TWI472327B - Ｓ１ｐ受體激動劑劑量療法 - Google Patents

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Description

S1P受體激動劑劑量療法
本發明係關於一種S1P受體調節劑或激動劑之劑量療法。更明確言之，本發明係關於一種採用S1P受體調節劑或激動劑，用於為罹患諸如多發性硬化之自體免疫疾病或病症之患者治療疾病之劑量療法。
S1P受體調節劑或激動劑為在一或多種神經鞘氨醇-1磷酸酯受體(例如S1P1至S1P8)中作為激動劑轉導信號之化合物。激動劑與S1P受體之結合可例如導致細胞內雜三聚體G蛋白質解離成Gα-GTP及Gβγ-GTP，及/或增加已與激動劑耦合之受體之磷酸化，及/或活化下游之信號轉導途徑/激酶。
S1P受體調節劑或激動劑為適用於治療哺乳動物，尤其人類之多種病症的治療化合物。例如，S1P受體調節劑或激動劑在預防移植排斥上的效力已在大鼠(皮膚、心臟、肝臟、小腸)、狗(腎臟)、及猴(腎臟)模式中得到證實。另外，由於彼等調節免疫之效力，S1P受體調節劑或激動劑亦適用於治療發炎性及自體免疫疾病。特定言之，S1P受體激動劑FTY720在治療多發性硬化上之效力已在人類中得到證實(如闡述於例如：「FTY720 therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis」.Mehling M,Brinkmann V,Antel J,Bar-Or A,Goebels N,Vedrine C,Kristofic C,Kuhle J,Lindberg RL,Kappos L. Neurology. 2008 Oct 14;71(16):1261-7；及「Oral fingolimod(FTY720) for relapsing multiple sclerosis」. Kappos L,Antel J,Comi G,Montalban X,O'Connor P,Polman CH,Haas T,Korn AA,Karlsson G,Radue EW;FTY720 D2201 Study Group. N Engl J Med. 2006 Sep 14;355(11):1124-40中)。
多發性硬化為年輕成人神經殘疾之主要原因，且為最常見之中樞神經系統脫髓鞘性疾病。諸如干擾素-β及醋酸格拉替電(glatiramer acetate)之現有療法僅具有中等效力，且因此對疾病進程僅證實具有邊際效應。更進一步，該等生物製劑為非經腸投與，且與一些諸如注射位點之局部反應及發熱病症候群之副作用相關。因此，醫學中，強烈需要一種有效的經口治療多發性硬化之方法。
如例如「FTY720: Placebo-Controlled Study of the Effect on Cardiac Rate and Rhythm in Healthy Subjects」,Robert Schmouder,Denise Serra,Yibin Wang,John M. Kovarik,John DiMarco,Thomas L. Hunt and Marie-Claude Bastien. J. Clin. Pharmacol. 2006;46;895中所述，例如治療劑量之S1P受體調節劑或激動劑可產生負性心變速效應，亦即其可降低心跳節律。投與1.25mg之FTY720可誘發心跳速率減少約8下/分鐘(BPM)。
由於此副作用，故應在密切醫學觀察下開始S1P調節劑或激動劑療法，以確保心跳節律維持在可接受的水準。如此一來可能需要患者住院，使得治療之費用更高且更複雜。
因此，需要減小可能由於投與S1P受體調節劑或激動劑所導致之負性心變速效應，同時又可投與足夠劑量，以治療或預防投與該化合物本欲治療之疾病。此外，需要加強患者之遵醫囑性。
本發明之第一態樣提供一種以S1P受體調節劑或激動劑於製造醫藥品上之用途，其中於治療初期，依少於該S1P受體調節劑或激動劑之標準日劑量的劑量投與該S1P受體調節劑或激動劑，且隨後視需要逐步劑量增加至該S1P受體調節劑或激動劑之標準日劑量。
根據本發明，該醫藥品可用於治療長期慢性病症。該醫藥品可例如用於治療諸如多發性硬化之自體免疫病症。
本發明之另一態樣提供一種以會誘發患者之負性心變速效應(例如依治療劑量)的S1P受體調節劑或激動劑於製造醫藥品上之用途，其中，在依標準日劑量開始投與S1P受體調節劑或激動劑之前，於治療初期，該S1P受體調節劑或激動劑係依少於標準日劑量之日劑量投與。
本發明之另一態樣提供一種為有需要之患者(例如罹患如多發性硬化之長期病症、自體免疫病症之患者)治療疾病之方法，該方法包括於治療初期，依少於標準日治療劑量之日劑量，對患者投與會誘發心跳速率之負性心變速效應的S1P受體調節劑或激動劑，隨後開始依所需之標準日治療劑量投與該S1P受體調節劑或激動劑。
本發明之另一態樣提供一種改善或預防與利用S1P受體調節劑或激動劑(例如化合物A或其鹽或前藥)治療罹患自體免疫疾病之患者的療法相關之負性心變速副作用之方法，包括於治療初期，對有需要的患者投與少於標準日劑量之日劑量的該S1P受體調節劑或激動劑，再逐步增加日劑量至標準日劑量。
本發明之另一態樣提供一種套組，其包含不同日劑量之S1P受體調節劑或激動劑(例如化合物A、或其鹽或前藥)之日單位，其中該等劑量為少於標準日劑量。
