TWI576340B - 乙炔基衍生物 - Google Patents

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TWI576340B TW104105911A TW104105911A TWI576340B TW I576340 B TWI576340 B TW I576340B TW 104105911 A TW104105911 A TW 104105911A TW 104105911 A TW104105911 A TW 104105911A TW I576340 B TWI576340 B TW I576340B
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Description

乙炔基衍生物
本發明係關於式I化合物：
其中Y 係N或C-R1’；R1’ 係氫或F；R1 係氫、鹵素或經鹵素取代之低碳數烷基；R2係氫或低碳數烷基；或R2與R4一起形成含有-CH2-CH2-O-CH2-或-CH2-CH2-NR-C(O)-之6員雜環；R係氫、低碳數烷基、苯基或苄基；R3 係苯基或吡啶基，其中吡啶基中之N原子可位於不同位置；R4’ 係氫、低碳數烷基或低碳數烷氧基烷基；R4 係氫、低碳數烷基、視情況經鹵素或低碳數烷氧基取代之苯基，或係環烷基，或係視情況經鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或=O取代之吡啶基，或係視情況經低碳數烷基、低碳數烷氧基或=O取代之嘧啶基，或係1-低碳數烷基-吡啶基，或係吡嗪基，或係視情 況經低碳數烷基、低碳數烷氧基或=O取代之嗒嗪基，或係1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基，或係6-咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基；或R4與R4’一起形成含有-(CH2)5-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-OCH2-CH2-或CH2-CH2-CH2-O-CH2之4、5或6員雜環；R5及R5’ 係氫或低碳數烷基；或R4與R5一起形成含有-CH2-CH2-CH2-之飽和5員環；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
現在已驚訝地發現，通式I之化合物係代謝型麩胺酸受體4(mGluR4)之正向變構調節劑(PAM)。
代謝型麩胺酸受體4係在人類中由GRM4基因編碼之蛋白質。
與GRM6、GRM7及GRM8一起，其屬代謝型麩胺酸受體家族之III組，且經由Gαi/o蛋白質之活化負偶聯至腺苷酸環化酶。其主要表現於前突觸區上，其用作自體受體或異源受體且其活化導致自前突觸區之神經遞質釋放降低。主要基於其獨特分佈及此受體之活化在許多CNS及非CNS路徑中起到關鍵調節作用之最近證據，mGluR4目前倍受關注(Celanire S、Campo B,Expert Opinion in Drug Discovery,2012)。
III組mGluR之配體結合結構域中之相似性產生鑑別此受體之選擇性正構激動劑之挑戰，儘管在此領域中已取得一些進展。然而，靶向正向變構調節劑(PAM)而非正構激動劑提供更廣泛機會來鑑別在mGluR之間具有專一選擇性之分子。
mGluR4 PAM正成為藉助非多巴胺能途徑用於治療帕金森氏病(Parkinson's disease)之運動(及非運動)症狀之有前途治療劑以及疾病改善劑。
帕金森氏病係漸進性神經變性疾病，其導致黑質(SN)中之多巴胺能神經元損失。此疾病中多巴胺損耗之一個後果係一系列運動病症，包括運動遲緩、運動不能、震顫、步態異常及平衡問題。該等運動失調形成PD之標誌，但存在許多與該疾病相關聯之許多其他非運動症狀。在疾病過程之早期，PD症狀有效地借助使用多巴胺D2受體激動劑左旋多巴(levodopa)或單胺氧化酶B抑制劑藉由多巴胺補充或增強進行治療。然而，隨著疾病進展，該等藥劑在控制運動症狀方面變得不太有效。另外，其使用因出現不良反應(包括多巴胺激動劑誘導之運動困難)而受限。因此，業內仍需要改良運動症狀控制之有效性的治療PD之新途徑。
已建議將代謝型麩胺酸受體4(mGluR4)之活化作為帕金森氏病之潛在治療途徑。III組mGluR之成員mGluR4主要係突觸前麩胺酸受體，其表現於控制運動之基底神經節迴路中之若干關鍵位置中。利用III組-偏好激動劑活化mGluR4可能藉由分別降低GABA及麩胺酸鹽之釋放而降低抑制性及興奮性突觸後電位。
對於尋找減輕帕金森氏症之運動症狀同時減弱黑質紋狀體神經元之持續性退化之新穎藥物尤其感興趣。已證實正構mGluR4激動劑L-AP4在PD之6-OHDA齧齒類動物模型中之神經保護效應且第一正向變構調節劑(-)-PHCCC減少利用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)治療之小鼠中之黑質紋狀體退化。該等研究提供證實mGluR4活化劑構成用於PD之對症治療以及潛在地作為此適應症之疾病改善劑之有效途徑的有說服力的臨床前證據。
選擇性mGluR4調節劑之神經保護效應亦闡述於Neuroreport,19(4),475-8,2008,Proc.Natl Acad.Sci,USA,100(23),13668-73,2003及J.Neurosci.26(27),7222-9,2006及Mol.Pharmacol 74(5),1345-58,2008中。
焦慮症係世界上其中最普遍之精神病學病症且與帕金森氏病係共生病症(PredigerR，等人Neuropharmacology 2012；62：115-24)。過度麩胺酸神經傳遞係焦慮病理生理學之一種重要特徵。基於mGluR4在涉及焦慮及情緒障礙之大腦區域中之突觸前局部化、及阻抑過度大腦興奮性，mGluR4活化劑可代表新一代抗焦慮治療劑(Eur.J.Pharmacol.,498(1-3),153-6,2004)。
Addex在2010年已報告，ADX88178在兩個臨床前齧齒類動物焦慮模型中有活性：小鼠中之大理石埋藏測試及在小鼠及大鼠中之EPM。ADX88178在經由投藥後在大鼠EPM測試中亦展現類抗焦慮性。
mGluR4調節劑亦顯示發揮抗抑鬱作用(Neuropharmacology,46(2),151-9,2004)。
另外，mGluR4調節劑亦顯示涉及升糖素分泌抑制(Diabetes,53(4),998-1006,2004)。因此，mGluR4之正構或正向變構調節劑具有藉助其降血糖效應治療2型糖尿病之潛能。
此外，mGluR4顯示表現於***癌細胞系(Anticancer Res.29(1),371-7,2009)或結腸直腸癌(Cli.Cancer Research,11(9)3288-95,2005)中。因此，mGluR4調節劑亦可具有治療癌症之潛在作用。
mGluR4 PAM之其他所提出效應預期可用於治療嘔吐、強迫症、厭食及自閉症。
式I化合物因具有有價值之治療性質而著名。其可用於治療或預防與mGluR4受體之變構調節劑有關之病症。
為mGluR4受體之變構調節劑之化合物的最佳適應症係帕金森氏病、焦慮、嘔吐、強迫症、厭食、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱症及2型糖尿病。
本發明係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、作為醫藥活性 物質之該等化合物、其生產製程以及其在治療或預防涉及mGluR4受體之變構調節劑之病症(例如，帕金森氏病、焦慮、嘔吐、強迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱症及2型糖尿病)中的用途以及含有式I化合物之醫藥組合物。
本發明之另一目的係治療或預防帕金森氏病、焦慮、嘔吐、強迫症、厭食、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱症及2型糖尿病之方法，該方法包含向有需要之哺乳動物投與有效量之式I化合物。
此外，本發明包括所有外消旋混合物、所有其對應鏡像異構物及/或光學異構物或含有氫、氟、碳、氧或氮之同位素的類似物。
無論所述術語單獨出現或組合出現，本說明中所用一般術語之以下定義皆適用。
如本文所用，術語「低碳數烷基」表示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或具支鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及諸如此類。較佳烷基係具有1至4個碳原子之基團。
如本文所用，術語「低碳數烷氧基」表示上文所定義之利用O原子鏈接之低碳數烷基。
如本文所用，術語「低碳數烷氧基烷基」表示上文所定義之利用低碳數烷基鏈接之低碳數烷氧基。
術語「環烷基」表示含有3至7個碳原子之飽和環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。
術語「經鹵素取代之低碳數烷基」表示上文所定義之低碳數烷基，其中至少一個氫原子由鹵素原子替代，例如以下基團：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、 CH2CH2CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。較佳「經鹵素取代之低碳數烷基」係CF3。
術語「或R2與R4一起形成含有-CH2-CH2-O-CH2-或-CH2-CH2-NR-C(O)-之6員雜環」意指 且R係如上文所述。
術語「或R4與R4’一起形成含有-(CH2)5-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-或CH2-CH2-CH2-O-CH2之4、5或6員雜環」意指
術語「或R4與R5一起形成含有-CH2-CH2-CH2-之飽和5員環」意指
術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」涵蓋與諸如以下之無機酸及有機酸形成之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸及諸如此類。
本發明之一個實施例係式IA化合物
其中Y 係N或C-R1’；R1’ 係氫或F；R1 係氫、鹵素或經鹵素取代之低碳數烷基；R2係氫或低碳數烷基；R3 係苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可位於不同位置；R4’ 係氫、低碳數烷基或低碳數烷氧基烷基；R4 係氫、低碳數烷基、視情況經鹵素或低碳數烷氧基取代之苯基，或係環烷基，或係視情況經鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或=O取代之吡啶基，或係視情況經低碳數烷基、低碳數烷氧基或=O取代之嘧啶基，或係1-低碳數烷基-吡啶基，或係吡嗪基，或係視情況經低碳數烷基、低碳數烷氧基或=O取代之嗒嗪基，或係1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基，或係6-咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基；R5及R5’係氫或低碳數烷基；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物
3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6,6-三甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-l,6,6-三甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(5RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,5,6,6-四甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6,6-三甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-乙基-6,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-乙基-6-甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6R)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二乙基-六氫嘧啶-2,4-二酮
3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二乙基-1-甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-1,6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-1,6-二甲基-6-苯基-3-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異丙基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(4-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(甲氧基甲基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-6-環己基-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-6-(3-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-6-(2-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-6-(4-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-(3-甲氧基苯基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-6-第三丁基-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-6-第三丁基-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-1,6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-乙基-1-甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嘧啶-4-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嘧啶-5-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-吡嗪-2-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嗒嗪-3-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(5-氟-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-6-(2-氯-4-吡啶基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嗒嗪-4-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-6-(2-氯-4-吡啶基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-側氧基-1H-吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-乙基-6-側氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-異丙基-6-側氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-異丙氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-6-甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-甲基-6-苯基-6-(三氟甲基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-側氧基-1H-吡啶-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(4-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-側氧基-1H-嘧啶-5-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基嗒嗪-3-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-側氧基-1H-嗒嗪-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-6-側氧基-嗒嗪-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)六氫嘧啶-2,4-二酮或 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮。
