CN117247387A - 一种芳杂环类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类作为LRRK2抑制剂的新结构的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐。本发明设计了一类结构新颖的芳杂环取代的化合物，为LRRK2抑制剂类的药物的发展提供了一个新的方向。体外酶及细胞活抑制活性研究显示，这些化合物都具有较强的抑制作用，可作为治疗LRRK2介导的疾病的前景化合物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一类芳杂环类的化合物以及所述化合物的制备方法及用途。
背景技术
帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见进行性神经退行性疾病，影响约2％的60岁以上人口。帕金森的病因非常复杂，典型表征是脑内黑质中,多巴胺能神经元的减少，从而导致的临床表现为动作迟缓、静止震颤、肌强直和姿势步态障碍。目前可用的帕金森病治疗方法只是对症治疗，如多巴胺替代疗法可以缓解症状，仍然缺乏阻止疾病发展或逆转疾病的治愈方法。对帕金森病新治疗策略的需求是显而易见的，此外，由于世界人口老龄化进程的不断加剧，这种需求显然也在增长。
只有大约5-15％的PD病例有家族病史，大多数病例是特发性的。流行病学研究表明，帕金森病有很强的遗传相关性。研究发现，与PD常染色体显性遗传有关的基因为SNCA(α-synuclein)和LRRK2(Leucine-rich repeat kinase 2)；与PD常染色体隐性遗传有关的基因为Parkin(Parkin)和PINK1(PTEN-induced kinase 1)等。在所有确定的风险基因中，LRRK2突变是常染色体显性遗传帕金森病最常见的原因，其中LRRK2 G2019S突变可以解释5％的PD病例。最近的研究发现，无突变的特发性PD患者也存在LRRK2蛋白过度激活，自身磷酸化或表达增加的情况。因此，LRRK2已经成为帕金森病发病机制中的重要角色，LRRK2抑制剂是有前途的帕金森病治疗药物。
LRRK2是一个含2527个氨基酸的大蛋白质，属于ROCO蛋白激酶家族。与Roco家族的其他成员相比，LRRK2包含多样的结构域，其主要功能域由N端到C端依次为：ARM(Armadillorepeats),ANK(ankyrin repeats)，LRR(leucine rich repeat,LRR)、ROC(Ras of complexproteins)、COR(C-terminal of Roc)、KIN(kinase)和WD40(WD repeat domain)。LRRK2广泛表达于大脑，心脏，肾脏，肺脏，肝脏和一些免疫细胞和中枢神经***中，神经元中的LRRK2分布于细胞质，存在于线粒体、高尔基体、溶酶体等多种膜结构上，通过介导下游蛋白的磷酸化，在突触传递、囊泡运输、线粒体功能、调节自噬、调节微管稳定性、炎症反应等方面发挥重要作用。LRRK2同时具有GTP酶和激酶活性，两者之间存在相互调控的机制。LRRK2的激酶活性依赖于LRRK2二聚体的形成，而GTP酶对于二聚体的形成至关重要；反之，激酶激活后会通过自磷酸化ROC结构域来调节LRRK2的GTP酶活性。
目前LRRK2抑制剂的开发最新进展为处于临床开发阶段，小分子药物方面，DNL151和DNL201均已完成临床I期实验，WXWH0226已经获得临床试验批件。多家药企发表了关于LRRK2抑制剂的专利，化合物主要结构类型包括吡咯并嘧啶系列(WO2015113451，WO2016130920，WO2017106771，WO2018155916，WO2015092592等)、氨基嘧啶系列(WO2017087905，WO2017156493，WO2017218843，WO2018217946)、嘧啶基/吡啶基-吲唑系列(WO2014137719，WO2014137723，WO2014134774，WO2014137728)和大环系列(WO2013046029，WO2014140235，WO2016042089，WO2019012093)等。
到目前为止，仍无LRRK2抑制剂上市，因此发现更加有效且安全的LRRK2抑制剂仍十分必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种作为LRRK2抑制剂的具有全新结构的化合物，其药物组合物、制备方法及其治疗由LRRK2激酶介导的疾病方面的用途。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐：
X1选自CRa和N；
X2选自CRb和N；
X3选自CRc和N；
Ra选自H，氘，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基；所述的烷基、烯基、炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、OH的取代基所取代；
Rb选自H，氘，卤素，C1-6烷基，C3-8环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基；所述的烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、OH、NH2的取代基所取代；
Rc选自H，氘，C1-6烷基，C1-6卤代烷基；
R1选自H，氘，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C3-8环烷基；
R2选自苯基，萘基，5-7元单环杂芳基，苯并C4-8单环环烷基，苯并4-8元单环杂环基，苯并5-7元单环杂芳基，5-7元单环杂芳基并4-8元单环杂环基；上述基团均任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、-OR21、NO2、-NR22R23、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
R21选自H，氘，C1-6烷基，C1-6卤代烷基；
R22和R23独立地选自H，氘，C1-6烷基，C3-8环烷基，3-12元杂环基；所述的烷基、环烷基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN的取代基所取代；
G选自O，S和NRd；Rd选自H，氘，C1-6烷基，C1-6卤代烷基；
环A选自苯基，5-6元单环杂芳基，苯并5-6元单环杂环基，苯并C5-9环烷基，5-6元单环杂芳基并5-9元杂环基；
R3选自H，卤素，氘，OH，CN，NO2，甲磺酰基，乙磺酰基，氧代基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6羟烷基，C1-6烷硫基，C3-12环烷基，-C1-3烷基-C3-12环烷基，3-12元杂环基，-C1-3烷基-3-12元杂环基，5-12元杂芳基，-C1-3烷基-5-12元杂芳基，苯并C3-6单环环烷基，苯并3-6元单环杂环基，5-6元单环杂芳基并C3-6单环环烷基，5-6元单环杂芳基并3-6元单环杂环基，-OR31，-C(O)NR32R33，-C(O)R34，-NR35C(O)R36；所述的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6羟烷基，C1-6烷硫基，C3-12环烷基，-C1-3烷基-C3-12环烷基，3-12元杂环基，-C1-3烷基-3-12元杂环基，5-12元杂芳基，-C1-3烷基-5-12元杂芳基，苯并C3-6单环环烷基，苯并3-6元单环杂环基，5-6元单环杂芳基并C3-6单环环烷基，5-6元单环杂芳基并3-6元单环杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、CN、-CONH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、-CH2-3-12元杂环基、任选被C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代的5-12元杂芳基、-C(O)-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NO2的取代基所取代；当多个R3同时出现时，每个R3可以相同或不同；
R31选自H，氘，C1-6烷基，C1-6卤代烷基；
R32和R33独立地选自H，氘，C1-6烷基，C3-8环烷基，3-12元杂环基；所述的烷基、环烷基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、CN、OH、卤素的取代基所取代；
R34选自H，氘，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-12环烷基、3-12元杂环基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、CN、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、任选被C1-6烷基取代的3-12元杂环基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2的取代基所取代；
R35选自H，氘，C1-6烷基，C3-8环烷基；
R36选自H，氘，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-12环烷基、3-12元杂环基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、CN、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、任选被C1-6烷基取代的3-12元杂环基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2的取代基所取代；
m选自1，2，3，4和5；
除非另有说明，上述杂芳基、杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
在本发明的一个优选实施方案中，X1为N。
在本发明的一个优选实施方案中，X1为CRa，其中Ra为H，氘，C1-3烷基，C2-6烯基，C2-6炔基；所述的烷基、烯基、炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、OH的取代基所取代。
在本发明的一个优选实施方案中，X1为CRa，其中Ra为H，氘，C1-3烷基；所述的烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、OH的取代基所取代。
在本发明的一个优选实施方案中，X1为CRa，其中Ra为H，氘，甲基，乙基，异丙基。
在本发明的一个优选实施方案中，X1为CRa，其中Ra为H，氘，甲基。
在本发明的一个优选实施方案中，X2为N。
在本发明的一个优选实施方案中，X2为CRb，其中Rb为H，氘，卤素，C1-3烷基，C3-6环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-3烷氧基；所述的烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、OH、NH2的取代基所取代。
在本发明的一个优选实施方案中，X2为CRb，其中Rb为H，氘，卤素，C1-3烷基，C3-6环烷基，C1-3烷氧基；所述的烷基、环烷基、烷氧基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、OH、NH2的取代基所取代。
在本发明的一个优选实施方案中，X2选自CRb，其中Rb为H，氘，F，Cl，CF3，CHF2，CH2F，甲基，乙基，环丙基。
在本发明的一个优选实施方案中，X3为N。
在本发明的一个优选实施方案中，X3为CRc，其中Rc为H，氘，C1-3烷基，C1-3卤代烷基。
在本发明的一个优选实施方案中，X3为CRc，其中Rc为H，氘，甲基，CF3，CHF2。
