TWI462919B - 烷基－雜環之胺基甲酸酯衍生物，其製備及其治療用途 - Google Patents

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Aude Fayol
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Julien Vache
Corinne Veronique
Philippe Yaiche
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Description

烷基-雜環之胺基甲酸酯衍生物，其製備及其治療用途
本發明係關於烷基-雜環之胺基甲酸酯衍生物、其製備及其治療用途。
當前仍需要發現及研發可抑制FAAH酶(脂肪酸醯胺水解酶)之產物。本發明化合物可滿足此目的。該等化合物應具有容許其用作藥劑之代謝、藥物代謝動力學及毒理學特性。在該等特性中，可尤其提及對細胞色素P450且更特定言之對同工酶CYP3A4之抑制效應。
文件WO 2004/099 176闡述對FAAH酶具有抑制活性之含有2-羥乙醯胺胺基甲酸酯基團之化合物。
本發明化合物對應於通式(I)：
其中R2 代表氫或氟原子或羥基、氰基、三氟甲基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基或NR8 R9 基團；n代表等於1、2或3之整數且m代表等於1或2之整數；A代表共價鍵或基團C1-8 -伸烷基；R1 代表視情況經一或多個基團R6 及/或R7 取代之基團R5 ；R5 代表選自以下之基團：苯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、啉基及啶基；R6 代表鹵素原子或氰基、-CH2 CN、硝基、羥基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基、C1-6 -硫烷基、C1-6 -鹵烷基、C1-6 -鹵烷氧基、C1-6 -鹵硫烷基、C3-7 -環烷基、C3-7 -環烷基-C1-3 -伸烷基、C3-7 -環烷基-C1-3 -伸烷基-O-、NR8 R9 、NR8 COR9 、NR8 CO2 R9 、NR8 SO2 R9 、NR8 SO2 NR8 R9 、COR8 、CO2 R8 、CONR8 R9 、SO2 R8 、SO2 NR8 R9 或-O-(C1-3 -伸烷基)-O-基團；R7 代表選自以下之基團：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、啉基、啶基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯並噻唑基、苯并異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、苯基氧基、苄基氧基及嘧啶氧基；或基團R7 可經一或多個可彼此相同或不同之基團R6 取代；R3 代表氫或氟原子、基團C1-6 -烷基或三氟甲基；R4 代表選自以下之基團：呋喃基、吡咯基、噻吩基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、***基及四唑基；該基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、基團C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、C3-7 -環烷基、C3-7 -環烷基-C1-3 -伸烷基、C1-6 -鹵烷氧基、氰基、NR8 R9 、NR8 COR9 、NR8 CO2 R9 、NR8 SO2 R9 、NR8 SO2 NR8 R9 、COR8 、CO2 R8 、CONR8 R9 、CON(R8 )(C1-3 -伸烷基-NR10 R11 )、SO2 R8 、SO2 NR8 R9 、-O-(C1-3 -伸烷基)-O-、苯基、苯基氧基、苄基氧基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基或嘧啶基；該苯基、苯基氧基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基及嘧啶基可經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子及氰基、硝基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基、C1-6 -硫烷基、C1-6 -鹵烷基、C1-6 -鹵烷氧基、C1-6 -鹵硫烷基、C3-7 -環烷基或C3-7 -環烷基-C1-3 -伸烷基；R8 、R9 、R10 及R11 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基，或在NR8 R9 情形下，與帶有該等基團之原子一起形成選自以下之環：氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、硫嗎啉、氮呯、氧氮呯及六氫吡嗪環，該環視情況經基團C1-6 -烷基或苄基取代；在NR8 COR9 情形下，與帶有該等基團之原子一起形成內醯胺環；在NR8 CO2 R9 情形下，與帶有該等基團之原子一起形成噁唑啶酮、噁嗪酮或氧氮呯酮(oxazepinone)環；在NR8 SO2 R9 情形下，與帶有該等基團之原子一起形成磺內醯胺環；在NR8 SO2 NR8 R9 情形下，與帶有該等基團之原子一起形成噻唑啶二氧化物或噻二嗪二氧化物環。
在通式(I)化合物中，第一化合物亞組係由R2 代表氫或氟原子或羥基、C1-6 -烷基或NR8 R9 基團之化合物組成。更特定言之，R8 及R9 代表基團C1-6 -烷基。
在通式(I)化合物中，第二化合物亞組係由R2 代表氫原子之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第三化合物亞組係由n代表等於2之整數且m代表等於2之整數之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第四化合物亞組係由A代表基團C1-8 -伸烷基、更特定言之伸乙基、伸丙基或伸乙基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第五化合物亞組係由A代表共價鍵之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第六化合物亞組係由如下化合物組成：R1 代表視情況經一或多個基團R6 及/或R7 取代之基團R5 ；R5 代表苯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、呔嗪基或喹喏啉基；R6 代表硝基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基、C1-6 -鹵烷基、C1-6 -鹵烷氧基或-O-(C1-3 -伸烷基)-O-基團或鹵素原子(更特定言之氯或氟原子)；R7 代表可經一或多個可彼此相同或不同之基團R6 取代之苯基。
在通式(I)化合物中，第七化合物亞組係由如下化合物組成：R1 代表視情況經一或多個基團R6 及/或R7 取代之基團R5 ；R5 代表吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、呔嗪基或喹喏啉基；R6 代表硝基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基、C1-6 -鹵烷基、C1-6 -鹵烷氧基或-O-(C1-3 -伸烷基)-O-基團或鹵素原子(更特定言之氯或氟原子)；R7 代表可經一或多個可彼此相同或不同之基團R6 取代之苯基。
在通式(I)化合物中，第八化合物亞組係由如下化合物組成：R1 代表視情況經一或多個基團R6 及/或R7 取代之基團R5 ；R5 代表苯基、吡啶基、吡嗪基或喹啉基；R6 代表鹵素原子，更特定言之氯或氟原子；R7 代表可經一或多個可彼此相同或不同之基團R6 取代之苯基。
在通式(I)化合物中，第九化合物亞組係由R3 代表三氟甲基、C1-6 -烷基(更特定言之異丁基)或氫原子之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第十化合物亞組係由R3 代表氫原子之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第十一化合物亞組係由如下化合物組成：R4 代表選自以下之基團：噁唑基、異噁唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基及***基；該基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：基團C1-6 -烷基(更特定言之甲基、乙基、異丙基或第三丁基)、COOR8 、CON(R8 )(C1 -3 -伸烷基-NR10 R11 )、CONR8 R9 、苯基；該苯基可經一或多個選自鹵素原子(更特定言之氯或氟原子)、基團C1-6 -烷氧基(更特定言之甲氧基)之取代基取代；R8 及R9 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基(更特定言之甲基或乙基)，或與帶有其之原子一起形成六氫吡嗪環；R10 及R11 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基。
在通式(I)化合物中，第十二化合物亞組係由如下化合物組成：R4 代表選自以下之基團：噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、***基及四唑基；該基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：基團C1-6 -烷基(更特定言之甲基、乙基、異丙基或第三丁基)、COOR8 、CON(R8 )(C1-3 -伸烷基-NR10 R11 )、CONR8 R9 或苯基；該苯基可經一或多個選自鹵素原子(更特定言之氯或氟原子)或基團C1-6 -烷氧基(更特定言之甲氧基)之取代基取代；R8 及R9 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基(更特定言之甲基或乙基)，或與帶有其之原子一起形成六氫吡嗪環；R10 及R11 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基。
在通式(I)化合物中，第十三化合物亞組係由如下化合物組成：R4 代表選自以下之基團：噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基或***基；該基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：基團C1-6 -烷基(更特定言之甲基、乙基、異丙基或第三丁基)、CONR8 R9 、苯基；該苯基可經一或多個選自鹵素原子(更特定言之氯或氟原子)及基團C1-6 -烷氧基(更特定言之甲氧基)之取代基取代；R8 及R9 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基(更特定言之甲基)。
在通式(I)化合物中，第十四化合物亞組係由R4 代表3-胺甲醯基異噁唑-5-基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第十五化合物亞組係由R4 代表2-甲基-2H-[1,2,4]***-3-基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第十六化合物亞組係由R4 代表3-(4-氯苯基)[1,2,4]噁二唑-5-基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第十七化合物亞組係由R4 代表3-(4-氯苯基)異噁唑-5-基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第十八化合物亞組係由R4 代表3-乙基[1,2,4]噁二唑-5-基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第十九化合物亞組係由R4 代表5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第二十化合物亞組係由R4 代表3-異丙基[1,2,4]噁二唑-5-基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第二十一化合物亞組係由R4 代表1-甲基-1H-吡唑-3-基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第二十二化合物亞組係由R4 代表[1,2,3]噻二唑-4-基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第二十三化合物亞組係由R4 代表5-第三丁基[1,3,4]噻二唑-2-基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第二十四化合物亞組係由R4 代表5-異丙基[1,2,4]噁二唑-3-基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第二十五化合物亞組係由R4 代表5-(4-氟苯基)[1,3,4]噁二唑-2-基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第二十六化合物亞組係由R4 代表5-(4-氯苯基)[1,3,4]噁二唑-2-基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第二十七化合物亞組係由R4 代表5-(4-甲氧基苯基)[1,3,4]噁二唑-2-基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第二十八化合物亞組係由R4 代表3-(4-氟苯基)[1,2,4]噁二唑-5-基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第二十九化合物亞組係由R4 代表3-(3-氟苯基)[1,2,4]噁二唑-5-基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第三十化合物亞組係由R4 代表5-(4-氯苯基)[1,2,4]噻二唑-3-基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第三十一化合物亞組係由R4 代表3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第三十二化合物亞組係由R4 代表4-胺甲醯基噁唑-2-基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第三十三化合物亞組係由R4 代表3-二甲基胺甲醯基異噁唑-5-基之化合物組成。
在通式(I)化合物中，第三十四化合物亞組係由如下化合物組成：R1 代表視情況經一或多個基團R6 及/或R7 取代之基團R5 ；R5 代表苯基、吡啶基、吡嗪基或喹啉基；R6 代表鹵素原子，更特啶言之氯或氟原子；R7 代表可經一或多個可彼此相同或不同之基團R6 取代之苯基；R2 及R3 代表氫原子；R4 代表3-胺甲醯基異噁唑-5-基；n代表等於2之整數且m代表等於2之整數；A代表伸烷基。
在通式(I)化合物中，第三十五化合物亞組係由如下化合物組成：R1 代表視情況經一或多個基團R6 及/或R7 取代之基團R5 ；R5 代表吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、呔嗪基或喹喏啉基；R6 代表硝基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基、C1-6 -鹵烷基、C1-6 -鹵烷氧基或-O-(C1-3 -伸烷基)-O-基團或鹵素原子(更特定言之氯或氟原子)；R7 代表可經一或多個可彼此相同或不同之基團R6 取代之苯基；R2 及R3 代表氫原子；R4 代表選自以下之基團：呋喃基、吡咯基、噻吩基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、***基及四唑基，其視情況經CONR8 R9 取代，其中R8 及R9 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基；n代表等於2之整數且m代表等於2之整數；A代表伸烷基。
在通式(I)化合物中，第三十六化合物亞組係由如下通式(I)化合物組成：R1 及/或R2 及/或R3 及/或R4 及/或n及/或m及/或A同時地係如上述組中所界定。
在通式(I)化合物中，可提及以下化合物(IUPAC命名法，由AutoNom軟體產生)：
1.　2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
2.　2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸2-甲基-2H-[1,2,4]***-3-基甲基酯
3.　2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-(4-氯苯基)異噁唑-5-基甲基酯
4.　2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-(4-氯苯基)[1,2,4]噁二唑-5-基甲基酯
5.　2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-乙基[1,2,4]噁二唑-5-基甲基酯
6.　2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基甲基酯
7.　2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-異丙基[1,2,4]噁二唑-5-基甲基酯
8.　2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基酯
9.　2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸[1,2,3]噻二唑-4-基甲基酯
10.　2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸5-第三丁基[1,3,4]噻二唑-2-基甲基酯
11.　2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸5-異丙基[1,2,4]噁二唑-3-基甲基酯
12.　2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸5-(4-氟苯基)[1,3,4]噁二唑-2-基甲基酯
13.　2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸5-(4-氯苯基)[1,3,4]噁二唑-2-基甲基酯
14.　2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸5-(4-甲氧基苯基)[1,3,4]噁二唑-2-基甲基酯
15.　2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-(4-氟苯基)[1,2,4]噁二唑-5-基甲基酯
16.　2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-(3-氟苯基)[1,2,4]噁二唑-5-基甲基酯
17.　2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸5-(4-氯苯基)[1,2,4]噻二唑-3-基甲基酯
18.　2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸[1,2,3]噻二唑-4-基甲基酯
19.　2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
20.　2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
21.　2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸4-胺甲醯基噁唑-2-基甲基酯
22.　2-[6'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
23.　2-[1-(6-氟喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
24.　2-[6'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
25.　2-[1-(6-氟喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
26.　2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
27.　2-[6'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-二甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
28.　2-[5'-(3-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
29.　2-[1-(4'-氟聯苯-4-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
30. 2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-二甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
31. 2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-二甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
32. 2-{1-[6-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]六氫吡啶-4-基}乙基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
33.(2-{1-[6-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
34.(2-{1-[6-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-二甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
35.(2-{1-[5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基]六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
