TWI522360B - 包含６’－氟－（Ｎ－甲基－或Ｎ，Ｎ－二甲基－）－４－苯基－４’，９’－二氫－３’Ｈ－螺旋［環己烷－１，１’－吡喃並［３，４，ｂ］吲哚］－４－胺之醫藥劑型 - Google Patents

包含６’－氟－（Ｎ－甲基－或Ｎ，Ｎ－二甲基－）－４－苯基－４’，９’－二氫－３’Ｈ－螺旋［環己烷－１，１’－吡喃並［３，４，ｂ］吲哚］－４－胺之醫藥劑型 Download PDF

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包含6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺旋[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之醫藥劑型
本發明係關於一醫藥劑型，較佳者每日口服施藥兩次、每日口服施藥一次或更低之口服施藥頻率，其含有一根據通式(I)之藥理上之活性物質， 其中R係氫原子或甲基，或一生理上可接受之鹽類。
該根據通式(I)之藥理活性物質亦可被稱為6'-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺。除非有另外說明，該名稱亦包括生理上可接受之鹽類在內。
該根據本發明藥理上之活性物質係為先前技術所習知，且可經由口服、經口、不經腸胃道、靜脈內、腹腔內、皮內、肌肉內、鼻腔內、口腔內、經直腸等方式施藥或以局部方式施藥，例如施於皮膚、黏膜或施藥於眼睛內。該等化合物展現出止痛之特性，且尤其適合於治療急性、內臟引起、神經病變引起或慢性之疼痛(比較例如WO 2004/043967和WO 2008/040481)。
通常可得到之傳統止痛劑形式有提供立即釋出之處方和延緩釋出之處方。
一方面，於口服施藥後提供立即釋出之處方所具有之優點是 該等處方造成止痛劑迅速被釋出於腸胃道之中。因此，較高劑量之止痛劑迅速被吸收，其於短時間之內產生高度之血漿濃度，因而促使迅速開始舒緩疼痛，亦即止痛作用於施藥後不久便開始發揮。而此種作用於急性疼痛上是尤其理想。
然而同時通常觀察到止痛作用迅速減少，因為止痛劑被代謝及/或被排出體外造成其在血漿中之濃度下降。由於此原因，所以提供立即釋出止痛劑之處方通常需要次數頻繁之施藥，例如每日8次。此不僅不利於病人之順服性，而且也會造成比較高之波峰血漿藥物濃物和介於波峰和波谷血漿藥物濃度之間高度之波動，而此又可能會使耐受性變差。
另一方面，於口服施藥後提供延緩釋出之處方所具有之優點是該等處方需要次數較少之施藥，通常為每日一次或每日兩次。此種處方改善病人之順服性，同時亦可減少波峰血漿藥物濃度和介於波峰和波谷血漿藥物濃度之間之波動，而此又可能會使耐受性得到改善。
然而同時止痛劑被延緩釋出至腸胃道中。因此，比較低劑量之止痛劑快速被吸收，其產生低度之血漿濃度，因而促使延遲開始疼痛之舒緩，亦即止痛作用係於第一次施藥後相當一段時間才開始發揮。
此外，由於提供延緩釋出之處方通常比供立即釋出之處方含有更高之止痛劑劑量，所以此等處方擁有更高被濫用之風險。年紀較大之病患尤其經常有服用固體醫藥劑型方面之困難。為克服此問題，已經研發出許多設備，藉由該等設備可將固體醫藥劑型研磨成粉末(「錠劑粉碎機」)。此等設備例如被醫護人員使用於年長病患之居家照護。此等醫藥劑型而後施給非錠劑等，而是以粉末照護病患，以避開有關於錠劑吞嚥之問題。然而，以該種設備 將醫藥劑型研磨成粉末是有問題的，如果該醫藥劑型是延緩釋出之處方時。通常，研磨成粉末接著會導致該醫藥劑型之內部結構遭到破壞，而該內部之結構正是延緩釋出之關鍵所在，因此使得延緩釋出之作用失去效用。所以，施藥之後，通常初始包含於該醫藥劑型中之所有生理上之活性物質於相當短暫之時間內被釋出，其中該物質於相當短暫之時間內達到比較上非常高之血漿濃度(劑量傾釋)。依此方式，該原來是延緩釋出之處方變成了立即釋出之處方。取決於該物質之生理作用，此種情形然而可能會造成嚴重副作用，且於極端之情況中可能甚至會導致病患死亡【例如比較J.E.Mitchell，口服醫藥劑型形式不該壓碎：2000更新，Hospital Pharmacy，2000；H.Miller et al.，壓碎或不壓碎，Nursing 2000；R.Griffith et al.，錠劑壓碎及其法則：護理之含義；Prof.Nurse 2003(J.E.Mitchell,Oral Pharmaceutical dosage forms That Should Not Be Crushed：2000 Update,Hospital Pharmacy,2000；H.Miller et al.,To Crush or Not to Crush,Nursing 2000；R.Griffith et al.,Tablet Crushing and the law：the implications for nursing；Prof.Nurse 2003)】。刻意咀嚼延緩釋出之處方也會導致包含於其中之物質劑量過高。有時候病患會雖然在不知道延緩釋出處方之類型和用途下蓄意咀嚼該延緩釋出之處方，因為他們想要得到更快速之效果。
提供雙重釋出模式，即結合立即釋出和延緩釋出之處方亦是為人所知的【例如比較C.M.Lopez et al.，作為一含Ibuprofen快速/慢速雙組分配系統之壓縮基質核錠劑，AAPS PharmSciTech 2007；8(3)，E1-E8(C.M.Lopez et al.,Compressed Matrix Core Tablet as a Quick/Slow Dual-Component Delivery System Containing Ibuprofen,AAPS PharmSciTech 2007；8(3),E1-E8)】。然而，該等處方通常依賴立即釋出之單元和延緩釋出之單元，其等於局部位 置上彼此相互分開，因此該種醫藥劑型僅能夠以特殊且昂貴之方法製備之。
本發明之目的在於提供含有6'-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之醫藥劑型，其與先前技術之醫藥劑型比較下具有數項優點。尤其，本醫藥劑型已於第一次施藥之後即提供良好之生物可利用性和迅速紓解疼痛，但亦具有高度之耐受性、順服性和安全性。
該目的係由本專利申請範圍之申請項目所達成。
於本發明中驚訝地發現6'-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺具有較差之水溶性。此外，於本發明中亦驚訝地發現儘管具有所述不佳之水溶性，但仍可製備醫藥劑型，其提供立即釋出6'-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺，並提供良好之生物可利用率。此外，於本發明中又驚訝地發現6'-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺具有藥動學上相當長之半衰期(t1/2)，因此於施藥後提供比較經過延長之藥理活性時間。
因此，於本發明中驚訝地發現，當較佳以口服方式施予含有根據本發明藥理活性物質之醫藥劑型時，其可達到迅速開始紓解疼痛之作用，緊接著發揮延續性之止痛作用，雖然或即使該醫藥劑型提供立即性之釋出。所以，根據本發明之醫藥劑型係將提供立即釋出之傳統處方之優點特性，由於施與該醫藥組成份後活性物質足夠高之濃度而造成迅速紓解疼痛，結合提供延緩釋出之傳統處方之優點特性-由於在一段經過延長之時間上具有足夠高濃 度之活性物質而造成持久性之止痛作用，且同時甚至克服所述傳統處方之缺點。當服用根據本發明處方中之藥理活性物質時，病患可有效地制伏其所患之疼痛，並同時進行治療，施予如果於一段延長之時間中沒有用其他方法且僅以12(或例如24)小時時間間隔之規律性施藥方式下持續有效狀況下。
尤其令人驚訝係，根據本發明之醫藥劑型，當該醫藥劑型第一次被施予時，不僅可使藥理活性物質開始於血漿中迅速流動，因立即釋出之緣故可迅速開始紓解病患之疼痛，但同時亦確保於相當長之時間(至少12小時)中具有持久性之療效。因此，根據本發明之醫藥劑型被施予於止痛作用不會再度迅速消失之下，病患所受之疼痛可迅速被緩解。
根據本發明之醫藥劑型具有良好之病患順服性和安全性。即使根據本發明之醫藥劑型受到例如藉由錠劑粉碎機之破壞下，亦不會發生劑量傾釋之情形，破壞本發明之醫藥劑型不會進一步加速該立即釋出之曲線圖。
本發明關係到一醫藥劑型，其含有一根據通式(I)之藥理活性物質， 其中R係氫原子或甲基，或其一生理上可接受之鹽類；所述之醫藥劑型係用於每日施藥兩次、每日施藥一次或更低之施藥頻率。
該根據通式(I)之藥理活性物質亦可被稱為「6'-氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺」，當R為氫原子時，及「6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺」，當R為甲基時；為詳細說明，該根據通式(I)之藥理活性物質亦可被稱為「6'-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺」。
【圖式簡單說明】圖1顯示平均數字評價量表(NRS)數值，其等係於施予不同單一劑量之根據通式(I'b)化合物(200、400、600微克)之後經過24小時之時間測量所得，相較於施予嗎啡和安慰劑於整形外科手術後罹患急性術後疼痛之病患組群(囊腫切除)。
於一較佳之範例中，該根據通式(I)之藥理活性物質具有根據通式(I')之立體化學， 其中R係氫原子或甲基，或其一生理上可接受之鹽類。
於根據本發明醫藥劑型之另一範例中，通式(I)之化合物係選自於 其中該等化合物係以游離鹼或其等於生理上可接受之鹽類為其形式。
根據通式(I'a)之自由鹼可分別以系統性之方式稱之為「1,1-(3-甲胺基-3-苯基五亞甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氫吡喃並[3,4-b]吲哚(反式)」或稱為「(1r,4r)-6'-氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺」。
根據通式(I'b)之自由鹼可分別以系統性之方式稱之為「1,1-(3-二甲胺基-3-苯基五亞甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氫吡喃並[3,4-b]吲哚(反式)」或稱為「(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺」。
如本文中所使用之根據通式(I)藥理活性物質之定義包括6'-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺，及其以任何形式存在之衍生物和立體異構物，尤其包括溶媒合物和多晶型物，其中尤其是酸加成鹽類和其對應之溶媒合物和多晶型物。
於一較佳之範例中，根據通式(I)之藥理活性物質係以根據通式(I')之單一非鏡像異構物之形式存在。
