TWI499589B - 作為舒緩激肽b1拮抗劑之化合物 - Google Patents
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Description
本發明係關於3-側氧基-嗒嗪化合物及其作為B1-受體拮抗劑之用途、含有該等化合物之醫藥組合物及使用其預防或治療急性疼痛、內臟疼痛、神經病變性疼痛、發炎性疼痛及疼痛受體介導之疼痛、腫瘤疼痛及頭痛之方法。
具有B1-拮抗活性之化合物業已闡述於國際專利申請案PCT/EP2010/052232或其所基於之優先權申請案中。
本發明之一個目的係提供尤其適宜作為醫藥活性物質之新化合物,其可用於治療至少部分藉由B1受體介導之疾病。
該等新化合物之基本結構特徵係6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-4-甲酸醯胺基團,其與6-羥基-嗒嗪-4-甲酸醯胺基團呈互變異構體平衡存在:
與先前技術之化合物相比,新物質之特徵在於其表現強B1-受體阻斷活性且同時具有經改良代謝穩定性。
在上文通式I中,在一個實施例1中R1
表示基團,R2
表示H或CH3
,R3
及R4
連同其所結合之碳原子一起表示C3-6
-伸環烷基,其中-CH2
單元可由氧原子置換,R5
表示H或CH3
,R6
表示H、F、Cl或甲基,R7
表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4
-烷基、CF3
、CHF2
,R8
表示H,R9
表示F、Cl、Br、C1-4
-烷基、-O-C1-4
-烷基、-S-C1-4
-烷基,R10
表示H,R11
表示F、Cl、Br、-CN、C1-4
-烷基、CF3
、CHF2
,且X 表示CH或N,其對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽,尤其其與有機或無機酸或鹼之生理上可接受之鹽。
本發明之實施例2包含通式I化合物,其中n、R1
、R3
、R4
、R5
、R6
、R7
、R8
、R9
、R10
、R11
及X係如上文實施例1中所定義且R2
表示H,其對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽,尤其其與有機或無機酸或鹼之生理上可接受之鹽。
舉例而言,可提及以下化合物作為上文通式I之最佳化合物:
其對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽,尤其其與有機或無機酸或鹼之生理上可接受之鹽。
除非另有說明,否則所有取代基皆彼此獨立。舉例而言,若在一個基團中存在複數個C1-4
-烷基作為取代基,則在三個取代基C1-4
-烷基之情形下,一個可代表甲基,一個代表正丙基且一個代表第三丁基。
在本申請案之範圍內,在可能取代基之定義中,該等取代基亦可以結構式之形式表示。若存在,則在取代基之結構式中之星號(*)應理解為至分子其餘部分之連接點。
本發明之標的物亦包括一個或多個氫原子(例如,1個、2個、3個、4個或5個氫原子)被氘置換之本發明化合物,包括其鹽。
術語「C1-4
-烷基」(包括彼等為其他基團之部分者)意指具有1至4個碳原子之烷基。實例包括:甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。上述基團亦可視情況使用縮寫Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-BU、i-BU、t-BU等。除非另有說明,否則定義丙基及丁基包括所討論基團之所有可能的同分異構體形式。因此,舉例而言,丙基包括正丙基及異丙基,丁基包括異丁基、第二丁基及第三丁基。
此外,先前所述定義亦包括每一亞甲基可由最多兩個氟原子取代且每一甲基可由最多三個氟原子取代之彼等基團。
術語「C3-6
-環烷基」(包括彼等為其他基團之部分者)意指具有3至6個碳原子之環烷基。實例包括:環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
若其含有適宜鹼性官能團,例如胺基,則尤其針對醫藥用途,可將通式I化合物轉化為其與有機或無機酸之生理上可接受之鹽。出於此目的,無機酸之實例包括氫溴酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸,同時可使用之有機酸包括蘋果酸、琥珀酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、扁桃酸、乳酸、酒石酸或檸檬酸。
另外,若通式I化合物含有適宜羧酸官能團,則可將其轉化為其與有機或無機鹼之生理上可接受之鹽,尤其針對醫藥用途。無機鹼之實例包括鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)或碳酸鹽、氨、氫氧化鋅或氫氧化銨;有機胺之實例包括二乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺或二環己胺。
本發明化合物可呈外消旋異構體形式存在,前提為其僅具有一個對掌性元素,但亦可呈純對映異構體形式獲得,即,呈(R)或(S)形式。
然而,本申請案亦包括對映體之個別非對映異構體對或其混合物(其係在通式I化合物中存在一個以上之對掌性元素時獲得)、以及構成上述外消旋異構體之個別光學活性對映異構體。
具有碳雙鍵之化合物可呈E與Z形式二者存在。
若化合物係呈不同互變異構體形式存在,則所製備化合物並不限於一種互變異構體形式,而是包括所有互變異構體形式。此點亦尤其適用於含氮雜芳基:
根據本發明,通式I化合物係藉由本身已知之方法(例如藉由以下方法)獲得:
(A) 醯胺偶合:
可藉由習用醯胺形成方法來實施所示通式II之羧酸(其中所有基團皆如上文所定義)與通式III之胺(其中所有基團皆如上文所定義)之連接,以形成通式I之羧酸醯胺,其中所有基團皆如上文所定義。
較佳使用肽化學已知之方法(例如,參見Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie,第15/2卷)實施偶合,例如使用碳化二亞胺(例如二環己基碳化二亞胺(DCC)、二異丙基碳化二亞胺(DIC)或乙基-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺)、O-(1H-苯并***-1-基)-N,N-N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)或四氟硼酸鹽(TBTU)或1H-苯并***-1-基-氧基-叁-(二甲基胺基)-鏻六氟磷酸鹽(BOP)。藉由添加1-羥基苯并***(HOBt)或3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三嗪(HOObt)可提高反應速度。通常利用等莫耳量偶合組份以及偶合試劑在諸如二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)或混合物等溶劑中實施偶合。若需要,則另外使用諸如二異丙基乙基胺(DIPEA,Hnig鹼)等輔助鹼。
B) 醯胺偶合:
製備通式I化合物之替代方法在於將通式V之羧酸(其中所有基團皆如上文所定義)與通式IV之胺(其中所有基團皆如上文所定義)連接。
通式V化合物可自市面獲得或可藉由文獻已知之方法製備。
亦可將通式V之羧酸轉化為羧醯氯且隨後使其與通式IV之胺反應。羧醯氯係藉由自文獻已知之方法合成(例如,參見Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie,第E5/1卷)。
(C) 腈基團之還原:
將通式VI之腈還原為通式III之胺(其中胺氮處之基團R2
表示氫且所有其他基團皆如上文所定義)可在標準催化氫化條件下利用觸媒(例如拉尼鎳(Raney nickel))在(例如)諸如含氨的甲醇或乙醇等溶劑中實施,或利用還原劑(例如氫化鋰鋁或硼氫化鈉)在諸如四氫呋喃等溶劑中視情況在路易斯酸(Lewis acid)(例如氯化銨)存在下實施。
通式III化合物(其中胺氮處之基團R2
不表示氫,而是例如烷基)亦可自通式VI化合物製備。因此,舉例而言,通式VI之腈與烷基格氏試劑(Grignard reagent)之反應產生可藉由還原胺化轉化為通式III化合物之酮。還原胺化係使用已知方法,例如利用還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉),方便地在諸如視情況藉由添加乙酸取代之四氫呋喃或二氯甲烷等溶劑中實施。
另一選擇為,亦可將獲得之酮轉化為肟。肟之隨後還原然後產生通式III化合物。
(D) 親核芳香族取代或過渡金屬催化之偶合:
通式VIII之苯胺(其中所有基團皆如上文所定義)與通式VII之腈(其中X、R6
及n係如上文所定義,且Hal表示氟、氯或溴原子)之反應係使用已知方法,例如在諸如四氫呋喃、二甲基甲醯胺或二甲基亞碸等溶劑中且方便地在諸如三乙胺、氫氧化鈉溶液或碳酸鉀等鹼存在下在20℃至160℃之溫度下實施。若通式VIII之苯胺為液體,則亦可在無溶劑及額外鹼下實施該反應。
製備通式VI化合物之替代方法係鈀催化之通式VII之腈(其中Hal表示溴或氯)與通式VIII之苯胺之反應。此反應(亦稱為Buchwald-Hartwig反應)之反應條件可自文獻獲知。
結合食蟹猴BK1-受體之方法說明
在「HAM'S F-12培養基」中培育表現食蟹猴BK1-受體之CHO細胞。自鋪滿培養物去除該培養基,用PBS緩衝液洗滌該等細胞,使用依地酸(Versene)將其刮除或剝離並藉由離心分離。然後在懸浮液中均質化該等細胞,將勻漿物離心並再懸浮。在確定蛋白質含量後,在環境溫度下將200 μl勻漿物(50 μg至250 μg蛋白質/分析)與0.5 nM至5.0 nM微血管增滲素(kallidine)(DesArg10,Leu9),[3,4-Prolyl-3,43H(N)]及濃度增加之測試物質一起培育60-180分鐘,總體積為250 μl。藉由藉助已用聚乙烯亞胺(0.3%)預處理之GF/B玻璃纖維濾器快速過濾來終止培育。利用TopCount NXT量測與蛋白質結合之放射性。在1.0 μM微血管增滲素(DesArg10)存在下結合之放射性定義為非特異性結合。可使用電腦輔助非線性曲線擬合分析濃度結合曲線以確定測試物質之相應Ki
值。
食蟹猴BK1-受體結合分析測試結果:
新化合物之基本結構特徵係6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-4-甲酸醯胺基團,其含於所有本發明化合物中且與6-羥基-嗒嗪-4-甲酸醯胺基團呈互變異構體平衡:
與先前技術之化合物相比,新物質之特徵在於其表現極強B1-受體阻斷活性且同時具有更佳代謝穩定性。代謝穩定性可藉由確定在人類肝細胞中之分解並使用分解速率計算清除率來量測,該清除率進而表示為人類肝血流之百分比(% Qh)。據推測,具有高代謝清除率(例如>70% Qh)之物質在人體中所表現活性之持續時間將較代謝更穩定且因此具有更低清除率(例如<30% Qh)之物質為短。因此,為達成長活性持續時間,若活性物質具有高代謝穩定性(低清除率),則極為有利。令人驚奇地,新物質在人類肝細胞中表現低清除率,如自下表所知:
確定在人類肝細胞中之代謝清除率之方法說明
測試物質之代謝降解係在肝細胞懸浮液中測定。在含有5%人類血清之適宜培養基(例如杜貝克氏改良鷹氏培養基(Dulbecco's modified eagle medium),DMEM)中培育經冷藏保存之初代人類肝細胞。在培育箱(37℃,10%二氧化碳)中預培育30分鐘後,將5μL測試化合物(80 μM,自2 mM儲液於二甲基亞碸中製備且利用培養基以1:25稀釋)添加至395 μL肝細胞懸浮液中(細胞密度在0.25-1百萬個細胞/mL之範圍內,通常為1百萬個細胞/mL;測試化合物之最終濃度為1 μM)。將該等細胞在具有軌道攪拌器之培育箱中培育6小時。在每一情形下於0 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h及6 h時刻去除25 μL培養基。將所去除培養基與過量乙腈混合並離心5分鐘。去除上清液,在氮下將其蒸發至乾燥並吸收於25%甲醇與0.1%甲酸之混合物中。藉由使液相層析與電噴射質譜偶合來確定測試物質在培養基中之濃度之降低。使用測試物質在培養基中之濃度之降低的線性相進行計算。固有清除率計算如下:固有清除率(CL_INTRINSIC)=劑量/AUC=(C0/CD)/(AUD+clast/k)×1000/60。C0:培育中之初始濃度[μM],CD:活細胞之細胞密度[10e6細胞/mL],AUD:曲線下面積[μM×h],clast:最後數據點之濃度[μM],k:測試物質之降低之回歸線之增加[h-1]。現將所計算固有活體外清除率轉化為固有活體內清除率:
固有活體內清除率(CL_INTRINSIC_INVIVO)[ml/min/kg]=(固有清除率(CL_INTRINSIC)[μL/min/10e6細胞]×肝細胞度(hepatocellularity)[10e6細胞/g肝]x肝因子[g/kg體重])/1000
且使用充分攪拌模型來計算估計人類清除率:
清除率[ml/min/kg]=固有活體內清除率[ml/min/kg]x肝血流[ml/min/kg]/(固有活體內清除率[ml/min/kg]+肝血流[ml/min/kg])。
使用以下參數來計算:肝細胞度,人類:120x10e6細胞/g肝;肝因子,人類:25.7 g肝/kg體重;肝血流,人類:21 ml/(min x kg)。
鑒於其藥理性質,新穎化合物及其生理上可接受之鹽適於治療至少在一定程度上由刺激舒緩激肽-B1受體所造成之疾病及疾病症狀,或其中拮抗舒緩激肽-B1受體可引起症狀改善。
在又一態樣中,本發明涵蓋本發明之上述通式I化合物用作藥劑。
鑒於其藥理效應,該等物質適於治療
(a) 急性疼痛,如,例如牙痛、手術期間及手術後疼痛、創傷性疼痛、肌肉疼痛、由灼傷、曬傷、三叉神經痛造成之疼痛、由絞痛、以及胃腸道或子宮痙攣造成之疼痛;
(b) 內臟疼痛,如,例如慢性骨盆疼痛、婦科疼痛、月經前及月經期疼痛、由胰腺炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎絞痛、膽囊炎、***炎、心絞痛造成之疼痛、由刺激性腸、非潰瘍性消化不良及胃炎、***炎造成之疼痛、非心臟性胸痛及由心肌缺血及心肌梗塞造成之疼痛;
(c) 神經病變性疼痛,如,例如疼痛性神經病變、糖尿病神經病變疼痛、AIDS相關性神經病變性疼痛、非皰疹相關性神經痛、帶狀皰疹後神經痛、神經損害、腦-顱創傷、由毒素或化學療法所造成神經損害之疼痛、幻肢痛、多發性硬化疼痛、神經根撕裂及疼痛性創傷對個別神經造成之損害及中樞性疼痛(如,例如中風後、脊髓損傷或腫瘤疼痛);
d) 發炎性/疼痛受體介導之疼痛,其與如,例如:以下疾病有關:骨關節炎、類風濕性關節炎、風濕熱、腱鞘炎、滑囊炎、肌腱炎、痛風與痛風性關節炎、創傷性關節炎、外陰痛、肌肉及筋膜之傷害與疾病、幼年型關節炎、脊椎炎、牛皮癬關節炎、肌炎(myositides)、牙科疾病、流感及其他病毒性感染(例如感冒)、全身性紅斑狼瘡或由灼傷造成之疼痛;
(e) 與諸如以下等癌症相關之腫瘤疼痛:淋巴或骨髓性白血病、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴肉芽腫病、淋巴肉瘤、實體惡性腫瘤及廣泛轉移;
(f) 各種起因之頭痛疾病,例如叢集性頭痛、偏頭痛(有或無先兆)及緊張性頭痛;
(g)混合起因之疼痛性病況,例如慢性背部疼痛,包括腰痛或纖維肌痛。
該等化合物亦適於治療
(h) 由曬傷及灼傷造成之發炎性病痛或現象、牙齦發炎、灼傷創傷後水腫、腦水腫與血管性水腫、腸病痛(包括克隆氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎、刺激性腸症候群)、胰腺炎、腎炎、膀胱炎(間質性膀胱炎)、葡萄膜炎;發炎性皮膚疾病(例如牛皮癬及濕疹)、結締組織之血管疾病、扭傷及骨折、及具有發炎性症狀之肌骨骼疾病(例如急性風濕熱、風濕性多肌痛、反應性關節炎、類風濕性關節炎、椎關節炎、亦及骨關節炎)、及其他起因之結締組織之發炎、及所有來源之膠原性疾病,例如全身性紅斑狼瘡、硬皮症、多肌炎、皮肌炎、薛格連氏症候群(Sjgren syndrome)、斯蒂爾氏病(Still's disease)或費爾蒂症候群(Felty syndrome);
(i) 與氣道疾病有關之發炎性改變,例如支氣管哮喘,包括過敏性哮喘(異位性及非異位性)以及運動性支氣管痙攣、職業誘導性哮喘、現有哮喘之病毒或細菌性惡化及其他非過敏誘導性哮喘疾病;
(j) 慢性支氣管炎及慢性阻塞性肺病(COPD)(包括肺氣腫)、慢性支氣管炎或慢性阻塞性支氣管炎之病毒或細菌性惡化、急性成人型呼吸窘迫症候群(ARDS)、支氣管炎、肺部發炎、過敏性鼻炎(季節性及全年性)、血管運動性鼻炎及由肺中灰塵造成之疾病(例如礬土肺、炭肺、石棉肺、石末塵肺、鐵塵肺、矽肺、菸草塵肺及棉塵肺)、外源性過敏性肺泡炎、囊性纖維化、支氣管擴張症、α1-抗胰蛋白酶缺陷型肺病及咳嗽;
(k) 糖尿病及其效應(例如糖尿病性血管病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變)及在胰島炎中之糖尿病性症狀(例如高血糖症、多尿症、蛋白尿及亞硝酸鹽及激肽釋放酶腎***增加);
(l) 細菌感染後或創傷後之敗血症及敗血性休克;
(m) 造成發癢及過敏性皮膚反應之症候群;
(n) 對中樞神經系統之損害;
(o) 傷口及組織損害;
(p) 良性***增生及膀胱過度活動症;
(q) 血管疾病,例如結節性全身動脈炎、結節性多關節炎、結節性動脈周圍炎、顳肌動脈炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegner's granulomatosis)、巨細胞關節炎、動脈粥樣硬化及結節性紅斑;
牙齦發炎;
(r) 呼吸、泌尿生殖、胃腸(包括膽)或血管結構及器官之運動性障礙或痙攣;
(s) 手術後發熱;
(t) 用於治療及預防諸如高血壓等心血管疾病及有關病痛;
(u) 用於治療及預防癌症及有關病痛;
(v) 用於治療及預防諸如抑鬱症等精神疾病;
(w) 用於治療及預防尿失禁及有關病痛;
(x) 用於治療及預防病態肥胖症及有關病痛;
(y) 用於治療及預防動脈粥樣硬化及有關病痛;
(z) 用於治療及預防癲癇。
在減緩或終止慢性進展性疾病、尤其骨關節炎、類風濕性關節炎及椎關節炎之進展方面,該等物質適於病因治療。
在另一態樣中,本發明涵蓋本發明之上述通式I化合物用於製備用以治療應用於上述適應症中之藥劑之用途。
較佳地,本發明之通式I化合物用於治療骨關節炎、類風濕性關節炎或COPD。
術語「治療」或「療法」係指對患有明顯的急性或慢性適應症之患者之治療性治療,包括一方面症狀性(姑息性)治療以減輕疾病症狀且另一方面病因性或治癒性治療該適應症,其目的在於結束病理狀況,降低病理狀況之嚴重程度或延緩病理狀況之進展,此端視適應症之性質及嚴重性而定。
本發明進一步係關於通式I化合物用於製備用以急性及預防性治療以下疾病之藥劑的用途:急性疼痛、內臟疼痛、神經病變性疼痛、發炎/疼痛受體介導之疼痛、腫瘤疼痛、頭痛及混合原因之疼痛及上述其他疾病。此用途之特徵在於其包含向需要此治療之患者投與有效量之通式I化合物或其生理上可接受之鹽。
術語「患者」較佳係指人類。
除其作為人類之治療藥物之適宜性外,該等物質亦可用於獸醫治療家養寵物、境外動物及農場動物。
對於治療疼痛而言,可有利地將本發明化合物與刺激性物質(例如咖啡因(caffeine))或其他緩解疼痛之活性化合物組合。若可獲取適於治療疼痛病因之活性化合物,則該等活性化合物可與本發明化合物組合。
以下化合物可用於組合療法,例如:非類固醇抗風濕藥(NSAR),例如丙酮衍生物,其可選自阿明洛芬(alminoprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)及噻洛芬酸(tiaprofenic acid);乙酸衍生物,其可選自吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、伊索克酸(isoxepac)、舒林酸(sulindac)及托美丁(tolmetin);芬那酸(fenamic)衍生物,其可選自甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid);聯苯羧酸衍生物;昔康,其可選自美洛昔康(meloxicam)、吡羅昔康(piroxicam)及替諾昔康(tenoxicam);水楊酸衍生物,其可選自乙醯水楊酸及柳氮磺吡啶(sulphasalazine);布他酮(pyrazolone),其可選自阿紮丙宗(apazone)及非普拉宗(feprazone);及考昔(coxib),其可選自塞來考昔(celecoxib)及依託考昔(etoricoxib)。
鴉片劑受體激動劑,其可選自(例如)嗎啡(morphine)、右丙氧芬(Darvon)、曲馬多(tramadol)及丁丙諾啡(buprenorphine);***素激動劑,例如GW-1000;鈉通道阻斷劑,其可選自(例如)卡馬西平(carbamazepine)、美西律(mexiletin)、普瑞巴林(pregabalin)、特丁(tectin)及拉弗拉米(ralfinamide)。
N-型鈣通道阻斷劑,例如齊考諾肽(ziconotide)。
血清素能及去甲腎上腺素能調節劑,其可選自(例如)度洛西汀(duloxetine)及阿米替林(amitriptyline)。
皮脂類固醇,其可選自(例如)倍他米松(betamethasone)、布***(budesonide)、可的松(cortisone)、***(dexamethasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)及曲安西龍(triamcinolone)。