36.(2-{1-[5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基]六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-二甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
37.{2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
38.{2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
39.(2-{1-[5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基]六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
40.{2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-二甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
41.(2-{1-[6-(4-氟苯基)嗒嗪-3-基]六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
42.{2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-(2-二甲基胺基乙基胺甲醯基)異噁唑-5-基甲基酯
43.[2-(5'-異丁基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
44.{2-[5'-(2,2-二甲基丙基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
45.[2-(5'-間甲苯基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
46.{2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-(4-甲基六氫吡嗪-1-羰基)異噁唑-5-基甲基酯
47.{2-[5'-(3-三氟甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
48.{2-[5'-(3-氯苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
49.{2-[5'-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
50.[2-(5'-苯并[1.3]間二氧環戊烯-5-基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
51. 5-[4-氟-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基甲基胺甲醯基氧基甲基]異噁唑-3-甲酸乙基酯
52.{3-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]丙基胺基甲酸1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基酯
53.5-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺甲醯基氧基甲基}異噁唑-3-甲酸
54.[1-(6-氯-喹喏啉-2-基)六氫吡啶-4-基]甲基胺基甲酸5-異丙基[1,2,4]噁二唑-3-基甲基酯
55.[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]甲基胺基甲酸5-異丙基[1,2,4]噁二唑-3-基甲基酯
56.5-[1-(6-氯喹啉-2-基)-4-氟六氫吡啶-4-基甲基胺甲醯基氧基甲基]異噁唑-3-甲酸乙基酯
57.[4-氟-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]甲基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
58.[1-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)六氫吡啶-4-基]甲基胺基甲酸5-異丙基[1,2,4]噁二唑-3-基甲基酯
59.[1-(4-氯呔嗪-1-基)六氫吡啶-4-基]甲基胺基甲酸5-異丙基[1,2,4]噁二唑-3-基甲基酯
60.{2-[3-二甲基胺基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-基]乙基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
61.{2-[4-乙基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
62.{2-[4-羥基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
63.{2-[1-(4-氯呔嗪-1-基)-3-二甲基胺基氮雜環丁-3-基]乙基}胺基甲酸2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基酯
64.{2-[1-(6-氯喹喏啉-2-基)-4-乙基六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
65.{2-[1-(6-氯喹喏啉-2-基)-4-異丁基六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
66.{2-[4-異丁基-1-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)六氫吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
67.(1-異喹啉-1-基六氫吡啶-4-基甲基)胺基甲酸5-異丙基[1,2,4]噁二唑-3-基甲基酯
68.(2-{1-[5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]六氫吡啶-4-基}乙基)胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
69.(2-{1-[5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]六氫吡啶-4-基}乙基)胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
70.[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
71. 5-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺甲醯基氧基甲基}異噁唑-3-甲酸乙基酯
72.{2-[4-甲基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
73.{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基酯
74.(±)[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮雜環庚烷-4-基]胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
75.[1-(4-氯呔嗪-1-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
76.[1-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
77.[1-(6-氯喹喏啉-2-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
78.{2-[1-(6-氯喹喏啉-2-基)-4-甲基六氫吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
79.(±)[1-(4-氯呔嗪-1-基)吡咯啶-3-基甲基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
80.{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸1-呋喃-3-基-3-甲基丁基酯
81.{2-[6'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸1-呋喃-3-基-3-甲基丁基酯
82.{2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-基]乙基}胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
83.{2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-基]乙基}胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
84.(-)[1-(4-氯嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基甲基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
85.(+)[1-(4-氯嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基甲基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
該等化合物呈鹼或酸加成鹽形式。
通式(I)化合物可包含一或多個不對稱碳。其可以對映異構體或非對映異構體形式存在。通式(I)化合物亦可以順式(Z) 或反式(E) 立體異構體形式存在。該等立體異構體、對映異構體及非對映異構體以及其混合物(包括外消旋混合物)構成本發明之一部分。
式(I)化合物可以鹼或酸加成鹽形式存在。該等加成鹽構成本發明之一部分。
該等鹽較佳由醫藥上可接受之酸來製備，但用於(例如)純化或分離式(I)化合物之其他酸之鹽亦構成本發明之一部分。
在本發明上下文中，使用下列定義：
-Ct-z ，其中t及Z可取自1至8之值，碳鏈可含有t至z個碳原子，例如C1-3 係可含有1個至3個碳原子之碳鏈；
-烷基，直鏈或具支鏈、飽和脂肪族基團；例如，C1-6 -烷基代表具有1個至6個碳原子之直鏈或具支鏈碳鏈，更特定言之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基或己基；
-伸烷基，直鏈或具支鏈、飽和二價烷基，例如C1-3 -伸烷基代表具有1個至3個碳原子之直鏈或具支鏈二價碳鏈，更特定言之亞甲基、伸乙基、1-甲基伸乙基或伸丙基；
-環烷基，環狀烷基，例如C3-7 -環烷基代表具有3個至7個碳原子之基於碳之環狀基團，更特定言之環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；
-烷氧基，含有直鏈或具支鏈、飽和脂肪族鏈之基團-O-烷基；
-硫烷基，含有直鏈或具支鏈、飽和脂肪族鏈之基團-S-烷基；
-鹵烷基，一或多個氫原子被鹵素原子置換之烷基；
-鹵烷氧基，一或多個氫原子被鹵素原子置換之烷氧基；
-鹵硫烷基，一或多個氫原子被鹵素原子置換之硫烷基；
-鹵素原子，氟、氯、溴或碘。
本發明化合物可按照以下反應圖中所展示之各種方法來製備。
因此，第一方法(反應圖1)之要點係使通式(II)之胺(其中A、R1 、R2 、m及n係如上文所界定通式(I)中所界定)與通式(III)之碳酸酯(其中Z代表氫原子或硝基，且R3 及R4 係如上文所界定通式(I)中所界定)在諸如三乙胺、吡啶、N,N -二甲基胺基吡啶或二異丙基乙胺等鹼存在下在諸如甲苯或1,2-二氯乙烷等溶劑中於室溫至溶劑之回流溫度之溫度下反應。
用於獲得通式(I)化合物之一個變體(反應圖1)之要點係，使如上文所界定之通式(II)之胺與氯甲酸苯基酯或氯甲酸4-硝基苯基酯在諸如三乙胺或二異丙基乙胺等鹼存在下在諸如二氯甲烷或四氫呋喃等溶劑中於0℃至室溫之溫度下反應，得到通式(IV)之胺基甲酸酯衍生物，其中A、R1 、R2 、m及n係如上文所界定通式(I)中所界定，且Z代表氫原子或硝基。隨後將由此獲得之通式(IV)之胺基甲酸酯衍生物轉化成通式(I)化合物，此係在諸如三乙胺、吡啶、N ,N -二甲基胺基吡啶或二異丙基乙胺等鹼存在下在諸如甲苯或二氯乙烷等溶劑中於室溫至溶劑之回流溫度之溫度下經由如上文所界定通式HOCHR3 R4 (IIIa)之醇的作用而達成。
第二方法(反應圖2)可產生通式(I)化合物，其中R1 代表尤其經C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基或C3-7 -環烷基-C1-3 -伸烷基型基團R6 或如上文所界定通式(I)中所界定之基團R7 取代之基團R5 。
因此，第一步驟係使通式(IIa)之胺(其中A、R2 、m及n係如上文所界定通式(I)中所界定，PG代表保護基團，例如Boc(第三丁基氧基羰基)、CBz(苄基氧基羰基)、苄基或二苯甲基)與通式(V)之衍生物(其中R5 係如上文所界定，U1 代表鹵素原子或O-三氟甲磺酸酯基，U2 代表氯、溴或碘原子或O-三氟甲磺酸酯基)反應，使用芳香族或雜芳香族親核取代或BuchwaldN -芳基化或N -雜芳基化反應，例如藉由鈀或銅觸媒，獲得通式(IVa)之中間體，其中A、R2 、R5 、m、n、U2 及PG係如上文所界定。在第一階段中，由此獲得之化合物(IVa)用於去保護反應中，例如在三氟乙酸或氯化氫於異丙醇或二噁烷中之溶液(5N)存在下，隨後與如上文所界定之通式(III)之碳酸酯在上文反應圖1所述之條件下進行縮合反應，得到通式(IVb)之胺基甲酸酯衍生物，其中A、R2 、R5 、m、N、U2 及Z係如上文所界定。隨後將由此獲得之通式(IVb)化合物轉化成通式(Ia)之胺基甲酸酯衍生物，在諸如三乙胺、吡啶、N,N -二甲基胺基吡啶或N,N -二異丙基乙胺等鹼存在下，在諸如甲苯或二氯乙烷等溶劑中，於室溫至溶劑之回流溫度之溫度，經由如上文所界定通式HOCHR3 R4 (IIIa)之醇的作用。最後步驟係對通式(Ia)之中間體(其中A、R2 、R3 、R4 、R5 、m、n及U2 係如上文所界定，U2 在期望引入基團R6 或R7 之位置)實施諸如鈀(0)等過渡金屬所催化之偶合反應：
-經由Suzuki型反應，例如使用烷基、環烷基、芳基或雜芳基酸，
-或按照Stille型反應，例如使用芳基或雜芳基三烷基亞錫衍生物，
-或經由Negishi型反應，例如使用烷基、環烷基、芳基或雜芳基鹵化物鋅酸鹽衍生物。
第三方法(反應圖3)之要點係，在第一階段中使通式(IIb)之胺(其中A、R2 、m及n係如上文所界定通式(I)中所界定，且PG係如上文所界定)與如上文所界定之通式(III)之碳酸酯在上文對於通式(II)之胺與通式(III)之碳酸酯之反應所述之條件下反應，隨後在例如於異丙醇或二噁烷中之氯化氫溶液(5N)存在下實施去保護反應，獲得通式(Ia)之中間體，其中A、R2 、R3 、R4 、m及n係如通式(I)中所界定。
用於獲得通式(Ib)之中間體的一個變體(反應圖3，途徑A變體)之要點係，使如上文所界定之通式(IIa)之胺與氯甲酸苯基酯或氯甲酸4-硝基苯基酯在上文對於式(II)化合物與式(IV)化合物之反應(反應圖1，變體)所述之條件下反應，得到通式(IVc)之胺基甲酸酯衍生物，其中A、R2 、m及n係如上文所界定通式(I)中所界定，且PG及Z係如上文所界定。隨後將由此獲得之通式(IVc)之胺基甲酸酯衍生物轉化成通式(Ia)化合物，此係在上文對於式(IV)化合物與式(IIIa)化合物之反應(反應圖1，變體)所述之條件下經由通式HOCHR3 R4 (IIIa)之醇的作用而達成。
隨後藉由使通式(Ib)化合物與通式(Va)之衍生物(其中R1 及U1 係如通式(I)中所界定)反應來獲得通式(I)化合物，此係利用芳香族或雜芳香族親核取代反應條件實施，例如使用諸如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或N,N -二甲基胺基吡啶等鹼在諸如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、N,N -二甲基甲醯胺、二噁烷或四氫呋喃等溶劑中在0℃至溶劑之回流溫度之溫度下。此轉化亦可利用BuchwaldN -芳基化或N -雜芳基化條件使用例如鈀或銅觸媒來實施。
按照反應圖3途徑B，通式(I)化合物(其中R1 代表尤其經C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基或C3-7 -環烷基-C1-3 -伸烷基型基團R6 或如上文所界定通式(I)中所界定之基團R7 取代之基團R5 )亦可按照用於將式(Ia)化合物轉化成式(I)化合物之反應條件(參見反應圖2)藉由對通式(Ia)化合物(其中A、R2 、R3 、R4 、R5 、m、n、o及p係如通式(I)中所界定且U2 代表氯、溴或碘原子或三氟甲磺酸酯基，U2 在期望引入基團R6 或R7 之位置上)實施諸如鈀(0)等過渡金屬催化之偶合反應(反應圖3，途徑B)來製備。
如上文所界定之通式(Ia)之中間體首先藉由以下獲得：使如上文所界定通式(Ib)之胺與通式(Vb)之衍生物(其中R5 、U1 及U2 係如上文所界定)在如上文對於反應圖2中式(IIa)化合物與式(V)化合物反應得到式(IVa)化合物所述之條件下反應。
用於獲得通式(Ia)之中間體之一個變體(反應圖3，途徑B變體)之要點係，在第一階段中使通式(IIb)之胺(其中A、R5 、R2 、m及n係如上文所界定通式(I)中所界定，且U2 係如上文所界定)與如上文所界定之通式(III)之碳酸酯在上文對於通式(II)之胺與通式(III)之碳酸酯之反應所述之條件下反應，得到通式(Ia)之中間體，其中A、R5 、R2 、R3 、R4 、m及n係如通式(I)中所界定，且U2 係如上文所界定。
本發明之另一標的係關於下文式(Ib)之中間體：
‧吡咯啶-3-基甲基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯鹽酸鹽
m.p.(℃)：187-189，LC-MS：M+H=283
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(bs,1H)；8.00(m,2H)；6.80(m,1H)；5.25(s,2H)；3.60(m,1H)；3.45(m,1H)；3.30(m,1H)；3.10(m,1H)；2.90(m,2H)；2.80(s,3H)；2.50(m,1H)；2.05(m,1H)；1.70(m,1H)。
‧[2-(4-甲基六氫吡啶-4-基)乙基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
m.p.(℃)：188-190,LC-MS：M+H=361
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(寬s,1H)；8.50(寬s,1H)；7.45(寬s,1H)；6.80(s,1H)；5.20(s,2H)；3.00(m,6H)；2.75(d,3H)；1.60-1.40(m,6H)；0.95(m,3H)。
‧[2-(4-異丁基六氫吡啶-4-基)乙基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
LC-MS：M+H=367
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(寬s,1H)；8.50(寬s,1H)；7.40(m,1H)；6.80(s,1H)；5.20(s,2H)；3.00(m,6H)；2.75(d,3H)；1.70(m,1H)；1.50(m,6H)；1.30(m,2H)；0.90(d,6H)。
‧[2-(4-乙基六氫吡啶-4-基)乙基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯鹽酸鹽
m.p.(℃)：222-224，LC-MS：M+H=339
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(寬s,2H)；7.4.0(t,1H)；6.80(s,1H)；5.20(s,2H)；2.95(m,6H)；2.75(d,3H)；1.55(q,2H)；1.45(t,2H)；1.35(m,4H)；0.80(t,3H)。
‧六氫吡啶-4-基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
LC-MS：M+H=283
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.80(bs,1H)；8.70(m,1H)；7.75(m,1H)；6.80(s,1H)；5.25(s,1H)；3.65(m,1H)；3.25(m,2H)；3.00(m,2H)；2.80(d,3H)；1.95(m,2H)；1.70(m,2H)。
‧六氫吡啶-4-基甲基胺基甲酸5-異丙基[1,2,4]噁二唑-3-基甲基酯
LC-MS：M+H=282
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.25(bt,1H)；4.90(s,2H)；2.80(m,2H)；2.70(m,2H)；2.30(m,2H)；1.40(m,2H)；1.30(m,1H)；1.10(d,6H)；0.85(m,2H)。
‧[2-(3-二甲基胺基氮雜環丁-3-基)乙基]胺基甲酸2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基酯鹽酸鹽
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：12.50(寬s,1H)；10.00(寬s,1H)；9.20(寬s,1H)；8.30(t,1H)；7.60(s,1H)；7.30(s,1H)；6.80(m,1H)；4.50(m,2H)；4.10(m,2H)；3.90(s,3H)；3.40(m,2H)；2.70(s,6H)；2.15(m,2H)。
‧[2-(3-二甲基胺基氮雜環丁-3-基)乙基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯鹽酸鹽
m.p.(℃)：210-212℃
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：12.50(寬s,1H)；9.80(寬s,1H)；9.20(寬s,1H)；8.80(寬s,1H)；7.80(寬s,1H)；6.80(s,1H)；5.20(s,2H)；4.50(m,2H)；4.10(m,2H)；3.40(m,2H)；2.80(s,3H)；2.55(s,6H)；2.10(t,2H)。
‧5-(4-氟六氫吡啶-4-基甲基胺甲醯基氧基甲基)異噁唑-3-甲酸乙基酯三氟乙酸鹽
