TWI526445B - 含有６’－氟－（Ｎ－甲基－或Ｎ，Ｎ－二甲基－）－４－苯基－４’，９’－二氫－３’Ｈ－螺［環己烷－１，１’－哌喃並［３，４－ｂ］吲哚］－４－胺之藥學劑型 - Google Patents

含有６’－氟－（Ｎ－甲基－或Ｎ，Ｎ－二甲基－）－４－苯基－４’，９’－二氫－３’Ｈ－螺［環己烷－１，１’－哌喃並［３，４－ｂ］吲哚］－４－胺之藥學劑型 Download PDF

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Description

含有6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-哌喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺之藥學劑型
本發明係有關一種較佳用於每日兩次、每日一次或較低頻率口服投予之藥學劑型，其含有如通式(I)之藥理活性劑， 其中R為-H或-CH3，或其生理上可接受的鹽。
該等通式(I)之藥理活性劑也可稱為6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-哌喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺。除非另有明確說明，否則此術語也包括生理上可接受的鹽。
根據本發明之藥理活性劑係從先前技術得知且可口服、經口、腸胃外、靜脈內、腹膜內、皮內，肌肉、鼻內、經頰、經直腸或局部地投予(例如)至皮膚、黏膜或進入眼睛。該等化合物呈現止痛性質且特別適合於治療急性、內臟性、神經病性或慢性之疼痛(參見，例如，WO 2004/043967和WO 2008/040481)。
習知止痛劑通常可作為提供立即釋放之調配物或提供延長釋放之調配物。
一方面，提供立即釋放之調配物口服投予時具有彼等導致在胃腸道快速釋放止痛劑之優點。結果，迅速吸收比較高劑量的止痛劑而在很短的時間內導致高血漿含量，並產生減輕疼痛之迅速起效，即止痛作用在投予不久後開始。此在急性疼痛時是特別想要的。
然而，同時，通常觀察到止痛作用之迅速減少，因為止痛劑之代謝和/或***造成其血漿含量下降。為此原因，通常需要頻繁投予提供立即釋放止痛劑的調配物，例如每天8次。這不僅不利於患者的順應性，而且還可能造成比較高的峰值血漿濃度及峰和谷血漿藥物濃度之間的高波動，此又可惡化耐受性。
另一方面，提供延長釋放之調配物口服投予時具有彼等需要投予的頻率較低之優點，一般每日一次或每日兩次。此可提高患者的順應性，還可以降低峰值血漿藥物濃度及峰和谷血漿藥物濃度之間的波動，此又可改良耐受性。
然而，同時，止痛劑在胃腸道的釋放是長期的。結果，迅速吸收比較低劑量的止痛劑，導致低血漿含量並造成減輕疼痛的遲延起效，即止痛作用在第一投予之後相當長的一段時間開始。
再者，由於提供延長釋放之調配物通常包含高於提供立即釋放之調配物的止痛劑劑量，因此彼等承受著被誤用的較高風險。老年患者特別是經常難以服用固體藥物劑型 。為了對付這個問題，已經開發各種裝置，利用該裝置可粉碎或磨細(“錠劑壓碎機”)固體藥物劑型。該等裝置例如由老人烷照顧人員使用。藥物劑型則不以錠劑而是以粉末投予至被照顧的人，例如以避開涉及吞嚥錠劑之困難。然而，如果藥學劑型為延長釋放調配物，用該等裝置粉碎藥學劑型是有問題的。通常，粉碎則導致藥學劑型的內部結構之破壞，該結構負責延長釋放，所以廢除長期釋放作用。因此，投予之後，經常原本包含在藥學劑型中之所有生理活性物質在較短的時間內釋出，據此，經歷較短的時間突然達到該物質相對非常高的血漿濃度(劑量傾卸)。以此方式，最初延長釋放調配物變成立即釋放調配物。然而，視物質的生理活性而定，此可能會引起相當大的副作用，且在極端情況下甚至可能導致患者死亡(參見，例如，J.E.Mitchell,Oral Pharmaceutical dosage forms That Should Not Be Crushed：2000 Update,Hospital Pharmacy,2000；H.Miller等人，To Crush or Not to Crush,Nursing 2000；R.Griffith等人，Tablet Crushing and the law：the implications for nursing；Prof.Nurse 2003)。故意咀嚼延長釋放調配物也可能導致其中所包含的物質過量。有時患者因為他們希望有更快的效果而故意咀嚼藥學劑型，雖然經常在不知情長期緩釋劑的類型和目的下。
提供雙重釋出模式之調配物，即立即釋放與延長釋放之組合，為已知(參見，例如，C.M.Lopez等人，Compressed Matrix Core Tablet as a Quick/Slow Dual-Component Delivery System Containing Ibuprofen,AAPS PharmSciTech 2007；8(3),E1-E8)。然而，這些調配物一般依賴彼此局部性地分開之立即釋放單元和延長釋放單元，且因此，該等藥物劑型只能由特定且昂貴的方法製備。
本發明之一目的為提供包含6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-哌喃並[3,4-b]-吲哚]-4-胺之藥學劑型，其相較於先前技術之藥學劑型具有優點。特別是，藥物劑型應提供良好的生物利用率和第一次投予後的迅速減輕疼痛，但還應該具有高耐受性、良好順應性和安全性。
此目的已由專利申請範圍之標的達成。
已令人驚訝地發現：6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-哌喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺具有較差的水溶性。此外，已令人驚訝地發現：儘管該水溶性差，但可製備提供6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-哌喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺之立即釋放並提供良好的生物利用率的藥物劑型。仍進一步地，已令人驚訝地發現：6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-哌喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺具有較大藥物動力學半生期時間(t1/2)且因此，投予之後提供相對延長時間期限的藥理活性。
因此，已經令人驚訝地發現：較佳口服投予包含本發 明藥理活性劑之藥學劑型時，可達成減輕疼痛之迅速起效，然後是延長時間的止痛作用，雖然，或即使藥學劑型提供立即釋放。因此，根據本發明之藥學劑型結合提供立即釋放之習知調配物的有利性質(由於剛投予藥學組成物之後足夠高濃度的活性組分而迅速減輕疼痛)與提供長時間釋放之習知調配物的有利性質(由於經歷長時間之足夠高含量的活性組分而提供長效止痛作用)，且同時甚至克服該等習知調配物的缺點。藉由服用根據本發明調配物之藥理活性劑，患者可以急性有效地抵抗他的疼痛，同時，如果有效則治療長時間而沒有進一步的措施且僅藉由在12(或例如，24)小時間隔定期投予。
尤其令人驚訝地是：當根據本發明之藥學劑型第一次投予時，該藥學劑型由於立即釋放不僅使藥理活性劑開始在血漿迅速流動，導致病人之減輕疼痛迅速起效，且同時確保經歷較長時間(至少12小時)的持久療效。因此，當投予根據本發明之藥學劑型時，患者所受之疼痛可得以迅速減輕，而沒有止痛作用再次迅速衰減。
根據本發明之藥學劑型具有良好的患者順應性和安全性。即使根據本發明之藥學劑型利用例如錠劑破碎機破壞，不會發生劑量大量放出-粉碎藥學劑型不會進一步加速立即釋放情形。
本發明係有關一種包含通式(I)藥理活性劑之藥學劑型 其中R為-H或-CH3，或其生理上可接受的鹽；該藥學劑型係用於每日兩次、每日一次或較低頻率投予。
通式(I)之藥理活性劑當R為-H時，也可稱為“6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-哌喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺”；而當R為-CH3時，也可稱為“6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-哌喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺”；基於本說明書之目的，通式(I)之藥理活性劑也可稱為“6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-哌喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺”。