本發明之一個其他目的係式IB-1及IB-2之化合物
其中Y 係N或C-R1’；R1’ 係氫或F；R1 係氫、鹵素或經鹵素取代之低碳數烷基；R 係氫、低碳數烷基、苯基或苄基；R3 係苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可位於不同位置；R4’ 係氫、低碳數烷基或低碳數烷氧基烷基；R5及R5’ 係氫或低碳數烷基；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,4,9,9a-四氫-1H-嘧啶并[6,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2,9a-二甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-異丙基-9a-甲基- 4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-2-苄基-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-苯基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮或
(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮。
本發明之一個其他目的係式IC-1、IC-2、IC-3、IC-4、IC-5及IC-6之化合物
其中Y 係N或C-R1’；R1’ 係氫或F； R1 係氫、鹵素或經鹵素取代之低碳數烷基；R2 係氫或低碳數烷基；R3 係苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可位於不同位置；R5及R5’ 係氫或低碳數烷基；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-1,3-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-9-氧雜-1,3-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮
7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-5,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-6,8-二酮
8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮
(5RS)-8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-2-氧雜-6,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮或
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-8-氧雜-1,3-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮。
本發明之一個其他目標係式ID之化合物
其中Y 係N或C-R1’； R1’ 係氫或F；R1 係氫、鹵素或經鹵素取代之低碳數烷基；R2 係氫或低碳數烷基；R3 係苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可位於不同位置；R5’ 係氫或低碳數烷基；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物
(4aRS,7aSR)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-5,6,7,7a-四氫-4aH-環戊并[d]嘧啶-2,4-二酮或(4aRS,7aRS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7a-二甲基-4a,5,6,7-四氫環戊并[d]嘧啶-2,4-二酮。
本發明式I化合物之製備可以連續或彙聚式合成途徑來實施。本發明化合物之合成顯示於以下方案1及2中。實施反應及所得產物之純化所需之技術已為彼等熟悉此項技術者已知。製程之以下說明中所用之取代基及下標具有本文之前所給出之意義。
可藉由下文給出之方法、藉由實例中給出之方法或藉由類似方法來製造式I化合物。個別反應步驟之適當反應條件已為熟悉此項技術者所知。然而，反應順序並不限於方案中所展示者，端視起始材料及其各別反應性，可自由改變反應步驟之順序。起始材料有市售或可藉由類似於下文所給出方法之方法、藉由說明書或實例中引用之參考文獻中所述之方法或藉由業內已知之方法製備。
可藉由此項技術中已知之方法製備本發明式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，例如，藉由下文所述方法之變化形式，該方法包含
a)使下式之化合物
利用R2-I在NaH或Cs2CO3之存在下於DMF中烷基化為下式之化合物
其中取代基闡述於上文中，或若需要，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。
式I化合物之製備進一步更詳細的闡述於方案1及2及實例1至86中。
方案1
通式I之經乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基取代之嘧啶-2,4-二酮化合物可(例如)藉由適當經取代苯胺或胺基吡啶1與適當經取代之芳基乙炔2之Sonogashira偶合以獲得式3之期望乙炔基化合物來獲得。式3之乙炔基化合物與式4之適當經取代之胺基酯與光氣或光氣等效物(例如三光氣或羰基二咪唑(CDI))在存在或不存在鹼(例如三乙胺)之情況下在溶劑(例如甲苯或二噁烷)中反應，形成式5之期望脲類似物。5利用強鹼(例如NaH或KOtBu)在溶劑(例如THF或DMF)中進行環閉合，形成式6之期望嘧啶-2,4-二酮化合物。R2取代基經由烷基化之引入形成通式I之期望之經乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基取代之嘧啶-2,4-二酮化合物(方案1)。
一般而言，用於合成式I化合物之步驟順序在某些情況中亦可經修改。
通式I之經乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基取代之嘧啶-2,4-二酮化合物亦可(例如)藉由以下獲得：適當經取代之酸7與DPPA反應以形成相應異氰酸酯，其然後與式4之適當經取代之胺基酯在鹼(例如三乙胺)之存在下在溶劑(例如甲苯)中反應，獲得式8之期望脲類似物。8利用強鹼(例如NaH或KOtBu)在溶劑(例如THF或DMF)中進行環閉合，形成式9之期望嘧啶-2,4-二酮化合物。化合物9與適當經取代之芳基乙炔2之Sonogashira偶合獲得式6之期望乙炔基化合物。R2取代基經由烷基 化之引入形成通式I之期望之經乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基取代之嘧啶-2,4-二酮化合物(方案2)。
一般而言，用於合成式I化合物之步驟順序在某些情況中亦可經修改。
生物分析及數據： 使用Ca2+動員活體外分析測定表現於HEK293細胞中之重組人類mGlu4之EC 50 值：
產生經編碼人類mGlu4受體之cDNA穩定轉染之單株HEK-293細胞系；為利用mGlu4正向變構調節劑(PAM)進行研究，選擇具有低受體表現程度及低組成型受體活性之細胞系以允許區別激動活性與PAM活性。根據標準方案(Freshney,2000)在具有高葡萄糖之杜貝克氏改良鷹氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)中培養細胞，該培養基補充有1mM麩醯胺酸、10%(vol/vol)熱滅活胎牛血清、盤尼西林(Penicillin)/鏈黴素、50μg/ml潮黴素及15μg/ml殺稻瘟素(所有細胞培養試劑及抗生素均來自Invitrogen,Basel,Switzerland)。
在試驗前大約24hr，將5×104個細胞/孔接種於聚-D-離胺酸塗佈之黑色/透明底之96孔板中。將細胞裝載於存於裝載緩衝液(1×HBSS、20mM HEPES)中之2.5μM Fluo-4AM於37℃下持續1hr，並用裝載緩衝液洗滌五次。將細胞轉移至功能藥物篩選系統(Functional Drug Screening System)7000(Hamamatsu,Paris,France)中，並於37℃下添加測試化合物之11個半對數連續稀釋液並將細胞培育10至30min，同時線上記錄螢光。此預培育步驟之後，將激動劑(2S)-2-胺基-4-磷醯基丁酸(L-AP4)以對應於EC20之濃度添加至細胞中，同時線上記錄螢光；為慮及細胞反應性之每日變化，在每一試驗即將開始之前藉由記錄L-AP4之全劑量反應曲線測定L-AP4之EC20。
將反應量測為螢光減去基線(即，不添加L-AP4下之螢光)之峰值 增加，將其正規化成利用L-AP4之飽和濃度獲得之最大刺激效應。使用XLfit繪製最大刺激%之圖表，Xlfit係使用Levenburg Marquardt演算法以迭代方式繪製數據之曲線擬合程式。所用之單一位點競爭分析等式係y=A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y係最大刺激效應%，A係y最小值，B係y最大值，C係EC50，x係競爭化合物濃度之log10且D係曲線斜率(希爾係數(Hill Coefficient))。根據該等曲線，計算EC50(達成最大受體活化之50%之藥物濃度)、希爾係數以及利用L-AP4之飽和濃度獲得的以最大刺激效應%表示之最大反應(參見圖1)。
在與PAM測試化合物一起預培育期間(即，在施加EC20濃度之L-AP4之前)所獲得之正信號指示激動活性，缺少該等信號表明缺乏激動活性。添加EC20濃度之L-AP4之後所觀察到的信號衰減指示測試化合物之抑制活性。
實例及數據之列表：
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑，例如，呈醫藥製劑之形式。該等醫藥製劑可呈(例如)錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投藥。然而，亦可呈(例如)栓劑形式經直腸投藥或呈(例如)注射溶液形式依非經腸方式投藥。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性之無機或有機載劑一起處理用於生產醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑 石粉、硬脂酸或其鹽及諸如此類可用作(例如)諸如錠劑、包衣錠劑、糖衣藥九及硬明膠膠囊等之載劑。用於軟明膠膠囊之適宜載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及諸如此類；然而，端視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情形下通常不需要載劑。用於製備溶液及糖漿之適宜載劑係(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及諸如此類。諸如醇、多元醇、甘油、植物油及諸如此類等佐劑可用於式(I)化合物之水溶性鹽之水性注射溶液，但通常不一定需要。栓劑之適宜載劑可為(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及諸如此類。
另外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可包含其他有治療價值之物質。
如先前所提及，含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性賦形劑之醫藥亦係本發明之標的，該等醫藥之製造方法亦係本發明之標的，該製造方法包括將一或多種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及(若需要)一或多種其他有治療價值之物質與一或多種治療惰性載劑製成蓋倫劑型(galenical dosage form)。
如先前進一步提及，式(I)化合物用於製備用於預防及/或治療以上所列舉疾病之醫藥的用途亦係本發明之標的。
劑量可在寬範圍內變化且當然其應適於各特定情形之個體需要。通常而言，用於經口或非經腸投與之有效劑量介於0.01-20mg/kg/天之間，其中對於所述之所有適應症，0.1-10mg/kg/天之劑量較佳。因此，重70kg之成年人的日劑量介於0.7mg/天至1400mg/天之間，較佳介於7mg/天與700mg/天之間。
包含本發明化合物之醫藥組合物之製備：
以常用方式製備具有下列組成之錠劑：
製備程序
1.將成份1、2、3及4混合併利用純化水造粒。
2.將顆粒於50℃下乾燥。
3.使該等顆粒通過適宜碾磨設備。
4.添加成份5並混合3分鐘；於適宜壓機上擠壓。
製備具有下列組成之膠囊：
製備程序
1.在適宜混合器中將成份1、2及3混合30分鐘。
2.添加成份4及5並混合3分鐘。
3.填充於適宜膠囊中。
首先在混合器中混合式I化合物、乳糖及玉米澱粉且然後提供至粉碎機中。使混合物返回至混合器；向其中添加滑石粉並充分混合。 藉由機器將混合物裝入適宜膠囊(例如硬明膠膠囊)中。
製備具有下列組成之注射溶液：
製備程序
將式I化合物溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由乙酸將pH調節至5.0。藉由添加剩餘量之水將體積調節至1.0ml。將溶液過濾，適當過量地填充至瓶中並滅菌。
實驗部分： 實例1 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6,6-三甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺
將雙-(三苯基膦)-二氯化鈀(II)(826mg,1.18mmol,0.02當量)溶解於100ml THF中。於室溫下添加2,6-二氟-4-碘苯胺(15g,58.8mmol)及苯基乙炔(7.2g,7.8ml,70.6mmol,1.2當量)。添加三乙胺(29.8g,41ml,0.29mol,5當量)、三苯基膦(617mg,2.35mmol,0.04當量)及碘化亞銅(I)(112mg,0.58mmol,0.01當量)並將混合物於60℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻並用飽和NaHCO3溶液萃取且用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用水洗滌3次，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由於矽膠管柱上急驟層析利用乙酸乙酯：庚烷0：100至40：60梯度溶析來純化粗產物。獲得黃色固體狀之期望2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(12.6g, 93%產率)，MS：m/e=230.1(M+H+)。
步驟2：3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-3-甲基-丁酸甲酯
將2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)(150mg,0.65mmol)溶解於甲苯(3.0ml)中並於室溫下添加CDI(117mg,0.72mmol,1.1當量)。將混合物於110℃下攪拌1小時。向混合物中添加3-胺基-3-甲基丁酸甲酯(86mg,0.65mmol,1.0當量)並於110℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻並直接裝載至矽膠管柱上。藉由急驟層析利用乙酸乙酯：庚烷0：100至60：40梯度溶析來純化粗產物。獲得呈淺黃色固體狀之3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-3-甲基-丁酸甲酯(248mg,98%產率)，MS：m/e=387.3(M+H+)。
步驟3：3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
將3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-3-甲基-丁酸甲酯(實例1，步驟2)(248mg,0.64mmol)溶於THF(3ml)中並於室溫下添加氫化鈉(60%存於礦物油中)(31mg,0.77mmol,1.2當量)。將混合物於室溫下攪拌1小時。用飽和NaHCO3水溶液萃取反應混合物，且用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。於矽膠管柱上進行急驟層析法，利用乙酸乙酯：庚烷0：100至100：0梯度溶析來純化粗產物。獲得呈淺黃色固體狀之期望3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(90mg,40%產率)，MS：m/e=355.2(M+H+)。
步驟4：3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6,6-三甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
