TWI445544B - 增進血管形成之組合物及方法 - Google Patents

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TWI445544B
TWI445544B TW097116137A TW97116137A TWI445544B TW I445544 B TWI445544 B TW I445544B TW 097116137 A TW097116137 A TW 097116137A TW 97116137 A TW97116137 A TW 97116137A TW I445544 B TWI445544 B TW I445544B
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Description

增進血管形成之組合物及方法
本發明係關於蛋白質化學、分子生物學及血管生物學。
神經胚素(Neublastin)，亦稱為阿特明(artemin)及因諾文(enovin)，為24 kDa同源二聚分泌型蛋白質，其促進周邊及中樞神經系統之神經元之外生長及存活(Baudet等人，2000,Development ,127：4335；Masure等人，1999,Eur.J.Biochem. ,266：892；Rosenblad等人，2000,Mol.Cell Neurosci. ,15(2)：199)。神經胚素mRNA主要在胚胎腎及肺中表現，且在成年人中，在腦下垂體、氣管及胎盤中表現最高(Baudet等人，2000,Development ,127：4335)。
神經胚素為神經膠質細胞系來源神經營養因子(GDNF)配位體家族之成員。GDNF配位體藉由接合膜結合型c-RET受體酪胺酸激酶來活化Ras及磷脂醯肌醇-3-激酶信號轉導路徑。該c-RET介導之信號傳輸需要另一輔助受體，糖基磷脂醯基肌醇(GPI)錨定GDNF家族受體α(GFRα)蛋白，其賦予對c-RET之配位體特異性。已鑑別出4種GFRα輔助受體蛋白(GFRα 1-4)。神經胚素在活體外對GFRα3展示最高親和力，然而在使用人類纖維母細胞之研究中，神經胚素可經由GFRα3或GFRα1刺激c-RET依賴性信號傳輸(Baudet等人，2000,Development,127：4335；Masure等人，1999,Eur.J.Biochem. 266：892；Rosenblad等人，2000,Mol.Cell Neurosci.,15(2)：199)。
神經胚素及其他GDNF家族成員為轉化生長因子β(TGF β)超家族之成員且因此，其特徵為存在七個具有類似間距之保守性半胱胺酸殘基，其形成半胱胺酸節結構(structure of a cysteine knot )(Saarma,1999,Microsc.Res.Tech., 45：292)。各單體含有2個二硫鍵，其環繞第三個二硫鍵形成閉環結構，以形成緊密節結構。含於各單體內部之第七個半胱胺酸形成分子間二硫鍵，其將單體共價連接以形成最終二聚體產物(Rattenholl等人2000,J.Mol.Biol., 305：523)。
本發明至少部分基於以下發現：向哺乳動物投與神經胚素促進動脈閉塞後缺血性肌肉組織之新血管生成及血流增加。
在一態樣中，本發明之特徵為增進組織中血管形成之方法，該方法包括以下步驟：選擇在組織(例如，諸如缺血性肌肉組織之缺血性組織)中顯示減少或不足血流之哺乳動物；及向該哺乳動物投與一定量之有效增進組織中血管形成之多肽，其中該多肽含有與SEQ ID NO：1之胺基酸15-113至少80%一致之胺基酸序列，且其中當二聚時，該多肽與含有GFRα3及RET之複合物結合。亦揭示含有與SEQ ID NO：1之胺基酸15-113至少80%一致之胺基酸序列的多肽用於製備增進顯示減少或不足血流之哺乳動物組織中的血管形成之醫藥組合物之用途，其中當二聚時，該多肽與含有GFRα3及RET之複合物結合。
本文中所述之方法及用途之多肽中所含之胺基酸序列可視需要與SEQ ID NO：1之胺基酸15-113至少90%(例如，至少95%或98%)一致。在一些實施例中，多肽含有以下部分或由以下部分組成：SEQ ID NO：1之胺基酸10-113、SEQ ID NO：1之胺基酸15-113、SEQ ID NO：2之胺基酸15-113、SEQ ID NO：3之胺基酸15-113、SEQ ID NO：4之胺基酸15-113、SEQ ID NO：5之胺基酸15-113、SEQ ID NO：8之胺基酸15-113或SEQ ID NO：9之胺基酸15-113。舉例而言，多肽可含有以下部分或由以下部分組成：SEQ ID NO：1之胺基酸序列、SEQ ID NO：2之胺基酸序列、SEQ ID NO：3之胺基酸序列、SEQ ID NO：4之胺基酸序列、SEQ ID NO：5之胺基酸序列、SEQ ID NO：8之胺基酸序列或SEQ ID NO：9之胺基酸序列。
多肽可(例如)經由全身性投藥(例如皮下或靜脈內投藥)或局部投藥投與至哺乳動物。
具有減少或不足血流之組織可視需要位於哺乳動物之肢體(例如手或足)中。在一些實施例中，具有減少或不足血流之組織含有皮膚病變(例如，與糖尿病潰瘍相關之皮膚病變，諸如糖尿病足潰瘍)。
根據本文中所述之方法及用途治療之哺乳動物可為(例如)人類、小鼠、大鼠、牛、豬、犬、貓或猴。
在本文中所述之方法及用途之一些實施例中，哺乳動物之心臟顯示減少血流且投與多肽增進心臟之血管形成，哺乳動物遭受中風且由於中風而在組織中顯示減少或不足血 流，哺乳動物遭受心肌梗塞且由於心肌梗塞而在組織中顯示減少或不足血流，哺乳動物具有冠狀動脈疾病且由於冠狀動脈疾病而在組織中顯示減少或不足血流，及/或哺乳動物已接受移植器官(例如心臟或皮膚)且投與多肽增進移植器官中之血管形成。
根據本文中所述之方法及用途治療之哺乳動物可具有諸如缺血性疾病、心血管疾病及/或糖尿病之疾病或病症。