在一較佳體系中，通式(I)之藥理活性劑具有通式(I’)之立體化學， 其中R為-H或-CH3，或其生理上可接受的鹽。
在根據本發明藥學劑型之另一體系中，式(I)化合物係選自 ，其係呈游離鹼或其生理上可接受的鹽之形式。
通式(I’a)之游離鹼系統上可分別稱為“1,1-(3-甲胺基-3-苯基五亞甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氫哌喃並[3,4-b]吲哚(反式)”或稱為“(1r,4r)-6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-哌喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺”。
通式(I’b)之游離鹼系統上可分別稱為“1,1-(3-二甲胺基-3-苯基五亞甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氫哌喃並[3,4-b]吲哚(反式)”或稱為“(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-哌喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺”。
通式(I)藥理活性劑之定義如使用於本文中包括於任何可能形式的6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺-[環己烷-1,1’-哌喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺、其衍生物和其立體異構物，從而特別地包括溶劑合物和多形體、鹽類，特別是酸加成鹽類和對應溶劑合物和多形體。
在一較佳體系中，通式(I)藥理活性劑係以通式(I’)之單一非鏡像異構物存在。
在另一較佳體系中，通式(I)藥理活性劑係以非鏡像異構物之混合物存在。該類混合物包含任何比例之非鏡像異構物。非鏡像異構物混合物可(例如)包含60±5：40±5、70±5：30±5、80±5：20±5或90±5：10±5比例之非鏡像異構物。較佳地，根據本發明之藥學劑型包含至少50%de，更佳地至少60%de，又更佳地至少70%de，仍更佳地至少80%de，甚至更佳地至少90%de，最佳地至少95%de，且特別是至少98%de的非鏡像異構物過量(de)之通式(I’)非鏡像異構物，相對於其他非鏡像異構物(即分別為反式對順式和逆側對同側)。
6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-哌喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺可以游離鹼形式或以酸加成鹽形式存在於根據本發明之藥學劑型中，據此可以使用任何能形成酸加成鹽的合適酸。
6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-哌喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺轉化成對應加成鹽(例如，經由與適當酸反應)可以熟習該項技術者已知的方式產生。適當酸類包括但不限制於鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、扁桃酸、反丁烯二酸、乳酸、檸檬酸、麩胺酸及/或天門冬胺酸。鹽的形成較佳在溶劑(例如、二***、二異丙醚、乙酸烷酯、丙酮及/或2-丁酮)中產生。此外，水溶液中之三甲基氯矽烷也是適用於鹽酸鹽之製備。
通式(I)之藥理活性劑係以治療有效量包含在藥學劑型中。構成治療有效量的量根據化合物、正在接受治療病況、該病況的嚴重程度、正在接受治療之患者、以及藥學劑型是針對立即或延遲釋放所設計而改變。
在一較佳體系中，通式(I)之藥理活性劑在根據本發明之藥學劑型中的含量為最多95重量%，更佳地最多50重量%，仍更佳地最多25重量%，又更佳地最多10重量%，甚至更佳地最多5重量%，最佳地最多1.0重量%，且特別是最多0.5重量%。
在另一較佳體系中，通式(I)之藥理活性劑在根據本發明之藥學劑型中的含量為至少0.001重量%，更佳地至少0.005重量%，仍更佳地至少0.01重量%，又更佳地至少0.05重量%，甚至更佳地至少0.1重量%，最佳地至少0.5重量%，且特別是至少1.0重量%。
在又另一較佳體系中，通式(I)之藥理活性劑在根據本發明之藥學劑型中的含量係在0.320±0.315重量%，更佳地0.320±0.310重量%，又更佳地0.320±0.305重量%，仍更佳地0.320±0.300重量%，甚至更佳地0.320±0.295重量%，最佳地0.320±0.290重量%，且特別是0.320±0.285重量%之範圍內。
在又另一較佳體系中，通式(I)之藥理活性劑在根據本發明之藥學劑型中的含量係在0.040±0.035重量%，更佳地0.040±0.030重量%，又更佳地0.040±0.025重量%，仍更佳地0.040±0.020重量%，甚至更佳地0.040±0.015重量%，最佳地0.040±0.010重量%，且特別是0.040±0.005重量%之範圍內。
在另一較佳體系中，通式(I)之藥理活性劑在根據本發明之藥學劑型中的含量係在0.6±0.35重量%，更佳地0.6±0.30重量%，又更佳地0.6±0.25重量%，仍更佳地0.6±0.20重量%，甚至更佳地0.6±0.15重量%，最佳地0.6±0.10重量%，且特別是0.6±0.05重量%之範圍內。
除非另有明確說明，在本發明的意義中，指示“重量%”應表示按藥學劑型總重量之個別組分重量。在經不包含任何量通式(I)藥理活性劑且圍繞包含總量之通式(I)藥理活性劑的核心之包覆介質薄膜塗布或包覆之藥學劑型的情形中，指示“重量%”應表示按形成該核心的組成物總重量之個別組分重量。
當藥學劑型經包覆或薄膜塗布時，通式(I)之藥理活性劑較佳均勻地分布在藥學劑型之核心中。較佳地，包覆介質或薄膜塗層不包含任何通式(I)之藥理活性劑。
通式(I)藥理活性劑的劑量較佳係在0.1微克至5000微克之範圍內，更佳地在0.1微克至1000微克之範圍內，且最佳地在1.0微克至100微克之範圍內或在30微克至600微克之範圍內。
在一較佳體系中，通式(I)藥理活性劑在藥學劑型中的含量係在25±20微克，更佳地25±15微克，又更佳地25±10微克，且最佳地25±5微克之範圍內。
在另一較佳體系中，通式(I)之藥理活性劑在藥學劑型中的含量係在40±35微克，更佳地40±30微克，又更佳地40±25微克，仍更佳地40±20微克，甚至更佳地40±15微克，最佳地40±10微克，且特別是40±5微克之範圍內。
在又另一較佳體系中，通式(I)之藥理活性劑在藥學劑型中的含量係在50±35微克，更佳地50±30微克，又更佳地50±25微克，仍更佳地50±20微克，甚至更佳地50±15微克，最佳地50±10微克，且特別是50±5微克之範圍內。
在又另一較佳體系中，通式(I)之藥理活性劑在藥學劑型中的含量係在60±35微克，更佳地60±30微克，又更佳地60±25微克，仍更佳地60±20微克，甚至更佳地60±15微克，最佳地60±10微克，且特別是60±5微克之範圍內。
在另一較佳體系中，通式(I)之藥理活性劑在藥學劑型中的含量係在100±90微克，更佳地100±80微克，又更佳地100±60微克，仍更佳地100±40微克，甚至更佳地100±20微克，最佳地100±10微克，且特別是100±5微克之範圍內。
在又另一較佳體系中，通式(I)之藥理活性劑在藥學劑型中的含量係在200±175微克，更佳地200±150微克，又更佳地200±125微克，仍更佳地200±100微克，甚至更佳地200±75微克，最佳地200±50微克，且特別是200±25微克之範圍內。
在又另一較佳體系中，通式(I)之藥理活性劑在藥學劑型中的含量係在400±350微克，更佳地400±300微克，又更佳地400±250微克，仍更佳地400±200微克，甚至更佳地400±150微克，最佳地400±100微克，且特別是400±50微克之範圍內。
在一較佳體系中，該藥學劑型係使用於急性疼痛的治療，其中通式(I)藥理活性劑之劑量較佳係在50微克至3000微克之範圍內，更佳地在100微克至1000微克之範圍內，甚至更佳地在300微克至500微克之範圍內，且最佳地在350微克至450微克之範圍內。
在另一較佳體系中，藥學劑型係使用於急性疼痛的治療，其中通式(I)藥理活性劑之劑量較佳係在200微克至400微克之範圍內，且特別是在250微克至350微克之範圍內。
為了本發明之目的，用語“係用於疼痛的治療”相當於“係適合使用於疼痛的治療”。
在一較佳體系中，藥學劑型係使用於急性疼痛的治療，其中通式(I)藥理活性劑之劑量較佳係在200微克至400微克之範圍內，且特別是在250微克至350微克之範圍內。
