JPWO2013133413A1 - 粘膜***剤 - Google Patents
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Abstract
ペプチドを0.1%から1.0%含有する粘膜***剤であって、該ペプチドが、親水性アミノ酸と疎水性アミノ酸とが交互に結合し、アミノ酸残基8〜200を有する両親媒性のペプチドであり、生理的pHおよび/または陽イオンの存在下、水溶液中でβ構造を示す自己組織化ペプチドである粘膜***剤。
Description
本発明は、自己組織化ペプチドハイドロゲルを含有することを特徴とする粘膜***剤に関する。
消化管のポリープや癌等の病変部を低侵襲で切除可能な内視鏡的粘膜切除術(以下、EMR)および内視鏡的粘膜下層剥離術(以下、ESD)は内視鏡技術の進歩に伴い、手術の第一の選択肢となっている。
内視鏡的手術は開腹せずに病変部を切除する方法であり、病変部を含めた粘膜下層に高張の生理食塩水や高分子ポリマーの溶液を注入し、粘膜を膨隆・拳上させ、高周波治療機器にて切除・剥離する。
近年、手術適応が広がっているESDはEMRよりも粘膜下層を広範囲に剥離するため、固有筋膜の切開による穿孔の可能性が高く、剥離が完了するまでの間は、十分な高さの粘膜下層の膨隆・拳上維持が必要となる。
EMRまたはESDでは病変部の切除・剥離に電気メスなどの高周波治療機器を用いるが、粘膜***剤がその電気的な効果や操作性に悪影響を与えることは避ける必要がある。
既存の粘膜***剤としては、ヒアルロン酸ナトリウムが挙げられる。ヒアルロン酸ナトリウムは効果的な粘膜***剤として、臨床でしばしば利用されているが、これらの欠点は1)生物由来製品であるため感染症の危険性がある、2)シリンジに充填されていない、点が挙げられる。
自己組織化ペプチドは、そのアミノ酸配列により、多数のペプチド分子が規則正しく並んだ自己会合体を形成する特性を有する。近年、その物理的、化学的、生物学的性質から、新規マテリアルとして注目を浴びている。
自己組織化ペプチドは、電荷を帯びた親水性アミノ酸と電気的に中性な疎水性アミノ酸が交互に並び、正電荷と負電荷が交互に分布する構造をもち、生理的なpHと塩濃度においてβ構造をとる。
自己組織化ペプチドは、電荷を帯びた親水性アミノ酸と電気的に中性な疎水性アミノ酸が交互に並び、正電荷と負電荷が交互に分布する構造をもち、生理的なpHと塩濃度においてβ構造をとる。
親水性アミノ酸としては、アスパラギン酸、グルタミン酸から選択される酸性アミノ酸、およびアルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチンから選択される塩基性アミノ酸を使用することができる。疎水性アミノ酸としては、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、グリシンを使用することができる。
当該ペプチドの自己組織化は、以下の条件下で生じる。
(1)水溶液中でペプチド分子がβ構造を取ることで、電荷をもつ親水性アミノ酸と電気的に中性な疎水性アミノ酸がペプチド分子の2面に偏在する。
(2)β構造をとったとき、隣分子と相補的な電化分布になる。
(3)β構造をとったとき、隣分子と十分な疎水結合を形成する。
(4)1価の無機塩によりアミノ酸側鎖の電荷がスクリーニングされる。
(5)ペプチドの等電点近くで、分子が静電的に中性になる。
(1)水溶液中でペプチド分子がβ構造を取ることで、電荷をもつ親水性アミノ酸と電気的に中性な疎水性アミノ酸がペプチド分子の2面に偏在する。
(2)β構造をとったとき、隣分子と相補的な電化分布になる。
(3)β構造をとったとき、隣分子と十分な疎水結合を形成する。
(4)1価の無機塩によりアミノ酸側鎖の電荷がスクリーニングされる。
(5)ペプチドの等電点近くで、分子が静電的に中性になる。
上述の条件が整ったとき、以下の機序で自己組織化が進むと考えられている。
(1)交互に分布するペプチド分子の正電荷と負電荷によって分子同士が引き合って近づく。
(2)隣分子の中性アミノ酸側鎖間で疎水結合が形成される。
(3)正負の電化分布により隣分子同士の相対的な配置が整えられ、分子間の会合力が強まる。
(4)分子の集合体が徐々に伸長し、ナノファイバーを形成する
(1)交互に分布するペプチド分子の正電荷と負電荷によって分子同士が引き合って近づく。
(2)隣分子の中性アミノ酸側鎖間で疎水結合が形成される。
(3)正負の電化分布により隣分子同士の相対的な配置が整えられ、分子間の会合力が強まる。
(4)分子の集合体が徐々に伸長し、ナノファイバーを形成する
ナノファイバーは太さ10nm〜20nm程の極細繊維で、網目上に集合し、巨視的にはゲル状を呈することが報告されている。
