されている通りに合成され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２４５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を８０℃に加熱し、終夜撹拌させた。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１：０〜９：１の酢酸エチル／メタノール）によって粗材料を精製して、無色残渣（５８ｍｇ、２３％）を提供した。MS (LCMS) m/z 513.7 (M-1).
ステップＣ） （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド
塩酸の溶液（３．０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を、０℃のジクロロメタン（３．０ｍＬ）およびメタノール（０．６ｍＬ）中の、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。２時間後、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、薄黄色固体（４７ｍｇ、９８％）を提供した。MS (APCI) m/z 431.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ ppm 1.71 (s, 3H), 2.36-2.43 (m, 1H), 2.59-2.68 (m,
1H), 3.09 (s, 3H), 3.96-4.05 (m 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 1.8, 2.3
Hz, 1H), 6.93-6.95 (m, 2H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82-7.92 (m, 5H), 8.31
(d, J = 2.3, 1H).
（実施例２）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） （２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（１３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を、２：１の１，４−ジオキサン−水（３．６ｍＬ）中の、炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）、［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ボロン酸（６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）、および調製２Ｂにおいて記述されている通りに合成され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を８０℃に加熱し、終夜撹拌させた。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（（１：１〜０：１ヘプタン／酢酸エチル）によって粗材料を精製して、白色残渣（９０ｍｇ、４７％）を提供した。MS (LCMS) m/z 473.7 (M-1).
ステップＢ） （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド
塩酸の溶液（２．５ｍＬ、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を、０℃の５：１のジクロロメタン−メタノール（２．５ｍＬ）中の、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を１：１のペンタン−ジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、薄黄色固体（３３ｍｇ、７６％）を提供した。MS (LCMS) m/z 391.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.69 (s, 3 H) 2.30 -
2.42 (m, 1 H) 2.56 - 2.69 (m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.93 - 4.06 (m, 1 H) 4.32 (td,
J=11.76, 4.98 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 7.00 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=16.39
Hz, 1 H) 7.30 - 7.42 (m, 3 H) 7.47 (d, J=16.39 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.02 Hz, 2
H) 7.75 (s, 1 H)
（実施例３）
（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（２−フェニルエチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） （２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（２−フェニルエチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
パラジウム（２０ｍｇ、活性炭素上５％）を、室温のエタノール（２ｍＬ）中の、実施例２ステップＡにおいて作製され得る（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および１，４−シクロヘキサジエン（０．２０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、２０．０当量）の窒素パージ溶液に添加した。反応物を３日間撹拌させた。混合物をシリカのプラグに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（（１：１〜０：１のヘプタン／酢酸エチル）によって粗材料を精製して、無色油（１４ｍｇ、２８％）を提供した。MS (LCMS) m/z 475.7 (M-1).
ステップＢ） （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（２−フェニルエチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド
塩酸の溶液（１．０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を、０℃の５：１のジクロロメタン−メタノール（１．２ｍＬ）中の、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（２−フェニルエチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を１：１のペンタン−ジクロロメタンで粉砕し、濾過し、ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、薄桃色固体（８ｍｇ、７０％）を提供した。MS (APCI) m/z 393.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.51 (s, 3 H) 2.00 - 2.14 (m, 1 H) 2.24 - 2.36
(m, 1 H) 2.63 - 2.74 (m, 2 H) 2.78 - 2.88 (m, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 3.58 - 3.73
(m, 1 H) 3.94 - 4.08 (m, 1 H) 6.16 - 6.26 (m, 2 H) 7.11 - 7.32 (m, 5 H) 7.55
(d, J=7.41 Hz, 1 H) 11.14 (br s, 1 H).
（実施例４）
（＋／−）−４−［４−｛４−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩
Figure 0005793766
 ステップＡ） １−ブロモ−４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゼン
ＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１、２００ｍＬ）中の、４−ブロモフェノール（１０．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（１４．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃に終夜加熱した。反応物を水に注ぎ入れ、エーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（４×２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮時に白色固体が沈殿し、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、Ａｎａｏｌｇｉｘ ＳＦ６５−２００ｇカラムにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９５：５）によって精製して、表題化合物を透明油（６．２８ｇ、３７％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.24 - 2.42 (m, 2 H) 3.50 - 3.64
(m, 2 H) 4.08 (t, J=5.66 Hz, 2 H) 6.74 - 6.86 (m, 2 H) 6.75 - 6.84 (m, 2 H).
ステップＢ） １−［３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル］−４，４−ジフルオロピペリジン
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の、１−ブロモ−４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゼン（１．８５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１．０ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃に終夜加熱し、次いで真空濃縮した。残渣をエーテルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ４０−８０ｇカラムにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）によって、表題化合物を透明油（１．０７ｇ、５０％）として得た。LCMS m/z 334.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.90 - 2.08 (m, 6 H) 2.47 - 2.64
(m, 6 H) 3.99 (t, J=6.34 Hz, 2 H) 6.75 - 6.81 (m, 2 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H).
ステップＣ） ４−［４−｛４−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
酢酸カリウム（１．２６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−［３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル］−４，４−ジフルオロピペリジン（１．０７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。１０分後、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．２２０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（２６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１００℃に加熱した。１時間後、反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（５５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、調製２Ａにおいて作製され得る（＋／−）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、続いて水（２．０ｍＬ）を添加した。透明溶液が生じた。Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（５１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を８０℃で終夜加熱した。１６時間後、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、酢酸エチル／ＤＣＭ １：１中、室温で１時間粉砕し、セライトに通して濾過した。濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。
Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ４０−８０ｇカラムにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２〜９５：５）によって、表題化合物を透明油（２１３ｍｇ、３４％）として得た。LCMS m/z 627.0/542.8 (M+1)
ステップＤ） （＋／−）−４−［４−｛４−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、１．０ｍＬ）を、１，４−ジオキサン／水（１：１、５ｍＬ）中の４−［４−｛４−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２０９ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、反応物を濃縮して白色固体を得、該固体を５０℃で１時間、２−プロパノールで粉砕した。表題化合物を濾過によって白色固体（１４６ｍｇ、塩酸塩、７５％）として単離した。LCMS m/z 542.8 (M+1)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 (s, 3 H) 2.22 (br. s., 3 H) 2.38 (br. s., 5 H) 3.11 (s, 3
H) 3.13 - 3.26 (m, 2 H) 3.31 (br. s., 2 H) 3.74 (br. s., 3 H) 4.14 (t, J=5.76
Hz, 3 H) 6.59 - 6.72 (m, 2 H) 7.05 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.63 - 7.79 (m, 3 H)
11.03 (br. s., 1 H) 11.18 (br. s., 1 H)
（実施例５）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） Ｃｉｓ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブタノール
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、ｃｉｓ−３−（４−ブロモフェニル）シクロブタノール（０．５００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０．６７１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８６４ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）およびパラジウムｄｐｐｆ（８９．９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱還流した。２時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をエーテルと水とに分配し、エマルションを濾過によって除去した。層を分離し、有機層を、水（２×）、次いでブライン（１×）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫｐ−ｓｉｌ ２５ｇカラムにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２）によって、表題化合物（４３０ｍｇ）を、１０％ｃｉｓ−３−（４−ブロモフェニル）シクロブタノールで汚染された透明油として得た。
ステップＢ） （２Ｒ）−４−｛４−［４−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
水（１．０ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、炭酸カリウム（３８８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、調製２Ｂにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ］ブタンアミド（７００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、およびｃｉｓ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブタノール（３８５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。透明溶液が生じた。Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（３８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１００℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶離するセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンと水とに分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ２５−４０ｇ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル １：１〜０５：９５）によって、表題化合物を固体（６２５ｍｇ、８６％）として得た。LCMS m/z 519.2/435.2 (M+1).
ステップＣ） （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＨＣｌ（水中１．０Ｎ、３．５８ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−｛４−［４−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（６２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、反応物を濃縮して褐色固体を得た。該固体を５０℃で３０分間、エタノールで粉砕した。冷却後、濾過によって表題化合物を白色固体（３８４ｍｇ、７４％）として得た。LCMS m/z 435.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 (s, 3 H) 1.83 - 1.98 (m, 2 H) 2.11 - 2.24 (m, 1 H) 2.44
(d, J=17.95 Hz, 1 H) 2.54 - 2.69 (m, 2 H) 2.83 - 3.00 (m, 1 H) 3.11 (s, 3 H)
3.65 - 3.84 (m, 1 H) 3.98 - 4.18 (m, 2 H) 6.65 (dd, J=7.02, 2.15 Hz, 1 H) 6.69
(d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.62 - 7.71 (m, 2 H) 7.74 (d,
J=7.02 Hz, 1 H) 11.17 (br. s., 1 H)
（実施例６）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） Ｔｒａｎｓ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブタノール
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、ｔｒａｎｓ−３−（４−ブロモフェニル）シクロブタノール（０．５００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０．６７１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８６４ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ｄｃｍ錯体（８９．９ｍｇ、０１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜加熱還流した。１６時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をエーテルと水とに分配し、エマルションを濾過によって除去した。濾液中の層を分離し、有機層を、水（２×）、次いでブライン（１×）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫｐ−ｓｉｌ ２５ｇカラムにおける精製（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２）によって、表題化合物を透明油（５０８ｍｇ、８４％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 (s, 12 H) 2.35 - 2.62 (m, 4
H) 3.54 - 3.71 (m, 1 H) 4.49 - 4.62 (m, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 3 H) 7.74 - 7.80
(m, 2 H).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−｛４−［４−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
水（１．０）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、炭酸カリウム（４９９ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、調製２Ｂにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ］ブタンアミド（９００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、およびｔｒａｎｓ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブタノール（４９５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。透明溶液が生じた。Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（４８２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１００℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶離するセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンと水とに分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ２５−４０ｇ上での精製（ヘキサン／酢酸エチル １：１〜０５：９５）によって、表題化合物を固体（３８３ｍｇ、４０％）として得た。LCMS m/z 517.8 (M-1).
ステップＣ） （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＨＣｌ（水中１．０Ｎ、２．１７ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−｛４−［４−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（３７５ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応物を濃縮して褐色固体を得た。該固体を５０℃で３０分間、２−プロパノールで粉砕した。冷却後、濾過によって表題化合物を白色固体（１８７ｍｇ、６０％）として得た。LCMS m/z 435.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.57 (s, 3 H) 2.11 - 2.23 (m, 1 H) 2.26 - 2.38
(m, 4 H) 2.38 - 2.48 (m, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 3.42 - 3.60 (m, 1 H) 3.74 (td,
J=12.00, 4.68 Hz, 1 H) 4.00 - 4.21 (m, 1 H) 4.25 - 4.42 (m, 1 H) 6.58 - 6.72
(m, 2 H) 7.36 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.61 - 7.71 (m, 2 H) 7.74 (d, J=7.22 Hz, 1 H)
11.17 (br. s., 1 H)
（実施例７）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ステップＡ） ８−（４−ブロモフェノキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール参考文献１（３．６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（３．００ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。トリフェニルホスフィン（４．９６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、滴下添加によってＤＩＡＤ（３．８３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間維持し、次いで室温に加温し、終夜撹拌した。水の添加によって反応物をクエンチし、エーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）、次いで水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ４０−１５０ｇカラムにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル ８：２）によって、表題化合物を白色ロウ状固体（２．８３ｇ、４７％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.58 - 1.69 (m, 2 H) 1.85 - 1.98
(m, 6 H) 3.92 - 4.02 (m, 4 H) 4.33 - 4.41 (m, 1 H) 6.76 - 6.84 (m, 2 H) 7.33 -
7.40 (m, 2 H)
参考文献１：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７１（２２）、８４２４〜８４３０；２００６
ステップＢ） ４−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサノン
１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（４５ｍＬ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の８−（４−ブロモフェノキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（２．８ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を５０℃に加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却し、固体重炭酸ナトリウムの添加によって中和した。反応物をエーテル（１×）で抽出し、得られた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ Ｓｉｌ １００ｇ上での精製（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）によって、表題化合物を白色固体（２．０９ｇ、８７％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.02 - 2.13 (m, 2 H) 2.21 - 2.41
(m, 4 H) 2.61 - 2.74 (m, 2 H) 4.62 - 4.71 (m, 1 H) 6.81 - 6.89 (m, 2 H) 7.37 -
7.44 (m, 2 H)
ステップＣ） ４−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサノール
水素化ホウ素ナトリウム（７７．３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、室温のエタノール（１０ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサノン（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０分後、反応物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）の添加によってクエンチした。反応物を濃縮し、得られた残渣をエーテルと１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）とに分配した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ１５−１２ｇカラムにおける精製（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２）によって、表題化合物を白色固体（３６０ｍｇ、７２％）として得た。
ステップＤ） ４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］シクロヘキサノール
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、４−（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキサノール（３４５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０．３８８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４９９ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）およびパラジウムｄｐｐｆ（５２．３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱還流した。２時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をエーテルと水とに分配し、エマルションを濾過によって除去した。濾液中の層を分離し、有機層を、水（２×）、次いでブライン（１×）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ１５−１２ｇカラムにおける精製（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２）によって、表題化合物を白色固体（４００ｍｇ、９９％）として得た。LCMS m/z 319.6/301.6 (M+1).
ステップＥ） （２Ｒ）−４−［４−｛４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
水（１．０）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、炭酸カリウム（３５２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、調製２Ｂにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ］ブタンアミド（６３４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、および４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］シクロヘキサノール（４０５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。透明溶液が生じた。Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（３４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を８０℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶離するセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンと水とに分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ２５−４０ｇ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル １：１〜０５：９５）によって、表題化合物を固体（４４４ｍｇ、６２％）として得た。LCMS m/z 563.8/479.7 (M+1)
ステップＦ） （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＨＣｌ（水中１．０Ｎ、２．３７ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［４−｛４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（４４４ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応物を濃縮して褐色固体を得た。該固体を５０℃で３０分間、エタノールで粉砕した。冷却後、濾過によって表題化合物を白色固体（２０３ｍｇ、５４％）として得た。LCMS m/z 479.7 (M+1)
（実施例８）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ステップＡ） エチル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
４−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２．５７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（８．８ｇ、５１．１０ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．６０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。層を分離し、有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ６５−２００ｇカラムにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル ９５：０５〜９：１）によって、表題化合物（透明油）を異性体の混合物（１１．１ｇ、８５％）として得た。
Figure 0005793766
ステップＢ） （＋／−）−［ｃｉｓ−４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メタノールおよび（＋／−）−［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（３．６９ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）を、０℃のエタノール（１００ｍＬ）中のエチル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（２．５０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。氷浴に呼気させながら、反応物を室温に加温させた。２日後、反応物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌの添加によって泡立ちがやむまで（ｐＨ５〜６）クエンチした。反応物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１×）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫｐ−ｓｉｌ １００ｇカラムにおける精製（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜６：４）によって、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓシクロヘキシルメタノールを透明油として得た。
（＋／−）−［ｃｉｓ−４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メタノール（３８７ｍｇ、１８％）
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30
- 1.65 (m, 12 H) 1.64 - 1.76 (m, 1 H) 1.76 - 1.94 (m, 3 H) 3.33 - 3.64 (m, 3 H)
3.80 - 4.01 (m, 2 H) 4.59 - 4.75 (m, 1 H).
（＋／−）−［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メタノール
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.86
- 1.11 (m, 2 H) 1.16 - 1.31 (m, 1 H) 1.31 - 1.64 (m, 7 H) 1.64 - 1.77 (m, 1 H)
1.78 - 1.93 (m, 3 H) 1.99 - 2.14 (m, 2 H) 3.35 - 3.67 (m, 4 H) 3.80 - 4.04 (m,
1 H) 4.63 - 4.79 (m, 1 H).
ステップＣ） （＋／−）−２−（｛ｃｉｓ−４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
４−ブロモフェノール（０．３４４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（＋／−）−［ｃｉｓ−４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メタノール（０．３８７ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。トリフェニルホスフィン（０．４７４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、滴下添加によってＤＩＡＤ（０．３６５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、水の添加によって反応物をクエンチし、エーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）、次いで水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して透明油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫｐ−ｓｉｌ １００ｇカラムにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン／酢酸エチル ９：１）によって、表題化合物を白色固体（３２４ｍｇ、４８％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41 - 1.75 (m, 11 H) 1.75 - 1.98
(m, 4 H) 3.39 - 3.54 (m, 1 H) 3.70 - 3.80 (m, 2 H) 3.83 - 3.97 (m, 2 H) 4.55 -
4.69 (m, 1 H) 6.66 - 6.82 (m, 2 H) 7.29 - 7.42 (m, 2 H).
ステップＤ） （＋／−）−２−［（ｃｉｓ−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝シクロヘキシル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、（＋／−）−２−（｛ｃｉｓ−４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．３ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０．２４７ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３１９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ｄｃｍ錯体（３３．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱還流した。２８時間後、反応物を濃縮した。残渣をエーテルと水とに分配し、エマルションを濾過によって除去した。濾液中の層を分離した。有機層を、水（２×）、次いでブライン（１×）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫｐ−ｓｉｌ １０ｇカラムにおける精製（ヘキサン／酢酸エチル ９５：５）によって、表題化合物を白色固体（１９０ｍｇ、５６％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30 - 1.38 (m, 12 H) 1.39 - 1.78
(m, 11 H) 1.78 - 1.97 (m, 4 H) 3.44 - 3.56 (m, 1 H) 3.84 (dd, J=6.74, 1.66 Hz,
2 H) 3.88 - 4.00 (m, 2 H) 4.61 - 4.75 (m, 1 H) 6.85 - 6.94 (m, 2 H) 7.67 - 7.80
(m, 2 H)
ステップＥ） （２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−｛［ｃｉｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
水（１．０）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）、調製２Ｂにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ］ブタンアミド（２１０．０ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、および（＋／−）−２−［（ｃｉｓ−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝シクロヘキシル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１７５ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。透明溶液が生じた。Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（１１３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１００℃に加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶離するセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルとブラインとに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ１５−１２ｇカラムにおける精製（ヘキサン／酢酸エチル＝１：９）によって、表題化合物を固体（１４０ｍｇ、５０％）として得た。LCMS m/z 659.8 (M-1).
ステップＦ） （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＨＣｌ（水中１．０Ｎ、１．０２ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−｛［ｃｉｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１３５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応物を濃縮して白色固体を得た。該固体を５０℃で３０分間、エタノールで粉砕した。冷却後、濾過によって表題化合物を白色固体（９０ｍｇ、９０％）として得た。LCMS m/z 493.7 (M+1).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.38 - 1.70 (m, 12 H) 1.79 (br. s., 1 H) 2.09 -
2.24 (m, 1 H) 2.42 (ddd, J=13.07, 11.12, 4.68 Hz, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.68 -
3.83 (m, 2 H) 3.87 (d, J=6.63 Hz, 2 H) 4.10 (d, J=6.44 Hz, 1 H) 6.55 - 6.75 (m,
2 H) 6.94 - 7.10 (m, 2 H) 7.61 - 7.80 (m, 3 H) 11.15 (br. s., 1 H)
（実施例９）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） （＋／−）−２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
表題化合物（９８７ｍｇ、７０．３％）は、（＋／−）−［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メタノール（８１５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェノール（０．７２４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）から、実施例８ステップＣにおいて（＋／−）−２−（｛ｃｉｓ−４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランについて記述されているものに類似する手順によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.02 - 1.35 (m, 3 H) 1.36 - 1.64
(m, 5 H) 1.66 - 1.90 (m, 3 H) 1.90 - 2.01 (m, 2 H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 3.51
(dt, J=11.02, 5.22 Hz, 1 H) 3.61 (tt, J=10.98, 4.24 Hz, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 2
H) 3.88 - 4.00 (m, 1 H) 4.68 - 4.79 (m, 1 H) 6.71 - 6.82 (m, 2 H) 7.31 - 7.42
(m, 2 H)
ステップＢ） （＋／−）２−［（ｔｒａｎｓ−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝シクロヘキシル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
表題化合物（６２４ｍｇ、６１．５ｍｍｏｌ）は、（＋／−）−２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボラン（７４２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）から、実施例８ステップＤにおいて（＋／−）−２−［（ｃｉｓ−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝シクロヘキシル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランについて記述されているものに類似する手順によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.03 - 1.63 (m, 20 H) 1.65 - 1.90
(m, 3 H) 1.90 - 2.01 (m, 2 H) 2.03 - 2.15 (m, 2 H) 3.45 - 3.55 (m, 1 H) 3.55 -
3.67 (m, 1 H) 3.72 - 3.85 (m, 2 H) 3.89 - 3.97 (m, 1 H) 4.70 - 4.79 (m, 1 H)
6.88 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.78 Hz, 2 H)
ステップＣ） （２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（４８９ｍｇ、４９．７％）は、（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ］ブタンアミド（７４２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および２−［（ｔｒａｎｓ−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝シクロヘキシル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（６２０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）から、実施例８ステップＥにおいて（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−｛［ｃｉｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドについて記述されているものに類似する手順によって調製した。LCMS m/z 659.8 (M-1).