本文中所述之方法及用途可另外包括向哺乳動物投與抗血栓劑、不同於神經胚素之增進血管形成之因子、降膽固醇劑、β阻斷劑、抗高血壓劑或免疫抑制劑中之一或多者。
本文中所述之方法及用途可另外包括確定在投與多肽後，增進之血管形成是否已發生。
在本文中所述之方法及用途之一些實施例中，哺乳動物尚未診斷具有神經學病症及/或尚未診斷具有眼睛病症。
除非另外定義，否則本文中使用之技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術之技術者通常所理解相同之含義。儘管與本文中所述類似或等效之方法及材料可用於實施或測試本發明，但下文描述例示性方法及材料。本文中提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻以引用之方式全部併入本文中。在有衝突之狀況下，本申請案，包括定義將起支配作用。材料、方法及實例僅為說明性的且不欲加以限制。
本發明之其他特徵及優點將因以下實施方式及自申請專 利範圍而明顯。
本發明提供用於在顯示減少或不足血流之組織中增進血管形成之組合物及方法。如隨附實例中所揭示，發現投與神經胚素促進哺乳動物之缺血性肌肉組織之新血管生成及血流增加。
神經胚素多肽
成熟野生型人類神經胚素長度為113個胺基酸且具有以下胺基酸序列：AGGPGSRARAAGARGCRLRSQLVPVRALGLGHRSDELVRFRFCSGSCRRARSPHDLSLASLLGAGALRPPPGSRPVSQPCCRPTRYEAVSFMDVNSTWRTVDRLSATACGCLG(SEQ ID NO：1)。具有SEQ ID NO：1之胺基酸序列之多肽或其生物學活性變異體可用於本文中所述之方法中。如以下部分所詳述，變異型神經胚素多肽可含有一或多個添加、取代及/或缺失。野生型神經胚素多肽及其生物學活性變異體在本文中統稱為"神經胚素多肽"。
變異型神經胚素多肽之長度可不同於相應野生型多肽。儘管成熟人類神經胚素多肽(SEQ ID NO：1)由前初神經胚素(SEQ ID NO：10)之羧基末端113個胺基酸組成，但達成適用神經胚素生物活性並非需要所有該等113個胺基酸。可容許胺基酸末端截斷。因此，變異型神經胚素多肽可含有(例如)SEQ ID NO：1之羧基末端99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112或113個胺基酸(亦即，其長度可為99、100、101、102、 103、104、105、106、107、108、109、110、111、112或113個胺基酸)。
變異型神經胚素多肽之序列亦可不同於相應野生型多肽。詳言之，可將某些胺基酸取代引入神經胚素序列中而無神經胚素生物活性之可觀損失。在例示性實施例中，變異型神經胚素多肽(i)含有一或多個胺基酸取代，且(ii)與SEQ ID NO：1至少70%、80%、85%、90%、95%、98%或99%一致(或與SEQ ID NO：1之胺基酸15-113具有70%、80%、85%、90%、95%、98%或99%一致性)。在序列上不同於SEQ ID NO：1(或在序列上不同於SEQ ID NO：1之胺基酸15-113)之變異型神經胚素多肽可包括一或多個胺基酸取代(保守性或非保守性)、一或多個缺失及/或一或多個嵌入。
圖1為野生型人類、小鼠及大鼠前初神經胚素多肽之比對。圖1中之垂直線指示神經胚素之成熟113個胺基酸形式(左側垂直線)及104個胺基酸形式(右側垂直線)之起始。RRXR肝素結合基元係以加框表示。天然存在生物活性形式之神經胚素之該比對指示可經取代而不消除生物活性之特定例示性殘基(亦即在人類、小鼠及大鼠形式之間不具保守性之彼等殘基)。
可使用BLAST 2.0程式測定胺基酸序列之間的一致性百分比。可使用無間隙對準且使用預設參數(Blossom 62矩陣，間隙存在扣分(gap existence cost)為11，每殘基間隙扣分(per residue gap cost)為1且λ比率為0.85)執行序列比 較。BLAST程式中所用之數學算法描述於Altschul等人，1997,Nucleic Acids Research 25：3389-3402中。
保守性取代為用一種胺基酸取代具有類似特徵之另一種胺基酸。保守性取代包括以下群組內之取代：纈胺酸、丙胺酸及甘胺酸；白胺酸、纈胺酸及異白胺酸；天冬胺酸及麩胺酸；天冬醯胺及麩胺醯胺；絲胺酸、半胱胺酸及蘇胺酸；離胺酸及精胺酸；及***酸及酪胺酸。非極性疏水性胺基酸包括丙胺酸、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、脯胺酸、***酸、色胺酸及甲硫胺酸。極性中性胺基酸包括甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天冬醯胺及麩胺醯胺。帶正電之(鹼性)胺基酸包括精胺酸、離胺酸及組胺酸。帶負電之(酸性)胺基酸包括天冬胺酸及麩胺酸。上述極性、鹼性或酸性群組中之一成員經同一群組之另一成員的任何取代均可視為保守性取代。
非保守性取代包括彼等取代，其中(i)具有正電性側鏈之殘基(例如Arg、His或Lys)取代負電性殘基(例如Glu或Asp)或經負電性殘基(例如Glu或Asp)取代；(ii)親水性殘基(例如Ser或Thr)取代疏水性殘基(例如Ala、Leu、Ile、Phe或Val)或經疏水性殘基(例如Ala、Leu、Ile、Phe或Val)取代；(iii)半胱胺酸或脯胺酸取代任何其他殘基或經任何其他殘基取代；或(iv)具有龐大疏水性或芳族側鏈之殘基(例如Val、Ile、Phe或Trp)取代具有較小側鏈之殘基(例如Ala、Ser)或無側鏈之殘基(例如Gly)或經具有較小側鏈之殘基(例如Ala、Ser)或無側鏈之殘基(例如Gly)取代。
當二聚時，生物學活性變異型神經胚素多肽與含有GFRa3及RET之三元複合物結合。用於偵測與該複合物結合之任何方法可用以評估變異型神經胚素多肽之生物活性。用於偵測變異型神經胚素多肽之三元複合物結合能力之例示性檢定描述於WO 00/01815中(其內容以引用之方式併入本文中)。