本發明之另一態樣提供一種套組，其包含根據如本發明之任一態樣或實施例所定義之劑量療法投與之化合物A或其鹽或前藥之醫藥品單位，其中在治療初期提供一或多種低劑量單位，其劑量強度低於該化合物之標準日劑量。
其他態樣及實施例係於本發明實施方式中提供。
已驚奇發現，藉由根據特定劑量療法投與S1P受體調節劑或激動劑，可減少可能與投與該等化合物相關之副作用。例如，根據本發明特定劑量療法投與S1P受體激動劑或調節劑，可顯著地降低或甚至完全消除負性心變速副作用。特定言之，可避免心跳速率突然降低。
根據本發明特定劑量療法投與S1P受體激動劑或調節劑亦可顯著降低或甚至完全消除接受該S1P受體激動劑或調節劑之患者罹患心房-心室(AV)阻塞或心臟驟停之風險。
更進一步，本發明之特定劑量療法允許對風險/收益比非常不佳之患者群體投與S1P受體激動劑或調節劑。該等患者可例如包括已罹患或易罹患心臟疾病(例如心臟衰竭或心律不整)之患者；已罹患或易罹患高度心房-心室阻塞或病竇症候群之患者；具有暈厥症狀病史之患者；或正接受β-阻斷劑或抗心律不整治療(諸如正接受抗心律不整藥物治療之患者)之患者；或已在維持劑量療法期間，經歷中斷或治療間歇期(例如超過4天，超過6、8、10、12或14天)之患者。
本發明之劑量療法為用於開始S1P受體調節劑或激動劑療法之療法，其可在可能與S1P受體調節劑療法相關之最低負性心變速效應及/或AV阻塞效應下達到S1P受體之標準日治療劑量範圍。
S1P受體調節劑或激動劑
較佳的S1P受體激動劑或調節劑為例如不僅具有S1P結合性能，且亦具有加速淋巴細胞迴流性能的化合物。例如，該等化合物可導致淋巴細胞自循環系統重新分佈至二級淋巴組織，繼而引起淋巴球減少，其較佳為可逆性，而不致激發全身性免疫抑制作用。適宜地，原初細胞被隔離，且血液中之CD4及CD8 T細胞及B細胞被激發，並轉移至淋巴結(LN)及派伊爾氏斑塊(Peyer's patches)(PP)。
本發明S1P受體激動劑或調節劑之適宜實例為：例如揭示於WO 04/103306、WO 05/000833、WO 05/103309或WO 05/113330中之化合物，例如通式Ia或Ib化合物、及其N-氧化衍生物或其前藥、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或水合物：
其中Ak 為-COOR5k 、-OPO(OR5k )2 、-PO(OR5k )2 、-SO2 OR5k 、-POR5k OR5k 或1H-四唑-5-基，R5k 為H或C1-6 烷基；Ak 特定言之為-COOR5k ，例如-COOH；Wk 為鍵結、C1-3 伸烷基或C2-3 伸烯基；在實施例中，Wk 為亞甲基或伸乙基；Yk 為視需要經1至3個選自鹵素、-OH、-NO2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基之基團取代之C6-10 芳基或C3-9 雜芳基；經鹵素取代之C1-6 烷基及經鹵素取代之C1-6 烷氧基；Y特定言之為視需要以如上方式經取代之苯基或C6 雜芳基。烷基取代基實例為乙基。鹵素特定言之為F或Cl。
Zk 係選自
其中Zk 之星號(例如左邊及右邊之星號)代表分別與通式Ia或Ib中之-C(R3k )(R4k )-及A連結之位點；R6 係選自氫及C1-6 烷基；且J1 及J2 獨立地為亞甲基或選自S、O及NR5' 之雜原子；其中R5' 係選自氫及C1-6 烷基；且Zk 之任一伸烷基可進一步經一至三個選自鹵素、羥基、C1-6 烷基之基團取代；或R6 可與Yk 中之碳原子連結，形成5員至7員環；特定言之Zk 為氮雜環丁烷、吡咯啶及哌啶，其分別可於1-位及3-位與分子之其餘部份相連，例如氮雜環丁烷係以1-位及3-位與分子之其餘部份相連，例如以1-位之氮原子與CR3k R4k 基團相連；及哌啶為在1-位、4-位上，經形成分子其餘部份的基團雙取代。
R1k 為C6-10 芳基或C3-9 雜芳基，其視需要經C1-6 烷基、C6-10 烷基、C6-10 芳基C1-4 烷基、C3-9 雜芳基、C3-9 雜芳基C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基C1-4 烷基、C3-8 雜環烷基或C3-8 雜環烷基C1-4 烷基取代；其中R1k 中之任一芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可經1至5個選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及經鹵素取代之-C1-6 烷基或-C1-6 烷氧基之基團取代；R1k 特定言之為視需要以如上方式經取代之苯基或C6 雜芳基。在一些實施例中，R1k 具有兩個選自以下基團之取代基：具有1、2、3、4、5或6個碳原子且視需要經鹵素取代之烷基(例如三氟甲基)、視需要經鹵素取代之苯基、及視需要經鹵素取代之C3-8 環烷基(例如環己基)，例如R1k 可具有一個視需要經鹵素取代之烷基，及一個視需要經鹵素取代之選自苯基及C3-8 (例如C6 )環烷基之環狀基團。在一些化合物中，R1k 為苯基或C6 雜芳基，特定言之，以如上方式在3-位、4-位上雙經取代之苯基，如3-三氟甲基-4-環己基苯基。