ステップＤ） （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（３００ｍｇ、８３％）は、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（４８０ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）から、実施例８ステップＦにおいて（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドについて記述されているものに類似する手順によって調製した。LCMS m/z 493.7 (M+1)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 - 1.23 (m, 4 H) 1.54 (s, 3 H) 1.58 - 1.72 (m, 1 H) 1.81
(br. s., 4 H) 2.06 - 2.21 (m, 1 H) 2.41 (s, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.25 - 3.41 (m,
1 H) 3.74 (br. s., 1 H) 3.80 (d, J=6.44 Hz, 2 H) 3.98 - 4.17 (m, 1 H) 6.48 -
6.71 (m, 2 H) 6.85 - 7.06 (m, 2 H) 7.52 - 7.78 (m, 3 H) 11.15 (s, 1 H)
（実施例１０）
（２Ｒ）−４−［４−｛２−フルオロ−４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） （＋／−）−２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
表題化合物（８８５ｍｇ、８１．６％）は、（＋／−）−［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メタノール（６００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−フルオロフェノール（５８８ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）から、実施例８ステップＣにおいて（＋／−）−２−（｛ｃｉｓ−４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランについて記述されているものに類似する手順によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.03 - 1.21 (m, 2 H) 1.21 - 1.36
(m, 1 H) 1.35 - 1.50 (m, 1 H) 1.49 - 1.66 (m, 4 H) 1.65 - 1.99 (m, 5 H) 2.03 -
2.17 (m, 2 H) 3.44 - 3.55 (m, 1 H) 3.60 (tt, J=10.98, 4.24 Hz, 1 H) 3.72 (d,
J=6.24 Hz, 2 H) 3.86 - 4.00 (m, 1 H) 4.70 - 4.80 (m, 1 H) 6.59 (ddd, J=8.88,
2.83, 0.98 Hz, 1 H) 6.68 (dd, J=10.54, 2.73 Hz, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 1 H)
ステップＢ） （＋／−）−２−［（ｔｒａｎｓ−４−｛［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝シクロヘキシル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
表題化合物（３６６ｍｇ、３７．１％）は、（＋／−）−２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．８８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボラン（０．６９２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）から、実施例８ステップＤにおいて（＋／−）−２−［（ｃｉｓ−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝シクロヘキシル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランについて記述されているものに類似する手順によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.03 - 1.31 (m, 3 H) 1.35 (s, 12
H) 1.37 - 1.47 (m, 1 H) 1.47 - 1.64 (m, 4 H) 1.65 - 1.90 (m, 3 H) 1.94 (dd,
J=13.27, 2.93 Hz, 2 H) 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 3.41 - 3.55 (m, 1 H) 3.55 - 3.66
(m, 1 H) 3.76 (d, J=6.44 Hz, 2 H) 3.88 - 3.99 (m, 1 H) 4.70 - 4.78 (m, 1 H)
6.55 (dd, 1 H) 6.67 (dd, J=8.39, 2.34 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.29, 7.32 Hz, 1 H)
ステップＣ） （２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メトキシ｝フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（３６６ｍｇ、６５．５ｍｍｏｌ）は、（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ］ブタンアミド（０．４１０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）および（＋／−）−２−［（ｔｒａｎｓ−４−｛［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝シクロヘキシル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．３５８ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）から、実施例８ステップＥにおいて（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−｛［ｃｉｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドについて記述されているものに類似する手順によって調製した。LCMS m/z 677.8 (M-1)
ステップＤ） （２Ｒ）−４−［４−｛２−フルオロ−４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製
表題（０．１６ｇ、６２．６％）化合物は、（２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メトキシ｝フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．３５ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）から、実施例８ステップＦにおいて（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドについて記述されているものに類似する手順によって調製した。LCMS m/z 511.7 (M+1)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.25 (m, 4 H) 1.57 (s, 3 H) 1.60 - 1.75 (m, 1 H) 1.83
(br. s., 4 H) 2.08 - 2.24 (m, 1 H) 2.35 - 2.48 (m, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 3.28 -
3.44 (m, 1 H) 3.65 - 3.80 (m, 1 H) 3.84 (d, J=6.64 Hz, 2 H) 4.01 - 4.22 (m, 1
H) 6.47 (dt, J=7.18, 1.88 Hz, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 6.87 (dd, J=8.79, 2.54 Hz, 1
H) 6.94 (dd, J=13.38, 2.44 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=8.98 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.23
Hz, 1 H) 9.24 (br. s., 1 H) 11.15 (s, 1 H)
（実施例１０Ａ〜１０Ｎ）
下記の化合物は、実施例６から実施例１０において記述されている手順によって調製でき、ここで、適切なアルコールまたはその保護誘導体が用いられる。前駆体の合成を記述するために使用される方法は、当業者には同様に公知である。
Figure 0005793766
Figure 0005793766
Figure 0005793766
（実施例１１）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタノエート
エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（２５．０２ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−フェニルピリジン−２−オール（１２．４０ｇ、７２．４３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４９．７０ｇ、１５２．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を撹拌し、６０℃で終夜加熱した。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、有機物を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗固体を得た。Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ６５−４００ｇカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物を精製し、ヘプタン中酢酸エチル（３０〜８０％）で溶離して、表題化合物を白色固体（１６．７９ｇ、６１．４％）として得た。LC-MS m/z 378.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 (t, J=7.12 Hz, 3 H) 1.58 (s,
2 H) 2.41 - 2.62 (m, 2 H) 3.09 (s, 3 H) 3.90 - 4.01 (m, 1 H) 4.20 - 4.32 (m, 3
H) 6.40 - 6.45 (m, 1 H) 6.73 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.37
- 7.46 (m, 2 H) 7.50 - 7.55 (m, 2 H).
ステップＢ） （＋／−）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸
調製２ＢステップＢにおいて（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸について概説した一般的手順に準拠して、（＋／−）−エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタノエートを表題生成物に変換した。表題化合物は、白色固体（６９．８３ｇ、９５．２４％）として取得された。LC-MS m/z 350.5(M+1).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.57 (s, 3 H) 2.13 - 2.24 (m, 1 H) 2.39 - 2.47
(m, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 3.83 - 3.99 (m, 1 H) 4.02 - 4.16 (m, 1 H) 6.59 - 6.63
(m, 1 H) 6.66 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.35 - 7.56 (m, 3 H) 7.64 - 7.87 (m, 3 H)
13.87 (br. s., 1 H).
ステップＣ） （２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸を提供するためのキラル分離
（＋／−）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸（６９．８３ｇ）を塩化メチレン／エタノール（２Ｌ）に溶解し、分析用ＳＦＣ−４機器、ＡＳ−Ｈカラム（３０×２５０）、ＣＯ２／プロパノール（８５／１５）移動相に調整剤としてイソプロピルアミンを加えたものを使用し、１２８ｇ／分の流速で分割して、エナンチオマー１（２２．５ｇ、保持時間＝３．０９分、［α］５８９ ２０＝＋３５．９６°）を９６．４６％エナンチオマー純度で、およびエナンチオマー２（２６．６３ｇ、保持時間＝４．１８分）を９８．４８％エナンチオマー純度で得た。エナンチオマー２は表題化合物と決定された。
ステップＤ） （２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製
調製２ＡステップＤにおいて４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドについて概説した一般的手順に準拠して、トリエチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用し、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸を表題生成物に変換した。表題化合物は、白色固体（５．１５ｇ、８０．２４％）として取得された。LC-MS m/z 449.7(M+1).
ステップＥ） （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｎ、２０ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（５．１５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を２時間続けた。反応物を真空濃縮し、濃縮時に白色固体が沈殿した。固体を５０℃で３０分間、２−プロパノール（１５０ｍＬ）で粉砕し、次いで濾過によって収集した。表題化合物は、白色固体（３．８５ｇ、９２％）として取得された。LC-MS m/z 365.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.58 (s, 3 H) 2.10 - 2.23 (m, 1 H) 2.37 - 2.48
(m, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 3.69 - 3.82 (m, 1 H) 4.04 - 4.19 (m, 1 H) 6.63 - 6.68
(m, 1 H) 6.70 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.41 - 7.55 (m, 3 H) 7.68 - 7.75 (m, 2 H)
7.77 (d, J=6.83 Hz, 1 H) 11.17 (br. s., 1 H). [α]589 20 = +33.21o.
（実施例１２）
（２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） ２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（７８９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０５ｍＬ、０．２Ｍ）中の４−ブロモ−３−フルオロフェノール（４．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．５２ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、無色油を得た。材料を２５ｇシリカガードカラムに注入し、ヘプタン中０〜５％ＥｔＯＡｃを用いる３３０ｇカラムにおいて実行した。所望の材料を濃縮して、１９００ｍｇ（３３％）の透明無色油を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.56 - 1.77 (m, 3 H) 1.82 - 1.89
(m, 2 H) 1.89 - 2.07 (m, 1 H) 3.62 (m, J=11.37, 4.07, 4.07, 1.37 Hz, 1 H) 3.85
(ddd, J=11.32, 10.05, 3.02 Hz, 1 H) 5.38 (dd, J=3.12 Hz, 1 H) 6.76 (ddd,
J=8.88, 2.73, 1.07 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=10.34, 2.73 Hz, 1 H) 7.35 - 7.46 (m, 1
H).
ステップＢ） ２−（４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を窒素下でテトラヒドロフラン（２２ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、−７８℃に冷却した。これに、リチウムジイソプロピルアミドを溶液滴下で５分間かけて添加した（６００ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（９４８ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に終夜加温させた。混合物を、水および１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応物をジエチルエーテル（３×）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１．１７ｇ（９３％）の固体と油との薄黄色混合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.57 - 1.78 (m, 3 H) 1.85 - 1.93
(m, 2 H) 1.95 - 2.08 (m, 1 H) 2.21 (d, J=2.34 Hz, 3 H) 3.61 (m, J=11.27, 3.98,
3.98, 1.46 Hz, 1 H) 3.78 - 3.88 (m, 1 H) 5.41 (t, J=3.12 Hz, 1 H) 6.81 (dd,
J=8.98, 1.37 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=16.98 Hz, 1 H)
ステップＣ） ２−［３−フルオロ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
酢酸カリウム（８１０ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、ｐ−ジオキサン（４１ｍＬ、０．１Ｍ）中の２−（４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１１７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。１０分後、ビス（ピナコラト）ジボラン（１２３０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（９６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１００℃に１８時間加熱した。追加で１００ｍｇの触媒を添加した。さらに２４時間後、追加で１００ｍｇの触媒を添加した。さらに２４時間（計６６時間）後、材料をセライトに通して濾過し、濃縮し、１２０ｇのシリカカラム（ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）に注入した。生成物を濃縮して、６７７ｍｇ（５０％）を黄金褐色油として得た。若干のビス（ピナコラト）ジボラン不純物を含有している。部分ＮＭＲ1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 (s, 12 H) 1.56 - 1.78 (m, 3
H) 1.82 - 1.95 (m, 2 H) 1.96 - 2.07 (m, 1 H) 2.16 (d, J=2.15 Hz, 3 H) 3.57 -
3.68 (m, 1 H) 3.70 - 3.92 (m, 1 H) 5.50 (t, J=2.93 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.39 Hz,
1 H) 7.51 (t, J=7.71 Hz, 1 H)
ステップＤ） （２Ｒ）−４−｛４−［２−フルオロ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（１５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ、０．１Ｍ）および水（０．５ｍＬ）中の、炭酸カリウム（３７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、２−［３−フルオロ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、および調製２ＢステップＣにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２６７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた懸濁液を１００℃に加熱し、６６時間撹拌させておいた。材料を冷却し、セライトに通して濾過し、濃縮して、２５６ｍｇ（９９％ＴＹ）の白色固体を得た。LCMS m/z 579.8 (M-1). 芳香族およびジエーテル性（ｄｉｅｔｈｅｒｉｃ）ＴＨＰプロトンを捕捉する部分ＮＭＲ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.97 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.64 (m, 1 H) 6.46 (dt, J=7.02, 1.85
Hz, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 7.01 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=8.98 Hz, 1 H) 7.68
(d, J=7.02 Hz, 1 H)
ステップＥ） （２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（２Ｒ）−４−｛４−［２−フルオロ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（３３５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジオキサンに溶解した。この溶液に、１ｍＬのジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ、１ｍＬの水を添加した。得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。材料をメタノールで希釈し、濃縮した（３×）。ジクロロメタンを添加し、混合物を１８時間撹拌した。溶液は色を留めており、微粒子が懸濁していた。混合物を濾過すると、１３．３ｍｇ（６％）の白色固体が残った。LCMS m/z 413.6 (M+1) 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.71 (s, 3 H) 2.14 (d,
J=1.56 Hz, 3 H) 2.33 - 2.46 (m, 1 H) 2.54 - 2.68 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 3.91 -
4.05 (m, 1 H) 4.24 - 4.40 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.75 - 6.86 (m, 2
H) 7.23 (t, J=8.68 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=6.83 Hz, 1 H)
（実施例１３）
（２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Figure 0005793766
 Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（０．１当量）を、ジオキサン：水（０．１Ｍ、５：１混合物）中の、炭酸カリウム（３．０当量）、（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ボロン酸（２０１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、および調製２Ｂにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１．０当量）の混合物に添加した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで溶離した。濾液を真空濃縮し、次いで、実施例１２ステップＥにおいて（２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの形成について記述されている通りの標準的なＴＨＰ脱保護ステップに供した。LCMS m/z 397.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.58 (s, 3 H) 2.17 (td, J=12.20, 5.07 Hz, 1 H)
2.36 (s, 3 H) 2.44 (td, J=12.15, 4.98 Hz, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 3.75 (td, J=12.00,
4.68 Hz, 1 H) 4.12 (td, J=11.90, 5.07 Hz, 1 H) 6.43 - 6.52 (m, 1 H) 6.56 (s, 1
H) 7.05 - 7.24 (m, 2 H) 7.47 (t, J=8.10 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 9.25
(br. s., 1 H) 11.14 (s, 1 H)
（実施例１４）
（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 表題化合物は、（２，３−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１１４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１３の一般的な方法論に準拠して調製した。収率９９ｍｇ（４１％）の黄色固体。LCMS m/z 401.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.58 (s, 3 H) 2.18 (td, J=12.20, 4.88 Hz, 1 H)
2.38 - 2.48 (m, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 3.77 (td, J=12.00, 4.88 Hz, 1 H) 4.13 (td,
J=11.90, 5.07 Hz, 1 H) 6.50 (dt, J=7.02, 1.85 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.28 -
7.37 (m, 1 H) 7.37 - 7.44 (m, 1 H) 7.54 (m, J=10.17, 8.13, 8.13, 1.66 Hz, 1 H)
7.79 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 9.25 (s, 1 H) 11.12 (s, 1 H)
（実施例１５）
（２Ｒ）−４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 表題化合物は、（４−クロロフェニル）ボロン酸（１１３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１３の一般的な方法論に準拠して調製した。水中３５〜５０％アセトニトリルを使用して、生成物を精製した。収率１１２ｍｇ（４７％）の黄色固体。LCMS m/z 399.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.57 (s, 3 H) 2.09 - 2.23 (m, 1 H) 2.38 - 2.48
(m, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 3.75 (td, J=11.95, 4.78 Hz, 1 H) 4.12 (td, J=11.81, 5.07
Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=7.12, 2.05 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.52 - 7.57
(m, 2 H) 7.72 - 7.80 (m, 3 H) 9.24 (br. s., 1 H) 11.14 (s, 1 H)
（実施例１６）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［４−（４−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 表題化合物は、（４−メチルフェニル）ボロン酸（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１３の一般的な方法論に準拠して調製した。収率７９ｍｇ（３５％）の黄色固体。LCMS m/z 379.6 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.57 (s, 3 H) 2.11 - 2.22 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H)
2.37 - 2.47 (m, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 3.74 (td, J=11.95, 4.78 Hz, 1 H) 4.11 (td,
J=11.90, 5.07 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=7.12, 2.05 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=1.76 Hz, 1 H)
7.30 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=8.00 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 9.24
(br. s., 1 H) 11.17 (s, 1 H)
（実施例１７）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 表題化合物は、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（１１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から、実施例１３の一般的な方法論を使用して調製した。収率３５ｍｇ（１５％）の黄色固体。LCMS m/z 395.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.57 (s, 3 H) 2.11 - 2.23 (m, 1 H) 2.35 - 2.47
(m, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 3.68 - 3.79 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 4.10 (td, J=11.85,
5.17 Hz, 1 H) 6.60 - 6.68 (m, 2 H) 7.03 (d, J=8.98 Hz, 2 H) 7.60 - 7.76 (m, 3
H) 9.25 (s, 1 H) 11.18 (s, 1 H)
（実施例１８）
（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（５ｍＬ、５：１混合物）中の、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルボロン酸（１３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、および調製２ＢステップＣにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。粗材料を濃縮し、１２ｇのシリカカラムに注入し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルを使用して実行した（精製中に若干の材料が失われた）。材料を濃縮して、４４ｍｇ（１５％）の薄黄色ガラスを得た。LCMS m/z 505.7 (M-1)
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（５８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この溶液に、１ｍＬのジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ、１ｍＬの水を添加した。ＬＣＭＳにより、反応の完了をモニターした。終夜静置後、固体が沈殿した。固体を濾過によって収集し、真空乾燥させて、２５ｍｇ（６８％）の薄黄色固体を得た。LCMS m/z 423.5 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 (s, 3 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 2.36 - 2.46 (m, 1 H) 3.10
(s, 3 H) 3.65 - 3.79 (m, 1 H) 4.03 - 4.15 (m, 1 H) 4.28 (s, 4 H) 6.59-6.66 (m,
2 H) 6.94 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.67-7.73 (m, 1 H)
（実施例１９）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
調製２ＢステップＣにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのｐ−ジオキサンに溶解した。この溶液に、１ｍＬの水および０．５ｍＬの水中４Ｍ ＨＣｌを添加した。ＬＣＭＳにより、反応の完了をモニターした。完了したら（１０分）、反応混合物を濃縮し、メタノールから再結晶させた。１１５ｍｇ（４６％）の白色固体が濾過によって単離された。LCMS m/z 415.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (s, 3 H) 2.04 - 2.14 (m, 1 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 3.08
(s, 3 H) 3.62 - 3.72 (m, 1 H) 3.96 - 4.06 (m, 1 H) 6.62 (dd, J=7.13, 1.86 Hz, 1
H) 6.94 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 9.23 (br. s., 1 H) 11.04
(s, 1 H)
ステップＢ） ２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
酢酸カリウム（４７７ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのバイアル内、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−メチルインドール（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７２５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ｄｃｍ錯体（１７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。バイアルに蓋をし、８０℃に加熱し、反応物を終夜撹拌しながらこの温度で加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、５ｇのシリカプラグに通して濾過した。この濾液を濃縮し、ヘキサン中０〜１０％酢酸エチルを使用する８０ｇのシリカカラムにおいて精製して、２０２ｍｇ（３３％）の透明無色油を与えた。LCMS m/z 258.3 (M+1) 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ ppm 1.39 (s, 21 H) 2.40 (s, 3 H) 6.24 (s, 1 H) 7.25
(d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.08 (s, 1 H)
ステップＣ） （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（９３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（２．５ｍＬ、５：１混合物）中の、炭酸カリウム（１１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（８６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、および（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ナイロンフィルターに通して濾過し、濃縮した。材料を最小量のＤＭＳＯに溶解し、１３ｇのｃ１８カラムに注入した。勾配は、水中２５〜４５％までのアセトニトリルで実行した。所望の材料を濃縮して、２５ｍｇ（２２％）の薄褐色固体を得た。LCMS m/z 418.5 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 (s, 3 H) 2.13 - 2.24 (m, 1 H) 2.32 - 2.46 (m, 1 H) 2.39
(s, 3 H) 3.12 (s, 3 H) 3.69 - 3.78 (m, 1 H) 4.06 - 4.16 (m, 1 H) 6.20 (s, 1 H)
6.65 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=7.22, 1.95 Hz, 1 H) 7.31-7.39 (m, 2
H) 7.70 (d, J=7.22 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 9.25 (br. s., 1 H) 11.11 (br. s., 1
H) 11.23 (br. s., 1 H)
（実施例２０）
（２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（３３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（８ｍＬ、５：１混合物）中の、炭酸カリウム（８３２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−クロロフェニル）ボロン酸（２２７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、および調製２ＢステップＣにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。粗材料を濃縮して、１１８８ｍｇ（２３６％）の不純な薄黄色固体を得た。LCMS m/z 499.7 (M-1)
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１１８８ｍｇの不純物質、１ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この溶液に、１ｍＬのジオキサン中４Ｍ ＨＣｌおよび１ｍＬの水を添加した。ＬＣＭＳにより、反応の完了をモニターした。完了したら、反応混合物を濃縮し、最小量のジメチルスルホキシドおよび水に再溶解し、５ｇのｃ１８ガードカラムに注入した。０．１％トリフルオロ酢酸を加えた水中１０〜４０％アセトニトリルを用いる７５ｇのｃ１８カラムにおいて、この材料を精製した。所望の材料を濃縮して、４３４ｍｇ（８８％）の薄黄色固体を得た。LCMS m/z 417.5 (M+1).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 (s, 3 H) 2.10 - 2.23 (m, 1 H) 2.37 - 2.47 (m, 1 H) 3.11
(s, 3 H) 3.69 - 3.82 (m, 1 H) 4.04 - 4.19 (m, 1 H) 6.44 - 6.52 (m, 1 H) 6.58
(s, 1 H) 7.42 (dd, J=8.29, 1.85 Hz, 1 H) 7.56 - 7.67 (m, 2 H) 7.77 (d, J=7.02
Hz, 1 H) 11.12 (br. s., 1 H)
（実施例２１）
（２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ：（２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（３．８９ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ）、エチル（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（７．６８ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）、（（Ｒ）−エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートを使用したことを除き、２Ａ化合物ＩＶステップＢの調製のようにして作製され得るもの）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２；ＤＣＭ錯体（０．６０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに投入し、窒素でフラッシュし、メチルテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）に溶解した。水（３７ｍＬ）中の三塩基性リン酸カリウム（１１．４５ｇ、５３．９４ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、反応物を６５℃に４５分間加熱した。反応物を冷却させ、水層を分離した。有機物をフラスコに戻し、水（２５ｍＬ）中の水酸化リチウム（１．３１ｇ、５３．８８ｍｍｏｌ）を有機物に添加し、混合物を５５℃に１時間加熱した。混合物を冷却させ、水層を分離した。有機物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で洗浄し、セライト（３ｇ）で処理し、濾過した。フィルターパッドを水（２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を６Ｎ ＨＣｌ水溶液で滴下処理して、ｐＨ３およびクリーム色の沈殿物を得た。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体（６．５０ｇ、９０．９９％）として得た。HPLC/MS m/z 398 (M+1)
1H NMR
(d-6-DMSO) σ 7.70 (d, J = 7.43Hz, 1H), 7.51
(t, J = 9.37 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 13.27, 2.34 Hz, 1H), 6.87 (dd,
J = 8.59, 2.73 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.95 (dt, J = 6.42, 1.95 Hz,
1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 2.46-2.37 (m,
1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.55 (s, 3H).
ステップＢ：（２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
（２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（２．３８ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１．３８ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに投入し、窒素でフラッシュし、２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ−メチルモルホリン（０．９２ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）で処理し、８５分間撹拌した。ＭｅＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のＴＨＰ−ヒドロキシルアミン（０．９４ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下添加し、反応物を４５分間撹拌した。水層を分離し、ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を、不純物を含有する固体ガラス（３．６７ｇ）として得た。LCMS m/z 495.7 (M-1). 次のステップにおいてそのまま使用した。
ステップＣ：（２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（３４．７ｍｇ、６９．９ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（８．８ｍｇ、３４．９ｍｍｏｌ）をエタノール（２７７．６ｕＬ）に溶解し、７５℃の油浴に浸漬した。反応物をこの温度で１時間撹拌し、冷却させた。水（６００ｕＬ）を溶液に添加し、反応物を終夜撹拌した。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの粉末（２２ｍｇ、７６．３３％）として得た。LCMS m/z 413.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 (s, 3 H) 2.11 - 2.22 (m, 1 H) 2.37 - 2.47 (m, 1 H) 3.10
(s, 3 H) 3.68 - 3.79 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.05 - 4.16 (m, 1 H) 6.44 - 6.50
(m, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 6.89 (dd, J=8.68, 2.44 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=13.37, 2.44
Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.98, 8.98 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 11.14 (br.
s., 1 H).