亦可評定變異型神經胚素多肽以評估其觸發神經胚素信號傳輸級聯之能力。舉例而言，可使用激酶受體活化(Kinase Receptor Activation，KIRA)檢定來評估變異型神經胚素多肽誘導RET自體磷酸化之能力(亦參見，Sadick等人，1996,Anal.Biochem. ,235(2)：207)。
在以下胺基酸殘基中之一或多者處之取代預期產生與野生型神經胚素相比，具有降低或缺乏肝素結合能力之變異型神經胚素多肽：Arg 48、Arg 49、Arg 51、Ser 46、Ser 73、Gly 72、Arg 39、Gln 21、Ser 20、Arg 68、Arg 33、His 32、Val 94、Arg 7、Arg 9或Arg 14。以位置編號提及神經胚素胺基酸殘基係指將殘基相對於SEQ ID NO：1之編號。關於取代指定之神經胚素胺基酸殘基(例如，在位置48、49及/或51處之精胺酸殘基)可經非保守性胺基酸殘基(例如麩胺酸)或保守性或胺基酸殘基取代。可在本文所鑑別之殘基(例如位置48、49及/或51)處經取代之例示性胺基酸包括麩胺酸、天冬胺酸及丙胺酸。
顯示降低或缺乏肝素結合之變異型神經胚素多肽之實例揭示於表1及WO 2006/023781(其內容以引用之方式併入本 文中)中。如與相應野生型位置相比經突變之變異型神經胚素多肽之胺基酸殘基在表1中以粗體表示且加下劃線。另外，用作取代之背景之神經胚素多肽(例如，長度為113、99或104個胺基酸)描繪於表1中。
視需要可使神經胚素多肽與一種聚合物(例如聚伸烷二醇部分，諸如聚乙二醇部分)偶合。在一些實施例中，使該聚合物與該神經胚素多肽在該肽N端之一個位點偶合。在一些實施例中，變異型神經胚素多肽包括至少一個胺基酸取代於SEQ ID NO：1(或於SEQ ID NO：1之胺基酸15-113)，其提供一個內部聚合物接合位點，可接合一種聚合物。在一些實施例中，該聚合物與變異型神經胚素多肽在一個選自由位置14、位置39、位置68及位置95組成之群之殘基(根據SEQ ID NO：1之序列編號)偶合。提供內部聚合物接合位點之例示性神經胚素變異體描述於WO 02/060929及WO 04/069176(其內容以引用之方式併入本文中)。
除神經胚素多肽之外，多肽亦可視需要含有異源胺基酸序列。在提及胺基酸序列時，所使用之"異源"係指來源自對特定宿主細胞而言為外來來源之序列，或若來自相同宿 主細胞，則為其原始形式經修飾之序列。例示性異源序列包括異源信號序列(例如天然大鼠白蛋白信號序列、經修飾之大鼠信號序列、或人類生長激素信號序列)或用於純化神經胚素多肽之序列(例如組胺酸標籤)。
神經胚素多肽可使用此項技術中已知之方法分離。天然存在或重組產生之神經胚素多肽可使用標準蛋白質純化技術自細胞或組織來源分離。或者，突變型神經胚素多肽可使用標準肽合成技術化學合成。短胺基酸序列之合成在肽技術中已充分建立。參見例如Stewart，等人，Solid Phase Peptide Synthesis(第2版，1984)。
在一些實施例中，神經胚素多肽係藉由重組DNA技術產生。舉例而言，可將編碼神經胚素多肽之核酸分子嵌入例如表現載體之載體中，且可將該核酸引入細胞中。適合細胞包括例如哺乳動物細胞(諸如人類細胞或CHO細胞)、真菌細胞、酵母細胞、昆蟲細胞及細菌細胞(例如大腸桿菌(E.coli ))。當在重組細胞中表現時，較佳將細胞在允許表現神經胚素多肽之條件下培養。若需要，則可自細胞懸浮液回收神經胚素多肽。如本文中所使用，"回收"意謂將突變型多肽自回收處理前多肽存在於其中之細胞或培養基之彼等組分移除。回收處理可包括一或多個再摺疊或純化步驟。用於誘導變性神經胚素多肽摺疊之緩衝液及方法描述於(例如)WO 2006/023782中。
變異型神經胚素多肽可使用此項技術中已知之若干方法中之任何方法來建構。一種該方法為定點突變誘發，其中 改變一特定核苷酸(或必要時少量特定核苷酸)以改變所編碼變異型神經胚素多肽中之單個胺基酸(或必要時少量預定胺基酸殘基)。許多定點突變誘發套組可購得。一種該套組為由Clontech實驗室(Palo Alto,CA)出售之"轉型體定點突變誘發套組(Transformer Site Directed Mutagenesis)"。
醫藥組合物
可將神經胚素多肽併入含有治療有效量之多肽及一或多種佐劑、賦形劑、載劑及/或稀釋劑之醫藥組合物中。可接受之稀釋劑、載劑及賦形劑通常不會不利地影響受者之內穩定(例如電解質平衡)。可接受之載劑包括生物相容性、惰性或生物可吸收性鹽、緩衝劑、寡醣或多醣、聚合物、黏度改良劑、防腐劑及其類似物。一種例示性載劑為生理鹽水(0.15 M NaCl，pH值為7.0至7.4)。另一種例示性載劑為50 mM磷酸鈉、100 mM氯化鈉。關於調配及投與醫藥組合物之技術之其他細節可見於(例如)REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Maack Publishing Co.,Easton,Pa.)中。
含有神經胚素多肽之醫藥組合物之投藥可為全身性或局部投藥。醫藥組合物可經調配以使得其適用於非經腸及/或經腸投藥。特定投藥模式包括皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、經皮、鞘內、經口、經直腸、頰內、局部、經鼻、經眼、關節內、動脈內、蛛網膜下、經支氣管、經淋巴、經***及子宮內投藥。