組胺H1-受體拮抗劑,其可選自(例如)溴苯那敏(bromopheniramine)、苯氯那敏(chloropheniramine)、右氯苯那敏(dexchloropheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、氯馬斯汀(clemastine)、苯海拉明(diphenhydramine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、曲吡那敏(tripelennamine)、羥嗪羥基(hydroxyzine)、甲地嗪(methdilazine)、異丙嗪、阿利馬嗪(trimeprazine)、阿紮他定(azatadine)、賽庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉(antazoline)、非尼那敏(pheniramine)、美吡拉敏(pyrilamine)、氯雷他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)及左西替利嗪(levocetirizine)。
白三烯拮抗劑及5-脂氧合酶抑制劑,其可選自(例如)紮魯司特(zafirlukast)、孟魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)及齊留通(zileuton)。
局部***,其可選自(例如)胺溴索(ambroxol)及利多卡因(lidocaine)。
TRVP1拮抗劑,其可選自(例如)AZD-1386、JTS-653及PHE-377。
尼古丁(Nicotine)受體激動劑,例如A-366833。
P2X3-受體拮抗劑,例如A-317491。
抗NGF抗體及NGF拮抗劑,其可選自(例如)JNJ-42160443及PPH 207。
NK1及NK2拮抗劑,例如CP-728663。
NMDA拮抗劑,其可選自(例如)CNS-5161、AZ-756及V-3381。
鉀通道調節劑,例如CL-888。
GABA調節劑,例如巴氯芬(baclofen)。
抗偏頭痛藥物,例如舒馬普坦(sumatriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、那拉曲坦(naratriptan)及那拉曲坦(eletriptan)。
就治療一或多種上述呼吸病痛而言,可有利地將本發明之通式I化合物與用於治療呼吸病痛之其他活性物質組合。若可獲取用於治療呼吸病痛病因之適宜活性物質,則該等活性物質可與本發明化合物組合。
通式I化合物亦可視情況與其他藥理活性物質結合使用。較佳使用選自以下之類型之活性物質:β擬似物、抗膽鹼能藥、皮質類固醇、其他PDE4-抑制劑、LTD4-受體(CysLT1、CysLT2、CysLT3)拮抗劑、MAP激酶抑制劑(例如p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3或SAP)、LTB4-受體(BLT1、BLT2)拮抗劑、EGFR-抑制劑、H1-受體拮抗劑、抗組織胺藥、H4-受體拮抗劑、PAF-拮抗劑及PI3-激酶抑制劑、CXCR1及/或CXCR2受體拮抗劑及鎮咳藥。
通式I化合物亦可以其雙重或三重組合形式使用,例如式I化合物與一或兩種選自以下之化合物之組合
‧ β擬似物、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑,
‧ 抗膽鹼能藥、β擬似物、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑,
‧ PDE4-抑制劑、皮質類固醇、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑,
‧ EGFR-抑制劑、PDE4-抑制劑及LTD4-拮抗劑,
‧ EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑,
‧ CCR3-抑制劑、iNOS-抑制劑(誘導性一氧化氮合酶抑制劑)、(6R)-L-赤型-5,6,7,8-四氫生物嘌呤(下文稱作「BH4」)及其衍生物(其於WO 2006/120176中提及)及SYK-抑制劑(脾酪胺酸激酶抑制劑),
‧ 抗膽鹼能藥、β擬似物、皮質類固醇、PDE4-抑制劑及MRP4-抑制劑。
本發明亦涵蓋上述化合物類型中之一者之三種活性物質之組合。
本發明所用β擬似物較佳為選自下列之化合物:阿福莫特羅(arformoterol)、卡莫特羅(carmoterol)、福莫特羅(formoterol)、茚達特羅(indacaterol)、沙莫特羅(salmeterol)、沙丁胺醇(albuterol)、班布特羅(bambuterol)、比托特羅(bitolterol)、溴沙特羅(broxaterol)、卡布特羅(carbuterol)、克侖特羅(clenbuterol)、非諾特羅(fenoterol)、海索那林(hexoprenaline)、異丁特羅(ibuterol)、α-乙基異丙腎上腺素(isoetharin)、異丙腎上腺素、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、馬布特羅(mabuterol)、美盧君(meluadrine)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、米偉特羅(milveterol)、奧西那林(orciprenaline)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、瑞普特羅(reproterol)、利米特羅(rimiterol)、利托君(ritodrine)、沙甲胺醇(salmefamol)、索特瑞醇(soterenol)、沙芳特羅(sulphonterol)、特布他林(terbutaline)、噻拉米特(tiaramide)、妥魯特羅(tolubuterol)、淨特羅(zinterol)或
‧ 6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、
‧ 8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、
‧ 8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、
‧ 8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、
‧ 8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、
‧ N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-2-側氧基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基)-甲烷磺醯胺、
‧ N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-側氧基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基)-甲烷磺醯胺、
‧ N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-側氧基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基)-甲烷磺醯胺、
‧ N-(5-{2-[1,1-二甲基-3-(2-側氧基-4,4-二丙基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-1-基)-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基)-甲烷磺醯胺、
‧ 8-{2-[1,1-二甲基-3-(2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、
‧ 8-{2-[1,1-二甲基-3-(6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、
‧ 8-{2-[1,1-二甲基-3-(2-側氧基-5-三氟甲基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、
‧ 8-{2-[1,1-二甲基-3-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、
‧ N-[2-羥基-5-((1R)-1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基胺基)-苯基]-乙基胺基}-乙基)-苯基]-甲醯胺、
‧ 8-羥基-5-((1R)-1-羥基-2-{2-[4-(6-甲氧基-聯苯-3-基胺基)-苯基]-乙基胺基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮、
‧ 8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-(6-苯乙基胺基-己基胺基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮、
‧ 5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)-苯基胺基]-苯基}-乙基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、
‧ [3-(4-{6-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙基胺基]-己氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲、
‧ 4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-二氯-苄氧基)-乙氧基]-己基胺基}-1-羥基-乙基)-2-羥甲基-苯酚、
‧ 3-(4-{6-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙基胺基]-己氧基}-丁基)-苯磺醯胺、
‧ 3-(3-{7-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙基胺基]-庚氧基}-丙基)-苯磺醯胺、
‧ 4-((1R)-2-{6-[4-(3-環戊烷磺醯基-苯基)-丁氧基]-己基胺基}-1-羥基-乙基)-2-羥甲基-苯酚、
‧ N-1-金剛烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}胺基)丙基]苯基}乙醯胺、