（実施例２２）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド
８ｍＬのチューブに、０．１５ｍｍｏｌの２−ブロモ−１，３，４−トリフルオロベンゼン（３２ｍｇ）、１．０ｍＬの調製３において作製され得る（２Ｒ）−４−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドのＤＭＦ溶液（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、０．１０ｍＬのＫ２ＣＯ３水溶液（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ ＥｎＣａｔ（商標）（７５ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃で１４時間振とうした。出発材料の完全消費をＬＣＭＳによって確認し、主要ピークはイオン化による所望のカップリング生成物として確認された。次いで、混合物を２ｍＬのジオキサンで希釈し、３５０ｍｇのセライトを添加した。得られた混合物を室温で１５分間振とうし、次いで濾過した。濾液に０．５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を添加し、得られた混合物を室温で４時間振とうした。次いで反応混合物をジェネバック内で濃縮した。次いで、残渣を２ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、濾過し、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＤＢ ５ｕ １９×１００ｍｍカラム、０．０１％ＴＦＡを加えた水中１から６０％ＡＣＮを使用し、２２ｍＬ／分の流速で１２分間の実行時間にわたって精製した。純粋な所望生成物、１０ｍｇのオフホワイトの固体（１６％）が取得された。LCMS m/z 419.2 (M+H), 837.3 (2M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm
1.54 (s, 3 H) 2.14 (td, J=12.26, 5.18 Hz, 1 H) 2.39 - 2.44 (m, 1 H) 2.46 (s, 3
H) 3.72 (td, J=12.01, 4.88 Hz, 1 H) 4.09 (td, J=11.96, 4.79 Hz, 1 H) 6.37 (d,
J=7.03 Hz, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 7.27 (t, J=9.18 Hz, 1 H) 7.59 (qd, J=9.38, 4.88
Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 11.08 (br. s., 1 H).
（実施例２３）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［４−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 実施例２３は、実施例２２において記述されている一般的な方法論を使用して行った。表題化合物は、対応する臭化物（０．１５ｍｍｏｌ）：４−（４−ブロモフェニル）−２−メチルピリミジンから製造した。単離された生成物は、オフホワイトの固体、２１ｍｇ（３１％）である。LCMS m/z 457.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.94 (s, 3 H)
1.59 (ddd, J=13.23, 11.18, 5.08 Hz, 1 H) 1.81 (ddd, J=13.23, 11.18, 5.08 Hz, 1
H) 2.07 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.10 - 3.21 (m, 1 H) 3.52 (ddd, J=12.55, 11.08,
5.27 Hz, 1 H) 6.07 (dd, J=7.13, 2.05 Hz, 1 H) 6.14 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.08 (d,
J=7.23 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.79 Hz, 2 H) 7.32 (d, J=5.66 Hz, 1 H) 7.64 (m,
J=8.79 Hz, 2 H) 8.12 (d, J=5.66 Hz, 1 H).
（実施例２４）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 実施例２４は、実施例２２において記述されている一般的な方法論を使用して行った。表題化合物は、対応する臭化物（０．１５ｍｍｏｌ）：５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから製造した。単離された生成物は、オフホワイトの固体、１１ｍｇ（１６％）である。LCMS m/z 445.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.94 (s, 3 H)
1.58 (ddd, J=13.23, 11.38, 5.47 Hz, 1 H) 1.75 - 1.84 (m, 1H) 2.41 (s, 3 H) 3.14
(td, J=12.01, 4.69 Hz, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 3.45 - 3.58 (m, 1 H) 6.02 (d, J=2.15
Hz, 1 H) 6.04 (dd, J=7.13, 2.05 Hz, 1 H) 6.08 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 6.97 (d,
J=2.15 Hz, 1 H) 7.02 - 7.07 (m, 3 H) 7.20 (d, J=8.59 Hz, 2 H).
（実施例２５）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 実施例２５は、実施例２２において記述されている一般的な方法論を使用して行った。表題化合物は、対応する臭化物（０．１５ｍｍｏｌ）：４−（４−ブロモフェニル）−２−メチルオキサゾールから製造した。単離された生成物は、オフホワイトの固体、７ｍｇ（１０％）である。LCMS m/z 446.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.55 (s, 3 H)
2.14 (td, J=12.21, 5.08 Hz, 1 H) 2.34 - 2.45 (m, 1 H) 2.65 (s, 3 H) 3.08 (s, 3
H) 3.73 (td, J=11.91, 4.69 Hz, 1 H) 4.09 (td, J=11.91, 5.08 Hz, 1 H) 6.68 (dd,
J=7.23, 2.15 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.85 -
7.92 (m, 2 H) 8.02 - 8.08 (m, 2 H) 9.18 - 9.31 (m, 1 H) 11.13 (s, 1 H).
（実施例２６）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 実施例２６は、実施例２２において記述されている一般的な方法論を使用して行った。表題化合物は、対応する臭化物（０．１５ｍｍｏｌ）：３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから製造した。単離された生成物は、白色固体、１４ｍｇ（１７％）である。LCMS m/z 447.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.58 (s, 3 H) 2.11 -
2.25 (m, 1 H) 2.37 - 2.48 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 3.12 (s, 3 H) 3.44 (br. s., 1
H) 3.76 (td, J=11.91, 4.69 Hz, 1 H) 4.13 (td, J=11.91, 5.08 Hz, 1 H) 6.72 (dd,
J=7.23, 2.15 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.92
(d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.08 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 9.29 (br. s., 1 H) 11.17 (s, 1 H).
（実施例２７）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［４−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 実施例２７は、実施例２２において記述されている一般的な方法論を使用して行った。表題化合物は、対応する臭化物（０．１５ｍｍｏｌ）：５−（４−ブロモフェニル）−２−メチルピリミジンから製造した。単離された生成物は、オフホワイトの固体、１９ｍｇ（２８％）である。LCMS m/z 457.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.58 (s,
3 H) 2.13 - 2.24 (m, 1 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 3.12 (s, 3 H) 3.76
(td, J=12.06, 4.79 Hz, 1 H) 4.13 (td, J=11.91, 4.88 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=7.13,
2.05 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.85 - 7.96 (m,
4 H) 9.10 (s, 2 H).
（実施例２８）
（２Ｒ）−４−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） １−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−ベンゼン
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−フェノール（９６２ｍｇ、５．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２５ｍＬ）に溶解した炭酸カリウム（２８．３ｇ、１８１ｍｍｏｌ）の溶液をいずれも窒素下で添加した。反応混合物に２−クロロ−２，２−ジフルオロアセトフェノン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５５分間にわたって５％酢酸エチル９５％ヘプタンから１００％酢酸エチル）により、透明油（９５０ｍｇ、７８％）を与えた。LCMS m/z 531.7(M-1) 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.85 (s, 1 H) 6.92
(dd, J=8.88, 2.63 Hz, 1 H) 7.05 (t, 1 H) 7.38 (t, 1 H)
ステップＢ） （２Ｒ）−４−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
調製３において作製され得る（２Ｒ）−４−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２４０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−ベンゼン（１５９ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３ｍＬ）を、撹拌子付きの５ｍＬマイクロ波バイアルに添加し、続いて水（０．３０ｍＬ）およびＰｄ ＩＩ ＥｎＣａｔ（１２８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波反応器内、１２０℃で４５分間照射した。反応物をセライトの薄膜に通して濾過し、酢酸エチルですすぎ、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（４５分間にわたって１５％酢酸エチル８５％ヘプタンから１００％酢酸エチル）、次いで（追加で５分間、５％ＭｅＯＨ９５％酢酸エチル）によって生成物を白色固体（１２０ｍｇ、４５％）として得た。LC-MS m/z 531.7(M-1).
ステップＣ） （２Ｒ）−４−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１２０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ塩化水素の溶液（１．７ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物をメタノール０．５ｍＬの添加によってクエンチした。反応物を濃縮し、次いで、逆相クロマトグラフィー（方法：９５％水／５％メタノール（初期条件）線形勾配から５％水／９５％メタノールを１０．０分間、次いで保持、０％水／１００％メタノールを１．０分間。流速１．５ｍＬ／分、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナ（２） Ｃ１８ ４．６×１５０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製し、白色固体が単離された（２５ｍｇ、２５％）。LC-MS m/z 449.5(M+1) 保持時間1.82 1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 1.68 - 1.75
(m, 3 H) 2.38 (ddd, J=13.42, 11.07, 5.17 Hz, 2 H) 2.59 (ddd, J=13.46, 10.83,
5.17 Hz, 2 H) 3.09 - 3.13 (m, 3 H) 3.94 (ddd, J=12.83, 11.07, 5.17 Hz, 1 H)
4.31 (ddd, J=12.93, 10.88, 5.27 Hz, 1 H) 6.64 (dt, J=7.07, 1.93 Hz, 1 H) 6.73
(s, 1 H) 6.93 - 6.99 (m, 1 H) 7.05 - 7.09 (m, 1 H) 7.09 - 7.13 (m, 1 H) 7.59 -
7.64 (m, 1 H) 7.71 (d, J=7.02 Hz, 1 H)
（実施例２９）
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） ２−（４−ブロモフェノキシ）ピリジン
１−メチル−２−ピロリジノン（１．０ｍＬ）中の、銅粉（６．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸カリウム（４８４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、３．５当量）、４−ブロモフェノール（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、および２−ブロモピリジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１４０℃に５日間加熱した。１Ｍ水酸化ナトリウムの溶液（１５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中３０％酢酸エチル）によって粗材料を精製して、無色油（１９０ｍｇ、７６％）を提供した。MS (LCMS) m/z 250.4 (M+1).
ステップＢ） ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピリジン
表題化合物（０．２３ｇ、１００％）は、２−（４−ブロモフェノキシ）ピリジン（２６６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボラン（１９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から、実施例１２ステップＣにおいて２−［３−フルオロ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製について記述されているものに類似する一般的手順によって調製した。MS (LCMS) m/z 298.5 (M+1).
ステップＣ） ２−メチル−２−（メチルスルホニル））−４−｛２−オキソ−４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（２１２ｍｇ、５８％）は、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピリジン（２３９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）から、実施例１ステップＢにおいて（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製について記述されているものに類似する手順によって調製できる。MS (LCMS) m/z 540.8 (M-1).
ステップＤ） Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド
メタノール（２５ｍＬ）を、室温の１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（４．９ｍＬ）中の２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２１２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を１０：１ジエチルエーテル−メタノールで粉砕し、濾過し、減圧下で乾燥させて、白色固体（１６８ｍｇ、８８％）を提供した。LCMS m/z 458.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ ppm 1.73 (s, 3H), 2.41 (ddd, J=13, 10.5, 5 Hz, 1H),
2.67 (ddd, J=13, 10.5, 5 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 4.06 (ddd, J=13, 11, 5 Hz, 1H),
4.39 (ddd, J=13, 11, 5 Hz, 1H), 6.97-7.00 (m, 2H), 7.25 (br d, J=8.7 Hz, 1H),
7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.56 (ddd, J=7.4, 5.8, 0.9 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 3H),
8.33 (ddd, J=8.7, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 8.47 (ddd, J=5.8, 1.9, 0.6 Hz, 1H).
（実施例３０）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） ３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール
３−（４−ヨードフェノキシ）プロパン−１−オール（３１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）（Ｑｕ，Ｗ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）、５０、３３８０〜３３８７を参照）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３９７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３３８ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８３．４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、脱気した１，４−ジオキサン（９．０ｍＬ）を添加した。反応物を窒素下８０℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黒色固体を得た。ヘプタン−酢酸エチル（４０％酢酸エチル）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］プロパン−１−オールを透明油（２１２．５ｍｇ、６７．２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm 1.24 (s, 12H), 2.02 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 4.06 (t, J= 6.05,
2H), 6.66 (d, J= 8.59, 2H), 7.53 (d, J = 8.98, 2H).
ステップＢ） ４−（４−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
調製２Ａにおいて調製され得る４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（３０１ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール（２１２ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５６．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をフラスコ中に合わせ、真空下に置き、窒素にさらした。脱気したジメトキシエタン（２．０ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）を添加し、反応物を窒素下８０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に真空蒸発させた。ジクロロメタン−メタノール勾配（１％〜２５％）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、４−（４−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを黄色油（１２０ｍｇ、３６．９％）として溶離した。LCMS 521 (M-1).
ステップＣ） Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
４−（４−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１２０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（５．０ｍＬ）およびメタノール（０．５０ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いでシリカゲル上に真空蒸発させた。ジクロロメタン−メタノール勾配（１％〜２５％）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、表題化合物を白色泡状物（２０．８ｍｇ、２０．１％）として得た。1H NMR: 400 MHz, (CD3OD) δ ppm
1.71 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.38 (ddd, J=13.2, 10.8, 4.8 Hz, 1H), 2.53-2.62 (m,
1H), 3.11 (s, 3H), 3.76 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.88-3.96 (m, 1H), 4.14 (t, J=6.3
Hz, 2H), 4.29 (ddd, J=12.5, 10.8, 4.9 Hz, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.7 Hz,
2H), 7.62-7.69 (m, 3H). LCMS: 437.2 (M-1).
（実施例３１）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） ４−｛４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
調製２Ａにおいて調製され得る４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（３２０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−１−オール（２０２ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）（Ｔａｋａｓｈｉｍａ，Ｈ．ら、ＷＯ２００８１０５５１５を参照）、炭酸カリウム（４４８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５６．８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をフラスコ中に合わせ、真空下に置き、窒素にさらした。脱気したジメトキシエタン（２．０ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）を添加し、反応物を窒素下８０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に真空蒸発させた。ジクロロメタン−メタノール勾配（１％〜２５％）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、４−｛４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを白色泡状物（２１３．３ｍｇ、６５．６％）として得た。LCMS 507.5 (M+1).
ステップＢ） Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
４−｛４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２１３ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（５．０ｍＬ）およびメタノール（０．５０ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣を最低限のジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、エーテルで希釈して、沈殿物を作製した。懸濁液を室温で終夜撹拌した。得られた固体を沈降させ、液体をデカントで除いた。固体をエーテルで２回すすぎ、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物を白色固体（１６４ｍｇ、９２．４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ ppm 1.72 (s, 3H), 1.83-1.91 (m, 2H), 2.41 (ddd, J=13.4, 10.9, 5.4
Hz, 1H), 2.66 (ddd, J=13.6, 10.8, 5.4 Hz, 1H), 2.76 (m, 2H), 3.10 (s,
3H), 3.59 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.05 (ddd, J=12.5, 10.5, 5.2 Hz, 1H), 4.38 (ddd,
J=12.9, 10.7, 5.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.38 (br
d, J=8.3 Hz, 2H), 7.66 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J=7.1 Hz, 1H). LCMS: 423.3 (M+1).
（実施例３２）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［２−（３−ヒドロキシシクロブチル）エトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） ３−（２−｛［Ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）シクロブタノール
３−（２−｛［Ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）シクロブタノン（５．１１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００６０６３２８１）を、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（５４８ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、発泡がやむまで２０分間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）シクロブタノール（３．５８ｇ、６９．６％）を透明油として得た。部分１Ｈ ＮＭＲは、シス−トランス異性体の約３．５：１混合物を示した。(CDCl3, δ ppm, 主なピークは4.08 (五重線, J = 7.42, 0.78H) および4.34 (五重線, J = 6.83, 0.22H)である。
ステップＢ） Ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）｛２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロブチル］エトキシ｝シラン
３−（２−｛［Ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）シクロブタノール（３．５８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピランおよび４−トルエンスルホン酸ピリジン塩を添加し、反応物を室温で４８時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、ヘプタン−酢酸エチル勾配（５％酢酸エチル、次いで２０％酢酸エチル）を用いるシリカゲル上で精製して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）｛２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロブチル］エトキシ｝シラン（４．６６ｇ、１０５％）を乳白色の油として得た。部分１Ｈ ＮＭＲは、未知のシス−トランス異性体の約４：１混合物を示した。(CDCl3, δ ppm, 主なピークは、4.05 (m, 0.80H), 4.30 (m, 0.20H), 4.52 (m, 0.20H), 4.56 (m, 0.80H)である。
ステップＣ） ２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロブチル］エタノール
Ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）｛２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロブチル］エトキシ｝シラン（４．６６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｎ、１．６６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）に溶解した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を真空蒸発させ、ヘプタン−酢酸エチル勾配（１０％酢酸エチル、次いで５０％酢酸エチル）を用いるシリカゲル上で精製して、２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロブチル］エタノール（２．１４ｇ、１００％）を黄色油として得た。部分１Ｈ ＮＭＲは、未知のシス−トランス異性体の約４：１混合物を示した。(CDCl3, δ ppm, 主なピークは、4.07 (m, 0.80H), 4.35 (m, 0.20H), 4.54 (m, 0.20H), 4.56 (m, 0.80H)である。
ステップＤ） ２−（｛３−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］シクロブチル｝オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロブチル］エタノール（１．０８ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。トリフェニルホスフィン（２．１２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−フェノール（１．１２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を溶解するまで撹拌した。ジエチルアゾジカルボキシレート（１．４５ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を反応物に滴下添加し、次いで、反応物を室温に加温し、４８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、透明油を得た。ヘプタン−酢酸エチル（１５％酢酸エチル）を用いるシリカゲル上での精製により、２−（｛３−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］シクロブチル｝オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（６２２ｍｇ、３２．４％）を透明油として得た。部分１Ｈ ＮＭＲは、未知のシス−トランス異性体の約４：１混合物を示した。(CDCl3, δ ppm, 主なピークは、4.08 (m, 0.80H), 4.38 (m, 0.20H), 6.74 (d, J = 8.98, 2H), 7.34 (d, J
= 9.18, 2H)である。
ステップＥ） ２−［（３−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル｝シクロブチル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
２−（｛３−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］シクロブチル｝オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（６２２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６１２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５２１ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１２８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、脱酸素化した１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）を添加した。反応物を窒素下８０℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、エーテルで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空蒸発させて、黒色油を得た。ヘプタン−酢酸エチル（３３％酢酸エチル）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、２−［（３−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル｝シクロブチル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを透明油（８４５ｍｇ、１２０％）として得た。部分１Ｈ ＮＭＲは、未知のシス−トランス異性体の約３．５：１混合物を示した。(CDCl3, δ ppm, 主なピークは、1.31 (s, 12H), 4.08 (m, 0.78H), 4.38 (m, 0.22H), 6.85 (d, J = 8.59,
2H), 7.72 (d, J = 8.79, 2H)である。
ステップＦ） （２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−｛２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロブチル］エトキシ｝フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
調製２Ｂにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（３３４ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）、２−［（３−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル｝シクロブチル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３２４ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、およびパラジウムＩＩ ＥｎＣａｔ（１７２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をフラスコ中に合わせ、真空下に置き、窒素にさらした。脱酸素化した１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）を添加し、反応物を窒素下８０℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。セライトを酢酸エチルで洗浄し、濾液をシリカゲル上に真空蒸発させた。ジクロロメタン−メタノール勾配（１％〜２５％）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−｛２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロブチル］エトキシ｝フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを黄褐色泡状物（３８６ｍｇ、８９．１％）として得た。LCMS 645.8 (M-1).
ステップＧ） （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［２−（３−ヒドロキシシクロブチル）エトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−｛２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロブチル］エトキシ｝フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（３８６ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（６．０ｍＬ）およびメタノール（０．６０ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いで真空蒸発させて、黄色油を得た。残渣を最小量のメタノール（０．５０ｍＬ）に溶解し、エーテルで希釈して、黄色沈殿物を得た。この懸濁液を室温で終夜撹拌した。この固体を沈降させ、液体をデカントで除いた。固体をエーテルで２回すすぎ、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物を白色固体（２２９ｍｇ、８０．５％）として得た。1H NMR (スペクトルの分解が不十分) (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.55 - 1.63 (m, 2 H) 1.69 - 1.73 (m, 3 H) 1.87 - 1.97 (m, 3 H)
2.11 (t, J=6.83 Hz, 0 H) 2.36 - 2.50 (m, 3 H) 2.61 - 2.72 (m, 1 H) 3.08 - 3.11
(m, 3 H) 3.99 - 4.10 (m, 4 H) 4.32 - 4.42 (m, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 7.00 -
7.07 (m, 3 H) 7.67 - 7.73 (m, 2 H) 7.87 (t, J=10.54 Hz, 1 H). LCMS 479.6
(M+1).
（実施例３３）
（＋／−）−４−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） （＋／−）−４−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（１３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、２〜５ｍＬのマイクロ波バイアル内、ジオキサン：水（５ｍＬ、４：１）中の、炭酸カリウム（２２１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸（２７１ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、および調製２Ａにおいて作製され得る４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応物を９０℃で終夜加熱した。反応物を濾過し、樹脂を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ１５−１２ｇカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物を精製し、ヘプタン中酢酸エチル（０〜８０％）で溶離して、表題化合物を白色固体（１０５ｍｇ、４２．８％）として得た。LC-MS m/z 487.7 (M-1).
ステップＢ） （＋／−）−４−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
１，４−ジオキサン中ＨＣｌの４．０Ｍ溶液（５ｍＬ）を、０℃の水（１．０ｍＬ）を加えたジクロロメタン（５ｍＬ）中の（＋／−）−４−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。氷浴を除去し、反応物を室温に加温させた。３０分（ＴＬＣによる完了）後、反応物を濃縮して、粗白色固体を得た。粗製物をイソプロパノール（５ｍＬ）中で終夜粉砕した。固体を濾過によって収集し、イソプロパノール（５ｍＬ）、イソプロパノール：ヘプタン（１：１、５ｍＬ）、ヘプタン（５ｍＬ）、およびエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、白色固体（８６．１ｍｇ、９９％）を得た。LC-MS m/z 405.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.57 (s, 3 H) 2.10 - 2.23 (m, 1 H) 2.39 - 2.48
(m, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 3.71 - 3.81 (m, 1 H) 4.05 - 4.15 (m, 1 H) 6.78 - 6.89
(m, 2 H) 7.27 - 7.35 (m, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.63 - 7.82 (m, 4 H).