投藥可藉由定期快速注射醫藥組合物或可藉由自外部 (例如IV袋)或內部(例如生物可蝕性植入物、生物人造器官或植入神經胚素產生細胞之群落)儲集器來靜脈內或腹膜內投藥而更連續地進行。參見(例如)美國專利第4,407,957號、第5,798,113號及第5,800,828號，其各自以引用的方式併入本文中。醫藥組合物之投藥可使用諸如以下方式之適合傳遞方式來達成：泵(參見(例如)Annals of Pharmacotherapy,27：912(1993)；Cancer,41：1270(1993)；Cancer Research,44：1698(1984)，其以引用之方式併入本文中)；微膠囊化(參見(例如)美國專利第4,352,883；4,353,888；及5,084,350號，其以引用之方式併入本文中)；連續釋放聚合物植入物(參見(例如)Sabel，美國專利第4,883,666號，其以引用之方式併入本文中)；巨膠囊化(參見(例如)美國專利第5,284,761、5,158,881、4,976,859及4,968,733號及公開之PCT專利申請案WO92/19195、WO 95/05452，各自以引用之方式併入本文中)；皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內注射或注射至其他適合部位；或以膠囊、液體、錠劑、丸劑或延長釋放調配物經口投藥。
非經腸傳遞系統之實例包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入輸液系統、泵傳遞、囊封細胞傳遞、脂質體傳遞、針傳遞注射、無針注射、噴霧器、霧化器、電穿孔及經皮貼片。
適用於非經腸投藥之調配物適宜地含有神經胚素多肽之無菌水性製劑，其較佳與受者之血液等張(例如生理鹽水溶液)。調配物可以單位劑量或多劑量形式存在。
例示性調配物含有本文中所述之神經胚素多肽及以下緩衝劑組分：琥珀酸鈉(例如10 mM)；NaCl(例如75 mM)；及L-精胺酸(例如100 mM)。
適用於經口投藥之調配物可以各自含有預定量之神經胚素多肽之離散單元(諸如膠囊、藥包、錠劑或含片)；或以於水性液體或非水性液體中之懸浮液(諸如糖漿、酏劑、乳液或飲劑)之形式提供。
適合於局部投藥之神經胚素多肽可以(例如)乳膏、噴霧、泡沫、凝膠、軟膏、油膏或乾燥摩擦劑(rub)形式投與至哺乳動物(例如人類患者)。乾燥摩擦劑可在投藥部位處再水合。神經胚素多肽亦可直接注入(例如滲入且乾燥)繃帶、紗布或貼片中，其可隨後局部應用。神經胚素多肽亦可以半液體、凝膠或完全液態維持於用於局部投藥之繃帶、紗布或貼片中(參見(例如)美國專利第4,307,717號，其內容以引用之方式併入本文中)。
治療有效量之醫藥組合物可以可藉由熟習此項技術者確定之給藥方案投與至需要其之個體中。舉例而言，組合物可以每劑每公斤個體體重0.01 μg至1000 μg之劑量(例如)全身性投與至個體。在另一實例中，劑量為每劑每公斤個體體重1 μg至100 μg。在另一實例中，劑量為每劑每公斤個體體重1 μg至30 μg，例如，每劑每公斤個體體重3 μg至10 μg。
為優化治療功效，可首先以不同給藥方案投與神經胚素多肽。單位劑量及方案視包括(例如)哺乳動物物種、其免 疫狀態、哺乳動物之體重之因素而定。通常，使用適當篩檢檢定作為臨床測試程序之部分監控組織中之蛋白質含量(例如)以測定給定治療方案之功效。
神經胚素多肽之給藥頻率在醫師之技術及臨床判斷之範圍內。通常，藉由可建立最佳投藥參數之臨床試驗建立投藥方案。然而，行醫者可根據個體之年齡、健康狀況、體重、性別及醫學狀態改變該等投藥方案。給藥頻率可根據治療為預防性或是治療性而變化。
治療方法
本文中所述之神經胚素多肽可用於增進在組織中顯示減少或不足血流之哺乳動物之血管形成。舉例而言，神經胚素多肽可用以治療具有、懷疑具有以下病症或處於發展以下病症之風險中之哺乳動物(例如人類)：缺血性病症，諸如肌肉局部缺血、缺血性心臟(例如因心肌梗塞而產生)、褥瘡潰瘍、因靜脈曲張產生之局部缺血、糖尿病之缺血性併發症(例如諸如足病變之皮膚病變)、缺血性腎、缺血性腦(例如因中風而產生)或缺血性肝。另外，神經胚素多肽可用以增進已接受移植器官且需要器官之血管形成之哺乳動物的血管形成。可藉由投與神經胚素多肽來治療或預防之特定醫學病狀的實例在以下部分中回顧。
(i)中風
中風(例如缺血性中風、血栓性中風、栓塞性中風、全身性灌注不足中風、出血性中風、腦內出血性中風或蛛網膜下出血性中風)為特徵為腦之一或多個區域之血流減少 或不足的病症。灌注之擾動可為靜脈性，但最通常為動脈性。至腦之血流之損失或減少產生對缺血區域之破壞，其可嚴重減少局部或整體腦功能。可將本文中所述之神經胚素多肽投與(例如靜脈內、皮下、鼻內或藉由顱內局部傳遞)至個體，以便增進腦之一或多個區域之血流以進而預防或降低由中風導致之損傷。在個體處於患中風之風險中(例如，個體經診斷為具有腦中動脈之部分小管形成)時，可將神經胚素投與至個體以預防中風之發生或減輕中風之嚴重性。
產生中風之風險因素包括(例如)中風之家族病史、年長之年齡、種族、高血壓、高膽固醇含量(尤其高LDL)、吸煙、糖尿病及肥胖。
中風可藉由(例如)個體所呈現之症狀之嚴重性及/或數量來診斷或評估。中風之症狀可視受影響之腦之特定區域而變化。中風症狀包括(例如)虛弱(偏癱)，麻木，感覺或振動感覺降低，感覺變化(例如嗅覺、味覺、聽覺或視覺(總體或部分))，眼瞼下垂(下垂症)，反射降低(例如哽塞(gag)、吞咽)，面部之感覺降低及肌肉虛弱，平衡問題，呼吸改變，心率改變，失語症(不能說話或理解語言)，精神性運動不能(自主移動改變)，眩暈及/或失衡。
中風亦可使用包括電腦軸向斷層攝影術(CAT)、電腦斷層攝影術(CT)或磁共振成像(MRI)掃描之多種定量技術來診斷及評估(例如，診斷及評估中風之嚴重性或腦受影響之程度)。醫學專家亦可使用更定性之診斷以診斷或評估 患有中風之個體，例如藉由評估個體微笑之能力，舉起一或兩個肢體、連貫地說出簡單及/複雜句子、行走或維持平衡之能力或本文中所述之中風之任何其他症狀來診斷或評估。
除本文中所述之投與神經胚素多肽之外，中風亦可根據個體及病狀之性質以多種技術來治療。常用治療包括機械血栓切除術或投與組織纖溶酶原活化劑(tPA)或血栓溶解之其他方法。
(ii)缺血性心臟病
