TWI432428B - 環氧基化合物及其製法 - Google Patents

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Hidetsugu Tsubouchi
Yoshikazu Haraguchi
Satoshi Hayakawa
Naoto Utsumi
Shinichi Taira
Yoshihisa Tanada
Nobuhisa Fujita
Koichi Shinhama
Kimiyoshi Annaka
Takuya Furuta
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

環氧基化合物及其製法
本發明有關環氧基化合物及其製法。
2, 3-二氫咪唑并[2, 1-b]唑化合物或其鹽係為可作為抗結核劑的化合物(WO 2004/033463，WO 2004/035547及WO 2005/042542)，該唑化合物或其鹽係以通式(1)表示： 其中，R1 係表示氫或低碳烷基；R2 係表示通式(A1)所示之哌啶基： (其中，R3 係表示：(A1a)具有作為位於苯基上之取代基的經鹵素取代低碳烷氧基的苯氧基，(A1b)具有作為位於苯基上之取代基的經鹵素取代低碳烷基的經苯氧基取代低碳烷基，(A1c)具有作為位於苯基上之取代基的鹵素的經苯 基取代低碳烷氧基低碳烷基，(A1d)具有作為位於苯基上之取代基的經鹵素取代低碳烷氧基的經苯基取代低碳烷基，(A1e)具有苯基及低碳烷基之胺基，該苯基具有作為位於苯基上之取代基的經鹵素取代低碳烷氧基，或(A1f)具有作為位於苯基上之取代基的經鹵素取代低碳烷氧基的經苯基取代低碳烷氧基)，或通式(A2)所示之哌基： (其中R4 係表示：(A2a)具有作為位於苯基上之取代基的經鹵素取代低碳烷氧基之經苯基取代低碳烯基，或(A2b)經鹵素取代之苯基)；且n係表示1至6之整數。此等專利文件揭示(例如)由以下反應式A所示之方法，作為製造2, 3-二氫咪唑并[2, 1-b]唑化合物的方法： 其中R1 、R2 及n係如同前文；且X1 係表示鹵原子或硝基。
前述唑化合物係作為抗結核劑之重要化合物，因此極期望發展可工業化有效益地製造該化合物的替代方法。
本發明之目的係提供用以在高產率且高純度下製造通式(1)所示之2, 3-二氫咪唑并[2, 1-b]唑化合物的新穎中間物，及該中間物之製法。
針對由前述通式(1)所示之2, 3-二氫咪唑并[2, 1-b]唑化合物的製法進行徹底研究之結果，本發明人發現使用以下通式(2)所示之環氧基化合物作為起始原料，可在高產率下以高純度製造通式(1)所示之2, 3-二氫咪唑并[2, 1-b]唑化合物，此化合物係為抗結核劑之活性主成份。此項發現導致本發明之完成。
本發明提供以下第1項及第2項所示之環氧基化合物或其鹽。
第1項：提供通式(2)所示之環氧基化合物或其鹽： 其中，R1 係表示氫或低碳烷基； R2 係表示通式(A1)所示之哌啶基： (其中，R3 係表示：(A1a)具有作為位於苯基上之取代基的經鹵素取代低碳烷氧基的苯氧基，(A1b)具有作為位於苯基上之取代基的經鹵素取代低碳烷基的經苯氧基取代低碳烷基，(A1c)具有作為位於苯基上之取代基的鹵素的經苯基取代低碳烷氧基低碳烷基，(A1d)具有作為位於苯基上之取代基的經鹵素取代低碳烷氧基的經苯基取代低碳烷基，(A1e)具有苯基及低碳烷基之胺基，該苯基具有作為位於苯基上之取代基的經鹵素取代低碳烷氧基，或(A1f)具有作為位於苯基上之取代基的經鹵素取代低碳烷氧基的經苯基取代低碳烷氧基)，或通式(A2)所示之哌基： (其中R4 係表示：(A2a)具有作為位於苯基上之取代基的經鹵素取代 低碳烷氧基之經苯基取代低碳烯基，或(A2b)經鹵素取代之苯基)；且n係表示1至6之整數。
第2項：提供選自由下列者所組成之群組中的環氧基化合物或其鹽：1)(R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶；2)(R)-1-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶；3)(R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶；4)(R)-1-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶；5)(R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌；6)(R)-1-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]-4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌；7)(R)-4-(4-氯苄基氧基甲基)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]哌啶；8)(R)-4-(4-氯苄基氧基甲基)-1-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]哌啶；9)(R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶； 10)(R)-1-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶；11)(R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)]胺基哌啶；12)(R)-4-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)]胺基-1-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]哌啶；13)(R)-1-(4-氯苯基)-4-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]哌；14)(R)-1-(4-氯苯基)-4-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]哌；15)(R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苄基氧基)哌啶；及16)(R)-1-(4-(環氧乙烷基甲氧基)苯基)-4-(4-三氟甲氧基)苄基氧基)哌啶。
本發明另外提供以下第3項所示之製造環氧基化合物或其鹽的方法。
第3項：提供一種製造通式(2)所示之環氧基化合物或其鹽的方法： 其中R1 、R2 及n係如前述者，其係藉由使通式(3)所示之化合物或其鹽： 其中R1 及n係如前述者；且X2 係表示鹵素或造成類似鹵素之取代反應的基團；與通式(4)所示之化合物或其鹽進行反應： 其中R2 係如同前述者。
本發明另外提供以下第4項所示之製造唑化合物或其鹽的方法。
第4項：提供一種製造通式(1)所示之唑化合物或其鹽之方法： 其中R1 、R2 及n係如同前述者，其係藉由使通式(5)所示之化合物或其鹽： 其中X1 係表示鹵原子；與通式(2)所示之環氧基化合物或其鹽進行反應： 其中R1 、R2 及n係如同前述者。
本發明通式(2)之環氧基化合物或其鹽係未描述於任何文獻之新穎化合物。
本發明通式(2)之環氧基化合物或其鹽可作為製造通式(1)所示之唑化合物或其鹽的中間物，該唑化合物之重要性係作為用於醫藥及農藥(尤其是抗結核劑)之合成中間物。
前述通式(2)所示之環氧基化合物較佳係為選自由下列者所組成之群組中之化合物或其鹽：1)(R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶；2)(R)-1-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶；3)(R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]- 4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶；4)(R)-1-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶；5)(R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌；6)(R)-1-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]-4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌；7)(R)-4-(4-氯苄基氧基甲基)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]哌啶；8)(R)-4-(4-氯苄基氧基甲基)-1-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]哌啶；9)(R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶；10)(R)-1-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶；11)(R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)]胺基哌啶；12)(R)-4-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)]胺基-1-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]哌啶；13)(R)-1-(4-氯苯基)-4-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]哌；14)(R)-1-(4-氯苯基)-4-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]哌；15)(R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]- 4-(4-三氟甲氧基苄基氧基)哌啶；及16)(R)-1-(4-(環氧乙烷基甲氧基)苯基)-4-(4-三氟甲氧基)苄基氧基)哌啶。
本發明說明書所述之每一基團各詳述如下。
鹵原子係包括氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
低碳烷氧基係包括例如具有1至6個碳原子(較佳1至4個碳原子)之直鏈或分支鏈烷氧基。詳言之，其包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、1-乙基丙氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、1, 2, 2-三甲基丙氧基、3, 3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、異己氧基及3-甲基戊氧基。
經鹵素取代之低碳烷氧基係包括具有1至7個(較佳1至3個)鹵原子作為取代基之前述低碳烷氧基。詳言之，其包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、溴甲氧基、二溴甲氧基、二氯氟甲氧基、2, 2, 2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氯乙氧基、3, 3, 3-三氟丙氧基、七氟丙氧基、七氟異丙氧基、3-氯丙氧基、2-氯丙氧基、3-溴丙氧基、4, 4, 4-三氟丁氧基、4, 4, 4, 3, 3-五氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、2-氯丁氧基、5, 5, 5-三氟戊氧基、5-氯戊氧基、6, 6, 6-三氟己氧基及6-氯己氧基。