在本发明的一个优选实施方案中，X3为CRc，其中Rc为H。
在本发明的一个优选实施方案中，R1选自H，氘，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C3-6环烷基。
在本发明的一个优选实施方案中，R1选自H，氘，甲基，乙基，环丙基，CF3，CHF2，CH2F。
在本发明的一个优选实施方案中，R1选自H。
在本发明的一个优选实施方案中，R2选自苯基，5-6元单环杂芳基，苯并C4-6单环环烷基，苯并5-6元单环杂环基；上述基团均任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、-CN、-OR21、-NO2、-NR22R23、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
R21选自H，氘，C1-3烷基，C1-3卤代烷基；
R22和R23独立地选自H，氘，C1-3烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环基；所述的烷基、环烷基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN的取代基所取代。
在本发明的一个优选实施方案中，R2选自苯基，5元单环杂芳基，6元单环杂芳基，苯并5元单环杂环基，苯并6元单环杂环基；上述基团均任选被一个或多个各自独立地选自氘、-OR21、-NR22R23、C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
R21选自H，氘，C1-3烷基，C1-3卤代烷基；
R22和R23独立地选自H，氘，C1-3烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环烷基；所述的烷基、环烷基、杂环烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、F、Cl、Br、CN的取代基所取代。
在本发明的一个优选实施方案中，R2选自苯基，6元单环杂芳基，苯并5元单环杂环基，苯并6元单环杂环基；上述基团任选被一个或多个各自独立地选自氘、C1-3烷基、-OR21、-NR22R23取代基所取代；
R21选自H，C1-3烷基；
R22和R23独立地选自H，C1-3烷基，C3-6环烷基。
在本发明的一个优选实施方案中，R2选自苯基，上述基团任选被一个或多个各自独立地选自氘、C1-3烷基、-OR21、-NR22R23的取代基所取代；
R21选自H，C1-3烷基；
R22和R23独立地选自H，C1-3烷基，C3-6环烷基。
在本发明的一个优选实施方案中，R2选自苯基，上述基团任选被一个或多个各自独立地选自氘、甲基、OH、-OCH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、的取代基所取代。
在本发明的一个优选实施方案中，G为NRd；其中Rd为H，氘，C1-3烷基，C1-3卤代烷基。
在本发明的一个优选实施方案中，G为NRd；其中Rd为H，氘，甲基，乙基，三氟甲基，二氟甲基，单氟甲基。
在本发明的一个优选实施方案中，G为NH。
在本发明的一个优选实施方案中，环A为5元单环杂芳基，6元单环杂芳基，苯基，苯并5元单环环烷基，苯并6元单环环烷基，苯并5元单环杂环基，苯并6元单环杂环基，5元单环杂芳基并5元单环杂环基，5元单环杂芳基并5-7元螺杂环基；5元单环杂芳基并C5-7螺环烷基。
在本发明的一个优选实施方案中，环A为吡咯基，呋喃基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，1,2,3-三氮唑基，1,2,4-三氮唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基，苯基，茚满基，四氢化萘基，吲哚啉基，异吲哚啉基，
在本发明的一个优选实施方案中，环A为
在本发明的一个优选实施方案中，环A为 为环A与G的链接处。
在本发明的一个优选实施方案中，R3选自H，卤素，氘，OH，CN，NO2，甲磺酰基，氧代基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟烷基，C3-12环烷基，-CH2-C3-12环烷基，3-12元杂环基，5-12元杂芳基，-CH2-5-12元杂芳基，5-6元单环杂芳基并C3-6单环环烷基，5-6元单环杂芳基并3-6元单环杂环基，-OR31，-C(O)NR32R33，-C(O)R34，-NR35C(O)R36；所述的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟烷基，C3-12环烷基，-CH2-C3-12环烷基，3-12元杂环基，5-12元杂芳基，-CH2-5-12元杂芳基，5-6元单环杂芳基并C3-6单环环烷基，5-6元单环杂芳基并3-6元单环杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、-CH2-3-6元杂环基、任选被C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代的5-6元杂芳基、-C(O)-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NO2的取代基所取代；
R31选自H，氘，C1-3烷基，C1-3卤代烷基；
R32和R33独立地选自H，氘，C1-4烷基；所述的烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、CN、OH、卤素的取代基所取代；
R34选自H，氘，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-9环烷基、3-9元杂环基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、-CN、-OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、任选被C1-3烷基取代的3-6元杂环基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2的取代基所取代；
R35选自H，氘，C1-6烷基；
R36选自H，氘，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷基；所述的烷基、烷氧基、环烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、CN、OH、卤素、C1-3烷基的取代基所取代。
在本发明的一个优选实施方案中，R3选自H，卤素，氘，OH，CN，甲磺酰基，氧代基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4羟烷基，C3-6单环环烷基，C5-7稠环环烷基，-CH2-C3-6环烷基，3-6元单环杂环基，5-8元螺环杂环基，5-6元单环杂芳基，-CH2-5-6元单环杂芳基，5-6元单环杂芳基并C4-6单环环烷基，5-6元单环杂芳基并4-6元单环杂环基，-OR31，-C(O)NR32R33，-C(O)R34，-NR35C(O)R36；所述的C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4羟烷基，C3-6单环环烷基，C5-7稠环环烷基，-CH2-C3-6环烷基，3-6元单环杂环基，5-8元螺环杂环基，5-6元单环杂芳基，-CH2-5-6元单环杂芳基，5-6元单环杂芳基并C4-6单环环烷基，5-6元单环杂芳基并4-6元单环杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-CONH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6单环环烷基、3-6元单环杂环基、-CH2-3-6元单环杂环基、任选被C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代的5-6元单环杂芳基、-C(O)-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2的取代基所取代；
R31选自H，氘，C1-3烷基；
R32和R33独立地选自H，氘，C1-4烷基；所述的烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、CN、OH、卤素的取代基所取代；
R34选自C3-6单环环烷基、3-6元单环杂环基、5-8元螺环杂环基；所述的C3-6单环环烷基、3-6元单环杂环基、5-8元螺环杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、CN、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6单环环烷基、任选被C1-3烷基取代的3-6元单环杂环基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2的取代基所取代；
R35选自H，氘，C1-3烷基；
R36选自H，氘，C1-3烷基，C1-3烷氧基；所述的烷基、烷氧基任选被一个或多个各自独立地选自氘、CN、OH、卤素的取代基所取代。
在本发明的一个优选实施方案中，R3选自H，F，Cl，氧代基，甲基，甲磺酰基，-OCH3，-CH2OH， 当多个R3同时出现时，每个R3可以相同或不同。
在本发明的一个优选实施方案中，m为1，2和3。
本发明还提供了一种如下式(Ⅱ)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐：
其中，各取代基定义如式(I)化合物所述。
本发明还提供了一种如下式(Ⅲ)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐：
其中，Y1和Y2独立地选自CH或N；其它个取代基定义如式(I)化合物所述；
在本发明的一个优选实施方案中，Y1为N，Y2为CH；
在本发明的一个优选实施方案中，Y1为CH，Y2为N；
在本发明的一个优选实施方案中，Y1和Y2均为CH。
在本发明的一个优选实施方案中，R3选自H，F，Cl，氧代基，甲基，甲磺酰基，-OCH3，-CH2OH，
当多个R3同时出现时，每个R3可以相同或不同。
本发明还提供了一种如下式(Ⅳ)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐：
其中，W1和W2独立地选自N，表示单键或双键；其它取代基定义如式(I)化合物所述。
在本发明的一个优选实施方案中，R3选自H，F，Cl，甲基，甲磺酰基，-OCH3，-CH2OH， 当多个R3同时出现时，每个R3可以相同或不同。
本发明还提供了一种如下式(Ⅴ-a)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐：
其中，各取代基定义如式(Ⅳ)化合物所述。
本发明还提供了一种如下式(Ⅴ-b)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐：
其中，各取代基定义如式(Ⅳ)化合物所述。
本发明所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐，选自：
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本发明的目的还包括提供制备式(I)所示的化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐的方法。所述制备方法包括但不限于以下方法：
将(A)和通过Suzuki偶联反应得到中间体(B)；将(B)和通过Buchwald–Hartwig偶联反应得到式I所示化合物，其中，LGa为离去基团，优选为Cl、Br、I或OTf，更优选为I；M为硼酸酯基或硼酸基。/>