於另一較佳之範例中，根據通式(I)之藥理活性物質係以非鏡像異構物混合物之形式存在。此種混合物可含有以任何比例存在之非鏡像異構物。一非鏡像異構物之混合物例如可含有非鏡像異構物之比例為60±5：40±5、70±5：30±5、80±5：20±5或90±5：10±5。較佳者為，根據本發明之醫藥劑型含有根據通式(I')之非鏡 像異構物，其非鏡像異構物過量(de)值至少為50%de，更佳者至少60%de，再更佳者至少70%de，又更佳者至少80%de，甚至更佳者至少90%de，最佳者至少95%de，和尤其至少98%de，該等數值係以另外一鏡像異構物為依據(例如分別有反式對順式和反式對順式(i.e.trans vs.cis and anti vs.syn,respectively))。
6'-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺可於根據本發明之醫藥劑型中以游離鹼之形式抑或以酸加成鹽類之形式存在，其中可形成該種加成鹽類之適當酸皆可被使用。
將6'-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺例如經由與一適當酸反應而轉變成一對應之加成鹽類可以一習知技藝人士所習知之方式達成目的。適用之酸包括，但不侷限於氫氯酸、氫溴酸、硫酸、甲基磺酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、杏仁酸、反丁烯二酸、乳酸、檸檬酸、麩胺酸及/或天門冬胺酸。鹽類之形成較佳者係於溶劑中，例如於***、二異丙醚、乙酸烷基酯、丙酮及/或2-丁酮中所完成。此外，三甲基氯矽烷水溶液亦適合被用來製備氫氯酸鹽。
根據通式(I)之藥理活性物質係以一於治療上之有效量被包含在根據本發明之醫藥劑型中。構成治療上有效量之數量係依據該化合物、治療之病狀、所述病狀之嚴重度、被治療之病患、和該醫藥劑型是否被設計成立即釋出或延緩釋出而有所變化。
於一較佳之範例中，根據本發明醫藥劑型內根據通式(I)藥理活性物質之含量至多為95重量百分比，更佳者至多為50重量百分比，又更佳者至多為25重量百分比，再更佳者至多為10重量百分比，甚至更佳者至多為5重量百分比，最佳者至多為1.0重量 百分比，和尤其至多為0.5重量百分比。
於另一較佳之範例中，根據本發明醫藥劑型內根據通式(I)藥理活性物質之含量至少為0.001重量百分比，更佳者至少為0.005重量百分比，又更佳者至少為0.01重量百分比，再更佳者至少為0.05重量百分比，甚至更佳者至少為0.1重量百分比，最佳者至少為0.5重量百分比，和尤其至少為1.0重量百分比。
除非另有說明，否則於本發明之含意中，「重量百分比」該用辭表示根據本發明醫藥劑型之總重量中各別成份所占有之重量。如果根據本發明之醫藥劑型被膜衣或被一膠囊用之介質，其不含任何數量之根據通式(I)之藥理活性物質且包圍一含有全部數量之根據通式(I)藥理活性物質之核所包覆時，則「重量百分比」該用辭表示形成所述核組成之總重量中各別成份所占有之重量。
當根據本發明之醫藥劑型係以膠囊或以膜衣包覆時，則根據通式(I)之藥理活性物質較佳者均勻分佈於該醫藥劑型之核當中。較佳者，膠囊用之介質和膜衣不含任何根據通式(I)之藥理活性物質。
根據通式(I)藥理活性物質之劑量較佳者係介於0.1微克至5000微克之範圍內，更佳者介於0.1微克至1000微克之範圍內，和最佳者介於1.0微克至100微克之範圍內或於30微克至600微克之範圍內。
於一較佳之範例中，根據本發明醫藥劑型內根據通式(I)藥理活性物質之含量介於25±20微克，更佳者25±15微克，再更佳者25±10微克，和最佳者25±5微克之範圍內。
於另一較佳之範例中，根據本發明醫藥劑型內根據通式(I)藥理活性物質之含量介於40±35微克，更佳者40±30微克，再更佳者40±25微克，又更佳者40±20微克，甚至更佳者40±15微克， 最佳者40±10微克，和尤其40±5微克之範圍內。
於再另一較佳之範例中，根據本發明醫藥劑型內根據通式(I)藥理活性物質之含量介於50±35微克，更佳者50±30微克，再更佳者50±25微克，又更佳者50±20微克，甚至更佳者50±15微克，最佳者50±10微克，和尤其50±5微克之範圍內。
於又另一較佳之範例中，根據本發明醫藥劑型內根據通式(I)藥理活性物質之含量介於60±35微克，更佳者60±30微克，再更佳者60±25微克，又更佳者60±20微克，甚至更佳者60±15微克，最佳者60±10微克，和尤其60±5微克之範圍內。
於另一較佳之範例中，根據本發明醫藥劑型內根據通式(I)藥理活性物質之含量介於100±90微克，更佳者100±80微克，再更佳者100±60微克，又更佳者100±40微克，甚至更佳者100±20微克，最佳者100±10微克，和尤其100±5微克之範圍內。
於再另一較佳之範例中，根據本發明醫藥劑型內根據通式(I)藥理活性物質之含量介於200±175微克，更佳者200±150微克，再更佳者200±125微克，又更佳者200±100微克，甚至更佳者200±75微克，最佳者200±50微克，和尤其200±25微克之範圍內。
於又再另一較佳之範例中，根據本發明醫藥劑型內根據通式(I)藥理活性物質之含量介於400±350微克，更佳者400±300微克，再更佳者400±250微克，又更佳者400±200微克，甚至更佳者400±150微克，最佳者400±100微克，和尤其400±50微克之範圍內。
於一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型係用於治療急性疼痛，其中根據通式(I)藥理活性物質之劑量較佳者係介於50微克至3000微克之範圍內，更佳者介於100微克至1000微克之範圍內，甚至更佳者介於300微克至500微克之範圍內，和最佳者介 於350微克至450微克之範圍內。
於另一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型係用於治療急性疼痛，其中根據通式(I)藥理活性物質之劑量較佳者係介於200微克至400微克之範圍內，和尤其介於250微克至350微克之範圍內。
為詳細說明，「用於治療疼痛」該術辭等同於「適合用於治療疼痛」。
於一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型係用於治療急性疼痛，其中根據通式(I)藥理活性物質之劑量較佳者係介於200微克至400微克之範圍內，和尤其介於250微克至350微克之範圍內。
於一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型係用於治療急性疼痛，其中根據通式(I)藥理活性物質之劑量較佳者係介於250微克至450微克之範圍內，和尤其介於300微克至400微克之範圍內。
於另一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型係用於治療急性疼痛，其中根據通式(I)藥理活性物質之劑量較佳者係介於300微克至500微克之範圍內，和尤其介於350微克至450微克之範圍內。
於又另一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型係用於治療急性疼痛，其中根據通式(I)藥理活性物質之劑量較佳者係介於350微克至550微克之範圍內，和尤其介於400微克至500微克之範圍內。
於甚至另一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型係用於治療急性疼痛，其中根據通式(I)藥理活性物質之劑量較佳者係介於400微克至600微克之範圍內，和尤其介於450微克至550微克 之範圍內。
於另一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型係用於治療慢性疼痛，其中根據通式(I)藥理活性物質之劑量較佳者係介於0.1微克至500微克之範圍內，更佳者介於1微克至250微克之範圍內，甚至更佳者介於5微克至100微克之範圍內，和最佳者介於10微克至50微克之範圍內。
於一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型係用於口服施藥，亦即根據本發明之醫藥劑型適合於口服施藥。根據本發明之醫藥劑型適用之其他施藥途徑包括但不侷限於經***和經直腸之施藥。
根據本發明之醫藥劑型係用於每日兩次、每日一次或次數更少之施藥，亦即根據本發明之醫藥劑型適合於每日兩次、每日一次或次數更少之施藥。
於另一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型係用於每日兩次之施藥。
為詳細說明，「每日兩次之施藥」(bid)較佳者意指，醫藥劑型適合於依據一施藥方案施藥，該方案包含施予第一劑根據本發明之醫藥劑型，接著施予第二劑根據本發明之醫藥劑型，其中該兩劑，第一劑和第二劑之醫藥劑型係被施予於時間間隔大約24小時，但其中第二劑之醫藥劑型係被施予之時間不早於第一劑之醫藥劑型係被施予後之6小時，較佳者不早於8小時，更佳者不早於10小時，和尤其大約12小時。
於另一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型係用於每日一次之施藥。
為詳細說明，「每日一次之施藥」(sid)較佳者意指，醫藥劑型適合於依據一施藥方案施藥，該方案包含施予第一劑根據本發 明之醫藥劑型，接著施予第二劑根據本發明之醫藥劑型，其中該兩劑，第一劑和第二劑之醫藥劑型係被施予於時間間隔大約48小時，但其中第二劑之醫藥劑型係被施予之時間不早於第一劑之醫藥劑型係被施予後之18小時，較佳者不早於20小時，更佳者不早於22小時，和尤其大約24小時。
於另一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型係用於每日一次之施藥或次數更少之施藥。
於另一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型係用於施藥次數少於每日一次，較佳者每四天三次(3/4)，每三天兩次(2/3)，每五天三次(3/5)，每兩天一次(1/2)，每週三次(3/7)，每五天兩次(2/5)，每三天一次(1/3)，每週兩次(2/7)，每四天一次(1/4)，每五天一次(1/5)，每六天一次(1/6)，或每週一次(1/7)。依據該範例，特別佳者係為每兩天一次之施藥方式。
習知技藝人士完全知道，施藥方案「每日兩次、每日一次或次數更少」可被理解為施予單一之醫藥劑型，其含有全部數量被施予於一特定時間點之根據通式(I)之藥理活性物質，或換另外一種方式，被理解為施予許多劑量單位，亦即兩個、三個或更多個劑量單位，該等劑量單位，其含有全部數量被施予於一所述之特定時間點之根據通式(I)之藥理活性物質之總和，其個別之劑量單位係用於同時間施藥或於短暫之一段時間內，例如於5、10或15分鐘之內施藥。
較佳者，根據本發明之醫藥劑型提供根據通式(I)藥理活性物質之立即釋出。較佳者，根據本發明之醫藥劑型被特別設計成提供符合歐洲藥典規定之體外立即釋出根據通式(I)藥理活性物質。當根據本發明之醫藥劑型被塗被上例如一可溶於胃液中之包衣下，則活性物質之釋出動力學較佳者係於該包衣被溶解之後再進 行監測。
