JP2015521635A - ソリフェナシン又はその塩の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物の調製方法であって、
a)適切な溶媒中で式II
の化合物を、 式III
(上式中、Rは次のもの:
の一つを表し、R’は次のもの:
又はアルキルの一つを表す)の化合物と反応させて、式Aの化合物又は式Bの化合物
(上式中、RとR’は上の定義の通りであるが、但し、R’は
及びアルキルではない)
を生成せしめる工程;
b)インサイツで得られてもよい式Aの化合物又は式Bの化合物を式IV
の化合物で処理する工程;
c)任意選択的にソリフェナシン遊離塩基を分離する工程;及び/又は
d)任意選択的にソリフェナシン塩に転換させる工程
を含む方法が提供される。
を有する分離された不純物1−({[(1S)−1−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}オキシ)ピロリジン−2,5−ジオン(不純物X)を提供することである。
本発明の更に別の目的は、不純物Xを合成し、分離するための方法を提供することである。
を有する分離された不純物ビス[(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル−]メタノン(不純物Y)を提供することである。
本発明の更に別の目的は、不純物Yを合成し、分離するための方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は、不純物X、不純物Y及び不純物Zを実質的に含まないソリフェナシン又はその塩と一又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含有する薬学的組成物を提供することである。
(上式中、Rは次のもの:
の一つを表す)の新規化合物を提供することにある。
本発明の他の目的及び利点は、以下の詳細な説明に照らせば当業者には明らかになるであろう。
段階I)ソリフェナシン遊離塩基の調製
式IIIの化合物との式IIの化合物の反応(式中、R及びRは上で定義された通りである)は、極性非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、及び非極性溶媒、例えばトルエン、シクロヘキサン又はその混合物、好ましくはアセトニトリルから選択される溶媒中で行われる。反応混合物は、約3−6時間、好ましくは約3−4時間、より好ましくは反応の完了まで、周囲温度で撹拌される。反応の完了は、薄層クロマトグラフィー(TLC)又は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)又はガスクロマトグラフィーなどの任意の適切な技術によってモニターされる。式Aの化合物又は式Bの化合物は、任意選択的には、酸−塩基処理、溶媒による抽出、カラムクロマトグラフィー及び結晶化等の常套的な技術によって分離されるか、又は次の工程で直接使用されうる。
ソリフェナシン遊離塩基の塩形成のためにこの段階で使用される酸は、無機酸でも有機酸でもよい。該無機酸は、塩酸と臭化水素酸を含み、有機酸は、コハク酸、シュウ酸、及び酒石酸、好ましくはコハク酸を含む。この段階で使用される溶媒は、極性プロトン性溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、又は極性非プロトン性溶媒、例えば酢酸エチル、アセトン又はそれらの混合物を含み、好ましくは酢酸エチルとエタノールの混合物が使用される。
不純物Xは、合成され、分離され、IR分光法、質量分析、1H NMR分光法及び13C NMR分光法により、割当てられた構造と一致するものとして同定された。
別の実施態様によれば、不純物Xは、溶媒中の炭酸N,N−ジスクシンイミジルを、撹拌しながら適切な温度で(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンと反応させることによって調製することができる。反応混合物の溶媒は減圧下で蒸留される;残留物は、適切な溶媒又は溶媒混合物で抽出され、周囲温度で水で洗浄される。不純物Xは、蒸発、酸−塩基処理、カラムクロマトグラフィー及び/又は結晶化等の常套的な技術により分離される。
不純物Yは、合成され、分離され、IR分光法、質量分析、1H NMR分光法及び13C NMR分光法により、割当てられた構造と一致するものとして同定された。
別の実施態様によれば、不純物Yは、塩基の存在下、適当な溶媒中で(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンをトリホスゲンで処理することにより調製することができる。不純物Yは、蒸発、酸−塩基処理、カラムクロマトグラフィー及び/又は結晶化等の常套的技術によって分離される。
