TWI525093B - 用作為３'磷酸肌醇依賴性激酶１（ｐｄｋ１）抑制劑之雜環化合物 - Google Patents

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葛納珊巴登 庫瑪拉佛
文 成 李
林盈翔
丹尼爾 史考特
孫立宏
傑米 湯瑪士
沃頓 庫特 凡
汪德平
張磊
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Description

用作為3'磷酸肌醇依賴性激酶1(PDK1)抑制劑之雜環化合物
本發明關於一種用作為3'磷酸肌醇依賴性激酶1(PDK1)抑制劑的化合物。
3'磷酸肌醇依賴性激酶1(3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1,PDK1)由一個具有556個胺基酸之蛋白質、一個N端酵素活性區(catalytic domain)以及一個C端同源結構區(pleckstrin homology domain)組成，而PDK1可透過對活化環(activation loop)之磷酸化而活化受質激酶(請參閱Belham,C. et al.,Curr. Biol.,9,pp. R93-R96,1999)。PDK1參與蛋白質激酶中AGC分支家族的活性調控，其中AGC分支家族包括數種激酶的同型異構物，例如蛋白質激酶B(protein kinase B,PKB)(或稱為絲胺酸/蘇胺酸激酶(serine/threonine kinase,AKT))、p70核醣體S6激酶(S6 kinase,S6K)、p90核醣體S6激酶以及蛋白質激酶C(protein kinase C,PKC)(一種大小為80 kDa的酶，其會因為雙醯基甘油或者一般有鈣存在的情況下而被聚集到細胞膜上)[(Alessi,D. et al.,Biochem. Soc. Trans,29: 1(2001))、(Avruch,J. et al.,Prog. Mol. Subcell. Biol.,26: 115,(2001))、(Frodin,M. et al.,EMBO J.,19: 2924-2934,(2000))、(Le Good et al.,Science 281: 2042-2045(1998))]。
由PDK1調控的訊號傳遞可提高胰島素、生長因子以及細胞外間質與細胞結合(受整合素(integrin)訊號傳遞控制)的反應強度，因而對細胞產生不同影響，例如細胞的存活、生長、增殖以及葡萄糖調控[(Lawlor,M. A. et al.,J. Cell Sci.,114,pp. 2903-2910,2001)(Lawlor,M. A. et al.,EMBO J.,21,pp. 3728-3738,2002)]。目前已知提高PDK1的訊號傳遞會造成許多癌症發生，其肇因於顯著的遺傳變化，例如腫瘤抑制基因PTEN突變或特定關鍵調控蛋白的過度表現[(Graff,J. R.,Expert Opin. Ther. Targets,6,pp. 103-113,2002),(Brognard,J.,et al.,Cancer Res.,61,pp. 3986-3997,2001)]。
腫瘤抑制磷酸酶與張力蛋白同源蛋白(tumor-suppressor phosphatase with tensin homology,PTEN)對始於磷脂醯肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)的細胞存活路徑而言是相當重要的負調控者。在許多癌症中，由於受體型酪胺酸激酶(Receptor Tyrosine Kinases,RTKs)、Ras、PI3K或PTEN的突變，使得PDK1/Akt路徑發生活化(Cully et al.,Nature Reviews Cancer 6:184-192(2006))。另外，在PTEN陰性人類癌細胞株(U87MG)轉染針對PDK1之反意寡核苷酸(antisense oligonucleotide)的實驗中，已經證實PDK1抑制劑具有擔任抗癌症化合物的潛力。結果顯示，降低PDK1蛋白質的量可以使得細胞增殖及存活率下降。
再者，關於臨床副作用，近期也發現PDK1抑制劑果如預期的可同時影響PDK1調控的Akt磷酸化作用以及PDK1調控PKC磷酸化作用(Feldman et al.,J. Biol. Chem. 280: 19867-19874(2005))。
據此，本發明的目的之一為提供一種有效的PDK1抑制劑，以克服習知技術的一項重要課題。
本發明之化合物及其醫藥上可接受之組合物已發現對於一或多種蛋白質激酶具有抑制劑的功效。該化合物具有化學式I：
或其醫藥上可接受之鹽類。其中，A1、環A2、環A3、環A4、L1、L2、L3、X以及R1均以本說明書所述之大類(class)及小類(subclass)加以定義及說明。由於本發明揭露的化合物對蛋白質激酶具有抑制劑的功效(例如PDK1)，因此，舉例而言，對於PDK1調控的疾病亦具有相當功效。
在本發明部分實施例中，提供具有一種本發明化合物的醫藥組合物，其中，該化合物的含量係為一能有效抑制PDK1活性的量。在本發明部分實施例中，提供具有一種本發明化合物的醫藥組合物，且其選擇性地另外包括一種附加的治療劑。在本發明其他實施例中，附加的治療劑係為一種用於治療癌症的化學劑。
在本發明另外的實施態樣中，提供用於抑制一患者或一生物樣本之激酶(例如PDK1)活性的方法，其包括投予該患者一有效抑制劑量之一種本發明化合物或以一有效抑制劑量之一種本發明化合物接觸該生物樣本。在本發明又另外的實施態樣中，提供治療任何PDK1參與之疾病的方法，其包括投予一治療上有效劑量之本發明之一種化合物給一有需要之個體。該些方法將在本說明書中詳細說明。
 1.　本發明之化合物的敘述
依據本發明一實施例係揭露一種化合物，其係具有下列化學式(I)：
或其醫藥上可接受之鹽類，其中：R1為氫或具選擇性取代之C1-6之脂肪族，或：R1與環A4上之一取代基及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之5-7元之部分未飽和之或芳香族之稠合環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；X為-C(O)-或-S(O)2-，L1為一共價鍵或一具選擇性取代之二價基團，其係選自C1-4之亞烷基、C2-4之亞烯基、或C2-4之亞炔基，其中，L1之至少一個以上之亞甲基單元係分別獨立並選擇性由-Cy1-、-O-、-S-、-N(R2)-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)C(O)N(R2)-、-N(R2)C(O)-、-N(R2)C(O)O-、-OC(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R2)-、-N(R2)S(O)2-、-OC(O)-、或-C(O)O所取代；Cy1為一具選擇性取代之二價環，其係選自亞苯基、3-7元之飽和或部分未飽和之亞碳環、4-7元之飽和或部分未飽和之雜亞環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜亞芳香基，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；R2係分別為氫、或具選擇性取代之C1-6之脂肪族；A1為一共價鍵或一具選擇性取代之二價環，其係選自3-7元之飽和或部分未飽和之單環之亞碳環、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之亞碳環、4-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜亞環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜亞環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、亞苯基、8-10元之雙環之亞芳香基、5-6元之單環之雜亞芳香基，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜亞芳香基，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；L2為一共價鍵、烷叉亞基、或一具選擇性取代之亞烷基鏈，其中，L2之至少一個以上之亞甲基單元係分別獨立並選擇性由-O-、-S-、-N(R2)-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)C(O)N(R2)-、-N(R2)C(O)-、-N(R2)C(O)O-、-OC(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R2)-、-N(R2)S(O)2-、-OC(O)-、或-C(O)O-所取代；環A2為3-7元之飽和或部分未飽和之單環之碳環、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之碳環、4-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、苯環、8-10元之雙環之芳香環、5-6元之單環之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、8-10元之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或10-16元之飽和、部分未飽和、或芳香族之三環，其具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，其中環A2為具有1-4個選擇性取代之Rx基團；Rx係分別獨立為-R、具選擇性取代之烷叉基、側氧基、鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R')2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R')2、-S(O)2N(R')2、-OC(O)R、-N(R')C(O)R、-N(R')N(R')2、-N(R')OR、-N(R')C(=NR')N(R')2、-C(=NR')N(R')2、-C=NOR、-N(R')C(O)N(R')2、-N(R')S(O)2N(R')2、-N(R')S(O)2R、或-OC(O)N(R')2；R係分別獨立為氫或具選擇性取代之基團，其係選自C1-6之脂肪族、3-7元之飽和或部分未飽和之單環之碳環、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之碳環、4-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、苯環、8-10元之雙環之芳香環、5-6元之單環之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；R'係分別獨立為-R、或二個R'基團，其係位於同一氮原子上，且與介於其間的原子共同形成一具選擇性取代之5-8元之飽和、部分未飽和、或芳香族之環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；L3為一共價鍵或一具選擇性取代之C1-4之亞烷基鏈，其中，L3之至少一個以上之亞甲基單元係分別獨立並選擇性由-O-、-S-、-N(R2)-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)C(O)N(R2)-、-N(R2)C(O)-、-N(R2)C(O)O-、-OC(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R2)-、-N(R2)S(O)2-、-OC(O)-、或-C(O)O-所取代；環A3係一具選擇性取代之環，其係選自3-7元之飽和或部分未飽和之單環之碳環、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之碳環、4-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、苯環、8-10元之雙環之芳香環、5-6元之單環之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；環A4為5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，其中，環A4上的任意可取代之碳原子係可選擇性由R3、R4、或R5所取代，且環A4上的任意可取代之氮原子係可選擇性由R6所取代；R3、R4、及R5係分別獨立為-R、鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R')2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R')2、-S(O)2N(R')2、-OC(O)R、-N(R')C(O)R、-N(R')N(R')2、-N(R')OR、-N(R')C(=NR')N(R')2、-C(=NR')N(R')2、-C=NOR、-N(R')C(O)N(R')2、-N(R')S(O)2N(R')2、-N(R')S(O)2R、或-OC(O)N(R')2，或：R3與R4或R4與R5及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之稠合環，其係選自4-7元之部分未飽和之碳環、苯基、5-6元之部分未飽和之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；R6係分別獨立為-R、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R')2、或-S(O)2N(R')2，或：R3與R6及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之稠合環，其係選自5-6元之飽和或部分未飽和之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，當A1為二價單環之環、且L1為一共價鍵時，L2係非為-O-；在部分實施例中，當A1為一二價之單環或雙環之環時L1與L2係非同時為一共價鍵。
熟知該項技術者都瞭解，若相鄰之二變數皆為共價鍵，則此二變數可以一雙鍵形式存在；舉例而言，當L2與A1係分別為共價鍵時，L1與環A2係透過一個雙鍵連接；相同地，當L1與A1分別為共價鍵時，環A2與環A4係透過一個雙鍵連接；在部分實施例中，L1、A1、及L2係非同時為共價鍵。
2.　化合物及定義
以下將詳細說明特定官能基及化學專有名詞的定義。為達成本發明目的，化學元素係依據化學及物理手冊第七十五版封面內頁之CAS版本的元素週期表(Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics)識別，至於特定的官能基一般則是依據本說明書的定義。此外，在湯瑪士‧沙羅(Thomas Sorrell)所著的「有機化學(Organic Chemistry)」(大學科學書刊(University Science Books)，索薩利托(Sausalito)，1999出版)、史密斯‧M.B.(Smith,M.B.)與馬取‧J.(March,J.)合著的「馬取的進階有機化學(March's Advanced Organic Chemistry)」第五版(約翰‧威利父子(John Wiley & Sons)，紐約，2001出版)、藍洛克(Larock)所著的「詳解有機化學(Comprehensive Organic Transformations)」(VHC出版公司，紐約，1989)以及凱魯塞司(Carruthers)所著的「部分有機合成之現代方法(Some Modern Methods of Organic Synthesis)」第三版(劍橋大學出版，劍橋，1987)中有關有機化學概論、特定化學基團以及反應，均以全文納入本說明書的參考文獻。
除非特別聲明，否則本說明書所述之結構均包含其所有的同型異構物(例如鏡像異構物、非鏡像異構物以及幾何異構物(或構象異構物))。舉例而言，包括相對於各非對稱中心的R與S構型、Z與E雙鍵同型異構物以及Z及E構象異構物。因此，本發明化合物的單種立體異構物混合物，或與鏡像異構物、非鏡像異構物以及幾何異構物(或構像異構物)的混合物亦屬於本發明涵蓋之範圍。除非另外聲明，所有本發明化合物的互變異構體也屬於本發明涵蓋之範圍。此外，除非另外聲明，否則本說明書所述之結構亦是包括某些化合物，其不同僅在於一或多個富集同位素的原子。舉例而言，稱為具有本發明結構的化合物包括以氘原子與氚原子取代氫原子而組成結構者、或以富集13C或14C之碳原子取代一般碳原子而組成結構者，均在本發明所涵蓋之範圍。對於作為依據本發明之分析試驗工具、生物分析探針或治療試劑而言，上述化合物同樣具有一定功效。
在本發明中，鏡像異構物其中之一會較其他者為佳，在部分實施例中，本發明的化合物係實質上不含其他相對的鏡像異構物，而可稱之為「旋光上富集(optically enriched)」的化合物。本說明書中所稱之「旋光上富集」的化合物係意指特定化合物，其由佔有顯著比重之鏡像異構物的其中一種所組成。在特定實施例中，化合物係由鏡像異構物其中較佳之一種以至少超過約90%的比重所組成。在其他實施例中，化合物係由鏡像異構物其中較佳之一種以至少超過約95%、98%或99%的比重所組成。鏡像異構物中較佳者可利用本發明領域中具通常知識者所知的任何習知方法，由消旋混合物(racemic mixture)中分離或透過不對稱合成法製備。其中，上述的分離方法包括高效液相層析法(HPLC)以及對掌性鹽類之結晶。請參照例如賈庫司(Jacques)等人合著的「鏡像異構物、消旋物以及光學離析(Enantiomers,Racemates and Resolutions)」(威利跨領域(Wiley Interscience)出版，紐約，1981)、威藍(Wilen)等人合著的「四面體(Tetrahedron)」第33卷第2725頁(1977)以及愛利爾‧E.L.所著的「分離劑以及光學離析表」第268頁(聖母大學(Univ. of Notre Dame)出版，聖母，印第安那州，1972)。
在下列敘述中，「雜原子」一詞係指一個以上之氧、硫、氮、磷、或矽，其包括任意形式之氧化態之氮、硫、磷、或矽，任意形式之銨化之任意基態氮，或一雜環上之可取代之氮，例如為N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中所示)、NH(如吡咯啶基中所示)、或NR+(如具N取代之吡咯啶基中所示)。
在下列敘述中，「直接鍵結」或「共價鍵」一詞係指一單鍵、雙鍵或三鍵；在部分實施例中，「直接鍵結」或「共價鍵」一詞係指一單鍵。
在下列敘述中，「鹵素」一詞係指一原子，其係選自氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)、或碘(-I)。
在下列敘述中，「脂肪族」或「脂肪族基團」一詞係指一碳氫鏈部分，其可以為直鏈(亦即無支鏈)、支鏈或環(包括稠合環、架橋環、及螺旋稠合聚合環)，其可以為完全飽和或具有一個以上之不飽和單元，且其非為芳香族。除非另外特別定義，脂肪族基團包含1-6個脂肪族之碳原子；在部分實施例中，脂肪族基團包含1-4個脂肪族之碳原子；在部分實施例中，脂肪族基團包含1-3個脂肪族之碳原子。本實施例之脂肪族基團較佳係包括但不限於線型或支鏈型之烷基、烯基、炔基等基團，及其混合物，如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、或(環烷基)烯基。
在下列敘述中，「未飽和」一詞係指化合物之部分具有一個以上之單元為不飽和者。
在下列敘述中，「環脂肪族」、「碳環」、及「碳環基」等詞可以單獨存在、或為一大分子之一部分，如下述之具有3-10元之飽和或部分未飽和之環脂肪族之單環或雙環之環系，其中，脂肪族環系可以選擇性具有上述之取代基；環脂肪族基團係例如但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基、或環辛二烯基。在部分實施例中，環烷基具有3-6個碳原子。「環脂肪族」、「碳環」、及「碳環基」等詞皆包含脂肪族環類，其係與一個以上之芳香族環類或非芳香族環類進行稠合，如十氫萘、四氫萘、萘烷、或二環[2.2.2]辛烷，且其自由電子或連接點係位於脂肪族環上。
在下列敘述中，「環亞烷基」一詞係指一二價之環烷基團；在部分實施例中，環亞烷基團係為一1,1-環亞烷基團(如一螺旋稠合環類)，舉例而言，1,1-環亞烷基團包括；在其他實施例中，環亞烷基團亦可為一1,2-環亞烷基團或1,3-環亞烷基團，舉例而言，1,2-環亞烷基團包括。相同地，「碳亞環」一詞係指一二價之碳亞環。
在下列敘述中，「烷基」一詞係指飽和、直鏈之或支鏈之碳氫鏈，且具有一自由電子，其係自具有1-6個碳原子之脂肪族部分並移除一個氫原子；在部分實施例中，本發明之烷基具有1-5個碳原子；在部分實施例中，本發明之烷基具有1-4個碳原子；在部分實施例中，本發明之烷基具有1-3個碳原子；在部分實施例中，本發明之烷基具有1-2個碳原子；烷基係例如但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、二級戊基、異戊基、三級丁基、正戊基、新戊基、正己基、二級己基、正庚基、正辛基、正庚基、正十一烷基、十二烷基等。
在下列敘述中，「烯基」一詞係指一價基團，其係將直鏈之或支鏈之具有至少一個碳-碳之雙鍵的脂肪族部分，並移除一個氫原子；在部分實施例中，本發明之烯基具有2-6個碳原子；在部分實施例中，本發明之烯基具有2-5個碳原子；在部分實施例中，本發明之烯基具有2-4個碳原子；在部分實施例中，本發明之烯基具有2-3個碳原子；烯基係例如為乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烷-1-基等。
在下列敘述中，「炔基」一詞係指一價基團，其係將直鏈之或支鏈之具有至少一個碳-碳之三鍵的脂肪族部分，並移除一個氫原子；在部分實施例中，本發明之炔基具有2-6個碳原子；在部分實施例中，本發明之炔基具有2-5個碳原子；在部分實施例中，本發明之炔基具有2-4個碳原子；在部分實施例中，本發明之炔基具有2-3個碳原子；烯基係例如但不限於乙炔基、2-丙炔基、1-丙炔基等。
在下列敘述中，「芳香基」一詞不論是單獨出現或出現在較長化合物(如「芳香烷基」、「芳香烷氧基」、或「芳香氧基烷基」)之中，係指5至10元之單環系或雙環系，至少其中一個環為芳香族、且每一個環為3-7元之環。另外，「芳香基」一詞可以與「芳香環」一詞互換使用。在本發明之部分實施例中，「芳香基」一詞係指一芳香族環系，其包含但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基等，且其係可具有一個以上之取代基。此外，「芳香基」一詞亦涵蓋在一基團中具有一芳香環，其係與一個以上之非芳香環稠合，例如為二氫茚基、對酞內醯胺基、萘醯亞胺基、菲啶基、四氫萘基等。另外，「亞芳香基」一詞係指二價之芳香基團。
在下列敘述中，「雜芳香基」一詞不論是單獨出現或出現在較長化合物(如「雜芳香烷基」、或「雜芳香烷氧基」)之中，係指具5至10個環原子之基團，其較佳具有5、6、或9個環原子，且其具有6、10、或14個雜電子，其係以一環狀陣列分佈，此外，除了碳原子之外，還具有1至5個雜原子。其中，「雜原子」係指氮、氧、或硫，其包括任意形式之氧化態之氮、硫、磷、或矽，任意形式之銨化之任意基態氮。雜芳香基團包含但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氮茚基、嘌呤基、萘啶基、及蝶啶基。「雜芳香基」一詞亦包含一雜芳香族之環，其係與一個以上之芳香基、環脂肪族、或雜環稠合，其係例如但不限於吲哚基、異吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、及吡啶並[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳香基團可以是單環或雙環，另外，「雜芳香基」一詞可以與「雜芳香環」、「雜芳香基團」、或「雜芳香族」等詞互換使用，其皆包含具有選擇性取代之環；「雜芳香烷基」一詞係指一烷基團，其具有雜芳香基之取代基，其中烷基部分及雜芳香基部分係分別獨立具有取代基。另外，「亞雜芳香基」一詞係指二價之雜芳香基團。
在下列敘述中，「雜環」、「雜環基」、「雜環之自由基團」、及「雜環基環」等詞可以互換使用，其係指一穩態之5至7元之單環、或7至10元之雙環之雜環部分，其可以是飽和或部分未飽和、並且除了碳原子之外還具有一個以上(較佳為1至4個)之雜原子，其中雜原子之定義係如上所述；其中，作為雜環中之一環原子的「氮」，其係可以包含具取代基之氮，舉例而言，在一飽和或部分未飽和之環中，具有0-3個雜原子，其係選自氧、硫、或氮，其中氮可以是N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中所示)、NH(如吡咯啶基中所示)、或+NR(如具N取代之吡咯啶基中所示)。
雜環基環可以利用其任意一個雜原子或碳原子與其懸掛基團連接，其可以形成穩定的結構而且任一個環原子皆可以被選擇性取代，舉例而言，所述之飽和或部分未飽和之雜環基自由基團可包含但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧雜環己基、二氧雜環戊烷基、二氮雜環庚基、氧氮雜環庚基、硫氮雜環庚基、嗎啉基、及喹啶基；其中，「雜環」、「雜環基」、「雜環基環」、「雜環基團」、「雜環部分」、及「雜環自由基團」等詞可以互換使用，且其係包含一雜環基環，其係與一個以上之芳香基、雜芳香基或環脂肪族之環稠合，例如為二氫吲哚基、3H-吲哚基、苯並二氫吡喃基、啡啶基、2-吖二環[2.2.1]庚基、八氫吲哚基、或四氫喹啉基。雜環基團可以是單環或雙環。「雜環基烷基」一詞係指一烷基團，其具有一雜環基之取代基，其中烷基部分與雜環基部分係分別獨立具有選擇性取代。另外，「亞雜環基」一詞係指二價之雜環基團。
在下列敘述中，「部分未飽和」一詞係指一環部分，其係包含至少一個雙鍵或三鍵位於環原子之間。此外，「部分未飽和」一詞係涵蓋具有複數個未飽和之位置之環，但並不包含在此所定義之芳香基或雜芳香基。
在下列敘述中，「亞烷基」一詞係指二價之烷基團，「亞烷基鏈」一詞係指一聚亞甲基團，如-(CH2)n-，其中n為正整數，其較佳為1至6、1至4、1至3、1至2、或2至3。「具取代基之亞烷基鏈」一詞係指一聚亞甲基團，且其一個以上之亞甲基上之氫原子係被取代基所取代，適當之取代基係包括在下述之具取代基之脂肪族基團的取代基。
在下列敘述中，一亞烷基鏈亦可以選擇性被一官能基所取代，其係指亞烷基鏈中的一個亞甲基被此官能基所取代；而用來取代之官能基團係如以下實施例及申請專利範圍中所述。
一般而言，具有「-ene」字尾之化合物係指一二價之基團，因此，上述定義中之所有名詞可以將其字尾改成「-ene」，藉以表示其二價形式，舉例而言，一二價之碳環(carbocycle)可以寫成「carbocyclene(亞碳環)」、一二價之芳香環(aryl ring)可以寫成「arylene(亞芳香基)」、一二價之苯環(benzene ring)可以寫成「phenylene(亞苯基)」、一二價之雜環(heterocycle)可以寫成「heterocyclylene(亞雜環)」、一二價之雜芳香環(heteroaryl ring)可以寫成「heteroarylene(亞雜芳香基)」、一二價之烷基鏈(alkyl chain)可以寫成「alkylene(亞烷基)」、一二價之烯基鏈(alkenyl chain)可以寫成「alkenylene(亞烯基)」、一二價之炔基鏈(alkynyl chain)可以寫成「alkynylene(亞炔基)」，並且以此類推。
在下列敘述中，本發明之化合物可以包含「選擇性取代」之部分；一般而言，「取代」一詞不論是否為「選擇性」，其係指所敘述之部分的一個以上之氫被適當之取代基所取代，除非另外特別說明，具「選擇性取代」之基團可在其任一可被取代之位置上具有適當之取代基，而且當二個以上之位置被選自特定群組之取代基所取代時，不同位置上之該等取代基可以是相同或不同，依據本發明之取代基可以有任意組合方式，俾使得到穩定、或化學上可行之化合物。在此，「穩定」一詞係指當進行化合物之製造、檢測、回復、純化、及任何下述之使用目的時，此化合物實質上不會有改變。
在具選擇性取代之基團上可取代之碳原子上，適當的一價之取代基可以是鹵素、-(CH2)0-4R°、-(CH2)0-4OR°、-O-(CH2)0-4C(O)OR°、-(CH2)0-4CH(OR°)2、-(CH2)0-4SR°、-(CH2)0-4Ph，其可以被R°所取代、-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以被R°所取代、-CH=CHPh，其可以被R°所取代、-NO2、-CN、-N3、-(CH2)0-4N(R°)2、-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°、-N(R°)C(S)R°、-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2、-N(R°)C(S)NR°2、-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°、-N(R°)N(R°)C(O)R°、-N(R°)N(R°)C(O)NR°2、-N(R°)N(R°)C(O)OR°、-(CH2)0-4C(O)R°、-C(S)R°、-(CH2)0-4C(O)OR°、-(CH2)0-4C(O)SR°、-(CH2)0-4C(O)OSiR°3、-(CH2)0-4OC(O)R°、-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SR°、-(CH2)0-4SC(O)R°、-(CH2)0-4C(O)NR°2、-C(S)NR°2、-C(S)SR°、-SC(S)SR°、-(CH2)0-4OC(O)NR°2、-C(O)N(OR°)R°、-C(O)C(O)R°、-C(O)CH2C(O)R°、-C(NOR°)R°、-(CH2)0-4SSR°、-(CH2)0-4S(O)2R°、-(CH2)0-4S(O)2OR°、-(CH2)0-4OS(O)2R°、-S(O)2NR°2、-(CH2)0-4S(O)R°、-N(R°)S(O)2NR°2、-N(R°)S(O)2R°、-N(OR°)R°、-C(NH)NR°2、-P(O)2R°、-P(O)R°2、-OP(O)R°2、-OP(O)(OR°)2、-SiR°3、-(C1-4之直鏈或支鏈之亞烷基)O-N(R°)2、或-(C1-4之直鏈或支鏈之亞烷基)C(O)O-N(R°)2，其中，R°係可分別為如下所述者，且可分別獨立為氫、C1-6之脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或5-6-元之飽和、部分未飽和、或芳香族之環，其具有0-4個雜原子，其係分別獨立選自氮、氧、或硫；除此之外，任意二個R°可以與介於其間之原子形成一3-12元之飽和、部分未飽和、或芳香基之單環或雙環，其具有0-4個雜原子，其係分別獨立選自氮、氧、或硫。
在一具「選擇性取代」之基團上的被取代之碳原子上，可以有適當之一價之取代基，其係分別獨立為鹵素、-(CH2)0-4R°、-(CH2)0-4OR°、-O-(CH2)0-4C(O)OR°、-(CH2)0-4CH(OR°)2、-(CH2)0-4SR°、-(CH2)0-4Ph，其係可被R°所取代、-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其係可被R°所取代、-CH=CHPh，其係可被R°所取代、-NO2、-CN、-N3、-(CH2)0-4N(R°)2、-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°、-N(R°)C(S)R°、-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2、-N(R°)C(S)NR°2、-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°、-N(R°)N(R°)C(O)R°、-N(R°)N(R°)C(O)NR°2、-N(R°)N(R°)C(O)OR°、-(CH2)0-4C(O)R°、-C(S)R°、-(CH2)0-4C(O)OR°、-(CH2)0-4C(O)SR°、-(CH2)0-4C(O)OSiR°3、-(CH2)0-4OC(O)R°、-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SR°、-(CH2)0-4SC(O)R°、-(CH2)0-4C(O)NR°2、-C(S)NR°2、-C(S)SR°、-SC(S)SR°、-(CH2)0-4OC(O)NR°2、-C(O)N(OR°)R°、-C(O)C(O)R°、-C(O)CH2C(O)R°、-C(NOR°)R°、-(CH2)0-4SSR°、-(CH2)0-4S(O)2R°、-(CH2)0-4S(O)2OR°、-(CH2)0-4OS(O)2R°、-S(O)2NR°2、-(CH2)0-4S(O)R°、-N(R°)S(O)2NR°2、-N(R°)S(O)2R°、-N(OR°)R°、-C(NH)NR°2、-P(O)2R°、-P(O)R°2、-OP(O)R°2、-OP(O)(OR°)2、SiR°3、-(C1-4之直鏈或支鏈之亞烷基)O-N(R°)2、或-(C1-4之直鏈或支鏈之亞烷基)C(O)O-N(R°)2，其中各R°係可被取代、且其係分別獨立為氫、C1-6之脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或5-6元之飽和或部分未飽和之芳香環，其具有0-4個雜原子，其係分別獨立選自氮、氧、或硫；除此之外，任意二個R°可以與介於其間之原子形成一3-12元之飽和或部分未飽和之芳香基之單環或雙環，其具有0-4個雜原子，其係分別獨立選自氮、氧、或硫。在R°(或由任意二個R°與介於其間之原子所共同形成之環)上適當之一價之取代基，可以分別獨立為鹵素、-(CH2)0-2R●、-(halo-R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2、-O(haloR●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4之直鏈或支鏈之亞烷基)C(O)OR●、或-SSR●，其中各R●係未取代，或其中之「halo」可以被一個以上之鹵素所取代，且其係分別獨立選自C1-4之脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或5-6元之飽和或部分未飽和之芳香環，其具有0-4個雜原子，其係分別獨立選自氮、氧、或硫；另外，在R°之一飽和之碳原子上的取代基可以是=O及=S。
在一具「選擇性取代」之基團上之飽和之碳原子上的適當之二價之取代基，可以包含：=O、=S、=NNR*2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R*2))2-3O-、或-S(C(R*2))2-3S-，其中，各R*係可分別獨立選自氫、C1-6之脂肪族，其係具有以下所述之取代基、或一未取代之5-6元之飽和或部分未飽和之芳香環，其具有0-4個雜原子，其係分別獨立選自氮、氧、或硫；另外，在R°之一飽和之碳原子上的取代基可以是=O及=S；另外，鍵結至一具「選擇性取代」之基團上的鄰位為可被取代之碳上的適當之二價之取代基，其可包含-O(CR*2)2-3O-，其中各R*係分別獨立選自氫、C1-6之脂肪族，其係具有以下所述之取代基、或一未取代之5-6元之飽和或部分未飽和之芳香環，其具有0-4個雜原子，其係分別獨立選自氮、氧、或硫。
在R*之脂肪族基團上之適當的取代基可包含鹵素、-R●、-(haloR●)、-OH、-OR●、-O(haloR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2、或-NO2，其中各R●係為未取代，或其中之「halo」可以被一個以上之鹵素所取代，且其係分別獨立選自C1-4之脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或5-6元之飽和或部分未飽和之芳香環，其具有0-4個雜原子，其係分別獨立選自氮、氧、或硫。
在一具「選擇性取代」之基團上之可被取代之氮上的適當之取代基，可以包含-、-N、-C(O)、-C(O)O、-C(O)C(O)、-C(O)CH2C(O)、-S(O)2 、-S(O)2N、-C(S)N、-C(NH)N、或-N()S(O)2 ，其中，各係分別獨立為氫、C1-6之脂肪族，其係可具有以下所定義之取代基、未取代之-OPh、或未取代之5-6元之飽和或部分未飽和之芳香環，其具有0-4個雜原子，其係分別獨立選自氮、氧、或硫；除此之外，任意二個可以與介於其間之原子形成一未取代之3-12元之飽和或部分未飽和之芳香基之單環或雙環，其具有0-4個雜原子，其係分別獨立選自氮、氧、或硫。
在之脂肪族基團上之適當的取代基可分別獨立為鹵素、-R●、-(haloR●)、-OH、-OR●、-O(haloR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2、或-NO2，其中，各R●係為未取代，或其中之「halo」可以被一個以上之鹵素所取代，且其係分別獨立選自C1-4之脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或5-6元之飽和或部分未飽和之芳香環，其具有0-4個雜原子，其係分別獨立選自氮、氧、或硫。
3.　化合物之實驗例之詳細說明
如上所述，L1係為一共價鍵或一具選擇性取代之二價基團，其係選自C1-4之亞烷基、C2-4之亞烯基、或C2-4之亞炔基，其中，L1之至少一個以上之亞甲基單元係分別獨立並選擇性由-Cy1-、-O-、-S-、-N(R2)-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)C(O)N(R2)-、-N(R2)C(O)-、-N(R2)C(O)O-、-OC(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R2)-、-N(R2)S(O)2-、-OC(O)-、或-C(O)O所取代，其中R2係如本實施例所述；在部分實施例中，L1係為一共價鍵；在部分實施例中，L1係為一單鍵；在部分實施例中，L1係為具選擇性取代之C1-4之亞烷基團，其中，L1之至少一個以上之亞甲基單元係分別獨立並選擇性由-O-、-S-、-N(R2)-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)C(O)N(R2)-、-N(R2)C(O)-、-N(R2)C(O)O-、-OC(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R2)-、-N(R2)S(O)2-、-OC(O)-、或-C(O)O所取代；在部分實施例中，L1係為具選擇性取代之C2-4之亞烯基團；在部分實施例中，L1係為具選擇性取代之C2-4之亞炔基團；在部分實施例中，L1係為具選擇性取代之C1-3之亞烷基、具選擇性取代之C2-3之亞烷基、或具選擇性取代之C2-3亞烯基；在部分實施例中，L1係為具選擇性取代之-O-C1-3之亞烷基；在部分實施例中，L1係為具選擇性取代之亞甲基；在部分實施例中，L1係為亞丙烯基或亞丙炔基；在部分實施例中，L1係為具選擇性取代之-O-C2之亞烷基、C3之亞烷基、或C3之亞炔基。在部分實施例中，L1係為具選擇性取代之基團，其係選自烷基、環烷基、芳香基、或雜芳香基；在部分實施例中，L1係為-O-C2之亞烷基、C3之亞烯基、或C3之亞炔基，其中，L1係選擇性被適當之取代基團所取代，其係選自C1-4烷基、3-7元之碳環、4-7元之雜環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、苯基、5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，L1係為-O-C2之亞烷基、C3之亞烯基、或C3之亞炔基，其中，L1係被甲基、環丙基、環氧丙基、氮雜環丁基、苯基、或吡啶基所取代；在部分實施例中，L1係被-(CH2)0-4CO2R°、或-(CH2)0-4CON(R°)2所取代；在部分實施例中，L1上之取代基係為R式立體化學異構物；在部分實施例中，L1上之取代基係為S式立體化學異構物；在部分實施例中，L1係選自下列化合物之一：
其中，環B係為一5-元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，環C係為一6-元之雜芳香環，其具有1-3個氮原子；在部分實施例中，L1係選自下列化合物之一：
在部分實施例中，L1包括-Cy1-，如上所述，-Cy1-係為具選擇性取代之二價之環，其係選自亞苯基、3-7元之飽和或部分未飽和之亞碳環、4-7元之飽和或部分未飽和之雜亞環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜亞芳香基，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，L1包含亞苯基；在部分實施例中，L1係為亞苯基；在部分實施例中，L1包含3-7元之飽和或部分未飽和之亞碳環；在部分實施例中，L1係為3-7元之飽和或部分未飽和之亞碳環；在部分實施例中，L1包含4-7元之飽和或部分未飽和之雜亞環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，L1係為4-7元之飽和或部分未飽和之雜亞環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，L1包含5-6元之雜亞芳香基，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，L1係為5-6元之雜亞芳香基，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
如上所述，A1為一共價鍵或一具選擇性取代之二價環，其係選自3-7元之飽和或部分未飽和之單環之亞碳環、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之亞碳環、4-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜亞環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜亞環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、亞苯基、8-10元之雙環之亞芳香基、5-6元之單環之雜亞芳香基，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜亞芳香基，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，A1為共價鍵；在部分實施例中，A1為單鍵。
在部分實施例中A1為具選擇性取代之二價環，其係選自3-7元之飽和或部分未飽和之亞碳環、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之亞碳環、4-7元之飽和或部分未飽和之雜亞環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜亞環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，A1為具選擇性取代之5-10元之亞碳環；其中，A1為亞環戊基或亞環己基；在部分實施例中，A1為具選擇性取代之5-10元之雜亞環；其中，A1為羥亞喃基、環氧亞丙基、亞四氫呋喃基、亞四氫哌喃基、環氧亞戊基、氮雜亞環丙基、氮雜亞環丁基、亞吡咯啶基、亞哌啶基、氮雜亞環庚基、亞噻喃基、硫雜亞環丙基、四氫硫代亞苯基、四氫硫代亞哌喃基、硫雜亞環庚基、雙氧亞環己基、氧硫雜亞環戊基、亞噁唑啶基、亞咪唑啶基、亞噻唑啶基、二硫雜亞環戊基、二氧雜亞環己基、亞嗎啉基、氧硫雜亞環己基、亞哌嗪基、硫代亞嗎啉基、二亞噻吩基、二氧亞環丙基、氧氮雜亞環丙基、氧硫雜亞環丙基、二硫雜亞環丙基、二氮雜亞環丙基、二氫亞呋喃酮基、四氫亞吡喃酮基、氧雜環庚亞烷酮基、吡咯亞烷酮基、亞哌啶酮基、氮雜環庚亞烷酮基、二氫亞噻吩酮基、四氫亞噻喃酮基、噻亞庚環酮基、噁唑亞烷酮基、噁嗪亞烷酮基、噁氮雜亞烷酮基、二噁茂亞烷酮基、二噁亞烷酮基、二氧雜環庚亞烷酮基、氧雜亞噻唑啉酮基、氧硫雜環己亞烷酮基、氧雜亞噻庚環酮基、噻唑亞烷酮基、四氫亞噻嗪酮基、硫氮雜亞卓酮基、亞咪唑啉酮基、四氫亞嘧啶酮基、二氮雜環庚亞烷酮基、亞咪唑啶二酮基、噁唑亞烷二酮基、噻唑亞烷二酮基、二噁茂亞烷二酮基、氧硫雜亞環戊烷二酮基、亞哌嗪二酮基、亞嗎啉二酮基、硫代亞嗎啉二酮基、四氫亞吡喃基、四氫亞呋喃基、亞嗎啉基、硫代亞嗎啉基、亞哌啶基、亞哌嗪基、亞吡咯烷基、四氫亞噻吩基、或四氫亞噻喃基。
在部分實施例中，A1為具選擇性取代之二價環，其係選自亞苯基、8-10元之雙環之亞芳香基、5-6元之雜亞芳香基，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜亞芳香基，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，A1為亞苯基；在部分實施例中，A1為8-10元之亞芳香基；在部分實施例中，A1為5-10元之雜亞芳香基；在部分實施例中，A1為5-6元之雜亞芳香基；在部分實施例中，A1為亞噻吩基、亞呋喃基、亞吡咯基、亞咪唑基、亞吡唑基、亞***基、亞四唑基、亞噁唑基、亞異惡唑基、亞噁二唑基、亞噻唑基、亞異噻唑基、亞噻二唑基、亞吡啶基、亞噠嗪基、亞嘧啶基、亞吡嗪基、亞吲哚嗪基、亞嘌呤基、亞萘啶基、亞蝶啶基、亞吲哚基、亞異吲哚基、苯並亞噻吩基、苯並亞呋喃基、二苯並亞呋喃基、亞吲唑基、苯並亞咪唑基、苯並亞噻唑基、亞喹啉基、亞異喹啉基、亞噌啉基、亞酞嗪基、亞喹唑啉基、亞喹惡啉基、4氫-亞喹嗪基、亞咔唑基、亞吖啶基、亞吩嗪基、亞吩噻嗪基、亞吩惡嗪基、四氫亞喹啉基、四氫亞異喹啉基、2H-吡啶並[3,2-b][1,4]惡嗪-3(4H)-亞酮基、或苯並二氫亞吡喃基。
在部分實施例中，A1為具選擇性取代之二價環，其係選自：
在部分實施例中，A1為具選擇性取代之二價環，其係選自：
承上所述，L2為一共價鍵、烷叉亞基、或一具選擇性取代之亞烷基鏈，其中，L2之至少一個以上之亞甲基單元係分別獨立並選擇性由-O-、-S-、-N(R2)-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)C(O)N(R2)-、-N(R2)C(O)-、-N(R2)C(O)O-、-OC(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R2)-、-N(R2)S(O)2-、-OC(O)-、或-C(O)O-所取代；其中，R2係如上所述；在部分實施例中，L2為一共價鍵；在部分實施例中，L2為單鍵、雙鍵、或三鍵；在部分實施例中，L2為烷叉亞基；在部分實施例中，L2為-O-；其中，L2非為具有二價氧之取代基之C1之亞烷基；在部分實施例中，L2為-N(R2)-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2-；在部分實施例中，L2為具選擇性取代之亞烷基鏈，其中，L2之至少一個以上之亞甲基單元係分別獨立並選擇性由-O-、-S-、-N(R2)-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)C(O)N(R2)-、-N(R2)C(O)-、-N(R2)C(O)O-、-OC(O)N(R2)-、-SO2-、-SO2N(R2)-、-N(R2)SO2-、-OC(O)-、或-C(O)O-所取代；在部分實施例中，L2為具選擇性取代之C1-4之亞烷基；在部分實施例中，L2為亞甲基。
承上所述，環A2為3-7元之飽和或部分未飽和之單環之碳環、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之碳環、4-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、苯環、8-10元之雙環之芳香環、5-6元之單環之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、8-10元之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或10-16元之飽和、部分未飽和、或芳香族之三環，其具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，其中環A2為具有1-4個選擇性取代之Rx基團，其中Rx係如上所述。
在部分實施例中，環A2為具有1-4個選擇性取代之Rx基團，且其係選自苯基、8-10元之雙環之芳香環、5-6元之單環之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之C8-10之雙環之芳香環；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之苯環；在部分實施例中，環A2為5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為8-10元之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之4-7元之飽和之單環之雜環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之5-6元之飽和之單環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之7-10元之飽和之雙環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之5,6-或6,6-之稠合之飽和之雙環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之5-元之飽和之單環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之5-元之飽和之單環，其具有2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之5-元之飽和之單環，其具有2個獨立選自氮或氧之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之5-元之飽和之單環，其具有1個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之6-元之飽和之單環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之6-元之飽和之單環，其具有2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之6-元之飽和之單環，其具有2個獨立選自氮或氧之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之6-元之飽和之單環，其具有1個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
舉例而言，環A2包含具選擇性取代之八氫氮雜環辛基、硫代環戊基、硫代環己基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫噻喃基、四氫噻吩基、二硫雜環戊基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氧雜環己基、噻噁基、嗎啉基、氧硫雜環戊基、咪唑啶基、氧硫雜環戊基、噁唑啶基、或噻唑啶基等基團。
在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之5-元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之5-元之雜芳香環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之5-元之雜芳香環，其具有2個獨立選自氮或氧之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之5-元之雜芳香環，其具有1個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之5-元之雜芳香環，其具有1個氮原子，及另一個選自氧或硫之雜原子；舉例而言，環A2包含具選擇性取代之吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、或噁二唑基。
在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之6-元之雜芳香環，其具有1-3個氮原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之6-元之雜芳香環，其具有1-2個氮原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之6-元之雜芳香環，其具有2個氮原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之6-元之雜芳香環，其具有1個氮原子；舉例而言，環A2包含具選擇性取代之吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、或四嗪基。
在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之5-6元之部分未取代之單環之環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之四氫吡啶基；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之7-10元之部分未取代之雙環之環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之8-10元之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之5,6-稠合之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之5,6-稠合之雜芳香環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之5,6-稠合之雜芳香環，其具有1個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之吲哚基；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之5,6-稠合之雜芳香環，其具有2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之氮雜吲哚基；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之吲唑基；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之5,6-稠合之雜芳香環，其具有3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之6,6-稠合之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之6,6-稠合之雜芳香環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之6,6-稠合之雜芳香環，其具有1個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為喹啉；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之6,6-稠合之雜芳香環，其具有2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為喹噁啉基或喹唑啉基。
在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之10-16元之飽和之三環之環，其具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之10-16元之部分未飽和之三環之環，其具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A2為具選擇性取代之10-16元之芳香族之三環之環，其具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，環A2係選擇性被1-4個Rx基團所取代，且其係選自：
其中，位於氮上的各Rx係分別獨立為氫或C1-4之烷基；在部分實施例中，其中一個環上之碳係被Rx所取代；在部分實施例中，A2係選擇性被1-4個Rx基團所取代，且其係選自：
其中，位於氮上的各Rx係分別獨立為氫或C1-4之烷基，而R'係分別獨立為氫或C1-4之烷基，或二個R'基團，其係位於同一氮原子上，且與介於其間的原子共同形成4-7元之雜環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，一個環上之碳係被Rx所取代。
在部分實施例中，A2為；在部分實施例中，A2係選擇性被1-4個Rx基團所取代，且其係選自：
，其中，位於氮上的各Rx係分別獨立為氫或C1-4之烷基。
在部分實施例中，A2係選擇性被1-4個Rx基團所取代，且其係選自承上所述，Rx係分別獨立為-R、具選擇性取代之烷叉基、側氧基、鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R')2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R')2、-S(O)2N(R')2、-OC(O)R、-N(R')C(O)R、-N(R')N(R')2、-N(R')OR、-N(R')C(=NR')N(R')2、-C(=NR')N(R')2、-C=NOR、-N(R')C(O)N(R')2、-N(R')S(O)2N(R')2、-N(R')S(O)2R、或-OC(O)N(R')2；在部分實施例中，Rx係為-R；在部分實施例中，Rx係為氫；在部分實施例中，Rx係為具選擇性取代之烷叉基；在部分實施例中，Rx係為烷叉基，且其具有一雜芳香基之取代基；在部分實施例中，Rx係為C1-4之烷基；在部分實施例中，Rx係為甲基；在部分實施例中，Rx係為-N(R')2；在部分實施例中，Rx係為-NH2；在部分實施例中，Rx係為-NH(R')；在部分實施例中，Rx係為-C(O)N(R')2；在部分實施例中，Rx係為-C(O)NH(R')；在部分實施例中，Rx係為-C(O)NH(C1-4之烷基)；在部分實施例中，Rx係為-C(O)NH(環烷基)；在部分實施例中，Rx係為4-7元之雜環基團，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，Rx係為4-7元之雜環基團，其具有1個氮原子；在部分實施例中，Rx係為氮雜環丁基；在部分實施例中，Rx係為側氧基；在部分實施例中，Rx係為-N(R')OR；在部分實施例中，Rx係為-NHOCH3。
承上所述，L3為一共價鍵或一具選擇性取代之C1-4之亞烷基鏈，其中，L3之至少一個以上之亞甲基單元係分別獨立並選擇性由-O-、-S-、-N(R2)-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)C(O)N(R2)-、-N(R2)C(O)-、-N(R2)C(O)O-、-OC(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R2)-、-N(R2)S(O)2-、-OC(O)-、或-C(O)O-所取代；其中，R2係如上所述；在部分實施例中，L3係為單鍵；在部分實施例中，L3係為具選擇性取代之C1-4之亞烷基；在部分實施例中，L3係不具取代基；在部分實施例中，L3係為具選擇性取代之亞甲基；在部分實施例中，L3係為未取代之亞甲基；在部分實施例中，L3係為具取代之亞甲基；在部分實施例中，L3係為亞甲基，且其係被甲基或乙基所取代；在部分實施例中，L3上之取代基係為R式立體化學異構物；在部分實施例中，L3上之取代基係為S式立體化學異構物；在部分實施例中，L3係為
承上所述，環A3係一具選擇性取代之環，其係選自3-7元之飽和或部分未飽和之單環之碳環、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之碳環、4-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、苯環、8-10元之雙環之芳香環、5-6元之單環之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，環A3係具選擇性取代之8-10元之雙環之芳香環；在部分實施例中，環A3係具選擇性取代之苯環；在部分實施例中，環A3係環丙基環；在部分實施例中，環A3係具選擇性取代之環戊基環；在部分實施例中，環A3係具選擇性取代之環己基環；在部分實施例中，環A3係具選擇性取代之環庚基環。
在部分實施例中，環A3係具選擇性取代之4-7元之飽和之雜環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A3係具選擇性取代之4-元之飽和之雜環，其具有1個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A3係為環氧丙烷；在部分實施例中，環A3係為氮雜環丁烷；在部分實施例中，環A3係具選擇性取代之5-6元之飽和之單環之環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A3係具選擇性取代之7-10元之飽和之雙環之環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A3係具選擇性取代之5,6-或6,6-稠合之飽和之雙環之環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，環A3係具選擇性取代之5-元之飽和之單環之環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A3係具選擇性取代之5-元之飽和之單環之環，其具有2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A3係具選擇性取代之5-元之飽和之單環之環，其具有2個獨立選自氮或氧之雜原子；在部分實施例中，環A3係具選擇性取代之5-元之飽和之單環之環，其具有1個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，環A3係具選擇性取代之6-元之飽和之單環之環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A3係具選擇性取代之6-元之飽和之單環之環，其具有2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A3係具選擇性取代之6-元之飽和之單環之環，其具有2個獨立選自氮或氧之雜原子；在部分實施例中，環A3係具選擇性取代之6-元之飽和之單環之環，其具有1個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
舉例而言，環A3基團係包括具選擇性取代之八氫氮雜環辛基、硫代環戊基、硫代環己基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫噻喃基、四氫噻吩基、二硫雜環戊基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氧雜環己基、噻噁基、嗎啉基、氧硫雜環戊基、咪唑啶基、氧硫雜環戊基、噁唑啶基、或噻唑啶基等基團。
在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之5-元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之5-元之雜芳香環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之5-元之雜芳香環，其具有2個獨立選自氮或氧之雜原子；在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之5-元之雜芳香環，其具有1個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之5-元之雜芳香環，其具有1個氮原子，及另一個選自氧或硫之雜原子；舉例而言，環A3包含具選擇性取代之吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、或噁二唑基。
在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之6-元之雜芳香環，其具有1-3個氮原子；在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之6-元之雜芳香環，其具有1-2個氮原子；在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之6-元之雜芳香環，其具有2個氮原子；在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之6-元之雜芳香環，其具有1個氮原子；舉例而言，環A3包含具選擇性取代之吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、或四嗪基。
在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之5-6元之部分未取代之單環之環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之四氫吡啶基；在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之7-10元之部分未取代之雙環之環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之8-10元之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A3為吲哚啉環；在部分實施例中，環A3為四氫異喹啉環；在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之5,6-稠合之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之5,6-稠合之雜芳香環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A3為苯並噁唑基、或苯並咪唑基；在部分實施例中，環A3為喹啉環；在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之5,6-稠合之雜芳香環，其具有1個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之6,6-稠合之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之6,6-稠合之雜芳香環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之6,6-稠合之雜芳香環，其具有1個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之6,6-稠合之雜芳香環，其具有2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，環A3為苯基、8-10元之雙環之芳香環、5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；其中，環A3係選擇性被一個以上之鹵素或烷基團所取代。
在部分實施例中，環A3係為具選擇性取代之苯基；在部分實施例中，環A3係被至少一個鹵素所取代；在部分實施例中，環A3係被至少一個氟原子所取代；在部分實施例中，環A3係被至少一個氯原子所取代；在部分實施例中，環A3係被至少一個烷基所取代；在部分實施例中，環A3係被至少一個三氟甲基所取代；在部分實施例中，環A3係被至少一個甲氧基所取代；在部分實施例中，環A3之取代基係位於其對位上；在部分實施例中，環A3之取代基係位於其鄰位上；在部分實施例中，環A3係選自下列其中之一：
承上所述，X係為-C(O)-、或-S(O)2-；在部分實施例中，X係為-C(O)-；在部分實施例中，X係為-S(O)2-。
承上所述，環A4為5-6元之單環之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；其中，環A4上的任意可取代之碳原子係可選擇性由R3、R4、或R5所取代，且環A4上的任意可取代之氮原子係可選擇性由R6所取代，其中，R3、R4、R5、及R6係如上所述；熟悉該項技術者皆應瞭解，環A4上之氮原子為其次甲基之α位置，例如，環A4上與-L1-NH-的連接位置。
在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之5-元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之5-元之雜芳香環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之5-元之雜芳香環，其具有2個獨立選自氮或氧之雜原子；在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之5-元之雜芳香環，其具有1個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之5-元之雜芳香環，其具有1個氮原子，及另一個選自氧或硫之雜原子；舉例而言，環A4包含具選擇性取代之吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、或噁二唑基。
在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之6-元之雜芳香環，其具有1-3個氮原子；在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之6-元之雜芳香環，其具有1-2個氮原子；在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之6-元之雜芳香環，其具有2個氮原子；舉例而言，環A4包含具選擇性取代之吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、或四嗪基。
在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之8-10元之芳香族之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之5,6-稠合之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之5,6-稠合之雜芳香環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之5,6-稠合之雜芳香環，其具有1個氮原子。
在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之6,6-稠合之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之6,6-稠合之雜芳香環，其具有1-2個氮原子；在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之6,6-稠合之雜芳香環，其具有1個氮原子；在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之喹啉環；在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之6,6-稠合之雜芳香環，其具有2個氮原子。
在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之5,5-稠合之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之5,5-稠合之雜芳香環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之5,5-稠合之雜芳香環，其具有1個氮原子；在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之5,5-稠合之雜芳香環，其具有2個氮原子；在部分實施例中，環A4為具選擇性取代之5,5-稠合之雜芳香環，其具有1個氮原子、並另外具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，環A4係選自：
在部分實施例中，環A4係具有下列化學式：
其中，R3與R4及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之稠合環，其係選自4-7元之飽和或部分未飽和之碳環、苯基、5-6元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，環A4係具有下列化學式：
其中，R4與R5及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之稠合環，其係選自4-7元之飽和或部分未飽和之碳環、苯基、5-6元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，環A4係具有下列化學式：
其中，R4與R5及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之5-元之雜芳香基稠合環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，環A4係具有下列化學式：
其中，R4與R5及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之5-元之雜芳香基稠合環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，環A4係具有下列化學式：
其中，R3與R4及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之5-元之雜芳香基稠合環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，環A4係選自下列化學式：
其中：R3為氫、-Cl、或-CF3；R4為氫、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6之烷基、C1-6之烯基、C1-6之炔基、-CN、-NO2、-NH2、-N(R')2、-NHC(O)C1-6之烷基、-CO2H、-CO2C1-4之烷基、-C(O)N(R')2、-NHS(O)C1-6之烷基、-NHS(O)2C1-6之烷基、-SC1-6之烷基、-S(O)C1-6之烷基、-S(O)2C1-6之烷基、-S(O)N(R')2、-S(O)2N(R')2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、苯甲氧基、或苯基；或具選擇性取代之3-5元之飽和或部分未飽和之雜環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；R5為氫、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、或-NH2；R6為氫或具選擇性取代之基團，其係選自C1-4之烷基、苯基、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；以及R'係分別獨立為氫或C1-4之烷基、或二個R'基團，其係位於同一氮原子上，且與介於其間的原子共同形成一具選擇性取代之5-6元之飽和、部分未飽和、或芳香族之環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
承上所述，R1為氫或具選擇性取代之C1-6之脂肪族，或R1與環A4上之一取代基及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之5-7元之部分未飽和之或芳香族之稠合環，其具有0-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，R1為氫；在部分實施例中，R1為C1-6之脂肪族；在部分實施例中，R1為C1-4之烷基；在部分實施例中，R1為甲基。
在部分實施例中，R1與環A4上之一取代基及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之5-7元之部分未飽和之或芳香族之稠合環，其具有0-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，R1與環A4上之一取代基及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之稠合環，其係選自5-6元之部分未飽和之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-65-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，R1與環A4上之一取代基及兩者間之原子共同形成稠合之嘧啶酮、二氫嘧啶酮、二氫吡啶酮、或吡咯酮。
承上所述，R2為氫或具選擇性取代之C1-6之脂肪族；在部分實施例中，R2為氫；在部分實施例中，R2為具選擇性取代之C1-6之脂肪族；在部分實施例中，R2為C1-4之烷基；在部分實施例中，R2為甲基、乙基、或丙基。
承上所述，R3為-R、鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R')2、-(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R')2、-S(O)2N(R')2、-OC(O)R、-N(R')C(O)R、-N(R')N(R')2、-N(R')OR、-N(R')C(=NR')N(R')2、-C(=NR')N(R')2、-C=NOR、-N(R')C(O)N(R')2、-N(R')S(O)2N(R')2、-N(R')S(O)2R、或-OC(O)N(R')2，其中，R及R'係如上所述，或R3與R4及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之稠合環，其係選自4-7元之部分未飽和之碳環、苯基、5-6元之部分未飽和之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或R3與R6及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之稠合環，其係選自5-6元之飽和或部分未飽和之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，R3為-R；在部分實施例中，R3為氫；在部分實施例中，R3為鹵素；在部分實施例中，R3為-OR、-SR、或-N(R')2；在部分實施例中，R3為-(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、或-C(O)CH2C(O)R；在部分實施例中，R3為-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R')2、-S(O)2N(R')2、-OC(O)R、-N(R')C(O)R、-N(R')N(R')2、-N(R')C(=NR')N(R')2、-C(=NR')N(R')2、-C=NOR、-N(R')C(O)N(R')2、-N(R')S(O)2N(R')2、-N(R')S(O)2R、或-OC(O)N(R')2；在部分實施例中，R3為-Cl；在部分實施例中，R3為-CF3；在部分實施例中，R3為-CN。