ゲルの網目構造は、ファイバーサイズおよびポアサイズなどが天然の細胞外マトリックス(ECM)と非常に似ており、細胞培養の足場としての利用が研究されている。
このペプチドハイドロゲルは、生分解性であり、分解産物が組織に悪影響を与えず、生体吸収性が高いことから、細胞の生着や増殖に適している。
自己組織化ペプチドは固相合成法による化学合成品であり動物由来の感染症などの心配がないため、近年狂牛病など、動物からのウイルスやそのほか未知の感染症への懸念が高まったことから、ヒアルロン酸ナトリウムやコラーゲンなどの代替品として、さらに注目されている。
自己組織化ペプチドの粘膜***剤への応用は特許文献1に示されているが、実施例に引用されたイヌの膀胱粘膜における粘膜***実験では粘膜***維持効果および内視鏡下での***効果は報告されていない。したがって、自己組織化ペプチドの粘膜***剤の粘膜***効果を臨床応用可能なレベルにまで引き出すためには、さらなる改良が必要である。
本発明の目的は、ヒトを含む大型哺乳動物において内視鏡下で消化器粘膜を臨床上、十分な時間に渡り***・膨隆維持でき、かつウイルスなどの感染性の懸念がない自己組織化ペプチド粘膜***剤とその使用方法を提供することである。
本発明者らは、細胞培養の足場として利用されている自己組織化ペプチドハイドロゲルを粘膜***に適用することにより、既存粘膜***剤と同等以上の粘膜***効果を示すことを見出し、本発明を完成した。また、特許文献1で報告されている3%濃度のペプチド水溶液を粘膜下層に注入すると、粘膜を***させる効果は得られるが、ペプチド溶液自体の粘性が高いため、注入が困難であった。また、3%濃度のペプチド水溶液が自己組織化して形成したゲルの硬度によって注入箇所への再注入が困難であること、電気メスなどの高周波治療機器での粘膜切除・剥離時に組織の切除を妨げる場合があること、内視鏡にゲルが付着して視野を妨げる場合があること、の課題があった。そこで、鋭意研究の結果、ペプチド水溶液の濃度を低濃度、具体的には1%濃度以下にすると3%濃度のペプチド水溶液にみられた課題を解消したうえで十分な粘膜***維持効果が認められ、切除・剥離効果が得られることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、下記のとおりである。
[1]ペプチドを0.1%から1.0%含有する粘膜***剤であって、該ペプチドが、親水性アミノ酸と疎水性アミノ酸とが交互に結合し、アミノ酸残基8〜200を有する両親媒性のペプチドであり、生理的pHおよび/または陽イオンの存在下、水溶液中でβ構造を示す自己組織化ペプチドである粘膜***剤、
[2]前記ペプチドが、アルギニン、アラニン、アスパラギン酸およびアラニンからなる配列、イソロイシン、グルタミン酸、イソロイシン、およびリジンからなる配列、または、リジン、ロイシン、アスパラギン酸の及びロイシンからなる配列の繰り返し配列を有する、[1]記載の粘膜***剤、
[3]前記ペプチドが、配列番号1、配列番号2、または配列番号3記載のアミノ酸配列からなる、[1]または[2]記載の粘膜***剤、
[4]さらに、薬剤を含有する、[1]〜[3]のいずれかに記載の粘膜***剤、
[5]前記薬剤が薬学的に許容され得る色素である、[4]記載の粘膜***剤、
[6]前記薬剤が、ブドウ糖、白糖、精製白糖、乳糖、麦芽糖、トレハロース、デキストラン、ヨウ素、塩化リゾチーム、ジメチルイソプロピルアズレン、トレチノイントコフェリル、ポピドンヨード、アルプロスタジルアルファデクス、アニスアルコール、サリチル酸イソアミル、α,α−ジメチルフェニルエチルアルコール、バグダノール、ヘリオナール、スルファジン銀、ブクラデシンナトリウム、アルプロスタジルアルファデクス、硫酸ゲンタマイシン、塩酸テトラサイクリン、フシジン酸ナトリウム、ムピロシンカルシウム水和物および安息香酸イソアミルからなる群から選択される、[4]記載の粘膜***材、
[7]粘膜と筋層の間に注入される、[1]〜[6]のいずれかに記載の粘膜***剤、
[8]粘膜が消化器粘膜である、[1]〜[6]のいずれかに記載の粘膜***剤、
[9]粘膜切除術に用いられる、[1]〜[6]のいずれかに記載の粘膜***剤、
[10]粘膜下層剥離術の用いられる[1]〜[6]のいずれかに記載の粘膜***剤、
[11]追加注入が可能である、[1]〜[6]のいずれかに記載の粘膜***剤、
[12]シリンジに充填された形態にある、[1]〜[6]のいずれかに記載の粘膜***剤、
[13]創傷治癒効果を有する、[1]〜[6]のいずれかに記載の粘膜***剤。
[14]瘢痕予防又は狭窄予防効果を有する、[1]〜[6]のいずれかに記載の粘膜***剤、
[15]止血効果を有する、[1]〜[6]のいずれかに記載の粘膜***剤。