（実施例３４）
（＋／−）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） （＋／−）−４−［４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
（＋／−）−４−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドについて概説した一般的手順（実施例３３ステップＡ）に準拠して、調製２Ａにおいて作製され得る（＋／−）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、および（６−メトキシ−２−ナフチル）ボロン酸を表題生成物に変換した。表題化合物は、白色固体（４５２．７ｍｇ、８５．３％）として取得された。LC-MS m/z 529.7 (M+1).
ステップＢ） Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（＋／−）−４−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドについて概説した一般的手順（実施例３３ステップＢ）に準拠して、（＋／−）−４−［４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを表題生成物に変換した。表題化合物は、白色固体（１０１．２ｍｇ、６９．９％）として取得された。LC-MS m/z 445.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.59 (s, 3 H) 2.13 - 2.27 (m, 1 H) 2.37 - 2.49
(m, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.70 - 3.84 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.06 - 4.25 (m, 1 H)
6.77 - 6.89 (m, 2 H) 7.18 - 7.26 (m, 1 H) 7.38 (d, J=2.54 Hz, 1 H) 7.76 - 7.86
(m, 2 H) 7.87 - 7.97 (m, 2 H) 8.29 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 11.18 (br. s., 1 H).
（実施例３５）
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−ピリジン−４−イルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） （＋／−）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−ピリジン−４−イルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
実施例３３ステップＡにおいて（＋／−）−４−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドについて概説した一般的手順に準拠して、調製２Ａにおいて調製され得る（＋／−）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、および４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジンを表題生成物に変換した。表題化合物は、白色固体（１６１ｍｇ、６１％）として取得された。LC-MS m/z 526.7 (M+1).
ステップＢ） （＋／−）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−ピリジン−４−イルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド
実施例３３ステップＢにおいて（＋／−）−４−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドについて概説した一般的手順に準拠して、（＋／−）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−ピリジン−４−イルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを表題生成物に変換した。表題化合物は、白色固体（９０ｍｇ、６２％）として取得された。LC-MS m/z 442.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.58 (s, 3 H) 2.09 - 2.24 (m, 1 H) 2.44 (m, 1 H)
3.11 (s, 3 H) 3.72 - 3.82 (m, 1 H) 4.07 - 4.22 (m, 1 H) 6.69 - 6.78 (m, 1 H)
6.84 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.12
(d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.36 (d, J=5.86 Hz, 2 H) 8.93 (d, J=6.25 Hz, 2 H) 11.15
(br. s., 1 H)
（実施例３６）
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−キノリン−７−イルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） キノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４０ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を、０℃の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のキノリン−７−オール（９３０ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジによって滴下添加した。添加後、氷浴を除去し、反応物を室温に加温させ、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ２５−４０ｇカラムおよびヘプタン中酢酸エチル（０〜４０％）の溶離液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を橙白色固体（１．５４ｇ、８６．７％）として得た。LC-MS m/z 278.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.42 - 7.57 (m, 2 H) 7.95 (d,
J=8.98 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.54 Hz, 1 H) 8.20 - 8.29 (m, 1 H) 8.97 - 9.06 (m, 1
H).
ステップＢ） ７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
酢酸カリウム（３９１ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのバイアル内、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の、キノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（３７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４０５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ｄｃｍ錯体（３２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。バイアルに蓋をし、８０℃に加熱し、この温度で終夜撹拌した。反応物を冷却させ、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、セライト（約１インチ）に通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ１５−２４ｇカラムおよび溶離液としてのヘプタン中酢酸エチル（０〜５０％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗材料を精製して、表題化合物を白色固体（２７７ｍｇ、８１．３％）として得た。LC-MS m/z 256.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.40 (s, 12 H) 7.40 - 7.45 (m, 1
H) 7.81 (d, J=8.01 Hz, 1 H) 7.88 - 7.95 (m, 1 H) 8.12 - 8.18 (m, 1 H) 8.62 (d,
J=0.78 Hz, 1 H) 8.83 - 9.01 (m, 1 H)
ステップＣ） （＋／−）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−キノリン−７−イルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
実施例３３ステップＡにおいて（＋／−）−４−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドについて概説した一般的手順に準拠して、調製２Ａにおいて作製され得る（＋／−）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、および７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを表題生成物に変換した。表題化合物は、白色固体（２２１ｍｇ、８８．１％）として取得された。LC-MS m/z 500.7 (M+1).
ステップＤ） Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−キノリン−７−イルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド、塩酸塩
実施例３３ステップＢにおいて（＋／−）−４−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドについて概説した一般的手順に準拠して、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−キノリン−７−イルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを表題生成物に変換した。分取ＨＰＬＣを使用して精製を実施して、表題化合物を白色固体（６５．５ｍｇ、３２．８％）として得た。LC-MS m/z 416.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 (s, 3 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 3.12
(s, 3 H) 3.72 - 3.86 (m, 1 H) 4.09 - 4.22 (m, 1 H) 6.84 - 6.88 (m, 1 H) 6.90
(d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 7.83 (d, J=7.23 Hz, 1 H) 7.93 - 8.02
(m, 1 H) 8.10 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.40 - 8.47 (m, 1 H)
8.94 - 9.02 (m, 1 H) 9.27 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 11.17 (s, 1 H).
（実施例３７）
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） ４−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピリジン
アゾジカルボン酸ジエチル（４．４４ｍＬ、ｍｍｏｌ、４０％）を、窒素下０℃のＴＨＦ（４０．６ｍＬ）中の、２−ピリジン−４−イル−エタノール（１．００ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５６ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、および４−ブロモフェノール（１．４０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。反応物を室温に加温させ、終夜撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗材料をエーテル：ヘプタン（１：１、約２５ｍＬ）で結晶化し、固体を濾過によって除去し、エーテル：ヘプタンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ２５−４０ｇカラムおよび溶離液としてのヘプタン中酢酸エチル（０〜３０％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、表題化合物を透明液体（１．２０ｇ、４６．２％）として得た。LC-MS m/z 278.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.11 (t, 2 H) 4.19 (t, J=6.44 Hz,
2 H) 6.77 (d, J=8.98 Hz, 2 H) 7.22 - 7.26 (m, 2 H) 7.38 (d, J=4.69 Hz, 2 H)
8.54 - 8.57 (m, 3 H)
ステップＢ） ４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル｝ピリジン
酢酸カリウム（３９１ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのバイアル内、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の、４−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピリジン（３７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４０５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ｄｃｍ錯体（３２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。バイアルに蓋をし、８０℃に加熱し、この温度で終夜撹拌した。［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ｄｃｍ錯体（３２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、混合物を８０℃に再加熱し、撹拌をこの温度で終夜続けた。反応物を冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、セライト（約１インチ）に通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ１５−２４ｇカラムおよび溶離液としてのヘプタン中酢酸エチル（３０〜８０％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物を精製して、表題化合物を橙色固体（５４７ｍｇ、８５．３％）として得た。LC-MS m/z 326.6 (M+1).
ステップＣ） （＋／−）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
実施例３３ステップＡにおいて（＋／−）−４−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドについて概説した一般的手順に準拠して、調製２Ａにおいて作製され得る（＋／−）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、および４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル｝ピリジンを表題生成物に変換した。表題化合物は、白色固体（４４．１ｍｇ、１５．４％）として取得された。LC-MS m/z 568.8 (M-1).
ステップＤ） Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド、塩酸塩
実施例３３ステップＢにおいて（＋／−）−４−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドについて概説した一般的手順に準拠して、（＋／−）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを表題化合物に変換した。表題化合物は、白色固体（１１．２ｍｇ、３０％）として取得された。LC-MS m/z 486.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.70 (s, 3 H) 2.28 -
2.46 (m, 1 H) 2.49 - 2.69 (m, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 3.48 (t, J=5.47 Hz, 2 H) 3.93
(dt, 1 H) 4.20 - 4.37 (m, 1 H) 4.47 (t, J=5.76 Hz, 2 H) 6.75 (br. s., 1 H) 7.04
(d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.67 (m, J=8.20 Hz, 3 H) 8.12 (d, J=5.86 Hz, 2 H) 8.78 (d,
J=5.66 Hz, 2 H).
（実施例３８）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［４−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） ５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール
実施例３７ステップＢにおいて４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル｝ピリジンについて概説した一般的手順に準拠して、２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾールを表題生成物に変換した。表題化合物は、橙色固体（２２１．５ｍｇ、７１．７％）として取得された。LC-MS m/z 286.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (s, 12 H) 2.41 (d, J=1.17 Hz,
3 H) 6.81 - 6.92 (m, 1 H) 7.88 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 8.00 (d, J=8.39 Hz, 2 H).
ステップＢ） （２Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［４−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
実施例３３ステップＡにおいて（＋／−）−４−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドについて概説した一般的手順に準拠して、調製２Ｂにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、および５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾールを表題化合物に変換した。表題化合物は、白色固体（１２１ｍｇ、６１％）として取得された。LC-MS m/z 514.7 (M-1).
ステップＣ） （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［４−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
実施例３３ステップＢにおいて（＋／−）−４−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドについて概説した一般的手順に準拠して、（２Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［４−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを表題化合物に変換した。表題化合物は、オフホワイトの固体（５６ｍｇ、６８％）として取得された。LC-MS m/z 446.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.58 (s, 3 H) 2.07 - 2.23 (m, 1 H) 2.36 - 2.48
(m, 4 H) 3.11 (s, 3 H) 3.65 - 3.86 (m, 1 H) 4.03 - 4.19 (m, 1 H) 6.67 - 6.74
(m, 1 H) 6.78 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=7.23 Hz,
1 H) 7.89 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.01 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 11.15 (br. s., 1 H)
（実施例３９）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
実施例３７ステップＢにおいて４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル｝ピリジンについて概説した一般的手順に準拠して、２−（４−ブロモフェニル）ピリミジンを表題生成物に変換した。表題化合物は、橙色固体（２４２．８ｍｇ、５９．３％）として取得された。LC-MS m/z 283.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38 (s, 12 H) 7.21 (t, J=4.88 Hz,
1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.95 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 8.45 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.84 (d,
J=4.88 Hz, 2 H)
ステップＢ） （２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
実施例３３ステップＡにおいて（＋／−）−４−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドについて概説した一般的手順に準拠して、調製２Ｂにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、および２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを表題化合物に変換した。表題化合物は、黄色固体（１６６ｍｇ、７８．６％）として取得された。LC-MS m/z 525.7 (M-1).
ステップＣ） （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド
実施例３３ステップＢにおいて（＋／−）−４−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドについて概説した一般的手順に準拠して、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを表題化合物に変換した。表題化合物は、オフホワイトの固体（７６ｍｇ、５５％）として取得された。LC-MS m/z 443.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.59 (s, 3 H) 2.14 - 2.25 (m, 1 H) 2.38 - 2.48
(m, 1 H) 3.09 (s, 3 H) 3.71 - 3.83 (m, 1 H) 4.04 - 4.20 (m, 1 H) 6.68 - 6.78
(m, 1 H) 6.80 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=4.88 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=7.02 Hz,
1 H) 7.90 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.49 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.95 (d, J=4.88 Hz, 2 H)
11.16 (s, 1 H).
（実施例４０）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
実施例３７ステップＢにおいて４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル｝ピリジンについて概説した一般的手順に準拠して、２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールを表題生成物に変換した。表題化合物は、橙色固体（２４０．６ｍｇ、７８％）として取得された。LC-MS m/z 272.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (s, 12 H) 7.83 (s, 2 H) 7.94
(d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.10 (d, J=8.59 Hz, 2 H).
ステップＢ） （２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
実施例３３ステップＡにおいて（＋／−）−４−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドについて概説した一般的手順に準拠して、調製２Ａにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、および２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールを表題化合物に変換した。表題化合物は、白色固体（１０１ｍｇ、４８．８％）として取得された。LC-MS m/z 514.7 (M-1).
ステップＣ） （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド
実施例３３ステップＢにおいて（＋／−）−４−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドについて概説した一般的手順に準拠して、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを表題化合物に変換した。表題化合物は、オフホワイトの固体（６３．７ｍｇ、７４％）として取得された。LC-MS m/z 432.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.58 (s, 3 H) 2.09 - 2.25 (m, 1 H) 2.34 - 2.47 (m,
1 H) 3.11 (s, 3 H) 3.70 - 3.82 (m, 1 H) 4.04 - 4.19 (m, 1 H) 6.68 - 6.73 (m, 1
H) 6.78 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.22 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.78 Hz, 2 H)
8.12 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.17 (s, 2 H) 11.15 (br. s., 1 H).
（実施例４１）
２Ｒ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（２００ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコにおいて、ジオキサン：水（５．５ｍＬ、１０：１混合物）中の、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（８４ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、および調製２Ｂにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（３００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。フラスコを８０℃で終夜加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。粗材料を濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：１００：０のジクロロメタン：メタノールから９５：５のジクロロメタン：メタノール）によって精製して、表題化合物を粘性泡沫状油として提供した。収率：２５７ｍｇ、９１．５％。MS (APCI) m/z 467.6 (M+H) 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.54 - 1.65 (m, 3 H) 1.68 (d,
J=2.34 Hz, 3 H) 1.71 - 1.99 (m, 3 H) 2.32 - 2.44 (m, 1 H) 2.44 - 2.57 (m, 1 H)
3.18 (d, J=2.93 Hz, 3 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 3.97 - 4.10 (m, 1 H) 4.11 - 4.25
(m, 1 H) 4.25 - 4.38 (m, 1 H) 5.16 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 6.48 (dd, J=6.93, 1.27
Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 7.12 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.47 -
7.57 (m, 2 H) 12.15 (d, J=7.42 Hz, 1 H)
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（２．７６ｍＬ）を、室温の２−プロパノール（１５ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２５７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。反応物を室温で終夜撹拌させた。１８時間後、反応物を濃縮して褐色固体を得た。粗材料を酢酸エチル（５０ｍＬ）中で１時間粉砕し、固体を濾過によって収集し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下フィルター上で乾燥させて、オフホワイトの固体を得た。収率１５３ｍｇ、７３％。MS (APCI) m/z 383.6 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 3 H) 2.08 - 2.19 (m, 1 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 3.08
(s, 3 H) 3.64 - 3.80 (m, 1 H) 4.04 - 4.13 (m, 1 H) 6.62 (dd, J=7.02, 2.15 Hz, 1
H) 6.67 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.20 - 7.41 (m, 2 H) 7.64 - 7.84 (m, 3 H) 11.12
(br. s., 1 H)
（実施例４２）
（２Ｒ）−４−［４−（３−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［４−（３−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物は、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（８４ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４１ステップＡの一般的な方法に準拠して作製した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離溶媒：酢酸エチル）によって粗生成物を精製して、表題化合物を粘性泡沫状油として提供した。収率：１２５ｍｇ、４４．５％。MS (APCI) m/z 489.6 (M+Na) 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.54 - 1.65 (m, 3 H) 1.67 - 1.71
(m, 3 H) 1.71 - 1.97 (m, 3 H) 2.32 - 2.44 (m, 1 H) 2.45 - 2.58 (m, 1 H) 3.19
(d, J=3.32 Hz, 3 H) 3.53 - 3.70 (m, 1 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 4.12 - 4.25 (m, 1
H) 4.27 - 4.40 (m, 1 H) 5.11 - 5.21 (m, 1 H) 6.49 (dd, J=6.83, 1.76 Hz, 1 H)
6.79 (s, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H)
7.37 - 7.44 (m, 2 H) 12.10 (d, J=6.05 Hz, 1 H)
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［４−（３−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物は、実施例４１ステップＢの一連の手順を使用して作製し、オフホワイトの固体を得た。収率５５ｍｇ、５４％。MS (APCI) m/z 383.5 (M+H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.55 (s, 3 H) 2.14 (td, J=12.05, 5.17 Hz, 1 H)
2.40 (td, J=12.24, 4.78 Hz, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.73 (td, J=11.95, 4.78 Hz, 1 H)
4.02 - 4.14 (m, 1 H) 4.17 - 4.42 (m, 1 H) 6.65 (dd, J=7.12, 2.05 Hz, 1 H) 6.74
(d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 1 H) 7.43 - 7.63 (m, 3 H) 7.75 (d, J=7.22
Hz, 1 H) 11.11 (br. s., 1 H)
（実施例４３）
（２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物は、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（８４ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４１ステップＡの一般的な方法に準拠して作製した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離溶媒：酢酸エチル）によって粗材料を精製して、表題化合物を粘性泡沫状油として提供した。収率：１８０ｍｇ、６４．１％。MS (APCI) m/z 489.6 (M+Na) 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.49 - 1.66 (m, 3 H) 1.69 (d,
J=2.34 Hz, 3 H) 1.71 - 1.97 (m, 3 H) 2.28 - 2.45 (m, 1 H) 2.45 - 2.59 (m, 1 H)
3.19 (d, J=2.93 Hz, 3 H) 3.54 - 3.70 (m, 1 H) 3.92 - 4.07 (m, 1 H) 4.12 - 4.24
(m, 1 H) 4.28 - 4.39 (m, 1 H) 5.10 - 5.21 (m, 1 H) 6.50 (d, J=7.02 Hz, 1 H)
6.79 (s, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.34 - 7.43 (m, 3 H)
12.15 (d, J=7.42 Hz, 1 H)
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物は、実施例４１ステップＢの一般的な方法論を使用して作製し、オフホワイトの固体を得た。収率７１ｍｇ、４８％。MS (APCI) m/z 383.5 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.55 (s, 3 H) 2.05 - 2.21 (m, 1 H) 2.35 - 2.45
(m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.73 (td, J=12.15, 4.59 Hz, 1 H) 4.10 (td, J=11.90, 5.07
Hz, 1 H) 4.16 - 4.34 (m, 1 H) 6.46 (dt, J=6.98, 1.88 Hz, 1 H) 6.55 (s, 1 H)
7.23 - 7.36 (m, 2 H) 7.42 - 7.52 (m, 1 H) 7.56 (td, J=7.90, 1.56 Hz, 1 H) 7.73
(d, J=7.02 Hz, 1 H) 11.10 (br. s., 1 H)
（実施例４４）
（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物は、（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（１１３ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌを使用し、実施例４１ステップＡの一般的な方法に準拠して作製した。得られた粗材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離溶媒：酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を粘性泡沫状油として提供した。収率：１３２ｍｇ、４２．６％。MS (APCI) m/z 515.5 (M+H)1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.54 - 1.66 (m, 3 H) 1.68 (d,
J=2.34 Hz, 3 H) 1.71 - 1.97 (m, 3 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.45 - 2.58 (m, 1 H)
3.18 (d, J=3.12 Hz, 3 H) 3.54 - 3.68 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.99 - 4.08 (m, 1
H) 4.11 - 4.23 (m, 1 H) 4.26 - 4.40 (m, 1 H) 5.10 - 5.21 (m, 1 H) 6.42 - 6.53
(m, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.77 - 6.86 (m, 1 H) 7.05 - 7.17 (m, 1 H) 7.37 (d,
J=7.02 Hz, 1 H) 12.10 (d, J=7.61 Hz, 1 H)
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（２．７６ｍＬ）を、室温の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。反応物を室温で終夜撹拌させた。１８時間後、反応物を濃縮して元の体積の２５％とし、白色沈殿物をもたらした。沈殿物をブフナー漏斗によって濾過し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄して、白色固体を得た。収率４５ｍｇ、４１％。MS (APCI) m/z 431.1 (M+H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.55 (s, 3 H) 2.14 (td, J=12.20, 4.88 Hz, 1 H)
2.35 - 2.45 (m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.72 (td, J=12.05, 4.78 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3
H) 4.09 (td, J=11.90, 5.27 Hz, 1 H) 6.46 (dt, J=7.02, 1.85 Hz, 1 H) 6.54 (s, 1
H) 7.03 - 7.17 (m, 1 H) 7.37 (td, J=8.63, 2.24 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=7.22 Hz, 1
H) 9.22 (br. s., 1 H) 11.10 (s, 1 H)
（実施例４５）
（２Ｒ）−４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物は、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（１０５ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４１ステップＡの一般的な方法に準拠して作製した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離溶媒：酢酸エチル）によって粗材料を精製して、表題化合物を粘性泡沫状油として提供した。収率：１３７ｍｇ、４５．４％。MS (APCI (タイプ)) m/z 523.5 (M+Na). 1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.55
- 1.66 (m, 3 H) 1.70 (d, J=2.34 Hz, 3 H) 1.73 - 1.98 (m, 3 H) 2.33 - 2.45 (m, 1
H) 2.47 - 2.63 (m, 1 H) 3.20 (d, J=3.71 Hz, 3 H) 3.55 - 3.72 (m, 1 H) 3.99 -
4.11 (m, 1 H) 4.12 - 4.25 (m, 1 H) 4.30 - 4.41 (m, 1 H) 5.11 - 5.23 (m, 1 H)
6.45 - 6.51 (m, 1 H) 6.78 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 7.13 - 7.20 (m, 1 H) 7.26 - 7.33
(m, 1 H) 7.40 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 12.04 (d, J=4.29 Hz, 1
H)
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物は、実施例４４ステップＢの一般的な方法論を使用して作製した。収率６４ｍｇ、５６％。MS (APCI) m/z 417.5 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.55 (s, 3 H) 2.14 (td, J=12.05, 4.98 Hz, 1 H)
2.33 - 2.45 (m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.74 (td, J=11.71, 4.68 Hz, 1 H) 4.10 (td,
J=11.85, 4.98 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=7.22 Hz, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 7.31 (t, J=7.81
Hz, 1 H) 7.52 (t, J=6.93 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=14.83 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=6.83 Hz,
1 H) 9.22 (br. s., 1 H) 11.09 (s, 1 H)
（実施例４６）
（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物は、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸（１１５ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４１ステップＡの一般的な方法に準拠して作製した。得られた粗材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離溶媒：酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を粘性泡沫状油として提供した。収率：１４２ｍｇ、４５．６％。MS (APCI (タイプ)) m/z 539.5 (M+Na).1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.53 - 1.67
(m, 3 H) 1.68 - 1.73 (m, 3 H) 1.73 - 1.98 (m, 3 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H) 2.48 -
2.61 (m, 1 H) 3.20 (d, J=4.49 Hz, 3 H) 3.57 - 3.73 (m, 1 H) 3.96 - 4.09 (m, 1
H) 4.12 - 4.25 (m, 1 H) 4.27 - 4.49 (m, 1 H) 5.03 - 5.32 (m, 1 H) 6.21 - 6.42
(m, 1 H) 6.62 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.00 - 7.19 (m, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 1 H)
7.38 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.00, 1.56 Hz, 1 H) 12.03 (s, 1 H)
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物は、実施例４４ステップＢの一般的な方法論を使用して作製した。収率３０ｍｇ、２５％。MS (APCI) m/z 433.4 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.55 (s, 3 H) 2.10 - 2.21 (m, 1 H) 2.31 - 2.42
(m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.74 (td, J=12.00, 4.88 Hz, 1 H) 4.10 (td, J=11.85, 4.78
Hz, 1 H) 6.34 (dd, J=7.02, 1.95 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.33 - 7.39
(m, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 1 H) 7.69 (dd, J=7.90, 1.66 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=7.02
Hz, 1 H) 9.22 (s, 1 H) 11.09 (s, 1 H)
（実施例４７）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） ４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
ジオキサン（７ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２１０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８０．１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、５ｍＬの水および１０ｍＬの酢酸エチルを添加した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）によって残渣を精製して、表題化合物を固体（３３．８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (s, 1 H) 1.28 (s, 11 H) 1.64 (br. s., 4 H) 2.77 (br. s., 1
h) 3.42 (br. s., 2 H) 3.92 (br. s., 2 H) 7.26 (d, J=8.01 Hz, 2 H) 7.61 (d,
J=8.20 HZ, 2 H).