承上所述，R4為-R、鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R')2、-(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R')2、-S(O)2N(R')2、-OC(O)R、-N(R')C(O)R、-N(R')N(R')2、-N(R')OR、-N(R')C(=NR')N(R')2、-C(=NR')N(R')2、-C=NOR、-N(R')C(O)N(R')2、-N(R')S(O)2N(R')2、-N(R')S(O)2R、或-OC(O)N(R')2，其中，R及R'係如上所述，或R3與R4或R4與R5及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之稠合環，其係選自4-7元之部分未飽和之碳環、苯基、5-6元之部分未飽和之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，R4為-R；在部分實施例中，R4為氫；在部分實施例中，R4為鹵素；在部分實施例中，R4為氟；在部分實施例中，R4為C1-6之脂肪族；在部分實施例中，R4為C1-4之烷基；甲基或乙基；在部分實施例中，R4為具選擇性取代之炔基；在部分實施例中，R4為具選擇性取代之烯基；在部分實施例中，R4為-CN、-NO2、-NH2、-NHC(O)C1-6之烷基、-CO2H、-CO2C1-4之烷基、-C(O)N(R')2、-NHS(O)C1-6之烷基、-NHS(O)2C1-6之烷基、-SC1-6之烷基、-S(O)C1-6之烷基、-S(O)2C1-6之烷基、-S(O)N(R')2、-S(O)2N(R')2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、或苯甲氧基；在部分實施例中，R4為鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-SC1-4之烷基、-S(O)C1-4之烷基、-S(O)2C1-4之烷基、-S(O)N(R')2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、苯甲氧基、-C(O)N(R')2、或-NHC(O)C1-4之烷基；在部分實施例中，R4為-CN、-NO2、-SC1-4之烷基、-S(O)C1-4之烷基、-S(O)2C1-4之烷基、-S(O)N(R')2、-S(O)2N(R')2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、或苯甲氧基。
承上所述，R5為-R、鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R')2、-(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R')2、-S(O)2N(R')2、-OC(O)R、-N(R')C(O)R、-N(R')N(R')2、-N(R')OR、-N(R')C(=NR')N(R')2、-C(=NR')N(R')2、-C=NOR、-N(R')C(O)N(R')2、-N(R')S(O)2N(R')2、-N(R')S(O)2R、或-OC(O)N(R')2，其中，R及R'係如上所述，或R4與R5及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之稠合環，其係選自4-7元之部分未飽和之碳環、苯基、5-6元之部分未飽和之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，R5為-R；在部分實施例中，R5為氫；在部分實施例中，R5為鹵素；在部分實施例中，R5為-OR、-SR、或-N(R')2；在部分實施例中，R5為-(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、或-C(O)CH2C(O)R；在部分實施例中，R5為-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R')2、-S(O)2N(R')2、-OC(O)R、-N(R')C(O)R、-N(R')N(R')2、-N(R')C(=NR')N(R')2、-C(=NR')N(R')2、-C=NOR、-N(R')C(O)N(R')2、-N(R')S(O)2N(R')2、-N(R')S(O)2R、或-OC(O)N(R')2；在部分實施例中，R5為-OCH3、或-NH2；在部分實施例中，R5為-CF3。
承上所述，R6係獨立為-R、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R')2、或-S(O)2N(R')2；在部分實施例中，R6為-R；在部分實施例中，R6為氫；在部分實施例中，R6為C1-6之脂肪族；在部分實施例中，R6為C1-4之烷基；在部分實施例中，R6為甲基；在部分實施例中，R6為-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R')2、或-S(O)2N(R')2；在部分實施例中，R6為苯基；在部分實施例中，R6為5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，R6為吡啶基。
在部分實施例中，R1與R5及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之稠合環，其係選自5-6元之部分未飽和之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，R1與R5及兩者間之原子共同形成稠合之嘧啶酮、二氫嘧啶酮、二氫吡啶酮、或吡咯酮。
在部分實施例中，R3與R4及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之稠合環，其係選自4-7元之部分未飽和之碳環、苯基、5-6元之部分未飽和之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，R3與R4及兩者間之原子共同形成稠合之苯環；在部分實施例中，R3與R4及兩者間之原子共同形成稠合之4-7元之部分未飽和之碳環；在部分實施例中，R3與R4及兩者間之原子共同形成稠合之環戊基環。
在部分實施例中，R4與R5及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之稠合環，其係選自4-7元之部分未飽和之碳環、苯基、5-6元之部分未飽和之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，R3與R6及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之稠合環，其係選自5-6元之部分未飽和之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
承上所述，R係分別獨立為氫或具選擇性取代之基團，其係選自C1-6之脂肪族、3-7元之飽和或部分未飽和之單環之碳環、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之碳環、4-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、苯環、8-10元之雙環之芳香環、5-6元之單環之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，R為氫；在部分實施例中，R為具選擇性取代之C1-6之脂肪族；在部分實施例中，R為C1-6之烷基；在部分實施例中，R為C1-4之烷基；在部分實施例中，R為甲基、乙基、或丙基；在部分實施例中，R為具選擇性取代之苯基；在部分實施例中，R為具選擇性取代之基團，其係選自8-10元之雙環之芳香環、5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
承上所述，R'係分別獨立為R、或二個R'基團，其係位於同一氮原子上，且與介於其間的原子共同形成一具選擇性取代之4-8元之飽和、部分未飽和、或芳香族之環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，R'為氫；在部分實施例中，R'為具選擇性取代之C1-6之脂肪族；在部分實施例中，R'為C1-6之烷基；在部分實施例中，R'為C1-4之烷基；在部分實施例中，R'為甲基、乙基、或丙基；在部分實施例中，R'為具選擇性取代之苯基；在部分實施例中，R'為具選擇性取代之基團，其係選自8-10元之雙環之芳香環、5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，位於同一氮原子上之二個R'基團，與介於其間的原子共同形成一具選擇性取代之4-8元之飽和、部分未飽和、或芳香族之環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，-A1-L1-係為下列群組其中之一：
在部分實施例中，-L2-A1-L1-係為-OCH2CH2-、-CH=CHCH2-、或-C≡C-CH2-；在部分實施例中，-L2-A1-L1-係為具選擇性取代之-O-C2之亞烷基、C3之亞烯基、或C3之亞炔基；在部分實施例中，-L2-A1-L1-係為：
其中，環B係為5-元之雜芳香環，且其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，而環C係為6-元之雜芳香環，且其具有1-3個氮原子；在部分實施例中，-L2-A1-L1-係為下列群組其中之一：
在部分實施例中，-L2-A1-L1-係選擇性被1-4個Rx基團所取代，且其係選自：
在部分實施例中，A2-L2-A1-係為；在其他部分實施例中，環A2係為
在部分實施例中，-L3-環A3係為具選擇性取代之苯甲基；在部分實施例中，-L3-環A3係為下列群組其中之一：
在本發明之一態樣中，係揭露一種化合物，其具有下列化學式(II)：
或其藥學上可接受之鹽類，其中L1、L2、L3、A1、環A2、環A4、X、Rx係如上述之化合物(I)中所述。
在本發明之一態樣中，係揭露一種化合物，其具有下列化學式(II)或(II-a)：
或其藥學上可接受之鹽類，其中L1、L2、L3、A1、環A2、環A3、Rx、R1、R3、R4、及R5係如上述之化合物(I)中所述。在部分實施例中，化學式(II)之R3係為氫、-Cl、或-CF3；在部分實施例中，R4係為-CN、-NO2、-SC1-4之烷基、-S(O)C1-4之烷基、-S(O)2C1-4之烷基、-S(O)N(R')2、-S(O)2N(R')2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、或苯甲氧基，其中，R'係分別獨立為氫或C1-4之烷基；在部分實施例中，R5係為氫、-OCH3、或-NH2；在部分實施例中，R1與R5及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之環，其係選自5-6元之飽和或部分未飽和之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，R3與R4及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之環，其係選自4-7元之飽和或部分未飽和之碳環、苯基、5-6元之飽和或部分未飽和之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，R4與R5及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之環，其係選自4-7元之飽和或部分未飽和之碳環、苯基、5-6元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，化學式(II)之L3為具選擇性取代之亞甲基；在部分實施例中，L3為未取代之亞甲基；在部分實施例中，L3為亞甲基，且其係被甲基所取代；在部分實施例中，環A3為具選擇性取代之苯基；在部分實施例中，環A3為苯基，且其鄰位或間位上係被至少一個氟原子所取代；在部分實施例中，L1為具選擇性取代之亞甲基、亞丙基、亞丙炔基、或-O-C1-3之亞烷基；在部分實施例中，L1為具選擇性取代之-O-C2之亞烷基；在部分實施例中，L1為具選擇性取代之亞甲基；在部分實施例中，L1為-CH2-。
在部分實施例中，化學式(II)之A1為具選擇性取代之基團，其係選自：
在部分實施例中，化學式(II)之L2為共價鍵或亞甲基；在部分實施例中，環A2係選擇性被1-4個Rx基團所取代，且其係選自：
其中，位於氮上之Rx係分別獨立為氫或C1-4之烷基，且R'係分別獨立為氫或C1-4之烷基，或二個R'基團，其係位於同一氮原子上，且與介於其間的原子共同形成4-7元之雜環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中，化學式(II-a)之L3為一共價鍵；在部分實施例中，化學式(II-a)之Rx係為C1-4之烷基、C1-4之烯基、或C1-4之炔基；在部分實施例中，化學式(II-a)之Rx係為甲基；在部分實施例中，化學式(II-a)之Rx丙炔基。
在本發明之一態樣中，係揭露一種化合物，其具有下列化學式(III)：
或其藥學上可接受之鹽類，其中L1、L2、L3、A1、環A2、環A3、R1、R3、及R4係如上述之化合物(I)中所述。
在本發明之一態樣中，係揭露一種化合物，其具有下列化學式(IV)：
或其藥學上可接受之鹽類，其中係為一單鍵或一雙鍵，且L1、L2、L3、A1、環A2、環A3、R3、及R4係如上述之化合物(I)中所述。在部分實施例中，上述之具有有化學式(IV)之化合物係具有化學式(IV-a)或(IV-b)：
在本發明之一態樣中，係揭露一種化合物，其具有下列化學式(V)：
或其藥學上可接受之鹽類，其中L1、L2、L3、A1、環A2、環A3、R1、及R6係如上述之化合物(I)中所述。
在部分實施例中，化學式(V)R6係為C1-4之烷基、或5-6元之雜環，其係具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；。在部分實施例中，R6係為甲基；在部分實施例中，R6係為吡啶基。
在部分實施例中，L1、L2、L3、A1、環A2、環A3、環A4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R、及R'係分別選自下列合成方法及實驗例中所敘述的基團。
在本發明之一態樣中，係揭露一種化合物，其具有下列化學式(VI)：
或其藥學上可接受之鹽類，其中L1、L2、A1、環A2、X、R1、R3、R4、及R6係如上述之化合物(I)中所述。
在本發明之一態樣中，係揭露一種化合物，其具有下列化學式(VII)：
或其藥學上可接受之鹽類，其中L1、L2、L3、A1、環A2、環A3、及環A4係如上述之化合物(I)中所述。
在部分實施例中，化學式(VII)之L3為一共價鍵；在部分實施例中，化學式(VII)之環A3係為4-7元之飽和之雜環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；在部分實施例中，環A3係為5-6元之單環之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；舉例而言，環A3基團包括具選擇性取代之氮雜環丁基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、噻唑基、或噁唑基。
在本發明之一態樣中，係揭露一種化合物，其具有下列化學式(VIII)：
或其藥學上可接受之鹽類，其中n為0或1，且L1、L2、L3、A1、環A2、環A3、R3、及R4係如上述之化合物(I)中所述。在部分實施例之化學式(VIII)中，n為0；在部分實施例之化學式(VIII)中，n為1。
在本發明之一態樣中，係揭露一種化合物，其具有下列化學式(IX)：
或其藥學上可接受之鹽類，其中為單鍵或雙鍵，n為0或1，且X、L1、L2、L3、A1、環A2、環A3、及R1係如上述之化合物(I)中所述。在部分實施例之化學式(IX)中，n為0；在部分實施例之化學式(IX)中，n為1。
在部分實施例中，本發明係揭露下列化合物：
在部分實施例中，本發明係揭露下列化合物：
4.　方法
在本發明其他實施態樣中，提供一種降低PDK1活性的方法。該方法包括以一有效劑量之一種本發明化合物接觸PDK1激酶。因此，本發明更提供一種藉由本發明揭露之化合物接觸PDK1激酶以抑制PDK1催化活性的方法。
本說明書所稱之PDK1催化活性係意指PDK1激酶的催化活性。相對於沒有本發明揭露之化合物存在的情況下，本發明揭露之化合物的存在會使得PDK1催化活性會下降，且PDK1之受質(例如Akt)的磷酸化程度亦會減低。在部分實施例中，本發明揭露之化合物對於PDK1的半數抑制濃度(IC50)係小於1 μM。在其他實施例中，本發明揭露之化合物對於PDK1的IC50係小於500 nM。在其他實施例中，本發明揭露之化合物對於PDK1的IC50係小於100 nM。在其他實施例中，本發明揭露之化合物對於PDK1的IC50係小於10nM。在其他實施例中，本發明揭露之化合物對於PDK1的IC50係小於1 nM。在其他實施例中，本發明揭露之化合物對於PDK1的IC50係由0.1 nM至10 μM。在其他實施例中，本發明揭露之化合物對於PDK1的IC50係由0.1 nM至1 μM。在其他實施例中，本發明揭露之化合物對於PDK1的IC50係由0.1 nM至100 nM。在其他實施例中，本發明揭露之化合物對於PDK1的IC50係由0.1 nM至10 nM。
在本發明另一實施態樣中，提供的化合物係用於治療一或多種疾病、失調症及/或病症，其可透過抑制(即降低)PDK1催化活性予以緩解。在本說明書中所稱之「治療」一詞意指對於本說明書所揭露之疾病、或失調症、或其一或多種症候群產生恢復、緩解、延緩發作或抑制惡化的效果。
在本發明部分實施例中，提供一種治療一有需要之個體之癌症的方法。在本發明部分實施例中，所揭露之方法包括投予該個體一治療上有效劑量之一種本發明化合物。本說明書中所使用之「癌症」一詞包括疾病或失調症，其涉及異常的細胞生長及/或增殖，例如膠質瘤(glioma)、甲狀腺癌、乳癌、肺癌(例如小細胞肺癌與非小細胞肺癌)、胃癌、胃腸道基質瘤、胰臟癌、膽管癌、卵巢癌、子宮內膜癌、***癌、腎細胞癌、異生性大細胞淋巴瘤(例如急性骨髓性白血病、T細胞白血病、慢性淋巴性白血病)、多發性骨髓瘤、惡性間皮瘤、皮膚惡性黑色素瘤、大腸癌(例如高度微衛星不穩定性大腸直腸癌(microsatelliteinstability-high colorectal cancer))。
在本發明另一實施態樣中，提供一種降低由PDK1調控之Akt磷酸化的方法，該方法包括在Akt存在的情況下以本發明化合物接觸PDK1。在本發明部分實施例中，相對於由PDK1調控之PKC磷酸化而言，由PDK1調控之Akt磷酸化會至少遭到抑制達5、10、50、100或1000倍。以下將於實驗例中進一步舉出分析案例，以證明由PDK1調控之Akt磷酸化遭到抑制的現象。
在本發明部分實施例中，細胞中由PDK1調控之Akt磷酸化發生降低。在本發明部分實施例中，提供一種降低細胞中由PDK1調控之Akt磷酸化的方法。在本發明部分實施例中，所揭露的方法包括以本發明化合物接觸該細胞。在本發明部分實施例中，相對於由PDK1調控之PKC(例如PKC同型異構物ζ、δ及/或θ)磷酸化而言，由PDK1調控之Akt磷酸化會遭到抑制。在本發明部分實施例中，相對於由PDK1調控之PKC磷酸化而言，由PDK1調控之Akt磷酸化會至少遭到抑制達5、10、50、100或1000倍。以下將於實驗例中進一步舉出分析案例，以證明由PDK1調控之Akt磷酸化遭到抑制的現象。在本發明部分實施例中，由PDK1調控之Akt磷酸化遭到抑制的細胞係為哺乳動物細胞，例如家畜(如貓、狗、馬、牛等)或人類。
5.　測定
為開發有效的PDK1抑制劑，可藉由活體外試驗方式鑑別能降低PDK1催化活性的抑制劑候選化合物。本發明化合物的活性可透過本發明領域習知的方法及/或本說明書所揭露的方法加以測定。
具有生物性活性的PDK1，不論是天然發生或人工重組者，均可用以鑑別及測試具有降低PDK1催化活性效果之化合物。PDK1可由天然細胞中取得、或由生物體外分離取得、或藉由在細胞中共同表現或表現的方式取得。本領域中多種已知的方法均可用於測量有抑制劑存在相對於沒有抑制劑存在的情況下，PDK1催化活性降低的程度，例如實驗例21中所述的方法。相對地，其他測定方法則為本領域的習知技術。至於，選擇適當的測定方法應係為本發明領域中具通常知識者能獨立完成。
化合物一旦經鑑定具有降低PDK1催化活性的能力時，將會進一步測試此化合物相對於其他酵素，針對PDK1的選擇性抑制能力。本發明化合物的抑制作用可藉由生物體外或生物體內的測定方法測量之，其中這些測定方法包括本領域習知的技術或例如本說明書中所述者。
化合物可進一步進行細胞模型或動物模性的試驗，以判斷其是否會造成與PDK1活性有關之表現型發生可檢知的變化。除細胞培養外，動物模型亦可用以測試PDK1的抑制作用，以判斷其在動物模型中的癌症治療能力。
6.　醫藥組合物
在本發明另一實施態樣中，提供包括本發明化合物的醫藥組合物，其中該本發明化合物可又選擇性地與醫藥上可接受之賦形劑(例如載體)結合。
本發明揭露之醫藥組合物包括光學異構物、非鏡像異構物或本說明書所揭露之化合物之醫藥上可接受的鹽類。該醫藥組合物中的化合物可透過共價鍵結而連接於醫藥上可接受載體。又或者，該醫藥組合物中的本發明化合物並未透過共價鍵結而連接於醫藥上可接受載體。
本說明書中所使用之「醫藥上可接受之載體」一詞意指醫藥賦形劑，舉例而言，醫藥上、生理上可接受之有機或無機載體物質，其適於腸道或非腸道投予，且不會與萃取物發生不良反應。適合的醫藥上可接受載體包括水、鹽溶液(例如林格氏液)、酒精、油類、明膠、碳水化合物、脂肪酸酯、氫氧基木質纖維素(hydroxy methycellulose)以及聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidine)。其中，碳水化合物可例如乳糖、直鏈澱粉或澱粉。至於製備方式可經過無菌處理，且視需要與其他輔助劑及不會與本發明化合物產生不良反應者混合。其中，輔助劑例如潤滑劑、防腐劑、安定劑、潤溼劑、乳化劑、可影響滲透壓之鹽類、緩衝劑、增色劑及/或芳香物質。
本發明化合物可獨立投予或與一或多種的其他藥物共同投予於患者。共同投予係意指同時或依序地將本發明化合物個別或共同地(超過一種以上之化合物時)投予。在本發明部分實施例中，製劑係與其他活性物質，例如減緩代謝性降解(metabolic degradation)之物質，組合使用。
A.　配方
本發明之化合物可以口服、腸道外及局部施用的劑量形式加以製備及投予。在部分實施例中，本發明化合物係以注射方式投予(例如靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、十二指腸內或腹腔內)。在部分實施例中，本說明書所揭露之化合物可以吸入方式投予，例如鼻腔內吸入方式。在部分實施例中，本發明化合物可經由穿透皮膚的方式投予。當然，本發明化合物亦可同時使用多種路徑(例如肌肉內、口服、穿透皮膚)進行投予。本發明提供的醫藥組合物亦可以包括一或多種本發明化合物以及一或多種醫藥上可接受之載體或賦形劑。
為將本發明化合物製備成醫藥組合物，醫藥上可接受之載體可以為固體或液體。固體形式的製劑包括粉劑、錠劑、丸狀劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及分散性粒劑(dispersible granule)。在本發明部分實施例中，固體載體係為一或多種物質，且其可同時作為稀釋劑、調味劑、結合劑、防腐劑、藥錠崩解劑或包覆物質。
在本發明部分實施例中，當組合物為粉劑時，載體係為微細的固體，以與微細的活性物質混合。在部分實施例中，當組合物係製備成為錠劑時，與活性物質混合的載體則依適當的比例以提供必要的結合性質，讓活性物質能壓縮成需要的形狀及大小。
在部分實施例中，本發明之粉劑及錠劑包含由5%至70%的活性化合物。合適的載體可以為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羥甲基纖維素、低熔點蠟、可可黃油及上述物質之相似物。在本發明部分實施例中，組合物係調製成扁囊劑或菱形含片藥劑。在本發明部分實施例，錠劑、粉劑、膠囊、丸狀劑、扁囊劑及/或菱形含片藥劑均可為適於口服投予的固體劑型。
在本發明部分實施例中，為製備栓劑，係先將例如脂肪酸甘油酯與可可黃油混合形成的低熔點蠟融化，再將活性物質均勻地分散於內。再將融化的均勻混合物注入簡易的定型模具中，等待冷卻及固化。
液體形式的製劑包括溶液、懸浮液以及乳狀液，例如水或水/丙烯乙二醇溶液。在本發明部分實施例中，為製備注射劑，液體製劑可調製成為聚乙二醇溶液之水相部分的溶液。
當需要使用腸胃道外施用時，適合與本發明化合物搭配的特定混合物係為可注射、無菌溶液，較佳係為油性或水溶液。此外，此特定混合物亦可為懸浮液、乳化液或包含栓劑的植入體。特別地，腸胃道外投藥所使用的載體包括葡萄糖水溶液、生理食鹽水、純水、乙醇、甘油、丙烯乙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯嵌段共聚物(polyoxyethylene-block polymer)以及上述物質之相似物。安瓿(ampules)係為一種方便的單位劑量。本發明之化合物亦可以包覆於微脂體內或透過經皮吸收之幫浦或貼片投予。適於本發明使用之醫藥混合物包括醫藥科學(Pharmaceutical Sciences)(17th Ed.,Mack Pub. Co.,Easton,PA)及世界專利公開號96/05309中所揭露者，其均以全文納入本說明書的揭露內容。
製備適於口服使用的水溶液可以利用將活性物質溶於水中，再視需要加入適合的顏料、調味劑、安定劑及稠化劑。適合口服使用的水性懸浮液可經由將微細的活性物質分散於含有黏性物質的水中，其中，黏性物質可例如天然或合成的膠類、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他已知的助懸劑。
上述物質亦可以包含在特定的固體形式製劑中，此些固體形式製劑係在使用前才要調製成為液體形式的製劑，以供口服使用。此些液體形式包括溶液、懸浮液及乳狀液。除活性物質外，此些製劑可能包含增色劑、調味劑、安定劑、緩衝劑、人工及天然甘味劑、分散劑、稠化劑、助溶劑及上述物質之相似物。
在本發明部分實施例中，揭露的醫藥組合物係依據單位劑型進行製備。在此單位劑型中，各組合物再以單一劑量細分，而每一單一劑量中均含有適當量的活性物質。單位劑型可以為一個包裝完成的製劑、或為一個包裝中含有多個散裝的醫藥組合物，例如小包裝的藥錠、膠囊以及置於小藥瓶或安瓿(ampoule)中的藥粉。在部分實施例中，單位劑型本身即為一個膠囊、錠劑、扁囊劑或菱形含片藥物，或是為一種包裝形式，其中含有數量適當之任何上述者。
在一個單位劑型中，依據特定施用方式及本身效力的差異，活性成分的量可能在0.1 mg至10000 mg的範圍中變化或調整；較佳地，是在1.0 mg至1000 mg的範圍中變化或調整；而更佳地，是在10 mg至500 mg的範圍中變化或調整。在本發明部分實施例中，所揭露之化合物包括其他可共存的治療劑。
部分化合物可能因為溶於水的程度有限，而需要在組合物中含有界面活性劑或其他合適的共溶劑(co-solvent)。此些共溶劑包括具山梨醇酯20(Polysorbate 20)、60以及80、及Pluronic F-68、F-84以及P-103、及環糊精、及聚氧化蓖麻油(polyoxyl 35 castor oil)。一般而言，此些共溶劑的使用量係介於重量百分比的約0.01%至約2%。
在部分實施例中，為了降低組合物配方在離散時的差異性、及/或減少配方中懸浮液或乳狀液之成分的物理性分層、及/或強化配方，有時可能需要調整組合物的黏度，使其大於單純水溶液的黏度。舉例而言，黏度增加劑(viscosity building agent)包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、氫氧丙基甲基纖維素、氫氧乙基纖維素、羧甲基纖維素、氫氧丙基纖維素、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)及其鹽類、玻尿酸及其鹽類、以及前述物質的組合。一般而言，此些化學劑的使用量係介於重量百分比的約0.01%至約2%。
本發明組合物可更包括能提供持續藥效及/或舒適作用的成分。此些成分包括高分子量、陰離子類黏膜聚合物(anionic mucomimetic polymer)、膠化多醣體(gelling polysaccharide)以及細微的藥物載體物質。此些成分可參照美國專利公開號第4,911,920號、第5,403,841號、第5,212,162號以及第4,861,760號，其中有更為詳盡的說明，且不論觀點為何，上述的專利均以全文納入本說明書的揭露內容。
B.　有效劑量
本發明揭露之醫藥組合物包括含有一治療上有效劑量之活性成分的組合物，亦即含有一可有效達成其預期目的之活性成分的組合物。在實際應用中，確實可達成效果的量會視情況而有所不同，尤其是會依據治療的病症而不同。在特定實施例中，當用於治療癌症的方法中時，本發明組合物可含有一能有效達成預期結果之量的活性成分，而所謂的預期結果例如為降低個體中癌細胞的數目。
給予一哺乳動物的投藥劑量及頻率(單一劑型或多劑型)可依據多種不同的因素而改變，其包括係由何種疾病造成PDK1活性增加、或該哺乳動物是否有罹患其他疾病、或該哺乳動物的投藥途徑、體型、年齡、性別、健康程度、體重、身體質量指數以及飲食習慣、或待治療疾病(例如癌症)的癥狀性質及程度、或合併治療的類型、或待治療疾病的複雜性、或其他與健康有關的問題。其他治療療程或治療劑亦可與本發明之方法及化合物結合使用。
對本說明書所揭露之任一化合物而言，透過細胞培養測定可初步估測治療上的有效量為何。預設的濃度為透過例如本說明書揭露之方法測量活性化合物能降低PDK1之催化活性的濃度。
在人體中使用的治療上有效量可經由動物模型加以估測，舉例而言，供人體使用的一劑量可依據在動物體內發現有效果之濃度加以調製。如上所述，人體中所含的劑量可藉由監控PDK1抑制作用的結果而向上或向下加以調整。
劑量可依據患者的需要及使用的化合物而有所不同。在部分實施例中，給予患者的一劑量係足以在一段時間後產生有益的治療反應。劑量的大小亦會受到不良副作用的發生、性質及範圍而有所影響。在部分實施例中，治療係先以低於化合物最佳劑量的劑量開始。其後，再逐步以小量方式增加，直到達到此環境下的最佳效果。在本發明一實施例中，劑量範圍係由重量體積比(w/v)的0.0001%至10%。在另一實施例中，劑量範圍係由重量體積比的0.1%至5%。
均等(EQUIVALENT)
以下所舉的代表實驗例係用以協助說明本發明，而不當亦不應用以限制本發明的範圍。除本說明書所揭露者外，本發明的多種變化及其另外的多項實施例均為本領域具通常知識者可透過本說明書、其下述的實驗例以及其引證的科學或專利參考文獻所能輕易得知。另外，需注意的是，本說明書中所引用的參考文獻均是納入本說明書，以輔助闡明本領域的現況。
需注意的是，對本發明所揭露之化合物而言，當逆相高效能液相層析法(reverse phase HPLC)用以純化一化合物時，此化合物可能以單一(mono-)、雙(di-)或三(tri-)三氟醋酸鹽的形式存在。
另外需注意的是，本發明係設想本說明書揭露之個別化合物。在本說明書中，當作為範例的個別化合物以鹽形態，例如三氟醋酸鹽，分離出來及/或描述特徵時，本發明係設想單純的該鹽形態，以及該單純鹽形態的其他醫藥上可接受載體。
以下的實驗例包含其他重要的資訊、範例及指引，其可供本發明各種實施例及其均等者，在實際使用時進行調整適應。
實驗例
如下列實驗例所示，依本發明部分實施例的化合物可以依據下列合成步驟進行製備。需注意者，雖然以下實驗例係揭露本發明之部分特定化合物的合成步驟流程，但熟悉該項技術者可以應用下列方法或任何其所熟知的方法進行本發明之化合物及其子類別化合物、或衍生物的製備。
步驟1：3-(1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醛的合成(實驗例1.2)：在氮氣下於一燒瓶中置入3.0克3-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(1.1)(8.9毫莫耳)(置備方法在專利WO2008005457報導過)，9.0克雙戊醯二硼(35.6毫莫耳)，1.8克醋酸鉀(17.8毫莫耳)，0.23克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.28毫莫耳)和1毫升二甲基亞碸。加入30毫升1,4-二氧六環，反應加熱到90℃持續兩小時，之後冷卻到室溫。接著加入5.5克3-溴苯甲醛(17.8毫莫耳)和10毫升2M的磷酸鉀(0.02毫莫耳)，於氮氣下加熱到90℃持續五小時。降溫到室溫再用50毫升乙酸乙酯萃取3次，收集酯類層用硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，利用14%乙酸乙酯/正己烷為溶劑經過矽膠純化後得到2.43克化合物1.2(產率58%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 363.1。
2-氨基煙酸甲酯的合成：將含有13.8克2-氨基煙酸(0.1毫莫耳)和27.6克碳酸鉀(0.2莫耳，2.0當量)的二甲基亞碸加熱到迴流，接著將溶液冷卻到環境溫度，加入14.2克碘甲烷(0.1莫耳，1.0當量)到混合物中，將溶液攪拌18個小時，將此混合物過濾並濃縮，得到的殘餘物質以含有0.1%氨水的5/95(乙醇/二氯甲烷)為沖提液經過矽膠墊的過濾，將得到的溶液濃縮，殘留物懸浮於***中，過濾並乾燥，得到2-氨基煙酸甲酯(10.8克，產率71%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 153.1。
步驟2：2-(3-(1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苄氨基)煙酸酯的合成：將含有4.85克3-(1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醛(1.2)(13.4毫莫耳)，2.05克2-氨基煙酸甲酯(13.4毫莫耳)和217毫克對甲苯磺酸水合物催化劑(13.4毫莫耳)，在甲苯中以裝有無水硫酸鈉以及4埃大小分子篩的迪安-史塔克(Dean-Stark)裝置下加熱迴流除水，18小時之後，反應混合物冷卻到環境溫度，除去有機溶劑之後可得到粗產物(6.65克，13.4毫莫耳)。再溶於無水乙醇中，於0℃下緩慢加入12.6克氰基硼氫化鈉(20毫莫耳)，將此混合物於室溫下攪拌5小時，以薄層色層分析(TLC)顯示反應完全，除去溶劑可得到粗產物，再經由管柱矽膠純化(以33%乙酸乙酯/石油醚溶劑為沖提液)得到2-(3-(1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苄氨基)煙酸酯3.35克，產率51%。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 499.1。
步驟3：2-(3-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苄氨基)煙酸(實驗例1.4)的合成：在含有3.347克2-(3-(1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苄氨基)煙酸酯(6.72毫莫耳)的混合溶液(四氫呋喃：甲醇：水=3：2：1)中，緩慢加入323毫克氫氧化鋰(13.44毫莫耳)到溶液中，將此混合物於室溫下攪拌15小時，以薄層色層分析確認反應完全後除去溶劑可得到粗產物，再經由管柱矽膠純化(以33%乙酸乙酯/石油醚溶劑沖提出)可得到1.2克，產率52%。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 345.1。
實驗例1.5：2-(3-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苄氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺的合成：在含有344毫克2-(3-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苄氨基)煙酸(1毫莫耳)的20毫升的無水二甲基甲醯胺溶液，逐步滴加入265毫克二異丙基乙基胺(2毫莫耳)，反應混合物於室溫下攪拌反應30分鐘，接著加入286毫克3,4-二氟苄基胺(2毫莫耳)以及760毫克2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(2毫莫耳)。將此混合物於室溫下攪拌18小時，反應結束之後除去溶劑後得到的殘餘物再經由管柱純化可得到所需要的產物100毫克，產率22%。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 470.2，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 9.15-9.30(m,2H),8.16-8.27(m,4H),7.85(d,1H),7.70(s,1H),7.59(d,1H),7.29-7.41(m,3H),7.08-7.22(m,3H),6.73-6.77(m,1H),4.71(s,2H),4.42(d,2H),2.16(s,1H)。
實驗例1.6-1.15置備的方式類似於實驗例1.5。
環戊基甲胺鹽酸鹽的合成，實驗例1.8和實驗例1.9的中間體：在52.7毫升含有1M硼(52.7毫莫耳，1.1當量)的四氫呋喃溶液中，逐步滴加入20毫升含有4.56克環戊烷甲腈(47.9毫莫耳)的無水四氫呋喃溶液，時間超過2小時，將此溶液迴流攪拌18小時之後，反應冷卻到環境溫度後，小心的加入小部分的甲醇稀釋之(67毫升)，將溶液置於冰浴中再通入氯化氫氣體0.5小時，接著迴流反應1.5小時，利用真空旋轉蒸發的方式除去揮發物，加入50毫升的甲醇於殘餘物中，將此混合物於真空旋轉蒸發，重複加入甲醇的步驟兩次可得到白色固體，再經過進一步的純化在乙醇：乙酸乙酯溶劑中沉澱出3.62克的氫氯化(環戊基)甲基胺鹽酸鹽，產率56%。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 136.0。
實驗例1.16-1.19的製備是和實驗例1.5-1.15相同的合成設計是以5-溴噻吩-2-甲醛為起始物。
實驗例1.20置備的方式類似於實驗例1.5
步驟1.(S)-2-氨基-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺的合成(實驗例2.1)：在含有3克2-氨基煙酸(21.7毫莫耳)的100毫升二氯甲烷溶液中，加入16.5克苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(43.4毫莫耳，2.0當量)，3.02克(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(21.7毫莫耳，1.0當量)，和10.97克三乙基胺(0.11莫耳,5.0當量)。將此反應混合物於室溫下攪拌18小時之後過濾掉溶劑，殘留物質經過管柱層析的純化(石油醚/乙酸乙酯=2:1)可得到所需要的產物4.2克，產率74%。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 260.1，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ: 8.03(q,1H),7.94(dd,1H),7.38-7.42(m,2H),7.02-7.08(m,2H),6.66(dd,1H),5.16-5.21(q,1H),1.53(d,3H)。
步驟2.(S)-2-(((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺的合成：在含有2.6克(S)-2-氨基-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺(10毫莫耳)的5毫升甲醇溶液中，在室溫下加入2.29克5-溴噻吩-2-羰醛(12毫莫耳,1.2當量)，將此混合物加熱到迴流攪拌16小時後，在室溫下加入10毫升的乙醇以及380毫克氫硼化鈉(10毫莫耳,1.0當量)，反應混合物在室溫下攪拌2小時，利用迴旋濃縮除去溶劑，殘留物質經過矽膠管柱層析的純化(石油醚/乙酸乙酯=2:1)得到所需要的產物2.48克，產率58%。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 434.0，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ: 8.10(dd,1H),7.85(dd,1H),7.28-7.33(m,2H),6.94-7.00(m,2H),6.81(d,1H),6.70(d,1H),6.58(dd,1H),5.06-5.12(q,1H),4.64(s,2H),1.45(d,3H)。
步驟3.(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-(((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)煙醯胺的合成：在氮氣系統下，於一燒瓶中置入0.58克(S)-2-(((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺(1.4毫莫耳)，690毫克雙聯頻哪醇基二硼(2.8毫莫耳,2.0當量)，248毫克醋酸鉀(2.8毫莫耳,2.0當量)和1.2克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(1.5毫莫耳，0.05當量)，再加入20毫升的1,4-二氧六環和3毫升二甲基亞碸，反應在90℃攪拌兩小時，冷卻到室溫，溶劑移除後的殘餘物經由矽膠管柱層析的純化(石油醚/乙酸乙酯=5:1)可得到所需要的產物540毫克，產率61%。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 482.2，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.47(d,1H),8.23(dd,1H),7.57(dd,1H),7.47(d,1H),7.31-7.34(m,2H),7.02-7.06(m,3H),6.51-6.54(q,1H),6.22(s,1H),5.20(q,1H),4.89(t,2H),1.55(d,3H),1.30(s,12H)。
實驗例2.4：N-[(1S)-(1-(4-氟苯基)乙基]-2-({[5-([1,2,4]-三氮唑[1,5-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲基}氨基)-3-吡啶-甲醯胺的合成：在氮氣系統下，於一燒瓶中置入58毫克(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-(((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)煙醯胺(1.2毫莫耳)，29毫克(1.2毫莫耳)(根據專利WO 2004/072033報告的程序製備)，1.20毫升2M碳酸鉀和9.8毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.012毫莫耳)，再加入5毫升的1,4-二氧六環，反應加熱到90℃兩小時，將溶液冷卻到室溫，除去溶劑之後得到的殘餘物經由製備型高效液相層析儀純化得到(S)-2-(((5-([1,2,4]-三氮唑[1,5-a]吡啶-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺(實驗例2.4，11毫克，19%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 472.1，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ: 8.93(br,1H),8.35(br,1H),8.23(d,1H),8.01-8.03(dd,1H),7.84(d,1H),7.69(d,1H),7.28-7.31(m,3H),7.03(d,1H),6.91-6.96(m,2H),6.81-6.85(m,1H),5.06-5.11(q,1H),4.77(s,2H),1.44(d,3H)。
實驗例2.5-2.14置備的方式類似於實驗例2.4
6-氯吡咯並[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成，實驗例2.13.1的中間體
步驟1：將含有1.3克5-氨基-2-氯煙酸(7.6毫莫耳)和0.66克甲醯亞氨醯胺(formimidamide)(15.1毫莫耳，2.0當量)的醋酸溶液加熱到120℃持續4小時，移除掉溶劑之後加入含有碳酸氫鈉的水溶液調整溶液的酸鹼值到8，過濾之後得到6-氯吡咯並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.1克，產率81.5%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 182.0，1H NMR(400 MHz,DMSO)δ: 12.77(s,1H),8.92(s,1H),8.25(s,1H),7.98(s,1H)。
步驟2：將含有20毫升氯化亞碸，1.81克6-氯吡咯並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(10毫莫耳)和二甲基甲醯胺(催化劑量)的溶液加熱到迴流2小時，蒸發掉溶劑所得到的粗產物直接用在下一步驟沒有任何進一步的純化。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 200.0。
步驟3：取上述產物2.0克(10毫莫耳)溶於20毫升氨水中，反應在室溫下攪拌1小時，過濾可得到6-氯吡咯並[3,4-d]嘧啶-4-胺1.56克，產率87%。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 181.0，1H NMR(400 MHz,DMSO)δ: 8.93(s,1H),8.53(s,1H),8.33(s,1H),8.28(s,2H)。
2-(6-碘喹唑啉-4-氨基)乙醇的合成，實驗例2.14的中間體
在含有500毫克4-氯-6-碘喹唑啉(1.72毫莫耳)的15毫升異丙醇溶液，加入213毫克乙氨醇(3.4毫莫耳)，反應混合物加熱到100℃持續3小時，冷卻到室溫後蒐集反應混合物的沉澱物後，再用石油醚沖洗，以得到想要的產物(326毫克，60%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 316.0，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ: 9.35(br,1H),8.89(s,1H),8.68(s,1H),8.15(d,1H),7.54(d,1H),3.66(s,4H)。
(S)-2-(((5-(4-氯喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺的合成，實驗例2.15的中間體，按照實驗例2.4的程序。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 517.0，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ:6.27(s 1H),8.97(s,1H),8.64(s,1H),8.29-8.31(m,2H),8.15(dd,1H),8.04(d,1H),7.65(d,1H),7.32-7.36(m,3H),7.02-7.06(m,3H),6.61(dd,1H),5.24(q,1H),4.9(dd,2H),1.58(d,3H)。
實驗例2.15：(S)-2-(((5-(4-(2-氨基乙基氨基)喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺
在含有10毫升1,2-二氨基乙烷的燒瓶中加入((S)-2-(((5-(4-氯喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺，反應混合物加熱到80℃持續2小時，冷卻到室溫，蒸發掉過量的1,2-二氨基乙烷後再經過製備型液相層析儀(pre HPLC)純化以得到想要的產物(20毫克，48%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 542.0，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ:8.48(s,1H),8.29(d,1H),8.19(dd,1H),8.05(dd,1H),7.96(dd,1H),7.72(d,1H),7.41-7.37(m,3H),7.06-7.02(m,3H),6.66(dd,1H),5.18(q,1H),4.83(s,2H),3.93(t,1H),3.29(t,1H),1.53(d,3H)。
製備實驗例2.16-2.39的方式類似於實驗例2.4
實驗例2.16-2.19中間體的合成
6-溴-N-甲基-3-硝基喹啉-4-胺的合成：在含有4.5克6-溴-4-氯-3-硝基喹啉(15.65毫莫耳)(製備程序根據Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,18(3),1027-1030;2008.的報告)的20毫升***溶液，在室溫下緩緩加入0.58克的三甲胺(18.8毫莫耳，1.2當量)，將此混合物在室溫下攪拌0.5小時直到薄層色層分析顯示起始物完全消失後，將此溶液於真空下濃縮並經過矽膠管柱層析的純化得到想要的產物(4.1克，93%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 282.0，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 9.35(s,1H),8.54(d,1H),7.82-7.89(m,2H),9.85(br,1H),3.64(d,3H)。
6-溴-N4-甲基-3-甲基喹啉-3,4-二胺的合成：含有2.0克6-溴-N-甲基-3-硝基喹啉-4-胺(7.1毫莫耳)以及0.2克雷尼鎳的50毫升甲醇-四氫呋喃(1：1)溶液，在壓力為1.1 bar的氫氣下於室溫下攪拌1小時，然後過濾掉催化劑並將濾液蒸乾，殘留物質經過矽膠管柱層析的純化(石油醚/乙酸乙酯=3:1)可得到所需要的綠色固體產物(1.78克，100%)。分析結果為：ESI-MS: 252.0(M+H)+，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.47(s,1H),7.98(d,1H),7.82(d,1H),7.52(dd,1H),3.82(br,1H),3.66(br,1H),2.98(d,3H)。
8-溴-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的合成：在含有1.78克6-溴-N4-甲基-3-甲基喹啉-3,4-二胺(7.06毫莫耳)的四氫呋喃溶液，在0℃下加入2.28克的1,1'-羰基二咪唑(14.12毫莫耳)，將反應混合物於室溫下攪拌24小時，蒸乾溶劑之後的殘留物質經過矽膠管柱層析的純化可得到所需要的產物(0.78克，39%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 278.0，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 3.77(d,3H),7.73(dd,1H),7.93(d,1H),8.43(s,1H),8.68(s,1H),11.65(s,1H)。
8-溴-1,3-二甲基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的合成：在含有400毫克8-溴-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(1.4毫莫耳)的溶液中加入420毫克碳酸銫(2.2毫莫耳)和410毫克碘甲烷(209毫莫耳)，將反應混合物於室溫下攪拌12小時後過濾，將濾液濃縮並經過矽膠管柱層析的純化可得到所需要的產物(330毫克，78%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 292.0，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.73(s,1H),8.38(d,1H),8.06(d,1H),7.71(dd,1H),3.94(s,3H),3.63(s,3H)。
8-溴-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉的合成：在含有1.35克6-溴-N4-甲基-3-甲基喹啉-3,4-二胺(5.35毫莫耳)的30毫升甲醇溶液中加入1.6克三乙氧基甲烷(10.7毫莫耳)，將反應混合物於室溫下攪拌3小時，然後濃縮並經過矽膠管柱層析的純化可得到所需要的棕色固體產物(510毫克，36%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 262,264，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 9.33(s,1H),8.42(d,1H),8.17(d,1H),7.97(s,1H),7.78(dd,1H),4.30(s,3H)。
用類似的方法從三乙氧基乙烷製備8-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 276.0，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 9.23(s,1H),8.37(d,1H),8.12(d,1H),7.73(dd,1H),4.15(s,3H),2.72(s,3H)。
實驗例2.20中間體的合成
步驟1：4-氯-5-碘-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶的合成：在含有2.5克4-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(參考. Young,et al. JM C(2008),51(13),3934-3945.)(0.0089莫耳)和3毫升N,N-二異丙基乙胺(0.02莫耳)，0.01克4-二甲氨基吡啶(0.00009莫耳)的50毫升二氯甲烷懸浮溶液中加入1.4毫升苯磺醯氯(0.011莫耳)，在室溫下攪拌一小時直到溶液完全澄清，用液相層析/質譜儀(LC-MS)顯示反應完全後，利用二氯甲烷/水萃取然後用硫酸鎂除水乾燥後濃縮，殘留物質利用二氯甲烷為溶劑經過短矽膠管柱層析的純化可得到所需要的白色固體產物(3.0克，80%)。分析結果為：ES+/420.00。
步驟2：5-碘-N-(甲氧基苄基)-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成：將含有420毫克4-氯-5-碘-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(1毫莫耳)、280毫克碳酸鉀(2毫莫耳，2當量)、和280毫克4-甲氧基苄胺(2毫莫耳)的混合物在200毫升二氧陸環溶液中加熱到90℃持續1小時，移除掉溶劑的殘留物質經過矽膠管柱層析的純化可得到所需要的產物(440毫克，50%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 521。
步驟3：5-碘-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成：將含有520毫克5-碘-N-(甲氧基苄基)-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(1毫莫耳)的10毫升三氟醋酸溶液加熱到迴流1小時，蒸發掉溶劑的殘留物質利用碳酸氫鈉中和後，經過矽膠管柱層析的純化可得到所需要的產物(344毫克，86%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 401，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ: 8.22(s,1H),8.15-8.13(d,2H),7.87(s,1H),7.78(t,1H),7.69-7.65(t,2H),7.0(s,2H)。
步驟4：(S)-2-(((5-(4-氨基-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺的合成：將含有400毫克(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-(((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)煙醯胺(0.83毫莫耳)、332毫克5-碘-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.83毫莫耳)、230毫克碳酸鉀(2M，1.66毫莫耳)以及34毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.02毫莫耳)的混合物，在200毫升的1,4-二氧六環溶液中於氮氣下加熱到90℃持續3小時，將反應冷確到室溫，移除掉溶劑的殘留物質經過管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/2)的純化可得到所需要的產物(84毫克，16%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 628.1。
實驗例2.20：(S)-2-(((5-(4-氨基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺：將含有144毫克(S)-2-(((5-(4-氨基-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺(0.23毫莫耳)和127毫克碳酸鉀(0.92毫莫耳)混合物的甲純溶液20毫升加熱到迴流2小時，冷確到室溫並且濃縮，經過製備型液相層析儀的純化可得到所需要的淡黃色固體產物(40毫克，35.6%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 488.2，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ: 8.19-8.17(dd,2H),8.13(br,1H),7.89-7.75(m,2H),7.34-7.31(m,2H),7.09(s,1H),6.99-6.97(m,3H),6.89(d,1H),6.62-6.58(m,1H),5.20-5.15(m,1H),4.79(q,2H),1.52(d,3H)。
實驗例2.23中間體的合成
步驟1：將含有700毫克2,4-二溴-5-硝基吡啶(2.5毫莫耳)，155毫克甲基胺(5毫莫耳)和690毫克碳酸鉀(5毫莫耳)混合物的二氯甲烷/水溶液在室溫下攪拌6小時，蒸發掉溶劑可得到產物2-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺，沒有經過進一步純化就用在下一步驟。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 232.0，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.97(s,1H),6.93(s,1H),3.06(s,3H)。
步驟2：將含有519毫克2-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺(2.2毫莫耳)，440毫克鐵粉(7.9毫莫耳)和1.2克氯化銨(22毫莫耳)混合物的四氫呋喃/水溶液加熱到迴流2小時，將反應混合物過濾並在真空下移除掉四氫呋喃可得到產物，沒有經過進一步純化就用在下一步驟。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 202.1，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ: 7.18(s,1H),6.50(s,1H),2.66(s,3H)。
步驟3：將含有390毫克6-溴-N4-甲基吡啶-3,4-二胺(1.94毫莫耳)，水和1克溴化氰(9.7毫莫耳)的混合物在四氫呋喃中加熱到迴流16小時，移除掉溶劑的殘留物質經過管柱層析(二氯甲烷/甲醇=20：1)的純化可得到所需要的產物。分析結果為：ESI-MS(M+H+):227.0。
2-氨基煙酸乙酯的合成：將含有5.01克2-氨基煙酸(0.0363莫耳)，50毫升乙醇(0.8莫耳)和6毫升硫酸(0.11莫耳)的混合物加熱迴流到過夜，加水稀釋反應的溶液後用碳酸鈉水溶液中和之，將此溶液用100毫升的乙酸乙酯萃取3次，收集有機液萃取物經過硫酸鎂除水後蒸乾，收集到5.05克的白色固體(84%)。分析結果為：1H NMR(300 MHz,CDCl3): 8.21(dd,J=4.8;1.8 Hz,1H),8.14(dd,J=8.1;1.8 Hz,1H),6.62(dd,J=7.9;4.9 Hz,1H),6.47(br s,2H),4.34(q,J=7.0 Hz,2H),1.38(t,J=7.2 Hz,3H)。
2-(((5-溴-噻吩-2-基)甲基)氨基)煙酸乙酯的合成：將5.00克2-氨基烟酸乙酯(30.1毫莫耳)和5.37毫升5-溴噻吩-2-甲醛(45.1毫莫耳)溶於120毫升的二氯甲烷，在室溫下攪拌5小時，逐滴加入12.8克三乙氧基硼氫化鈉(60.2毫莫耳)得到精緻基底粉末，將此反應混合物在室溫下攪拌72小時，反應完全後加入氯化氫抑制並激烈攪拌1小時，將此混合物以飽和碳酸鈉溶液中和後用乙酸乙酯萃取(300毫升)，取有機相用碳酸氫鈉、水和鹽水清洗，經硫酸鎂除水後蒸乾，得到油狀物利用10-30%的乙酸乙酯：正己烷做梯度沖提經過快速管柱層析的純化，收集到6.68克的黃色油狀物(65%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=341.0(M+1)，1H NMR(300 MHz,CDCl3): 8.32(dd,J=4.9;1.9 Hz,2H),8.14(dd,J=7.7;1.9 Hz,1H),6.86(d,J=3.9 Hz,1H),6.76(d,J=3.6 Hz,1H),6.59(dd,J=7.8;4.8 Hz,1H),4.81(dd,J=5.7;0.9 Hz,2H),4.32(q,J=7.1 Hz,2H),1.37(t,J=7.0 Hz,3H)。
2-(((5-(4-(2,4-二甲氧基苄胺基)喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)煙酸乙酯的合成：取4.078克2-(((5-溴-噻吩-2-基)甲基)氨基)煙酸乙酯，3-2a(0.01195莫耳)、6.057克(2,4-二甲氧基苄胺基)-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹唑啉-4-基]-胺(0.01438莫耳)、和400毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.0005莫耳)在含有70毫升1,4-二氧六環(0.9莫耳)和25.6毫升飽和碳酸鈉的水溶液中攪拌，加熱到90℃反應1小時，以高效液相層析質譜儀(HPLC-MS)確定反應完全後降溫到室溫。利用乙酸乙酯稀釋反應再經由矽藻土過濾後蒸乾溶劑，殘留物質經快速層析純化(70-100%乙酸乙酯：正己烷做梯度沖提，220克矽膠)。分析結果為：ES(+) MS m/e=556.3(M+1)。
2-(((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)煙酸的合成：在含有5.614克2-(((5-(4-(2，4-二甲氧基苄胺基)喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)煙酸乙酯，3.3a(10.10毫莫耳)的燒瓶中加入30毫升乙腈(500毫莫耳)，再加入44.4毫升三氟醋酸(576毫莫耳)，反應在60℃攪拌6小時。利用飽和碳酸鈉水溶液來抑制反應，並且在200毫升的乙酸乙酯和200毫升的水中分層，取有機相用碳酸氫鈉、水和鹽水清洗，經硫酸鎂除水後蒸乾，收集到3.93克的(96%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=406.2(M+1)。
取1.516克2-(((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)煙酸乙酯(3.739毫莫耳)在24.5毫升的乙醇中攪拌(4.20×102毫莫耳)，加入11.2毫升含有1.0M氫氧化鈉(11.2毫莫耳)水溶液，在40℃攪拌3小時。以大約11.2毫升濃度為1.0N的鹽酸水溶液中和反應，用迴旋濃縮的方式減少體積，將得到的懸浮物過濾分離並乾燥到過夜得到1.33克黃棕色固體(94%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=378.2(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ8.55(t,J=5.67 Hz,1H),8.46(d,J=1.89 Hz,1H),8.44(s,1H),8.33(dd,J=2.27,4.91 Hz,1H),8.11(dd,J=2.08,7.74 Hz,1H),8.05(dd,J=2.08,8.88 Hz,1H),7.67(d,J=8.69 Hz,1H),7.49(d,J=3.78 Hz,1H),7.10(d,J=3.78 Hz,1H),6.68(dd,J=4.91,7.55 Hz,1H),4.91(d,J=6.04 Hz,2H)。
3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯的合成：取3.690克3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯(24.10毫莫耳)和13.302克5-溴噻吩-2-甲醛(69.627毫莫耳)在87.2毫升的二氯甲烷中攪拌，加入2.60毫升的醋酸(45.7毫莫耳)後預攪伴15分鐘，接著加入14.53克三乙氧基硼氫化鈉(68.56毫莫耳)，在室溫下攪拌到隔夜。用高效液相層析質譜儀顯示有些許醛類的存在，再加入一當量的三乙氧基硼氫化鈉攪拌反應24小時，以30毫升1M的氯化氫抑制反應並激烈攪拌30分鐘後用碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取後用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水清洗，經硫酸鎂除水後蒸乾，將此混合物以快速層析純化(0-25%乙酸乙酯：正己烷)收集到1.612克的3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯。分析結果為：ES(+) MS m/e=328.0(M+1)。
3-((5-(4-(2,4-二甲氧基苄胺基)喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯的合成，3.3b：取1.612克3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯，3-2b(4.912毫莫耳)、2.681克(2,4-二甲氧基苄胺基)-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹唑啉-4-基]-胺(6.363莫耳)、和320毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.39毫莫耳)在含有48.9毫升1,4-二氧六環(626毫莫耳)中攪拌，加入7.84毫升飽和碳酸鈉(14.7毫莫耳)水溶液後加熱到100℃。用高效液相層析質譜儀來追蹤反應經過1.5小時後反應完全。將反應降溫到室溫，利用乙酸乙酯稀釋再經由矽藻土過濾後蒸乾溶劑，經快速層析純化(0-5%甲醇：二氯甲烷)，收集到2.002克的棕色非結晶固體。分析結果為：ES(+) MS m/e=543.3(M+1)。
3-((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯的合成，3.4b：在含有1.89克3.3b(3.49毫莫耳)的燒瓶中加入10毫升三氟醋酸(129.8毫莫耳)後在60℃攪拌40分鐘，用液相層析/質譜儀(LC-MS)顯示反應完全後，加入飽和碳酸鈉水溶液抑制反應，混合物會分層在100毫升乙酸乙酯和100毫升水中，將有機相分離後用碳酸氫鈉、水和鹽水清洗，固體會從溶液中利用過濾分離兩相，剩下的有機相經硫酸鎂除水後蒸乾，用液相層析/質譜儀(LC-MS)鑑定後總共得到1.28克的固體(94%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=393.2(M+1)。
3-((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨)吡嗪-2-羧酸的合成，3.5b：將7.25毫升1.0M的氫氧化鈉水溶液(7.25毫莫耳)加到含有949毫克3.4b(2.42毫莫耳)16.8毫升的甲醇(415毫莫耳)，加熱到40℃反應兩小時後再60℃反應1小時，用1.0N鹽酸(~7.25毫升)中和，利用迴旋蒸散移除掉甲醇後將剩下的懸浮物過濾，分離出棕色固體並放置在高真空中隔夜，收集到801毫克粗產物。分析結果為：ES(+) MS m/e=379.2(M+1)。
圖書庫的一般程序：將80.0毫克3.5a(0.175毫莫耳)和88.6毫克2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.236毫莫耳)溶於2毫升的二甲基甲醯胺，將混合物短暫攪拌之後加入92.3 μL之N,N-二異丙基乙胺(0.530毫莫耳)和(0.318毫莫耳)，在室溫下反應並且用高效液相層析質譜儀追蹤，反應完全之後加入4毫升二氯甲烷、2毫升水和兩毫升鹽水並且搖晃均勻，收集有機相並將水溶液相用1毫升二氯甲烷在萃取兩次，將有機萃取物結合並蒸乾，經過製備型液相層析儀純化後凍乾可得到類似三氟醋酸(TFA)的鹽類，如果可能的話TFA的計量是由19氟-核磁共振光譜來判定。在一些例子中，化合物利用矽膠管柱層析和分離來取代純化當作主體。
實驗例3.6：2-({[5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基]甲基}氨基)-N-(2,5-二氟苄基)吡啶-3-羧醯胺(三氟醋酸鹽)：利用上述圖書庫程序從3.5a合成實驗例3.6。分析結果為：ES(+)MS m/e=503.2(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ9.83(br s,1H),9.75(br s,1H),9.11(t,J=6.0 Hz,1H),8.65-8.75(m,2H),8.59(s,1H),8.26(d,J=12.0 Hz,1H),8.25(s,1H),8.06(d,J=6.0 Hz,1H),7.76(d,J=9.0 Hz,1H),7.54(s,1H),7.27-7.11(m,5H),6.69(dd,J=3.0;3.0 Hz,1H),4.85(d,J=6.0 Hz,2H),4.46(d,J=6.0 Hz,2H)。
實驗例3.7-3.87的合成方式類似於實驗例3.6。
實驗例4
2-(3-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄胺基)煙醯乙酯的合成：將0.498克2-氨基烟酸乙酯(3.00毫莫耳)，0.625克3-甲醯基-5-異丙氧基苯基硼酸(3.00毫莫耳)和44毫克對甲苯磺酸單水合物(0.23毫莫耳)溶在10.0毫升乙醇中加熱到100℃過夜，將反應蒸乾後重新溶在12.0毫升的二氯甲烷，分批添加2.03克三乙氧基硼氫化鈉(9.58毫莫耳)，反應在室溫下攪拌到隔夜。在激烈攪拌下用20毫升碳酸氫鈉水溶液來抑制反應，加入125毫升乙酸乙酯後用碳酸氫鈉水溶液清洗兩次再用鹽水，有機相經硫酸鎂乾燥後蒸乾，分離出粗硼酸為棕色油狀物(brown oil)1.18克，將1.18克粗硼酸(3.29毫莫耳)溶於8.0毫升的四氫呋喃並且與0.587克四甲基乙二醇(pinacol)(4.89毫莫耳)在室溫下攪拌到過夜，利用薄層色層分析追蹤反應，蒸乾後用快速層析純化(0-25%乙酸乙酯：正己烷，矽膠)，收集到537.7毫克油狀物(41%超過兩步驟)。
2-(3-(5-(環丙基氨甲醯基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-異丙基苄氨基)煙醯乙酯的合成：將351,9毫克N-環丙基-3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺(0.7531毫莫耳)(製備方法參考：WO2008005457)，365.1毫克2-(3-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄胺基)煙醯乙酯(0.8291毫莫耳)，53.8毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.0659毫莫耳)在含有5.0毫升二甲基甲醯胺(64.6毫莫耳)中攪拌，加入2.17毫升1.04M碳酸氫鈉(2.25毫莫耳)水溶液後在攝氏100℃微波7.5分鐘，將反應冷卻到室溫，倒入200毫升乙酸乙酯中用加入150毫升碳酸氫鈉水溶液清洗兩次接著用150毫升鹽水，有機相用硫酸鎂乾燥後蒸乾，以快速層析純化(15-50%乙酸乙酯：正己烷，矽膠)，在高真空中乾燥，收集到327.0毫克的淡橘色泡沫(66%)。
2-(3-(5-(環丙基氨甲醯基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-異丙基苄氨基)煙醯氯的合成：取327.0毫克2-(3-(5-(環丙基氨甲醯基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-異丙基苄氨基)煙醯乙酯(0.5002毫莫耳)溶在9.4毫升的乙醇，加入1.0M的氫氧化鈉水溶液(2.35毫升，2.35毫莫耳)，將反應加熱到100℃並用液相層析/質譜儀(LC-MS)追蹤。經過1.5小時之後反應完全但總加熱時間為2.5小時，將反應冷卻到室溫，濃縮後用100毫升的水稀釋，接著以1.0N的鹽酸水溶液(2.35毫升)酸化反應後白色沉澱產生，將此混合物攪拌到過夜，過濾、用水清洗、在高真空下乾燥，收集到222毫克羧酸(carboxylic acid)的黃色固體(91%)。該固體直接用於下一個步驟：在9.1毫升二氯甲烷中攪拌，加入334 μL之亞硫醯氯接著加入500 μL之三乙胺，在室溫下攪拌，反應立即完成，將反應蒸乾掉後所得到的酸性氯化物(acid chloride)被當作粗產物使用。
實驗例4.1.1：N-環丙基-3-(3-((3-(3,4-二氟苯基氨甲醯基)吡啶-2-氨基)甲基)-5-异丙氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺的合成：將含有23.0毫克2-(3-(5-(環丙基氨甲醯基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-異丙基苄氨基)煙醯氯(0.0456毫莫耳)的2毫升二氯甲烷溶液，加入到含有34.4毫克3，4-二氟苯胺(0.266毫莫耳)的小瓶中攪拌到過夜，將反應濃縮乾掉後重新溶於1毫升二甲基亞碸再經過過濾的過程，二甲基亞碸容易經過吉爾森製備型高效能液相層析的純化，並且部分凍乾後收集到8.1毫克黃色固體(30%)。分析結果為：ES(+)MS m/e=593.3(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ12.13(d,J=2.27 Hz,1H),10.45(s,1H),8.71(d,J=1.89 Hz,1H),8.60(d,J=1.89 Hz,1H),8.55(d,J=3.78 Hz,1H),8.44(br. s.,1H),8.26(dd,J=1.89,4.91 Hz,1H),8.11(dd,J=1.51,7.55 Hz,1H),7.90(d,J=2.64 Hz,1H),7.84(ddd,J=1.70,7.65,13.31 Hz,1H),7.37-7.47(m,2H),7.28(s,1H),7.06-7.11(m,1H),6.80-6.87(m,1H),6.72(dd,J=4.91,7.55 Hz,1H),4.61-4.75(m,3H),2.80-2.93(m,1H),1.28(d,J=6.04 Hz,6H),0.66-0.76(m,2H),0.53-0.62(m,2H)。
實驗例4.1.2-4.1.18的合成方式類似於實驗例4.1.1。
6-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)喹唑啉-4-胺的合成：
將0.800克6-溴-4-喹唑酮(6-Bromoquinazolin-4-one)(3.56毫莫耳)，10.0毫升亞硫醯氯(137毫莫耳)和0.1毫升二甲基甲醯胺(1,29毫莫耳)加在一起之後加熱迴流2小時，接著蒸發到乾掉後，加入10.0毫升異丙醇(131毫莫耳)和0.655克2,4-二甲氧基苄胺(3.92毫莫耳)然後加熱迴流2.5小時。加入150毫升乙酸乙酯後用75毫升碳酸氫鈉水溶液清洗兩次和75毫升鹽水清洗一次，有機相用硫酸鎂乾燥後蒸乾，以快速層析純化(0-5%甲醇：二氯甲烷)，，收集到1.02克的黃色固體(77%)。分析結果為：ES(+)MS m/e=374.1(M+1)。
N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺的合成：將452.0毫克6-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)4-喹唑胺(1.208毫莫耳)，338毫克雙戊醯二硼(1.33毫莫耳)，440毫克醋酸鉀(4.48毫莫耳)和49.9毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.0611毫莫耳)經過high-vac'd 15分鐘，在氮氣下加入5.5毫升二甲基亞碸(78毫莫耳)，反應加熱到90℃兩小時，用乙酸乙酯稀釋再用矽藻土過濾，將有機相用水清洗三次，用硫酸鎂乾燥，過濾後蒸乾，得到的粗產物以快速層析純化(30-100%乙酸乙酯：正己烷，矽膠)，收集到438毫克的黃色油狀物(86%)。分析結果為：1H NMR(300 MHz,CDCl3): 8.70(s,1H),8.11(s,1H),8.09(dd,J=8.2;1.6 Hz,1H),7.78(d,J=8.4 Hz,1H),7.31(d,J=8.4 Hz,1H),6.52(d,J=2.1 Hz,1H),6.47(dd,J=8.3;2.2 Hz,1H),6.24(br t,J=5.3 Hz,1H),4.79(d,J=5.4 Hz,2H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),1.37(s,12H)。
2-(((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺的合成：將5.00克2-氨基-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺(19.0毫莫耳)溶於80毫升的二氯甲烷，加入5.84克5-溴噻吩-2-甲醛(28.73毫莫耳)，預繳拌六十分鐘後，分批添加8.04克三乙氧基硼氫化鈉(37.9毫莫耳)，將反應在室溫下攪拌過夜，在激烈攪拌下用1M的氯化氫水溶液抑制反應，接著用碳酸鈉水溶液中和之，加入100毫升乙酸乙酯後用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水清洗，有機相用硫酸鎂乾燥後蒸乾，以快速層析純化(20-50%乙酸乙酯：正己烷，矽膠)，經過管柱層析後的混合物，經過進一步的純化在二氯甲烷和正己烷溶劑中沉澱出3.09克白色固體，第二次：得到0.3克淡黃色粉體(3.39克，41%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=438.1(M+1)，1H NMR(300 MHz,CDCl3): 8.46(br t,J=5.2 Hz,1H),8.27(dd,J=4.7;1.7 Hz,1H),7.61(dd,J=7.5;1.8 Hz,1H),6.87-6.65(m,5H),6.55(dd,J=7.5;4.8 Hz,1H),4.76(d,J=5.7 Hz,2H),4.52(d,J=6.3 Hz,2H)。