‧(3-六氫吡啶-4-基丙基)胺基甲酸1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基酯
LC-MS：M+H=281
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.10(bs,1H)；8.85(bs,1H)；7.65(s,1H)；7.15(.bs,1H)；6.20(s,1H)；4.90(s,2H)；3.80(s,3H)；3.20(m,2H)；3.00(m,2H)；2.80(m,2H)；1.80(m,2H)；1.50-1.20(m,6H)。
‧氮雜環庚烷-4-基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯。
本發明之另一標的係關於下文式(II)之中間體：
‧[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基]甲基胺
‧4-(2-胺基乙基)-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-醇
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：8.40(d,1H)；6.60(d,1H)；4.50(m,2H)；3.50-3.20(m,2H)；3.20(m,2H)；2.90-2.60(寬s,2H)；1.70(m,2H)；1.50-1.30(m,4H)。
‧2-[5'-(3-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙胺
‧2-[1-(4'-氟聯苯-4-基)六氫吡啶-4-基]乙胺
LC-MS：M+H=299
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.60(m,2H)；7.50(d,2H)；7.25(m,2H)；7.00(d,2H)；3.75(m,2H)；2.85(m,2H)；2.75(m,2H)；1.70(m,2H)；1.50(m,1H)；1.35(m,2H)；1.25(m,2H)。
‧2-(5'-異丁基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基)乙胺
LC-MS：M+H=262
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：8.00(m,1H)；7.30(m,1H)；6.65(d,1H)；4.25(m,2H)；2.80(m,4H)；2.35(d,2H)；1.80(m,3H)；1.60(m,1H)；1.45(m,2H)；1.30(m,4H)；0.90(d,6H)。
‧2-{1-[6-(4-氟苯基)嗒嗪-3-基]六氫吡啶-4-基}乙胺
‧2-[5'-(2,2-二甲基丙基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙胺
‧2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]乙胺
‧2-{1-[6-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]六氫吡啶-4-基}乙胺
‧2-{1-[5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基]六氫吡啶-4-基}乙胺
‧2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-基]乙胺
LC-MS：M+H=247
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：8.50(d,1H)；6.80(d,1H)；4.30(m,2H)；3.90(m,2H)；2.85(m,1H)；2.75(m,2H)；1.85(m,2H)；1.30(bs,2H)。
本發明之另一標的係關於下文式(IIa)之中間體：
‧4-(2-胺基乙基)-4-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
‧4-(2-胺基乙基)-4-異丁基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
‧3-(2-胺基乙基)-3-二甲基胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯。
本發明之另一標的係關於下文式(IV)之中間體：
‧{2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸硝基苯基酯
‧{2-[5'-(3-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸4-硝基苯基酯
‧[2-(5'-溴-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基)乙基]胺基甲酸4-硝基苯基酯
‧{2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸4-硝基苯基酯
‧(2-{1-[6-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]六氫吡啶-4-基}乙基)胺基甲酸4-硝基苯基酯
‧(2-{1-[5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基]六氫吡啶-4-基}乙基)胺基甲酸4-硝基苯基酯
‧[2-(5'-溴-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基)乙基胺基甲酸4-硝基苯基酯。
通式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)及(V)之其他化合物以及其他試劑可自市面購得，或闡述於文獻中，或可按照本文所述方法或彼等熟習此項技術者所習知之方法製備。
具體而言，通式(III)之碳酸酯可按照文獻中所述之任一方法來製備，例如藉由使通式HOCHR3 R4 (IIIa)之醇(其中R3 及R4 係如上文所界啶通式(I)中所界啶)與氯甲酸苯基酯或氯甲酸4-硝基苯基酯在諸如三乙胺、N -甲基嗎啉或二異丙基乙胺等鹼存在下在諸如二氯甲烷或四氫呋喃等溶劑中在0℃至室溫之溫度下反應。
以下實例闡釋多種本發明化合物之製備。此等實例並非限制性的，而是僅用於闡釋本發明。微量分析及IR譜、NMR譜及/或LC-MS譜(液相層析-質譜聯用)證實所獲得化合物之結構及純度。
方法A：UPLC/TOF-梯度3min-H2 O/ACN/TFA TO：98%A-T1.6至T2.1min：100% B-T2.5至T3min：98% A途徑A：H2 O+0.05% TFA；途徑B：ACN+0.035% TFA流速：1.0mL/min-T°=40℃-注射2μL Acquity BEH C18(50×2.1mm；1.7μm)管柱；220nm。
方法B：HPLC/ZQ-梯度10min-CH3 COONH4 5mM/ACN T0：100% A-T5.5至T7min：100% B-T7.1至T10min：100% A途徑A：CH3 COONH4 +3% ACN；途徑B：ACN流速：0.8mL/min-T°=40℃-注射5μL Kromasil C18(50×2.1mm；3.5μm)管柱；220nm。
m.p.(℃)代表熔點(攝氏度)。
實例標題中圓括號中所給出之數字對應於下文表格中第一欄之數字。
使用IUPAC(國際純粹與應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry))命名法來命名下文實例中之化合物。
實例1(化合物9) 2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸[1,2,3]噻二唑-4-基甲基酯 1.1.2-(5'-溴-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基)乙醇
將於8mL DMSO中之11.00g(46.43mmol)2,5-二溴吡啶、6.00g(46.43mmol)六氫吡啶-4-基乙醇及6.74g(48.76mmol)碳酸鉀置於高壓釜中。隨後將混合物在160℃下加熱20小時。
使反應混合物冷卻至室溫，並隨後吸收於乙酸乙酯及水中。分離出水相並用乙酸乙酯萃取兩次，並將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮濾液。
由此獲得11.00g油狀產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1.2.2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙醇
在惰性氣氛中，將於懸浮液中之3.60g(12.62mmol)2-(5'-溴-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基)乙醇(於步驟1.1.中製備)、3.53g(25.25mmol)4-氟苯基酸、5.23g(37.87mmol)碳酸鉀及4.88g(15.15mmol)四丁基溴化銨引入20mL水中。隨後添加0.142g(0.63mmol) Pd(OAc)2 。使反應混合物回流24小時。
使混合物冷卻至室溫，藉由在矽藻土上過濾分離出鹽，隨後將濾液吸收於乙酸乙酯中，分離出水相並用乙酸乙酯萃取兩次，合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗並經硫酸鈉乾燥。蒸發掉溶劑後，所獲得之殘留物在矽膠上用乙酸乙酯與環己烷之50/50混合物溶析實施層析純化。
由此獲得1.6g白色粉末狀產物。
m.p.(℃)=118-120℃
1.3. 2-{2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基}異吲哚-1,3-二酮
在惰性氣氛中，向2.00g(6.66mmol) 2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙醇(於步驟1.2.中製備)、2.096g(7.99mmol)三苯基膦及1.077g(7.32mmol)鄰苯二甲醯亞胺於40mL四氫呋喃中冷卻至約-2℃的溶液中逐滴添加1.61g(7.99mmol)偶氮二甲酸二異丙基酯(DIAD)於4mL四氫呋喃中之溶液，同時使反應介質之溫度保持在-2℃至0℃。在0℃持續攪拌1小時，隨後在室溫持續攪拌12小時。
在減壓下濃縮混合物，並將殘留物吸收於二氯甲烷及水中。分離出水相，隨後用二氯甲烷萃取兩次。合併有機相，並用鹽酸水溶液(1N)、隨後飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液相繼洗。有機相經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮濾液。由此獲得之殘留物在矽膠上用乙酸乙酯與環己烷之20/80混合物溶析實施層析純化。
由此獲得2.1g白色粉末狀期望產物。
m.p.(℃)=180-182℃
1.4.2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙胺
在室溫下，向1.3g(3.03mmol)2-{2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基}異吲哚-1,3-二酮(於步驟1.3.中製備)於30mL乙醇中之溶液中緩慢添加0.485g(15.13mmol)單水合肼。隨後使反應混合物回流3小時。
使混合物冷卻至室溫，藉由過濾分離出不溶性物質，並在減壓下濃縮濾液。將殘留物吸收於20mL醚中，並在室溫下攪拌1小時。再次過濾出不溶性物質，並在減壓下濃縮濾液。
由此獲得0.70g白色粉末狀期望產物。
m.p.(℃)=88-94℃
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：8.3(d,1H)；7.55(dd,1H)；7.35(m,2H)；7.05(d,1H)；7.1(d,1H)；6.65(d,1H)；4.25(寬d,2H)；3.0-2.8(m,4H)；1.8(m,2H)；1.6-1.1(m,5H)。
1.5. 2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸4-硝基苯基酯
向5g(16.7mmol) 2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙胺(於步驟1.4.中製備)、4.32g(33.40mmol)N,N -二異丙基乙胺及0.10g(0.84mmol)N,N -二甲基胺基吡啶於50mL二氯甲烷中之冷卻至約0℃的溶液中逐份添加3.7g(18.37mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯。在0℃下持續攪拌1小時，並隨後在室溫下持續攪拌2小時。
向反應介質中添加水，分離出水相並用二氯甲烷萃取數次，並將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮濾液。
由此獲得4.6g非晶形灰棕色固體狀產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS：M+H=465
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.40(s,1H)；8.30(d,2H)；8.10(bt,1H)；7.80(m,1H)；7.70(m,2H)；7.45(d,2H)；7.25(m,2H)；6.90(d,1H)；4.35(m,2H)；3.20(m,2H)；2.80(m,2H)；1.80(m,2H)；1.65(m,1H)；1.50(m,2H)；1.20(m,2H)。
1.6. 2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸[1,2,3]噻二唑-4-基甲基酯
將0.50g(0.50mmol) 2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸4-硝基苯基酯(於步驟1.5.中製備)、0.128g(0.99mmol)N,N -二異丙基乙胺、0.030g(0.25mmol)N,N -二甲基胺基吡啶及0.079g(0.5mmol)[1,2,3]噻二唑-4-基甲醇(Acta Pharmaceutica Suecica(1973),10(4),285-96)於5mL 1,2-二氯乙烷中之溶液在反應器管中於80℃下加熱12小時。
使混合物冷卻至室溫。將殘留物吸收於二氯甲烷及1N氫氧化鈉水溶液中，分離出水相並用二氯甲烷萃取兩次，將合併之有機相用1N氫氧化鈉水溶液及隨後飽和氯化鈉水溶液相繼進行洗滌，並經硫酸鈉乾燥。蒸發掉溶劑後，藉由在矽膠上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之99/1/0.1混合物溶析實施層析而對所獲得之殘留物進行純化。
由此獲得0.23g白色粉末狀純淨產物。
m.p.(℃)：139-141℃；LC-MS：M+H=442
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.15(s,1H)；8.4(s,1H)；7.8(d,1H)；7.7(dd,2H)；7.40(寬t,1H)；7.25(t,2H)；6.90(d,1H)；5.5(s,2H)；4.35(寬d,2H)；3.1(m,2H)；2.85(寬t,2H)；1.75(寬d,2H)；1.55(m,1H)；1.4(m,2H)；1.15(m,2H)。
實例2(化合物5) 2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-乙基[1,2,4]噁二唑-5-基甲基酯
按照實例1(步驟1.6.)中所述之程序實施該方法。自0.23g(0.5mmol)實例1(步驟1.5.)中所述之2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H -[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸4-硝基苯基酯、0.128g(0.99mmol)N ,N -二異丙基乙胺、0.030g(0.25mmol)N ,N -二甲基胺基吡啶及0.067g(0.50mmol)3-乙基[1,2,4]噁二唑-5-基甲醇開始，並在於矽膠上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之99/1/0.1混合物溶析實施層析後獲得0.138g白色粉末狀純淨產物。
m.p.(℃)：110-112℃，LC-MS：M+H=454
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.40(s,1H)；7.8(d,1H)；7.7(dd,2H)；7.65(寬t,1H)；7.30(t,2H)；6.90(d,1H)；5.30(s,2H)；4.35(寬d,2H)；3.1(m,2H)；2.85(寬t,2H)；2.75(q,2H)；1.75(寬d,2H)；1.60(m,1H)；1.45(m,2H)；1.25(t,3H)；1.15(m,2H)。
實例3(化合物26) 2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
按照實例1(步驟1.6.)中所述之程序實施該方法。自0.20g(0.43mmol)實例1(步驟1.5.)中所述之2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H -[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸4-硝基苯基酯、0.122g(0.95mmol)N ,N -二異丙基乙胺、0.026g(0.22mmol)N ,N -二甲基胺基吡啶及0.074g(0.47mmol)3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲醇開始，並在於矽膠上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之98/2/0.2混合物溶析實施層析後獲得0.170g白色粉末狀純淨產物。
m.p.(℃)：191-193℃，LC-MS：M+H=482
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.7(寬s,1H)；8.40(s,1H)；7.85(d,1H)；7.65(dd,2H)；7.45(寬t,1H)；7.30(t,2H)；6.90(d,1H)；6.8(s,1H)；5.20(s,2H)；4.35(寬d,2H)；3.10(m,2H)；2.80(m,5H)；1.75(寬d,2H)；1.60(m,1H)；1.40(m,2H)；1.15(m,2H)。
實例4(化合物19) 2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
將0.25g(0.54mmol)2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸4-硝基苯基酯(於步驟1.5.中製備)、0.139g(1.08mmol)N,N -二異丙基乙胺、0.033g(0.27mmol)N,N -二甲基胺基吡啶及0.084g(0.59mmol)3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲醇於5mL 1,2-二氯乙烷中之溶液在密封管中於90℃下加熱12小時。
使混合物冷卻至室溫。通過燒結式漏斗過濾反應介質中形成之沉澱，並隨後用醚及水徹底沖洗。隨後將固體在真空中於約80℃下乾燥過夜。
由此獲得0.202g白色粉末狀純淨產物。
m.p.(℃)：202-204℃，LC-MS：M+H=468
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.45(s,1H)；8.15(寬s,1H)；7.85(m,2H)；7.70(dd,2H)；7.45(寬t,1H)；7.30(t,2H)；6.90(d,1H)；6.8(s,1H)；5.20(s,2H)；4.40(寬d,2H)；3.10(m,2H)；2.85(寬t,2H)；1.80(寬d,2H)；1.60(m,1H)；1.40(m,2H)；1.15(m,2H)。
實例5(化合物21) 2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸4-胺甲醯基噁唑-2-基甲基酯 5.1. 2-乙醯氧基甲基噁唑-4-甲酸甲基酯
在室溫下，向1.2g(4.20mmol)2-溴甲基噁唑-4-甲酸甲基酯(US 2005/215 577)於42mL乙腈中之溶液中添加0.453g(4.62mmol)乙酸鉀，並隨後在室溫下持續攪拌12小時。
在減壓下濃縮後，將殘留物吸收於二氯甲烷及水中。分離出水相，並隨後用二氯甲烷萃取兩次。合併有機相並用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮濾液。
由此獲得1.1g油狀期望產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
5.2. 4-胺甲醯基噁唑-2-基甲醇
將20mL(352mmol)28%氨水添加至含有0.60g(3.01mmol)2-乙醯氧基甲基噁唑-4-甲酸甲基酯(於步驟5.1.中製備)之圓底燒瓶中，並隨後將反應介質在室溫下攪拌24小時。
在減壓下濃縮後，藉由在矽膠上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之90/10/0.1混合物溶析實施層析而對所獲得之殘留物進行純化。
由此獲得0.230g白色粉末狀純淨產物。
m.p.(℃)：148-150℃
5.3. 2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸4-胺甲醯基噁唑-2-基甲基酯
按照實例4中所述之程序實施該方法。自0.25g(0.54mmol)實例1(步驟1.5.)中所述之2-[5'-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H -[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸4-硝基苯基酯、0.139g(1.08mmol)N,N -二異丙基乙胺、0.033g(0.27mmol)N,N -二甲基胺基吡啶及0.084g(0.59mmol) 4-胺甲醯基噁唑-2-基甲醇(於步驟5.2.中製備)開始，獲得0.162g白色粉末狀純淨產物。
m.p.(℃)：206-208℃，LC-MS：M+H=468
1 H NMR(DMSO) δ(ppm)：8.60(s,1H)；8.40(s,1H)；7.80(dd,1H)；7.65(m,3H)；7.45(m,2H)；7.25(t,2H)；6.85(d,1H)；5.10(s,2H)；4.30(寬d,2H)；3.10(m,2H)；2.75(寬t,2H)；1.75(寬d,2H)；1.55(m,1H)；1.35(m,2H)；1.10(m,2H)。
