TWI465461B - Self-organized peptides and high-strength peptides - Google Patents

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TWI465461B
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Koji Uesugi
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Description

自行組織化胜肽及高強度胜肽膠
本發明係關於可形成高強度胜肽膠之自行組織化胜肽、及由該胜肽所形成之胜肽膠。
作為再生醫療領域中研究及實際治療中使用的鷹架(scaffold)(細胞的立足點)，一般使用膠原膠。但是，因為膠原膠為來自動物，故有未知之感染症之虞。作為除去此種未知感染症之不安的手段，存在以來自化學合成材料的鷹架。作為此類材料，可列舉例如，專利文獻1或專利文獻2所揭示之自行組織化胜肽。但是，由專利文獻1或2之自行組織化胜肽所得之鷹架(胜肽膠)因為力學強度不夠充分，例如，具有被鑷子捏碎等操作性問題。又，專利文獻1之自行組織化胜肽膠，於中性區域，具有透明性不夠充分的問題。
(先前技術文獻) [專利文獻]
專利文獻1：US 5670483
專利文獻2：WO 2007/000979號公報
本發明係為了解決上述問題而完成者，其目的在於提供實用上具有充分之力學強度的胜肽膠、及可形成該胜肽膠之自行組織化胜肽。
若根據本發明，提供自行組織化胜肽。該自行組織化胜肽由下述之胺基酸序列而成。
胺基酸序列：a1 b1 c1 b2 a2 b3 db4 a3 b5 c2 b6 a4
(該胺基酸序列中，a1 ~a4 為鹼性胺基酸殘基；b1 ~b6 為非電荷極性胺基酸殘基及/或疏水性胺基酸殘基，但，其中至少5個為疏水性胺基酸殘基；c1 及c2 為酸性胺基酸殘基；d為疏水性胺基酸殘基)
於較佳之實施形態中，上述胺基酸序列中，b3 及b4 為疏水性胺基酸殘基。
於較佳之實施形態中，上述胺基酸序列中，b1 ~b6 全部為疏水性胺基酸殘基。
於較佳之實施形態中，上述胺基酸序列中，b1 ~b6 分別獨立，為丙胺酸殘基、纈胺酸殘基、白胺酸殘基、或異白胺酸殘基。
於較佳之實施形態中，上述胺基酸序列中，d為丙胺酸殘基、纈胺酸殘基、白胺酸殘基、或異白胺酸殘基。
於較佳之實施形態中，上述自行組織化胜肽為RLDLRLALRLDLR(序列編號1)、RLDLRLLLRLDLR(序列編號2)、RADLRLALRLDLR(序列編號6)、RLDLRLALRLDAR(序列編號7)、RADLRLLLRLDLR(序列編號8)、RADLRLLLRLDAR(序列編號9)、RLDLRALLRLDLR(序列編號10)、或、RLDLRLLARLDLR(序列編號11)之胺基酸序列而成的胜肽。
於較佳之實施形態中，上述自行組織化胜肽為RLDLRLALRLDLR(序列編號1)、或、RLDLRLLLRLDLR(序列編號2)之胺基酸序列而成的胜肽。
若根據本發明之另外態樣，則提供修飾胜肽。該修飾胜肽係上述自行組織化胜肽之N終端胺基及/或C終端羧基經修飾的胜肽，具有自行組織化能力。
於較佳之實施形態中，在上述N末端胺基及/或C末端羧基，加成含有RGD的胺基酸序列。
若根據本發明之另外態樣，則提供胜肽膠。該胜肽膠係由含有上述自行組織化胜肽及/或上述修飾胜肽之水溶液所形成。
於較佳之實施形態中，上述水溶液進一步含有添加物。
於較佳之實施形態中，上述添加物係由pH調整劑、胺基酸類、維生素類、糖類、多糖類、醇類、多元醇類、色素、生理活性物質、酵素、抗體、DNA、及RNA所組成群中選出之至少一者。
於較佳之實施形態中，上述胜肽膠，於22℃之溫度條件下，使用前端為直徑3.2mm、曲率半徑1.6mm之球狀夾具，於0.05mm/s之壓縮速度進行之壓縮試驗中，壓縮開始至8~10秒鐘後為止之測定值的近似直線中，每單位時間荷重變化量的絕對值(g/s)為0.03g/s以上。
若根據本發明之再另一態樣，則提供細胞培養用基材。該細胞培養用基材包含上述自行組織化胜肽、上述修飾胜肽、及上述胜肽膠所組成群中選出之至少一者。
若根據本發明之再另一態樣，則提供無菌胜肽之製造方法。該無菌胜肽之製造方法，係包含將上述自行組織化胜肽及/或修飾胜肽，於加壓條件下，以100℃以上滅菌之步驟。
若根據本發明之再另一態樣，則提供經胜肽膠塗敷之物品的製造方法。該經胜肽膠塗敷之物品的製造方法，係包含將上述胜肽膠冷凍的步驟、將該冷凍物溶解取得胜肽溶膠的步驟、將塗敷對象物品表面之至少一部分以該胜肽溶膠予以塗敷之步驟、及由該胜肽溶膠再形成胜肽膠的步驟。
若根據本發明之具有特定胺基酸序列之自行組織化胜肽，則可取得具有實用之力學強度之胜肽膠。
 A.　用語之定義
(1)於本說明書中，所謂「自行組織化胜肽」，係指溶劑中，透過胜肽分子彼此間的交互作用而自發性集合的胜肽。作為相互作用，並無特別限定，可列舉例如，氫鍵、離子間相互作用、范德耳瓦斯力(van der waals force)等之靜電性相互作用、疏水性相互作用。於1個實施形態中，自行組織化胜肽，係於室溫之水溶液(例如，0.4w/v%之胜肽水溶液)中，自行組織化形成奈米纖維或膠。
(2)於本說明書中，所謂「膠」，係指兼具黏性性質和彈性性質的黏彈性物質。