R2k 為H；C1-6 烷基；經鹵素取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，R2k 特定言之甲基；且R3k 或R4k 各獨立地為H、鹵素、OH、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或經鹵素取代之C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。不論是否經鹵素取代及/或作為烷氧基之一部分之烷基均可具有1、2、3、4、5或6個碳原子。R3k 及R4k 可獨立地為：例如H、鹵素、甲基、或經鹵素取代之甲基。特定言之，R3k 及R4k 可皆為H。
適用於本發明之目的之具體的通式Ia及Ib化合物包括下列化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或前藥：
亦欲提及的為WO 2004/103306之表1中所述之其他化合物實例，其全文係以引用的方式併入文中。
咸瞭解，各實施例所述之特徵可與其他所述特徵組合，以提供其他實施例。
當通式Ia或Ib化合物分子中具有一或多個不對稱中心時，本發明應理解為包括多種光學異構體，且包括消旋物、非對映異構體及其混合物。
通式Ia或Ib化合物可呈游離或鹽形式存在。通式Ia或Ib化合物之醫藥上可接受的鹽實例包括：彼等與無機酸之加成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽及硫酸鹽；彼等與有機酸之加成鹽，諸如乙酸鹽、富馬酸鹽、半富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、甲烷磺酸鹽及苯磺酸鹽；或若適宜，為彼等與諸如鈉、鉀、鈣及鋁之金屬的加成鹽；與諸如三乙胺之胺的加成鹽；及與諸如離胺酸之二鹼價胺基酸之鹽。本發明組合之化合物及其鹽包括水合物及溶劑合物形式。
在上述定義中，
‧　醯基可為殘基Ry -CO-，其中Ry 為C1-6 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苯基-C1-4 烷基；
‧　除非另外指出，否則烷基、烷氧基、烯基或炔基可為直鏈或分支鏈；
‧　芳基可為苯基或萘基，較佳為苯基；
‧　「雜環基團」表示具有1至3個選自S、O及N之雜原子的5員至7員雜環基團。該等雜環基團實例包括上述雜芳基；及經部份或完全氫化之雜芳基團的對應雜環化合物，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮呯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、***基、四唑基、噻二唑基、哌喃基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌嗪基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基或吡唑啶基。較佳之雜環基為5員或6員雜芳基，且最佳之雜環基為嗎啉基、硫嗎啉基或哌啶基。
較佳之通式Ia化合物為例如1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苯甲基氧基亞胺基)-乙基]-2-乙基-苯甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物A)、或其鹽(例如半富馬酸鹽)或前藥
其前藥包括具有已轉化成其可逆衍生物之官能基的藥物。通常藉由水解將該等前藥轉化成活性藥物。其實例闡述如下：
前藥亦包括可藉由氧化或還原反應轉化成活性藥物之化合物。其實例闡述如下：
氧化活化作用
‧　N-及O-脫烷基化作用
‧　氧化脫胺基作用
‧　N-氧化作用
‧　環氧化作用
還原活化作用
‧　偶氮還原作用
‧　亞碸還原作用
‧　二硫化物還原作用
‧　生物還原烷基化作用
‧　硝基還原作用
前藥之代謝活化作用亦可提及核苷酸活化作用、磷酸化活化作用及脫羧基化活化作用。其他信息可參見以引用的方式併入文中之「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」,R B Silverman(particularly Chapter 8,pages 497 to 546)。
在本發明之其他實施例中，用於本發明劑量療法之S1P受體激動劑或調節劑亦可對S1P1 受體具選擇性。例如，如35 S-GTPγS結合檢測法所測，依所測得之針對S1P1 受體之EC50 對針對S1P3 受體之EC50 的比值計算，化合物選擇針對S1P1 受體之效力比針對S1P3 受體之效力至少高20倍，例如100、500、1000或2000倍，且其中，如35 S-GTPγS結合檢測法所測，該化合物結合S1P1 受體之EC50 為100nM或以下。
35 S-GTPγS結合檢測法闡述於WO 03/097028及DS. Im等人，Mol. Pharmacol. 2000;57:753中。簡言之：利用25μg獲自暫時受轉染之HEK293細胞的膜製備物，在GTP結合緩衝液(以mM表示：50 HEPES、100 NaCl、10 MgCl2 ，pH 7.5)中，測定由配體介導之GTPγS與G-蛋白質之結合。在10μM GDP及0.1nM[35 S]GTPγS(1200Ci/mmol)存在下，向膜添加配體，並於30℃下培養30分鐘。利用Brandel收集器(Gaithersburg,MD)分離已結合與未結合之GTPγS，並利用液體閃爍計數器計數。