N-(3,4-二氟苄基)-2-(((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)煙醯胺的合成：在一微波反應瓶中加入2.19克2-[(5-溴-噻吩-2-甲基)氨基]-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺(5.00毫莫耳)，5.085克雙戊醯二硼(20.02毫莫耳)，2.72克醋酸鉀(27.7毫莫耳)和438.0毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.5363毫莫耳)和21.9毫升二甲基甲醯胺(283毫莫耳)，此反應混合物在氮氣下脫氣(degassed)。反應用300瓦的功率微波，70℃五分鐘，得到的初使反應混合物用去離子水清洗，乙酸乙酯萃取，硫酸鎂乾燥後在真空下移除溶劑，用乙酸乙酯加在正己烷的梯度沖提(0->50%)來純化粗產物，收集到2.42克相對較純的化合物13.1克(產率75%)。分析結果為：液相層析/質譜儀(安捷倫460,酸性法)：RT: 1.5 min.，ES(+) MS m/e 486.3(M+1)。
實驗例4.4：2-(((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺的合成：93.7毫克2-(((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺(4.2)(0.214毫莫耳)，111.5毫克10.3(0.2646毫莫耳)溶於2.00毫升的二氧陸環(25.6毫莫耳)，加入0.458毫升飽和碳酸鈉(1.28毫莫耳)水溶液，接著加入15.8毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.0193毫莫耳)，反應加熱到100℃兩個半小時，降溫到室溫，反應會在30毫升乙酸乙酯和30毫升水中分層，攪拌並且過濾，將有機相分離，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水清洗，硫酸鎂乾燥後蒸乾，以快速層析純化(50-100%乙酸乙酯：正己烷，矽膠)，該材料與10毫升乙酸乙酯研磨後得到進一步的純化，收集到60.4毫克淡褐色固體(43%)。分析結果為：1H NMR(300 MHz,CD3OD/DMSO-d 6 ): 8.45(d,J=1.5 Hz,1H),8.39(s,1H),8.24(dd,J=3.4;1.4 Hz,1H),8.02(dd,J=6.6;1.5 Hz,1H),7.96(dd,J=5.8;1.0 Hz,1H),7.68(d,J=6.6 Hz,1H),7.43(d,J=2.7 Hz,1H),7.18(d,J=6.3 Hz,1H),7.06(d,J=2.7 Hz,1H),6.96(dd,J=6.6;1.5 Hz,2H),6.87(t,J=6.9 Hz,1H),6.67(dd,J=5.7;3.6 Hz,1H),6.57(d,J=1.8 Hz,1H),6.46(dd,J=6.2;1.6 Hz,1H),4.87(s,2H),4.74(s,2H),4.50(s,2H),3.85(s,3H),3.77(s,3H)。
將293.3毫克上述的產物(0.4494毫莫耳)溶於5.0毫升二氯甲烷和2.5毫升三氟醋酸(32.4毫莫耳)，將反應在室溫下攪拌48小時，濃縮，乙酸乙酯稀釋，有機相用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水清洗，硫酸鎂乾燥後蒸乾，以製備型反向液相層析儀的純化，收集到128.95毫克金黃色固體(57%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=503.2(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 ): 9.88(br s,1H),9.78(br s,1H),9.18(t,J=6.0 Hz,1H),8.83(t,J=6.2 Hz,1H),8.81(s,1H),8.61(d,J=1.8 Hz,1H),8.27(dd,J=12.7;1.7 Hz,1H),8.26(s,1H),8.08(dd,J=7.6;1.6 Hz,1H),7.77(d,J=8.7 Hz,1H),7.54(d,J=3.9 Hz,1H),7.17-6.99(m,4H),6.70(dd,J=7.8;4.8 Hz,1H),4.86(d,J=5.4 Hz,2H),4.46(d,J=5.4 Hz,2H)。
實驗例4.5：N-(3,4-二氟苄基)-2-(((5-(喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)煙醯胺的合成：將100.0毫克N-(3,4-二氟苄基)-2-(((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)煙醯胺(4.3)(0.206毫莫耳)，49.5毫克6-溴喹唑啉(0.238毫莫耳)，20.2毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.0247毫莫耳)，2.00毫升的二氧陸環(25.6毫莫耳)和0.329毫升1.88M碳酸鈉(0.618毫莫耳)水溶液結合在一起後，在微波反應器中加熱到100℃五分鐘，加入乙酸乙酯後將反應用矽藻土過濾，在用些許乙酸乙酯沖洗後蒸乾，該混合物以製備型反向液相層析儀的純化，收集到13.75毫克金黃色固體(14%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=487.2(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 ): 9.27(t,J=5.8 Hz,1H),9.05(dd,J=4.5;1.5 Hz,1H),9.00(br s,1H),8.77(d,J=8.1 Hz,1H),8.33(d,J=1.8 Hz,1H),8.26(t,J=1.2 Hz,1H),8.24(dd,J=5.2;1.7 Hz,1H),8.17(s,1H),8.15-8.13(m,1H),7.81(dd,J=8.3;5.0 Hz,1H),7.60(d,J=3.6 Hz,1H),7.17-7.00(m,4H),6.76(dd,J=7.7;4.9 Hz,1H),4.89(s,2H),4.47(d,J=5.4 Hz,2H)。
以類似於實驗例4.5的方法用6-碘喹唑啉製備實驗例4.6。
實驗例4.7：2-(((5-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺：
將98.7毫克5-溴-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(0.292毫莫耳)，73.2毫克雙戊醯二硼(0.288毫莫耳)，23.5毫克含[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.0288毫莫耳)和86.2克醋酸鉀(0.878毫莫耳)在2.00毫升1,2-二甲氧基乙烷(19.2毫莫耳)中攪拌，然後在微波反應器中加熱到150℃十分鐘，加入18毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.023毫莫耳)，0.362毫升1.88M碳酸鈉(0.680毫莫耳)水溶液在微波反應器中加熱到130℃十分鐘，將反應用加入乙酸乙酯稀釋，用矽藻土過濾，硫酸鎂乾燥後蒸乾，得到的粗材料以快速層析純化(0-100%乙酸乙酯：正己烷)，收集到80.0毫克淡褐色油狀物(55%)，直接用在下一個步驟。
將80.0毫克上述產物(0.130毫莫耳)，93.3克碳酸鉀(0.675毫莫耳)和2.00毫升甲醇(49.4毫莫耳)加熱到100℃一小時，加入75毫升乙酸乙酯後用75毫升碳酸氫鈉水溶液清洗兩次，然後75毫升鹽水清洗，有機相用硫酸鎂乾燥後蒸乾，以製備型反向液相層析儀純化，收集到10.3毫克黃色固體(17%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=477.3(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 ): 13.19(br s,1H),9.47(s,1H),9.21(t,J=6.0 Hz,1H),9.06(s,1H),8.88(br s,1H),8.26(dd,J=4.8;1.8 Hz,1H),8.14-8.08(m,2H),7.40(d,J=3.9 Hz,1H),7.14-6.99(m,4H),6.72(dd,J=7.5;5.1 Hz,1H),4.84(s,2H),4.45(d,J=5.7 Hz,2H)。
實驗例4.8：2-(((5-(4-氨基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺
步驟1：4-氯-5-碘-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶的合成：將含有2.5克4-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(0.0089莫耳)(參考. Young,et al. JMC(2008),51(13),3934-3945.)和3毫升N,N-二異丙基乙胺(0.02莫耳)，0.01克4-二甲氨基吡啶(0.00009莫耳)的50毫升二氯甲烷懸浮液(0.8莫耳)，加入1.4毫升苯磺醯氯(0.011莫耳)並且在室溫下攪拌一小時得到澄清的溶液，液相層析/質譜儀(LC-MS)顯示反應完全後，在二氯甲烷和水中處理，硫酸鎂乾燥後濃縮，殘餘物質用二氯甲烷經過快速矽膠管柱層析的純化，得到所需要的3.0克白色固體(80%)。分析結果為：LCMS: RT 1.72min，ES+/420.00。
步驟2：5-碘-7-(苯磺醯基)-N-(三甲氧基苄基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成：將0.5克4-氯-5-碘-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(0.001毫莫耳)，0.31克2,4,6-三甲氧基苄胺鹽酸鹽(0.013毫莫耳)和0.78克碳酸銫(0.0024毫莫耳)在100毫升三氟甲苯(1毫莫耳)加熱到迴流過夜，液相層析/質譜儀(LC-MS)顯示反應完全只有形成所需要的產物，蒸乾溶劑後將製備的產物(ppts)收集，用甲醇、水清洗之，然後乾燥後得到所需要0.5克灰白色固體(70%)。分析結果為：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.17(d,J=7.59 Hz,2H),7.39-7.68(m,5H),6.60-6.72(m,1H),6.15(s,2H),4.79(d,J=5.27 Hz,2H),3.85(s,6H),3.82(s,3H)。
步驟3：N-(3,4-二氟苄基)-2-(((5-(7-(苯磺醯基)-4-(三甲氧基苄氨基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)煙醯胺的合成：取200毫克2-[(5-溴噻吩-2-甲基)氨基]]-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺(0.4毫莫耳)，100毫克雙戊醯二硼(0.4毫莫耳)，170毫克醋酸鉀(1.8毫莫耳)和37毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.0406毫莫耳)在2.34毫升二甲基甲醯胺(30.2毫莫耳)，於氮氣下脫氣(degassed)。將反應用150瓦功率微波加熱到90℃十分鐘，液相層析/質譜儀(LC-MS)顯示沒有起始物，然後在上述反應混合物加入300毫克(0.4毫莫耳)和0.7毫升1.2M碳酸鈉(0.8毫莫耳)水溶液，用150瓦功率微波加熱到90℃十分鐘，液相層析/質譜儀(LC-MS)顯示行成所需要的產物(1.66分鐘，ES+/812.3)，在水和二氯甲烷中處理，硫酸鎂乾燥後，利用矽膠管柱層析以0-60%乙酸乙酯/正己烷溶劑純化，得到100.0毫克所需的產物(30%)。
2-(((5-(4-氨基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺的合成(實驗例4.8)：取0.1克N-(3,4-二氟苄基)-2-(((5-(7-(苯磺醯基)-4-(三甲氧基苄氨基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)煙醯胺(0.0001莫耳)和0.08克醋酸鉀(0.0006莫耳)在10毫升甲醇(0.2莫耳)中加熱到迴流一小時，液相層析/質譜儀(LC-MS)顯示反應完全只有形成所需要的產物(1.23分鐘，ES+/672.4)，蒸乾溶劑，在乙酸乙酯和水中處理，硫酸鎂乾燥後濃縮，上述殘留物質再溶於4毫升二氯甲烷(0.06莫耳)，加入1毫升三氟醋酸(0.01莫耳)在室溫下攪拌到過夜，液相層析/質譜儀(LC-MS)顯示反應完全(0.944分鐘，ES+/492.20)，蒸乾溶劑後，用吉爾森高效能液相層析以10-60%B純化得到所10毫克需要的雙三氟醋酸鹽類衍生物(bis-TFA salt)(20%)。分析結果為：1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.30(s,1H),8.26-8.30(m,1H),8.16(dd,J=1.66,5.74 Hz,1H),7.47(s,1H),7.19(dt,J=0.91,3.51 Hz,1H),7.08(d,J=3.58 Hz,1H),6.88-6.99(m,3H),6.79-6.86(m,1H),4.92(s,2H),4.55(s,2H). MH+: 492.20。
實驗例4.9：2-(((5-(4-(1-氮雜環丁基)喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺的合成：
取299.7毫克4-(1-氮雜環丁基)-6-碘喹唑啉(從4-氯-6-碘喹唑啉和氮雜環丁烷根據在實驗例2.14中合成2-(6--碘喹唑啉-4-胺基)乙醇相同的程序來製備)(0.9633毫莫耳)，270.2毫克雙戊醯二硼(1.064毫莫耳)，39.3毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.0288毫莫耳)，285.9毫克醋酸鉀(2.913莫耳)放入一微量瓶中，抽真空15分鐘再充填氮氣，然後加入4.38毫升二甲基亞碸(0.0616毫莫耳)，加熱到90℃兩小時，反應過程中用高性能液相層析質譜儀(HPLC-MS)和薄層色層分析(TLC)追蹤吸收峰收的消失，反應完全後，加入107.1毫克(0.2444莫耳)和0.708毫升飽合碳酸氫鈉(0.733毫莫耳)水溶液，反應加熱到100℃一小時，降溫到室溫，加入乙酸乙酯稀釋後以矽藻土過濾，有機相用碳酸氫鈉水溶液清洗兩次，然後鹽水清洗，最後將有機相用硫酸鎂乾燥後蒸乾，以快速層析純化(0-10%甲醇：二氯甲烷，矽膠)，得到121.3毫克棕色固體(91%)。分析結果為：ES(+)MS m/e=543.3(M+1)，1H NMR(300 MHz,CDCl3): 8.55(s,2H),8.31(dd,J=4.9;1.6 Hz,1H),7.94(d,J=1.8 Hz,1H),7.89(dd,J=8.9;1.9 Hz,1H),7.76(d,J=8.7 Hz,1H),7.65(dd,J=7.8;1.8 Hz,1H),7.16(d,J=3.9 Hz,1H),7.02(d,J=3.9 Hz,1H),6.88-6.80(m,2H),6.72(tt,J=8.9;2.2 Hz,1H),6.57(dd,J=7.5;4.8 Hz,1H),6.54(br s,1H),4.89(d,J=5.7 Hz,2H),4.61(t,J=7.6 Hz,4H),4.57(d,J=6.0 Hz,2H),2.55(quintet,J=7.7 Hz,2H)。
實驗例4.10：2-(((5-(4-(環丙胺基)喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺的合成：取252.1毫克N-環丙基-6-碘喹唑啉-4-胺(從4-氯-6-碘喹唑啉和環丙胺根據在實驗例2.14中合成2-(6--碘喹唑啉-4-胺基)乙醇相同的程序來製備)(0.8103毫莫耳)，258.0毫克雙戊醯二硼(1.016毫莫耳)，316.3毫克醋酸鉀(3.22莫耳)和36.0毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.0441毫莫耳)，抽真空15分鐘再充填氮氣，然後加入4..0毫升二甲基亞碸(0.0616毫莫耳)，加熱到90℃一小時，反應用60毫升乙酸乙酯稀釋後以矽藻土過濾，再用60毫升乙酸乙酯清洗，收集到的有機相用水清洗兩次然後用鹽水清洗，用硫酸鎂乾燥後蒸乾，收集到0.38克不均勻相的粗材料。
將252.2毫克粗材料(0.8103毫莫耳)與107.1毫克2-(((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺(0.2444毫莫耳)和10.2毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.0125毫莫耳)置於一閃爍瓶(scintiliation vial)中在高真空下乾燥之，加入2.00毫升的二氧陸環和0.52毫升碳酸鈉(1.5毫莫耳)水溶液，接著加熱到100℃一小時，反應冷卻到室溫時，乙酸乙酯稀釋後以矽藻土過濾，有機相萃取物用碳酸氫鈉水溶液清洗兩次，然後鹽水清洗一次，硫酸鎂乾燥後蒸乾，以快速管柱層析純化(0-10%甲醇：二氯甲烷，矽膠)，產物並不純，以快速管柱層析再純化(50-100%乙酸乙酯：正己烷，矽膠)，收集到40.3毫克非晶形的黃色固體(30%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=543.3(M+1)，1H NMR(300 MHz,CDCl3): 8.69(s,1H),8.43(t,J=5.4 Hz,1H),8.29(dd,J=5.1;1.5 Hz,1H),7.85(dd,J=8.7;1.5 Hz,1H),7.77-7.72(m,2H),7.67(dd,J=7.6;1.7 Hz,1H),7.08(d,J=3.9 Hz,1H),6.97-6.90(m,2H),6.85-6.78(m,2H),6.69(tt,J=9.0;2.3 Hz,1H),6.62(br s,1H),6.53(dd,J=7.9;5.0 Hz,1H),4.81(d,J=5.7 Hz,2H),4.54(d,J=6.0 Hz,2H),3.06(br s,1H),1.01-0.93(m,2H),0.78-0.71(m,2H)。
實驗例4.11：N-(3,4-二氟苄基)-2-(((5-(4-嗎啉基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)煙醯胺：實驗例4.11的合成方式類似於實驗例4.9和4.10是從N-環丙基-6-碘喹唑啉-4-胺(從4-氯-6-碘喹唑啉和嗎啉根據在實驗例2.14中合成2-(6--碘喹唑啉-4-胺基)乙醇相同的程序來製備)。分析結果為：ES(+) MS m/e 573.3(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ9.20(t,J=5.67 Hz,1H),8.82(s,2H),8.14-8.32(m,3H),8.09(d,J=6.80 Hz,1H),7.83(d,J=8.31 Hz,1H),7.55(d,J=3.40 Hz,1H),6.94-7.19(m,4H),6.71(dd,J=4.91,7.55 Hz,1H),4.84(br. s.,2H),4.45(d,J=5.67 Hz,2H),4.23(br. s.,4H),3.78(br. s.,4H)。
實驗例4.12：N-(3,4-二氟苄基)-2-(((5-(4-(異丙胺基)喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)煙醯胺
2-(((5-(4-氯喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺的合成：一小瓶子置入50.0毫克N-(3,4-二氟苄基)-2-{[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲基]氨基}煙醯胺(0.000103莫耳)，36毫克4-氯-6-碘喹唑啉(0.00012莫耳)，10.1毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.00000124莫耳)和在0.6毫升二甲基甲醯胺(0.007莫耳)，待反應混合物在氮氣下溶解後加入43毫克碳酸鉀(0.00031莫耳)和300.0 μL之1.2M碳酸氫鈉(0.0003600莫耳)水溶液，將反應用300瓦功率微波加熱到60℃五分鐘，粗反應混合物用鹽水清洗，二氯甲烷萃取，硫酸鎂乾燥後在真空下移除溶劑，用乙酸乙酯加在正己烷的梯度沖提(0->50%)來純化粗產物，收集到27.3毫克所需的產物(產率50%)。分析結果為：LC-MS(安捷倫460,酸性法): RT: 1.5 min.，ES(+) MS m/e 522.2(M+1)。
N-(3,4-二氟苄基)-2-(((5-(4-(異丙胺基)喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)煙醯胺的合成：一小瓶子置入36.00毫克2-{[5-(4-氯-喹唑啉-6-基)噻吩-2-甲基]氨基}-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺(0.06897毫莫耳)，41 μL之2-氨基丙烷(0.48莫耳)，0.159毫升二氯甲烷(2.47毫莫耳)和0.0192毫升三乙基胺(0.138毫莫耳)，將反應用300瓦功率微波加熱到110℃十分鐘，過濾反應混合物，去離子水清洗，乙酸乙酯萃取，硫酸鎂乾燥後在真空下移除溶劑，用高效液相層析儀純化後產出所需要三氟醋酸衍生物的鹽類，收集到17.8毫克固態黃色粉體(產率47%)。分析結果為：LC-MS(安捷倫460，酸性法): RT: 1.2 min.，ES(+) MS m/e 545.3(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ9.86(d,J=7.55 Hz,1H),9.19(t,J=5.85 Hz,1H),8.78-8.92(m,2H),8.66(d,J=1.51 Hz,1H),8.25(dt,J=1.94,6.70 Hz,2H),8.08(dd,J=1.70,7.74 Hz,1H),7.77(d,J=8.69 Hz,1H),7.56(d,J=3.78 Hz,1H),7.13(d,J=3.40 Hz,1H),6.99-7.11(m,3H),6.70(dd,J=4.91,7.55 Hz,1H),4.87(d,J=5.29 Hz,2H),4.73(dq,J=6.72,13.83 Hz,1H),4.46(d,J=5.67 Hz,2H),1.35(d,J=6.80 Hz,6H)。
從正丙胺利用合成實驗例4.12相同的方法合成實驗例4.13。
從甲氧胺鹽酸鹽利用合成實驗例4.12相同的方法合成實驗例4.14。
從二甲胺利用合成實驗例4.12相同的方法合成實驗例4.15。
從乙胺利用合成實驗例4.12相同的方法合成實驗例4.16。
從二乙胺利用合成實驗例4.12相同的方法合成實驗例4.17。
從戊胺利用合成實驗例4.12相同的方法合成實驗例4.18。
從吡咯烷利用合成實驗例4.12相同的方法合成實驗例4.19。
從1-吡咯烷乙胺利用合成實驗例4.12相同的方法合成實驗例4.20。
從N-甲基環己胺利用合成實驗例4.12相同的方法合成實驗例4.21。
從2,2,2-三氟乙胺利用合成實驗例4.12相同的方法合成實驗例4.22。
從三級丁胺利用合成實驗例4.12相同的方法合成實驗例4.23。
從甲胺利用合成實驗例4.12相同的方法合成實驗例4.24。
利用合成實驗例4.12相同的方法合成實驗例4.25-32。
實驗例5
3-((3-(3,4-二氟苯基氨甲醯基)吡啶-2-氨基)甲基)-5-異丙氧基苯硼酸(5.1)的合成：利用合成化合物3.3相同的方法合成化合物5.1，在激烈攪拌條件下用1N鹽酸水溶液抑制反應混合物，用碳酸鈉水溶液中和後加水稀釋，有機相用乙酸乙酯萃取後用碳酸氫鈉水溶液和鹽水溶液清洗，硫酸鎂乾燥後在真空下移除溶劑得到相對純的產物，粗材料沒有進一步純化就直接使用。分析結果為：LC-MS(安捷倫460,酸性法)：RT: 1.2 min.，ES(+) MS m/e 456.2(M+1)。
N-(3,4-二氟苄基)-2-(3-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基)煙醯胺(5.2)的合成：將1.73克3-((3-(3,4-二氟苯基氨甲醯基)吡啶-2-氨基)甲基)-5-異丙氧基苯硼酸，5.1(3.80毫莫耳)，1140毫克2,3-二甲基-2,3-丁二醇(9.65毫莫耳)溶在6.6毫升四氫呋喃(82毫莫耳)於室溫下攪拌到過夜，用乙酸乙酯加在正己烷的梯度沖提(0-60%)來純化粗產物，經過純化將最終的產物從***中沉澱出來，收集到1.35克白色固體(產率66%)。分析結果為：LC-MS(安捷倫460,酸性法): RT: 1.6 min.，ES(+) MS m/e 538.4(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ9.13(t,J=5.85 Hz,1H),8.68(t,J=5.85 Hz,1H),8.17(dd,J=1.89,4.91 Hz,1H),8.03(dd,J=1.70,7.74 Hz,1H),7.19(s,1H),6.94-7.15(m,5H),6.63(dd,J=4.72,7.74 Hz,1H),4.49-4.63(m,3H),4.45(d,J=6.04 Hz,2H),1.27(s,11H),1.21(d,6H)。
利用合成實驗例4.5相同的方法合成實驗例5.3，用高效液相層析儀純化後產出所需要三氟醋酸衍生物的鹽類，收集到38.7毫克固態黃色粉末(產率77%)。分析結果為：LC-MS(安捷倫460,酸性法): RT: 1.2 min.。
利用合成實驗例4.5和實驗例5.4相同的方法合成實驗例5.4，用高效液相層析儀純化後產出所需要三氟醋酸衍生物的鹽類，收集到21.4毫克固態米色粉末(產率42%)。分析結果為：LC-MS(安捷倫460,酸性法): RT: 1.2 min.。
利用合成實驗例4.5相同的方法合成實驗例5.5，用高效液相層析儀純化後產出所需要三氟醋酸衍生物的鹽類，收集到35.3毫克固態米色粉末(產率64%)。分析結果為：LC-MS(安捷倫460，酸性法): RT: 1.2 min.。
利用合成實驗例4.5相同的方法合成實驗例5.6：N-(3,4-二氟苄基)-2-(3-(4-(2,4-二甲氧苄氨基)喹唑啉-6-基)-5-異丙氧苄氨基)煙醯胺，利用實驗例4.4相同的方法將粗產物用三氟醋酸去保護，用高效液相層析儀純化後產出所需要三氟醋酸衍生物的鹽類，收集到30.1毫克固態米色粉末(產率58%)。分析結果為：LC-MS(安捷倫460，酸性法): RT: 1.2 min.。
利用合成實驗例4.5相同的方法合成實驗例5.7，從3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯[2,3-d]吡啶(3-iodo-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)開始，接著使用含有鉀的甲醇溶液對苯磺醯基進行去保護產出所需要三氟醋酸衍生物的鹽類，收集到30.6毫克固態黃色粉末(產率62%)。分析結果為：LC-MS(安捷倫460，酸性法): RT: 1.2 min.。
利用合成實驗例4.5相同的方法合成實驗例5.8，從5-碘-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(5-iodo-7-(phenylsulfonyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)開始，接著使用含有鉀的甲醇溶液對苯磺醯基進行去保護產出所需要三氟醋酸衍生物的鹽類，收集到24.5毫克固態黃色粉末(產率49%)。分析結果為：LC-MS(安捷倫460,酸性法): RT: 1.1 min.。
實驗例6.1：2-(3-(4-氨基-6-喹唑啉)苄氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺的合成
步驟一：2-(3-溴苄氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺的合成：將1.0克2-氨基-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺(3.80毫莫耳)溶於19.00毫升二氯甲烷(241.2毫莫耳)，加入催化劑量的醋酸，664 μL之3-溴苯甲醛(5.70毫莫耳)，預繳拌六十分鐘後，加入1.61克三乙醯氧基硼氫化鈉(7.60毫莫耳)經過兩小時後沒有進一步的變化，再加入216 μL之醋酸(3.80毫莫耳)然後在室溫下攪拌過夜，反應混合物在激烈攪拌條件下用1M鹽酸水溶液抑制，用碳酸鈉水溶液中和後加水稀釋，有機相用乙酸乙酯萃取後用碳酸氫鈉水溶液和鹽水溶液清洗，硫酸鎂乾燥後在真空下移除溶劑，用乙酸乙酯加在正己烷的梯度沖提(0->50%)來純化粗產物，最後產物是經由二氯甲烷/正己烷溶液沉澱出所需要的中間物，收集到1.34克白色粉體(產率80%)。分析結果為：LC-MS(安捷倫460，酸性法): RT: 1.3 min.，ES(+) MS m/e 432.1(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ9.14(t,J=5.85 Hz,1H),8.71(t,J=6.04 Hz,1H),8.16(dd,J=1.89,4.91 Hz,1H),8.03(dd,J=1.89,7.55 Hz,1H),7.46-7.55(m,1H),7.41(dt,J=1.75,7.46 Hz,1H),7.22-7.35(m,2H),6.99-7.16(m,3H),6.64(dd,J=4.72,7.74 Hz,1H),4.63(d,J=6.04 Hz,2H),4.47(d,J=6.04 Hz,2H)。
步驟二：N-(3,4-二氟苄基)-2-(3-(4-(2,4-二甲氧苄氨基)-6-喹唑啉)苄氨基)煙醯胺的合成：一小瓶子置入95.00毫克2-(3-溴苄氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺(0.2198毫莫耳)，111毫克(2,4-二甲氧基苄基)-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺(0.264莫耳)和22毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.026毫莫耳)，將反應混合物於氮氣下除氣後，於氮氣下加入1.02毫升二甲基甲醯胺(13.2毫莫耳)和0.549毫升1.2M碳酸氫鈉(0.659毫莫耳)水溶液，將反應用300瓦功率微波加熱到85℃十分鐘，加入乙酸乙酯並用矽藻土過濾，用碳酸氫鈉、鹽水清洗，硫酸鎂乾燥後在真空下移除溶劑，沒有經過任何的純化即得到所需的產物。分析結果為：LC-MS(安捷倫460,酸性法)：RT: 1.26 min.，ES(+) MS m/e 647.4(M+1)。
上述的粗反應混合物溶於4毫升三氟醋酸(50毫莫耳)然後加熱到40℃一小時，粗反應混合物溶在乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉水溶液清洗，乙酸乙酯萃取，在真空下移除溶劑，經過高效液相層析儀純化後產出所需要的產物：2-(3-(4-氨基-6-喹唑啉)苄氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺(實驗例6.1)當作三氟醋酸鹽，收集到86毫克固態白色粉體(產率78%)。分析結果為：LC-MS(安捷倫460,酸性法): RT: 1.0 min.，ES(+) MS m/e 497.3(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 ) 9.87(d,J=17.00 Hz,2H),9.18(t,J=5.85 Hz,1H),8.80-8.92(m,2H),8.78(d,J=1.89 Hz,1H),8.37(dd,J=1.51,8.69 Hz,1H),8.20(dd,J=1.51,4.91 Hz,1H),8.08(dd,J=1.70,7.74 Hz,1H),7.86(d,J=8.69 Hz,1H),7.82(s,1H),7.72(d,J=7.93 Hz,1H),7.48-7.57(m,1H),7.39-7.47(m,1H),6.97-7.15(m,3H),6.67(dd,J=4.91,7.93 Hz,1H),4.75(d,J=4.91 Hz,2H),4.45(d,J=5.67 Hz,2H)。
實驗例6.2：2-(3-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苄氨基)-N(3,4-二氟苄基)煙醯胺的合成：在一圓底燒瓶中加入50毫克2-(3-溴苄氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺(0.1毫莫耳)，32毫克雙戊醯二硼(0.13毫莫耳)，34毫克醋酸鉀(0.35毫莫耳)和14毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.017毫莫耳)和0.8毫升二甲基亞碸(10毫莫耳)，將反應混合物於氮氣下除氣三次後在90℃攪拌一個半小時，得到相對乾淨的粗產物而且沒有經過進一步的純化。分析結果為：LC-MS(安捷倫460,酸性法): RT: 1.5 min.，ES(+) MS m/e 480.3(M+1)。
上述的粗反應混合物和60.0毫克N-(3,4-二氟苄基)-2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苄氨基)]-煙醯胺(0.125毫莫耳)的溶液中，加入63毫克5-溴-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(0.19毫莫耳)和0.31毫升2M碳酸鈉(0.62毫莫耳)水溶液，於氮氣下除氣後，在氮氣下於90℃攪拌過夜，將粗反應混合物過濾並減少溶劑體積，用鹽水溶液清洗，乙酸乙酯萃取，硫酸鎂乾燥後在真空下移除溶劑，經過高效液相層析儀純化後產出所需要的產物(實驗例6.2)當作三氟醋酸鹽，收集到10.2毫克固態黃色粉體(產率17%)。分析結果為：LC-MS(安捷倫460,酸性法): RT:1.0 min.，ES(+) MS m/e 471.2(M+1)，1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ9.48(s,1H),9.03(s,1H),8.25(dd,J=1.51,7.55 Hz,1H),8.08-8.15(m,2H),7.80(s,1H),7.71(d,J=7.93 Hz,1H),7.53(t,J=7.74 Hz,1H),7.39-7.46(m,1H),6.74-7.00(m,4H),4.78(s,2H),4.55(s,2H)。
按照實驗例6.1的程序從(6-溴-喹唑啉-4-基)環丙基胺製備實驗例6.3。
按照實驗例6.2的程序從2-溴苯甲醛和1-(苯磺醯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-d]吡啶製備實驗例6.4。
按照實驗例6.1的程序從2-溴苯甲醛和N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-喹唑啉-4-胺製備實驗例6.5。
按照實驗例6.1的程序從2-溴-5-甲醛基噻唑和N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-喹唑啉-4-胺製備實驗例6.6。
按照實驗例6.1的程序從4-溴-2-甲醛基噻唑和N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-喹唑啉-4-胺製備實驗例6.7。
按照實驗例6.1的程序從2-溴-4-甲醛基噻唑和N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-喹唑啉-4-胺製備實驗例6.8。
按照實驗例6.1的程序從2-溴-4-甲醛基噻唑和N-環丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-喹唑啉-4-胺製備實驗例6.9。
按照實驗例6.2的程序從2-溴-5-甲醛基噻唑和1-(苯磺醯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-d]吡啶製備實驗例6.10。
按照實驗例6.2的程序從4-溴-2-甲醛基噻唑和1-(苯磺醯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-d]吡啶製備實驗例6.11。
按照實驗例6.2的程序從2-溴-4-甲醛基噻唑和1-(苯磺醯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-d]吡啶製備實驗例6.12。
按照實驗例6.2的程序從5-溴-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶和2-[(2-溴-噻唑-4-甲基)-氨基]-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺製備實驗例6.13。
按照實驗例6.1的程序從4-溴-2-噻吩甲醛和(2,4-二甲氧基苄基)-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺製備實驗例6.14。
按照實驗例6.2的程序從4-溴-2-噻吩甲醛和1-(苯磺醯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-d]吡啶製備實驗例6.15。
步驟一：(噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成：在含有1.14克(噻唑-2-基)甲基氨(thiazol-2-ylmethanamine)(10毫莫耳)的10毫升四氫呋喃溶液中，緩慢的加入920毫克碳酸氫鈉(11毫莫耳，1.1當量)和2.18克二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)(10毫莫耳，1.05當量)，得到的混合物在室溫下繳拌兩小時，反應經過短程(short path)矽膠管柱的純化，得到2.05克(噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(產率96%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 215.1，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 1.47(s,9H),4.64(d,2H),5.39(s,1H),7.28(d,1H),7.71(d,1H)。
步驟二：(5-溴噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成：室溫下，將2克(噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(9.5毫莫耳)，1.78克n-溴代丁二醯亞胺(10毫莫耳，1.1當量)的混合物在20毫升二甲基甲醯胺中攪拌兩小時，反應用乙酸乙酯稀釋後用水清洗三次，有機相經硫酸鎂乾燥後在真空中濃縮，殘留物質經矽膠管柱層析的純化得到2.24克所需的產物(產率80%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 293，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.57(s,1H),5.39(s,1H),4.55(d,2H),1.47(s,9H)。
步驟三：(5-(4-(DI-BOC-氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成：在氮氣下，燒瓶中置入2.35克di-Boc-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-喹唑啉-4-胺(5毫莫耳)，1.46克(5-溴噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(5毫莫耳，1.0當量)，5.0毫升2M碳酸鉀(2當量)和210毫克含二氯甲烷[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀化合物(1：1)(0.25毫莫耳，0.05當量)。加入30毫升的1,4-二氧六環將反應加熱到90℃兩小時之後冷卻到室溫，移除溶劑後的殘留物質用管柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯=4:1)得到1.5克產物(產率55%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+)：558.2，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 9.25(s,1H),8.15(s,2H),8.01(d,2H),5.39(s,1H),4.68(d,2H),1.50(s,9H),1.36(s,18H)。
步驟四：6-(2-(氨甲基)噻唑-5-基)-喹唑啉-4-胺(7.1a)的合成：將含有1.5克(5-(4-(DI-BOC-氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2.7毫莫耳)的30毫升二氯甲烷/三氟醋酸(1:1)溶液，於室溫下攪拌三十分鐘，移除掉溶劑後將殘留物質溶於水中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液後產生白色固體，過濾後得到690毫克所需的產物(產率100%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 258，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 9.89(s,2H),8.85(s,1H),8.75(d,1H),8.68(s,2H),8.45(s,1H),8.37-8.40(m,1H),7.88(d,1H),4.56(s,2H)。
實驗例7-1：2-(((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻唑-2-基)甲氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺的合成：將含有258毫克6-(2-(氨甲基)噻唑-5-基)-喹唑啉-4-胺(1毫莫耳)，210毫克2-氯-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺(0.75毫莫耳，0.75當量)和2毫升含有160毫克碳酸氫鈉(2毫莫耳，2.0當量)的1-戊醇混合物在130℃攪拌18小時，將溶劑移除後，殘留物質經過高效液相層析儀純化後得到35毫克的產物(產率8%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 504.1，1H NMR(400 MHz,CD3OD/CDCl3)δ: 8.39(s,2H),8.22(dd,1H),8.06(s,1H),7.95-7.98(m,2H),7.73(d,1H),7.14-7.25(m,3H),6.69-6.71(m,1H),5.02(s,2H),4.52(s,2H)。
按照實驗例7.1的程序從1-(噻吩-2-基)乙胺製備實驗例7.2。
按照實驗例7.1合成6-(2-(氨甲基)噻唑-5-基)-喹唑啉-4-胺(7.1a)相同的程序製備6-(5-(氨甲基)噻吩-2-基)-喹唑啉-4-胺(7.1b)。
按照實驗例7.1的程序從6-(5-(氨甲基)噻吩-2-基)-喹唑啉-4-胺和2-氯-N-(3,4-二氟苄基)-5-氟煙醯胺製備實驗例7.3.1。
實驗例7.3.2的合成方式類似於實驗例7.3.1。
製備2-氯-N-(3,4-二氟苄基)-4-甲氧基煙醯胺用來合成實驗例7.4。
將含有1.1克2-氯-4-碘煙酸酯(5毫莫耳)，255毫克氫氧化鋰(10.5毫莫耳，3.0當量)的混合物溶在33毫升甲醇/水(10:1)中，於70℃攪拌6小時，冷卻到室溫後，將溶液的PH值調整到6，濃縮後溶於甲醇/二氯甲烷(1：5)中，過濾後將濾液濃縮後得到粗產物為酸性，不需要進一步的純化。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 284。
在含有890毫克上述產物(3.2毫莫耳)的50毫升無水二甲基甲醯胺溶液，將830毫克N,N-二異丙基乙胺(6.4毫莫耳，2.0當量)一次加入，將反應混合物於室溫下攪拌十分鐘，然後加入456毫克2,6-二氟苯基氨(dFBnNH2)(3.2毫莫耳，1.0當量)、2.4克2-(7-氮雜-1H-苯並三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(6.4毫莫耳，2.0當量)，反應混合物於室溫下攪拌十八小時，反應結束後，移除掉溶劑得到的殘留物以管柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯=4:1)得到2-氯-N-(3,4-二氟苄基)-4-碘煙醯胺(1克，產率78%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 409.0。
含有500毫克2-氯-N-(3,4-二氟苄基)-4-碘煙醯胺(1.2毫莫耳)和65毫克甲醇鈉(1.2毫莫耳，1.0當量)的15毫升甲醇混合物於70℃攪拌18小時，移除掉溶劑得到的殘留物以管柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯=2:1)得到所需產物，2-氯-N-(3,4-二氟苄基)-4-甲氧基煙醯胺(188毫克，產率50%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 313.0，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 9.32(t,1H),8.10(d,1H),7.98(d,1H),7.13-7.17(m,3H),4.51(d,2H)。
用類似的方法製備2-氯-N-(3,4-二氟苄基)-4-乙氧基煙醯胺。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 327.1。
按照實驗例7.1的程序從6-(5-(氨甲基)噻吩-2-基)-喹唑啉-4-胺(7.1b)和2-氯-N-(3,4-二氟苄基)-4-甲氧基煙醯胺製備實驗例7.4。
按照實驗例7.1的程序從6-(5-(氨甲基)噻吩-2-基)-喹唑啉-4-胺(7.1b)和2-氯-N-(3,4-二氟苄基)-4-乙氧基煙醯胺製備實驗例7.5。
按照實驗例7.1的程序從6-(5-(氨甲基)噻吩-2-基)-喹唑啉-4-胺(7.1b)和(S)-2-氯-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-甲氧基煙醯胺製備實驗例7.6。
按照實驗例7.1的程序從6-(5-(氨甲基)噻吩-2-基)-喹唑啉-4-胺(7.1b)和(S)-2-氯-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-乙氧基煙醯胺製備實驗例7.7。
製備5-氯-3-(3,4-二氟苄基)吡咯並[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮用來合成實驗例7.8。
將1克2-氯-N-(3,4-二氟苄基)-4-碘煙醯胺(2.46毫莫耳),0.62克對甲氧基苄胺(3.7毫莫耳)和1.6克碳酸銫(4.9毫莫耳)的混合物在1,4-二氧陸環中，於90℃攪拌四小時，移除掉溶劑得到的殘留物以管柱層析法純化得到所需產物，2-氯-N-(3,4-二氟苄基)-4-(4-甲氧基苄基)煙醯胺(690毫克，產率67.5%)。分析結果為：MS(M+H+): 418.1。
在含有690毫克上述產物(1.65毫莫耳)的50毫升三氟醋酸溶液，於室溫下攪拌兩小時，移除掉溶劑後將殘留物質溶於水中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液後產生白色固體，過濾後得到4-氨基-2-氯-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺(290毫克，產率59.2%)。分析結果為：MS(M+H+): 298.1。
將290毫克4-氨基-2-氯-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺(0.974毫莫耳)溶在50毫升N，N-二甲基甲醯胺二甲縮醛/乙酸酐(1:4)，於120℃下攪拌過夜，移除掉溶劑得到的殘留物以矽膠純化後得到產物，5-氯-3-(3,4-二氟苄基)吡咯並[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(150毫克，產率50%)。分析結果為：MS(M+H+): 308.0。
按照實驗例7.1的程序從6-(5-(氨甲基)噻吩-2-基)-喹唑啉-4-胺(7.1b)和5-氯-3-(3,4-二氟苄基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮製備實驗例7.8。
按照實驗例7.1的程序從6-(5-(氨甲基)噻吩-2-基)-喹唑啉-4-胺(7.1b)和(S)-5-氯-3-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮製備實驗例7.9。
實驗例7.10-7.16的合成方式類似於實驗例7.1。
按照實驗例7.1的程序從6-(5-(氨甲基)噻吩-2-基)-喹唑啉-4-胺(7.1b)和5,6-二氯-3-(3,4-二氟苄基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮製備實驗例7.17。
根據製備5-氯-3-(3,4-二氟苄基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮相同的程序從4-氨基-2,6-二氯煙酸製備5,7-二氯-3-(3,4-二氟苄基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(參考：Jang,M.,et. al,Tetrahedron Letters(2006),47(50),8917)。
含有4克2-氯-4-碘煙酸酯(12.87毫莫耳)的50毫升二甲基甲醯胺溶液，加入3.6克氰乙酸叔丁酯(25.75毫莫耳，2當量)，7.1克碳酸鉀(51.5毫莫耳，4當量)和13毫克碘化亞銅(0.1毫莫耳，0.01當量)，將溶液於50℃攪拌過夜，移除掉溶劑得到的殘留物以矽膠管柱純化後得到產物，4-(2-叔丁氧基-1-氰基-2-氧代乙基)-2-氯烟酸甲酯(2.8克，產率66%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 311.1，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.56(d,1H),7.54(d,1H),5.13(s,1H),3.99(s,3H),1.48(s,9H)。
將0.8克4-(2-叔丁氧基-1-氰基-2-氧代乙基)-2-氯烟酸甲酯(2.6毫莫耳)置於一燒瓶中，加入5毫升二氯甲烷和2毫升三氟醋酸，將溶液於室溫下攪拌六小時，移除掉溶劑得到的殘留物以管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化後得到產物，2-氯-4-(氰甲基)烟酸甲酯(370毫克，產率64%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 211.0，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ: 8.51(d,1H),7.46(d,2H),4.03(s,3H),3.86(s,2H)。
含有0.35克2-氯-4-(氰甲基)烟酸甲酯(1.66毫莫耳)的50毫升乙醇溶液，加入0.07克5%的鈀/碳催化劑(2當量)和0.2毫升的濃鹽酸，在室溫下導入一大氣壓的氫氣五小時，當薄層色層分析(TLC)顯示起始物完全消失後，經由矽藻土過濾掉催化劑並移除溶劑，將殘留物質溶於30毫升飽合碳酸氫鈉水溶液，於室溫下攪拌一小時，用LC-MSS追蹤反應，反應完成後用150毫升二氯甲烷萃取三次，將有機相濃縮後以矽膠管柱純化後得到所需產物，8-氯-3,4-二氫-2,7-萘啶-1(2H)-酮(2.8克，產率66%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 183.0，1H NMR(400 MHz,CDCl3)8.46(d,1H),7.15(d,1H),6.79(s,1H),3.55(m,2H),δ: 3.01(t,2H)。
含有0.2克8-氯-3,4-二氫-2,7-萘啶-1(2H)-酮(1.1毫莫耳)的10毫升二甲基甲醯胺溶液，加入100毫克50%的氫化鈉(2.2毫莫耳，2.0當量)，於室溫下持續攪拌15分鐘，接著加入0.274克4-溴甲基-1,2-二氟苯(1.3毫莫耳，1.2當量)，當薄層色層分析(TLC)顯示反應完全後，將混合物倒入100毫升冰水中，用200毫升二氯甲烷萃取，將有機相濃縮後用矽膠純化得到純的產物，8-氯-2-(3,4-二氟苄基)-3,4-二氫-2,7-萘啶-1(2H)-酮(0.12克，產率35.5%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+):309，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 2.93(t,2H),3.52(t,2H),4.71(s,2H),7.08-7.19(m,4 H),6.79(s,1H),8.37(d,1H)。
按照實驗例7.1的程序從6-(5-(氨甲基)噻吩-2-基)-喹唑啉-4-胺(7.1b)和8-氯-2-(3,4-二氟苄基)-3,4-二氫-2,7-萘啶-1(2H)-酮製備實驗例7.18。
4-氯-2-(3,4-二氟苄基)-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮的合成：
含有2.0克2-氯-4-碘烟酸甲酯(6.7毫莫耳)，0.60克氰化亞銅(6.7毫莫耳)和10毫升N-甲基咯烷酮(NMP)的混合物加熱到130℃五小時，降溫後用50毫升乙酸乙酯稀釋，將混合物過濾並且減壓濃縮，殘留物質溶於25毫升乙酸乙酯後用10毫升氨水清洗兩次，硫酸鎂乾燥後濃縮，殘留物質用矽膠管柱層析法純化(動態相：乙酸乙酯：石油醚=3%~5%)，得到所需的產物，2-氯-4-氰烟酸甲酯，白色固體(1.0克，5.1毫莫耳，產率56%)。分析結果為：ESI-MS(M+H)+: 197.0，1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.65(d,1H),7.57(d,1H),4.075(s,3H)。
常壓下，392毫克2-氯-4-氰烟酸甲酯(2毫莫耳)在含有150毫克10%鈀/碳摧化劑的25毫升無水甲醇中進行36小時的氫化反應，將摧化劑過濾掉之後抽乾溶劑得到4-(氨甲基)-2-氯烟酸甲酯，淡黃色固體(0.472克，產率100%)。分析結果為：ESI-MS(M-35)+: 201.0。
在含有420毫克4-(氨甲基)-2-氯烟酸甲酯(1.78毫莫耳)和379毫克3,4-二氟苯甲醛(2.67毫莫耳，1.5當量)的二氯甲烷溶液，緩慢的加入751毫克三乙醯氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)(3.56毫莫耳，2.0當量)，然後加入325毫克醋酸(5.34毫莫耳，3.0當量)並攪拌到迴流15小時，薄層色層分析(TLC)顯示反應完全後，移除有機溶劑得到粗產物，經過矽膠管柱的純化得到4-氯-2-(3,4-二氟苄基)-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(240毫克，產率45.9%)。分析結果為：ESI-MS(M+H)+: 294.9，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.53(d,1H),7.34(m,1H),7.13-7.26(m,2H)7.09(m,1H),4.75(s,2H),4.29(s,2H)。
按照實驗例7.1的程序從6-(5-(氨甲基)噻吩-2-基)-喹唑啉-4-胺(7.1b)和4-氯-2-(3,4-二氟苄基)-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮製備實驗例7.19。
實驗例7.20：4-((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-2-(3,4-二氟苄基)-1-亞甲基-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮的合成：
氮氣系統下，將426毫克三甲基矽乙炔(4.4毫莫耳)加入含有1.2克2-氯-N-(3,4-二氟苄基)-4-碘煙醯胺(2.9毫莫耳)，51毫克二氯雙(三苯基磷酸)鈀(II)(0.073毫莫耳)和55毫克碘化亞銅(0.29毫莫耳)在N,N-二異丙基乙胺的50毫升二甲基甲醯胺溶液，於室溫下攪拌三小時，收集沉澱物並用乙酸乙酯清洗，將濾液減壓濃縮，殘留物質溶於200毫升乙酸乙酯，用200毫升的水和200毫升鹽水清洗，有機相用硫酸鎂乾燥後經過減壓濃縮，殘留物質溶真空下蒸餾得到2-氯-N-(3,4-二氟苄基)-4-((三甲基矽基)乙炔基)煙醯胺(650毫克，產率60%)。分析結果為：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ: 9.07(t,1H) 8.26(d,1H),7.36(d,1H),7.20-7.27(m,2H),7.06-7.07(br,1H),4.28-4.29(d,2H),0.00(s,9H)。
將650毫克2-氯-N-(3,4-二氟苄基)-4-((三甲基矽基)乙炔基)煙醯胺(1.7毫莫耳)，660毫克6-(5-(氨甲基)噻唑-2-基)-喹唑啉-4-胺(7.1b)(2.6毫莫耳，1.5當量)和1.1克碳酸銫(3.4毫莫耳，2當量)在1毫升戊醇的混合物，於130℃攪拌16小時，移除掉溶劑，殘留物質用製備型液相層析儀(乙腈/水0.05%三氟醋酸)的純化得到4-((5-(4-氨基-6-喹唑啉)-2-噻吩)甲基)氨基)-2-(3,4-二氟苄基)-1-亞甲基-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(實驗例7.20)(70毫克，產率6%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 527.14，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 9.86(bs,1H),9.76(bs,1H),8.80(s,1H),8.61(s,1H),8.36(d,1H),8.29(d,1H),7.79(d,1H),7.57-7.52(m,2H),7.41-7.36(m,2H),7.17-7.12(m,3H),5.57(s,1H),5.52(s,1H),4.91(br,4H)。
按照實驗例7.1的程序從6-(5-(氨甲基)噻吩-2-基)-喹唑啉-4-胺(7.1b)和(S)-2-氯-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-5-碘煙醯胺製備實驗例7.21.1。分析結果為：LCMS: RT 1.60 min.。
實驗例7.21.2的製備方式類似於實驗例7.21.1。
實驗例7.22.1：2-({[5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基]甲基}氨基)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-(甲磺醯基)吡啶-3-甲醯胺的合成：將含有150.0毫克2-{[5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-甲基]氨基}-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-碘-煙醯胺(實驗例7.14，0.23毫莫耳)的2毫升二甲基亞碸溶液於一燒瓶中除氣十分鐘，加入含有159毫克甲磺酸鈉鹽(1.566毫莫耳)、21.34毫克L-脯氨酸鈉鹽(0.16毫莫耳，參考：W. Zhu;J. Org. Chem.,2005,70(7),pp 2696-2700)和11.86毫克碘化亞銅(0.006毫莫耳)的混合物，將反應混合物持續除氣五分鐘然後加熱到95℃過夜，用30毫升乙酸乙酯稀釋反應溶液並用水清洗五次，將有機相分離後用硫酸鎂乾燥，活性碳去色，過濾後將濾液濃縮，粗產物經過高效液相層析儀純化後得到淡黃色的粉體(實驗例7.22.1)(36.7毫克，TFA salt，產率26%)。分析結果為：LCMS: RT 1.45min.，MH+ 595.30，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.83(br. s.,2H),9.41(t,J=6.15 Hz,1H),9.21(d,J=7.53 Hz,1H),8.72-8.89(m,1H),8.66(d,J=2.26 Hz,1H),8.60(d,J=1.51 Hz,1H),8.52(d,J=2.26 Hz,1H),8.26(dd,J=1.63,8.66 Hz,1H),7.77(d,J=8.78 Hz,1H),7.54(d,J=3.76 Hz,1H),7.28-7.50(m,2H),7.23(ddd,J=2.26,4.27,6.27 Hz,1H),7.13(d,J=3.76 Hz,1H),5.11(quin,J=7.03 Hz,1H),4.91(d,2H),3.24(s,3H),1.49(d,J=7.03 Hz,3H)。
製備實驗例7.22.2的方式類似於實驗例7.22.1。
實驗例7.23.1：6-((5-(4-氨基-6-喹唑啉)-2-噻吩)甲基)氨基)-5-(3,4-二氟苄基氨基甲醯基)菸鹼酸的合成：氮氣系統下，將含有1.0克2-{[5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-甲基]氨基}-N-(3,4-二氟苄基)-5-碘-煙醯胺(實驗例8.3)(1.59毫莫耳)，1.11毫升三乙基胺(8.0毫莫耳)和60毫克二氯雙(三苯基磷酸)鈀(II)(0.08毫莫耳)的50毫升甲醇與20毫升二甲基亞碸(0.2莫耳)懸浮溶液除氣十分鐘，通入一氧化碳氣體，將混合物攪拌加熱到70℃過夜並維持一氧化碳氣體的壓力在100psi。冷卻後，以200毫升乙酸乙酯稀釋後用水清洗五次，將有機層乾燥並濃縮，粗產物的純化是經由正己烷/二氯甲烷溶液沉澱出產物，6-((5-(4-氨基-6-喹唑啉)-2-噻吩)甲基)氨基)-5-(3,4-二氟苄基氨基甲醯基)烟酸甲酯(0.66克，從NMR中判定約有~10%的不純物三苯基氧膦，在液相層析/質譜儀中不純物的吸收峰和產物相重疊)，直接使用不需要進一步的純化。分析結果為：LCMS: RT 1.49 min.，MH+ 561.30.。
將1.0克6-((5-(4-氨基-6-喹唑啉)-2-噻吩)甲基)氨基)-5-(3,4-二氟苄基氨基甲醯基)烟酸甲酯(1.8毫莫耳)溶在100毫升四氫呋喃中攪拌，加入40毫升1.0M氫氧化鋰(0.04莫耳)水溶液，反應在室溫下攪拌過夜，將反應混合物降溫到0℃，用2N鹽酸酸化，濃縮到乾，將粗產物重新溶在二氯甲烷/甲醇溶劑中並過濾，將濾液濃縮得到0.69克標題化合物(實驗例7.23.1)(產率71%)，直接用在下一個步驟不需要進一步的純化。小部分的固體產物用高效液相層析儀純化後得到淡黃色的粉體用於測試。分析結果為：LCMS: RT 1.35 min.，MH+ 547.20，HPLC，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ12.82(br. s.,1H),9.79(br. s.,2H),9.24-9.55(m,2H),8.69-8.91(m,2H),8.57(dd,J=1.88,16.44 Hz,2H),8.27(dd,J=2.01,8.78 Hz,1H),7.75(d,J=8.78 Hz,1H),7.54(d,J=3.51 Hz,1H),7.27-7.48(m,2H),7.04-7.27(m,2H),4.93(d,J=5.77 Hz,2H),4.41(d,J=5.77 Hz,2H)。
實驗例7.23.2的製備方式類似於實驗例7.23.1。
實驗例7.24.1：2-({[5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基]甲基}氨基)-N~3~-(3,4-二氟苄基)吡啶-3,5-二甲醯胺的合成：室溫下，將100毫克6-((5-(4-氨基-6-喹唑啉)-2-噻吩)甲基)氨基)-5-(3,4-二氟苄基氨基甲醯基)煙酸(實驗例7.23.1)(0.18毫莫耳)，118毫克2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.31莫耳)和0.0956毫升N,N-二異丙基乙胺(0.549毫莫耳)溶在1毫升二甲基甲醯胺中攪拌一小時，加入3.66毫升0.5M氨水(1.8毫莫耳)的二氧陸環溶液，混合物在室溫下攪拌過夜，乙酸乙酯稀釋後用清水清洗五次，將有機層乾燥並濃縮，將粗產物用高效液相層析儀純化後得到所需的三氟醋酸鹽類產物(37毫克，產率37%)。分析結果為：LCMS: RT 1.25 min.，MH+546.20，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.68(br. s.,2H),9.27(t,J=5.77 Hz,1H),9.13(t,J=5.90 Hz,1H),8.69-8.87(m,2H),8.59(s,1H),8.50(d,J=2.26 Hz,1H),8.26(dd,J=1.76,8.78 Hz,1H),7.76(d,J=8.78 Hz,2H),7.54(d,J=3.76 Hz,1H),7.23-7.47(m,3H),7.09-7.23(m,2H),4.91(d,J=5.77 Hz,2H),4.43(d,J=5.52 Hz,2H)。
實驗例7.24.2-7.24.6的製備方式類似於實驗例7.24.1
實驗例7.25：(S)-5-(((5-(4-氨基-6-喹唑啉)-2-噻吩)甲基)氨基)-3-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-氧代-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-8-腈的合成
在含有3.1克(S)-4-氨基-2-氯-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)煙醯胺(10毫莫耳)的醋酸溶液加入3.2克溴(20毫莫耳)，反應降到0℃之前先在室溫下攪拌三十分鐘，用氨水調整PH值到10，用200毫升乙酸乙酯萃取，200毫升的水清洗三次，蒸乾溶劑後得到(S)-4-氨基-5-溴-2-氯-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)煙醯胺，棕色固體(2.88克，產率74%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 392.0，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.16(s,1H),7.26-7.13(m,3H),6.64(d,1H),6.07(br,2H),5.27-5.22(m,1H),1.59(d,3H)。
在含有1.3克(S)-4-氨基-5-溴-2-氯-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)煙醯胺(3.3毫莫耳),0.75克2-噻吩甲胺(6.6毫莫耳)的10毫升正戊醇溶液，加入1.4克碳酸氫鈉(16.45毫莫耳)，反應加熱到130℃十六個小時，將溶劑移除後的殘留物用矽膠純化(石油醚：乙酸乙酯=3:1)得到(S)-4-氨基-5-溴-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-2-(噻吩-2-甲氨基)煙醯胺，白色固體(1.1克，產率71%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 467.1，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.00(s,1H),7.22(d,1H),7.10-7.07(m,2H),7.00-6.96(m,3H),6.75(d,1H),5.81(s,2H),5.34-5.29(m,1H),5.19-5.16(m,1H),4.69(AB,2H),1.48(d,3H)。
在含有1.1克(S)-4-氨基-5-溴-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-2-(噻吩-2-甲基胺)煙醯胺(2.3毫莫耳)的20毫升二甲基甲醯胺/二氯甲烷溶液，加熱到120℃三十分鐘，將溶劑移除後的殘留物用矽膠純化(石油醚：乙酸乙酯=3:1)得到(S)-8-溴-3-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-5-(噻吩-2-甲氨基)吡咯並[3,4-c]嘧啶-4(3H)-酮，白色固體(180毫克，產率46%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 479，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 9.10(m,1H),8.47(s,1H),8.08(s,1H),7.21-7.14(m,3H),7.06-7.05(m,2H),6.98-6.95(m,1H),6.12(q,1H),4.93-4.90(m,2H),1.79(d,3H)。
含有480毫克(S)-8-溴-3-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-5-(噻吩-2-甲氨基)吡咯並[3,4-c]嘧啶-4(3H)-酮(1毫莫耳)，450毫克氰化亞銅(5毫莫耳)，500毫克三乙基胺(2毫莫耳)和4毫克含二氯甲烷[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀化合物(1：1)(0.05毫莫耳)混合物的10毫升二甲基甲醯胺溶液，於氮氣下加熱到120℃兩小時，將溶劑移除後的殘留物用矽膠純化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得到(S)--3-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-氧代基-5-(噻吩-2-甲氨基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-8-腈，白色固體(200毫克，產率48%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 423.9，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 9.55(m,1H),8.61(s,1H),8.16(s,1H),7.33-7.21(m,3H),7.12-7.11(m,2H),6.97(t,1H),6.11(q,1H),5.01(d,2H),1.81(d,3H)。
將110毫克n-溴代丁二醯亞胺(0.6毫莫耳)加入含有170毫克(S)--3-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-氧代基-5-(噻吩-2-甲氨基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-8-腈(0.4毫莫耳)的10毫升二甲基甲醯胺溶液，反應在室溫下攪拌十六個小時，將反應混合物濃縮後直接用在下一個步驟，不需要進一步的純化。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 503.9。
含有上述120毫克粗產物(0.24毫莫耳)，130毫克6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)喹唑啉-4-胺(0.48毫莫耳)，0.2毫升2M碳酸鉀溶液和10毫克含二氯甲烷[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀化合物(1：1)(0.012毫莫耳)混合物的5毫升二氯甲烷溶液，於氮氣下在80℃攪拌一小時，溶液冷卻到室溫，將溶劑移除後的殘留物用製備型液相層析儀(0.05%三氟醋酸/水：甲醇=3：1)純化得到(S)-5-(((5-(4-氨基-6-喹唑啉)-2-噻吩)甲基)氨基)-3-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-氧代基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-8-腈(實驗例7.25)，白色固體(12毫克，產率5%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 567.0，1H NMR(400 MHz,CDCl3/DMSO-d 6 )δ: 9.78(m,1H),8.79(s,1H),8.75(s,1H),8.64(s,1H),8.55(d,1H),8.16(dd,1H),7.73(d,1H),7.53-7.52(m,2H),7.44-7.41(m,1H),7.26-7.25(m,1H),7.16-7.12(m,2H),7.00(s,1H),5.91(q,1H),4.99(d,2H),1.83(d,3H)。
在一反應瓶中加入含有100毫克2-氯-5-碘烟酸(0.3528毫莫耳)的2毫升二氯甲烷(30毫莫耳)，接著加入89.6 μL之草醯氯,(1.06毫莫耳)，在此溶液中再加入40 μL之二甲基甲醯胺(0.5毫莫耳)，於室溫下攪拌一小時，在真空中移除掉溶劑，得到粗的醯氯混合物接著加入3.79毫升吡啶(46.9毫莫耳)和83.5 μL之3,4-二氟苄基胺(0.706毫莫耳)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，在真空中移除掉溶劑，得到粗的反應混合物用碳酸氫鈉水溶液清洗，乙酸乙酯萃取，硫酸鎂乾燥後在真空中移除掉溶劑，得到的粗產物直接用在下一個步驟，不需要進一步的純化。分析結果為：LC-MS(安捷倫460,酸性法): RT: 1.5 min.，ES(+) MS m/e 409(M+1)。
取上述140毫克2-氯-N-(3,4-二氟苄基)-5-碘煙醯胺(0.00034莫耳)，132毫克(5-溴-2-噻吩基)甲胺(0.000685莫耳)，450毫克碳酸銫(0.0014莫耳)和2.00毫升1,4-二氧六環(0.02565莫耳)，將反應混合物加熱到130℃並且攪拌過夜，得到粗的反應混合物用碳酸氫鈉水溶液清洗，乙酸乙酯萃取，硫酸鎂乾燥後在真空中移除掉溶劑，用乙酸乙酯加在正己烷的梯度沖提(0->100%)來純化粗產物，收集到82毫克純化過的2-(((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-碘-煙醯胺(產率42%)。分析結果為：LC-MS(安捷倫460,酸性法): RT: 2.2 min.，ES(+) MS m/e 564(M+1)。
按照實驗例6.1的程序從2-(((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-碘-煙醯胺和N-(2,4-二甲氧基苯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)喹唑啉-4-胺製備實驗例8.1.1。分析結果為：LC-MS(安捷倫460,酸性法): RT: 1.4 min.。
實驗例8.1.2-8.1.3的製備方式類似於實驗例8.1.1。
按照實驗例6.1的程序從2-(((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-硝基-煙醯胺和N-(2,4-二甲氧基苯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)喹唑啉-4-胺製備實驗例8.2。分析結果為：LC-MS(安捷倫460,酸性法): RT: 1.3 min.。
按照實驗例6.1的程序從2-(((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-碘-煙醯胺和N-(2,4-二甲氧基苯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)喹唑啉-4-胺製備實驗例8.3。分析結果為：LC-MS(安捷倫460,酸性法): RT: 1.4 min.。
實驗例8.4：2-({[5-(4-氨基-6-喹唑啉)-2-噻吩]甲基}氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-氨基吡啶-3-甲醯胺的合成：在一圓底瓶中加入100毫克2-{[5-(4-氨基-6-喹唑啉)-2-噻吩甲基]氨基}-N-(3,4-二氟苄基)-5-硝基-煙醯胺(0.002毫莫耳)，於其中再加入40毫克10%的鈀碳催化劑(1:9，鈀：碳黑)(0.004莫耳)、2毫升的甲醇(0.049莫耳)和2毫升乙酸乙酯(0.020莫耳)(由於溶解性較差)，將粗反應混合物除氣後用充填氫氣(back flushed with hydrogen)，反應於氫氣下在室溫攪拌一小時，將粗反應混合物過濾後在真空中移除掉溶劑，用高效液相層析儀純化後得到所需的三氟醋酸鹽類，收集17.3毫克固態黃色粉體(產率18%)。分析結果為：LC-MS(安捷倫460，酸性法)：RT: 1.0 min.，MS m/e 518.3(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ9.74(br. s.,2H),9.22(t,J=5.85 Hz,1H),8.77-8.83(m,1H),8.61(d,J=1.89 Hz,1H),8.48(br. s.,1H),8.26(dd,J=1.89,8.69 Hz,1H),8.05(d,J=2.27 Hz,1H),7.77(dd,J=3.40,5.67 Hz,2H),7.51-7.57(m,1H).7.26-7,47(m,2H),7.09-7.20(m,2H),4.81(s,2H),4.42(d,J=5.67 Hz,2H)。
實驗例8.5.1：5-(乙醯氨基)-2-({[5-(4-氨基-6-喹唑啉)-2-噻吩]甲基}氨基)-N-(3,4-二氟苄基)吡啶-3-甲醯胺的合成：含有50.000毫克5-氨基-2-{[5-(4-氨基-6-喹唑啉)-2-噻吩甲基]氨基}-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺(9.6608×10-5莫耳)和3.0毫升四氫呋喃(0.037莫耳)的溶液，於0℃下攪拌並逐滴的加入8.2429 μL之乙醯氯(1.1593×10-4莫耳)和13.465 μL之三乙基胺(9.6608×10-5莫耳)，將反應混合物緩慢的加熱到室溫並且攪拌一小時，在真空中移除掉溶劑，得到粗反應混合物溶於二甲基亞碸，用高效液相層析儀純化後得到所需的三氟醋酸鹽類，收集20.7毫克固態黃色粉體(產率38%)。分析結果為：LC-MS(安捷倫460,酸性法): RT: 1.10 min.，MS m/e 560.3(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ9.81(s,3H),9.14(t,J=6.04 Hz,1H),8.80(s,1H),8.60(d,J=1.89 Hz,1H),8.48(br. s.,1H),8.24-8.31(m,2H),8.15(d,J=2.27 Hz,1H),7.76(d,J=9.06 Hz,1H),7.54(d,J=3.78 Hz,1H),7.28-7.45(m,2H),7.07-7.20(m,2H),4.83(d,J=4.15 Hz,2H),4.40(d,J=5.67 Hz,2H),2.03(s,3H)。