具有於苯基上作為取代基之經鹵素取代低碳烷氧基的苯氧基係包括例如具有1至3個(較佳1個)於苯基上作 為取代基的前述經鹵素取代低碳烷氧基的苯氧基。
低碳烷基係包括具有1至6個碳原子(較佳1至4個碳原子)之直鏈或分支鏈烷基。詳言之，其包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1-乙基丙基、異戊基、新戊基、正己基、1, 2, 2-三甲基丙基、3, 3-二甲基丁基、2-乙基丁基、異己基及3-甲基戊基。
經鹵素取代之低碳烷基係包括具有1至7個(較佳1至3個)鹵原子作為取代基之前述低碳烷基。詳言之，其包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、二氯氟甲基、2, 2-二氟乙基、2, 2, 2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、3, 3, 3-三氟丙基、七氟丙基、2, 2, 3, 3, 3-五氟丙基、七氟異丙基、3-氯丙基、2-氯丙基、3-溴丙基、4, 4, 4-三氟丁基、4, 4, 4, 3, 3-五氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、2-氯丁基、5, 5, 5-三氟戊基、5-氯戊基、6, 6, 6-三氟己基及6-氯己基。
經苯氧基取代之低碳烷基的實例為具有一個苯氧基作為取代基之前述低碳烷基。詳言之，其包括苯氧基甲基、2-苯氧基乙基、1-苯氧基乙基、2-苯氧基乙基、2-苯氧基-1-甲基乙基、2-苯氧基-1-乙基乙基、3-苯氧基丙基及4-苯氧基丁基。
具有經鹵素取代之低碳烷基作為苯基上之取代基的經苯氧基取代低碳烷基係包括例如具有1至3個(較佳1個)前述經鹵素取代之低碳烷基作為苯基上之取代基的前述 經苯氧基取代的低碳烷基。
低碳烷氧基低碳烷基之實例為具有一個前述低碳烷氧基作為取代基之前述低碳烷基。詳言之，其包括甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-異丁氧基乙基、2, 2-二甲氧基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1-乙基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-異丁氧基丙基、3-正丁氧基丙基、4-正丙氧基丁基、1-甲基-3-異丁氧基丙基、1, 1-二甲基-2-正戊基氧基乙基、5-正己基氧基戊基、6-甲氧基己基、1-乙氧基異丙基及2-甲基-3-甲氧基丙基。
經苯基取代之低碳烷氧基低碳烷基的實例為具有一個苯基作為低碳烷氧基上之取代基的前述低碳烷氧基低碳烷基。詳言之，其包括苄基氧基甲基、(2-苯基乙氧基)甲基、(1-苯基乙氧基)甲基、3-(3-苯基丙氧基)丙基、4-(4-苯基丁氧基)丁基、5-(5-苯基戊基氧基)戊基、6-(6-苯基己基氧基)己基、1, 1-二甲基-(2-苯基乙氧基)乙基、2-甲基-3-(3-苯基丙氧基)丙基、2-苄基氧基乙基、1-苄基氧基乙基、3-苄基氧基丙基、4-苄基氧基丁基、5-苄基氧基戊基及6-苄基氧基己基。
具有鹵素作為苯基上之取代基的經苯基取代低碳烷氧基低碳烷基係包括例如具有1至7個(較佳1至3個)鹵原子作為苯基上之取代基的前述經苯基取代低碳烷氧基低碳烷基。
經苯基取代之低碳烷基的實例為具有一個苯基作為取
代基之前述低碳烷基。詳言之，其包括苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1, 1-二甲基-2-苯基乙基、1, 1-二甲基-3-苯基丙基、3-苯基丙基及4-苯基丁基。
具有經鹵素取代基之低碳烷氧基作為苯基上之取代基的經苯基取代低碳烷基係包括例如具有1至3個(較佳1個)前述經鹵素取代之低碳烷氧基作為苯基上之取代基的前述經苯基取代低碳烷基。
具有經鹵素取代之低碳烷氧基作為苯基上之取代基的苯基係包括例如具有1至3個(較佳1個)經鹵素取代之低碳烷氧基作為苯基上之取代基的苯基。
含有具有經鹵素取代之低碳烷氧基作為苯基上之取代基的苯基及低碳烷基作為取代基的胺基係包括例如在胺基上具有一個前述苯基(具有經鹵素取代之低碳烷氧基作為苯基上之取代基)及一個低碳烷基之胺基。
經苯基取代之低碳烷氧基的實例為具有一個苯基作為取代基之前述低碳烷基。詳言之，其包括苄基氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、1-甲基-1-苯基乙氧基、1, 1-二甲基-2-苯基乙氧基、1, 1-二甲基-3-苯基丙氧基、3-苯基丙氧基及4-苯基丁氧基。
具有經鹵素取代之低碳烷氧基作為苯基上之取代基的經苯基取代低碳烷氧基係包括例如具有1至3個(較佳1個)前述經鹵素取代之低碳烷氧基作為苯基上之取代基的經苯基取代低碳烷氧基。
低碳烯基係包括具有1至3個雙鍵且具有2至6個碳 原子之直鏈或分支鏈烯基，且包括反式及順式兩種形式。詳言之，其包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及1-戊烯基。
經苯基取代之低碳烯基的實例為具有一個苯基作為取代基的前述低碳烯基。詳言之，其包括2-苯基乙烯基、3-苯基-1-丙烯基、3-苯基-2-丙烯基、3-苯基-1-甲基-1-丙烯基、3-苯基-2-甲基-1-丙烯基、3-苯基-2-甲基-2-丙烯基、4-苯基-2-丁烯基、4-苯基-1-丁烯基、4-苯基-3-丁烯基、5-苯基-2-戊烯基及5-苯基-1-戊烯基。
具有經鹵素取代之低碳烷氧基作為苯基上之取代基的經苯基取代之低碳烯基係包括例如具有1至3個(較佳1個)前述經鹵素取代之低碳烷氧基作為苯基上之取代基的前述經苯基取代低碳烯基。
經鹵素取代之苯基係包括例如具有1至7個(較佳1至3個)鹵原子作為取代基之前述苯基。
下文將描述本發明通式(2)環氧基化合物的製造方法。
[其中，R1 、X2 及n係如同前述者]。
X2 所示造成類似鹵原子之取代反應的基團之實例為低碳烷磺醯氧基、芳基磺醯氧基及芳烷基磺醯氧基。
低碳烷磺醯氧基之具體實例為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷磺醯氧基，諸如甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、正丙烷磺醯氧基、異丙烷磺醯氧基、正丁烷磺醯氧基、第三丁烷磺醯氧基、正戊烷磺醯氧基及正己烷磺醯氧基。
芳基磺醯氧基係包括例如苯基磺醯氧基及萘基磺醯氧基，其可具有1至3個選自具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基、具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基、硝基及鹵原子的基團作為苯環上之取代基。可具有取代基之苯基磺醯氧基之具體實例為苯基磺醯氧基、4-甲基苯基磺醯氧基、2-甲基苯基磺醯氧基、4-硝基苯基磺醯氧基、4-甲氧基苯基磺醯氧基、2-硝基苯基磺醯氧基及3-氯苯基磺醯氧基。萘基磺醯氧基之具體實例為α-萘基磺醯氧基及β-萘基磺醯氧基。
芳烷基磺醯氧基係包括例如具有苯基作為取代基且具 有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷磺醯氧基或具有萘基作為取代基且具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷磺醯氧基，其可具有1至3個選自具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基、具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基、硝基及鹵原子的基團作為苯環上之取代基。具有苯基取代基之烷磺醯氧基的具體實例為苄基磺醯氧基、2-苯基乙基磺醯氧基、4-苯基丁基磺醯氧基、4-甲基苄基磺醯氧基、2-甲基苄基磺醯氧基、4-硝基苄基磺醯氧基、4-甲氧基苄基磺醯氧基及3-氯苄基磺醯氧基。具有萘基取代基之烷磺醯氧基的具體實例為α-萘基甲基磺醯氧基及β-萘基甲基磺醯氧基。
通式(2)所示之化合物係藉由通式(3)所示之化合物與通式(4)所示之化合物進行反應來製得。
通式(3)所示之化合物與通式(4)所示之化合物的反應係在無溶劑下或於惰性溶劑中及存在或不存在鹼性化合物下進行。
惰性溶劑係包括例如水；醚類溶劑，諸如二烷、四氫呋喃、二甲基醚、二乙基醚、二乙二醇二甲基醚及乙二醇二甲基醚；芳族烴類溶劑，諸如苯、甲苯及二甲苯；低碳醇類溶劑，諸如甲醇、乙醇及異丙醇；酮類溶劑，諸如丙酮及甲基乙基酮；及極性溶劑，諸如N, N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸(DMSO)、六甲基磷酸三醯胺及乙腈。
作為鹼性化合物，可使用各式各樣已知鹼性化合物， 包括例如鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫及氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫及碳酸鋰；鹼金屬碳酸氫鹽，諸如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；鹼金屬，諸如鈉及鉀；無機鹼類，諸如胺化鈉、氫化鈉及氫化鉀；鹼金屬低碳醇鹽，諸如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀及乙醇鉀；及有機鹼類，諸如三乙基胺、三丙基胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二異丙基胺、二甲基胺基吡啶、三甲基胺、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、1, 5-二氮雜雙環[4.3.0]壬烯-5 (DBN)、1, 8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯-7 (DBU)及1, 4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。
此等鹼性化合物係單一種或以二或更多種之混合物形式使用。
鹼性化合物之使用量通常為通式(3)化合物之0.5至10倍莫耳，較佳係0.5至6倍莫耳。
前述反應可視需要添加鹼金屬碘化物(諸如碘化鉀或碘化鈉)作為反應加速劑而進行。
前述反應式-1中通式(3)化合物對通式(4)化合物之用量比例通常係1莫耳前者比至少0.5莫耳(較佳為約0.5至5莫耳)後者。
前述反應通常係於室溫至200℃(較佳為室溫至150℃)之溫度條件下進行，通常於約1至30小時內完成。
前述反應可於相轉移觸媒存在下進行。可使用之相轉移觸媒係包括四級銨鹽(經選自具有1至18個碳原子之 直鏈或分支鏈烷基、經苯基取代之低碳烷基及苯基之基團所取代的四級銨鹽，諸如氯化四丁基銨、溴化四丁基銨、氟化四丁基銨、碘化四丁基銨、氫氧化四丁基銨、硫酸氫四丁基銨、氯化三丁基甲基銨、氯化三丁基苄基銨、氯化四戊基銨、溴化四戊基銨、氯化四己基銨、氯化苄基二甲基辛基銨、氯化甲基三己基銨、氯化十八碳烷基三甲基銨、氯化苄基二甲基十八碳烷基銨、氯化甲基三癸基銨、氯化苄基三丙基銨、氯化苄基三乙基銨、氯化苯基三乙基銨、氯化四乙基銨及氯化四甲基銨)；具有1至18個碳原子之直鏈或分支鏈吡啶鎓鹽，諸如氯化1-十二碳烷基吡啶鎓；及鏻鹽(經具有1至18個碳原子之直鏈或分支鏈烷基及/或經苯基取代之低碳烷基所取代的鏻鹽，諸如氯化四丁基鏻)。此情況下，反應較佳係於單獨僅有水中或於含有可與水溶混之有機溶劑(苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1, 2-二氯乙烷等)的混合溶液中進行。
通式(4)所示化合物相對於相轉移觸媒之用量比例通常係一莫耳前者對0.01至0.5莫耳(較佳為0.2至0.3莫耳)後者。
當前述反應於相轉移觸媒存在下進行時，通式(3)化合物對通式(4)化合物之用量比例通常係1莫耳前者比0.7至1.5莫耳(較佳為0.8至1.0莫耳)後者。