劑量療法
如前所述，本發明提供一種新穎之劑量療法，其適於使可能與S1P受體調節劑或激動劑療法相關之負性心變速效應及/或心臟效應降至最低。
心臟效應包括AV阻塞，其包括第一級AV阻塞(例如PR間隔大於0.2秒)及第二級AV阻塞，例如第一級AV阻塞。心臟效應包括心臟停搏，例如心臟停搏超過2秒。
本發明提供一種以S1P受體調節劑或激動劑於製造醫藥品上之用途，其中該醫藥品係依如下方式投與：於治療初期，劑量少於標準日劑量，且視需要逐步或一次增加劑量到標準日劑量。此後，較佳以該S1P受體調節劑或激動劑之標準日劑量繼續治療。
較佳地，於治療初期，依劑量療法投與該醫藥品，使得心跳速率(例如日心跳速率之平均值或最小值)之日降幅為可接受或不具臨床意義，或使得患者之心竇節律正常。例如，心跳速率(例如日心跳速率之平均值或最小值)之日降幅可少於約4bpm，例如少於約3bpm或少於約2bpm。
術語「正常心竇節律」係指患者未經治療時之心竇節律。正常心竇節律之評估法係在醫生之能力範圍內。正常心竇節律通常為心跳速率60至100bpm。
根據本發明，「治療初期」係指S1P受體調節劑或激動劑依少於標準日劑量之劑量投與之時期。「治療初期」較佳開始於首次投與S1P受體調節劑或激動劑時。
如上文定義，標準日劑量(亦稱為標準日劑量)係指對患者投與該藥物用於治療或預防待治療或待預防之疾病時所需藥物每日維持劑量。標準日劑量較佳相當於治療劑量。
治療有效劑量(亦稱為治療劑量)係指為了有效治療目標疾病或病症(亦即可使受檢者所顯示之待治療或待預防疾病之跡象或症狀減輕，且較佳無任何該疾病之跡象或症狀)所必需之S1P受體調節劑或激動劑之劑量。
治療初期可至多為10天，例如8至10天，例如9天或8天。治療初期或為5至7天，例如6天或7天。或者，治療初期更短，例如2至4天，諸如3或4天。
於治療初期(例如首次投藥時)，可依為標準日劑量的至多80分之一之劑量投與S1P受體調節劑或激動劑，例如劑量為標準日劑量(例如治療劑量)的至多40分之一，例如至多30分之一，例如至多20分之一，例如至多10分之一，例如至多5分之一或至多3分之一。
於治療初期，S1P受體調節劑或激動劑之劑量較佳依限定遞增比例逐步增加，直至達到該S1P受體調節劑或激動劑之標準日劑量。在治療頭10天(例如1至9天)，該S1P受體調節劑或激動劑之劑量較佳地按1.5至3.5倍(例如2至3倍，例如2倍)逐步增加。
在一項實施例中，日劑量遵循費柏納契(Fibonacci)序列，亦即某一天所投與之劑量為其前兩天劑量之總和。在本發明之一態樣中，允許依此方式進行一些變化。例如，某一天之劑量可為頭兩天總和±40%，例如±30%，例如±20%或±10%。
於治療初期，某一天之劑量可為標準日劑量(例如治療劑量)之約40分之一，或約20分之一，或約10分之一，或約5分之一，約2分之一，或1.5分之一。
在劑量增加之前，可於治療之頭1、2、3、4、5、6、7或8天，投與同一劑量。較佳地，於治療頭2至4天(例如頭兩天)投與同一劑量。
可進行一次或多次劑量增加，例如至多10次之劑量增加，例如至多8次之劑量增加，例如至多6次之劑量增加，例如至多5次之劑量增加，至多4次之劑量增加或至多3次之劑量增加，直至達到標準日劑量。例如可進行1至10次，例如1至8次，例如2至8次，例如3至6次劑量增加，例如2或3次劑量增加。
於治療初期(亦即在投與標準日劑量之前)，可於1至7天內(例如2至5天)投與同一劑量，隨後進一步增加劑量至例如標準日劑量。
例如，在首次投與之後，第一次劑量增加可發生於第2天至第5天，例如第2天至第4天，例如第2天、第3天、第4天或第5天。若存在第二次劑量增加，則其可發生於首次投與之後第4至10天，例如第4至6天，例如第5天。若存在第三次劑量增加，則其可發生於首次投與之後第6至10天，例如第6或7天。
在本發明之一項實施例中，在投與標準日劑量(例如治療量)之前，僅增加劑量一次。
一項較佳實施例提供一種以S1P受體調節劑或激動劑於製造醫藥品上之用途，例如用於治療慢性長期疾病(例如自體免疫病症，例如多發性硬化)之醫藥品，其中以如下方式投與該醫藥品：在治療頭10天(例如7至10天，例如10天、9天、8天、7天、6天或5天)，該S1P受體調節劑或激動劑之劑量為初始劑量，其為標準日劑量(例如治療劑量)的至多80分之一，例如至多40分之一，例如至多30分之一，例如至多20分之一，例如至多10、5或3分之一。該劑量隨後視需要逐步增加至標準日劑量(例如治療劑量)。
較佳的醫藥品包括用於為罹患諸如自體免疫疾病之慢性長期性疾病(例如多發性硬化、多發性肌炎、狼瘡性腎炎、類風濕性關節炎、發炎性腸病或銀屑病)之患者治療疾病的醫藥品。在本發明之一項實施例中，醫藥品係用於為罹患多發性硬化(例如復發型多發性硬化症(RRMS)或原發漸進式多發性硬化症(PPMS))之患者，例如為罹患RRMS之患者治療疾病的醫藥品。
如圖2中所示，投與化合物A會減少健康受檢者血液中之絕對淋巴細胞數量。