將3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(實例1，步驟3)(45mg,0.127mmol)溶解於DMF(1ml)中並於室 溫下添加碳酸銫(83mg,0.25mmol,2當量)及碘甲烷(27mg,12μl,0.19mmol,1.5當量)。將混合物於室溫下攪拌1小時。利用isolute®蒸發反應混合物。於矽膠管柱上進行急驟層析法，利用乙酸乙酯：庚烷0：100至60：40梯度溶析來純化粗產物。獲得白色固體狀之期望3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6,6-三甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(28mg,60%產率)，MS：m/e=369.2(M+H+)。
實例2 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6,6-三甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述之化學法自2-氯-4-碘苯胺及苯基乙炔以黃色固體形式獲得，MS：m/e=228.1/230.1(M+H+)。
步驟2：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(實例2，步驟1)及3-胺基-3-甲基丁酸甲酯開始使用類似於實例1之步驟2中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=353.1/355.1(M+H+)。
步驟3：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6,6-三甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(實例2，步驟2)及碘甲烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法藉由使用K2CO3代替Cs2CO3以白色固體形式獲得，MS：m/e=367.2/369.2(M+H+)。
實例3 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-1,3-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4- 二酮
步驟1：2-[1-[[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]環己基]乙酸甲酯
標題化合物係自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(實例2，步驟1)及2-(1-胺基環己基)乙酸甲酯鹽酸鹽開始使用類似於實例5之步驟1中所述之化學法以淺褐色固體形式獲得，MS：m/e=425.3/427.3(M+H+)。
步驟2：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基]苯基]-1,3-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮
標題化合物係自2-[1-[[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]環己基]乙酸甲酯(實例3，步驟1)開始使用類似於實例1之步驟3中所述之化學法藉由使用KOtBu代替NaH以淺褐色油狀物形式獲得，MS：m/e=393.2(M+H+)。
步驟3：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-1,3-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮
標題化合物係自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,3-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮(實例3，步驟2)及碘甲烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法藉由使用K2CO3代替Cs2CO3以褐色油狀物形式獲得，MS：m/e=407.3/409.2(M+H+)。
實例4 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-9-氧雜-1,3-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮
步驟1：2-[4-[[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]四氫吡喃-4- 基]乙酸甲酯
標題化合物係自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(實例2，步驟1)及2-(4-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸乙酯鹽酸鹽開始使用類似於實例5之步驟1中所述之化學法以淺褐色固體形式獲得，MS：m/e=427.3/429.3(M+H+)。
步驟2：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9-氧雜-1,3-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮
標題化合物係自2-[4-[[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]四氫吡喃-4-基]乙酸甲酯(實例4，步驟1)開始使用類似於實例1之步驟3中所述之化學法藉由使用KOtBu代替NaH以淺褐色固體形式獲得，MS：m/e=395.2/397.2(M+H+)。
步驟3：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-9-氧雜-1,3-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮
標題化合物係自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9-氧雜-1,3-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮(實例4，步驟2)及碘甲烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法藉由使用NaH代替Cs2CO3以黃色油狀物形式獲得，MS：m/e=409.2/411.3(M+H+)。
實例5 7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-5,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-6,8-二酮
步驟1：2-[1-[[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]環丁基]乙酸甲酯
將2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(實例2，步驟1)(300mg,1.32 mmol)溶解於甲苯(5.0ml)中並於室溫下添加碳酸雙(三氯甲基)酯(156mg,0.53mmol,0.4當量)。將混合物於110℃下攪拌1小時。向混合物中添加Et3N(667mg,0.91ml,6.59mmol,5當量)及2-(1-胺基環丁基)乙酸甲酯(171mg,0.94mmol,1.2當量)並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接裝載於矽膠管柱上。藉由急驟層析利用乙酸乙酯：庚烷0：100至100：0梯度溶析來純化粗產物。獲得呈黃色固體之期望2-[1-[[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]環丁基]乙酸甲酯(385mg,74%產率)，MS：m/e=397.3/399.3(M+H+)。
步驟2：7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-6,8-二酮
使用類似於實例1之步驟3中所述之化學法藉由使用KOtBu代替NaH處理2-[1-[[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]環丁基]-乙酸甲酯(實例5，步驟1)形成相應酸，藉由用SOCl2處理將其轉化為相應醯氯，將其環化以形成以黃色固體形式獲得之標題化合物，MS：m/e=365.2/367.3(M+H+)。
步驟3：7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-5,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-6,8-二酮
標題化合物係自7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-6,8-二酮(實例5，步驟2)及碘甲烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法藉由使用NaH代替Cs2CO3以白色固體形式獲得，MS：m/e=379.2/381.1(M+H+)。
實例6 8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮
步驟1：2-[1-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)胺甲醯基胺基]環戊基]乙酸甲酯
將4-溴-2,6-二氟苯甲酸(300mg,1.27mmol)溶解於甲苯(3.0ml)中並於室溫下添加Et3N(141mg,0.194ml,1.39mmol,1.1當量)及DPPA(348mg,0.27ml,1.27mmol,1當量)。將混合物於100℃下攪拌30分鐘。向混合物中添加2-(1-胺基環戊基)乙酸甲酯(199mg,1.27mmol,1當量)並於室溫下攪拌1小時。反應混合物直接裝載於矽膠管柱上。藉由急驟層析利用乙酸乙酯：庚烷0：100至60：40梯度溶析來純化粗產物。獲得呈白色固體狀之期望2-[1-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)胺甲醯基胺基]環戊基]乙酸甲酯(275mg,56%產率)，MS：m/e=391.1/393.1(M+H+)。
步驟2：8-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-6,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮
標題化合物係自2-[1-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)胺甲醯基胺基]環戊基]乙酸甲酯(實例6，步驟1)開始使用類似於實例1之步驟3中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=359.0/361.0(M+H+)。
步驟3：8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮
標題化合物係自8-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-6,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮(實例6，步驟2)及苯基乙炔使用類似於實例1之步驟1中所述之化學法以黃色油狀物形式獲得，MS：m/e=381.2(M+H+)。
步驟4：8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6,8-二氮雜螺[4.51癸烷-7,9-二酮
標題化合物係自8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮(實例6，步驟3)及碘甲烷使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=395.3(M+H+)。
實例7 (5RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,5,6,6-四甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(2RS)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-2,3-二甲基-丁酸甲酯
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(2RS)-3-胺基-2,3-二甲基-丁酸甲酯鹽酸鹽開始使用類似於實例1之步驟2中所述之化學法以黃色固體形式獲得，MS：m/e=401.3(M+H+)。
步驟2：(5RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5,6,6-三甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(2RS)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-2,3-二甲基-丁酸甲酯(實例7，步驟1)開始使用類似於實例1之步驟3中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=369.2(M+H+)。
步驟3：(5RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,5,6,6-四甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(5RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5,6,6-三甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(實例7，步驟2)及碘甲烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法以淺黃色油狀物形式獲得，MS：m/e=383.3(M+H+)。
實例8 (9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,4,9,9a-四氫-1H-嘧啶并[6,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及2-[(3RS)-嗎啉-3-基]乙酸甲酯鹽酸鹽開始使用類似於實例1之步驟2中 所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=383.1(M+H+)。
實例9 3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6,6-三甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺
標題化合物係自4-溴-2-氯-6-氟苯胺及3-乙炔基吡啶使用類似於實例1之步驟1中所述之化學法以橙色固體形式獲得，MS：m/e=247.1/249.1(M+H+)。
步驟2：3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基]乙炔基]苯基]-6,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(實例9，步驟1)及3-胺基-3-甲基丁酸甲酯開始使用類似於實例1之步驟2中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=372.2/374.2(M+H+)。
步驟3：3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基]乙炔基]苯基]-1,6,6-三甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基]乙炔基]苯基]-6,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(實例9，步驟2)及碘甲烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=386.2/388.2(M+H+)。
實例10 3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-乙基-6,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(實例9，步驟2)及碘乙烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法以淺色油狀物形式獲得，MS：m/e=400.3/402.2(M+H+)。
實例11 (4aRS,7aSR)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-5,6,7,7a-四氫-4aH-環戊并[d]嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(1RS,2SR)-2-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基]苯基]胺甲醯基胺基]環戊烷羧酸乙酯
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(1RS,2SR)-2-胺基環戊烷羧酸乙酯鹽酸鹽開始使用類似於實例1之步驟2中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=413.3(M+H+)。