(3)於本說明書中，「親水性胺基酸」為包含精胺酸(Arg/R)、離胺酸(Lys/K)、組胺酸(His/H)等之鹼性胺基酸、天冬胺酸(Asp/D)、麩胺酸(Glu/E)等之酸性胺基酸、酪胺酸(Tyr/Y)、絲胺酸(Ser/S)、蘇胺酸(Thr/T)、天冬醯胺(Asn/N)、麩胺醯胺(Gln/Q)、半胱胺酸(Cys/C)等之非電荷極性胺基酸。上述括弧內之字母分別為胺基酸的三文字標記及一文字標記。
(4)於本說明書中，「疏水性胺基酸」為包含丙胺酸(Ala/A)、白胺酸(Leu/L)、異白胺酸(Ile/I)、纈胺酸(Val/V)、甲硫胺酸(Met/M)、苯基丙胺酸(Phe/F)、色胺酸(Trp/W)、甘胺酸(Gly/G)、脯胺酸(Pro/P)等之非極性胺基酸。上述括弧內之字母分別為胺基酸之三文字標記及一文字標記。
B.　自行組織化胜肽
本發明之自行組織化胜肽由下述胺基酸序列而成。
胺基酸序列：a1 b1 c1 b2 a2 b3 db4 a3 b5 c2 b6 a4
(上述胺基酸序列中，a1 ~a4 為鹼性胺基酸殘基；b1 ~b6 為非電荷極性胺基酸殘基及/或疏水性胺基酸殘基，但，其中至少5個為疏水性胺基酸殘基；c1 及c2 為酸性胺基酸殘基；d為疏水性胺基酸殘基)
一般，自行組織化胜肽，認為在水溶液中，採取由親水性側鏈配置面與疏水性側鏈配置面而成的β片構造，經由在親水性面間作用的氫鍵、離子間相互作用等及在疏水性面間作用的疏水性相互作用等之相互作用，使得複數胜肽自發性集合。因此，於先前之自行組織化胜肽中，親水性胺基酸與疏水性胺基酸交互、且、具有相等比例係非常重要(例如，參照專利文獻1)。
相對地，本發明之自行組織化胜肽如上述，以第7位疏水性胺基酸殘基作為中心，且每一殘基在N末端方向及C末端方向，在對稱位置具有鹼性胺基酸殘基(第1、5、9、及13位)及酸性胺基酸殘基(第3及11位)的13殘基之胺基酸序列而成。即，本發明之自行組織化胜肽，其特徵之一為不交互具有親水性胺基酸與疏水性胺基酸。又，本發明之自行組織化胜肽，其另外特徵為未以等比例具有親水性胺基酸殘基和疏水性胺基酸殘基。又，本發明之自行組織化胜肽，係以第7位疏水性胺基酸殘基作為中心，在既定之對稱位置具有4個鹼性胺基酸殘基和2個酸性胺基酸殘基，且N末端與C末端之胺基酸殘基均為鹼性胺基酸殘基為其另一特徵。一般而言，將第7位作成疏水性胺基酸殘基，對於形成β片構造為不利的，又，因為親水性胺基酸與疏水性胺基酸的比例不均等，故對於胜肽之自行組織化能力造成不良影響。但是，本發明之自行組織化胜肽具有優異之自行組織化能力，更且，可形成比先前力學強度更優異之胜肽膠。達成此種效果之理由雖未確定，但認為係將第7位作成疏水性胺基酸，加上鹼性胺基酸殘基比酸性胺基酸殘基多2個，且，在既定位置具有各個胺基酸殘基，可繼續維持形成β片構造的能力，且在胜肽分子間的靜電引力和靜電斥力以極優異的平衡作用。
構成上述自行組織化胜肽的胺基酸可為L-胺基酸，且亦可為D-胺基酸。又，亦可為天然胺基酸，且亦可為非天然胺基酸。較佳為天然胺基酸，因為可以低價取得且胜肽合成容易。
上述胺基酸序列中，a1 ~a4 為鹼性胺基酸殘基。鹼性胺基酸較佳為精胺酸、離胺酸、或組胺酸，更佳為精胺酸或離胺酸。係因該等胺基酸為鹼性強。a1 ~a4 可為相同之胺基酸殘基，且亦可為不同之胺基酸殘基。
上述胺基酸序列中，b1 ~b6 為非電荷極性胺基酸殘基及/或疏水性胺基酸殘基，其中至少5個為疏水性胺基酸殘基。疏水性胺基酸較佳為丙胺酸、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、色胺酸、甘胺酸、或脯胺酸。非電荷極性胺基酸較佳為酪胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺、麩胺酸、或半胱胺酸。係因該等胺基酸易於取得。
較佳，b3 及b4 分別獨立，為任意之適切的疏水性胺基酸殘基，較佳為白胺酸殘基、丙胺酸殘基、纈胺酸殘基、或異白胺酸殘基，特佳為白胺酸殘基或丙胺酸殘基。於上述胺基酸序列中，分別位於第6位與第8位之b3 與b4 為疏水性胺基酸殘基之情況，第6~8位之三個胺基酸殘基為連續變成疏水性胺基酸殘基。如此在胺基酸序列中心形成的疏水性區域，推測經由其疏水性相互作用等，有助於形成強度優良之胜肽膠。
較佳，b1 ~b6 全部為疏水性胺基酸殘基。係因自行組織化胜肽為適於形成β片構造，且可自行組織化。更佳，b1 ~b2 分別獨立為白胺酸殘基、丙胺酸殘基、纈胺酸殘基、或異白胺酸殘基，更佳為白胺酸殘基或丙胺酸殘基。於較佳之實施形態中，b1 ~b6 中之4個以上為白胺酸殘基，特佳為其中5個以上為白胺酸殘基，最佳全部為白胺酸殘基。係因對於水的溶解性優異，且，可取得能形成高強度胜肽膠之自行組織化胜肽。
上述胺基酸序列中，c1 及c2 為酸性胺基酸殘基。酸性胺基酸較佳為天冬胺酸或麩胺酸。係因該等胺基酸易於取得。c1 及c2 亦可為相同之胺基酸殘基，且亦可為不同的胺基酸殘基。
上述胺基酸序列中，d為疏水性胺基酸殘基。如上述，d為疏水性胺基酸殘基，且，經由具有既定之對稱構造，使得上述自行組織化胜肽比先前之胜肽膠可形成力學強度更加優異的膠。達成此種效果之理由雖未確定，但推測係因本發明之自行組織化胜肽，經由第7位之胺基酸殘基d為疏水性胺基酸殘基，使得自行組織化時之胜肽彼此間的重複呈現一定，可形成均勻性高的集合狀態。
d較佳丙胺酸殘基、纈胺酸殘基、白胺酸殘基、或異白胺酸殘基。此時，自行組織化胜肽形成之β片構造的親水性面側的胺基酸側鏈長，變成非互補性的，該自行組織化胜肽可發揮優良的自行組織化能力，更且，形成比先前力學強度更優良的胜肽膠。於取得對於自行組織化而言適當的靜電引力上，β片構造親水面側之胺基酸側鏈長為互補為佳，係與先前之發現大為不同的效果。此處，所謂「側鏈長為互補的」，係指在發揮相互作用之一對胺基酸殘基(例如，鹼性胺基酸殘基與酸性胺基酸殘基)之側鏈長，主要參與的原子數之和為一定。例如，圖1為說明側鏈長為非互補時之胜肽間距離的示意圖。如圖1所示，以點線圍住之丙胺酸殘基-精胺酸殘基對之側鏈長，主要參與原子數之和(7)，比實線圍住之天冬胺酸殘基-精胺酸殘基對之側鏈長，主要參與原子數之和(9)更小。