作為前述反應中起始原料之通式(4)所示化合物較佳係具有鋰鹽形式。通式(4)所示化合物之鋰鹽具有安定且易操作之優點。此外，通式(4)所示化合物之鋰鹽 係於適當之溶劑中由通式(4)所示化合物及氫氧化鋰輕易地合成。因此，通式(4)所示化合物欲使用之鋰鹽並非必要為經單離者，而可為藉由將通式(4)所示化合物及氫氧化鋰溶解於水中所得者。
於本發明反應中作為起始原料之通式(3)及(4)所示化合物係眾所周知的。
以下將描述本發明唑化合物之製造方法。
[其中，R1 、R2 及n係如同前述者。X1 係表示鹵原子]。
根據反應式-2，藉由通式(5)所示之4-硝基咪唑化合物與通式(2)所示之環氧基化合物於存在或不存在鹼性化合物下進行反應，得到通式(6)所示之化合物，對所得之通式(6)所示化合物施以環閉合反應，製得通式(1)所示之化合物。
通式(5)化合物對通式(2)化合物之用量比例通常係一莫耳前者比0.5至5莫耳(較佳為0.5至3莫耳)後者。
作為鹼性化合物，可使用各式各樣之已知化合物，包括例如無機鹼，諸如金屬氫化物、鹼金屬低碳醇鹽、氫氧化物、碳酸鹽及碳酸氫鹽，及有機鹼，諸如乙酸鹽。
金屬氫化物之具體實例為氫化鈉及氫化鉀。
鹼金屬低碳醇鹽之具體實例為甲醇鈉、乙醇鈉及第三丁醇鉀。
氫氧化物之具體實例為氫氧化鈉及氫氧化鉀。碳酸鹽之具體實例為碳酸鈉及碳酸鉀。
碳酸氫鹽之具體實例為碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。
無機鹼除前述者外亦包括胺化鈉。
乙酸鹽之具體實例為乙酸鈉及乙酸鉀。除前述者以外之有機鹽的具體實例為三乙基胺、三甲基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基苯胺、1-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉、1, 5-二氮雜雙環[4.3.0]壬烯-5 (DBN)、1, 8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯-7 (DBU)及1, 4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。
該種鹼性化合物通常相對於一莫耳通式(5)化合物使用0.1至2莫耳，較佳為0.1至1莫耳，更佳為0.1至0.5莫耳。
通式(5)化合物與通式(2)化合物之反應通常係於適當之溶劑中進行。
作為溶劑，可使用各式各樣已知溶劑，只要不抑制反應即可，其包括例如非質子極性溶劑，諸如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)及乙腈；酮類溶劑，諸如丙酮及甲基乙基酮；烴類溶劑，諸如苯、甲苯、二甲苯、四氫萘及液體石蠟；醇類溶劑，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇及第三丁醇；醚類溶劑，諸如四氫呋喃(THF)、二烷、二丙基醚、二乙基醚及二甘二甲醚；酯類溶劑，諸如乙酸乙酯及乙酸甲酯；及其混合物。此等溶劑可含有水。
通式(5)化合物與通式(2)化合物之反應係例如進行如下：藉由將通式(5)化合物溶解於反應溶劑中，在攪拌下於冰冷卻溫度至室溫(30℃)下將鹼性化合物加至該溶液中，於室溫至80℃攪拌該混合物30分鐘至1小時，之後添加通式(2)化合物，持續攪拌該混合物(一般於室溫至100℃，較佳為50至80℃下)歷經30分鐘至60小時，較佳1至50小時。
作為原料之化合物(5)係為眾所周知之化合物。通式(1)所示之本發明化合物係藉由對通式(6)所示化合物施以環閉合反應而製得。該環閉合反應係藉著將前述製得之通式(6)所示化合物溶解於反應溶劑中，於其中添加鹼性化合物且攪拌混合物來進行。
作為反應溶劑及鹼性化合物，可使用前述通式(5)化合物與通式(2)化合物之反應所使用的反應溶劑及鹼性化合物。
鹼性化合物之用量通常相對於一莫耳通式(6)化合物為1至過量莫耳，較佳為1至5莫耳，更佳為1至2莫耳。
環閉合反應之反應溫度通常為0至150℃，較佳為室溫至120℃，更佳為50至100℃。反應時間通常為30分鐘至48小時，較佳係1至24小時，更佳為1至12小時。
本發明中，通式(5)化合物與通式(2)化合物之反應混合物可在不單離反應所產生之通式(6)化合物之下提供於後續的環閉合反應。通式(1)所示之標的化合物亦可例如藉由通式(5)化合物與通式(2)化合物於室溫至80℃下反應，隨之將鹼性化合物添加於反應混合物，且進一步於50至100℃下攪拌該混合物，或藉由通式(5)化合物與通式(2)化合物於室溫至80℃反應，隨後冷凝該反應混合物，將殘留物溶解於高沸點溶劑中，於所得溶液中添加鹼性化合物，且進一步於50至100℃攪拌該溶液而製得。
通式(1)所示之標的化合物亦可藉由在通式(5)化合物與通式(2)化合物之反應中，相對於一莫耳通式(5)化合物使用0.9至2莫耳鹼性化合物，於50至100℃下攪拌該反應混合物，以使通式(5)化合物與通式(2)化合物於單一製程中反應而製得。
作為本發明反應之起始原料的通式(5)所示化合物係眾所周知。
使用於前述各反應式之原料化合物可為適當之鹽類，各反應所得之標的化合物可形成適當之鹽。此等適當之鹽係醫藥上可接受之鹽，包括無機鹼之鹽、有機鹼之鹽、無機酸之鹽及有機酸之鹽。
無機鹼之鹽係包括例如金屬鹽，諸如鹼金屬鹽(例如鋰鹽、鈉鹽及鉀鹽)及鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)、銨鹽、鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉及碳酸銫)、鹼金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀)及鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化銫)。
有機鹼之鹽係包括例如三(低碳)烷基胺(例如三甲基胺、三乙基胺及N-乙基二異丙基胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲基胺基吡啶、二甲基苯胺、N-(低碳)烷基嗎啉(例如N-甲基嗎啉)、1, 5-二氮雜雙環[4.3.0]壬烯-5 (DBN)、1, 8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯-7 (DBU)及1, 4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。
無機酸之鹽係包括例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽及磷酸鹽。
有機酸之鹽係包括例如甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸鹽、苦味酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及穀胺酸鹽。
每個通式各包括具有其中溶劑合物(例如水合物及乙 醇合物)添加於各反應式所示之原料及標的化合物的形式之化合物。較佳的溶劑合物包括水合物。
在前述各反應式所得之每一標的化合物各可例如藉著在冷卻反應混合物之後經由單離操作(諸如過濾、冷凝及萃取)分離粗製反應產物，及對所分離之反應產物施以一般純化操作(諸如管柱層析及再結晶)而自反應混合物中單離並純化。
本發明通式(1)所示化合物本質上包括異構物，諸如幾何異構物、立體異構物及光學異構物。
若通式(1)所示之2, 3-二氫咪唑并[2, 1-b]唑化合物或其鹽(其係結核菌抑制劑之活性主成份)係藉由通式(2)所示之本發明環氧基化合物或其鹽與通式(5)所示之化合物反應製得，則反應所生成之副產物的量大幅減低。是故，使用通式(2)所示之本發明環氧基化合物或其鹽可以較高產率及較高純度製得通式(1)所示之2, 3-二氫咪唑并[2, 1-b]唑化合物。
通式(2)所示之本發明環氧基化合物或其鹽係為易結晶之化合物。因此，在通式(3)所示化合物或其鹽與通式(4)所示化合物反應後，可藉由單純之結晶操作得到高純度之通式(2)所示之本發明環氧基化合物或其鹽。
 實施本發明之最佳模式
以下藉由參考例及實施例更詳細說明本發明。
參考例1 1-乙氧羰基-4-甲基氧基哌啶
將1-乙氧基羰基-4-羥基哌啶(30.3克)及三乙基胺(23克)溶解於乙酸乙酯(182毫升)中，所得之混合物冷卻至3℃。於攪拌下添加甲烷磺醯氯(22.05克)，謹慎地不使溫度超過20℃，混合物於冰冷卻下連續攪拌1小時。所得之反應混合物以水(90毫升×3)洗滌。單離並濃縮有機層，得到標的化合物之淡黃色油狀物質。產量係43.09克(98%)。
1 H-NMR (CDCl3 ，300MHz); 1.27 (3H，t，J=7.1Hz)，1.8-1.9 (2H，m)，1.9-2.05 (2H，m)，3.05 (3H，s)，3.3-3.45 (2H，m)，3.69-3.8 (2H，m)，4.14 (2H，q，J=7.1Hz)，4.86-4.94 (1H，m)
參考例2 1-乙氧羰基-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶
1-乙氧羰基-4-甲磺醯基氧基哌啶(13.6克)、三氟甲氧基酚(4.0克)、氯化四丁基銨(1.2克)及碳酸鉀(7.72克)懸浮於水(20毫升)中，懸浮液回流3小時。反應溶液冷卻至室溫，隨後以甲苯(24毫升)萃取反應產物。萃取液以水(20毫升×2)洗滌，隨後於減壓下濃縮溶劑，得到標的化合物之淡黃色油狀物質。產量為 12.03克(%)。所得之標的化合物不加純化地使用於後續反應。
1 H-NMR (CDCl3 ，300MHz); 1.27 (3H，t，J=7.1Hz)，1.7-1.8 (2H，m)，1.89-2.0 (2H，m)，3.3-3.46 (2H，m)，3.68-3.77 (2H，m)，4.14 (2H，q，J=7.1Hz)，4.43-4.47 (1H，m)，6.89 (2H，d，J=9.1Hz)，7.13 (2H，d，J=9.1Hz)
參考例3 4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶
氫氧化鉀(10.7克)加熱至100℃，溶解於異丁醇(15毫升)中。於其中逐滴添加1-乙氧羰基-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶(12.03克)之異丁醇(25毫升)溶液，同時注意生成二氧化碳氣體。逐滴添加之後，混合物於100℃加熱並攪拌2小時；之後濃縮溶劑；將甲苯(40毫升)添加於所得殘留物中。甲烷溶液以水(40毫升×2)洗滌，之後於減壓下濃縮溶劑，得到標的化合物之淡橙色固體物質。產量為5.73克(以三氟甲氧基酚計係98%)。
1 H-NMR (CDCl3 ，300MHz); 1.59-1.71 (2H，m)，1.95-2.05 (2H，m)，2.68-2.77 (2H，m)，3.11-3.18 (2H，m)，4.29-4.37 (1H，m)，6.90 (2H，d，J=9.1Hz)，7.13 (2H，d，J=9.1Hz)
參考例4 4-[4-[(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]酚．對甲苯磺酸鹽
4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶(4.0克)、1, 4-環己烷二酮(2.575克)及三乙基胺(2.16毫升)溶解於乙醇(60毫升)中，所得之混合物於50至60℃加熱，於空氣泡騰下反應6小時。反應後，於減壓下餾除溶劑；將乙酸乙酯(20毫升)及對甲苯磺酸單水合物(4.37克)添加於所得殘留物；將所得混合物冷卻，攪拌1小時。過濾沈澱之結晶，以少量乙酸乙酯洗滌，之後於室溫下乾燥，得到標的化合物之淡黃色粉末結晶。產量為4.465克(55.5%)。
熔點：211至214℃(分解)
純度(HPLC): 82.52%