‧ (1R)-5-{2-[6-(2,2-二氟-2-苯基-乙氧基)-己基胺基]-1-羥基-乙基}-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、
‧ (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚、
‧ (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚、
‧ (R,S)-4-(2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚、
‧ (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚、
‧ (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮、
‧ (R,S)-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙氧基]己基}胺基)-1-羥基乙基]-2-(羥甲基)苯酚、
‧ 4-(1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥基乙基)-2-(羥甲基)苯酚、
‧ (R,S)-2-(羥甲基)-4-(1-羥基-2-{[4,4,5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己基]胺基}乙基)苯酚、
‧ (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-羥基苯基]甲醯胺、
‧ (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙氧基]己基}胺基)-1-羥基乙基]-2-(羥甲基)苯酚、
‧ (R,S)-N-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}胺基)己基]氧基}乙基)苯基]-脲、
‧ 3-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}胺基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮、
‧ (R,S)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}胺基)-1-羥基乙基]-2-(羥甲基)苯酚、
‧ 5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮、
‧ 4-((1R)-2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚、
‧ (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚、
‧ (R,S)-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己基]胺基}-1-羥基乙基)-2-(羥甲基)苯酚、
‧ (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]胺基}-1-羥基乙基)-2-(羥甲基)苯酚、
‧ 3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-N-(2-二乙胺基-乙基)-N-{2-[2-(4-羥基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑-7-基)-乙基胺基]-乙基}-丙醯胺、
‧ N-(2-二乙胺基-乙基)-N-{2-[2-(4-羥基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑-7-基)-乙基胺基]-乙基}-3-(2-萘-1-基-乙氧基)-丙醯胺、
‧ 7-[2-(2-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙基胺基]-丙基磺醯基}-乙基胺基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮,
其視情況呈其外消旋異構體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。較佳地,根據本發明,β擬似物之酸加成鹽選自氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸氫鹽、乙酸鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
本發明所用抗膽鹼能藥較佳為選自以下之化合物:噻托銨(tiotropium)鹽(較佳為溴化鹽)、氧托銨(oxitropium)鹽(較佳為溴化鹽)、氟托銨(flutropium)鹽(較佳為溴化鹽)、異丙托銨(ipratropium)鹽(較佳為溴化鹽)、阿地銨(aclidinium)鹽(較佳為溴化鹽)、格隆銨(glycopyrronium)鹽(較佳為溴化鹽)、曲司銨(trospium)鹽(較佳為氯化鹽)、托特羅定(tolterodine)、(3R)-1-苯乙基-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓二環[2,2,2]辛烷鹽。在上述鹽中,陽離子係藥理活性成份。就陰離子X-
而言,上述鹽較佳可含有氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或對甲苯磺酸根,同時氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、甲烷磺酸根或對甲苯磺酸根為較佳抗衡離子。就所有鹽而言,氯離子、溴離子、碘離子及甲烷磺酸鹽為尤佳。
其他抗膽鹼能藥可選自
‧托品醇(tropenol)2,2-二苯基丙酸酯甲溴、
‧東莨菪醇2,2-二苯基丙酸酯甲溴、
‧東莨菪醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯甲溴、
‧托品醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯甲溴、
‧托品醇3,3',4,4'-四氟二苯基乙醇酸酯甲溴、
‧東莨菪醇3,3',4,4'-四氟二苯基乙醇酸酯甲溴、
‧托品醇4,4'-二氟二苯基乙醇酸酯甲溴、
‧東莨菪醇4,4'-二氟二苯基乙醇酸酯甲溴、
‧托品醇3,3'-二氟二苯基乙醇酸酯甲溴、
‧ 東莨菪醇3,3'-二氟二苯基乙醇酸酯甲溴、
‧ 托品醇9-羥基-茀-9-甲酸酯甲溴、
‧ 托品醇9-氟-茀-9-甲酸酯甲溴、
‧ 東莨菪醇9-羥基-茀-9-甲酸酯甲溴、
‧ 東莨菪醇9-氟-茀-9-甲酸酯甲溴、
‧ 托品醇9-甲基-茀-9-甲酸酯甲溴、
‧ 東莨菪醇9-甲基-茀-9-甲酸酯甲溴、
‧ 環丙基托品醇二苯基乙醇酸酯甲溴、
‧ 環丙基托品醇2,2-二苯基丙酸酯甲溴、
‧ 環丙基托品醇9-羥基-呫噸-9-甲酸酯甲溴、
‧ 環丙基托品醇9-甲基-茀-9-甲酸酯甲溴、
‧ 環丙基托品醇9-甲基-呫噸-9-甲酸酯甲溴、
‧ 環丙基托品醇9-羥基-茀-9-甲酸酯甲溴、
‧ 環丙基托品醇4,4'-二氟二苯基乙醇酸甲酯甲溴、
‧ 托品醇9-羥基-呫噸-9-甲酸酯甲溴、
‧ 東莨菪醇9-羥基-呫噸-9-甲酸酯甲溴、
‧ 托品醇9-甲基-呫噸-9-甲酸酯甲溴、
‧ 東莨菪醇9-甲基-呫噸-9-甲酸酯甲溴、
‧ 托品醇9-乙基-呫噸-9-甲酸酯甲溴、
‧ 托品醇9-二氟甲基-呫噸-9-甲酸酯甲溴、及
‧ 東莨菪醇9-羥甲基-呫噸-9-甲酸酯甲溴。
在本發明範圍內上述化合物亦可作為鹽使用,其中使用甲基-X鹽替代甲溴化物,其中X可具有上文中針對X-
所給出之含義。
本發明所用皮質類固醇較佳為選自以下之化合物:倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松、布***、布替可特(butixocort)、環索奈德(ciclesonide)、地夫可特(deflazacort)、***、艾潑諾(etiprednol)、氟尼縮松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、氯替潑諾(loteprednol)、莫米松(mometasone)、潑尼松龍、潑尼松、羅氟奈德(rofleponide)、曲安西龍、替潑尼旦(tipredane)或
‧ 孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮,6-氟-11-羥基-16.17-[(1-甲基亞乙基)雙(氧基)]-21-[[4-[(硝基氧基)甲基]苯甲醯基]氧基],(6-α,11-β,16-α)-(9CI)(NCX-1024)、
‧ 16,17-亞丁基二氧基-6,9-二氟-11-羥基-17-(甲硫基)雄-4-烯-3-酮(RPR-106541)、
‧ 6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-側氧基-雄固-1,4-二烯-17-硫代甲酸(S)-氟甲基酯、
‧ 6,9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-側氧基-17-丙醯氧基-雄固-1,4-二烯-17-硫代甲酸(S)-(2-側氧基-四氫呋喃-3S-基)酯、
‧ 6-α,9-α-二氟-11-β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-17α-(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基)氧基-雄固-1,4-二烯-17β-甲酸氰基甲基酯、
其視情況呈其外消旋異構體、對映異構體或非對映異構體之形式且視情況呈其鹽及衍生物、其溶劑合物及/或水合物之形式。對類固醇之每一提及包括對其任一可能存在的鹽或衍生物、水合物或溶劑合物之提及。類固醇之可能鹽及衍生物之實例可為:鹼金屬鹽(例如,鈉或鉀鹽)、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或糠酸鹽。
本發明所用PDE4-抑制劑較佳為選自以下之化合物:恩丙茶鹼(enprofyllin)、茶鹼(theophyllin)、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(ariflo(cilomilast))、妥非司特(tofimilast)、普馬芬群(pumafentrin)、利米司特(lirimilast)、普利司特(apremilast)、沙羅茶鹼(arofyllin)、阿替佐南(atizoram)、歐米司特(oglemilast)及替托司特(tetomilast)或