なお、本発明で%は、重量/容量(w/v)を意味する。
[16]液状の形態であり、体内ではゲル化する、[1]〜[6]のいずれかに記載の粘膜***剤。
[1]ペプチドを0.1%から1.0%含有する粘膜***剤であって、該ペプチドが、親水性アミノ酸と疎水性アミノ酸とが交互に結合し、アミノ酸残基8〜200を有する両親媒性のペプチドであり、生理的pHおよび/または陽イオンの存在下、水溶液中でβ構造を示す自己組織化ペプチドである粘膜***剤、
[2]前記ペプチドが、アルギニン、アラニン、アスパラギン酸およびアラニンからなる配列、イソロイシン、グルタミン酸、イソロイシン、およびリジンからなる配列、または、リジン、ロイシン、アスパラギン酸の及びロイシンからなる配列の繰り返し配列を有する、[1]記載の粘膜***剤、
[3]前記ペプチドが、配列番号1、配列番号2、または配列番号3記載のアミノ酸配列からなる、[1]または[2]記載の粘膜***剤、
[4]さらに、薬剤を含有する、[1]〜[3]のいずれかに記載の粘膜***剤、
[5]前記薬剤が薬学的に許容され得る色素である、[4]記載の粘膜***剤、
[6]前記薬剤が、ブドウ糖、白糖、精製白糖、乳糖、麦芽糖、トレハロース、デキストラン、ヨウ素、塩化リゾチーム、ジメチルイソプロピルアズレン、トレチノイントコフェリル、ポピドンヨード、アルプロスタジルアルファデクス、アニスアルコール、サリチル酸イソアミル、α,α−ジメチルフェニルエチルアルコール、バグダノール、ヘリオナール、スルファジン銀、ブクラデシンナトリウム、アルプロスタジルアルファデクス、硫酸ゲンタマイシン、塩酸テトラサイクリン、フシジン酸ナトリウム、ムピロシンカルシウム水和物および安息香酸イソアミルからなる群から選択される、[4]記載の粘膜***材、
[7]粘膜と筋層の間に注入される、[1]〜[6]のいずれかに記載の粘膜***剤、
[8]粘膜が消化器粘膜である、[1]〜[6]のいずれかに記載の粘膜***剤、
[9]粘膜切除術に用いられる、[1]〜[6]のいずれかに記載の粘膜***剤、
[10]粘膜下層剥離術の用いられる[1]〜[6]のいずれかに記載の粘膜***剤、
[11]追加注入が可能である、[1]〜[6]のいずれかに記載の粘膜***剤、
[12]シリンジに充填された形態にある、[1]〜[6]のいずれかに記載の粘膜***剤、
[13]創傷治癒効果を有する、[1]〜[6]のいずれかに記載の粘膜***剤。
[14]瘢痕予防又は狭窄予防効果を有する、[1]〜[6]のいずれかに記載の粘膜***剤、
[15]止血効果を有する、[1]〜[6]のいずれかに記載の粘膜***剤。
なお、本発明で%は、重量/容量(w/v)を意味する。
[16]液状の形態であり、体内ではゲル化する、[1]〜[6]のいずれかに記載の粘膜***剤。
前記色素は、薬学的に許容され得る色素であり、好ましくは、インジゴカルミン、ブリリアントブルーFCF、ファストグリーンFCF、インドシアニングリーンから選択される。
本発明は、上記の粘膜***剤を含む、EMRまたはESDにおける切除・剥離部分を***させるための粘膜下層への注入剤、または、粘膜下層に液体を注入することによって***された粘膜組織部分を切除する方法にも関する。
本発明の組織閉塞剤は、その主要成分である自己組織化ペプチドが粘膜***剤としての役割以外にも、遊走細胞の足場になることができ、術後により高い治癒効果をもたらすことができる。
また、本発明の粘膜***剤の主要成分である自己組織化ペプチドは、合成により製造することができるため、従来の生体由来材料と比べてウイルス等の感染の危険もないうえ、それ自身は生体吸収性であるため、炎症等を懸念する必要もない。
以下、本発明の粘膜***剤について詳細に説明する。
本発明の粘膜***剤は、親水性アミノ酸と疎水性アミノ酸とが交互に結合し、アミノ酸残基8〜200を有する両親媒性のペプチドであり、生理的pHおよび/または陽イオンの存在下、水溶液中でβ構造を示す自己組織化ペプチドを主要成分とする。
本発明において、生理的pHは、pH6からpH8、好ましくは、pH6.5からpH7.5、さらに好ましくは、pH7.3からpH7.5である。また、本発明において陽イオンとは、たとえば、5mM〜5Mのナトリウムイオンまたはカリウムイオンである。
本発明において、生理的pHは、pH6からpH8、好ましくは、pH6.5からpH7.5、さらに好ましくは、pH7.3からpH7.5である。また、本発明において陽イオンとは、たとえば、5mM〜5Mのナトリウムイオンまたはカリウムイオンである。
本発明において用いられる自己組織化ペプチドは、たとえば、以下の4つの一般式で表すことができる。
((XY)l−(ZY)m)n (I)
((YX)l−(YZ)m)n (II)