步驟2：(4aRS,7aSR)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,4a,5,6,7,7a-六氫環戊并[d]嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(1RS,2SR)-2-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基]苯基]胺甲醯基胺基]環戊烷羧酸乙酯(實例11，步驟1)開始使用類似於實例1之步驟3中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=367.3(M+H + )。
步驟3：(4aRS,7aSR)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-5,6,7,7a-四氫-4aH-環戊并[d]嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(4aRS,7aSR)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,4a,5,6,7,7a-六氫環戊并[d]嘧啶-2,4-二酮(實例11，步驟2)及碘甲烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法以黃色固體形式獲得， MS：m/e=381.2(M+H+)。
實例12 (5RS)-8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-2-氧雜-6,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮
步驟1：2-[(3RS)3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]四氫呋喃-3-基]乙酸甲酯
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及2-[(3RS)-3-胺基四氫呋喃-3-基]乙酸甲酯開始使用類似於實例5之步驟1中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=415.2(M+H+)。
步驟2：(5RS)-8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-氧雜-6,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮
標題化合物係自2-[(3RS)3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]四氫呋喃-3-基]乙酸甲酯(實例12，步驟1)開始使用類似於實例1之步驟3中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=383.2(M+H+)。
步驟3：(5RS)8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-2-氧雜-6,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮
標題化合物係自(5RS)-8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-氧雜-6,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮(實例12，步驟2)及碘甲烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=397.2(M+H+)。
實例13 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3RS)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-3-苯基-丁酸乙酯
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3RS)-3-胺基-3-苯基-丁酸乙酯開始使用類似於實例5之步驟1中所述之化學法以褐色泡沫形式獲得，MS：m/e=463.3(M+H+)。
步驟2：(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(3RS)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-3-苯基-丁酸乙酯(實例13，步驟1)開始使用類似於實例1之步驟3中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=417.3(M+H+)。
步驟3：(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮(實例13，步驟2)及碘甲烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=431.3(M+H+)。
實例14 (4aRS,7aRS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7a-二甲基-4a,5,6,7-四氫環戊并[d]嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(4aRS,7aSR)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7a-甲基- 4a,5,6,7-四氫-1H-環戊并[d]嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(1RS,2SR)-2-胺基-2-甲基環戊烷羧酸鹽酸鹽開始使用類似於實例1之步驟2中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=381.3(M+H+)。
步驟2：(4aRS,7aRS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7a-二甲基-4a,5,6,7-四氫環戊并[d]嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(4aRS,7aSR)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7a-甲基-4a,5,6,7-四氫-1H-環戊并[d]嘧啶-2,4-二酮(實例14，步驟1)及碘甲烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=395.3(M+H+)。
實例15 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺
標題化合物係自2,6-二氟-4-碘苯胺及3-乙炔基吡啶使用類似於實例1之步驟1中所述之化學法以淺褐色固體形式獲得，MS：m/e=231.1(M+H+)。
步驟2：(3RS)-3-[[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]胺甲醯基胺基]-3-苯基-丁酸乙酯
標題化合物係自2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(實例15，步驟1)及(3RS)-3-胺基-3-苯基-丁酸乙酯開始使用類似於實例5之步驟1中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=464.2(M+H+)。
步驟3：(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(3RS)-3-[[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]胺甲醯基胺基]-3-苯基-丁酸乙酯(實例15，步驟2)開始使用類似於實例1之步驟3中所述之化學法以黃色固體形式獲得，MS：m/e=418.2(M+H+)。
步驟4：(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮(實例15，步驟3)及碘甲烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法以黃色固體形式獲得，MS：m/e=432.2(M+H+)。
實例16 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-乙基-6-甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮(實例15，步驟3)及碘乙烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法以黃色油狀物形式獲得，MS：m/e=446.4(M+H+)。
實例17 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-8-氧雜-1,3-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮
步驟1：2-[(3RS)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]四氫吡喃-3-基]乙酸甲酯
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及2-[(3RS)-3-胺基四氫吡喃-3-基]乙酸甲酯開始使用類似於實例5之步驟1中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=429.3(M+H+)。
步驟2：(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-氧雜-1,3-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮
標題化合物係自2-[(3RS)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]四氫吡喃-3-基]乙酸甲酯(實例17，步驟1)開始使用類似於實例1之步驟3中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=397.3(M+H+)。
步驟3：(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-8-氧雜-1,3-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮
標題化合物係自(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-氧雜-1,3-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮(實例17，步驟2)及碘甲烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=411.2(M+H+)。
實例18 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3RS)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-3-甲基-戊酸甲酯
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3RS)-3-胺基-3-甲基-戊酸甲酯開始使用類似於實例5之步驟1中所述 之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=401.3(M+H+)。
步驟2：(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-6-甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(3RS)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-3-甲基-戊酸甲酯(實例18，步驟1)開始使用類似於實例1之步驟3中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=369.2(M+H+)。
步驟3：(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-6-甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(實例18，步驟2)及碘甲烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法以無色油狀物形式獲得，MS：m/e=383.2(M+H+)。
實例19 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物(白色固體，MS：m/e=432.2(M+H+))係藉由使用對掌性管柱(Chiralpak AD，利用庚烷：異丙醇60：40作為溶劑)分離(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮(實例15)收集峰A來製備。
實例20 (6R)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物(白色固體，MS：m/e=432.2(M+H+))係藉由使用對掌性管柱(Chiralpak AD，利用庚烷：異丙醇60：40作為溶劑)分離(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮(實例15)收集峰B來製備。
實例21 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二乙基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-3-乙基-戊酸甲酯
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及3-胺基-3-乙基戊酸甲酯開始使用類似於實例5之步驟1中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=415.3(M+H+)。
步驟2：3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二乙基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-3-乙基-戊酸甲酯(實例21，步驟2)開始使用類似於實例1之步驟3中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=383.2(M+H+)。
實例22 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二乙基-1-甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二乙基-六氫嘧啶-2,4-二酮(實例21)及碘甲烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法以淺黃色油狀物形式獲得，MS：m/e=397.3(M+H+)。
實例23 (6RS)-1,6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺
標題化合物係自5-碘吡啶-2-胺及苯基乙炔使用類似於實例1之步驟1中所述之化學法以黃色固體形式獲得，MS：m/e=195.2(M+H+)。
步驟2：(3RS)-3-苯基-3-[[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]胺甲醯基胺基]丁酸乙酯
標題化合物係自5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺(實例23，步驟1)及(3RS)-3-胺基-3-苯基-丁酸乙酯開始使用類似於實例1之步驟2中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=428.3(M+H+)。
步驟3：(6RS)-6-甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(3RS)-3-苯基-3-[[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]胺甲醯基胺基]丁酸乙酯(實例23，步驟2)使用類似於實例1之步驟3中所述之化學法以形成相應酸並藉由使用SOCl2以形成期望產物以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=382.2(M+H+)。
步驟4：(6RS)-1,6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(6RS)-6-甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡 啶基]六氫嘧啶-2,4-二酮(實例23，步驟3)及碘甲烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法以黃色固體形式獲得，MS：m/e=396.2(M+H+)。