本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明所示化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐。
本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明所示化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明的目的还包括提供本发明所示化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐在制备治疗或预防由LRRK2激酶介导的疾病的药物中的用途。
本发明的目的还包括提供本发明所示化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐在制备治疗或预防神经***退行性疾病的药物中的用途。
本发明的目的还包括提供本发明所示化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐在制备治疗或预防帕金森(Parkinson’s disease，PD)疾病的药物中的用途。
定义
术语“任选”、“任意”、“任选地”或“任意地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“氧代基”是指相同取代位的两个氢原子被同一个氧原子替代形成双键。
除另有规定外，术语“烷基”指一价饱和脂肪族烃基团，包含1-20个碳原子的直链或支链基团，优选包含1-10个碳原子(即C1-10烷基)，进一步优选包含1-8个碳原子(C1-8烷基)，更优选包含1-6个碳原子(即C1-6烷基)，例如“C1-6烷基”指的是该基团为烷基，且碳链上的碳原子数量在1-6之间(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基等。
除另有规定外，术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C2-10烯基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C2-8烯基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6烯基)、2-5个碳原子(即C2-5烯基)、2-4个碳原子(即C2-4烯基)、2-3个碳原子(即C2-3烯基)、2个碳原子(即C2烯基)，例如“C2-6烯基”指的是该基团为烯基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基和1,3-丁二烯基等。
除另有规定外，术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个叁键的不饱和脂肪族烃基。炔基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C2-10炔基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C2-8炔基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6炔基)、2-5个碳原子(即C2-5炔基)、2-4个碳原子(即C2-4炔基)、2-3个碳原子(即C2-3炔基)、2个碳原子(即C2炔基)，例如“C2-6炔基”指的是该基团为炔基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基等。
除另有规定外，术语“环烷基”指的是具有特定碳原子数的单环或多环饱和脂烃基，优选地包含3-12个碳原子(即C3-12环烷基)，更优选包含3-10个碳原子(C3-10环烷基)，进一步优选3-6个碳原子(C3-6环烷基)、4-6个碳原子(C4-6环烷基)、5-6个碳原子(C5-6环烷基)。单环环烷基实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、2-乙基-环戊基、二甲基环丁基等。多环环烷基包括螺环环烷基、稠环环烷基和桥环环烷基。
除另有规定外，术语“烷氧基”指-O-烷基，所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1-10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1-6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。代表的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。
除另有规定外，术语“烷硫基”指将上述定义中的-O-替换为-S-。
除另有规定外，术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br、I。术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基中一个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性例子包括CCl3、CF3、CHCl2、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2CF3、CF2CF3等。
除另有规定外，术语“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环、双环或多环环状烃取代基，为非芳香结构，也包含多环中的部分环为芳香结构。包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自N、O或S，其余环原子为C。优选包含3-12个环原子，进一步优选包含3-10个环原子，或3-8个环原子，或3-6个环原子，或4-6个环原子，或5-6个环原子。杂原子优选1-4个，更优选1-3个(即1个、2个或3个)。单环杂环基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、四氢吡喃基、吗啉基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
除另有规定外，术语“稠环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的非芳香性的饱和或部分不饱和的双环或多环体系，包括稠碳环基和稠杂环基，所述“稠杂环基”任选地含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。
除另有规定外，术语“螺环烷基”、“螺环环烷基”指由碳原子和氢原子组成的仅共用一个环碳原子所形成的具有特定碳原子数的饱和环系。优选为6至14元，更优选为7至10元。单螺环基的非限制性实例为3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元和5元/6元环的单螺环基，其中每个环的计数均包括螺原子。单螺环基的非限制性实例包括：等。
除另有规定外，术语“杂螺环基”、“螺杂环基”是指由两个或两个以上环共用一个环碳原子形成的具有特定碳原子数和杂原子数的环状结构。螺杂环基中的杂原子优选1-4个，更优选1～3个(即1个、2个或3个)，且杂原子独立地选自N、O和S。优选为6至14元，更优选为7至10元。螺杂环基的非限制性实例为3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元和5元/6元环的螺杂环基，其中每个环的计数均包括螺原子。杂单螺环基的非限制性实例包括：
等。
除另有规定外，术语“桥环基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接相连的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
除另有规定外，术语“杂桥环基”、“桥杂环基”是指5至14元，任意两个环共用两个不直接相连的环原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。桥杂环基中的杂原子为一个或多个，优选1-4个，更优选1～3个(即1个、2个或3个)，且杂原子独立地选自N、O或S(O)m(其中m是整数0至2，其余环原子为碳。桥杂环基优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
等。
除另有规定外，术语“芳基”表示含有6-16个碳原子，或6-14个碳原子，或6-12个碳原子，或6-10个碳原子的单环、双环和三环的芳香碳环体系，优选6-10个碳原子，术语“芳基”可以和术语“芳香环基”交换使用。芳基基团的实例可以包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等。
除另有规定外，术语“杂芳基”表示含有5-12元结构，或优选5-10元结构，5-8元结构，更优选5-6元结构的芳香单环或者多环环状***，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量优选为1个、2个或3个。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基等。
除另有规定外，术语“药物上可接受的盐”、“药用盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐。
除另有规定外，术语“溶剂合物”、“溶剂化物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”、“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。一般情况下，本发明所述化合物包含其溶剂化物。
除另有规定外，术语“同位素标记的类似物”、“同位素衍生物”、“稳定同位素衍生物”是指式I至式II化合物中被同位素标记的分子，从而提供可能具有改善的药理活性的同位素标记的类似物。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，2H和3H；碳同位素：11C,13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O,17O和18O和硫同位素35S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是氘3H和碳13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2H)，的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目而提供疗效优势的。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术象合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。一般情况下，本发明所述化合物包含其同位素衍生物(如氘代物)。
除另有规定外，术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体等。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
除另有规定外，术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除另有规定外，术语“共晶”用于描述这样的情形：其中中性分子组分以明确的化学计量比存在于结晶化合物内。药用共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型做出改变，这又可以在不损害它的期望生物活性的情况下改变它的物理化学性质(参见Pharmaceutical Salts and Co-crystals,J.Wouters和L.Quere编,RSC Publishing,2012)。一般情况下，本发明所述化合物包含其共晶。
除另有规定外，术语“多晶型”是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。一般情况下，本发明所述化合物包含其多晶型。