((ZY)l−(XY)m)n (III)
((YZ)l−(YX)m)n (IV)
(式(I)〜(IV)中、Xは酸性アミノ酸、Yは疎水性アミノ酸、Zは塩基性アミノ酸を表し、l、mおよびnは共に整数(n×(l+m)<200)である。)
また、そのN末端はアセチル化されていてもよく、C末端はアミド化されていてもよい。
((XY)l−(ZY)m)n (I)
((YX)l−(YZ)m)n (II)
((ZY)l−(XY)m)n (III)
((YZ)l−(YX)m)n (IV)
(式(I)〜(IV)中、Xは酸性アミノ酸、Yは疎水性アミノ酸、Zは塩基性アミノ酸を表し、l、mおよびnは共に整数(n×(l+m)<200)である。)
また、そのN末端はアセチル化されていてもよく、C末端はアミド化されていてもよい。
ここで、親水性アミノ酸としては、アスパラギン酸、グルタミン酸から選択される酸性アミノ酸およびアルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチンから選択される塩基性アミノ酸を使用することができる。疎水性アミノ酸としては、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニンまたはグリシンを使用することができる。
これらの自己組織化ペプチドの中でも、アルギニン、アラニン、アスパラギン酸およびアラニン(RADA)の繰り返し配列を有する自己組織化ペプチドを好ましく使用することができ、そのようなペプチドの配列は、Ac−(RADA)p−CONH2(p=2〜50)で表される。またイソロイシン、グルタミン酸、イソロイシンおよびリジン(IEIK)の繰り返し配列を有する自己組織化ペプチドも好ましく使用することができ、そのようなペプチドの配列は、Ac−(IEIK)pI−CONH2(p=2〜50)で表される。さらにリジン、ロイシン、アスパラギン酸およびロイシン(KLDL)の繰り返し配列を有する自己組織化ペプチドも好ましく使用することができ、そのようなペプチドの配列は、Ac−(KLDL)p−CONH2(p=2〜50)で表される。これらの自己組織化ペプチドは8〜200のアミノ酸残基数で構成しうるが、なかでも8〜32残基の自己組織化ペプチドが好ましく、さらに残基数12〜16の自己組織化ペプチドがより好ましい。
本発明における自己組織化ペプチドの好ましい具体例としては、(Ac−(RADA)4−CONH2)配列(配列番号:1)を有するペプチドRAD16−I、(Ac−(IEIK)3I−CONH2)配列(配列番号:2)を有するペプチドIEIK13、(Ac−(KLDL)3−CONH2)配列(配列番号:3)を有するペプチドKLDが挙げられ、RAD16−Iは、PuraMatrix(登録商標)としてその1%水溶液が、株式会社スリー・ディー・マトリックスから製品化されている。PuraMatrix(登録商標)には、1%の(Ac−(RADA)4−CONH2)配列(配列番号:1)を有するペプチドの他、水素イオン、塩化物イオンが含まれる。
PuraMatrix(登録商標)、IEIK13およびKLDは、アミノ酸12〜16残基で長さが約5nmのオリゴペプチドであって、その溶液は酸性pHであると液状を示すが、中性pHに変化させることでペプチドの自己組織化が生じ、直径10nmほどのナノファイバーを形成し、結果としてペプチド溶液はゲル化する。
PuraMatrix(登録商標)は親水性アミノ酸としてプラス電荷を帯びたアルギニンとマイナス電荷を帯びたアスパラギン酸、疎水性アミノ酸としてアラニンの残基が交互に繰り返すアミノ酸配列を有する両親媒性ペプチドであり、IEIK13は親水性アミノ酸としてプラス電荷を帯びたリジンとマイナス電荷を帯びたグルタミン酸、疎水性アミノ酸としてイソロイシン残基が交互に繰り返すアミノ酸配列を有する両親媒性ペプチドであり、そしてKLDは親水性アミノ酸としてプラス電荷を帯びたリジンとマイナス電荷を帯びたアスパラギン酸、疎水性アミノ酸としてロイシンの残基が交互に繰り返すアミノ酸配列を有する両親媒性ペプチドであり、ペプチドの自己組織化はペプチドを構成するアミノ酸によるペプチド分子間の水素結合と疎水結合に起因する。
本発明に用いる自己組織化ペプチドにおいて、平均してナノファイバーは直径10〜20nm、ポアサイズは5〜200nmである。この数値範囲は天然の細胞外マトリックスであるコラーゲンとほぼ同じ大きさである。
本発明に用いる自己組織化ペプチドの自己組織化条件には、生理的条件のpHおよび塩濃度があげられる。特に1価のアルカリ金属イオンの存在が重要である。つまり、生体内に多量に存在するナトリウムイオンおよびカリウムイオンがゲル化の促進に寄与する。一度ゲル化すると通常のタンパク質の変性条件、例えば高温、酸、アルカリ、タンパク質分解酵素、尿素、グアニジン塩酸塩等の変性剤を用いても、ゲルは分解しない。