實例24 (6RS)-1,6-二甲基-6-苯基-3-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例13之化學法自4-(苯乙炔基)苯胺及(3RS)-3-胺基-3-苯基-丁酸乙酯以黃色固體形式獲得，MS：m/e=395.2(M+H+)。
實例25 (9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡唑并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及2-[(2RS)-2-甲基-3-側氧基-呱嗪-2-基]乙酸甲酯開始使用類似於實例1之步驟2中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=410.2(M+H+)。
實例26 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異丙基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及 (3RS)-3-胺基-3,4-二甲基-戊酸乙酯開始使用類似於實例13中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=397.2(M+H+)。
實例27 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及甲基(3RS)-3-胺基-3-(吡啶-2-基)丁酸乙酯開始使用類似於實例13中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=432.2(M+H+)。
實例28 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(4-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及甲基(3RS)-3-胺基-3-(吡啶-4-基)丁酸乙酯開始使用類似於實例13中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=432.2(M+H+)。
實例29 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及 甲基(3RS)-3-胺基-3-(吡啶-3-基)丁酸乙酯開始使用類似於實例13中所述之化學法以無色油狀物形式獲得，MS：m/e=432.2(M+H+)。
實例30 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(甲氧基甲基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3RS)-3-胺基-4-甲氧基-3-甲基-丁酸甲酯開始使用類似於實例1之步驟2及步驟4中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=399.2(M+H+)。
實例31 (6RS)-6-環己基-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(實例15，步驟1)及(3RS)-3-胺基-3-環己基丁酸乙酯開始使用類似於實例13中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=438.2(M+H+)。
實例32 (6RS)-3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3RS)-3-[(5-溴-3-氯-2-吡啶基)胺甲醯基胺基]-3-苯基-丁酸乙 酯
標題化合物係自5-溴-3-氯吡啶甲酸及(3RS)-3-胺基-3-苯基-丁酸乙酯開始使用類似於實例6之步驟1中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=440.1/442.1(M+H+)。
步驟2：(6RS)-3-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-6-甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(3RS)-3-[(5-溴-3-氯-2-吡啶基)胺甲醯基胺基]-3-苯基-丁酸乙酯(實例32，步驟1)使用類似於實例1之步驟3中所述之化學法以形成相應酸並藉由使用SOCl2以形成期望產物來以黃色固體形式獲得，MS：m/e=394.0/396.0(M+H+)。
步驟3：(6RS)-3-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(6RS)-3-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-6-甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮(實例32，步驟2)及碘甲烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=408.1/410.1(M+H+)。
步驟4：(6RS)-3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(6RS)-3-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮(實例32，步驟3)及苯基乙炔使用類似於實例1之步驟1中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=430.2/432.2(M+H+)。
實例33 (6RS)-3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(實例9，步驟1)及甲基(3RS)-3-胺基-3-(吡啶-3-基)丁酸乙酯開始使用類似於實例13中所述之化學法以淺褐色油狀物形式獲得，MS：m/e=449.2/451.2(M+H+)。
實例34 (6RS)-3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(實例9，步驟1)及(3RS)-3-胺基-3-苯基-丁酸乙酯開始使用類似於實例13中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=448.2/450.2(M+H+)。
實例35 (9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2,9a-二甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
標題化合物係自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例25)及碘甲烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=424.2(M+H+)。
實例36 (9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-異丙基-9a-甲基-4,9-二 氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
標題化合物係自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例25)及2-碘丙烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法藉由使用NaH代替Cs2CO3以白色固體形式獲得，MS：m/e=452.2(M+H+)。
實例37 (9aRS)-2-苄基-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
標題化合物係自(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例25)及(溴甲基)苯開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=500.2(M+H+)。
實例38 (9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-苯基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
將(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(實例25)(80mg,0.195mmol)溶解於二噁烷(2.5ml)中。於室溫下添加Cs2CO3(96mg,0.293mmol,1.5當量)、碘苯(0.028ml,52mg,0.254mmol,1.3當量)、乙酸鈀(II)(8.8mg,0.039mmol,0.2當量)及Xantphos®(34mg,0.059mmol,0.3當量)。將混合物於90℃下攪拌16小時。將反應混合物蒸發並直接裝載至矽膠管 柱上。藉由急驟層析利用乙酸乙酯：庚烷0：100至100：0梯度溶析來純化粗產物。獲得呈淺褐色固體狀之期望(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-苯基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(19mg,20%產率)，MS：m/e=486.2(M+H+)。
實例39 (6RS)-6-(3-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：rac-N-[1-(3-氯苯基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺
將1-(3-氯苯基)乙酮(2g,13.1mmol)溶解於20ml THF中。添加rac-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(CAS 146374-27-8)(1.74g,14.4mmol,1.1當量)及乙醇鈦(IV)(4.48g,4.07ml,19.6mmol,1.5當量)並將混合物於60℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻並添加飽和NaHCO3溶液及乙酸乙酯。藉助矽藻土過濾所形成之懸浮液且濾液用乙酸乙酯萃取兩次。有機層使用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。於矽膠管柱上進行急驟層析法，利用乙酸乙酯：庚烷0：100至60：40梯度溶析來純化粗產物。獲得呈黃色油狀物之期望rac-N-[1-(3-氯苯基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(2.73g,81%產率)，MS：m/e=258.1/260.1(M+H+)。
步驟2：(3RS)-3-[[(RS)-第三丁基亞磺醯基]胺基]-3-(3-氯苯基)丁酸甲酯
將活化鋅(5.53g,84.6mmol,8當量)懸浮於15ml THF中並添加氯化亞銅(I)(1.05g,10.6mmol,1當量)。將混合物於60℃下攪拌30分鐘並逐滴添加2-溴乙酸甲酯(2.51ml,4.04g,26.4mmol,2.5當量)存於5ml THF中之混合物。於60℃下30分鐘後，將混合物冷卻至0-5℃並於 0-5℃下逐滴添加rac-N-[1-(3-氯苯基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(實例39，步驟1)(2.73g,10.6mmol)於5ml THF中之混合物。將混合物於0-5℃下攪拌1小時。添加飽和NH4Cl溶液及乙酸乙酯並藉助Celite®過濾所形成之懸浮液。用乙酸乙酯將濾液萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。於矽膠管柱上進行急驟層析法，利用乙酸乙酯：庚烷0：100至100：0梯度溶析來純化粗產物。獲得呈無色油狀物之期望(3RS)-3-[[(RS)-第三丁基亞磺醯基]胺基]-3-(3-氯苯基)丁酸甲酯(2.44g,70%產率)，MS：m/e=332.1/334.1(M+H+)。
步驟3：(3RS)-3-胺基-3-(3-氯苯基)丁酸甲酯
將(3RS)-3-[[(RS)-第三丁基亞磺醯基]胺基]-3-(3-氯苯基)丁酸甲酯(實例39，步驟2)(2.44g,7.35mmol)溶解於20ml二噁烷中並添加HCl(4N二噁烷溶液)(9.2ml,36.8mmol,5當量)。將混合物於室溫下攪拌3小時。將反應混合物蒸發並利用飽和Na2CO3溶液萃取且用二氯甲烷萃取三次。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。粗產物未經進一步純化即使用。獲得呈淺褐色油狀物之期望(3RS)-3-胺基-3-(3-氯苯基)丁酸甲酯(1.83g，定量產率)，MS：m/e=228.1/230.1(M+H+)。
步驟4：(6RS)-6-(3-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(實例15，步驟1)及(3RS)-3-胺基-3-(3-氯苯基)丁酸甲酯(實例39，步驟3)開始使用類似於實例13中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=466.1/468.1(M+H+)。
實例40 (6RS)-6-(2-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲 基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3RS)-3-胺基-3-(2-氯苯基)丁酸甲酯
標題化合物係自1-(2-氯苯基)乙酮開始使用類似於實例39之步驟1、2及3中所述之化學法以褐色油狀物形式獲得，MS：m/e=228.1/230.1(M+H+)。
步驟2：(6RS)-6-(2-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(實例15，步驟1)及(3RS)-3-胺基-3-(2-氯苯基)丁酸甲酯(實例40，步驟1)開始使用類似於實例13中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=466.1/468.1(M+H+)。
實例41 (6RS)-6-(4-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3RS)-3-胺基-3-(4-氯苯基)丁酸甲酯
標題化合物係自1-(4-氯苯基)乙酮開始使用類似於實例39之步驟1、2及3中所述之化學法以褐色油狀物形式獲得，MS：m/e=228.1/230.1(M+H+)。
步驟2：(6RS)-6-(4-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(實例15， 步驟1)及(3RS)-3-胺基-3-(4-氯苯基)丁酸甲酯(實例41，步驟1)開始使用類似於實例13中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=466.1/468.1(M+H+)。
實例42 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-(3-甲氧基苯基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(實例15，步驟1)及(3RS)-3-胺基-3-(3-甲氧基苯基)丁酸甲酯開始使用類似於實例13中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=462.2(M+H+)。
實例43 (6RS)-6-第三丁基-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3RS)-3-胺基-3,4,4-三甲基戊酸甲酯鹽酸鹽開始使用類似於實例1之步驟2及4中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=397.2(M+H+)。
實例44 (6RS)-6-第三丁基-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(6RS)-6-第三丁基-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(實例44)及碘甲烷開始使用類似於實例1之步驟4中所述之化學法以無色油狀物形式獲得，MS：m/e=411.2(M+H+)。
實例45 (6RS)-3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自5-溴-3-氟吡啶甲酸及(3RS)-3-胺基-3-苯基-丁酸乙酯開始使用類似於實例32中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=414.2(M+H+)。
實例46 (6RS)-1,6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自5-溴-3-(三氟甲基)吡啶甲酸及(3RS)-3-胺基-3-苯基-丁酸乙酯開始使用類似於實例32中所述之化學法以黃色固體形式獲得，MS：m/e=464.2(M+H+)。