實驗例8.5.2-8.5.8的製備方式類似於實驗例8.5.1。
實驗例8.6.1：2-({[5-(4-氨基-6-喹唑啉)-2-噻吩]甲基}氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-[甲磺醯氨基]吡啶-3-甲醯胺的合成：含有60.0毫克5-氨基-2-{[5-(4-氨基-6-喹唑啉)-2-噻吩甲基]氨基}-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺(0.000116莫耳)和7.4310毫升二氯甲烷(0.11593莫耳)的溶液，於0℃下攪拌並逐滴的加入50.0 μL之甲基磺醯氯(0.000646莫耳)和120 μL之N,N-二異丙基乙胺(0.00069莫耳)，將反應混合物緩慢的加熱到室溫並且攪拌過夜，在真空中移除掉溶劑，得到粗反應混合物溶於二甲基亞碸，用高效液相層析儀純化後得到所需的三氟醋酸鹽類，收集13.8毫克固態黃色粉體(產率20%)。分析結果為：LC-MS(安捷倫460,酸性法): RT: 1.2 min.，MS m/e 596.3(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ9.87(br. s.,1H),9.72-9.83(m,1H),9.30(s,1H),9.24(t,J=5.85 Hz,1H),8.80(s,1H),8.76(t,J=6.04 Hz,1H),8.61(d,J=1.51 Hz,1H),8.27(dd,J=1.89,8.69 Hz,1H),8.13(d,J=2.64 Hz,1H),7.92(d,J=2.27 Hz,1H),7.77(d,J=8.69 Hz,1H),7.52-7.59(m,1H),7.30-7.47(m,2H),7.08-7.22(m,2H),4.85(d,J=4.15 Hz,2H),4.43(d,J=5.67 Hz,2H),2.98(s,3H)。
實驗例8.6.2-8.6.19的製備方式類似於實驗例8.6.1。
2-氯-5-(氯磺醯基)烟酸乙酯的合成：在一燒瓶中，將3.18克2-氧代基-5-磺基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(12.9毫莫耳)在18.77毫升亞硫醯氯(257.3毫莫耳)和0.1毫升二甲基甲醯胺的溶液中攪拌成漿態(slurried)，反應加熱到迴流(90℃)兩小時，在真空中移除掉亞硫醯氯，加入甲苯(三次)可利用共同蒸發的方式移除掉殘留的亞硫醯氯，得到的粗產物是黃色油狀物並直接用在下一步驟沒有經過進一步的純化。分析結果為：LCMS: RT: 1.60 min.，MH+284.00。
2-氯-5-(N-甲基氨基磺醯基)烟酸乙酯的合成：將含有0.50克2-氯-5-氯磺醯基-烟酸乙酯(1.76毫莫耳)的10毫升乙酸乙酯溶液，在0℃下緩慢加入0.79毫升含有2.0M甲基胺的四氫呋喃(1.58毫莫耳)和0.66毫升三乙基胺(4.75毫莫耳)，反應在0℃下攪拌30分鐘，在真空下移除掉溶劑，將有機層分離、乾燥並濃縮，粗產物經過的全自動快速色層分離純化系統純化(ISCO)得到白色固體的標題化合物(0.29克，產率66%)。分析結果為：LCMS: RT 1.19 min.，MH+279.10，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ8.07(d,J=2.51 Hz,1H);7.73(d,J=2.51 Hz,1H);3,64(q,J=7.03 Hz,2H);1.80(s,3H);0.61(t,3H)。
2-(((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-5-(N-甲基氨基磺醯基)烟酸乙酯的合成：將含有0.28克2-氯-5-氯磺醯基-烟酸乙酯(1.0毫莫耳)的8毫升1,4-二氧六環溶液，加入(5-溴噻吩-2-基)甲胺；0.41克溴化氫(1.51毫莫耳)和0.28毫升三乙基胺(2.0毫莫耳)，反應在80℃攪拌一小時，冷卻後，加入乙酸乙酯，溶液用鹽水和水清洗，然後將有機層分離、乾燥並濃縮，得到的粗產物(0.22克，從HPLC和LCMS判斷純度約~90%)直接用在下一步驟，沒有經過進一步的純化。分析結果為：LCMS: RT 1.76 min.，MH+ 434.10。
2-(((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-5-(N-甲基氨基磺醯基)烟酸的合成：含有0.22克2-[5-溴噻吩-2-甲基)氨基)-5-甲基氨基磺醯基-烟酸乙酯(0.51毫莫耳)的10毫升四氫呋喃溶液，加入1.52毫升1.0M的氫氧化鋰(1.52毫莫耳)水溶液，反應在室溫下攪拌過夜，在真空下移除掉溶劑，將殘留物質冷卻到0℃，用鹽酸酸化到PH=1，將得到的沉澱物過濾並且用冰水清洗，將粗產物溶於二氯甲烷中用酸化的鹽水溶液清洗，然後將有機層分離、乾燥並濃縮，得到所需的產物，白色固體(153毫克，產率74%)，直接用在下一步驟，沒有經過進一步的純化。分析結果為：HPLC(ACN/水10/90至90/10): 1.417 min.。
2-(((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-(N-甲基氨基磺醯基)煙醯胺的合成：將含有0.12克2-[(5-溴噻吩-2-甲基)氨基]-5-甲基氨基磺醯基-烟酸(0.30毫莫耳)、0.22毫升N,N-二異丙基乙胺(1.26毫莫耳)和206.8毫克(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.54毫莫耳)的5毫升二甲基甲醯胺溶液，在室溫下攪拌15分鐘，接著加入0.06毫升3,4-二氟苄胺(0.50毫莫耳)，反應在室溫下攪拌1小時，用乙酸乙酯稀釋後用鹽水清洗兩次、水清洗三次，將有機層分離、乾燥並濃縮，將粗產物溶在二氯甲烷/正己烷溶劑中沉澱出54毫克(34%)所需要的產物，淡黃色粉體。分析結果為：LCMS: RT 1.86 min.，MH+531.10，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.55-8.65(m,1H),8.23(d,J=2.26 Hz,1H),7.09-7.32(m,3H),6.88-6.96(m,1H),6.84(d,J=3.76 Hz,1H),4.49(s,2H),2.56(s,3H)。
實驗例8.7.1：2-(((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-(N-甲基氨基磺醯基)煙醯胺的合成：含有38毫克6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-4-氨基-喹唑啉(0.14毫莫耳)和50毫克2-[(5-溴噻吩-2-甲基)氨基]-N-(3,4-二氟苄基)-5-甲基氨基磺醯基-煙醯胺(0.09毫莫耳)的1.0毫升的二甲基亞碸溶液，加入9毫克含二氯甲烷[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀化合物(1：1)(0.01毫莫耳)和0.24毫升1.2M的飽和碳酸氫鈉(0.28毫莫耳)水溶液，於氮氣下除氣5分鐘，封管之後用微波加熱到90℃10分鐘，反應用乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液處理後，收集有機層用硫酸鎂乾燥並濃縮，用高效液相層析儀純化後得到所需的三氟醋酸鹽類產物(13.8毫克，產率20%)。分析結果為：LCMS: RT 1.25 min.，MH+ 596.20，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.77(br.,s,2H),9.48(t,J=5.77 Hz,1H),9.35(t,J=6.02 Hz,1H),8.79(s,1H),8.60(d,J=1.76 Hz,1H),8.56(d,J=2.26 Hz,1H),8.33(d,J=2.26 Hz,1H),8.27(dd,J=2.01,8.78 Hz,1H),7.76(d,J=8.78 Hz,1H),7.55(d,J=3.76 Hz,1H),7.32-7.45(m,2H),7.29(q,J=4.94 Hz,1H),7.10-7.22(m,2H),4.92(d,J=6.02 Hz,2H),4.43(d,J=5.77 Hz,2H)。
實驗例8.7.2-8.7.13的製備方式類似於實驗例8.7.1。
實驗例8.8.1：2-(((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-5-氰基-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺的合成：在一反應瓶中，加入90毫克2-(((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-碘煙醯胺(0.143毫莫耳)，28毫克氰化鋅(0.24毫莫耳)，24.4毫克含二氯甲烷[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀化合物(1：1)(0.0299毫莫耳)和5毫升氮-甲基四氫吡咯酮(50毫莫耳)，將粗反應混合物通入氮氣，反應用300瓦的功率微波到140℃持續三十分鐘，粗反應混合物用乙酸乙酯稀釋後過濾，濾液用鹽水清洗，乙酸乙酯萃取，硫酸鈉乾燥後在真空下移除溶劑，用高效液相層析儀純化後得到所需的三氟醋酸鹽類產物，收集到43.0毫克固態黃色粉體(產率56%)。分析結果為：LC-MS(安捷倫460,酸性法): RT: 1.3 min.，MS m/e 528.3(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ9.67(s,2H),9.40-9.48(m,1H),9.24-9.34(m,J=5.29 Hz,1H),8.77(s,1H),8.66(d,J=1.89 Hz,1H),8.59(s,1d),8.44(d,J=1.89 Hz,1H),8.25(d,J=8.69 Hz,1H),7.76(d,J=8.69 Hz,1H),7.54(d,J=3.78 Hz,1H),7.31-7.49(m,2H),7.09-7.24(m,2H),4.92(d,J=5.29 Hz,2H),4.43(d,J=5.29 Hz,2H)。
實驗例8.8.2-8.8.3的製備方式類似於實驗例8.8.1。
實驗例8.8.4：2-((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-(氧雜環丁-3-基)煙醯胺的合成。
將含有400毫克2-((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-碘煙醯胺(0.6毫莫耳)、180毫克雙戊醯二硼(0.70毫莫耳)以及12毫升二甲基甲醯胺的混合物除氣10分鐘，接著加入52毫克含二氯甲烷[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀化合物(1：1)(0.064毫莫耳)和187毫克醋酸鉀(1.91毫莫耳)，另外在除氣5分鐘，反應用微波加熱到90℃持續二十分鐘，液相層析/質譜儀顯示沒有起始物的殘留，粗產物用乙酸乙酯稀釋後再以飽和碳酸氫鈉溶液清洗，將有機層分離、硫酸鎂乾燥、過濾，將濾液濃縮，得到的粗產物經過的全自動快速色層分離純化系統純化(ISCO)(乙酸乙酯/正己烷，梯度)得到125毫克中間體。取60毫克中間體(0.1毫莫耳)溶在2毫升1,4-二氧六環，除氣10分鐘後，於氮氣下加入8毫克雙(三環己基膦)鈀(0.01毫莫耳)接著加入176毫克3-碘氧雜環丁烷(0.955毫莫耳)，此混合物用微波加熱到120℃持續二十分鐘，用乙酸乙酯稀釋後，用鹽水清洗然後用水清洗，將有機相乾燥、過濾並濃縮，粗產物經高效液相層析儀純化後得到2-((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-(氧雜環丁-3-基)煙醯胺，淡黃色粉體(5.5毫克，純度~90%)。分析結果為：LCMS: RT 1.06 min.，MH+ 559.20，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 9.27(t,J=5.77 Hz,1 H) 8.80(s,2 H) 8.59(s,1 H) 8.21-8.32(m,2 H) 8.18(d,J=2.26 Hz,1 H) 7.76(d,J=8.78 Hz,1H) 7.53(d,J=3.51 Hz,1 H) 7.30-7.46(m,2 H) 7.06-7.23(m,2 H) 4.79-4.94(m,4 H) 4.68(t,J=6.53 Hz,2 H) 4.36-4.50(m,2 H) 4.22(d,J=8.03 Hz,1 H)。
按照實驗例6.1的程序從2-(((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-溴煙醯胺和N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)喹唑啉-4-胺製備實驗例8.9。
實驗例8.10：2-(((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-乙炔煙醯胺的合成：於氮氣下，一反應瓶中置入101.3毫克2-({[5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基]甲基}氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-溴吡啶-3-甲醯胺(0.1732毫莫耳)，39.3毫克四(三苯基膦)鈀(0).(0.0340毫莫耳)和16.4毫克碘化亞銅(0.0861毫莫耳)，接著加入3.8毫升乙腈、98.5 μL之三甲基矽基乙炔(0.697毫莫耳)和72.8 μL之三乙基胺(0.523毫莫耳)，在微波反應器中將反應加熱到130℃持續二十分鐘。再加入24毫克[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀和多一點的24 μL之三甲基矽基乙炔，將反應再加熱三十分鐘，反應完全後，用乙酸乙酯稀釋再以飽和碳酸氫鈉溶液，水和鹽水清洗，最後把有機相用硫酸鎂乾燥、蒸乾，經快速管柱層析(0-10%甲醇：二氯甲烷)的純化得到68.2毫克2-(((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-((三甲矽烷基)乙炔基)煙醯胺，棕色固體(產率65%)。分析結果為：ES(+)MS m/e=599.3(M+1)，1H NMR(300 MHz,CDCl3): 8.72(t,J=5.4 Hz,1H),8.54(s,1H),8.39(d,J=2.1 Hz,1H),7.90(s,2H),7.82-7.75(m,2H),7.19(d,J=3.6 Hz,1H),7.03(t,J=5.4 Hz,1H),6.95(d,J=3.6 Hz,1H),6.88-6.78(m,2H),6.69(tt,J=9.0;2.2 Hz,1H),6.26(br s,2H),4.85(d,J=5.7 Hz,2H),4.53(d,J=5.4 Hz,2H),0.23(s,9H)。
將68.2毫克2-(((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-((三甲矽烷基)乙炔基)煙醯胺(0.114毫莫耳)溶在1.00毫升的甲醇中，加入46.8毫克碳酸鉀(0.399毫莫耳)，將反應在室溫下攪拌3小時，接著用乙酸乙酯稀釋再以碳酸氫鈉水溶液，水和鹽水清洗，有機相用硫酸鎂乾燥、蒸乾，經快速管柱層析(0-10%甲醇：二氯甲烷)的純化得到所需要的產物，收集到40.3毫克米黃色粉體。分析結果為：ES(+) MS m/e=527.3(M+1)，1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ: 8.35-8.31(m,3H),8.04(s,1H),8.03(dd,J=9.6;2.1 Hz,1H),7.68(d,J=8.7 Hz,1H),7.38(d,J=3.9 Hz,1H),7.04(d,J=3.9 Hz,1H),6.98-6.89(m,2H),6.80(tt,J=9.1;2.3 Hz,1H),4.89(s,2H),4.50(s,2H),3.49(s,1H)。
實驗例8.11：2-({[5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基]甲基}氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-乙基吡啶-3-甲醯胺的合成：將40.3毫克2-(((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-乙炔煙醯胺(0.0765毫莫耳)，16毫克重量比為10%的鈀碳催化劑(0.076毫莫耳)結合在一起，除去空氣後，注入氫氣，加入1.50毫升的甲醇，將反應在室溫下攪拌過夜，在多加入25毫克鈀碳催化劑接著將反應加熱到40℃持續2小時。反應用甲醇稀釋，矽藻土過濾，蒸乾後用製備型-反向-高效液相層析儀純化後收集到13.1毫克黃色粉體(產率32%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=529.3(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ: 9.86(br s,1H),9.77(br s,1H),9.16(t,J=5.6 Hz,1H),8.80(s,1H),8.68(t,J=6.0 Hz,1H),8.60(d,J=1.5 Hz,1H),8.27(dd,J=8.7;1.5 Hz,1H),8.12(d,J=1.8 Hz,1H),7.97(d,J=1.8 Hz,1H),7.76(d,J=8.7 Hz,1H),7.54(d,J=3.6 Hz,1H),7.16-7.06(m,2H),7.06-6.97(m,2H),4.84(d,J=3.9 Hz,2H),4.46(d,J=5.7 Hz,2H),1.19(t,J=7.5 Hz,3H)。
實驗例8.12.1：2-(((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-(三氟甲基)煙醯胺的合成：將含有300.0毫克2-氨基-5-三氟甲基煙酸(1.46毫莫耳)、0.5毫升N,N-二異丙基乙胺(2.92毫莫耳)和608.7毫克(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.60毫莫耳)的5毫升二甲基甲醯胺溶液，於室溫下攪拌15分鐘。加入0.1722毫升(1.46毫莫耳)，反應在室溫下攪拌1小時，反應混合物用乙酸乙酯稀釋後以鹽水清洗、水清洗五次，將有機層分離、乾燥並濃縮，將粗產物溶在二氯甲烷/正己烷溶劑中沉澱出365毫克(75%)所需要的產物，白色粉體。分析結果為：LCMS: RT 1.36 min.，MH+ 332.10，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.23(t,J=5.52 Hz,1H),8.41(d,J=1.51 Hz,1H),8.30(d,J=2.26 Hz,1H),7.79(br. s.,2H),7.28-7.45(m,2H),7.18(ddd,J=2.26,3.83,5.96 Hz,1H),4.43(d,J=5.77 Hz,2H)。
在含有200.00毫克2-氨基-N-(3,4-二氟苄基)-5-(三氟甲基)煙醯胺(0.60毫莫耳)的7毫升三氟甲基苯的懸浮溶液中，加入232毫克2-溴-5-溴甲基噻吩(0.91毫莫耳)，反應用微波加熱到135℃持續1小時，反應混合物用乙酸乙酯稀釋後以飽和碳酸鈉溶液清洗然後用水清洗，將有機層分離、乾燥並濃縮，粗產物用高效液相層析儀純化，接著用碳酸氫鈉水溶液中和後得到所需要淡黃色的固體產物(113毫克，37%)。分析結果為：LCMS: RT 2.15 min.，MH+506.10，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.34(t,J=5.77 Hz,7H),9.23(t,J=5.90 Hz,1H),8.50-8.61(m,1H),8.34(s,1H),7.30-7.45(m,2H),7.11-7.23(m,1H),7.03(d,J=3.77 Hz,1H),6.88(d,J=3.76 Hz,1H),4.77(d,J=6.02 Hz,2H),4.43(d,J=5.77 Hz,2H)。
將含有64毫克6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)喹唑啉-4-胺(0.24毫莫耳)和100.00毫克(0.20毫莫耳)的2毫升二甲基亞碸(0.03毫莫耳)溶液，加入20毫克含二氯甲烷[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀化合物(1：1)(0.02毫莫耳)和0.3毫升1.2M飽和碳酸氫鈉(0.0004毫莫耳)水溶液，用氮氣除氣5分鐘，封管後用微波加熱到90℃持續十分鐘，反應用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液處理後，收集有機層用硫酸鎂乾燥，粗產物用高效液相層析儀純化得到所需的三氟醋酸鹽類產物，(48.6毫克，56%)。分析結果為：LCMS: RT 1.44 min.，MH+ 571.20，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.70(br. s.,2H),9.23-9.46(m,2H),8.79(s,1H),8.59(dd,J=1.51,7.03 Hz,2H),8.38(d,J=2.01 Hz,1H),8.27(dd,J=2.01,8.78 Hz,1H),7.76(d,J=8.78 Hz,1H),7.54(d,J=3.76 Hz,1H),7.29-7.47(m,2H),7.07-7.24(m,2H),4.92(d,J=5.77 Hz,2H),4.44(d,J=5.52 Hz,2H)。
實驗例8.12.2-8.12.8的製備方式類似於實驗例8.12.1。
實驗例8.13：2-({[5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基]甲基}氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-(1-甲基乙烯基)吡啶-3-甲醯胺的合成
將48.3毫克2-({[5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基]甲基}氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-溴吡啶-3-甲醯胺(0.0831毫莫耳)，93.7 μL之異丙烯基硼酸頻哪醇酯(0.24毫莫耳)和10.1毫克含二氯甲烷[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀化合物(1：1)(0.0124毫莫耳)在34.7 μL之三乙基胺(0.249毫莫耳)和0.65毫升乙腈中攪拌，反應在微波反應器中加熱到130℃持續5分鐘，接著150℃持續十分鐘。將混合物用矽藻土過濾後用乙酸乙酯和二氯甲烷清洗，將濾液抽乾後用高效液相層析儀純化並且冷凍乾燥，收集到2.3毫克黃色粉體(5.1%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=543.2(M+1)。
2-氯-N-(3,4-二氟苄基)喹啉-3-甲醯胺的合成，實驗例8.14.1的中間體：在含有1.0克2-氯-喹啉-3-羧酸(0.0048毫莫耳)和1.7毫升N,N-二異丙基乙胺(0.0096毫莫耳)的20毫升二甲基甲醯胺溶液，加入2.7克(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.0072莫耳)後攪拌15分鐘，接著加入630 μL之3,4-二氟苄胺(0.0053毫莫耳)並攪拌一小時。液相層析/質譜儀顯示反應完全後，用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液處理，硫酸鎂乾燥，經矽膠管柱以0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷溶劑純化後得到所需要的產物(0.4克，20%)。
2-(((5-溴溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)喹啉-3-甲醯胺的合成，實驗例8.14.1的中間體：在含有0.25克2-氯-N-(3,4-二氟苄基)喹啉-3-甲醯胺(0.00075莫耳)，0.29克(5-溴噻吩-2-基)甲胺(0.0015莫耳)和500毫克碳酸銫(0.002毫莫耳)的10毫升二甲基甲醯胺(0.2莫耳)混合物，用250瓦的功率將反應微波到120℃持續一小時。液相層析/質譜儀顯示大部分形成所需要的產物後，用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液處理，硫酸鎂乾燥並濃縮，經矽膠管柱以0-75%乙酸乙酯在正己烷溶劑純化後得到所需要的黃綠色固體產物(0.18克，49%)。分析結果為：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.07-8.14(m,1H),7.97(d,J=5.02 Hz,1H),7.67(dd,J=6.90,8.34 Hz,1H),7.47-7.60(m,2H),6.98-7.17(m,4H),6.80(d,J=3.70 Hz,1H),6.74(d,J=3.64 Hz,1H),6.42-6.56(m,1H),4.80(d,J=5.40 Hz,2H),4.50(d,J=5.84 Hz,2H)。
按照實驗例6.1的程序從2-(((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)喹啉-3-甲醯胺和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)喹唑啉-4-胺製備實驗例8.14.1
實驗例8.14.2-8.14.4的製備方式類似於實驗例8.14.1
2-氯-N-(3,4-二氟苄基)-6,7-二氫-5H-環戊並[b]吡啶-3-甲醯胺的合成，實驗例8.15.1的中間體：將1克5埃的分子篩(Aldrich)加熱三分鐘後充填氮氣並降溫到室溫，直到液相層析/質譜儀顯示反應完全後，將反應混合物濃縮，經矽膠管柱以二氯甲烷溶劑純化後得到所需要的白色固體產物，然後將其溶回去20毫升二氯甲烷並且加入1200毫升3,4-二氟苄胺(0.01毫莫耳)，接著加入含有0.5克四氯化鋯(0.002毫莫耳)的5毫升乙腈(0.1莫耳)溶液並攪拌一小時，液相層析/質譜儀顯示完全轉換成所需要的產物後，混合物用乙酸乙酯稀釋，經矽膠蛋糕(silica gel cake)過濾，以乙酸乙酯清洗，濃縮後得到所需要的白色固體產物(0.9克，50%)。分析結果為：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.26(s,0H),7.13-7.20(m,1H),7.01-7.09(m,IH),6.84-7.01(m,2H),4.69(d,J=5.90 Hz,2H),3.04(t,J=7.78 Hz,2H),2.96(t,J=7.59 Hz,2H),可參考A. Myers,J. Am. Chem. Soc.,2006,128,16406。
2-(((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-6,7-二氫-5H-環戊並[b]吡啶-3-甲醯胺的合成，實驗例8.15.1的中間體：和製備2-(((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)喹啉-3-甲醯胺相同的程序。分析結果為：1H NMR(400 MHz,CD3OD) d 8.16(s,1H),7.06-7.15(m,2H),6.96(d,J=3.76 Hz,1H),6.94-7.05(m,1H),6.88(dt,J=1.00,3.72 Hz,1H),4.88(s,4H),4.72-4.84(m,2H),4.55(s,2H),3.32-3.36(m,1H),3.26-3.32(m,1H),3.05(t,J=7.72 Hz,2H),2.85-2.92(m,2H),2.15-2.28(m,2H),0.00(s,1H)，MH+: 478.1/480.1。
按照實驗例6.1的程序從2-(((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-6,7-二氫-5H-環戊並[b]吡啶-3-甲醯胺和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)喹唑啉-4-胺製備實驗例8.15.1
實驗例8.15.2的製備方式類似於實驗例8.15.1。
N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-硝基喹唑啉-4-胺的合成：將4.745克(E)-N‘-(2-氰基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲醯胺(0.02174莫耳)和4.00克2,4-二甲氧基苄胺(0.0239莫耳)在21.8毫升醋酸(0.383莫耳)中攪拌並且加熱到迴流持續一小時，反應變成均勻相之後接著緩緩的形成沉澱物，將反應降溫到室溫，過濾，濾液用醋酸和乙酸乙酯清洗然後在高真空下抽乾，收集到3.745克黃色粉體(20%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=341.1(M+1)，1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ9.47(d,J=2.64 Hz,1H),9.26(t,J=5.29 Hz,1H),8.58(s,1H),8.48(dd,J=2.45,9.25 Hz,1H),7.83(d,J=9.06 Hz,1H),7.15(d,J=8.31 Hz,1H),6.59(d,J=2.27 Hz,1H),6.46(dd,J=2.27,8.31 Hz,1H),4.67(d,J=5.29 Hz,2H),3.82(s,3H),3.74(s,3H)。
N4-(2,4-二甲氧基苄基)喹唑啉-4,6-二胺的合成：將102.3毫克N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(0.3006毫莫耳)、285毫克二氯化錫(1.49毫莫耳)和3.00毫升乙醇(51.4毫莫耳)結合在一密封管中並且加熱到80℃持續1.5小時，冷卻到室溫後用5毫升1N的氫氧化鉀抑制反應，加入3毫升二氯甲烷和2毫升的水並且激烈攪拌過夜，混合物用30毫升水稀釋後以二氯甲烷萃取兩次，將有機相用硫酸鎂乾燥後，過濾抽乾並且用快速管柱層析純化(0-10%甲醇；二氯甲烷，矽膠)，收集到57.1毫克橘色殘留物(61%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=311.2(M+1)，1H NMR(300 MHz,CDCl3): 8.47(s,1H),7.45(d,J=95.4 Hz,1H),7.17(d,J=61.5 Hz,1H),7.05(dd,J=8.9;2.6 Hz,1H),6.65(d,J=99.6 Hz,1H),6.47(d,J=7.2 Hz,1H),6.44(dd,J=8.3;2.2 Hz,1H),6.32(br s,1H),4.45(d,J=177.6 Hz,2H),3.86(s,3H),3.79(s,3H),2.86(br s,2H)。
6-疊氮基-N-(2,4-二甲氧基苄基)喹唑啉-4-胺的合成：將144.9毫克N4-(2,4-二甲氧基苄基)喹唑啉-4,6-二胺(0.4669毫莫耳)在567 μL之甲醇(14.0毫莫耳)中攪拌，接著加入7..4毫升1.0M鹽酸(7.4毫莫耳)水溶液，反應在0℃下攪拌15分鐘，再逐滴加入1.3毫升1.8M的亞硝酸鈉(7.4毫莫耳)水溶液並且攪拌30分鐘，最後將3.59毫升1.3M的疊氮化鈉(4.67毫莫耳)水溶液分兩次加入，反應變成黏稠狀，加入0.3毫升乙腈後在0℃下攪拌一小時。後來將反應加熱到室溫並額外攪拌兩小時接著用碳酸氫鈉水溶液抑制之，反應用75毫升乙酸乙酯萃取三次，硫酸鎂乾燥後，抽乾並且用快速管柱層析純化(0-100%乙酸乙酯；正己烷)，收集到126.7毫克黃色粉體(81%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=337.2(M+1)，1H NMR(300 MHz,CDCl3): 8.61(s,1H),7.82(d,J=8.7 Hz,1H),7.37(dd,J=8.8;2.5 Hz,1H),7.31(d,J=2.4 Hz,1H),7.27(d,J=8.4 Hz,1H),6.55(br tr,J=6 Hz,1H),6.48-6.40(m,2H),4.78(d,J=5.1 Hz,2H),3.85(s,3H),3.78(s,3H)。
N-(3,4-二氟苄基)-2-(丙-2-炔氨基)煙醯胺的合成：將199.8毫克2-氯-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺(0.7068毫莫耳)和0.46克碳酸銫(1.4毫莫耳)在2.8毫升1,4-二氧六環(36毫莫耳)中攪拌，加入193.9 μL之炔丙胺(2.827毫莫耳)並且在80℃攪拌過夜，後來加入30毫升的水並且用30毫升乙酸乙酯萃取三次，有機萃取物用硫酸鎂乾燥後，抽乾並且用快速管柱層析純化(0-100%乙酸乙酯;正己烷)，收集到92.3毫克黃色固體(43%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=302.2(M+1)，1H NMR(300 MHz,CDCl3): 10.79(br s,1H),8.20(dd,J=7.2;0.9 Hz,1H),8.02(dd,J=6.9;1.2 Hz,1H),7.39(d,J=0.9 Hz,1H),7.26-7.19(m,1H),7.15-7.07(m,2H),7.01(t,J=7.0 Hz,1H),4.72(d,J=6.0 Hz,2H),2.51(d,J=0.9 Hz,3H)。
N-(3,4-二氟苄基)-2-((1-(4-(2,4-二甲氧苄氨基)喹唑啉-6-基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲氨基)煙醯胺的合成：將45.9毫克N-(3,4-二氟苄基)-2-(丙-2-炔氨基)煙醯胺(0.152毫莫耳)、52.2毫克6-疊氮基-N-(2,4-二甲氧基苄基)喹唑啉-4-胺(0.155毫莫耳)在1.0毫升水(55.5毫莫耳)和1.0毫升第三丁醇(10.4毫莫耳)溶劑中攪拌，加入52.2毫克抗壞血酸鈉(0.155毫莫耳)接著加入38.1 μL之0.2M硫酸銅(0.00762毫莫耳)水溶液，反應再室溫下攪拌兩小時，接著用4毫升(1：1=水：第三丁醇)稀釋後再加熱到60℃持續一小時，反應冷卻到室溫用175毫升乙酸乙酯稀釋，用75毫升1：1=氯化銨(飽和水溶液)/氫氧化鈉(1N水溶液)、75毫升碳酸氫鈉水溶液和75毫升顏水清洗，有機相用硫酸鎂乾燥後抽乾得到粉體，用二氯甲烷將粉體磨碎後再加入乙酸乙酯會得到米白色粉體(67.2毫克)。分析結果為：ES(+) MS m/e=638.4(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 ): 9.11(t,J=5.5 Hz,1H),8.86(d,J=2.4 Hz,1H),8.79(t,J=5.3 Hz,1H),8.69(t,J=5.3 Hz,1H),8.63(s,1H),8.49(s,1H),8.29(dd,J=9.0;2.1 Hz,1H),8.23(dd,J=5.1;1.5 Hz,1H),8.04(dd,J=7.9;1.9 Hz,1H),7.86(d,J=9.0 Hz,1H),7.43-7.31(m,2H),7.16(br s,1H),7.16(d,J=8.4 Hz,1H),6.66(dd,J=7.8;4.8 Hz,1H),6.59(d,J=2.4 Hz,1H),6.46(dd,J=8.2;2.3 Hz,1H),4.77(d,J=5.7 Hz,2H),4.67(d,J=4.8 Hz,2H),4.41(d,J=5.7 Hz,2H),3.82(s,3H),3.73(s,3H)。
實驗例9.1：2-((1-(4-氨基喹唑啉-6-基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺的合成：將67.3毫克N-(3,4-二氟苄基)-2-((1-(4-(2,4-二甲氧苄氨基)喹唑啉-6-基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲氨基)煙醯胺(0.106毫莫耳)溶於3.00毫升三氟醋酸，加熱到60℃持續三小時，反應冷卻到室溫用二氯甲烷稀釋，緩慢滴加飽和碳酸鈉溶液來中和反應並伴隨激烈的攪拌，在混合物中加入75毫升的乙酸乙酯並且用碳酸氫鈉水溶液清洗兩次，鹽水清洗一次，有機相用硫酸鎂乾燥後，抽乾並且用製備型-反向高效液相層析儀純化，收集到36.9毫克白色粉體。分析結果為：ES(+) MS m/e=488.3(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO): 9.90(br s,1H),9.83(br s,1H),9.17(s,1H),8.97(s,1H),8.88(s,2H),8.66(s,1H),8.56(d,J=8.7 Hz,1H),8.23(d,J=3.0 Hz,1H),8.08(d,J=7.5 Hz,1H),7.96(d,J=8.7 Hz,1H),7.46-7.29(m,2H),7.17(br s,1H),6.69(t,J=5.8 Hz,1H),4.81(s,2H),4.42(d,J=4.5 Hz,2H)。
實驗例9.2的製備方式類似於實驗例9.1。
3-((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)吡嗪-2-羧酸甲酯的合成：將3.690毫克3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯(24.10毫莫耳)、13.302毫克5-溴噻吩-2-甲醛(69.627毫莫耳)在87.2毫升二氯甲烷溶劑中攪拌，加入2.60毫升醋酸(45.7毫莫耳)，預繳拌15分鐘，接著加入14.53克三乙醯氧基硼氫化鈉(68.56毫莫耳)後在室溫下攪拌過夜，從高效液相層析質譜儀中顯示有些許醛類的存在，再加入一當量三乙醯氧基硼氫化鈉，並持續攪拌反應24小時。用30毫升1M鹽酸抑制反應，激烈攪拌30分鐘，再用碳酸氫鈉中和。反應用乙酸乙酯萃取再用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水清洗，硫酸鎂乾燥後抽乾，將混合物用快速管柱層析純化(0-25%乙酸乙酯；正己烷)，收集到1.612克白色固體。分析結果為：ES(+) MS m/e=328.0(M+1)。
3-((5-(4-(2,4-二甲氧苄氨基)喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)吡嗪-2-羧酸甲酯的合成：將1.612克3-((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)吡嗪-2-羧酸甲酯(4.912毫莫耳)，2.681克(2,4-二甲氧苄基)-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)喹唑啉-4-基]胺(6.363毫莫耳)和320毫克含二氯甲烷[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀化合物(1：1)(0.39毫莫耳)在48.9毫升1,4-二氧六環(626毫莫耳)中攪拌，加入7.84毫升碳酸鈉(14,7毫莫耳)水溶液並加熱到100℃，反應用高效液相層析質譜儀追蹤，1.5小時後顯示反應完全，反應冷卻到室溫，乙酸乙酯稀釋後用矽藻土過濾、抽乾，用快速管柱層析純化(0-5%甲醇；二氯甲烷)，收集到2.002克棕色非晶型固體。分析結果為：ES(+) MS m/e=543.3(M+1)。
3-((5-(4-(2,4-二甲氧苄氨基)喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)吡嗪-2-羧酸的合成：將270毫克3-((5-(4-(2,4-二甲氧苄氨基)喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)吡嗪-2-羧酸甲酯(0.498毫莫耳)在3.00毫升甲醇溶劑中攪拌，加入1.49毫升1.0M氫氧化鈉(1.49毫莫耳)水溶液，化合物並沒有溶解但仍然在40℃攪拌兩小時，超過時間則反應會固化，加入3毫升甲醇來幫助溶解度並且加熱到60℃持續一小時。加入氫氯酸來酸化再用過量的碳酸氫鈉鹼化，水相用乙酸乙酯萃取兩次，中合並加入乙酸乙酯(仍然有些許固體沒有溶解)，試著用水/氯化氫酸化，然而大部分的產物跑到水溶液相，用過量的碳酸氫鈉水溶液中和，加入300毫升的水和300毫升的乙酸乙酯，將兩相搖晃激烈並且過濾收集到138.5毫克淡黃色固體(53%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=529.3(M+1)。
實驗例10.1：3-((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)吡嗪-2-羧醯胺的合成：將88.6毫克3-((5-(4-(2,4-二甲氧苄氨基)喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)吡嗪-2-羧酸(0.168毫莫耳)、83.8毫克(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.220毫莫耳)溶在1.7毫升二甲基甲醯胺溶液，加入39.6 μL之3,4-二氟苄胺(0.335毫莫耳)，接著加入58.4 μL之N,N-二異丙基乙胺(0.335毫莫耳)，反應在室溫下攪拌1小時，加入75毫升乙酸乙酯並且用50毫升碳酸氫鈉水溶液清洗兩次，50毫升鹽水清洗，有機相用硫酸鎂乾燥後抽乾，用快速管柱層析純化(0-8%甲醇；二氯甲烷)，收集到120.9毫克N-(3,4-二氟苄基)-3-((5-(4-(2,4-二甲氧苄氨基)喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)吡嗪-2-羧醯胺，黃色粉體(110%，粗產物)。分析結果為：ES(+) MS m/e=654.3(M+1)。
將120.9毫克N-(3,4-二氟苄基)-3-((5-(4-(2,4-二甲氧苄氨基)喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)吡嗪-2-羧醯胺(0.1849毫莫耳)溶在2.0毫升三氟醋酸，於40℃下攪拌1.5小時，反應用2毫升二氯甲烷稀釋並且用飽和碳酸鈉水溶液緩慢的抑制之，加入75毫升乙酸乙酯並且用50毫升碳酸氫鈉水溶液清洗，50毫升鹽水清洗，有機相用硫酸鎂乾燥後抽乾，用快速管柱層析純化(0-8%甲醇；二氯甲烷)，收集到41.2毫克黃色粉體(44%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=504.2(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO): 9.49(t,J=6.1 Hz,1H),9.12(t,J=5.8 Hz,1H),8.40(d,J=1.8 Hz,1H),8.36(d,J=2.1 Hz,1H),8.34(s,1H),7.98(dd,J=8.7;1.8 Hz,1H),7.89(d,J=2.1 Hz,1H),7.84(br s,2H),7.64(d,J=8.7 Hz,1H),7.47(d,J=3.6 Hz,1H),7.42-7.31(m,2H),7.20-7.13(m,1H),7.10(d,J=3.6 Hz,1H),4.86(d,J=6.0 Hz,2H),4.42(d,J=6.0 Hz,2H)。
3-氨基-6-溴-N-(3,4-二氟苄基)吡嗪-2-羧醯胺的合成：將1.51克3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸(6.93毫莫耳)，30毫升二甲基甲醯胺，1.23毫升3,4-二氟苄胺(10.4毫莫耳)和2.40毫升N,N-二異丙基乙胺(13.8毫莫耳)結合在一起並且攪拌之，再分批2.89克(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(7.60毫莫耳)並攪拌兩小時，加入250毫升乙酸乙酯和150毫升的水，過濾，有機相用150毫升碳酸氫鈉水溶液清洗，50毫升鹽水清洗，用硫酸鎂乾燥後抽乾，用快速管柱層析純化(0-50%乙酸乙酯；正己烷)，收集到0.899克黃色粉體(38%)。分析結果為：1H NMR(300MHz,CDCl3)d=8.25(s,1H),8.04(br.s.,1H),7.24-7.00(m,3H),4.56(d,J=6.4 Hz,2H)。
6-溴-N-(3,4-二氟苄基)-3-氟吡嗪-2-羧醯胺的合成：秤重505毫克3-氨基-6-溴-N-(3,4-二氟苄基)吡嗪-2-羧醯胺(1.47毫莫耳)置入一聚丙烯材質的反應瓶中並且溶在4.5毫升氟化氫吡啶(65-70%，160毫莫耳)，在冰浴下降溫，加入113.7毫克亞硝酸鈉(1.648毫莫耳)，反應開始釋放出氣體並在0℃攪拌15分鐘接著加熱到室溫，額外再攪拌1小時，用高效液相層析質譜儀顯示反應完全後，加入冰塊抑制反應，加入75毫升乙酸乙酯用50毫升水清洗兩次，50毫升鹽水清洗，用硫酸鎂乾燥後抽乾，用快速管柱層析純化(0-30%乙酸乙酯；正己烷)。分析結果為：ES(+) MS m/e=346.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ: 8.48(d,J=1.4 Hz,1H),7.94(t,J=6.0 Hz,1H),7.03-7.24(m,3H),4.60(d,J=6.3 Hz,2H)。
實驗例10.2：3-({[5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-6-溴-N-(3,4-二氟苄基)吡嗪-2-羧醯胺的合成：將99.7毫克6-溴-N-(3,4-二氟苄基)-3-氟吡嗪-2-羧醯胺(0.288 毫莫耳)、90.5毫克6-(5-(氨甲基)噻吩-2-基)喹唑啉-4-胺(0.353毫莫耳)在3.00毫升1，4-二氧六環(0.383莫耳)和80.3 μL之三乙基胺(0.353毫莫耳)中攪拌，加熱到50℃持續一小時並且用高效液相層析質譜儀追蹤，加入75毫升乙酸乙酯用50毫升水清洗兩次，50毫升鹽水清洗，用硫酸鎂乾燥後抽乾，用快速管柱層析純化(0-10%甲醇；二氯甲烷)，收集到克139.3毫克黃色粉體(83%)。分析結果為：ES(+)MS m/e=582.2(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ=9.35(t,J=6.3 Hz,1 H),9.16(t,J=6.0 Hz,1 H),8.51(s,1 H),8.41(d,J=2.1 Hz,1 H),8.34(s,1 H),7.98(dd,J=2.0,8.7 Hz,1 H),7.83(br. s.,1 H),7.64(d,J=8.7 Hz,1 H),7.47(d,J=3.6 Hz,1 H),7.44-7.30(m,2 H),7.22-7.13(m,1 H),7.09(d,J=3.6 Hz,1 H),4.84(d,J=5.9 Hz,2 H),4.42(d,J=6.3 Hz,2 H)。
利用合成實驗例10.2相似的步驟從3-氨基-N-(3,4-二氟苄基)-6-苯基吡嗪-2-羧醯胺合成實驗例10.3。
3-氨基-N-(3,4-二氟苄基)-6-苯基吡嗪-2-羧醯胺的合成：將98.8毫克3-氨基-6-溴-N-(3,4-二氟苄基)吡嗪-2-羧醯胺(0.288毫莫耳)、72.5毫克苯硼酸(0.595毫莫耳)和23.5毫克含二氯甲烷[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀化合物(1：1)(0.0288毫莫耳)在2.96毫升二甲基甲醯胺(0.864毫莫耳)中攪拌，加入0.834毫升1.04M碳酸氫鈉(0.864毫莫耳)水溶液，在微波反應器中加熱到130℃持續5分鐘，反應用乙酸乙酯稀釋後以矽藻土過濾，有機相用50毫升水清洗兩次，50毫升鹽水清洗，用硫酸鎂乾燥後抽乾，用快速管柱層析純化(0-30%乙酸乙酯；正己烷)，收集到92.7毫克白色粉體(95%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=341.2(M+1)，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ: 8.68(s,1 H),8.41(t,J=6.4 Hz,1 H),8.19(d,J=6.4 Hz,1 H),7.90-7.79(m,2 H),7.61-7.34(m,4 H),7.26-7.03(m,3 H),4.62(d,J=6.4 Hz,2 H)。
利用合成實驗例10.2相似的步驟從3-氨基-6-異丙基-吡嗪-2-羧酸3,4-二氟苄醯胺合成實驗例10.4。
3-氨基-6-異丙基-吡嗪-2-羧酸3,4-二氟苄醯胺的合成：在一反應瓶中秤重加入106.4毫克3-氨基-6-異丙烯基-吡嗪-2-羧酸3,4-二氟苄醯胺(0.3497毫莫耳)，57.7毫克重量比為10%的鈀碳催化劑(0.0271毫莫耳)，重複抽氣/灌氫氣的步驟三次，加入3毫升甲醇並加熱到50℃持續1小時，反應用矽藻土過濾，乙酸乙酯清洗，蒸乾，純化(LCMS(安捷倫460,254nm):M+1=307.2＠1.59min.)，得到乾淨的粗產物並用於下一個步驟，收集到110.8毫克黃色固體。分析結果為：ES(+)MS m/e=307.2(M+1)，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.32(br. s.,1 H),8.10(s,1 H),7.23-7.03(m,3 H),4.59(d,J=6.4 Hz,2 H),2.98(spt,J=6.9 Hz,1 H),1.27(d,J=6.9 Hz,6 H)。
利用合成實驗例10.2類似的步驟從3-氨基-N-(3,4-二氟芐基)-6-(甲基乙烯基)吡嗪-2-羧醯胺合成實驗例10.5。
3-氨基-N-(3,4-二氟芐基)-6-(甲基乙烯基)吡嗪-2-羧醯胺的合成：將299.5毫克3-氨基-6-溴-N-(3，4-二氟芐基)-6-(甲基乙烯基)吡嗪-2-羧醯胺的合成(0.8728毫莫耳)、329毫升異丙烯基硼酸頻哪醇酯(1.75毫莫耳)和36.2毫克含二氯甲烷[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀化合物(1：1)(0.0443毫莫耳)在4.5毫升二甲基甲醯胺(58毫莫耳)中攪拌，加入2.528毫升1.04M碳酸氫鈉(2.618毫莫耳)水溶液，加熱到100℃持續2.5小時，反應用乙酸乙酯稀釋後以矽藻土過濾，有機相用50毫升水清洗兩次，50毫升鹽水清洗，用快速管柱層析純化(0-30%乙酸乙酯；正己烷)，收集到246毫克黃色粉體(93%)。
利用合成實驗例10.2類似的步驟從3-氟-6-((E)-丙基)吡嗪-2-羧酸3,4-二氟芐醯胺合成實驗例10.6。
3-氟-6-((E)-丙基)吡嗪-2-羧酸3,4-二氟芐醯胺的合成：將107.0毫克3-氨基-6-溴-N-(3,4-二氟芐基)-6-(甲基乙烯基)吡嗪-2-羧醯胺(0.3092毫莫耳)、48.4毫克異丙烯基硼酸頻哪醇酯(0.563毫莫耳)、13.3毫克含二氯甲烷[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀化合物(1：1)(0.0163毫莫耳)、3.00毫升1,4-二氧六環(38.4毫莫耳)以及129.3 μL之三乙基胺(0.9275毫莫耳)結合在一起並加熱到65℃持續1.5小時，，加入75毫升乙酸乙酯用75毫升水、75毫升碳酸氫鈉水溶液和75毫升鹽水清洗，用硫酸鎂乾燥後抽乾，用快速管柱層析純化(10-30%乙酸乙酯：正己烷，矽膠)，收集到90.3毫克米白色固體(95%)。分析結果為：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.30(d,J=1.6 Hz,1 H),8.18-7.92(m,1 H),7.26-7.05(m,3 H),6.81(dq,J=6.8,15.7 Hz,1 H),6.52(dq,J=1.7,15.7 Hz,1 H),4.62(d,J=6.3 Hz,2 H),1.98(dd,J=1.7,6.8 Hz,3 H)。
實驗例10.7的合成：3-({[5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基]甲基}氨基)-N-(3,4-二氟芐基)-6-丙基吡嗪-2-羧醯胺：將102.3毫克實驗例10.6(0.1882毫莫耳)，24.4毫克重量比為10%的鈀碳催化劑(0.0115毫莫耳)結合在一反應瓶中，抽氣後充填氫氣，加入2.00毫升甲醇和毫升1.00二氯甲烷，再氫氣下加熱60℃到持續四小時。加入第二份40毫克重量吡為10%的鈀碳催化劑後加熱過夜，反應用矽藻土過濾，抽乾，用快速管柱層析純化(0-6%甲醇；二氯甲烷)，收集到49.2毫克白色固體(48%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=546.3(M+1)，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.83(t,J=5.9 Hz,1 H),8.60(s,1 H),8.40(t,J=6.4 Hz,1 H),8.16(s,1 H),7.96(dd,J=1.9,8.7 Hz,1 H),7.88-7.79(m,2 H),7.24-6.97(m,5 H),5.98(br. s.,2 H),4.87(d,J=6.0 Hz,2 H),4.56(d,J=6.4 Hz,2 H),2.69-2.58(m,2 H),1.70(sxt,J=7.5 Hz,2 H),0.97(t,J=7.4 Hz,3 H)。
利用合成實驗例10.2類似的步驟從3-氟-6-(3-甲氧基-丙-2-炔基)吡嗪-2-羧酸[(S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基]醯胺合成實驗例10.8。
3-氟-6-(3-甲氧基-丙-2-炔基)吡嗪-2-羧酸[(S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基]醯胺的合成：將59.6毫克(S)-6-溴-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-3-氟吡嗪-2-羧醯胺(0.165毫莫耳)、13.6毫克含二氯甲烷[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀化合物(1：1)(0.0166毫莫耳)和4.8毫克碘化亞銅(0.025毫莫耳)在3.30毫升乙腈(63.2毫莫耳)、69.2 μL之三乙基胺(0.496毫莫耳)和55.9 μL之丙炔酸甲酯(0.662毫莫耳)中攪拌，將反應在微波反應器中加熱到130℃持續十分鐘，冷卻到室溫，反應用矽藻土過濾，乙酸乙酯清洗，蒸乾，用快速管柱層析純化(0-50%乙酸乙酯：正己烷，矽膠)，收集到38.3毫克略帶紅色的油狀物(66%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=350.2(M+1)，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.46(d,J=1.5 Hz,1 H),7.83(d,J=7.9 Hz,1 H),7.25-7.10(m,3 H),5.25(quin,J=7.2 Hz,1 H),4.38(s,2 H),3.49(s,3 H),1.61(d,J=7.2 Hz,3 H)。
利用合成實驗例10.2類似的步驟從3-氨基-6-氰基-吡嗪-2-羧酸[(S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基]醯胺合成實驗例10.9。
3-氨基-6-氰基-吡嗪-2-羧酸[(S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基]醯胺的合成：將200.5毫克(S)-3-氨基-6-溴-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)吡嗪-2-羧醯胺(0.5614毫莫耳)、136.6毫克氰化鋅(1.163毫莫耳)、48.4毫克異丙烯基硼酸頻哪醇酯(0.563毫莫耳)、47.9毫克含二氯甲烷[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀化合物(1：1)(0.0586毫莫耳)、4.0毫升氮-甲基四氫吡咯酮(42毫莫耳)結合在一起，在微波反應器中加熱到125℃持續15分鐘，反應溶在乙酸乙酯中並用矽藻土過濾，有機洗滌物用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水清洗，用硫酸鎂乾燥後抽乾，用快速管柱層析純化(0-25%乙酸乙酯：正己烷，矽膠)，部分蒸發產出106.3毫克白色粉體(62%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=304.1(M+1)，1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d) d 8.78(br. s.,1H),8.45(s,1H),7.94(d,J=7.18 Hz,1H),7.04-7.25(m,3H),5.80(br. s.,1H),5.15(quin,J=7.18 Hz,1H),1.61(d,J=6.80 Hz,3H)。
(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸叔丁酯的合成：在含有5克氰乙酸(0.059莫耳)和5.2克第三丁醇(0.07毫莫耳，1.2當量)的乙腈/甲醇(1：1)溶液，在0℃下分批加入12克N,N'-二環己基碳二亞胺(0.059莫耳，1.當量)並且攪拌20分鐘，將反應混合物過濾，有機層在真空濃縮器中濃縮，得到黃色油狀物經快速矽膠管柱層析純化後(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得到氰乙酸叔丁酯5.4克(產率：65%)。在含有13.5克氰乙酸叔丁酯(0.0957毫莫耳)的200毫升醋酸酐溶液中加入17克三乙氧基甲烷(0.115毫莫耳，1.2當量)，反應混合物加熱到迴流持續十五小時，再真空下移除掉溶劑得到紅色油狀物(16克，85%)。
3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯的合成：將15克的化合物(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸叔丁酯(76.14毫莫耳)和12.3克(E)-1-苯亞甲基-2-甲基肼(91.8毫莫耳，1.2當量)(參考：Y. Xia,JMC,1997,40,4372)溶在200毫升甲醇中，在室溫下攪拌三小時，加入5毫升濃鹽酸之後，將反應混合物迴流15個小時，最後的混合物用矽膠純化後得到5克產物(產率：33%)。分析結果為：MS(M+H+): 198.1。
3-((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-1-甲基-吡唑-4-甲酸叔丁酯的合成：在含有1.4克3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯(7.0毫莫耳)的5毫升甲醇溶液中，在室溫下加入1.6克5-溴噻吩-2-甲醛(8.4毫莫耳)，反應混合物加熱到迴流並攪拌十六小時，然後於室溫下加入10毫升甲醇和266硼氫化鈉毫克(7.0毫莫耳，1.0當量)，將反應混合物在室溫下攪拌兩小時，用旋轉蒸發移除掉溶劑，殘留物經矽膠純化後得到產物(1.3克，產率：49.4%)。分析結果為：MS(M+H+): 372.0。
3-((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟芐基)-1-甲基-吡唑-4-羧醯胺的合成：在含有1.3克3-((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-1-甲基-吡唑-4-甲酸叔丁酯(粗產物)的40毫升甲醇和四氫呋喃(1/1)溶液中，在攪拌的同時加入克氫氧化鈉和毫升的水，反應混合物加熱到迴流並攪拌十六小時，用旋轉蒸發移除掉溶劑，再加入30毫升的水並且攪拌，副產物(5-溴噻吩-2-)會被二氯甲烷(20毫升×3)萃取出來，將水溶液的酸鹼值調整到PH=5然後用20毫升乙酸乙酯萃取三次，濃縮後得到，沒有經過任何的純化(0.3克，27%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 316.0。
在含有1.3毫克上述粗產物(0.35毫莫耳)的1.0毫升二甲基甲醯胺溶液中，加入265毫克2-(7-氮雜-1H-苯並三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(0.70毫莫耳，2.0當量)和250毫克N,N-二異丙基乙胺(1.75毫莫耳，5.0當量)並且攪拌之，然後加入毫克的(3,4-二氟苯基)六亞甲基亞胺(0.35毫莫耳，1.0當量)，反應混合物在室溫下攪拌十六小時，濃縮後的殘留物質用矽膠純化的到產物(80毫克，52.6%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 441.0。
實驗例11.1：3-((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟芐基)-1-甲基-吡唑-4-羧醯胺的合成：於氮氣系統下，在一反應瓶中置入45毫克(0.16毫莫耳)，73毫克3-((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟芐基)-1-甲基-吡唑-4-羧醯胺(1.6毫莫耳，0.1當量)，45.6毫克2M碳酸鉀(0.32毫莫耳，2.0當量)和13.4毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.16毫莫耳，1.0當量)加入10毫升1,4-二氧六環後將反應於90℃攪拌兩小時，將溶液冷卻到室溫，將溶劑移除後的殘留物經製備型高效液相層析純化以得到產物(38毫克，45.4%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 506.1，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ:8.65(s,1H) 8.58(d,1H),8.33(dd,1H),7.85(s,1H),7.77(d,1H),7.52(d,1H),7.18-7.25(m,2H),7.11-7.14(m,2H),4.68(s,2H),4.45(s,2H),3.77(s,3H)。
實驗例11.2的製備方式類似於實驗例11.1，但從苯基聯胺開始。
實驗例11.3的製備方式類似於實驗例11.1，但從2-肼吡啶開始。
實驗例11.4-11.5的製備方式類似於實驗例11.1。
4-氨基噻唑-5-甲酸甲酯的合成：將2.00克4-氨基-2-甲基磺酰基-噻唑-5-甲酸甲酯(9.79毫莫耳)溶在40毫升甲醇中(需要預熱)，在溶液中加入2.00克鋅粉(58.8毫莫耳)，10分鐘內遂滴加入3M 20毫升氯化氫溶在甲醇中的溶液，添加的過程中迅速的產生氣體，並確保氣體通過反應燒瓶到一含有漂白劑的噴嘴口以捕獲甲基硫醇。反應在室溫下攪拌一小時，多加入1克鋅粉，然後反應在室溫下攪拌過夜，將反應混合物倒入攪拌中含有矽藻土的200毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，最後的混合物過濾並且用最小量的甲醇沖洗固體，濾液中加入100毫升的水然後用二濾甲烷萃取三次，將萃取物結合並用鹽水清洗、硫酸鈉乾燥，真空下蒸乾，將粗產物溶***溶劑中沉澱產出所需要的白色固體化合物(0.8克，52%)。分析結果為：LCMS: RT 0.60 min.，MH+ 159.00，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ8.96(s,1H)，6.99(br. s.,2H),3.73(s,3H)。
4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)噻唑-5-甲酸甲酯的合成：在含有500毫克4-氨基噻唑-5-甲酸甲酯(3.0毫莫耳)的10毫升二氯甲烷溶液中，加入906毫克5-溴噻吩-2-甲醛(4.74毫莫耳)和毫升醋酸，反應在室溫下攪拌一小時，然後加入1.34克三乙醯氧基硼氫化鈉(6.32毫莫耳)，然後反應在室溫下攪拌過夜，反應用水抑制後在室溫下攪拌30分鐘，用乙酸乙酯稀釋，碳酸氫鈉水溶液清洗，有機相用硫酸鎂乾燥後抽乾，經高效液相層析儀純化得到產物為白色粉體(0.364克)。分析結果為：LCMS: RT 1.76 min.，MH+ 333.00，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.07(s,1H),7.55(t,J=6.27 Hz,1H),7.03(d,J=3.77 Hz,1H),6.83(d,J=3.51 Hz,1H),4.66-4.84(m,2H),3.74(s,3H)。
4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基)噻唑-5-甲酸甲酯的合成：在含有163毫克6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-喹唑啉-4-基-胺(0.000600莫耳)和200毫克4-[(5-溴噻吩-2-甲基)氨基]噻唑-5-甲酸甲酯(0.0006莫耳)的3毫升二甲基亞碸溶液中，加入49.0毫克含二氯甲烷[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀化合物(1：1)(0.0600毫莫耳)和2毫升1.2M飽和碳酸氫鈉(2.0毫莫耳)水溶液，除氣五分鐘之後，將反應用微波加熱到90℃持續十分鐘，反應用乙酸乙酯稀釋並用水清洗五次，然後將有機層乾燥和濃縮，粗產物經薄層製備層析(prep-TLC)純化得到產物9.3(0.8克，52%)。分析結果為：LCMS: RT 1.05 min.，MH+ 398.20，1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.08(s,1H),8.75(s,1H),8.57(d,J=2.01 Hz,1H),8.25(dd,J=1.88,8.66 Hz,1H),7.75(d,J=8.78 Hz,1H),7.64(t,1H),7.54(d,J=3.76 Hz,1H),7.10(d,J=3.51 Hz,1H),4.85-4.96(m,2H),3.76(s,3H)。
4-((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)噻唑-5-羧酸的合成：在含有90毫克4-{[5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-甲基]氨基}噻唑-5-甲酸甲酯(0.23毫莫耳)的2毫升四氫呋喃溶液中，加入0.7毫升1.0M氫氧化鋰(0.7毫莫耳)水溶液，反應在室溫下攪拌一小時，在真空下移除溶劑，殘留物冷卻到0℃然後用1.0鹽酸酸化到酸鹼值PH=1，將粗產物帶入乙酸乙酯中並且用酸化的鹽水溶液清洗，將有機層分離，硫酸鎂乾燥並濃縮得到產物(84毫克，97%)，直接用在下一個步驟沒有進一步的純化。
實驗例12.1：4-((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟芐基)噻唑-5-羧醯胺的合成：將含有80毫克4-((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)噻唑-5-羧酸(0.17毫莫耳)，0.07毫升N,N-二異丙基乙胺(0.4毫莫耳)和87.26毫克(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.23毫莫耳)的2.0毫升二甲基甲醯胺溶液在室溫下攪拌15分鐘，加入0.02468毫升3,4-二氟苄胺(0.23毫莫耳)，反應在室溫下攪拌一小時，反應用乙酸乙酯稀釋並用鹽水和水清洗，粗產物經高效液相層析儀純化得到產物為淡黃色粉體(18毫克，21%)。分析結果為：LCMS: RT1.21 min.，MH+ 509.10，1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ9.71(br. s.,2H),8.90-9.01(m,1H),8.79(s,1H),8.59(d,J=1.76 Hz,1H),8.44(t,J=6.02 Hz,1H),8.27(dd,J=2.01,8.78 Hz,1H),7.91(t,J=6.40 Hz,1H),7.76(d,J=8.78 Hz,1H),7.47-7.61(m,1H),7.22-7.44(m,2H),6.98-7.19(m,2H),4.73-4.95(m,2H),4.34(d,J=5.27 Hz,2H)。
實驗例13.2-(4-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻唑-2-氨基)-N-(3,4-二氟芐基)煙醯胺的合成。
在含有0.500克2-氨基-N-(3,4-二氟芐基)煙醯胺(1.90毫莫耳)，0.508克2,4-二溴噻唑(2.09毫莫耳)在15毫升1,4-二氧六環(190毫莫耳)的混合物中，加入605毫克磷酸鉀(2.85毫莫耳)和90毫克三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.09毫莫耳)與130毫克4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.23毫莫耳)的混合物，將其在氮氣下除氣十分鐘，反應在微波反應器中加熱到150℃持續30分鐘，反應用乙酸乙酯稀釋並用碳酸氫鈉水溶液和水清洗，將有機相分離、乾燥並濃縮，粗產物經由管柱的純化(乙酸乙酯/二氯甲烷梯度)得到所需的產物，淡黃色粉體(380毫克，47%)。分析結果為：LCMS: 1.88 min.，MH+ 425.10，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ12.29(s,1H),9.57(t,J=5.77 Hz,1H),8.52(dd,J=1.63,4.89 Hz,1H),8.39(dd,J=1.76,7.78 Hz,1H),6.98-7.28(m,5H),4.55(d,J=6.02 Hz,2H)。
將100毫克2-(4-溴-噻唑-2-氨基)-N-(3,4-二氟芐基)煙醯胺3.1(0.0002莫耳)，198毫克(2,4-二甲氧基-芐基)-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺(0.000470莫耳)懸浮溶解在4毫升1,4-二氧六環(0.0512莫耳)，接著加入含有97.5毫克碳酸鉀(0.000705莫耳)的1.00毫升水(0.000035莫耳)溶液，將混合物在氮氣下除氣15分鐘，加入41毫克四(三苯基膦)鈀(0.0555莫耳)，另外再除氣5分鐘，反應用微波(高功率)加熱到130℃持續一小時，冷卻後，反應用乙酸乙酯稀釋並用碳酸氫鈉水溶液和水清洗，將有機相分離、乾燥並濃縮，粗產物經薄層製備層析(prep-TLC)純化得到35毫克所需的產物3.2(從液相層析/質譜儀判定純度約為80%)，直接用在下一個步驟沒有進一步的純化。分析結果為：LCMS: RT 1.55 min.，MH+ 640.30。
將25毫克N-(3,4-二氟芐基)-2-{4-[4-(2,4-二甲氧基-芐氨基)-喹唑啉-6-基]-噻唑-2-氨基}煙醯胺3.2(19毫莫耳)懸浮溶解在1.5毫升三氟醋酸(19毫莫耳)和0.5毫升二氯甲烷，反應加熱到40℃持續4小時，冷卻後，反應用乙酸乙酯稀釋並用水清洗，將有機相乾燥並濃縮，粗產物經高效液相層析儀純化得到產物(實驗例13)為淡黃色粉體(2.9毫克，15%)。分析結果為：LCMS: RT 1.25 min.，MH+ 490.20，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ12.33(s,1H),9.63(t,1H),8.94(s,1H),8.80(s,1H),8.57(dd,J=4.89,1.63 Hz,2H),8.43(dd,J=8.03,1.76 Hz,1H),7.64-7.91(m,2H),7.01-7.26(m,4H),4.57(d,2H)。
5-碘-1-甲基-1H-吲唑-3-胺的合成：將含有2.00克2-氟-5-碘苯腈(8.097毫莫耳)和4.308毫升甲基肼(80.97毫莫耳)的混合物溶在50.0毫升丁醇中並且在100℃到110℃之間攪拌兩小時，將反應降溫之後並濃縮，殘留物用用乙酸乙酯稀釋後用水清洗，碳酸氫鈉水溶液和水清洗，，將有機相分離、硫酸鎂乾燥並濃縮，將粗產物溶在***/正己烷溶劑中沉澱純化得到米白色粉體的產物(1.66克，75%)。分析結果為：LCMS: RT 1.05 min.，MH+ 274.00，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ8.10(d,J=1.00 Hz,1H),7.47(dd,J=1.51,8.78 Hz,1H),7.20(d,J=8.78 Hz,1H),5.50(s,2H),3.70(s,3H)。(請參考JMC,2007,50,1584-97)。
1-甲基-5-(1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-胺的合成：將含有600毫克1-苯磺醯氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(1.56毫莫耳)和26.4毫克5-碘-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(1.561毫莫耳)的混合物溶在10.00毫升二甲基甲醯胺中，在氮氣下除氣5分鐘，1.00毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，另外再除氣5分鐘，加入128毫克含二氯甲烷[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀化合物(1：1)(0.156毫莫耳)，將反應瓶密封後在微波反應器中加熱到90℃持續10分鐘，反應用乙酸乙酯稀釋並用水清洗五次，將有機相分離、硫酸鎂乾燥並濃縮，粗產物經過的全自動快速色層分離純化系統(二氯甲烷+1%-5%2M的NH3在甲醇中)純化得到淡黃色粉體(350毫克，56%)。分析結果為：LCMS: RT 1.31 min.，MH+ 404.20，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ8.39-8.52(m,2H),8.02-8.26(m,4H),7.68-7.80(m,2H),7.56-7.68(m,2H),7.34-7.50(m,2H),5.34-5.72(m,2H),3.76(s,3H)。
N-(3,4-二氟芐基)-2-(1-甲基-5-(1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-氨基)煙醯胺的合成：在含有100.0毫克2-氯-N-(3,4-二氟芐基)煙醯胺(0.35毫莫耳)和5.0毫升1,4-二氧六環的混合物中，加入32.4毫克三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.035毫莫耳)與49.1毫克4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.085毫莫耳)，將混合物在氮氣下除氣15分鐘，接著用微波加熱到150℃持續1小時，反應用乙酸乙酯稀釋並用水清洗，將有機相分離、硫酸鎂乾燥並濃縮，粗產物經薄層製備層析(二氯甲烷+5%2M的NH3在甲醇中)純化得到117毫克產物(51%)。分析結果為：LC-MS: RT 1.55 min.，MH+650.30，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ10.80(s,1H),9.37(t,J=5.90 Hz,1H),8.43(dd,J=1.51,4.77 Hz,1H),8.13-8.30(m,6H),8.03(s,1H),7.75-7.84(m,1H),7.66-7.75(m,2H),7.58-7.66(m,2H),7.34-7.48(m,3H),7.22(ddd,J=2.38,4.27,6.40 Hz,1H),6.90(dd,J=4.89,7.65 Hz,1H),4.50(d,J=5.77 Hz,2H),3.99(s,3H)。
實驗例14.1的製備方式類似於實驗例5.7，其係使用含有碳酸鉀的甲醇溶液(40%)。
實驗例14.2的製備方式類似於實驗例14.1，並以從N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-喹唑啉-4-基-胺開始。
(E)-N-(3,4-二氟芐基)-2-(3-(2-氧代吲哚烷-6-基)丙烯胺基)煙醯胺的合成：將含有1.0克(E)-6-(3-氨基丙烯-1-基)吲哚-2-酮(0.0053莫耳)(參考：)、1.4克N-(3,4-二氟芐基)-2-氟-煙醯胺(0.0053莫耳)和2.6克碳酸銫(0.0080莫耳)的混合物溶在50毫升二甲基亞碸(0.7莫耳)中，加熱到150℃，液相層析/質譜儀顯示形成所需要的產物(1.09分鐘，ES+/435.20)後，冷卻到室溫，用乙酸乙酯和水處理，硫酸鎂乾燥，先以0-100%乙酸乙酯在二氯甲烷中接著用0-20%甲醇在二氯甲烷的溶液為沖提液，經矽膠管柱的純化得到所需的產物(1.1克，48%)。分析結果為：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ10.32(s,1H),9.08(t,J=5.67 Hz,1H),8.46(t,J=5.29 Hz,1H),8.20(dd,J=1.89,4.91 Hz,1H),8.01(dd,J=1.89,7.93 Hz,1H),7.30-7.45(m,2H),7.09-7.22(m,2H),6.94(dd,J=1.51,7.93 Hz,1H),6.83(s,1H),6.62(dd,J=4.91,7.55 Hz,1H),6.51(d,J=15.86 Hz,1H),6.26-6.39(m,1H),4.42(d,J=6.04 Hz,2H),4.19(t,J=5.67 Hz,2H),3.44(s,2H)。
實驗例15.1：2-((E)-3((Z)-3-((1H-咪唑-5-基)亞甲基)-2-氧代吲哚烷-6-基)丙烯胺基)-N-(3,4-二氟芐基)煙醯胺的合成：將含有1.1克(E)-N-(3,4-二氟芐基)-2-(3-(2-氧代吲哚烷-6-基)丙烯胺基)煙醯胺(0.0025莫耳)、0.5毫升哌啶(0.0051莫耳)和10毫升乙醇(0.2莫耳)的混合物，將溶液加熱後再加入290毫克1氫-5-醛基-咪唑(0.0030毫莫耳)，在密封管中加熱到80℃過夜，冷卻到室溫，收集固體並且用0-20%甲醇在乙酸乙酯的溶液為沖提液，經矽膠管柱的純化得到所需的橘色產物(0.51毫克，39%)。分析結果為：MH+: 513.20，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) d 13.69(s,1H),9.10(t,J=5.83 Hz,1H),8.21(dd,J=1.76,4.83 Hz,1H),8.01(dd,J=1.82,7.78 Hz,2H),7.80(br. s.,1H),7.61(d,J=7.91 Hz,1H),7.29-7.46(m,2H),7.13-7.23(m,1H),7.01-7.11(m,1H),6.89(br. s.,1H),6.63(dd,J=4.77,7.65 Hz,1H),6.55(d,J=15.94 Hz,1H),6.33-6.47(m,1H),4.43(d,J=6.09 Hz,2H),4.22(t,J=5.21 Hz,1H)。