PuraMatrix(登録商標)等のこれら自己組織化ペプチドは明らかな生理活性モチーフを持たないペプチド配列であるので、本来の細胞機能が損なわれる心配がない。生理活性モチーフは、転写など多くの細胞内現象の制御に関与しており、生理活性モチーフが存在すると、そのモチーフを認識する酵素により細胞質内や細胞表面の蛋白質はリン酸化される。ペプチド粘膜***剤に生理活性モチーフが存在すると、各種機能蛋白質の転写活性が活性化もしくは抑制化される可能性がある。生理活性モチーフを持たないPuraMatrix(登録商標)等の自己組織化ペプチドではこうした心配がない。
本発明に用いる自己組織化ペプチドは化学合成により製造されることから、動物由来細胞外マトリックスに起因する未知成分を含まない。この性質はBSEを始めとする感染の恐れがなく、医療用としても高い安全性を有することを示す。
天然アミノ酸からなる自己組織化ペプチドは生体適合性および生体内分解性も良好なことから、例えばマウスの心筋にPuraMatrix(登録商標)を注入すると、注入したPuraMatrix(登録商標)に細胞が浸潤し、正常組織が形成されることが報告されている。分解時間は注入場所等の条件によって異なるが、注入後およそ2〜8週間でファイバーが分解され、排出される。
本発明の粘膜***剤は、糖を添加することによって粘膜***効果を低下させずに溶液の浸透圧を低張から等張に改善可能で、より生体安全性を高めることができる。
本発明の粘膜***剤の形態としては、粉末、溶液、ゲルなどがあげられる。自己組織化ペプチドは、溶液のpHと塩濃度の変化によりゲル化するため、適用時に生体と接触させることによりゲル化する液剤として流通させることができる。
臨床使用における態様としては、自己組織化ペプチドなどの成分を含む薬液がシリンダー付きのシリンジやピペットに前もって充填されている(プレフィルドシリンジ形態など)、もしくはシリンジやピペットチップの開口部から成分を補給する手段(吸引具やバルブ)によってシリンジやピペットチップに薬液を供給し、放出部から患部へ適用する方法がある。シリンジ、ピペットは2つ以上から構成される場合もある。
以下、実施例によって、本発明の粘膜***材をさらに詳細に説明するが、本発明はその趣旨と適用範囲に逸脱しない限りこれらに限定されるものではない。
ウサギ胃粘膜下注入による胃粘膜下層***効果
ウサギ生存したで胃粘膜下に0.25%ペプチド水溶液、0.5%ペプチド水溶液、1.0%ペプチド水溶液、ムコアップ(生化学工業株式会社)による粘膜***効果の評価を行った。
ウサギ生存したで胃粘膜下に0.25%ペプチド水溶液、0.5%ペプチド水溶液、1.0%ペプチド水溶液、ムコアップ(生化学工業株式会社)による粘膜***効果の評価を行った。
<材料>
・ペプチド水溶液
1.0.25%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製;濃度:重量/体積)
2.0.5%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製;濃度:重量/体積)
3.1.0%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製;濃度:重量/体積)
4.ムコアップ(生化学工業株式会社、承認番号: 21800BZZ1012400)
・動物
日本白色種ウサギ(3.0−4.0kg、ジャパンホワイト、コンベンショナル、株式会社フナバシファーム社より購入)。室温25℃、湿度65%、照明時間12時間(7:00−19:00)で制御された飼育室内で飼育用ペレット(JA東日くみあい飼料株式会社)を給餌し、給水ボトルの自由摂水にて飼育した。絶食は試験当日の朝のみとし、給水は自由とした。
・ペプチド水溶液
1.0.25%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製;濃度:重量/体積)
2.0.5%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製;濃度:重量/体積)
3.1.0%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製;濃度:重量/体積)
4.ムコアップ(生化学工業株式会社、承認番号: 21800BZZ1012400)
・動物
日本白色種ウサギ(3.0−4.0kg、ジャパンホワイト、コンベンショナル、株式会社フナバシファーム社より購入)。室温25℃、湿度65%、照明時間12時間(7:00−19:00)で制御された飼育室内で飼育用ペレット(JA東日くみあい飼料株式会社)を給餌し、給水ボトルの自由摂水にて飼育した。絶食は試験当日の朝のみとし、給水は自由とした。