在一較佳體系中，藥學劑型係使用於急性疼痛的治療，其中通式(I)藥理活性劑之劑量較佳係在250微克至450微克之範圍內，且特別是在300微克至400微克之範圍內。
在另一較佳體系中，藥學劑型係使用於急性疼痛的治療，其中通式(I)藥理活性劑之劑量較佳係在300微克至500微克之範圍內，且特別是在350微克至450微克之範圍內。
在又另一較佳體系中，藥學劑型係使用於急性疼痛的治療，其中通式(I)藥理活性劑之劑量較佳係在350微克至550微克之範圍內，且特別是在400微克至500微克之範圍內。
即使在另一較佳體系中，該藥學劑型係使用於急性疼痛的治療，其中通式(I)藥理活性劑之劑量較佳係在400微克至600微克之範圍內，且特別是在450微克至550微克之範圍內。
在另一較佳體系中，該藥學劑型係使用於慢性疼痛的治療，其中通式(I)藥理活性劑之劑量較佳係在0.1微克至500微克之範圍內，更佳地在1微克至250微克之範圍內，甚至更佳地在5微克至100微克之範圍內，且最佳地在10微克至50微克之範圍內。
在一較佳體系中，根據本發明之藥學劑型係用於口服投予，即該藥學劑型適用於口服投予。根據本發明藥學劑型之適當替代投予路徑包括但不限制於***和直腸投予。
根據本發明之藥學劑型係用於每日兩次、每日一次或較低頻率投予，即該藥學劑型適用於每日兩次、每日一次或較低頻率投予。
在一較佳體系中，根據本發明之藥學劑型係用於每日兩次投予。
為了本發明之目的，“每日兩次投予”(bid)較佳表示該藥學劑型適用於根據一種包含投予根據本發明之第一藥學劑型及接著投予根據本發明之第二藥學劑型的治療方案，其中第一和第二藥學劑型二者是在約24小時之時間間隔期間投予，但其中第二藥學劑型係在第一藥學劑型投予後不早於6小時，較佳不早於8小時，更佳地不早於10小時投予且特別是在約12小時之後投予。
在另一較佳體系中，根據本發明之藥學劑型係用於每日一次投予。
為了本發明之目的，“每日一次投予”(sid)較佳表示該藥學劑型適用於根據一種包含投予根據本發明之第一藥學劑型及接著投予根據本發明之第二藥學劑型的治療方案，其中第一和第二藥學劑型二者是在約48小時之時間間隔期間投予，但其中第二藥學劑型係在第一藥學劑型投予後不早於18小時，較佳不早於20小時，更佳地不早於22小時投予且特別是在約24小時之後投予。
在另一較佳體系中，根據本發明之藥學劑型係用於每日一次或較低頻率投予。
在另一較佳體系中，根據本發明之藥學劑型係用於低於每日一次之頻率投予，較佳四天內三次(3/4)、三天內二次(2/3)、五天內三次(3/5)、二天內一次(1/2)、一週內三次(3/7)、五天內二次(2/5)、三天內一次(1/3)、一週內二次(2/7)、四天內一次(1/4)、五天內一次(1/5)、六天內一次(1/6)、或一週內一次(1/7)。根據此體系，二天期間予投予一次(1/2)為特佳。
熟習該項技術者完全明白投予治療方案“每日兩次、每日一次或較低頻率”可藉由在特定時間點投予單一藥學劑型實現，該單一藥學劑型包含所要投予之全量通式(I)藥理活性劑，或者，藉由在該特定時間點投予多個劑量單位，即二、三或多個劑量單位實現，該多個劑量單位之總和包含所要投予之通式(I)藥理活性劑的全量，其中個別劑量單位係同時投予或在短時間內，例如在5、10或15分鐘內投予。
較佳地，根據本發明之藥學劑型提供通式(I)藥理活性劑之立即釋放。較佳地，該藥學劑型係特別設計成根據Ph Eur提供通式(I)藥理活性劑之活體外立即釋放。當藥學劑型例如以溶於胃液的塗料塗覆時，較佳在塗料已溶解之後監控釋放動力學。
為了說明之目的，術語“立即釋放”係指滿足至少一個(較佳兩個)以下要求之任何釋出情形。第一，該藥學劑型在暴露於崩解介質後10分鐘或更短時間內崩解。測定崩解時間的方法為熟習該項技術者已知的。例如，彼等可根據USP XXIV崩解測試步驟，使用例如Erweka ZT-71崩解測試器測定。第二，該藥學劑型在暴露於溶解介質後15分鐘內釋出至少70重量%的藥物。較佳地，根據本發明藥學劑型之活體外釋出性質係根據使用50、75或100 rpm之沈子的槳式法測定，較佳在活體外條件下，37±0.5℃，在900毫升人工胃液中於pH 1.2下，或在相同條件下在非人工胃液中。
在一較佳體系中，根據使用100 rpm之沈子的槳式法，藥學劑型在活體外條件下在900毫升人工胃液中於pH 1.2和37±0.5℃下30分鐘之後釋出至少50重量%，更佳地至少60重量%，又更佳地至少70重量%，仍更佳地至少80重量%，最佳地至少90重量%，且特別是至少95重量%的通式(I)藥理活性劑，該釋出量是以最初包含在該藥學劑型中的通式(I)藥理活性劑的總量為基準計。
根據本發明之藥學劑型呈現極佳貯存壽命和貯存穩定性，即無論是藥學劑型之化學組成、物理特性或溶出情形在儲存後沒有顯著改變。
在一較佳體系中，根據本發明之藥學劑型提供包含在其中之通式(I)藥理活性劑之足夠穩定性，所以藥學劑型在40±2℃、於75% RH±5%下儲存最少6週，較佳3個月之後，非所要降解物和雜質(分別地較佳由通式(I)藥理活性劑之降解或分解所產生)的濃度為最多1.0重量%，更佳地最多0.8重量%，又更佳地最多0.6重量%，仍更佳地最多0.4重量%，甚至更佳地最多0.2重量%，最佳地最多0.1重量%，且特別是最多0.05重量%，相對於通式(I)藥理活性劑在該藥學劑型中之最初含量，即藥學劑型進行儲存之前的其含量。
頃發現通式(I)之藥理活性劑可藉由脫去-NRCH3基團而分解，藉此產生6’-氟-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己-3-烯-1,1’-哌喃並[3,4-b]吲哚]，其呈現藥理不活性。較佳地，藥學劑型在40±2℃和75% RH±5%下或在25±2℃和60% RH±5%下儲存最少6週，較佳3個月之後，6’-氟-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己-3-烯-1,1’-哌喃並[3,4-b]吲哚]之濃度為最多1.0重量%，更佳地最多0.8重量%，又更佳地最多0.6重量%，仍更佳地最多0.4重量%，甚至更佳地最多0.2重量%，最佳地最多0.1重量%，且特別是最多0.05重量%，相對於通式(I)藥理活性劑在該藥學劑型中之最初含量，即藥學劑型進行儲存之前的其含量。
根據ICH和FDA指引用於測定藥物穩定性之一般所接受的加速測試係關於包含藥物之藥學調配物的儲存(例如，在其容器和包裝中)。根據ICH指引，所謂的加速儲存測試應使藥學調配物在40±2℃和75% RH±5%下進行6個月之最少時間。另外，所謂的長期儲存測試應使藥學調配物在25±2℃、不小於60% RH±5%下進行12個月之最少時間。在符合6個月期間之加速儲存測試和長期儲存測試條件之所有標準的情況下，長期儲存測試可縮短至6個月，且加倍對應數據以獲得12個月期間的評估數據。
在儲存期間，在指定時間間隔抽出藥學調配物之樣品並分析其藥物含量、雜質的存在、其釋出曲線且如果適用的話，其他參數。根據ICH指引，在所有樣品中藥物之純度應為98%，藥物含量應為95-105%(FDA指引：90-110%)。再者，藥學調配物應在30分鐘內釋出>80%的藥物。
在包含小於50毫克藥物的錠劑和膠囊之情形中，應另外進行10個隨機選擇的劑型之含量均勻性測試。如果沒有個別含量超出平均含量之85至115%的限制，則藥學調配物符合。在個別含量超出這些限制之情形中，必須分析另30個膠囊。如果超過3個個別含量超出平均含量之85至115%的限制或如果-一或多個個別含量超出平均含量之75%至125%的限制，則製劑不符合測試。
在一較佳體系中，藥學劑型在密封玻璃容器中於長期儲存條件(25℃和60%相對濕度)下儲存6個月之後，通式(I)藥理活性劑之降解不超過2.0%，更佳地1.5%，又更佳地1.0%，且最佳地0.5%。
在另一較佳體系中，藥學劑型在密封玻璃容器中於加速儲存條件(40℃和75%相對濕度)下儲存6個月之後，通式(I)藥理活性劑之降解不超過4%，更佳地3%，又更佳地2%，仍更佳地1%，且最佳地0.5%。
較佳地，藥學劑型於長期儲存條件(25℃和60%相對濕度)下儲存6個月之後，根據使用100 rpm之沈子的槳式法該藥學劑型在活體外條件下在900毫升人工胃液中於pH 1.2和37±0.5℃下30分鐘之後釋出至少50重量%，更佳地至少60重量%，又更佳地至少70重量%，且最佳地至少80重量%的通式(I)藥理活性劑，該釋出量是以最初包含在該藥學劑型中的通式(I)藥理活性劑的總量為基準計。
較佳地，藥學劑型在加速儲存條件(40℃和75%相對濕度)下儲存6個月之後，根據使用100 rpm之沈子的槳式法該藥學劑型在活體外條件下在900毫升人工胃液中於pH 1.2和37±0.5℃下30分鐘之後釋出至少50重量%，更佳地至少60重量%，又更佳地至少70重量%，且最佳地至少80重量%的通式(I)藥理活性劑，該釋出量是以最初包含在該藥學劑型中的通式(I)藥理活性劑的總量為基準計。