ステップＢ） （２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９８．３ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、および調製２Ｂにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１７０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のフラスコに、Ｐｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（１１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、続いてジオキサン（５．０ｍＬ）および２．０Ｍ炭酸カリウム（０．５１１ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、セライト上に注いだ。濾過した溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）によって残渣を精製して、表題化合物をガラス（８２ｍｇ、４５％）として得た。LCMS m/z 533.0 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.61 (br. s., 2 H)
1.73 (d, J=7.23 Hz, 3 H) 1.75 - 1.89 (m, 1 H) 1.75 - 1.89 (m, 6 H) 2.40 (dddd,
J=13.35, 10.86, 7.91, 5.18 Hz, 1 H) 2.54 - 2.68 (m, 1 H) 2.82 - 2.93 (m, 1 H)
3.10 - 3.15 (m, 3 H) 3.54 - 3.64 (m, 3 H) 3.91 - 4.02 (m, 1 H) 4.02 - 4.07 (m,
2 H) 4.14 - 4.24 (m, 1 H) 4.24 - 4.36 (m, 1 H) 5.05 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 6.74 -
6.81 (m, 2 H) 7.39 (m, J=8.40 Hz, 2 H) 7.65 (m, J=8.20 Hz, 2 H) 7.71 (dd,
J=6.74, 5.76 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=6.74, 5.76 Hz, 1 H).
ステップＣ） （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド
２−プロパノール（１．５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ塩酸（０．７７ｍＬ）を添加した。溶液を１時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を５０℃で３０分間、白色懸濁液として２−プロパノールで粉砕した。白色固体を濾過によって収集した（７５％）。LCMS m/z 449.0 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.57 (s, 3 H) 1.65 - 1.74 (m, 4 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 2.37 - 2.47 (m, 1 H)
2.83 (tt, J = 10.40, 5.42 Hz, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 3.39 - 3.49 (m, 2 H) 3.74 (td,
J = 12.01, 4.69 Hz, 1 H) 3.92 - 3.99 (m, 2 H) 4.11 (td, J = 11.91, 5.08 Hz, 1
H) 6.65 (dd, J = 7.03, 2.15 Hz, 1 H) 6.69 (d, J = 2.15 Hz, 1 H) 7.37 (m, 2 H)
7.67 (m, 2 H) 7.74 (d, J = 7.23 Hz, 1 H) 9.27 (br. s., 1 H) 11.19 (s, 1 H).
（実施例４８）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（２−メトキシエチル）チオ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） ２−｛４−［（２−メトキシエチル）チオ］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
表題化合物は、４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに１−ブロモ−４−［（２−メトキシエチル）チオ］ベンゼン（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４７ステップＡの一般的な方法論に準拠して作製した。表題化合物は、油（６７．５％）として取得された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (s, 12 H) 3.18 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 3.25 (s, 3 H) 3.52 (t,
J=6.45 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.58 (d,
J=8.40 Hz, 2 H)
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［４−｛４−［（２−メトキシエチル）チオ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物は、実施例４７ステップＢの一般的な方法論に準拠して作製し、表題化合物を固体（６６．８％）として得た。LCMS m/z 539.0 (M + 1).
ステップＣ） （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（２−メトキシエチル）チオ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物は、実施例４７ステップＣの一般的な方法論に準拠して作製し、白色固体を作製してこれを濾過によって収集した（６４％）。LCMS m/z 455.0 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 (s, 3 H) 2.16 (ddd, J=12.65, 6.20, 5.96 Hz, 1 H) 3.11 (s,
3 H) 3.22 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.54 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 3.74 (td,
J=12.01, 5.08 Hz, 1 H) 4.11 (td, J=11.91, 5.08 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=7.13, 2.05
Hz, 1 H) 6.71 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=8.59 Hz,
2 H) 7.76 (d, J=7.03 Hz, 1 H)
（実施例４９Ａ）
（２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ：２−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−クロロ−２，３−ジフルオロベンゼン（７２０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のｉ−プロピルマグネシウムクロリド（１．９０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン（０．９８ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温させ、室温で１時間撹拌した。混合物を次のステップにおいて直接使用した。
ステップＢ：（２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
２−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランのＴＨＦ溶液（７７１ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）に、１．０Ｍ Ｋ３ＰＯ４（７．０２ｍＬ）、エチル（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１０００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＩＩ）ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（９０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物に、水（７．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１６８ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を５５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ）で処理し、水層を分離し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整した。沈殿物が形成され、濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、表題化合物をオフホワイトの固体（０．８８ｇ、８９．６％）として得た。LCMS m/z 420.0 (M + 1). 1H NMR ppm 1.58 (s, 3
H) 2.20 (ddd, J=13.12, 10.68, 4.88 Hz, 1 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 3.17 (s, 3 H)
3.95 (ddd, J=12.54, 10.88, 5.66 Hz, 1 H) 4.10 (ddd, J=12.63, 10.78, 4.88 Hz, 1
H) 6.47 (dt, J=7.02, 1.85 Hz, 1 H) 6.58 - 6.61 (m, 1 H) 7.42 - 7.49 (m, 1 H)
7.52 - 7.58 (m, 1 H) 7.81 (d, J=7.02 Hz, 1 H).
ステップＣ：（２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Ｍｅ−ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（４５００ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．８０ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（２５２０ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１６３０ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム、セライトおよびシリカゲルのパッドに通過させた。パッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物を固体として定量的収率で得た。LCMS m/z 519.0 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.48 - 1.57 (m, 3 H) 1.59 (d, J=3.90 Hz, 3 H)
1.64 - 1.74 (m, 3 H) 2.15 - 2.26 (m, 1 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 3.10 (d, J=6.44
Hz, 3 H) 3.46 - 3.58 (m, 1 H) 3.70 - 3.83 (m, 1 H) 4.03 (d, J=7.02 Hz, 1 H)
4.07 - 4.21 (m, 1 H) 4.95 - 5.01 (m, 1 H) 6.48 - 6.53 (m,1 H) 6.61 - 6.64 (m, 1
H) 7.42 - 7.49 (m, 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 1 H) 7.79 (dd, J=10.83, 7.12 Hz, 1 H),
H-Nは観測されなかった. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6)
ppm -138.09 (dd, J=22.56, 7.52 Hz) -139.10 (dd, J=22.56, 7.52 Hz)
ステップＤ：（２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
エタノール（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１４５００ｍｇ、２６．９４ｍｍｏｌ）の不均一混合物に、ＰＰＴＳ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート）の溶液（７０９０ｍｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で終夜撹拌すると、固体が形成された。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物を白色固体（５．７ｇ、４６．９％）として与えた。濾液を濃縮して半分の体積とするとさらなる所望生成物が形成され、濾過によって収集して、追加の表題化合物（３．３ｇ、２７．１％）を提供した。LCMS m/z 435.0 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.55 (s, 3 H) 2.06 - 2.20 (m, 1 H) 2.36 - 2.45
(m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.67 - 3.81 (m, 1 H) 4.10 (ddd, J=12.20, 11.32, 4.78 Hz,
1 H) 6.47 (dt, J=7.17, 1.98 Hz, 1 H) 6.57 - 6.62 (m, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H)
7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.77 (d, J=7.22 Hz, 1 H) 9.23 (br. s., 1 H) 11.08 (s, 1 H)
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ
ppm -138.08 (dd, J=22.56, 7.52 Hz) -139.09 (dd, J=22.56, 7.52 Hz).
（実施例４９Ｂ）
（２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの代替的調製
表題化合物は、ボリル化、鈴木カップリングおよびＴＨＰ除去で構成される逐次手順によって製造した。このワンポット法は、本発明の他の化合物に容易に適用され得る。
０℃の４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニルブロミドのＴＨＦ溶液（１．０ｍｍｏｌ、３ｍＬ中２２７ｍｇ）に、１．１当量のｉ−ＰｒＭｇＢｒ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．５５ｍＬ）を５分間かけてゆっくり添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、Ｎ２下で２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１ｍｍｏｌ、２０４ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、０℃で５分間、次いで室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、ブロミド出発材料がすべて消費されたことを示した。別個のフラスコに、調製２Ｂにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（Ｔ６）（１，０ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ、４２０ｍｇ）、３ｍＬのＤＭＦおよび０．３ｍＬの水を添加した。次いで、ボロン酸反応混合物をこのフラスコに添加した。Ｎ２を１０分間吹き込んで発泡させることにより、混合物を脱酸素化した。Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（０．１５当量、０．１５ｍｍｏｌ、４６０ｍｇ）を添加し、Ｎ２を追加で５分間吹き込んで発泡させた。反応混合物をＮ２下８０℃で１６時間撹拌すると、黒色乾燥固体に戻った。ＬＣＭＳは、５４％のカップリング生成物、m/z 519.3 (M+1), 435.2 (M+1-THP)および２５％のカップリング生成物、ＴＨＰ無し、m/z 435.2 (M+1)を示した。混合物に、８ｍＬのＤＣＭおよび１２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全なＴＨＰ脱保護を示した。混合物をロータベーパー上で濃縮した。残渣を６ｍＬのＤＭＳＯで処理し、５ｇのＣ１８プレカラムに注入し、０．１％ギ酸を加えた水中０から８０％ＡＣＮを用いる２５ｇのＣ１８カラムを使用して、２５ｍＬ／分の流速、５０ＣＶで精製した。画分を合わせ、オフホワイトの固体、２５７ｍｇ（５９％）を与えた。
（実施例５０）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド
Figure 0005793766
 表題化合物は、（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに２，３，４−トリフルオロフェニルボロン酸を使用し、実施例２１ステップＡからＣの一般的な方法論に準拠して、匹敵する収率で作製した。MS (LCMS) m/z 419.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.54 (s, 3 H) 2.09 - 2.18 (m, 1 H) 2.37 - 2.45
(m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 4.04 - 4.14 (m, 1 H) 6.43 - 6.48
(m, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 7.36 - 7.49 (m, 2 H) 7.76 (d, J=7.08 Hz, 1 H) 9.21 (br.
s., 1 H) 11.08 (s, 1 H).
（実施例５１）
４−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） ４−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のエチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（３４５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−オール（２０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（６５２ｍｇ、２．００）を周囲温度で添加した。得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。混合物を周囲温度に冷却させ、セライトパッドに通して濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を合わせ、濃縮して粗残渣とした。シリカゲルパッドに通す濾過によって材料を精製し、ヘプタン／酢酸エチルで溶離した。所望の画分を単離し、回転蒸発によって溶媒を除去して、エチル４−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートを白色固体として得た。３０２．２ｍｇ。1H NMR (CD3OD) 7.47, (1H,
d), 7.41-7.29 (5H, m), 6.15-6.13, (1H, dd), 5.96 (1H, d), 5.07 (2H, s),
4.20-4.12 (2H, m), 4.00-3.93 (1H, m), 3.47 (1H, q), 3.21 (3H, s), 2.60-2.53
(1H, m), 2.32-2.25 (1H, M), 3.20 (3H, s), 1.26 (3H, t) ppm.
ステップＢ） ４−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
テトラヒドロフラン／メタノール／水（４：１：１、１８．２ｍＬ）中のエチルエチル４−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（７４０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１５２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（水中１Ｎ）で希釈し、エーテル２×で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、４−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸を固体として得た。６７４．９ｍｇ。
LCMS: (M+1) 380
ステップＣ） ４−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
周囲温度の塩化メチレン（１８ｍＬ）中の４−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（６７０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４８７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４４３ｕＬ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（３１０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。相を分離し、水層を塩化メチレンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣とした。塩化メチレンおよびメタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗残渣を精製した。所望生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、４−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを油として得た。５３６．３ｍｇ。
LCMS: (M-1) 477.3
ステップＤ） ４−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
４−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（５３６．３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、周囲温度の塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、８．４１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーを室温で１５分間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）、続いてシリカゲルを添加し、混合物を濃縮乾固した。塩化メチレン／メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗材料を精製して、表題化合物を固体として得た。１１７．８ｍｇ。LCMS: (M+1) 395.3 1H NMR (CD3OD) 7.51
(1H, d, J=7.62 Hz), 7.42-7.32 (5H, m), 6.18 (1H, dd, J=7.42, J=2.73), 5.09 (2H,
s), 4.21-4.13 (1H, m), 3.85-3.77 (1H, m), 3.08 (3H, s), 2.53-2.45 (1H, m),
2.32-2.25 (1H, m), 1.65 (3H, s) ppm.
（実施例５２）
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） ４−ヨード−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン／水（１：１、５．２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨード−３−メチルピリジン（１．６８ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（５．５ｍＬ）を添加した。得られた透明溶液を１００℃に加熱した。１時間後、反応混合物を周囲温度に冷却させ、終夜撹拌し、その間に沈殿物が形成された。混合物を濾過し、一定重量に乾燥させて、４−ヨード−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを黄色固体として得た。１．４７ｇ。
ステップＢ） ４−（４−ヨード−３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
テトラヒドロフラン（６０．４ｍＬ）中のエチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（２．０８ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）および４−ヨード−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．４２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４．０６ｇ、１２．１）を周囲温度で添加した。得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。混合物を周囲温度に冷却させ、セライトパッドに通して濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して粗残渣とした。ヘプタン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルパッドに通す濾過によって材料を精製した。所望の画分を単離し、回転蒸発によって溶媒を除去して、エチル４−（４−ヨード−３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートを油として得た。１．９７ｇ。
LCMS: (M+1) 442
ステップＣ） エチル２−メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
水（１ｍＬ）を、周囲温度の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の、炭酸カリウム（３９２ｍｇ、２．８４ｍｇ）、フェニルボロン酸（７６．１ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）およびエチル４−（４−ヨード−３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（２５０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物にＰｄ ＥｎＣａｔ（商標）（１５４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物にシリカゲルを添加し、混合物を濃縮乾固した。酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって材料を精製して、エチル２−メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエートを油として得た。１１８．３ｍｇ。
LCMS: (M+1) 392.3
ステップＤ） ２−メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
テトラヒドロフラン／メタノール／水（４：１：１、３．１３ｍＬ）中のエチル２−メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１１８．３ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２６．３ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（水中１Ｎ）で希釈し、酢酸エチル２×で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、２−メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸を固体として得た。１０９．４ｍｇ。
LCMS: (M+1) 364.3
ステップＥ） ２−メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
周囲温度の塩化メチレン（３ｍＬ）中の２−メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１０９．４ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０．７ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（８３ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７５ｕＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（５３ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）および水で連続的に洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣とした。塩化メチレンおよびメタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗残渣を精製した。所望生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、２−メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを固体として得た。１３７．３ｍｇ。
LCMS: (M-1) 477.3
ステップＦ） Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
２−メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１３７ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、周囲温度の塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解した。この溶液にＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２．２２ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーを周囲温度で１５分間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）、続いてシリカゲルを添加し、混合物を濃縮乾固した。塩化メチレン／メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗材料を精製して、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドを固体として得た。６５．８ｍｇ。
LCMS: (M+1) 379.3
1H NMR
(CD3OD) 7.52 (1H, d, J=7.03 Hz), 7.47-7.38 (3H, m), 7.33-7.30 (2H,
m), 6.32 (1H, d, J=6.83), 4.34-4.27 (1H, m), 3.95-3.88 (1H, m), 3.10 (3H, s),
2.61-254 (1H, m), 2.41-2.34 (1H, m), 2.03 (3H, s), 1.70 (3H, s) ppm.
（実施例５３）
４−（４−シクロヘキシル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） ４−（４−シクロヘキシル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
シクロヘキシルマグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下−７８℃の６ｍＬのＴＨＦ中の臭化銅（Ｉ）−ＤＭＳ錯体の懸濁液に添加した。混合物を、暗色の溶液が観察されるまで（約１５分）室温に加温し、次いで−７８℃に再冷却した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の調製２Ａにおいて作製され得る４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、混合物に添加した。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６ｍＬ）でクエンチし、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水１００ｍＬおよびブライン１００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、３００ｍｇの粗油を与えた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：１００：０のヘプタン：酢酸エチルから０：１００のヘプタン：酢酸エチル）によって粗材料を精製して、透明油（２７４ｍｇ、９６％）を、未反応の出発材料と表題化合物との混合物として得た。
ステップＢ） ４−（４−シクロヘキシル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
１，４−ジオキサン中ＨＣｌの４．０Ｍ溶液（３．３ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（４−シクロヘキシル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液、続いて室温のメタノール（１ｍＬ）にゆっくり添加した。反応物を真空濃縮し、逆相クロマトグラフィー（ギ酸調整剤（０．０５％）とともに使用する勾配、９５：５の水：アセトニトリルから５：９５の水：アセトニトリル）を使用して表題化合物を精製した。勾配時間６分。白色固体（１０５ｍｇ、５８．６％）を与えた。MS (LC/MS) m/z 371.6 (M+1)
（実施例５４）
２−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） エチル２−（メチルスルホニル）ブタノエート
エチル（メチルスルホニル）アセテート（０．７９ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、室温のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．２５ｇ、鉱油中６０％、６．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、シリンジによって滴下添加した。混合物を３０分間撹拌させ、その時間の後、１−ヨードエタン（０．４８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物を終夜撹拌させた。飽和塩化アンモニウムの溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジエチルエーテル（１×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水（１×１０ｍＬ）、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２：１〜０：１のヘプタン／酢酸エチル）によって粗材料を精製して、白色固体（０．２９ｇ、２６％）を提供した。MS (LCMS) m/z 195.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.33 (t,
J=7.12 Hz, 3 H) 1.99 - 2.25 (m, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.66 (dd, J=10.54, 3.90 Hz,
1 H) 4.30 (q, J=7.22 Hz, 2 H).
ステップＢ） エチル４−ブロモ−２−エチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
水素化ナトリウム（６６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、室温のＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。３０分後、１，２−ジブロモプロパン（０．４２ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を終夜撹拌させた。水（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジエチルエーテル（１×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２：１〜１：１のヘプタン／酢酸エチル）によって粗材料を精製して、無色油（０．１７ｇ、３７％）を提供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.03 (t, J=7.51 Hz, 3 H) 1.33 (t,
J=7.12 Hz, 3 H) 1.97 - 2.23 (m, 2 H) 2.54 (ddd, J=14.63, 12.20, 5.17 Hz, 1 H)
2.76 (ddd, J=14.63, 12.10, 4.68 Hz, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 3.50 - 3.61 (m, 1 H)
3.69 (ddd, J=12.20, 9.76, 4.59 Hz, 1 H) 4.31 (q, J=7.02 Hz, 2 H).
ステップＣ） エチル２−エチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタノエート
炭酸セシウム（０．７１ｇ、２．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−フェニルピリジン−２−オール（０．１０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびエチル４−ブロモ−２−エチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた混合物を５５℃に加熱し、３日間撹拌させた。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（４：１〜０：１のヘプタン／酢酸エチル）によって粗材料を精製して、薄黄色油（４３ｍｇ、２０％）を提供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.33 (t,
J=7.13 Hz, 3 H) 2.07 - 2.19 (m, 1 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 2.44 (ddd, J=14.89,
11.18, 4.98 Hz, 1 H) 2.59 - 2.71 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 4.19 - 4.37 (m, 4 H)
6.45 (dd, J=7.03, 1.56 Hz, 1 H) 6.72 - 6.78 (m, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 4 H) 7.53
- 7.60 (m, 2 H).
ステップＤ） ２−エチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸
水酸化カリウム（３７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、６．０当量）を、０℃の２：２：１のテトラヒドロフラン−メタノール−水（２．５ｍＬ）中のエチル２−エチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタノエート（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。反応物を室温に加温させ、終夜撹拌させた。反応物を減圧下で濃縮して湿性残渣を提供し、これを水（５ｍＬ）で希釈し、１．０塩酸で（ｐＨ＝２に）酸性化した。得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（３４ｍｇ、８５％）を提供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.09 (t, J=7.52 Hz, 3 H) 1.42 (s,
3 H) 1.93 - 2.07 (m, 1 H) 2.23 - 2.37 (m, 2 H) 2.55 (d, J=5.66 Hz, 1 H) 3.25
(s, 3 H) 4.10 - 4.24 (m, 2 H) 4.47 - 4.59 (m, 2 H) 6.63 - 6.67 (m, 1 H) 6.90
(d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 4 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H).
ステップＥ） ２−エチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
ジイソプロピルエチルアミン（３５ｕＬ、０．２ｍｍｏｌ、２．１当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．９当量）を、室温のジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−エチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に順次添加した。３０分後、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、反応物を終夜撹拌させた。水（２ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１：１〜０：１のヘプタン／酢酸エチル）によって粗材料を精製して、無色油（４５ｍｇ、１００％）を提供した。MS (LCMS) m/z 461.8 (M-1).
ステップＦ） ２−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド
塩酸の溶液（０．５ｍＬ、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を、０℃のジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ）中の２−エチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。２時間後、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体（１０ｍｇ、２７％）を提供した。MS (LCMS) m/z 379.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.86-1.95 (m, 1H),
2.31-2.45 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.99-4.08 (m 1H), 4.53-4.63 (m, 1H), 6.69 (br
d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (br s, 1H), 7.44-7.49 (m, 4H), 7.55-7.60 (m, 2H).