為詳細說明，「立即釋出」該術辭意指任何釋出曲線圖，其滿足下列條件之其中至少一項，較佳者其中兩項。第一，根據本發明之醫藥劑型於發生崩散後於10分鐘或暴露在崩散媒劑後更短之時間內。測定崩散時間之方法係習知技藝人士所知悉。例如，其等可依據美國藥典XXIV崩散試驗方法測定之，其使用例如一Erweka ZT-71之崩散測試機。第二，根據本發明之醫藥劑型於暴露在一溶離媒劑之後於15分鐘之內釋出至少70重量百分比之該藥物。較佳者，根據本發明醫藥劑型之體外釋出係依據漿式溶離法加上沉降籃於50、75或100rpm下，較佳者係於體外之條件下，即於37±0.5℃及於900毫升pH值1.2之人工胃液中，或於相同之條件下非人工之胃液中被測定。
於一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型於體外之條件下，即於900毫升pH值1.2及37±0.5℃之人工胃液中，並於依據漿式溶離法加上沉降籃於100rpm下30分鐘之後，釋出至少50重量百分比，更佳者至少60重量百分比，又更佳者至少70重量百分比，還又更佳者至少80重量百分比，最佳者至少90重量百分比，及尤其至少95重量百分比之根據通式(I)之藥理活性物質，其係以最初包含在該根據本發明醫藥劑型中根據通式(I)藥理活性物質之總量為依據。
根據本發明之醫藥劑型呈現出極佳之儲藏期限和儲存安定性，亦即本發明醫藥劑型之化學組成、物理上之特性，以及溶離曲線圖於儲存期間皆沒有明顯之改變。
於一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型提供包含於其中根據通式(I)之藥理活性物質充份之安定性，使得當根據本發明之醫藥劑型於經過40±2℃於75%相對溼度±5%下儲存至少6 週，較佳者3個月之時間後，不希望得到之降解產物和不純物，其等較佳者係源自根據通式(I)藥理活性物質之降解或分解，其濃度至多為1.0重量百分比，更佳者至多0.8重量百分比，又更佳者至多0.6重量百分比，還又更佳者至多0.4重量百分比，甚至更佳者至多0.2重量百分比，最佳者至多0.1重量百分比，及尤其至多0.05重量百分比，其係相對於根據本發明之醫藥劑型中根據通式(I)之藥理活性物質最初之含量，亦即在將根據本發明之醫藥劑型進行儲存之前根據通式(I)之藥理活性物質之含量。
於本發明中發現：根據通式(I)之藥理活性物質可以去除-NRCH3官能基之方式加以分解，結果產生6'-氟-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己-3-烯-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]，其具有藥理去活性。較佳者，當根據本發明之醫藥劑型於經過40±2℃及75%相對溼度±5%或經過25±2℃及60%相對溼度±5%下儲存至少6週，較佳者3個月之時間後，6'-氟-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己-3-烯-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]之濃度至多為1.0重量百分比，更佳者至多0.8重量百分比，又更佳者至多0.6重量百分比，還又更佳者至多0.4重量百分比，甚至更佳者至多0.2重量百分比，最佳者至多0.1重量百分比，及尤其至多0.05重量百分比，其係相對於根據本發明之醫藥劑型中根據通式(I)之藥理活性物質最初之含量，亦即在將根據本發明之醫藥劑型進行儲存之前根據通式(I)之藥理活性物質之含量。
一普遍被接受用於測定根據ICH和FDA指導原則所規定之藥物安定性之加速試驗係關及於一含有該藥物之醫藥配方(例如於其容器和包裝內)之儲存。根據ICH指導原則之規定，所謂之加速儲存試驗應該要針對於醫藥配方於40±2℃和於75%相對溼度±5%下進行至少為期6個月之儲存。此外，所謂之長期儲存試驗應該要 針對於醫藥配方於25±2℃和於低於60%相對溼度±5%下進行至少為期12個月之儲存。如果加速儲存試驗和長期儲存試驗之所有條件於6個月之儲存期間皆得到滿足時，則長期儲存試驗可以被縮短至6個月，且對應之數據可被乘以兩倍以得到為期12個月之估計數據。
於儲存期間，醫藥配方樣本於特定之時間間隔被取出，並依照其等藥物之含量、不純物之存在與否、其等之釋出曲線圖，和於需要時其他之參數進行分析。依據ICH指導原則，於所有樣本中，藥物之純度應該要98%，藥物之含量應該要介於95至105%之間(美國食品藥物管理局指導原則(FDA guideline)：90至110%)。此外，該醫藥配方應該要於其中30分鐘之內釋出>80%之藥物。
如果錠劑和膠囊所含有之藥物少於50毫克時，則應該要另外針對10個隨機選取之劑型進行含量均一性測定。如果沒有個別劑型之含量落在平均含量85%至115%之邊界值之外部時，則該醫藥配方符合均一性。如果有一粒個別劑型之含量落在於該等邊界值之外部時，則必須要分析另外30粒膠囊。如果有超過三粒個別劑型之含量落在平均含量85%至115%之邊界值之外部時或如果有一或多粒個別劑型之含量落在平均含量75%至125%之邊界值之外部時，則該製備無法符合均一性。
於一較佳之範例中，於長期儲存條件(25℃和60%相對溼度)下將醫藥劑型於一密封之玻璃容器中儲存6個月之後，根據通式(I)之藥理活性物質之降解不超過2.0%，較佳者不超過1.5%，又更佳者不超過1.0%，和最佳者不超過0.5%。
於另一較佳之範例中，於加速儲存條件(40℃和75%相對溼度)下將醫藥劑型於一密封之玻璃容器中儲存6個月之後，根據通式(I) 之藥理活性物質之降解不超過4%，較佳者不超過3%，再更佳者不超過2%，又更佳者不超過1%，和最佳者不超過0.5%。
較佳者係，於長期儲存條件(25℃和60%相對溼度)下儲存醫藥劑型6個月之後，該醫藥劑型於體外之條件下，即於37±0.5℃及900毫升pH值1.2之人工胃液中，並於依據槳式溶離法加上沉降籃於100rpm下30分鐘之後，釋出至少50重量百分比，更佳者至少60重量百分比，再更佳者至少70重量百分比，和最佳者至少80重量百分比之根據通式(I)之藥理活性物質，其係以最初包含在該根據本發明醫藥劑型中根據通式(I)藥理活性物質之總量為依據。
較佳者係，於加速儲存條件(40℃和75%相對溼度)下儲存醫藥劑型6個月之後，該醫藥劑型於體外之條件下，即於37±0.5℃及900毫升pH值1.2之人工胃液中，並於依據漿式溶離法加上沉降籃於100rpm下30分鐘之後，釋出至少50重量百分比，更佳者至少60重量百分比，再更佳者至少70重量百分比，和最佳者至少80重量百分比之根據通式(I)之藥理活性物質，其係以最初包含在該根據本發明醫藥劑型中根據通式(I)藥理活性物質之總量為依據。
由一醫藥劑型所施予藥理活性物質之吸收性質可利用藥物動力學之參數Cmax、tmax和AUC0-t加以描述。測定Cmax和tmax以及計算AUC係為習知技藝人士所熟悉，且例如敘述於Bauer,Frömming,Führer,"Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie," 6th Edition(1999)，和敘述於Shargel,Wu-Pong,Yu,"Applied Biopharmaceuticals & Pharmaco-kinetics",5th Edition(2005)中。
有實驗證據顯示：根據通式(I)之藥理活性物質之AUC0-t和Cmax和劑量成正比。
為詳細說明，Cmax係指於單次施予醫藥劑型之後所達到藥理活性物質最大之血漿濃度。
為詳細說明，tmax係指要達到Cmax所需要之時間。
為詳細說明，AUC0-t係指於單次施藥之後直至最後一個樣本，其含有該藥理活性物質於分析上，可被定量濃度之時間t曲線下方之面積。
為詳細說明，AUC0-72h係指於單次施藥之後至其後72小時基線下方之面積。
較佳者係，Cmax/劑量之比值介於0.01至3.00m-3之範圍內，又更佳者係介於0.02至2.50m-3之範圍內，更佳者係介於0.04至2.00m-3之範圍內，和最佳者係介於0.06至1.69m-3之範圍內。於一較佳之範例中，Cmax/劑量之比值係介於0.40±0.35m-3，更佳者係介於0.40±0.30m-3，再更佳者係介於0.40±0.25m-3，又更佳者係介於0.40±0.20m-3，甚至更佳者係介於0.40±0.15m-3，最佳者係介於0.40±0.10m-3，和尤其介於0.40±0.05m-3之範圍內。於另一較佳之範例中，Cmax/劑量之比值係介於0.80±0.70m-3，更佳者係介於0.80±0.60m-3，再更佳者係介於0.80±0.50m-3，又更佳者係介於0.80±0.40m-3，甚至更佳者係介於0.80±0.30m-3，最佳者係介於0.80±0.20m-3，和尤其介於0.80±0.10m-3之範圍內。於再另一較佳之範例中，Cmax/劑量之比值係介於1.20±1.05m-3，更佳者係介於1.20±0.90m-3，再更佳者係介於1.20±0.75m-3，又更佳者係介於1.20±0.60m-3，甚至更佳者係介於1.20±0.45m-3，最佳者係介於1.20±0.30m-3，和尤其介於1.20±0.15m-3之範圍內。
較佳者係，tmax介於從15分鐘至24小時之範圍內，再更佳者係介於從20分鐘至20小時之範圍內，又更佳者係介於從0.5至16小時之範圍內，最佳者係介於從1至12小時之範圍內，和尤其 是介於從2至10小時之範圍內。於一較佳之範例中，tmax介於4±3.5小時，較佳者4±3小時，再更佳者4±2.5小時，又更佳者4±2小時，甚至更佳者4±1.5小時，最佳者4±1小時，和尤其是4±0.5小時之範圍內。於另一較佳之範例中，tmax介於8±7小時，較佳者8±6小時，再更佳者8±5小時，又更佳者8±4小時，甚至更佳者8±3小時，最佳者8±2小時，和尤其是8±1小時之範圍內。於再另一較佳之範例中，tmax介於12±11小時，較佳者12±9小時，再更佳者12±7小時，又更佳者12±5小時，甚至更佳者12±3小時，最佳者12±2小時，和尤其是12±1小時之範圍內。
較佳者係，AUC0-t/劑量之比值介於0.3至20小時/立方公尺(h/m3)之範圍內，更佳者為介於0.4至18小時/立方公尺之範圍內，再更佳者為介於0.5至16.5小時/立方公尺之範圍內，和最佳者為介於0.55至12.5小時/立方公尺之範圍內。於一較佳之範例中，AUC0-t/劑量之比值介於3±2.5小時/立方公尺，更佳者為介於3±2小時/立方公尺，再更佳者為介於3±1.5小時/立方公尺，又更佳者為介於3±1小時/立方公尺，甚至更佳者為介於3±0.75小時/立方公尺，最佳者為介於3±0.5小時/立方公尺，和尤其是3±0.25小時/立方公尺之範圍內。於另一較佳之範例中，AUC0-t/劑量之比值介於6±5小時/立方公尺，更佳者為介於6±4小時/立方公尺，再更佳者為介於6±3小時/立方公尺，又更佳者為介於6±2小時/立方公尺，甚至更佳者為介於6±1.5小時/立方公尺，最佳者為介於6±1小時/立方公尺，和尤其是6±0.5小時/立方公尺之範圍內。於又另一較佳之範例中，AUC0-t/劑量之比值介於9±8小時/立方公尺，更佳者為介於9±7小時/立方公尺，再更佳者為介於9±5小時/立方公尺，又更佳者為介於9±4小時/立方公尺，甚至更佳者為介於9±3小時/立方公尺，最佳者為介於9±2小時/立方公尺，和尤其是9±1 小時/立方公尺之範圍內。