以藥學劑型投予的藥理活性劑之吸收性質可以藥物動力學參數Cmax、tmax和AUC0-t描述。Cmax和tmax之測量，以及AUC之計算為熟習該項技術者已知的且描述於例如Bauer,Frmming,Fhrer,“Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie”，第6版(1999)，和於Shargel,Wu-Pong,Yu,“Applied Biopharmaceuticals & Pharmacokinetics”，第5版(2005)。
有指示通式(I)藥理活性劑之AUC0-t和Cmax與劑量成比例之實驗證據。
為了本發明之目的，Cmax為藥學劑型之單一投予之後達成的藥理活性劑之最高血漿濃度。
為了本發明之目的，tmax是為了達到Cmax之時間。
為了本發明之目的，AUC0-t為單一投予後至最後一個包含分析量化濃度的藥理活性劑之樣品的時間t的曲線下面積。
為了本發明之目的，AUC0-72h為單一投予後至其後72小時的曲線基線下面積。
較佳地，該Cmax/劑量比例係在從0.01至3.00米-3之範圍內，仍更佳地在從0.02至2.50米-3之範圍內，更佳地在從0.04至2.00米-3之範圍內，且最佳地在從0.06至1.69米-3之範圍內。在一較佳體系中，該Cmax/劑量比例係在0.40±0.35米-3，更佳地0.40±0.30米-3，又更佳地0.40±0.25米-3，仍更佳地0.40±0.20米-3，甚至更佳地0.40±0.15米-3，最佳地0.40±0.10米-3，且特別是0.40±0.05米-3之範圍內。在另一較佳體系中，該Cmax/劑量比例係在0.80±0.70米-3，更佳地0.80±0.60米-3，又更佳地0.80±0.50米-3，仍更佳地0.80±0.40米-3，甚至更佳地0.80±0.30米-3，最佳地0.80±0.20米-3，且特別是0.80±0.10米-3之範圍內。在又另一較佳體系中，該Cmax/劑量比例係在1.20±1.05米-3，更佳地1.20±0.90米-3，又更佳地1.20±0.75米-3，仍更佳地1.20±0.60米-3，甚至更佳地1.20±0.45米-3，最佳地1.20±0.30米-3，且特別是1.20±0.15米-3之範圍內。
較佳地，tmax係在從15分鐘至24小時之範圍內，又更佳地在從20分鐘至20小時之範圍內，仍更佳地在從0.5至16小時之範圍內，最佳地在從1至12小時之範圍內，且特別是在從2至10小時之範圍內。在一較佳體系中，tmax係在4±3.5小時，更佳地4±3小時，又更佳地4±2.5小時，仍更佳地4±2小時，甚至更佳地4±1.5小時，最佳地4±1小時，且特別是4±0.5小時之範圍內。在另一較佳體系中，tmax係在8±7小時，更佳地8±6小時，又更佳地8±5小時，仍更佳地8±4小時，甚至更佳地8±3小時，最佳地8±2小時，且特別是8±1小時之範圍內。在又另一較佳體系中，tmax係在12±11小時，更佳地12±9小時，又更佳地12±7小時，仍更佳地12±5小時，甚至更佳地12±3小時，最佳地12±2小時，且特別是12±1小時之範圍內。
較佳地，該AUC0-t/劑量比例係在從0.3至20小時/米3之範圍內，更佳地在從0.4至18小時/米3之範圍內，又更佳地在從0.5至16.5小時/米3之範圍內且最佳地在從0.55至12.5小時/米3之範圍內。在一較佳體系中，該AUC0-t/劑量比例係在3±2.5小時/米3，更佳地3±2小時/米3，又更佳地3±1.5小時/米3，仍更佳地3±1小時/米3，甚至更佳地3±0.75小時/米3，最佳地3±0.5小時/米3，且特別是3±0.25小時/米3之範圍內。在另一較佳體系中，該AUC0-t/劑量比例係在6±5小時/米3，更佳地6±4小時/米3，又更佳地6±3小時/米3，仍更佳地6±2小時/米3，甚至更佳地6±1.5小時/米3，最佳地6±1小時/米3，且特別是6±0.5小時/米3之範圍內。在又另一較佳體系中，該AUC0-t/劑量比例係在9±8小時/米3，更佳地9±7小時/米3，又更佳地9±5小時/米3，仍更佳地9±4小時/米3，甚至更佳地9±3小時/米3，最佳地9±2小時/米3，且特別是9±1小時/米3之範圍內。
在一較佳體系中，根據本發明之藥學劑型為整塊的。
在另一較佳體系中，根據本發明之藥學劑型含有被塗料或包覆材料包圍的核心。在一較佳體系中，該核心為液體且通式(I)之藥理活性劑係分散(較佳溶解)在該液體中。
較佳地，根據本發明之藥學劑型提供於自-(微)乳化藥物遞送系統、固溶體、奈米粒子、環糊精複合物、脂質體、微胞、微粉化且/或非晶態之形式的通式(I)藥理活性劑。
從總體上看，不良水溶性藥物的調配物的選項包括結晶固體、非晶和脂質調配物。
藥理活性劑從結晶調配物之溶解率可藉粒徑減少而提高，從而增加用於溶解之表面積，例如藉由藥理活性劑的習知微粉化至約2-5微米之粒子大小。在一些情況下，這是不夠的且應用奈米晶技術。奈米晶顯示100-250奈米的粒子大小，其可藉由球磨或稠密氣體或超臨界流體技術獲得。
固溶體提供和維持藥理活性劑以非晶態固定在聚合物中。非晶溶液可包含界面活性劑和聚合物，從而在與水接觸而分散期間提供界面活性。固溶體可使用各種技術諸如噴霧乾燥和熔融擠出而形成。
呈現不特性之脂質調配物可用以分散及形成微胞溶液，包括簡單溶液和自乳化藥物遞送系統(SEDDS)。視賦形劑而定，一些需要消化(如簡單油液體)，其他可很容易被吸收而無需消化。脂質調配物已根據脂質調配物分類系統(LFCS)分類如下：
另一選項為形成環糊精複合物，其中藥理活性劑位於環糊精孔腔中，從而以更可溶形式之分子方式存在於所存在的水介質中。配適的成功很大程度上取決於環糊精的品質以及藥理活性劑的理化性質和大小。
在一較佳體系中，根據本發明之藥學劑型可視為一種自乳化藥物遞送系統(SEDDS)。
為了該目的，通式(I)之藥理活性劑較佳嵌入自乳化調配物中。所謂的自乳化藥物遞送系統(SEDDS)為一種以化學而非機械方法達成的乳液之藥物遞送系統。即，以藥物調配物的固有性質而不是由特殊混合和處理。該調配物稀釋於水性介質中並產生乳液。在平均液滴大小為小於或等於50奈米之情形中，自乳化藥物遞送系統(SEDDS)係稱為自微乳化藥物遞送系統(SMEDDS)。根據脂質調配物分類系統，這些調配物通常指定為類型III調配物之群組。
SEDDS之較佳亞組為自乳化油性調配物(SEOF)。SEOF通常含有天然或合成油、界面活性劑和親水性溶劑且有時是共溶劑。SEOF的主要特性為彼等在以水相稀釋後適度攪拌能夠形成細水包油型乳液或微乳液的能力。這些調配物一旦以胃腸液稀釋時可分散在胃腸腔中而形成微乳液或細乳液。
在另一較佳體系中，藥學劑型包含於固溶體形式之通式(I)藥理活性劑，即以分子方式分散在基質中。固溶體較佳含有分子分散形式之通式(I)藥理活性劑和具有較大比表面積之非晶聚合物基質。通式(I)之藥理活性劑較佳以分子分散形式存在，即該化合物真正溶解且均勻分散在固化溶液中。化合物之粒子大小不是微晶也不是細晶。典型粒子大小較佳為從0.1-1微米。
在又另一較佳體系中，通式(I)之藥理活性劑係利用奈米技術調配物提供具有較佳小於1微米之奈米粒子的平均大小。在一較佳體系中，通式(I)藥理活性劑係以奈米化形式提供。在另一較佳體系中，通式(I)之藥理活性劑係與奈米粒子(較佳選自有機奈米粒子和無有機奈米粒子)摻合，且因此吸附於該等粒子表面上。
有機奈米粒子較佳包含以小蛋白質之團簇或黏聚物存在的小蛋白質、寡肽或脂質。
無機奈米粒子較佳包含結晶矽酸鹽。這些矽酸鹽為礦物來源或人工矽酸鹽像金屬矽酸鹽類(例如沸石)。在一較佳體系中，奈米粒子係以彼等具有靜電荷之方式改質。奈米粒子較佳為超細研磨矽酸鹽類和通式(I)之藥理活性劑較佳結合至該等奈米粒子之微孔表面。
奈米粒子之形成為熟習該項技術者已知的。一方法為藉由在壓力下及於界定溫度下將通式(I)之藥理活性劑與適當載體材料像魚精蛋白一起通過噴嘴噴霧進入強冷卻塔產生膠體奈米粒子作為用於口服藥物釋放之載體，該噴嘴裝備有穿孔過濾器。快速冷卻的結果為由奈米粒子組成的非晶相。另一種方法為通式(I)藥理活性劑與適當大分子摻合在溶液中。藉由加入疏水性化合物，從溶液中除去溶劑分子，且去溶劑化發生。由於此原因，發生非常微細的粒子之形成，其中通式(I)之藥理活性劑積累。為了所形成之奈米粒子的硬化，可將交聯劑添加到溶液中。
為了產生例如固體脂質奈米粒子，可使用高壓均化且隨後噴霧冷卻之方法。較佳地，通式(I)藥理活性劑係溶解在適當溶劑中或次微米粒子之形式。如果適用，脂質媒液和界面活性劑可加至溶液中。最後可加入作為外相之填料材料以及助流劑和進一步的界面活性劑以將所得調配物填充到例如膠囊諸如硬明膠膠囊。
在又另一較佳體系中，通式(I)藥理活性劑係以環糊精(包含物)複合物提供。
環糊精是由形成環且通常含有5或多個經由1-4位置連接之α-D-吡喃葡萄糖苷單元之糖分子組成。連接糖單體之一般數目在從6至8單元範圍。六員糖環分子稱為α-環糊精。七員糖環分子稱為β-環糊精和八員糖環分子稱為γ-環糊精。這些化合物的形狀為暴露於溶劑之較大和較小開口的環體(toroid)。由於此形成，環體的內部不是疏水性，但比水環境少很多的親水性，且因此能夠作為疏水性分子主體。環體的外部具充分的親水性而使環糊精為水溶性。