缺血性心臟病特徵在於心臟肌肉之減少或不足之血流，且可由(例如)一或多個冠狀動脈之動脈粥樣硬化(冠狀動脈疾病)、心律不整、急性心肌梗塞、心肌活性損失或缺陷性心臟瓣膜引起。心臟之血流之損失或減少導致對缺血性心肌組織之損害，其可引起對心臟之永久性損害及/或受影響個體之死亡。可將本文中所述之神經胚素多肽投與(例如靜脈內、皮下，或藉由心肌或心外膜注射局部投與)至個體，以便增進心臟之一或多個缺血性區域之血流以進而預防或降低由局部缺血導致之損害。在個體為處於發展缺血性心臟病之風險下之個體之情況下，可投與神經胚素以預防心臟局部缺血之發生或減輕心臟局部缺血之嚴重性。
發展缺血性心臟病之風險因素包括(例如)不良飲食、肥胖、吸煙、高應力及/或長期應力、家族病史(例如遺傳傾向)、久坐生活方式、高膽固醇含量及/或糖尿病。
缺血性心臟病可藉由(例如)個體所呈現之缺血性心臟病之症狀的嚴重性及/或數量來診斷或評估。缺血性心臟病症狀在嚴重性方面變化且在一定範圍內變化，且包括(但不限於)以下症狀中之一或多者：胸疼痛、左臂疼痛、頜疼痛、頸疼痛、背痛、類似於胃灼熱之感覺、氣短、蒼白皮膚、大量出汗、虛弱、輕微頭痛、噁心、嘔吐、心悸及/或疲勞。缺血性心臟病可使用此項技術中已知之多種技術，包括心電圖(ECG)、冠狀動脈管造影術(coronary angiogram)、胸放射線照片、超音心動圖及/或多門電路控制採集(multiple gated acquisition，MUGA)掃描來診斷或評估。缺血性心臟病亦可使用生物標記，諸如個體血液中之一或多種心臟酶(例如肌酸激酶、肌鈣蛋白I及乳酸脫氫酶同功異型物)之含量來診斷或評估。診斷或評估患有缺血性心臟病之個體之其他方法包括運動應力測試，其中監控個體之心臟同時個體運動。可監控個體之心率、呼吸及血壓。亦可執行ECG(上文)。
除本文中所述之投與神經胚素多肽外，對患有或懷疑患有缺血性心臟病之個體之治療亦可包括投與氧、乙醯水楊酸(阿司匹靈(aspirin))、三***酯及疼痛舒解劑。可向處於發展缺血性心臟病之風險中之患者投與以下各物中之一或多者：降膽固醇劑(例如士他汀(statin))、β阻斷劑或抗高血壓劑(例如利尿劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、血管舒張劑或α阻斷劑)。
(iii)潰瘍
潰瘍為受影響區域(例如足)血流減少或不足導致之皮膚病變。該等潰瘍可為糖尿病之血管併發症(例如足之糖尿病性潰瘍)、靜脈機能不全(腿(crural)潰瘍)或過大壓力(例如褥瘡潰瘍或褥瘡)之結果。皮膚區域之血流損失或減少導致該皮膚區域及周圍組織之損壞及/或死亡。可將本文中所述之神經胚素多肽投與至個體(例如局部投與至個體之潰瘍)，以增進潰瘍或周圍組織部位之血流，進而降低潰瘍之嚴重性或持續時間。在個體處於發展潰瘍之風險時(例如長期俯伏或仰臥姿勢之癱瘓個體或患有歸因於糖尿病之心血管併發症之個體)，可將神經胚素投與至個體(例如藉由局部投藥至糖尿病患者之腿及足)以預防潰瘍之發生或減輕潰瘍之嚴重性。
發展皮膚潰瘍之風險因素包括例如長期坐或躺(例如仰臥或俯臥姿勢)、糖尿病、靜脈曲張(參見下文)、感染及/或衛生不良。
用於診斷及/或評估個體之潰瘍之方法包括目視檢查，例如潰瘍自身之外觀、發紅、酸痛或疼痛。目視檢查亦可用以檢查顯示發展潰瘍之症狀，包括例如出汗減少、皮膚乾燥及龜裂形成，及受影響區域發展感染之傾向。足之血流減少之症狀(及發展足潰瘍之風險，例如通常因糖尿病之併發症產生)包括脆性指甲、老繭及鎚狀趾。目視檢查亦可包括評估潰瘍之大小及/或潰瘍是否受感染。醫學專家可施用一或多種測試以確定懷疑具有血流減少或不足之區域之血流含量，包括經皮之氧測量(TCOM)及耐倫單絲 測試。TCOM需要將電極直接置放於所懷疑之皮膚區域上。通常測得小於40 mm Hg之氧壓為該區域缺乏血流之指示。耐倫單絲測試為感覺測試，其涉及使用10量規耐倫單絲來輕刺受影響皮膚。若當僅僅以使長絲彎曲之足夠壓力對足施壓時，個體不能感覺到單絲之觸及，則測試為異常的。
除本文中所述之投與神經胚素多肽外，用於皮膚潰瘍之治療亦可包括手術以移除死亡或受感染組織且在需要時投與抗生素。
(iv)靜脈曲張
靜脈曲張(靜脈機能不全)為特徵在於靜脈(通常為腿之靜脈)不能將去氧血液運送回心臟之病症。靜脈機能不全可因靜脈瓣之血栓(血凝塊)或損壞，或靜脈瓣之彈性喪失而產生。可將本文中所述之神經胚素多肽投與(例如局部投與至個體之腿，皮下或靜脈內投與至受影響靜脈)至個體，以便增進腿中返回至心臟之血流，進而降低靜脈曲張之嚴重性或減少歸因於靜脈曲張之併發症。在個體處於發展靜脈曲張之風險中時(例如，具有靜脈曲張之一或多種風險因素之個體)，可將神經胚素投與至個體以預防靜脈曲張之發生或減輕靜脈曲張之嚴重性。
發展靜脈曲張之風險因素包括(例如)老齡、個體性別(婦女比男性更可能發展靜脈曲張)、家族病史(例如遺傳傾向)、肥胖及/或涉及長期站立之職業。
靜脈機能不全可在個體中藉由(例如)個體所呈現之症狀 之嚴重性及/或數量來診斷及/或評估，該等症狀包括(例如)腿、足及踝之疼痛或沉重感，腫脹，皮膚上之潰瘍或靜脈受損情況下之嚴重出血。VI可在個體中使用多種技術來診斷或評估，該等技術包括雙向(duplex)或多普勒超音(Doppler Ultrasound)，其為一種使用超音來觀測血管中之凝塊或其他異常之非侵襲性技術。診斷/評估靜脈機能不全之其他方法包括CT掃描、靜脈造影術、諸如X射線或磁共振血管攝影術(MRA)之血管攝影術。
除本文中所述之投與神經胚素多肽外，用於靜脈機能不全之治療可包括(例如)雷射外科手術、硬化注射療法(sclerotherapy)/微硬化注射療法(microsclerotherapy)、外科靜脈剝離、鉤取式靜脈切除術(ambulatory phlembectomy)及內窺鏡靜脈外科手術。非外科療法包括在腿中發生靜脈機能不全時，使腳高舉、壓迫療法(壓迫襪或裹腿褲)、運動、減輕體重及皮膚護理。
(v)移植器官