於一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型係為單塊型。
於另一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型包含一核，其被一包覆層或被一膠囊材料所包覆。於一較佳之範例中，該核係為液體，且提供根據通式(I)之藥理活性物質均散於其中，較佳者係溶解於液體中。
較佳者為，根據本發明之醫藥劑型係以自(微)乳化釋藥系統、固體溶液、奈米顆粒、環狀糊精複合物、微脂體、微胞、經微粒化及/或非晶形之形式提供根據通式(I)之藥理活性物質。
一般而言，選擇水溶性較差藥物之配方包括結晶固體、非結晶和脂質配方。
藥理活性物質從結晶配方中釋出之溶離率可由減少粒徑之方式而得到增加，因此利用傳統上將藥理活性物質微粒化成大約為2至5微米之粒徑之方式可使溶離之表面積增加。於有些情況中，此種粒徑大小是不夠的，因此應用到奈米晶體技術。奈米晶體顯示所具有之粒徑為100至250奈米，其可經由球磨研磨之方式或藉由高密度氣體或超臨界流體技術取得。
固體溶液提供並維持藥理活性物質，其以非晶形之狀態被固定於一聚合物之中。非晶形之溶液可含有表面活性劑和聚合物，因此於均散中與水接觸時提供表面活性。固體溶液可由利用許多不同技術，諸如噴霧乾燥法和熔融擠出法製造而成。
呈現不同特性之液體配方可被用於均散和形成微胞溶液，包括簡單溶液和自乳化釋藥系統(SEDDS)。端視所含有之賦形劑而定，有些配方需要消化(例如簡單之油質液體)，而其他之配方則可容易被吸收，不需要經過消化。液體配方已依據液體配方分類系統(LFCS)做如下之分類：
另一種選擇係形成環狀糊精複合物，其中藥理活性物質位在該環狀糊精之空腔內，因此於水性媒劑存在時即以分子方式以更可溶之形式存在。環狀糊精與藥理活性物質是否相稱強烈取決於環狀糊精之品質和該藥理活性物質之物理化學性質。
於一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型可被視為自乳化釋藥系統(SEDDS)。
為達到該目的，較佳者係將根據通式(I)之藥理活性物質埋入一自乳化之配方中。而所謂之自乳化釋藥系統(SEDDS)係指一釋藥系統，其使用一經由化學而非機械之方法，亦即係由該藥物配方內蘊之性質，而非經由特殊之混合和處理，所產生之乳化液。所述之配方於水性媒劑中被稀釋，並形成一乳化液。如果液滴平均之大小小於或等於50奈米時，則該自乳化釋藥系統則被稱之為自微乳化釋藥系統(SMEDDS)。依據脂質配方分類系統，此類配方通常被歸類在第III型配方之組群中。
自乳化之油性處方(SEOF)係SEDDS之一較佳之亞組。SEOFs通常包含一天然或合成之油脂、表面活性劑和親水性之溶劑，有時亦包含共溶劑。SEOFs主要之特性係其等經水相稀釋之後於輕微攪動之時即能夠形成一微細之油溶於水之乳化液或微乳化液。此等配方可均散於胃腸道之內腔中，並於胃腸道液體之稀釋時，形成微乳化液或微細乳化液。
於另一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型含有形式呈固 體溶液之根據通式(I)之藥理活性物質，亦即是以分子方式均散在固體之基質中。該固體溶液較佳者包含以分子均散形式之根據通式(I)之藥理活性物質和一無晶形聚合物基質，其具有比較大之表面積。根據通式(I)之藥理活性物質較佳者係以分子均散之形式存在，亦即是化合物真正地溶解並均勻地分佈於該固體化之溶液中。而該化合物之粒徑既非微結晶，亦非微細結晶。典型之粒徑較佳者介於0.1至1微米之間。
於再另一較佳之範例中，根據通式(I)之藥理活性物質係以奈米技術之配方被供應，其中該等奈米顆粒之平均大小較佳者不超過1微米。於一較佳之範例中，根據通式(I)之藥理活性物質係以奈米化之形式被供應。於另一較佳之範例中，根據通式(I)之藥理活性物質與奈米顆粒混合，其等較佳者係由有機奈米顆粒和無機奈米顆粒中所選出，因此被吸附在所述顆粒之表面上。
有機奈米顆粒較佳者含有小型蛋白質，其等係以小型蛋白質、寡胜肽或脂質之一群聚體或凝集體之形式存在。
無機奈米顆粒較佳者含有結晶之矽酸鹽。此等矽酸鹽係源自於礦石或人造之矽酸鹽，如金屬矽酸鹽(例如沸石)。於一較佳之範例中，奈米顆粒被修改成攜帶靜電電荷。此等奈米顆粒較佳者為經過研磨成超微細顆粒之矽酸鹽，且根據通式(I)之藥理活性物質較佳者係與該等奈米顆粒之多微孔表面相結合。
奈米顆粒之製造係習知技藝人士所知悉。有一方法係製造作為載體之膠體奈米顆粒，其用於口服藥物之釋出，製造之方法係於加壓和於一明確之溫度下將根據通式(I)之藥理活性物質連同一適當之載體物質，如魚精蛋白，經由一噴射器，其裝設有多孔之濾網，噴入經過強力冷卻之塔中。快速冷卻之結果產生一無晶型之相，其由奈米顆粒所組成。另一方法係將根據通式(I)之藥理活 性物質和溶液中適當之大分子混合。當加入疏水性之化合物時，溶劑分子便從該溶液中被移除，於是出現去溶劑化之現象。由於此緣故，所以發生非常微細顆粒之形成，其中根據通式(I)之藥理活性物質被嵌入其中。欲使生成之奈米顆粒硬化時，可將一交聯劑添加至該溶液中。
為製造例如一固體脂質之奈米顆粒，可使用高壓均質法和緊接於其後之噴霧冷卻法等方法。較佳者為，根據通式(I)之藥理活性物質溶解於一適當之溶劑中，或以次微顆粒之形式存在。如果適用時，可將一脂質載體和一表面活性劑添加至該溶液中。最後，可添加作為外相之微細填充材料和其他表面活性劑以將所得到之配方充填入膠囊，例如硬質明膠膠囊之中。
於又另一較佳之範例中，根據通式(I)之藥理活性物質係以環狀糊精(包含)複合物之形式被供應。
環狀糊精係由糖分子所組成，該等糖分子形成一環結構，且通常包含五或更多個α-D-吡喃葡糖苷單元，其等經由1-4位置相互連結。形成連結之糖單體常見之數字介於6至8個單元之範圍內。含有6個環元之糖環結構分子被稱之為α-環狀糊精。含有7個環元之糖環結構分子被稱之為β-環狀糊精且含有8個環元之糖環結構分子被稱之為γ-環狀糊精。此等化合物之形狀為一超環狀體，其具有暴露於溶劑之較大和較小之開口。由於此種結構，所以該超環狀體之內部並不是呈現疏水性，而是呈現比水環境明顯更少之親水性，因此能夠容納疏水性之分子。該超環狀體之外部具有足夠之親水性，所以使得該環狀糊精可以溶於水。
於環狀糊精中包含根據通式(I)之藥理活性物質大大改變其物理和化學之性質。於大多數之情況中，以控制方式降解該種複合物之機制和所生成藥物之釋出係由水溶液pH值之變化所決定，其 造成環狀糊精和該被包含之分子間之氫鍵或離子鍵斷裂。另一破壞該複合物之方法係利用加熱法或能夠切斷α-D-吡喃葡糖苷間α-1-4鍵結之酵素作用。
於另一較佳之範例中，根據通式(I)之藥理活性物質係以微脂體之形式被供應。一微脂體較佳者係由磷脂質所組成，且較佳者呈圓球形。該圓球之外殼較佳者係為一薄層狀或雙層之結構。另一類型之磷脂質排列為一單層結構。
磷脂質包含具有兩性分子特性之分子，亦即是該等分子具有一疏水性(親脂性)之部份和一親水性(疏脂性)之部份。如果有水存在時，親水性之部份被水所吸引，並形成一面向水之表面，而疏水性之部份則被水所排斥，並形成一遠離水之表面。因此，具有兩性之分子以上述類型之其中一者之方式進行排列。
雙層結構較佳者係以球體形狀排列，其中其內部充滿一水溶液。此類型被稱之為「微脂體」。該等分子疏水性之部分於該層體之中間部份中彼此遙遙相對，而該等分子親水性之部份則面對著位於該微脂體外之水分子。位於該微脂體內部之水溶液與位於該微脂體外部之水溶液是相同的。溶解於該水溶液中之成份，例如根據通式(I)之藥理活性物質，依此方式位在於該微脂體之內部。該微脂體通常之直徑介於25奈米和1奈米之間。直徑較小之微脂體(25奈米至200奈米)係由一單一之雙層所形成，而直徑較大之微脂體(200奈米至1微米)則於其彼此之頂部包含較多雙層之外殼層。
該等單層結構亦以球體形狀方式排列。由於分子之兩性分子特性和該等單層結構之球體形狀，使得該等球體形狀結構之內部充滿著/由該等分子之疏水性部份所形成。此等類型被稱為微胞。於該結構之內無任何之溶劑。於一較佳之範例中，該等微胞之內 部含有根據通式(I)之藥理活性物質。
於另一較佳之範例中，根據通式(I)之藥理活性物質係以經過微粉化之狀態被供應。利用微粉化之技術，可製備根據通式(I)藥理活性物質直徑為奈米級之顆粒。所述之顆粒具有大的表面對體積之比值。
碾磨和磨碎係要獲得奈米等級顆粒之有用方法。複雜之微粒化技術包括有RESS(超臨界溶液快速膨脹)、SAS(超臨界反溶劑)和PGSS(源自氣體飽和溶液之顆粒)。
RESS方法係使用一超臨界流體，其中根據通式(I)之藥理活性物質被溶解於高壓和高溫之下，並產生一均質之超臨界相。經過使該溶液膨脹並使之通過一噴嘴之後，於是形成小顆粒。由於膨脹在噴嘴之末端，所以經過溶解後之根據通式(I)藥理活性物質產生結晶沉澱，並含有少量之溶劑。此溶劑從超臨界狀態變成正常狀態，較佳者變成氣體狀態，並將結晶體從裡到外加以破壞。依此方式且由於晶體彼此間相互碰撞這個事實，於是形成直徑為奈米等級之顆粒。
於SAS方法中，根據通式(I)之藥理活性物質被溶解於一較佳者係有機溶劑之中。然後將超臨界流體於加壓之下添加至該溶液之中，因此迫使該流體亦溶解於該溶劑之中。結果，造成整個系統之體積增加，和根據通式(I)藥理活性物質之溶解度減少。由於其溶解度減少，所以根據通式(I)之化合物形成沉澱，並形成具有較小直徑之顆粒。
PGSS方法和SAS方法相類似。於此處，係先將根據通式(I)之藥理活性物質熔化，然後再將一超臨界流體溶解於該熔熔體中。由於膨脹通過一噴嘴，所以根據通式(I)之藥理活性物質形成沉澱，並形成奈米等級之顆粒。
於一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型含有- 一非離子性之表面活性劑(例如Cremophor® EL、Cremophor® RH 40、Cremophor® RH 60、d-α-生育醇聚乙二醇1000丁二酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、Solutol® HS 15、單油酸山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)407、Labrafil® M-1944CS、Labrafil® M-2125CS、Labrasol®、Gelucire® 44/14、Softigen® 767、和聚乙二醇300、400或1750之單-及雙-脂肪酸酯)；及/或- 一陰離子之表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉(十二烷基硫酸鈉，例如Texapon® K12)、十六烷基硫酸鈉(例如Lanette E®)、十六烷基十八烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、磺基丁二酸二辛酯鈉(多庫酯鈉)；及/或- 一不溶於水之脂質(例如蓖麻子油、玉米油、棉花子油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花子油、芝麻油、黃豆油、氫化蔬菜油、氫化黃豆油、和椰子油與棕梠油之中等鏈長之三酸甘油脂)；及/或- 一有機之液體/半固體(例如蜂蠟、d-α-生育醇、油酸、中等鏈長之單和雙甘油脂)；及/或- 一環狀糊精(例如α-環狀糊精、β-環狀糊精、羥基丙基-β-環狀糊精、和磺丁基醚-β-環狀糊精)；及/或- 一磷脂質(例如氫化黃豆磷脂醯膽鹼、二硬脂醯基磷脂醯甘油、L-α-二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼、和L-α-二肉豆蔻醯基磷脂醯甘油)。