<方法>
・ウサギは、セクラタール2%注射液(100mL中にキシラジンとして2.0g含有、バイエル社製)を皮下内投与後(3mg/kg)、ケタミン(1mL中にケタミンとして50mg含有、富士ケミカル工業株式会社製)を静脈内投与(10mg/kg)することで麻酔した。
・ウサギは正中切開により開腹した。胃体部をメスにて切開し、胃粘膜を露出させた。
・胃粘膜下に23G注射針(テルモ社製)にてペプチド水溶液0.5mLを注入した。
・ペプチド水溶液またはムコアップ注入直後および15分後にノギスにより肉眼的に粘膜***高を測定した。
・ウサギは、セクラタール2%注射液(100mL中にキシラジンとして2.0g含有、バイエル社製)を皮下内投与後(3mg/kg)、ケタミン(1mL中にケタミンとして50mg含有、富士ケミカル工業株式会社製)を静脈内投与(10mg/kg)することで麻酔した。
・ウサギは正中切開により開腹した。胃体部をメスにて切開し、胃粘膜を露出させた。
・胃粘膜下に23G注射針(テルモ社製)にてペプチド水溶液0.5mLを注入した。
・ペプチド水溶液またはムコアップ注入直後および15分後にノギスにより肉眼的に粘膜***高を測定した。
<結果>
ウサギ胃粘膜下層への投与前(図1)、投与直後(図2)、投与15分後(図3)、投与30分後において、本実施例のペプチド水溶液またはムコアップによる粘膜***効果の例を表1に示す。投与15分後の粘膜***高が50%以上維持されている場合、粘膜***材としての効果があるものと評価した。1%ペプチド水溶液、0.5%ペプチド水溶液、0.25%ペプチド水溶液、ムコアップにおいて粘膜***高の維持効果が認められた。
また、参考として、ウサギ腹皮下に本実施例のペプチド水溶液、ムコアップ、又は生理食塩水を投与し、投与前(図4)、投与直後(図5)、投与15分後、ならびに投与30分後(図6)の腹皮膚の***効果を評価した例を表2に示す。投与後15分後、ならびに投与30分後においてペプチド水溶液がムコアップと同等の***効果を有し、ペプチド水溶液の物理的強度がムコアップと同等であることを確認した。
ウサギ胃粘膜下層への投与前(図1)、投与直後(図2)、投与15分後(図3)、投与30分後において、本実施例のペプチド水溶液またはムコアップによる粘膜***効果の例を表1に示す。投与15分後の粘膜***高が50%以上維持されている場合、粘膜***材としての効果があるものと評価した。1%ペプチド水溶液、0.5%ペプチド水溶液、0.25%ペプチド水溶液、ムコアップにおいて粘膜***高の維持効果が認められた。
また、参考として、ウサギ腹皮下に本実施例のペプチド水溶液、ムコアップ、又は生理食塩水を投与し、投与前(図4)、投与直後(図5)、投与15分後、ならびに投与30分後(図6)の腹皮膚の***効果を評価した例を表2に示す。投与後15分後、ならびに投与30分後においてペプチド水溶液がムコアップと同等の***効果を有し、ペプチド水溶液の物理的強度がムコアップと同等であることを確認した。
ミニブタ胃粘膜下注入による胃粘膜下層***効果
内視鏡的ミニブタ胃粘膜下層剥離術における胃粘膜下層***効果を0.25%ペプチド水溶液にて評価した。
内視鏡的ミニブタ胃粘膜下層剥離術における胃粘膜下層***効果を0.25%ペプチド水溶液にて評価した。
<材料>
・ペプチド水溶液
1.0.25%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製)
・動物
20〜21カ月齢の体重20〜40kgの系統NIBSのミニブタ(日生研株式会社)。
動物入手時に全例の体重測定(電子天秤:DUE600ST/ID3S-A、メトラー・トレド株式会社)、視診、触診等による観察を行い、異常の認められない動物を飼育室へ搬入した。その後、7日間の検疫期間を設け、さらにその後11日間の馴化期間を設けた。この間に体重測定(電子天秤:DUE600ST/ID3S-A、メトラー・トレド株式会社)を4回、摂餌量測定(電子天秤:PB1501、PB3002-S/FACTのいずれかを使用、メトラー・トレド株式会社)を1日1回及び一般状態の観察を1日1回行って、検疫及び馴化とした。設定温度:23℃(許容範囲:20〜28℃)、設定湿度:55%(許容範囲:30〜80%)、明暗各12時間(照明:午前6時〜午後6時)、換気回数10回/時(フィルターを通した新鮮な空気)に維持された飼育室で動物を飼育した。検疫・馴化期間中及び測定期間中ともステンレス製ケージ(W:590×D:840×H:740mmまたはW:630×D:1130×H:710mm)を用いて個別飼育した。