(S)-N-(1-(3,4-二氟芐基)乙基)-2-氟-5-(三氟甲基)煙醯胺的合成：在鐵氟龍反應瓶中，將含有330毫克2-氨基-N-[(S)-1-(3,4-二氟芐基)乙基-5-三氟甲基-煙醯胺(0.96毫莫耳)於3.毫升30M氯化氫在吡啶(90毫莫耳)的溶液中攪拌，冷凍在冰浴下並加入76毫克亞硝酸鈉(1.1毫莫耳)，在冰浴下攪拌15分鐘，液相層析/質譜儀顯示完全轉換為產物(1.65分鐘，ES+/349.20)後，在冷卻條件下用水抑制反應，以50毫升乙酸乙酯萃取，硫酸鎂乾燥並蒸乾，用乙酸乙酯為沖提液，經短矽膠管柱的純化得到所需的淡黃色產物。分析結果為：1H NMR(300 MHz,CDCl3) d 8.69(dd,J=2.64,8.69 Hz,1H),8.51(s,1H),6.89-7.17(m,4H),5.18(dt,1H),1.52(d,J=6.80 Hz,3H)。
(S,E)-N-(1-(3,4-二氟芐基)乙基)-2(3-(2-氧代吲哚烷-6-基)丙烯胺基)-5-(三氟甲基)煙醯胺：利用和(E)-N-(3,4-二氟芐基)-2-(3-(2-氧代吲哚烷-6-基)丙烯胺基)煙醯胺相同程序來製備。分析結果為：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ10.34(s,1H),9.07(d,J=7.47 Hz,1H),8.94(t,J=5.65 Hz,1H),8.52(dd,J=0.88,2.26 Hz,1H),8.40(d,J=2.07 Hz,1H),7.33-7.50(m,2H),7.19-7.26(m,1H),7.13(d,J=7.65 Hz,1H),6.93(dd,J=1.38,7.65 Hz,1H),6.82(d,J=1.00 Hz,1H),6.48(d,J=15.94 Hz,1H),6.32(dt,J=5.77,15.94 Hz,1H),5.06-5.16(m,1H),4.20-4.27(m,2H),3.43(s,2H),MH+: 517.3。
實驗例15.2-15.22的製備方式類似於實驗例15.1。
實驗例16.1：(R)-N-(1-(3,4-二氟芐基)-2-(2-氧代基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-氧基)-1-苯乙氨基)煙醯胺：
將含有1.0克苯甘氨醇(7.29毫莫耳)，1.94克N-(3,4-二氟芐基)-2-氟煙醯胺(7.29毫莫耳)，20毫升2-丁醇和3.81毫升N,N-二異丙基乙胺(21.87毫莫耳)的混合物，加熱攪拌到110℃持續24小時，反應混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液中分層，水溶液相用額外的乙酸乙酯萃取，將有機相結合之後用鹽水清洗，硫酸鎂乾燥後、過濾，減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱的純化(二氯甲烷/甲醇98:2)得到(R)-N-(3,4-二氟芐基)-2-(2-羥基-1-苯乙氨基)煙醯胺，1.5克為橘色油狀物(69.8%)。分析結果為：E/S MS m/e=384.14(M+1)。
在250毫升圓底瓶中加入2.79克(R)-N-(3,4-二氟芐基)-2-(2-羥基-1-苯乙氨基)煙醯胺(7.29毫莫耳)和25毫升二甲基甲醯胺，在攪拌的溶液中加入2.79克氫化鈉(7.29毫莫耳)和2.79克5-氟-2-硝基苯胺(7.29毫莫耳)，於氮氣系統下將反應瓶密封並在環境溫度下攪拌24小時，待反應完全後，將反應混合物轉移到含有乙酸乙酯的分液漏斗中，用飽和碳酸氫鈉溶液清洗接著用鹽水，將有機層用硫酸鎂乾燥後、過濾，在減壓下移除溶劑，粗產物經矽膠管柱的純化(二氯甲烷100%)得到(R)-2-(2-(3-氨基-4-硝基苯氧基)-1-苯乙氨基)-N-(3,4-二氟芐基)煙醯胺，1.13克為黃色油狀物(29.8%)。分析結果為：E/S MS m/e=520.17(M+1)。
在250毫升圓底瓶中加入1.13克(R)-2-(2-(3-氨基-4-硝基苯氧基)-1-苯乙氨基)-N-(3,4-二氟芐基)煙醯胺(21.7毫莫耳)、40毫升異丙醇、20毫升甲醇和21.7毫升1N的氫氯酸(21.7毫莫耳)，在攪拌的溶液中分批加入2.83克鋅粉(43.53毫莫耳)，將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，待反應完全後，反應混合物用200毫升飽和碳酸氫鈉溶液和160毫升乙酸乙酯稀釋，將混合物激烈的攪拌，產生的沉澱物經過矽藻土過濾並且用大量的乙酸乙酯清洗，將有機物收集之後用飽和碳酸氫鈉溶液清洗再用鹽水清洗，並且用硫酸鎂乾燥後、過濾，在減壓下移除溶劑，得到(R)-2-(2-(3,4-二氨基苯氧基)-1-苯乙氨基)-N-(3,4-二氟芐基)煙醯胺，840毫克為黃色油狀物(79%)。分析結果為：E/S MS m/e=490.20(M+1)。
在50毫升圓底瓶中加入840毫克(R)-2-(2-(3,4-二氨基苯氧基)-1-苯乙氨基)-N-(3,4-二氟芐基)煙醯胺(1.72毫莫耳)、309毫克1,1-羰基二咪唑(1.91毫莫耳)和6毫升二甲基甲醯胺，將反應混合物加熱到60℃持續12小時，待反應完全後，反應混合物經矽膠管柱的純化(二氯甲烷/甲醇98:2)得到(R)-N-(3,4-二氟芐基)-2-(2-(2-氧代基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-氧基)-1-苯乙氨基)煙醯胺，32毫克(實驗例16.1)為米白色固體(69.8%)。分析結果為：E/S MS m/e=516.18(M+1)，1H NMR(400 MHz,MeOH-d-4)δ4.18(d,2H),4.43(d,2H),5.48(s,1H),6.61(m,3H),6.79(d,1H),7.07(s,1H),7.15(d,2H),7.23(t,3H),7.36(d,2H),7.81(d,1H),7.99(d,1H)。
利用實驗例16.1相同的程序從氨基乙醇製備實驗例16.2。
實驗例16.3-16.12的製備方式類似於實驗例16.1。
實驗例16.13：N-((S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)-2-((R)-2-(1-甲基-2-氧代基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-氧基)-1-苯乙氨基)煙醯胺：
5-((R)-2-{3-[(S)-1-(3,4-二氟苯基)-乙基氨甲醯基]-吡啶-2-氨基}-2-苯基-乙氧基)-2-硝基-苯甲酸：將205毫克N-[(S)-1-(3,4-二氟苯基)-乙基]-2-((R)-2-羥基-1-苯基-乙氨基)煙醯胺(0.515毫莫耳)和166毫克5-氟-2-硝基苯甲酸(0.894毫莫耳)溶在5.1毫升二甲基甲醯胺，加入108毫克60%分散在礦油內的氫化鈉(2.70毫莫耳)並在室溫下攪拌，反應產生氣泡，變成混濁然後再變成紅色且澄清，用液相層析/質譜儀追蹤反應。反應1小時後，在加入第二批在礦油內的氫化鈉，隨後用水抑制反應，濃鹽酸來酸化，75毫升乙酸乙酯萃取，有機相用鹽水清洗一次，用硫酸鎂乾燥後、蒸乾，用快速管柱層析純化(0-100%乙酸乙酯：正己烷，矽膠)，收集到258毫克的黃色固體(89%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=563.2(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )Shift 8.94(d,J=7.55 Hz,1H),8.85(d,J=7.55 Hz,1H),8.16(dd,J=1.51,4.91 Hz,1H),8.12(dd, J=1.70,7.74 Hz,1H),8.02(d,J=9.06 Hz,1H),7.16-7.51(m,10H),6.67(dd,J=4.91,7.55 Hz,1H),5.56-5.68(m,1H),5.14(quin,J=7.18 Hz,1H),4.39-4.60(m,2H),1.44(d,J=7.18 Hz,3H)。
N-[(S)-1-(3,4-二氟苯基)-乙基]-2-[(R)-2-(2,4-二氧代基-1,4-二氫-2H-3,1-苯並惡嗪-6-氧基)-1-苯基-乙氨基)煙醯胺：室溫下，將258毫克5-((R)-2-{3-[(S)-1-(3,4-二氟苯基)-乙基氨甲醯基]-吡啶-2-氨基}-2-苯基-乙氧基)-2-硝基-苯甲酸(0.459毫莫耳)，307毫克鋅粉(4.69毫莫耳)在4.5毫升醋酸中攪拌15分鐘，反應用乙酸乙酯稀釋後以矽藻土過濾，用乙酸乙酯沖洗過濾的殘留物(filtrant)，將有機清洗液收集並蒸乾，收集到258毫克的黃色固體。將粗產物2-氨基-5-((R)-2-{3-[(S)-1-(3,4-二氟苯基)-乙基氨甲醯基]-吡啶-2-氨基}-2-苯基-乙氧基)-2-硝基-苯甲酸直接使用並沒有經過任何的純化。分析結果為：ES(+) MS m/e=533.2(M+1)。
將246毫克2-氨基-5-((R)-2-{3-[(S)-1-(3,4-二氟苯基)-乙基氨甲醯基]-吡啶-2-氨基}-2-苯基-乙氧基)-2-硝基-苯甲酸(0.463毫莫耳)溶在3.0毫升二甲基甲醯胺並且在冰浴下冷凍，加入90.0毫克N,N'-羰基二咪唑(0.555毫莫耳)，加熱到室溫並且攪拌30分鐘，從液相層析/質譜儀追蹤反應發現並外完全，因此多加入38毫克N,N'-羰基二咪唑後反應完全。加入75毫升乙酸乙酯後用75毫升飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水清洗，有機相用硫酸鎂乾燥後、過濾，蒸乾，用快速管柱層析純化(0-70%乙酸乙酯：正己烷，矽膠)，收集到155毫克的黃色固體(60%)。分析結果為：ES(+)MS m/e=559.2(M+1)，1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.77(d,J=7.18 Hz,1H),8.32(d,J=4.53 Hz,1H),7.73(br. s.,1H),7.63(dd,J=1.32,7.74 Hz,1H),7.45(d,J=7.18 Hz,2H),7.35(t,J=7.36 Hz,2H),7.23-7.31(m,2H),7.04-7.22(m,3H),6.97(d,J=9.06 Hz,1H),6.52-6.63(m,1H),6.27(br. s.,1H),5.70(q,J=6.04 Hz,1H),5.23(quin,J=6.99 Hz,1H),4.40-4.51(m,1H),4.25-4.40(m,1H),3.00(s,1H),1.57(d,J=6.80 Hz,3H)。
將246毫克2-氨基-5-((R)-2-{3-[(S)-1-(3,4-二氟苯基)-乙基氨甲醯基]-吡啶-2-氨基}-2-苯基-乙氧基)-2-硝基-苯甲酸(0.463毫莫耳)溶在3.0毫升二甲基甲醯胺並且在冰浴下冷凍，加入90.0毫克N,N'-羰基二咪唑(0.555毫莫耳)，加熱到室溫並且攪拌30分鐘，從液相層析/質譜儀追蹤反應發現並外完全，因此多加入38毫克N,N'-羰基二咪唑後反應完全。加入75毫升乙酸乙酯後用75毫升飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水清洗，有機相用硫酸鎂乾燥後、過濾，蒸乾，收集到170毫克的黃色泡沫，其係為N-[(S)-1-(3,4-二氟苯基)-乙基]-2-[(R)-2-(1-甲基-2,4-二氧代基-1,4-二氫-2H-3,1-苯並惡嗪-6-氧基)-1-苯基-乙氨基)煙醯胺，此粗產物可直接進行下一步驟。
將170毫克N-[(S)-1-(3,4-二氟苯基)-乙基]-2-[(R)-2-(1-甲基-2,4-二氧代基-1,4-二氫-2H-3,1-苯並惡嗪-6-氧基)-1-苯基-乙氨基)煙醯胺(0.297毫莫耳)和116毫克氰化鈉(1.78毫莫耳)在4毫升水中攪拌後，用微波加熱到130℃持續15分鐘，加入乙酸乙酯後用碳酸氫鈉水溶液和鹽水清洗，用硫酸鎂乾燥後、過濾，蒸乾，用吉爾森高效液相層析儀純化，收集到3毫克N-((S)-1-(3,4-二氟苯基)-乙基)-2-((R)-2-(1-甲基-2-氧代基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-氧基)-1-苯乙氨基)煙醯胺，白色粉體的双三氟醋酸鹽。分析結果為：ES(+) MS m/e=544.2(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ10.67(s,1H),8.91(d,J=7.55 Hz,1H),8.78(d,J=7.55 Hz,1H),8.03(dd,J=1.89,7.55 Hz,1H),8.07(dd,J=1.89,4.91 Hz,1H),7.39(ddd,J=2.64,7.55,11.71 Hz,1H),7.29-7.35(m,3H),7.11-7.29(m,4H),6.86(d,J=9.06 Hz,1H),6.57(dd,J=4.91,7.55 Hz,1H),6.53(s,1H),6.52(dd,J=2.40,7.30 Hz,1H),5.42-5.54(m,1H),5.09(quin,J=7.27 Hz,1H),4.17(tt,J=5.15,9.96 Hz,2H),2.47(s,3H),1.38(d,J=7.18 Hz,3H)。
實驗例17.1：N-(3,4-二氟芐基)-2-(2-(1-氧代異吲哚-4-基)苯氨基)煙醯胺。
在含有10克3-碘-2-甲基苯甲酸(38.16毫莫耳)的20毫升二氯甲烷和5毫升甲醇的溶液中，逐滴加入38.16毫升含有2.0M三甲基矽烷化重氮甲烷(76.32毫莫耳)的正己烷，當溶液有黃色的顏色殘留時表示反應完成，將所有溶劑移除後得到黃色油狀物的3-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(10.53克，100%)。分析結果為：E/S MS m/e=277(M+1)。
將含有10.53毫克3-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(38.16毫莫耳)的100毫升四氯化碳溶液，在環境溫度下攪拌到均勻，在此混合物中加入184.8毫克過氧化苯(0.763毫莫耳)和6.79毫克N-溴代琥珀醯亞胺(38.16毫莫耳)，將反應溶液加熱到迴流持續16小時，反應完全後，將溶液通過中等過濾器(medium filter frit.)的時候將N-溴代琥珀醯亞胺過濾掉，在減壓下將溶劑移除產出2-(溴甲基)-3-碘-苯甲酸甲酯(9.45克，70%)的棕黃色固體。分析結果為：E/S MS m/e=354.88(M+1)。
將含有9.45克2-(溴甲基)-3-碘-苯甲酸甲酯(26.71毫莫耳)的30毫升甲醇溶液，加入100毫升含有7N氨水的甲醇溶液，將反應混合物在環境溫度下攪拌，觀察到有沉澱物形成後，收集沉澱物並且用二氯甲烷清洗，產出4-碘異吲哚-1-酮(2.99克，43.2%)的白色固體。分析結果為：E/S MSm/e=260(M+1)，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ5.74(s,2H),7.29(t,1H),7.68(d,1H),7.96(d,1H),8.77(s,1H)。
含有500毫克4-碘異吲哚-1-酮(1.93毫莫耳)，538毫克雙戊醯二硼(2.12毫莫耳)，157.6毫克雙三苯基磷二氯化鈀(0.193毫莫耳)，663毫克醋酸鉀(6.76毫莫耳)和20毫升二甲基甲醯胺的混合物，在氮氣下加熱到90℃持續4小時，反應混合物沒有進一步的純化就用再接下來的鈴木反應(Suzuki reaction)。分析結果為：E/S MS m/e=260(M+1)。
含有181.3毫克上述產物(0.700毫莫耳)，295毫克N-(3,4-二氟苄基)-2-(3-碘苯氨基)煙醯胺(0.634毫莫耳)，52毫克雙三苯基磷二氯化鈀(0.0634毫莫耳)，1.58毫升1.2M碳酸氫鈉(1.90毫莫耳)和15毫升二甲基甲醯胺的混合物，在氮氣下加熱到80℃持續1.5小時，反應混合物用矽藻土過濾和乙酸乙酯清洗，以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水清洗，用硫酸鎂乾燥後在減壓下將溶劑移除，得到的殘留物以高效液相層析儀純化，產出N-(3,4-二氟芐基)-2-(2-(1-氧代異吲哚-4-基)苯氨基)煙醯胺(實驗例17.1)(20毫克，6%)的米白色固體。分析結果為：E/S MS m/e=471.47(M+1)，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ4.48(d,1H),4.53(s,2H),6.90(t,1H),7.21(d,2H),7.41(t,3H),7.59(d,3H),7.68(d,2H),8.04(s,1H),8.19(d,1H),8.33(d,1H),8.65(s,1H),9.37(t,1H),10.95(s,1H)。
按照實驗例17.1的程序從N-(3,4-二氟芐基)-2-(3-碘-4-甲基苯胺基)煙醯胺和4-碘異吲哚-1-酮製備實驗例17.2。
按照實驗例17.1的程序從N-(3,4-二氟苄基)-2-(3-碘-4-甲基苯胺基)煙醯胺和8-碘-[1,2,4]-***並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(合成程序參考以下的報告：Sun,Q.,et. al.,WO 2006138695)製備實驗例17.3。
實驗例18.1：2-((4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺。
含有4.0克4-溴吡啶-2-甲腈(21.85毫莫耳)，6.11克雙戊醯二硼(24.04毫莫耳)，1.78克雙二苯基磷二氯化鈀(2.185毫莫耳)，7.51克醋酸鉀(76.47毫莫耳)和60毫升二甲基甲醯胺的混合物，在氮氣下加熱到80℃持續4小時，反應完全後用矽藻土過濾和乙酸乙酯清洗，然後將混合物置於乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液中分層，收集有機物並用鹽水清洗，再用硫酸鎂乾燥後、過濾，蒸乾後產出2-氰基吡啶-4-硼酸頻那酯(4.5克，89%)的棕色固體。分析結果為：E/S MS m/e=231.07(M+1)。
含有2.51克2-氰基吡啶-4-硼酸頻那酯(5.91毫莫耳)，3.49克碘-氮雜吲哚(9.09毫莫耳)，742毫克雙二苯基磷二氯化鈀(0.909毫莫耳)，22.72毫升1.2M碳酸氫鈉(27.27毫莫耳)和45.5毫升二甲基甲醯胺的混合物，在氮氣下加熱到90℃持續3小時，反應完全後用矽藻土過濾和乙酸乙酯清洗，然後將混合物置於乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液中分層，收集有機物並用鹽水清洗，再用硫酸鎂乾燥後、過濾、蒸乾，粗產物用矽膠管住層析純化後產出1.77克(55.3%)桃紅色固體。分析結果為：E/S MS m/e=361(M+1)。
在一parr shaker燒瓶中，置入1.10克4-(1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氰基吡啶(2.805毫莫耳)，10毫升甲醇，3毫升濃鹽酸以及一勺之量重量比為10%的鈀碳催化劑，放入氫化反應器(Parr apparatus)中，在為35 psi壓力下反應30分鐘，反應混合物用矽藻土過濾和甲醇清洗，將有機物於減壓條件下移除溶劑，直接使用在下一個反應沒有經任何的純化，產出4-(1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)甲胺(820毫克，73.2%)。分析結果為：E/S MS m/e=365(M+1)。
按照實驗例7.1的程序從(4-(1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)甲胺及N-(3,4-二氟苄基)-2-氟煙醯胺開始，製備實驗例18.1。
實驗例19
實驗例19.1：(S)-2-(2-(1H-吲哚-6-氧基)乙基氨基)-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)煙醯胺：在含有1.0克6-羥基吲哚(0.0075莫耳)和2.1453克(2-羥乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.009012莫耳)的20毫升四氫呋喃(0.2莫耳)的混合物中，加入2.955克三苯基膦(0.01126莫耳)和2.218毫升偶氮二甲酸二異丙酯(0.01126莫耳)，反應混合物在室溫下攪拌隔夜，粗產物用乙酸乙酯稀釋後用飽和碳酸氫鈉溶液清洗，將有機相分離、硫酸鎂乾燥並過濾，將濾液濃縮，粗產物用ISCO管柱層析(***/正己烷，梯度)純化得到0.55克所需要的產物[2-(1H-吲哚-6-氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。分析結果為：LCMS: RT 1.51 min.，MH+ 277.10，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ10.84(br. s.,1H),7.39(d,J=8.53 Hz,1H),7.13-7.21(m,1H),6.99(t,J=5.40 Hz,1H),6.88(d,J=2.26 Hz,1H),6.64(dd,J=2.26,8.53 Hz,1H),6.31(t,J=2.01 Hz,1H),3.94(t,J=6.02 Hz,2H),3.27-3.32(m,2H),1.39(s,9H)。
在含有500毫克[2-(1H-吲哚-6-氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.002莫耳)和9毫升1,4-二氧六環的混合物中，加入4毫升含有4M鹽酸的1,4-二氧六環(0.004莫耳)，加熱到40℃持續1小時，在真空下移除溶劑，粗產物(370毫克)直接使用在下一個步驟沒有經任何的純化。分析結果為：LCMS: RT 0.71 min.，MH+177.20。
在含有100.0毫克未純化2-(1H-吲哚-6-氧基)-乙胺鹽酸鹽(0.4702莫耳)和5毫升1-丁醇(0.05莫耳)的混合物中，加入0.2457毫升N,N-二異丙基乙胺(1.410莫耳)，攪拌五分鐘，接著加入131.8毫克N-[(S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基]-2-氟-煙醯胺(0.4702莫耳)，反應在125℃下迴流過夜，在真空下移除溶劑，粗產物經高效液相層析儀純化後再用薄層製備層析(二氯甲烷+5%2M的NH3在甲醇中)得到所需要的產物(S)-2-(2-(1H-吲哚-6-氧基)乙基氨基)-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)煙醯胺，白色粉體(110毫克，54%)。分析結果為：LCMS: RT 1.49 min.，MH+ 437.20，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ10.84(br. s.,1H),8.79(d,J=7.53 Hz,1H),8.46(t,J=5.52 Hz,1H),8.21(dd,J=1.76,4.77 Hz,1H),8.06(dd,J=1.88,7.66 Hz,1H),7.29-7.49(m,3H),7.22(ddd,J=2.38,4.33,6.34 Hz,1H),7.14-7.19(m,1H),6.93(d,J=2.26 Hz,1H),6.57-6.67(m,2H),6.31(t,J=2.13 Hz,1H),5.12(quin,J=7.15 Hz,1H),4.10(t,J=5.77 Hz,2H),3.63-3.85(m,2H),1.44(d,J=7.03 Hz,3H)。
實驗例19.2：(S,Z)-2-(2-(3-((1H-吲哚-5-基)亞甲基)-2-氧代異吲哚-6-氧基)乙基氨基)-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)煙醯胺：在含有100毫克N-[(S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基]-2-(1H-吲哚-6-氧基)-乙基氨基]煙醯胺(0.20莫耳)和3毫升乙腈(0.05莫耳)的溶液中，加入0.3毫升醋酸和0.18克Bu4N-Oxone(2.22當量，FW355.53)，反應在室溫下攪拌三天，在真空下移除溶劑，粗產物經高效液相層析儀純化後，得到24毫克所需要的產物N-[(S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基]-2-[2-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-氧基)乙基氨基]煙醯胺(20%)。分析結果為：LCMS: RT 1.11 min.，MH+ 453.20。
將含有7.20毫克未純化N-[(S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基]-2-[2-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-氧基)乙基氨基]煙醯胺(0.00004莫耳)，5.1毫克1氫-5-醛基-咪唑(0.053毫莫耳)和0.0087毫升哌啶(0.088毫莫耳)的1毫升乙醇(0.02莫耳)的溶液加熱到80℃迴流一小時，在真空下移除溶劑，粗產物經高效液相層析儀純化後，得到所需要的產物(S,Z)-2-(2-(3-((1H-吲哚-5-基)亞甲基)-2-氧代異吲哚-6-氧基)乙基氨基)-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)煙醯胺(3.7毫克，54%)。分析結果為：LCMS: RT 0.98 min.，MH+ 531.20，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ11.15(s,1H),8.81(s,2H),8.47(br. s.,1H),8.22(dd,J=1.76,4.77 Hz,1H),8.09(dd,J=1.76,7.78 Hz,2H),7.64(s,1H),7.58(d,J=8.28 Hz,1H),7.27-7.51(m,2H),7.21(br. s.,1H),6.66(td,J=3.14,4.58 Hz,2H),6.52(d,J=2.26 Hz,1H),5.11(s,1H),4.08-4.20(m,2H),3.76(br. s.,2H),1.44(d,J=7.28 Hz,3H)。
實驗例20.1：2-(((5-(4-氨基喹唑啉-4-基)噻吩-2-基)甲基)氨基)-5-溴-N-(3,4-二氟苄基)吡啶-3-磺醯胺：在激烈攪拌的條件下，在冷凍的58毫升氯磺酸溶液中，於0℃逐滴加入4.3克2-氨基-5-溴吡啶(25毫莫耳)，然後將反應混合物加熱到迴流持續16小時，冷卻到室溫，將反應混合物倒入100克冰並且攪拌激烈，將得到的黃色沉澱物用抽器過濾的方式收集，接著用冰水和石油醚清洗，得到2-氨基-5-溴吡啶-3-磺醯氯，淡黃色固體(5.0克，產率74%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 272.8，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 9.12(br,2H),8.32(d,1H),8.11(d,1H)。
在含有4.08克2-氨基-5-溴吡啶-3-磺醯氯(15.0莫耳)的100毫升無水二氯甲烷的溶液中，緩慢加入2.15克3,4-二氟苄胺(15.0莫耳)和5.8毫升三乙基胺(45.0毫莫耳)，反應混合物在室溫下攪拌1小時，溶劑移除後，粗產物經矽膠管柱層析的純化得到2-氨基-5-溴-N-(3,4-二氟苄基)吡啶-3-磺醯胺，粉紅色固體(2.32克，產率40%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 377.8，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.21(d,1H),7.93(d,1H),7.07-7.01(m,2H),6.93-6.90(m,1H),5.71(br,2H),5.38(t,1H),4.09(d,2H)。
在聚丙烯材質的反應器，將464毫克亞硝酸鈉分成小部分加入含有2.10克2-氨基-5-溴-N-(3,4-二氟苄基)吡啶-3-磺醯胺(5.6毫莫耳)的40毫升氟化氫/吡啶混合物中，冷卻到0℃，將溶液在0℃攪拌1小時，然後加熱到40-50℃並在此溫度下攪拌1小時，將反應混合物倒入20克碎冰，用酸鹼值PH=5的碳酸氫鈉中和，用50毫升乙酸乙酯萃取兩次，有機相收集後用水清洗，無水硫酸鎂乾燥，在真空下濃縮得到產物5-溴-N-(3,4-二氟苄基)-2-氟-吡啶-3-磺醯胺，棕色固體(1.2克，產率60%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 382.8，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.42(d,1H),8.30(dd,1H),7.12-7.05(m,2H),6.99-6.96(m,1H),5.42(t,1H),4.26(d,2H)。
將含有1.20克5-溴-N-(3,4-二氟苄基)-2-氟-吡啶-3-磺醯胺(3.16毫莫耳)，1.61克6-(5-(氨甲基)-2-噻吩)喹唑啉-4-胺(6.32毫莫耳，2.0當量)和531毫克碳酸氫鈉(6.32毫莫耳，2.0當量)的混合物溶在5毫升正戊醇，，攪拌加熱到130℃三小時，然後將溶劑移除，殘留物經管柱層析的純化(石油醚/乙酸乙酯=2:1)得到產物2-(((5-(4-氨基-6-喹唑啉)-2-噻吩)甲基)氨基)-5-溴-N-(3,4-二氟苄基)吡啶-3-磺醯胺，淡黃色固體(630毫克，產率36%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 618.0，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 8.64(t,1H),8.42(d,1H),8.34(d,2H) 7.98(dd,1H),7.83(d,1H),7.83(br,2H),7.65(dd,1H),7.48(d,1H),7.25-7.18(m,2H),7.12-7.09(m,2H),7.03-7.00(br,1H),4.80(d,2H),4.12(d,2H)。
實驗例20.2：2-(((5-(4-氨基-6-喹唑啉)-2-噻吩)甲基)氨基)-5-溴-N-(3,4-二氟苄基)吡啶-3-磺醯胺：將50毫克2-(((5-(4-氨基-6-喹唑啉)-2-噻吩)甲基)氨基)-5-溴-N-(3,4-二氟苄基)吡啶-3-磺醯胺(0.16毫莫耳)於1個大氣壓力的氫氣下，在含有25毫克鈀碳催化劑的100毫升醇溶液中氫化24小時，將催化劑過濾掉並將溶劑抽乾，在甲醇中可以沉澱出2-(((5-(4-氨基-6-喹唑啉)-2-噻吩)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)吡啶-3-磺稀胺，淡黃色固體(20毫克，產率47%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 538.8.，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 9.38(br,2H),8.70(s,1H),8.57(d,1H),8.48(t,1H),8.2(dd,1H),8.18(dd,1H),7.85(dd,1H),7.74(d,1H),7.53(d,1H),7.27-7.13(m,2H),7.14(d,1H),7.05-7.03(m,2H),6.73-6.69(m,1H),4.83(d,2H),4.07(d,2H)。
2-(9H-吡咯並[2,3-b]吲哚-7-氧基)乙胺，實驗例21之中間體的合成：
將含有1.01克2,3-二溴吡啶(4.27毫莫耳)，0.93克3-苄氧基苯胺(4.69毫莫耳，1.1當量)，0.05克醋酸鈀(0.22毫莫耳，0.05當量)，0.17克三苯基磷(0.43毫莫耳，0.1當量)和0.49克叔丁醇鈉(5.12毫莫耳，1.2當量)溶在10毫升鄰二甲苯溶劑中的混合物，在氮氣下攪拌約5分鐘，然後將混合物加熱到120℃持續3小時，將反應混合物冷卻到室溫，然後再加入0.05克醋酸鈀(0.22毫莫耳，0.05當量)，0.16克三環己基磷.四氟硼酸鹽(0.43毫莫耳，0.1當量)，1.30克1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(8.53毫莫耳，2.0當量)和10毫升DMA到反應器內，將反應混合物再除氣後加熱到145℃持續30小時，反應混合物在減壓下濃縮後再溶於乙酸乙酯中(60毫升×4)期間並加熱到40-50℃，混合物用10毫升的水清洗三次，50毫升鹽水清洗一次並且濃縮，殘留物經矽膠管柱層析的純化(石油醚/乙酸乙酯=1:1)得到7-(苄氧基)-9H-吡咯並[2,3-b]吲哚，黃色固體(440毫克，產率38%)。分析結果為：LCMS(M+1+): 275.1，1H NMR:(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 11.68(s,1H),8.37-8.30(m,2H),8.04(d,1H),7.63-7.34(m,5H),7.15(t,1H),7.13(s,1H),7.05-6.91(m,1H),5.22(s,2H)。
在1.12克7-(芐氧基)-9H-吡咯並[2,3-b]吲哚(4.09毫莫耳，1.0當量)溶在30毫升四氫呋喃和30毫升甲醇溶劑中，然後加入1.73克重量比為10%的鈀碳催化劑(含水率為70%)，於室溫下，將反應混合物再氫氣下攪拌持續20小時，將混合物過濾並濃縮得到9H-吡咯並[2,3-b]吲哚-7-醇，微黃色固體(0.47克，產率63%)。分析結果為：ESI-MS(M+1+): 185.2，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 11.46(s,1H),9.62(s,1H),8.28-8.24(m,2H),7.90(d,1H),7.10(dd,1H),6.85(d,1H),6.68(dd,1H)。
在含有211毫克9H-吡咯並[2,3-b]吲哚-7-醇(1.15毫莫耳，1.0當量)的6毫升2-丁酮溶液中，加入206毫克(1.15毫莫耳，1.0當量)，318毫克碳酸鉀(1.15毫莫耳，1.0當量)和20毫克碘化鉀(1.15毫莫耳，1.0當量)，反應物在60℃℃攪拌3小時，加入5毫升的水，經溶劑移除後，殘留物溶在30毫升乙酸乙酯，用5毫升的水清洗2次，濃縮並用石油醚/乙酸乙酯=2/1為沖提液經管柱層析純化後得到2-(9H-吡咯並[2,3-b]吲哚-7-氧基)乙腈，白色固體(110毫克，產率45%)。分析結果為：LCMS(M+H+): 224.0，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 11.84(s,1H),8.41-8.34(m,2H),8.10(d,1H),7.18-7.14(m,2H),6.94(dd,1H),5.28(s,2H)。
含有70毫克2-(9H-吡咯並[2,3-b]吲哚-7-氧基)乙腈(0.32毫莫耳)的20毫升甲醇和20毫升四氫呋喃溶液中，加入200毫克重量比為10%的鈀碳催化劑(含水率為70%)，將反應物在氫氣下攪拌25小時，把混合物過濾並濃縮得到2-(9H-吡咯並[2,3-b]吲哚-7-氧基)乙胺，白色固體。分析結果為：LCMS(M+1+): 228.1。
實驗例21-24的製備方式和實驗例16.1的最後一個步驟一致
煙醯胺中間體的合成
5-氰基-2-氟-N-(4-氟苄基)煙醯胺
將含有25克2,3-二溴吡啶(0.12莫耳)，38毫升N,N-二異丙基乙胺(0.24莫耳，2.0當量)和48克(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.13莫耳)的400毫升二甲基甲醯胺溶液在室溫下攪拌15分鐘，加入(4-氟苯基)乙胺[140-75-0](0.12莫耳，1.0當量)，反應在室溫下攪拌3小時，然後用乙酸乙酯稀釋並用水和鹽水清洗，有機層濃縮之後得到2-氨基-5-氰-N-(4-氟苄基)煙醯胺，米白色固體(32.5克，產率87%)。分析結果為：ESI-MS: 325.9(M+H)+，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.16(d,1H),7.98(s,1H),7.73(d,1H),7.33-7.29(m,2H),7.06-7.02(m,2H),4.55(d,2H)。
將含有25克2-氨基-5-氰-N-(4-氟苄基)煙醯胺(77.4毫莫耳)，10.3克氰化亞銅(120毫莫耳，1.5當量)，32.5毫升三乙基胺(230毫莫耳，3.0當量)和6.3克)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(7.7毫莫耳，0.1當量)的400毫升二甲基甲醯胺溶液加熱到130℃持續15個小時，將混合物冷卻到室溫後用乙酸乙酯和水萃取，有機層濃縮之後，以石油醚/乙酸乙酯=2/1的溶劑為沖提液經過矽膠管柱純化之後得到2-氟-5-氰-N-(4-氟苄基)煙醯胺，黃色固體(12.3克，產率53%)。分析結果為：ESI-MS: 271.0(M+H)+。
在鐵氟龍反應瓶中，將含有12克2-氨基-5-氰-N-(4-氟苄基)煙醯胺(44.4毫莫耳)於140毫升70%氟化氫在吡啶(4毫莫耳，90當量)的溶液中攪拌，冷凍在冰浴下並加入7.66毫克亞硝酸鈉(111.2毫莫耳，2.5當量)，在冰浴下攪拌4小時，反應混合物用冰和水來抑制，收集沉澱物併用水清洗後乾燥，，以石油醚/乙酸乙酯=5/1的溶劑為沖提液經過矽膠管柱純化之後得到5-氰-2-氟-N-(4-氟苄基)煙醯胺，米白色固體(5.1克，產率42%)。分析結果為：ESI-MS: 273.9(M+H)+，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.90-8.87(m,1H),8.64-8.63(m,1H),7.35-7.31(m,2H),7.09-7.04(m,3H),4.65(d,2H)。
利用相似的方法並分別從其相對應的起始物，以製備下列中間物：
(S)-5-氰-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-2-氟-煙醯胺係以(S)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺為起始物而製備。分析結果為：ESI-MS: 306.0(M+H)+，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.84-8.81(m,1H),8.63(s,1H),7.20-7.08(m,3H),6.94(br,1H),5.28-5.24(m,1H),1.59(d,3H)。
(S)-5-氰-2-氟-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺係以(S)-1-(4-氟苯基)乙胺為起始物而製備。分析結果為：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.85-8.82(m,1H),8.63-8.62(m,1H),7.37-7.33(m,2H),7.06-7.04(m,3H),5.32-5.29(m,1H),1.61(d,3H)，ESI-MS(M+H+): 288.0。
5-氰-N-(3,4-二氟苄基)-2-氟-煙醯胺係以3,4-二氟苄胺為起始物而製備。分析結果為：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ; 9.23(t,1H),8.92(d,1H),8.78(dd,1H),7.45-7.34(m,2H),7.22-7.19(m,1H),4.48(d,2H)，ESI-MS(M+H+): 292.0。
2-氯-N-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)煙醯胺的合成：
在含有9克2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼酸(40毫莫耳，1.0當量)的30毫升二氯甲烷和15毫升二甲基甲醯胺的溶液中，逐滴加入4.7克草醯氯(48毫莫耳，1.2當量)，反應混合物在室溫下攪拌一小時，然後再加入16.9毫升三乙基胺(120毫莫耳，3.0當量)和4.89克4-氟苯胺(44毫莫耳，1.1當量)，將反應混合物攪拌一小時，濃縮，用矽膠管柱純化後(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到2-氯-N-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)煙醯胺，白色固體(5.1克，產率42%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 318.7，1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ: 8.78(d,1H),8.46(d,1H),8.11(br,1H),7.63-7.60(m,2H),7.14-7.11(m,2H)。
吡嗪中間體的合成
(S)-6-氰基-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-3-氟吡嗪-2-羧醯胺：將含有10.1克3-氨基吡嗪-2-羧酸(72.54毫莫耳)，41毫升三乙基胺(290.1毫莫耳，4.0當量)和33.1克(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(87.05毫莫耳，1.2當量)的200毫升二氯甲烷溶液在室溫下攪拌15分鐘，然後加入14克(S)-1-(3,4-二氟苯基)乙胺鹽酸鹽(72.54毫莫耳，1.0當量)，在室溫下攪拌3小時，在混合物中加入300毫升乙酸乙酯然後用300毫升的水清洗3次，有機層用硫酸鈉乾燥、濃縮，用矽膠管柱純化後(石油醚：乙酸乙酯=5：1)得到(S)-3-氨基-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-吡嗪-2-羧醯胺，紅色油狀物(26克，產率93%)。分析結果為：ESI-MS(M+H)+: 279.1，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.14-8.11(m,2H),7.78(s,1H),7.26-7.09(m,3H),5.17-5.13(m,1H),1.57-1.56(d,3H)。
在含有26克(S)-3-氨基-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-吡嗪-2-羧醯胺(93.5毫莫耳)的20毫升二甲基甲醯胺溶液中，加入25克n-溴代丁二醯亞胺(140.3毫莫耳，1.5當量)，混合物在室溫下攪拌一小時，在混合物中加入300毫升乙酸乙酯稀釋然後用300毫升的水清洗3次，，有機層用硫酸鈉乾燥、濃縮，用矽膠管柱純化後(石油醚：乙酸乙酯=5：1)得到(S)-3-氨基-6-溴-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-吡嗪-2-羧醯胺，黃色固體(28克，產率84%)。分析結果為：ESI-MS(M+H)+: 357.0，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 8.87(d,1H),8.32(s,1H),7.48(br,2H),7.35-7.30(m,2H),7.23(br,1H),5.10-5.06(m,1H),1.48(d,3H)。
於氮氣系統下，將含有10克(S)-3-氨基-6-溴-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-吡嗪-2-羧醯胺(28.1毫莫耳)，3克氰化亞銅(33.7毫莫耳，1.2當量)，11.7毫升三乙基胺(84.3毫莫耳，3.0當量)和2.3克[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(2.8毫莫耳，0.1當量)的30毫升無水DMA二甲基甲醯胺溶液加熱到130℃持續2個小時，將混合物冷卻到室溫，用250毫升乙酸乙酯稀釋並用矽藻土過濾，濾液用250毫升氨水清洗三次，乾燥後，將有機層濃縮以矽膠管柱純化之後(石油醚：乙酸乙酯=4：1)得到(S)-3-氨基-6-氰基-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)吡嗪-2-羧醯胺，黃色固體(3.83克，產率45%)。分析結果為：ESI-MS(M+H)+: 304.1，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 9.18(d,1H),8.63(s,1H),8.48(s,1H),8.27(s,1H),7.50-7.21(m,3H),5.11-5.07(m,1H),1.48(d,3H)。
在鐵氟龍反應瓶中，將含有10克(S)-3-氨基-6-氰基-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)吡嗪-2-羧醯胺(33毫莫耳)於40毫升70%氟化氫在吡啶(45當量)的溶液，冷凍在冰浴下並緩慢加入9.1毫克亞硝酸鈉(132毫莫耳，4.0當量)，反應混合物在冰浴下攪拌30分鐘，混合物用冰和水來抑制，收集沉澱物併用50毫升水清洗後乾燥，殘留物以以矽膠管柱純化之後(石油醚：乙酸乙酯=4：1)後得到(S)-6-氰基-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-3-氟吡嗪-2-羧醯胺，白色固體(5.86克，產率58%)。分析結果為：ESI-MS(M+H)+: 307.1，HPLC: 214 nm: 98.69%、254 nm: 91.23%，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 9.46-9.44(m,1H),9.17(s,1H),7.52-7.27(m,3H),5.18-5.14(m,1H),1.50(d,3H)。
利用相似的方法並分別從其相對應的起始物，以製備下列中間物：
(S)-6-氰-3-氟-N-(1-(4-氟苯基)乙基)吡嗪-2-羧醯胺係以(S)-1-(4-氟苯基)乙胺為起始物而製備。分析結果為：ESI-MS: 289.1(M+H)+，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.74(s,1H),7.68-7.66(m,1H),7.39-7.36(m,2H),7.08-7.03(m,2H),5.30-5.27(m,1H),1.64(d,3H)。
6-氰-3-氟-N-(4-氟苄基)吡嗪-2-羧醯胺係以(4-氟苯基)甲胺為起始物而製備。分析結果為：ESI-MS: 275.1(M+H)+，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.74(s,1H),7.85(s,1H),7.35-7.31(m,2H),7.06-7.01(m,2H),4.64(d,2H)。
(6-氰-N-(3,4-二氟苄基)-3-氟吡嗪-2-羧醯胺係以(3,4-二氟苯基)甲胺為起始物而製備。分析結果為：ESI-MS: 293.1(M+H)+，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 9.60(s,1H),9.18(s,1H),7.44-7.37(m,2H),7.22-7.18(br,1),4.85(d,2H)。
6-氰-3-氟-N-(4-氟苯基)吡嗪-2-羧醯胺係以(4-氟苯基)甲胺從4-氟苯胺為起始物而製備。分析結果為：ESI-MS: 260.9(M+H)+,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ: 9.25(s,1H),8.82(s,1H),7.74-7.70(m,2H),7.14-7.10(m,2H)。
5-氰-2-氟-N-((5-氟苄基)吡啶-3-基)甲基)煙醯胺係以(5-氟吡啶-3-基)甲胺為起始物而製備。分析結果為：ESI-MS(M+1)+: 275.0，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.88(dd,1H),8.66(s,1H),8.47(s,2H),7.45(d,1H),7.26(s,1H),4.73(d,2H)。
3-氟-N-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-羧醯胺的合成：
3-氨基-6-溴-N-(4-氟苯基)吡嗪-2-羧醯胺的合成：將2.53克3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸(11.6毫莫耳)和1270毫升對氟苯胺(13.3毫莫耳)在57.5毫升的二甲基甲醯胺和6060毫升N,N-二異丙基乙胺(34.8毫莫耳)中攪拌，加入4.85克2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(12.8毫莫耳)並攪拌到過夜，反應經由250毫升乙酸乙酯稀釋後，用150毫升飽和碳酸氫鈉水溶液清洗兩次，再用150毫升鹽水清洗。有機相用硫酸鎂乾燥後在真空下蒸乾，粗產物固體是從40毫升二氯甲烷：正己烷(1:2)的溶劑中取得，過濾收集後用20毫升二氯甲烷：正己烷(1:2)的溶劑來清洗，收集到2.49克黃色粉體。分析結果為：ES(+) MS m/e=310.8(M+1)，1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ9.44(br. s.,1H),8.29(s,1H),7.59-7.72(m,2H),7.00-7.17(m,2H)。
6-溴-3-氟-N-(4-氟苯基)吡嗪-2-羧醯胺的合成：將0.35克3-氨基-6-溴-N-(4-氟苯基)吡嗪-2-羧醯胺(1.1毫莫耳)溶於2.2毫升30M氟化氫在吡啶(45當量)的溶液，冷凍在冰浴下並加入85.4毫克亞硝酸鈉(1.24毫莫耳)，反應產生泡泡並且同時有固體跑出來。反應用2毫升吡啶來稀釋並幫助攪拌，加入75毫升的水來抑制反應後在加入75毫升乙酸乙酯，有機相用75毫升的水清洗兩次，再用150毫升鹽水清洗，有機相用硫酸鎂乾燥後過濾並在真空下蒸乾，產出0234克橘色固體(66%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=313.8(M+1)。
3-氟-N-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-羧醯胺的合成：將234毫克6-溴-3-氟-N-(4-氟苯基)吡嗪-2-羧醯胺(0.745毫莫耳)和284毫克碘化亞銅(1.49毫莫耳)與3.9毫升二甲基甲醯胺(51毫莫耳)，648毫升六甲基磷酸三胺(1.24毫莫耳)和474毫升氟磺醯基二氟乙酸甲酯(3.72毫莫耳)相結合，將反應瓶加熱到80℃持續3小時，反應用液相層析/質譜儀追蹤，反應冷卻到室溫，並且在用矽藻土過濾前先加入57毫升乙酸乙酯稀釋，有機相用75毫升飽和碳酸氫鈉水溶液清洗2次，然後用75毫升的水清洗1次，和75毫升的鹽水清洗，有機相乙硫酸鎂乾燥，過濾並在真空下蒸發，得到的油狀物用快速管柱層析純化(5-25%乙酸乙酯：正己烷，矽膠)，收集55.9毫克亮黃色粉體，顯著的與液相層析/質譜儀的產物相符合。分析結果為：ES(+) MS m/e=303.9(M+1)。
(S)-5-氰-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苄氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺和(S)-5-氰-2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苄氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺的製備：
將2克4-溴-2-氟苯甲腈(1.24毫莫耳)溶在含有2M氫化硼的8毫升四氫呋喃溶液中，將混合物加熱到85℃持續2小時，從薄層色層分析顯示27-01起始務完全消失，加入甲醇去抑制反應然後將反應混合物濃縮得到(4-溴-2-氟苯基)甲胺，黃色固體(粗產物1.83克，產率90%)。分析結果為：ESI-MS(M+3+): 205.9，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 8.42(br,2H),7.67(d,1H),7.51(d,2H),4.06(s,2H)。
將1.77克(4-溴-2-氟苯基)甲胺(8.71毫莫耳，1.0當量)溶在15毫升四氫呋喃中，然後加入6.49克三乙基胺(36.50毫莫耳，4.0當量)並攪拌10分鐘，再加入2.5克(S)-5-氰-2-氟-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺(8.71毫莫耳，1.0當量)，整個混合物在85℃迴流2小時，然後將四氫呋喃蒸乾，粗產混合物以矽膠管柱純化之後(石油醚：乙酸乙酯=5：1)得到(S)-2-(4-溴-2-氟苄氨基)-5-氰-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺，白色固體(1.64克，產率40%)。分析結果為：ESI-MS(M+3+): 472.9，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 9.18(t,1H),8.44(s,1H),7.90(s,1H),7.35-7.32(m,2H),7.26-7.21(m,3H),7.06(t,2H),6.64(d,1H),5.22-5.15(m,1H),4.79-4.67(m,2H),1.58(d,3H)。
在含有1.64克(S)-2-(4-溴-2-氟苄氨基)-5-氰-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺(8.71毫莫耳，1.0當量)的13毫升1,4-二氧六環溶液中，逐步的加入0.684克醋酸鉀(6.98毫莫耳，2當量)、1毫升二甲基亞碸和2.66克雙聯頻哪醇基二硼(10.47毫莫耳，3當量)，然後在再入0.142克1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.175毫莫耳，0.05當量)，在氮氣下將反應混合物在90℃攪拌4小時，然後將混合物過濾後將濾液濃縮並且以矽膠管柱純化之後(石油醚：乙酸乙酯=5：1)得到(S)-5-氰-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苄氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺，白色固體(1.40克，產率77%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 519.0，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 9.19(t,1H),8.43(d,1H),7.91(d,1H),7.51-7.45(m,2H),7.35-7.30(m,3H),7.04(t,2H),6.59(d,1H),5.22-5.17(m,1H),4.86-4.74(m2H),1.57(d,3H),1.32(s,12H)。
用相似的方法以4-溴-3-氟苯甲腈為起始物製備(S)-5-氰-2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苄氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 519.0，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 9.26(t,1H),8.42(d,1H),7.94(d,1H),7.70-7.68(m,1H),7.36-7.32(m,2H),7.09-7.03(m,3H),6.97(d,1H),6.46-6.42(m,1H),5.19-5.14(m,1H),4.76-4.70(m,2H),1.58(d,3H),1.35(s,12H)。
實驗例25：(S)-3-(4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苄氨基)-6-氰-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)吡嗪-2-羧醯胺：
4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯：將11.5克5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-胺(54毫莫耳，1.0當量)和21.6克4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)氨基甲酸叔丁酯(65毫莫耳，1.25當量)溶在240毫升1,4-二氧六環，加入含有11.3克碳酸氫鈉(135毫莫耳，2.5當量)的120毫升水溶液，將混合物在氮氣下除氣10分鐘，再加入1.8克雙(三環己基磷)鈀(2.7毫莫耳，0.055當量)將混合物在氮氣下再除氣10分鐘，將溶液回流48小時直到含溴的起始務完全消耗掉，粉應冷卻到室溫，用600毫升乙酸乙酯和250毫升鹽水稀釋，將溶液分離，水溶液曾用200毫升乙酸乙酯萃取，將有機層結合後以硫酸鎂乾燥後過濾並在減壓下濃縮，殘留物質以100毫升甲基叔丁基醚磨碎後收集得到4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯，黃色固體(15.9克，產率87%)。
將5.0克4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(14.8毫莫耳，1.0當量)溶在100毫升1,4-二氧六環，加入18.4毫升含有4M鹽酸的1,4-二氧六環(73.7毫莫耳，5.0當量)溶液，時間超過2分鐘，反應變成淡橘色的懸浮液並且攪拌4小時，並從液相層析/質譜儀顯示反應完全，將反應在減壓下濃縮，殘留物質以250毫升甲基叔丁基醚磨碎後過濾，在40℃真空烘箱中將橘色固體乾燥4小時得到5-(4-(氨甲基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-胺的鹽酸鹽(4.6克，產率95%)。
將102毫克5-(4-(氨甲基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-胺(0.176毫莫耳)，6-氰-3-氟-吡嗪-2-羧酸，45.0毫克[(S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基]醯胺(0.147毫莫耳)結合後溶在2毫升二甲基亞碸中，加入81.8毫升三乙基胺並在室溫下攪拌3小時，用75毫升乙酸乙酯稀釋，再以飽和碳酸氫鈉水溶液，水和鹽水清洗，有機相以硫酸鎂乾燥、過濾並蒸乾，並且以快速管柱層析純化(0-100%乙酸乙酯：正己烷，矽膠)，收集43.0毫克的黃色粉體。分析結果為：ES(+) MS m/e=525.9(M+1)，1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ10.55(br. s.,1H),9.62(t,J=5.67 Hz,1H),8.64(d,J=1.89 Hz,1H),8.42(s,1H),7.97(d,J=1.89 Hz,1H),7.94(d,J=7.55 Hz,1H),7.41-7.53(m,2H),7.31-7.40(m,2H),6.94-7.16(m,3H),5.04(quin,J=7.18 Hz,1H),4.55-4.82(m,2H),4.23(br. s.,2H),1.52(d,J=7.18 Hz,3H)。
實驗例26-35的製備方法和實驗例25相同。
實驗例36：(S)-5-(4-((5-氰基-3-(1-(3,4-二氟苯基)乙基氨甲醯基)吡嗪-2-氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-羧酸乙酯：將100毫克(S)-3-(4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苄氨基)-6-氰基-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)吡嗪-2-羧醯胺(0.190毫莫耳)溶在1毫升的吡啶中，接著以21.8毫升氯甲酸乙酯(0.228毫莫耳)處理後攪拌到過夜，反應用75毫升乙酸乙酯稀釋，再以飽和碳酸氫鈉水溶液，水和鹽水清洗，有機相以硫酸鎂乾燥、過濾並蒸乾，材料以快速管柱層析純化(50-90%乙酸乙酯：正己烷，矽膠)，收集62.8毫克的粉體(55%)。分析結果為：ES(+) MS m/e=597.9(M+1)，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ13.20(br. s,1H),10.12(br. s,1H),9.76(t,J=5.85 Hz,1H),9.31(d,J=8.31 Hz,1H),8.76(d,J=2.27 Hz,1H),8.73(s,1H),8.46(d,J=1.89 Hz,1H),7.64(d,J=7.93 Hz,2H),7.47-7.56(m,1H),7.45(d,J=8.31 Hz,2H),7.37(td,J=8.50,10.58 Hz,1H),7.21-7.30(m,1H),5.12(quin,J=7.27 Hz,1H),4.65-4.82(m,2H),4.16(q,J=7.18 Hz,2H),1.52(d,J=7.18H z,3H),1.24(t,J=6.99 Hz,3H)。
用類似於實驗例36的方法從苯甲醯氯製備實驗例37。
實驗例38：2-[4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苄氨基]-N-(4-氟苯基)-5-三氟甲基煙醯胺：將70.0毫克2-氯-N-(4-氟苯基)-5-三氟甲基煙醯胺(0.190毫莫耳)，57.7毫克5-(4-(氨甲基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-胺的鹽酸鹽(0.209毫莫耳)，0.088毫升三乙基(0.63毫莫耳)和1.0毫升二甲基亞碸(14毫莫耳)結合後加熱到45℃持續48小時，加入75毫升乙酸乙酯稀釋，再以碳酸氫鈉，水和鹽水清洗，有機層以硫酸鈉乾燥，在真空下移除溶劑，粗產物溶在二氯甲烷以梯度沖提純化(24G管柱)(0->10%)B(甲醇)在A(二氯甲烷)，收集41.1毫克米白色的粉體(產率38%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 522.2，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ11.99(s,1H),10.51(s,1H),8.93(t,J=5.67 Hz,1H),8.65(d,J=2.27 Hz,1H),8.56(d,J=1.51 Hz,1H),8.39(dd,J=2.27,4.91 Hz,2H),7.67-7.76(m,2H),7.42-7.66(m,4H),7.17-7.28(m,2H),5.61(s,2H),4.77(d,J=5.67 Hz,2H)。
實驗例39：3-(4-(3-胺基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苄氨基)-N-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-羧醯胺：將沒有純化的55.9毫克3-氟-N-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-羧醯胺(0.184毫莫耳)和85.4毫克5-(4-(氨甲基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-胺雙三氟醋酸鹽(0.183毫莫耳)溶在1.0毫升二甲基亞碸，加入77.1毫升三乙基胺(0.553毫莫耳)並攪拌30分鐘，反應用75毫升乙酸乙酯稀釋，再以75毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，75毫升水和75毫升鹽水清洗，有機相以硫酸鎂乾燥、蒸乾後用快速管柱層析純化(0-10%甲醇：二氯甲烷)。液相層析/質譜儀顯示混合物含有兩種化合物因此將材料在真空乾燥之前用甲醇磨碎，收集到65.9毫克黃色粉體。分析結果為：1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ12.00(s,1H),10.49(s,1H),9.44(t,J=6.04 Hz,1H),8.75(s,1H),8.65(d,J=1.89 Hz,1H),8.38(d,J=1.89 Hz,1H),7.75-7.86(m,2H),7.60-7.69(m,J=8.31 Hz,2H),7.44-7.53(m,2H),7.18-7.28(m,2H),5.61(br. s,2H),4.80(d,J=5.67 Hz,2H),ES(+) MS m/e=522.9(M+1)。
實驗例40：5-(4-(3-胺基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苄氨基)-3-(3,4-二氟苄基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮：將200.0毫克5-氯-3-(3,4-二氟苄基)-3H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-酮(0.6500毫莫耳)，155毫克5-(4-(氨甲基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-胺(0.496毫莫耳)，2.5毫升二甲基亞碸(35毫莫耳)和345.4毫升三乙基胺(2.478毫莫耳)結合後，反應混合物加熱到110℃過夜，移除溶劑後的粗產物經過高效液相層析儀純化得到所需產物，收集了106.2毫克純化合物(產率42%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+)：510.9，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ9.42(br .s.,1H),8.71(s,1H),8.65(d,J=1.89 Hz,1H),8.40(d,J=1.89 Hz,1H),8.14(d,J=6.04 Hz,1H),7.59(d,J=7.93 Hz,2H),7.26-7.53(m,4H),7.20(br. s.,1H),6.70(d,J=5.67 Hz,1H),5.09(s,2H),4.72(d,J=5.29 Hz,2H),2.00(s,2H)。
N-(4-氟苯基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基)-5-(三氟甲基)煙醯胺的合成：
在含有6.4克4-溴苯甲胺(35毫莫耳，1.1當量)的25毫升四氫呋喃溶液，加入12.9克三乙基胺(140毫莫耳，4.0當量)後，攪拌10分鐘，再加入10克2-氯-N-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)煙醯胺(32毫莫耳，1.0當量)，混合物加熱到80℃持續2小時然後濃縮後得到粗產物，以矽膠管柱純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到2-(4-溴苄氨基)-N-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)煙醯胺，白色固體(9.5克，產率64%)。分析結果為：ESI-MS(M+2)+: 469.7，1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ: 8.74(br,1H),8.50(s,1H),7.89(s,1H),7.67(br,1H),7.51-7.43(m,5H),7.26-7.21(m,1H),7.08(t,2H),4.71(d,2H)。
在含有4.5克2-(4-溴苄氨基)-N-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)煙醯胺(9.61毫莫耳，1.0當量)的35毫升1,4-二氧六環和2.5毫升二甲基亞碸溶液中，加入1.87克醋酸鉀(19毫莫耳，2當量)和7.32克雙聯頻那醇硼酸酯(35毫莫耳，1.1當量)然後在加入784毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.96毫莫耳，0.1當量)，於氮氣系統下，反應混合物在90℃攪拌2小時，接著將混合物過濾將濾液濃縮，以矽膠管柱純化(石油醚：乙酸乙酯=20：1)得到N-(4-氟苯基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-)苄氨基)-5-(三氟甲基)煙醯胺，白色固體(3.66克，產率74%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 515.7，HPLC: 4.45%(硼酸)+95.54%(硼醚化物)，1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ: 8.75(br,1H),8.49(s,1H),7.88(s,1H),7.76(d,2H),7.69(br,1H),7.50-7.48(m,2H),7.35(d,2H),7.08(t,2H),4.77(d,2H),1.32(s,12H)。
實驗例41：2-[4-(4-氨基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苄氨基]-5-氰-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]煙醯胺。
將4.46克5-氰-2-氟-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]煙醯胺(15.5毫莫耳)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苄胺；3.99克氯化氫(14.8毫莫耳)，40毫升二甲基亞碸(600毫莫耳)和7.73毫升N,N-二異丙基乙胺(44.4毫莫耳)結合後，並且在室溫下攪拌3小時，液相層析/質譜儀顯示反應完全後，加入100毫升乙酸乙酯稀釋，再以碳酸氫鈉水溶液，水和鹽水清洗，有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並且減壓濃縮，將粗產物直接使用沒有進一步的純化。分析結果為：m/z=501.28[M+1]。
在一反應瓶中，加入60.3毫克5-氰-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苄氨基]-煙醯胺(0.000120莫耳)，72.34毫克7-苯磺醯基-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.0001808莫耳),11.81毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(1.446×10-5莫耳)，0.6毫升二甲基甲醯胺(0.008莫耳)和0.3毫升1.2M的碳酸氫鈉(0.004莫耳)水溶液，反應用功率為300瓦的微波加熱到65℃持續20分鐘，溶劑移除後粗產物以管柱層析純化得到所需的產物。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 646.9。
將分離出來的中間體(S)-2-(4-(4-胺基-7-(苯磺醯基)-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苄氨基)-5-氰-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺溶在14.645毫升的甲醇中(0.36153莫耳)，然後加入83.28克碳酸鉀(0.0006026莫耳)接著加熱到迴流(80℃)持續1小時，溶劑移除後粗產物以管柱層析純化得到所需的產物，收集了26.9毫克純化合物(產率44%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 507.0，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ11.78(br. s.,1H),9.36(t,J=5.48 Hz,1H),8.99(d,J=7.18 Hz,1H),8.42-8.67(m,2H),8.10(s,1H),7.31-7.59(m,6H),7.00-7.30(m,3H),5.77-6.18(m,1H),5.10(t,J=7.18 Hz,1H),4.72(d,J=5.29 Hz,2H),1.46(d,J=7.18 Hz,3H)。
實驗例42：3-((R)-1-(4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙氨基)-6-氰-N-((S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)吡嗪-2-羧醯胺。
將500毫克(S)-6-氰-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-3-氟吡嗪-2-羧醯胺(1.63毫莫耳，1.0當量)和358毫克(R)-1-(4-溴苯基)乙胺(1.80毫莫耳，1.1當量)溶在10毫升然後加入330毫克三乙基胺(3.26毫莫耳，2.0當量)，將反應混合物加熱迴流2小時，薄層色層分析顯示AAG-4消失後，將反應混合物濃縮並以矽膠純化(石油醚：乙酸乙酯=4：1)得到3-((R)-1-(4-溴苯基)乙基氨基)-6-氰-N-((S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)吡嗪-2-羧醯胺，黃色固體(610毫克，產率77%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 486.0，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 9.68(d,1H),9.34(d,1H),8.63(s,1H),7.48-7.44(m,3H),7.34-7.21(m,4H),5.16-5.08(m,2H),1.46-1.42(m,6H)。
在含有600毫克3-((R)-1-(4-溴苯基)乙基氨基)-6-氰-N-((S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)吡嗪-2-羧醯胺(1.24毫莫耳，1.0當量)的10毫升1,4-二氧六環和1毫升二甲基亞碸的溶液中，加入472毫克雙聯頻那醇硼酸酯(1.86毫莫耳，1.5當量)和244毫克醋酸鉀(2.48毫莫耳，2當量)然後加入101毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.124毫莫耳，0.1當量)，在氮氣下將反應混合物在90℃攪拌2小時，接著將混合物過濾將濾液濃縮，以矽膠管柱純化(石油醚：乙酸乙酯=6：1)得到所需要的硼酯產物，黃色固體(550毫克，產率82%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 534.2，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 9.67(d,1H),8.38(s,1H),7.99(d,1H),7.77(d,2H),7.34(d,2H),7.19-7.10(m,3H),5.31-5.26(m,1H),5.15-5.10(m,1H),1.61-1.56(m,6H),1.33(s,12H)。
將60毫克5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-胺(0.28毫莫耳)，176毫克6-氰-N-((S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)-3-((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)乙基氨基)吡嗪-2-羧醯胺(0.312毫莫耳)，32毫克四三苯基膦鈀(0.028毫莫耳，0.1當量)和120毫克磷酸鉀(0.56毫莫耳，2.0當量)溶在10毫升的水和15毫升的1,4-二氧六環，混合物在100℃攪拌16小時，液相層析/質譜儀顯示起始物消失後，將混合物冷卻到室溫並濃縮，殘餘物用矽膠管柱純化(二氯甲烷/甲醇=20/1)得到，黃色固體(80毫克，產率53%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 540.0，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 12.03(s,1H),9.81(d,1H),9.41(d,1H),8.73(s,1H),8.65(d,1H),8.37(s,1H),7.64(d,2H),7.57-7.49(m,3H),7.42-7.37(m,1H),7.27(br,1H),5.65(s,2H),5.33-5.25(m,1H),5.18-5.13(m,1H),1.57-1.51(m,6H)。
2-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-氟-1H-苯並咪唑的合成。
將450毫克2-氯-5-(三氟甲基)煙酸(0.312毫莫耳)，408毫克4-氟-1,2-苯二胺(0.56毫莫耳，2.0當量)，824毫克二環己基碳二亞胺(0.56毫莫耳，2.0當量)和24毫克4-二甲氨基吡啶(0.56毫莫耳，2.0當量)溶在20毫升的二氯甲烷中，反應混合物在室溫下攪拌4小時(液相層析/質譜儀顯示起始物消失)，將反應混合物濃縮，用矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=4：1)得到N-(2-氨基-5-氟苯基)-2-氯-5-(三氟甲基)煙醯胺，黃色固體(350毫克，產率53%)。分析結果為：ESI-MS(M+H)+: 334.0，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 8.84(br,2H),8.80(s,1H),8.52(d,1H),7.70(dd,1H),6.95-6.85(m,2H),6.45(s,1H)。
將350毫克N-(2-氨基-5-氟苯基)-2-氯-5-(三氟甲基)煙醯胺(0.312毫莫耳)溶在5毫升醋酸中，反應混合物在90℃攪拌4小時(液相層析/質譜儀顯示起始物消失)，將反應混合物濃縮，用矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=4：1)得到2-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-氟-1H-苯並咪唑，黃色固體(200毫克，產率60%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 316.0，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ9.10(d,1H),8.72(d,1H),7.71(s,1H),7.44(d,1H),7.18(dt,1H)。
5-氟-2-(2-氟-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯並[d]噁唑的合成。
室溫下，在含有9克2-氨基-5-三氟甲基吡啶(55.6毫莫耳)的75毫升醋酸溶液中，加入5.8毫升的溴(113.2毫莫耳，2.0當量)，將混合物在室溫下攪拌2小時，然後在冰浴下加入10N的氫氧化鈉去調整酸鹼值到PH=8，將混合物過濾後的殘留物溶在60毫升***中，溶液用10毫升飽和碳酸鈉，10毫升飽和亞硫酸鈉和10毫升鹽水清洗，用硫酸鈉乾燥後濃縮，殘留物分散在60毫升正己烷中，過濾後得到3-溴-5-三氟甲基吡啶-2-胺，白色固體(5.5克，產率42%)。分析結果為：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.27(s,1H),7.86(s,1H)。