通式(I)藥理活性組分納入環糊精大為改良物理及化學性質。在大多數情況下，該等複合物及由此產生的藥物釋放的控制降解機制係以水溶液pH值的變化為基礎，導致環糊精和所包括分子之間的氫或離子鍵的裂解。斷裂複合物之替代方法利用加熱或酵素的作用能夠裂解α-D-吡喃葡萄糖苷之間的α-1-4鍵聯。
在另一較佳體系中，通式(I)之藥理活性劑係提供於脂質體之形式。脂質體較佳由磷脂類組成為且較佳為球形。此形狀的外殼較佳為層狀或雙層結構。另一類型之磷脂類排列為單層。
磷脂類含有具有兩親特性之分子，即該等分子具有疏水性(親脂性)和親水性(疏脂性)部分。在水存在下，親水性部分是吸引水且形成面對水的表面，而疏水性部分是排斥水且形成離水的表面。因此兩親分子本身排列在所提到的類型之一。
雙層結構較佳以球形排列排列，其中內部充滿水溶液。此類型稱為“脂質體”。分子之疏水性部分在層之中央彼此面向及分子之親水性分面向脂質體外之水分子。脂質體內之水溶液與脂質體外之水溶液相同。溶解在此水溶液中之組分，例如通式(I)之藥理活性劑，以此方式在脂質體內。脂質體的典型直徑係介於25奈米和1微米之間。較小者(25奈米-200奈米)係由一個單一雙層製造，較大者(200奈米-1微米)在彼此頂部含有更多的雙層殼。
單層結構也以球形排列。由於分子之兩親特性和單層結構之球形，球形結構之內部充滿/形成疏水性分子之部分。這些類型稱為微胞。結構內部沒有溶劑。在一較佳體系中，微胞之內部包含通式(I)藥理活性劑。
在另一較佳體系中，通式(I)之藥理活性劑係以微粉化狀態提供。利用微粉化技術，可製備具有奈米級直徑的通式(I)藥理活性劑之粒子。該等粒子具有大表面對體積比。
碾磨和研磨是一種獲得奈米級粒子的有效方法。用於微粉化的尖端技術，包括RESS(超臨界溶液的快速膨脹)、SAS(超臨界抗溶劑)和PGSS(來自氣體飽和溶液之粒子)。
RESS法使用一種超臨界流體，其中通式(I)之藥理活性劑係在高壓力和溫度下溶解，藉此產生一種均勻超臨界相。溶液通過噴嘴膨脹後，形成小粒子。由於在噴嘴終端膨脹，溶解之通式(I)藥理活性劑沈澱為晶體且包覆少量的溶劑。溶劑從超臨界流體狀態改變至正常狀態，較佳氣相，且由內而外打破晶體。以此方式且由於晶體彼此碰撞的事實，形成具有奈米級直徑的粒子。
在SAS法中，通式(I)之藥理活性劑係溶解在較佳有機溶劑中。在壓力下將超臨界流體加至溶液且因此也迫使溶解在溶劑中。因而，完整體系之體積增加且通式(I)藥理活性劑之溶解度減少。由於其溶解度減少，式(I)化合物沈澱並形成具有小直徑的粒子。
PGSS法類似於SAS法。在此，通式(I)之藥理活性劑被熔化且超臨界流體被溶解在該熔體中。由於通過噴嘴的膨脹，通式(I)之藥理活性劑沈澱並形成具有小直徑的粒子。
在一較佳體系中，根據本發明之藥學劑型包含-非離子界面活性劑(例如 EL、 RH 40、 RH 60、d-阿伐生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯、聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯80、 HS 15、山梨醇酐單油酸酯、poloxamer 407、 M-1944CS、 M-2125CS、、 44/14、 767、及PEG300、400或1750之單-和二-脂肪酸酯類)；且/或-陰離子界面活性劑諸如月桂基硫酸鈉(十二基硫酸鈉，例如 K12)、鯨蠟基硫酸鈉(例如Lanette )、鯨蠟基硬脂醯基硫酸鈉、硬脂醯基硫酸鈉、二辛基磺酸基丁二酸鈉(多庫酯鈉(docusate sodium))；且/或-水不溶脂質(例如蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油和椰子油及棕櫚籽油之中鏈三甘油酯)；且/或-有機液體/半固體(例如蜂蠟、d-阿伐生育酚、油酸、中鏈單-和二甘油酯類)；且/或-環糊精(例如阿伐-環糊精、貝他-環糊精、羥丙基-貝他-環糊精、和磺酸基丁基醚-貝他-環糊精)；且/或-磷脂(例如氫化大豆卵磷脂、二硬脂醯基磷脂醯基-甘油、L-阿伐-二肉豆蔻醯基卵磷脂、和L-阿伐-二肉豆蔻醯基磷脂醯基-甘油)。
較佳地，通式(I)之藥理活性劑成分子狀地分散在基質中。
在一較佳體系中，通式(I)之藥理活性劑成分子狀地散在非晶基質中。
在另一較佳體系中，通式(I)之藥理活性劑成分子狀地散在非非晶基質中。
較佳地，通式(I)之藥理活性劑係均勻地分布在根據本發明之藥學劑型中。各具有1.0毫米3之體積的藥學劑型之兩部分的通式(I)之藥理活性劑的含量，彼此偏離較佳不大於±10%，更佳地不大於±7.5%，又更佳地不大於±5.0%，最佳地不大於±2.5%，且特別是不大於±1.0%。當藥學劑型被包覆或薄膜塗覆時，該各具有1.0毫米3之體積的藥學劑型之兩部分各自較佳為核心部分，即分別不包含任何包覆介質或薄膜塗料。
較佳地，根據本發明之藥學劑型其特徵在於比較均勻的密度分佈。較佳地，各具有1.0毫米3之體積的藥學劑型之兩部分的密度，彼此偏離不大於±10%，更佳地不大於±7.5%，又更佳地不大於±5.0%，最佳地不大於±2.5%，且特別是不大於±1.0%。當藥學劑型被包覆時，該各具有1.0毫米3之體積的藥學劑型之兩部分各自較佳為核心部分，即分別不包含任何包覆介質或薄膜塗料。
在一較佳體系中，藥學劑型另外包含界面活性劑。
為了本發明之目的，術語“界面活性劑”係指任何包含至少一個疏水性基團和至少一個親水性基團之化合物。較佳地，該界面活性劑包含至少一個末端疏水性基團(尾端)和至少一個末端親水性基團(頭端)。
疏水性基團較佳係選自由烴、烷基醚、氟碳和矽氧烷基團所組成之群組。
在一較佳體系中，界面活性劑包含至少一個含有至少3個碳原子，更佳地至少4個碳原子，又更佳地至少6個碳原子，仍更佳地6至30個碳原子，且最佳地8至24個碳原子之脂族基團。脂族基團可為飽和或不飽和支鏈或非支鏈(直鏈)、末端或內部脂族基團。
較佳地，界面活性劑包含至少一個衍生自飽和或不飽和脂肪酸或自飽和或不飽和脂肪醇之基團，該基團較佳為醚、羧酸酯或硫酸酯基團。較佳地，該飽和或不飽和脂肪酸或脂肪醇包含至少6個碳原子，仍更佳地6至30個碳原子，且最佳地8至24個碳原子。
在一較佳體系中，界面活性劑包含至少一個衍生自飽和或不飽和脂肪酸，較佳C6至C30脂肪酸，更佳地C8至C24脂肪酸，且最佳地C12至C22脂肪酸之基團。適當脂肪酸之例子為月桂酸、肉荳蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、蘿酸、二十四酸、12-羥基硬脂酸和蓖麻油酸。
在另一較佳體系中，界面活性劑包含至少至少一個衍生自飽和或不飽和脂肪醇，較佳C6至C30脂肪醇，更佳地C8至C24脂肪醇，且最佳地C12至C22脂肪醇之基團。適當脂肪醇類之例子為鯨蠟醇、硬脂醇、2-辛基十二烷-1-醇和2-己基癸烷-1-醇。
較佳地，界面活性劑具有最多20,000克/莫耳，更佳地最多15,000克/莫耳，又更佳地最多10,000克/莫耳，仍更佳地最多5,000克/莫耳，甚至更佳地最多4,000克/莫耳，最佳地最多3,000克/莫耳，且特別是在從100克/莫耳至2,500克/莫耳之範圍內的分子量。
較佳地，界面活性劑係包含在通式(I)之藥理活性劑分散(較佳以分子狀)在其中之基質中。
在一較佳體系中，通式(I)之藥理活性劑和界面活性劑緊密均勻地分佈在基質中，致使基質不包含任何其中通式(I)之藥理活性劑存在而沒有界面活性劑或界面活性劑存在而沒有通式(I)之藥理活性劑的部分。
在一較佳體系中，藥學劑型包含界面活性劑。在另一較佳體系中，藥學劑型包含二或多種界面活性劑的混合物。
在一較佳體系中，界面活性劑充當O/W乳化劑。在另一較佳體系中，界面活性劑充當W/O乳化劑。
較佳地，藥學劑型包含具有至少10或至少11的親水-親脂平衡(HLB)之界面活性劑。更佳地，親水-親脂平衡(HLB)為至少12或至少13。更佳地，親水-親脂平衡(HLB)在14和16之範圍內。
在另一較佳體系中，界面活性劑之親水-親脂平衡(HLB)為至少27，更佳地至少29，又更佳地至少31，仍更佳地至少33，甚至更佳地至少35，最佳地至少37且特別是至少39。此類型之一特佳界面活性劑為具有約40之HLB值的月桂基硫酸鈉。