較佳者為，根據通式(I)之藥理活性物質係以分子狀態分佈於一基質中。
於一較佳之範例中，根據通式(I)之藥理活性物質係以分子狀態分佈於一非結晶形之基質中。
於另一較佳之範例中，根據通式(I)之藥理活性物質係以分子狀態分佈於一非無定形之基質中。
較佳者為，根據通式(I)之藥理活性物質均勻分佈於根據本發明之醫藥劑型中。根據本發明醫藥劑型之兩個分割部份，其等各自所具有之體積為1.0立方毫米，此兩個分割部份中根據通式(I)之藥理活性物質含量彼此間之偏差較佳者不超過±10%，更佳者不超過±7.5%，再更佳者不超過±5.0%，最佳者不超過±2.5%，和尤其不超過±1.0%。如果根據本發明之醫藥劑型係以膠囊或以膜衣包覆時，則本發明醫藥劑型所述之兩個分割部分，其等各自所具有之體積為1.0立方毫米，較佳者為該核之分割部分，亦即是不含有任何膠囊用之包材或膜衣。
較佳者為，根據本發明之醫藥劑型係以較均勻之密度分佈為特徵。較佳者為，根據本發明醫藥劑型之兩個分割部份，其等各自所具有之體積為1.0立方毫米，此兩個分割部份彼此密度之偏差不超過±10%，更佳者不超過±7.5%，再更佳者不超過±5.0%，最佳者不超過±2.5%，和尤其不超過±1.0%。如果根據本發明之醫藥劑型係以膠囊充填時，則本發明醫藥劑型所述之兩個分割部分，其等各自所具有之體積為1.0立方毫米，較佳者為該核之分割部分，亦即是不含有任何膠囊用之包材或膜衣。
於一較佳之範例中，本發明之醫藥劑型又含有一表面活性物質。
為詳細說明，「表面活性物質」該術辭意指任何化合物，其含有至少一疏水性之官能基和至少一親水性之官能基。較佳者為，該表面活性物質含有至少一末端之疏水性官能基(尾端)和至少一末端之親水性官能基(起頭端)。
疏水性之官能基較佳者係由碳氫化合物、烷基醚、碳氟化和物和矽氧烷官能基等組成之組群中所選出。
於一較佳之範例中，表面活性劑含有至少一脂肪族之官能 基，其包含至少3個碳原子，更佳者至少4個碳原子，再更佳者至少6個碳原子，又更佳者6至30個碳原子，和最佳者8至24個碳原子。此脂肪族之官能基可為一飽和或不飽和，分叉或不分叉(直線型)，位於末端或內部之脂肪族之官能基。
較佳者係，表面活性劑含有至少一官能基，其可衍生自一飽和或不飽和之脂肪酸，或衍生自一飽和或不飽和之脂肪醇，該官能基較佳者係為一醚、羧酸酯或硫酸酯官能基。較佳者係，該飽和或不飽和之脂肪酸或脂肪醇含有至少6個碳原子，又更佳者含有6至30個碳原子，和最佳者8至24個碳原子。
於一較佳之範例中，表面活性劑含有至少一官能基，其可衍生自一飽和或不飽和之脂肪酸，較佳者係含6至30個碳原子之脂肪酸，更佳者係含8至24個碳原子之脂肪酸，和最佳者係含12至22個碳原子之脂肪酸。適用脂肪酸之範例有月桂酸、肉豆蔻酸、棕梠酸、硬脂酸、花生酸、二十二酸、掬焦油酸、12-羥基硬脂酸、油酸和蓖麻油酸。
於另一較佳之範例中，表面活性劑含有至少一官能基，其可衍生自一飽和或不飽和之脂肪醇，較佳者係含6至30個碳原子之脂肪醇，更佳者係含8至24個碳原子之脂肪醇，和最佳者係含12至22個碳原子之脂肪醇。適用脂肪醇之範例有十六烷醇、十八烷醇、2-辛基十二烷-1-醇和2-己基癸烷-1-醇。
較佳者係，表面活性劑所具有之分子量至多為20,000公克/莫耳，更佳者至多為15,000公克/莫耳，再更佳者至多為10,000公克/莫耳，又更佳者至多為5,000公克/莫耳，甚至更佳者至多為4,000公克/莫耳，最佳者至多為3,000公克/莫耳，和尤其介於從100公克/莫耳至2,500公克/莫耳之範圍內。
較佳者係，表面活性劑被包含在一基質之中，其中根據通式 (I)之藥理活性物質較佳者以分子方式均散於該基質之中。
於一較佳之範例之中，根據通式(I)之藥理活性物質和表面活性劑緊密均勻地分佈於一基質之中，其使得該基質沒有任何一個部分，於該部分中僅有根據通式(I)之藥理活性物質之存在，而沒有表面活性劑之存在，抑或於該部分中僅有表面活性劑之存在，而沒有根據通式(I)之藥理活性物質之存在。
於一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型含有一表面活性劑。於另一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型含有一由兩種或更多種之表面活性劑組成之混合物。
於一較佳之範例中，表面活性劑之作用係為一水包油乳化劑。於另一較佳之範例中，表面活性劑之作用係為一油包水乳化劑。
較佳者係，根據本發明之醫藥劑型含有一表面活性劑，其所具有之親水性-親脂性平衡值(HLB)至少為10或至少為11。更佳者係，該親水性-親脂性之平衡值(HLB)至少為12或至少為13。最佳者係，該親水性-親脂性之平衡值(HLB)介於14和16之範圍內。
較佳者係，表面活性劑親水性-親脂性之平衡值(HLB)至多為30，更佳者至多為28，再更佳者至多為26，又更佳者至多為24，甚至更佳者至多為22，最佳者至多為20，和尤其至多為18。
於另一較佳之範例中，表面活性劑親水性-親脂性之平衡值(HLB)至少為27，更佳者至少為29，再更佳者至少為31，又更佳者至少為33，甚至更佳者至少為35，最佳者至少為37，和尤其至少為39。
於一較佳之範例中，表面活性劑之HLB值係介於10±3.5，更佳者係介於10±3，再更佳者係介於10±2.5，又更佳者係介於10±2，甚至更佳者係介於10±1.5，最佳者係介於10±1，和尤其介於10±0.5 之範圍內。於另一較佳之範例中，表面活性劑之HLB值係介於12±3.5，更佳者係介於12±3，再更佳者係介於12±2.5，又更佳者係介於12±2，甚至更佳者係介於12±1.5，最佳者係介於12±1，和尤其介於12±0.5之範圍內。於再另一較佳之範例中，表面活性劑之HLB值係介於14±3.5，更佳者係介於14±3，再更佳者係介於14±2.5，又更佳者係介於14±2，甚至更佳者係介於14±1.5，最佳者係介於14±1，和尤其介於14±0.5之範圍內。於另一較佳之範例中，表面活性劑之HLB值係介於15±3.5，更佳者係介於15±3，再更佳者係介於15±2.5，又更佳者係介於15±2，甚至更佳者係介於15±1.5，最佳者係介於15±1，和尤其介於15±0.5之範圍內。於又另一較佳之範例中，表面活性劑之HLB值係介於16±3.5，更佳者係介於16±3，再更佳者係介於16±2.5，又更佳者係介於16±2，甚至更佳者係介於16±1.5，最佳者係介於16±1，和尤其介於16±0.5之範圍內。於另一較佳之範例中，表面活性劑之HLB值係介於18±3.5，更佳者係介於18±3，再更佳者係介於18±2.5，又更佳者係介於18±2，甚至更佳者係介於18±1.5，最佳者係介於18±1，和尤其介於18±0.5之範圍內。
該表面活性劑可為離子性，兩性或非離子性。
於一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型含有一離子性之表面活性劑，尤其是一陰離子性之表面活性劑。
適用之陰離子表面活性劑包括，但不侷限於硫酸酯，諸如月桂基硫酸鈉(十二烷基硫酸鈉，例如Texapon® K12)、十六烷基硫酸鈉(例如Lanette E®)、十六烷基/十八烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、二辛基磺基丁二酸鈉(docusate sodium)；和其等對應之鉀鹽或鈣鹽。
較佳者係，該陰離子表面活性劑具有如下所示之通式(II-a) CnH2n+1O-SO3 -M+(II-a),其中n係一從8至30，較佳者從10至24，更佳者從12至18之一整數；且M係由Li+、Na+、K+、NH4 +、1/2 Mg2+和1/2 Ca2+中所選出。
此外，適用之陰離子表面活性劑還包括有甘氨膽酸鈉(例如Konakion® MM,Cernevit®)、牛磺膽酸鈉和其等對應之鉀鹽或銨鹽。
於另一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型含有一非離子性之表面活性劑。適用之非離子性表面活性劑包括，但不侷限於：- 脂肪醇，其等可為直線型或分叉型，諸如十六烷醇、十八烷醇、十六/十八烷醇、2-辛基十二烷-1-醇和2-己基癸烷-1-醇；- 固醇，諸如膽固醇；- 山梨醇酐之部分脂肪酸酯，諸如單月桂酸山梨醇酐酯、單棕梠酸山梨醇酐酯、單硬脂酸山梨醇酐酯、三硬脂酸山梨醇酐酯、單油酸山梨醇酐酯、倍半油酸山梨醇酐酯和三油酸山梨醇酐酯；- 部分脂肪酸之聚氧化乙烯山梨醇酐酯(脂肪酸聚氧化乙烯山梨醇酐酯)，較佳者係聚氧化乙烯山梨醇酐之單脂肪酸酯、聚氧化乙烯山梨醇酐之二脂肪酸酯、或聚氧化乙烯山梨醇酐之三脂肪酸酯；例如單個和三個月桂基、棕梠基、硬脂基和油基之酯類，諸如以商品名「聚山梨酯」著稱之類型和可以商品名「Tween」購買取得者，其包括有Tween® 20[單月桂酸聚氧化乙烯(20)山梨醇酐酯]、Tween® 21[單月桂酸聚氧化乙烯(4)山梨醇酐酯]、Tween® 40[單棕梠酸聚氧化乙烯(20)山梨醇酐酯]、Tween® 60[單硬脂酸聚氧化乙烯(20)山梨醇酐酯]、Tween® 65[三硬脂酸聚氧化乙烯(20)山梨醇酐酯]、Tween® 80[單油酸聚氧化乙烯(20)山梨醇酐酯]、Tween 81[單油酸聚氧化乙烯(5)山梨醇酐酯]、和Tween® 85[三油酸聚氧 化乙烯(20)山梨醇酐酯]；較佳者係根據通式(II-b)之單脂肪酸聚氧化乙烯山梨醇酐酯 其中(w+x+y+z)介於從15至100，較佳者介於從16至80，更佳者介於從17至60，再更佳者介於從18至40和最佳者介於從19至21之範圍內；和亞烷基為一可依選擇之不飽和亞烷基，其包含6至30個碳原子，更佳者8至24個碳原子，和最佳者10至16個碳原子；- 脂肪酸聚氧化乙烯甘油酯，諸如甘油之單酯、二酯和三酯與聚乙二醇之二酯和單酯之混合物，其等之分子量介於從200至4000公克/莫耳之範圍內，例如：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、椰子油酸聚乙二醇甘油酯、亞麻油酸聚乙二醇甘油酯、單硬脂酸聚乙二醇20甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇6甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯；硬脂酸聚乙二醇甘油酯、羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯(例如Cremophor® RH 