器官移植為將完整或部分器官自一個個體轉移至另一個體之方法。移植器官包括(例如)心臟、肺、肝、腎、小腸、胰腺、手、指(手指或腳趾)或皮膚(例如，皮膚移植，諸如面部移植；參見下文)。對成功之器官移植而言，血管形成必須在移植器官與宿主之間發生。因此，可將本文中所述之神經胚素多肽投與至個體以便促進移植器官與宿主之間的血管形成且增進移植器官之血流，進而預防移植物失效。
常見器官移植為皮膚移植，其中將部分皮膚自人體之一區域外科移除且移植至另一者。皮膚移植物可為自體的(來自同一個體)或可為異源性的(來自不同個體)。在一些情況下，皮膚組織可自與受者個體不同物種之動物獲得(例如異種移植)。皮膚移植物可對已(例如)遭受大面積燒傷或具有皮膚感染並具有皮膚區域損失之個體執行。在該等狀況下，通常使用皮膚移植物以使皮膚損失部位處之細菌濃度最小及/或防止體液損失。皮膚移植物亦用於化妝外科手術中，諸如選擇性外科手術或諸如***切除術或胸壁重建之彼等伴隨外科程序。皮膚移植可為大面積移植，諸如整體或部分面部移植。如上文所討論，對成功之皮膚移植而言，血管形成必須在移植部位與所移植組織之間發生。因此，可將本文中所述之神經胚素多肽投與至個體以便促進移植皮膚與宿主之間的血管形成且增進移植皮膚之血流，進而預防移植物失效。
對皮膚移植成功之監測可以多種方式執行，包括目視檢查，例如檢查所移植皮膚之顏色，監控所移植區域之感覺回復，或監控所移植皮膚之溫度。所移植皮膚之區域中之血流可(例如)使用雷射多普勒(Doppler)灌注監測技術直接量測(參見下文)。
如本文中所使用，懷疑具有特徵為減少或不足血流之病症之個體為具有特徵為減少或不足血流之特定病症之一或多種症狀(諸如本文中所述之任一者)的個體。舉例而言，懷疑患有中風之個體可為具有一或多種以下中風症狀之個 體：諸如(但不限於)虛弱、麻木、眼瞼下垂(下垂症)、反射降低(例如哽塞、吞咽)、面部之感覺降低及肌肉虛弱、失語症、精神性運動不能或本文中所述之任何其他症狀。
如本文中所使用，處於發展特徵為減少或不足血流之病症之風險中的個體為具有一或多種特徵為減少或不足血流之特定病症之風險因素的個體。舉例而言，處於發展缺血性心臟病之風險中之個體可為具有一或多種發展缺血性心臟病之風險因素的個體，包括(例如)不良飲食、肥胖、吸煙、高應力及/或長期應力、久坐生活方式、高膽固醇含量、糖尿病或本文中所述之任何其他風險因素。
神經胚素多肽可以多種方式投與至個體，其至少部分視所治療之病症類型及人體中減少或不足血流之位置而定。亦即，在病症本質上為皮膚病症之實施例中，諸如皮膚病變、褥瘡潰瘍或糖尿病性潰瘍(例如糖尿病性足潰瘍)，神經胚素多肽可局部投與。舉例而言，神經胚素多肽可以乳膏、油膏或軟膏投與至個體。本文中所述之神經胚素組合物亦可注入繃帶、紗布或貼片中(參見(例如)美國專利第4,307,717號)。在個體中特徵為減少或不足血流之病症為內部病症(例如中風、缺血性心臟病或器官移植)的實施例中，神經胚素可經靜脈內、皮下或在需要增進血管形成之部位處局部投與至個體。舉例而言，神經胚素可在移植手術期間投與至所移植之腎或心臟及/或周圍宿主組織。
組合療法
本文中所述之神經胚素多肽可作為單一療法或作為多重 治療方案之部分結合一或多種向患有特徵為減少或不足血流之病症之個體提供治療益處的其他藥劑一起投與至個體。舉例而言，神經胚素多肽可與另一血管生成因子共同投與，諸如血管生長素(Angiogenin)、促血管生成素-1(Angiopoietin-1)、Del-1、纖維母細胞生長因子(例如aFGF、bFGF或FGF2)、卵泡抑制素(Follistatin)、顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、肝細胞生長因子(HGF)、介白素-8(IL-8)、瘦素中期因子(Leptin Midkine)、胎盤生長因子、血小板衍生內皮細胞生長因子(PD-ECGF)、血小板衍生生長因子-BB(PDGF-BB)、多效生長因子(Pleiotrophin)(PTN)、前顆粒蛋白(Progranulin)、增殖蛋白(Proliferin)、轉型生長因子α(TGF-α)、轉型生長因子β(TGF-β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及/或血管內皮生長因子(VEGF)。另外，神經胚素多肽可與一或多種不增進血管形成但以其他方式有益於患有特徵為減少或不足血流之病症之個體的治療劑組合投與。舉例而言，神經胚素多肽可與以下各物中之任一者共同投與：抗血栓劑(例如阿司匹靈(aspirin)、鏈激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)、組織纖溶酶原活化劑、肝素或水蛭素)，疼痛藥物，抗生素，降膽固醇劑(例如士他汀)，β阻斷劑及/或抗高血壓劑(例如利尿劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、血管舒張劑或α阻斷劑)。在使用神經胚素多肽來增進已移植至受者中之器官(例如，所移植之心臟、肝、腎、肺、諸如手指之肢體或皮膚)之血管形成時，神經胚素多肽可視需要與一或 多種免疫抑制劑共同投與。
神經胚素多肽及一或多種其他藥劑可同時投與，神經胚素多肽可在第一時間首先投與且一或多種其他藥劑在第二時間隨後投與，或一或多種其他藥劑可在第一時間首先投與且神經胚素多肽在第二時間隨後投與。
神經胚素可視需要替換或增強先前或當前所投與之療法。舉例而言，用神經胚素多肽治療後，可停止或減少一或多種其他藥劑之投藥(例如，以較低含量投與)。在一些情況下，可維持先前療法直至神經胚素含量(例如劑量或時程)達到足以向個體提供治療效應之含量。在先前療法尤其具毒性或個體不良耐受之情況下，可使用神經胚素多肽之投藥來抵消及/或減少先前療法(例如血管生成療法)之量達到足以給予相同或改良治療益處但無毒性之含量。