實 例6(化合物1) 2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯 6.1.甲烷磺酸2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基酯
在惰性氣氛中，向4.00g(13.76mmol) 2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙醇(WO 2004/099 176)、3.55g(27.51mmol)N,N -二異丙基乙胺及0.84g(6.88mmol)N,N -二甲基胺基吡啶於30mL二氯甲烷中之冷卻至約0℃的溶液中逐滴添加2.36g(20.63mmol)氯甲烷於3mL二氯甲烷中之溶液。在0℃下持續攪拌2小時，並隨後在室溫下持續攪拌1小時。
向反應介質中添加水，分離出水相並用二氯甲烷萃取數次，並將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮濾液。
由此獲得5.1g油狀產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
6.2.2-[4-(2-疊氮基乙基)六氫吡啶-1-基]-6-氯喹啉
在惰性氣氛中，將5g(13.55mmol)甲烷磺酸2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基酯(於步驟6.1.中製備)及1.76g(27.11mmol)疊氮化鈉於30mLN ,N -二甲基甲醯胺中之溶液回流4小時。
使混合物冷卻至室溫並隨後在減壓下濃縮。將殘留物吸收於二氯甲烷及水中，分離出水相並用二氯甲烷萃取兩次，並將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並經硫酸鈉乾燥。蒸發掉溶劑後，獲得3.8g油狀產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
6.3.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙胺
在室溫下，向3.50g(11.08mmol)2-[4-(2-疊氮基乙基)六氫吡啶-1-基]-6-氯喹啉(於步驟6.2.中獲得)於100mL THF/水(1/1)中之溶液中逐份添加4.36g(16.62mmol)三苯基膦。在室溫下持續攪拌10小時。
在減壓下濃縮混合物。添加乙酸乙酯，分離出水相並用乙酸乙酯萃取三次，將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮濾液。在於矽膠上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之90/10/1混合物溶析實施層析後，獲得1.77g油狀純淨產物，其在室溫下結晶。
m.p.(℃)：68-70℃
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：7.70(d,1H)；7.50(m,2H)；7.35(m,1H)；6.95(d,1H)；4.45(寬d,2H)；2.90(寬td,2H)；2.70(t,2H)；1.70(m,2H)；1.60-1.10(m,5H)。
6.4. 2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸4-硝基苯基酯
按照實例1(步驟1.5.)中所述之方法實施該方法。自5.00g(17.25mmol) 2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙胺(於步驟6.3.中製備)、3.825g(18.98mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯、4.46g(34.51mmol)N,N -二異丙基乙胺及0.105g(0.86mmol)N,N -二甲基胺基吡啶開始，並在用二異丙基醚與己烷之混合物研磨後獲得7.8g白色粉末狀純淨產物。
m.p.(℃)：80-84℃
6.5. 2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
按照實例4中所述之程序實施該方法。自0.50g(1.10mmol) 2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸4-硝基苯基酯(於步驟6.4.中獲得)、0.284g(2.2mmol)N,N -二異丙基乙胺、0.067g(0.55mmol)N,N -二甲基胺基吡啶及0.156g(1.1mmol) 3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲醇開始，獲得0.250g白色粉末狀純淨產物。
m.p.(℃)：220-222℃；LC-MS：M+H=468
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.15(寬s,1H)；8.0(d,1H)；7.85(寬s,1H)；7.75(d,1H)；7.50(q,2H)；7.45(寬t,1H)；7.30(d,1H)；6.80(s,1H)；5.20(s,2H)；4.50(寬d,2H)；3.10(m,2H)；2.90(寬t,2H)；1.80(寬d,2H)；1.60(m,1H)；1.40(m,2H)；1.15(m,2H)。
實例7(化合物20) 2-[1-(6-氯唑啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯 7.1. 5-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基乙基胺甲醯基氧基甲基}異噁唑-3-甲酸乙基酯
按照實例1(步驟1.7.)中所述之程序實施該方法。自0.5g(1.1mmol)實例6(步驟6.4.)中所述之2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸4-硝基苯基酯、0.311g(2.2mmol)N,N -二異丙基乙胺、0.067g(0.55mmol)N,N -二甲基胺基吡啶及0.188g(1.1mmol)5-羥基甲基異噁唑-3-甲酸乙基酯開始，並在於矽膠上用二氯甲烷與甲醇之98/2混合物溶析實施層析後獲得0.4g白色粉末狀純淨產物。
m.p.(℃)：113-115℃
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：7.70(d,1H)；7.50(m,1H)；7.45(m,1H)；7.35(m,1H)；6.90(d,1H)；6.65(s,1H)；5.20(s,2H)；4.70(m,2H)；4.50-4.30(m,5H)；3.20(m,2H)；2.90(寬t,2H)；1.80(寬d,2H)；1.60-1.20(m,6H)。
7.2.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
在室溫下，向0.17g(0.35mmol) 5-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基乙基胺甲醯基氧基甲基}異噁唑-3-甲酸乙基酯(於步驟7.1.中製備)於5mL甲醇與二氯甲烷之5/1混合物中之溶液中添加1mL(6.98mmol)甲基胺於四氫呋喃中之溶液(7M)。在約50℃下持續攪拌2小時。
使混合物冷卻至室溫，並隨後在冰浴中冷卻。過濾出由此形成之沉澱，並隨後用醚徹底沖洗。在真空中於約70℃下乾燥後，獲得0.12g白色粉末狀純淨產物。
m.p.(℃)：200-202℃，LC-MS：M+H=472
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(寬s,1H)；8.0(d,1H)；7.80(s,1H)；7.55(q,2H)；7.45(寬t,1H)；7.30(d,1H)；6.80(s,1H)；5.20(s,2H)；4.50(寬d,2H)；3.10(m,2H)；2.90(寬t,2H)；2.80(d,3H)；1.80(寬d,2H)；1.60(m,1H)；1.40(m,2H)；1.15(m,2H)。
實例8(化合物23) 2-[1-(6-氟喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯 8.1. 2-[1-(6-氟喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸第三丁基酯
將2.18g(9.64mmol) 2-溴-6-氟喹啉、2.00g(8.76mmol) 2-六氫吡啶-4-基乙基胺基甲酸第三丁基酯、2.08g(26.28mmol)吡啶及15mL乙腈引入密封管中。隨後將混合物在80℃下加熱12小時。
使混合物冷卻至室溫，並隨後在冰浴中冷卻。過濾出由此形成之沉澱，並隨後用醚徹底沖洗。在真空中於約50℃下乾燥後，獲得2.00g白色粉末狀純淨產物。
m.p.(℃)：127-129℃
8.2.2-[1-(6-氟喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙胺鹽酸鹽
向1.9g(5.09mmol)2-[1-(6-氟喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸第三丁基酯(於步驟8.1.中獲得)於6mL二氯甲烷中之在冰/水浴中冷卻之溶液中緩慢添加10mL氯化氫(40mmol)於二噁烷中之4N溶液。在室溫下持續攪拌2小時。
在減壓下蒸發後，獲得0.9g呈鹽酸鹽形式之產物，其未經進一步純化即用於下文步驟8.4.中。
8.3.4-硝基苯基碳酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
向2.00g(14.07mmol)3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲醇、1.71mL(21.11mmol)吡啶及0.172g(1.41mmol)N ,N -二甲基胺基吡啶於15mL二氯甲烷中之冷卻至約0℃的溶液中逐份添加2.84g(14.07mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯。在0℃下持續攪拌1小時，並隨後在室溫下持續攪拌1小時。
過濾出由此形成之沉澱，並隨後用二異丙基醚徹底沖洗。在真空中於約60℃下乾燥後，獲得3.12g白色固體狀產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
m.p.(℃)：143-145℃
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.40(d,2H)；8.25(寬s,1H)；7.90(寬s,1H)；7.65(d,2H)；7.0(s,1H)；5.50(s,2H)。
8.4. 2-[1-(6-氟喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
按照實例1步驟1.6.中所述之程序實施該方法。自0.30g(0.87mmol) 2-[1-(6-氟喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙胺鹽酸鹽(於步驟8.2.中獲得)、0.266g(0.87mmol) 4-硝基苯基碳酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯(於步驟8.3.中獲得)、0.367g(2.6mmol)N,N -二異丙基乙胺及0.053g(0.43mmol)N,N -二甲基胺基吡啶開始，獲得0.260g白色粉末狀純淨產物。
m.p.(℃)：200-202℃，LC-MS：M+H=442
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.15(寬s,1H)；8.05(d,1H)；7.80(寬s,1H)；7.55(dd,1H)；7.50(dd,1H)；7.40(m,2H)；7.30(d,1H)；6.75(s,1H)；5.20(s,2H)；4.50(寬d,2H)；3.10(m,2H)；2.90(寬t,2H)；1.75(寬d,2H)；1.60(m,1H)；1.40(m,2H)；1.15(m,2H)。
實例9(化合物25) 2-[1-(6-氟喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯 9.1. 4-硝基苯基碳酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
按照實例8(步驟8.3.)中所述之程序實施該方法。自2g(12.81mmol) 3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲醇、2.58g(12.81mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯、1.52g(19.21mmol)吡啶及0.157g(1.28mmol)N ,N -二甲基胺基吡啶開始，獲得2.6g白色粉末狀純淨產物。
m.p.(℃)：166-168℃
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：8.40(d,2H)；7.50(d,2H)；7.0(s,1H)；6.90(寬s,1H)；5.50(s,2H)；3.10(d,3H)。
9.2.2-[1-(6-氟喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
按照實例1(步驟1.6.)中所述之程序實施該方法。自0.310g(1.13mmol) 2-[1-(6-氟喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙胺(於步驟8.2.中獲得)、0.383g(1.19mmol) 4-硝基苯基碳酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯(於步驟9.1.中獲得)及0.32g(2.27mmol)N ,N -二異丙基乙胺開始,獲得0.33g白色粉末狀純淨產物。
m.p.(℃)：180-182℃，LC-MS：M+H=456
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(寬s,1H)；8.0(d,1H)；7.55(dd,1H)；7.50(dd,1H)；7.40(m,2H)；7.30(d,1H)；6.80(s,1H)；5.20(s,2H)；4.50(寬d,2H)；3.10(m,2H)；2.85(寬t,2H)；2.75(d,3H)；1.75(寬d,2H)；1.60(m,1H)；1.40(m,2H)；1.15(m,2H)。
實例10(化合物28) 2-[5'-(3-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2 H -[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯 10.1. 2-(5'-溴-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基)乙基胺基甲酸第三丁基酯
將10.37g(43.80mmol) 2,5-二溴吡啶、10.00g(43.80mmol) 2-六氫吡啶-4-基乙基胺基甲酸第三丁基酯及6.05g(43.80mmol)碳酸鉀置於高壓釜中。隨後將混合物在130℃下加熱12小時。
將反應混合物冷卻至室溫，並隨後吸收於氯仿及飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離出水相並用氯仿萃取兩次，並將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮濾液。
在於矽膠上用二氯甲烷與甲醇之95/5混合物溶析實施層析後，獲得6.9g白色粉末狀純淨產物。
m.p.(℃)：108-110℃
10.2.2-(5'-溴-3,4,5,6-四氫-2H -[1,2']聯吡啶-4-基)乙胺
向6.90g(17.95mmol) 2-(5'-溴-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基)乙基胺基甲酸第三丁基酯(於步驟10.1.中獲得)於100mL二氯甲烷中之在冰/水浴中冷卻之溶液中緩慢添加20.47g(179.54mmol)三氟乙酸。在室溫下持續攪拌2小時。將反應混合物傾倒至冰水與28%氨水之混合物中。藉由沉降來分離各相，將水相用二氯甲烷萃取兩次，並將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。
獲得4.9g油狀產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
10.3.[2-(5'-溴-3,4,5,6-四氫-2H -[1,2']聯吡啶-4-基)乙基胺基甲酸4-硝基苯基酯
按照實例1(步驟1.5.)中所述之方法實施該方法。自3.00g(10.56mmol) 2-(5'-溴-3,4,5,6-四氫-2H -[1,2']聯吡啶-4-基)乙胺(於步驟10.2.中製備)、2.34g(11.61mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯、3.41g(26.39mmol)N,N -二異丙基乙胺及0.129g(1.06mmol)N,N -二甲基胺基吡啶開始，並在於二異丙基醚中研磨後獲得3.27g非晶形固體狀產物。
10.4.2-(5'-溴-3,4,5,6-四氫-2H -[1,2']聯吡啶-4-基)乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
按照實例4中所述之程序實施該方法。自1.00g(2.23mmol)[2-(5'-溴-3,4,5,6-四氫-2H -[1,2']聯吡啶-4-基)乙基胺基甲酸4-硝基苯基酯(於步驟10.3.中獲得)、0.575g(4.45mmol)N,N -二異丙基乙胺、0.136g(1.11mmol)N,N -二甲基胺基吡啶及0.381g(2.67mmol) 5-羥基甲基異噁唑-3-甲醯胺開始，並在用***研磨後獲得0.740g白色粉末狀純淨產物。
m.p.(℃)：164-166℃
10.5. 2-[5'-(3-氟苯基)-3,4,5,6-四氫-2H -[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
將懸浮於8mL四氫呋喃與水之9/1混合物中之0.735g(1.63mmol) 2-(5'-溴-3,4,5,6-四氫-2H -[1,2']聯吡啶-4-基)乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯(於步驟10.4.中獲得)、0.256g(1.83mmol) 3-氟苯基酸及1.493g(4.58mmol)碳酸銫置於惰性氣氛中。隨後添加0.125g(0.15mmol) PdCl2 dppf.CH2 Cl2 。隨後將混合物在約80℃下加熱18小時。
使混合物冷卻至室溫，藉由在矽藻土上過濾分離出鹽，隨後將濾液吸收於乙酸乙酯及水中，分離出水相並用乙酸乙酯萃取兩次，並將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌並經硫酸鈉乾燥。蒸發掉溶劑後，將所獲得褐色膠狀物在二異丙基醚中研磨。隨後過濾出所獲得之綠色固體，並在真空中於約80℃下乾燥。
獲得0.651g產物。
m.p.(℃)：172-176℃，LC-MS：M+H=468
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.50(s,1H)；8.15(寬s,1H)；7.90(dd,1H)；7.80(寬s,1H)；7.70-7.40(m,4H)；7.15(m,1H)；6.90(d,1H)；6.80(s,1H)；5.20(s,2H)；4.35(寬d,2H)；3.10(m,2H)；2.85(寬t,2H)；1.80(寬d,2H)；1.60(m,1H)；1.40(m,2H)；1.15(m,2H)。
實例11(化合物53) 2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺甲醯基氧基甲基}異噁唑-3-甲酸 11.1.{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯
將於11mL DMSO中之2.00g(8.76mmol) 2-六氫吡啶-4-基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(市售)、1.73g(8.76mmol) 2,6-二氯喹啉(市售)及1.27g(36.79mmol)碳酸鉀引入密封管中。隨後將混合物在130℃下加熱12小時。使反應混合物冷卻至室溫，並隨後吸收於二氯甲烷及水中。分離出水相並用二氯甲烷萃取兩次，並將合併之有機相用飽和氯化銨水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮濾液。蒸發掉溶劑後，藉由在矽膠上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之98/2/0.2混合物溶析實施層析而對所獲得之殘留物進行純化。獲得3.40g粉末狀純淨產物。
LC-MS：M+H=390
m.p.(℃)：120-122℃
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：7.80(d,1H)；7.65(d,1H)；7.60(s,1H)；7.40(d,1H)；7.00(d,1H)；4.50(寬d,3H)；3.25(m,2H)；2.90(m,2H)；1.90(d,2H)；1.65(m,1H)；1.45(m,11H)；1.25(m,2H)。
11.2. 2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙胺
向10.95g(28.08mmol){2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯(於步驟11.1.中獲得)於10mL二噁烷中之在冰/水浴中冷卻之溶液中緩慢添加28mL氯化氫(112.00mmol)於二噁烷中之4N溶液。在室溫下持續攪拌3小時。通過燒結式漏斗過濾後，獲得呈鹽酸鹽形式之產物，並隨後藉由用35%氫氧化鈉處理而鹼化。在用二氯甲烷萃取並隨後經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥後，獲得8.13g白色粉末。
LC-MS：M+H=290
m.p.(℃)：118-120℃
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：7.80(d,1H)；7.65(d,1H)；7.60(s,1H)；7.45(d,1H)；7.00(d,1H)；4.50(寬d,2H)；3.00(m,2H)；2.80(t,2H)；1.85(d,2H)；1.65(m,1H)；1.50(m,2H)；1.30-1.10(m,4H)。
11.3.5-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺甲醯基氧基甲基}異噁唑-3-甲酸乙基酯