上述自行組織化胜肽中所含之胺基酸殘基之中性區域中的電荷總和，實質上為+2。即，上述自行組織化胜肽，於中性區域中來自該胜肽所含之胺基酸殘基側鏈的正電荷與負電荷不會相抵銷。加上，由於N末端與C末端之胺基酸殘基均為鹼性胺基酸殘基，因此本發明之自行組織化胜肽，例如，在胜肽間除了靜電引力加上靜電斥力作用，保持該等微妙的平衡下，實質上不會產生過度的會合，因此在中性區不會沈澱且可形成安定的膠。另外，於本說明書中，所謂「中性區域」，意指pH6~8、較佳為pH6.5~7.5之區域。
各pH中之上述自行組織化胜肽的電荷，例如，可根據Lehninger[Biochimie、1979]的方法算出。Lehninger方法例如根據EMBL WWW Gateway to Isoelectric Point Service的網址(http：//www.embl-heidelberg,de/cgi/pi-wrapper.pl)上可利用的程式進行。
上述含有自行組織化胜肽之水溶液，可形成力學強度優良的胜肽膠。關於1個實施形態，將自行組織化胜肽水溶液(較佳為0.2~5w/v%、更佳為0.2~2w/v%、特佳為0.2~1w/v%、最佳為0.3~0.8w/v%)，於22℃之溫度條件下，使用前端為直徑3.2mm、曲率半徑1.6mm的球狀夾具，以0.05mm/s之壓縮速度進行的壓縮試驗中，可形成壓縮開始至初期(8~10秒鐘後為止)之測定值的近似直線中，每單位時間之荷重變化量絕對值L(g/s)較佳為0.03g/s以上、更佳為0.035g/s以上、特佳為0.04g/s以上的膠。該壓縮試驗如後述實施例中記載，例如，可使用附有不銹鋼製夾具(TA Instrument公司製)黏彈性測定裝置(TA Instrument公司製、製品編號「RSA III」)進行。
以下例示本發明之較佳實施形態的自行組織化胜肽。
n-RLDLRLALRLDLR-c(序列編號1)
n-RLDLRLLLRLDLR-c(序列編號2)
n-RADLRLALRLDLR-c(序列編號6)
n-RLDLRLALRLDAR-c(序列編號7)
n-RADLRLLLRLDLR-c(序列編號8)
n-RADLRLLLRLDAR-c(序列編號9)
n-RLDLRALLRLDLR-c(序列編號10)
n-RLDLRLLARLDLR-c(序列編號11)
上述自行組織化胜肽，係根據任意之適切製造方法所製造。可列舉例如，Fmoc法等之固相法或液相法等之化學合成方法、基因重組表現等之分子生物學方法。
C.　修飾胜肽
本發明之修飾胜肽，只要具有自行組織化能力，則可對上述自行組織化胜肽施以任意的修飾。進行修飾的部位，可為上述自行組織化胜肽之N末端胺基，且亦可為C末端羧基，且亦可為兩者。
作為上述修飾，可在所得修飾性胜肽為具有自行組織化能力之範圍中，選擇任意的適切修飾。可列舉例如，N末端胺基之乙醯化、C末端羧基之醯胺化等之保護基導入；烷基化、酯化、或鹵基化等官能基的導入；氫化；單糖、二糖、寡糖、或多糖等糖化物的導入；脂肪酸、磷脂質、或糖脂質等脂質化合物的導入、胺基酸或蛋白質的導入；DNA的導入；具有其他生理活性之化合物等的導入。導入胺基酸或蛋白質時，導入後的胜肽係在上述自行組織化胜肽之N末端及/或C末端加成任意胺基酸的胜肽，於本說明書中，該加成胜肽亦包含修飾胜肽。可僅進行1種修飾，且亦可組合進行2種以上。例如，亦可將上述自行組織化胜肽之C末端導入所欲胺基酸之加成胜肽的N末端予以乙醯化，且C末端予以醯胺化。
上述加成胜肽(修飾胜肽)，有時以全體型式，不具有上述自行組織化胜肽之特徵。具體而言，經由任意胺基酸之加成，有時以第7位疏水性胺基酸序列作為中心且N末端方向的序列與C末端方向的序列為非對稱，且有時疏水性胺基酸與親水性胺基酸以相等比例含有等。即使為此種情況，亦因上述自行組織化胜肽具有極優良的自行組織化能力，故可形成加成任意胺基酸的加成胜肽、或力學強度優異的胜肽膠。
導入胺基酸或蛋白質時，構成導入後之修飾胜肽的胺基酸殘基數，較佳為14~200、更佳為14~100、再佳為14~50、特佳為14~30、最佳為14~20。胺基酸殘基數若超過200，則有損害上述自行組織化胜肽之自行組織化能力之情況。
所導入之胺基酸種類及位置，可根據修飾胜肽的用途等而適切設定。較佳為，由上述自行組織化胜肽之N末端及/或C末端之精胺酸殘基(親水性胺基酸)，將疏水性胺基酸與親水性胺基酸交互導入。
作為導入之胺基酸的具體例，例如，作為細胞接黏因子，可列舉REDV、EILDV、YEKPGSPPREVVPRPRPGV、KNNOKSEPLIGRK、YIGSR、RNIAELLKDI、RYVVLPRPVCFEKGMNYTVR、IKVAV、PDSGR、及、含有RGD序列的胺基酸序列(例如，GRGDSPASS、RGDN、RGDF、RGDT、RGDA、RGD、及、RGDS)等；作為核移行訊號，可列舉PPKKKRKV、PAAKRVKLD、PQPKKKP、及、QRKRQK等；作為小胞體移行訊號，可列舉MMSFVSLLLVGILFWATEAEQLTLCEVFQ等；作為線粒體移行訊號，可列舉MLSLRQSIRFFLPATRTLCSSRYLL等。該等序列亦可單獨導入，且亦可組合導入複數的序列。又，所導入之胺基酸序列與上述自行組織化胜肽，亦可在其間透過1個以上之任意胺基酸予以連結。