實例47 (6RS)-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(實例2，步驟1)及甲基(3RS)-3-胺基-3-(吡啶-3-基)丁酸乙酯開始使用類似於實例13中所述之化學法以黃色油狀物形式獲得，MS：m/e=430.2/432.2(M+H+)。
實例48 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-乙基-1-甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(實例15，步驟1)及(3RS)-3-胺基-3-苯基-戊酸甲酯開始使用類似於實例13中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=446.2(M+H+)。
實例49 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(R,E)-2-甲基-N-[1-(3-吡啶基)亞乙基]丙烷-2-亞磺醯胺
將1-(吡啶-3-基)乙酮(10g,82.6mmol)溶解於200ml THF中。添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(CAS 196929-78-9)(10.0g,82.6mmol,1.0當量)及乙醇鈦(IV)(37.7g,34.2ml,165mmol,2.0當量)並將混合物 於65℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻並添加飽和NaHCO3溶液及乙酸乙酯。藉助矽藻土過濾所形成之懸浮液且濾液用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。於矽膠管柱上進行急驟層析法，利用乙酸乙酯：庚烷0：100至100：0及甲醇：二氯甲烷0：100至20：80梯度溶析來純化粗產物。獲得呈黃色油狀物之期望(R,E)-2-甲基-N-[1-(3-吡啶基)亞乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(10.5g,57%產率)，MS：m/e=225.1(M+H+)。
步驟2：(3S)-3-[[(R)-第三丁基亞磺醯基]胺基]-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯
將乙酸甲酯(10.4g,11.1ml,140mmol,3當量)溶解於200ml無水THF中並將溶液冷卻至-70℃。於-75℃至-65℃下逐滴添加LDA(2.0M於THF/庚烷/乙基苯)(70.2ml,140mmol,3當量)並將混合物於-70℃下攪拌45分鐘。於-75℃至-65℃下逐滴添加溶解於20ml無水THF中之三異丙醇氯鈦(36.6g,140mmol,3當量)並將混合物於-70℃下攪拌45分鐘。於-75℃至-65℃下逐滴添加溶解於20ml無水THF中之(R,E)-2-甲基-N-[1-(3-吡啶基)亞乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(實例49，步驟1)(10.5g,46.8mmol)並將混合物於-70℃下攪拌1小時。添加飽和NaHCO3溶液並將混合物攪拌10分鐘。向所形成懸浮液中添加乙酸乙酯並將混合物攪拌10分鐘。藉助矽藻土過濾所形成之懸浮液且濾液用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。於矽膠管柱上進行急驟層析法，利用乙酸乙酯：庚烷0：100至100：0梯度溶析來純化粗產物。獲得呈黃色油狀物之期望(3S)-3-[[(R)-第三丁基亞磺醯基]胺基]-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(13.6g,97%產率)，MS：m/e=299.1(M+H+)。
步驟3：(3S)-3-胺基-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯
將(3S)-3-[[(R)-第三丁基亞磺醯基]胺基]-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(實例49，步驟2)(8.5g,22.8mmol)溶解於35ml MeOH中並添加HCl (4N於二噁烷中)(110ml,440mmol,20當量)。將混合物於室溫下攪拌16小時。將反應混合物蒸發並用飽和Na2CO3溶液萃取且用二氯甲烷萃取三次。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。於矽膠管柱上進行急驟層析法，利用甲醇：二氯甲烷0：100至85：15梯度溶析來純化粗產物。獲得呈褐色油狀物之期望(3S)-3-胺基-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(4.1g,93%產率)，MS：m/e=195.1(M+H+)。
步驟4：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(實例49，步驟3)開始使用類似於實例5之步驟1、實例1之步驟3及步驟4中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=432.2(M+H+)。
實例50 (6S)-3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自5-溴-3-氟吡啶甲酸及(3S)-3-胺基-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(實例49，步驟3)開始使用類似於實例32中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=415.2(M+H+)。
實例51 (6RS)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3RS)-3-胺基-3-(6-氯-3-吡啶基)丁酸甲酯
標題化合物係自1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮開始使用類似於實例39之步驟1、2及3中所述之化學法以淺褐色油狀物形式獲得，MS：m/e=229.1(M+H+)。
步驟2：(6RS)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3RS)-3-胺基-3-(6-氯-3-吡啶基)丁酸甲酯(實例51，步驟1)開始使用類似於實例5之步驟1、實例1之步驟3及步驟4中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e-466.1/468.1(M+H+)。
實例52 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(實例49，步驟3)開始使用類似於實例5之步驟1、實例1之步驟3及步驟4中所述之化學法藉由使用碘乙烷代替碘甲烷以淺褐色固體形式獲得，MS：m/e=446.2(M+H+)。
實例53 (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶 基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(6S)-3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-碘-苯基胺及(3S)-3-胺基-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(實例49，步驟3)開始使用類似於實例5之步驟1、實例1之步驟3及步驟4中所述之化學法以黃色固體形式獲得，MS：m/e=458.2(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(6S)-3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例53，步驟1)及3-乙炔基吡啶開始使用類似於實例1之步驟1中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=433.2(M+H+)。
實例54 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(6-甲基-3-吡啶基)丁酸甲酯
標題化合物係自1-(6-甲基吡啶)乙酮開始使用類似於實例49之步驟1、2及3中所述之化學法以淺褐色油狀物形式獲得，MS：m/e= 209.2(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(6-甲基-3-吡啶基)丁酸甲酯(實例54，步驟1)開始使用類似於實例5之步驟1、實例1之步驟3及步驟4中所述之化學法以黃色固體形式獲得，MS：m/e=446.2(M+H+)。
實例55 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嘧啶-4-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-嘧啶-4-基-丁酸甲酯
標題化合物係自1-嘧啶-4-基乙酮開始使用類似於實例49之步驟1、2及3中所述之化學法以淺黃色油狀物形式獲得，MS：m/e=196.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嘧啶-4-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-嘧啶-4-基-丁酸甲酯(實例55，步驟1)開始使用類似於實例5之步驟1、實例1之步驟3及步驟4中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=433.2(M+H+)。
實例56 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嘧啶-5-基-六氫 嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-嘧啶-5-基-丁酸甲酯
標題化合物係自1-嘧啶-5-基乙酮開始使用類似於實例49之步驟1、2及3中所述之化學法以淺黃色油狀物形式獲得，MS：m/e=196.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-嘧啶-5-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-嘧啶-5-基-丁酸甲酯(實例56，步驟1)開始使用類似於實例5之步驟1、實例1之步驟3及步驟4中所述之化學法以淺黃色油狀物獲得，MS：m/e=433.2(M+H+)。
實例57 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-吡嗪-2-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-吡嗪-2-基-丁酸甲酯
標題化合物係自1-吡嗪-2-基乙酮開始使用類似於實例49之步驟1、2及3中所述之化學法以淺褐色半固體形式獲得，MS：m/e=196.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-吡嗪-2- 基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-吡嗪-2-基-丁酸甲酯(實例57，步驟1)開始使用類似於實例5之步驟1、實例1之步驟3及步驟4中所述之化學法以淺黃色油狀物獲得，MS：m/e=433.2(M+H+)。
實例58 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嗒嗪-3-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-嗒嗪-3-基-丁酸甲酯
標題化合物係自1-(嗒嗪-3-基)乙酮開始使用類似於實例49之步驟1、2及3中所述之化學法以深褐色油狀物形式獲得，MS：m/e=196.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嗒嗪-3-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-嗒嗪-3-基-丁酸甲酯(實例58，步驟1)開始使用類似於實例1之步驟2、步驟3及步驟4中所述之化學法藉由在步驟2中使用DMF代替甲苯以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=433.2(M+H+)。
實例59 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(5-氟-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(5-氟-3-吡啶基)丁酸甲酯
標題化合物係自1-(5-氟吡啶-3-基)乙酮開始使用類似於實例49之步驟1、2及3中所述之化學法以黃色油狀物形式獲得，MS：m/e=213.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(5-氟-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(5-氟-3-吡啶基)丁酸甲酯(實例59，步驟1)開始使用類似於實例5之步驟1、實例1之步驟3及步驟4中所述之化學法以黃色固體形式獲得，MS：m/e=450.2(M+H+)。
實例60 (6S)-6-(2-氯-4-吡啶基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(2-氯-4-吡啶基)丁酸甲酯
標題化合物係自1-(2-氯吡啶-4-基)乙酮開始使用類似於實例49之步驟1、2及3中所述之化學法以淺褐色油狀物形式獲得，MS：m/e=229.1/231.0(M+H+)。
步驟2：(6S)-6-(2-氯-4-吡啶基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(2-氯-4-吡啶基)丁酸甲酯(實例60，步驟1)開始使用類似於實例5之步驟1、實例1之步驟3及步驟4中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=466.2/468.2(M+H+)。
實例61 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嗒嗪-4-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-嗒嗪-4-基-丁酸甲酯
標題化合物係自1-(嗒嗪-4-基)乙酮開始使用類似於實例49之步驟1、2及3中所述之化學法以淺褐色油狀物形式獲得，MS：m/e=196.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嗒嗪-4-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-嗒嗪-4-基-丁酸甲酯(實例61，步驟1)開始使用類似於實例5之步驟1、實例1之步驟3及步驟4中所述之化學法以褐色固體形式獲得，MS：m/e=433.2(M+H+)。
實例62 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(2-甲基-4-吡啶基)丁酸甲酯
標題化合物係自1-(2-甲基吡啶-4-基)乙酮開始使用類似於實例49之步驟1、2及3中所述之化學法以淺黃色油狀物形式獲得，MS：m/e=209.2(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(2-甲基-4-吡啶基)丁酸甲酯(實例62，步驟1)開始使用類似於實例5之步驟1、實例1之步驟3及步驟4中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=446.2(M+H+)。
實例63 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)丁酸甲酯
標題化合物係自1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮開始使用類似於實例49之步驟1、2及3中所述之化學法以淺黃色油狀物形式獲得，MS：m/e=225.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及 (3S)-3-胺基-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)丁酸甲酯(實例63，步驟1)開始使用類似於實例1之步驟2、步驟3及步驟4中所述之化學法以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=462.2(M+H+)。
實例64 (6S)-6-(2-氯-4-吡啶基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(實例15，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(2-氯-4-吡啶基)丁酸甲酯(實例60，步驟1)開始使用類似於實例5之步驟1、實例1之步驟3及步驟4中所述之化學法以橙色固體形式獲得，MS：m/e=467.1/469.1(M+H+)。
實例65 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-側氧基-1H-吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