除另有规定外，术语“代谢物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。一般情况下，本发明所述化合物包含其代谢物。
除另有规定外，术语“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易给药。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也有所提高。前药的一个例子，但不限于此，可以是任何式I的化合物，其作为酯(“前药”)给药，以促进穿过细胞膜的传递，其中水溶性对迁移性有害，但一旦进入细胞内水溶性是有益的，其随后被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个例子可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。一般情况下，本发明所述化合物包含其前药。
除另有规定外，术语“任选取代”指所述基团的可取代位点的氢未被取代，或被一个或多个取代基所取代，所述取代基优先选自下组的取代基：卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氧代基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基，其中，所述C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基可任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的一个或多个所取代，所述氧代基是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键。
本发明设计了一类结构新颖的化合物，为LRRK2抑制剂类的药物的发展提供了一个新的方向。体外酶及细胞抑制活性研究显示，这些化合物均具有较强的抑制作用，因此其可作为治疗LRRK2抑制剂介导的疾病的前景化合物。此外，本发明研究了特定的合成方法，该合成方法工艺简单，操作便捷，利于规模化工业生产和应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法之中。文中所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)或/和液相色谱(HPLC)来确定的。NMR的测定使用的仪器是Bruker 400MHz或/和Varian 400MHz；LC-MS使用的仪器是Agilent，1260Infinity II-6120/6125MSD；HPLC使用的仪器是WatersAcquity UPLC_2或/和Shimadzu LC2030或/和Agilent，1260Infinity II。
制备HPLC条件一(氨水作为添加剂):仪器:Waters；泵:2545；检测器:2489；波长:214nm&254nm；柱型号:Welch Xtimate C18,21.2*250mm,10um；流动相:A:0.1％氨水,B:乙腈；运行时间:15min；流速:25ml/min。
制备HPLC条件二(甲酸作为添加剂):仪器:Waters；泵:2545；检测器:2489；波长:214nm&254nm；柱型号:Welch Ultimate AQ-C18,21.2*250mm,10um；流动相:A:0.1％甲酸,B:乙腈；运行时间:15min；流速:25ml/min。
制备HPLC条件三(三氟乙酸作为添加剂):仪器:Waters；泵:2545；检测器:2489；波长:214nm&254nm；柱型号:Welch Ultimate AQ-C18,21.2*250mm,10um；流动相:A:0.1％三氟乙酸,B:乙腈；运行时间:15min；流速:25ml/min。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
术语或缩写说明：
OTf：三氟甲磺酸酯基
OMs：甲磺酰基
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DCM：二氯甲烷
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲基亚砜
EDTA：乙二胺四乙酸
NCS：1-氯吡咯烷-2,5-二酮
SEMCl：[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷
TFA：三氟乙酸
PD2(DBA)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
Xphos：二环己基[2'，4'，6'-三(丙烷-2-基)-[1,1'-联苯]-2-基]膦
Xanphos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
实施例1
(4-((5-氯-4-(3-(甲基氨基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮
第一步：2,4,5-三氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备
向DMF(200mL)中加2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(18.7g，100mmol，1.0eq)和N-氯代丁二酰亚胺(26.6g，200mmol，2eq)，20℃反应16小时。LCMS监测反应完成。向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(200mL)萃取，合并有机相，柱层析分离纯化得到目标产物2,4,5-三氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(13.9g，收率为62.90％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝224.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.11(s，1H)，7.94
(d，J＝13.2Hz，1H).
第二步：2,4,5-三氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备
在2,4,5-三氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(13.9g，62.9mmol，1.0eq)的DMF(200mL)中，冰水浴下分批加入氢化钠(1.8g，75.5mmol，1.2eq)，搅拌1h，在此温度下，加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(20.88g，125.8mmol，2.0eq)，缓慢升至室温，25℃下搅拌4h。LCMS监测反应完成。向反应液中加入水(100mL)，乙酸乙酯(2x 100mL)萃取，合并有机相，饱和盐水(2x 100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干除去溶剂，柱层析分离纯化得到目标产物2,4,5-三氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(14.5g，收率为65.9％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝352.0。
第三步：3-(2,5-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基苯胺的制备
氮气保护下，向二氧六环和水(20mL，1：1)溶剂中加入2,4,5-三氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2g，5.7mmol，1.0eq)和N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.3g，5.7mmol，1.0eq)，四三苯基膦钯(0.65g，0.57mmol，0.11eq)，碳酸铯(3.7g，11.4mmol，2.0eq)，90℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并有机相，柱层析分离纯化得到目标产物3-(2,5-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基苯胺(0.8g，收率为33.3％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝423.1。
第四步：(4-((5-氯-4-(3-(甲基氨基)苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基))氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮的制备
将3-(2,5-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基苯胺(0.8g，1.89mmol，1.0eq)，(4-氨基-3-甲氧基苯基)(吗啉基)甲酮(0.45g，1.89mmol，1.0eq)，再添加碳酸铯(1.23g，3.79mmol，2.0eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(180mg，0.2mmol，0.1eq)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(94mg，0.2mmol，0.1eq)，溶于DMF(20mL)中，在氮气保护下，于120℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全，柱层析分离纯化得到目标产物(4-((5-氯-4-(3-(甲基氨基)苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基))氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(400mg，收率为34.2％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝623.2.
第五步：(4-((5-氯-4-(3-(甲基氨基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮的制备
将(4-((5-氯-4-(3-(甲基氨基)苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基))氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(400mg，0.64mmol，1.0eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，在90℃搅拌3个小时。反应液减压旋干，加入氨甲醇溶液(10mL)，室温搅拌1小时。LCMS监测反应完全，柱层析分离纯化得到目标产物(80mg，收率为25.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(d,J＝2.5Hz,1H),8.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.44(d,J＝2.5Hz,1H),7.25–7.18(m,1H),7.09(d,J＝1.8Hz,1H),7.04(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.95–6.88(m,2H),6.73–6.65(m,1H),5.82(s,1H),3.93(s,3H),3.68–3.47(m,8H),2.74(d,J＝3.2Hz,3H).