上述修飾可根據其種類，以任意之適切方法進行。
含有上述修飾胜肽之水溶液，可形成力學強度優異的胜肽膠。於1個實施形態中，修飾胜肽水溶液(較佳為0.2~5w/v%、更佳為0.2~2w/v%、特佳為0.2~1w/v%、最佳為0.3~0.8w/v%)於22℃之溫度條件下，使用前端為直徑3.2mm、曲率半徑1.6mm的球狀夾具，以0.05mm/s之壓縮速度進行的壓縮試驗中，可形成壓縮開始至初基(8~10秒鐘後為止)之測定值的近似直線中，每單位時間之荷重變化量絕對值L(g/s)較佳為0.03g/s以上、更佳為0.035g/s以上、特佳為0.04g/s以上的膠。
D.　胜肽膠
本發明之胜肽膠，由含有上述自行組織化胜肽及/或上述修飾胜肽(以下，將上述「自行組織化胜肽及/或上述修飾胜肽」稱為「本發明之胜肽」)之水溶液所形成。推測本發明之胜肽於水溶液中自發性集合，形成具有奈米規模寬度之纖維狀分子集合體，所謂之奈米纖維，且形成在該奈米纖維間作用並以靜電相互作用作為主因的三次元網狀構造，則可形成膠。該水溶液中所含之本發明的胜肽，可僅為1種，且亦可為2種以上。該水溶液係除了本發明之胜肽及水，可進一步含有任意適切的添加物。又，該水溶液亦可含有細胞等之不溶物。
上述水溶液中，本發明之胜肽濃度較佳為0.2~5w/v%、更佳為0.2~2w/v%、特佳為0.2~1w/v%、最佳為0.3~0.8w/v%。濃度為此範圍時，可取得力學強度優異的胜肽膠。又，使用作為細胞培養基材時，可取得良好的細胞生存率。
上述添加物可根據胜肽膠的用途、所含之胜肽種類等而適切選擇。作為添加物之具體例，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、磷酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉等之pH調整劑；胺基酸類；維生素A、維生素B群、維生素C、維生素D、維生素E及其衍生物等之維生素類；單糖、二糖、寡糖等之糖類；透明質酸、殼聚糖、親水化纖維素等之多糖類；乙醇、丙醇、異丙醇等之醇類；甘油、丙二醇等之多元醇類；酚紅等之色素；荷爾蒙、細胞因子(造血因子、增殖因子等)、胜肽等之生理活性物質；酵素；抗體；DNA；RNA；其他一般之低分子化合物。添加物可僅添加1種，且亦可組合添加2種以上。水溶液中之添加物濃度可根據目的、胜肽膠之用途等而適切設定。
作為含有添加物之水溶液的具體例，可列舉磷酸緩衝化生理食鹽水(PBS)、Tris-HCl等之各種緩衝液、Dulbecco改進的Eagle培養基(DMEM)等之細胞培養用培養基、以氫氧化鈉、鹽酸、碳酸氫鈉等調整pH的水溶液。
上述水溶液可根據目的而為任意適切的pH。例如，溶解本發明胜肽前後之水溶液pH，分別較佳為5~9、更佳為5.5~8、特佳為6.0~7.5。若為此範圍，則可取得力學強度優異的胜肽膠。更且，上述水溶液含有細胞時，可取得良好的細胞生存率。又，若pH為此範圍，則在高溫加壓條件下難發生胜肽分解，故可施以壓熱鍋等之高壓蒸氣滅菌處理。其結果，可簡便取得無菌狀態的胜肽膠。
作為上述細胞，可根據目的，選擇任意之適切的細胞。細胞可為動物細胞，亦可為植物細胞。作為細胞之具體例，可列舉軟骨細胞、肌芽細胞、骨髓細胞、纖維芽細胞、肝細胞、心肌細胞等。
本發明之胜肽膠，在22℃之溫度條件下，使用前端為直徑3.2mm、曲率半徑1.6mm的球狀夾具，以0.05mm/s之壓縮速度進行的壓縮試驗中，由壓縮開始至初期(8~10秒鐘後為止)之測定值的近似直線中，顯示較佳為0.03g/s以上、更佳為0.035g/s以上、特佳為0.04g/s以上之每單位時間之荷重變化量的絕對值L(g/s)。具有上述力學強度的胜肽膠，例如，將本發明之胜肽，較佳由含有0.2~5w/v%、更佳為0.2~2w/v%、特佳為0.2~1w/v%、最佳為0.3~0.8w/v%之濃度的水溶液所形成。
本發明之胜肽膠，於光路長10mm的元件(cell)中，以380nm~780nm之吸光度測定之可見光穿透率較佳為50%以上、更佳為70%以上、特佳90%以上。具有上述可見光穿透率之胜肽膠，例如，可由含有0.2~2w/v%濃度之本發明胜肽的水溶液所形成。又，將該胜肽膠於室溫長期間(例如，2個月)、以密封狀態放置後之可見光穿透率的降低率(%)(100-(保存後之可見光穿透率/保存前之可見光穿透率×100))較佳為30%以下、更佳為20%以下、特佳為10%以下。如此具有高可見光穿透率的胜肽膠，使用作為細胞培養用基材時，具有可輕易以螢光顯微鏡等觀察細胞等優點。可見光穿透率，例如，可使用UV/VIS測定裝置進行測定。
上述胜肽膠可根據任意之適切方法形成。代表性者，上述胜肽膠可將含有至少1種本發明之胜肽之水溶液靜置而形成。靜置時的溫度或時間，只要可將本發明之胜肽自行組織化形成膠，則無特別限制，可根據膠的使用目的，該胜肽之種類、濃度等而適切設定。靜置時間通常為1分鐘以上、較佳為3分鐘以上、更佳為5分鐘以上。溫度通常為4~50℃、較佳為15~45℃。
E.　自行組織化胜肽、修飾胜肽、及胜肽膠之用途
作為本發明之自行組織化胜肽、修飾胜肽、及胜肽膠之較佳用途，可列舉例如，細胞培養用基材；護膚用品、護髮用品等之化粧品；蝕像製劑、骨填充劑、形成美容用注入劑、眼科用手術輔助劑、人工玻璃體、人工水晶體、關節潤滑劑、點眼劑、DDS基材、止血劑等之醫藥品；濕潤用保水劑；乾燥劑；隱形眼鏡等之醫療機器的塗敷劑。
F.　細胞培養用基材