在一較佳體系中，界面活性劑之HLB值係在10±3.5，更佳地10±3，又更佳地10±2.5，仍更佳地10±2，甚至更佳地10±1.5，最佳地10±1，且特別是10±0.5之範圍內。在另一較佳體系中，界面活性劑之HLB值係在12±3.5，更佳地12±3，又更佳地12±2.5，仍更佳地12±2，甚至更佳地12±1.5，最佳地12±1，且特別是12±0.5之範圍內。在又另一較佳體系中，界面活性劑之HLB值係在14±3.5，更佳地14±3，又更佳地14±2.5，仍更佳地14±2，甚至更佳地14±1.5，最佳地14±1，且特別是14±0.5之範圍內。在另一較佳體系中，界面活性劑之HLB值係在15±3.5，更佳地15±3，又更佳地15±2.5，仍更佳地15±2，甚至更佳地15±1.5，最佳地15±1，且特別是15±0.5之範圍內。在又另一較佳體系中，界面活性劑之HLB值係在16±3.5，更佳地16±3，又更佳地16±2.5，仍更佳地16±2，甚至更佳地16±1.5，最佳地16±1，且特別是16±0.5之範圍內。在另一較佳體系中，界面活性劑之HLB值係在18±3.5，更佳地18±3，又更佳地18±2.5，仍更佳地18±2，甚至更佳地18±1.5，最佳地18±1，且特別是18±0.5之範圍內。
在另一較佳體系中，界面活性劑之HLB值係在30±3.5，更佳地30±3，又更佳地30±2.5，仍更佳地30±2，甚至更佳地30±1.5，最佳地30±1，且特別是30±0.5之範圍內。在另一較佳體系中，界面活性劑之HLB值係在32±3.5，更佳地32±3，又更佳地32±2.5，仍更佳地32±2，甚至更佳地32±1.5，最佳地32±1，且特別是32±0.5之範圍內。在又另一較佳體系中，界面活性劑之HLB值係在34±3.5，更佳地34±3，仍更佳地34±2.5，仍更佳地34±2，甚至更佳地34±1.5，最佳地34±1，且特別是34±0.5之範圍內。在另一較佳體系中，界面活性劑之HLB值係在36±3.5，更佳地36±3，又更佳地36±2.5，仍更佳地36±2，甚至更佳地36±1.5，最佳地36±1，且特別是36±0.5之範圍內。在又另一較佳體系中，界面活性劑之HLB值係在38±3.5，更佳地38±3，又更佳地38±2.5，仍更佳地38±2，甚至更佳地38±1.5，最佳地38±1，且特別是38±0.5之範圍內。在另一較佳體系中，界面活性劑之HLB值係在40±3.5，更佳地40±3，又更佳地40±2.5，仍更佳地40±2，甚至更佳地40±1.5，最佳地40±1，且特別是40±0.5之範圍內。
界面活性劑可為離子、兩性或非離子。
適當兩性界面活性劑包括磷脂類，特別是卵磷脂諸如大豆卵磷脂。
在一較佳體系中，藥學劑型包含離子界面活性劑，特別是陰離子界面活性劑。
適當陰離子界面活性劑包括但不限制於硫酸酯類諸如月桂基硫酸鈉(十二基硫酸鈉，例如 K12)、鯨蠟基硫酸鈉(例如Lanette )、鯨蠟基硬脂基硫酸鈉、硬脂基硫酸鈉、二辛基磺酸基丁二酸鈉(多庫酯鈉)、二-[2-乙基己基]-丁二酸酯；和彼等之對應鉀或鈣鹽類。
較佳地，該陰離子界面活性劑具有通式(II-a)
CnH2n+1O-SO3 -M+　(II-a)，
其中n為從8至30，較佳10至24，更佳地12至18之整數；和M係選自Li+、Na+、K+、NH4 +、1/2Mg2+、1/2Ca2+。
另外適當陰離子界面活性劑包括膽酸之鹽類，包括甘胺膽酸鈉(例如 MM,)、牛磺膽酸鈉和對應鉀或銨鹽類。
在另一較佳體系中，藥學劑型包含非離子界面活性劑。適當非離子界面活性劑包括但不限制於-可為直鏈或支鏈之脂肪醇類，諸如鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟基硬脂醇、2-辛基十二烷-1-醇和2-己基癸烷-1-醇；-固醇類，諸如膽固醇；-山梨醇酐之部分脂肪酸酯類諸如山梨醇酐單月桂酸酯、山梨醇酐單棕櫚酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、山梨醇酐三硬脂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯和山梨醇酐三油酸酯；-聚氧乙烯山梨醇酐之部分脂肪酸酯類(聚氧乙烯-山梨醇酐-脂肪酸酯類)，較佳聚氧乙烯山梨醇酐之脂肪酸單酯、聚氧乙烯山梨醇酐之脂肪酸二酯、或聚氧乙烯山梨醇酐之脂肪三酯；例如單-和三-月桂基、棕櫚基、硬脂基和油基酯類，諸如名為“polysorbat”且商業上可以商標名“Tween”獲得之已知類型，包括 20[聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯]、 21[聚氧乙烯(4)山梨醇酐單月桂酸酯]、 40[聚氧乙烯(20)山梨醇酐單棕櫚酸酯]、 60[聚氧乙烯(20)山梨醇酐單硬脂酸酯]、 65[聚氧乙烯(20)山梨醇酐三硬脂酸酯]、 80[聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯]、Tween 81[聚氧乙烯(5)山梨醇酐單油酸酯]、和 85[聚氧乙烯(20)山梨醇酐三油酸酯]；較佳通式(II-b)之聚氧乙烯山梨醇酐的脂肪酸單酯：
其中(w+x+y+z)係在從15至100，較佳16至80，更佳17至60，又更佳地18至40且最佳地19至21之範圍內；和伸烷基為任意含有6至30個碳原子，更佳地8至24個碳原子且最佳地10至16個碳原子之不飽和伸烷基基團；-聚氧乙烯甘油脂肪酸酯類諸如甘油之單-、二-和三酯類和具有分子量在從200至4000克/莫耳範圍內之聚乙二醇類(macrogols)之二-和單酯的混合物，例如，聚乙二醇甘油癸醯基癸酸酯(caprylocaprate)、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油椰油酸酯、聚乙二醇甘油亞麻油酸酯、聚乙二醇-20-甘油單硬脂酸酯、聚乙二醇-6-甘油癸醯基癸酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯；聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯(例如 RH 40)、和聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯(例如 EL)；-聚氧乙烯脂肪酸酯類，該脂肪酸較佳具有從約8至約18個碳原子，例如聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯、12-羥基硬脂酸之聚氧乙烯酯類，諸如已知類型和商業上可得之商標名“Solutol HS 15”；較佳通式(II-c)
CH3CH2-(OCH2CH3)n-O-CO-(CH2)mCH3　(II-c)
其中n為從6至500，較佳7至250，更佳地8至100，又更佳地9至75，仍更佳地10至50，甚至更佳地11至30，最佳地12至25，且特別是13至20之整數；和其中m為從6至28；更佳地6至26，又更佳地8至24，仍更佳地10至22，甚至更佳地12至20，最佳地14至18且特別是16之整數；-聚氧乙烯脂肪醇醚類，例如聚乙二醇鯨蠟基硬脂基醚、聚乙二醇月桂基(laryl)醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇硬脂基醚；-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆類(poloxamers))；-蔗糖之脂肪酸酯類；例如蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖二油酸酯、蔗糖二棕櫚酸酯、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單油酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單肉豆蔻酸酯和蔗糖單月桂酸酯；-聚甘油之脂肪酸酯類，例如聚甘油油酸酯；-阿伐-丁二酸生育酚酯之聚氧乙烯酯類，例如D-阿伐-生育酚基-PEG-1000-丁二酸酯(TPGS)；-聚乙二醇化甘油類，諸如已知類型且商業上可得之商標名“Gelucire 44/14”、“Gelucire 50/13”和“Labrasol”；-天然或氫化蓖麻油與環氧乙烷之反應產物諸如已知且商業上可得之商標名“Cremophor”的各種液體界面活性劑；和-多官能醇類之部分脂肪酸酯類，諸如甘油脂肪酸酯類，例如單-和三-月桂基、棕櫚基、硬脂基和油基酯類，例如甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯，例如單油酸甘油酯40、已知且商業上可得之商標名“Peceol”；甘油二蘿酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油單亞麻油酸酯；乙二醇單硬脂酸酯、乙二醇單棕櫚硬脂酸酯、新戊四醇單硬脂酸酯。
包含在根據本發明之藥學劑型中的此類特佳界面活性劑為具有至少10的親水-親脂平衡(HLB)之非離子界面活性劑，特別是具有至少12的HLB之非離子界面活性劑，更特別是具有14和16範圍的HLB之非離子界面活性劑。此類界面活性劑之例子為上列界面活性劑“ 80”和“HS 15”。
HS-15為聚乙二醇660 12-羥基硬脂酸酯和聚乙二醇的混合物。其在室溫下為白色漿料，在約30℃下變為液體且具有約15之HLB。