‧ 5-[(N-(2,5-二氯-3-吡啶基)-甲醯胺]-8-甲氧基-喹啉(D-4418)、
‧ N-(3,5-二氯-1-環氧-4-吡啶基)-甲醯胺]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-喹啉(D-4396(Sch-351591))、
‧ N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-羥基-吲哚-3-基]乙醛醯基醯胺(AWD-12-281(GW-842470))、
‧ 9-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-胺(NCS-613)、
‧ 4-[(2R)-2-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙基]-吡啶(CDP-840)、
‧ N-[(3R)-3,4,6,7-四氫-9-甲基-4-側氧基-1-苯基吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯-3-基]-4-吡啶甲醯胺(PD-168787)、
‧ 4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥甲基)-1-萘基]-1-(2-甲氧基乙基)-2(1H)-吡啶酮(T-440)、
‧ 2-[4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥甲基)-1-萘基]-2-吡啶基]-4-(3-吡啶基)-1(2H)-呔嗪酮(T-2585)、
‧ (3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基胺基-8-異丙基-3H-嘌呤(V-11294A)、
‧ β-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氫-1,3-二側氧基-2H-異吲哚-2-丙醯胺(CDC-801)、
‧ 咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(5H)-酮,9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-(D22888)
‧ 5-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3-[(3-甲基苯基)甲基]-,(3S,5S)-2-六氫吡啶酮(HT-0712)、
‧ 4-[1-[3,4-雙(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-甲基-1-環氧-4-吡啶基)乙基]-α,α-雙(三氟甲基)-苯甲醇(L-826141)、
‧ N-(3,5-二氯-1-側氧基-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環丙基甲氧基苯甲醯胺、
‧ (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1,6]萘啶-6-基]-N,N-二異丙基苯甲醯胺、
‧ (R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯啶酮、
‧ 3-(環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N'-[N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]苄基)-2-吡咯啶酮、
‧ 順[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己-1-甲酸]、
‧ 2-甲氧甲醯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-酮、
‧ 順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-醇]、
‧ [4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯啶-2-亞基]乙酸(R)-(+)-乙基酯、
‧ [4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯啶-2-亞基]乙酸(S)-(-)-乙基酯、
‧ 9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-***并[4.3-a]吡啶及
‧ 9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-***并[4.3-a]吡啶,
其視情況呈其外消旋異構體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。較佳地,根據本發明,該等酸加成鹽選自氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸氫鹽、乙酸鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
本發明所用EGFR-抑制劑較佳為選自以下之化合物:西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕尼單抗(panitumumab)(=ABX-EGF)、Mab ICR-62、吉非替尼(gefitinib)、卡納替尼(canertinib)、埃羅替尼(erlotinib)或
‧ 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二乙基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]-胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(N,N-雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、
‧4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、
‧4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、
‧4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、
‧4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、
‧4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、
‧4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環戊氧基-喹唑啉、
‧4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉、
‧4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、
‧4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、
‧ 4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6,7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、
‧ 4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶、
‧ 3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧基-喹啉、
‧ 4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]胺基}-6-(5-{[(2-甲烷磺醯基-乙基)胺基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、
‧ 4-[(R)-(1-[苯基-乙基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N,N-雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、
‧ 4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[2-(2,2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{2-[4-(2-側氧基-嗎啉-4-基)-六氫比啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(第三丁氧基羰基)-六氫吡啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-甲烷磺醯基胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲基-六氫吡啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(六氫吡啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-乙醯基胺基-乙基)-六氫吡啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(二甲基胺基)磺醯基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)羰基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)磺醯基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙醯基胺基-乙氧基)-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲烷磺醯基胺基-乙氧基)-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(六氫吡啶-1-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-胺基羰基甲基-六氫吡啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(四氫吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺醯基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-乙烷磺醯基胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧基-乙醯基)-六氫吡啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-乙醯基胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-[1-(第三丁氧基羰基)-六氫吡啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(六氫吡啶-1-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基)羰基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基]-六氫吡啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、