HPLC條件：管柱：COSMOSIL5C8-MS(4.6×250毫米)；偵測波長：275奈米；溶離條件1：甲醇/0.1 M乙酸銨水溶液=50/50 (40℃)；溶離條件2：甲醇/0.1 M乙酸銨水溶液=800/200；純度=100-(溶離條件1及2所偵測之雜質的總和)
1 H-NMR(DMSO-d6 測量溫度70℃)；2.05 (2H，m)，2.23 (2H，m)，2.28 (3H，s)，3.48 (2H，m)，3.59 (2H，m)，4.71 (1H，m)，6.87 (2H，m)，7.09 (2H，m)，7.13 (2H，m)，7.28 (2H，m)，7.38 (2H，m)，7.50 (2H，m)
IR (KBr，cm-1 ); 2714，1506，1228，1217，1033，813
此化合物可藉由以十倍體積之乙酸乙酯及兩倍體積之水的混合溶液再結晶並於60℃乾燥而進一步純化。
形式：無色片狀結晶
純度(HPLC): 99.8%(HPLC條件同前)
其純產物之熔點：218.1至219.3℃(分解)
參考例5 4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]酚
碳酸鉀(19.3公斤)溶解於水(245公升)中，所得之溶液於20至30℃攪拌，將4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]酚．對甲苯磺酸鹽(49公斤)添加於溶液。混合物持續攪拌1小時；隨後過濾結晶，以水(245公升)洗滌(直至洗滌液呈中性)。所得結晶於約60℃乾燥42小時。產量為31.87公斤(產率：96.74%)。
帶棕色之粉末，熔點：114至115℃
1 H-NMR; (300MHz; DMSO-d6 )1.71-1.78 (2H，m)，2.0-2.05 (2H，m)，2.81-2.89 (2H，m)，3.2-3.3 (2H，m)，4.50-4.51 (1H，m)，6.64 (2H，dd，J=3Hz，J=9Hz)，6.80 (2H，dd，J=3Hz，J=9Hz)，7.06 (2H，dd，J=3Hz，J=9Hz)，7.27 (2H，d，J=9Hz)，8.82 (1H，s)
參考例6 4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]酚化鋰
4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]酚．對甲苯磺酸鹽(105克)及碳酸鉀(41.5克)添加於水(525毫升)中，所得之混合物於室溫攪拌2小時。過濾沈澱之結晶，溶解於異丙醇(525毫升)中；將其中氫氧化鋰單水合物(8.0克)溶解於水(45毫升)中所成之溶液添加於結晶溶液。所得混合物於室溫攪拌2小時；反應溶液於減壓下濃縮成3/5；於殘留液體中添加甲苯，於減壓下濃縮至液體量變成約1/4。於殘留物中添加甲苯(200毫升)；過濾結晶，於40至50℃乾燥隔夜，得到標的鋰鹽之淡棕色結晶。產量為66.6克(93%)。
1 H-NMR (300MHz，DMSO-d6 )δ; 1.6-1.8 (2H，m)，1.9-2.1 (2H，m)，2.6-2.8 (2H，m)，3.0-3.2 (2H，m)，4.3-4.5 (1H，m)，6.1-6.4 (2H，br)，6.57 (2H，d，J=8Hz)，7.07 (2H，d，9Hz)，7.27 (2H，d，J=9Hz)
參考例7 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-N-氧化物之製備
4-硝基吡啶-N-氧化物(84.00克)、4-三氟甲氧基酚(107.8克)、K2 CO3 (165.7克)及DMF(420毫升)置入容器中且於80至90℃攪拌4.5小時。反應混合物隨 之冷卻至室溫，添加水(2500毫升)及乙酸乙酯(2500毫升)。有機物質溶於乙酸乙酯中，之後以乙酸乙酯(1000毫升)萃取水層。所有有機萃取液皆以水(1000毫升×3)洗滌三次。隨後於減壓下濃縮有機萃取液，產生粗產物(150.7克)。將粗產物(150.7克)及正已烷(1500毫升)置入容器中，於60℃攪拌0.5小時，之後使混合物冷卻至10℃以下歷經1小時。隨後過濾混合物，結晶粉末以正己烷(168毫升)洗滌，在50℃乾燥17小時，產生139.4克(產率85.73%)棕色結晶標的化合物。
Mp 108.5-109.5℃
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 )δ=6.86-6.89 (m，2H)，7.11-7.14 (m，2H)，7.29-7.32 (m，2H)，8.15-8.18 (m，2H)
參考例8 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶之製備
4-氯吡啶鹽酸鹽(17.3克)、4-三氟甲氧基酚(24.6克)、K2 CO3 (35.1克)及DMF(173毫升)置入容器中，於28至40℃攪拌1.5小時，隨後於75至84℃攪拌6小時，然後於139至146℃攪拌34.5小時。反應混合物隨後冷卻至室溫，添加水(256毫升)、少量NaCl及乙酸乙酯(256毫升)。有機物質溶於乙酸乙酯中。有機層以水(256毫升)及少量NaCl洗滌。之後，有機層以10v/ v% HCl萃取三次(256毫升×3)。有機物質溶於10v/v% HCl中。之後水層以NaOH鹼化至pH 9，以乙酸乙酯(256毫升)萃取之。有機物質溶於乙酸乙酯中。有機層以水(256毫升)及少量NaCl洗滌。於減壓下濃縮有機層，產生15.3克(產率52.0%)棕色油狀標的化合物。
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 )δ=6.84-6.87 (m，2H)，7.11-7.15 (m，2H)，7.26-7.30 (m，2H)，8.49-8.53 (m，2H)
參考例9 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶之製備
4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-N-氧化物(130.0克)溶於乙醇(500毫升)後，添加(50%濕)5 w/w%碳上鈀(6.5克)。形成之混合物於3大氣壓氫氛圍下於27至49℃攪拌6.5小時。過濾反應混合物以移除觸媒，接著於真空中濃縮，產生定量(122.9克)淡黃色油狀粗產物。藉快速管柱層析純化(600克Silica Gel60，球形，乙酸乙酯)產生純的標的化合物產物的無色油(86.74克，產率70.91%)。
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 )δ=6.84-6.86 (m，2H)，7.11-7.15 (m，2H)，7.27-7.30 (m，2H)，8.47-8.51 (m，2H)
參考例10 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶之製備
4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-N-氧化物(50毫克)溶於乙醇(1.8毫升)後，添加10 w/w%碳上鈀(4毫克)。隨後添加甲酸銨(120毫克)。形成之混合物於20℃攪拌6小時。過濾反應混合物以移除觸媒，接著於真空中濃縮，產生殘留物質。殘留物質以二氯甲烷萃取。萃取液於減壓下濃縮，產生46毫克(產率98%)無色油狀標的化合物。
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 )δ=6.84-6.88 (m，2H)，7.11-7.15 (m，2H)，7.26-7.31 (m，2H)，8.49-8.51 (m，2H)
參考例11 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶之製備
4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶(2.00克)溶於乙酸(20毫升)後，添加氧化鉑(IV)(200毫克)。形成之混合物於4大氣壓氫氛圍下於23至30℃攪拌12小時。過濾反應混合物以移除觸媒，接著於真空中濃縮，產生3.32克黃色油狀粗產物。粗產物溶於甲苯(100毫升)，以10 w/v% NaOHaq洗滌三次(50毫升×3)，之後以水洗滌三次(50毫升×3)。有機層於減壓下濃縮，產生675毫克(產率33.0%)淡黃色結晶標的化合物。
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 )δ=1.50-1.60 (bs，1H)，1.60-1.68 (m，2H)，1.98-2.03 (m，2H)，2.68-2.76 (m，2H)，3.10-3.18 (m，2H)，4.28-4.36 (m，1H)，6.83-6.92 (m，2H)，7.09-7.15 (m，2H)
參考例12 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶之製備
4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶(2.00克)溶於乙酸(20毫升)後，添加氧化鉑(IV)(200毫克)。形成之混合物於50大氣壓氫氛圍下於24至26℃攪拌7小時又40分鐘。過濾反應混合物以移除觸媒，接著於真空中濃縮，產生3.89克無色油狀粗產物。粗產物溶於甲苯(100毫升)，以10 w/v% NaOHaq洗滌三次(50毫升×3)，之後以水洗滌三次(50毫升×3)。有機層於減壓下濃縮，產生772毫克(產率37.7%)淡黃色結晶標的化合物。
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 )δ=1.50-1.60 (bs，1H)，1.60-1.67 (m，2H)，1.97-2.03 (m，2H)，2.68-2.76 (m，2H)，3.10-3.17 (m，2H)，4.28-4.37 (m，1H)，6.86-6.92 (m，2H)，7.09-7.15 (m，2H)
參考例13 1-(4-苄氧苯基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶之製備
4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(26.1克)、苄基4-溴苯基醚(26.3克)、乙酸鈀(II)(22.4毫克)、四 苯基硼酸三-第三丁基鏻(52.3毫克)、第三丁醇鈉(10.6克)及甲苯(130毫升)置入容器中，於Ar下加熱至回流4小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，添加水(260毫升)及乙酸乙酯(260毫升)。將有機物質溶於乙酸乙酯中。有機層以水洗滌兩次(260毫升×2)。過濾有機層以移除霧狀物，隨之於減壓下濃縮有機層產生43.34克(97.82%粗產率，HPLC純度97.34%)之淡黃色產物。粗產物(43.3克)及乙醇(433毫升)置入容器中且加熱至溶解，之後使混合物冷卻至0℃歷經1小時。過濾混合物，結晶粉末以經冷卻之乙醇(43毫升)洗滌，隨後於40℃乾燥15小時，產生39.7克(產率91.7%)之淡黃色結晶標的化合物。
總產率89.7%
HPLC純度100%
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 )δ=1.93-2.00 (m，2H)，2.07-2.11 (m，2H)，2.94-3.02 (m，2H)，3.33-3.40 (m，2H)，4.37-4.41 (m，1H)，5.02 (s，2H)，6.89-6.92 (m，2H)，7.11-7.15 (m，2H)，7.31-7.44 (m，5H)
參考例14 1-(4-苄氧苯基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶之製備