本發明之細胞培養基材，包含上述自行組織化胜肽、修飾胜肽、及胜肽膠之至少一者。本發明之細胞培養基材，因為由化學合成所得之自行組織化胜肽及/或修飾胜肽所形成，故不會混入病原體等，可安全的培養細胞。又，由上述本發明之胜肽所形成的膠，在中性區域為透明、且、力學強度優異，本發明之細胞培養基材於細胞培養時的辨視性及操作性優異。
上述細胞培養基材於其內部，本發明之胜肽為自行組織化，並以纖維狀型式形成三次元網孔構造。因此，不僅可在細胞培養基材上培養，且亦可在細胞培養基材中培養。
在細胞培養基材上培養時，在含有已形成之本發明胜肽之胜肽膠上，載放培養對象之細胞即可培養。在細胞培養基材中培養時，將本發明之胜肽或胜肽水溶液與細胞或細胞懸浮液混合，並由該混合物形成胜肽膠即可培養。
胜肽膠之液相，可經由溶劑更換而更換成所欲之培養液。溶劑更換，例如，可使用商品名「Cell Culture Insert」等進行。胜肽膠之詳細(胜肽濃度、水溶液(混合物)所含之添加物種類、pH等)及形成方法如上述D項所記載。
培養對象之細胞可根據目的等，選擇任意之適切的細胞。細胞可為動物細胞，且亦可為植物細胞。細胞的具體例，可列舉軟骨細胞、肌芽細胞、骨髓細胞、纖維芽細胞、肝細胞、心肌細胞等。培養液及培養條件可根據培養細胞之種類、目的等而適切選擇。
本發明之細胞培養用基材，因為生物體適合性及安全性優良，故例如，於再生醫療領域等之三次元細胞培養中可適當利用。
G.　無菌胜肽之製造方法
本發明之無菌胜肽之製造方法，包含將上述自行組織化胜肽及/或修飾胜肽，於加壓條件下，以100℃以上進行滅菌的步驟。該等胜肽，代表上，以胜肽水溶液或該胜肽水溶液所形成之胜肽膠形態供於滅菌處理。該胜肽水溶液之pH較佳為5~9、更佳為5.5~8、特佳為6.0~7.5。若為此種pH，則即使以100℃以上之溫度條件滅菌，亦在實質上不會產生胜肽分解，故可取得無菌狀態之本發明的胜肽。關於胜肽水溶液及胜肽膠，如上述D項所記載。
作為滅菌方法，可採用任意之適切的滅菌方法。例如，較佳使用以高溫高壓之飽和水蒸氣進行滅菌(所謂，壓熱鍋滅菌)的方法。壓熱鍋滅菌時的壓力較佳為0.122~0.255MPa、更佳為0.152~0.233MPa。又，滅菌溫度較佳為105~135℃、更佳為110~125℃。又，滅菌時間較佳為1~60分鐘、更佳為3~40分鐘、特佳為5~30分鐘。
壓熱鍋滅菌可使用市售之壓熱鍋裝置進行。
H.　以胜肽膠塗敷之物品的製造方法
以本發明之胜肽膠塗敷之物品的製造方法，包含將上述胜肽膠冷凍的步驟(冷凍步驟)、將該冷凍物溶解取得胜肽溶膠的步驟(溶解步驟)、將塗敷對象物品之至少一部分表面以該胜肽溶膠予以塗敷的步驟(塗敷步驟)、及由該胜肽溶膠再形成胜肽膠的步驟(膠化步驟)。該方法，視需要，亦可進一步含有任意之步驟。經由將本發明之胜肽膠冷凍溶解，使得胜肽分子間的鍵結被切斷且構成膠的三次元網孔構造崩壞，因此可取得胜肽分子於水溶液中均勻分散的溶膠。以此均勻性高的溶膠將塗敷對象物品之至少一部分表面予以塗敷後將該溶膠膠化，則可將該物品表面以胜肽膠均勻塗敷。
H-1.　冷凍步驟
冷凍條件，只要可將胜肽膠冷凍，則可採用任意之適切條件。冷凍溫度，若為胜肽膠冷凍之溫度以下即可。冷凍速度亦無限制，可慢慢冷凍，且亦可急速冷凍。例如，可將胜肽膠於-10℃以下之溫度條件下放置而適當冷凍。
作為冷凍手段，可選擇家庭用或業務用冷凍庫、液態氮等之任意的適切冷凍手段。另外，已冷凍的胜肽膠，可在供於溶解步驟為止的任意期間、直接冷凍保存。
已冷凍之胜肽膠由含有添加物之胜肽水溶液形成的膠時，該添加物之濃度，以不會對膠化步驟中膠之再形成造成不良影響的濃度為佳。該濃度可根據胜肽種類、濃度等而適切設定，通常，以低濃度為佳。例如，HEPES及Tris-HCl溶液之情況，其終濃度較佳為50mM以下、更佳為40mM以下。碳酸氫鈉溶液及碳酸鈉溶液之情況，其終濃度較佳為5mM以下、更佳為4mM以下。PBS溶液之情況，其終濃度較佳為0.5×PBS以下、更佳為0.3×PBS以下。又，局部生理食鹽水之情況，終濃度較佳為0.5重量%以下、更佳為0.4重量%以下。
H-2.　溶解步驟
溶解溫度若係將上述冷凍步驟所得之冷凍物溶解且形成溶膠的溫度，則可設定於任意之適切的溫度。可以一定溫度溶解，且亦可以不同溫度階段性溶解。溶解速度及時間並無限制，可慢慢溶解，且亦可急速溶解。例如，於5~70℃、較佳為15~45℃之溫度條件下放置已冷凍的胜肽膠，可適切進行溶解。
作為溶解手段，可選擇任意之適切手段。作為溶解手段之具體例，可列舉水浴、油浴、恆溫槽等。
如上述將胜肽膠冷凍溶解，則可將形成膠之胜肽分子間的各種鍵結被切斷，取得溶膠。經由冷凍溶解所得之溶膠中，因為胜肽分子間的各種鍵結被充分切斷且黏度顯著降低，故可輕易對塗敷對象物品表面均勻塗敷。另外，由更加提高溶膠均勻性的觀點而言，亦可一邊以溶膠內不會發生氣泡之程度提供振動，一邊將已冷凍的胜肽膠溶解，又，亦可在對所得之溶膠提供振動後供至塗敷步驟。作為提供振動的方法，可列舉將已冷凍的胜肽膠或溶膠搖動、對其照射超音波等。
H-3.　塗敷步驟
作為塗敷方法，可採用任意之適切方法。作為具體例，可列舉分散器塗佈方式、浸漬方式、棒塗敷方式、以離心力對塗敷對象物品表面將溶膠展開的方式、將塗敷對象物品傾斜使溶膠流動並在塗敷對象物品表面展開的方式。於上述溶膠中，胜肽分子間的各種鍵結被充分切斷且黏度顯著降低，又，胜肽分子充分分散，故可在塗敷對象物品表面形成均勻層。
作為塗敷對象物品，可採用任意之適切物品。可列舉例如，管、瓶等之容器、多孔碟(multi-well dish)、玻璃皿等之細胞培養器具、載玻璃等之平板。塗敷對象物品可由玻璃、塑膠、金屬等任意之材料形成。
H-4.　膠化步驟
膠的再形成條件(溫度、時間等)，只要胜肽膠可再形成則無限制，可根據胜肽種類及濃度等而適切設定。本發明之胜肽因為具有自行組織化能力，故經由設定適切的條件，則自行集合且可自發性地再形成膠。