本發明劑量療法特別適用於治療處於心臟副作用風險中之患者，例如處於心臟衰竭、心律不整風險中之患者；罹患高度心房-心室阻塞或病竇症候群之患者；具有暈厥症狀病史之患者；或需要或正接受β-阻斷藥之患者，或需要或正接受抗心律不整治療之患者，諸如正接受Ia類抗心律不整藥物(例如奎尼丁(quinidine)、普魯卡因醯胺(procainamide))或III類抗心律不整藥物(例如胺碘酮(amiodarone)、或心得慢(sotalol))之患者。
所選擇之標準日劑量可在有效性與安全性之間提供最佳平衡。根據本發明，S1P受體調節劑(例如化合物A)之標準日劑量(例如治療劑量)較佳為約25至約0.1mg。
在一項實施例中，標準日劑量(例如治療劑量)可為約25至約15mg，例如約22至約18mg。或者，標準日劑量(例如治療劑量)可為約15至約11mg，例如約14至約12mg。在另一項實施例中，標準日劑量(例如治療劑量)可為約11至約9mg，例如約10mg。或者，標準日劑量(例如治療劑量)可為約9至約5mg，例如約8至約6mg。標準日劑量(例如治療劑量)可為約5至約3mg，或約3至約1mg。或者，標準日劑量(例如治療劑量)可為約1至約0.6mg，約0.6至約0.4mg，約0.4至約0.2mg，或約0.2至約0.1mg。
化合物A之標準日劑量實例可為8至10mg(例如可為10或8mg)之日劑量。或者，化合物A之標準日劑量為如上所述。
根據本發明之較佳實施例，最高初始劑量為0.25mg至0.5mg，較佳為0.25mg。此為特別針對化合物A。
於治療初期，S1P受體調節劑或激動劑之特別佳的劑量範圍為例如0.1-10mg，例如0.2-10mg，例如0.25-10mg。
例如，在治療頭幾天(例如至多頭10-12天)，療法可分別為0.25mg/0.5/10mg；或分別為0.25mg/0.5/2/4/10mg；或0.25mg/0.5/1/2/4/8/10mg。或者，療法可為0.25mg/0.25mg/0.5mg/0.75mg/1.25mg/2mg/3mg/5mg/8mg/10mg/10mg/10mg。宜根據費柏納契序列投與該等劑量療法，亦即某一天所投與之劑量為其前兩天劑量之總和，任一天之劑量可視需要為前兩天劑量總和±40%，例如±30%、±20%、或±10%。該療法特別適用於化合物A。
此後，依標準日劑量繼續治療。
在一系列其他特定或替代性實施例中，本發明亦提供：
1.1　一種以會誘發心跳速率之負性心變速效應的S1P受體調節劑或激動劑，例如化合物A、或其鹽或前藥，於製造醫藥品上之用途，其中對受檢者投與該醫藥品之方式使得心跳速率(例如日心跳速率之平均值或最小值)的日降幅為約2下/分鐘或更少。
1.2　一種以S1P受體調節劑或激動劑，例如化合物A、或其鹽或前藥，於製造醫藥品上之用途，其中對受檢者投與該醫藥品之方式使得在投與治療劑量之該S1P受體調節劑或激動劑當天，心跳速率(例如日心跳速率之平均值或最小值)減少約2下/分鐘或更少。
1.3　一種以S1P受體調節劑或激動劑，例如化合物A或其鹽或前藥，於製造醫藥品上之用途，其中於治療初期，例如於治療頭10天，依少於標準劑量之劑量投與該醫藥品，例如至多為標準日劑量之80分之一，例如：至多40分之一，例如至多30分之一。隨後視需要逐步增加劑量，直至到達該S1P受體激動劑之標準日劑量(例如治療劑量)。
1.4　一種提供S1P受體激動劑治療之方法，其中依如下方式投與該S1P受體激動劑：於治療初期，依少於標準日劑量之日劑量進行該S1P受體激動劑治療，且增加日劑量至標準日劑量，且隨後以標準日劑量繼續治療。
1.5　一種以S1P受體調節劑或激動劑於製造醫藥品上之用途，其中依如下劑量投與該醫藥品：於治療初期，劑量少於該S1P受體調節劑或激動劑之標準日劑量，且隨後視需要逐步增加至該S1P受體激動劑之標準日劑量。
1.6　一種以會誘發患者之負性心變速效應的治療劑量之S1P受體調節劑或激動劑於製造醫藥品上之用途，其中在展開依標準日劑量投與S1P受體調節劑或激動劑之前，於治療初期，該S1P受體調節劑或激動劑係依少於標準日劑量之日劑量投與。
1.7　一種以會誘發心跳速率之負性心變速效應之治療劑量之S1P受體調節劑或激動劑(例如如上定義之通式Ia或Ib化合物)於製造例如用於治療自體免疫病症(例如多發性硬化)之醫藥品上之用途，其中對受檢者投與該醫藥品之方式，使得在投與治療劑量之該S1P受體調節劑或激動劑當天，心跳速率減少2下/分鐘或更少。
於治療初期，例如治療頭10天，例如頭9天、8、7或6天，S1P受體調節劑或激動劑之日劑量少於標準劑量，且逐步增加至多6次，例如兩或三次，直至到達該S1P受體調節劑或激動劑之標準日劑量，且隨後依該S1P受體調節劑或激動劑之標準日劑量繼續治療。
1.8　一種以S1P受體調節劑或激動劑(例如化合物A或其鹽或前藥)於製造醫藥品上之用途，其中依如下方式投與該醫藥品：於治療初期，例如治療頭10天或8天，或治療頭7至6天，該S1P受體調節劑或激動劑之劑量為標準日劑量之40分之一至1.25分之一，例如分別為標準日劑量之40分之一、20分之一、10分之一、5分之一、及2至3分之一，且隨後依該S1P受體調節劑或激動劑之標準日劑量繼續治療。
1.9　一種以S1P受體調節劑或激動劑(例如化合物A或其鹽或前藥)於製造醫藥品上之用途，其中依如下方式投與該醫藥品：於治療頭2至4天，該S1P受體調節劑或激動劑之劑量不超過該S1P受體調節劑或激動劑標準日劑量的1/80、1/40、1/30、1/20或1/10。