向3.54g(20.70mmol) 5-羥基甲基異噁唑-3-甲酸乙基酯(市售)、7.88mL(41.41mmol)N ,N -二異丙基乙胺及1.26g(10.35mmol)N ,N -二甲基胺基吡啶於120mL二氯甲烷中之冷卻至0℃的溶液中逐份添加4.17g(20.70mmol)氯甲酸對硝基苯基酯。將混合物在10℃下攪拌2小時並隨後蒸發至亁燥。將獲得之殘留物吸收於120mL 1,2-二氯乙烷中，隨後添加6.00g(20.70mmol)2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙胺(於步驟11.2.中獲得)及5mL(26.27mmol)N ,N -二異丙基乙胺。將混合物在70℃下加熱12小時。
冷卻至室溫後，過濾出不溶性物質，並向濾液中添加1N氫氧化鈉水溶液。隨後用二氯甲烷萃取產物。將合併之有機相用飽和氯化銨水溶液及隨後飽和氯化鈉水溶液相繼進行洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮所得溶液。在於矽膠管柱上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之98/2/0.2混合物溶析而純化後，在二異丙基醚中研磨產物，獲得5.10g白色固體狀期望產物。
m.p.(℃)：113-115℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ(ppm)：7.70(d,1H)；7.50(m,1H)；7.45(m,1H)；7.35(m,1H)；6.90(d,1H)；6.65(s,1H)；5.20(s,2H)；4.70(m,2H)；4.50-4.30(m,5H)；3.20(m,2H)；2.90(寬t,2H)；1.80(寬d,2H)；1.60-1.20(m,6H)。
11.4. 5-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺甲醯基氧基甲基}異噁唑-3-甲酸
向1.00g(2.05mmol)5-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基胺甲醯基氧基甲基}異噁唑-3-甲酸乙基酯(於步驟11.3.中獲得)於51mL乙醇中之溶液中添加10.27mL氫氧化鈉(10.27mmol)水溶液(1N)。將混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發至乾燥後，將殘留物吸收於最少量水中，隨後藉由在0℃下添加1N鹽酸溶液使pH值為4-5。藉由沉降而分離各相後，將所獲得之油狀物在丙酮中研磨，獲得0.45g白色固體狀期望產物。
m.p.(℃)：180-182℃，LC-MS：M+H=459
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.40(寬s,1H)；8.00(寬s,2H)；7.85(寬s,1H)；7.75(d,1H)；7.55(d,1H)；6.85(s,1H)；5.20(s,2H)；4.50(寬d,2H)；3.55(m,2H)；3.10(m,2H)；1.90(m,2H)；1.70(m,1H)；1.40(m,2H)；1.25(m,2H)。
實例12(化合物60) {2-[3-二甲基胺基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-基]乙基}胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯 12.1. 3-氰基甲基-3-二甲基胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
將1.20g(6.18mmol)3-氰基亞甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(WO 2009/064 835)溶解於密封管中之15mL甲醇中。添加6.18mL二甲基胺(12.36mmol)於甲醇中之溶液，並將反應介質在80℃下攪拌3小時。
使混合物冷卻至室溫並隨後蒸發至乾燥。在矽膠管柱上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之97/3/0.3混合物溶析對所獲得之殘留物實施層析，得到1.32g油狀期望產物。
LC-MS：M+H=240
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：3.75(m,4H)；2.90(s,2H)；2.15(s,6H)；1.40(s,9H)。
12.2.3-(2-胺基乙基)-3-二甲基胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
向1.30g(5.43mmol)3-氰基甲基-3-二甲基胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(於前述步驟中獲得)於27mL甲醇中之溶液中添加1.59g(27.16mmol)雷尼鎳。將反應介質在Parr彈中在氫氣氣氛(70psi)中於50℃下放置6小時。通過布氏漏斗過濾所得混合物，並隨後在減壓下濃縮濾液。由此獲得1.28g無色油狀期望產物。
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.90(d,2H)；3.60(d,2H)；2.90(m,2H)；2.25(s,6H)；2.10(m,2H)；1.90(m,2H)；1.40(S,9H)。
12.3.3-二甲基胺基-3-[2-(3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲氧基羰基胺基)乙基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
將含有0.60g(2.47mmol)3-(2-胺基乙基)-3-二甲基胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(於步驟12.2.中獲得)、0.87g(2.71mmol)4-硝基苯基碳酸3-(甲基胺甲醯基)異噁唑-5-基甲基酯(於步驟9.2.中獲得)、860μL(4.93mmol)N ,N -二異丙基乙胺及0.15g(1.23mmol)N ,N -二甲基胺基吡啶之於12mL 1,2-二氯乙烷中之溶液在80℃下加熱3小時。
向反應介質中添加水，分離出水相並用二氯甲烷萃取數次，並將合併之有機相用氫氧化鈉水溶液(1N)及隨後飽和氯化銨水溶液洗滌。將所得溶液經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮濾液。
蒸發掉溶劑後，在矽膠上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之97/3/0.3混合物溶析實施層析而對所獲得之殘留物進行純化，得到0.64g蠟狀期望產物。
LC-MS：M+H=426
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(寬s,1H)；7.40(寬s,1H)；6.80(s,1H)；5.20(s,2H)；3.80(m,2H)；3.60(m,2H)；3.10(m,2H)；2.80(s,3H)；2.15(s,6H)；1.80(m,2H)；1.40(s,9H)。
12.4.[2-(3-二甲基胺基氮雜環丁-3-基)乙基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯鹽酸鹽(2:1)
按照實例11(步驟11.2.)中所述之程序實施該方法。自0.58g(1.36mmol) 3-二甲基胺基-3-[2-(3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲氧基羰基胺基)乙基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(於步驟12.3.中獲得)及4mL氯化氫(16mmol)於二噁烷中之4N溶液開始，並在用醚研磨後獲得1.27g白色粉末狀期望產物。
m.p.(℃)：210-212℃
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：12.50(寬s,1H)；9.80(寬s,1H)；9.20(寬s,1H)；8.80(寬s,1H)；7.80(寬s,1H)；6.80(s,1H)；5.20(s,2H)；4.50(m,2H)；4.10(m,2H)；3.40(m,2H)；2.80(s,3H)；2.55(s,6H)；2.10(t,2H)。
12.5. {2-[3-二甲基胺基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-基]乙基}胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
將0.40g(1.00mmol)[2-(3-二甲基胺基氮雜環丁-3-基)乙基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯鹽酸鹽(2:1)(於前述步驟中製備)、0.20g(1.10mmol)2-氯-4-三氟甲基。嘧啶及700μL(4.02mmol)N,N -二異丙基乙胺溶解於微波反應器(Biotage InitiatorTM 2.0型)中之5mL乙腈中。將反應介質在130℃下微波輻照10分鐘。
使混合物冷卻至室溫，並隨後向反應介質中添加水。分離出水相並用二氯甲烷萃取數次，並將合併之有機相用飽和氯化銨水溶液洗滌。將所得溶液經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮濾液。
在矽膠上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之97/3/0.3混合物溶析實施層析而對所獲得之殘留物進行純化，並在於二異丙基醚中研磨及過濾後獲得0.38g白色粉末狀期望產物。
m.p.(℃)：154-156℃，LC-MS：M+H=472
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(寬s,2H)；7.45(t,1H)；7.10(m,1H)；6.80(s,1H)；5.20(s,2H)；4.10(d,2H)；3.80(d,2H)；3.10(m,2H)；2.80(s,3H)；2.20(s,6H)；1.90(m,2H)。
實例13(化合物63) {2-[1-(4-氯呔嗪-1-基)-3-二甲基胺基氮雜環丁-3-基]乙基}胺基甲酸2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基酯 13.1. 3-二甲基胺基-3-{2-[2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙氧基羰基胺基]乙基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
向0.60g(2.47mmol) 3-(2-胺基乙基)-3-二甲基胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(於步驟12.2.中製備)、0.95g(7.40mmol)N ,N -二異丙基乙胺及0.06g(0.49mmol)N ,N -二甲基胺基吡啶於12mL 1,2-二氯乙烷中之冷卻至約0℃的溶液中逐份添加溶解於3mL 1,2-二氯乙烷中之0.497g(2.47mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯。在室溫下持續攪拌1小時。隨後添加0.488g(2.71mmol) 2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙醇(市售)及0.47g(3.70mmol)N ,N -二異丙基乙胺。將混合物在80℃下加熱12小時。
在冷卻至室溫後，向反應介質中添加水，分離出水相並用二氯甲烷萃取數次，並將合併之有機相用氫氧化鈉水溶液(1N)及隨後飽和氯化銨水溶液洗滌。將所得溶液經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮濾液。
在矽膠管柱上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之97/3/0.3混合物溶析實施純化，獲得0.71g蠟狀期望產物。
LC-MS：M+H=450
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.85(t,1H)；7.25(s,1H)；7.00(s,1H)；6.45(m,1H)；3.75(m,5H)；3.50(m,2H)；3.10(m,2H)；2.15(s,6H)；1.85(t,2H)；1.40(s,9H)。
13.2.[2-(3-二甲基胺基氮雜環丁-3-基)乙基]胺基甲酸2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基酯鹽酸鹽(2:1)
按照實例11(步驟11.2.)中所述之程序實施該方法。自0.71g(1.58mmol)3-二甲基胺基-3-{2-[2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙氧基羰基胺基]乙基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(於步驟13.1.中獲得)及3.90mL氯化氫(15.75mmol)於二噁烷中之4N溶液開始，並在用醚研磨後獲得0.84g非晶形固體狀期望產物。
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：12.50(寬s,1H)；10.00(寬s ,1H)；9.20(寬s,1H)；8.30(t,1H)；7.60(s,1H)；7.30(s,1H)；6.80(m,1H)；4.50(m,2H)；4.10(m,2H)；3.90(s,3H)；3.40(m,2H)；2.70(s,6H)；2.15(m,2H)。
13.3.{2-[1-(4-氯呔嗪-1-基)-3-二甲基胺基氮雜環丁-3-基]乙基}胺基甲酸2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基酯
按照實例12(步驟12.5.)中所述之程序實施該方法。自於5.45mL乙腈中之0.50g(1.09mmol)[2-(3-二甲基胺基氮雜環丁-3-基)乙基]胺基甲酸2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基酯鹽酸鹽(2:1)(於前述步驟13.2.中獲得)、0.26g(1.31mmol)1,4-二氯呔嗪(市售)及0.70g(5.45mmol)N ,N -二異丙基乙胺開始，獲得0.185g粉末狀期望產物。
m.p.(℃)：168-170℃，LC-MS：M+H=512，
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.20(m,2H)；8.05(m,1H)；7.90(m,1H)；7.80(寬s,1H)；7.20(m,1H)；6.90(s,1H)；6.40(m,1H)；4.40(寬s,2H)；4.20(寬s,2H)；3.70(s,3H)；3.20(m,2H)；2.30(m,6H)；1.95(m,2H)。
實例14(化合物56) 5-[1-(6-氯喹啉-2-基)-4-氟六氫吡啶-4-基甲基胺甲醯基氧基甲基]異噁唑-3-甲酸乙基酯 14.1. 5-(4-硝基苯氧基羰基氧基甲基)異噁唑-3-甲酸乙基酯
按照實例8(步驟8.3.)中所述之程序實施該方法。自3.00g(17.53mmol) 5-羥基乙基異噁唑-3-甲酸乙基酯、3.71g(18.40mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯、2.07g(26.29mmol)吡啶及0.214g(1.75mmol)N,N -二甲基胺基吡啶開始，獲得3.80g白色粉末狀期望產物。
m.p.(℃)：85-87℃，LC-MS：M+H=337
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.40(d,2H)；7.60(d,2H)；7.10(s,1H)；5.55(s,2H)；4.40(q,2H)；1.40(t,3H)。
14.2. 4-[(3-乙氧基羰基異噁唑-5-基甲氧基羰基胺基)甲基]-4-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
按照實例1(步驟1.6.)中所述之程序實施該方法。自0.70g(3.01mmol) 4-胺基甲基-4-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(市售)及1.11g(3.31mmol) 5-(4-硝基苯氧基羰基氧基甲基)異噁唑-3-甲酸乙基酯(於步驟14.1.中獲得)開始，獲得0.33g橙色油狀純淨產物。
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.75(寬t,1H)；6.90(s,1H)；5.25(s,2H)；4.40(q,2H)；3.80(m,2H)；3.00(m,2H)；3.25(m,2H)；1.75-1.45(m,4H)；1.40(s,9H)；1.30(t,3H)。
14.3. 5-(4-氟六氫吡啶-4-基甲基胺甲醯基氧基甲基)異噁唑-3-甲酸乙基酯三氟乙酸鹽
向0.90g(2.10mmol) 4-[(3-乙氧基羰基異噁唑-5-基甲氧基羰基胺基)甲基]-4-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(於步驟14.2.中獲得)於10mL二氯甲烷中之在冰/水浴中冷卻之溶液中緩慢添加1.06mL三氟乙酸(12.57mmol)溶液。在室溫下持續攪拌3小時。
在減壓下蒸發後，獲得0.46g呈三氟乙酸鹽形式之產物，其未經進一步純化即用於下文步驟14.4.中。
14.4. 5-[1-(6-氯喹啉-2-基)-4-氟六氫吡啶-4-基甲基胺甲醯基氧基甲基]異噁唑-3-甲酸乙基酯
將於5mL乙腈中之0.465g(1.05mmol) 5-(4-氟六氫吡啶-4-基甲基胺甲醯基氧基甲基)異噁唑-3-甲酸乙基酯三氟乙酸鹽(於步驟14.3.中獲得)、0.23g(1.15mmol) 2,6-二氯喹啉及730μL(4.20mmol)N,N -二異丙基乙胺引入密封管中。隨後將混合物在120℃下加熱12小時。使混合物冷卻至室溫，並隨後將反應介質吸收於乙酸乙酯中，分離出水相並用乙酸乙酯萃取兩次，並將合併之有機相用飽和氯化銨水溶液洗滌並經硫酸鈉乾燥。蒸發掉溶劑後，藉由在矽膠管柱上用二氯甲烷與甲醇之99/1混合物溶析實施層析對所獲得之殘留物進行純化，且由此獲得0.07g白色粉末狀純淨產物。
m.p.(℃)：132-134℃，LC-MS：M+H=491，
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.05(d,1H)；7.90-7.70(m,2H)；7.60-7.50(m,2H)；7.35(d,1H)；6.90(s,1H)；5.25(m,2H)；4.45-4.30(m,4H)；3.40-3.20(m,4H)；1.90-1.60(m,4H)；1.35(t,3H)。
實例15(化合物57) [4-氟-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]甲基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯 15.1. 5-[4-氟-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基甲基胺甲醯基氧基甲基]異噁唑-3-甲酸乙基酯
按照實例14(步驟14.4.)中所述之程序實施該方法。自於5mL乙腈中之0.46g(1.05mmol)5-(4-氟六氫吡啶-4-基甲基胺甲醯基氧基甲基)異噁唑-3-甲酸乙基酯三氟乙酸鹽(於步驟14.3.中獲得)、0.21g(1.15mmol)2-氯-4-三氟甲基嘧啶及730μL(4.20mmol)N,N -二異丙基乙胺開始，由此獲得0.22g白色粉末狀純淨產物。
m.p.(℃)：136-138℃，LC-MS：M+H=476
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(d,1H)；7.75(t,1H)；7.00(d,1H)；6.90(s,1H)；5.25(s,2H)；4.50-4.30(m,4H)；3.40-3.15(m,4H)；1.90-1.50(m,4H)；1.30(t,3H)。
15.2.[4-氟-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]甲基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
將0.14g(0.29mmol)5-[4-氟-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基甲基-胺甲醯基氧基甲基]異噁唑-3-甲酸乙基酯(於步驟15.1.中製備)於1.10mL甲基胺(8.83mmol)於乙醇中之溶液中之溶液在室溫下於密封管中攪拌1小時30分鐘。將所得混合物蒸發至乾燥。在醚中研磨所獲得之殘留物並過濾。在真空中於約60℃下乾燥後，獲得0.12g白色粉末狀純淨產物。
m.p.(℃)：187-189℃，LC-MS：M+H=461
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(m,2H)；7.75(m,1H)；7.00(m,1H)；6.80(s,1H)；5.20(m,2H)；4.45(m,2H)；3.40-3.20(m,4H)；2.80(m,3H)；1.90-1.55(m,4H)。
實例16(化合物43) [2-(5'-異丁基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯 16.1.[2-(5'-溴-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基)乙基]胺基甲酸乙基酯
按照實例1(步驟1.5.)中所述之方法實施該方法。自4.52g(15.90mmol) 2-(5'-溴-3,4,5,6-四氫-2H -[1,2']聯吡啶-4-基)乙胺(於步驟10.2.中製備)、1.89g(17.49mmol)氯甲酸乙基酯、5.13g(39.76mmol)N,N -二異丙基乙胺及0.19g(1.59mmol)N,N -二甲基胺基吡啶開始，並在於矽膠管柱上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之99/1/0.1混合物溶析而進行純化後，獲得3.87g粉末狀期望產物。
m.p.(℃)：87-89℃
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.00(m,1H)；7.30(m,1H)；6.40(d,1H)；4.45(寬s,1H)；4.15-3.90(m,4H)；3.10(m,2H)；2.60(m,2H)；1.65(m,2H)；1.55-1.25(m,3H)；1.20-0.95(m,5H)。