作為膠的再形成條件，例如，若將表面經上述胜肽膠塗敷的物品予以靜置即可。靜置溫度較佳為15℃以上、更佳為25~45℃。靜置時間較佳為1分鐘以上、更佳為5分鐘以上。
於該膠化步驟中所再形成的胜肽膠厚度，即，物品表面之塗敷膜厚，例如為1μm以上，較佳為1μm~1cm。
[實施例]
以下，根據實施例具體說明本發明，但本發明不被此些實施例所限定。
[實施例1]
根據Fmoc固相合成法，合成表1記載之序列編號1之胺基酸序列而成的自行組織化胜肽。其次，根據常法，將N末端乙醯基化，並將C末端醯胺基化，取得修飾胜肽1([CH3 CO]-RLDLRLALRLDLR-[NH2 ])。
將所得之修飾胜肽1以0.2、0.4、及0.6w/v%般，分別溶解於0.1重量%碳酸氫鈉溶液，取得胜肽溶液。所得之胜肽溶液，使用pH試驗紙(商品名：pH Indicator Papers、Whatman International Ltd.製、測定範圍pH=6.0~8.1、Cat. No. 2629990)測定pH值時，pH為6.9~7.8之範圍內。將該胜肽溶液於商品名「Nunc Tissue Culture Inserts」(膜直徑：10mm、孔大小：8.0μm、膜素材：聚碳酸酯)(Nalge Nunc International公司製、製品編號「Cat. No：136862」)中放入300微升，並以22℃靜置2小時，形成膠。膠厚度大約為2mm。所得之膠以DMEM進行12小時溶劑更換，取得0.2、0.4、及0.6w/v%的胜肽膠1(液相：DMEM)。所得之各濃度的胜肽膠1供於下列之壓縮試驗，測定力學強度。
[壓縮試驗]
於22℃之條件下，使用安裝前端為球狀(直徑：3.2mm、曲率半徑：1.6mm)之不銹鋼製夾具(TA Instrument公司製)的黏彈性測定裝置(TA Instrument公司製、製品編號「RSA III」，以0.05mm/s(s=秒)之速度將膠壓縮，測定力學強度。
壓縮試驗之結果示於圖2。圖2為示出夾具押至樣品時裝置所受之荷重與時間的關係，近似直線的傾斜度愈大則力學強度愈高。因此，將壓縮開始後初期(8~10秒鐘後為止)之測定值的近似直線傾斜度(每單位時間的荷重變化量)的絕對值視為L時，L值愈大則力學強度愈高。如圖2所示，0.4w/v%之胜肽膠1於上述壓縮試驗之壓縮開始後約10秒鐘為止之每單位時間的荷重變化量絕對值為0.0476g/s。
將0.4w/v%胜肽膠1以鑷子夾住搬運時，如圖3(a)所示，該胜肽膠1具有夾持用之充分的強度，操作性優異。
[實施例2]
除了採用序列編號2之胺基酸序列代替序列編號1之胺基酸序列以外，同實施例1處理，取得修飾胜肽2([CH3 CO]-RLDLRLLLRLDLR-[NH2 ])。除了使用修飾胜肽2代替修飾胜肽1以外，同實施例1處理形成0.2、0.4、及0.6w/v%的胜肽膠2(液相：DMEM)。
關於所得之胜肽膠，同實施例1處理測定力學強度。結果示於圖4。如圖4所示般，0.4w/v%之胜肽膠2於上述壓縮試驗中之每單位時間的荷重變化量絕對值L為0.0423g/s。
將0.4w/v%之胜肽膠2以鑷子夾住搬運時，如圖3(b)所示，該胜肽膠2具有夾持用之充分的強度，操作性優異。
[實施例3]
除了採用序列編號3之胺基酸序列代替序列編號1之胺基酸序列以外，同實施例1處理，取得修飾胜肽3([CH3 CO]-RLDLRLALRLDLRL-[NH2 ])。除了使用修飾胜肽3代替修飾胜肽1以外，同實施例1處理形成0.2及0.4w/v%胜肽膠3(液相：DMEM)。
關於所得之胜肽膠，同實施例1處理測定力學強度。結果示於圖5。如圖5所示般，0.4w/v%之胜肽膠3於上述壓縮試驗中之每單位時間的荷重變化量絕對值L為0.0336g/s。
[比較例1]
除了採用序列編號4之胺基酸序列代替序列編號1之胺基酸序列以外，同實施例1處理，取得修飾胜肽c1([CH3 CO]-RASARADARADARASA-[NH2 ])。除了使用修飾胜肽c1代替修飾胜肽1以外，同實施例1處理形成0.2、0.4、及0.6w/v%的胜肽膠c1(液相：DMEM)。
關於所得之胜肽膠，同實施例1處理測定力學強度。結果示於圖6。如圖6所示般，0.4w/v%之胜肽膠c1於上述壓縮試驗中之每單位時間的荷重變化量絕對值L為0.0143g/s。
將0.4w/v%之胜肽膠c1以鑷子夾住搬運時，如圖3(c)所示，該胜肽膠c1為力學強度不夠充分，操作性方面有問題。
[比較例2]
除了採用序列編號5之胺基酸序列代替序列編號1之胺基酸序列以外，同實施例1處理，取得修飾胜肽c2([CH3 CO]-RASARADARASARADA-[NH2 ])。除了使用修飾胜肽c2代替修飾胜肽1以外，同實施例1處理形成0.2及0.4w/v%的胜肽膠c2(液相：DMEM)。
關於所得之胜肽膠，同實施例1處理測定力學強度。結果示於圖7。如圖7所示般，0.4w/v%之胜肽膠c2於上述壓縮試驗中之每單位時間的荷重變化量絕對值L為0.0167g/s。
[實施例4]
除了採用序列編號12之胺基酸序列代替序列編號1之胺基酸序列以外，同實施例1處理，取得修飾胜肽4([CH3 CO]-RGDNRLDLRLALRLDLR-[NH2 ])。除了使用修飾胜肽4代替修飾胜肽1以外，同實施例1處理形成0.2、0.4、及0.6w/v%的胜肽膠4(液相：DMEM)。
關於所得之胜肽膠，同實施例1處理測定力學強度。結果示於圖8。如圖8所示般，0.4w/v%之胜肽膠4於上述壓縮試驗中之每單位時間的荷重變化量絕對值L為0.0618g/s。