实施例2-15
参考实施例1的制备方法，制备得到实施例2-15化合物
/>
/>
实施例16
(4-((5-氯-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮
第一步：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉的制备
氮气保护下，向二氧六环(20mL)溶剂中加7-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(1.0g，4.7mmol，1.0eq)、联硼酸频那醇酯(1.8g，7.1mmol，1.5eq)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.3g，0.47mmol，0.1eq)、醋酸钾(0.92g，9.4mmol，2eq)，90℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并有机相，柱层析分离纯化得到目标产物7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉(0.8g，收率为65.5％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝260.2。
第二步：7-(2,5-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉的制备
氮气保护下，向二氧六环和水(30mL，1：1)溶剂中加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉(0.8g，3.1mmol，1.0eq)和2,4,5-三氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.1g，3.1mmol，1.0eq)(合成方法同实施例1)，四三苯基膦钯(0.35g，0.31mmol，0.1eq)，碳酸铯(2.1g，6.2mmol，2.0eq)，90℃微波反应1小时。LCMS监测反应完全，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并有机相，柱层析分离纯化得到目标产物7-(2,5-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉(0.6g，收率为43.4％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝449.1。
第三步：(4-((5-氯-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d))]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮的制备
将7-(2,5-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉(0.6g，1.33mmol，1.0eq)，(4-氨基-3-甲氧基苯基)(吗啉基)甲酮(0.31g，1.33mmol，1.0eq)，再添加碳酸铯(0.86g，2.66mmol，2.0eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(90mg，0.1mmol，0.1eq)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(47mg，0.1mmol，0.1eq)，溶于DMF(20mL)中，在氮气保护下，于120℃微波反应2小时。LCMS监测反应完全，柱层析分离纯化得到目标产物(4-((5-氯-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d))]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(0.5g，收率为58.1％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝649.3。
第四步：(4-((5-氯-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮的制备
将(4-((5-氯-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d))]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(500mg，0.77mmol，1.0eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，在90℃搅拌3个小时。反应液减压旋干，加入氨甲醇溶液(10mL)，室温搅拌1小时。LCMS监测反应完全。柱层析分离纯化得到目标产物(4-((5-氯-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(100mg，收率为25.1％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝519.2。
实施例17-20
参考实施例1和16的制备方法，制备得到实施例17-20化合物
/>
实施例21
(4-((5-氯-4-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉基)甲酮
第一步：3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯的制备
将3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(CAS:5081-36-7)(1.5g,7.61mmol,1.0eq)溶于氯化亚砜(CAS:7719-09-7)(1.81g,15.22mmol,1.0eq)中，在85℃下反应6小时。TLC和LC-MS检测反应完毕后，直接浓缩反应液，得到目标化合物粗品(1.5g,收率91％)。
LC-MS(ESI)[M-4+H]+＝212.1.
第二步：(3-甲氧基-4-硝基苯基)(吗啉基)甲酮的制备
将3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯粗品(1.5g,6.11mmol,1.0eq)溶解在干燥的四氢呋喃(100mL)中，在0℃的氮气气氛下，依次向溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.8mL,9.78mmol,1.6eq)和吗啉(CAS:110-91-8)(2.58mL,30.55mmol,5eq)，将混合物在0℃下搅拌1小时。LC-MS检测反应完毕后，向反应液中加水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后，用快速色谱法分离纯化(硅胶,PE:EA＝1:1)，得到目标化合物(1.5g,收率81％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝267.1.
第三步：4-氨基-3-甲氧基苯基(吗啉)甲酮的制备
3-甲氧基-4-硝基苯基(吗啉)甲酮(1.5g,5.63mmol,1.0eq)溶于甲醇(200mL)中，加入钯碳(CAS:7440-05-3)(59.6mg,0.56mmol,0.1eq)，在氢气氛围中，室温下反应2小时。LC-MS检测反应完毕后，过滤反应液，浓缩滤液，得到目标化合物粗品(1.5g,收率87％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝237.1.
第四步：2,4,5-三氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶的制备
将2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(CAS:90213-66-4)(2g,10.64mmol,1.0eq)溶于DMF(50mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(CAS:128-09-6)(1.7g,12.77mmol,1.2eq)，在氮气保护下，50℃反应2小时。LC-MS检测反应完毕后，将反应液倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯(200mL*5)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后，用快速色谱法分离纯化(硅胶,PE:EA＝20:1)，得到目标化合物(1.6g,收率68％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝223.0.
第五步：2,4,5-三氯-7-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备
2,4,5-三氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(1g,4.5mmol,1.0eq)和三乙胺(CAS:121-44-8)(1.3g,13.5mmol,3.0eq)加入四氢呋喃(20mL)中，滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(754mg,9.0mmol,1.0eq)，在室温下反应1小时。LC-MS检测反应完毕后，直接浓缩反应液，用快速色谱法分离纯化(硅胶,PE:EA＝20:1)，得到目标化合物(1g，收率63％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝352.0.
第六步：2,5-二氯-4-苯基-7-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备
将2,4,5-三氯-7-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(240mg,0.68mmol,1.0eq)，苯硼酸(CAS:98-80-6)(124mg,1.02mol,1.5eq)，醋酸钯(CAS:3375-31-3)(31mg,0.14mol,0.2eq)和碳酸钠(CAS:497-19-8)(222mg,2.04mmol,3.0eq)，三苯基膦-3，3'，3”-三磺酸三钠盐(CAS:63995-70-0)(40mg,0.07mmol,0.1eq)溶解在乙腈(20mL)和水(2mL)中。在氮气保护下，100℃反应4小时。LC-MS检测反应完毕后，直接浓缩反应液，用快速色谱法分离纯化(硅胶,PE:EA＝10:3)，得到目标化合物(170mg,收率63％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝394.1.
第七步：(4-((5-氯-4-苯基-7-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉基)甲酮的制备
将2,5-二氯-4-苯基-7-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(150mg,0.38mmol,1.0eq)，4-氨基-3-甲氧基苯基(吗啉)甲酮(98.9mg,0.42mmol,1.1eq)，Pd2(dba)3(CAS:51364-51-3)(34.8mg,0.04mmol,0.1eq),X-Phos(CAS:564483-18-7)(18.1mg,0.04mmol,0.1eq)和K2CO3(CAS:584-08-7)(105mg,0.76mmol,2.0eq)溶于仲丁醇(10mL)中。氮气保护下，90℃反应2小时。LC-MS检测反应完毕后，将反应液倒入水中(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，饱和食盐水溶液洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后，用快速色谱法分离纯化(硅胶,PE:EA＝10:3)，得到目标化合物(204mg,收率90％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝594.3.
第八步：(4-((5-氯-4-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉基)甲酮的制备
将(4-((5-氯-4-苯基-7-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉基)甲酮(204mg,0.34mmol,1.0eq)溶于盐酸(10mL,7N)中，回流1小时。旋蒸除去盐酸后，将粗品溶于甲醇(5mL)中，加入氨水(5mL)至体系pH>8，搅拌反应0.5小时。LC-MS检测反应完毕后，直接浓缩反应液，用Prep-HPLC分离纯化，得到目标化合物(46mg,收率29％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝464.1.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.15(s,1H),8.56(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.78–7.75(m,2H),7.58–7.51(m,3H),7.49(s,1H),7.09(d,J＝1.6Hz,1H),7.05(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.58–3.44(m,8H).