在個體對第一療法不反應之一些情況下，可向個體投與神經胚素。舉例而言，若個體(例如人類患者)對諸如VEGF(或本文中所述之另一血管生成因子)之第一治療不反應，則可將神經胚素多肽投與至個體。如本文中所使用，"對治療不反應之個體"係指單獨用一或多種血管生成療法治療(亦即不與神經胚素組合)不產生顯著臨床改良，更特定言之不產生用以量測血管生成功效之參數(諸如(但不限於)運動跑步機測試(ETT或運動應力測試)、絞痛時間及絞痛頻率)之顯著(及較佳長期)改良之患者(參見(例如)Fam等人(2003)Circulation 108：2613)。對VEGF血管生成療法不反應之此類個體群之一實例由Henry等人(2003)Circulation 107：1359 1365描述。
評估治療功效
神經胚素治療之功效可藉由本文中所述之任何方法評估(例如藉由直接監測新血管生長之程度或評估特徵為減少或不足血流之病症之特定特徵或症狀來評估)。舉例而言，個體腦中血管結構之量或密度可使用MRI(參見(例如)Dunn等人(2004)Magn Reson.Med.51(1)：55-61)或超音技術，諸如Fosberg等人(2004)Ultrasonics 42(1)：325-330所述技術之改適來量測(例如在治療前及治療後量測)。神經胚素治療在促進新血管形成中之效應亦可藉由使用(例如)如(例如)Freccero等人(2003)Microvasc Res.66(3)：183-9：及Rendell等人(1989)Diabetes 38(7)：819-824中所述之雷射多普勒(Doppler)技術監測血流之增加來評估。適用於藉由雷射多普勒(Doppler)技術量測皮膚血流之例示性裝置為DRT4(Moor Instruments,Devon,UK)。另外，神經胚素促進移植器官(例如所移植之腎、心臟或皮膚)之血管形成之功效可藉由以治療後所移植器官功能之增加或器官健康狀態之增加(例如藉由活組織檢查)之形式來量測。
治療功效可藉由在治療前及治療後評估個體(例如比較治療前或治療後受影響區域中之氧張力)來評定。在欲評估一或多次神經胚素治療後病症改良之進程時，個體可在神經胚素治療後之多個時間點評估(例如，1天、2天及1週評估；1週、1個月及6個月評估；1個月、6個月及1年評估)。
在使用神經胚素之投藥來預防特徵為減少或不足血流之病症(例如，諸如歸因於糖尿病之血管併發症之足潰瘍的病變)之發生時，功效可以病症之一或多種症狀之延遲呈現或不能呈現形式來評估。在改善病症之一或多種症狀中，治療隨時間之功效可藉由評估(例如)治療後多個時間點之一或多種症狀之數量或嚴重性來確定。舉例而言，個體可具有其病症之嚴重性之初始評估，可經投與治療，且隨後在治療之後評估兩次或兩次以上(例如，在1週及1個月時；在1個月、在2個月時；在2週、1個月及6個月時；或6週、6個月及1年時評估)。在將一或多次神經胚素治療投與至個體歷時有限時間段(例如預定持續時間)或投藥數量時，治療對改善特徵為減少或不足血流之病症之一或多種症狀的效應可在最終治療後之各個時間點來評估。舉例而言，在神經胚素劑量之最後一次投藥後，可在最終治療後1個月時(例如，在2個月、在6個月、在1年、在2年、在5年或5年以上時)評估患者症狀之數量或嚴重性。
特徵為減少或不足血流之病症之動物模型
以下實例描述適用於研究神經胚素治療對缺血性病症之效應之活體內動物模型系統。該治療之功效可藉由直接分析缺血性組織，例如，藉由使用免疫組織化學技術量測缺血性肌肉中之毛細血管密度及/或量測缺血性肌肉中之血流來評估。為評估對特徵為減少或不足血流之病症之預防或發作延遲，亦可在誘發病症之前將神經胚素多肽投與至動物。適用於評估神經胚素治療增進血管形成之功效的其 他動物模型(例如小鼠模型)包括以下文獻中所述之彼等動物模型：例如Couffinhal等人(1988)Am J.Pathol.152(6)：1667-1679；Cao等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(24)：14389-14394；及Salven等人(2002)FASEB J.16：1471-1473。糖尿病患者中創口癒合減少之動物模型描述於(例如)Tsuboi等人(1992)J.Dermatol.19(11)：673-75中。
以下為實施本發明之實例。其不欲理解為以任何方式限制本發明之範疇。
實例 實例1：神經胚素促進缺血後新血管形成
使用後肢局部缺血之鼠類模型來確定神經胚素投藥是否增進哺乳動物中之血管形成。將小鼠後肢之右側股骨動脈外科結紮。神經胚素以每公斤1毫克(mg/kg)或0.1 mg/kg之劑量，一週皮下投與3次。或者，對一組小鼠單獨投與媒劑(無神經胚素)作為對照。各組中評估10隻小鼠。21天(3週)以後，處死小鼠且移除腓腸肌肌肉。
如Silvestre等人(2005)Nat.Med.11(5)：499-506中所述，在治療時期結束時，藉由高清晰度微血管造影術評估血管密度。簡言之，將小鼠麻醉(異氟烷吸入)且經由引入腹部主動脈中之導管注入對比介質(硫酸鋇，1 g/ml)。將藉由數位X射線傳感器獲得之影像(每隻動物2個)組合以獲得後肢之完整圖。血管密度表示為每個影像由定量區域中之血管所佔像素之百分比。定量區由結紮物在股骨動脈上之位 置、膝、股骨邊緣及腿之外部限界勾畫出。與僅具媒劑之對照相比，兩種劑量之神經胚素增進來自缺血性後肢之肌肉中之血管攝影計分(圖2)。該等結果表明，神經胚素投藥誘發缺血性組織中之血管形成。
實例2：神經胚素促進缺血後皮膚血流
為確定神經胚素治療是否增加缺血性組織(例如皮膚)中之血流，如上所述將小鼠股骨動脈結紮。將大鼠神經胚素(蛋白質之成熟113個胺基酸之形式)以1 mg/kg或0.1 mg/kg，一週皮下投與3次歷時3週。作為對照，將一組小鼠用媒劑單獨治療。
在7、14及21天，自缺血性後肢皮膚之小表面移除毛髮且如(例如)Hisaka等人(2004)J.Am.Coll.Cardiol.43(10)：1915-22中所述，使用雷射多普勒(Doppler)灌注監測來評估所暴露組織之血流。僅在爪中執行量測。在14及21天，偵測到用神經胚素治療之缺血性肢體中皮膚血液灌注增加(圖3)。該等結果表明，神經胚素投藥使得缺血性組織中之血流增加。