將(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(實例63)(65mg,0.14mmol)溶解於氯仿(1.0ml)中並於室溫下添加BBr3(1M於二氯甲烷中)(170ul,0.17mmol,1.2當量)。將混合物於60℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻並用飽和NaHCO3溶液萃取。用二氯甲烷萃取水層。將有機層直接裝載於矽膠管柱上。藉由急驟層析利用甲醇：二氯甲烷0：100至10：90梯度溶析來純化粗產物。獲得呈白色固體狀之期望(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯 基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-側氧基-1H-吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(41mg,65%產率)，MS：m/e=448.2(M+H+)。
實例66 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
將(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-側氧基-1H-吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例65)(40mg,0.089mmol)溶解於DMF(1ml)中並於室溫下添加碳酸鉀(37mg,0.268mmol,3當量)、四丁基碘化銨(3.3mg,0.009mmol,0.1當量)及碘甲烷(25mg,11ul,0.18mmol,2當量)。將混合物於40℃下攪拌16小時。將反應混合物利用isolute®蒸發。於矽膠管柱上進行急驟層析法，利用甲醇：二氯甲烷0：100至10：90梯度溶析來純化粗產物。獲得呈無色油狀物之期望(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮(35mg,85%產率)，MS：m/e=462.2(M+H+)。
實例67 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-乙基-6-側氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二 甲基-6-(6-側氧基-1H-吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例65)開始使用類似於實例66中所述之化學法藉由使用碘乙烷代替碘甲烷以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=476.4(M+H+)。
實例68 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-異丙基-6-側氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-側氧基-1H-吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例65)開始使用類似於實例66中所述之化學法藉由使用2-碘丙烷代替碘甲烷以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=490.3(M+H+)。
實例69 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-異丙氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係作為實例68中之副產物所形成之淺黃色半固體形式獲得，MS：m/e=490.4(M+H+)。
實例70 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-6-甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-(異丙基胺基)-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯
將(3S)-3-胺基-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(實例49，步驟3)(200mg,1.03mmol)溶解於二氯甲烷(2.0ml)中並於室溫下添加三氟乙酸(0.16ml,2.06mmol,2.0當量)、丙酮(0.23ml,3.09mmol,3當量)及四甲基三乙醯氧基硼氫化銨(406mg,1.54mmol,1.5當量)。將混合物於45℃下攪拌16小時。將反應混合物用飽和NaHCO3溶液萃取且用二氯甲烷萃取兩次。合併有機層，並蒸發至乾燥。於矽膠管柱上進行急驟層析法，用甲醇：乙酸乙酯梯度0：100至10：90溶析來純化粗產物。獲得淺黃色液體狀之期望(3S)-3-(異丙基胺基)-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(117mg,48%產率)，MS：m/e=237.2(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-6-甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-(異丙基胺基)-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(實例70，步驟1)開始使用類似於實例1之步驟2中所述之化學法藉由使用DMF代替甲苯以淺黃色油狀物獲得，MS：m/e=460.3(M+H+)。
實例71 (6S)-3-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(6S)-3-(4-溴-2-氯-6-氟-苯基)-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自4-溴-2-氯-6-氟-苯胺及(3S)-3-胺基-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(實例49，步驟3)開始使用類似於實例1之步驟2、步驟3及步驟4中所述之化學法藉由在步驟2中使用DMF代替甲苯以白色固體形式獲得，MS：m/e=426.1/428.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(6S)-3-(4-溴-2-氯-6-氟-苯基)-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例71，步驟1)及苯基乙炔開始使用類似於實例1之步驟1中所述之化學法以黃色固體形式獲得，MS：m/e=448.2/450.2(M+H+)。
實例72 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-甲基-6-苯基-6-(三氟甲基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3RS)-3-胺基-4,4,4-三氟-3-苯基-丁酸甲酯
標題化合物係自2,2,2-三氟-1-苯基乙酮開始使用類似於實例39之步驟1、2及3中所述之化學法以淺黃色液體形式獲得，MS：m/e=262.2(M+H+)。
步驟2：(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-甲基-6-苯基-6-(三氟甲基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(實例15， 步驟1)及(3RS)-3-胺基-4,4,4-三氟-3-苯基-丁酸甲酯(實例72，步驟1)開始使用類似於實例5之步驟1、實例1之步驟3及步驟4中所述之化學法以淺紅色液體形式獲得，MS：m/e=486.3(M+BT)。
實例73 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)丁酸甲酯
標題化合物係自1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酮(CAS 764708-20-5)開始使用類似於實例49之步驟1、2及3中所述之化學法以淺黃色油狀物獲得，MS：m/e=225.2(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)丁酸甲酯(實例73，步驟1)開始使用類似於實例1之步驟2、步驟3及步驟4中所述之化學法藉由在步驟2中使用DMF代替甲苯以白色固體形式獲得，MS：m/e=462.3(M+H+)。
實例74 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-側氧基-1H-吡啶-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(實例73)開始使用類似於實例65中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=448.3(M+H+)。
實例75 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-側氧基-1H-吡啶-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例74)開始使用類似於實例66中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=462.2(M+H+)。
實例76 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(2-甲基嘧啶-4-基)丁酸甲酯
標題化合物係自1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙酮開始使用類似於實例49之步驟1、2及3中所述之化學法以淺黃色油狀物形式獲得，MS：m/e=210.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-4-基]六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(2-甲基嘧啶-4-基)丁酸甲酯(實例76，步驟1)開始使用類似於實例1之步驟2、步驟3及步驟4中所述之化學法藉由在步驟2中使用DMF代替甲苯以白色泡沫形式獲得，MS：m/e=447.2(M+H+)。
實例77 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(2-甲基-4-吡啶基)丁酸甲酯(實例62，步驟1)開始使用類似於實例5之步驟1、實例1之步驟3及步驟4中所述之化學法藉由在最後步驟中使用碘乙烷代替碘甲烷以白色固體形式獲得，MS：m/e=460.3(M+H+)。
實例78 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(4-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(4-吡啶基)丁酸甲酯
標題化合物係自1-(吡啶-4-基)乙酮開始使用類似於實例49之步驟1、2及3中所述之化學法以黃色液體形式獲得，MS：m/e=195.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(4-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(4-吡啶基)丁酸甲酯(實例78，步驟1)開始使用類似於實例1之步驟2、步驟3及步驟4中所述之化學法藉由在步驟2中使用DMF代替甲苯以白色固體形式獲得，MS：m/e=432.2(M+H+)。
實例79 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丁酸甲酯
標題化合物係自1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)乙酮開始使用類似於實例49之步驟1、2及3中所述之化學法以黃色固體形式獲得，MS：m/e=226.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丁酸甲酯(實例79，步驟1)開始使用類似於實例1之步驟2、步驟3及步驟4中所述之化學法藉由在步驟2中使用DMF代替甲苯以無色油狀物形式獲得，MS：m/e=463.3(M+H+)。
實例80 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-側氧基-1H-嘧啶-5-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(實例79)開始使用類似於實例65中所述之化學法以黃色固體形式獲得，MS：m/e=449.2(M+H+)。
實例81 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基嗒嗪-3-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(6-甲氧基嗒嗪-3-基)丁酸甲酯
標題化合物係自1-(6-甲氧基嗒嗪-3-基)乙酮(CAS 19194-98-0)開始使用類似於實例49之步驟1、2及3中所述之化學法以淺褐色油狀物形式獲得，MS：m/e=226.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基嗒嗪-3-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(6-甲氧基嗒嗪-3-基)丁酸甲酯(實例81，步驟1)開始使用類似於實例1之步驟2、步驟3及步驟4中所述之化學法藉由在步驟2中使用DMF代替甲苯以白色固體形式獲得，MS：m/e=463.3(M+H+)。
實例82 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-側氧基-1H- 嗒嗪-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基嗒嗪-3-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(實例81)開始使用類似於實例65中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=449.3(M+H+)。
實例83 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-6-側氧基-嗒嗪-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-側氧基-1H-嗒嗪-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例82)開始使用類似於實例66中所述之化學法以無色油狀物形式獲得，MS：m/e=463.3(M+H+)。
實例84 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：1-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮
標題化合物係自1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮(CAS 83393- 46-8)使用類似於實例1之步驟3中所述之化學法以黃色油狀物形式獲得，MS：m/e=175.1(M+H+)。
步驟2：(3S)-3-胺基-3-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁酸甲酯
標題化合物係自1-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮(實例84，步驟1)開始使用類似於實例49之步驟1、2及3中所述之化學法以黃色油狀物形式獲得，MS：m/e=249.2(M+H+)。
步驟3：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁酸甲酯(實例84，步驟2)開始使用類似於實例1之步驟2、步驟3及步驟4中所述之化學法藉由在步驟2中使用DMF代替甲苯以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=485.3(M+H+)。
實例85 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基-丁酸甲酯
標題化合物係自1-(咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)乙酮(CAS 1378816-95-5)開始使用類似於實例49之步驟1、2及3中所述之化學法以深藍色油狀物形式獲得，MS：m/e=235.2(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及 (3S)-3-胺基-3-咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基-丁酸甲酯(實例85，步驟1)開始使用類似於實例1之步驟2、步驟3及步驟4中所述之化學法藉由在步驟2中使用DMF代替甲苯以無色油狀物形式獲得，MS：m/e=472.3(M+H+)。
實例86 (9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