实施例22-43
参考实施例1、16和21的制备方法，制备得到实施例22-43化合物
/>
/>
实施例44
2-(4-((5-氯-4-(3-(甲基氨基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈
第一步：2-(4-((5-氯-4-(3-(甲基氨基)苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈的制备
在3-(2,5-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基苯胺(800mg，1.89mmol，1.0eq)(合成同实施例1)的1,4-二氧六环(3mL)溶液中，加入2-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈(310mg，1.89mmol，1.0eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(16mg，0.02mmol，0.1eq)，二环己基[2'，4'，6'-三(丙烷-2-基)-[1,1'-联苯]-2-基]膦(16.6mg，0.04mmol，0.2eq)，碳酸铯(1.84g，5.67mmol，3.0eq)，氮气保护下90℃搅拌3小时。LCMS监测反应完全，柱层析分离纯化得到目标产物2-(4-((5-氯-4-(3-(甲基氨基)苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈(400mg，收率38.50％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝551.2。
第二步：2-(4-((5-氯-4-(3-(甲基氨基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈的制备
在2-(4-((5-氯-4-(3-(甲基氨基)苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈(400mg，0.72mmol，1.0eq)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入三氟乙酸(2mL)后，25℃搅拌1小时。TLC检测反应完全，浓缩反应液得到粗品，加入氨的甲醇溶液(10mL)溶清后，25℃下搅拌1小时。LCMS检测反应完全，将反应液浓缩，加入3mL甲醇通过制备高效液相分离纯化得到目标产物2-(4-((5-氯-4-(3-(甲基氨基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈(100mg，收率为32.79％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝421.2。
实施例45-125
参考实施例44的制备方法，制备得到实施例45-124化合物；参考实施例1的制备方法，制备得到实施例125化合物
/>
/>
/>
/>
/>
/>
实施例126
(4-((5-氯-4-(3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯)(吗啉基)甲酮
/>
第一步：2,5-二氯-4-(3-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备
将2,4,5-三氯-7-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(400mg,1.13mmol,1.0eq)溶于乙腈(20mL)和水(4mL)中，加入(3-甲氧基苯基)硼酸(207mg,1.36mmol,1.2eq)(CAS:10365-98-7)，醋酸钯(51mg,0.23mmol,0.2eq)(CAS:3375-31-3)，碳酸钠(240mg,2.26mmol,2.0eq)(CAS:497-19-8)和三苯基膦-3,3',3'-三磺酸三钠盐(129mg,0.23mmol,0.2eq)(CAS:63995-70-0)。在90℃，氮气保护下反应4小时。LCMS检测反应完全，直接浓缩反应液，用快速色谱法分离纯化(硅胶,DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物(320mg,收率66％)，为淡黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝424.1,tR＝1.55min.
第二步：(4-((5-氯-4-(3-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯)(吗啉基)甲酮的制备
将2,5-二氯-4-(3-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(300mg,0.71mmol,1.0eq)溶于2-丁醇(10mL)，加入2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯胺(184mg,0.78mmol,1.1eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(129mg,0.14mmol,0.2eq)(CAS:51364-51-3)，二环己基[2'，4'，6'-三(丙-2-基)-[1,1'-联苯]-2-基]膦(67mg,0.14mmol,0.2eq)(CAS:564483-18-7)和碳酸铯(461mg,1.41mmol,2.0eq)(CAS:534-17-8)。在100℃，氮气保护下反应6小时。LCMS检测反应完全，直接浓缩反应液，用快速色谱法分离纯化(硅胶,PE:EA＝5:1)，得到目标化合物(180mg,收率41％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝624.3.
第三步：(4-((5-氯-4-(3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯)(吗啉基)甲酮的制备
将(4-((5-氯-4-(3-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯)(吗啉基)甲酮(160mg,0.26mmol,1.0eq)溶于盐酸(10mL,7N)中，50℃下反应1小时。旋蒸除去盐酸后，将粗品溶于甲醇(5mL)中，加入氨水(5mL)至体系pH>8，搅拌反应0.5小时。LC-MS检测反应完毕后，直接浓缩反应液，用制备板纯化(MeOH:DCM＝1:20)，然后使用Prep-HPLC分离纯化，得到目标化合物(20mg,16％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝494.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.14(s,1H),8.55(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.49(s,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.34–7.32(m,1H),7.31–7.27(m,1H),7.12–7.09(m,2H),7.04(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.84(s,3H),3.57–3.50(m,8H).生物部分
实验1:体外评价LRRK2激酶抑制活性
1、实验材料：
1)反应溶液：50mM HEPES(PH7.5)；10mM MgCl2；1mM EDTA；0.01％ Brij35；2mMDTT.
2)检测溶液：TR-FRET Dilution Buffer；
3)LRRK2人源重组蛋白：使用GST标签用杆状病毒在昆虫Sf9细胞中表达重组全长人LRRK2蛋白；
4)底物：0.4uM Fluorescein-ERM(LRRKtide)peptide；38uM ATP。
2、检测方法：
时间分辨荧光能量共振转移技术(TR-FRET):TR-FRET结合了时间分辨荧光检测技术和荧光能量共振转移检测(FRET)技术。实验中，当生物分子之间相互作用，供受体荧光基团的距离被拉近，若供体被激发，它会传递它的发射光能量给受体。使用镧系元素荧光基团作为供体，发射光有很长的半衰期，供受体荧光基团的激发和发射都可以在短半衰期背景荧光消失后再检测，降低背景和提高信噪比，因此可提高灵敏度。
1)通过Echo550非接触式纳升级声波分液***将待测化合物的DMSO溶液加入到384微孔板；
2)用新鲜制备的反应溶液配置酶和多肽混合溶液(2nM酶+0.4uM Fluorescein-ERM
(LRRKtide)peptide)，加入5uL到已有化合物的384微孔板,1000rpm/min离心1min。室温下孵育15min；
3)加入5uL 38uM ATP,1000rpm/min离心1min。室温反应120min；
4)加入检测试剂：0.25nM Tb-pERM(pLRRKtide)Antibody和10mMEDTA，1000rpm/min离心1min。室温反应30min；
5)Envison检测TR-TRET荧光信号,mirror 447(D400/D505),filter 275(520nm)和102(485nm)；
6)通过信号比值(520nm/485nm)计算化合物对酶活性的抑制，利用软件XLfit5拟合曲线计算IC50值。
实验结果：
表1LRRK2激酶抑制活性测试结果
| 实施例化合物 | LRRK2激酶活性IC50(nM) |
| 1 | A |
| 16 | B |
| 44 | A |
其中，A为IC50小于5nM；B为IC50大于5nM且小于10nM
实验2:体外评价LRRK2细胞(pS935)抑制活性
1.细胞复苏
将HEK293T细胞从液氮中取出，放入37℃的水浴锅中，待冰融化后，将细胞转移至装有10mL完全培养基的离心管中，1000rpm/min离心5min。弃去上清液，用15mL新鲜的完全培养基重悬后转移至T75培养瓶中，将培养瓶放入37℃，5％ CO2培养箱培养，并及时观察细胞生长状态。
2.细胞传代
细胞培养至80-90％汇合度时可进行细胞传代。弃去上清液，加入20-25mL PBS,并摇晃培养瓶数次。弃PBS，加入3-4mL胰酶消化细胞，静置1-2min，加入10ml完全培养基终止消化，并轻轻吹打细胞至所有细胞都脱落，形成单细胞悬液。将单细胞悬液转移至离心管中，1000rpm/min离心5min。弃去上清液，用新鲜的完全培养基重悬，按1:5传代至T150培养瓶中。将培养瓶放入37℃，5％ CO2培养箱培养，并及时观察细胞生长状态。
3.细胞冻存
将细胞生长状态良好，细胞活率达到96％以上的细胞进行冻存保种。用细胞冻存液将收集的细胞密度调整至5x 106/mL，然后转移至细胞冻存管，每管l mL细胞悬液。将装有细胞的冻存管置于冻存盒后于-80℃冰箱过夜后转移至液氮中保存。
4.实验步骤：
1)(第一天)HEK293T细胞转染
⑴将30ml细胞悬液(包含30x 106个细胞)接种于150mm培养皿。
⑵准备转染试剂：按顺序加入试剂，2mL opti-MEM+20ug DNA+60μL TansIT.轻轻混匀后，室温静置20min。
⑶将配制好的转染试剂均匀滴加到接种有细胞的150mm培养皿中，轻轻摇晃混匀后放入37℃，5％ CO2培养箱培养24h。
2)(第二天)种板
收集转染好的细胞，调整细胞密度至0.2x 106/mL。按每孔50ul将细胞悬液加入384微孔板(每孔10000个细胞)，1000rpm/min离心1min。将384微孔板放入37℃，5％ CO2培养箱培养过夜。
3)(第三天)化合物处理及HTRF检测
⑴准备化合物：化合物储存浓度均为10mM,使用时按要求将化合物稀释至要求的工作浓度。
⑵用TECAN将化合物加入384微孔板，DMSO终浓度调整为0.2％。
⑶1000rpm/min离心1min后，放入37℃，5％ CO2培养箱培养2h。
⑷准备HTRF细胞裂解液：4mL Lysis buffer+12mL H2O+160μL Blocking buffer.