（実施例５５）
（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） ３−フルオロ−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン
２，３−ジフルオロ−４−ヨードピリジン（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、酢酸：水（２：１、１５ｍＬ）に懸濁させた。混合物を加熱還流し、この温度で終夜撹拌した。反応物を濃縮乾固し、水（１０ｍＬ）中で３０分間粉砕した。固体を濾過によって収集し、水（２×１０ｍＬ）およびペンタン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体（３５４ｍｇ、７１．４％）として得た。LC-MS m/z 342.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.56 - 6.82 (m, 1 H)
6.83 - 7.18 (m, 1 H).
ステップＢ） エチル（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
炭酸セシウム（１．５０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびエチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（５９５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌの溶液に添加した。得られた懸濁液を５０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物を７０℃に加熱し、この温度で終夜撹拌した。反応物をセライト（約１インチ）に通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ１５−２４ｇカラム上およびヘプタン中酢酸エチル（５０〜１００％）の溶離液でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物を精製して、表題化合物を透明ガム状物（３６６ｍｇ、５５．５％）として得た。LC-MS m/z 445.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 (t, J=7.12 Hz, 3 H) 1.76 (s,
3 H) 2.43 - 2.56 (m, 2 H) 3.11 (s, 3 H) 3.97 - 4.10 (m, 1 H) 4.20 - 4.38 (m, 3
H) 6.50 (dd, 1 H) 6.75 - 6.98 (m, 1 H).
ステップＣ） エチル（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（１７２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのバイアル内、１，４−ジオキサン：水（１０ｍｌ、４：１）中の、炭酸カリウム（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびエチル（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（２８８ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。バイアルを密封し、反応物を８０℃に加熱し、その温度で終夜撹拌させた。反応物を室温に冷却させ、濾過し、触媒をメタノール（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ１５−１２ｇカラムおよびヘプタン中酢酸エチル（６０〜１００％）の溶離液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表題化合物を白色固体（１３１ｍｇ、５１．２％）として得た。LC-MS m/z 396.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 (t, J=7.12 Hz, 3 H) 1.79 (s,
3 H) 2.46 - 2.67 (m, 2 H) 3.14 (s, 3 H) 3.99 - 4.16 (m, 1 H) 4.22 - 4.44 (m, 3
H) 6.24 - 6.39 (m, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 1 H) 7.38 - 7.55 (m, 3 H) 7.54 - 7.63
(m, 2 H).
ステップＤ） （２Ｒ）−４−（３−フルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
水酸化カリウム（１２０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：メタノール：水（２：２：１、１０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１３１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌを使用して酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体（８８．４ｍｇ、７２．７％）として得た。LC-MS m/z 383.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.59 (s, 3 H) 2.13 - 2.30 (m, 1 H) 3.17 (s, 3 H)
3.93 - 4.23 (m, 2 H) 6.43 (t, J=6.93 Hz, 1 H) 7.44 - 7.56 (m, 3 H) 7.57 - 7.66
(m, 3 H).
ステップＥ） （２Ｒ）−４−（３−フルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（８８．４ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ヒューニッヒ塩基（９３ｕＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（７８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を、ＴＨＰ−ＯＮＨ２（４６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で撹拌させた。反応物を真空濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ１０−８ｇカラムおよびヘプタン中酢酸エチル（５０〜１００％）の溶離液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表題化合物を黄色固体（１１０ｍｇ、９７．９％）として得た。LC-MS m/z 465.0 (M-1).
ステップＦ） （２Ｒ）−４−（３−フルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１１０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、３時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、冷却時に固体が沈殿した。固体を濾過によって収集し、エタノール（５ｍＬ）、ヘプタン（１０ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色固体（３８．４ｍｇ、４２．６％）として得た。LC-MS m/z 383.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.60 (s, 3 H) 2.10 - 2.26 (m, 1 H) 3.11 (s, 3 H)
3.70 - 3.94 (m, 1 H) 4.07 - 4.30 (m, 1 H) 6.46 (t, J=6.93 Hz, 1 H) 7.46 - 7.57
(m, 3 H) 7.59 - 7.65 (m, 3 H)
（実施例５６）
（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） ２，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジン
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１８．６ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃の無水テトラヒドロフラン（８５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６．５１ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この温度で１時間撹拌した。無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２，５−ジフルオロピリジン（５．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレによって滴下添加し、反応物を−７８℃で３時間撹拌した。この時間の後、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のヨウ素（１２．１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を反応物に−７８℃でカニューレによって滴下添加し、完全に添加後、この温度で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応物に添加し、温度を室温にさせた。反応物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ４０−８０ｇカラムおよびヘプタン中酢酸エチル（０〜１０％）の溶離液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物を精製して、表題化合物を黄色固体（４．６０ｇ、４４％）として得た。LC-MS m/z 242.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.39 (t, J=3.71 Hz, 1 H) 7.96 (d,
J=1.56 Hz, 1 H).
ステップＢ） ５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン
２，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジン（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、酢酸：水（２：１、３０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を加熱還流し、この温度で終夜撹拌した。反応物を濃縮乾固して、表題化合物を黄色固体（４９１ｍｇ、９９．０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.02 (d, J=5.07 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=2.34 Hz, 1 H).
ステップＣ） エチル（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
炭酸セシウム（２．０１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（４９１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびエチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（７６７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌの溶液に添加した。得られた懸濁液を加熱還流し、この温度で終夜撹拌した。反応物をセライト（約１インチ）に通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ１５−１２ｇカラム上およびヘプタン中酢酸エチル（３０〜１００％）の溶離液でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物を精製して、表題化合物を白色ガム状物（３１９ｍｇ、３４．９％）として得た。LC-MS m/z 446.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 (t, J=7.12 Hz, 3 H) 1.75 (s,
3 H) 2.40 - 2.58 (m, 2 H) 3.10 (s, 3 H) 3.87 - 3.99 (m, 1 H) 4.16 - 4.25 (m, 1
H) 4.29 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=5.85 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=3.32 Hz, 1 H).
ステップＤ） エチル（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（９５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、撹拌子を備えた２０ｍＬのバイアル内、ジオキサン：水（１０ｍｌ、４：１）中の、炭酸カリウム（３１２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１３１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、およびエチル（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（３１９ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を９０℃に加熱し、その温度で終夜撹拌させた。反応物を室温に冷却させ、濾過し、触媒をメタノール（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗固体を得た。Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ１５−１２カラム、ならびにヘプタン中酢酸エチル（５０〜１００％）および酢酸エチル中メタノール（０〜５％）の溶離液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物を精製して、表題化合物を帯黄白色固体（２５０ｍｇ、６４．８％）として得た。LC-MS m/z 396.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.23 (t, J=7.12 Hz, 3 H) 1.62 (s, 3 H) 2.15 -
2.32 (m, 1 H) 2.53 - 2.66 (m, 1 H) 3.16 (s, 3 H) 3.89 - 4.06 (m, 2 H) 4.07 -
4.26 (m, 2 H) 6.50 (d, J=7.61 Hz, 0 H) 7.20 - 8.12 (m, 6 H).
ステップＥ） （２Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
実施例５５ステップＤにおいて記述されている通りの（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸の調製のための手順に準拠して、エチル（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートを表題生成物に変換した。表題化合物は、白色固体（１７１ｍｇ、７３．６％）として取得された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 (s, 3 H) 2.09 - 2.31 (m, 0 H) 2.39 - 2.63 (m, 1 H) 3.17
(s, 3 H) 3.83 - 4.19 (m, 2 H) 6.49 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 7.41 - 7.68 (m, 5 H)
8.06 (d, J=6.63 Hz, 1 H).
ステップＦ） （（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
実施例５５ステップＥにおいて記述されている通りの（２Ｒ）−４−（３−フルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製のための手順に準拠して、（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸を表題生成物に変換した。表題化合物は、白色固体（１９７ｍｇ、９０．９％）として取得された。LC-MS m/z 465.0 (M-1).
ステップＧ） （２Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１９７ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液をエタノール（１０ｍｌ）中で加熱還流し、完了するまでこの温度で撹拌した。溶液を室温に冷却し、揮発物を真空除去した。固体をエタノール（５ｍＬ）中で粉砕し、濾過によって収集し、次いで、エタノール（３×５ｍＬ）、ヘキサン（１０ｍＬ）およびエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、白色固体（８５．１ｇ、７６．４％）を得た。LC-MS m/z 383.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.58 (s, 3 H) 2.11 - 2.23 (m, 0 H) 2.41 - 2.55
(m, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.73 - 3.84 (m, 1 H) 3.99 - 4.11 (m, 1 H) 6.53 (d,
J=7.61 Hz, 1 H) 7.41 - 7.73 (m, 5 H) 8.04 (d, J=6.44 Hz, 1 H) 9.24 (s, 1 H)
11.10 (s, 1 H).
（実施例５７）
２−（エチルスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 表題化合物は、記述されている類似の手順に準拠して調製し、ここで、１Ａの調製のためにメチルスルフィン酸ナトリウムの代わりにエチルスルフィン酸ナトリウムを使用して、２−エタンスルホニル−プロピオン酸エチルエステルを提供した。次いで、実施例１１の一般的な方法論に準拠して、表題化合物を作製することができる。MS (LCMS) m/z 379.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.33 (t, J=7.51 Hz, 3
H) 1.72 (s, 3 H) 2.34 - 2.46 (m, 0 H) 2.62 - 2.73 (m, 0 H) 3.29 - 3.33 (m, 2 H)
4.02 - 4.13 (m, 1 H) 4.33 - 4.44 (m, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.42 Hz, 1
H) 7.47 - 7.54 (m, 3 H) 7.68 - 7.75 (m, 2 H) 7.91 (d, J=7.02 Hz, 1 H).
（実施例５８）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） ２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール１−オキシド
水（２０ｍｌ）を、グリオキサール（２．０ｇ、１４ｍｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加した。ヒドロキシルアミン．ＨＣｌ（９５８ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．５３ｇ、１４．５ｍｍｍｏｌ）を、一度にグリオキサールフラスコに添加した（ＣＯ２発生が観察された）。反応混合物を室温で２０分間撹拌した（反応混合物は黄色になった）。メタノール（４０ｍｌ）を反応混合物に添加し、４−ブロモフェニルヒドラジン．ＨＣｌ（３．１ｇ、１３．８ｍｍｏｌｅ）を氷冷しながら小分けにして添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。硫酸銅（ＩＩ）六水和物（２０ｇ、７８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。水：ピリジン（１：１）混合物（２００ｍｌ）を添加し、次いで９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（およそ２００ｍｌ）でｐＨ＝３に調整した。混合物をセライトに通して濾過して、不溶物を除去した。セライトを追加の酢酸エチル（１０００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２５０）で水層からさらに抽出した。有機相を合わせ、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮しておよそ半分の体積とした。次いで、この材料をシリカパッド（およそ６インチ）に通して濾過した。シリカを追加で３００ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。次いで、溶媒を真空除去した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（４：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃから３：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって粗材料を精製した。画分を濃縮して、薄黄褐色固体（１．０ｇ、３０％ＴＹ）を与えた。MS (LC/MS) m/z 240.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.47 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.65 -
7.69 (m, 2 H) 7.73 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 7.86 - 7.90 (m, 2 H)
ステップＢ） ２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルアセテート
塩化アセチル（４．７１ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）を、２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール１−オキシド（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加し、室温で１６時間撹拌した。塩化アセチルを真空除去し、酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、濃縮して（２×）、薄褐色固体（５２０ｍｇ、９０％）を与えた。MS (LC/MS) m/z 282.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H)
7.84 (s, 1 H) 7.87 - 7.93 (m, 2 H)
ステップＣ） ２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−オール
２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルアセテート（５２０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）、続いて１，４−ジオキサン（５ｍｌ）で処理した。得られた溶液を水酸化リチウム（２６５ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３６時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）を反応混合物に添加し、生成物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（４：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：４のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって粗材料を精製して、薄黄褐色固体（４４０ｍｇ、９８％ＴＹ）を与えた。MS (LC/MS) m/z 240.21 (M+1). 1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ ppm 7.33 (s, 1 H)
7.58 (d, J=8.98 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.98 Hz, 2 H).
ステップＤ） ２−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−オール（２００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を、セプタムキャップを備えた２０ｍｌのバイアルに量り取った。ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）を添加した。これに炭酸セシウム（８１４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ化メチル（６５．８ｕＬ、１．０４ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。反応物を６０℃で１６時間加熱した。水（２０ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄褐色固体（１９０ｍｇ、８９％ＴＹ）を与えた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.04 (s, 3 H) 7.30 (s, 1 H) 7.56
(d, J=8.98 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=8.98 Hz, 2 H)
ステップＥ） ４−メトキシ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
酢酸カリウム（２２０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、セプタムキャップを備えた２０ｍｌのバイアル内の、２−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１９０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２８ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体（１８５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルを排気し、窒素３×で再充填した。これに１，４−ジオキサン（８ｍｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライト（およそ２インチ）に通して濾過した。セライトを追加の酢酸エチル（１５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（９：１のヘプタン：１ＥｔＯＡｃから２：４のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって粗材料を精製して、薄黄褐色固体（１４５ｍｇ、６５％ＴＹ）を与えた。MS (LC/MS) m/z 302.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (s, 12 H) 4.06 (s, 3 H) 7.31
(s, 1 H) 7.90 (s, 2 H) 7.95 (s, 2 H).
ステップＦ） （２Ｒ）−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Ｐｄ ＥｎＣａｔ（９８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのバイアル内、ジオキサン：水（６ｍｌ、５：１混合物）中の、炭酸カリウム（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１３８ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、および調製２Ｂにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（Ｔ６）（１９０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を冷却し、セライト（およそ１インチ）に通して濾過した。セライトを追加のメタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（４：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃから８５％ＥｔＯＡｃ：１５％メタノール）によって粗材料を精製して、薄黄褐色ガム状物（１２０ｍｇ、５８％ＴＹ）を与えた。MS (LC/MS) m/z 546.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.28 (s, 1 H) 1.57 -
1.70 (m, 2 H) 1.68 - 1.81 (m, 3 H) 1.78 - 1.92 (m, 3 H) 2.36 - 2.50 (m, 1 H)
2.55 - 2.72 (m, 1 H) 3.09 - 3.21 (m, 3 H) 3.56 - 3.70 (m, 1 H) 4.07 (s, 3 H)
4.12 (d, J=7.22 Hz, 2 H) 4.15 - 4.25 (m, 1 H) 4.25 - 4.42 (m, 1 H) 5.01 - 5.14
(m, 1 H) 6.76 - 6.85 (m, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.68 - 7.80 (m, 1 H)
7.85 (d, J=9.17 Hz, 2 H) 8.08 (d, J=8.98 Hz, 2 H)
ステップＧ） （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（２Ｒ）−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２ｍｌ）、ジクロロメタン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）を添加した。反応フラスコを氷で外部から冷却し、次いで、ジオキサン中ＨＣｌの４．０Ｍ溶液（０．５５ｍｌ）で処理した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。ＩＰＡ（１０ｍｌ）を添加し、濃縮して残ったあらゆる水を共沸させて、黄褐色固体（８０ｍｇ、８０％ＴＹ）を与えた。MS (LC/MS) m/z 462.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.74 (s, 3 H) 2.34 -
2.51 (m, 1 H) 2.55 - 2.81 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.96 - 4.06 (m, 1 H) 4.07 (s,
3 H) 4.26 - 4.45 (m, 1 H) 6.84 - 7.00 (m, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 7.75 - 7.93 (m, 3
H) 8.09 (d, J=8.78 Hz, 2 H)
（実施例５９）
（２Ｒ）−４−［４−｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ：（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（１１．３０ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を、０℃のエタノール（１００ｍＬ）中の６−メトキシニコチン酸メチル（５．００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温に加温させ、３日間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ｐＨ４．０になるまで１Ｎ ＨＣｌをゆっくり添加することによってクエンチした。反応混合物を濃縮して、エタノールを除去した。残った水溶液を酢酸エチル（２×）で洗浄し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、その後、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １：１、３：７）によって粗材料を精製して、透明油を得た。質量／収率−３．９ｇ／９４％。ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）移動率＝０．２２、ＵＶ活性。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 6.68 -
6.77 (m, 1 H) 7.49 - 7.68 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H).
ステップＢ：５−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］−２−メトキシピリジン
４−ブロモフェノール（１．３７ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（１．０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。トリフェニルホスフィン（１．８８ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．７２７ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（１．４５ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を滴下添加によって添加し、０℃で３０分間維持し、次いで室温に加温し、２日間撹拌した。水の添加によって反応物をクエンチし、エーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２×１００ｍＬ）、次いでブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫｐ−ｓｉｌ １００ｇカラムにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９：１）によって粗材料を精製して、白色固体を得た。質量／収率−１．７８ｇ／８４％。ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２）移動率＝０．１２、ＵＶ活性。LCMS MS ES+ 294.4/296.4. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 4.93 (s, 2 H) 6.72 -
6.78 (m, 1 H) 6.81 - 6.86 (m, 2 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H)
8.18 (s, 1 H).
ステップＣ ２−メトキシ−５−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝ピリジン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、５−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］−２−メトキシピリジン（０．５０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０．５１８ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６９８ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）およびパラジウムｄｐｐｆ（６９．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜加熱還流した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、次いで濃縮した。残渣をエーテルと水とに分配し、エーテルで溶離するセライトに通す濾過によってエマルションを除去した。濾液中の層を分離した。有機層を、水（２×）、次いでブライン（１×）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９：１）によって粗材料を精製して、白色固体を得た。質量／収率−２８５ｍｇ／５０％。LCMS MS ES + 342.6. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (s, 12 H) 3.93 (s, 3 H) 4.99
(s, 2 H) 6.72 - 6.78 (m, 1 H) 6.91 - 6.98 (m, 2 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 7.71 -
7.79 (m, 2 H) 8.20 (s, 1 H)
ステップＤ （２Ｒ）−４−［４−｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
水（１．０）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、炭酸カリウム（２２２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、調製２Ｂにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドＴ６（４００ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、および２−メトキシ−５−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝ピリジン（２７４ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（２１８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１００℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと１：１の飽和ブライン／水とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １：１〜０５：９５）によって粗材料を精製して、白色固体を得た。質量／収率−２５４ｍｇ／５４％。LCMS (MS ES-) 584.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.04 (s, 0 H) 1.51 (br. s., 1 H) 1.53 - 1.58 (m,
3 H) 1.67 (br. s., 2 H) 2.10 - 2.25 (m, 1 H) 2.34 - 2.43 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H)
3.28 (s, 2 H) 3.44 - 3.53 (m, 1 H) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.00 -
4.16 (m, 2 H) 4.95 (s, 1 H) 5.09 (s, 2 H) 6.58 - 6.67 (m, 2 H) 6.78 - 6.85 (m,
1 H) 7.10 (s, 2 H) 7.59 - 7.68 (m, 2 H) 7.69 - 7.74 (m, 1 H) 7.74 - 7.82 (m, 1
H) 8.26 (s, 1 H) 11.60 (s, 1 H)
ステップＥ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＨＣｌ（水中１．０Ｎ、２．０９ｍＬ）を、ＩＰＡ（５．０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［４−｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２４５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の溶液に１時間添加した。反応混合物を濃縮し、５０℃で３０分間、残渣をＩＰＡで粉砕して、白色懸濁液を得た。白色固体を濾過によって収集した。収率２１５ｍｇ／９５％。LCMS MS ES- 500.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.54 (s, 3 H) 2.07 - 2.23 (m, 1 H) 2.33 - 2.43
(m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.64 - 3.79 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.00 - 4.12 (m, 1 H)
5.09 (s, 3 H) 6.57 - 6.67 (m, 2 H) 6.80 - 6.88 (m, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 2 H)
7.64 - 7.73 (m, 3 H) 7.78 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H).