製造後5ヵ月以内の固型飼料(NS、日生研株式会社)を給餌器を用いて1日500g±5g(100g当たり321kcal、1日当たり1605kcal、電子天秤:PB3002-S/FACT,PB1501のいずれかを使用)を午前中に与えた。ただし、内視鏡的粘膜下層剥離術処置の作業性を良くするため、処置日の3日前及び2日前(処置当日を0日とする)は経腸栄養剤(エレンタール、味の素ファルマ株式会社)を同カロリー分(給餌量:628g±10g)給餌し、処置前日からは給餌しないこととした。使用した固型飼料(NS)と同一ロットの分析結果は、日生研株式会社及び株式会社静環検査センターで実施した成績を入手し、分析結果が試験施設で定めた基準値の範囲内であることを確認した。水道水を飲料水として自動給水装置を用いて自由に摂取させた。飲料水の水質検査結果は、ほぼ6ヵ月毎に株式会社東洋検査センターで実施した成績を入手し、試験結果が試験施設で定めた基準値の範囲内であることを確認した。
・ペプチド水溶液
1.0.25%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製)
・動物
20〜21カ月齢の体重20〜40kgの系統NIBSのミニブタ(日生研株式会社)。
動物入手時に全例の体重測定(電子天秤:DUE600ST/ID3S-A、メトラー・トレド株式会社)、視診、触診等による観察を行い、異常の認められない動物を飼育室へ搬入した。その後、7日間の検疫期間を設け、さらにその後11日間の馴化期間を設けた。この間に体重測定(電子天秤:DUE600ST/ID3S-A、メトラー・トレド株式会社)を4回、摂餌量測定(電子天秤:PB1501、PB3002-S/FACTのいずれかを使用、メトラー・トレド株式会社)を1日1回及び一般状態の観察を1日1回行って、検疫及び馴化とした。設定温度:23℃(許容範囲:20〜28℃)、設定湿度:55%(許容範囲:30〜80%)、明暗各12時間(照明:午前6時〜午後6時)、換気回数10回/時(フィルターを通した新鮮な空気)に維持された飼育室で動物を飼育した。検疫・馴化期間中及び測定期間中ともステンレス製ケージ(W:590×D:840×H:740mmまたはW:630×D:1130×H:710mm)を用いて個別飼育した。製造後5ヵ月以内の固型飼料(NS、日生研株式会社)を給餌器を用いて1日500g±5g(100g当たり321kcal、1日当たり1605kcal、電子天秤:PB3002-S/FACT,PB1501のいずれかを使用)を午前中に与えた。ただし、内視鏡的粘膜下層剥離術処置の作業性を良くするため、処置日の3日前及び2日前(処置当日を0日とする)は経腸栄養剤(エレンタール、味の素ファルマ株式会社)を同カロリー分(給餌量:628g±10g)給餌し、処置前日からは給餌しないこととした。使用した固型飼料(NS)と同一ロットの分析結果は、日生研株式会社及び株式会社静環検査センターで実施した成績を入手し、分析結果が試験施設で定めた基準値の範囲内であることを確認した。水道水を飲料水として自動給水装置を用いて自由に摂取させた。飲料水の水質検査結果は、ほぼ6ヵ月毎に株式会社東洋検査センターで実施した成績を入手し、試験結果が試験施設で定めた基準値の範囲内であることを確認した。
<方法>
・ミニブタはアトロピン硫酸塩0.05mg/kgおよびケタミン塩酸塩15mg/kgの頸背部筋肉内投与による導入麻酔後、吸入麻酔機(SAFER100、株式会社アネス)を用いてN2O:O2=1:1の混合ガス+0.5〜1.5%イソフルランの条件下で麻酔を維持し、前大静脈洞にカテーテル[メディカットLCV-UKキット、日本シャーウッド株式会社、筒内をヘパリン加生理食塩液(約10unit/mL)で満たしたもの]を挿入、頸部に縫合固定した。カテーテルを背部に廻し、粘着性布伸縮包帯で全体を体に固定し、さらに伸縮ネット包帯で保護した。
・内視鏡用器具 (オリンパス社製)を経口的に胃に挿入した。
・鉗子口より散布チューブ(オリンパス社製)を挿入した。
・胃粘膜下層に投与検体を5mLのペプチド水溶液を局注し粘膜面を膨隆させ、電気メスを用いて、膨隆した粘膜下層を剥離した。
・粘膜下層剥離中に5mLのペプチド水溶液を追加局注した。
・剥離完了後、切除した粘膜組織をホルマリン固定し、ヘマトキシリン・エオシン染色による病理学的組織評価を行った。
・ミニブタはアトロピン硫酸塩0.05mg/kgおよびケタミン塩酸塩15mg/kgの頸背部筋肉内投与による導入麻酔後、吸入麻酔機(SAFER100、株式会社アネス)を用いてN2O:O2=1:1の混合ガス+0.5〜1.5%イソフルランの条件下で麻酔を維持し、前大静脈洞にカテーテル[メディカットLCV-UKキット、日本シャーウッド株式会社、筒内をヘパリン加生理食塩液(約10unit/mL)で満たしたもの]を挿入、頸部に縫合固定した。カテーテルを背部に廻し、粘着性布伸縮包帯で全体を体に固定し、さらに伸縮ネット包帯で保護した。