⑸2h后按每孔16μL加入细胞裂解液，1000rpm/min离心1min。800rpm/min室温条件下振板30min。
⑹准备HTRF抗体混合溶液：1600μL＝40μL Cryptate-antibody+40μL d2-antibody+1520μL H2O。
⑺30min后,1000rpm/min离心2min。
⑻按每孔4μL加入抗体混合溶液，1000rpm/min离心1min。室温孵育4-48h。
⑼在Envision上读板。
试验结果：
表2pS935细胞抑制活性测试结果
其中，A为IC50小于10nM；B为IC50大于10nM且小于20nM
实验3:化合物药代动力学评价
1.试验目的
研究化合物在C57BL/6小鼠体内药代动力学---脑组织和血浆药物浓度比
2、实验材料：
CD-1小鼠(雄性，8周龄，体重25g-30g)
3、实验操作：
以标准方案测试化合物口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成1mg/mL混悬液，给予小鼠单次口服给药。口服溶媒为5％DMSO/40％PEG400/55％水溶液。该项目使用雄性CD-1小鼠，静脉给药，给药剂量为2mg/kg和口服灌胃给药，给药剂量为10mg/kg。在给药后静脉组0.25和1小时，将收集全脑。
将组织样品用15mM胎牛血清[胎牛血清(pH＝7.4)缓冲液：甲醇(体积比，2:1)]匀浆，均质比为1:5(w：v),并将匀浆液分成2个等分样品，一个用于分析，另一个用于备份。另外，静脉组收集给药后0.083，0.25，0.5，1，2，4，8，24h的血浆，口服组收集给药后0.25，0.5，1，2，4，8，24h的血浆，血浆样品在收集半小时内，通过在约4摄氏度，3000g，15分钟离心处理分离上清得血浆样品。将血浆样品储存在聚丙烯管中，在干冰上快速冷冻并保持在-80摄氏度直至LC/MS/MS分析。加入含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，充分混匀离心取上清液进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度(Cmax)，半衰期(T1/2)，达峰时间(Tmax)，药时不同组织药物浓度(AUCo-last),脑组织和血浆药物浓度比例(B/P)等。实验结果表明，本发明化合物具有良好的体内药代动力学，具有成药潜质。
Claims (20)
1.一种如下式(I)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐：
X1选自CRa和N；
X2选自CRb和N；
X3选自CRc和N；
Ra选自H，氘，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基；所述的烷基、烯基、炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、OH的取代基所取代；
Rb选自H，氘，卤素，C1-6烷基，C3-8环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基；所述的烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、OH、NH2的取代基所取代；
Rc选自H，氘，C1-6烷基，C1-6卤代烷基；
R1选自H，氘，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C3-8环烷基；
R2选自苯基，萘基，5-7元单环杂芳基，苯并C4-8单环环烷基，苯并4-8元单环杂环基，苯并5-7元单环杂芳基，5-7元单环杂芳基并4-8元单环杂环基；上述基团均任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、-OR21、NO2、-NR22R23、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
R21选自H，氘，C1-6烷基，C1-6卤代烷基；
R22和R23独立地选自H，氘，C1-6烷基，C3-8环烷基，3-12元杂环基；所述的烷基、环烷基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN的取代基所取代；
G选自O，S和NRd；Rd选自H，氘，C1-6烷基，C1-6卤代烷基；
环A选自苯基，5-6元单环杂芳基，苯并5-6元单环杂环基，苯并C5-9环烷基，5-6元单环杂芳基并5-9元杂环基；
R3选自H，卤素，氘，OH，CN，NO2，甲磺酰基，乙磺酰基，氧代基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6羟烷基，C1-6烷硫基，C3-12环烷基，-C1-3烷基-C3-12环烷基，3-12元杂环基，-C1-3烷基-3-12元杂环基，5-12元杂芳基，-C1-3烷基-5-12元杂芳基，苯并C3-6单环环烷基，苯并3-6元单环杂环基，5-6元单环杂芳基并C3-6单环环烷基，5-6元单环杂芳基并3-6元单环杂环基，-OR31，-C(O)NR32R33，-C(O)R34，-NR35C(O)R36；所述的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6羟烷基，C1-6烷硫基，C3-12环烷基，-C1-3烷基-C3-12环烷基，3-12元杂环基，-C1-3烷基-3-12元杂环基，5-12元杂芳基，-C1-3烷基-5-12元杂芳基，苯并C3-6单环环烷基，苯并3-6元单环杂环基，5-6元单环杂芳基并C3-6单环环烷基，5-6元单环杂芳基并3-6元单环杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、CN、-CONH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、-CH2-3-12元杂环基、任选被C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代的5-12元杂芳基、-C(O)-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NO2的取代基所取代；当多个R3同时出现时，每个R3可以相同或不同；
R31选自H，氘，C1-6烷基，C1-6卤代烷基；
R32和R33独立地选自H，氘，C1-6烷基，C3-8环烷基，3-12元杂环基；所述的烷基、环烷基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、CN、OH、卤素的取代基所取代；
R34选自H，氘，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-12环烷基、3-12元杂环基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、CN、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、任选被C1-6烷基取代的3-12元杂环基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2的取代基所取代；
R35选自H，氘，C1-6烷基，C3-8环烷基；
R36选自H，氘，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-12环烷基、3-12元杂环基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、CN、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、任选被C1-6烷基取代的3-12元杂环基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2的取代基所取代；
m选自1，2，3，4和5；
除非另有说明，上述杂芳基、杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
2.权利要求1所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐，其中，X1为N；
优选的，X1为CRa，其中Ra为H，氘，C1-3烷基，C2-6烯基，C2-6炔基；所述的烷基、烯基、炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、OH的取代基所取代；
优选的，X1为CRa，其中Ra为H，氘，C1-3烷基；所述的烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、OH的取代基所取代；
优选的，X1为CRa，其中Ra为H，氘，甲基，乙基，异丙基；
优选的，X1为CRa，其中Ra为H，氘，甲基。
3.权利要求1或2所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐，其中X2为N；
优选的，X2为CRb，其中Rb为H，氘，卤素，C1-3烷基，C3-6环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-3烷氧基；所述的烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、OH、NH2的取代基所取代；
优选的，X2为CRb，其中Rb为H，氘，卤素，C1-3烷基，C3-6环烷基，C1-3烷氧基；所述的烷基、环烷基、烷氧基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN、OH、NH2的取代基所取代；
优选的，X2选自CRb，其中Rb为H，氘，F，Cl，CF3，CHF2，CH2F，甲基，乙基，环丙基。
4.权利要求1-3任一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐，其中，X3为N；
优选的，X3为CRc，其中Rc为H，氘，C1-3烷基，C1-3卤代烷基；
优选的，X3为CRc，其中Rc为H，氘，甲基，CF3，CHF2；
优选的，X3为CRc，其中Rc为H。
5.权利要求1-4中任一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐，其中，R1选自H，氘，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C3-6环烷基；
优选的，R1选自H，氘，甲基，乙基，环丙基，CF3，CHF2，CH2F；
优选的，R1选自H。
6.权利要求1-5中任一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐，其中，R2选自苯基，5-6元单环杂芳基，苯并C4-6单环环烷基，苯并5-6元单环杂环基；上述基团均任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、-CN、-OR21、-NO2、-NR22R23、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
R21选自H，氘，C1-3烷基，C1-3卤代烷基；