16.2.{2-[5'-(2-甲基丙烯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸乙基酯
按照實例10(步驟10.5.)中所述之方法實施該方法。自懸浮於18mL四氫呋喃與水之9/1混合物中之1.00g(2.81mmol)[2-(5'-溴-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基)乙基]胺基甲酸乙基酯(於前述步驟中製備)、0.61g(3.37mmol)頻哪醇2-甲基-1-丙烯基酸酯(市售)、2.74g(8.42mmol)碳酸銫、及0.23g(0.28mmol)PdCl2 dppf.CH2 Cl2 開始,並在於矽膠管柱上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之99/1/0.1混合物溶析而進行純化後,獲得0.75g蠟狀期望產物。
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：8.10(m,1H)；7.40(m,1H)；6.65(d,1H)；6.10(m,1H)；4.65(寬s,1H)；4.40-4.10(m,4H)；3.25(m,2H)；2.85(m,2H)；1.90-1.75(m,8H)；1.70-1.40(m,4H)；1.35-1.20(m,4H)。
16.3.[2-(5'-異丁基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基)乙基]胺基甲酸乙基酯
向0.74g(2.23mmol){2-[5'-(2-甲基丙烯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸乙基酯(於前述步驟中獲得)於30mL甲醇中之溶液中添加0.10g(0.94mmol)活性炭載鈀。將反應介質在Parr彈中在氫氣氣氛(10psi)中於室溫下放置1小時30分鐘。通過布氏漏斗過濾所得混合物,並隨後在減壓下濃縮濾液。由此獲得0.74g粉末狀期望產物。
m.p.(℃)：78-80℃
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：8.00(m,1H)；7.30(m,1H)；6.65(d,1H)；4.65(寬s,1H)；4.35-4.05(m,4H)；3.30(m,2H)；2.80(m,2H)；2.35(d,2H)；1.90-1.75(m,2H)；1.70-1.45(m,2H)；1.35-1.20(m,3H)；0.90(d,6H)。
16.4. 2-(5'-異丁基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基)乙胺
在室溫下，向0.64g(1.93mmol)[2-(5'-異丁基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基)乙基]胺基甲酸乙基酯(於步驟16.3.中獲得)於9.70mL乙醇/水(1/1)中之溶液中添加2.17g(38.68mmol)氫氧化鉀。隨後將混合物在110℃下加熱12小時。2.17g(38.68mmol)氫氧化鉀，並將混合物攪拌4小時。使混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將反應介質吸收於二氯甲烷中，分離出水相並用二氯甲烷萃取兩次，並將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發後，獲得0.37g黃色蠟狀期望產物。
LC-MS：M+H=262
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：8.00(m,1H)；7.30(m,1H)；6.65(d,1H)；4.25(m,2H)；2.80(m,4H)；2.35(d,2H)；1.80(m,3H)；1.60(m,1H)；1.45(m,2H)；1.30(m,4H)；0.90(d,6H)。
16.5.[2-(5'-異丁基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
按照實例1步驟1.6.中所述之程序實施該方法。自於14mL 1,2-二氯乙烷中之0.37g(1.42mmol) 2-(5'-異丁基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基)乙胺(於步驟16.4.中獲得)、0.52g(1.70mmol) 4-硝基苯基碳酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯(於步驟8.3.中獲得)、0.62mL(3.54mmol)N,N -二異丙基乙胺及0.087g(0.71mmol)N,N -二甲基胺基吡啶開始，獲得0.42g白色粉末狀純淨產物。
m.p.(℃)：168-170℃，LC-MS：M+H=430
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.10(m,1H)；7.95-7.75(m,2H)；7.50-7.25(m,2H)；6.75(m,2H)；5.20(m,2H)；4.20(m,2H)；3.10(m,2H)；2.70(m,2H)；2.30(d,2H)；1.85-1.65(m,3H)；1.60-1.30(m,3H)；1.10(m,2H)；0.85(m,6H)。
實例17(化合物72) {2-[4-甲基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯 17.1. 4-(2-胺基乙基)-4-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
按照實例12(步驟12.2.)中所述之程序實施該方法。在氫氣氣氛(70psi)中於45℃下，自於20mL甲醇中之1.40g(5.87mmol) 4-氰基甲基-4-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(WO 2006/001752)及1.72g(29.37mmol)雷尼鎳開始，獲得1.35g蠟狀期望產物。
LC-MS：M+H=243
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.60-3.40(m,2H)；3.30-3.10(m,2H)；2.75(m,2H)；1.50(s,9H)；1.40-1.25(m,6H)；0.95(s,3H)。
17.2.4-甲基-4-[2-(3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲氧基羰基胺基)乙基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
按照實例12(步驟12.3.)中所述之程序實施該方法。自於22mL 1,2-二氯乙烷中之0.54g(2.22mmol) 4-(2-胺基乙基)-4-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及0.78g(2.45mmol) 4-硝基苯基碳酸3-(甲基胺甲醯基)異噁唑-5-基甲基酯(於步驟9.2.中獲得)、580μL(3.34mmol)N,N -二異丙基乙胺及0.13g(1.11mmol)N,N -二甲基胺基吡啶開始，獲得0.94g蠟狀期望產物。
LC-MS：M+H=425
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(寬s,1H)；7.40(寬s,1H)；6.75(s,1H)；5.20(s,2H)；3.40(m,2H)；3.20(m,2H)；3.05(m,2H)；2.80(d,3H)；1.40(m,11H)；1.25(m,4H)；0.95(s,3H)。
17.3.[2-(4-甲基六氫吡啶-4-基)乙基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯鹽酸鹽
按照實例11(步驟11.2.)中所述之程序實施該方法。自0.97g(2.30mmol)4-甲基-4-[2-(3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲氧基羰基胺基)乙基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(於步驟17.2.中獲得)及5.74mL氯化氫(22.97mmol)於二噁烷中之4N溶液開始，並在用醚研磨後，獲得0.73g白色粉末狀期望產物。
m.p.(℃)：188-190，LC-MS：M+H=361
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(寬s,1H)；8.50(寬s,1H)；7.45(寬s,1H)；6.80(s,1H)；5.20(s,2H)；3.00(m,6H)；2.75(d,3H)；1.60-1.40(m,6H)；0.95(m,3H)。
17.4.{2-[4-甲基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
按照實例12(步驟12.5.)中所述之程序實施該方法。自溶解於2.77mL乙腈中之0.30g(0.83mmol)[2-(4-甲基六氫吡啶-4-基)乙基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯鹽酸鹽、0.23g(1.25mmol)2-氯-4-三氟甲基嘧啶及430μL(2.49mmol)N,N -二異丙基乙胺開始，獲得0.29g粉末狀期望產物。
m.p.(℃)：160-162℃，LC-MS：M+H=471
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.80-8.60(m,2H)；7.45(m,1H)；6.95(m,1H)；6.80(s,1H)；5.20(s,2H)；3.95(m,2H)；3.60(m,2H)；3.10(m,2H)；2.80(s,3H)；1.50(m,2H)；1.40(m,4H)；1.00(s,3H)。
實例18(化合物64) {2-[1-(6-氯喹喏啉-2-基)-4-乙基六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯 18.1.4-(氰基乙氧基羰基甲基)-4-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
在-5℃下於氬氣中，向2.00g(6.79mmol)4-(氰基乙氧基羰基亞甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(WO 2006/001752)於33mL四氫呋喃中之溶液中逐滴添加4.53mL乙基溴化鎂(13.59mmol)於醚中之3M溶液。隨後將反應介質在室溫下攪拌12小時。添加乙酸乙酯，並將介質在冰/水浴中冷卻，隨後添加飽和氯化銨溶液。分離出水相並用乙酸乙酯萃取三次，將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮濾液。在矽膠上用環己烷與乙酸乙酯之95/5混合物溶析對殘留物實施層析，得到1.63g白色粉末狀純淨產物。
LC-MS：M+H=325
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：4.25(s,1H)；4.20(q,2H)；3.50-3.15(t,4H)；1.60(q,2H)；2.50-1.55(t,2H)；1.40(s,9H)；1.20(t,3H)；0.85(t,3H)。
18.2. 4-氰基甲基-4-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
向1.30g(4.01mmol) 4-(氰基乙氧基羰基甲基)-4-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(於前述步驟中獲得)於14mL二甲基亞碸中之溶液中添加0.09g(1.60mmol)氯化鈉及0.14g(8.01mmol)水。將反應介質在150℃下攪拌1小時。添加二乙基醚及水。分離出水相並用二乙基醚萃取三次，將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮濾液。在矽膠上用環己烷與乙酸乙酯之95/5混合物溶析對殘留物實施層析，得到0.96g蠟狀純淨產物。
LC-MS：M+H=253
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.30(t,4H)；2.60(s,2H)；1.45(q,2H)；1.40(t,4H)；1.35(s,9H)；0.80(t,3H)。
18.3.4-(2-胺基乙基)-4-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
按照實例12(步驟12.2.)中所述之程序實施該方法。在氫氣氣氛(70psi)中於50℃下，自於50mL甲醇中之0.96g(3.83mmol)4-氰基甲基-4-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及1.12g(19.15mmol)雷尼鎳開始，並在於矽膠管柱上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之95/5/0.5混合物溶析實施層析後，獲得0.71g蠟狀期望產物。
LC-MS：M+H=257
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.30(m,4H)；2.50(m,2H)；1.35(t,2H)；1.40(s,9H)；1.30(q,2H)；1.25(m,4H)；0.80(t,3H)。
18.4. 4-乙基-4-[2-(3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲氧基羰基胺基)乙基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
按照實例12(步驟12.3.)中所述之程序實施該方法。自於27mL 1,2-二氯乙烷中之0.71g(2.78mmol)4-(2-胺基乙基)-4-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯、0.98g(3.06mmol)4-硝基苯基碳酸3-(甲基胺甲醯基)異噁唑-5-基甲基酯(於步驟9.1.中獲得)、730μL(4.17mmol)N,N -二異丙基乙胺及0.17g(1.39mmol)N,N -二甲基胺基吡啶開始，獲得0.94g粉末狀期望產物。
LC-MS：M+H=439
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：8.70(d,1H)；7.40(t,1H)；6.75(s,1H)；5.20(s,2H)；3.30(q,2H)；3.25(m,4H)；2.80(d,3H)；1.50-1.20(m,8H)；1.10(s,9H)；0.80(t,3H)。
18.5.[2-(4-乙基六氫吡啶-4-基)乙基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯鹽酸鹽
按照實例11(步驟11.2.)中所述之程序實施該方法。自0.94g(2.14mmol) 4-乙基-4-[2-(3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲氧基羰基胺基)乙基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(於步驟18.4.中獲得)、2.68mL氯化氫(10.72mmol)於二噁烷中之4N溶液開始，並在於醚中研磨後，獲得0.76g白色粉末狀期望產物。
m.p.(℃)：222-224，LC-MS：M+H=339
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(寬s,2H)；7.40(t,1H)；6.80(s,1H)；5.20(s,2H)；2.95(m,6H)；2.75(d,3H)；1.55(q,2H)；1.45(t,2H)；1.35(m,4H)；0.80(t,3H)。
18.6.{2-[1-(6-氯喹喏啉-2-基)-4-乙基六氫吡啶-4-基]乙基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
按照實例12(步驟12.5.)中所述之程序實施該方法。自溶解於3mL乙腈中之0.30g(0.89mmol)[2-(4-乙基六氫吡啶-4-基)乙基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯鹽酸鹽、0.26g(1.33mmol)2,6-二氯喹喏啉及460μL(2.66mmol)N,N -二異丙基乙胺開始，獲得0.29g黃色粉末狀期望產物。
m.p.(℃)：158-160℃，LC-MS：M+H=501
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.80(s,1H)；8.70(m,1H)；7.90(s,1H)；7.60(s,2H)；7.40(m,1H)；6.80(s,1H)；5.20(s,2H)；3.90-3.60(m,4H)；3.00(m,2H)；2.80(m,3H)；1.50-1.30(m,8H)；0.80(t,3H)。
實例19(化合物65) {2-[1-(6-氯喹喏啉-2-基)-4-異丁基六氫吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯 19.1. 4-(氰基乙氧基羰基甲基)-4-異丁基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
按照實例18(步驟18.1.)中所述之程序實施該方法。自於56mL四氫呋喃中之5.00g(16.99mmol) 4-(氰基乙氧基羰基亞甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(WO 2006/001 752)及16.99mL異丁基溴化鎂(33.97mmol)於醚中之2M溶液開始，獲得1.46g蠟狀純淨產物。
LC-MS：M+H=353
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：4.25(q,2H)；3.80(s,1H)；3.45(m,2H)；3.30(m,2H)；1.75(m,5H)；1.60(m,2H)；1.40(s,9H)；1.30(t,3H)；0.90(d,6H)。
19.2. 4-氰基甲基-4-異丁基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
按照實例18(步驟18.2.)中所述之程序實施該方法。自於14mL二甲基亞碸中之1.46g(4.16mmol) 4-(氰基乙氧基羰基甲基)-4-異丁基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(於前述步驟中獲得)、0.097g(1.66mmol)氯化鈉及0.15g(8.31mmol)水開始，獲得1.10g蠟狀純淨產物。
LC-MS：M+H=281
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.50-3.30(m,4H)；2.45(m,2H)；2.40(s,2H)；1.70(m,2H)；1.60(m,3H)；1.40(s,9H)；0.90(d,6H)。
19.3.4-(2-胺基乙基)-4-異丁基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
按照實例12(步驟12.2.)中所述之程序實施該方法。在氫氣氣氛(70psi)中於45℃下,自於13mL甲醇中之1.10g(3.95mmol)4-氰基甲基-4-異丁基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及1.16g(19.75mmol)雷尼鎳開始，並在於矽膠管柱上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之96/4/0.4混合物溶析實施層析後，獲得0.50g油狀期望產物。
LC-MS：M+H=285
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.50-3.30(m,4H)；2.45(m,2H)；1.70(m,1H)；1.60(m,4H)；1.40(s,9H)；1.35(m,4H)；1.25(m,2H)；0.90(d,6H)。
19.4.4-異丁基-4-[2-(3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲氧基羰基胺基)乙基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
按照實例12(步驟12.3.)中所述之程序實施該方法。自於17mL 1,2-二氯乙烷中之0.49g(1.73mmol)4-(2-胺基乙基)-4-異丁基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯、0.61g(1.91mmol)4-硝基苯基碳酸3-(甲基胺甲醯基)異噁唑-5-基甲基酯(於步驟9.2.中獲得)、450μL(2.60mmol)N,N -二異丙基乙胺及0.10g(0.87mmol)N ,N -二甲基胺基吡啶開始，獲得0.73g蠟狀期望產物。
LC-MS：M+H=467
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(寬s,1H)；7.40(m,1H)；6.80(s,1H)；5.20(s,2H)；3.40-3.15(m,4H)；3.00(m,2H)；2.80(d,3H)；1.70(m,1H)；1.50(m,2H)；1.40(s,9H)；1.30(m,4H)；1.20(m,2H)；0.90(d,6H)。
19.5.[2-(4-異丁基六氫吡啶-4-基)乙基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
按照實例11(步驟11.2.)中所述之程序實施該方法。自0.71g(1.53mmol) 4-乙基-4-[2-(3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲氧基羰基胺基)異丁基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(於步驟19.4.中獲得)及3.83mL氯化氫(15.30mmol)於二噁烷中之4N溶液開始，並在用醚研磨後，獲得0.60g油狀期望產物。
LC-MS：M+H=367
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(寬s,1H)；8.50(寬s,1H)；7.40(m,1H)；6.80(s,1H)；5.20(s,2H)；3.00(m,6H)；2.75(d,3H)；1.70(m,1H)；1.50(m,6H)；1.30(m,2H)；0.90(d,6H)。