4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2.61克)、苄基 4-溴苯基醚(2.63克)、乙酸鈀(II)(0.67毫克)、四苯基硼酸三-第三丁基鏻(1.57毫克)、第三丁醇鈉(1.06克)及甲苯(13毫升)置入容器中，於Ar下加熱至回流6小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，添加水(100毫升)及乙酸乙酯(100毫升)。將有機物質溶於乙酸乙酯中。有機層以水洗滌二次(100毫升×3)。過濾有機層以移除霧狀物，隨之於減壓下濃縮有機層產生4.36克(98.4%產率)之淡黃色結晶標的化合物。
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 )δ=1.93-1.99 (m，2H)，2.07-2.11 (m，2H)，2.93-3.01 (m，2H)，3.32-3.39 (m，2H)，4.38-4.40 (m，1H)，5.02 (s，2H)，6.89-6.91 (m，2H)，7.11-7.15 (m，2H)，7.30-7.41 (m，5H)
參考例15 1-(4-羥基苯基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶之製備
將1-(4-苄氧苯基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(20.0克)及乙醇(200莫耳)混合，隨後添加添加(50%濕)5 w/w%碳上鈀(1克)。形成之混合物於4大氣壓氫氛圍下於60至61℃攪拌3小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，過濾移除觸媒，接著於真空中濃縮，產生16.2克(產率99.5%)之象牙白色結晶標的化合物。
HPLC純度99.67%
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 )δ=1.93-2.00 (m，2H)，2.08-2.13 (m，2H)，2.93-3.01 (m，2H)，3.30-3.38 (m，2H)，4.38-4.43 (m，1H)，5.1 (bs，1H)，6.72-6.75 (m，2H)，6.87-6.92 (m，4H)，7.12-7.15 (m，2H)
參考例16 4-(4-三氟甲氧基苄基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
混合10.00公斤4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯、40公升二甲氧基乙烷及9.55公斤第三丁醇鈉，於2至17℃攪拌30分鐘。混合物與13.31公斤4-溴甲基-1-三氟甲氧基苯及10公升的二甲氧基乙烷一起於12至14℃混合，且於21至23℃攪拌3小時。反應混合物以100公升水稀釋；以100公升乙酸乙酯萃取；且有機層以100公升1% NaCl水溶液洗滌兩次。有機層於減壓下濃縮而定量地得到19.21公斤黃色油狀標的物質。產率103%
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 )δ=1.46 (s，9H)，1.50-1.67 (m，2H)，1.80-1.97 (m，2H)，3.07-3.23 (m，2H)，3.50-3.60 (m，1H)，3.70-3.90 (m，2H)，4.54 (s，2H)，7.19 (d，2H，8.7Hz)，7.37 (d，2H，8.7Hz)
參考例17 4-(4-三氟甲氧基苄基氧基)哌啶之合成
將19.21公斤4-(4-三氟甲氧基苄基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及50公升乙醇混合，於60℃攪拌。混合物與8.28公升濃鹽酸混合，於60℃攪拌2小時，於減壓下濃縮。將80公升甲苯添加於殘留物；混合物以150公升水萃取；水層進一步以40公升甲苯洗滌。將15.5公升25% NaOH水溶液添加於水層；混合物以80公升及40公升甲苯萃取兩次；混合有機層，有機層以80公升水洗滌兩次；於減壓下濃縮有機層；之後，將20公升乙醇添加至殘留物；於減壓下濃縮混合物，得到10.40公斤黃色油狀標的物質。產率：76.04%
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 )δ=1.42-1.62 (m，2H)，1.90-2.05 (m，2H)，2.57-2.73 (m，2H)，3.04-3.20 (m，2H)，3.42-3.58 (m，1H)，4.55 (s，2H)，7.18(d，2H，8.7Hz)，7.38 (d，2H，8.7Hz)
參考例18 1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苄基氧基)哌啶4-甲基苯磺酸之合成
將30.0克4-(4-三氟甲氧基苄基氧基)哌啶、18.3克1, 4-環己烷二酮、11.04克三乙基胺及150毫升乙醇混合。於55℃在空氣吹拂(310毫升/分鐘)下攪拌7.5小時後，於減壓下濃縮混合物。殘留物與60毫升乙酸乙酯混合；混合物於減壓下濃縮；將150毫升乙酸乙酯及31.2克4-甲基苯磺酸添加於混合物；混合物於10℃或更低溫 度下攪拌3小時；之後，過濾結晶，於60℃乾燥隔夜，得到42.5克象牙白色結晶標的物質。產率：72.3%; HPLC純度：92.2%
1 H-NMR (300MHz，DMSO-d6 )δ=1.70-2.04 (m，4H)，2.29 (s，3H)，3.30-4.10 (m，5H)，4.61 (s，2H)，6.88 (d，2H，8.6Hz)，7.11 (d，2H，8.4Hz)，7.37 (d，2H，7.9Hz)，7.40-7.80 (m，6H)
實施例1 (R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶
4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]酚(21.20公斤)於攪拌下溶解於丙酮(164公升)，冷卻至10℃或更低溫度。於攪拌下添加第三丁醇鈉(6.34公斤)於其中，同時謹慎地不使混合液體之溫度超過25℃。將混合液體冷卻至10℃或更低溫度；於其中添加(R)-對硝基苯磺酸2-甲基縮水甘油酯(16.40公斤)；所得混合物隨之於40℃加熱，並攪拌4小時。反應液體添加水(164公升)，冷卻至10℃或更低溫度；所得混合物攪拌1小時。過濾沈澱之結晶，以水(82公升)洗滌之。所得結晶於約50℃乾燥20小時，得到標的物質之灰黃色結晶粉末。產量為23.61公斤(92.91%)。此結晶不加純化而使用於後續反應。將一部分結晶以乙醇再結晶之。
熔點：85.8至86.5℃
純度：89.76% HPLC; HPLC條件：管柱： InertsilC8(4.6×150毫米)；偵測波長：254奈米，移動相組成：0.025 M磷酸鹽緩衝劑水溶液/四氫呋喃/乙腈=400/300/300，測量溫度：40℃
光學純度：96.1% ee (HPLC)，HPLC條件：管柱：CHIRALPACK AD-H(4.6×250毫米)，移動相組成：正己烷/乙醇/二乙基胺=900: 100: 1
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 )δ: 1.48 (3H，s)，1.9-2.1 (4H，m)，2.72 (1H，d，J=5Hz)，2.86 (1H，d，J=5Hz)，2.9-3.1 (2H，m)，3.3-3.5 (2H，m)，3.91 (1H，d，J=10Hz)，3.98 (1H，d，J=10JHz)，4.3-4.5 (1H，m)，6.8-7.0 (6H，m)，7.14 (2H，d，J=9Hz)
實施例2 (R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶
4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]酚化鋰(66.6克)、(R)-對硝基苯磺酸2-甲基縮水甘油酯(49.1克)及氯化四丁基銨(15.5克)添加於甲苯(200毫升)與水(333毫升)之混合液體中，混合物於60℃攪拌6小時。反應液體冷卻至室溫；之後單離甲苯層，以水洗滌；之後於減壓下餾除溶劑。將異丙醇(140毫升)及水(60毫升)添加於殘留物中，所得混合物於60℃攪拌30分鐘 。將攪拌後之混合物冷卻；之後過濾沈澱之結晶，以少量水合異丙醇洗滌，於50℃乾燥隔夜，得到標的物質之橙色結晶。產量為63.5克(78%)。
結晶以異丙醇再結晶之，得到熔點84至85℃之無色針狀結晶。
純度：94.6% (HPLC)，HPLC條件：管柱：InertsilC8(4.6×150毫米)；偵測波長：254奈米，移動相組成：0.025 M磷酸鹽緩衝劑水溶液/四氫呋喃/乙睛=400/300/300，測量溫度：40℃
光學純度：90% ee (HPLC)，HPLC條件：管柱：CHIRALPACK AD-H(4.6×250毫米)，移動相組成：正己烷/乙醇/二乙基胺=900: 100: 1
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 )δ: 148 (3H，s)，1.9-2.1 (4H，m)，2.72 (1H，d，J=5Hz)，2.86 (1H，d，J=5Hz)，2.9-3.1 (2H，m)，3.3-3.5 (2H，m)，3.91 (1H，d，J=10Hz)，3.98 (1H，d，J=10JHz)，4.3-4.5 (1H，m)，6.8-7.0 (6H，m)，7.14 (2H，d，J=9Hz)
實施例3 (R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶
4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]酚．對甲苯磺酸鹽(5.0克)、氫氧化鋰單水合物(0.9克)添加於 甲苯(5毫升)與水(20毫升)之混合液體中，所得混合物於40至50℃攪拌1小時。反應液體冷卻至30至40℃；之後於反應液體中添加(R)-對硝基苯磺酸2-甲基縮水甘油酯(2.86克)及氯化四丁基銨(0.52克)之水溶液(5毫升)及甲苯(5毫升)；混合物於80℃攪拌2小時。將混合物冷卻後，單離甲苯層，以水洗滌；餾除溶劑。將甲醇(25毫升)添加於殘留物中；將混合物加熱並溶解；將溶液於冰冷卻下攪拌約30至60分鐘；在結晶沈澱時緩緩添加水(10毫升)，混合物攪拌15分鐘。過濾沈澱之結晶，以少量水合甲醇洗滌，於50℃乾燥隔夜，得到標的物質之黃色結晶。產量為3.89克(84%)。
其純度：83% (HPLC)，HPLC條件：管柱：InertsilC8(4.6×150毫米)；偵測波長：254奈米，移動相組成：0.025 M磷酸鹽緩衝劑水溶液/四氫呋喃/乙腈=400/300/300，測量溫度：40℃
光學純度：85% ee (HPLC)，HPLC條件：管柱：CHIRALPACK AD-H(4.6×250毫米)，移動相組成：正己烷/乙醇/二乙基胺=900: 100: 1
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 )δ: 1.48 (3H，s)，1.9-2.1 (4H，m)，2.72 (1H，d，J=5Hz)，2.86 (1H，d，J=5Hz)，2.9-3.1 (2H，m)，3.3-3.5 (2H，m)，3.91 (1H，d，J=10Hz)，3.98 (1H，d，J=10JHz)，4.3-4.5 (1H，m)，6.8-7.0 (6H，m)，7.14 (2H，d，J=9Hz)
實施例4 (R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶
4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]酚(12.93克)之丙酮(100毫升)溶液於5℃冷卻，於其中添加第三丁醇鈉(3.87克)。將生熱至約10℃之混合物攪拌30分鐘，包括到達5℃之冷卻時間；之後於5℃立即添加(R)-對硝基苯磺酸2-甲基縮水甘油酯(10克)至混合物中。混合物於35至40℃攪拌。藉HPLC追蹤反應，因為最後未見到反應進行，故反應係在6小時完成。將水(100毫升)添加於反應容器；反應混合物於10℃或更低溫度攪拌30分鐘。過濾反應混合物，以水(100毫升)洗滌，得到18.63克標的化合物之潮濕結晶(粗產率：120.2%)。水含量為24.4%(Karl Fisher氏方法)。藉HPLC定量決定產率；換算產率為83.50%且HPLC純度為86.33%。
HPLC反應追蹤條件：TSK ODS-80Ts(4.6×150毫米)，20 mM Na2 SO4 aq/CH3 CN/THF (3: 3: 3)，UV 254 nm，1 ml/min，rt
實施例5 (R)-1-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶
標的化合物係如同實施例1但使用4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]酚及(R)-對硝基苯磺酸縮水甘油酯作為起始原料而製得。
熔點：67.5至68.7℃
1 H-NMR (250MHz，CDCl3 )δ: 1.83-2.17 (4H，m)，2.67-2.75 (1H，m)，2.83-3.02 (3H，m)，3.25-3.40 (3H，m)，3.93 (1H，dd，J=5.6Hz，J=11.1Hz)，4.17 (1H，dd，J=3.3Hz，J=11.1Hz)，4.31-4.45 (1H，m)，6.79-6.93 (6H，m)，7.14 (2H，d，J=8.8Hz)
以下描述之實施例6至18之化合物係如同實施例1至5但使用適當之起始原料製得。
實施例6 (R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶
熔點：129.0至129.4℃
1 H-NMR (250MHz，CDCl3 )δ: 1.46 (3H，s)，1.51-1.7 (2H，m)，1.84-2.09 (3H，m)，2.58-2.78 (3H，m)，2.85 (1H，d，J=4.9Hz)，3.52 (2H，d，J=11.9Hz)，3.79-4.03 (4H，m)，6.77-7.04(6H，m)，7.54(2H，d，J=8.6Hz)
實施例7 (R)-1-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶
熔點：131至131℃
1 H-NMR (250MHz，CDCl3 )δ: 1.45-1.64 (2H，m)，1.83-2.02 (3H，m)，2.62-2.75 (3H，m)，2.80-2.88 (1H，m)，3.26-3.43(1H，m)，3.50-3.64 (2H，m)，3.81-3.93 (3H，m)，4.17 (1H，dd，J=3.3Hz，J=11.0Hz)，6.78-7.00 (6H，m)，7.54 (2H，d，J=8.7Hz)
實施例8 (R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌
熔點：106.2至106.7℃
1 H-NMR (250MHz，CDCl3 )δ: 1.47 (3H，s)，2.56-2.76 (5H，m)，2.85 (1H，d，J=4.8Hz)，3.02-3.30 (6H，m)，3.83-4.01 (2H，m)，6.18-6.36 (1H，m)，6.52 (1H，d，J=15.9Hz)，6.79-6.94 (4H，m)，7.16 (2H，d，J=8.2Hz)，7.33-7.46 (2H，m)
實施例9 (R)-1-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]-4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌
熔點：88.2至89.5℃
1 H-NMR (250MHz，CDCl3 )δ: 2.60-2.79 (5H，m)，2.81-2.93 (1H，m)，3.05-3.36 (7H，m)，3.92 (1H，dd，J=5.6Hz，J=11.1Hz)，4.16 (1H，dd，J=3.3Hz，J=11.1Hz)，6.82 (1H，dt，J=6.7Hz，15.9Hz)，6.55 (1H，d，J=15.9Hz)，6.81-6.93 (4H，m)，7.16 (2H，d，J=8.1Hz)，7.40 (2H，d，J=8.1Hz)
實施例10 (R)-4-(4-氯苄基氧基甲基)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-哌啶
1 H-NMR (250MHz，CDCl3 )δ: 1.29-1.54 (5H，m)，1.63-1.98 (3H，m)，2.51-2.69 (2H，m)，2.73 (1H，d，J=4.8Hz)，2.86 (1H，d，J=4.8Hz)，3.34 (2H，d，J=6.3Hz)，3.53 (2H，d，J=12.0Hz)，3.93 (2H，dd，J=10.5Hz，J=15.4Hz)，4.47 (2H，s)，6.72-6.95 (4H，m)，7.18-7.37 (4H，m)
實施例11 (R)-4-(4-氯苄基氧基甲基)-1-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]-哌啶
熔點：49至50℃
1 H-NMR (250MHz，CDCl3 )δ: 1.29-1.50 (2H，m)，1.64-1.93 (3H，m)，2.62 (2H，dt，J=2.4Hz，12.0Hz)，2.69-2.75 (1H，m)，2.82-2.90 (1H，m)， 3.25-3.40 (3H，m)，3.43-3.59 (2H，m)，3.92 (1H，dd，J=5.5Hz，J=11.0Hz)，4.15 (1H，dd，J=3.3Hz，J=11.0Hz)，4.48 (2H，s)，6.79-6.93 (4H，m)，7.21-7.63 (4H，m)
實施例12 (R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶
1 H-NMR (250MHz，CDCl3 )δ: 1.31-1.84 (8H，m)，2.43-2.67 (4H，m)，2.72 (1H，d，J=4.8Hz)，2.85 (1H，d，J=4.8Hz)，3.47 (2H，d，J=12.1Hz)，3.91 (2H，dd，J=10.5Hz，J=15.9Hz)，6.75-6.97 (4H，m)，7.07-7.24 (4H，m)
實施例13 (R)-1-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶
熔點：62.5至63.9℃
1 H-NMR (250MHz，CDCl3 )δ: 1.31-1.49 (2H，m)，1.52-1.78 (3H，m)，2.45-2.63 (4H，m)，2.67-2.76 (1H，m)，2.78-2.88 (1H，m)，3.26-3.38 (1H，m)，3.43-3.57 (2H，m)，3.92 (1H，d，J=5.5Hz，11.1Hz)，4.15 (1H，d，J=3.3Hz，11.1Hz)，6.76-6.90(4H，m)，7.05-7.26 (4H，m)
實施例14 (R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)]胺基哌啶
熔點：74.0至74.7℃
1 H-NMR (250MHz，CDCl3 )δ: 1.47 (3H，s)，1.69-2.11 (4H，m)，2.61-2.90 (7H，m)，3.43-3.75 (3H，m)，3.92 (2H，dd，J=10.5Hz，J=17.8Hz)，6.64-6.82 (2H，m)，6.84-6.99 (4H，m)，7.01-7.17 (2H，d，J=8.5Hz)
實施例15 (R)-4-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)]胺基-1-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]-哌啶
熔點：92至93℃
1 H-NMR (250MHz，CDCl3)δ: 1.75-2.02 (4H，m)，2.64-2.93 (7H，m)，3.26-3.40 (1H，m)，3.55-3.75 (3H，m)，3.93 (1H，dd，J=5.6Hz，J=11.0Hz)，4.17 (1H，dd，J=3.3Hz，J=11.0Hz)，6.77 (2H，d，J=8.5Hz)，6.81-6.95 (4H，m)，7.09 (2H，d，J=8.5Hz)
實施例16 (R)-1-(4-氯苯基)-4-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基 )苯基]哌
熔點：169.9至170.6℃
1 H-NMR (250MHz，CDCl3 )δ: 1.48 (3H，s)，2.73 (1H，d，J=4.8Hz)，2.86 (1H，d，J=4.8Hz)，3.07-3.41 (8H，m)，3.93 (2H，dd，J=10.5Hz，J=18.9Hz)，6.83-6.99 (6H，m)，7.14-7.32 (2H，m)
實施例17 (R)-1-(4-氯苯基)-4-[4-(2, 3-環氧基丙氧基)苯基]哌
熔點：177.5至178.5℃
1 H-NMR (250MHz，CDCl3 )δ: 2.69-2.79 (1H，m)，2.83-2.92 (1H，m)，3.17-3.38 (9H，m)，3.94 (1H，dd，J=5.6Hz，J=11.0Hz)，4.18 (1H，dd，J=3.2Hz，J=11.0Hz)，6.81-6.98 (6H，m)，7.23 (2H，d，J=9.0Hz)
實施例18 (R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苄基氧基)哌啶
熔點：97.6至97.9℃
1 H-NMR (250MHz，CDCl3 )δ: 1.47 (3H，s)，1.71-1.93 (2H，m)，1.96-2.16 (2H，m)，2.70 (1H，d，J=4.8Hz)，2.76-2.93 (3H，m)，3.31-3.64 (3H，m )，3.93 (2H，dd，J=10.5Hz，J=16.5Hz)，4.57 (2H，s)，6.75-6.96 (4H，m)，7.18 (2H，d，J=8.6Hz)，7.39 (2H，d，J=8.6Hz)
實施例19 (R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2, 3-二氫咪唑并[2, 1-b]唑
將(R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶(8.04克)、2-溴-4-硝基咪唑(4.53克)及乙酸鈉(387毫克)混合，於110℃攪拌2小時。將二甲基甲醯胺(20毫升)添加於反應液體，待內容物溶解後，反應液體藉冰冷卻。進一步添加二甲基甲醯胺(70毫升)，反應液體冷卻至-5℃。少量少量地將第三丁醇鈉(2.949克)添加於反應液體，使溫度不超過0℃。約3小時之後，將水(200毫升)及乙酸乙酯(10毫升)添加於反應液體，於60℃攪拌1小時。將反應液體冷卻至30℃，過濾沈澱之結晶，以水(45毫升)且以甲醇(20毫升)洗滌。結晶懸浮於乙酸乙酯(25毫升)與甲醇(25毫升)之混合液體中，再次於60℃攪拌1小時。將懸浮液冷卻至5℃，過濾沈澱之結晶，之後乾燥(於60℃隔夜)得到標的化合物。產量為7.258克(71.5%)；純度為99.49% (HPLC)。
HPLC條件：管柱：ODS-0TS(4.6×150毫米)；偵測波長：254奈米，移動相組成：0.02 M硫酸鈉/四氫呋 喃/乙睛=400/300/300，測量溫度：40℃