如圖2及4~8所示般，可知本發明之胜肽，較比較例之自行組織化胜肽，可形成具有高力學強度的胜肽膠。又，如圖3所示般，可知本發明之胜肽膠，因為具有高的力學強度，故操作性極為優異。更且，本發明之胜肽因在低的胜肽濃度下可形成力學強度充分的胜肽膠，故於費用上亦為有利。
[實施例5]
將含有2.0×106 細胞/毫升細胞濃度之鼠肌芽細胞(L6)的細胞懸浮液、與含有1.0w/v%上述修飾胜肽1之胜肽水溶液，以容積比3：2(細胞懸浮液：胜肽水溶液)混合。將所得之混合物(細胞濃度：1.2×106 細胞/毫升、胜肽濃度：0.4w/v%)放入Cell Culture Insert(BD Falcon公司製、製品編號「353096」)並以室溫靜置約1分鐘，形成胜肽膠。將該膠裝配至Cell Culture Insert各1毫升加入含有10%胎牛血清之DMEM培養基的組織培養用24孔穴平板(AGC Technoglass公司製、製品編號「3820-024」)的孔穴中。其次，於5%CO2 存在下以37℃培養箱進行細胞培養。由培養開始2日後僅進行一次培養基更換。培養開始後，於1、2及4日後取出膠，使用商品名「CyQUANT(註冊商標)Cell Proliferation Assay kit * for cells in culture ** 1000 assays *」(Invitrogen公司製、製品編號「C7026」)進行DNA定量，算出細胞增殖率。細胞增殖率於剛開始培養後視為100%時，於1日後為150%、2日後為180%、4日後為310%，隨著日數之經過細胞數增加(算出結果為n=3之平均)。
[實施例6]
除了使用修飾胜肽2代替修飾胜肽1以外，同實施例5處理，進行細胞培養及DNA定量。算出細胞增殖率時，細胞增殖率，於剛開始培養後視為100%時，於1日後為140%、2日後為160%、4日後為250%，隨著日數之經過細胞數增加(算出結果n=3之平均)。
[實施例7]
將上述修飾胜肽1溶解於碳酸鈉溶液，調製0.5w/v%之胜水溶液(碳酸鈉之終濃度：2.75mM)。對該胜肽水溶液使用壓熱鍋裝置(三洋電機公司製、製品編號「MLS 3020」)，進行121℃、20分鐘之滅菌處理，取得胜肽膠。將該膠與鼠NIH3T3細胞懸浮於DMEM培養基細胞懸浮液，以容積比2：1(膠：細胞懸浮液)經由移液管吸移而均勻混合。將所得之細胞-膠混合物於Cell Culture Insert(BD Falcon公司製、製品編號「353096」)5個中各加入100微升，並裝配至該Cell Culture Insert加入1毫升之含有10%胎牛血清之DMEM培養基之組織培養手24孔穴平板(AGC Technoglass公司製、製品編號「3820-024」的孔穴中。此時，細胞-膠混合物中之細胞濃度為1.45×105 細胞/100微升。其次，於5%CO2 存在下以37℃培養箱進行細胞培養。培養開始0日後(2小時後)、1日後、3日後、及5日後使用商品名「Cell Counting kit 8」(同仁化學公司製)測定細胞增殖率。其結果，如圖9所示，隨著培養日數之經過細胞增殖率增加。
上述細胞增殖率之具體的測定手續如下。即，將孔穴內之培養基1毫升更換成新的培養基1毫升、加入Cell Counting kit 8溶液100微升，並於該孔穴內加入Cell Culture Insert並以37℃培養2小時。培養後，將Cell Culture Insert內之膠上滲透的培養基100微升移至96孔穴平板，使用讀平板機測定450nm中該培養基的吸光度。將培養開始0日後之樣品的吸光度視為100，求出各培養日數的細胞增殖率。
由實施例5~7之結果可知，本發明之胜肽膠具有生物體適合性，可適當使用作為細胞培養用基材。
[實施例8]
將上述修飾胜肽1溶解於碳酸鈉溶液，調製0.5w/v%之胜肽水溶液(碳酸鈉之終濃度：4.5mM)。該胜肽水溶液之pH為中性區域。對該胜肽水溶液使用壓熱鍋裝置(三洋電機公司製、製品編號「MLS 3020」進行121℃、20分鐘之滅菌處理。滅菌處理前後之胜肽水溶液中所含之胜肽分子的質量，使用飛行時間型質量分析裝置(Bruker公司製、製品編號「autoflex III」)，以矩陣支援雷射脫離離子化飛行時間型質量分析法(MALDI-TOF-MS)調查。結果示於圖10。
[比較例3]
除了使用商品名「PuraMatrixTM 」(3D Matrix公司製)代替修飾胜肽1之胜肽水溶液以外，同實施例8處理進行滅菌處理及質量分析(MALDI-TOF-MS)。結果示於圖11。
如圖10所示，本發明之胜肽不會經由滅菌處理而實質上分解。因此，經由對本發明之胜肽進行滅菌處理，則可作成菌狀態。另一方面，如圖11所示，可知商品名「PuraMatrixTM 」(3D Matrix公司製)經由滅菌處理而發生胜肽之分解。推測其係因商品名「Pura MatrixTM 」(3D Matrix公司製)為酸性的胜肽水溶液。
[實施例9]
將上述修飾胜肽1溶解於碳酸鈉溶液，調製0.8w/v%之胜肽水溶液(碳酸鈉之終濃度：4.5mM)。將所得之胜肽水溶液以22℃靜置2小時形成胜肽膠。將該膠隨意地移至玻璃製玻璃皿(Φ 6cm)。此時之照片示於圖12(a)。如圖12(a)所示，於膠中有氣泡，且硬，故無法均勻塗覆玻璃皿。
將上述玻璃皿連同膠放入-20℃之冷凍庫使膠冷凍。冷凍膠的照片示於圖12(b)。其後，將玻璃皿由冷凍庫中取出，於室溫條件下一邊搖動玻璃皿一邊使膠溶解，所得之溶膠於玻璃皿底面全體展開。以此狀態將玻璃皿靜置，再形成膠。藉此，取得以胜肽膠將底面全體均勻塗敷的玻璃皿。該玻璃皿的照片示於圖12(c)。