・内視鏡用器具 (オリンパス社製)を経口的に胃に挿入した。
・鉗子口より散布チューブ(オリンパス社製)を挿入した。
・胃粘膜下層に投与検体を5mLのペプチド水溶液を局注し粘膜面を膨隆させ、電気メスを用いて、膨隆した粘膜下層を剥離した。
・粘膜下層剥離中に5mLのペプチド水溶液を追加局注した。
・剥離完了後、切除した粘膜組織をホルマリン固定し、ヘマトキシリン・エオシン染色による病理学的組織評価を行った。
<結果>
図4において、本実施例の内視鏡的胃粘膜下層剥離術におけるペプチド水溶液の粘膜***効果の例を示す。表3に示したように、0.25%ペプチド水溶液において胃粘膜下層剥離術を実施するのに十分な粘膜***効果が確認された。また切除された胃粘膜検体の病理学組織切片観察よりペプチド水溶液が固有筋層と粘膜の間に注入され、粘膜下層が剥離されたことが確認された(図5)。
図4において、本実施例の内視鏡的胃粘膜下層剥離術におけるペプチド水溶液の粘膜***効果の例を示す。表3に示したように、0.25%ペプチド水溶液において胃粘膜下層剥離術を実施するのに十分な粘膜***効果が確認された。また切除された胃粘膜検体の病理学組織切片観察よりペプチド水溶液が固有筋層と粘膜の間に注入され、粘膜下層が剥離されたことが確認された(図5)。
Claims (16)
- ペプチドを0.1%から1.0%含有する粘膜***剤であって、該ペプチドが、親水性アミノ酸と疎水性アミノ酸とが交互に結合し、アミノ酸残基8〜200を有する両親媒性のペプチドであり、生理的pHおよび/または陽イオンの存在下、水溶液中でβ構造を示す自己組織化ペプチドである粘膜***剤。
- 前記ペプチドが、アルギニン、アラニン、アスパラギン酸およびアラニンからなる配列、イソロイシン、グルタミン酸、イソロイシン、およびリジンからなる配列、または、リジン、ロイシン、アスパラギン酸の及びロイシンからなる配列の繰り返し配列を有する、請求項1記載の粘膜***剤。
- 前記ペプチドが、配列番号1、配列番号2、または配列番号3記載のアミノ酸配列からなる、請求項1または2記載の粘膜***剤。
- さらに、薬剤を含有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の粘膜***剤。
- 前記薬剤が薬学的に許容され得る色素である、請求項4記載の粘膜***剤。
- 前記薬剤が、ブドウ糖、白糖、精製白糖、乳糖、麦芽糖、トレハロース、デキストラン、ヨウ素、塩化リゾチーム、ジメチルイソプロピルアズレン、トレチノイントコフェリル、ポピドンヨード、アルプロスタジルアルファデクス、アニスアルコール、サリチル酸イソアミル、α,α−ジメチルフェニルエチルアルコール、バグダノール、ヘリオナール、スルファジン銀、ブクラデシンナトリウム、アルプロスタジルアルファデクス、硫酸ゲンタマイシン、塩酸テトラサイクリン、フシジン酸ナトリウム、ムピロシンカルシウム水和物および安息香酸イソアミルからなる群から選択される、請求項4記載の粘膜***材。
- 粘膜と筋層の間に注入される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の粘膜***剤。
- 粘膜が消化器粘膜である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の粘膜***剤。
- 粘膜切除術に用いられる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の粘膜***剤。
- 粘膜下層剥離術の用いられる請求項1〜6のいずれか一項に記載の粘膜***剤。
- 追加注入が可能である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の粘膜***剤。
- シリンジに充填された形態にある、請求項1〜6のいずれか一項に記載の粘膜***剤。
- 創傷治癒効果を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の粘膜***剤を含む、のある粘膜***剤。
- 瘢痕予防又は狭窄予防効果を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の粘膜***剤。
- 止血効果を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の粘膜***剤。
- 液状の形態であり、体内ではゲル化する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の粘膜***剤。
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