R22和R23独立地选自H，氘，C1-3烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环基；所述的烷基、环烷基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、CN的取代基所取代；
优选的，R2选自苯基，5元单环杂芳基，6元单环杂芳基，苯并5元单环杂环基，苯并6元单环杂环基；上述基团均任选被一个或多个各自独立地选自氘、-OR21、-NR22R23、C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
R21选自H，氘，C1-3烷基，C1-3卤代烷基；
R22和R23独立地选自H，氘，C1-3烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环烷基；所述的烷基、环烷基、杂环烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、F、Cl、Br、CN的取代基所取代；
优选的，R2选自苯基，6元单环杂芳基，苯并5元单环杂环基，苯并6元单环杂环基；上述基团任选被一个或多个各自独立地选自氘、C1-3烷基、-OR21、-NR22R23取代基所取代；
R21选自H，C1-3烷基；
R22和R23独立地选自H，C1-3烷基，C3-6环烷基；
优选的，R2选自苯基，上述基团任选被一个或多个各自独立地选自氘、C1-3烷基、-OR21、-NR22R23的取代基所取代；
R21选自H，C1-3烷基；
R22和R23独立地选自H，C1-3烷基，C3-6环烷基；
优选的，R2选自苯基，上述基团任选被一个或多个各自独立地选自氘、甲基、OH、-OCH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、/>的取代基所取代。
7.权利要求1-6中任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐，其中，G为NRd；其中Rd为H，氘，甲基，乙基，三氟甲基，二氟甲基，单氟甲基；
优选的，G为NH。
8.权利要求1-7任一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐，其中，环A为5元单环杂芳基，6元单环杂芳基，苯基，苯并5元单环环烷基，苯并6元单环环烷基，苯并5元单环杂环基，苯并6元单环杂环基，5元单环杂芳基并5元单环杂环基，5元单环杂芳基并5-7元螺杂环基；5元单环杂芳基并C5-7螺环烷基；
优选的，环A为吡咯基，呋喃基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，1,2,3-三氮唑基，1,2,4-三氮唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基，苯基，茚满基，四氢化萘基，吲哚啉基，异吲哚啉基，
优选的，环A为
优选的，环A为 为环A与G的链接处。
9.权利要求1～8中任一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐，其中，R3选自H，卤素，氘，OH，CN，NO2，甲磺酰基，氧代基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟烷基，C3-12环烷基，-CH2-C3-12环烷基，3-12元杂环基，5-12元杂芳基，-CH2-5-12元杂芳基，5-6元单环杂芳基并C3-6单环环烷基，5-6元单环杂芳基并3-6元单环杂环基，-OR31，-C(O)NR32R33，-C(O)R34，-NR35C(O)R36；所述的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟烷基，C3-12环烷基，-CH2-C3-12环烷基，3-12元杂环基，5-12元杂芳基，-CH2-5-12元杂芳基，5-6元单环杂芳基并C3-6单环环烷基，5-6元单环杂芳基并3-6元单环杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、-CH2-3-6元杂环基、任选被C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代的5-6元杂芳基、-C(O)-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NO2的取代基所取代；
R31选自H，氘，C1-3烷基，C1-3卤代烷基；
R32和R33独立地选自H，氘，C1-4烷基；所述的烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、CN、OH、卤素的取代基所取代；
R34选自H，氘，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-9环烷基、3-9元杂环基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、-CN、-OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、任选被C1-3烷基取代的3-6元杂环基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2的取代基所取代；
R35选自H，氘，C1-6烷基；
R36选自H，氘，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷基；所述的烷基、烷氧基、环烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、CN、OH、卤素、C1-3烷基的取代基所取代；
优选的，R3选自H，卤素，氘，OH，CN，甲磺酰基，氧代基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4羟烷基，C3-6单环环烷基，C5-7稠环环烷基，-CH2-C3-6环烷基，3-6元单环杂环基，5-8元螺环杂环基，5-6元单环杂芳基，-CH2-5-6元单环杂芳基，5-6元单环杂芳基并C4-6单环环烷基，5-6元单环杂芳基并4-6元单环杂环基，-OR31，-C(O)NR32R33，-C(O)R34，-NR35C(O)R36；所述的C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4羟烷基，C3-6单环环烷基，C5-7稠环环烷基，-CH2-C3-6环烷基，3-6元单环杂环基，5-8元螺环杂环基，5-6元单环杂芳基，-CH2-5-6元单环杂芳基，5-6元单环杂芳基并C4-6单环环烷基，5-6元单环杂芳基并4-6元单环杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-CONH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6单环环烷基、3-6元单环杂环基、-CH2-3-6元单环杂环基、任选被C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代的5-6元单环杂芳基、-C(O)-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2的取代基所取代；
R31选自H，氘，C1-3烷基；
R32和R33独立地选自H，氘，C1-4烷基；所述的烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、CN、OH、卤素的取代基所取代；
R34选自C3-6单环环烷基、3-6元单环杂环基、5-8元螺环杂环基；所述的C3-6单环环烷基、3-6元单环杂环基、5-8元螺环杂环基任选被一个或多个各自独立地选自氘、CN、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6单环环烷基、任选被C1-3烷基取代的3-6元单环杂环基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2的取代基所取代；
R35选自H，氘，C1-3烷基；
R36选自H，氘，C1-3烷基，C1-3烷氧基；所述的烷基、烷氧基任选被一个或多个各自独立地选自氘、CN、OH、卤素的取代基所取代；
优选的，R3选自H，F，Cl，氧代基，甲基，甲磺酰基，-OCH3，-CH2OH， 当多个R3同时出现时，每个R3可以相同或不同。
10.权利要求1～9中任一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐，其中，m为1，2和3。
11.一种如下式(Ⅱ)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐：
其中，各取代基定义如式(I)化合物所述。
12.一种如下式(Ⅲ)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐：
其中，Y1和Y2独立地选自CH或N；其它个取代基定义如式(I)化合物所述；
优选的，Y1为N，Y2为CH；
优选的，Y1为CH，Y2为N；
优选的，Y1和Y2均为CH；
优选的，R3选自H，F，Cl，氧代基，甲基，甲磺酰基，-OCH3，-CH2OH，
当多个R3同时出现时，每个R3可以相同或不同。
13.一种如下式(Ⅳ)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐：
其中，W1和W2独立地选自N，表示单键或双键；其它取代基定义如式(I)化合物所述；
优选的，R3选自H，F，Cl，甲基，甲磺酰基，-OCH3，-CH2OH， 当多个R3同时出现时，每个R3可以相同或不同。
14.一种如下式(Ⅴ-a)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐：
其中，各取代基定义如式(Ⅳ)化合物所述。
15.一种如下式(Ⅴ-b)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐：
其中，各取代基定义如式(Ⅳ)化合物所述。
16.化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐，选自：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
17.一种药用组合物，其包含权利要求1-16中任一项所述化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐。
18.权利要求1-16中任一项所述化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐或权利要求17的组合物在制备由LRRK2激酶介导的疾病的药物中的用途。
19.权利要求1-16中任一项所述化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐或权利要求17的组合物在制备治疗或预防神经***退行性疾病的药物中的用途。
20.权利要求1-16中任一项所述化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐或权利要求17的组合物在制备治疗或预防帕金森疾病的药物中的用途。
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