步驟1：2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯胺
標題化合物係自4-溴-2-氯-6-氟苯胺及苯基乙炔開始使用類似於實例1之步驟1中所述之化學法以橙色油狀物形式獲得，MS：m/e=246.1/248.1(M+H+)。
步驟2：(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
標題化合物係自2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(實例86，步驟1)及2-[(2RS)-2-甲基-3-側氧基-六氫吡嗪-2-基]乙酸甲酯開始使用類似於實例1之步驟2中所述之化學法以白色固體形式獲得，MS：m/e=424.3/426.2(M+H+)。
圖1：mGlu4 PAM Ca2+動員篩選分析及EC50及% Emax值之測定的試驗概要之圖解說明。

Claims (14)

  1. 一種式I化合物， 其中Y 係N或C-R1’；R1’ 係氫或F；R1 係氫、鹵素或經鹵素取代之低碳數烷基；R2 係氫或低碳數烷基；或R2與R4一起形成含有-CH2-CH2-O-CH2-或-CH2-CH2-NR-C(O)-之6員雜環；R係氫、低碳數烷基、苯基或苄基；R3 係苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可位於不同位置；R4’ 係氫、低碳數烷基或低碳數烷氧基烷基；R4 係氫、低碳數烷基、視情況經鹵素或低碳數烷氧基取代之苯基，或係環烷基，或係視情況經鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或=O取代之吡啶基，或係視情況經低碳數烷基、低碳數烷氧基或=O取代之嘧啶基，或係1-低碳數烷基-吡啶基，或係吡嗪基，或係視情況經低碳數烷基、低碳數烷氧基或=O取代之嗒嗪基，或係1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基，或係6-咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基；或R4與R4’一起形成含有-(CH2)5-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2- CH2-或CH2-CH2-CH2-O-CH2之4、5或6員雜環；R5及R5’ 係氫或低碳數烷基；或R4與R5一起形成含有-CH2-CH2-CH2-之飽和5員環；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  2. 如請求項1之式IA化合物， 其中Y 係N或C-R1’；R1’ 係氫或F；R1 係氫、鹵素或經鹵素取代之低碳數烷基；R2 係氫或低碳數烷基；R3 係苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可位於不同位置；R4’ 係氫、低碳數烷基或低碳數烷氧基烷基；R4 係氫、低碳數烷基、視情況經鹵素或低碳數烷氧基取代之苯基，或係環烷基，或係視情況經鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或=O取代之吡啶基，或係視情況經低碳數烷基、低碳數烷氧基或=O取代之嘧啶基，或係1-低碳數烷基-吡啶基，或係吡嗪基，或係視情況經低碳數烷基、低碳數烷氧基或=O取代之嗒嗪基，或係1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基，或係6-咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基； R5及R5’ 係氫或低碳數烷基；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  3. 如請求項2之式IA化合物，其中該等化合物係3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6,6-三甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6,6-三甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(5RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,5,6,6-四甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6,6-三甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-乙基-6,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-乙基-6-甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6R)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮； 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二乙基-六氫嘧啶-2,4-二酮；3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二乙基-1-甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-1,6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-1,6-二甲基-6-苯基-3-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異丙基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(4-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(甲氧基甲基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-6-環己基-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮； (6RS)-6-(3-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-6-(2-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-6-(4-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-(3-甲氧基苯基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-6-第三丁基-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-6-第三丁基-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-1,6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-乙基-1-甲基-6-苯基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮； (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嘧啶-4-基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嘧啶-5-基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-吡嗪-2-基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嗒嗪-3-基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(5-氟-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-6-(2-氯-4-吡啶基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嗒嗪-4-基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-6-(2-氯-4-吡啶基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮； (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-側氧基-1H-吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-乙基-6-側氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-異丙基-6-側氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-異丙氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-6-甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-甲基-6-苯基-6-(三氟甲基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-側氧基-1H-吡啶-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮； (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(4-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-側氧基-1H-嘧啶-5-基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基嗒嗪-3-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-側氧基-1H-嗒嗪-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-6-側氧基-嗒嗪-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮；(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)六氫嘧啶-2,4-二酮；或(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮。
  4. 如請求項1之式IB-1或IB-2之化合物， 其中Y 係N或C-R1’；R1’ 係氫或F；R1 係氫、鹵素或經鹵素取代之低碳數烷基；R 係氫、低碳數烷基、苯基或苄基； R3 係苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可位於不同位置；R4’ 係氫、低碳數烷基或低碳數烷氧基烷基；R5及R5’ 係氫或低碳數烷基；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  5. 如請求項4之式IB-1或IB-2之化合物，其中該等化合物係(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,4,9,9a-四氫-1H-嘧啶并[6,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二酮；(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮；(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2,9a-二甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮；(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-異丙基-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮；(9aRS)-2-苄基-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮；(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-苯基-4,9-二氫-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮；或(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮。
  6. 如請求項1之式IC-1、IC-2、IC-3、IC-4、IC-5及IC-6之化合物， 其中Y 係N或C-R1’；R1’ 係氫或F；R1 係氫、鹵素或經鹵素取代之低碳數烷基；R2 係氫或低碳數烷基；R3 係苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可位於不同位置；R5及R5’ 係氫或低碳數烷基；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  7. 如請求項6之式IC-1、IC-2、IC-3、IC-4、IC-5及IC-6之化合物，其中該等化合物係 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-1,3-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮；3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-9-氧雜-1,3-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮；7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-5,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-6,8-二酮；8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮；(5RS)-8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-2-氧雜-6,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-7,9-二酮；或(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-8-氧雜-1,3-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮。
  8. 如請求項1之式ID化合物， 其中Y 係N或C-R1’；R1’ 係氫或F；R1 係氫、鹵素或經鹵素取代之低碳數烷基；R2 係氫或低碳數烷基；R3 係苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可位於不同位置；R5’ 係氫或低碳數烷基； 或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  9. 如請求項8之式ID化合物，其中該等化合物係(4aRS,7aSR)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-5,6,7,7a-四氫-4aH-環戊并[d]嘧啶-2,4-二酮或(4aRS,7aRS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7a-二甲基-4a,5,6,7-四氫環戊并[d]嘧啶-2,4-二酮。
  10. 一種製造如請求項1至9中任一項所定義之式I化合物之方法，該方法包括：a)由下式之化合物 利用R2-I，在NaH或Cs2CO3之存在下，在DMF中烷化，成為下式之化合物 其中Y、R1R2、R3、R4、R4’、R5及R5’係如請求項1中之定義，或若需要，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。
  11. 如請求項1至9中任一項之式I化合物，其用作治療活性物質。
  12. 如請求項1至9中任一項之式I化合物，其用於治療帕金森氏病(Parkinson's disease)、焦慮、嘔吐、強迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱症及2型糖尿病。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之式I化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
  14. 一種如請求項1至9中任一項之式I化合物之用途，其用於製造用於治療帕金森氏病、焦慮、嘔吐、強迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱症及2型糖尿病之藥劑。
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