JP2013532699A - 6’−フルオロ−(N−メチル−又はN,N−ジメチル−)−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを含む医薬剤形 - Google Patents
6’−フルオロ−(N−メチル−又はN,N−ジメチル−)−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを含む医薬剤形 Download PDFInfo
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Abstract
Description
従来型の鎮痛薬は、即時放出する製剤、又は持続的に放出する製剤として一般的に入手可能である。
−非イオン性界面活性剤(例えば、Cremophor(登録商標)EL、Cremophor(登録商標)RH40、Cremophor(登録商標)RH60、d−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート、ポリソルベート20、ポリソルベート80、Solutol(登録商標)HS15、ソルビタンモノオレエート、ポロキサマー407、Labrafil(登録商標)M−1944CS、Labrafil(登録商標)M−2125CS、Labrasol(登録商標)、Gelucire(登録商標)44/14、Softigen(登録商標)767、及びPEG300、400、又は1750のモノ−及びジ−脂肪酸エステル);及び/又は、
−陰イオン界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム(ドデシル硫酸ナトリウム、例えばTexapon(登録商標)K12)、セチル硫酸ナトリウム(例えば、Lanette E(登録商標))、セチルステアリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム(ドクサートナトリウム);及び/又は、
−水不溶性脂質(例えば、ひまし油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ハッカ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、水添植物油、水添ダイズ油、及びココナッツ油及びパーム核油の中鎖トリグリセリド);及び/又は、
−有機性の液体/半固体(例えば、みつろう、d−α−トコフェロール、オレイン酸、中鎖モノ−及びジグリセリド);及び/又は、
−シクロデキストリン(例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン);及び/又は、
−リン脂質(例えば、水添ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、L−α−ジミリストイルホスファチジルコリン、及びL−α−ジミリストイルホスファチジルグリセロール)
を含有する。
CnH2n+1O−SO3 −M+(II−a)
を有し、
式中、nは8〜30、好ましくは10〜24、より好ましくは12〜18の整数であり、またMはLi+、Na+、K+、NH4+、1/2Mg2+、及び1/2Ca2+より選択される。
−直鎖状であっても、また分岐状であってもよい脂肪アルコール、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、2−オクチルドデカン−1−オール、及び2−ヘキシルデカン−1−オール等;
−ステロール、例えばコレステロール等;
−ソルビタンの部分的な脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、及びソルビタントリオレエート等;
−ポリオキシエチレンソルビタンの部分的な脂肪酸エステル(ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル)、好ましくはポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸モノエステル、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸ジエステル、又はポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸トリエステル;例えば、モノ−及びトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル、及びオレイルエステル、例えば「polysorbat」の名称で公知であり、Tween(登録商標)20[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート]、Tween(登録商標)21[ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレート]、Tween(登録商標)40[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート]、Tween(登録商標)60[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート]、Tween(登録商標)65[ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリステアレート]、Tween(登録商標)80[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート]、Tween81[ポリオキシエチレン(5)ソルビタンモノオレエート]、及びTween(登録商標)85[ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレエート]を含む商標名「Tween」として市販されているタイプ等;好ましくは、一般式(II−b)によるポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸モノエステル
−ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、例えばグリセロールのモノ−、ジ−、及びトリエステル、及び200〜4000g/molの範囲内の分子量を有するマクロゴールのジ−及びモノエステルからなる混合物等、例えばマクロゴールグリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールラウレート、マクロゴールグリセロールオココエート、マクロゴールグリセロールリノレート、マクロゴール−20−グリセロールモノステアレート、マクロゴール−6−グリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールオレエート;マクロゴールグリセロールステアレート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート(例えば、Cremophor(登録商標)RH40)、及びマクロゴールグリセロールリジノレート(例えば、Cremophor(登録商標)EL);
−ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、好ましくは約8〜約18個の炭素原子を有する脂肪酸、例えばマクロゴールオレエート、マクロゴールステアレート、マクロゴール−15−ヒドロキシステアレート、商標名「Solutol HS15」として公知のタイプであり、市販されているような12−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル等;好ましくは一般式(II−c)による:
CH3CH2−(OCH2CH3)n−O−CO−(CH2)mCH3(II−c)
式中、nは6〜500、好ましくは7〜250、より好ましくは8〜100、なおもより好ましくは9〜75、いっそうより好ましくは10〜50、なおいっそうより好ましくは11〜30、最も好ましくは12〜25、及びとりわけ13〜20の整数であり、またmは、6〜28、より好ましくは6〜26、なおもより好ましくは8〜24、いっそうより好ましくは10〜22、なおいっそうより好ましくは12〜20、最も好ましくは14〜18、及びとりわけ16の整数である;
−ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、例えばマクロゴールセチルステアリルエーテル、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアリルエーテル;
−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー(ポロキサマー);
−サッカロースの脂肪酸エステル、例えばサッカロースジステアレート、サッカロースジオレエート、サッカロースジパルミテート、サッカロースモノステアレート、サッカロースモノオレエート、サッカロースモノパルミテート、サッカロースモノミリステート、及びサッカロースモノラウレート;
−ポリグリセロールの脂肪酸エステル、例えばポリグリセロールオレエート;
−α−トコフェニルコハク酸のポリオキシエチレンエステル、例えばD−α−トコフェニル−PEG−1000−スクシネート(TPGS);
−例えば商標名「Gelucire44/14」、「Gelucire50/13」、及び「Labrasol」として公知のタイプであり、市販されているようなポリグリコール化グリセリド;
−天然又は水添ひまし油とエチレンオキシドとの反応生成物、例えば商標名「Cremophor」として公知であり市販されている様々な液体界面活性剤等;及び
−グリセロール脂肪酸エステル等の多官能性アルコールの部分的な脂肪酸エステル、例えばモノ−及びトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル、及びオレイルエステル、例えばグリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレエート、例えば商標名「Peceol」として公知であり、市販されているグリセリルモノオレエート40;グリセロールジベヘネート、グリセロールジステアレート、グリセロールモノリノレート;エチレングリコールモノステアレート、エチレングリコールモノパルミトステアレート、ペンタエリトリトールモノステアレート。
(i)ヒドロキシル基を任意選択的に有する、飽和又は不飽和のC12〜C18−脂肪酸をポリエチレングリコール及び任意選択的にグリセロールと共にエステル化する、但しポリエチレングリコールは、好ましくは10〜40エチレンオキシド単位(−CH2CH2O−)を含む;及び/又は
(ii)ポリエチレングリコール部分がエーテル結合を介してC12〜C18−脂肪酸のヒドロキシル基と連結するように、ヒドロキシル基を有する飽和又は不飽和のC12〜C18−脂肪酸のトリグリセリドをエチレンオキシドとエーテル化させる、但しポリエチレングリコール部分は、好ましくは30〜50個のエチレンオキシド単位(−CH2CH2O−)を含む。
−飽和C8〜C14脂肪酸、例えばミリスチン酸;