將含有785毫克4-氟-2-硝基苯酚(5毫莫耳)，2.12克三甲氧基甲烷(20毫莫耳，4當量)，3.0克醋酸(50毫莫耳，10當量)和2.29克銦(20毫莫耳，4當量)的20毫升苯溶液加熱到90℃持續12小時，將混合物過濾，用10毫升飽和氯化銨清洗並用10毫升二氯甲烷清洗2次，收集的有機物以硫酸鈉乾燥並濃縮得到殘留物，用管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到5-氟苯並[d]噁唑，白色固體(400毫克，產率58%)。分析結果為：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.73(dd,1H),7.32(dd,1H),7.14(dt,1H)。
氮氣下，在含有300毫克3-溴-5-三氟甲基吡啶-2-胺(2.2毫莫耳)和528毫克5-氟苯並[d]噁唑(2.2毫莫耳，1當量)的3毫升N-N-二甲基乙醯胺溶液中，加入254毫克四三苯基膦鈀(0.22毫莫耳，0.1當量)和431毫克醋酸鉀(4.4毫莫耳，2當量)，混合物加熱到170℃持續4小時然後濃縮，殘留物用管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到3-(5-氟苯並[d]噁唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-2-胺，白色固體(550毫克，產率83%)。分析結果為：LCMS(M+H)+: 298.1，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.45(s,1H),7.70(dd,1H),7.35(dd,1H),7.16(dt,1H),2.45(br,2H)。
冰浴下，將90毫克3-(5-氟苯並[d]噁唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-2-胺(0.3毫莫耳)溶在385毫克含氫氟酸的吡啶溶液中(13.5毫莫耳，45當量)，攪拌10分鐘後，加入52毫克亞硝酸鈉(0.75毫莫耳，2.5當量)並持續攪拌3小時，加入冰塊來抑制反應然後將混合物用10毫升乙酸乙酯萃取2次，收集的有機物以硫酸鈉乾燥並濃縮，用管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到5-氟-2-(2-氟-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯並[d]噁唑，白色固體(40毫克，產率45%)。分析結果為：LCMS(M+H)+: 301，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.90(dd,1H),8.68(s,1H),7.81(dd,1H),7.40(dd,1H),7.24-7.18(m,1H)。
6-氟-5-(噁唑-2-基)煙醯腈的合成。
在含有331毫克噁唑(4.8毫莫耳)的2毫升四氫呋喃溶液中，於-60℃下加入2.2毫升正丁基鋰(2.5M於正己烷，12毫莫耳)，攪拌10分鐘後，分批加入1.6克氯化鋅(12毫莫耳)接著將混合物加熱到室溫，溫度到達環境溫度後，加入462毫克四三苯基膦鈀(0.4毫莫耳)和800毫克6-氨基-5-溴煙醯腈(4毫莫耳)，將混合物加熱到60℃持續4小時，加入4毫升氯化銨抑制反應，混合物用10毫升乙酸乙酯萃取3次，將收集的有機物濃縮，用管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=6：1)得到6-氨基-5-(噁唑-2-基)煙醯腈，白色固體(400毫克，產率50%)。分析結果為：LCMS:(M+H)+ 187.1，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.41(d,1H),8.31(d,1H),7.76(s,1H),7.29(s,1H)。
將含有450毫克6-氨基-5-(噁唑-2-基)煙醯腈(0.3毫莫耳)的3.1克含氫氟酸的吡啶混合物中(108毫莫耳)，在冰浴下，加入500毫克亞硝酸鈉(7.2毫莫耳)並將混合物攪拌3小時，加入冰塊來抑制反應然後將混合物用10毫升乙酸乙酯萃取3次，將收集的有機物濃縮，用矽膠管柱純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到6-氟-5-(噁唑-2-基)煙醯腈，黃色固體(50毫克，產率10%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 190.1，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.77(d,1H),8.61(d,1H),7.88(s,1H),7.40(s,1H)。
實驗例43：6-(4-(4-氨基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苄氨基)-5-(噁唑-2-基)煙醯腈的合成。
在氮氣下，在含有750毫克4-((叔丁氧醯胺基)甲基)苯硼酸(3毫莫耳)和1.2克5-碘-7-(苯基磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(3毫莫耳)的10毫升1,4-二氧六環和1毫升水的溶液中，加入240毫克1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.3毫莫耳)和828毫克碳酸鉀(6毫莫耳)，將混合物加熱到100℃持續2小時，濃縮後的殘留物用管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)得到4-(4-氨基-7-(苯基磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯，棕色固體(979毫克，產率68%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 519.0，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ: 8.32(s,1H),8.25(s,1H),8.23(s,1H),7.70(t,1H),7.62-7.56(m,4H),7.45-7.37(m,5H),4.98(br,1H),4.39(d,2H),1.48(s,9H)。在含有380毫克4-(4-氨基-7-(苯基磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(0.79毫莫耳)的1毫升二氯甲烷溶液中加入384毫克三氟醋酸(3.94毫莫耳，5當量)，得到的混合物於室溫下攪拌12個小時，然後濃縮得到5-(4-(氨甲基)苯基)-7-(苯磺醯基)7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺，棕色固體(280毫克，產率93%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 380.0。
在含有200毫克5-(4-(氨甲基)苯基)-7-(苯磺醯基)7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.52毫莫耳，2當量)和50毫克6-氟-5-(噁唑-2-基)溴煙醯腈(0.26毫莫耳)的2毫升二甲基亞碸溶液中，加入132毫克三乙基胺(0.52毫莫耳，2當量)，將混合物加熱到110℃持續2小時，加入10毫升的水到混合物中然後用10毫升乙酸乙酯萃取3次，收集的有機物以硫酸鈉乾燥，濃縮後的殘留物用管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)得到6-(4-(4-氨基-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苄氨基)-5-(噁唑-2-基)煙醯腈，白色固體(130毫克，產率91%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 548.9，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 9.56(t,1H),8.48(d,1H),8.42(s,1H),8.31(d,1H),8.26-8.22(m,2H),7.77(d,1H),7.67-7.41(m,8H),7.28(d,1H),5.36(br,2H),4.95(d,2H)。
在含有130毫克6-(4-(4-氨基-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苄氨基)-5-(噁唑-2-基)煙醯腈(0.24毫莫耳)的5毫升甲醇溶液中，加入131毫克碳酸鉀(0.96毫莫耳，4當量)，將混合物加熱到75℃持續3小時，然後過濾，將濾液濃縮後用管柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=20：1)得到6-(4-(4-氨基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苄氨基)-5-(噁唑-2-基)煙醯腈，白色固體(15毫克，產率15%)。分析結果為：LCMS(M+H+): 409.0，1H NMR(400 MHz,CD3OD/CDCl3)δ: 9.67(t,1H),8.49(d,1H),8.38(d,1H),8.16(s,1H),7.93(s,1H),7.53-7.44(m,4H),7.34(s,1H),7.12(s,1H),4.96(d,2H)。
實驗例44：(R)-3-(4-(4-氨基-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-氰-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基氨甲醯基)吡啶-2-氨基)丙酸甲酯。
在含有3毫克(R)-3-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸(12毫莫耳)的100毫升甲醇溶液中，緩慢的加入1毫升的氯化亞碸，然後將反應溶液加熱到迴流持續16小時，再真空下移除溶劑後得到(R)-3-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸甲酯，白色固體(3.4克，產率100%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 258.0，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 8.73(br,2H),7.63(d,2H),7.50(d,2H),4.60(br,1H),3.55(s,3H)3.18(d,1H),3.00(d,1H)。
將含有3.4克(R)-3-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸甲酯(13毫莫耳)，3.5克二碳酸二叔丁酯(16毫莫耳，1.2當量)，和6.0克碳酸氫鈉(18.6毫莫耳，2當量)的100毫升四氫呋喃混合物在室溫下攪拌1小時，將反應混合物過濾後收集到(R)-3-(4-溴苯基)-3-(叔丁氧醯氨基)丙酸甲酯，白色固體(4.0克，產率94%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 358.1，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.46(d,2H),7.18(d,2H),5.59(d,1H),5.05(br,1H),3.62(s,3H),2.83-2.81(m,2H),1.42(s,9H)。
在氮氣下，一燒瓶中置入7克(R)-3-(4-溴苯基)-3-(叔丁氧醯氨基)丙酸甲酯(19.6毫莫耳)，10克雙聯頻那醇硼酸酯(40毫莫耳，2.0當量)，4克醋酸鉀(40毫莫耳，2.0當量)和0.8克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(1毫莫耳，0.05當量)，接著加入200毫升1,4-二氧六環，將反應在90℃攪拌1小時，將溶液冷卻到室溫，殘留物用矽膠管柱純化(石油醚：乙酸乙酯=1：4)得到(R)-3-(叔丁氧醯氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)丙酸甲酯，白色固體(7克，產率89%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 406.2，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.77(d,2H),7.30(d,2H),5.50(br,1H),5.11(br,1H),3.60(s,3H),2.84-2.82(m,2H),1.33(s,12H),1.24(s,9H)。
在氮氣系統下，將含有1.8克(R)-3-(叔丁氧醯氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(4.4毫莫耳)，1.8克5-碘-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(4.4毫莫耳，1.0當量)，1.2克醋酸鉀(8.8毫莫耳，2.0當量)和180毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.22毫莫耳，0.05當量)的混合物，將反應在100℃攪拌2小時，將溶液冷卻到室溫，溶劑移除後殘留物用管柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=1：10)得到(R)-3-(4-(4-氨基-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(叔丁氧醯氨基)丙酸甲酯(870毫克，產率35.6%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 552.2，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 8.25(s,1H),8.18-8.16(m,2H),7.77-7.75(m,2H),7.67-7.65(m,4H),7.58-7.56(m,1H),7.48(d,2H),7.45(d,2H),5.00(br,1H),3.58(s,3H),2.79-2.75(m,2H),1.37(s,9H)。
將含有1.5克(R)-3-(4-(4-氨基-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(叔丁氧醯氨基)丙酸甲酯(2.7毫莫耳)，20毫升含有0.25毫升濃鹽酸(2.7毫莫耳，5當量)的甲醇溶液在室溫下攪拌1小時，反應完全後，移除溶劑得到(R)-3-氨基-3-(4-(4-氨基-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)丙酸甲酯，黃色固體(1.1克，產率89.4%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 452.1。
將含有1.5克(R)-3-氨基-3-(4-(4-氨基-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)丙酸甲酯(3.3毫莫耳)，0.95克(S)-5-氰-2-氟-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺(3.3毫莫耳，1當量)和671毫克三乙基胺(6.6毫莫耳，2當量)的20毫升二甲基甲醯胺溶液，在100℃攪拌1小時，液相層析/質譜儀顯示起始物消失並且主要的產物為所需的產物和相對應的酸，加入60毫升乙酸乙酯，有機相用20毫升的水清洗3次並乾燥之，將有機相濃縮後用矽膠管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=2：1)得到(R)-3-(4-(4-氨基-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-dJ嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-氰基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基氨甲醯基)吡啶-2-氨基)丙酸甲酯，黃色固體(520毫克，產率21.8%)和(R)-3-(4-(4-氨基-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-氰-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基氨甲醯基)吡啶-2-氨基)丙酸，黃色固體(1克，產率42%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 705.2。
將含有520毫克(R)-3-(4-(4-氨基-7-(苯磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-氰-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基氨甲醯基)吡啶-2-氨基)丙酸甲酯(0.72毫莫耳)和200毫克醋酸鉀(1.45毫莫耳，2.0當量)的15毫升甲醇溶液，在50℃攪拌30分鐘，將反應混合物濃縮後用矽膠管柱純化(二氯甲烷：甲醇=20：1)得到(R)-3-(4-(4-氨基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-氰-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基氨甲醯基)吡啶-2-氨基)丙酸甲酯，白色固體(300毫克，產率71.6%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 579.0，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 11.82(s,1H),9.66(d,1H),9.01(d,1H),8.56(dd,2H),8.11(s,1H),7.45-7.44(m,6H),7.25-7.17(m,3H),5.99(br,2H),5.78-5.72(m,1H),5.15-5.11(m,1H),3.48(s,3H),3.06-2.96(m,2H),1.46(d,3H)。
實驗例45：(R)-3-(4-(4-氨基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-氰基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基氨甲醯基)吡啶-2-氨基)丙酸：將含有200毫克(R)-3-(4-(4-氨基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-氰-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基氨甲醯基)吡啶-2-氨基)丙酸甲酯(0.35毫莫耳)，190毫克醋酸鉀(2M，1.40毫莫耳，4.0當量)和15毫升甲醇的混合物，在50℃攪拌30分鐘，將反應混合物濃縮後用矽膠管柱純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)得到(R)-3-(4-(4-氨基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-氰基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基氨甲醯基)吡啶-2-氨基)丙酸，白色固體(300毫克，產率35.9%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 565.2，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 12.78(s,1H),12.32(br,1H),9.67(d,1H),9.00(d,1H),8.56(dd,2H),8.36(s,1H),7.49-7.44(m,9H),7.17(t,2H),5.77-5.75(m,1H),5.14-5.12(m,1H),2.92-2.90(m,2H),1.47(d,3H)。
實驗例46：2-((R)-3-氨基-1-(4-(4-氨基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-氧代丙胺基)-5-氰基-N-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)煙醯胺：在含有500毫克(R)-3-(4-(4-氨基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-氰基-3-((S)-1-(4-溴苯基)乙基氨甲醯基)吡啶-2-氨基)丙酸(0.71毫莫耳)的50毫升二氯甲烷溶液，加入538毫克2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.42毫莫耳，2.0當量)，120毫克氯化銨(2.13毫莫耳，3.0當量)和360毫克三乙基胺(3.6毫莫耳，5.0當量)，將反應混合物在室溫下攪拌1小時，溶劑移除後用矽膠管柱純化(石油醚：乙酸乙酯=1：5)得到對應的醯胺產物，白色固體(300毫克，產率60%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 704.2，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 9.69-9.67(m,1H),9.04-9.02(m,1H),8.54-8.53(m,2H),8.24(s,1H),8.15-8.14(m,1H),7.90-7.88(m,2H),7.76-7.74(m,1H),7.67-7.62(m,4H),7.49-7.40(m,6H),7.34-7.31(m,2H),7.19-7.15(m,2H),5.76-5.71(m,1H),5.16-5.11(m,1H),3.06-3.00(m,2H),1.46(d,3H)。用標準的狀況下將苯磺醯基移除後得到2-((R)-3-氨基-1-(4-(4-氨基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-氧代丙胺基)-5-氰基-N-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)煙醯胺，白色固體克，產率29.2%。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 564.2，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ: 8.87(d,1H),8.43(d,1H),8.32-8.23(m,2H),7.58-7.40(m,4H),7.44-7.41(m,3H),7.11-7.07(m,2H),5.83(t,1H),5.23-5.19(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.84-2.78(m,1H),1.56(d,3H)。
實驗例47和48的製備方法和實驗例46相同。
4-(4-(氨甲基)苯氧基))吡啶-2-胺的合成：
將含有200毫克2-氨基-4-溴吡啶(1.156毫莫耳)，275毫克4-羥基苯甲腈(2.31毫莫耳)，319毫克碳酸鉀(2.31毫莫耳)，330毫克氧化亞銅(0.231毫莫耳)和1.90毫升(23.5毫莫耳)吡啶的混合物，加熱到120℃持續18小時，溶劑移除後的殘留物用管柱層析純化得到4-(2-氨基吡啶-4-氧代基)苯甲腈(59.0毫克，產率22%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 212.1。
在含有59.0毫克4-(2-氨基吡啶-4-氧代基)苯甲腈(0.279毫莫耳)的2.9毫升四氫呋喃(36毫莫耳)溶液，加入0.8380毫升含有1.00M硼的四氫呋喃溶液(0.8380毫莫耳)，反應混合物加熱到迴流過夜，再加入第二份含有1.00M硼的四氫呋喃溶液(0.8380毫莫耳)並再多迴流4小時，再加入2.682毫升含有1.25M氯化氫的甲醇溶液(3.352毫莫耳)並再多迴流2小時，在真空下移除溶劑，得到的粗產物4-(4-(氨甲基)苯氧基))吡啶-2-胺直接用於下一個步驟沒有經任何的純化。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 216.1。
6-(4-(氨甲基)苯氧基))吡啶-4-胺的合成：
將含有1.29克6-氯嘧啶-4-胺(10毫莫耳)，1.5克4-羥基苯甲腈(15毫莫耳，1.2當量)，0.5克氧化亞銅(2毫莫耳，0.2當量)，319毫2.76克碳酸鉀(20毫莫耳，2當量)，和40毫升吡啶的混合物，加熱到125℃迴流持續18小時，在真空下將吡啶移除後再加入20毫升的水，並用50毫升乙酸乙酯萃取，有機層用20毫升2N氫氧化鈉清洗再用20毫升鹽水清洗，經過乾燥和濃縮得到粗產物4-(6-氨基嘧啶-4-氧)苯甲腈，黃褐色固體(1.2克，產率55%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 213.1，1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 8.16(s,1H),7.90(d,2H),7.35(d,2H),7.01(s,1H),5.95(s,2H)。
在一圓底燒瓶中，將含有50毫克4-(6-氨基嘧啶-4-氧)苯甲腈(0.23毫莫耳)，15毫克雷尼鎳(0.23毫莫耳，1當量)，20毫升甲醇和2滴濃鹽酸的混合物，在氫氣下於室溫下攪拌16個小時，經由過濾將雷尼鎳移除，濾液濃縮後得到粗產物6-(4-(氨甲基)苯氧基))嘧啶-4-胺，黃色固體(35毫克，產率70%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 217.1。
(5-(7-環丁基-4-(4-甲氧苄氨基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
在含有5.8克4-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(20.8毫莫耳，1.0當量)和33.9克碳酸銫(103.9毫莫耳，5.0當量)混合物的無水N-N-二甲基乙醯胺溶液中，加入3.4克溴代環丁烷(25.0毫莫耳，1.2當量)，將混合物在90℃攪拌16小時，反應完成後，混合物用200毫升的水稀釋並用150毫升乙酸乙酯萃取3次，有機層用硫酸鈉乾燥後在真空下濃縮得到粗產物，經由矽膠管柱純化(石油醚：乙酸乙酯=0~50%)得到4-氯-7-環丁基-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶，白色固體(2.0克，產率29%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 331.0，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.61(s,1H),7.58(s,1H),5.30-5.26(m,1H),2.60-2.54(m,2H),2.50-2.45(m,2H),1.99-1.92(m,2H)。
在含有400毫克4-氯-7-環丁基-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(1.20毫莫耳，1.0當量)和465毫克N,N-二異丙基乙胺(3.60毫莫耳，3.0當量)混合物的二甲基亞碸溶液中，加入165毫克(3.60毫莫耳，3.0當量)，將混合物在100℃攪拌16小時，將混合物用150毫升的水稀釋並用100毫升乙酸乙酯萃取3次，收集的有機物用硫酸鎂乾燥後並濃縮，混合物經由矽膠管柱純化(石油醚：乙酸乙酯=0~10%)得到7-環丁基-5-碘-N-(4-甲氧苄基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺，白色固體(286毫克，產率55%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 435.1，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.35(s,1H),7.34(d,2H),7.20(s,1H),6.91-6.88(m,2H),6.33(s,1H),5.24-5.20(m,1H),4.78(s,2H),3.81(s,3H),2.56-2.49(m,2H),2.44-2.37(m,2H),1.92-1.86(m,2H)。
在含有200毫克(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.46毫莫耳，1.0當量)，127毫克醋酸鉀(0.92毫莫耳，2.0當量)和19毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.023毫莫耳，0.05當量)在10毫升1,4-二氧六環和1毫升水的混合物，在氮氣下加入156毫克(0.46毫莫耳，1.0當量)，將混合物加熱到90℃持續2小時，然後用30毫升的水稀釋並用20毫升乙酸乙酯萃取3次，收集的有機物用硫酸鈉乾燥後並濃縮，殘留物經由矽膠管柱純化(石油醚：乙酸乙酯=0~60%)得到(5-(7-環丁基-4-(4-甲氧苄氨基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯，淡灰色固體(86毫克，產率36%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 520.2，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.39(s,1H),7.23(d,2H),7.16(s,1H),6.87-6.82(m,3H),6.81(s,1H),5.67(s,1H),5.29-5.25(m,1H),4.98(s,1H),4.72(s,2H),4.44(s,2H),3.79(s,3H),2.56-2.52(m,2H),2.46-2.41(m,2H),1.92-1.84(m,2H),1.41(s,9H)。
9-碘-3-甲基-咪唑並[1,2-c]喹唑啉的合成：
(6-碘-喹唑啉-4-基)炔丙基胺：將434毫克4-氯-6-碘-喹唑啉(1.49毫莫耳)在7.5毫升第三丁醇中攪拌，加入150毫升炔丙胺(1.49毫莫耳)接著加入312毫升三乙基胺(1.49毫莫耳)並加熱到40℃持續3天，加入75毫升乙酸乙酯到反應中，接著用碳酸氫鈉水溶液和鹽水清洗，有機相用硫酸鎂乾燥後並蒸乾，收集到黃色固體。分析結果為：1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.10(d,J=1.51 Hz,1H),8.01(dd,J=1.89,8.69 Hz,1H),7.62(d,J=8.69 Hz,1H),5.78(t,J=4.91 Hz,1H),4.48(dd,J=2.64,5.29 Hz,2H),2.35(t,J=2.64 Hz,1H)，ES(+)MS m/e=310.0(M+1)。
9-碘-3-甲基-咪唑並[1,2-c]喹唑啉：將207毫克(6-碘-喹唑啉-4-基)炔丙基胺(0.670毫莫耳)和19毫克碘化亞銅(0.099毫莫耳)和6.7毫升乙腈(130毫莫耳)與187毫升三乙基胺(1.34毫莫耳)結合後，加熱到90℃持續16小時，將反應置入75毫升乙酸乙酯中並且用1M氫氧化銨，碳酸氫鈉水溶液和鹽水清洗，有機相用硫酸鎂乾燥後並蒸乾，用快速管柱層析純化(0-100%乙酸乙酯：正己烷，矽膠)，收集到126.1毫克淡黃色粉體(61%)，從核磁共振光譜偵測有少量不需要的位置異構物產生。分析結果為：1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.90(d,J=1.89 Hz,1H),8.75(s,1H),7.96(dd,J=2.08,8.50 Hz,1H),7.68(d,J=8.69 Hz,1H),7.35-7.40(m,1H),2.62(d,J=1.13 Hz,3H)。
用類似於實驗例2.4的方式從9-碘-3-甲基-咪唑並[1,2-c]喹唑啉製備實驗例49。
實驗例50：2-(3-氨基甲醯-4-(1H-咪唑-1-基)苄氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺。
5-((3-(3,4-二氟苄基甲醯胺基)吡啶-2-氨基)甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯：在含有2.61克5-氰-2-氟苯甲酸(16毫莫耳)的40毫升甲醇溶液，在室溫下加入0.92克氯化亞碸(8毫莫耳，0.5當量)，然後在85℃攪拌2小時，將反應混合物濃縮後得到粗產物5-氰-2-氟苯甲酸甲酯，白色固體(2.87克，產率100%)。分析結果為：ESI-MS(M+H)+: 180.1，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.24(dd,1H),7.80-7.74(m,1H),7.28-7.20(m,1H),3.92(s,3H)。
在含有3.77克5-氰-2-氟苯甲酸甲酯(21毫莫耳)的30毫升二甲基甲醯胺溶液，在室溫下加入2克咪唑(29毫莫耳，1.4當量)，然後在110℃攪拌3小時直到反應完成，混合物用40毫升飽和氯化銨稀釋再用50毫升二氯甲烷萃取3次，將有機層收集後以50毫升鹽水清洗，硫酸鈉乾燥濃縮後得到殘留物，以石油醚/乙酸乙酯(2/1)為沖提液經過矽膠管柱層析的純化得到5-氰-2-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯，淡黃色固體(3.95克，產率83%)。分析結果為：ESI-MS(M+H)+: 228.1，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.25(d,1H),7.79(dd,1H),7.63(s,1H),7.75(d,1H),7.21(s,1H),7.10(t,1H),3.78(s,3H)。
在含有3.82克5-氰-2-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(16毫莫耳)的100毫升甲醇溶液，在室溫下加入8毫升氨水(30%)，於氮氣下在混合物中加入約1克的雷尼鎳，接著將混合物於氫氣下在室溫攪拌18小時，將反應混合物過濾，濃縮後得到粗產物5-(氨甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯，淡黃色油狀物(3.47克，產率63%)。分析結果為：ESI-MS(M+H)+: 232.1，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 7.91-7.58(m,3H),7.46-7.25(m,2H),7.02(s,1H),3.80(s,2H),3.64(s,3H)。
在含有3.27克5-(氨甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(14毫莫耳)的40毫升二甲基甲醯胺溶液，在室溫下加入3.76克N-(3,4-二氟苄基)-2-氟煙醯胺(14毫莫耳，1當量)和3.56克三乙基胺(35毫莫耳，2.5當量)，然後在110℃攪拌3小時，反應混合物用40毫升的水稀釋再用50毫升二氯甲烷萃取2次，有機層收集後以60毫升鹽水清洗，硫酸鈉乾燥濃縮後，以二氯甲烷/甲醇(20/1)為沖提液經矽膠管柱層析純化得到5-((3-(3,4-二氟苄基氨基甲醯)吡啶-2-氨基)甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯，黃色油狀物(3.47克，產率51%)。分析結果為：ESI-MS(M+H)+: 478.2，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 9.14(t,1H),8.83(t,1H),8.18-8.14(m,1H),8.05-7.99(m,1H),7.85-7.82(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.46-7.34(m,4H),7.20-7.14(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.67-6.62(m,1H),4.73(d,2H),4.44(d,2H),3.63(s,3H)。
5-((3-(3,4-二氟苄基氨基甲醯)吡啶-2-氨基)甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸：在含有1.00克5-((3-(3,4-二氟苄基氨基甲醯)吡啶-2-氨基)甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(2毫莫耳)的40毫升乙醇溶液中，在室溫下加入419毫克氫氧化鈉(10毫莫耳，5當量)和4毫升的水，將混合物迴流1小時直到反應完成，混合物用5%的氯化氫調整酸鹼值到PH=6，濃縮，殘留物分散在400毫升二氯甲烷/乙醇(4：1)溶劑中，過濾並濃縮得到粗產物5-((3-(3,4-二氟苄基氨基甲醯)吡啶-2-氨基)甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸。
2-(3-氨基甲醯-4-(1H-咪唑-1-基)苄氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺：用氯化銨和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯將5-((3-(3,4-二氟苄基氨基甲醯)吡啶-2-氨基)甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸轉換成2-(3-氨基甲醯-4-(1H-咪唑-1-基)苄氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺，淡黃色固體(58毫克，產率29%)(動相：甲醇/水=0-65%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 463.2，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ: 8.13-8.09(m,1H),7.94-7.89(m,1H),7.79(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.41-7.36(m,1H),7.31-7.04(m,5H),6.66-6.58(m,1H),4.76(s,2H),4.49(s,2H)。
實驗例51：(S)-2-(5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-氨基)-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)煙醯胺：
將500毫克2-溴-5-硝基噻吩(2.42毫莫耳)，1.37克N,N-二叔丁氧基羰基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-喹唑啉-4-胺(2.90毫莫耳，1.2當量)和668毫克碳酸鉀(4.84毫莫耳，2.0當量)溶在10毫升1,4-二氧六環，加入99毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.12毫莫耳，0.05當量)，在氮氣下將反應混合物加熱到90℃持續3小時，反應混合物降溫並在減壓條件下蒸乾，殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得到6-(5-硝基噻吩-2-基)-N,N-二叔丁氧基羰基-喹唑啉-4-胺，黃色固體(650毫克，產率57%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 473.1，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 9.33(s,1H),8.54(dd,1H),8.43(d,1H),8.27-8.22(m,2H),8.02(d,1H),1.31(s,18H)。
將350毫克6-(5-硝基噻吩-2-基)-N,N-二叔丁氧基羰基-喹唑啉-4-胺(0.74毫莫耳)溶在10毫升甲醇中，加入35毫克鈀碳催化劑，在氫氣下將反應於室溫下攪拌16小時，過濾將催化劑移除並在減壓條件下濃縮濾液得到6-(5-氨基噻吩-2-基)-N,N-二叔丁氧基羰基-喹唑啉-4-胺，棕色固體(300毫克，產率91%)。直接用在下一個步驟沒有經過進一步的純化。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 443.1。
將300毫克6-(5-氨基噻吩-2-基)-N,N-二叔丁氧基羰基-喹唑啉-4-胺(0.68毫莫耳)，277毫克(S)-2-溴-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)煙醯胺(0.81毫莫耳，1.2當量)和443毫克碳酸銫(1.36毫莫耳，2當量)加入含有1毫升1,4-二氧六環的密封管內，在氮氣的保護下，加入62毫克三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.07毫莫耳，0.1當量)和40毫克4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.07毫莫耳，0.1當量)，反應混合物用微波加熱到160℃持續70分鐘，將反應混合物降溫，減壓條件下蒸乾，殘留物以製備型高效液相層析儀純化(0.05%三氟醋酸/10%-50%水/0-50%甲醇)得到(S)-2-(5-(4-氨基喹唑啉-6-基)噻吩-2-氨基)-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)煙醯胺，紅色固體(13毫克，產率3.8%)。分析結果為：ESI-MS:(M+H+): 503.0，HPLC: 95.87%，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ: 8.49(s,1H),8.40-8.37(m,2H),8.21(dd,1H),8.14(dd,1H),7.63(d,1H),7.35(d,1H),7.29(t,1H),7.19-7.16(m,2H),6.87-6.84(m,1H),6.60(d,1H),5.19(q,1H),1.52(d,3H)。
實驗例52：(S)-6-氰-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-3-(4-(3-(甲氨基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苄氨基)吡嗪-2-羧醯胺的合成：
5-溴-N-甲基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-胺的合成：將0.2克5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基胺(0.9毫莫耳)和0.07毫升甲醛(0.9毫莫耳)在5毫升醋酸(90毫莫耳)的混合物，加入2毫升含有185毫克硼氫化氰鈉(2.95毫莫耳)的四氫呋喃溶液，將混合物在室溫下攪拌過夜，用水抑制反應，乙酸乙酯萃取，用水、鹽水、飽和碳酸氫鈉清洗，有機相用硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，粗產物以製備型高效液相層析儀純化得到所需產物(38毫克)，直接用在下一個步驟沒有經過進一步的純化。分析結果為：LCMS: RT 0.82 min.，MH+ 227.6。
(S)-6-氰-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-3-(4-(3-(甲氨基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苄氨基)吡嗪-2-羧醯胺的合成：將含有103毫克6-氰-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苄氨基]吡嗪-2-羧酸[(S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基]醯胺(0.2毫莫耳)和30毫克(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)-甲基-胺(0.9毫莫耳)的2.0毫升1,4-二氧六環溶液除氣10分鐘，加入8.8毫克(0.9毫莫耳)和0.3毫升飽和碳酸氫鈉水溶液(0.9毫莫耳)，反應用微波加熱到120℃持續20分鐘，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，清水清洗5次，將有機相分離，硫酸鎂乾燥且濃縮，粗產物以高效液相層析儀純化得到所需產物38毫克。分析結果為：LCMS: RT 1.66min.，MH+ 540.6，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.05(br. s.,1 H) 9.76(t,J=5.77 Hz,1 H) 9.34(d,J=8.28 Hz,1H) 8.75(s,1 H) 8.64(d,J=2.01 Hz,1 H) 8.33(d,J=2.26 Hz,1 H) 7.61(d,J=8.03 Hz,2 H) 7.48-7.56(m,1 H) 7.33-7.46(m,3 H) 7.27(br. s.,1H) 6.23(d,J=5.02 Hz,1 H) 4.99-5.22(m,1 H) 4.73(t,J=5.65 Hz,2 H) 2.87(d,J=5.02 Hz,3 H) 1.52(d,J=7.03 Hz,3 H),19F NMR(376 MHz,DMSO-d 6 )δppm -139.01--138.68(m,1F),-141.62--141.28(m,1 F)。
實驗例53：2-(3-(5-(1H-吡唑-5-基)-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)-5-異丙氧基苄氨基-N-(3,4-二氟苯基)煙醯胺：
將含有2.5克3-甲醯基-5-異丙氧基苯基硼酸(12毫莫耳)和3.0克2-氨基煙酸乙酯(18毫莫耳)的100毫升甲苯溶液加熱到120℃持續16個小時，將溶液移除後，緩慢加入100毫升含有2.05克氫硼化鈉(0.9毫莫耳)的甲醇溶液，殘餘物再室溫下攪拌2小時，混合物用100毫升的水稀釋，再用氯化氫調整酸鹼值到PH=3-4，接著用100毫升乙酸乙酯萃取3次和100毫升飽和碳酸氫鈉清洗3次，將有機相濃縮後得到3-((3-(乙氧羰基)吡啶-2-氨基)甲基)-5-異丙氧基苯基硼酸，黃色固體(3.3克，產率76%)。粗產物直接用在下一個步驟沒有經過任何的純化。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 359.2。
將3.3克3-((3-(乙氧羰基)吡啶-2-氨基)甲基)-5-異丙氧基苯基硼酸(9.2毫莫耳)，5.1克5-溴-3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(11.1毫莫耳，1.2當量)，380毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.46毫莫耳，0.05當量)，2.6克碳酸鉀(18.5毫莫耳，2.0當量)和2毫升水溶在100毫升1,4-二氧六環的混合物，在氮氣下在90℃攪拌3小時，反應完全後，溶劑移除的殘留物用矽膠純化(石油醚/乙酸乙酯=4/1)得到2-(3-(5-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(異丙氧基苄氨基)煙酸乙酯，黃色固體(3.2克，產率53%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 651.0，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.19-8.13(m,5H),7.89-7.86(m,3H),6.92-6.90(m,2H),6.80(d,1H),6.62-6.59(m,3H),6.42(s,1H),4.58-4.54(m,1H),4.36-4.31(m,4H),1.39-1.35(m,9H)。
將1克2-(3-(5-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(異丙氧基苄氨基)煙酸乙酯(1.54毫莫耳),0.26克1H-吡唑-3-硼酸(2.3毫莫耳，1.5當量)，60毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.12毫莫耳，0.05當量)，330毫克碳酸鈉(3.1毫莫耳，2.0當量)和1毫升水溶在20毫升二甲基甲醯胺的混合物，在80℃攪拌1小時，反應完全後，溶劑移除的殘留物用矽膠純化(石油醚/乙酸乙酯=1/5)得到2-(3-異丙氧基-5-(1-(苯磺醯基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苄氨基)煙酸乙酯，黃色固體(200毫克，產率21%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 637.2。
含有200毫克2-(3-異丙氧基-5-(1-(苯磺醯基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苄氨基)煙酸乙酯(9.2毫莫耳)的20毫升甲醇-水(1：1)溶液中，加入50毫克氫氧化鈉(1.26毫莫耳，4當量)，將反應溶液加熱到迴流30分鐘，反應完成後將混合物降溫到室溫，酸化到酸鹼值為PH=3-4，混合物過濾後得到將苯磺醯基同時移除後相對應的酸，轉化成2-(3-(5-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5-異丙氧基苄氨基)-N-(3,4-二氟苯基)煙醯胺，白色固體。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 594.0，1H NMR(400 MHz,CDCl3/CD3OD)δ: 8.62(br,1H),8.56(s,1H),8.21-8.19(m,1H),7.82-7.79(m,1H),7.63(s,1H),7.55(s,1H),7.32(s,1H),7.06-7.02(m,4H),6.88(s,1H),6.62(br,1H),6.59-6.56(m,1H),4.75(s,2H),4.67-4.64(m,1H),4.48(s,2H),1.38(d,6H)。
實驗例54：2-(((4-(5-(1H-吡唑-5-基)-(1H-吡唑並[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺的合成：
含有5克4-溴吡啶-2-羧酸(24.8毫莫耳)和6.7克氯化銨(124毫莫耳，5當量)的10毫升二甲基甲醯胺溶液中，一次加入34克碳酸鉀(240毫莫耳，10當量)，再加入18.8毫克2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(240毫莫耳，2當量)，混合物在室溫下攪拌2小時，溶劑移除的殘留物用矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯)得到4-溴吡啶-2-甲醯胺，白色固體(2.5克，產率50%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 201.1，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 9.21(s,1H),8.19(s,1H),8.03(s,1H),6.12(br,2H)。
將含有1.85克4-溴吡啶-2-甲醯胺(9.2毫莫耳)和含有2M氫化硼的100毫升四氫呋喃溶液中，加熱到迴流持續16小時，反應混合物降溫到室溫，用20毫升濃鹽酸酸化到酸鹼值為PH=6，在真空下移除溶劑並且溶在200毫升乙酸乙酯中，100毫升飽和碳酸氫鈉清洗三次，硫酸鈉乾燥，將有機層濃縮後得到4-溴-2-甲氨基吡啶，白色固體(540毫克，產率31%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 201.1，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.53-8.51(m,1H),8.33(br,2H),7.86-7.85(m,1H),7.72-7.70(m,1H),4.23-4.20(m,2H)。
用先前敘述過2個相似的步驟從4-溴-2-甲氨基吡啶和N-(3,4-二氟苄基)-2-氟煙醯胺製備N-(3,4-二氟苄基)-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)甲氨基)煙醯胺，和5-溴-3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡唑並[2,3-b]吡啶製備2-((4-(5-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡唑並[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)甲氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 691.1，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.62(d,1H),8.60(d,1H),8.53(s,1H),8.36(s,1H),8.24(d,1H),7.91(d,1H),7.82(s,1H),7.75-7.62(m,4H),7.61-7.55(m,3H),7.54-7.46(m,3H),7.15(s,1H),6.74(s,1H),4.83(d,2H),4.58(d,2H)。
在標準的鈴木反應條件下用2-((4-(5-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡唑並[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)甲氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺和1H-吡唑-5-硼酸製備2-((4-(5-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑並[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)甲氨基)-N-(3,4-二氟苄基)煙醯胺，並在甲醇中以碳酸鉀去保護。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 537.2，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ: 8.75(s,1H),8.71(s,1H),8.39(s,1H),8.37(s,1H),8.27(d,1H),8.13(d,1H),8.04(d,1H),7.90(d,1H),7.65(s,1H),7.17-7.07(m,3H),6.74(s,1H),6.66-6.62(m,1H),4.93(s,2H),4.44(s,2H)。
3-碘-1-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成：
在含有500.0毫克4-氨基吡唑並[3,4-d]嘧啶(3.700毫莫耳)的17.0毫升二甲基甲醯胺溶液中(220毫莫耳)，加入915.7毫克N-碘代丁二醯亞胺(4.070毫莫耳)並在80℃攪拌過夜，溶劑移除的殘留物用管柱層析純化得到3-碘-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(865毫克，產率89%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 261.8。
在含有671.0毫克3-碘-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(2.571毫莫耳)的17.0毫升二甲基甲醯胺溶液中(220毫莫耳)，加入1660毫克碳酸鉀(12.0毫莫耳)，將溶液在氮氣下除氣，反應瓶密封後加入1.2毫升甲基碘(20毫莫耳)，反應在室溫下攪拌4小時，溶劑移除的殘留物用高效液相層析儀純化得到所需的3-碘-1-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(120毫克，產率17%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+):275.8。
6-溴-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮的合成：
將含有10克2,3-二氨基-5-溴吡啶(44毫莫耳)和8.8克吡啶(88毫莫耳，2當量)的80毫升四氫呋喃混合物，在0℃下攪拌30分鐘，加入5.8克乙氧醯氯(EtOCOCl)(88毫莫耳，2當量)到混合物中，反應在室溫下攪拌16小時，將混合物濃縮後得到的固體粗產物用100毫升甲醇/乙酸乙酯(1：9)清洗，得到3-碘-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(7.2克，產率53%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 261.9，1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 8.84(s,1H),7.84(s,1H),7.76(d,1H),6.07(s,1H),4.11(q,2H),1.22(t,3H)。
在一圓底燒瓶中，於0℃下緩慢的將1.92克氫化鈉(80毫莫耳，60%，4當量)加到100毫升含有5.2克2-氨基-(5-溴吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯(20毫莫耳)的四氫呋喃溶液中，在氮氣下，反應混合物於0℃攪拌30分鐘，將5毫升含有2.84克甲基碘(20毫莫耳)的四氫呋喃溶液緩慢滴加到上述溶液中，接著將反應混合物再室溫下攪拌12小時，把沉澱物過濾後收集固體，將固體溶在50毫升的水並且過濾，用1N稀鹽酸調整濾液酸鹼值到PH=6，形成沉澱物後過濾得到6-溴-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮，黃色固體(2.3克，產率50%)。分析結果為：ESI-MS(M+2): 228.9，1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 11.71(s,1H),7.95(d,1H),7.70(d,1H),3.25(s,3H)。
(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)甲醇的合成：
在含有500毫克3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸(44毫莫耳)的15毫升二甲基醚(44毫莫耳)溶液中，加入221毫克N-甲基嗎啉(88毫莫耳，2當量)和298毫克氯甲酸異丁酯(88毫莫耳，2當量)，混合物在-20℃攪拌1小時，然後將固體過濾並且在溶液中加入10毫升甲醇，混合物在室溫下攪拌1小時，將溶劑移除後得殘留物用矽膠管柱純化(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得到3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯，白色固體(377毫克，產率71%)。分析結果為：ESI-MS(M+3): 233.9，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 8.43(s,1H),7.56(br,2H),3.85(s,3H)。
在1.43毫升含有1.0M氫化鋁鋰(1.43毫莫耳)的四氫呋喃溶液中，在氮氣下0℃的條件，加入10毫升含有300毫克3-氨基-6-溴吡嗪2甲酸甲酯(1.29毫莫耳)四氫呋喃溶液，反應混合物在℃攪拌2小時，依次加入2毫升的水，0.05毫升2M的氫氧化鈉和4毫升的水，再用矽藻土過濾之前將混合物在20℃攪拌30分鐘，溶液用30毫升乙酸乙酯萃取3次並乾燥，將有機相濃縮後得到(3-氨基-6-溴吡嗪2基)甲醇，棕色固體(180毫克，產率59%)。將其直接用在下一個步驟沒有經過任何的純化。分析結果為：ESI-MS(M+3): 205.9，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 8.00(s,1H),6.44(br,2H),5.39(t,1H),4.43(d,2H)。
實驗例55：2-(4-(4-氨基-7-(3-(二甲基氨)丙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-(三氟甲基)煙醯胺的合成：
在含有40.0毫克4-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(0.000143莫耳)，29.53毫升3-(二甲基氨)-1-丙醇(0.0002863莫耳)和214.7毫克三苯基磷樹脂(1.00毫莫耳/克loading，0.0002147莫耳)的10.45毫升四氫呋喃(0.1288莫耳)溶液中，加入42.27毫升偶氮二甲酸二異丙酯(0.0002147莫耳)，反應混合物在室溫下攪拌過夜，將反應混合物清洗，收集有機層並在真空中移除溶劑，產物直接用在下一個步驟沒有經過任何的純化。分析結果為：ESI-MS(M+H+):364.7。
在一反應瓶中加入52.20毫克[3-(4-氯-5-碘-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-丙基]-二甲基-胺(0.1432毫莫耳)和2.0毫升含有0.5M氨水的1,4-二氧六環(1.0毫莫耳)，加入1.00克氫氧化鋁(28.5毫莫耳)到上述溶液中，並在105℃攪拌過夜，產物用甲醇稀釋並在真空中移除溶劑，產物直接用在下一個步驟沒有經過任何的純化。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 345.9。
在一反應瓶中加入86.20毫克N-(3,4-二氟苄基)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基]-5-(三氟甲基)煙醯胺(0.1575毫莫耳)和49.42毫克7-(3-二甲基氨-丙基)-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基-胺(0.1432毫莫耳)，入14.03毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.01718毫莫耳)，1.330毫升二甲基甲醯胺(17.18毫莫耳)和596.5毫升含有1.2M碳酸氫鈉(0.7158毫莫耳)水溶液，反應用功率為300瓦的微波加熱到110℃持續30分鐘，溶劑移除後的殘留物用高效液相層析儀純化得到所需產物，收集到21.3毫克純化合物(產率23%)。分析結果為：。ESI-MS(M+H+):638.9，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.34(td,J=5.52,22.09 Hz,2H),8.53(s,1H),8.37(s,1H),8.14(s,1H),7.29-7.46(m,7H),7.20(br. s.,1H),4.75(d,J=5.77 Hz,2H),4.45(d,J=5.52 Hz,2H),4.18(t,J=7.03 Hz,2H),2.35(br. s.,2H),2.23(br. s.,6H),1.95(quin,J=6.96 Hz,2H)
實驗例56：2-(((6-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]吡啶-5-基)嘧啶-3-基)甲基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-(三氟甲基)煙醯胺的合成：
將2.4克草醯氯(19毫莫耳)逐滴加入含有1.7克2-氯-5-三氟甲基-煙酸(7.5毫莫耳)0.1毫升二甲基甲醯胺和100毫升二氯甲烷的懸浮溶液中，於室溫下攪拌1小時，蒸乾溶液後再溶在二氯甲烷中，並且加入13毫升N,N-二異丙基乙胺(75毫莫耳)和0.72毫升對氟苯胺(0.75毫莫耳)並且在室溫下攪拌1小時，液相層析/質譜儀顯示反應完全(1.53分鐘，ES+/318.8)，蒸乾溶劑後再用乙酸乙酯和水處理，硫酸鎂乾燥後得到2.4克2-氯-N-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)煙醯胺。
2-(((6-氯嘧啶-3-基)甲基)氨基)-N-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)煙醯胺的合成：在含有1.00克(6-氯吡啶-3-基)甲胺(7.01毫莫耳)和2.23克2-氯-N-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)煙醯胺(7.01毫莫耳)的10毫升二甲基甲醯胺(0.2毫莫耳)溶液中，加入3.66毫升N,N-二異丙基乙胺(0.75毫莫耳)，反應加熱到80℃過夜，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水清洗後再用水清洗，將有機相分離、乾燥並濃縮，將粗產物溶在二氯甲烷/正己烷溶劑中以再結晶得到所需要的產物，米白色粉體(2.84克)，直接用在下一個步驟沒有經過任何的純化。分析結果為：LCMS: RT 1.70 min.，MH+424.80，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 10.50(s,1 H) 8.89(t,J=6.02 Hz,1 H) 8.52(d,J=1.00 Hz,1 H) 8.38(dd,J=16.94,2.13 Hz,2 H) 7.81(dd,J=8.28,2.51 Hz,1 H) 7.62-7.75(m,2 H) 7.45(d,J=8.03 Hz,1 H) 7.15-7.28(m,2 H) 4.71(d,J=6.02 Hz,2 H)，19F NMR(376 MHz,DMSO-d 6 )δppm-59.05(s,3F),-118.20(s,1F)。
2-(((6-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]吡啶-5-基)嘧啶-3-基)甲基)氨基)-N-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)煙醯胺的合成：將含有50毫克5-碘-7-甲基-4-氨基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(0.18毫莫耳)，56毫克雙戊醯二硼(0.22毫莫耳)，72毫克醋酸鉀(0.72毫莫耳)和2毫升二甲基亞碸的混合物除氣10分鐘，接著加入12.2毫克雙(三環己基膦)鈀(0.02毫莫耳)，將反應加熱到60℃持續整個週末，液相層析/質譜儀顯示所需要的中間體(boronate RT 1.05 min.,MH+275.00)。然後再加入116.2毫克2-((6-氯吡啶-3-基)甲基氨基)-N-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)煙醯胺(0.27毫莫耳)，和0.45毫升含有1.2M碳酸氫鈉(0.55毫莫耳)的飽和水溶液，反應再用微波加熱到120℃持續20分鐘，反應混合物用乙酸乙酯稀釋再用水清洗3次，將有機相分離、乾燥並濃縮，粗產物用高效液相層析儀純化，得到所需的三氟醋酸鹽類產物(23毫克)。分析結果為：LCMS: RT 1.41 min.;MH+ 536.90;1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 11.70(br. s.,1 H) 10.52(s,1 H) 8.96(t,J=5.90 Hz,1 H) 8.56(d,J=11.29 Hz,3 H) 8.39(d,J=10.04 Hz,3 H) 7.96-8.05(m,1 H) 7.87-7.95(m,1 H) 7.71(dd,J=8.78,5.02 Hz,2 H) 7.23(t,J=8.91 Hz,2 H) 4.77(d,J=5.77 Hz,2 H) 3.84(s,3 H)。
實驗例57：2-(((6-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)煙醯胺。
(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的合成：將0.500克5-溴-3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(2.35毫莫耳)和0.598克二碳酸二叔丁酯(2.74毫莫耳)在10.毫升吡啶(124毫莫耳)中攪拌，在攪拌的混合物中加入26毫克4-二甲氨基吡啶(0.21毫莫耳)，將反應在室溫下攪拌，3小時後，將反應蒸乾，殘留物用二氯甲烷，二甲基甲醯胺處理，加入矽膠後將溶劑蒸散移除掉，殘留物以0-100%乙酸乙酯在正己烷的溶劑為沖提液，經矽膠管柱層析純化得到產物。分析結果為：LCMS m/z 312.80,314.80(M+1)。
[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的合成：在一反應瓶中加入0.126克(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.402毫莫耳)，0.128克雙戊醯二硼(0.505毫莫耳)，0.164克醋酸鉀(1.68毫莫耳)，1.54毫升1，2-二甲氧基乙烷(14.8毫莫耳)和0.768毫升二甲基甲醯胺(9.92毫莫耳)，將反應混合物抽真空然後灌氬氣(5次)，在氬氣下將反應密封並用微波加熱到110℃持續10分鐘，液相層析/質譜儀顯示良好的轉換率，產生相對應硼酸酯的新吸收峰(79%，RT=0.72分鐘，m/z=179.00)，必須注意觀察到的質量是硼酸或叔丁氧羰基(Boc.)，反應用乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸氫鈉清洗和飽和氯化鈉清洗，硫酸鎂乾燥、過濾並抽乾，從液相層析/質譜儀觀察到第二吸收峰的變大顯示產物為主要的物種，粗產物直接用在一個步驟。分析結果為：LCMS m/z 179.00。
2-(((6-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)煙醯胺的合成：在含有0.146克2-((6-氯吡啶-3-基)甲基氨基)-5-氰-N-(4-氟苯基)煙醯胺(0.383毫莫耳)和0.145克[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(7.010.402毫莫耳)[先前反應的粗產物]的1.9毫升1,4-二氧六環(25毫莫耳)溶液中，加入32毫克雙(三環己基膦)鈀(0.048毫莫耳)後，再加入1.06毫升含有1.2M碳酸氫鈉的飽和水溶液，將容器在氬氣下密封，反應用微波加熱到120℃並攪拌持續20分鐘，注意到硼酸酯的起始物是先前反應的粗產物，非常類似沒有叔丁氧羰基的硼酸，液相層析/質譜儀顯示主要的吸收峰在RT=1.36分鐘(48%，m/z=522.80)，反應混合物用吉爾生製備型高效液相層析儀純化4次得到產物，注意在產物中沒有叔丁氧羰基，所以保護基在反應的過程中掉落了(或可能在先前的反應)。分析結果為：LCMS m/z 522.80(M+1)，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ10.51(s,1H),9.06(d,J=2.01 Hz,1H),8.94(s,1H),8.89(br. s.,1H),8.69(s,1H),8.55(s,1H),8.38(d,J=2.01 Hz,1H),7.85-8.00(m,2H),7.64-7.76(m,2H),7.22(t,J=8.91 Hz,2H),4.78(d,J=5.27 Hz,2H)。
實驗例58的製備方法和實驗例57相同。
3-(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)丙氨基甲酸叔丁酯的合成：
5-溴-3-碘-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶：將含有10.0克5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(50.5毫莫耳)和11.9克N-碘代丁二醯亞胺(53毫莫耳)的300毫升無水二氯甲烷溶液加熱到迴流持續6小時，冷卻到室溫並用300毫升四氫呋喃稀釋，溶液用飽和二亞硫磺酸鈉溶液和鹽水清洗，有機相用硫酸鎂乾燥並濃縮，殘留物用1：1比例的二氯甲烷/***溶劑磨碎，再用***得到所需要的產物，黃色固體(12.4克)，直接用在下一個步驟沒有經過任何的純化。分析結果為：LCMS: RT 1.35 min.，MH+ 323.60，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 14.30(br. s.,1 H) 8.64(d,J=2.26 Hz,1 H) 8.20(d,J=2.26 Hz,1 H)。
3-(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基丙基-2-炔基-1-胺：在含有1.0克5-溴-3-碘-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(3.1毫莫耳)和29毫克碘化亞銅(0.154毫莫耳)的10毫升二甲基甲醯胺混合物中，加入3.76毫升N,N-二異丙基乙胺(21.6毫莫耳)後除氣10分鐘，接著加入0.57毫升炔丙基(二甲胺)(5.3毫莫耳)，再加入0.126克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.154毫莫耳)，繼續除氣5分鐘，反應在40℃攪拌2小時，反應用二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉和鹽水清洗，有機層用硫酸鎂乾燥並濃縮，粗產物用少量的甲醇稀釋並且用甲醇清洗，然後正己烷，得到3-(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基丙基-2-炔基-1-胺(355毫克)。分析結果為：LCMS: RT 0.69 min.，MH+ 278.90，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 14.18(br. s.,1 H) 8.66(d,J=2.26 Hz,1 H) 8.41(d,J=2.01 Hz,1 H) 3.58(s,2 H) 2.29(s,6 H)。
3-(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基丙基-1-胺：在含有7.6毫克重量比為5%的鈀碳催化劑(0.072毫莫耳)的10毫升甲醇混合物，加入幾滴三乙基胺和含有100毫克[3-(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)丙-2-炔基]-二甲基-胺(0.036毫莫耳)的5毫升甲醇懸浮液，混合物用氮氣除氣3次再用氫氣除氣3次，在含有氫氣球的裝置下將反應在室溫攪拌，30分鐘之後，反應混合物用矽藻土過濾，將濾液濃縮，用製備型純化薄層色層分析(5%氨/甲醇在二氯甲烷)，得到3-(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基丙基-1-胺(22毫克)。分析結果為：MH+ 282.90。
在含有20毫克鉑金屬(0.09毫莫耳)的5毫升甲醇和5毫升乙酸乙酯混合物，加入50毫克(0.0002毫莫耳)，混合物用氫氣除氣3次，在含有氫氣球的裝置下將反應在室溫攪拌過夜，反應用矽藻土過濾，將濾液濃縮，用製備型純化薄層色層分析(5%氨/甲醇在二氯甲烷)，得到5-溴-3-丁基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(30毫克)。分析結果為：MH+ 239.90，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 13.18-13.58(m,1 H) 8.35-8.71(m,2 H) 2.87(t,J=7.53 Hz,2 H) 1.63-1.80(m,2 H) 0.93(t,J=7.28 Hz,3 H)。
3-(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯：在含有0.5克5-溴-3-碘-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(1.5毫莫耳)和29.4毫克碘化亞銅(0.154毫莫耳)的0.5毫升二甲基甲醯胺(6.4毫莫耳)混合物中，加入1.88毫升N,N-二異丙基乙胺(10.8毫莫耳)後除氣10分鐘，接著加入0.41克丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(2.6毫莫耳)，再加入63毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.08毫莫耳)，反應加熱到50℃持續20分鐘，反應用乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水清洗，有機層用硫酸鎂乾燥並濃縮，粗產物高效液相層析儀純化，得到3-(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(261毫克)。分析結果為：LCMS: RT 1.50 min.，MH+350.80，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 14.19(s,1 H) 8.66(d,J=2.01 Hz,1 H) 8.44(d,J=1.51 Hz,1 H) 7.36-7.55(m,1 H) 4.08(d,J=5.52 Hz,2 H) 1.42(s,9 H)。
3-(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯：在一燒瓶中，置入7.6毫克重量比為5%的鈀碳催化劑(0.071毫莫耳)，加入10毫升甲醇，將反應混合物重複除氣後再充填氮氣的步驟3次，重複除氣後再充填氫氣的步驟3次，在含有氫氣球的裝置下將反應在室溫攪拌，一小時之後，反應混合物用矽藻土過濾，將濾液濃縮，用製備型純化薄層色層分析(二氯甲烷+5% 2M氨/甲醇)，得到3-(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(125毫克)。分析結果為：LCMS: RT 1.39 min.，MH+354.80。
2-(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)乙腈的合成。
(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)甲胺：在含有100毫克5-溴-3-溴甲基-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.26毫莫耳)的3毫升二甲基甲醯胺(0.04莫耳)加入18毫克氰化鈉(0.28毫莫耳)，反應在室溫下攪拌1小時，液相層析/質譜儀顯示沒有起始物的殘留。於氮氣下，加入141毫克三苯基磷(0.54毫莫耳)，3毫升四氫呋喃和1毫升的水，反應在室溫下攪拌過夜，反應用乙酸乙酯稀釋後以矽藻土過濾，濾液在真空下濃縮，粗產物高效液相層析儀純化，得到(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)甲胺(51毫克)。分析結果為：LCMS: RT 0.96 min.，MH+ 226.90。