1.10　一種以S1P受體調節劑或激動劑(例如化合物A或其鹽或前藥)於製造醫藥品上之用途，其中依如下方式投與該醫藥品：在治療頭10天，例如9天、8、7或6天，例如6天，該S1P受體調節劑或激動劑之治療劑量少於該S1P受體調節劑或激動劑之標準日劑量，且隨後在若干次劑量增加後(至多10次，例如至多6次，例如兩次或三次劑量增加後)，使劑量增加至標準日劑量，且隨後依該S1P受體激動劑之標準日劑量繼續治療。
1.11　一種以會誘發患者之負性心變速效應的治療劑量之S1P受體調節劑或激動劑(例如如上定義之通式Ia或Ib化合物)於製造例如用於治療自體免疫病症(例如多發性硬化)之醫藥品上之用途，其中在開始依標準日劑量投與該S1P受體調節劑或激動劑之前，於治療初期，該S1P受體調節劑或激動劑係依少於標準日劑量之日劑量投與。
1.12　一種以化合物A、或其醫藥上可接受的鹽或前藥於製造用於治療自體免疫疾病之醫藥品上之用途，其中，在開始依標準日劑量投與化合物A、或其醫藥上可接受的鹽或前藥之前，於治療初期(例如至多10天)，該化合物係依少於標準日劑量的日劑量投與。
1.13　如1.1至1.12所定義之用途，其中該治療初期為至多10天，例如至多8天，例如一週或6天；或3-5天，例如3或4天。
1.14　一種以化合物A於製造醫藥品上之用途，其中在如上文定義之初始療法後，依約10mg，或約8mg之日劑量投與該醫藥品。
1.15　如1.1至1.14所定義之用途，其中對具有心臟問題(例如處於心臟衰竭風險之中)之患者投與該醫藥品。
1.16　如1.1至1.15所定義之用途，其係用於治療例如多發性硬化之自體免疫疾病。
1.17　一種以S1P受體調節劑或激動劑(例如化合物A或其鹽或前藥)於製造醫藥品上之用途，其中對受檢者投與該醫藥品醫藥品之方式使得可能存在之AV阻塞風險有限或減低至無臨床意義之水準。該用途較佳如1.1至1.16中定義。
1.18　一種以S1P受體調節劑或激動劑(例如化合物A或其鹽或前藥)於製造醫藥品上之用途，其中對受檢者投與該醫藥品之方式使得在對患者投與該醫藥品期間，患者之心竇節律正常。該用途較佳如1.1至1.16中定義。
1.19　如1.1至1.16中所定義之用途，其中對處於AV阻塞風險之中之患者投與該醫藥品。
1.20　如1.1至1.16中所定義之用途，其中對經歷包括眩暈、疲勞、心悸之症狀之患者投與該醫藥品。
1.21　如1.1至1.16中所定義之用途，其中對具有高度心房-心室阻塞或病竇症候群之患者投與該醫藥品。
1.22　如1.1至1.16中所定義之用途，其中對罹患心律不整，例如需要或正接受Ia類抗心律不整藥物(例如奎尼丁、普魯卡因醯胺)或III類抗心律不整藥物(例如胺碘酮、或心得慢)藥物之患者投與該醫藥品。
1.23　如1.1至1.16中所定義之用途，其中對需要或正接受β-阻斷劑治療之患者投與該醫藥品。
1.24　如1.1至1.23中所定義之用途，其中對例如罹患多發性硬化之患者投與該醫藥品，其中該S1P受體調節劑或激動劑(例如化合物A或其鹽或前藥)已中斷投藥超過4天，例如超過6、8或10天，例如超過12天，例如超過14天。
本發明進一步提供：
2.1　一種利用S1P受體調節劑或激動劑(例如化合物A或其鹽或前藥)之治療方法，其改善之處為依如下方式投與該S1P受體調節劑或激動劑，該方式為：於治療初期(例如於治療頭10天，例如頭9天、8、7或6天)，劑量係少於標準劑量(例如為標準日劑量之至多80分之一，例如至多40分之一，例如30分之一)，且隨後視需要逐步增加至標準日劑量。隨後依標準有效日劑量繼續治療。
2.2　一種用於治療有需要之患者的方法，該方法包括投與會誘發心跳速率之負性心變速效應的S1P受體調節劑或激動劑(例如化合物A或其鹽或前藥)，所採用之投與方式使得在投與治療劑量當天，心跳速率(例如日心跳速率之平均值或最小值)之降幅不具臨床意義，較佳限制在2下/分鐘或更少。
2.3　如2.1及2.2所定義之方法，包括於治療初期，對受檢者投與少於S1P受體激動劑之治療劑量。
2.4　一種為有需要之受檢者治療如上所述之慢性長期疾病(例如多發性硬化)之方法，包括對該受檢者實施S1P受體調節劑或激動劑之投藥療法，例如依少於標準日劑量之日劑量投與化合物A、或其鹽或前藥。
2.5　一種為有需要之受檢者治療自體免疫疾病之方法，包括於治療初期(例如頭10天、9天、8、7、或6天)，依先少於標準日劑量，隨後逐步增加至標準日劑量之日劑量，對該受檢者投與S1P受體調節劑或激動劑(例如化合物A、或其鹽或前藥)。
2.6　一種為有需要之受檢者治療自體免疫疾病之方法，包括對該受檢者投與至多為標準日劑量之80分之一，例如40分之一，例如30分之一的初始療法，且隨後投與S1P受體調節劑或激動劑(例如化合物A或其鹽或前藥)之日劑量。
2.7　一種改善或預防與利用S1P調節劑或激動劑(例如化合物A、或其鹽或前藥)為患者治療自體免疫疾病之療法相關之負性心變速副作用的方法，包括於治療初期，對有需要之受檢者投與少於標準日劑量的日劑量之該S1P受體調節劑或激動劑，再逐步增加該日劑量為至標準日劑量。
2.8　一種為需要該種治療之患者治療自體免疫疾病之方法，該方法包括於治療初期，依少於標準日治療劑量之日劑量投與化合物A、或其醫藥上可接受的鹽或前藥，且隨後依所需標準日治療劑量投與該化合物。