−不飽和C8〜C18脂肪酸及びそのエステル、例えばオレイン酸及びエチルオレエート等;
−飽和及び不飽和C8〜C18脂肪酸の混合物、例えばダイズ油及びピーナッツ油等;及び
−脂肪酸、好ましくはC6〜C12脂肪酸、より好ましくはC6〜C10脂肪酸のトリグリセリド、例えばカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド混合物、最も好ましくは、例えば商標名「Captex355」及び「Miglyol812」として公知及び市販されている、Ph.Eur.又はUSPによる中鎖トリグリセリド、;及び
−プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールモノカプリレート(商標名「Capryol90」として公知であり及び市販されている);
からなる群より選択されるが、Ph.Eur.又はUSPによる中鎖トリグリセリド、例えば前記カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド混合物等が特に好ましい。
性質とは、成分の化学的性質を意味し;
含有量とは、コアの全重量を基準として、重量%で表示した成分含有量を意味し;
W1は、一般式(I)による薬理学的に活性な物質、又はその生理学的に許容可能な塩を意味し;
W2は、一般式(I’)による薬理学的に活性な物質又はその生理学的に許容可能な塩を意味し;
W3は、(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン、又は(1r,4r)−6’−フルオロ−N−メチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン、又はその生理学的に許容可能な塩を意味し;
X1は、HLB値が少なくとも10である界面活性剤を意味し;
X2は、HLB値が14〜16である非イオン性界面活性剤を意味し;
X3は、ポリグリコール化グリセリドを意味し;
X4は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを意味し、ここで、脂肪酸は、好ましくは約8〜約18個の炭素原子を有し;
Y1は、C6〜C18脂肪酸のモノ−、ジ−、又はトリエステルを意味し;
Y2は、C6〜C12脂肪酸のトリグリセリド(中鎖トリグリセリド)を意味し;
Y3は、プロピレングリコール脂肪酸エステルを意味し;
Y4は、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド混合物であり;
Z1は、親水性溶媒を意味し、
Z2は、有機モノアルコール、ジアルコール、又はトリアルコールより選択される親水性溶媒を意味し;
Z3は、HLB値が10未満の界面活性剤を意味し、
Z4は、エタノールを意味する。
−医薬剤形は、HLB値が少なくとも10である界面活性剤を医薬剤形の全重量を基準として少なくとも0.001重量%の量で含有し;及び/又は
−医薬剤形は、0.01%〜95%の薬理学的に活性な物質(A)を含有し;及び/又は
−医薬剤形は、0.1mg〜2,000mgの範囲内の重量を有し;及び/又は
−医薬剤形は、分子量が1,000g/mol〜1500万g/molの範囲内のポリマーを含有し;及び/又は
−医薬剤形は、経口投与用であり;及び/又は
−医薬剤形は、10μg〜50μg、又は300μg〜500μgの用量で、一般式(I)による薬理学的に活性な物質を含有し;及び/又は
−医薬剤形は、Ph.Eur.に基づき、一般式(I)による薬理学的に活性な物質をin vitroで即時放出し;及び/又は
−医薬剤形では、一般式(I)による活性な薬剤が分子的に分散されており;及び/又は
−医薬剤形は、自己乳化調製物又は自己マイクロ乳化調製物を含有し;及び/又は
−医薬剤形は、固体材料により被包された液体コアを備え、同液体コア中では、一般式(I)による薬理学的に活性な物質が分散されおり;及び/又は
−医薬剤形では、前記液体コアが油をさらに含有し;及び/又は
−前記油の含有量が、液体コアの全重量を基準として少なくとも5重量%であり;及び/又は
−医薬剤形はコーティングを含有し、同コーティングは好ましくは胃液に可溶性であり;及び/又は
−tmaxが、0.5〜16時間の範囲内であり;及び/又は
−AUC0−t/用量の比が、0.5〜16.5時間/m3の範囲内であり;及び/又は
−Cmax/用量の比が、0.06〜1.69m−3の範囲内である。
油、界面活性剤、及び親水性溶媒の適する組み合わせを見出すために、式(I’b)による薬理学的に活性な物質の飽和濃度を、下記のように様々な油中で最初に求めた:
しかるべき量を各媒体5g中に懸濁して、前記薬理学的に活性な物質の飽和溶液を作製した。焼結ガラスフィルター(0.45μm及び0.22μm)を通して濾過することにより、未溶解物質の痕跡を漏れなく除去した後、残りの溶液を減圧濃縮した。溶媒の明らかな痕跡すべてが除去されるまで減圧を維持し、次にフラスコを高減圧条件下、オーバーナイトで保管した。残りの化合物の重量を求め、各油における(I’b)の飽和濃度を計算した。
例1aによれば、化合物(I’b)の飽和濃度は、1つの油(オレイン酸、カプリル酸、又はカプリン酸)と1つの界面活性剤(labrasol、tween60、solutol HS15、及びgelucire50/13)の2成分製剤中で求めた。これら2成分製剤は室温で固体なので、これらの溶解度試験は50℃で実施した。これら2成分製剤が、十分量の(I’b)を含有する場合には、これらは室温でも液体である。2成分製剤の飽和溶液もまた液体である。