40)、和蓖麻油酸聚乙二醇甘油酯(例如Cremophor® EL)；- 脂肪酸聚氧化乙烯酯，其中脂肪酸較佳者具有從大約8至大約18個碳原子，例如油酸聚乙二醇酯、硬脂酸聚乙二醇酯、15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯、12-羥基硬脂酸之聚氧化乙烯酯，此即為以商品名「Solutol HS 15」著稱且可以該名稱購買取得之類型；較佳者係根據通式(II-c) CH3CH2-(OCH2CH3)n-O-CO-(CH2)mCH3(II-c)其中n係一從6至500，較佳者從7至250，更佳者從8至100，再更佳者從9至75，又更佳者從10至50，甚至更佳者從11至30，最佳者從12至25，和尤其從13至20間之整數；及其中m係整數從6至28，更佳者從6至26，再更佳者從8至24，又更佳者從10至22，甚至更佳者從12至20，最佳者從14至18間之整數，和尤其是16；- 脂肪醇聚氧化乙烯醚，例如十六/十八烷醇聚乙二醇醚、月桂醇聚乙二醇醚、油醇聚乙二醇醚、硬脂醇聚乙二醇醚；- 聚氧化丙烯-聚氧化乙烯塊體共聚合物(泊洛沙姆)；- 蔗糖之脂肪酸酯；例如二硬脂酸蔗糖酯、二油酸蔗糖酯、二棕梠酸蔗糖酯、單硬脂酸蔗糖酯、單油酸蔗糖酯、單棕梠酸蔗糖酯、單肉豆蔻酸蔗糖酯和單月桂酸蔗糖酯；- 聚甘油之脂肪酸酯，例如油酸聚甘油酯；- 丁二酸α-生育醇酯之聚氧化乙烯酯，例如D-丁二酸α-生育醇聚乙二醇1000酯(TPGS)；- 聚乙二醇脂肪酸甘油酯，諸如以「Gelucire 44/14」、「Gelucire 50/13」和「Labrasol」等商品名著稱且可以該等名稱購買取得之類型；- 一天然或經氫化之篦麻子油與環氧乙烷之反應產物，諸如以商品名「Cremophor」著稱且可以該名稱購買取得之各種液體表面活性劑；和- 多元醇之部份脂肪酸酯，諸如脂肪酸甘油酯，即單個和三個月桂酸、棕梠酸、硬脂酸和油酸之酯類，例如單硬脂酸甘油酯、 單油酸甘油酯，如單油酸甘油酯40，其以商品名「Peceol」著稱且可以該名稱購買取得；二山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、單亞麻油酸甘油酯；單硬脂酸乙二醇酯、單棕梠酸硬脂酸乙二醇酯、單硬脂酸季戊四醇酯。
於一尤其更佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型包含一表面活性劑或一由不同表面活性劑組成之混合物，該(等)表面活性劑可由下列之方式製得：(i)將飽和或不飽和，含12至18個碳原子之脂肪酸，其等可依選擇攜帶一羥基，與一聚乙二醇，且可依選擇與甘油進行酯化反應；其中該聚乙二醇較佳者包含10至40個環氧乙烷之單元(-CH2CH2O-)；及/或(ii)將飽和或不飽和，含12至18個碳原子，攜帶一羥基之脂肪酸之與環氧乙烷進行酯化反應，結果聚乙二醇之部份經由一醚鍵與該含12至18個碳原子之脂肪酸之羥基連結；其中該聚乙二醇之部分較佳者包含30至50個環氧乙烷之單元(-CH2CH2O-)。
較佳者係，該表面活性劑係由聚乙二醇羥基硬脂酸酯、聚乙二醇甘油基羥基硬脂酸酯和聚乙二醇甘油基月桂酸酯等組成之組群中所選出，其中聚乙二醇之部分較佳者包含15至45個環氧乙烷之單元。
本類組尤其較佳之表面活性劑，其被包含在根據本發明之醫藥劑型之中，係為非離子性之表面活性劑，其等所具有親水性和親脂性之平衡值(HLB)至少為10，尤其是非離子性之表面活性劑，其等所具有HLB值至少為12，更加尤其是非離子性之表面活性劑，其等所具有HLB值介於14和16之範圍內。此類型之表面活性劑之範例有上文中所列舉之表面活性劑「Tween® 80」和 「Solutol® HS 15」。
Solutol® HS-15係聚乙二醇66012-羥基硬脂酸酯和聚乙二醇之混合物。該混合物於室溫下為一白色之糊狀物，其在大約30℃時液化成液體，且其所具有之HLB值大約為15。
Tween® 80[聚氧化乙烯(20)山梨醇酐單硬脂酸酯]於室溫下為一液體，且所具有之黏度為375至480毫帕斯卡．秒，且所具有之HLB值大約為15。
於另一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型含有一由HLB值至少10以上之表面活性劑(親水性之表面活性劑)與HLB值低於10之表面活性劑(親脂性之表面活性劑)所組成之混合物。例如，該劑型可含有聚乙二醇甘油基羥基硬脂酸酯40(例如Cremophor® RH 40)作為親水性表面活性劑之組成份，和單油酸甘油40(例如Peceol®)作為親脂性表面活性劑之組成份。
較佳者係，HLB值至少10以上之表面活性劑(親水性之表面活性劑)與HLB值低於10之表面活性劑(親脂性之表面活性劑)之相對重量比介於15：1至1：20，更佳者介於10：1至1：15，再更佳者介於8：1至1：12，又更佳者介於6：1至1：10，甚至更佳者介於5：1至1：7，最佳者介於4：1至1：4，和尤其介於2：1至1：2之範圍內。
於一較佳之範例中，表面活性劑之含量至少為0.001重量百分比或至少為0.005重量百分比，更佳者至少為0.01重量百分比或至少為0.05重量百分比，再更佳者至少為0.1重量百分比，至少為0.2重量百分比，或至少為0.3重量百分比，又更佳者至少為0.4重量百分比，至少為0.5重量百分比，或至少為0.6重量百分比，和尤其至少為0.7重量百分比，至少為0.8重量百分比，至少為0.9重量百分比，或至少為1.0重量百分比，其係以本發明醫藥劑型之 總重量為依據。
於另一較佳之範例中，尤其是當根據本發明之醫藥劑型含有一經膠囊包覆之核時，該表面活性劑之含量至少為10重量百分比，更佳者至少為15重量百分比，再更佳者至少為20重量百分比，又更佳者至少為25重量百分比，和尤其至少為30重量百分比，其係以形成該核之組成之總重量為依據。於一較佳之範例中，表面活性劑之含量較佳者係介於從0.1重量百分比至95重量百分比，更佳者係介於從1重量百分比至95重量百分比，再更佳者係介於從5重量百分比至90重量百分比，又更佳者係介於從10重量百分比至80重量百分比，最佳者係介於從20重量百分比至70重量百分比，和尤其介於從30重量百分比至75重量百分比之範圍內，其係以形成該核之組成之總重量為依據。
於一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型含有一核，其被一膠囊用之介質所包覆。該核可為液體、半固體或固體。
較佳者係，所述之膠囊用介質係一軟質之明膠膠囊或一硬質之明膠膠囊，尤其係一硬質之明膠膠囊。
於一尤其更佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型含有一液體核，其被一固體包材所包覆，其中根據通式(I)之藥理活性物質均散於該液體核中。較佳者係，該固體之包材為一硬質之明膠膠囊。
於一尤其更佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型含有一自乳化配方，較佳者有根據通式(I)之藥理活性物質被埋在其中。較佳者係，根據通式(I)之藥理活性物質以分子之方式均散在液體核之其他組成份當中。為詳細說明，「以分子之方式均散在液體核中」，例如於該液體核之其他組成份當中，其意思是：根據通式(I)藥理活性物質之總含量當中有相當之部分係以非結晶之形式存在，亦即是不提供X光之反射。較佳者係，根據通式(I)之藥理活性物質 被溶解於該核之其他組成份之中。較佳者係，非結晶之根據通式(I)藥理活性物質之含量至少為60重量百分比，更佳者至少為65重量百分比，再更佳者至少為70重量百分比，又更佳者至少為75重量百分比，甚至更佳者至少為80重量百分比，最佳者至少為85重量百分比，和尤其至少為90重量百分比，其係以根據通式(I)之藥理活性物質之總含量為依據。
於一較佳之範例中，該自乳化之配方含有該表面活性劑和一油性物質。
於另一較佳之範例中，該自乳化之配方係為一自乳化之油性配方(SEOF)，亦即是其包含表面活性劑，油性物質，此外再加上一親水性之溶劑。
為詳細說明，一油性物質較佳者係被視為任意物質，其在環境溫度下時呈現液態，或所具有之熔點低於70℃，且具有疏水之性質，但可溶於有機溶劑中。
較佳者係，該油性物質係為一單元醇(例如含1個至12個碳原子之烷基醇)之一個含12個至18個碳原子脂肪酸之酯類，一二元醇(例如乙二醇)之二個含12個至18個碳原子脂肪酸之酯類或一三元醇(例如甘油)之三個含12個至18個碳原子脂肪酸之酯類。
較佳者係，該油性物質所具有之熔點低於60℃，更佳者低於55℃，再更佳者低於50℃，又更佳者低於45℃，甚至更佳者低於40℃，最佳者低於35℃和尤其低於30℃。
較佳者係，該純質之油性物質所具有之密度係介於0.94±0.07公克/立方公分，更佳者係介於0.94±0.06公克/立方公分，再更佳者係介於0.94±0.05公克/立方公分，又更佳者係介於0.94±0.04公克/立方公分，甚至更佳者係介於0.94±0.03公克/立方公分，最佳者係介於0.94±0.02公克/立方公分，和尤其介於0.94±0.01公克/ 立方公分之範圍內。
較佳者係，該純質之油性物質所具有之黏度，其係依據歐洲藥典2.2.8之規定於20℃下所測得，介於30±9毫帕斯卡．秒(mPas)，更佳者介於30±8毫帕斯卡．秒，再更佳者介於30±7毫帕斯卡．秒，又更佳者介於30±6毫帕斯卡．秒，甚至更佳者介於30±5毫帕斯卡．秒，最佳者介於30±4毫帕斯卡．秒，和尤其介於30±3毫帕斯卡．秒之範圍內。
於一較佳之範例中，該油性物質係由下列組群所選出：- 飽和，含8個至14個碳原子之脂肪酸，諸如肉豆蔻酸；- 不飽和，含8個至18個碳原子之脂肪酸和其等之酯類，諸如油酸和油酸乙酯；- 飽和與不飽和，含8個至18個碳原子之脂肪酸之混合物，諸如黃豆油和花生油；及- 脂肪酸，較佳者含6個至12個碳原子之脂肪酸，更佳者含6個至10個碳原子脂肪酸之三酸甘油脂，諸如正辛酸/癸酸三酸甘油脂混合物，較佳者係依據歐洲藥典或美國藥典之中等鏈長之三酸甘油脂，例如已知且可購買取得之三酸甘油脂，商品名稱為「Captex 355」和「Miglyol 812」；及- 丙二醇脂肪酸酯，諸如丙二醇單辛酸酯(已知且可購買取得，其商品名稱為「Capryol 90」)；尤其佳者係依據歐洲藥典或美國藥典之中等鏈長之三酸甘油脂，諸如正辛酸/癸酸三酸甘油脂混合物。
於一較佳之範例中，根據本發明醫藥劑型中油性物質之含量係介於從1重量百分比至90重量百分比，較佳者係介於從2重量百分比至80重量百分比，更佳者係介於從5重量百分比至60重 量百分比，再更佳者係介於從10重量百分比至50重量百分比，最佳者係介於從15重量百分比至30重量百分比之範圍內，其較佳者係以該核之總重量為依據。