（実施例６０）
（２Ｒ）−４−［４−｛４−［ジフルオロ（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ ８−［１，３］ジチアン−２−イリデン−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン
表題化合物は、４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンをケトン基質として使用したことを除き、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８、３４７９〜３４８７１において記述されている手順に準拠して製造できる。得られた生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４５分間にわたって１０％酢酸エチル９０％ヘプタンから１００％酢酸エチルによって精製した。単離（６０００ｍｇ、約１００％）LCMS 259.2 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.67 (s, 4 H) 2.12 (qq, 2 H) 2.57
- 2.63 (m, 4 H) 2.83 - 2.89 (m, 4 H) 3.93 - 3.96 (m, 4 H)
ステップＢ：８−（（４−ブロモフェノキシ）ジフルオロメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
トリフルオロメタンスルホン酸（０．６８１ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌｅｓ）を、２５ｍＬの−２２℃のジクロロメタン中の８−［１，３］ジチアン−２−イリデン−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン（２０００ｍｇ、７．７４０ｍｍｏｌｅｓ）の撹拌溶液に滴下添加した。溶液を室温に加温させ、３０分間撹拌した。黒色反応混合物を−７２℃に冷却し、２５ｍＬのジクロロメタン中の４−ブロモ−フェノール（２０１０ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌｅｓ）およびトリエチルアミン（１．９０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌｅｓ）の溶液を添加した（溶液は赤色になった）。反応物を−７２℃で１時間撹拌させた後、ＮＥｔ３．３ＨＦ（６．３１ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌｅｓ）を添加した。５分後、２５ｍＬのジクロロメタン中のＤＢＨ（１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン）（１１．１ｇ、３８．７ｍｍｏｌｅｓ）の懸濁液を３０分間かけて小分けにして添加した（溶液は帯緑色／黒色になった）。溶液を追加で１時間撹拌し、次いで０℃に加温し、１Ｎ ＮａＯＨの溶液に注ぎ入れた。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、２０％酢酸エチル８０％ヘプタンから１００％酢酸エチルで４５分間溶離した。単離された生成物を次のステップに直接持ち込んだ（２．８１１ｇ、２４．９％）。
ステップＣ：４−［（４−ブロモ−フェノキシ）−ジフルオロ−メチル］−シクロヘキサノン
４Ｎ ＨＣｌ（４．２３ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌｅｓ）を、アセトン（１１．３ｍＬ、０．３Ｍ）中の８−（（４−ブロモフェノキシ）ジフルオロメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１２３０ｍｇ、３．３８７ｍｍｏｌｅｓ）の溶液に添加し、室温で終夜撹拌させた。反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィー（４０分間にわたって９：１のヘプタン：酢酸エチルから３：７のヘプタン：ＥｔＯＡｃ、続いて１０分間１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の材料（１０８１ｍｇ、９７．１３％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.27 (br. s., 2 H)
1.39 - 1.51 (m, 2 H) 1.96 - 2.10 (m, 5 H) 3.32 - 3.38 (m, 0 H) 3.47 - 3.55 (m,
1 H) 7.05 - 7.13 (m, 2 H) 7.45 - 7.53 (m, 2 H)
ステップＤ：ｔｒａｎｓ−４−［（４−ブロモフェノキシ）（ジフルオロ）メチル］シクロヘキサノール
エタノール（１６．４ｍＬ、０．２Ｍ）中の４−［（４−ブロモ−フェノキシ）−ジフルオロ−メチル］−シクロヘキサノン（１０５０ｍｇ、３．２９０ｍｍｏｌｅｓ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２４９ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌｅｓ）を０℃で添加した。溶液を０℃で２０分間撹拌し、次いで、室温に２０分間加温した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約７にクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、シス／トランス異性体をキラル精製によって分離した。２６０ｍｇのトランス異性体（２４％）が単離された。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.39 (s, 2 H) 1.51 -
1.65 (m, 2 H) 1.83 - 1.96 (m, 2 H) 2.01 - 2.21 (m, 2 H) 2.38 - 2.47 (m, 1 H)
7.03 - 7.14 (m, 2 H) 7.41 - 7.58 (m, 2 H)
ステップＥ：（２Ｒ）−４−［４−｛４−［ジフルオロ（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
調製３において作製され得る（２Ｒ）−４−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドＴ８（２４０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌｅｓ）、ｔｒａｎｓ−４−［（４−ブロモフェノキシ）（ジフルオロ）メチル］シクロヘキサノール（１５９ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌｅｓ）、炭酸カリウム（２７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌｅｓ）、およびジオキサン（３ｍＬ、０．２Ｍ）を、５ｍＬのマイクロ波バイアルに添加し、続いて水およびＰｄ ＥｎＣａｔ（商標）（１２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ、負荷因子０．３９ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。反応混合物を１２０℃で４５分間照射した。セライトの薄膜に通して粗材料を濾過し、酢酸エチルですすぎ、次いで、濾液を真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４５分間にわたって１５％ＥｔＯＡｃ８５％ヘプタンから１００％酢酸エチル、次いで追加で５分間５％ＭｅＯＨ９５％酢酸エチル）によって材料を精製した。２９０ｍｇの表題化合物（９５．６％）が単離された。LCMS ES-611.8
ステップＦ：（２Ｒ）−４−［４−｛４−［ジフルオロ（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
２．３ｍＬのジクロロメタン中の（２Ｒ）−４−［４−｛４−［ジフルオロ（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２８０ｍｇ、０．４７３ｍＭ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌの溶液（０．１２０ｍＬ、０．４７３ｍＭ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌させた後、０．５ｍＬのＭｅＯＨで処理した。反応物を真空濃縮し、逆相（株式会社島津製作所）分取ＨＰＬＣによって精製した。３５ｍｇ（１４％）。LCMS 529.11H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ ppm 1.30 (br. s., 2 H) 1.40 - 1.54 (m, 2 H) 1.64 -
1.74 (m, 3 H) 1.99 - 2.14 (m, 4 H) 2.31 - 2.42 (m, 1 H) 2.51 - 2.67 (m, 1 H)
3.09 (s, 3 H) 3.45 - 3.62 (m, 1 H) 3.87 - 4.02 (m, 1 H) 4.23 - 4.34 (m, 1 H)
6.70 - 6.75 (m, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 2 H) 7.65 - 7.74 (m, 3 H)
（実施例６１）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ） ［１−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（８．４ｍＬ）中の、１−ブロモ−４−ヨード−ベンゼン（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イル−メタノール（２．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３．８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃に４８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却させ、水を添加し、混合物をエーテル２×で抽出した。合わせた有機抽出物を水３×で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣とした。残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルパッドに通過させた。パッドを酢酸エチル／ヘプタン（３：７）から酢酸エチル／ヘプタン（６：４）で溶離し、濾液を真空濃縮して、［１−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノールを白色固体（２．４ｇ）として得た。
ステップＢ） ｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
［１−（４−ブロモ−ピリジン）−ピペリジン−４−イル］−メタノール（３８０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、窒素で脱気したもの）に溶解した。ビス（ピナコラト）ジボラン（４２８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４１４ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）および二塩化パラジウムｄｐｐｆ（１１５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。得られた混合物を９０℃で終夜撹拌した。さらに一部のビス（ピナコラト）ジボラン（３５８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で終夜撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルですすぎ、濾液を濃縮して粗残渣とした。残渣をシリカゲルに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：１００％ヘプタンから２：８の酢酸エチル／ヘプタンから１：１の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製した。所望生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イルメタノール（３９９ｍｇ）を得た。
ステップＣ：（Ｒ）−４−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−メタンスルホニル−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブチルアミド
水（１ｍＬ、窒素で脱気したもの）を、周囲温度の１，４−ジオキサン（４ｍＬ、窒素で脱気したもの）中の、炭酸カリウム（２７７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、調製２Ｂにおいて作製され得る（Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−メタンスルホニル−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブチルアミド（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、および｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝メタノール（１５３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この混合物にＰｄ ＥｎＣａｔ（１０３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．３９ｍｍｏｌ／ｇ負荷）を添加し、混合物を８０℃に終夜加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。パッドを酢酸エチルですすぎ、濾液を濃縮して粗残渣とした。コンビフラッシュコンパニオンによって残渣を精製した。所望の画分を収集し、合わせ、真空濃縮して、（Ｒ）−４−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−メタンスルホニル−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブチルアミド（８５．１ｍｇ）を得た。
ステップＤ：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−メタンスルホニル−２−メチル−ブチルアミド
（Ｒ）−４−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−メタンスルホニル−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブチルアミド（８５．１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を、周囲温度の塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．３０４ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍｌ）を添加した。得られた溶液を、周囲温度で４５分間撹拌した。溶液を真空濃縮して粗残渣とした。残渣に酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加し、得られたスラリーを周囲温度で終夜撹拌した。スラリーを濾過し、酢酸エチル／ヘプタン（１：１）で洗浄した。固体を真空乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−メタンスルホニル−２−メチル−ブチルアミド塩酸塩をオフホワイトの固体（７２．７ｍｇ）として得た。LCMS: M+1 478.6. 1H NMR (CD3OD, 400 MHZ)
dppm, 7.82 (2H, d), 7.79 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.80-6.77 (1H, dd),
4.35-4.28 (1H, m), 4.00-3.93 (1H, m), 3.79-3.72 (4H, m), 3.55 (2H, d), 3.09
(3H, s), 2.64-2.56(1H, m), 2.40-2.33 (1H, m), 2.16-2.13 (2H, d), 2.00-1.92 (1H,
m), 1.87-1.76 (2H, m), 1.70 (3H, s).
（実施例６２）
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−メトキシエタンイミドイル］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ：４−［４−（４−アセチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
実施例１３において（２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドについて概説した一般的手順に準拠して、４−アセチルフェニルボロン酸を表題生成物に変換した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 (s, 3 H) 2.17 (ddd, J=12.83, 11.56, 5.07 Hz, 1 H) 2.40 -
2.49 (m, 1 H) 2.62 (s, 3 H) 3.11 (s, 3 H) 3.77 (td, J=11.95, 4.78 Hz, 1 H) 4.13
(td, J=11.90, 5.07 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=7.22, 2.15 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=2.15 Hz,
1 H) 7.81 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 8.04 (d, J=8.59 Hz, 2 H)
11.14 (br. s., 1 H).
ステップＢ：Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−メトキシエタンイミドイル］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
エタノール（１０ｍＬ、０．０２５Ｍ）中の、４−［４−（４−アセチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１０５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８６．２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１０７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃の油浴中で３時間加熱した。揮発物を回転蒸発によって除去した。残った材料を１．５ｍＬのＤＭＳＯに再溶解し、株式会社島津製作所ＨＰＬＣ３０×１００ｍｍ逆相カラムにおいて実行した。０．１％水酸化アンモニウム調整剤を加えた水中２０〜３５％アセトニトリルで材料を溶離した。勾配は８分間実行し、次いで、追加で２分間３５％に保持した。所望の材料は、約３０％アセトニトリルで溶離した。この溶液を回転蒸発によって濃縮して、９０．７ｍｇ（８０．７％）の表題化合物、白色固体を得た。LC/MS m/z 436 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.57 (s, 3 H) 2.13 - 2.21 (m, 1 H) 2.21 (s, 3 H)
2.39 - 2.48 (m, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 3.70 - 3.81 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.12 (td,
J=11.90, 5.00 Hz, 1 H) 6.68 (dd, J=7.20, 1.83 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=1.95 Hz, 1 H)
7.71 - 7.82 (m, 5 H) 9.27 (br. s., 1 H) 11.14 (br. s., 1 H)
（実施例６３）
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル］−３−メチルフェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ：５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］イソオキサゾール
トルエン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−エチニル−２−メチルベンゼン（８７５ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００７）、１２、７２８〜７３２における手順に従って調製され得る）の溶液を含有するフラスコに、２−（２−ニトロエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．３４ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、イソシアン酸フェニル（１．８２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で加熱し、窒素下で終夜撹拌した。反応物を冷却し、メタノールでクエンチし、濾過した。濾液をシリカゲル上に真空蒸発させた。ヘプタン−酢酸エチル勾配（０〜３５％酢酸エチル）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］イソオキサゾールを橙色油（５８１ｍｇ、３６．８％）として溶離した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.57 - 1.71 (m, 4 H) 1.73 - 1.82 (m, 1 H) 1.82 - 1.91 (m, 1 H)
2.51 (s, 3 H) 3.56 - 3.62 (m, 1 H) 3.89 - 3.96 (m, 1 H) 4.69 (d, J=12.88 Hz, 1
H) 4.76 - 4.79 (m, 1 H) 4.86 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 7.42 - 7.46 (m,
1 H) 7.48 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.20 Hz, 1 H).
ステップＢ：５−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］イソオキサゾール
実施例８ステップＤにおいて（＋／−）−２−［（ｃｉｓ−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝シクロヘキシル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランについて概説した手順に準拠して、５−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］イソオキサゾールを表題生成物に変換した。表題化合物は、橙色油、４７３ｍｇ、７１．９％として単離された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (s, 12 H) 1.53 - 1.71 (m, 4 H) 1.73 - 1.82 (m, 1 H) 1.82 -
1.93 (m, 1 H) 2.54 (s, 3 H) 3.55 - 3.63 (m, 1 H) 3.89 - 3.96 (m, 1 H) 4.69 (d,
J=12.69 Hz, 1 H) 4.78 (t, J=3.51 Hz, 1 H) 4.86 (d, J=12.89 Hz, 1 H) 6.55 (s, 1
H) 7.71 - 7.76 (m, 3 H).
ステップＣ：（２Ｒ）−４−［４−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル］−３−メチルフェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
実施例８ステップＥにおいて（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−｛［ｃｉｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドについて概説した手順に準拠して、５−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］イソオキサゾールを表題生成物に変換した。粗黄色泡状物、４８８ｍｇ、１１０％（不純）が単離された。LCMS 642 (M-1)
ステップＤ：Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル］−３−メチルフェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
実施例８ステップＦにおいて（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドについて概説した手順に準拠して、（２Ｒ）−４−［４−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル］−３−メチルフェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを表題生成物に変換した。表題化合物は、黄褐色固体、２５６．５ｍｇ、７７．３％として単離された。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.73 (s, 3 H) 2.37 - 2.45 (m, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 2.62 - 2.70
(m, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 3.99 - 4.08 (m, 1 H) 4.33 - 4.41 (m, 1 H) 4.72 (s, 2 H)
6.76 (s, 1 H) 6.96 (s, 2 H) 7.67 (dd, J=8.20, 1.56 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.86
(d, J=8.20 Hz, 2 H). LCMS 476 (M+1).
（実施例６４）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ：２（Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
調製２Ｂにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドＴ６（３０９ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、３−フェニルアゼチジン（１８５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ならびにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および±ＢＩＮＡＰ（２３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をフラスコ中に合わせ、真空下に置き、窒素にさらした。脱酸素化した１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４３ｕＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を真空下に置き、３回窒素にさらし、次いで窒素下８０℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンおよびメタノールで希釈し、シリカゲル上に真空蒸発させた。ジクロロメタン−メタノール勾配（１％〜２０％）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを黄色油（１９２ｍｇ、６１．７％）として溶離した。LCMS 504 (M+1).
ステップＢ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド
実施例８ステップＦにおいて（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドについて概説した手順に準拠して、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを表題生成物に変換した。表題化合物は、白色固体、５５．０ｍｇ、３４．８％として単離された。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.67 (s, 3 H) 2.23 -
2.38 (m, 1 H) 2.41 - 2.55 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 3.70 - 3.87 (m, 1 H) 3.95 -
4.05 (m, 3 H) 4.07 - 4.21 (m, 1 H) 4.35 - 4.48 (m, 2 H) 5.28 - 5.34 (m, 1 H)
5.82 - 5.93 (m, 1 H) 7.21 - 7.30 (m, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 3 H) 7.38 - 7.46 (m,
2 H). LCMS 420 (M+1)
（実施例６５）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（フェニルエチニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ：（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−（フェニルエチニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
調製２Ｂにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドＴ６（２００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を、室温のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ）に溶解した。溶液を５分間かけて窒素で脱気した。パラジウムテトラキス（２３．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７．８０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレン（４９．１ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を、反応物に添加した。反応物を、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌させた。反応物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。５０％〜１００％［酢酸エチル／ヘキサン］を勾配溶離溶媒として使用するシリカクロマトグラフィーによって粗材料を精製した。標的画分を合わせ、真空濃縮して、粘性無色油を得、これを静置すると結晶化した。収率１０７ｍｇ、５７％。MS (APCI) m/z 471.5 (M-H) 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.57 - 1.65 (m, 2 H) 1.69 (d,
J=1.95 Hz, 3 H) 1.71 - 1.98 (m, 4 H) 2.30 - 2.42 (m, 1 H) 2.43 - 2.55 (m, 1 H)
3.19 (d, J=3.32 Hz, 3 H) 3.56 - 3.69 (m, 1 H) 3.97 - 4.06 (m, 1 H) 4.13 - 4.25
(m, 1 H) 4.26 - 4.36 (m, 1 H) 5.16 (dt, J=16.00, 2.63 Hz, 1 H) 6.34 (dd,
J=7.02, 1.76 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 7.29 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 3
H) 7.52 (dd, J=7.32, 1.85 Hz, 2 H) 12.00 (br. s., 1 H)
ステップＢ：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−（フェニルエチニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド
１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）を、室温の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−（フェニルエチニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１０７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。１８時間後、反応物を濃縮して低体積とし、次いでメタノール（２０ｍｌ）に再溶解し、真空濃縮して、薄黄色固体を得た。収率７１ｍｇ、８１％。MS (APCI) m/z 389.4 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.46 (不明, 3 H) 1.53 (s, 3
H) 2.03 - 2.17 (m, 1 H) 2.33 - 2.45 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 3.71 (td, J=11.90,
4.88 Hz, 1 H) 3.96 - 4.14 (m, 1 H) 6.35 (dd, J=6.93, 1.85 Hz, 1 H) 6.56 (d,
J=1.76 Hz, 1 H) 7.36 - 7.48 (m, 3 H) 7.51 - 7.61 (m, 2 H) 7.69 (d, J=7.02 Hz, 1
H) 11.05 (br. s., 1 H)
（実施例６６）
４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ：エチル４−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
実施例５１ステップＡにおいて開示されているのと同じ方法によって調製され得るエチル４−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（２．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍｌ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。冷却した溶液に、パールマン触媒（２．０ｇ）およびシクロヘキセン（９．０ｍｌ、８８．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで８５℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（およそ２インチ）に通して濾過して、触媒を除去した。セライトを追加で１００ｍｌのエタノールで洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を真空下で乾燥させて、薄灰色固体（１．７５ｇ、９４％）を得た。MS (LC/MS) m/z 318.1 (M+1) 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J=7.02 Hz, 3 H)
1.56 (s, 3 H) 2.02 - 2.26 (m, 1 H) 2.33 - 2.48 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.67 -
3.84 (m, 1 H) 3.84 - 4.02 (m, 1 H) 4.13 (dd, J=7.02, 4.49 Hz, 2 H) 5.55 (d,
J=2.54 Hz, 1 H) 5.85 (dd, J=7.42, 2.54 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=7.42 Hz, 1 H)
ステップＢ：４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
エチル４−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（２８５ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのセプタムキャップバイアルに量り取り、ＴＨＦ（１０ｍｌ）を添加した。これに、３−シクロヘキシル−１−プロパノール（０．１９１ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）、続いてトリフェニルホスフィン（３３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでＤＩＡＤ（０．２４８ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄した。生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で再抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をジオキサン（６ｍｌ）およびエタノール（６ｍｌ）に溶解した。これに、ＬｉＯＨの２．０Ｍ水溶液（２．６ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで３０ｍｌの水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗浄してあらゆるＴＰＰＯを除去した。１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で水相をｐＨ２に調整し、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体（１９０ｍｇ、５１％）として提供した。MS (LC/MS) m/z 414.1 (M+1) 1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ ppm
0.81 - 1.08 (m, 2 H) 1.16 - 1.44 (m, 6 H) 1.72 (s, 9 H) 2.01 (s, 1 H) 2.29 -
2.47 (m, 1 H) 2.48 - 2.68 (m, 1 H) 3.18 (s, 3 H) 4.04 (s, 2 H) 4.07 - 4.17 (m,
1 H) 4.22 - 4.37 (m, 1 H) 5.97 - 6.12 (m, 1 H) 6.25 - 6.36 (m, 1 H) 7.57 - 7.73
(m, 1 H)
ステップＣ：４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１９０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびＣＤＭＴ（９５．６ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）をフラスコに投入した。フラスコを窒素でフラッシュし、２−ＭｅＴＨＦ（１０ｍｌ）、続いてＮＭＭ（６４ｕＬ、０．５８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（６４ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。水（２５ｍｌ）を添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（７０％ヘプタン：３０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）によって粗材料を精製して、白色固体（２２０ｍｇ、７９％）を得た。MS (LC/MS) m/z 511.1 (M-1) 1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ ppm
0.93 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.12 - 1.42 (m, 9 H) 1.49 - 1.99 (m, 10 H) 2.25 - 2.43
(m, 1 H) 2.45 - 2.64 (m, 1 H) 3.12 (d, J=5.07 Hz, 3 H) 3.51 - 3.68 (m, 2 H)
3.82 - 4.03 (m, 4 H) 4.08 - 4.26 (m, 2 H) 5.03 - 5.14 (m, 1 H) 5.94 (d, J=2.54
Hz, 1 H) 6.07 - 6.21 (m, 1 H) 7.45 - 7.60 (m, 1 H).
ステップＤ：４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２２０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌｅ）を、ジオキサン（４ｍｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶解した。これに、ジオキサン中ＨＣｌの４．０Ｍ溶液（１．０ｍｌ、４．２９ｍｍｏｌｅ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＩＰＡ（２×５ｍｌ）と共沸させて、白色固体（１００ｍｇ、５４．４％）を得た。MS (LC/MS) m/z 429.1 (M+1) 1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ ppm
0.83 - 1.06 (m, 3 H) 1.19 - 1.40 (m, 6 H) 1.41 (s, 2 H) 1.64 - 1.90 (m, 4 H)
2.31 - 2.41 (m, 1 H) 2.61 - 2.79 (m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.60 (s, 1 H) 3.63 -
3.71 (m, 1 H) 3.86 - 3.99 (m, 2 H) 4.04 (s, 1 H) 4.11 (d, J=8.00 Hz, 3 H) 4.25
- 4.41 (m, 1 H) 6.29 (s, 1 H) 6.53 - 6.68 (m, 1 H) 7.83 - 7.93 (m, 1 H)
（実施例６７）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−１’−ピリミジン−２−イル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−４，４’−ビピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド
Figure 0005793766
 ステップＡ：２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］ピリミジン
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願第２００６１２４８９７号における手順に従って調製され得る）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２９６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２８８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、脱酸素化した１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）を添加した。反応物を真空下に置き、３回窒素にさらし、次いで窒素下８０℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、６：１のヘプタン−酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより直接精製して、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］ピリミジンを黄色固体（２１０ｍｇ、７５．４％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (s, 12 H) 2.25 - 2.44 (m, 2
H) 3.89 (t, J=5.66 Hz, 2 H) 4.24 - 4.29 (m, 1 H) 6.42 - 6.54 (m, 1 H) 6.58 -
6.69 (m, 1 H) 8.21 - 8.40 (m, 2 H). LCMS: 288.4 M+1.
ステップＢ：（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−１’−ピリミジン−２−イル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−４，４’−ビピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
調製２Ｂにおいて作製され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドＴ６（３１０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］ピリミジン（２１０ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ ＥｎＣａｔ（商標）（１５９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をフラスコ中に合わせ、真空下に置き、窒素にさらした。脱酸素化した１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）を添加し、反応物を真空下に置き、３回窒素にさらし、次いで窒素下８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液をシリカゲル上に真空濃縮した。ジクロロメタン−メタノール勾配（１％〜２０％）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−１’−ピリミジン−２−イル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−４，４’−ビピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを褐色油（１４０ｍｇ、４２．５％）として得た。LCMS 530 (M-1).
ステップＣ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−１’−ピリミジン−２−イル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−４，４’−ビピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド
実施例８ステップＦにおいて（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドについて概説した手順に準拠して、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−１’−ピリミジン−２−イル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−４，４’−ビピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１４０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を表題生成物に変換した。表題化合物は、オフホワイトの固体（９４．８ｍｇ、８０．５％）として単離された。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.70 (s, 3 H) 2.29 -
2.42 (m, 1 H) 2.55 - 2.67 (m, 1 H) 2.68 - 2.78 (m, 2 H) 3.10 (s, 3 H) 3.93 -
4.04 (m, 1 H) 4.17 (t, J=5.76 Hz, 2 H) 4.26 - 4.37 (m, 1 H) 4.49 - 4.55 (m, 2
H) 6.62 (br. s., 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.74 - 6.85 (m, 1 H) 7.07 (t, J=5.37 Hz, 1
H) 7.75 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=5.46 Hz, 2 H). LCMS: 448 (M+1).