80[聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯]在室溫下為液體、具有375-480 mPa‧s之黏度且具有約15之HLB。
在一較佳體系中，界面活性劑的含量以該藥學劑型之總重量為基準計為至少0.001重量%或至少0.005重量%，更佳地至少0.01重量%或至少0.05重量%，又更佳地至少0.1重量%、至少0.2重量%或至少0.3重量%，仍更佳地至少0.4重量%、至少0.5重量%或至少0.6重量%，且特別是至少0.7重量%、至少0.8重量%、至少0.9重量%或至少1.0重量%。
在另一較佳體系中，特別是當藥學劑型包含經包覆之核心時，界面活性劑的含量以該形成核心的組成物之總重量為基準計為至少10重量%，更佳地至少15重量%，又更佳地至少20重量%，仍更佳地至少25重量%且特別是至少30重量%。在一較佳體系中，界面活性劑的含量範圍在以該形成核心的組成物之總重量為基準計較佳從0.1重量%至95重量%，更佳地從1重量%至95重量%，又更佳地從5重量%至90重量%，仍更佳地從10重量%至80重量%，最佳地從20重量%至70重量%，且特別是從30重量%至75重量%。
在另一較佳體系中，特別是當藥學劑型為錠劑時，界面活性劑的含量以該藥學劑型之總重量為基準計範圍在較佳從0.001重量%至95重量%，更佳從0.01重量%至50重量%，又更佳地從0.1重量%至20重量%，仍更佳地從0.15重量%至15重量%，最佳地從0.20重量%至10重量%，且特別是從0.25重量%至5重量%。在一較佳體系中，界面活性劑的含量以該藥學劑型之總重量為基準計為最多25重量%，更佳地最多20重量%，又更佳地最多15重量%，仍更佳地最多10重量%且特別是最多5重量%。在該劑型經塗覆之情形中，指示“重量%”較佳係指界面活性劑之重量/形成核心的組成物(即沒有其塗層之藥學劑型)的總重量。
在一較佳體系中，界面活性劑的含量係在1.00±0.70重量%，更佳地1.00±0.60重量%，又更佳地1.00±0.50重量%，仍更佳地1.00±0.40重量%，甚至更佳地1.00±0.30重量%，最佳地1.00±0.20重量%，且特別是1.00±0.10重量%之範圍內。
根據本發明藥學劑型之較佳體系A1至A20總結在下表中： 其中性質係指組分之化學性質；含量係指以該劑型之總重量為基準計之組分的含量，以重量%表示；Y1表示通式(I)之藥理活性劑或其生理上可接受的鹽；Y2表示通式(I’)之藥理活性劑或其生理上可接受的鹽；Y3表示(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-哌喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺、或(1r,4r)-6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-哌喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺、或其生理上可接受的鹽；Z1表示具有至少10之HLB值的界面活性劑；Z2表示具有至少30之HLB值的陰離子界面活性劑；Z3表示選自由月桂基硫酸鈉(十二基硫酸鈉，例如Texapon® K12)、鯨蠟基硫酸鈉(例如Lanette E®)、鯨蠟基硬脂基硫酸鈉、硬脂基硫酸鈉、二辛基磺酸基丁二酸鈉(多庫酯鈉)、二-[2-乙基己基]-丁二酸酯；和彼等之對應鉀或鈣鹽類所組成群組之陰離子界面活性劑；Z4表示月桂基硫酸鈉。
例如，根據上表，體系A9關於根據本發明之藥學劑型，其包含以該劑型之總重量為基準計量為0.50±0.45重量%之通式(I)藥理活性劑和量為2.75±2.50重量%的具有至少10之HLB值的界面活性劑。
在一特佳體系中，-該藥學劑型包含具有至少10之HLB值的界面活性劑，其量以該藥學劑型之總重量為基準計為至少0.001重量%；且/或-該藥學劑型係用於口服投予；且/或-該藥學劑型包含0.01%至95%之藥理活性劑(A)；且/或-該藥學劑型具有在從0.1毫克至2,000毫克之範圍內的重量；且/或-該藥學劑型包含具有分子量在從1,000克/莫耳至15百萬克/莫耳之範圍內之聚合物；且/或-該藥學劑型為錠劑；且/或-該藥學劑型係用濕式造粒法或直接製錠法製備；且/或-該藥學劑型所含通式(I)藥理活性劑的劑量為從10微克至50微克或從300微克至500微克；且/或-該藥學劑型根據Ph.Eur提供通式(I)之藥理活性劑的活體外立即釋放；且/或-tmax係在從0.5至16小時之範圍內；且/或-該AUC0-t/劑量比例係在從0.5至16.5小時/米3之範圍內；且/或-Cmax/劑量比例係在從0.06至1.69 m-3之範圍內。
在一較佳體系中，根據本發明之藥學劑型為錠劑、咀嚼錠、口香糖、膜衣錠或粉末(任意充入膠囊)，但特佳為錠劑。
在另一較佳體系中，根據本發明之藥學劑型以多粒子的形式存在，較佳以微錠劑、微膠囊、顆粒、小粒或活性物質結晶的形式，特佳以微錠劑、顆粒、或小粒(任意充入膠囊)或壓縮以形成錠劑。
在一較佳體系中，根據本發明之藥學劑型為錠劑，其較佳具有6±3.0微米，更佳地6±2.5微米，甚至更佳地6±2.0微米，又更佳地6±1.5微米，最佳地6±1.0微米，且特別是6±0.5微米之直徑。
根據本發明之藥學劑型可包含熟習該項技術者已知的藥學賦形劑，包括習知防黏劑、黏合劑、崩解劑、填料、稀釋劑、助流劑、潤滑劑和防腐劑。
可包含在藥學劑型中之適當防黏劑為硬脂酸鎂。在一較佳體系中，該防黏劑的含量係在從0.001至5.0重量%之範圍內。
在一較佳體系中，根據本發明之藥學劑型另外包含黏合劑。適當黏合劑包括但不限制於明膠、纖維素、改質纖維素諸如微晶纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉、蔗糖和聚乙二醇；特佳為聚乙烯吡咯啶酮且/或微晶纖維素。在一較佳體系中，防黏劑的含量係在從0.001至30重量%，更佳地0.1至25重量%之範圍內。
在一較佳體系中，根據本發明之藥學劑型另外包含填料且/或稀釋劑，較佳選自由但不限制於纖維素、二磷酸鈣、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇和碳酸鈣所組成之群組；特佳為由微晶纖維素和乳糖。在一較佳體系中，填料且/或稀釋劑的含量係在從0.001至90重量%，更佳地0.1至80重量%，最佳地10至75重量%之範圍內。
在一較佳體系中，根據本發明之藥學劑型另外包含潤滑劑諸如硬脂酸鎂、硬脂酸和硬酯。在一較佳體系中，潤滑劑的含量係在從0.001至5.0重量%之範圍內。
在一較佳體系中，根據本發明之藥學劑型另外包含崩解劑諸如交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose sodium))、交聯聚乙烯吡咯啶酮和澱粉乙醇酸鈉。在一較佳體系中，該崩解劑的含量係在從0.001至5.0重量%之範圍內。
該藥學劑型可另外包含至少一種防腐劑。適當防腐劑包括但不限制於抗氧化劑，諸如維生素A、維生素E、維生素C、棕櫚酸視黃酯和硒；半胱胺酸、甲硫胺酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯。
在一較佳體系中，藥學劑型另外包含塗層，特別是以聚合物為底質之塗層，更特別是以聚乙烯醇為底質之塗層諸如該等商業上可以商標名“Opadry”獲得者。
較佳地，該塗層使藥學劑型防止水份，但溶解在胃液中。更佳地，該經塗布之劑型具有在胃液中小於5分鐘，更佳地最多4.5分鐘，又更佳地最多4分鐘，仍更佳地最多3.5分鐘，甚至更佳地最多3分鐘，最佳地最多2.5分鐘且特別是最多2分鐘之崩解時間。
為了製造根據本發明之藥學劑型，各種固體輔助物質和通式(I)之藥理活性劑較佳用濕式、乾式或熔化造粒法均質化、加工以形成顆粒、並壓縮以形成錠劑。或者，彼等藉由將輔助物質和通式(I)之藥理活性劑直接製錠而製造。
在一較佳體系中，藥學劑型係用濕式造粒法從包含通式(I)藥理活性劑之造粒流體，特別是從包含該藥理活性劑和界面活性劑之水性造粒流體製備。較佳地，然後將所產生之造粒流體頂噴或底噴於包含至少一種輔助物質之固體調配物上以產生可壓縮顆粒，其可任意與另外的輔助物質混合。
本發明另一方面係有關用於治療疼痛的如上所述之本發明藥學劑型。
本發明另一方面係有關一種治療疼痛之方法，其含有將根據本發明之藥學劑型以每日兩次、每日一次或較低頻率較佳口服投予至需要該治療之對象。
較佳地，該疼痛係選自急性、內臟性、神經病性或慢性疼痛。
實例 預示例：
根據本發明之藥學劑型的預示例係提供於下表1中。彼等之組成是為了示範且應了解該等組分、其量和獲得劑型之步驟可改變。
例如，下列實例之組分可分成粒內和粒外組分以及由其形成造粒溶液之組分，以便藉由根據本發明實例1之流體床造粒處理劑型；或彼等可以替代方法處理，諸如乾式造粒或直接壓縮。
非預示例：
下列實例進一步說明本發明但不解釋為限制其範圍。