光學純度：99.6% ee (HPLC)，HPLC條件：管柱：CHIRALPACK AD-H(4.6×250毫米)，偵測波長：254奈米，移動相組成：正己烷/乙醇/二乙基胺=300/700/1
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 ); 1.77 (3H，s)，1.8-2.2 (4H，m)，2.9-3.1 (2H，m)，3.2-3.4 (2H，m)，3.9-4.1 (2H，m)，4.02 (1H，d，J=10Hz)，4.04 (1H，d，J=10Hz)，4.18 (1H，d，J=10Rz)，4.4-4.5 (1H，m)，4.50 (1H，d，J=10Hz)，6.78 (2H，d，J=9Hz)，6.8-7.0 (4H，m)，7.14 (2H，d，J=9Hz)，7.56 (1H，s)
實施例20 (R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2, 3-二氫咪唑并[2, 1-b]唑
將(R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶(2.0克)及2-溴-4-硝基咪唑(1.0克)溶於乙酸第三丁酯(2毫升)中；於其中添加乙酸鈉(77.5毫克)；混合物於95至100℃攪拌3小時。將N, N-二甲基乙酸醯胺(18毫升)及氫氧化鋰單水合物(238毫克)添加於所得溶液中，混合物於80℃攪拌4小時。將反應液體冷卻，隨後添加水(35毫升)並攪拌；過濾沈澱之結晶。所得之結晶以甲醇(20毫升)與乙酸乙酯(4毫升)之混合液體再結晶，於60℃乾燥隔夜， 得到標的物質之淡黃色結晶。產量為1.79克(產率：71%)。
純度：100% (HPLC)，HPLC條件：管柱：ODS-0TS(4.6×150毫米)；偵測波長：254奈米，移動相組成：0.02 M硫酸鈉/四氫呋喃/乙腈=400/300/300，測量溫度：40℃
光學純度：93.7% ee (HPLC)，HPLC條件：管柱：CHIRALPACK AD-H(4.6×250毫米)，偵測波長：254奈米，移動相組成：正己烷/乙醇/二乙基胺=300/700/1
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 ); 1.77 (3H，s)，1.8-2.2 (4H，m)，2.9-3.1 (2H，m)，3.2-3.4 (2H，m)，3.9-4.1 (2H，m)，4.02 (1H，d，J=10Hz)，4.04 (1H，d，J=10Hz)，4.18 (1H，d，J=10Hz)，4.4-4.5 (1H，m)，4.50 (1H，d，J=10Hz)，6.78 (2H，d，J=9Hz)，6.8-7.0 (4H，m)，7.14 (2H，d，J=9Hz)，7.56 (1H，s)
實施例21 (R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2, 3-二氫咪唑并[2, 1-b]唑
將(R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶(2.0克，純度：86%)及2-溴-4-硝基咪唑(1.0克)溶於乙酸第三丁酯(2毫升)中；於其中添加乙酸鈉(0.2克)；混合物於95至100℃ 攪拌3小時。於所得溶液中添加甲醇(5.5毫升)；然後將28%甲醇鈉之甲醇溶液(2.1毫升)逐滴添加於-10至0℃之該溶液中。所得混合物於0℃攪拌30分鐘；於混合物中逐滴添加水(15毫升)；之後添加乙酸乙酯(1.1毫升)。之後，所得之混合物於45至55℃加熱，攪拌1小時，之後過濾沈澱之結晶。所得之結晶以甲醇(13毫升)與乙酸乙酯(13毫升)之混合液體再結晶，於60℃乾燥隔夜，得到標的物質之白色結晶。產量為1.31克(以純度換算之產率：60%)。
純度：99.7% (HPLC)，HPLC條件：管柱：ODS-0TS(4.6×150毫米)；偵測波長：254奈米，移動相組成：0.02 M硫酸鈉/四氫呋喃/乙腈=400/300/300，測量溫度：40℃
光學純度：99.5% ee (HPLC)，HPLC條件：管柱：CHIRALPACK AD-H(4.6×250毫米)，偵測波長：254奈米，移動相組成：正己烷/乙醇/二乙基胺=300/700/1
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 ); 1.77 (3H，s)，1.8-2.2 (4H，m)，2.9-3.1 (2H，m)，3.2-3.4 (2H，m)，3.9-4.1 (2H，m)，4.02 (1H，d，J=10Hz)，4.04 (1H，d，J=10Hz)，4.18 (1H，d，J=10Hz)，4.4-4.5 (1H，m)，4.50 (1H，d，J=10Hz)，6.78 (2H，d，J=9Hz)，6.8-7.0 (4H，m)，7.14 (2H，d，J=9Hz)，7.56 (1H，s)
實施例22 (R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2, 3-二氫咪唑并[2, 1-b]唑
將(R)-1-[4-(2,3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶(23.66克，純度：86%)及2-溴-4-硝基咪唑(10.90克)溶於乙酸第三丁酯(20毫升)中；於其中添加乙酸鈉(775毫克)；混合物於95至100℃攪拌3小時。於所得溶液中添加甲醇(60毫升)；隨後將此溶液逐滴添加於其中氫氧化鈉(5.0克)溶解於甲醇(40毫升)中在-10至0℃之溶液中。所得混合物於0℃攪拌1小時又30分鐘；於混合物中逐滴添加水(100毫升)；之後添加乙酸乙酯(11毫升)。之後，所得之混合物於45至55℃加熱，攪拌1小時，之後過濾沈澱之結晶。所得之結晶以甲醇(160毫升)與乙酸乙酯(160毫升)之混合液體再結晶，於60℃乾燥隔夜，得到標的物質之淡黃色結晶。產量為17.05克(以純度換算之產率：67.5%)。
純度：99.9% (HPLC)，HPLC條件：管柱：ODS-0TS(4.6×150毫米)；偵測波長：254奈米，移動相組成：0.02 M硫酸鈉/四氫呋喃/乙腈=400/300/300，測量溫度：40℃
光學純度：98.9% ee (HPLC)，HPLC條件：管柱：CHIRALPACK AD-H(4.6×250毫米)，偵測波長：254奈米，移動相組成：正己烷/乙醇/二乙基胺=300/700/1
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 ); 1.77 (3H，s)，1.8-2.2 (4H，m)，2.9-3.1 (2H，m)，3.2-3.4 (2H，m)，3.9-4.1 (2H，m)，4.02 (1H，d，J=10Hz)，4.04 (1H，d，J=10Hz)，4.18 (1H，d，J=10Hz)，4.4-4.5 (1H，m)，4.50 (1H，d，J=10Hz)，6.78 (2H，d，J=9Hz)，6.8-7.0 (4H，m)，7.14 (2H，d，J=9Hz)，7.56 (1H，s)
實施例23 (R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2, 3-二氫咪唑并[2, 1-b]唑
將(R)-1-[4-(2, 3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶(23.66克，純度：84.5%)及2-溴-4-硝基咪唑(10.9克)溶於乙酸第三丁酯(20毫升)中；於其中添加乙酸鈉(775毫克)；於95至100℃攪拌該混合物3小時。將甲醇(100毫升)加入所得之溶液中；於隨後將25%氫氧化鈉水溶液(20.00克)逐滴添加於-10至0℃之該溶液中。混合物於0℃攪拌2小時；隨後於混合物中逐滴添加水(84毫升)；之後添加乙酸乙酯(11毫升)。之後，所得之混合物於45至55℃加熱，攪拌1小時，之後過濾沈澱之結晶。所得之結晶以甲醇(160毫升)與乙酸乙酯(160毫升)之混合液體再結晶，於60℃乾燥隔夜，得到標的物質之淡黃色結晶。產量為16.80克(以純度換算之產率：66.5%)。
純度：99.8% (HPLC)，HPLC條件：管柱：ODS-0TS(4.6×150毫米)；偵測波長：254奈米，移動相組成：0.02 M硫酸鈉/四氫呋喃/乙腈=400/300/300，測量溫度：40℃
光學純度：99.1% ee (HPLC)，HPLC條件：管柱：CHIRALPACK AD-H(4.6×250毫米)，偵測波長：254奈米，移動相組成：正己烷/乙醇/二乙基胺=300/700/1
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 ); 1.77 (3H，s)，1.8-2.2 (4H，m)，2.9-3.1 (2H，m)，3.2-3.4 (2H，m)，3.9-4.1 (2H，m)，4.02 (1H，d，J=10Hz)，4.04 (1H，d，J=10Hz)，4.18 (1H，d，J=10Hz)，4.4-4.5 (1H，m)，4.50 (1H，d，J=10Hz)，6.78 (2H，d，J=9Hz)，6.8-7.0 (4H，m)，7.14 (2H，d，J=9Hz)，7.56 (1H，s)
實施例24 (R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2, 3-二氫咪唑并[2, 1-b]唑
實施例19至23所製得之(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2, 3-二氫咪唑并[2, 1-b]唑具有充分高之純度，但藉由例如以下操作可進一步提高純度。
將實施例19所製得之(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2, 3-二 氫咪唑并[2, 1-b]唑(7.0克)、活性碳(0.7克)及丙酮(70毫升)於回流下攪拌30分鐘。熱過濾活性碳，以少量丙酮洗滌之。將活性碳(0.7克)添加於母液，重複相同操作。所得母液於減壓下濃縮，直至母液變乾。將殘留物熱溶於乙醇(38.5毫升)與丙酮(38.5毫升)之混合溶液，之後於室溫攪拌1小時，隨後冷卻至10℃或更低溫度；並過濾沈澱之結晶。結晶吹風乾燥隔夜，得到5.746克標的化合物(82.09%)。
純度：99.96% (HPLC)，HPLC條件：管柱：ODS-0TS(4.6×150毫米)；偵測波長：254奈米，移動相組成：0.02 M硫酸鈉/四氫呋喃/乙睛=400/300/300，測量溫度：40℃
光學純度：99.97% ee (HPLC)，HPLC條件：管柱：CHIRALPACK AD-H(4.6×250毫米)，偵測波長：254奈米，移動相組成：正己烷/乙醇/二乙基胺=300/700/1
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 ); 1.77 (3H，s)，1.8-2.2 (4H，m)，2.9-3.1 (2H，m)，3.2.3.4 (2H，m)，3.9-4.1 (2H，m)，4.02 (1H，d，J=10Hz)，4.04 (1H，d，J=10Hz)，4.18 (1H，d，J=10Hz)，4.4-4.5 (1H，m)，4.50 (1H，d，J=10Hz)，6.78 (2H，d，J=9Hz)，6.8-7.0 (4H，m)，7.14 (2H，d，J=9Hz)，7.56 (1H，s)
IR (KBr/cm-1 ); 3133，1609，1513，1340，1038， 826
粉末X-射線(2θ): 5.26∘，7.88∘，10.52∘，15.76∘，21.06∘
噴射磨機-磨碎產物(平均粒徑：2.2微米)： 粉末X-射線(2θ): 5.22∘，10.46∘，17.28∘，20.94∘，28.16∘
實施例25 (R)-1-(4-環氧乙烷基甲氧基)苯基-4-(4-三氟甲氧基苄基氧基)哌啶之合成