2.9　一種改善或預防與利用例如化合物A、或其醫藥上可接受的鹽或前藥治療自體免疫疾病之療法相關之負性心變速副作用的方法，該方法包括於治療初期，依少於標準日劑量的日劑量投與化合物A，且視需要逐步增加該日劑量至標準日劑量。
2.10　如2.1至2.9中所定義之方法，其中該治療初期為至多10天，例如至多8天，例如一週或6天。
2.11　如2.1至2.9中所定義之方法，其中如文中所述，該治療初期為6-14天，例如7-10天或例如6天、7天或更少。
2.12　如2.1至2.9中所定義之方法，用於治療自體免疫疾病，例如多發性硬化。
另一態樣提供：
3.1　一種如文中定義之用於治療自體免疫疾病的S1P受體調節劑或激動劑，其中根據如文中定義之劑量投與該S1P受體調節劑或激動劑。
3.2　一種用於治療自體免疫疾病(例如多發性硬化)之化合物A、或其鹽或前藥，其中根據如文中定義之劑量療法投與該化合物。
另一態樣提供：
4.1　一種套組，其包含不同日劑量之S1P受體調節劑或激動劑(例如化合物A、或其鹽或前藥)的醫藥品日單位，其中該劑量少於標準日劑量。例如該S1P受體調節劑或激動劑之日單位分別為該S1P受體調節劑或激動劑之標準劑量之約1/40、1/10及1/2；或為標準日劑量之約1/30、1/15及1/8；或為標準日劑量之約1/10、1/5及1/2.5，或為標準劑量之約1/10或1/4。在一態樣中，套組包括0.5mg、2mg及10mg劑量。該套組可進一步包括S1P受體調節劑或激動劑(例如化合物A、或其鹽或前藥)之標準日劑量單位。該套組亦可包括使用說明書。
4.2　一種套組，其包含根據文中定義之劑量療法投與之化合物A或其鹽或前藥之醫藥品單位，其中提供用於治療初期且劑量強度低於該化合物之標準日劑量的一或多種低劑量單位。在一項實施例中，該套組可僅包括一種低劑量醫藥品單位，其劑量強度相當於該S1P受體調節劑或激動劑之初始劑量。在特定天數中，患者則可接受一單位之低劑量醫藥品，且在隨後數天中，每日接受視需要選擇之兩個或兩個以上單位，直至以包括標準日劑量之該S1P受體激動劑的醫藥品單位展開治療。在一項替代性實施例中，該套組可包括一系列劑量強度之數種低劑量醫藥品單位，使得可每日對患者投與一個劑量單位，但所投與之S1P受體調節劑或激動劑的數量可向上增加，直至依標準日劑量展開療法。例如，套組可包括2、3或4(例如3)種不同劑量形式。
在另一態樣中，套組可包括一種包裝，例如包括1至5(例如2至4，例如3)種不同劑量形式之包裝。包裝可包括各自貯藏之部份，各部份包括在治療過程中供患者在某一天使用之日劑量。該日劑量可由一或多種不同劑量形式組成。在本實施例之一態樣中，套組包括含2至4(例如3)種不同劑量形式之泡罩包裝，其中包裝中之泡罩含有用於在治療初期對患者投與之日劑量，其中該日劑量由一或多種不同劑量形式組成。在該實施例之一態樣中，包裝(例如泡罩包裝)可包括對應於治療初期天數之數量的泡罩。在另一態樣中，該泡罩包裝亦可包括含最終治療劑量之一或多個泡罩，例如，使得包括低劑量形式與治療劑量形式之整個治療期得以持續臨床上適宜之時間，例如一週或兩週。
本發明之另一項實施例提供：
5.1　一種為有需要的患者治療自體免疫疾病之方法，包括對該受檢者投與如上定義數量之日劑量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽。
5.2　如5.1所定義之方法，其中該自體免疫疾病為多發性硬化。
本發明之另一項實施例提供：
6.1　一種評估患者是否需要或是否適宜上述(例如於本發明實施例之任一具體態樣中)治療方法的方法，包括下列步驟：
(i)　判斷該計畫以S1P受體調節劑或激動劑治療之患者是否屬於可能因使用上述治療方法而受益之類別；及
(ii)　若患者屬於該類別，則利用上述治療方法治療患者。
6.2　如6.1中所定義之方法，其中若患者為以下情況，則可能屬於上述類別：已罹患或易罹患心臟衰竭、心律不整、高度心房-心室阻塞或病竇症候群、或具有暈厥症狀病史；或正接受β-阻斷劑或抗心律不整治療之患者(諸如正接受抗心律不整藥物之患者)；或已在維持劑量療法期間，經歷中斷或治療間歇期，例如超過4天，超過6、8、10、12或14天之患者。
根據本發明對受檢者實施之S1P受體調節劑或激動劑療法可在自體免疫疾病療法進行中或在開始時進行，例如在頭10天；或在中斷S1P受體調節劑或激動劑療法之後，例如中斷超過4天，例如超過6、8或10天，超過12天或超過14天。
可於標準動物或臨床測試中(例如根據下文所闡述之方法)，證實S1P受體調節劑或激動劑劑量療法可用於治療上述疾病及病症。
實例1
如下表所述，在12天內，對28名受檢者投與劑量漸增之化合物A；劑量始於每日一劑0.25mg，且最終為最高治療劑量－每日一劑10mg。本研究亦包括安慰劑組及接受10mg最終治療劑量之陽性對照組(各有14名受檢者)。
受檢者在第-1天(基線)接受包括24小時連續心電圖監視(holter monitoring)及心電圖遙測(telemetry assessment)之基線評定。自第-1天早餐之前開始，直至第13天(最後一次投藥後24小時)之整個投藥期，受檢者持續接受心電圖遙測。在持續13天之連續採集每一受檢者之心跳速率時，每一分鐘獲得一個心跳速率數值(「分鐘單位心跳速率」)，其代表在該分鐘內之平均心跳速率數值。各受檢者之心跳速率資料庫包含約17,280個數據點(13天×24小時×60分鐘)。