‧ 4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-乙醯基-六氫吡啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲基-六氫吡啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲基-六氫吡啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-異丙基氧基羰基-六氫吡啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-甲基胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{順-4-[N-(2-甲氧基-乙醯基)-N-甲基-胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(六氫吡啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧基-乙醯基)-六氫吡啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、
‧4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
‧4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
‧4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
‧4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
‧4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-胺基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
‧4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-乙基-六氫吡啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
‧4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-胺基)-羰基]-六氫吡啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
‧4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[順-4-(N-甲烷磺醯基-N-甲基-胺基)-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、
‧4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[順-4-(N-乙醯基-N-甲基-胺基)-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、
‧4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-甲基胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[反-4-(N-甲烷磺醯基-N-甲基-胺基)-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-二甲基胺基-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-氰基-六氫吡啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
‧ 3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧基-喹啉、
‧ [4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(高嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-(2-{4-[(S)-(2-側氧基-四氫呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、
‧ 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、及
‧ 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]胺基}-1-側氧基-2-丁烯-1-基)胺基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉,
其視情況呈其外消旋異構體、對映異構體、非對映異構體之形式,視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。較佳地,根據本發明,該等酸加成鹽選自氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸鹽、馬來酸氫鹽、乙酸鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
本發明所用LTD4-受體拮抗劑較佳為選自以下之化合物孟魯司特、普侖司特及紮魯司特,或
‧ (E)-8-[2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯基]-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(MEN-91507)、
‧ 4-[6-乙醯基-3-[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯硫基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]-丁酸(MN-001)、
‧ 1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫)甲基環丙烷-乙酸、
‧ 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)環丙烷乙酸及
‧ [2-[[2-(4-第三丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸,
其視情況呈其外消旋異構體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。較佳地,根據本發明,該等酸加成鹽選自氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸鹽、馬來酸氫鹽、乙酸鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽。可視情況能夠形成LTD4-受體拮抗劑之鹽或衍生物意指(例如):鹼金屬鹽(例如,鈉或鉀鹽)、鹼土金屬鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或糠酸鹽。
本發明所用組織胺H1受體拮抗劑較佳選自以下之化合物:依匹斯汀(epinastine)、西替利嗪、氮卓斯汀(azelastine)、非索非那定、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯雷他定、咪唑斯汀(mizolastine)、酮替芬(ketotifen)、依美斯汀(emedastine)、二甲茚定(dimetindene)、氯馬斯汀(clemastine)、巴米品(bamipine)、頭孢氯苯那敏(cexchlorpheniramin)、非尼那敏(pheniramin)、多西拉敏(doxylamine)、氯苯沙明(chlorphenoxamin)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明、異丙嗪、依巴斯汀(ebastine)、地氯雷他定(desloratidine)及美克洛嗪(meclozine),其視情況呈其外消旋異構體、對映異構體、非對映異構體之形式,且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶合物或水合物之形式。較佳地,據據本發明,該等酸加成鹽選自氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸鹽、馬來酸氫鹽、乙酸鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
本發明所用組胺H4受體拮抗劑較佳為諸如(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-1-六氫吡嗪)-甲酮(JNJ-7777120)等化合物,其視情況呈其外消旋異構體、對映異構體、非對映異構體之形式,且視情況呈其醫藥上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物。較佳地,根據本發明,使用選自以下之酸加成鹽:氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸鹽、馬來酸氫鹽、乙酸鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
本文所用MAP激酶抑制劑較佳為選自以下之化合物:
‧ 本塔馬莫德(Bentamapimod)(AS-602801)
‧ 達馬莫德(Doramapimod)、