將31.26公斤1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苄基氧基)哌啶4-甲基苯磺酸、125公升N, N-二甲基乙醯胺及8.03公斤氫氧化鉀混合，於室溫下攪拌。混合物與15.77公斤(R)-3-硝基苯磺酸環氧乙烷基甲酯混合，於19至20℃攪拌2.5小時，冷卻至10℃或更低溫度。混合物與0.904公斤磷酸二氫鈉二水合物及313公升水混合，於50至60℃攪拌0.5小時；之後，過濾結晶，以156公升水洗滌，於60℃乾燥16小時，得到24.06公斤象牙白色結晶標的物質。
產率：98.09%
HPLC純度：94.7%
光學純度：99.5% ee(R-異構物)
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 ); 1.70-1.9 (m，2H)，1.98-2.12 (m，2H)，2.70-2.77 (m，1H)，2.80-2.95 ( m，3H)，3.28-3.35 (m，1H)，3.35-3.50 (m，2H)，3.50-3.65 (m，1H)，3.88-3.94 (m，1H)，4.12-4.18 (m，1H)，4.56 (s，2H)，6.80-6.95 (m，4H)，7.19 (d，2H，8.7Hz)，7.38 (d，2H，8.8Hz)
實施例26 (R)-1-(4-環氧乙烷基甲氧基)苯基-4-(4-三氟甲氧基苄基氧基)哌啶之合成
將69.7克1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苄基氧基)哌啶4-甲基苯磺酸、279毫升N, N-二甲基乙醯胺、17.9克氫氧化鉀(粉末)及31.0克(R)-4-甲基苯磺酸環氧乙烷基甲酯混合。於15至21℃攪拌21小時後，混合物與2.01克磷酸二氫鈉二水合物及697毫升水混合。於35至45℃再攪拌1小時後，過濾結晶，以349毫升水洗滌，於50℃乾燥48小時，得到53.65克象牙白色結晶標的物質。
產率：98.1%
HPLC純度：97.9%
光學純度：84.6% ee(R-異構物)
實施例27 (R)-1-(4-環氧乙烷基甲氧基)苯基-4-(4-三氟甲氧基苄基氧基)哌啶之合成
將8.23克1-(4-羥基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苄基 氧基)哌啶4-甲基苯磺酸、49.4毫升N-甲基吡咯啶酮、2.44克氫氧化鈉、24.7毫升水、8.28克硫酸氫四丁基銨及2.82克(S)-表氯醇混合。於10℃攪拌48小時後，過濾結晶，以148毫升冷水洗滌，分散於49毫升冷水中並過濾。結晶以100毫升冷水洗滌，於50℃乾燥18小時，得到5.15克標的物質。
產率：79.8%
HPLC純度：93.1%
光學純度：96.2% ee(R-異構物)
實施例28 (R)-6-硝基-2-((4-(4-(4-三氟甲氧基)苄基氧基)哌啶-1-基苯氧基)甲基)-2, 3-二氫咪唑并[2, 1-b]唑之粗產物的合成
將16.37公斤(R)-1-(4-環氧乙烷基甲氧基)苯基-4-(4-三氟甲氧基苄基氧基)哌啶、7.42公斤2-溴-4-硝基-1H-咪唑、16公升N, N-二甲基乙醯胺及630克乙酸鈉混合，於65至71℃攪拌8小時；混合物與131公升N, N-二甲基乙醯胺混合。混合物冷卻至-6℃，與3.25公斤氫氧化鉀混合，在-7至-4℃攪拌6小時。混合物與255公升水及13公升乙酸乙酯混合，攪拌，隨之靜置隔夜。混合物於35至38℃攪拌0.5小時，之後冷卻至24℃；過濾結晶，以82公升水洗滌，得到32.44公斤潮濕結晶。將32.44公斤潮濕結晶、166公升乙酸乙酯及158公升甲醇 混合，攪拌且於加熱及回流下溶解。溶液於40至42℃攪拌0.5小時，隨後於10至4℃攪拌1小時；之後過濾結晶，以8公升乙酸乙酯與8公升甲醇之混合液體洗滌，於60℃乾燥7.5小時，得到7,650克土黃色結晶標的物質。
產率：37.02%
HPLC純度：99.9%
光學純度：99.9% ee(R-異構物)
1 H-NMR (300MHz，CDCl3 ); 1.73-1.90 (m，2H)，1.98-2.12 (m，2H)，2.80-2.95 (m，2H)，3.30-3.50 (m，2H)，3.50-3.65 (m，1H)，4.20-4.35 (m，2H)，4.30-4.50 (m，2H)，4.57(s，2H)，5.50-5.65 (m，1H)，6.79 (d，2H，9.2Hz)，6.89 (d，2H，9.2Hz)，7.19 (d，2H，9.4Hz)7.38 (d，2H，8.7Hz)，7.57 (s，1H)
實施例29 (R)-6-硝基-2-((4-(4-(4-三氟甲氧基)苄基氧基)哌啶-1-基苯氧基)甲基)-2, 3-二氫咪唑并[2, 1-b]唑之粗產物的合成
將20.4克(R)-1-(4-環氧乙烷基甲氧基)苯基-4-(4-三氟甲氧基苄基氧基)哌啶、7.13克2-氯-4-硝基-1H-咪唑、20.4毫升二甲氧基乙烷及3.08克磷酸鉀混合，於回流下攪拌2.5小時；隨後，混合物與163.2毫升N, N-二甲基乙醯胺混合。混合物冷卻至0℃，與11.6克25% 氫氧化鈉水溶液混合，在0℃攪拌2.5小時。混合物與7.52克磷酸二氫鈉二水合物及367毫升水混合，於35至40℃攪拌1小時；之後，過濾結晶，與163毫升甲醇及41毫升水混合，於50℃攪拌0.5小時；之後，過濾結晶得到潮濕結晶。將潮濕結晶、153毫升乙酸乙酯及153毫升甲醇混合，攪拌且於加熱及回流下溶解。溶液於50℃攪拌1小時，隨後於0℃攪拌1小時；之後過濾結晶，於60℃乾燥隔夜，得到9.11克標的物質。
產率：35.4%
HPLC純度：99.9%
光學純度：99.9% ee(R-異構物)
實施例30 (R)-6-硝基-2-((4-(4-(4-三氟甲氧基)苄基氧基)哌啶-1-基苯氧基)甲基)-2, 3-二氫咪唑并[2, 1-b]唑之純化
將7.64公斤(R)-6-硝基-2-((4-(4-(4-三氟甲氧基)苄基氧基)哌啶-1-基苯氧基)甲基)-2, 3-二氫咪唑并[2, 1-b]唑粗產物及306公升丙酮混合，於15℃攪拌10分鐘，與380克活性碳混合，於15℃攪拌15分鐘，隨之過濾。濾液與380克活性碳及8公升丙酮混合，於15℃攪拌15分鐘。經過濾之濾液於常壓下濃縮，以餾除237公升丙酮；隨後，將140公升乙醇及15公升丙酮添加於殘留物，殘留物於回流下溶解；之後，溶液於45至 55℃攪拌1小時，於10℃或更低溫度攪拌；之後分離結晶，於60℃乾燥18小時，得到6.329公斤淡黃色結晶標的物質。
產率：82.82%
HPLC純度：100%
光學純度：99.97% ee(R-異構物)

Claims (3)

  1. 一種化合物(R)-1-[4-(2,3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其鹽。
  2. 一種製造(R)-1-[4-(2,3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其鹽的方法，其係藉由使通式(3)所示之化合物或其鹽： 其中X2 係表示鹵素或造成類似鹵素之取代反應的基團；與4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]酚或其鹽進行反應。
  3. 一種製造(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]唑或其鹽之方法，其係藉由使通式(5)所示之化合物或其鹽： 其中X1 係表示鹵原子；與(R)-1-[4-(2,3-環氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其鹽進行反應。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008053240A1 (de) * 2008-10-25 2010-04-29 Saltigo Gmbh Herstellung von (N-Heterozyklyl)-Arylethern
TW201200523A (en) 2010-01-29 2012-01-01 Otsuka Pharma Co Ltd Synthetic intermediate of oxazole compound and method for producing the same
EP3067342A4 (en) * 2013-11-05 2017-07-12 Yokohama City University Superelastic material and energy storage material, energy absorption material, elastic material, actuator, and shape memory material that use said superelastic material
AP2016009407A0 (en) 2014-03-17 2016-08-31 Pfizer Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders
WO2016119706A1 (zh) 2015-01-29 2016-08-04 南京明德新药研发股份有限公司 抗肺结核病的硝基咪唑衍生物
WO2016158737A1 (ja) * 2015-03-27 2016-10-06 大塚製薬株式会社 １－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩の製造方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8302696A1 (es) * 1982-05-19 1983-02-01 Romikim S A Procedimiento de preparacion de la cis-1-acetil-4 4-4-(2,4-diclorofenil)-2-(1h-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolano-4-ilmetoxi-fenil piperacina.
WO2001034569A1 (fr) * 1999-11-11 2001-05-17 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments contre la pancreatite
TWI347946B (en) * 2002-10-11 2011-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd 2,3-dihydro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazole compound
WO2004035547A1 (ja) * 2002-10-15 2004-04-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. １位置換―４―ニトロイミダゾール化合物及びその製造法
KR100851802B1 (ko) * 2003-10-31 2008-08-13 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 결핵의 치료를 위한2,3-디히드로-6-니트로이미다조[2,1-ｂ]옥사졸 화합물
JP4787529B2 (ja) * 2004-04-09 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬組成物
JP2009269859A (ja) * 2008-05-08 2009-11-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Ｎ−含有複素環化合物

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