一直進行藥物動力學及安全性評估至最後一次投藥後24小時。於第-1天、第1天、第11天及第12天，藉由24小時連續心電圖監視評定心跳節律。每次對各受檢者投藥之時間點盡可能接近第-1天投藥時之時間。安全性評估包括生理檢查、生命徵兆及身體測定值、12-導程ECG評估、標準臨床實驗室血液學評估、血液化學、尿液分析、副作用及嚴重副作用監控。
日心變速效應定義為連續兩天HRmin 之間之降幅百分比。於第1至12天計算其數值。
藉由數位連續心電圖監視器獲得24-小時持續心電圖數據(12-導程，於第-1、1、6、及8天)，並傳輸、翻譯及記錄。於約7：00開始連續心電圖監視，且以投藥時之時間定為「0小時」。連續心電圖「截取點」獲自從第-1天開始，連續24小時中之1小時間隔數據組、或最後一個24小時連續心電圖監視數據組。
心臟傳導間隔：心律不整監控包括竇性停搏(>2秒及>3秒)之頻率與持續時間、及心房-心室阻塞。亦記錄心房及心室期外縮之頻率及持續期、及竇性節律。
日心變速效應定義為連續兩天HRmin (最低心跳速率)之間之降幅百分比。於第1至12天計算其數值。
結果： 心跳速率
整個研究過程中之日最低心跳速率、HRmin (24小時平均心跳速率之最小值)之變化示於圖1。
在整個研究過程中，安慰劑組之日平均心跳速率變化約為5BPM(每分鐘之心跳次數)，且第-1天至第2天之心跳速率具有增加約3至4BPM之趨勢。
10mg化合物A治療組於第-1天至第1天之心跳速率顯著減少約8BPM，在隨後之第1天至第2天，心跳速率增加約5BPM，且在第2天至第4天，進一步增加約3BPM。兩個化合物A滴定組出現的心跳速率為每日逐漸減少約1至2BPM，導致在劑量滴定之頭7天，共減少約4至5BPM，且在隨後之2至3天，心跳速率增加至接近安慰劑組之水準。
與前幾天所測之心跳速率相比，於研究之第8及9天開始投與之10mg劑量的化合物A未導致心跳速率顯著減少。
該等結果說明，根據本發明使用劑量滴定療法可減少於第1天(開始10mg劑量之化合物A治療時)所見之負性心變速效應。
其他效益
下表2顯示在試驗期間所觀察到的所有四個研究組患者之心室期外縮及心室上早發性收縮(分別為VE及SVE)之次數、及停搏超過2秒之總次數。
該表格顯示，第二滴定療法組DT#2(其中劑量依費柏納契序列增加)中所產生之心臟停博超過2秒的次數少於其他活性治療療法組。
圖1顯示接受安慰劑、及不同滴定療法之化合物A的患者之每日最低心跳速率之變化。
圖2顯示健康受檢者在多次接受每日一劑之化合物A後，絕對淋巴細胞數量平均值之變化。
(無元件符號說明)

Claims (15)

  1. 一種式Ia之S1P受體調節劑或激動劑化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途， 其係用以製備用於治療自體免疫病症之藥物，其中於治療初期，該S1P受體調節劑或激動劑係依少於該S1P受體調節劑或激動劑之標準日劑量之劑量投與，且隨後增加該劑量，直至到達該S1P受體調節劑或激動劑之標準日劑量，其中該式Ia之化合物係1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苯甲基氧基亞胺基)-乙基]-2-乙基-苯甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸。
  2. 如請求項1之用途，其中該式Ia之化合物係以半富馬酸鹽(hemifumarate salt)使用。
  3. 如請求項1或2之用途，其中於初期係根據費柏納契(Fibonacci)序列投予該日劑量。
  4. 如請求項1或2之用途，其中治療初期為5天。
  5. 如請求項1或2之用途，其中於治療的頭2天給予相同劑量。
  6. 如請求項1或2之用途，其中第一次劑量增加發生於第3天。
  7. 如請求項1或2之用途，其中第二次劑量增加發生於第4天。
  8. 如請求項1或2之用途，其中初始劑量為0.25mg。
  9. 如請求項1或2之用途，其中標準日劑量為1至3mg。
  10. 如請求項1或2之用途，其中該式Ia之化合物係用於治療具心臟副作用風險之患者或需要或正接受抗心律不整治療之患者。
  11. 如請求項10之用途，其中該具心臟副作用風險之患者係具心臟衰竭或心律不整風險之患者、具高度心房-心室阻塞或病竇症候群之患者、具有暈厥症狀病史之患者或需要或正接受β-阻斷劑之患者。
  12. 如請求項10之用途，其中該需要或正接受抗心律不整治療之患者係正以Ia或III類抗心律不整藥物治療之患者。
  13. 如請求項1或2之用途，其中該式Ia之化合物係用於治療在維持劑量療法期間經歷超過4天之中斷或治療間歇期之患者。
  14. 如請求項1或2之用途，其中該自體免疫病症為多發性硬化。
  15. 一種套組，其包括含有式Ia之S1P受體調節劑或激動劑或其鹽的4種不同劑量形式之泡罩(blister)包裝， 其中該包裝中之泡罩含有用於在治療初期對患者投予之日劑量，其中於治療初期，該S1P受體調節劑或激動劑 係依少於該S1P受體調節劑或激動劑之標準日劑量之劑量投與，且隨後增加該劑量，直至到達該S1P受體調節劑或激動劑之標準日劑量，因而治療自體免疫病症。
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