‧ 5-胺基甲醯基吲哚(SD-169)、
‧ 6-[(胺基羰基)(2,6-二氟苯基)胺基]-2-(2,4-二氟苯基)-3-吡啶甲醯胺(VX-702)、
‧ α-[2-[[2-(3-吡啶基)乙基]胺基]-4-嘧啶]-2-苯并噻唑乙腈(AS-601245)、
‧ 9,12-環氧-1H-二吲哚并[1,2,3-fg:3'.2'.1'-k1]吡咯並[3,4-i][1.6]苯并二氮雜環辛-10-甲酸(CEP-1347)、及
‧ 4-[3-(4-氯苯基)-5-(1-甲基-4-六氫吡啶基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶(SC-409),
其視情況呈其外消旋異構體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。
本發明所用神經激肽(NK1或NK2)拮抗劑較佳為選自以下之化合物:沙瑞度坦(Saredutant)、奈帕坦特(Nepadutant)及非戈匹坦(Figopitant),其視情況呈其外消旋異構體、對映異構體、非對映異構體之形式,且視情況呈其醫藥上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物。
本發明所用鎮咳物質較佳為選自以下之化合物:氫可酮(hydrocodone)、卡拉美芬(caramiphen)、咳必清(carbetapentane)及右美沙芬(dextramethorphane),其視情況呈其外消旋異構體、對映異構體、非對映異構體之形式,且視情況呈其醫藥上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。
本發明所用較佳CXCR1或CXCR2拮抗劑之物質較佳為諸如3-[[3-[(二甲基胺基)羰基]-2-羥基苯基]胺基]-4-[[(R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基]環丁-3-烯-1,2-二酮(SCH-527123)等化合物,
其視情況呈其外消旋異構體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。
在靜脈內投與之情形下,獲得緩解疼痛之效應所需之劑量便利地為0.01至3 mg/kg體重、較佳0.1至1 mg/kg,且在經口投與之情形下為0.1至8 mg/kg體重、較佳0.5至3 mg/kg,在每一情形下,每天投與1至3次。可經靜脈內、皮下、肌內、直腸內、鼻內、藉由吸入、經皮或經口投與根據本發明製備之化合物,氣溶膠調配物尤其適於吸入。可將其連同(若適宜)一或多種常規惰性載劑及/或稀釋劑(例如玉米澱粉、乳糖、甘蔗糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基醇、羧甲基纖維素或脂肪物質(例如硬化脂肪)或其適宜混合物)納入常規醫藥製劑(例如錠劑、包衣錠劑、膠囊、粉末、懸浮液、溶液、計量劑量氣溶膠或栓劑)中。
通常,對於已製備之化合物而言,存在質譜及1
H NMR譜。針對溶析液所給出之比以所討論溶劑之體積單位計。對於氨而言,所給出體積單位係基於存於水中之濃氨溶液。
除非另有說明,否則用於處理反應溶液之酸、鹼及鹽溶液係具有所述濃度之水系統。
對於層析純化而言,使用來自Millipore(MATREXTM
,35 μm至70 μm)或Alox(E. Merck,Darmstadt,標準化氧化鋁90,63 μm至200 μm,物品號1.01097.9050)之矽膠。
在實驗說明中,使用以下縮寫:
TLC 薄層層析
DMSO 二甲基亞碸
RP 逆相
Rt
保留時間
tert 第三
TBTU 2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓-四氟硼酸鹽
THF 四氫呋喃
使用以下分析型HPLC方法:
方法1
:管柱:Interchim Strategy C18,5 μM,4.6×50 mm
檢測:220-320 nm
溶析液A:水/0.1%乙酸
溶析液B:乙腈
梯度:
方法2:
管柱:Merck Cromolith Flash RP18e,4.6×25 mm
溶析液A:水/0.1%甲酸
溶析液B:乙腈/0.1%甲酸
梯度:
方法3
:管柱:YMC-Pack ODS-AQ,3 μM,4.6×75 mm
溶析液A:水/0.15%甲酸
溶析液B:乙腈
梯度:
方法4
:管柱:Zorbax Stable Bond C18,1.8 μM,3×30 mm
溶析液A:水/0.15%甲酸
溶析液B:乙腈
梯度:
方法5
:管柱:Sunfire C18,3.5 μM,4.6×50 mm
檢測:180-820 nm
溶析液A:水/0.1%三氟乙酸
溶析液B:乙腈/0.1%三氟乙酸
溫度:40℃
梯度:
方法6
:管柱:Sunfire C18,3.5 μM,4.6×50 mm
檢測:180-820 nm
溶析液A:水/0.1%三氟乙酸
溶析液B:乙腈/0.1%三氟乙酸
溫度:40℃
梯度:
方法7
:管柱:YMC-Pack ODS-AQ,3 μM,4.6×75 mm
溶析液A:水/0.15%甲酸
溶析液B:乙腈
梯度:
方法8
:管柱:Zorbax Stable Bond C18,1.8 μM,3×30 mm
溶析液A:水/0.15%甲酸
溶析液B:乙腈
梯度:
方法9
:管柱:Zorbax Stable Bond C18,1.8 μM,3×30 mm
溶析液A:水/0.15%甲酸
溶析液B:乙腈
梯度:
方法10
:管柱:Zorbax Stable Bond C18,3.5 μM,4.6×75 mm
溶析液A:水/0.15%甲酸
溶析液B:乙腈
梯度:
方法11
:管柱:X Terra C18,3.5 μM,4.6×50 mm
檢測:180-820 nm
溶析液A:水/0.1%三氟乙酸
溶析液B:乙腈/0.1%三氟乙酸
溫度:40℃
梯度:
方法12
:管柱:Merck Cromolith Flash RP18e,4.6×25 mm
溶析液A:水/0.1%甲酸
溶析液B:乙腈/0.1%甲酸
梯度:
方法13
:管柱:Merck Cromolith SpeedROD RP-18e,4.6×50 mm
溶析液A:水/0.1%甲酸
溶析液B:乙腈/0.1%甲酸
梯度:
方法14
:管柱:Zorbax Stable Bond C18,3.5 μM,4.6×75 mm
溶析液A:水/0.15%甲酸
溶析液B:乙腈
梯度:
使用以下製備方法進行逆相層析:
方法1
:管柱:Atlantis C18,5 μM,100×30 mm
檢測:210-500 nm
溶析液A:水/0.1%三氟乙酸
溶析液B:乙腈
梯度:
方法2
:管柱:Varian Pursuit 5 μM,50×200 mm
溶析液A:水/0.1%三氟乙酸
溶析液B:乙腈/0.1%三氟乙酸
梯度:
方法3
:管柱:YMC-Pack ODS-AQ 5 μM,30×100 mm
溶析液A:水/0.15%甲酸
溶析液B:乙腈
梯度:
起始化合物之製備:
可自以下中間體A、B及C製備通式I化合物:
AAV 1:醯胺偶合
在環境溫度下將羧酸組份(1 mol當量)、三乙胺(2.5 mol當量)及TBTU(1.1 mol當量)在THF中之溶液攪拌30分鐘。然後添加胺組份(1.1 mol當量,呈氫氯酸鹽形式)並將其持續攪拌過夜。隨後蒸發乾混合物,將其與水混合,用稀碳酸鉀溶液調為鹼性並用乙酸乙酯萃取。藉由管柱層析(矽膠或逆相層析)分離並純化產物。
AAV 2:酯水解
將2N氫氧化鈉溶液(2 mol當量)添加至酯(1 mol當量)存於甲醇中之溶液中並將該混合物在環境溫度下攪拌1至5小時。然後用乙酸將其酸化並將該混合物在真空中蒸發至乾燥。藉由在矽膠上進行管柱層析以正常方式來純化由此獲得之粗產物。
AAV 3:使第三丁氧基羰基保護基團解離
將第三丁氧基羰基胺基化合物(1 mol當量)存於二氯甲烷中之溶液與三氟乙酸(3至10 mol當量)合併並在環境溫度下攪拌直至保護基團完全解離。然後將反應混合物蒸發至乾燥並藉由層析純化由此獲得之粗產物。
AAV 4:中間體A之製備
在環境溫度下將苯胺組份(1 mol當量)與諸如第三丁醇鉀等強鹼(1 mol當量)存於DMSO中之溶液攪拌1小時,隨後與4-氟-苯甲腈組份(1 mol當量)合併且在約80℃下攪拌過夜。在處理時,藉助Alox過濾該混合物且在真空中將其蒸發至乾燥。
然後藉由添加拉尼鎳在55℃及3巴過量氫壓力下將由此獲得之二苯胺中間體產物之腈基還原為胺基甲基並藉由層析純化所得產物。
為製備具有α-烷基苄基之中間體A(例如A1、A4、A5),將腈衍生物(1 mol當量)溶於二***中並在0至5℃下在攪拌的同時將其添加至烷基溴化鎂(4 mol當量)存於二***中之溶液中且隨後再攪拌約30分鐘。然後在-5℃下將反應混合物攪拌至1 M鹽酸中且藉由層析以通常方式分離並純化由此獲得之烷基酮。
將由此獲得之酮(1 mol當量)存於乙腈中之溶液與三乙胺(2 mol當量)及羥胺-氫氯酸鹽(1.3 mol當量)合併並回流4小時。然後添加水並用二氯甲烷萃取混合物。藉由習用方法自有機相分離所得肟並將其純化。
將肟(1 mol當量)存於甲醇中之溶液與甲醇鹽酸(6.6 mol當量)合併。在添加鋅粉(1.4 mol當量)後,在攪拌的同時將混合物回流3小時。在冷卻後,將混合物與水合併並用二氯甲烷萃取。若需要,則藉由層析純化由此獲得之胺。
將肟還原為相應胺之另一可能方式係藉由催化氫化。為此,在添加拉尼鎳後在50℃下且在50 psi之過量氫壓力下在甲醇氨溶液中對肟實施氫化直至氫之吸收結束為止。若需要,則藉由層析純化由此獲得之胺。
中間體A之製備
以下中間體A1至A31係根據一般工作方法AAV4來製備:
中間體A1:(6-胺基甲基-吡啶-3-基)-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-胺
HPLC:Rt
=1.74分鐘(方法13)
質譜(ESI):[M+H]+=302
中間體A2:(4-胺基甲基-苯基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺
質譜(ESI):[M+H]+=285
薄層層析圖(矽膠,CH2
Cl2
/乙醇19:1):Rf
=0.16
中間體A3:(6-胺基甲基-吡啶-3-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺
HPLC:Rt
=2.06分鐘(方法3)
質譜(ESI):[M+H]+=286;[M-H]-=284
中間體A4:(4-胺基甲基-3-氟-苯基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺
質譜(ESI):[M+H]+=303
薄層層析圖(矽膠,CH2
Cl2
/乙醇19:1):Rf
=0.08
中間體A5:(4-胺基甲基-3-氟-苯基)-(2-三氟甲基-苯基)-胺
質譜(ESI):[M-H]-=283
薄層層析圖(矽膠,CH2