實例1：
藥學劑型係根據以下組成藉由流體床造粒而製造：
PH101和 PH102為具有不同平均粒子大小(50和100微米)之微晶纖維素。純化水用作造粒流體之部分，但在造粒方法期間除去。
一般步驟
關於流體床造粒方法，將所有粒內組分[乳糖一水合物(200M和100M)、 PH101、交聯羧甲基纖維素鈉]稱重和通過710微米篩到5升Pharmatech殼中。然後使用Pharmatech摻合機以25 rpm將材料混合10分鐘。造粒溶液是由將月桂基硫酸鈉溶解在600克純化水中製得。然後將對應溶液用於溶解式(I’)之藥理活性劑(1,1-(3-甲胺基-3-苯基五亞甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氫哌喃並[3,4-b]吲哚(反式))和黏合劑(聚乙烯吡咯啶酮)，以形成藥物懸浮液。使用Diosna minilab機以適當速率將藥物懸浮液頂噴在粒內材料上以產生可壓縮顆粒。然後將可壓縮顆粒加到粒外組分(交聯羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose sodium)、 PH102、硬脂酸鎂)並混合。然後使用6.00毫米NCCP工具之單沖壓Manesty F3壓縮機進行壓縮成錠劑。用以聚乙烯醇為底質之塗料系統 AMB塗布該等錠劑。
關於劑量50微克，在25℃和60% rh儲存之後下以及在40℃和75% RH下儲存之後經歷6個月，分解產物6’-氟-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己-3-烯-1,1’-哌喃並[3,4-b]吲哚之後所測得之含量為<0.1%。
實例2：
進行臨床研究以測定在骨科手術(拇指滑液囊腫切除術(bunionectomy))之後的急性術後疼痛之患者中單一劑量之式(I’b)化合物(200微克、400微克和600微克，以游離鹼的含量為基準計；化合物(I’b)在聚乙二醇400中之半檸檬酸鹽(hemicitrate)口服溶液)的止痛效力和耐受性，相較於嗎啡(60毫克、控制釋放形式)和安慰劑。
為此目的，隨機、安慰劑-控制、雙-盲臨床試驗之平行組研究中包含任一性別之258位患者。治療組有關人口統計變項和基線特性方面為良好平衡且基線疼痛和族群性為輕微不平衡。
手術後，所有患者最初經由膕段以局部術後麻醉治療。由於式(I’b)化合物和嗎啡的不同動力學，於略不同時間使用兩種藥物之一或用安慰劑治療患者：膕段停止之前一小時，將患者隨機化且彼等之部分以單一劑量之式(I’b)化合物(200微克、400微克或600微克)或安慰劑給藥，而其他在膕段停止之後2小時接受嗎啡或安慰劑。
主要效力評估終點是經24小時之絕對疼痛強度。疼痛強度係使用11數字評定量表(NRS)測量。在每個時間點，指示患者評估其有關11數字評定量表之目前疼痛強度。零分代表無疼痛，10分代表最糟的疼痛。患者之缺少預定疼痛評估以最後觀察值結轉估算(LOCF)。所產生之經24小時平均NRS值描繪於圖1中。
使用具有治療之因素及位置和基線疼痛強度評分(使用疼痛強度NPRS評分)之共變數分析(ANCOVA)模式分析不同時間段的疼痛強度差異總和。只列入非缺少基線疼痛強度的對象。2至10小時期間分析之總結列於表3。所產生之p-值總結於表4中。
因此，就主參數而言，觀察到已接受400微克或600微克劑量的化合物(I’b)的群組和安慰劑群組之間的統計上顯著差異，而觀察到已接受200微克的化合物(I’b)群組沒有統計上顯著差異。
表5和6總結五組治療組經歷治療出現的不良反應(TEAE)。
從表5和6變得顯而易知：四組活性治療在這些情況下全部耐受性良好且出現最頻繁的不良反應均符合可從μ-類鴉片受體作用劑所預計者。關於用化合物(I’b)治療之患者組，不良反應的發生率隨劑量增加，並在600微克的劑量，不良反應的發生率可媲美嗎啡組患者。
實例3：
進行臨床研究以測定包含劑量強度為400微克之化合物(I’b)的錠劑調配物之生物可用率，相較於化合物(I’b)在聚乙二醇400調配物中之半檸檬酸(hemicitrate)口服溶液(400微克、400微克/毫升口服溶液)單一口服投予之後。在一項隨機，開放標籤、3-交叉，單中心的臨床試驗中包括24位健康白人男性對象。主藥物動力學參數為AUC0-t、AUC0-72h和Cmax。
結果總結於表7至9中。
因此，400微克錠劑和400微克/毫升口服溶液之相對生物可用率根據AUC0-72h為108%，與在用於評估生物等效性之80%至125%範圍內之90%-Cl。
400微克錠劑和400微克/毫升口服溶液之相對生物可用率根據Cmax也為108%，與在用於評估生物等效性之80%至125%範圍內之90%-Cl。
400微克之化合物(I’b)的單一口服劑量投予安全且耐受性良好而與醫師的處方無關。無嚴重不良反應發生。
圖1顯示在骨科手術(拇指滑液囊腫切除術(bunionectomy))之後的急性術後疼痛之患者中投予不同單一劑量之式(I’b)化合物(200、400、600微克)後經24小時期間所測定之平均數字評定量表(NRS)值，相較於嗎啡和安慰劑。

Claims (12)

  1. 一種如通式(I)之藥理活性劑或其生理上可接受之鹽的用途， 其中R為-H或-CH3，係用於製造一種用於治療疼痛之含有HLB值為至少10之界面活性劑的錠劑，其中該錠劑是以每日兩次、每日一次或較低頻率投予。
  2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該錠劑根據歐洲藥典(Ph.Eur.)提供通式(I)之藥理活性劑的活體外立即釋放。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中該錠劑另外含有一或多種選自由防黏劑、黏合劑、崩解劑、填料、稀釋劑、助流劑、潤滑劑和防腐劑所組成群組之藥學賦形劑。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中-該界面活性劑之含量以該錠劑之總重量為基準計為至少0.001重量%。
  5. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中該錠劑 係從含有通式(I)藥理活性劑和該界面活性劑的水性造粒流體藉濕式造粒法製備。
  6. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中該界面活性劑係選自由聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯山梨醇酐之部分脂肪酸酯類、和硫酸酯類所組成之群組。
  7. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中通式(I)之藥理活性劑具有通式(I’)之立體化學， 其中R係如申請專利範圍第1項中所定義者。
  8. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中該通式(I)之藥理活性劑為(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-哌喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺、(1r,4r)-6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-哌喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺、或其生理上可接受的鹽。
  9. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中該錠劑在活體外條件下在900毫升人工胃液中於pH 1.2下30分鐘之後釋出至少80重量%的通式(I)藥理活性劑，該釋出量是以最初包含在該錠劑中的通式(I)藥理活性劑的總量為基準計。
  10. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中該錠 劑所含通式(I)藥理活性劑的劑量為從10微克至50微克或從300微克至500微克。
  11. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中-藥物動力學參數tmax係在從0.5至16小時之範圍內；且/或-藥物動力學參數AUC0-t/劑量的比例係在從0.3至20小時/米3之範圍內；且/或-藥物動力學參數Cmax/劑量的比例係在從0.04至2.00米-3之範圍內。
  12. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中該疼痛係選自急性、內臟性、神經病性或慢性之疼痛。
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