19.6.{2-[1-(6-氯喹喏啉-2-基)-4-異丁基六氫吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
按照實例12(步驟12.5.)中所述之程序實施該方法。自溶解於2.50mL乙腈中之0.30g(0.74mmol)[2-(4-乙基六氫吡啶-4-基)異丁基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯鹽酸鹽(於前述步驟中獲得)、0.22g(1.12mmol) 2,6-二氯喹喏啉及390μL(2.23mmol)N,N -二異丙基乙胺開始，獲得0.29g黃色粉末狀期望產物。
m.p.(℃)：144-146℃，LC-MS：M+H=530
1 H NMR(DMSO) δ(ppm)：8.80(s,1H)；8.70(m,1H)；7.90(s,1H)；7.60(s,2H)；7.40(m,1H)；6.80(s,1H)；5.20(s,2H)；3.90(m,2H)；3.70(m,2H)；3.10(m,2H)；2.80(m,3H)；1.80(m,1H)；1.60-1.40(m,6H)；1.30(m,2H)；0.90(d,6H)。
實例20(化合物62) {2-[4-羥基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯 20.1. 4-乙氧基羰基甲基-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
在-78℃下於氬氣中，向5.00g(56.75mmol)乙酸乙酯於140mL二乙基醚中之溶液中緩慢添加28.38mL二異丙基醯胺鋰(56.75mmol)溶液(2N)。攪拌30分鐘後，在-78℃下於氬氣中，逐滴添加溶解於140mL二乙基醚中之12.57g(53.91mmol) 4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯。隨後將反應介質在室溫下攪拌2小時。添加乙酸乙酯，並將介質在冰/水浴中冷卻，隨後添加飽和氯化銨溶液。分離出水相並用乙酸乙酯萃取三次，將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮濾液。在矽膠上用環己烷與乙酸乙酯之85/15混合物溶析對殘留物實施層析，得到13.00g油狀純淨產物。
LC-MS：M+H=322
1 H NMR(DMSO) δ(ppm)：7.50-7.30(m,5H)；5.10(s,2H)；4.70(s,1H)；4.10(q,2H)；3.70(m,2H)；3.20(寬s,2H)；2.40(s,2H)；1.60(m,4H)；1.20(t,3H)。
20.2.(4-羥基六氫吡啶-4-基)乙酸乙基酯氫溴酸鹽
向2.00g(6.22mmol) 4-乙氧基羰基甲基-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(於前述步驟中獲得)於31mL二氯甲烷中之在冰/水浴中冷卻之溶液中緩慢添加5.46mL溴化氫(31.12mmol)於乙酸中之5.7N溶液。在室溫下持續攪拌2小時。添加50mL甲苯，並將所得混合物蒸發至乾燥。在醚中研磨殘留物。通過燒結式漏斗過濾後，獲得1.50g呈氫溴酸鹽形式之期望產物。
1 H NMR(DMSO) δ(ppm)：8.45(寬s,2H)；4.10(q,2H)；3.40(寬s,1H)；3.10(m,4H)；2.40(m,2H)；1.80(m,4H)；1.20(t,3H)。
20.3.[4-羥基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]乙酸乙基酯
按照實例12(步驟12.5.)中所述之程序實施該方法。自溶解於10mL乙腈中之1.21g(4.51mmol)(4-羥基六氫吡啶-4-基)乙酸乙基酯氫溴酸鹽(於前述步驟中獲得)、0.90g(4.96mmol)2-氯-4-三氟甲基嘧啶及1.65mL(9.48mmol)N ,N -二異丙基乙胺開始，並在於矽膠上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之99/1/0.1混合物溶析實施層析而純化後，獲得1.33g蠟狀期望產物。
1 H NMR(CDCl3 ) δ(ppm)：8.40(d,1H)；6.60(d,2H)；4.45(m,2H)；4.10(q,2H)；3.65(寬s,1H)；3.40-3.20(m,2H)；2.40(s,2H)；1.75(m,2H)；1.60-1.30(m,2H)；1.20(t,3H)。
20.4.4-(2-羥基乙基)-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-醇
在-10℃下，向1.30g[4-羥基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]乙酸乙基酯(於前述步驟中獲得)於39mL四氫呋喃中之溶液中逐份添加0.15g氫化鋁鋰。隨後將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應介質冷卻至約0℃，並隨後緩慢添加15mL氫氧化鈉水溶液(1M)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後逐份添加濕硫酸鈉。藉由在矽藻土上過濾而分離出鹽，並隨後藉由沉降分離各相。用乙酸乙酯萃取水相，將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮濾液。在矽膠上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之97/3/0.3混合物溶析實施層析而對由此獲得之殘留物進行純化。獲得0.64g蠟狀期望產物。
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：8.40(d,1H)；6.60(d,1H)；4.45(m,2H)；4.00(q,2H)；3.60-3.30(m,2H)；3.20(寬s,1H)；2.50(寬s,1H)；1.80(m,4H)；1.65-1.40(m,2H)。
20.5.4,5,6,7-四氯-2-{2-[4-羥基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基}異吲哚-1,3-二酮
按照實例1(步驟1.3.)中所述之程序實施該方法。自0.63g(2.16mmol)4-(2-羥基乙基)-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-醇(於前述步驟中獲得)、0.62g(2.38mmol)三苯基膦、0.69g(2.38mmol) 4,5,6,7-四氯異吲哚-1,3-二酮及0.41g(2.38mmol)偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)於10mL四氫呋喃中之溶液開始，獲得0.38g期望產物。
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：8.40(d,1H)；6.70(d,1H)；4.50(m,2H)；3.90(m,2H)；3.60-3.30(m,2H)；1.90(m,2H)；1.70-1.40(m,4H)。
20.6. 4-(2-胺基乙基)-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-醇
按照實例1(步驟1.4.)中所述之程序實施該方法。自溶解於乙腈/四氫呋喃/水混合物(2/1/1)中之0.38g(0.68mmol)4,5,6,7-四氯-2-{2-[4-羥基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基}異吲哚-1,3-二酮)(於前述步驟中獲得)及於4.50mL乙醇中之0.18g(3.06mmol)乙二胺開始，並在於矽膠上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之90/10/1混合物溶析而實施層析後，獲得0.15g蠟狀期望產物。
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：8.40(d,1H)；6.60(d,1H)；4.50(m,2H)；3.50-3.20(m,2H)；3.20(m,2H)；2.90-2.60(寬s,2H)；1.70(m,2H)；1.50-1.30(m,4H)。
20.7.{2-[4-羥基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
按照實例12(步驟12.3.)中所述之程序實施該方法。自於2.20mL 1,2-二氯乙烷中之0.13g(0.45mmol) 4-(2-胺基乙基)-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-醇(於前述步驟中獲得)、0.187g(0.58mmol)4-硝基苯基碳酸3-(甲基胺甲醯基)異噁唑-5-基甲基酯(於步驟9.1.中獲得)、200μL(1.12mmol)N,N -二異丙基乙胺及0.027g(0.22mmol)N,N -二甲基胺基吡啶開始，獲得0.165g粉末狀期望產物。
m.p.(℃)：138-140℃，LC-MS：M+H=473
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(m,2H)；7.35(t,1H)；6.95(m,1H)；6.80(s,1H)；5.20(m,2H)；4.50(s,1H)；4.30(m,2H)；3.40(m,2H)；3.20(m,2H)；2.80(m,3H)；1.90(m,4H)；1.45(m,2H)。
實例21(化合物29) {2-[1-(4'-氟聯苯-4-基)六氫吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯 21.1.{2-[1-(4-溴-苯基)六氫吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯
將懸浮於100mL甲苯中之6.19g(21.90mmol) 1-溴-4-碘苯、5.00g(21.90mmol)(2-六氫吡啶-4-基乙基)胺基甲酸第三丁基酯、9.98g(60.66mmol)碳酸銫及0.54g(0.88mmol) BINAP(2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘)放置於惰性氣氛中。隨後添加0.098g(0.44mmol)二乙酸鈀。隨後使反應混合物回流6小時。添加0.045g(0.20mmol)二乙酸鈀及0.25g(0.40mmol) BINAP，並將混合物回流攪拌12小時。冷卻反應介質，並添加乙酸乙酯及水。分離出水相並用乙酸乙酯萃取兩次，並將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發掉溶劑後，在矽膠上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之98/2/0.2混合物溶析實施層析而對所獲得之殘留物進行純化，得到1.66g白色固體狀期望產物。
m.p.(℃)：120-122℃，LC-MS：M+H=384
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.30(d,2H)；6.90(d,2H)；6.70(寬s,1H)；3.70(m,2H)；2.95(m,2H)；2.60(m,2H)；1.70(m,2H)；1.40(s,9H)；1.35(m,3H)；1.20(m,2H)。
21.2.{2-[1-(4'-氟聯苯-4-基)六氫吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯
按照實例10(步驟10.5.)中所述之程序實施該方法。自於40mL四氫呋喃與水之9/1混合物中之1.50g(3.91mmol){2-[1-(4-溴苯基)六氫吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯(於前述步驟中獲得)、0.66g(4.70mmol)4-氟苯基酸、3.82g(11.74mmol)碳酸銫、以及0.32g(0.39mmol)PdCl2 dppf.CH2 Cl2 開始，並在於矽膠上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之98/2/0.2混合物溶析實施層析而進行純化後，獲得1.23g白色固體狀期望產物。
m.p.(℃)：173-175℃，LC-MS：M+H=399
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.60(m,2H)；7.50(d,2H)；7.20(m,2H)；6.95(d,2H)；6.75(寬s,1H)；3.70(m,2H)；2.95(m,2H)；2.70(m,2H)；1.70(m,2H)；1.40(s,9H)；1.35(m,3H)；1.20(m,2H)。
21.3. 2-[1-(4'-氟聯苯-4-基)六氫吡啶-4-基]乙胺
按照實例14(步驟14.3.)中所述之程序實施該方法。自於20mL二氯甲烷中之1.10g(2.76mmol){2-[1-(4'-氟聯苯-4-基)六氫吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯(於前述步驟中獲得)及2.11mL(25.09mmol)三氟乙酸開始，並在藉由用35%氫氧化鈉進行處理而鹼化、用二氯甲烷萃取、經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥後，獲得0.74g非晶形橙色固體狀期望產物。
LC-MS：M+H=299
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.60(m,2H)；7.50(d,2H)；7.25(m,2H)；7.00(d,2H)；3.75(m,2H)；2.85(m,2H)；2.75(m,2H)；1.70(m,2H)；1.50(m,1H)；1.35(m,2H)；1.25(m,2H)。
21.4.{2-[1-(4'-氟聯苯-4-基)六氫吡啶-4-基]乙基}胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
按照實例12(步驟12.3.)中所述之程序實施該方法。自於10mL 1,2-二氯乙烷中之0.27g(0.90mmol) 2-[1-(4'-氟聯苯-4-基)六氫吡啶-4-基]乙胺(於前述步驟中獲得)、0.29g(0.90mmol) 4-硝基苯基碳酸3-(甲基胺甲醯基)異噁唑-5-基甲基酯(於步驟9.1.中獲得)及320μL(1.81mmol)N,N -二異丙基乙胺開始，並在於醚中研磨後，獲得0.26g白色粉末狀期望產物。
m.p.(℃)：212-215℃，LC-MS：M+H=481
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(寬s,1H)；7.60(m,2H)；7.50(m,2H)；7.45(寬s,1H)；7.25(m,2H)；7.00(m,2H)；6.90(s,1H)；5.20(s,2H)；3.75(m,2H)；3.10(m,2H)；2.80(s,3H)；2.70(m,2H)；1.75(m,2H)；1.45(m,3H)；1.25(m,2H)。
實例22(化合物79) (±)-[1-(4-氯呔嗪-1-基)吡咯啶-3-基甲基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯 22.1(±)-3-[(3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲氧基羰基胺基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
按照實例1(步驟1.6.)中所述之程序實施該方法。自於100mL 1,2-二氯乙烷中之2.00g(9.99mmol)(±)-1-Boc-3-(胺基甲基)吡咯啶(市售)、3.52g(10.98mmol) 4-硝基苯基碳酸3-(甲基胺甲醯基)異噁唑-5-基甲基酯(於步驟9.2.中獲得)、2.61mL(14.98mmol)N,N -二異丙基乙胺及0.61g(4.99mmol)二甲基胺基吡啶開始，並在於矽膠上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之100/0/0至98/2/0.2混合物溶析實施層析而進行純化後，獲得1.32g蠟狀期望產物。
LC-MS：M+H=383
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(bs,1H)；7.00(bs,1H)；6.80(s,1H)；5.25(s,2H)；3.40(m,3H)；3.00(m,3H)；2.80(s,3H)；2.20(m,1H)；1.90(m,1H)；1.60(m,1H)；1.40(s,9H)。
22.2(±)-吡咯啶-3-基甲基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯鹽酸鹽
按照實例11(步驟11.2.)中所述之程序實施該方法。自1.30g(3.40mmol) 3-[(3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲氧基羰基胺基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯及4.25mL氯化氫於二噁烷中之4N溶液開始，並在於二乙基醚中研磨後獲得0.82g白色粉末。
m.p.(℃)：187-189℃，LC-MS：M+H=283
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(bs,1H)；8.00(m,2H)；6.80(m,1H)；5.25(s,2H)；3.60(m,1H)；3.45(m,1H)；3.30(m,1H)；3.10(m,1H)；2.90(m,2H)；2.80(s,3H)；2.50(m,1H)；2.05(m,1H)；1.70(m,1H)。
22.3(±)-[1-(4-氯呔嗪-1-基)吡咯啶-3-基甲基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
按照實例12(步驟12.5.)中所述之程序實施該方法。自0.19g(0.60mmol)吡咯啶-3-基甲基胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯鹽酸鹽、0.17g(0.89mmmol) 1,4-二氯呔嗪及0.21mL(0.15mmol)N ,N -二異丙基乙胺(15min,150℃)開始，並在於矽膠上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之100/0/0至98/2/0.2混合物溶析實施層析而進行純化後，獲得0.09g白色粉末狀期望產物。
m.p.(℃)：159-161℃，LC-MS：M+H=445
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.80(m,1H)；8.40(m,1H)；8.15(m,1H)；8.05(m,2H)；7.80(m,1H)；6.80(s,1H)；5.25(s,2H)；3.65(m,1H)；3.50(m,2H)；3.30(m,1H)；3.20(m,2H)；2.80(m,4H)；2.05(m,1H)；1.70(m,1H)。
實例23(化合物82) {2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-基]乙基}胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯 23.1{2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯
按照實例14(步驟14.4.)中所述之程序實施該方法。自3.00g(12.57mmol)(2-氮雜環丁-3-基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(市售)、3.00g(16.47mmol)2-氯-4-三氟甲基嘧啶及7.73mL(44.35mmol)開始，藉由於矽膠上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之100/0/0至98/2/0.2混合物溶析實施層析而進行純化後，獲得4.00g橙色粉末狀產物。
m.p.(℃)：95-97℃
23.2 2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-基]乙胺
按照實例11(步驟11.2.)中所述之程序實施該方法。自3.67g(10.60mmol){2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯及10.60mL氯化氫(42.38mmol)於二噁烷中之4N溶液開始，藉由於矽膠上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之100/0/0至90/10/1混合物溶析實施層析而進行純化後，獲得1.75g黃色油狀產物。
LC-MS：M+H=247
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm)：8.50(d,1H)；6.80(d,1H)；4.30(m,2H)；3.90(m,2H)；2.85(m,1H)；2.75(m,2H)；1.85(m,2H)；1.30(bs,2H)。
23.3{2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-基]乙基}胺基甲酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
按照實例1(步驟1.6.)中所述之程序實施該方法。自0.30g(1.22mmol) 2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-基]乙胺、0.45g(1.46mmol)闡述於實例8(步驟8.3.)中之4-硝基苯基碳酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯、0.53mL(3.05mmol)二異丙基乙胺及0.07g(0.61mmol)二甲基胺基吡啶開始，藉由於矽膠上用二氯甲烷、甲醇及28%氨水之100/0/0至98/2/0.2混合物溶析實施層析而進行純化後，獲得0.41g白色粉末狀產物。
m.p.(℃)：163-165℃，LC-MS：M+H=415
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.65(d,1H)；8.15(bs,1H)；7.85(bs,1H)；7.50(bt,1H)；7.05(d,1H)；6.80(s,1H)；5.20(s,2H)；4.20(s,2H)；3.70(m,2H)；3.10(m,2H)；2.75(m,1H)；1.80(m,2H)。