Cl2
/乙醇19:1):Rf
=0.09
中間體A6:(4-胺基甲基-苯基)-(2-三氟甲基-苯基)-胺
HPLC:Rt
=1.36分鐘(方法1)
質譜(ESI):[M+H-NH3
]+=250
中間體A7:(4-胺基甲基-苯基)-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-胺
質譜(ESI):[M+H-NH3
]+=284/286
中間體A8:(4-胺基甲基-3-氟-苯基)-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-胺
HPLC:Rt
=1.83分鐘(方法2)
中間體A9:(4-胺基甲基-苯基)-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-胺
HPLC:Rt
=1.81分鐘(方法2)
中間體B之製備
以下中間體B1係藉由一般工作方法AAV1之醯胺偶合及隨後一般工作方法AAV2之酯皂化來製備:
中間體B1:(S)-3-[(6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-4-羰基)-胺基]-四氫-呋喃-3-甲酸
HPLC:Rt
=0.33分鐘(方法2)
質譜(ESI):[M+H]+=254
可以類似方式製備以下中間體B2:
中間體B2:1-[(6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-4-羰基)-胺基]-環丙烷甲酸
中間體C之製備
以下中間體C1至C6係藉由一般工作方法AAV1之醯胺偶合且隨後根據一般工作方法AAV3解離第三丁氧基羰基保護基團來製備:
中間體C1:1-胺基-環丙烷甲酸-[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基胺基)-吡啶-2-基甲基]-醯胺
HPLC:Rt
=1.55分鐘(方法13)
質譜(ESI):[M-H]-=383
中間體C2:1-胺基-環丙烷甲酸-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基胺基)-吡啶-2-基甲基]-醯胺
HPLC:Rt
=2.33分鐘(方法7)
質譜(ESI):[M+H]+=369;[M-H]-=367
中間體C3:(S)-3-胺基-四氫呋喃-3-甲酸-2-氟-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基胺基)-苄基醯胺
質譜(ESI):[M+H]+=416
中間體C4:(S)-3-胺基-四氫呋喃-3-甲酸-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基胺基)-苄基醯胺
HPLC:Rt
=1.99分鐘(方法2)
質譜(ESI):[M+H]+=398
中間體C5:(S)-3-胺基-四氫呋喃-3-甲酸-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基胺基)-苄基醯胺
HPLC:Rt
=2.41分鐘(方法2)
中間體C6:(S)-3-胺基-四氫呋喃-3-甲酸2-氟-4-(2-三氟甲基-苯基胺基)-苄基醯胺
質譜(ESI):[M+H]+=398
最終化合物之製備:
實例1
:6-側氧基-5,6-二氫-嗒嗪-4-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基胺基)-吡啶-2-基甲基]-胺基甲醯基}-環丙基)-醯胺
根據AAV1自中間體C2及6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-4-甲酸製備。
C22
H18
F4
N6
O3
(490.42)
Rt
=2.80分鐘 (方法7)
實例2
:6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-4-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基胺基)-吡啶-2-基甲基]-胺基甲醯基}-環丙基)-醯胺
根據AAV1自中間體C1及6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-4-甲酸製備。
C22
H18
ClF3
N6
O3
(506.87)
Rt
=2.13分鐘 (方法2)
實例3
:(S)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-4-甲酸-{3-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基胺基)-苄基胺基甲醯基]-四氫呋喃-3-基}-醯胺
根據AAV1自中間體C4及6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-4-甲酸製備。
C24
H21
F4
N5
O4
(519.45)
Rt
=2.39分鐘 (方法2)
實例4
:(S)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-4-甲酸-{3-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基胺基)-苄基胺基甲醯基]-四氫呋喃-3-基}-醯胺
根據AAV1自中間體A7及B1製備。
C24
H21
ClF3
N5
O4
(535.91)
Rt
=2.28分鐘 (方法2)
實例5
:(S)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-4-甲酸-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基胺基)-苄基胺基甲醯基]-四氫呋喃-3-基}-醯胺
根據AAV1自中間體A6及B1製備。
C24
H22
F3
N5
O4
(501.46)
Rt
=2.09分鐘 (方法2)
實例6
:(S)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-4-甲酸-{3-[2-氟-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基胺基)-苄基胺基甲醯基]-四氫呋喃-3-基}-醯胺
根據AAV1自中間體A4及B1製備。
C24
H20
F5
N5
O4
(537.44)
Rt
=2.15分鐘 (方法2)
實例7
:(S)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-4-甲酸-{3-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基胺基)-2-氟-苄基胺基甲醯基]-四氫呋喃-3-基}-醯胺
根據AAV1自中間體A8及B1製備。
C24
H20
ClF4
N5
O4
(553.90)
Rt
=2.31分鐘 (方法2)
實例8
:(S)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-4-甲酸-{3-[4-(4-溴-2-三氟甲基-苯基胺基)-苄基胺基甲醯基]-四氫呋喃-3-基}-醯胺
根據AAV1自中間體A9及B1製備。
C24
H21
BrF3
N5
O4
(580.35)
Rt
=2.32分鐘 (方法2)
實例9
:(S)-6-側氧基-1,6-二氫-嗒嗪-4-甲酸{3-[2-氟-4-(2-三氟甲基-苯基胺基)-苄基胺基甲醯基]-四氫-呋喃-3-基}-醯胺
根據AAV1自中間體A5及B1製備。
C24
H21
F4
N5
O4
(519.45)
Rt
=1.35分鐘 (方法7)
質譜(ESI):[M+H]+
=520
[M-H]-
=518
以下實例闡述含有任一期望通式I化合物作為活性物質之醫藥調配物,而並不將本發明範圍限定於此:
實例I
具有75 mg活性化合物/10 ml之無水安瓿
組成:
活性化合物 75.0 mg
甘露醇 500 mg
注射用水 蒸餾10.0 ml
產生:
將活性化合物及甘露醇溶於水中。將經填充安瓿冷凍乾燥。使用注射用水來溶解以獲得備用溶液。
實例II
具有50 mg活性化合物之錠劑
組成:
產生:
將(1)、(2)與(3)混合並用(4)之水溶液粒化。將(5)混合成乾燥顆粒。自此混合物壓製錠劑,其為在兩側上具有斜面之雙平面,且在一側上具有分割凹槽。
錠劑直徑:9 mm。
實例III
具有350 mg活性化合物之錠劑
組成:
產生:
將(1)、(2)與(3)混合並用(4)之水溶液粒化。將(5)混合成乾燥顆粒。自此混合物壓製錠劑,其為在兩側上具有斜面之雙平面,且在一側上具有分割凹槽。
錠劑直徑:12 mm。
實例IV
具有50 mg活性化合物之膠囊
組成:
產生:
將(1)與(3)一起研磨。在劇烈混合的同時將此研磨物添加至(2)與(4)之混合物中。
在膠囊填充機中將此粉末混合物裝入3號硬明膠雙片式膠囊中。
實例V
具有350 mg活性化合物之膠囊
組成:
產生:
將(1)與(3)一起研磨。在劇烈攪拌的同時將此研磨物添加至(2)與(4)之混合物中。
在膠囊填充機中將此粉末混合物裝入0號硬明膠雙片式膠囊中。
實例VI
具有100 mg活性化合物之栓劑
1片栓劑包含:
Claims (10)
- 一種通式I之化合物
- 如請求項1之通式I化合物,其中R2 表示H,其對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽。
- 如請求項1之化合物,其係選自由下列所組成之群:
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其用作藥劑。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其用於製備用以急性治療及預防性治療骨關節炎、急性疼痛、內臟疼痛、神經病變性疼痛、發炎/疼痛受體介導之疼痛、腫瘤疼痛、頭痛疾病、慢性背部疼痛或糖尿病神經病變之藥劑。
- 一種由如請求項1至3中任一項之化合物與無機或有機酸或鹼形成之生理上可接受之鹽。
- 如請求項6之生理上可接受之鹽,其用作藥劑。
- 如請求項6之生理上可接受之鹽,其用於製備用以急性治療及預防性治療骨關節炎、急性疼痛、內臟疼痛、神經病變性疼痛、發炎/疼痛受體介導之疼痛、腫瘤疼痛、頭痛疾病、慢性背部疼痛或糖尿病神經病變之藥劑。
- 一種醫藥組合物,其含有如請求項1至3中任一項之化合物或如請求項6之生理上可接受之鹽,視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
- 一種化合物,其係選自由下列所組成之群: 及,其對映 異構體、非對映異構體、混合物及鹽。
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