（実施例６８−Ａから６８−Ｕ）
下記の化合物は、本明細書において記述されている手順に準拠して製造され得る。生成物は、典型的には、末端ヒドロキサム酸保護基の任意選択の脱保護を伴う鈴木・宮浦クロスカップリングから誘導される。ボロン酸またはエステル等の前駆体またはカップリングパートナーの合成を記述するために使用される方法は、当業者には公知である。
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生物学的実施例
化合物の生物学的活性を評価するために、選択されたインビトロアッセイを選択された化合物に対して行った。アッセイの１つは、グラム陰性細菌の外膜の成分であるリポ多糖、ＬＰＳの合成を妨害する化合物の能力を計測するものであった。この合成の妨害は細菌にとって致死的である。アッセイにより、ＬＰＳの生合成経路における最初の酵素であるＬｐｘＣを阻害する化合物の能力（ＩＣ５０として計測される）を決定した。加えて、数種の細菌についてＭＩＣ（最小発育阻止濃度）を決定した。具体的なプロトコールを以下に記述する。
Ａ）ＩＣ５０アッセイ、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）由来のＬｐｘＣ酵素（ＰＡ ＬｐｘＣ酵素ＩＣ５０として表示される）：
ＬｐｘＣ酵素アッセイにおけるＩＣ５０決定は、ＢｉｏＴｒｏｖｅラピッドファイアＨＴＳ質量分析（ａ Ｎｅｗ Ｌｅａｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙおよびｂ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ、ｃ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ ０７０３３（ＢｉｏＴｒｏｖｅ，Ｉｎｃ．、１２ Ｇｉｌｌ Ｓｔ．、Ｓｕｉｔｅ ４０００、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ ０１８０１）を使用し、Ｍａｌｉｋｚａｙら、２００６ Ｐｏｓｔｅｒ、Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ＬｐｘＣ（ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｍｙｒｉｓｔｏｙｌ）−ＧｌｃＮＡｃ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）によって記述されているものと同様の方式で行った。手短に述べると、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）過剰発現細菌から精製した緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＬｐｘＣ酵素（０．１ｎＭ）を、０．５ｕＭのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよび５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８．０を含有する５０ｕｌの最終体積で、阻害化合物の存在下および非存在下、２５℃でインキュベートした。１時間の終わりに、５ｕｌの１Ｎ ＨＣｌを添加して酵素反応を停止させ、プレートを遠心分離し、次いで、ＢｉｏＴｒｏｖｅラピッドファイアＨＴＭＳ質量分析システムで処理した。パーセント変換値からＩＣ５０値を算出する際には、無酵素対照を使用した。
Ｂ）ＭＩＣ決定：
実施例において記述されている化合物のインビトロ抗菌活性を、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ、旧ＮＣＣＬＳ）指針に従い最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験によって評価した。Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；認可標準−第７版．ＣＬＳＩ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ７［ＩＳＢＮ １−５６２３８−５８７−９］、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、９４０ Ｗｅｓｔ Ｖａｌｌｅｙ Ｒｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ １４００、Ｗａｙｎｅ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９０８７−１８９８ ＵＳＡ、２００６；また、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｅｉｇｈｔｅｅｎｔｈ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＣＬＳＩ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ１００−Ｓ１８［ＩＳＢＮ１−５６２３８−６５３−０］、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅを参照されたい。
これらのＭＩＣ決定においては、下記の細菌株を使用した。
１）緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＵＩ−１８：表４および５においてＰＡ−７として表示される野生型、
２）アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉ）／ヘモリチカ（ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）：表４および５においてＡＢ−３１６７として表示される多剤耐性臨床分離株、
３）大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＥＣ−１：ＶＯＧＥＬ、表４および５においてＥＣ−１として表示されるマウス病原性、
４）肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）：基質特異性拡張型ベータ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）臨床分離株を発現し、表４および５においてＫＰ−３７００として表示されるシプロフロキサシン耐性分離株。
以下の表４は、実施例１〜６９Ｕにおいて記述されている最終生成物を用いて取得された結果を示す。特定の表が空白のままである場合、データは現時点で利用不可能である。
欄１は実施例番号に対応し、欄２はＩＵＰＡＣ名を示し、欄３は上記したＬｐｘＣ酵素アッセイの結果を示し、欄４〜７は上記した通りのＭＩＣデータを示す。
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（実施例６９から４８８）
下記の化合物は、上記の実施例１〜６８において概説されている一般的手順に準拠して製造され得る。生成物は、典型的には、末端ヒドロキサム酸保護基の任意選択の脱保護を伴う鈴木・宮浦クロスカップリングによって得られる。ボロン酸またはエステル等の前駆体またはカップリングパートナーの合成を記述するために使用される方法は、当業者には公知である。
以下の表５において、欄２はＩＵＰＡＣ名を示し、欄３〜７は表４と同じ方式で生成されたインビトロ生物学的データを示し、欄８および１０は、後述する通りの方法ＡまたはＢのいずれかを使用しＬＣＭＳによって生成された保持時間および質量スペクトルを示す。表５における空白セルによって示される通り、データはすべての化合物について現在利用可能というわけではない。
欄９において報告されているＬＣＭＳ保持時間（ＬＣＭＳ−ＲＴ）は、下記の方式で生成した。
１）酸性−欄９において「ａ」として表示されている
勾配：
０．０５％ＴＦＡ９５＿５から５＿９５水＿ＡＣＮ
流速：１．３ｍＬ／分
カラム寸法：アクイティＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×３０ｍｍ
実行時間：１．１分
２）塩基性−欄９において「ｂ」として表示されている
勾配：
溶媒Ａ：０．０６％ＮＨ４ＯＨ（水中）
溶媒Ｂ：０．０６％ＮＨ４ＯＨ（アセトニトリル中）
時間（分） ％Ａ ％Ｂ
０ ９５ ５
０．４ ９５ ５
３．２ ５ ９５
３．５ ５ ９５
４．０ ９５ ５
流速：２ｍＬ／分
カラム寸法：現在利用不可能
実行時間：４分
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Claims (17)

  1. 式：
    Figure 0005793766
     の化合物、または薬学的に許容できるその塩
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって表され、
    Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルによって表され、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシによって表され、
    Ｌは、存在しないか、または、最大６個の水素原子が、ハロゲン、シアノ、スルホンアミド、イミノ、イミノヒドロキシ、−Ｏ−Ｒ ａ 、−ＳＲ ａ および−ＮＲ ａ Ｒ ｂ ［ここで、Ｒ ａ およびＲ ｂ は、それぞれ独立に、水素、またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルによって表される］からなる群から選択される置換基によって置き換えられていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、
    −（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ −、
    −（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−
    からなる群から選択される部分によって表され、
    ｎは、０から４までの範囲の整数によって表され、
    ｐは、０から４までの範囲の整数によって表され、
    ｑは、０から６までの範囲の整数によって表され、
    ｚは、１から４までの範囲の整数によって表され、
    Ｄは、
    ｉ）最大４個の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホスフェート、オキソ、−ＳＯ ２ ＮＲ ４ Ｒ ５ 、−（ＣＨ ２ ） ｍ −ＮＲ ５ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ ４ 、−（ＣＨ ２ ） ｍ −Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ ４ Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ４ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ４ 、−ＳＲ ４ 、−ＳＯ ２ Ｒ ４ および−ＮＲ ４ Ｒ ５ ［ここで、Ｒ ４ およびＲ ５ は、それぞれ独立に、水素、または上記で定義された通りに置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルによって表され、ｍは０〜４である］からなる群から選択される置換基（これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよい）によって置き換えられていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（ここで、当該シクロアルキルは、飽和または部分飽和の単環式、二環式、架橋二環式または三環式アルキル基であり、各環式部分は３から１０個の炭素原子を有する）、
    ｉｉ）最大４個の非水素置換基（ここで、各非水素置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホスフェート、−ＳＯ ２ ＮＲ ４ Ｒ ５ 、−（ＣＨ ２ ） ｍ −ＮＲ ５ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ ４ 、−（ＣＨ ２ ） ｍ −Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ ４ Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ４ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ４ 、−ＳＲ ４ 、−ＳＯ ２ Ｒ ４ および−ＮＲ ４ Ｒ ５ ［ここで、ｍ、Ｒ ４ およびＲ ５ は上記で定義された通りである］からなる群から独立に選択される）で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
    ｉｉｉ）最大４個の炭素原子が置換基（ここで、各置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホスフェート、ＳＯ ２ ＮＲ ４ Ｒ ５ 、−（ＣＨ ２ ） ｍ −Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ４ 、−（ＣＨ ２ ） ｍ −Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ ４ Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ４ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ４ 、−ＳＲ ４ 、−ＳＯ ２ Ｒ ４ および−ＮＲ ４ Ｒ ５ ［ここで、ｍ、Ｒ ４ およびＲ ５ は上記で定義された通りである］からなる群から独立に選択される。）で置換されていてもよいヘテロアリール、
    ｉｖ）最大４個の炭素原子が置換基（ここで、各置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホスフェート、オキソ、ＳＯ ２ ＮＲ ４ Ｒ ５ 、−（ＣＨ ２ ） ｍ −Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ４ 、−（ＣＨ ２ ） ｍ −Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ ４ Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ４ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ４ 、−ＳＲ ４ 、−ＳＯ ２ Ｒ ４ および−ＮＲ ４ Ｒ ５ ［ここで、ｍ、Ｒ ４ およびＲ ５ は上記で定義された通りである］からなる群から独立に選択される。）で置換されていてもよい複素環
    からなる群から選択される部分によって表され、
    Ｔは、存在しないか、または、−Ｓ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ −、−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ −、−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ −、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＨもしくは−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨによって表され、
    Ｇは、存在しないか、または、
    ｉ）最大４個の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホスフェート、オキソ、−ＳＯ ２ ＮＲ ４ Ｒ ５ 、−（ＣＨ ２ ） ｍ −ＮＲ ５ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ ４ 、−（ＣＨ ２ ） ｍ −Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ ４ Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ４ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ４ 、−ＳＲ ４ 、−ＳＯ ２ Ｒ ４ および−ＮＲ ４ Ｒ ５ ［ここで、ｍ、Ｒ ４ およびＲ ５ は上記で定義された通りである］からなる群から選択される置換基（これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよい）によって置き換えられていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（ここで、当該シクロアルキルは、飽和または部分飽和の単環式、二環式、架橋二環式または三環式アルキル基であり、各環式部分は３から１０個の炭素原子を有する）、
    ｉｉ）最大４個の非水素置換基（ここで、各非水素置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホスフェート、−ＳＯ ２ ＮＲ ４ Ｒ ５ 、−（ＣＨ ２ ） ｍ −ＮＲ ５ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ ４ 、−（ＣＨ ２ ） ｍ −Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ ４ Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ４ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ４ 、−ＳＲ ４ 、−ＳＯ ２ Ｒ ４ および−ＮＲ ４ Ｒ ５ ［ここで、ｍ、Ｒ ４ およびＲ ５ は上記で定義された通りである］からなる群から独立に選択される）で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
    ｉｉｉ）最大４個の炭素原子が置換基（ここで、各置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホスフェート、ＳＯ ２ ＮＲ ４ Ｒ ５ 、−（ＣＨ ２ ） ｍ −Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ４ 、−（ＣＨ ２ ） ｍ −Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ ４ Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ４ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ４ 、−ＳＲ ４ 、−ＳＯ ２ Ｒ ４ および−ＮＲ ４ Ｒ ５ ［ここで、ｍ、Ｒ ４ およびＲ ５ は上記で定義された通りである］からなる群から独立に選択される。）で置換されていてもよいヘテロアリール、および
    ｉｖ）最大４個の炭素原子が置換基（ここで、各置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホスフェート、オキソ、ＳＯ ２ ＮＲ ４ Ｒ ５ 、−（ＣＨ ２ ） ｍ −Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ４ 、−（ＣＨ ２ ） ｍ −Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ ４ Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ４ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ４ 、−ＳＲ ４ 、−ＳＯ ２ Ｒ ４ および−ＮＲ ４ Ｒ ５ ［ここで、ｍ、Ｒ ４ およびＲ ５ は上記で定義された通りである］からなる群から独立に選択される。）で置換されていてもよい複素環
    からなる群から選択される部分によって表される］。
  2. Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  3. Ｒ３が水素である、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  4. Ｒ−エナンチオマーである、請求項２または３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  5. Ｌが存在しない、請求項１、２、３または４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  6. ＧおよびＴが存在しない、請求項１、２、３、４または５に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  7. Ｄが、最大４個の非水素置換基（ここで、各非水素置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホスフェート、−ＳＯ ２ ＮＲ ４ Ｒ ５ 、−（ＣＨ ２ ） ｍ −ＮＲ ５ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ ４ 、−（ＣＨ ２ ） ｍ −Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ ４ Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ４ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ４ 、−ＳＲ ４ 、−ＳＯ ２ Ｒ ４ および−ＮＲ ４ Ｒ ５ ［ここで、ｍ、Ｒ ４ およびＲ ５ は上記で定義された通りである］からなる群から独立に選択される）で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  8. Ｄが、最大４個の非水素置換基（ここで、各非水素置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホスフェート、−ＳＯ ２ ＮＲ ４ Ｒ ５ 、−（ＣＨ ２ ） ｍ −ＮＲ ５ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ ４ 、−（ＣＨ ２ ） ｍ −Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ ４ Ｒ ５ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ４ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ４ 、−ＳＲ ４ 、−ＳＯ ２ Ｒ ４ および−ＮＲ ４ Ｒ ５ ［ここで、ｍ、Ｒ ４ およびＲ ５ は上記で定義された通りである］からなる群から独立に選択される）で置換されていてもよいフェニルである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  9. （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド、
    （２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（２−フェニルエチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、
    （＋／−）−４−［４−｛４−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−｛２−フルオロ−４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−｛４−［４−（３−シアノプロポキシ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（４−｛［３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メトキシ｝フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（４−｛［３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（４−｛［３−（ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−｛３−フルオロ−４−［（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−｛４−［（３，４−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−｛２−フルオロ−４−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［４−（４−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［４−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［４−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［２−（３−ヒドロキシシクロブチル）エトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （＋／−）−４−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （＋／−）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−ピリジン−４−イルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−キノリン−７−イルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛４−［４−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−（３−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（２−メトキシエチル）チオ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド、
    ４−［４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    ４−（４−シクロヘキシル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、
    ２−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−（３−フルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    ２−（エチルスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−｛４−［ジフルオロ（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−メトキシエタンイミドイル］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル］−３−メチルフェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（フェニルエチニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド、
    ４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−１’−ピリミジン−２−イル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−４，４’−ビピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（２−ナフチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（４−イソオキサゾール−３−イルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（４−プロピオニルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛３―メチル−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−（４−シクロヘプタ−１−エン−１−イル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ナフチル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（５−フェニル−２−チエニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    ４−［４−（２−シクロペンチルエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（２−フェニルエトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド、および
    ４−［４−（４−アセチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
    から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  10. （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド、
    （２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、および
    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド
    から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  11. （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタンアミド、または薬学的に許容できるその塩。
  12. （２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、または薬学的に許容できるその塩。
  13. （２Ｒ）−４−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、または薬学的に許容できるその塩。
  14. （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−｛４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、または薬学的に許容できるその塩。
  15. （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド、または薬学的に許容できるその塩。
  16. 請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤と混合して含む、医薬組成物。
  17. 細菌感染症を治療するための、請求項１６に記載の組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016006064A (ja) * 2009-12-16 2016-01-14 ファイザー・インク 抗菌剤として有用なｎ−結合型ヒドロキサム酸誘導体

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107021895A (zh) 2007-06-12 2017-08-08 尔察祯有限公司 抗菌剂
CA2735929C (en) 2008-09-19 2013-12-17 Pfizer Inc. Hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
US9738604B2 (en) 2010-09-03 2017-08-22 Duke University Ethynylbenzene derivatives
ES2626457T3 (es) * 2011-03-07 2017-07-25 Pfizer Inc. Derivados de fluoro-piridinona útiles como agentes antibacterianos
EP2694488B1 (en) 2011-04-08 2014-11-12 Pfizer Inc Isoxazole derivatives useful as antibacterial agents
CA2830866A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Pfizer Inc. Imidazole, pyrazole, and triazole derivatives useful as antibacterial agents
EP2847168A1 (en) 2012-05-10 2015-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
BR112015010620A2 (pt) * 2012-11-08 2017-07-11 Pfizer compostos heteroaromáticos e seus usos como ligantes de dopamina d1
WO2014165075A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
US10189786B2 (en) 2013-08-16 2019-01-29 Duke University Antibacterial compounds
WO2015024016A2 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Duke University 2-piperidinyl substituted n,3-dihydroxybutanamides
AU2014306451B2 (en) 2013-08-16 2019-01-17 Duke University Substituted hydroxamic acid compounds
CN105899521A (zh) 2013-09-05 2016-08-24 陶氏益农公司 制备硼基化芳烃的方法
AR097617A1 (es) 2013-09-13 2016-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos del 2h-indazol
EP2860177A3 (en) * 2013-09-20 2015-06-10 Bayer Intellectual Property GmbH Synthesis of functionalized arenes
PL3083567T3 (pl) 2013-12-19 2018-08-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Przeciwbakteryjne pochodne 1h-indazolu i 1h-indolu
AR099612A1 (es) 2014-03-04 2016-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona
ES2687393T3 (es) 2014-04-22 2018-10-25 Novartis Ag Derivados del ácido hidroxámico de isoxazolina como inhibidores de LpxC
WO2015162518A1 (en) * 2014-04-25 2015-10-29 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
WO2015166366A1 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds and their use as dopamine d1 ligands
CA2948077A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibacterial quinazoline-4(3h)-one derivatives
TW201625354A (zh) 2014-06-16 2016-07-16 陶氏農業科學公司 用於製備氧硼基化芳烴之方法
WO2016079688A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibacterial benzothiazole derivatives
JP6697466B2 (ja) 2014-12-16 2020-05-20 ノバルティス アーゲー ＬｐｘＣ阻害剤としてのイソオキサゾールヒドロキサム酸化合物
AR105646A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Agentes antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituida
AR105889A1 (es) * 2015-09-03 2017-11-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos antibacterianos 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituidos
CN108368053A (zh) * 2015-12-08 2018-08-03 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为抗菌化合物的取代的苯并氮杂环己烯酮
AR108488A1 (es) * 2016-05-17 2018-08-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados 6-(buta-1,3-diin-1-il)benzo[d]tiazol
JP6941630B2 (ja) 2016-06-14 2021-09-29 ノバルティス アーゲー 抗菌剤としての（ｒ）−４（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）−ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの結晶形
AR108864A1 (es) 2016-06-23 2018-10-03 Achaogen Inc Agentes antibacterianos
AU2018243770A1 (en) 2017-03-30 2019-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoquinolines as inhibitors of HPK1
BR112020016270A2 (pt) * 2018-02-10 2020-12-15 Kbp Biosciences Co., Ltd. Composto atuando como antibióticos
MX2020009584A (es) * 2018-03-15 2020-10-05 Pfizer Fosfatos y boronatos de piridinona y pirimidinona utiles como agentes antibacterianos.
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof
WO2023015236A2 (en) * 2021-08-04 2023-02-09 The Research Foundation For The State University Of New York Composition and method for treatment of gram negative bacterial infection
WO2023192356A1 (en) 2022-03-30 2023-10-05 Zoetis Services Llc Intermediates useful for the preparation of an lpxc analog, and processes for their preparation

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3995042A (en) * 1973-09-07 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine containing compounds
US4769461A (en) 1986-09-16 1988-09-06 American Home Products Corporation Quinolinyl benzene hydroxamic acids as anti-inflammatory/antiallergic agents
US5110831A (en) 1990-11-30 1992-05-05 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
DK1052984T3 (da) 1998-02-07 2004-09-20 Vernalis Oxford Ltd Antibakterielle midler
GB9925470D0 (en) 1999-10-27 1999-12-29 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6852752B2 (en) 1999-12-17 2005-02-08 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Urea compounds, compositions and methods of use and preparation
JPWO2002074298A1 (ja) 2001-03-21 2004-07-08 小野薬品工業株式会社 Ｉｌ−６産生阻害剤
ES2180456B1 (es) 2001-07-20 2004-05-01 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Isoxazoles sustituidos y su utilizacion como antibioticos.
KR101076018B1 (ko) * 2003-01-08 2011-10-21 유니버시티 오브 워싱톤 항균제
GB0302431D0 (en) 2003-01-30 2003-03-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
AU2005313912A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Emory University 2' and 3' - substituted cyclobutyl nucleoside analogs for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
WO2006118155A1 (ja) 2005-04-27 2006-11-09 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. ビフェニル誘導体又はその塩、並びにそれらを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
WO2006124897A2 (en) 2005-05-13 2006-11-23 Lexicon Genetics Incorporated Methods and compositions for improving cognition
EP1963262A2 (en) 2005-12-15 2008-09-03 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
ES2331930T3 (es) 2006-02-14 2010-01-20 Pfizer Products Inc. Oxazolidinonas con benzoxazinonas y benzoxazepinonas como agentes antibacterianos.
US20080085893A1 (en) 2006-10-06 2008-04-10 Shyh-Ming Yang Matrix metalloprotease inhibitors
CN101016270B (zh) 2006-12-30 2012-05-09 天津药物研究院 取代的哌嗪基苯基异噁唑啉衍生物及其用途
US7879911B2 (en) 2007-02-01 2011-02-01 Johnson Alan T Hydroxamic acid derivatives of phenoxy-acetic acids and analogs useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
WO2008105515A1 (ja) 2007-02-28 2008-09-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なヒドロキサム酸誘導体
US20080234297A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Changgeng Qian HSP90 Inhibitors Containing a Zinc Binding Moiety
JP2011529964A (ja) 2008-08-04 2011-12-15 シェーリング コーポレイション 抗菌剤としての尿素誘導体
JP5455913B2 (ja) 2008-08-27 2014-03-26 大正製薬株式会社 ナフチリジン−ｎ−オキシドを有する新規ヒドロキサム酸誘導体
US8372885B2 (en) 2008-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Organic compounds and their uses
CA2735929C (en) 2008-09-19 2013-12-17 Pfizer Inc. Hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
WO2010100475A1 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Astrazeneca Ab Hydroxamic acid derivatives as gram-negative antibacterial agents
US8853258B2 (en) * 2009-10-13 2014-10-07 Pfizer Inc. C-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
PT2512474E (pt) 2009-12-16 2014-12-23 Pfizer Derivados de ácido hidroxâmico n-ligado úteis como agentes antibacterianos
ES2626457T3 (es) * 2011-03-07 2017-07-25 Pfizer Inc. Derivados de fluoro-piridinona útiles como agentes antibacterianos
CA2830866A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Pfizer Inc. Imidazole, pyrazole, and triazole derivatives useful as antibacterial agents
EP2694488B1 (en) 2011-04-08 2014-11-12 Pfizer Inc Isoxazole derivatives useful as antibacterial agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016006064A (ja) * 2009-12-16 2016-01-14 ファイザー・インク 抗菌剤として有用なｎ−結合型ヒドロキサム酸誘導体

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