於一較佳之範例中，表面活性劑與油性物質之相對重量比係介於從20：1至1：20，更佳者係介於從10：1至1：10，再更佳者係介於從7.5：1至1：5，又更佳者係介於從7：1至1：1，最佳者係介於從5：1至1.5：1和尤其介於從4：1至2：1之範圍內。
較佳者為，該自乳化之配方係以液體核之形式存在，且被一硬質之明膠膠囊包裹於該膠囊內。
於一較佳之範例中，該自乳化之配方又含有一親水性之溶劑。
較佳者為，該親水性之溶劑係為一有機醇，諸如一有機之一元醇、有機之二元醇或有機之三元醇。
較佳者為，該純質之親水性溶劑所具有於環境壓力下之沸點介於78±22℃，更佳者介於78±18℃，再更佳者介於78±15℃，又更佳者介於78±12℃，甚至更佳者介於78±8℃，最佳者介於78±5℃，和尤其介於78±2℃之範圍內。
較佳者為，該親水性之溶劑係由乙醇、異丙醇、甘油和丙二醇等組成之組群中所選出；其中乙醇係尤其佳者。較佳者為，該親水性溶劑之含量係介於從大約1重量百分比至大約90重量百分比，較佳者係介於從大約2重量百分比至大約80重量百分比，更佳者係介於從大約5重量百分比至大約60重量百分比，再更佳者係介於從大約10重量百分比至大約50重量百分比，最佳者係介於從大約15重量百分比至大約30重量百分比之範圍內，其較佳者係以該核之總重量為依據。
於一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型含有一液體核，其包含根據通式(I)之藥理活性物質、一表面活性劑、一油性物質 和一親水性之溶劑，其中表面活性劑：油性物質：親水性溶劑之相對重量比係介於60：20±17.5：20±17.5，更佳者係介於60：20±15：20±15，再更佳者係介於60：20±12.5：20±12.5，又更佳者係介於60：20±10：20±10，甚至更佳者係介於60：20±7.5：20±7.5，最佳者係介於60：20±5：20±5，和尤其介於60：20±2.5：20±2.5之範圍內。
於另一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型含有一液體核，其包含根據通式(I)之藥理活性物質、一HLB值至少為10之表面活性劑(親水性之表面活性劑)、一油性物質和一HLB值低於10之表面活性劑(親脂性之表面活性劑)，其中親水性溶劑：油性物質：親脂性溶劑之相對重量比係介於60：20±17.5：20±17.5，更佳者係介於60：20±15：20±15，再更佳者係介於60：20±12.5：20±12.5，又更佳者係介於60：20±10：20±10，甚至更佳者係介於60：20±7.5：20±7.5，最佳者係介於60：20±5：20±5，和尤其介於60：20±2.5：20±2.5之範圍內。
於另一較佳之範例中，根據本發明之醫藥劑型含有一液體核，其包含根據通式(I)之藥理活性物質、一HLB值至少為10之表面活性劑(親水性之表面活性劑)、一油性物質和一HLB值低於10之表面活性劑(親脂性之表面活性劑)，其中親水性溶劑：油性物質：親脂性溶劑之相對重量比係介於40：40±35：20±17.5，更佳者係介於40：40±30：20±15，再更佳者係介於40：40±25：20±12.5，又更佳者係介於40：40±20：20±10，甚至更佳者係介於40：40±15：20±7.5，最佳者係介於40：40±10：20±5，和尤其介於40：40±5：20±2.5之範圍內。
根據本發明醫藥劑型液體核，亦即被一膠囊用之材料所包覆之液體核，之從A1至A20較佳之範例被總結於下表之中： 其中性質意指組成份之化學性質；含量意指組成份之含量，以重量百分比表示，其係以該核之總重量為依據； W1 意指根據通式(I)之藥理活性物質或一其生理上可接受之鹽類；W2 意指根據通式(I')之藥理活性物質或一其生理上可接受之鹽類；W3 意指(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺,或(1r,4r)-6'-氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺，或一其生理上可接受之鹽類；X1 意指HLB值至少為10之表面活性劑；X2 意指HLB值介於14與16之間之非離子性表面活性劑；X3 意指聚乙二醇脂肪酸甘油酯；X4 意指脂肪酸聚氧化乙烯酯，其中該脂肪酸較佳者具有從大約8至大約18個碳原子；Y1 意指含6至18個碳原子脂肪酸之單酯、二酯或三酯；Y2 意指含6至12個碳原子脂肪酸之三酸甘油脂(中等鏈長之三酸甘油脂)；Y3 意指脂肪酸丙二醇酯；Y4 辛酸/癸酸三酸甘油酯；Z1 意指親水性之溶劑Z2 意指由有機單元醇、二元醇或三元醇中選出之親水性溶劑；Z3 意指HLB值低於10之表面活性劑；Z4 意指醇類。
例如，依據上表，範例A9關及到一根據本發明之醫藥劑型，其含有一根據通式(I')之藥理活性物質或一其生理上可接受之鹽類，其數量為0.25±0.24重量百分比，一非離子性之表面活性劑，其HLB值介於14和16之間且其數量為50±15重量百分比，含6至12個碳原子脂肪酸之三酸甘油脂，其數量為25±7.5重量百分比，和一由有機單元醇、二元醇或三元醇中選出之親水性溶劑， 其數量為25±7.5重量百分比，其係以液體核之總重量為依據。
較佳者係，該自乳化配方為一第IIIA型或第IIIB型之液體配方，其等係依據液體配方分類系統(LFCS)所分類。
較佳者係，該自乳化配方當暴露於水性之媒劑時，其所產生之乳化液，其液滴平均之大小小於或等於10微米，更佳者小於或等於1000奈米，最佳者小於或等於100奈米。
於另一較佳之範例中，該自乳化配方係微一自微乳化釋藥系統(SMEDDS)，亦即是當暴露於水性之媒劑時，該配方會產生微乳化液，其液滴平均之大小小於或等於50奈米，其含有根據通式(I)之藥理活性物質。於另一較佳之範例中，液滴平均之大小小於或等於10奈米。
於一較佳之範例中，液滴平均之大小係介於50±70奈米，更佳者係介於50±60奈米，再更佳者係介於50±50奈米，又更佳者係介於50±40奈米，甚至更佳者係介於50±30奈米，最佳者係介於50±20奈米，和尤其介於50±10奈米之範圍內。
於一較佳之範例中，液滴平均之大小係介於75±70奈米，更佳者係介於75±60奈米，再更佳者係介於75±50奈米，又更佳者係介於75±40奈米，甚至更佳者係介於75±30奈米，最佳者係介於75±20奈米，和尤其介於75±10奈米之範圍內。
於一較佳之範例中，液滴平均之大小係介於100±70奈米，更佳者係介於100±60奈米，再更佳者係介於100±50奈米，又更佳者係介於100±40奈米，甚至更佳者係介於100±30奈米，最佳者係介於100±20奈米，和尤其介於100±10奈米之範圍內。
於一較佳之範例中，液滴平均之大小係介於125±70奈米，更佳者係介於125±60奈米，再更佳者係介於125±50奈米，又更佳者係介於125±40奈米，甚至更佳者係介於125±30奈米，最佳者 係介於125±20奈米，和尤其介於125±10奈米之範圍內。
於一較佳之範例中，液滴平均之大小係介於150±70奈米，更佳者係介於150±60奈米，再更佳者係介於150±50奈米，又更佳者係介於150±40奈米，甚至更佳者係介於150±30奈米，最佳者係介於150±20奈米，和尤其介於150±10奈米之範圍內。
於一尤其更佳之範例中，- 根據本醫藥劑型含有一HLB值至少為10之表面活性劑，其具有之數量至少為0.001重量百分比，其係以本醫藥劑型之總重量為依據；及/或- 根據本醫藥劑型含有0.01%至95%之藥理活性物質(A)；及/或- 根據本醫藥劑型所具有之重量介於從0.1毫克至2,000毫克之範圍內；及/或- 根據本醫藥劑型含有依聚合物，其所具有之分子量介於從1,000公克/莫耳至1仟5百萬公克/莫耳之範圍內；及/或- 根據本醫藥劑型係用於口服施藥；及/或- 根據本醫藥劑型含有根據通式(I)之藥理活性物質，其劑量從10微克至50微克或從300微克至500微克；及/或- 根據本醫藥劑型提供符合歐洲藥典規定之體外立即釋出根據通式(I)之藥理活性物質；及/或- 根據本醫藥劑型，其中根據通式(I)之藥理活性物質係以分子之方式被均散；及/或- 根據本醫藥劑型含有一自乳化之配方或一自微乳化之配方；及/或- 根據本醫藥劑型包含一液體核，其被一固體之包材所包覆，其中根據通式(I)之藥理活性物質被均散於該液體核之中；及/或 - 根據本醫藥劑型，其中所述之液體核又含有一油性物質；及/或- 所述油性物質之含量至少有5重量百分比，其係以該液體核之總重量為依據；及/或- 根據本醫藥劑型含有一包衣，較佳者含有一包衣，其可溶於胃酸之中；及/或- tmax係介於從0.5至16小時之範圍內；及/或- AUC0-t/劑量之比值係介於從0.5至16.5小時/立方公尺之範圍內；及/或- Cmax/劑量之比值係介於從0.06至1.69m-3之範圍內。
本發明之另一面向關係到根據本發明之醫藥劑型如上文中所述用於治療疼痛。
本發明之另一面向關係到治療疼痛之方法，其包含每日兩次、每日一次、或次數更少，較佳者係以口服方式施予根據本發明之醫藥劑型給需要該醫藥劑型之對象。
較佳者係，該疼痛係選自於急性疼痛、內臟引起之疼痛、神經病變引起之疼痛或慢性疼痛。
範例
以下之範例進一步說明本發明，但不可被理解為對本發明範圍之限制。
範例1a：
為找到油性物質、表面活性劑和親水性之溶劑之適當組合，首先於各種如下之油性物質中測定飽和濃度之根據通式(I'b)之藥理活性物質：製備一所述藥理活性物質之飽和溶液，其方式係將一適當數量之該藥理活性物質5公克懸浮於之各種媒劑之中。在經由通過 一燒結玻璃過濾漏斗(0.45微米和0.22微米)過濾移除任何微量之不溶物質之後，於真空下濃縮殘留之溶液。維持真空，直到所有可見之微量溶劑被移除為止，然後將此燒瓶置於高度真空之下隔夜儲存。測定殘留化合物之重量並計算(I'b)於各種油性物質中之飽和濃度。實驗之結果顯示於下表之中：
接著於50℃下於各種表面活性劑中測定(I'b)化合物之飽和濃度(過濾漏斗：0.45微米)。實驗之結果顯示於下表之中：
被驗明為適用之油性物質有油酸、辛酸和癸酸(溶解度>20毫克/公克溶劑)，而labrasol、solutol HS 15和gelucire 50/13則被確認為適用之表面活性劑(溶解度>10毫克/公克溶劑)。
接著於乙醇和經過選擇之丙二醇中測定(I'b)化合物之飽和濃度。實驗之結果顯示於下表之中：
範例1b：
根據範例1a之方法，於由一油性物質(油酸、辛酸或癸酸)和一表面活性劑(labrasol、tween 60、solutol HS 15和gelucire 50/13)組成之雙組成份配方中測定(I'b)化合物之飽和濃度。因為此等雙組成份之配方於室溫下時為固體，所以該等溶解度實驗進行在50℃之下。如果此等雙組成份之配方含有足夠數量之(I'b)化合物時，則其等在室溫之下亦為液體。該雙組成份配方之飽和溶液亦為一液 體。
接著測定(I'b)化合物於下列三組成份配方中之飽和濃度：
(I'b)化合物於所述配方中之飽和濃度被測得為1.3毫克/公克。
範例2：
依據範例1b之方法，於一水性媒劑存在下測定油性物質/表面活性劑混合物之相行為。