[實施例10]
除了使用載玻璃代替玻璃製玻璃皿以外，同實施例9處理，取得胜肽膠均勻塗敷全體表面的載玻璃。膠移至載玻璃時的照片、冷凍膠的照片、及以胜肽膠均勻塗敷全體表面之載玻璃的照片分別示於圖13(a)、(b)、及(c)。
(產業上之可利用性)
本發明之自行組織化胜肽等可適用於再生醫療、藥物傳送系統、化粧品、人工玻璃體、止血劑、美容整形用注射劑、骨填充、關節潤滑劑、濕潤用保水材等。
序列表Free Text
序列編號1為本發明之自行組織化胜肽。
序列編號2為本發明之自行組織化胜肽。
序列編號3為本發明之修飾胜肽。
序列編號4為非本發明之自行組織化胜肽的胜肽。
序列編號5為非本發明之自行組織化胜肽的胜肽。
序列編號6為本發明之自行組織化胜肽。
序列編號7為本發明之自行組織化胜肽。
序列編號8為本發明之自行組織化胜肽。
序列編號9為本發明之自行組織化胜肽。
序列編號10為本發明之自行組織化胜肽。
序列編號11為本發明之自行組織化胜肽。
序列編號12為本發明之修飾胜肽。
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圖1為說明n-RADARAAARADAR-c之序列而成之胜肽間距離的示意圖。連接圖中之N末端與C末端之主鏈中的粗線表示胜肽鍵。
圖2示出實施例1之胜肽膠之壓縮試驗結果圖。
圖3(a)為實施例1之胜肽膠以鑷子夾住時的照片，(b)為實施例2之胜肽膠以鑷子夾住時的照片，(c)為比較例1之胜肽膠以鑷子夾住時的照片。
圖4示出實施例2之胜肽膠之壓縮試驗結果圖。
圖5示出實施例3之胜肽膠之壓縮試驗結果圖。
圖6示出比較例1之胜肽膠之壓縮試驗結果圖。
圖7示出比較例2之胜肽膠之壓縮試驗結果圖。
圖8示出實施例4之胜肽膠之壓縮試驗結果圖。
圖9示出實施例7中之細胞增殖率之圖。
圖10(a)為滅菌處理前之胜肽水溶液的質量分析結果，(b)為滅菌處理後之胜肽水溶液的質量分析結果。
圖11(a)為滅菌處理前之商品名「Pura MatrixTM 」(3D Matrix公司製)的質量分析結果，(b)為滅菌處理後之商品名「Pura MatrixTM 」(3D Matrix公司製)的質量分析結果。
圖12(a)、(b)及(c)分別為膠移至玻璃皿時的照片、冷凍膠的照片、及以胜肽膠均勻塗敷全體表面之玻璃皿的照片。
圖13(a)、(b)及(c)分別為膠移至載玻璃時的照片、冷凍膠的照片、及以胜肽膠均勻塗敷全體表面之載玻璃的照片。

Claims (14)

  1. 一種自行組織化胜肽，其為由下列胺基酸序列所構成：胺基酸序列：a1 b1 c1 b2 a2 b3 db4 a3 b5 c2 b6 a4 (該胺基酸序列中，a1 ~a4 為精胺酸、離胺酸或組胺酸；b1 ~b6 為丙胺酸殘基、纈胺酸殘基、白胺酸殘基或異白胺酸殘基；c1 及c2 為天冬胺酸或麩胺酸；d為丙胺酸殘基、纈胺酸殘基、白胺酸殘基或異白胺酸殘基)。
  2. 如申請專利範圍第1項之自行組織化胜肽，其中，上述胺基酸序列中，b3 及b4 為疏水性胺基酸殘基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之自行組織化胜肽，其中，上述胺基酸序列中，b1 ~b6 全部為疏水性胺基酸殘基。
  4. 如申請專利範圍第1項之自行組織化胜肽，其係由序列編號1、序列編號2、序列編號6、序列編號7、序列編號8、序列編號9、序列編號10或序列編號11之胺基酸序列所構成的胜肽。
  5. 如申請專利範圍第1項之自行組織化胜肽，其係由序列編號1或序列編號2之胺基酸序列所構成的胜肽。
  6. 一種具有自行組織化能力之修飾胜肽，其係申請專利範圍第1至5項中任一項之自行組織化胜肽的N末端胺基及/或C末端羧基經修飾的胜肽。
  7. 如申請專利範圍第6項之具有自行組織化能力之修飾胜肽，其中，對上述N末端胺基及/或C末端羧基，加成含有 RGD的胺基酸序列。
  8. 一種胜肽膠，其係由含有申請專利範圍第1至5項中任一項之自行組織化胜肽及/或申請專利範圍第6或7項之修飾胜肽的水溶液所形成。
  9. 如申請專利範圍第8項之胜肽膠，其中，上述水溶液進一步含有添加物。
  10. 如申請專利範圍第9項之胜肽膠，其中，上述添加物係由pH調整劑、胺基酸類、維生素類、糖類、多糖類、醇類、多元醇類、色素、生理活性物質、酵素、抗體、DNA、及RNA所組成群中選出之至少一種。
  11. 如申請專利範圍第8至10項中任一項之胜肽膠，其中，於22℃之溫度條件下，使用前端為直徑3.2mm、曲率半徑1.6mm之球狀夾具，以0.05mm/s之壓縮速度進行之壓縮試驗中，壓縮開始至8~10秒鐘後為止之測定值的近似直線中，每單位時間之荷重變化量的絕對值L(g/s)為0.03g/s以上。
  12. 一種細胞培養用基材，其為含有由申請專利範圍第1至5項中任一項之自行組織化胜肽、申請專利範圍第6或7項之修飾胜肽、及申請專利範圍第8至11項中任一項之胜肽膠所組成群中選出之至少一種。
  13. 一種無菌胜肽之製造方法，其包含將申請專利範圍第1至5項中任一項之自行組織化胜肽及/或申請專利範圍第6 或7項之修飾胜肽，於加壓條件下，以100℃以上予以滅菌之步驟。
  14. 一種以胜肽膠塗敷之物品的製造方法，其包含將申請專利範圍第8至11項中任一項之胜肽膠冷凍的步驟、將該冷凍物溶解而取得胜肽溶膠的步驟、將塗敷對象物品之至少一部分表面以該胜肽溶膠予以塗敷的步驟、及由該胜肽溶膠再形成胜肽膠的步驟。
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