1-(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺：在含有100毫克5-溴-3-溴甲基-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.26毫莫耳)的2毫升二甲基甲醯胺加入25毫克二甲胺鹽酸鹽(0.31毫莫耳)，反應加熱到80℃持續1小時，反應混合物用乙酸乙酯稀釋後以矽藻土過濾，將濾液濃縮得到粗產物1-(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺，直接用在下一個步驟沒有經過任何的純化。分析結果為：LCMS: RT 0.28 min.，MH+ 354.90。
2-(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)乙腈：在含有100毫克5-溴-3-溴甲基-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.26毫莫耳)的5毫升乙醇溶液中，加入0.5毫升含有18毫克氰化鉀(0.28毫莫耳)的水溶液，反應在50℃攪拌8小時，反應混合物用乙酸乙酯稀釋後以鹽水清洗，將有機相分離，乾燥並濃縮，粗產物經高效液相層析儀純化，得到26毫克的2-(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)乙腈。分析結果為：LCMS: RT 0.92 min.，MH+236.80，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 13.94(br. s.,1 H) 8.63(dd,J=11.67,2.13 Hz,2 H) 4.40(s,2 H)。
2-(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)乙腈：將含有1.0克3-氨基-5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(4.7毫莫耳)，1.12克(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(7.0毫莫耳)和20毫升含有0.27毫升醋酸(4.69毫莫耳)的二氯甲烷混合物，在室溫下攪拌1小時，然後加入2.0克三乙醯氧基硼氫化鈉(9.4毫莫耳)，反應在室溫下攪拌過夜，用1毫升的水抑制反應，在室溫下攪拌30分鐘，二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉清洗，將有機相分離，硫酸鎂乾燥並濃縮，粗產物經全自動快速色層分離純化系統(ISCO)純化(乙酸乙酯/正己烷，梯度)得到2-(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)乙腈(0.74克)。分析結果為：LCMS: RT 1.28 min.，MH+355.80，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.15-12.34(m,1 H) 8.40(d,J=2.26 Hz,1 H) 8.36(d,J=2.26 Hz,1 H) 6.85(br. s.,2 H) 3.23-3.33(m,2 H) 3.18(d,J=5.77 Hz,2 H) 1.37(s,9 H)。
實驗例59：2-(4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苄氨基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)煙醯胺的合成：
2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基)-5-(三氟甲基)煙酸的合成：在含有0.5克2-氯-5-三氟甲基-煙酸(2.0毫莫耳)和0.60克(2.2毫莫耳)的5毫升二甲基亞碸混合物中，加入1.2毫升N,N-二異丙基乙胺(6.6，毫莫耳)，反應在80℃攪拌2小時，反應用乙酸乙酯稀釋後以5%檸檬酸水溶液清洗，將有機相分離，乾燥並濃縮，形成的沉澱物過濾並用正己烷清洗，得到2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基)-5-(三氟甲基)煙酸(0.46克)。分析結果為：MH+ 422.90，小部分用高效液相層析儀純化得到NMR光譜：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 13.71(br. s.,1 H) 8.97(t,J=5.90 Hz,1 H) 8.56(d,J=1.76 Hz,1 H) 8.26(d,J=2.26 Hz,1 H) 7.62(d,J=8.03 Hz,2 H) 7.33(d,J=8.03 Hz,2 H) 4.78(d,J=6.02 Hz,2 H) 1.28(s,12 H)。
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基)-5-(三氟甲基)煙醯胺的合成：將含有100毫克2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基)-5-(三氟甲基)煙酸(0.24毫莫耳)，0.14克2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.38毫莫耳)，0.12毫升N,N-二異丙基乙胺(0.71，毫莫耳)在1毫升二甲基甲醯胺的混合物，在在室溫下攪拌15分鐘，加入53毫克5-氟-2-氨基吡啶(0.45毫莫耳)，反應在45℃攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋後以鹽水清洗，在用水清洗3次，將有機相分離，乾燥並濃縮，粗產物直接用在下一個步驟沒有經過任何的純化(119毫克)。分析結果為：LCMS: RT 2.00 min.，MH+ 516.90，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 11.25(s,1 H) 8.87(t,J=5.77 Hz,1 H) 8.37-8.57(m,3 H) 8.11(dd,J=9.16,4.14 Hz,1 H) 7.80(td,J=8.66,3.01 Hz,1 H) 7.62(d,J=7.78 Hz,2 H) 7.34(d,J=8.03 Hz,2 H) 4.74(d,J=5.77 Hz,2 H) 1.28(s,12 H)，19F NMR(376 MHz,DMSO-d 6 )δppm -59.16(s,3F) -132.49(s,1 F)。
2-(4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苄氨基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)煙醯胺的合成：將含有100毫克N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基]-5-三氟甲基-煙醯胺(0.2毫莫耳)，和49毫克3-氨基-5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(0.23毫莫耳)的3毫升1,4-二氧六環溶液，除氣10分鐘，，加入13毫克雙(三環己基膦)鈀(0.019毫莫耳)後，再加入0.5毫升含有1.2M碳酸氫鈉(0.58毫莫耳)的飽和水溶液，反應用微波加熱到120℃並攪拌持續20分鐘，反應混合物用乙酸乙酯稀釋再用水清洗5次，將有機相分離，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，粗產物經高效液相層析儀純化得到產物(42毫克)。分析結果為：MH+ 522.90，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 11.26(s,1 H) 8.90(t,J=5.90 Hz,1 H) 8.68(d,J=2.01 Hz,1 H) 8.34-8.58(m,4 H) 8.12(dd,J=9.16,4.14 Hz,1 H) 7.81(td,J=8.72,3.14 Hz,1 H) 7.63(d,J=8.03 Hz,2 H) 7.47(d,J=8.03 Hz,2 H) 4.77(d,J=5.77 Hz,2 H)，19F NMR(376 MHz,DMSO-d 6 )δppm -62.99(s,3 F) -78.50(TFA,s,4 F)-136.34(s,1F)。
實驗例60：(S)-3-((4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)環己基)甲氨基)-6-氰-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)吡嗪-2-羧醯胺的合成：
(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)3-環己烯基)氨基甲酸叔丁酯的合成：將含有1.0M雙(三甲基矽烷基)氨基鋰(9.24毫莫耳)的9毫升四氫呋喃和5毫升無水四氫呋喃溶液冷凍到-78℃，逐滴加入含有1.0克(4-氧代-環己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(4.4毫莫耳)的10毫升無水四氫呋喃溶液，反應混合物在氬氣下於-78℃攪拌1.5小時，接著在-78℃再逐滴加入含有1.57克N-苯基對(三氟甲磺醯亞胺)(4.4毫莫耳)的10毫升無水四氫呋喃溶液，利用3小時的時間將反應混合物從-78℃攪拌到5℃，用2M氯化銨水溶液抑制反應混合物，***萃取，用碳酸氫鈉水溶液清洗再用鹽水清洗，將有機相分離，硫酸鎂乾燥並濃縮得到，淡黃色油狀物的三氟甲磺酸鹽中間體。將其溶在10毫升二甲基亞碸再，加入1.12克雙戊醯二硼(4.4毫莫耳)，反應溶液用氬氣除氣，然後加入0.36克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.44毫莫耳)，0.24克(0.44毫莫耳)和1.73克醋酸鉀(17.6毫莫耳)，反應加熱到80℃過夜，冷卻後，反應混合物用矽膠墊過濾，用大量乙酸乙酯沖洗，濾液用鹽水清洗後再用水清洗，乾燥並濃縮，將粗產物負載在一小根的矽膠管柱，以比例為25/75的乙酸乙酯/正己烷將產物沖提出來，濃縮後粗產物經高效液相層析儀純化得到，淡黃色油狀物(0.66克)。分析結果為：LCMS: RT 1.94 min，MH+ 238.00(Boc產物)及360.00(P+Na)，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 6.76-6.88(m,1 H) 6.40(br. s.,1 H) 2.82(t,J=6.02 Hz,2 H) 2.02-2.18(m,2 H) 1.85-1.99(m,1 H) 1.63(d,J=4.77 Hz,3 H) 1.37(s,9 H) 1.18(s,13 H)。
(4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)3-環己烯基)氨基甲酸叔丁酯的合成：將含有140毫克3-氨基-5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(0.68毫莫耳)，200毫克[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-環己烯-3-甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.59毫莫耳)和4.0毫升1,4-二氧六環的混合物除氣10分鐘，加入69毫克四(三苯基膦)鈀(0.06毫莫耳)和含有504毫克磷酸鉀(2.4毫莫耳)的1.0毫升水溶液，反應用微波加熱到120℃並攪拌持續30分鐘，反應混合物用乙酸乙酯稀釋再用水清洗2次，將有機相分離，乾燥並濃縮，粗產物經高效液相層析儀純化得到(4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)3-環己烯基)氨基甲酸叔丁酯(76毫克)。分析結果為：LCMS: RT 1.15 min.，MH+ 344.00。
(4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)環己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：將含有70毫克(4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)3-環己烯基)氨基甲酸叔丁酯(0.2毫莫耳)和5毫克二氧化鉑(0.02毫莫耳)的5毫升乙醇混合物，重複在氬氣下除氣再充填氫氣的步驟3次，在含有氫氣球裝置下將反應在室溫下攪拌，然後將固體過濾掉，把濾液濃縮，粗產物(4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)環己基)氨基甲酸叔丁酯(45毫克)直接用在下一個步驟沒有經過任何的純化。分析結果為：LCMS: RT 1.07 min.(10_90_2m method)，MH+ 246.00(P-Boc)。
5-(4-(氨甲基)環己基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-胺的合成：將含有45毫克[4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)環己基甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.13毫莫耳)，2.0毫升二氯甲烷(0.031毫莫耳)和0.2毫升三氟醋酸(2.0毫莫耳)的混合物在室溫下攪拌2小時，反應用含有2M氨氣的甲醇溶液中和，然後將溶劑移除，粗產物(30毫克)直接用在下一個步驟沒有經過任何的純化。分析結果為：LCMS: RT 1.45 min.，MH+ 246.00。
(S)-3-((4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)環己基)甲氨基)-6-氰-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)吡嗪-2-羧醯胺的合成：在含有30毫克5-(4-(甲氨基)環己基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-胺(0.1毫莫耳)和87毫克6-氰-3-氟-吡嗪-2-羧酸[(S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)-醯胺(0.28毫莫耳)的1.0毫升二甲基亞碸溶液，加入0.055克N,N-二異丙基乙胺(0.43毫莫耳)並於室溫下攪拌1小時，反應混合物用乙酸乙酯稀釋用鹽水清洗後再用水清洗，將有機相分離，乾燥並濃縮，粗產物經高效液相層析儀純化得到((S)-3-((4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)環己基)甲氨基)-6-氰-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)吡嗪-2-羧醯胺(15毫克)。分析結果為：LCMS: RT 1.29 min.，MH+ 532.00;)，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 11.59-12.25(m,1 H) 9.39-9.57(m,1 H) 9.31(dd,J=8.28,3.51 Hz,1 H) 8.73(s,1 H) 8.29(dd,J=14.81,1.51 Hz,1 H) 7.90-8.08(m,1 H) 7.45-7.57(m,1 H) 7.32-7.44(m,1 H) 7.27(br. s.,1 H) 5.03-5.21(m,1 H) 3.61(dd,J=16.56,7.53 Hz,2 H) 2.64-2.79(m,1 H) 2.05(br. s.,1 H) 1.57-1.93(m,8 H) 1.36-1.55(m,5 H)，19F NMR(376 MHz,DMSO-d 6 )dppm -139.01--138.71(m,1 F),-141.60--141.30(m,1 F)。
實驗例61：(S)-2-(((1-(5-氨基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-5-氰-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺：
將含有0.25克2-氨基-5-溴吡嗪(1.4毫莫耳)，0.46克哌啶-4-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.2毫莫耳)，0.0055克碘化亞銅(0.029毫莫耳)，0.94克碳酸銫(2.9毫莫耳)的固體混合物在氮氣系統下除氣並攪拌，利用針筒注入2毫升N,N-二異丙基乙胺(20毫莫耳)接著再注入0.048克2-異丁基-環己酮(0.29毫莫耳)，加熱到90℃過夜，液相層析/質譜儀顯示沒有起始物而且主要行成物為所需要的產物(0.81分鐘，ES=/308.20)，冷卻到室溫並且用乙酸乙酯和水處理，硫酸鎂乾燥，以0-100%乙酸乙酯在二氯甲烷為溶劑經矽膠管柱純化後得到所需要的產物，淡棕色漿狀物。(注意：矽膠管柱中出現的起始物可能是因為反應混合物的溶解度極限和液相層析/質譜儀浮在表面沒有拾取的殘餘固體起始物所造成)。分析結果為：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δppm 1.25-1.35(m,2 H) 1.43(s,9 H) 1.61(d,J=18.32 Hz,1 H) 1.77(d,J=14.05 Hz,2 H) 2.70(td,J=12.30,2.51 Hz,2 H) 3.03(t,J=6.27 Hz,2 H) 3.99(d,J=12.55 Hz,2 H) 4.05-4.15(m,2 H) 4.73(br. s.,1 H) 7.65(dd,J=8.03,1.51 Hz,2 H) 7.80-8.08(m,1 H)。
將含有0.10克[1-(5-氨基-吡嗪-2)-哌啶-4-甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.00032莫耳)的1毫升三氟醋酸(0.02莫耳)和0.9毫升二氯甲烷(0.01莫耳)溶液，於室溫下攪拌30分鐘，液相層析/質譜儀顯示反應完全(0.12分鐘，ES=/20.80)，濃縮得到三氟醋酸鹽的粗產物沒有進一步的純化。
在含有0.10克5-(4-氨甲基哌啶-1-基)2-氨基嘧啶的三氟醋酸鹽(0.00032莫耳)的0.6毫升二甲基亞碸(0.009莫耳)溶液，加入0.126毫升N,N-二異丙基乙胺(0.000724莫耳)接著再加入69.3毫克5-氰-2-氟-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]煙醯胺(0.000241莫耳)，反應加熱到90℃持續30分鐘，液相層析/質譜儀顯示反應完全(1.24分鐘，ES=/475.2)，冷卻到室溫並且用乙酸乙酯和水處理，硫酸鎂乾燥，以0-100%乙酸乙酯在二氯甲烷為溶劑經矽膠管柱純化後得到所需要的產物，黃色固體(4毫克，3%)。分析結果為：MS: ES+/475.2，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δppm 1.31-1.49(m,2 H) 1.60(d,J=6.78 Hz,3 H) 1.86(d,J=12.30 Hz,3 H) 2.73(t,J=12.05 Hz,2 H) 3.33-3.56(m,2 H) 3.98-4.07(m,4 H) 5.12-5.27(m,1 H) 6.61(d,J=7.53 Hz,1 H) 7.04(t,J=8.78 Hz,1 H) 7.35(dd,J=7.91,5.65 Hz,2 H) 7.67(d,J=7.53 Hz,2 H) 7.62-7.73(m,1 H) 7.89(d,J=1.51 Hz,1 H) 8.43(s,1 H) 8.88-9.09(m,1 H) 9.00(t,J=1.00 Hz,1 H) 9.25-9.26(m,1 H)。
實驗例62：(S)-6-氰-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-3-(4-(3-(二甲氨基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苄氨基)吡嗪-2-羧醯胺的合成：
5-溴-N,N-二甲基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-胺的合成：在含有200毫克3-氨基-5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(0.9毫莫耳)和2.0毫升甲醛(27毫莫耳)在10毫升醋酸(180毫莫耳)的混合物中，加入2毫升含有195毫克(27毫莫耳)的四氫呋喃溶液，混合物於0℃攪拌過夜，用水抑制反應，乙酸乙酯萃取，用水清洗2次、鹽水然後是飽和碳酸氫鈉，有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，粗產物(153毫克，純度~60%)直接用在下一個步驟沒有經過任何的純化。分析結果為：LCMS: RT 1.09 min.，MH+241.5。
將含有181毫克6-氰基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基]-吡嗪-2-羧酸[(S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)-醯胺(0.348毫莫耳)和140毫克(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)-二甲基胺(0.29毫莫耳)的2毫升1,4-二氧六環溶液除氣10分鐘，加入19.4毫克雙(三環己基膦)鈀(0.029毫莫耳)和0.73毫升飽和碳酸氫鈉水溶液(0.87毫莫耳)，反應用微波加熱到120℃持續20分鐘，反應混合物用乙酸乙酯稀釋再用水清洗5次，將有機相分離，硫酸鎂乾燥並濃縮，粗產物經高效液相層析儀純化得到所需要的產物37毫克。分析結果為：LCMS: RT 1.82 min.，MH+ 554.2，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.45(s,1 H) 9.75(t,J=5.90 Hz,1 H) 9.33(d,J=8.28 Hz,1 H) 8.75(s,1 H) 8.66(d,J=2.01 Hz,1 H) 8.40(d,J=1.76 Hz,1 H) 7.69(d,J=8.03 Hz,2 H) 7.52(ddd,J=11.92,7.91,2.01 Hz,1 H) 7.43(d,J=8.03 Hz,2 H) 7.33-7.40(m,1 H) 7.26(br. s.,1 H) 5.12(quin,J=7.22 Hz,1 H) 4.62-4.84(m,2 H) 3.05(s,6 H) 1.52(d,J=7.03 Hz,3 H),19F NMR(376 MHz,DMSO-d 6 )δppm -138.99--138.73(m,1 F),-141.59--141.31(m,1 F)。
實驗例63：5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基)]-2-{[5-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)吡嗪-2-甲基]氨基}-煙醯胺的合成：
5-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)吡嗪-2-腈：將含有0.078克5-溴-吡嗪-2-腈(0.00042莫耳)和102毫克5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(0.000416莫耳)的1.7毫升1,4-二氧六環溶液，在氬氣下除氣5分鐘，加入22毫克雙(三環己基膦)鈀(0.000033莫耳)和0.9毫升1.2M飽和碳酸氫鈉水溶液(0.0011莫耳)，反應用微波加熱到120℃持續20分鐘，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉清洗，將有機物以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，粗產物用0-10%甲醇在二氯甲烷溶劑為沖提液經矽膠管柱層析純化，分離出23毫克(25%)的產物。(Rf=0.46，10%甲醇在二氯甲烷)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 222.92。
將大約50毫克的雷尼鎳催化劑用甲乙醇清洗5次，加入2毫升含有0.0144克5-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)吡嗪-2-腈(0.0648莫耳)以及2.0M氨水的甲醇溶液(4.0毫莫耳)，將反應短暫的抽真空然後在氫氣下(氣球)攪拌90分鐘，混合物用甲醇稀釋，再經由鐵氟龍材質的濾器過濾，濾器用丙烯腈清洗後再用丙烯腈-甲醇清洗，真空下將濾液濃縮，重複將樣品用甲醇稀釋再蒸乾的步驟，將殘留物帶入1.0毫升二甲基亞碸中，再加入57毫升N,N-二異丙基乙胺(0.33毫莫耳)和22毫克5-氰基-2-氟-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基)]煙醯胺(0.076毫莫耳)，反應在室溫下攪拌1小時，反應用乙酸乙酯稀釋，用水清洗後再以飽和氯化鈉清洗，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，殘留物經高效液相層析儀純化產出1.4毫克三氟醋酸鹽(3.6%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 493.90，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ13.84(br. s.,1H),9.61(t,J=5.40 Hz,1H),9.28(s,1H),9.24(d,J=1.76 Hz,1H),9.01(d,J=7.28 Hz,1H),8.92(d,J=1.76 Hz,1H),8.68(s,1H),8.57(d,J=1.76 Hz,1H),8.51(d,J=1.76 Hz,1H),8.26(s,1H),7.44(dd,J=5.65,8.41 Hz,2H),7.16(t,J=8.91 Hz,2H),5.13(quin,J=6.96 Hz,1H),4.88(d,J=5.27 Hz,2H),1.47(d,J=7.03 Hz,3H)。
實驗例64的製備方法和實驗例63相同。
實驗例65：5-氰-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基)]-2-{[6-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-甲基]氨基}煙醯胺：
2-[(6-氯吡啶-3-甲基)氨基]-5-氰-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基)]：將含有0.400克5-氰-2-氟-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基)]煙醯胺(0.00139莫耳)的8.5毫升二甲基亞碸溶液攪拌，加入401毫克(6-氯吡啶-3-甲基)甲胺(0.00281莫耳)接著再加入1.3毫升N,N-二異丙基乙胺(0.0075莫耳)，反應在室溫下攪拌1小時，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水清洗後再以飽和氯化鈉清洗，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，殘留物用0-50%乙酸乙酯在正己烷溶劑為沖提液經矽膠管柱層析純化，分離出492毫克(86%)的產物。(Rf=0.79，1：1正己烷/乙酸乙酯)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 409.90。
5-氰-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基)]-2-{[6-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-甲基]氨基}煙醯胺：將含有43毫克5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(0.00018莫耳)的1.00毫升1,4-二氧六環溶液，在氬氣下除氣5分鐘，加入7毫克雙(三環己基膦)鈀(0.00001莫耳)和0.305毫升1.2M飽和碳酸氫鈉水溶液，將容器抽真空後在氬氣下攪拌，將反應密封後，攪拌並用微波加熱到120℃持續30分鐘，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉清洗後(添加飽和氯化鈉去減少乳化現象)再用飽和氯化鈉清洗，任何清洗的水溶液皆用二氯甲烷萃取並且將有機物收集，蒸乾有機物，將殘餘物導入二甲基亞碸中，過濾並用製備型高效液相層析儀純化，分離出45毫克(60%)三氟醋酸鹽的產物。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 492.90，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.38(t,J=5.90 Hz,1H),9.20(d,J=2.01 Hz,1H),9.00(d,J=7.53 Hz,1H),8.82(d,J=1.76 Hz,1H),8.65(d,J=1.26 Hz,1H),8.58(d,J=1.76 Hz,1H),8.47(d,J=2.01 Hz,1H),8.23(s,1H),8.02(d,J=8.03 Hz,1H),7.85(dd,J=1.76,8.28 Hz,1H),7.42(dd,J=5.65,8.41 Hz,2H),7.14(t,J=8.78 Hz,2H),5.10(quin,J=6.96 Hz,1H),4.66-4.81(m,2H),1.46(d,J=7.03 Hz,3H)。
實驗例66：2-{[6-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-甲基]氨基}-5-氰-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基)]煙醯胺：
將0.500克3-氨基-5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(2.35毫莫耳)和0.598克二碳酸二叔丁酯(2.35毫莫耳)在10.0毫升吡啶中攪拌，在攪拌的混合物中加入26毫克4-二甲氨基吡啶(0.21毫莫耳)，反應在室溫下攪拌，3小時之後，將反應蒸乾，殘留物用0-100%乙酸乙酯在正己烷溶劑為沖提液經矽膠管柱層析純化得到328毫克(產率45%)的產物。(Rf=0.27，1：1正己烷/乙酸乙酯)。分析結果為：ESI-MS(M-Boc+H): 212.90/214.80。
3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基-硼酸：在一反應瓶中加入0.212克(5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.35毫莫耳)，0.216克雙戊醯二硼(0.850毫莫耳)和0.277克醋酸鉀(2.82毫莫耳)和53毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.065毫莫耳)和2.58毫升乙二醇二甲醚和1.29毫升二甲基甲醯胺，將反應混合物重複抽真空再充填氬氣的步驟5次，將反應在氬氣下密封後，用微波加熱到110℃持續2小時(間隔為30分鐘)，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉清洗後再用飽和氯化鈉清洗，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，殘留物直接用再下一個步驟。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 179.00。
實驗例67-68的製備方法和實驗例66相同。
實驗例69：5-氰-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基)]-2-{[2-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基]吡啶-5-甲基]氨基}煙醯胺的合成：
(2-氯-吡啶-5-甲基)氨基甲酸叔丁酯：將0.501克(2-氯-吡啶-5-基)甲胺(2.78毫莫耳)和0.675克二碳酸二叔丁酯(3.09毫莫耳)和38毫克4-二甲氨基吡啶(0.31毫莫耳)在12.0毫升二氯甲烷中攪拌，再加入1940毫升三乙基胺(13.9毫莫耳)並且將反應在室溫下攪拌3天，反應用二甲基甲醯胺稀釋來幫助溶解度並加入矽膠，溶劑移除後殘留物用0-50%甲醇在二氯甲烷溶劑為沖提液經矽膠管柱層析純化，分離出212毫克(31%)的產物。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 243.9。
[2-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基]嘧啶-5-甲基]氨基甲酸：將含有0.212克(2-氯-吡啶-5-甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.000870莫耳)和236毫克5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(0.000961莫耳)的3.5毫升1,4-二氧六環(0.045莫耳)溶液，在氬氣下除氣5分鐘，加入60.0毫克雙(三環己基膦)鈀(0.0000899莫耳)和2.00毫升1.2M飽和碳酸氫鈉(0.00240莫耳)水溶液，再將容器除氣後在氬氣下密封，反應攪拌並用微波加熱到120℃持續20分鐘，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉清洗後再用飽和氯化鈉清洗，將有機物乙硫酸鎂乾燥，過濾並蒸乾，殘留物用0-100%乙酸乙酯在正己烷溶劑為沖提液經矽膠管柱層析純化，分離出177毫克(產率62%)的產物。(Rf=0.45，乙酸乙酯)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 327.00。
5-氰-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基)]-2-{[2-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基]吡啶-5-甲基]氨基}煙醯胺：在含有0.078克[2-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-5-甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.24毫莫耳)的1毫升二氯甲烷懸浮溶液中，加入1.0毫升三氟醋酸，反應在室溫下攪拌30分鐘，混合物在壓力下蒸乾，重複將殘留物匯集於二氯甲烷中並蒸乾的步驟兩次，再將殘留物匯集於2.0二甲基亞碸中，加入176毫升N,N-二異丙基乙胺(1.01毫莫耳)和53毫克5-氰-2-氟-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基)]煙醯胺(0.18毫莫耳)，反應在室溫下攪拌1小時，加入150毫升三氟醋酸(1.01毫莫耳)到反應中，反應混合物用高效液相層析儀純化，收集一部分並將溶劑蒸乾，殘留物用0-100%乙酸乙酯在正己烷溶劑為沖提液經矽膠管柱層析純化，得到46.7毫克的產物(產率62%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 493.90，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ13.84(br. s.,1H),9.46(d,J=1.51 Hz,1H),9.38(t,J=5.77 Hz,1H),9.10(d,J=1.51 Hz,1H),8.99(d,J=7.28 Hz,1H),8.86(s,2H),8.59(d,J=1.51 Hz,1H),8.46(d,J=1.76 Hz,1H),8.27(s,1H),7.42(dd,J=5.65,8.41 Hz,2H),7.14(t,J=8.78 Hz,2H),5.10(quin,J=6.90 Hz,1H),4.64-4.79(m,2H),1.46(d,J=7.03 Hz,3H)。
實驗例70：2-{4-[5-氨基-6-(3-氨丙基)吡嗪-2-基]苄氨基}-5-氰-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基)]煙醯胺的合成：
[3-(3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基)-丙-2-炔基]氨基甲酸叔丁酯：將1.002克3,5-二氟吡嗪-2-胺(3.962毫莫耳)和0.743克(0.18毫莫耳)和0.099克碘化亞銅(0.52毫莫耳)溶在14毫升二甲基甲醯胺和5.6毫升三乙基胺(40毫莫耳)，將反應重複抽真空再充填氬氣的步驟5次，加入0.250克四(三苯基膦)鈀(0.216毫莫耳)，將反應在氬氣下密封，攪拌並用微波加熱到120℃持續15分鐘，反應混合物用二甲基甲醯胺稀釋並過濾，將溶劑蒸乾，殘留物用0-10%甲醇在二氯甲烷溶劑為沖提液經矽膠管柱層析純化，分離出717毫克(產率55%)的產物。(Rf=0.19，5%甲醇在二氯甲烷)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 326.90.3。
[3-(3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基)-丙基]氨基甲酸叔丁酯：將0.107克[3-(3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基)-丙-2-炔基]氨基甲酸叔丁酯(0.327毫莫耳)溶在2.0毫升乙醇中，將反應器抽真空再充填氮氣，加入估算約2毫克的二氧化鉑後，將反應器抽真空並置換氫氣，，在含有氫氣球的裝置下將反應在室溫攪拌過夜，反應用鐵氟龍材質的針筒過濾器過濾，蒸乾後得到產物118毫克，產率>100%(粗產物)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 332.90。
3-{3-氨基-6-[4-({5-氰基-3-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨甲醯基]-吡啶-2-氨基}甲基)苯基]吡嗪-2-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯：將含有163.2毫克5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基]煙醯胺(0.0003261莫耳)和0.108克[3-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.000326莫耳)的2.0毫升1,4-二氧六環(0.045莫耳)溶液，除氣10分鐘，加入22毫克雙(三環己基膦)鈀(0.000033莫耳)和0.8毫升1.2M飽和碳酸氫鈉(0.00096莫耳)水溶液，反應用微波加熱到120℃持續10分鐘，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水清洗後再用飽和氯化鈉清洗，將有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，殘留物用0-10%甲醇在二氯甲烷溶劑為沖提液經矽膠管柱層析純化，得到所需要的產物56毫克(產率27%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 625.00。
2-{4-[5-氨基-6-(3-氨丙基)吡嗪-2-基]苄氨基}-5-氰-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基)]煙醯胺：將0.056克3-{3-氨基-6-[4-({5-氰基-3-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨甲醯基]-吡啶-2-氨基}甲基)苯基]吡嗪-2-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.090毫莫耳)溶在1.0毫升二氯甲烷和1.0毫升三氟醋酸中並於室溫下攪拌1小時，將溶劑蒸乾，殘留物經高效液相層析儀純化得到28毫克三氟醋酸鹽產物。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 525.00)，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.32(t,J=5.52 Hz,1H),9.00(d,J=7.28 Hz,1H),8.57(s,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),7.87(d,J=7.78 Hz,2H),7.68(br. s.,2H),7.37-7.45(m,2H),7.34(d,J=7.78 Hz,2H),7.15(t,J=8.53 Hz,2H),5.08(quin,J=6.78 Hz,1H),4.68(d,J=5.52 Hz,2H),2.86-2.99(m,2H),2.72(t,J=7.03 Hz,2H),2.01(quin,J=7.22 Hz,2H),1.46(d,J=6.78 Hz,3H)。
實驗例71-95的合成方式和實驗例70一致，用適當的炔和硼酯，當鈴木偶合反應的產物沒有第三丁基氨基甲酸酯(tBu carbamate)去保護的步驟可以省略。
實驗例96-157的合成方式和實驗例41一致。
實驗例158：(S)2-(4-(5-氨基-6-(3-二甲氨基)丙基)吡嗪-2-基)苄氨基)-5-氰-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基)]煙醯胺的合成：
將100毫克[3-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.302毫莫耳)溶在1.0毫升二氯甲烷和1.0毫升三氟醋酸中並於室溫下攪拌1小時，將反應蒸乾(用3倍的二氯甲烷共沸)並溶在2.00毫升甲醇和0.2毫升三氟醋酸，加入27毫克多聚甲醛(0.90毫莫耳)和101毫克氰基硼氫化鈉(1.61毫莫耳)，反應在室溫下攪拌。4天後，將溶劑蒸乾，殘留物匯集到乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉清洗後再用飽和氯化鈉清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物伴隨著141毫克5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基]煙醯胺(0.000282莫耳)溶在1.5毫升1,4-二氧六環，將反應重複抽真空再充填氬氣的步驟5次，加入28毫克雙(三環己基膦)鈀(0.000042莫耳)和0.60毫升1.2M飽和碳酸氫鈉(0.00073莫耳)水溶液，反應用微波加熱到120℃持續10分鐘，將溶劑蒸乾，殘留物匯集到二甲基亞碸中，過濾並用高效液相層析儀純化得到49毫克三氟醋酸鹽產物(產率25%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 553.00，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.43(br. s.,1H),9.33(t,J=5.77 Hz,1H),9.01(d,J=7.28 Hz,1H),8.58(d,J=2.01 Hz,1H),8.49(d,J=2.01 Hz,1H),8.39(s,1H),7.88(d,J=8.03 Hz,2H),7.42(dd,J=5.65,8.41 Hz,2H),7.34(d,J=8.03 Hz,2H),7.15(t,J=8.78 Hz,2H),5.09(quin,J=7.03 Hz,1H),4.69(d,J=5.52 Hz,2H),3.10-3.21(m,2H),2.81(d,J=4.77 Hz,6H),2.70(t,J=7.03 Hz,2H),2.03-2.19(m,2H),1.46(d,J=7.03 Hz,3H)。
實驗例159：2-{4-[5-氨基-6-((R)-吡咯啉-3-基氧)吡嗪-2-基]苄氨基}-N-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-煙醯胺的合成：
(R)-3-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：將0.105克氫化鈉/礦物油(2.62毫莫耳)用正己烷清洗兩次，然後匯集到2.0毫升四氫呋喃中，再加入0.350克(R)-1-叔丁氧羰基-3-羥基吡咯烷(1.87毫莫耳)，反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，此時反應變成膠狀，接著再加入2.0毫升含有0.235克2-氨基-3,5-二溴吡嗪(1.87毫莫耳)的四氫呋喃溶液，反應混合物加熱到50℃持續2.5小時，反應混合物冷卻到室溫並加入飽和碳酸氫鈉，整體溶液用乙酸乙酯稀釋用飽和氯化鈉清洗，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮，粗產物用0-70%乙酸乙酯在正己烷溶劑為沖提液經快速管柱層析純化，分離出160毫克(產率48%)的產物。(Rf=0.48在1：1正己烷/乙酸乙酯)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 358.80。
(R)-3-[3-氨基-6-(4-{[3-(4-氟-苯氨羰基)-5-三氟甲基-吡啶-2-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡嗪氧基]吡咯烷-1-羧酸丁酯：將含有87毫克N-(4-氟苯基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基)-5-(三氟甲基)煙醯胺(0.00017莫耳)和0.053克(R)-3-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.00015毫莫耳)的1.0毫升二甲基亞碸溶液，重複抽真空再充填氬氣的步驟5次，加入16毫克雙(三環己基膦)鈀(0.000024莫耳)和0.35毫升1.2M飽和碳酸氫鈉(0.00042莫耳)水溶液，反應用微波加熱到120℃持續25分鐘，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水清洗後再用飽和氯化鈉清洗，將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，殘留物用0-100%乙酸乙酯在正己烷溶劑為沖提液經矽膠管柱層析純化，得到所需要的產物55毫克(產率56%)。(Rf=0.28，在1：1正己烷/乙酸乙酯)。分析結果為：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.77(br. s.,1H),8.53(s,1H),8.02(d,J=10.54 Hz,1H),7.92(d,J=1.76 Hz,1H),7.74-7.86(m,3H),7.49-7.57(m,2H),7.38-7.46(m,2H),7.09(t,J=8.53 Hz,2H),5.62-5.81(m,1H),4.90-5.05(m,2H),4.80(d,J=5.02 Hz,2H),3.43-3.80(m,4H),2.26(br. s.,2H),1.49(br. s.,9H)。
將0.055克(R)-3-[3-氨基-6-(4-{[3-(4-氟-苯氨羰基)-5-三氟甲基-吡啶-2-氨基]-甲基}-苯基)-2-吡嗪氧基]吡咯烷-1-羧酸丁酯(0.082毫莫耳)溶在1.5毫升二氯甲烷和0.5毫升三氟醋酸，於室溫下攪拌15分鐘，將反應蒸乾後，殘留物用高效液相層析儀純化得到27.5毫克雙三氟醋酸鹽產物(產率42%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 568.52，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ10.52(s,1H),9.00(br. s.,2H),8.90(t,J=5.77 Hz,1H),8.54(s,1H),8.40(d,J=1.76 Hz,1H),8.12(s,1H),7.86(d,J=8.28 Hz,2H),7.63-7.74(m,2H),7.39(d,J=8.03 Hz,2H),7.22(t,J=8.91 Hz,2H),5.71(br. s.,1H),4.73(d,J=5.52 Hz,2H),3.46-3.58(m,2H),3.31-3.45(m,2H),2.16-2.35(m,2H)。
實驗例160-173的合成方式和實驗例159一致。
實驗例174：2-[4-(4-氨基-吡咯[2,1,f][1,2,4]三嗪-5-基)苄氨基]-5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]煙醯胺的合成：
用WO2007056170A2所描述的方法製備5-溴-吡咯[2,1,f][1,2,4]三嗪-4-氨基。用WO2007056170A2所描述的方法製備7-溴-吡咯[2,1,f][1,2,4]三嗪-4-氨基。
2-[4-(4-氨基-吡咯[2,1,f][1,2,4]三嗪-5-基)苄氨基]-5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]煙醯胺的合成：將含有0.0562克5-溴-吡咯[2,1,f][1,2,4]三嗪-4-氨基(0.264毫莫耳)和0.145克5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基]煙醯胺(0.290毫莫耳)的4.00毫升1,4-二氧六環溶液，在氬氣下除氣5次，加入0.0194克雙(三環己基膦)鈀(0.0290毫莫耳)和0.660毫升1.2M飽和碳酸氫鈉(0.791毫莫耳)水溶液，將混合物在氬氣下除氣接著用微波加熱到120℃持續20分鐘，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水清洗後再用鹽水清洗，將有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮到乾，粗產物用高效液相層析儀純化得到所需要的雙三氟醋酸鹽產物。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 507.2，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.81-8.87(m,1H),8.47-8.49(m,1H),8.28(d,J=2.26 Hz,1H),7.98(s,1H),7.90(d,J=2.76 Hz,1H),7.50(s,4H),7.38-7.44(m,2H),7.04-7.10(m,2H),6.87(d,J=2.76 Hz,1H),5.14-5.23(m,1H),4.82(s,2H),1.56(d,J=7.03 Hz,3H)。
實驗例175-181的合成方式和實驗例174一致。
實驗例182：3-[4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苄氨基]-6-氰基-吡嗪-2-[(s)-1-(4-氟苯基)乙基]醯胺的合成：
3-氨基-2-氰基-6-溴吡嗪：在含有7.7克氰化鈉(156毫莫耳，1.0當量)和14.0克氰化亞銅(156毫莫耳，1.0當量)的400毫升二甲基甲醯胺混合物，在120℃下經由加液漏斗加入100毫升含有39.5克2-氨基-3,5-二溴吡嗪(156毫莫耳，1.0當量)的二甲基甲醯胺溶液，時間超過20分鐘，反應在120℃持續加熱過夜，反應完全後，反應冷卻到室溫並且減壓濃縮，得到的殘留物用2公升乙酸乙酯稀釋並用1公升的水清洗，將有機層分離，用500毫升飽和鹽水清洗，硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到的粗產物以管柱層析純化(600克的矽膠)，沖提液用10%乙酸乙酯在正庚烷(4公升)和20%乙酸乙酯在正庚烷(8公升)，得到標題化合物(16克，產率52%)。分析結果為：EI-MS(M+): 197.9，1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ8.70(s,1H),8.39(bs,2H)。
在含有13.0克3-氨基-2-氰基-6-溴吡嗪(65.3毫莫耳，1.0當量)的520毫升二氯甲烷懸浮溶液中，加入65.3毫升含有1.0M四氯化鈦(65.3毫莫耳，1.0當量)的二氯甲烷溶液，將反應冷卻到0℃，在此溫度下加入20.2克亞硝酸叔丁酯(196毫莫耳，3.1當量)。結束後，將反應回溫到室溫，並在室溫下攪拌2小時，反應完全後，用200毫升的水抑制反應，將有機層分離，用飽和鹽水清洗，硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到的粗產物以AnaLogix(SF40-115克)管柱純化(600克的矽膠)，純化用的梯度液為5分鐘等強度的庚烷，再用20分鐘的時間提高到含15%乙酸乙酯的庚烷溶液，收集純的部分以減壓濃縮得到標題化合物(12.0克，產率85%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 217.9，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H)。
5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-氨基：在含有9.6克3-氨基-2-氰基-6-溴吡嗪(43.9毫莫耳，1.0當量)的200毫升乙醇溶液中，加入8.8克含有1.0M四氯化鈦(176毫莫耳，4.0當量)溶液，將反應加熱到80℃持續過夜，反應完全後，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用500毫升乙酸乙酯稀釋，硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到的固體用30毫升甲基叔丁基醚磨碎後得到標題化合物(6.5克，產率69%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 213.9，1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ12.66(bs,1H),8.54(s,1H),5.84(bs,2H)。
3-[4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-基)-苄氨基]-6-氰基-吡嗪-2-羧酸[(S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基]-醯胺：將0.0699克5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-氨基(0.327毫莫耳)和0.200克6-氰基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苄氨基]-吡嗪-2-羧酸[(S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基]-醯胺(0.385毫莫耳)匯集到1.7毫升1,4-二氧六環，將反應混合物重複抽真空充填氬氣的步驟5次，加入0.42毫升含有0.165克磷酸鉀一水化合物(0.718毫莫耳)的水溶液(23毫莫耳)，反應混合物再重複抽真空充填氬氣的步驟2次。加入0.0160克雙(三環己基膦)鈀(0.0239毫莫耳)，將反應密封，反應混合物用微波加熱到120℃持續90分鐘，反應混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水清洗後再用鹽水清洗2次，將有機相用硫酸鈉乾燥並蒸乾，殘留物用高效液相層析儀純化得到所需要的產物，黃色固體(66.2毫克，產率38.5%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 526.9，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ12.41(s,1H),9.77(t,J=5.90 Hz,1H),9.31-9.36(m,1H),8.99(s,1H),8.74(s,1H),8.08(d,J=8.28 Hz,2H),7.52(ddd,J=2.13,7.91,12.05 Hz,1H),7.46(d,J=8.53 Hz,2H),7.33-7.42(m,1H),7.24-7.29(m,1H),5.09-5.17(m,1H),4.73-4.78(m,2H),1.49-1.54(m,3H)。
實驗例183-184的合成方式和實驗例182一致。
實驗例185：2-[4-(5-氨基-6-吡咯-3-甲基-吡嗪-2-基)-苄氨基]-5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]煙醯胺的合成：將0.065克3-{3-氨基-6-[4-({5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基氨甲醯基]哌啶-2-氨基}-甲基)-苯基]吡嗪-2-甲基}吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁酯(0.10毫莫耳)溶在3.0毫升二氯甲烷和0.50毫升三氟醋酸，於室溫下攪拌15分鐘，將反應蒸乾後，殘留物用高效液相層析儀純化得到33.3毫克tri-三氟醋酸鹽產物(產率37%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 551.00，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.33(t,J=5.77 Hz,1H),9.01(d,J=7.28 Hz,1H),8.60-8.77(m,2H),8.58(d,J=2.01 Hz,1H),8.49(d,J=2.01 Hz,1H),8.39(s,1H),7.87(d,J=8.28 Hz,2H),7.42(dd,J=5.65,8.66 Hz,2H),7.34(d,J=8.28 Hz,2H),7.15(t,J=8.78 Hz,2H),5.09(quin,J=7.03 Hz,1H),4.69(d,J=5.77 Hz,2H),3.44-3.57(m,1H),3.22-3.34(m,1H),3.08-3.21(m,1H),2.68-2.92(m,4H),2.16(dd,J=5.65,10.42 Hz,1H),1.59-1.72(m,1H),1.46(d,J=7.03 Hz,3H)。
實驗例186-187的合成方式和實驗例185一致。
實驗例188：2-{4-[5-氨基-6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-苄氨基]-5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]煙醯胺的合成：
[(R)-1-(3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯：在含有0.098克(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(0.49毫莫耳)的0.5毫升1,4-二氧六環，加入0.121克2-氨基-3,5-二溴吡嗪(0.478毫莫耳)和100毫升N,N-二異丙基乙胺(0.574毫莫耳)，混合物在150℃微波3小時，溶液用二氯甲烷稀釋並加入矽膠，溶劑移除後的殘留物用快速管柱層析純化(0-50%乙酸乙酯/正己烷)，得到固體的標題化合物，分離出138毫克(78%)，Rf=0.08在3：1正己烷/乙酸乙酯。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 371.90/373.90。
((R)-1-{3-氨基-6-[4-({5-氰基-3-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基氨甲醯基]哌啶-2-氨基}-甲基)-苯基]吡嗪-2-基}-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯：在含有76毫克5-氰基-N-[S)-1-(4-氟苯基)-乙基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苄氨基]煙醯胺(0.00015莫耳)和0.046克[(R)-1-(3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.00012毫莫耳)的1.00毫升1,4-二氧六環溶液，重複抽真空充填氬氣的步驟5次，加入9.4毫克雙(三環己基膦)鈀(0.000014毫莫耳)和0.35毫升1.2M飽和碳酸氫鈉(0.00042莫耳)水溶液，反應用微波加熱到120℃持續25分鐘，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水清洗後再用飽和氯化鈉清洗，將有機相用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，粗產物用0-75%乙酸乙酯在正己烷溶劑為沖提液經矽膠管柱層析純化，得到所需要的產物69毫克(產率84%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 666.00。
2-{4-[5-氨基-6-((R)-3-氨基-哌啶-3-基)吡嗪-2-基]-苄氨基-5-氰基-N-[S)-1-(4-氟苯基)-乙基]煙醯胺：將0.069克(R)-1-{3-氨基-6-[4-({5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基氨甲醯基]哌啶-2-氨基}-甲基)-苯基]吡嗪-2-甲基}吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁酯(0.10毫莫耳)溶在3.0毫升二氯甲烷和0.50毫升三氟醋酸，於室溫下攪拌15分鐘，將反應蒸乾後，殘留物用高效液相層析儀純化得到55.0毫克bis-三氟醋酸鹽產物(產率66%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 566.00，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.31(t,J=5.65 Hz,1H),9.00(d,J=7.53 Hz,1H),8.57(d,J=2.01 Hz,1H),8.47(d,J=2.01 Hz,1H),8.22(s,1H),7.92(br. s.,3H),7.84(d,J=8.28 Hz,2H),7.41(dd,J=5.77,8.53 Hz,2H),7.33(d,J=8.28 Hz,2H),7.14(t,J=8.78 Hz,2H),5.08(quin,J=7.03 Hz,1H),4.67(d,J=5.52 Hz,2H),3.50-3.60(m,1H),3.47(d,J=12.55 Hz,1H),3.00-3.12(m,2H),2.94(br. s.,1H),1.84-1.97(m,2H),1.68(br. s.,2H),1.45(d,J=7.03 Hz,3H)。
實驗例189-199的合成方式和實驗例188一致，從適當的N-Boc-二胺和硼酯。
實驗例200：2-{4-[5-氨基-6-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)吡嗪-2-基]-苄氨基}-N-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-煙醯胺的合成：
[2-(3-氨基-6-溴-吡嗪-2-氧代基)-1,1-二甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯：將0.0290克8-羥基喹啉(0.200毫莫耳)，0.253克2-氨基-3,5-二溴吡嗪(1.00毫莫耳)和0.460克磷酸鉀一水化合物(2.0毫莫耳)置入一螺旋蓋樣品瓶中，再加入2毫升甲苯，反應重複抽真空充填氬氣的步驟3次，加入0.0190克碘化亞銅(0.100毫莫耳)到反應混合物中，混合物再重複抽真空充填氬氣的步驟2次，加入1毫升含有0.189克(2-羥基-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0毫莫耳)的甲苯溶液，反應混合物於氬氣下在110℃攪拌16小時，反應混合物用二氯甲烷稀釋並蒸乾，殘留物經由快速管柱層析的純化(0-100%乙酸乙酯在正己烷)得到標題化合物(10.8毫克，產率3%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 361.07。
{2-[3-氨基-6-(4-{[3-(4-氟-苯氨羰基)-5-三氟甲基-哌啶-2-氨基]甲基}苯基)-吡嗪-2-氧代基]-1,1-二甲基-乙基}氨基甲酸叔丁酯：將含有0.0252克N-(4-氟苯基)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苄氨基]-5-(三氟甲基)煙醯胺(0.0000488莫耳)和0.00980克[2-(3-氨基-6-溴-吡嗪-2-氧代基)-1,1-二甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.0000271莫耳)的0.529毫升1,4-二氧六環溶液，重複抽真空充填氬氣的步驟5次，加入0.00181克雙(三環己基膦)鈀(0.00271毫莫耳)和154毫升1.2M飽和碳酸氫鈉(0.000184莫耳)水溶液，反應用微波加熱到120℃持續25分鐘，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水清洗後再用飽和氯化鈉清洗，將有機相用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，殘留物用0-50%乙酸乙酯在正己烷溶劑為沖提液經矽膠管柱層析純化，得到所需要的產物15.7毫克(產率86.4%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 670.47。
2-{4-[5-氨基-6-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)吡嗪-2-基]-苄氨基}-N-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-煙醯胺：將0.0157克(R)-1-{3-氨基-6-[4-({5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基氨甲醯基]哌啶-2-氨基}-甲基)-苯基]吡嗪-2-甲基}吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁酯(0.0234毫莫耳)溶在3.0毫升二氯甲烷和0.50毫升三氟醋酸，於室溫下攪拌15分鐘，將反應蒸乾後，將殘留物匯集於二甲基亞碸溶劑中，再用製備型高效液相層析儀純化得到2.9毫克mono-三氟醋酸鹽產物(產率18%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 570.16，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ10.24(s,1H),8.45(dd,J=1.00,2.26 Hz,1H),8.31-8.33(m,1H),8.04(s,1H),7.86-7.89(m,2H),7.65(ddd,J=3.01,4.89,9.16 Hz,2H),7.42(d,J=8.53 Hz,2H),7.06-7.11(m,2H),4.78(s,1H),4.50(s,2H),1.52(s,6H)。
實驗例201：(S)-2-(4-(6-氨基-5-乙基氨甲醯基哌啶-3-基)苄氨基)-5-氰基-N-(1-(4-氟苯基)乙基)煙醯胺的合成：
在含有213毫克2-氨基-5-溴煙酸(1.0毫莫耳)的4毫升四氫呋喃溶液，加入265毫克氯化銨(5.0毫莫耳，5.0當量)，505毫克三乙基胺(5.0毫莫耳，5.0當量)和760毫克2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.0毫莫耳，2.0當量)，反應混合物在45℃攪拌30分鐘，將混合物冷卻到室溫並濃縮，加入20毫升的水並將殘留物用30毫升乙酸乙酯萃取3次，有機層用鹽水清洗，硫酸鈉乾燥並濃縮，粗產物用矽膠管柱純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到化合物2-氨基-5-溴煙醯胺，黃色固體(54毫克，產率25%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 215.9，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 8.14(br,2H),8.05(s,1H),7.47(s,1H),7.38(br,2H)。
在含有165毫克(S)-5-氰基-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基)煙醯胺(0.33毫莫耳，1.1當量)的2毫升1,4-二氧六環溶液中，加入65毫克2-氨基-5-溴煙酸(0.3毫莫耳，1.0當量)，25毫克(0.03毫莫耳，0.1當量)和0.4毫升含有82毫克的碳酸鉀溶液(0.6毫莫耳，2.0當量)，反應混合物在90℃攪拌2小時，將混合物冷卻到室溫並濃縮，加入30毫升的水並將殘留物用50毫升乙酸乙酯萃取3次，有機層用鹽水清洗，硫酸鈉乾燥並濃縮，粗產物用矽膠管柱純化(二氯甲烷/甲醇=20/1)得到化合物2-氨基-5-溴煙醯胺，白色固體(80毫克，產率53%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 510.2，HPLC: 90.57%，1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 9.33(s,1H),9.01-9.00(m,1H),8.58(s,1H),8.48(s,1H),8.40(s,1H),8.22(s,1H),8.11(br,1H),7.62-7.60(m,2H),7.43-7.41(m,7H),7.17-7.13(m,2H),5.11-5.07(m,1H),4.68(s,2H),1.46-1.45(m,3H)。
實驗例202-221的合成方式和實驗例201一致，從適當的胺和硼酯。去酸性保護基的步驟。注意到這些反應，在醯胺偶合的步驟以2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)取代苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，用類似的方法合成1,1-環丙基二羧酸[(R)-1-(4-溴苯基)-乙基]醯胺[(S)-1-(3,4-二氟苯基)-乙基]醯胺。注意到這些化合物，以雙(三環己基膦)鈀作為鈴木偶合步驟的催化劑，用類似的方法合成5-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)2-吡嗪甲腈。
實驗例222：5-氰基-N-[(S)-1-(3,4-二氟苯基)-乙基]-2-{4-[6-(2-二羥乙氨基)吡啶-3-基]苄氨基)-煙醯胺的合成：
2-(5-溴吡啶-2-氨基)乙醇：將含有0.612克5-溴-2-氯吡啶(3.18毫莫耳)的1.92毫升乙醇胺(31.8毫莫耳)在微波烘箱內加熱到170℃持續2小時，冷卻到室溫後，反應混合物加水抑制後，用乙酸乙酯萃取3次，收集有機層用水清洗，硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，粗產物用快速管柱層析純化(二氯甲烷)得到標題化合物，白色固體(產率71%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 216.9/218.9。
5-氰基-N-[(S)-1-(3,4-二氟苯基)-乙基]-2-{4-[6-(2-二羥乙氨基)吡啶-3-基]苄氨基)-煙醯胺：將含有0.1076克5-氰基-N-[(S)-1-(3,4-二氟苯基)-乙基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基]-煙醯胺(0.2150毫莫耳)和0.05601克2-(5-溴吡啶-2-氨基)乙醇(0.258毫莫耳)的2.00毫升二甲基甲醯胺(25.8毫莫耳)溶液，在氬氣中除氣，加入0.0517克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.0192毫莫耳)和0.538毫升1.2M飽和碳酸鈉(0.645毫莫耳)水溶液，將混合物加熱到70℃，3小時之後，混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋後加水清洗，有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，再用高效液相層析儀純化得到標題化合物。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 510.9，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.80-8.87(m,1H),8.43-8.49(m,1H),8.25-8.28(m,1H),8.21-8.25(m,1H),8.03-8.06(m,1H),7.55-7.60(m,1H),7.46(d,J=8.53 Hz,2H),7.38-7.44(m,2H),7.18-7.21(m,J=0.50 Hz,1H),7.04-7.10(m,2H),5.14-5.22(m,1H),4.78(s,2H),3.84(d,J=10.29 Hz,2H),3.57(d,J=10.29 Hz,2H),2.67(s,1H),1.55(d,J=7.03 Hz,3H)。
實驗例223-224的合成方式和實驗例222一致。
實驗例225：5-氰基-2-{4-[5-(3-二甲基氨-丙胺基)-吡嗪-2-基]苄氨基}-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]-煙醯胺的合成：
N'-(5-溴吡嗪-2-基)-N,N-二甲基-1,3-丙二胺：將0.1740毫升N,N-二異丙基乙胺(0.9988毫莫耳)加入含有0.2376克2,5-二溴吡嗪(0.9988毫莫耳)和0.1020克N,N'-二甲基-1,3-丙二胺(0.9988毫莫耳)的3.00毫升1-丁醇(32.8毫莫耳)溶液，混合物用微波加熱到160℃持續30分鐘，接著將反應混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋後加水清洗，有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，粗產物用快速管柱層析純化得到N'-(5-溴吡嗪-2-基)-N,N-二甲基-1,3-丙二胺(產率34%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 260.2。
5-氰基-2-{4-[5-(3-二甲基氨-丙胺基)-吡嗪-2-基]苄氨基}-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]-煙醯胺：將含有0.130克5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基]-煙醯胺(0.260毫莫耳)和0.0808克N'-(5-溴吡嗪-2-基)-N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.312毫莫耳)的5.00毫升二甲基甲醯胺(64.6毫莫耳)溶液，在氬氣中除氣，加入0.0380克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.0465毫莫耳)和0.650毫升1.2M飽和碳酸鈉(0.779毫莫耳)水溶液，將混合物加熱到70℃，3小時之後，混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋後加水清洗，有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，再用高效液相層析儀純化得到標題化合物。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 553.32，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.81-8.85(m,1H),8.54(d,J=1.51 Hz,1H),8.48(d,J=2.01 Hz,1H),8.26(d,J=2.26 Hz,1H),8.19(d,J=1.51 Hz,1H),7.82-7.87(m,2H),7.38-7.44(m,4H),7.04-7.10(m,2H),5.16-5.22(m,1H),4.77(br. s.,2H),3.77(t,J=6.53 Hz,2H),3.19(s,3H),3.04(t,J=7.15 Hz,2H),2.74(s,3H),2.01-2.11(m,2H),1.55(d,J=7.03 Hz,3H)。
實驗例226-228的合成方式和實驗例225一致。
實驗例229：N-(3,4-二氟苄基)-2-(4-(5-(2-羥乙基氨基)吡嗪-2-基)苄氨基)-5-三氟甲基-煙醯胺的合成：
N-(3,4-二氟苄基)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基]-5-三氟甲基-煙醯胺：將5.0178毫升N,N-二異丙基乙胺(28.808毫莫耳)加入含有2.0204克2-氯-N-(3,4-二氟苄基)-5-三氟甲基-煙醯胺(5.7615毫莫耳)和1.5532克4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨；氯化氫(5.7615毫莫耳)的16.355毫升二甲基亞碸(230.46毫莫耳)溶液，將混合物加熱到80℃，3小時後，將反應混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋後依序用飽和碳酸輕鈉、水和鹽水清洗，有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物(產率84%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 548.2。
2-[4-(5-氯吡嗪-2-基)-苄氨基]-N-(3,4-二氟苄基)-5-三氟甲基-煙醯胺：將含有2.64克N-(3,4-二氟苄基)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基]-5-三氟甲基-煙醯胺(0.00482莫耳)和0.933克2-溴-5-氯吡嗪(0.482莫耳)的37.3毫升二甲基甲醯胺(0.482莫耳)溶液，在氬氣中除氣10分鐘，加入0.353克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.000432莫耳)和12.0毫升1.2M飽和碳酸鈉(0.0145毫莫耳)水溶液，在油浴中加熱到70℃，3小時之後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋後用水和飽和氯化銨溶液清洗，有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，粗產物用0-40%乙酸乙酯在正己烷溶劑為沖提液經矽膠管柱層析純化，得到標題化合物。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 534.2，1H NMR(400 MHz,DMF-d 7 )δ9.30-9.40(m,2H),9.08(d,J=1.51 Hz,1H),8.83(d,J=1.51 Hz,1H),8.49(d,J=1.25 Hz,1H),8.35(d,J=2.01 Hz,1H),8.07(d,J=8.53 Hz,2H),7.47(d,J=8.28 Hz,2H),7.35-7.44(m,2H),7.15-7.22(m,1H),4.77(d,J=5.77 Hz,2H),4.45(d,J=5.77 Hz,2H)。