為達到此目的，製備20公克之各種雙組成份混合物，其方法係將各別數量之油性物質和表面活性劑加以混合。然後將0.5公克該混合物分別添加至250公克之水或250公克之胃酸中。
利用傳統之濁度光度計進行水性媒劑中乳化液形成之觀察，視覺上之描述(濁度定量)和定量測量。
濁度係一乳化液液滴大小之指標。微米或奈米化之乳化液以肉眼觀察顯現澄清，且沒有顯現混濁，此係因為液滴之大小太過於小而無法使可見光產生折射。
結果，由labrasol和辛酸，labrasol和油酸，tween 60和辛酸，及solutol HS 15和辛酸等組成之雙組成份混合物於無任何水性媒劑下形成澄清之溶液。所有上述之雙組成份混合物於水中和胃液中皆形成乳化液。Tween 60/辛酸(40：60)和solutol HS 15/辛酸(40：60)於水性媒劑中呈現最佳之相行為，其等於水中和胃液中形成澄 清之微乳化液，而沒有形成肉眼可見之液滴。
然後將於早先研究中帶來好結果之乳化液進行粒徑分析(其使用一以雷射為基礎之粒徑分析儀，型號：Zetasizer NanoZS，Malvern Instruments)，其粒徑測量之範圍從0.02至2,000微米。粒徑然後由體積粒徑分佈計算而得。
範例3：
於壓力(高溫)下測定(I'b)化合物於各種油性物質和表面活性劑中之安定性：於進行此研究時，將50毫克所述之化合物溶解於50公克之各媒劑中，並將其暴露於高溫下長達6週。施做同樣之研究，其中使用500毫克之(I'b)化合物。經過此段期間之後，其相對應之去甲基衍生物(I’a)及/或其相對應之順/反異構衍生物被確認為主要 之降解產物。
實驗之結果顯示：最低之降解作用發生於Solutol、Capryol和Gelucire中。一般而言，於含有劑量較高之樣本中其降解之作用較低。
範例4：
接下來測定Solutol HS 15/Capryol混合物和Gelucire 44/14/Capryol混合物，其各自含有(I'b)化合物，(微)乳化之能力和效能。
為達到此目的，製備各自配方20公克，其方式係將各自數量之油性物質、表面活性劑和(I'b)化合物混合，然後將0.5公克製得之配方暴露於250毫升之水中或250毫升之胃液中，接者(以目視方式)和利用傳統濁度光度計定量測量所生成之乳化液。
於含有Solutol HS 15和Capryol比例分別為20：80和40：60之樣本中觀察到有微乳化液之形成。
範例5：
一配方係由下列之組成所配製：
經由添加適當數量之(I'a)化合物至所述配方之方式製備三濃度不同之溶液：
將每種該等混合物1毫升以20毫升之水稀釋。接著再將水相繼添加至5毫升之各溶液中，然後利用傳統分光光度計分析濁度之過程：
實驗之結果顯示：根據比較性樣本C-1之配方濁度曲線圖和根據本發明範例I-1、I-2和I-3之配方濁度曲線圖之間具可比較性，此意味著(1'a)化合物之存在對該等配方(微)乳化之能力幾乎沒有任何影響。
範例6：
製備下列SMEDDS(自微乳化釋藥系統)配方：
由該SMEDDS配方和適當數量之(1'b)化合物製備數種溶液，其等接著被裝入硬質之明膠膠囊中。依據下列之組成製備兩種劑量之膠囊(50微克和400微克)：
針對兩種劑量之每種劑量製造兩批大約1000粒該種硬質明膠膠囊，並將其等封裝於有旋轉瓶蓋之棕色玻璃瓶中。SMEDDS配方被充填入空硬質明膠膠囊(0號)中並接受25℃/60%相對溼度(RH)(長期儲存條件)和40℃/75%相對溼度(加速儲存條件)下之安定性試驗研究。樣本被裝入有濕度及溫度控制之安定性試驗箱中。接著在6個月之期間當中於特定之時間間隔取出樣本進行分析。膠囊內藥物含量之分析係利用先前經過研發及確效顯示安定性之HPLC方法。除了藥物化學安定性之外，還研究該劑型之溶離曲線圖。
試驗之結果顯示：所有被測量之參數(藥物含量之均一性、藥物之純度、藥物之釋出)皆符合ICH和FDA指導原則之要求。經過40℃和75%相對溼度下之儲存後，50微克劑量組於1個月後被測得到分解產物6'-氟-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己-3-烯-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]之含量為0.16%，於3個月後為0.25%和於6個月後為0.42%；400微克劑量組於1個月後被測得到之含量為0.09%，於3個月後為0.12%和於6個月後為0.25%。
範例7：
臨床研究之實施係在測定單一劑量根據通式(I'b)化合物(200微克、400微克和600微克，其係以游離鹼之含量為依據；聚乙二醇400包(I'b)化合物之半檸檬酸鹽口服溶液)對整形外科手術(囊腫切除)後患有急性術後疼痛患者之止痛療效和可耐受性，並將此試驗與嗎啡組(60毫克，控制釋放型)和安慰劑組之止痛療效和可耐受性進行比較。
為達到此目的，將包含兩性之258位病患納入一隨機，以安慰劑為對照、以平行分組方式之雙盲臨床試驗中。所有治療組皆於人口統計資料和基線之特性方面被給予良好之平衡，而只有在疼痛和種族之基線方面有些微之不平衡。
於手術之後，所有病患皆以經由膕窩阻斷之局部術後麻醉進行治療。由於根據通式(1'b)化合物和嗎啡之藥動學不同，因此病患於稍為不同之時間點上接受兩種藥物之其中任一種或接受安慰劑之治療：於膕窩被阻斷前之一小時，將病患隨機分組，其中部分患者被施予單一劑量根據通式(1'b)之化合物(200微克，400微克或600微克)或安慰劑，而其他患者則於膕窩被阻斷後兩小時接受嗎啡或安慰劑。
主要療效評估之端點係於24小時之期間內所出現絕對疼痛之強度。疼痛之強度係利用11點數字評價量表(NRS)所測得。於每個時間點上，病患被吩咐依照一11點數字評價量表評量病患目前之疼痛強度。0分代表沒有疼痛，而10分則代表可能最糟之疼痛。病患沒有按照計畫做疼痛評估皆被歸屬於最後觀察值推估(LOCF)。所產生24小時期間內平均之NRS數值被示於圖1中。
不同時段疼痛強度差異之總和係利用共變異數分析法(ANCOVA)之模型進行分析，其中該模型之因子有治療和位置和疼痛強度分數之基線(使用疼痛強度NPRS分數)。此處僅採納沒有錯失基線疼痛強度之治療對象。為時2至10小時之分析，其總結被示於表20中。所產生之p值被總結於表21中。
因此，針對於第一個參數，被觀察到於接受400微克或600微克劑量之(I'b)化合物治療組和安慰劑治療組之間有統計上顯著之差異性存在，而對於接受200微克劑量之(I'b)化合物治療組則沒有被觀察到有統計上顯著之差異性存在。
表22和表23總結五個治療組所經驗過之治療後緊急不良事 件(TEAE(s))。
由表22和表23清楚看到：所有四種積極性治療於該等情況下皆具有良好之耐受性，且出現最頻繁之不良事件與可從微類鴉片劑受體促效劑所做出之預期相吻合。對於接受(I'b)化合物治療之病患組而言，不良事件之發生率隨著劑量增加而增加，且於600微克之劑量時，不良事件之發生率與接受嗎啡治療病患組之不良事件發生率之間具可比較性。
範例8：
本臨床研究之實行係在測定充填液體之膠囊配方，其含有(I'b) 化合物之劑量強度為400微克，於單次口服施藥後之生物可利用率，並將此試驗與聚乙二醇400包含(I'b)化合物(400微克，400微克/毫升口服溶液)配方之半檸檬酸口服溶液之生物可利用率進行比較。24位健康之白人男性治療對象被納入一隨機、開放標籤、三向交叉、單一中心之臨床試驗中。主要藥物動力學之參數有AUC0-t，AUC0-72h和Cmax。
實驗之結果被總結於表24至表26之中。
因此，400微克膠囊和400微克/毫升口服溶液於AUC0-72小時之相對生物可利用率為105%，其90%信賴區間介於用於評量生物相等性之80%至125%之範圍內。
以單一口服劑量方式施予400微克(I'b)化合物是具有安全性和良好之耐受性，其無關於蓋倫氏配方。無嚴重不良事件發生。
預示性範例：
以下提供根據本發明醫藥劑型之預示性範例。其等之組成係要作為說明使用，且應該要理解：組成份、組成份之數量和取得該劑型之方法是可以被改變的。
根據範例6，含有劑量例如為40或400微克之(I'b)化合物之硬質明膠膠囊亦可利用下列SMEDDS配方被製得：

Claims (11)

  1. 一種用於治療疼痛之醫藥劑型，其含有一根據通式(I)之藥理活性物質 其中R係氫原子或甲基，或其一生理上可接受之鹽類，以及一表面活性劑，其中該表面活性劑所具有之HLB值至少為10；及該表面活性劑之含量至少為0.001重量百分比，其係以該醫藥劑型之總重量為依據；及該表面活性劑係由脂肪酸聚氧化乙烯酯、山梨醇酐聚氧化乙烯酯之部份脂肪酸酯、和硫酸酯等組成之組群中所選出；其中該醫藥劑型係用於每日施藥兩次、每日施藥一次或更低之施藥頻率。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之用於治療疼痛之醫藥劑型，其提供符合歐洲藥典之體外立即釋出根據通式(I)之藥理活性物質。
  3. 根據申請專利範圍第1項所述之用於治療疼痛之醫藥劑型，其中該根據通式(I)之藥理活性物質，係以分子之方式被均散。
  4. 根據申請專利範圍第1項所述之用於治療疼痛之醫藥劑型，其包含一液體核，該核被一固體包材所包覆，其中該根據通式(I)之藥理活性物質被均散於該液體核中。
  5. 根據申請專利範圍第1項所述之用於治療疼痛之醫藥劑型，其含有一自乳化配方，該配方於水性媒劑之存在下產生液滴平均大小小於或等於10微米之(微)乳化液。
  6. 根據申請專利範圍第1項所述之用於治療疼痛之醫藥劑型，其中該根據通式(I)之藥理活性物質具有一根據通式(I')之立體化學 其中R如申請專利範圍第1項中所定義。
  7. 根據申請專利範圍第1項所述之用於治療疼痛之醫藥劑型，其中該根據通式(I)之藥理活性物質即係(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺,(1r,4r)-6'-氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺，或一其生理上可接受之鹽類。
  8. 根據申請專利範圍第1項所述之用於治療疼痛之醫藥劑型，其於體外之條件下，即於900毫升pH值1.2之人工胃液中30分鐘之後，釋出至少80重量百分比之根據通式(I)之藥理活性物質，其係以最初包含在該醫藥劑型中根據通式(I)藥理活性物質之總數量為依據。
  9. 根據申請專利範圍第1項所述之用於治療疼痛之醫藥劑型，其含有根據通式(I)之藥理活性物質，其劑量從10微克至50微克或從300微克至500微克。
  10. 根據申請專利範圍第1項所述之用於治療疼痛之醫藥劑型，其 中- 藥物動力學參數tmax介於從0.5至16小時之範圍內；及/或- 藥物動力學參數AUC0-t/劑量之比值介於從0.3至20小時/立方公尺之範圍內；及/或- 藥物動力學參數Cmax/劑量之比值介於從0.04至2.00m-3之範圍內。
  11. 根據申請專利範圍第1項所述之用於治療疼痛之醫藥劑型，其中該疼痛係選自於急性疼痛、內臟引起之疼痛、神經病變引起之疼痛或慢性疼痛。
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