Solutol(登録商標)HS15 60%(w/w)
Miglyol812 20%(w/w)
エタノール(無水)20%(w/w)
前記製剤における(I’b)の飽和濃度を、1.3mg/gとして求めた。
例1bによる油/界面活性剤混合物の相挙動を水性媒体存在下で求めた。
様々な油及び界面活性剤中の化合物(I’b)の安定性を、ストレス(上昇した温度)下で求めた:
この試験では、前記化合物50mgを各媒体50gに溶解し、上昇した温度に6週間晒した。化合物(I’b)500mgを用いて同じ試験を実施した。この期間経過後、対応する脱メチル化誘導体(I’a)及び/又は対応するシス/トランス異性化誘導体を主要な分解生成物として同定した。
次に、化合物(I’b)をそれぞれ含む、Solutol HS15/Capryol混合物、及びGelucire44/14/Capryol混合物の(マイクロ)乳化能力及び性能を求めた。
製剤を下記組成物より製剤化した:
Solutol(登録商標)HS15 60%(w/w)
Miglyol812 20%(w/w)
エタノール(無水) 20%(w/w)
しかるべき量の化合物(I’a)を前記製剤に添加して、3つの異なる濃度の溶液を調製した:
下記のSMEDDS(自己マイクロ乳化薬物送達システム)製剤を調製した:
Solutol(登録商標)HS15 60%(w/w)
Miglyol812 20%(w/w)
エタノール(無水) 20%(w/w)
SMEDDS製剤及びしかるべき量の化合物(1’b)から溶液を調製し、次にこれをハードゼラチンカプセルに収納した。下記組成により、2用量のカプセルを調製した(50μg及び400μg):
モルヒネ(60mg、制御放出形態)及びプラセボの場合と比較して、式(I’b)による化合物(遊離塩基の含有量を基準として200μg、400μg、及び600μg;マクロゴール400中の化合物(I’b)のヘミクエン酸経口溶液)を単回投与したときの鎮痛効果及び忍容性を確認するために、整形手術(バニオン切除術)後の急性術後疼痛を有する患者を対象に臨床試験を実施した。
経口単回投与後に、化合物(I’b)を400μgの用量強度で含む液体充填型カプセル製剤の生物学的利用能を、マクロゴール400製剤中の化合物(I’b)のヘミクエン酸経口溶液(400μg、400μg/mL経口溶液)と比較して求めるために、臨床試験を実施した。ランダム化、非盲検、3方式交差、単一施設治験において、白人健常男性被験者24例を対象とした。主要な薬物動態パラメータは、AUC0−t、UC0−72h、及びCmaxであった。
本発明による医薬剤形の理論的な例を以下に示す。その組成は代表的であるように意図されており、成分、その量、及び剤形を得る手順は変化し得ると理解すべきである。
Claims (14)
- Ph.Eur.に従って、前記一般式(I)で表される薬理学的に活性な物質をin vitroで即時放出する、請求項1に記載の医薬剤形。
- 前記一般式(I)で表される薬理学的に活性な物質が、分子的に分散されている、請求項1又は2に記載の医薬剤形。
- 固体材料により被包された液体コアを備え、前記一般式(I)による薬理学的に活性な物質が前記液体コア中に分散されている、請求項1〜3のいずれか一つに記載の医薬剤形。
- 水性媒体存在下で平均液滴サイズが10マイクロメートル以下である(マイクロ)エマルジョンをもたらす自己乳化調製物を含有する、請求項1〜4のいずれか一つに記載の医薬剤形。
- 界面活性剤をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一つに記載の医薬剤形。
- 前記界面活性剤が、少なくとも10のHLB値を有し、及び/又は
前記界面活性剤の含有量が、前記医薬剤形の全重量を基準として少なくとも0.001重量%である、
請求項6に記載の医薬剤形。 - 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンの部分的な脂肪酸エステル及び硫酸エステルからなる群より選択される、請求項6又は7に記載の医薬剤形。
- 前記一般式(I)で表される薬理学的に活性な物質が、(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン、(1r,4r)−6’−フルオロ−N−メチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン、又はその生理学的に許容可能な塩である、請求項1〜9のいずれか一つに記載の医薬剤形。
- pH1.2の人工的な胃液900mL中のin vitro条件下で30分後に、剤形に当初含有されていた一般式(I)で表される薬理学的に活性な物質の全量を基準として、少なくとも80重量%の一般式(I)による薬理学的に活性な物質を放出する、請求項1〜10のいずれか一つに記載の医薬剤形。
- 10μg〜50μg又は300μg〜500μgの用量で、前記一般式(I)で表される薬理学的に活性な物質を含有する、請求項1〜11のいずれか一つに記載の医薬剤形。
- 薬物動態パラメータtmaxが、0.5〜16時間の範囲内であり、及び/又は
薬物動態パラメータAUC0−t/用量の比が、0.3〜20時間/m3の範囲内であり、及び/又は
薬物動態パラメータCmax/用量の比が、0.04〜2.00m−3の範囲内である、
請求項1〜12のいずれか一つに記載の医薬剤形。 - 前記疼痛が、急性、内臓性、神経因性又は慢性の疼痛から選択される、請求項1に記載の医薬剤形。
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