N-(3,4-二氟苄基)-2-(4-(5-(2-羥乙基氨基)吡嗪-2-基)苄氨基)-5-三氟甲基-煙醯胺的合成：將0.0110毫升N,N-二異丙基乙胺(0.0634毫莫耳)加入含有0.028克2-[4-(5-氯-吡嗪-2-基)苄氨基]-N-(3,4-二氟苄基)-5-三氟甲基-煙醯胺(0.053毫莫耳)和0.00383毫升乙醇胺(0.0634毫莫耳)的2.00毫升1-丁醇(21.9毫莫耳)溶液，混合物用微波加熱到170℃持續30分鐘，高效液相層析儀和液相層析/質譜儀的分析顯示反應並未完全，因此，額外再將混合物用微波加熱到180℃持續45分鐘，反應仍然未完全，因此再加入0.1毫升N,N-二異丙基乙胺，反應用微波加熱到180℃間隔1小時並用高效液相層析儀追蹤反應完全，接著將混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋後加水清洗3次，有機相在減壓條件下濃縮乾，用高效液相層析儀純化得到標題化合物作為三氟醋酸鹽。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 559.4，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81-8.87(m,1H),8.47-8.51(m,1H),8.35-8.39(m,1H),8.23-8.28(m,1H),8.13-8.17(m,1H),7.80-7.86(m,2H),7.38-7.46(m,4H),7.04-7.12(m,2H),5.15-5.24(m,1H),4.75-4.80(m,2H),3.79(t,2H),3.56(t,J=5.52 Hz,2H),2.69(s,1H),1.56(d,J=7.28 Hz,3H)。
實驗例230-231的合成方式和實驗例225一致。
實驗例232：2-[4-(5-氨基-二甲氨基甲基吡嗪-2-基)苄氨基]-5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]煙醯胺的合成：
3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸二甲胺：將2.36克2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(6.19毫莫耳)加入到含有3.269毫升N,N-二異丙基乙胺(18.77毫莫耳)，0.900克3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸(4.13毫莫耳)和0.3061克二甲胺鹽酸鹽(3.754毫莫耳)的20.9毫升二甲基甲醯胺(2.70×102毫莫耳)溶液，混合物在室溫下攪拌72小時，之後用乙酸乙酯稀釋再用水清洗，有機相用飽和氯化銨溶液清洗，用硫酸鎂乾燥，過濾並且在減壓條件下濃縮乾得到標題化合物，紅棕色固體。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 244.89。
6-溴-3-二甲氨基甲基吡嗪-2-胺：將0.6984毫升含1.M氫化鋁鋰(6.19毫莫耳)的四氫呋喃，加到含有0.1556克3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸二甲胺(6.19毫莫耳)的4.00毫升四氫呋喃溶液中(6.19毫莫耳)，混合物在室溫下攪拌2小時，用飽和氯化銨溶液抑制反應再用乙酸乙酯萃取，有機相用鹽水清洗，硫酸鎂乾燥，過濾並且在減壓條件下濃縮乾得到標題化合物(產率38%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 230.8。
2-[4-(5-氨基-二甲氨基甲基吡嗪-2-基)苄氨基]-5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]煙醯胺：將含有0.0544克6-溴-3-二甲氨基甲基吡嗪-2-胺(0.240莫耳)和0.144克5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基]-煙醯胺(0.288毫莫耳)的4.5毫升1,4-二氧六環溶液(57.7毫莫耳)在氬氣下除氣，加入0.0176克雙(三環己基膦)鈀(0.0264毫莫耳)和0.599毫升1.2M飽和碳酸氫鈉(0.719莫耳)水溶液，將混合物在氬氣下除氣然後用微波加熱到120℃持續20分鐘，反應混合物用乙酸乙酯稀釋和用水清洗後再鹽水清洗，將有機相用硫酸鎂乾燥、過濾並且在減壓條件下濃縮乾，將粗產物溶在二甲基亞碸經高效液相層析儀純化，得到標題化合物。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 525.49，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.81-8.86(m,1H),8.55(br. s.,1H),8.46-8.48(m,1H),8.25-8.27(m,1H),7.94-7.99(m,2H),7.37-7.46(m,4H),7.03-7.11(m,2H),5.14-5.22(m,1H),4.77(br. s.,2H),4.44(br. s.,2H),3.11(s,6H),1.55(d,J=7.28 Hz,3H)。
實驗例233：2-{4-[5-氨基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡嗪-2-基)苄氨基]-5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]煙醯胺的合成：
4-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)-3,6-二氫-吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯：將0.4164克2-氨基-3,5-二溴吡嗪(1.646毫莫耳)，0.5346克4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯(1.729毫莫耳)和0.09513克四(三苯基膦)鈀(0.08233毫莫耳)結合在一10毫升的微波試管中，混合物在氬氣中除氣，加入6.00毫升二甲氧基甲烷(0.288毫莫耳)和3.00毫升1.2M飽和碳酸鈉(3.60莫耳)水溶液，反應混合物在氬氣中除氣、密封，用微波加熱到130℃持續45分鐘，反應混合物用乙酸乙酯稀釋和用水清洗後再鹽水清洗，將有機相用硫酸鎂乾燥、過濾並且在減壓條件下濃縮乾，將粗產物吸附在矽膠上用快速管柱層析純化(0-50%乙酸乙酯在正己烷)得到標題化合物(產率69%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 357.21。
4-{3-氨基-6-[4-{5-氰基-3-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨甲醯基]吡啶-2-氨基}甲基)苯基]吡嗪-2-基}-3,6-二氫-吡啶-1-羧酸叔丁酯：將含有0.0679克4-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)-3,6-二氫-吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯(0.191毫莫耳)和0.105克5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基]-煙醯胺(0.210毫莫耳)的4.5毫升1,4-二氧六環溶液(57.7毫莫耳)在氬氣下除氣，加入0.0128克雙(三環己基膦)鈀(0.0191毫莫耳)和0.478毫升1.2M飽和碳酸氫鈉(0.573毫莫耳)水溶液，將混合物在氬氣下除氣然後用微波加熱到120℃持續20分鐘，反應混合物用乙酸乙酯稀釋和用水清洗後再鹽水清洗，將有機相用硫酸鎂乾燥、過濾並且在減壓條件下濃縮乾，將粗產物吸附在矽膠上用快速管柱層析純化(0-100%乙酸乙酯在正己烷)得到標題化合物(產率53%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 649.0。
2-{4-[5-氨基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡嗪-2-基)苄氨基]-5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]煙醯胺：將0.50毫升三氟醋酸(6.5毫莫耳)加到含有0.0662克4-{3-氨基-6-[4-{5-氰基-3-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨甲醯基]吡啶-2-氨基}甲基)苯基]吡嗪-2-基}-3,6-二氫-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.102毫莫耳)的2.00毫升二氯甲烷(31.2毫莫耳)溶液中，將混合物攪拌30分鐘，在減壓條件下將溶劑移除，，將粗產物溶在二甲基亞碸經高效液相層析儀純化，得到標題化合物。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 549.4;1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.81-8.85(m,1H),8.77-8.89(m,1H),8.47(d,J=2.01 Hz,1H),8.38(s,1H),8.25(d,J=2.01 Hz,1H),7.85-7.90(m,2H),7.37-7.44(m,4H),7.03-7.10(m,2H),6.38-6.42(m,1H),5.13-5.23(m,1H),4.76(br. s.,2H),3.89-3.94(m,2H),3.54(t,J=6.15 Hz,2H),2.92-2.98(m,2H),1.55(d,J=7.03 Hz,3H)。
實驗例234：2-{4-[5-氨基-6-(3-羥-苯基)吡嗪-2-基]苄氨基}-5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]煙醯胺的合成：
3-(3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基)酚：將0.3041克2-氨基-3,5-二溴吡嗪(1.202毫莫耳)，0.2779克3-(4,4,5,5-四甲基-戊硼烷-2-基)酚(1.262毫莫耳)和0.06948克四(三苯基膦)鈀(0.06012毫莫耳)結合在一10毫升的微波試管中，混合物在氬氣中除氣，加入4.00毫升二甲氧基甲烷(45.2毫莫耳)和2.004毫升1.2M飽和碳酸鈉(2.405毫莫耳)水溶液，反應混合物在氬氣中除氣、密封，用微波加熱到130℃持續45分鐘，反應混合物用乙酸乙酯稀釋和用水清洗後再鹽水清洗，將有機相用硫酸鎂乾燥、過濾並且在減壓條件下濃縮乾，將粗產物吸附在矽膠上用快速管柱層析純化(0-50%乙酸乙酯在正己烷)得到標題化合物(產率60%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 268.0。
2-{4-[5-氨基-6-(3-羥-苯基)吡嗪-2-基]苄氨基}-5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]煙醯胺：將含有0.0542克3-(3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基)酚(0.204莫耳)和0.112克5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基]-煙醯胺(0.224毫莫耳)的4.0毫升1,4-二氧六環溶液(51.2毫莫耳)在氬氣下除氣，加入0.01359克雙(三環己基膦)鈀(0.02037毫莫耳)和0.5092毫升1.2M飽和碳酸氫鈉(0.6111莫耳)水溶液，將混合物在氬氣下除氣然後用微波加熱到120℃持續20分鐘，反應混合物用乙酸乙酯稀釋和用水清洗後再鹽水清洗，將有機相用硫酸鎂乾燥、過濾並且在減壓條件下濃縮乾，將粗產物溶在二甲基亞碸經高效液相層析儀純化，得到標題化合物。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 560.5，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.46-8.48(m,1H),8.34(s,1H),8.25(d,J=2.26 Hz,1H),7.90-7.94(m,2H),7.36-7.45(m,5H),7.21-7.28(m,2H),7.03-7.10(m,2H),6.94-6.98(m,1H),5.14-5.21(m,1H),4.75-4.78(m,2H),1.55(d,J=7.03 Hz,3H)。
實驗例235-239的合成方式和實驗例234一致。
實驗例240的合成方式和實驗例225一致。
實驗例241-242的合成方式和實驗例240一致。
實驗例243：2-{4-[5-氨基-6-(2,3-二羥基-丙胺基)吡嗪-2-基]苄氨基}-5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]煙醯胺的合成：
5-溴-N(3)-(2,2-二甲基-[1,3]-二氧戊環-4-甲基)吡嗪-2,3-二胺：將含有0.2819克2-氨基-3,5-二溴吡嗪(1.115毫莫耳)，0.1608克(2,2-二甲基-[1,3]-二氧戊環-4-基)-甲基胺(1.226毫莫耳)，0.2330毫升N,N-二異丙基乙胺(1.338毫莫耳)和3.00毫升1,4-二氧六環溶液(38.4毫莫耳)的混合物，用微波加熱到150℃持續8小時，將混合物冷卻到室溫，乙酸乙酯稀釋後用水清洗後再鹽水清洗，將有機相用硫酸鎂乾燥、過濾並且在減壓條件下濃縮乾，得到標題化合物(產率93%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 305.2。
2-(4-{5-氨基-6-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲基)氨基]吡嗪-2-基}苄氨基)-5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]煙醯胺：將含有0.0984克5-溴-N(3)-(2,2-二甲基-[1,3]-二氧戊環-4-甲基)吡嗪-2,3-二胺(0.324毫莫耳)和0.148克5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苄氨基]-煙醯胺(0.295毫莫耳)的4.0毫升1,4-二氧六環溶液(51毫莫耳)在氬氣下除氣，加入0.0197克雙(三環己基膦)鈀(0.0295毫莫耳)和0.738毫升1.2M飽和碳酸氫鈉(0.885毫莫耳)水溶液，將混合物在氬氣下除氣然後用微波加熱到120℃持續20分鐘，反應混合物用乙酸乙酯稀釋和用水清洗後再鹽水清洗，將有機相用硫酸鎂乾燥、過濾並且在減壓條件下濃縮乾，將粗產物吸附在矽膠上用快速管柱層析純化(0-100%乙酸乙酯在正己烷)得到標題化合物(產率37%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 597.38。
2-{4-[5-氨基-6-(2,3-二羥基-丙胺基)吡嗪-2-基]苄氨基}-5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]煙醯胺：將20毫升含有1M氯化氫(2.0毫莫耳)的水溶液加入0.5毫升含有0.065克2-(4-{-氨基-6-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲基)氨基]吡嗪-2-基}苄氨基)-5-氰基-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]煙醯胺(0.11毫莫耳)的四氫呋喃(6毫莫耳)溶液，混合物在室溫下攪拌1小時，減壓條件下除去溶劑，將粗產物溶在二甲基亞碸經高效液相層析儀純化，得到標題化合物。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 557.3，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.80-8.85(m,1H),8.47(d,J=2.01 Hz,1H),8.25(d,J=2.01 Hz,1H),7.86-7.90(m,2H),7.55(s,1H),7.38-7.44(m,4H),7.03-7.10(m,2H),5.14-5.23(m,1H),4.76(s,2H),3.97-4.04(m,1H),3.89(dd,J=4.27,13.80 Hz,1H),3.57-3.65(m,3H),1.55(d,J=7.03 Hz,3H)。
實驗例244-245的合成方式和實驗例243一致。
實驗例246：N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]-2-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苄氨基]-5-三氟甲基-煙醯胺的合成：
2-氯-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]-5-三氟甲基-煙醯胺：在0℃下，將0.280毫升N,N-二異丙基乙胺(1.61毫莫耳)和0.336克2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.885毫莫耳)，加到3.0毫升含有0.133克2-氯-5-三氟甲基-煙酸(0.590毫莫耳)的二甲基甲醯胺溶液(39毫莫耳)，將混合物攪拌15分鐘然後加入0.0746克(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.536毫莫耳)，混合物在0℃攪拌3小時，接著在減壓條件下將之吸附在矽膠上，用快速管柱層析純化(0-30%乙酸乙酯在正己烷)得到標題化合物(產率45%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 347.1。
N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]-2-[4-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苄氨基]-5-三氟甲基-煙醯胺：將0.0410克2-氯-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]-5-三氟甲基-煙醯胺(0.590毫莫耳)和53.2毫克4-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苄基胺(0.118毫莫耳)的混合物溶在0.494毫升二甲基亞碸(6.96毫莫耳)，加入0.0596毫升三乙基胺(0.428毫莫耳)，將混合物加熱到80℃，4小時之後，反應冷卻到室溫用乙酸乙酯稀釋，混合物依序以碳酸氫鈉、水和鹽水清洗，將有機層用硫酸鎂乾燥、過濾，吸附在矽膠上用快速管柱層析純化(0-100%乙酸乙酯在正己烷)得到標題化合物。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 535.3，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ13.69(s,1H),9.26(t,J=5.77 Hz,1H),9.11(d,J=7.53 Hz,1H),8.81(d,J=2.26 Hz,1H),8.48-8.53(m,1H),8.42-8.46(m,J=0.75 Hz,1H),8.39-8.42(m,1H),8.18(d,J=1.25 Hz,1H),7.69-7.71(m,1H),7.67-7.69(m,1H),7.37-7.46(m,4H),7.11-7.20(m,2H),5.14(quin,J=7.03 Hz,1H),4.66-4.79(m,2H),1.48(d,3H)。
實驗例247：2-(((5-(4-氨基-6-喹唑啉)-2-噻吩)甲基)氨基)-5-氰基-N-(3,4-二氟苄基)苯甲醯胺的合成：
將1.01克5-氰基-2-氟苯甲酸(0.00612莫耳)的0.00474毫升二甲基甲醯胺(0.0000612莫耳)和20毫升二氯甲烷(0.3莫耳)的懸浮液，加入0.766毫升草醯氯(0.00612莫耳)，在室溫下攪拌1小時直到沒有氣泡產生並且變成澄清的溶液，蒸乾溶劑，然後將殘留物溶在4毫升吡啶(0.05莫耳)，再加入0.760毫升3,4-二氟苄胺(0.00642莫耳)並且在室溫下攪拌1小時，液相層析/質譜儀顯示完全形成所需要的產物(1.39分鐘，ES+/291.1)，蒸乾溶劑並將殘留物用二氯甲烷和水處理，用硫酸鎂乾燥，以0-100%乙酸乙酯在二氯甲烷為溶劑經矽膠管柱純化，得到所需要的產物5-氰基-N-(3,4-二氟苄基)-2-氟-苯甲醯胺，白色固體(1.5克，產率84%)。分析結果為：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δppm 4.64(d,J=5.77 Hz,2 H) 7.01(br. s.,1 H) 7.04-7.23(m,3 H) 7.29(dd,J=11.17,8.66 Hz,1 H) 7.78-7.84(m,1 H) 8.49(dd,J=7.03,2.26 Hz,1 H)。
將0.1240克5-氰基-N-(3,4-二氟苄基)-2-氟-苯甲醯胺(0.4273毫莫耳)和0.10克6-(5-(氨甲基)-2-噻吩)喹唑啉-4-胺(0.39毫莫耳)溶在3.8毫升二甲基亞碸(54毫莫耳)和108.8毫升三乙基胺(0.7802毫莫耳)，反應用功率為200瓦的微波，所允許的最大電力，加熱到120℃持續25小時，液相層析/質譜儀顯示反應完全(1.34分鐘，ES+/527.2)，將反應在乙酸乙酯和水中分層，有機層用硫酸鎂乾燥並蒸乾，用快速管柱層析純化(0-100%乙酸乙酯在正己烷)得到2-(((5-(4-氨基-6-喹唑啉)-2-噻吩)甲基)氨基)-5-氰基-N-(3,4-二氟苄基)苯甲醯胺，白色固體。分析結果為：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 4.36(d,J=5.52 Hz,2 H) 4.67(d,J=5.52 Hz,2 H) 6.86(d,J=8.78 Hz,1 H) 7.07(d,J=3.76 Hz,1 H) 7.10-7.17(m,1 H) 7.28-7.38(m,2 H) 7.43(d,J=3.76 Hz,1 H) 7.54-7.63(m,2 H) 7.92(dd,J=8.66,2.13 Hz,1 H) 8.05(d,J=2.01 Hz,1 H) 8.28(s,1 H) 8.35(d,J=2.01 Hz,1 H) 8.98(t,J=5.90 Hz,1 H) 9.10(t,J=5.90 Hz,1 H)，MS： ES+/527.2。
實驗例248：(S)-2-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苄氨基)-5-(2,5-二氫呋喃-3-基)-N-(1-(4-氟苯基)-乙基)煙醯胺的合成：
將含有100毫克2-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苄氨基)-N-[(S)-(1-(4-氟苯基)-乙基)-5-碘-煙醯胺(0.16毫莫耳)和158毫克2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷(0.8毫莫耳)的3.0毫升1,4-二氧六環溶液，除氣10分鐘，然後加入11毫克雙(三環己基膦)鈀(0.016毫莫耳)和0.4毫升1.2M飽和碳酸氫鈉(0.48毫莫耳)水溶液，將反應用微波加熱到120℃持續30分鐘，反應混合物用乙酸乙酯稀釋和用水清洗2次，將有機相分離、乾燥並濃縮，粗產物經高效液相層析儀純化，得到化合物(S)-2-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苄氨基)-5-(2,5-二氫呋喃-3-基)-N-(1-(4-氟苯基)-乙基)煙醯胺(32毫克)。分析結果為：LCMS: RT 1.24 min.，MH+ 564.00，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 8.94(d,J=7.53 Hz,1 H) 8.84(t,J=5.65 Hz,1 H) 8.42(s,1 H) 8.19(d,J=3.51 Hz,2 H) 7.58(s,1 H) 7.32-7.48(m,6 H) 7.16(t,J=8.78 Hz,2 H)6.36(s,1 H) 5.10-5.18(m,1 H) 4.90(br. s.,2 H) 4.62-4.78(m,4 H) 3.83(s,3 H) 1.49(d,J=7.03 Hz,3 H),19F NMR(376 MHz,DMSO-d 6 )δppm -78.50(TFA,s,6F),-120.75(s,1F)。
實驗例249：(S)-2-(3-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)丙-2-炔基氨基)-5-氰基-N-(1-(4-氟苯基)-乙基)煙醯胺的合成：
步驟1：3-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯的合成：將含有200.00毫克5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(1.0100毫莫耳)，0.392克2-丙炔基-氨基甲酸叔丁酯(2.52毫莫耳)，9.62毫克碘化亞銅(0.0505毫莫耳)，0.0825克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.101毫莫耳)，1210毫升N,N-二異丙基乙胺(6.97毫莫耳)和2.00毫升二甲基甲醯胺(25.8毫莫耳)溶解，並且在頂端有氬氣，反應加熱到80℃持續4小時，反應用二氯甲烷稀釋，碳酸氫鈉和鹽水清洗，硫酸鎂乾燥並蒸乾，用矽膠純化(二氯甲烷到甲醇)，回收到0.193克淺褐色的固體。分析結果為：LCMS m/z 273(M+1)。
步驟2：3-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)丙-2-炔基-1-胺的合成：將0.104克3-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(0.382毫莫耳)溶在3毫升二氯甲烷(50毫莫耳)和1毫升三氟醋酸(10毫莫耳)，並在室溫下攪拌1小時，液相層析/質譜儀顯示形成的產物對應到高效液相層析儀的沖提時間是正確的質量，將粗產物濃縮乾，加入二氯甲烷並且再濃縮移除過量的三氟醋酸，當粗產物濃縮乾了直接用在下一個步驟。
步驟3：(S)-2-(3-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)丙-2-炔基氨基)-5-氰-N-(1-(4-氟苯基)-乙基)煙醯胺的合成：在含有3-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)丙-2-炔基-1-胺的1.5毫升二甲基亞碸溶液中(0.021毫莫耳)，加入0.329毫升N,N-二異丙基乙胺(0.00189莫耳)接著加入0.108克5-氰基-2-氟-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]煙醯胺(0.000377莫耳)，反應在室溫下攪拌1小時，液相層析/質譜儀顯示完全轉換形成新的吸收峰與產物一致(100%，RT=1.61分鐘，m/z=440.00)，將反應混合物用幾滴三氟醋酸酸化後直接注入高效液相層析儀，將產物收集並濃縮。分析結果為：LCMS m/z 440.00(M+1)，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.16(t,J=5.65 Hz,1H),9.02(d,J=7.53 Hz,1H),8.68(d,J=2.01 Hz,1H),8.51(dd,J=2.13,3.14 Hz,2H),8.32(d,J=2.01 Hz,1H),8.14(s,1H),7.43(dd,J=5.52,8.53 Hz,2H),7.15(t,J=8.91 Hz,2H),5.11(t,J=7.15 Hz,1H),4.55(d,J=5.52 Hz,2H),1.47(d,J=7.03 Hz,3H)。
實驗例250：(S)-5-氰基-N-(1-(4-氟苯基)-乙基)-2-(2-(2-(甲氨基)喹唑啉-6-氧代基)乙胺基)煙醯胺的合成：
步驟1：2-(2-溴喹唑啉-6-氧代基)乙基氨基甲酸叔丁酯的合成：將含有165毫升(2-羥乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.00107莫耳)，200毫克2-溴-6-羥基喹唑啉(0.0009莫耳)，2.80×102毫克三苯基磷(0.00107莫耳)的混合物溶在9毫升四氫呋喃(0.1莫耳)，再逐滴的加入0.210毫升偶氮二甲酸二異丙酯(0.00107莫耳)並在室溫下攪拌，產物出現在1.44(278.9，M+1，100%)，將混合物用二氯甲烷稀釋並且用1%檸檬酸萃取1次，碳酸氫鈉1次和鹽水1次，將有機層乾燥並濃縮，粗產物以正己烷/乙酸乙酯(0-100)經矽膠管柱層析純化得到產物。分析結果為：LCMS m/z 278.9(M+1)。
步驟2：2-(2-(甲氨基)喹唑啉-6-氧代基)乙基氨基甲酸叔丁酯的合成：將0.100克2-(2-溴喹唑啉-6-氧代基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.272毫莫耳)和0.163毫升甲基胺(0.326毫莫耳)溶在3毫升3-甲基-1-丁醇(30毫莫耳)，將反應加熱到145℃持續12小時，液相層析/質譜儀顯示在0.95 319 M+1的位置形成產物，反應用二氯甲烷稀釋並且用檸檬酸萃取1次，碳酸氫鈉1次和鹽水1次，將有機層用硫酸鎂乾燥並濃縮，粗產物以0-50%二氯甲烷/甲醇經矽膠管柱層析純化得到60毫克的產物。分析結果為：LCMS m/z 319.00(M+1)。
步驟3：6-(2-氨乙氧基)-N-甲基喹唑啉-2-胺的合成：將0.060克2-(2-(甲氨基)喹唑啉-6-氧代基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.19毫莫耳)溶在3毫升二氯甲烷(50毫莫耳)和0.2毫升三氟醋酸(2毫莫耳)並在室溫下攪拌1小時，液相層析/質譜儀顯示形成的產物對應到高效液相層析儀的沖提時間是正確的質量，將粗產物濃縮乾，加入二氯甲烷並且再濃縮移除過量的三氟醋酸，當粗產物濃縮乾了直接用在下一個步驟。分析結果為：LCMS m/z 219.00(M+1)。
步驟4：(S)-5-氰基-N-(1-(4-氟苯基)-乙基)-2-(2-(2-(甲氨基)喹唑啉-6-氧代基)乙胺基)煙醯胺的合成：在含有0.041克6-(2-氨乙氧基)-N-甲基喹唑啉-2-胺(0.00019莫耳)的0.75毫升二甲基亞碸(0.010莫耳)溶液，加入0.164毫升N,N-二異丙基乙胺(0.000939莫耳)接著加入0.0540克5-氰基-2-氟-N-[(S)-1-(4-氟苯基)-乙基]煙醯胺(0.000188莫耳)，反應在室溫下攪拌1小時，液相層析/質譜儀顯示完全轉換形成新的吸收峰與產物一致(100%，RT=1.26分鐘，m/z=485.9)，將反應混合物用幾滴三氟醋酸酸化後直接注入高效液相層析儀，將產物收集並濃縮。分析結果為：LCMS m/z 485.9(M+1)，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ9.19(d,J=5.27 Hz,2H),8.98(d,J=7.53 Hz,1H),8.63(d,J=2.01 Hz,1H),8.48(d,J=2.01 Hz,1H),7.58(br. s.,1H),7.49(br. s.,2H),7.41(dd,J=5.77,8.53 Hz,2H),7.14(t,J=8.91 Hz,2H),5.09(t,J=7.15 Hz,1H),4.22(t,J=5.65 Hz,2H),3.88(dd,J=2.76,5.52 Hz,2H),2.97(s,3H),1.45(d,J=7.03 Hz,3H)。
實驗例251-254的製備方式和實驗例250一致。
6-溴-N-甲基喹唑啉-2-胺的合成：將0.215克2-溴-6-羥基喹唑啉(0.883毫莫耳)和0.530毫升含有2.0M甲基胺(1.06毫莫耳)的四氫呋喃溶在9毫升3-甲基-1-丁醇(80毫莫耳)，將反應加熱到145℃持續12小時，液相層析/質譜儀顯示在0.95的位置形成產物，反應用二氯甲烷稀釋並且用檸檬酸萃取1次，碳酸氫鈉1次和鹽水1次，將有機層用硫酸鎂乾燥並濃縮，粗產物以0-50%二氯甲烷/甲醇經矽膠管柱層析純化得到92毫克的產物。分析結果為：LCMS m/z 237.9(M+1)。
6-溴-喹唑啉-2-胺的合成：將0.500克6-溴-2-氯-喹唑啉(2.05毫莫耳)和0.352毫升含有7M氨氣(2.46毫莫耳)的甲醇溶在20毫升3-甲基-1-丁醇(200毫莫耳)，將反應加熱到145℃持續12小時，液相層析/質譜儀顯示在0.55 241.9 M+NH4 +的位置形成產物，反應結束後，產物沉澱出來，反應過濾並用水清洗去除鹽類，固體的核磁共振光譜與產物一致，因此直接用在下一個步驟。分析結果為：LCMS m/z 241.9 M+NH4 +。
用實驗例249相似的方法從氨基丙-2-炔基甲酸叔丁酯和適當的6-溴喹唑啉以及含鹵素的煙醯胺來製備實驗例255-258。
實驗例259：1-(4-(5-氨基-吡嗪-2-基)苄基)-3-(3,4-二氟苄氨基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-腈的合成：
將含有3.0克5-溴-3-碘-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(9.3毫莫耳)，2.2克對甲氧基溴芐(11.1毫莫耳，1.2當量)和6.0克第三丁基醇鈉(18.6毫莫耳，2.0當量)的100毫升二甲基甲醯胺混合物，在20℃攪拌2小時，接著加入水，將混合物以200毫升乙酸乙酯萃取，有機物以100毫升的水清洗2次並濃縮，得到5-溴-3-碘-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶，白色固體(2.3克，產率43%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 443.9，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ: 8.73(d,1H),8.24(d,1H),7.23(d,2H),6.87(d,2H),5.59(s,2H),3.70(s,3H)。
將含有1.8克5-溴-3-碘-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(4.1毫莫耳)，234毫克碘化亞銅(1.2毫莫耳，0.3當量)，138毫克吡咯-2-羧酸(1.2毫莫耳，0.3當量)和2.7克碳酸鉀(20毫莫耳，5.0當量)的50毫升二甲基亞碸混合物，在100℃攪拌4小時，將混合物冷卻到室溫，殘留物用200毫升乙酸乙酯稀釋，100毫升水清洗3次並乾燥，將有機相濃縮後用矽膠純化(乙酸乙酯：石油醚=1：1)得到5-溴-N-(3,4-二氟苄基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-胺，白色固體(700毫克，產率37.6%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 459.1，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ: 8.49-8.43(m,2H),7.44-7.33(m,2H),7.23(s,1H),7.09-7.02(m,3H),6.79(d,2H),5.28(s,2H),4.43(d,2H),3.69(s,3H)。
將含有300毫克5-溴-N-(3,4-二氟苄基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-胺(0.65毫莫耳)，116毫克氰化亞銅(1.3毫莫耳，2.0當量)，75毫克四三苯基膦鈀(0.06毫莫耳，0.1當量)和130毫克三乙基胺(1.3毫莫耳，2.0當量)的100毫升1,4-二氧六環混合物，於氮氣下在130℃攪拌16小時，反應完全後將溶劑移除，殘留物用矽膠純化(乙酸乙酯：石油醚=2：1)得到5-氰基-N-(3,4-二氟苄基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-胺，黃色固體(150毫克，產率56.6%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 406.1，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.64(d,1H),8.12(d,1H),7.28-7.26(m,3H),7.12-7.10(m,2H),6.83-6.81(m,3H),5.43(s,2H),4.55(d,2H),3.77(s,3H)。
將含有400毫克5-氰基-N-(3,4-二氟苄基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-胺(1.0毫莫耳)，375毫克三溴化硼(1.5毫莫耳，1.5當量)和1.0克三乙基胺(10毫莫耳，10當量)的20毫升二氯甲烷溶液，在-10℃攪拌然後回溫到室溫持續16小時，反應完全後將溶劑移除，殘留物用矽膠純化(乙酸乙酯：石油醚=4：1)得到3-(3,4-二氟苄氨基)-1-(4-羥基苄基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-腈，黃色固體(230毫克，產率46%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 392.1，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 9.27(br,1H),8.83(s,1H),8.78(s,1H),7.51-7.41(m,2H),7.31(br,1H),7.07(d,2H),6.70(d,2H),5.34(s,2H),4.51(d,2H)。
在含有230毫克3-(3,4-二氟苄氨基)-1-(4-羥基苄基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-腈(0.59毫莫耳)的20毫升二氯甲烷溶液，加入332毫克三氟甲基磺酸酐(1.2毫莫耳，2.0當量)和300毫克三乙基胺(3.0毫莫耳，5.0當量)，將反應溶液在-78℃攪拌30分鐘再回溫到室溫持續1.5小時，反應完全後，將混合物濃縮，用矽膠純化(乙酸乙酯：石油醚=1：2)得到相對應的三氟醋酸鹽(100毫克，產率32.5%)，黃色固體。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 524.4。
於氮氣系統下，在一燒瓶中置入170毫克上述三氟醋酸鹽(0.32毫莫耳)，163毫克雙聯頻哪醇基二硼(0.64毫莫耳，2.0當量)，63毫克醋酸鉀(0.64毫莫耳，2.0當量)和26毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.032毫莫耳，0.1當量)，加入50毫升1,4-二氧六環，反應在90℃攪拌1小時，將溶液冷卻到室溫，殘留物直接用在下一個步驟。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 502.3。
在上述的反應混合物中加入111毫克2-氨基-5-溴吡嗪(0.64毫莫耳，2.0當量)，88毫克醋酸鉀(0.64毫莫耳，2.0當量)和26毫克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.032毫莫耳，0.1當量)，將混合物於氮氣下加熱到100℃持續1小時，溶液冷卻到室溫，將溶劑移除後，殘留物用管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=1：4)得到1-(4-(5-氨基-吡嗪-2-基)苄基)-3-(3,4-二氟苄氨基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-腈，黃色固體(4毫克，產率2.6%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 469.0，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 8.80(d,1H),8.70(d,1H),8.44(d,1H),7.93(d,1H),7.81-7.79(m,2H),7.45-7.32(m,3H),7.22-7.19(m,3H),6.57(br,2H),5.44(s,2H),4.46(d,2H)。
實驗例260：2-(4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苄氨基)-N-環丙基-5-(三氟甲基)煙醯胺的合成：
從2-氯-5-(三氟甲基)煙酸經由草醯氯來氯酸化的步驟，製備2-氯-N-環丙基-5-(三氟甲基)煙醯胺。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 265.2，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 8.92-8.91(m,1H),8.76(d,1H),8.41(d,1H),2.84-2.78(m,1H),0.74-0.71(m,2H),0.56-0.55(m,2H)。
將含有200毫克2-氯-N-環丙基-5-(三氟甲基)(0.76毫莫耳)，200毫克5-(4-(氨甲基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-胺(0.84毫莫耳，1.1當量)，300毫克三乙基胺(3.0毫莫耳，5.0當量)的5毫升二甲基亞碸混合物，在110℃攪拌2小時，然後將混合物倒入20毫升的水中並且過濾得到粗產物，用矽膠管柱純化(二氯甲烷/甲醇=15/1)得到2-(4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苄氨基)-N-環丙基-5-(三氟甲基)煙醯胺，黃色固體(100毫克，產率28%)。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 468.0，1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ: 12.00(s,1H),9.34(t,1H),8.76(d,1H),8.64(d,1H),8.49(s,1H),8.38(d,1H),8.22(d,1H),7.63(d,2H),7.44(d,2H),5.62(s,2H),4.73(d,2H),2.84-2.80(m,1H),0.71-0.70(m,2H),0.60-0.59(m,2H)。
實驗例261-309的製備方式和實驗例260一致。
實驗例310-320的製備方式和實驗例25一致。
實驗例321-324的製備方式和實驗例38一致。
實驗例325-328的製備方式和實驗例56一致。
實驗例329-334的製備方式和實驗例55一致。
實驗例335的製備方式和實驗例53一致。
實驗例337的製備方式和實驗例54一致。
實驗例338的製備方式和實驗例59一致。
實驗例339-340的製備方式和實驗例60一致。
實驗例341-344的製備方式和實驗例8.7.1一致。
實驗例345-346的製備方式和實驗例61一致。
實驗例347的製備方式和實驗例2.20一致。
實驗例348-352的製備方式和實驗例4一致。
實驗例353的製備方式和實驗例42一致。
實驗例354的製備方式和實驗例3.6一致。
實驗例355：2-(4-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)苄氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-(三氟甲基)煙醯胺的合成：
5-(4-氨甲基-苯基)-2-氨基-3-甲基吡啶的合成：將109.5毫克5-溴-2-氨基-3-甲基吡啶(0.5854毫莫耳)和144.7毫克4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-苄胺；鹽酸鹽(0.5368毫莫耳)在3.0毫升1,4-二氧六環(38.4毫莫耳)和1.555毫升含有1.04M飽和碳酸氫鈉(1.61毫莫耳)水溶液中攪拌，混合物除氣10分鐘，然後加入28.0毫克雙(三環己基膦)鈀(0.0420毫莫耳)，用微波加熱到120℃持續10分鐘，加入約60毫升飽和碳酸氫鈉溶液，用60毫升乙酸乙酯萃取3次，收集有機萃取物以硫酸鎂乾燥，蒸乾後得到50.毫克淡黃色粉體(44%)。分析結果為：1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ8.10(d,J=2.27 Hz,1H),7.55(d,J=1.51 Hz,1H),7.45-7.53(m,2H),7.30-7.38(m,J=8.31 Hz,2H),5.77(s,2H),3.71(s,2H),2.11(s,3H)，ES(+) MS m/e=214.1(M+1)。
N-(3,4-二氟苯基)-2-氟-5-(三氟甲基)-煙醯胺的合成：於鐵氟龍材質的反應瓶中，將9.5克3-氨基-6-溴-N-(4-氟苯基)吡嗪-2-羧醯胺(29毫莫耳)在90毫升30M氟化氫在吡啶(3000毫莫耳)的溶液中攪拌，冷凍在冰浴下並加入2.3克亞硝酸鈉(33毫莫耳)，在冰浴下攪拌30分鐘，液相層析/質譜儀顯示轉化完全(1.73分鐘，ES+/335.1)，在低溫下加水來抑制反應，乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂乾燥後並蒸乾，以乙酸乙酯為溶劑經短矽膠管柱的純化，得到所需要的白色固產物體。分析結果為：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.81(dd,J=2.32,8.72 Hz,1H),8.56(s,1H),6.96-7.17(m,5H),4.58(d,J=5.84 Hz,3H)。
2-(4-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)苄氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-(三氟甲基)煙醯胺的合成：將48.6毫克5-(4-氨甲基-苯基)-3-甲基-2-氨基吡啶(0.228毫莫耳)，95.6毫克N-(3,4-二氟苄基)-2-氟-5-(三氟甲基)煙醯胺(0.286毫莫耳)，1毫升二甲基亞碸(14.1毫莫耳)和98 μL之三乙基胺(0.703毫莫耳)相結合並加熱到100℃持續2小時，液相層析/質譜儀顯示反應完全，加入10毫升乙酸乙酯，用6毫升飽和碳酸氫鈉溶液清洗3次，將有機相通過硫酸鈉塞頭，用2毫升乙酸乙酯沖洗並蒸乾，將得到的固體負載到4克的矽膠管柱並且用快速層析純化(20-100%乙酸乙酯：正己烷)，蒸乾後收集到95.5毫克黃色粉體。分析結果為：1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ9.35(t,J=5.67 Hz,1H),9.26(t,J=5.67 Hz,1H),8.51(d,J=1.13 Hz,1H),8.34(d,J=2.27 Hz,1H),8.09(d,J=2.27 Hz,1H),7.54(d,J=2.27 Hz,1H),7.51(d,J=8.31 Hz,2H),7.30-7.45(m,4H),7.14-7.24(m,1H),5.80(s,2H),4.70(d,J=5.67 Hz,2H),4.44(d,J=5.67 Hz,2H),2.10(s,3H)，ES(+) MS m/e=528.2(M+1)。
實驗例356：5-氰基-N-(3,4-二氟苄基)-2-(4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)苄氨基)煙醯胺的合成：
6-(4-(氨甲基)苯基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮的合成：將2.65克6-溴-1,3-二氫-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮(12.4毫莫耳)和3.00克4-(N-Boc-氨基乙基)苯硼酸(11.9毫莫耳)在60.0毫升1,4-二氧六環(769毫莫耳)和26.0毫升含有1.04M飽和碳酸氫鈉(26.9毫莫耳)水溶液中攪拌，混合物除氣10分鐘，然後加入558.1毫克雙(三環己基膦)鈀(0.8364毫莫耳)，加熱到100℃過夜，反應用200毫升乙酸乙酯、100毫升的水和100毫升飽和碳酸氫鈉溶液處理，將得到的乳化/沉澱溶液過濾，清水清洗兩次，乙酸乙酯清洗兩次，在高真空下過夜，收集到1.967克米白色粉體(48%)。分析結果為：LCMS(安捷倫460,254nm): ES(+) MS m/e=341.2(M+1)＠1.15 min.，1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ11.15(br. s.,1H),8.14(d,J=1.89 Hz,1H),7.54-7.65(m,J=7.93 Hz,2H),7.42(d,J=5.67 Hz,1H),7.40(d,J=1.89 Hz,1H),7.26-7.36(m,1H),4.16(d,J=6.04 Hz,2H),1.40(s,9H)。
5-氰基-N-(3,4-二氟苄基)-2-(4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)苄氨基)煙醯胺的合成：將100.0毫克6-(4-(氨甲基)苯基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮雙三氟醋酸鹽(0.2135毫莫耳)，77.73毫克(0.2669毫莫耳)，1毫升二甲基亞碸(14.1毫莫耳)和89.29 μL之三乙基胺(0.6406毫莫耳)加熱到100℃持續1小時，反應冷卻到室溫，用5毫升碳酸氫鈉和5毫升乙酸乙酯處理，有固體沉澱出來並且過濾收集，固體用10毫升德水和20毫升乙酸乙酯清洗，將化合物在10%二甲基亞碸/二氯甲烷溶劑中加熱，冷卻到室溫，離心，並將溶劑倒出，改在二氯甲烷中攪拌，離心，並將溶劑倒出來移除殘留的二甲基亞碸，蒸乾。分析結果為：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ11.37(br. s.,1H),10.92(br. s.,1H),9.38(t,J=5.77 Hz,1H),9.26(t,J=5.52 Hz,1H),8.58(d,J=1.76 Hz,1H),8.40(d,J=2.01 Hz,1H),8.13(d,J=1.76 Hz,1H),7.58(d,J=8.03 Hz,2H),7.38(d,J=9.29 Hz,2H),7.30-7.47(m,3H),7.08-7.24(m,1H),4.72(d,J=5.77 Hz,2H),4.42(d,J=5.52 Hz,2H),ES(+) MS m/e=512.2(M+1)。
實驗例357-366製備的方式和實驗例356一致。
實驗例367-385製備的方式和實驗例355一致。
實驗例386-387製備的方式和實驗例4.9一致。
實驗例388製備的方式和實驗例25一致。
實驗例389-399製備的方式和實驗例24一致。
實驗例400-401製備的方式和實驗例182一致。
實驗例402製備的方式和實驗例42一致。
實驗例403-405製備的方式和實驗例38一致。
實驗例406-408製備的方式和實驗例25一致。
實驗例409-410製備的方式和實驗例182一致。
實驗例411-412製備的方式和實驗例42一致。
實驗例413：3-(4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苄氨基)-6-氰-N-(3,4-二氟苄基)-N-甲基吡嗪-2-羧醯胺的合成：
將1.213克3,4-二氟-苄胺(8.474毫莫耳)溶於40毫升二氯甲烷(600毫莫耳)，依序加入1.18毫升三乙基胺(8.47毫莫耳)及0.66毫升氯甲酸甲酯(8.5毫莫耳)，在室溫下攪拌反應過夜，將反應溶液減壓濃縮後以Combiflash(0-30%之乙酸乙酯：己烷)純化，可以得到預期產物(3,4-二氟-苄胺)-氨基甲酸甲酯之白色結晶固體(1.35克)。
將1.346克(3,4-二氟-苄胺)-氨基甲酸甲酯(6.691毫莫耳)加入23.4毫升含1.M氫化鋁鋰(23.4毫莫耳)的四氫呋喃，加熱至60℃，以液相層析/質譜儀分析，發現在反應50分鐘後，轉化反應完全，倒入冰水、並加入***及1N氫氧化鈉，充分攪拌10分鐘後過濾，將濾液濃縮後得到油狀之預期產物(0.792克)。分析結果為：1H NMR(300 MHz,CDCl3): 7.21-6.98(m,3H),3.71(s,2H),2.45(s,3H)。
將210.4毫克6-氰-3-氟-吡嗪-2-羧酸(3,4-二氟苄基)-甲基-醯胺(0.6870毫莫耳，其製法近似於(S)-6-氰-N-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-3-氟吡嗪-2-羧醯胺，並從1-(3,4-二氟苯基)-N-甲基甲胺開始)及191.1毫克5-(4-(氨甲基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-胺之二氫氯化物(0.6121毫莫耳),溶於3.00毫升二甲基亞碸(42.3毫莫耳)，加入259.3 μL之三乙基胺(1.860毫莫耳)後，在室溫下攪拌反應，之後加入乙酸乙酯及水，可以收集到黃色粉末狀之3-(4-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苄氨基)-6-氰-N-(3,4-二氟苄基)-N-甲基吡嗪-2-羧醯胺(209.2毫克)。分析結果為：1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 ,Two confomers observed)δ12.01(br. s.,1H),8.62-8.69(m,1H),8.61(s,0.48H),8.56(s,0.52H),8.47-8.55(m,1H),8.37(t,J=2.27 Hz,1H),7.56-7.67(m,2H),7.31-7.52(m,4H),7.19-7.27(m,0.47H),7.09-7.19(m,0.53H),5.61(br. s.,2H),4.71(d,0.95H),4.70(s,0.96H),4.66(d,1.05H),4.54(s,1.04H),2.97(s,1.54H),2.93(s,1.46H)，ES(+) MS m/e=525.9(M+1)。
實驗例414製備的方式和實驗例182一致。
實驗例415：3-{(R)-1-[6-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)-吡啶-3-基]-乙氨基}-6-氰-吡嗪-2-羧酸-[(S)-1-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-醯胺的合成
3-[(R)-1-(6-溴-吡啶-3-基)-乙氨基]-6-氰-吡嗪-2-羧酸-[(S)-1-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-醯胺：在含有0.2250克(R)-1-(6-溴-吡啶-3-基)-乙胺(1.119毫莫耳)及0.3770克6-氰-3-氟-吡嗪-2-羧酸-[(S)-1-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-醯胺(1.231毫莫耳)的二甲基亞碸(8毫升、100毫莫耳)的混合物中，加入0.9746毫升N,N-二異丙基乙胺(5.595毫莫耳)，以微波加熱至80℃反應1小時，冷卻至室溫後以乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、鹽水沖洗，有機相以硫酸鎂乾燥、過濾、在低壓下濃縮至乾燥後，以管柱層析(0-10%之甲醇溶於二氯甲烷)純化，可以得到預期產物。
5-溴-3-叔丁氧醯氨基-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯：將2.52克5-溴-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基胺(11.8毫莫耳)及5.42克二碳酸二叔丁酯(24.8毫莫耳，供應商為Aldrich)在47.8毫升吡啶(591毫莫耳，供應商為Acros)中攪拌，在攪拌的混合物中加入0.2312克4-二甲氨基吡啶(1.893毫莫耳)，將反應溶液均質化後，顏色變為暗黃色，在室溫下攪拌反應過夜後，以低壓濃縮至乾燥，經矽膠吸附並以管柱層析純化(0-10%之甲醇溶於二氯甲烷)得到產物。
1-(叔丁氧醯基)-3-(叔丁氧醯氨基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基硼酸：將0.3124克5-溴-3-叔丁氧醯氨基-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.7559毫莫耳)、0.4031克雙戊醯二硼(1.587毫莫耳)、0.09260克[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(1：1)(0.1134毫莫耳，供應商為Strem)、及0.1558克醋酸鉀(1.587毫莫耳，供應商為Aldrich)，攪拌混合溶於10毫升1,4-二氧六環(100毫莫耳，供應商為Acros)，除氣並充入氬氣5次，封住反應溶液後，以為波加熱至90℃反應1.5小時，冷卻至室溫後，以飽和碳酸氫鈉溶液沖洗、並以乙酸乙酯萃取，有機相以飽和氯化鈉溶液沖洗、以硫酸鈉乾燥、過濾、在低壓下濃縮至乾燥後，可以得到預期產物，可不需經過任何純化直接用在下一個步驟。
{5-[5-((R)-1-{5-氰-3-[(S)-1-(3,4-二氟-苯基)-乙基氨甲醯基]-吡嗪-2-氨基}-乙基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯：將含有0.06983克1-(叔丁氧醯基)-3-(叔丁氧醯氨基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基硼酸(0.1846毫莫耳)及0.0818克3-[(R)-1-(6-Bromo-pyridin-3-yl)-ethylamino]-6-cyano-pyrazine-2-carboxylic acid[(S)-1-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-醯胺(0.168毫莫耳)的4.0毫升1,4-二氧六環(51毫莫耳)溶液，在氬氣環境下除氣5次，加入0.02240克雙(三環己基膦)鈀(0.03357毫莫耳)和0.6994毫升1.2M碳酸氫鈉(0.8393毫莫耳)水溶液，在氬氣環境下除氣並用微波加熱到120℃持續20分鐘，將反應混合物冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋、並以水及鹽水沖洗，有機相以硫酸鎂乾燥、過濾、在低壓下濃縮至乾燥後，以製備型高效液相層析儀純化此粗產物，可以得到預期產物。
3-{(R)-1-[6-(3-氨基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)-吡啶-3-基]-乙氨基}-6-氰-吡嗪-2-羧酸-[(S)-1-(3,4-二氟-苯基)-乙基]-醯胺：在含有0.0095克{5-[5-((R)-1-{5-氰-3-[(S)-1-(3,4-二氟-苯基)-乙基氨甲醯基]-吡嗪42-氨基}-乙基)-吡啶-2-基]-1H-啶唑並[3,4-b]吡啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.015毫莫耳)之2毫升二氯甲烷(30毫莫耳)溶液中，加入0.5毫升三氟醋酸(6毫莫耳)，攪拌反應1小時，然後在低壓下濃縮至乾燥，殘留物溶於1毫升二甲基亞碸，以製備型高效液相層析儀純化，可以得到11毫克雙-三氟醋酸鹽產物。分析結果為：ESI-MS(M+H+): 541.9，1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ9.10-9.13(m,1H),9.07(d,J=2.01 Hz,1H),8.85-8.87(m,1H),8.74-8.76(m,1H),8.52(s,1H),8.11-8.15(m,1H),7.98-8.02(m,1H),7.34-7.41(m,1H),7.22-7.27(m,2H),5.40-5.48(m,1H),5.17-5.26(m,1H),1.71(d,J=6.78 Hz,3H),1.60(d,J=7.03 Hz,3H)。
實驗例416製備的方式和實驗例415一致。
實驗例417製備的方式和實驗例25一致。
實驗例418-419製備的方式和實驗例38一致。
實驗例420製備的方式和實驗例36一致。
實驗例421製備的方式和實驗例39一致。
實驗例422-424製備的方式和實驗例42一致。
實驗例425-426製備的方式和實驗例25一致。
實驗例427-428製備的方式和實驗例39一致。
實驗例429-431製備的方式和實驗例174一致。
實驗例432製備的方式和實驗例44一致。
實驗例433製備的方式和實驗例38一致。
實驗例434製備的方式和實驗例44一致。
實驗例435製備的方式和實驗例42一致。
實驗例436製備的方式和實驗例41一致。
實驗例437-440製備的方式和實驗例38一致。
實驗例441-443製備的方式和實驗例174一致。
實驗例444
PDK1激酶測定係依據下述步驟進行。PDK1(胺基酸51至359)以及AKT2(將其胺基酸140至467融合至PIFtide中，其中PIFtide的序列為EEQEMFRDFDYIADW)連接於GST蛋白的N端，以形成GST融合蛋白(N-terminally tagged GST fusion protein)，並於昆蟲細胞中表現，再透過純化達到均質(homogeneity)狀態。酵素活性可藉由蛋白質聯結測定(coupled PDK1/AKT/FAM-crosstide assay)加以測量，而FAM-crosstide的磷酸化則可以由標準IMAP程序(standard IMAP protocol)(Molecular Devices生產)加以測量。為研究抑制效果，化合物溶於二甲亞碸(DMSO)中並以滴定方式達4倍體積，其後再於測定緩衝液(濃度為10 mM且酸鹼值為pH7.2的三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽(Tris HCl)、濃度為10 mM的氯化鎂、濃度為0.01%的界面活性劑(Triton X-100)、濃度為1 mM的二硫蘇糖醇(DTT))中稀釋至40倍體積。其中，測定緩衝液中含有PDK1、AKT2以及FAM-crosstide(最終濃度PDK1：0.75 nM、未磷酸化的AKT2：10 nM以及連結受質(crosstide substrate)：100 nM)。激酶反應係先加入三磷酸腺苷(ATP)使PDK1的最終濃度達到40 μM，再於25℃下反應30分鐘。為檢測測定產物，激酶反應係以1：3的比例與Progressive Binding Solution(含有1：600的Progressive Binding Reagent、濃度為50%的Buffer A、濃度為50%的Buffer B，Molecular Devices生產)。混合液在25℃下反應2小時，再以多功能分光光度儀Analyst AD掃視待測孔盤，其中該儀器的設定為激發(excitation)波長485 nm而發散(emission)波長為530 nm。螢光偏振值(fluorescence polarization value)為「P」，其係透過下列等式求得。至於「mP」值則是將每個反應孔槽的P值乘以1000倍，而每個反應孔槽的「ΔmP」值為該反應孔槽的「mP」值減去負控制組的平均「mP」值所得之數值。
Eq.: P=(Fpar-Fperp)/(Fpar+Fperp)
其中，「par」為平行激發面(excitation plane)的螢光強度，而「prep」為垂直激發面的螢光強度。以ΔmP值繪製曲線，表現化合物濃度效果，再以分析軟體GraphPad Prism利用四參數近似(4-parameter fit)方式分析。
活體外的測定結果請參見表2。
實驗例445
為測量抗體phospho-akt(Thr308)抑制作用的半數效應濃度(EC50)，可在無血清的情況下，以待測抑制劑處理PC-3細胞2小時。其後，再以Meso Scale Discovery(MSD)公司銷售的phospho-akt 308酵素結合免疫吸附分析套組(ELISA kit)檢測phospho-akt(Thr308)之量。
以胰蛋白酶取下PC-3細胞並計算之。再將細胞塗佈於已塗層的96孔平底盤，其中每孔槽含100 μl生長基(濃度為10%的胎牛血清及濃度為1X的抗生素pen-strep)並具有15,000個細胞。
待測抑制劑保存於濃度50 mM狀態，其後再於100%的DMSO中稀釋至30 mM(化合物溶液4.8 μl加上DMSO 1.6 μl)。接著，以濃度為30 mM的儲藏溶液再稀釋三倍(取4 μl加入濃度為100%的DMSO 8 μl)。將抑制物溶液以1.0 μl等分後，轉移至裝盛於具有深孔槽之容器的無血清培養基(SF Medium)中。
控制組則依以下方式準備。在高DMSO控制組中，加入100%的DMSO 1 μl至無血清培養基1.0 ml中。在PC-3細胞的低控制組中，加入PI3K抑制劑Wortmannin 5 μM(濃度為1 mM的Wortmannin儲藏液10 μl)加入無血清培養基2 ml。移除上層的培養基，並將待測孔盤進行轉漬(blotted)。將控制組/培養基或化合物/培養基100 μl加入細胞中，接著置於培養箱中反應2小時。移除上層的培養基，並將待測孔盤進行轉漬。加入55 μl的MSD完全裂解緩衝液(MSD complete lysis buffer)(含有Tris裂解緩衝液10 ml、蛋白酶抑制劑200 μl、磷酸酶抑制劑I 100 μl以及磷酸酶抑制劑II 100 μl)。將孔盤置於震盪器上，於4℃下搖晃60分鐘。
於加入MSD後之孔盤的各孔槽中分別加入150 μl的阻隔液(Blocking Solution)，進行阻隔作用1小時。以4X的洗滌液TBST清洗後，轉移裂解液50 μl至加入MSD後之孔盤中。置孔盤於震盪器上，在4℃下以輕度搖晃(速度3.5)方式使反應過夜。
在進行檢測時，使用的抗體檢測溶液含有1 ml的阻隔液(儲藏時為濃度為3%的牛血清白蛋白，最終調整成濃度1%)、2 ml的洗滌液TBST以及91 μl的儲藏狀態的檢測抗體(濃度為0.33uM)。每一孔槽分別加入25 μl的抗體檢測溶液。密封孔盤並在室溫下反應1小時，接著輕微震盪(速度3.5)。以洗滌液TBST沖洗孔盤四次，然後，加入150 μl的偵測緩衝液(Read Buffer)(5ml的4X MSD Read Buffer與15 ml的水)。之後立即以微孔盤偵測系統(MSD plate reader)判讀孔盤數據。
使用材料包括PC-3(培養在添加含10%胎牛血清及1X抗生素pen-strep的F12K培養基(萊富生命科技(Invitrogen)公司，編號21127-030)中)、Mesoscale Discovery phospho-akt(Thr 308)套組(編號K151DYD-1)(內含MSD盤、Tris清洗緩衝液(Tris Wash Buffer)、阻隔溶液A(Blocking Solution A)、偵測緩衝液(Read Buffer)、Tris裂解緩衝液(Tris Lysis Buffer)、蛋白酶抑制劑Ⅰ、蛋白酶抑制劑Ⅱ以及偵測緩衝液)、PI3K抑制劑Wortmannin(Calbiochem公司，編號681675)(儲藏時濃度為1 mM，分裝並保存在-20℃)以及塗佈聚賴胺酸(Poly-L-Lysine)之96孔盤(必帝(Becton Dickinson)公司，編號35-4516)(保存於室溫下)。
測定結果請參見表2。
請參考表2所示，半數抑制濃度值(IC50 value)係依據生物體外磷酸化PDK1(phospo-PDK1)的抑制效果加以估測，而半數效應濃度值(EC50 value)則是利用MSD並依據細胞內P308 Akt的抑制效果加以估測。表中標示「A」表示IC50 0.1 μM；標示「B」表示IC50介於0.1 μM至1 μM；標示「C」表示IC50介於1 μM至5 μM；而標示「D」表示IC50 5 μM。表中標示「a」表示EC50 0.1 μM；標示「b」表示EC50介於1 μM至10 μM；而標示「C」表示EC50 10 μM。
以上所述僅為舉例性，而非為限制性者。任何未脫離本發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。

Claims (15)

  1. 一種化合物，具有下列化學式(I)： 或其醫藥上可接受之鹽類，其中：R1為氫或具選擇性取代之C1-6之脂肪族，或：R1與R5及兩者間之原子共同形成稠合嘧啶酮、二氫嘧啶酮、二氫吡啶酮或吡咯酮；X為-C(O)-，-L2-A1-L1-係為具選擇性取代之-O-C2之亞烷基、C3之亞烯基、或C3之亞炔基；或-L2-A1-L1-係選擇性被1-4個Rx基團所取代，且其係選自下列之一： 環A2為3-7元之飽和或部分未飽和之單環之碳環、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之碳環、4-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、苯環、8-10元之雙環之芳香環、5-6元之單環之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、8-10元之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或10-16元之飽和、部分未飽和、或芳香族之三環，其具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，其中環A2為具有1-4個選擇性取代之Rx基團；Rx係分別獨立為-R、具選擇性取代之烷叉基、側氧基、鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R')2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R')2、-S(O)2N(R')2、-OC(O)R、-N(R')C(O)R、-N(R')N(R')2、-N(R')OR、-N(R')C(=NR')N(R')2、-C(=NR')N(R')2、-C=NOR、-N(R')C(O)N(R')2、-N(R')S(O)2N(R')2、-N(R')S(O)2R、或-OC(O)N(R')2；R係分別獨立為氫或具選擇性取代之基團，其係選自C1-6 之脂肪族、3-7元之飽和或部分未飽和之單環之碳環、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之碳環、4-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、苯環、8-10元之雙環之芳香環、5-6元之單環之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；R'係分別獨立為-R、或二個R'基團，其係位於同一氮原子上，且與介於其間的原子共同形成一具選擇性取代之5-8元之飽和、部分未飽和、或芳香族之環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；L3為一共價鍵或一具選擇性取代之C1-4之亞烷基鏈；環A3係一具選擇性取代之環，其係選自苯基或吡啶基；環A4係選自 R3、R4、及R5係分別獨立為-R、鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R')2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R')2、-S(O)2N(R')2、-OC(O)R、-N(R')C(O)R、-N(R')N(R')2、-N(R')OR、-N(R')C(=NR')N(R')2、-C(=NR')N(R')2、-C=NOR、-N(R')C(O)N(R')2、-N(R')S(O)2N(R')2、-N(R')S(O)2R、或-OC(O)N(R')2，或：R3與R4或R4與R5及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之稠合環，其係選自4-7元之部分未飽和之碳環、苯基、5-6元之部分未飽和之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；且R6係分別獨立為-R、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R')2、或-S(O)2N(R')2。
  2. 如請求項1之化合物，其中-L2-A1-L1-為-CH=CHCH2-或-C≡C-CH2-；或-L2-A1-L1-為下列之一： 其中，環B係為5-元之雜芳香環，且其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，而環C係為6-元之雜芳香環，且其具有1-3個氮原子；且其中Ro係分別獨立為氫、C1-6之脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或5-6-元之飽和、部分未飽和、或芳香族之環，其具有0-4個雜原子，其係分別獨立選自氮、氧、或硫；除此之外，任意二個Ro可以與介於其間之原子形成一3-12元之飽和、部分未飽和、或芳香基之單環或雙環，其具有0-4個雜原子，其係分別獨立選自氮、氧、或硫；或-L2-A1-L1-為下列之一：
  3. 如請求項1之化合物，其中環A4係選自： 其中：R3為氫、-Cl、或-CF3；R4為-CN、-NO2、-NH2、-NHC(O)C1-6之烷基、-CO2H、-CO2C1-4之烷基、-C(O)N(R ' )2、-NHS(O)C1-6之烷基、-NHS(O)2C1-6之烷基、-SC1-6之烷基、-S(O)C1-6之烷基、-S(O)2C1-6之烷基、-S(O)N(R')2、-S(O)2N(R')2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、或苯甲氧基；R5為氫、-OCH3、或-NH2；R6為氫、或具選擇性取代之基團，其係選自C1-4之烷基、苯基、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；以及R'係分別獨立為氫或C1-4之烷基，或二個R'，其係位於同一氮原子上，且與介於其間的原子共同形成一具選擇性取代之5-6元之飽和、部分未飽和、或芳香族之環， 其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
  4. 如請求項1之化合物，其中L3為未取代之亞甲基、或具有甲基或乙基之取代基之亞甲基，較佳地，其中L3係未取代。
  5. 如請求項1之化合物，其中環A3為苯基，其係選擇性具有一個以上之鹵素或烷基之取代基，較佳地，其中環A3之對位或間位上具有取代基。
  6. 如請求項1之化合物，其中環A2係具有1-4個Rx之取代基團，且其係選自苯基、8-10元之雙環之芳香環、5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，較佳地，其中環A2係具有1-4個Rx之取代基團，且其係選自5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，更佳地，其中(a)環A2係具有1-4個Rx之取代基團，且其係選自： 其中，位於氮上的各Rx係分別獨立為氫或C1-4之烷基，較佳地，其中環A2係具有1-4個Rx之取代基團，且其係選自： 其中：位於氮上的各Rx係分別獨立為氫或C1-4之烷基；以及 R'係分別獨立為氫或C1-4之烷基，或二個R'基團，其係位於同一氮原子上，且與介於其間的原子共同形成一具選擇性取代之4-7元之雜環，其具有1-2個獨立選自氮、 氧或硫之雜原子，或其中(b)環A2係為或 ，或其中(c)環A2係為
  7. 如請求項1之化合物，其係具有下列化學式(II)或化學式(III)： 或其醫藥上可接受之鹽類。
  8. 如請求項7之化合物，其中R1係為氫或C1-4之烷基。
  9. 如請求項7之化合物，其中：R3係為氫、-Cl、或-CF3；R4係為-CN、-NO2、-SC1-4之烷基、-S(O)C1-4之烷基、-S(O)2C1-4之烷基、-S(O)N(R')2、-S(O)2N(R')2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、或苯甲氧基；或R3與R4及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之稠合環，其係選自4-7元之部分未飽和之碳環、苯基、 5-6元之部分未飽和之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；R'係分別獨立為氫或C1-4之烷基；以及R5係為氫、-OCH3、或-NH2；或：R1與R5及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之稠合環，其係選自5-6元之部分未飽和之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；或：R4與R5及兩者間之原子共同形成一具選擇性取代之稠合環，其係選自4-7元之部分未飽和之碳環、苯基、5-6元之部分未飽和之雜環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
  10. 如請求項9之化合物，其中(a)L3係為一共價鍵或具選擇性取代之亞甲基，或其中(b)環A3係為苯基，且其對位或間位上具有至少一個氟之取代基。
  11. 如請求項9之化合物，其中環A2係具有1-4個Rx之取代基團，且其係選自： 其中：位於氮上的各Rx係分別獨立為氫或C1-4之烷基；以及R'係分別獨立為氫或C1-4之烷基，或二個R'基團，其係位於同一氮原子上，且與介於其間的原子共同形成一具選擇性取代之4-7元之雜環，其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
  12. 如請求項1之化合物，其中(a)該化合物具有下列化學式(IV)： 或其醫藥上可接受之鹽類，其中：係為單鍵或雙鍵，或其中(b)該化合物具有下列化學式(V)： 或其醫藥上可接受之鹽類，較佳地，其中R6係為C1-4之烷基或5-6元之雜芳香環，其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或其中(c)該化合物係選自下列群組： 、以及
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或如請求項12中(c)之化合物，及醫藥上可接受之賦形劑。
  14. 一種如請求項1之化合物或如請求項13之醫藥組合物之用途，其係用於製備治療癌症之藥劑。
  15. 如請求項14之用途，其中如請求項1之該化合物為如請求項12中(c)之化合物。
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