實例24(化合物84) (-)-[1-(4-氯-嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基甲基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
0.32g(±)-[1-(4-氯嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基甲基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯係藉由對掌性HPLC製備型層析(Chiralpak AD 20μm 50×220mm)用25/75比例之丙醇/正庚烷混合物溶析而予以分離，得到0.070g以鹼形式獲得之產物。
tR ：45min。
m.p.(℃)：114.4-118.3℃，LC-MS：M+H=429
[α]20℃ -9.88(c=0.333,DMSO,589nm)
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(bs,1H)；8.60(bs,1H)；8.05(m,1H)；7.00(m,1H)；6.80(s,1H)；5.25(s,2H)；3.45(m,2H)；3.30(m,3H)；3.10(m,1H)；2.80(m,3H)；2.50(m,1H)；2.00(m,1H)；1.70(m,1H)。
實例25(化合物85) (+)-[1-(4-氯嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基甲基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯
0.32g(±)-[1-(4-氯嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基甲基]胺基甲酸3-甲基胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯係藉由對掌性HPLC製備型層析(Chiralpak AD 20μm 50×220mm)用25/75比例之丙醇/正庚烷混合物溶析而予以分離，得到0.090g以鹼形式獲得之產物。
tR ：52min。
m.p.(℃)：114.4-118.3℃，LC-MS：M+H=429
[α]20℃ +9.55(c=0.222,DMSO,589nm)
1 H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(bs,1H)；8.60(bs,1H)；8.05(m,1H)；7.00(m,1H)；6.80(s,1H)；5.25(s,2H)；3.45(m,2H)；3.30(m,3H)；3.10(m,1H)；2.80(m,3H)；2.50(m,1H)；2.00(m,1H)；1.70(m,1H)。
下表1顯示本發明多種化合物之化學結構及物理特性。
在此表中：
-所有化合物皆呈鹼形式；
-「m.p.(℃)」欄給出以攝氏度(℃)計之產物熔點；
-術語「Rot.」表示化合物之左旋或右旋性質；
-虛線鍵結「----」代表將取代基連接至分子其餘部分之鍵結。
下表2給出表1化合物之1 H NMR分析及LC-MS分析結果。在此表中，RT欄表示保留時間。
對本發明化合物實施藥理學測試以測定其對FAAH酶(脂肪酸醯胺水解酶)之抑制效應。
方案1： 抑制活性係在放射酶學測試中基於量測使用FAAH之極樂醯胺(anandamide)[乙醇胺1-3 H]水解產物來展示(Life Sciences(1995),56,1999-2005 及Journal of Biochemical andBiophysical Methods(2004) ,60(2),171-177)。因此，取小鼠腦(沒有小腦)並儲存在-80℃下。膜勻漿係臨時藉由使用器在反應緩衝液(10mM Tris-HCl、pH=8、150mM NaCl及1mM乙二胺四乙酸(EDTA))中均質化組織而製備。酶促反應係在96孔Multiscreen濾板中於70μL最終體積中實施。使用補加有無脂肪酸牛血清白蛋白(BSA,1mg/ml)之反應緩衝液來實施酶促反應及稀釋化合物及極樂醯胺[乙醇胺1-3 H]。將含有BSA之反應緩衝液(43μL/孔)、不同濃度之經稀釋測試化合物(7μL/孔，含有1% DMSO)及膜製品(10μL/孔，即200μg組織/測試)相繼添加至各孔中。在25℃下將化合物與酶一起預培育20分鐘後，藉由添加極樂醯胺[乙醇胺1-3 H](比活性為15-20Ci/mmol，經冷極樂醯胺稀釋，10μL/孔，最終濃度為10μM，0.01μCi/測試)開始反應。在25℃下培育20分鐘後，藉由添加製備於1.5M NaCl緩衝液及0.5M HCl中之5M活性炭溶液(50μL/孔)來中止酶促反應。將混合物攪拌10分鐘，並隨後藉由在真空中過濾來回收含有乙醇胺[1-3 H]之水相，並藉由液體閃爍進行計數。
方案2： 抑制活性係經由螢光技術在酶促測試中基於量測使用FAAH之花生四烯醯基7-胺基-4-甲基香豆素醯胺(AAMC)之水解螢光產物來展示(Analytical Biochemistry(2005),343:143-151；J. of Biomolecular Screening(2006),11(5):519-527及J. of Neurosciences Methods(2007),161:47-54)。因此，取小鼠腦(沒有小腦)並儲存在-80℃下。腦勻漿係臨時藉由使用器在反應緩衝液(10mM Tris-HCl、pH=8、150mM NaCl及1mM乙二胺四乙酸(EDTA))中均質化組織而製備。酶促反應係在黑色聚苯乙烯384孔板中以50μL最終體積實施。使用補加有無脂肪酸牛血清白蛋白(BSA,1mg/ml)之反應緩衝液來實施酶促反應、稀釋化合物及稀釋AAMC。將含有BSA之反應緩衝液(25μL/孔)、不同濃度之經稀釋測試化合物(5μL/孔，含有1% DMSO)及膜製品(10μL/孔，即200μg組織/測試)相繼添加至各孔中。在25℃下將化合物與酶一起預培育20分鐘後，藉由每孔添加10μL受質(AAMC，最終濃度為10μM)開始反應。培育40分鐘後，藉由螢光計數(Envision板讀數器)來量測所產生之胺基甲基香豆素(AMC)。
在該等條件下，最具活性之本發明化合物之IC50 值(抑制50%之FAAH之對照酶促活性的濃度)介於0.001μM與1μM之間。某些化合物具有小於50nM且更特定言之小於15nM之IC50 值。
表3給出使用本發明化合物所獲得之IC50 值的實例。
因此，本發明化合物似乎對FAAH酶具有抑制活性。
本發明化合物之活體內活性係在鎮痛測試中予以評價。
因此，經腹膜腔內(i.p.)投予PBQ(苯基苯醌，2mg/kg，於含有5%乙醇之0.9%氯化鈉溶液中)至重25g至30g之雄性OF1小鼠中，導致腹部伸展，在注射後5分鐘至15分鐘時間段內平均扭轉或收縮30次。在投予PBQ之前60分鐘或120分鐘，經口(p.o.)或經腹膜腔內(i.p.)投予以0.5%懸浮於Tween 80中之測試化合物。在該等條件下，在1mg/kg至30mg/kg劑量範圍內，最強效之本發明化合物將PBQ誘發之伸展次數降低30%至80%。
例如，120分鐘時，表中之化合物1及19以30mg/kg p.o.劑量分別將PBQ誘發之伸展次數降低55%及30%。
FAAH酶(Chemistry and Physics of Lipids ,(2000),108,107-121)催化多種脂肪酸之醯胺及酯之內源性衍生物水解，例如N -花生四烯醯基乙醇胺(極樂醯胺)、N -棕櫚醯基乙醇胺、N -油醯基乙醇胺、油醯胺或2-花生四烯醯基甘油。該等衍生物藉由與(尤其)***鹼(cannabinoid)及香草精類受體相互作用而發揮不同藥理學活性。
本發明化合物阻斷該降解路徑並增加該等內源性物質之組織含量。就此而言，其可用於預防及治療涉及內源性***鹼及/或藉由FAAH酶代謝之任何其他物質之病狀。例如，可提及以下疾病及病況：
疼痛，尤其神經性類型之急性或慢性疼痛：偏頭痛、神經性疼痛(包括與皰疹病毒及糖尿病及化學療法有關之疼痛形式)、與以下發炎性疾病有關之急性或慢性疼痛：關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、克隆氏病(Crohn's disease)、腸易激綜合症；急性或慢性外周疼痛、眩暈、嘔吐、噁心，尤其化學療法後噁心；進食障礙，尤其厭食症及多種性質之惡病質；神經學及精神病學病狀：震顫、運動障礙、張力失常、痙攣狀態、強制性及強迫性行為、圖雷特綜合症(Tourette's syndrome)、任何性質或起因之所有抑鬱及焦慮形式、情緒障礙、精神病；急性及慢性神經變性疾病：帕金森氏症(Parkinson's disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、老年性癡呆、亨庭頓氏舞蹈症(Huntington's chorea)、與大腦缺血及顱創傷及骨髓創傷有關之病變、癲癇；睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停；心血管疾病，尤其高血壓、心律不整、動脈硬化、心臟病發作、心肌缺血、腎缺血；癌症：良性皮膚腫瘤、乳頭狀瘤及腦腫瘤、***腫瘤、腦腫瘤(膠質母細胞瘤、髓上皮瘤、髓母細胞瘤、神經母細胞瘤、胚源腫瘤、星形細胞瘤、星形母細胞瘤、室管膜瘤、少突神經膠質瘤、叢腫瘤、神經上皮瘤、松果腺腫瘤、室管膜母細胞瘤、惡性腦膜瘤、肉瘤病、惡性黑色素瘤、神經鞘瘤)；免疫系統病症，尤其自身免疫疾病：牛皮癬、紅斑狼瘡、結締組織疾病、修格連氏綜合症(Sjgrer's syndrome)、強直性脊柱炎、未分化型脊柱炎、貝切特氏病(Behcet's disease)、自身免疫性溶血性貧血、多發性硬化、肌萎縮側索硬化、澱粉樣變性、移植物排斥、侵襲漿細胞系之疾病；過敏性疾病：速髮型或遲髮型超敏反應、過敏性鼻炎或過敏性結膜炎、接觸性皮炎；寄生蟲、病毒或細菌傳染性疾病(infectious diseases)：AIDS、腦膜炎；發炎性疾病，尤其關節疾病：關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、克隆氏病、腸易激綜合症、骨質疏鬆症；眼病(ocular complaints)：眼高血壓、青光眼；肺病(pulmonary complaints)：呼吸道疾病、支氣管痙攣、咳嗽、哮喘、慢性支氣管炎、慢性呼吸道阻塞、肺氣腫；胃腸疾病：腸易激綜合症、腸發炎性病症、潰瘍、腹瀉、尿失禁及膀胱發炎。
呈鹼或醫藥上可接受之酸加成鹽、水合物或溶劑合物形式之本發明化合物用以製備用於治療上文所提及病狀之醫藥產品的用途構成本發明之主要部分。
本發明之標的亦為包含式(I)化合物或式(I)化合物之酸加成鹽或另一選擇為醫藥上可接受之水合物或溶劑合物之醫藥產品。該等醫藥產品尤其在治療上文所提及病狀中具有治療用途。
根據其另一態樣，本發明係關於含有至少一種本發明化合物作為活性成份之醫藥組合物。該等醫藥化合物含有有效劑量之本發明化合物或該化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽、水合物或溶劑合物、及視情況一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
該等賦形劑根據醫藥形式及期望投予形式選自彼等熟習此項技術者所習知之常用賦形劑。
在用於經口、舌下、皮下、肌內、靜脈內、外敷、局部、鞘內、鼻內、經皮、肺部、眼部或直腸投予之本發明醫藥組合物中，上述式(I)活性成份或其可能的酸加成鹽、溶劑合物或水合物可作為與標準醫藥賦形劑之混合物以單位投予形式投予給人類及動物，用於預防或治療上述病症或疾病。
適當的單位投予形式包含口服形式(例如錠劑、軟質或硬質明膠膠囊、粉劑、顆粒、咀嚼錠(chewing gum)及口服溶液或懸浮液)、舌下、含服、氣管內、眼內及鼻內投予形式、經吸入投予之形式、皮下、肌內或靜脈內投予形式及直腸或***投予形式。對於外敷投予而言，本發明化合物可以乳霜、軟膏或洗劑形式使用。
舉例而言，呈錠劑形式之本發明化合物之單位投予形式可包含下述組份：
本發明化合物　50.0mg
甘露醇　223.75mg
交聯羧甲基纖維素鈉　6.0mg
玉米澱粉　15.0mg
羥丙基甲基纖維素　2.25mg
硬脂酸鎂　3.0mg
根據呈遞形式確定該等單位形式之劑量以每日投予0.01mg至20mg活性成份/公斤體重。
在特定情況下可能較高或較低劑量適宜，且該等劑量亦構成本發明之一部分。根據通常實踐，適於每一患者之劑量係由醫師根據投予方式及該患者之體重及反應而確定。
根據其另一態樣，本發明亦係關於用於治療上文所提及病狀之方法，其包含投予有效劑量之本發明化合物、其醫藥上可接受之酸加成鹽或該化合物之溶劑合物或水合物。

Claims (16)

  1. 一種對應於通式(I)之化合物， 其中R2 代表氫或氟原子或羥基、氰基、三氟甲基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基或NR8 R9 基團；n代表等於1、2或3之整數，m代表等於1或2之整數；A代表共價鍵或基團C1-8 -伸烷基；R1 代表視情況經一或多個基團R6 及/或R7 取代之基團R5 ；R5 代表選自以下之基團：苯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、啉基及啶基；R6 代表鹵素原子或氰基、-CH2 CN、硝基、羥基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基、C1-6 -硫烷基、C1-6 -鹵烷基、C1-6 -鹵烷氧基、C1-6 -鹵硫烷基、C3-7 -環烷基、C3-7 -環烷基-C1-3 -伸烷基、C3-7 -環烷基-C1-3 -伸烷基-O-、NR8 R9 、NR8 COR9 、NR8 CO2 R9 、NR8 SO2 R9 、NR8 SO2 NR8 R9 、COR8 、CO2 R8 、CONR8 R9 、SO2 R8 、SO2 NR8 R9 或-O-(C1-3 -伸烷基)-O-基團；R7 代表選自以下之基團：呋喃基、吡咯基、噻吩基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、啉基、啶基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、苯基氧基、苄基氧基及嘧啶氧基；或該(等)基團R7 可經一或多個可彼此相同或不同之基團R6 取代；R3 代表氫或氟原子、基團C1-6 -烷基或三氟甲基；R4 代表選自以下之基團：呋喃基、吡咯基、噻吩基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、***基及四唑基；該基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、基團C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、C3-7 -環烷基、C3-7 -環烷基-C1-3 -伸烷基、C1-6 -鹵烷氧基、氰基、NR8 R9 、NR8 COR9 、NR8 CO2 R9 、NR8 SO2 R9 、NR8 SO2 NR8 R9 、COR8 、CO2 R8 、CONR8 R9 、CON(R8 )(C1-3 -伸烷基-NR10 R11 )、SO2 R8 、SO2 NR8 R9 、-O-(C1-3 -伸烷基)-O-、苯基、苯基氧基、苄基氧基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基或嘧啶基；該苯基、苯基氧基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基、 三嗪基及嘧啶基可經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子及氰基、硝基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基、C1-6 -硫烷基、C1-6 -鹵烷基、C1-6 -鹵烷氧基、C1-6 -鹵硫烷基、C3-7 -環烷基或C3-7 -環烷基-C1-3 -伸烷基；R8 、R9 、R10 及R11 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基，或在NR8 R9 情形下，與帶有該等基團之原子一起形成選自以下之環：氮雜環丁烷(azetidine)、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、硫嗎啉、氮呯、氧氮呯(oxazepine)及六氫吡嗪環，該環視情況經基團C1-6 -烷基或苄基取代；在NR8 COR9 情形下，與帶有該等基團之原子一起形成內醯胺環；在NR8 CO2 R9 情形下，與帶有該等基團之原子一起形成噁唑啶酮、噁嗪酮或氧氮呯酮(oxazepinone)環；在NR8 SO2 R9 情形下，與帶有該等基團之原子一起形成磺內醯胺(sultam)環；在NR8 SO2 NR8 R9 情形下，與帶有該等基團之原子一起形成噻唑啶二氧化物或噻二嗪(thiadiazinane)二氧化物環；其呈鹼形式或酸加成鹽形式。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於R2 代表氫或氟原子或羥基、C1-6 -烷基或NR8 R9 基團；其呈鹼形式或酸加成鹽形式。
  3. 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於n代表等於2之整數，m代表等於2之整數； 其呈鹼形式或酸加成鹽形式。
  4. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於A代表基團C1-8 -伸烷基；其呈鹼形式或酸加成鹽形式。
  5. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於R1 代表視情況經一或多個基團R6 及/或R7 取代之基團R5 ；R5 代表苯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、呔嗪基或喹喏啉基；R6 代表硝基、C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基、C1-6 -鹵烷基、C1-6 -鹵烷氧基、-O-(C1-3 -伸烷基)-O-或鹵素原子；R7 代表可經一或多個可彼此相同或不同之基團R6 取代之苯基；其呈鹼形式或酸加成鹽形式。
  6. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於R3 代表三氟甲基、C1-6 -烷基或氫原子；其呈鹼形式或酸加成鹽形式。
  7. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於R4 代表選自以下之基團：噁唑基、異噁唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基及***基；該基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：基團C1-6 -烷基、COOR8 、CON(R8 )(C1-3 -伸烷基-NR10 R11 )、CONR8 R9 、苯基；該苯基可經一或多個選自鹵素原子及基團C1-6 -烷氧基之取代基取代；R8 及R9 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基，或與帶有其之原子一起形成六氫吡嗪環；R10 及R11 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基；其呈鹼形式或酸加成鹽形式。
  8. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於R1 代表視情況經一或多個基團R6 及/或R7 取代之基團R5 ；R5 代表苯基、吡啶基、吡嗪基或喹啉基；R6 代表鹵素原子；R7 代表可經一或多個可彼此相同或不同之基團R6 取代之苯基；R2 及R3 代表氫原子；R4 代表3-胺甲醯基異噁唑-5-基；n代表等於2之整數，m代表等於2之整數；A代表伸烷基；其呈鹼形式或酸加成鹽形式。
  9. 一種製備如請求項1至8中任一項之式(I)化合物的方法，其包含以下步驟：使通式(II)之胺 其中A、R1 、R2 、m及n係如請求項1之通式(I)中所界定，與通式(III)之碳酸酯 其中Z代表氫原子或硝基，R3 及R4 係如請求項1之通式(I)中所界定， 在鹼存在下，在溶劑中，於介於室溫與該溶劑之回流點間之溫度反應。
  10. 一種製備如請求項1至8中任一項之式(I)化合物的方法，其包含以下步驟：使通式(II)之胺 其中A、R1 、R2 、m及n係如請求項1之通式(I)中所界定，與氯甲酸苯基酯或氯甲酸4-硝基苯基酯，在鹼存在下，在溶劑中，於介於0℃與室溫間之溫度反應，得到通式(IV)之胺基甲酸酯衍生物， 其中A、R1 、R2 、m及n係如請求項1之通式(I)中所界定，Z代表氫原子或硝基；隨後在鹼存在下，在溶劑中，於介於室溫與該溶劑之回流點間之溫度，經由通式HOCHR3 R4 (IIIa)之醇的作用，其中R3 及R4 係如請求項1之通式(I)中所界定，將由此獲得之通式(IV)之胺基甲酸酯衍生物轉化成通式(I)化合物。
  11. 一種製備如請求項1至8中任一項之式(I)化合物的方法，其中R1 代表尤其經C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基或C3-7 -環烷基-C1-3 -伸烷基型基團R6 或經如通式(I)中所界定之基團R7 取代之基團R5 ，該方法包含以下步驟：對通式(Ia)化合物 其中A、R2 、R3 、R4 、R5 、n及m係如請求項1之通式(I)中所界定，U2 代表氯、溴或碘原子或O-三氟甲磺酸酯基，U2 在期望引入該基團R6 或R7 之位置，實施由過渡金屬催化之反應，該反應選自：Suzuki型反應，使用烷基、環烷基、芳基或雜芳基酸，Stille型反應，使用芳基或雜芳基三烷基亞錫衍生物，Negishi型反應，使用烷基、環烷基、芳基或雜芳基鹵化物鋅酸鹽衍生物。
  12. 如請求項1之式(I)化合物，其呈鹼形式或醫藥上可接受之酸加成鹽形式，其用作藥劑。
  13. 一種醫藥組合物，其含有至少一種呈鹼形式或醫藥上可接受之酸加成鹽形式之如請求項1至8中任一項之式(I)化合物及視情況一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  14. 一種如請求項1至8中任一項之式(I)化合物的用途，該 化合物呈鹼形式或醫藥上可接受之酸加成鹽形式，其用以製備用於藉由抑制FAAH酶以預防或治療涉及由FAAH酶代謝之物質之病狀的藥劑。
  15. 如請求項14之用途，其特徵在於該物質為內源性***鹼(cannabinoids)。
  16. 一種如請求項1至8中任一項之式(I)化合物的用途，該化合物呈鹼形式或醫藥上可接受之酸加成鹽形式，其用以製備用於預防或治療以下之藥劑：急性或慢性疼痛、眩暈、嘔吐、噁心、進食障礙、神經學及精神病學病狀、急性或慢性神經變性疾病、癲癇、睡眠障礙、心血管疾病、腎缺血、癌症、免疫系統病症、過敏性疾病、寄生蟲、病毒或細菌傳染性疾病(infectious diseases)、發炎性疾病、骨質疏鬆症、眼病(ocular complaints)、肺病(pulmonary complaints)、胃腸疾病或尿失禁。
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