其他實施例
雖然本發明已結合其實施方式加以描述，但上文描述欲說明本發明且並非限制本發明之範疇，該範疇係由隨附申請專利範圍之範疇界定。其他態樣、優點及修改形式係在以下申請專利範圍之範疇內。
圖1為野生型人類(SEQ ID NO：10)、小鼠(SEQ ID NO：11) 及大鼠(SEQ ID NO：12)前初神經胚素多肽之比對。左側及右側垂線分別指示成熟113胺基酸形式及104胺基酸形式之起始。RRXR肝素結合基元係以加框表示。
圖2為描繪神經胚素投藥對小鼠後肢中之缺血後血管形成之效應的條形圖。Y軸對應於毛細血管密度，其經量測為缺血性腿中之毛細血管數量與正常非缺血性腿比較之比率。"SEM"係指標準誤差平均值。小於0.05之p值(與媒劑對照相比)由"＊ "指示。
圖3為描繪神經胚素投藥對缺血後皮膚血流之效應之條形圖。Y軸指示如由缺血性腿中之灌注與正常非缺血性腿相比之比率來量測的血流。"SEM"係指標準誤差平均值。小於0.01之p值由"＊＊ "指示，且小於0.001之p值由"＊＊＊ "指示。
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成產生之肽
<400> 4
<210> 5
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成產生之肽
<400> 5
<210> 6
<211> 99
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成產生之肽
<400> 6
<210> 7
<211> 104
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成產生之肽
<400> 7
<210> 8
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成產生之肽
<400> 8
<210> 9
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成產生之肽
<400> 9
<210> 10
<211> 220
<212> PRT
<213> 智人
<400> 10
<210> 11
<211> 224
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 11
<210> 12
<211> 224
<212> PRT
<213> 褐鼠
<400> 12
(無元件符號說明)

Claims (19)

  1. 一種多肽之用途，其係用以製備於組織中顯示血流減少或不足之哺乳動物增進組織中血管形成之藥物，其中該多肽包含與SEQ ID NO：1之胺基酸15-113至少80%一致之胺基酸序列，且其中該多肽在二聚時與包含GFRα3及RET之複合物結合，其中：a)該哺乳動物具有缺血性疾病；b)該哺乳動物具有心血管疾病；c)哺乳動物已接受移植器官；d)該組織位於該哺乳動物之肢體中，該哺乳動物具有糖尿病；或e)該組織包含與糖尿病性潰瘍相關之皮膚病變。
  2. 如請求項1之用途，其中該組織為缺血性組織。
  3. 如請求項2之用途，其中該缺血性組織為缺血性肌肉組織。
  4. 如請求項1之用途，其中該哺乳動物已遭受中風。
  5. 如請求項1之用途，其中該哺乳動物具有缺血性心臟疾病。
  6. 如請求項1之用途，其中該哺乳動物具有由靜脈曲張引起之局部缺血。
  7. 如請求項1之用途，其中該哺乳動物具有糖尿病之缺血性併發症。
  8. 如請求項1之用途，其中該哺乳動物已遭受心肌梗塞。
  9. 如請求項1之用途，其中該哺乳動物具有冠狀動脈疾 病。
  10. 如請求項1之用途，其中該移植器官為心臟或皮膚。
  11. 如請求項1之用途，其中該糖尿病性潰瘍為糖尿病性足潰瘍。
  12. 如請求項1-11中任一項之用途，其中投予該哺乳動物抗血栓劑、降膽固醇劑、β阻斷劑、抗高血壓劑或免疫抑制劑之一或多者。
  13. 如請求項1-11中任一項之用途，其中在投予該多肽後，確認血管形成是否已增進。
  14. 如請求項1-11中任一項之用途，其中該多肽係供經由全身性、皮下或局部投藥投予至該哺乳動物。
  15. 如請求項1-11中任一項之用途，其中a)該胺基酸序列與SEQ ID NO：1之胺基酸15-113至少90%一致；b)該胺基酸序列與SEQ ID NO：1之胺基酸15-113至少95%一致；c)該胺基酸序列與SEQ ID NO：1之胺基酸15-113至少98%一致；d)該多肽包含SEQ ID NO：1之胺基酸15-113、SEQ ID NO：2之胺基酸15-113、SEQ ID NO：3之胺基酸15-113、SEQ ID NO：4之胺基酸15-113、SEQ ID NO：5之胺基酸15-113、SEQ ID NO：8之胺基酸15-113或SEQ ID NO：9之胺基酸15-113；或e)該多肽包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列、SEQ ID NO：2之胺基酸序列、SEQ ID NO：3之胺基酸序列、SEQ ID NO：4之胺基酸序列、SEQ ID NO：5之胺基酸序列、SEQ ID NO：8之胺基酸序列或SEQ ID NO：9之胺基酸序列。
  16. 如請求項1-11中任一項之用途，其中該多肽包含SEQ ID NO：1之胺基酸10-113。
  17. 如請求項1-11中任一項之用途，其中該哺乳動物未診斷有神經學病症。
  18. 如請求項1-11中任一項之用途，其中該哺乳動物未診斷有眼睛病症。
  19. 如請求項1-11中任一項之用途，其中該哺乳動物為人類。
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