不純物Zは、本発明のソリフェナシン又はその塩の合成中に不純物として生成される。
ここで使用される場合、不純物X、不純物Y及び不純物Zを実質的に含まない高純度のソリフェナシン又はその塩とは、HPLCにより測定して、それぞれ約0.1面積%未満の量で、不純物X、不純物Y及び不純物Zを含むソリフェナシン又はその塩を意味する。
実施例1
周囲温度でアセトニトリル(50ml)中の(R)−3−キヌクリジノール(11.5mmol、1.46g)の攪拌溶液に、炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(14.4mmol、3.69g)を加えた。得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌した。アセトニトリル(25ml)中の(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(9.6mmol、2.0g、クロマトグラフィー純度:99.93%、キラル純度:98.65%)の溶液を反応塊に添加した後、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をついでトルエン(10ml)で希釈し、1N塩酸(20ml)をそこに添加した。その反応混合物を攪拌し、相を分離した。分離した水性層を20%炭酸ナトリウム(20ml)溶液で塩基性化し、酢酸エチル(20ml)で抽出した。その水性層を酢酸エチル(10ml)で再抽出した。有機層を合わせ、水(10ml)で洗浄し、その中の溶媒を留去した。得られた残留物(つまり、ソリフェナシン遊離塩基:クロマトグラフィー純度:91.03%、キラル純度:99.03%)に、酢酸エチル(20ml)、エタノール(3.5ml)及びコハク酸(1.09g)を加え、反応混合物を加熱して還流させ、ついで室温で冷却し、生成された結晶を濾過により集め、これをついで酢酸エチル(3ml)で2回洗浄し、熱風オーブンで乾燥させ、3.9gのコハク酸ソリフェナシンを得た。収率:1.95w/w、%収率:85%、クロマトグラフィー純度:99.46%、キラル純度:99.93%。
周囲温度でアセトニトリル(60mL)中の炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(143mmol、36.8g)の撹拌溶液に(R)−3−キヌクリジノール(110mmol、14g)を添加した。得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌した。(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(95.6mmol、20g、クロマトグラフィー純度:99.99%、キラル純度:99.0%)を反応塊に添加し、25−35℃で反応完了まで攪拌した。反応塊を減圧下で濃縮した。ついで、残留物をトルエン(100ml)で希釈し、1N塩酸(200ml)をその中に添加した。反応混合物を攪拌し、相を分離した。分離した水性層を炭酸カリウムでpH9−10まで塩基性にした後、酢酸エチル(100ml)で抽出した。水性層を酢酸エチル(40ml)で再抽出した。酢酸エチルの有機層を合わせ、水(60ml)で洗浄し、溶媒を留去した。得られた残留物(すなわち、ソリフェナシン遊離塩基:クロマトグラフィー純度:97.99%)に酢酸エチル(200ml)、エタノール(35ml)及びコハク酸(10.9g)を加え、反応混合物を加熱して還流させた後、5℃まで冷却し、生じた結晶を濾過によって集め、これをついで酢酸エチル(30ml)で2回洗浄し、熱風オーブンで乾燥させ、40.8gのコハク酸ソリフェナシンを得た。収率:2.04w/w、%収率:89%、クロマトグラフィー純度:99.89%、キラル純度:99.9%。
30−35℃でアセトニトリル(50ml)中の(R)−3−キヌクリジノール(11.5mmol、1.46g)の撹拌溶液に、ビス(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)カーボネート(14.3mmol、5.05g)を加えた。得られた混合物を30−35℃で4−6時間、攪拌した。アセトニトリル(25ml)中の(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(9.6mmol、2.0g)の溶液を反応塊に添加し、反応塊を反応完了まで攪拌した。コハク酸ソリフェナシンは実施例1に記載のようにして分離した。
コハク酸ソリフェナシンのX線粉末回折パターンは、以下の表に与えられる2θ±0.2値及び%強度として表される有意な反射を有する特徴的なピークを与える。
コハク酸ソリフェナシンの結晶形態は、DSCにより約146.6℃で吸熱と更に特徴付けられる。
アセトニトリル(45ml)及び炭酸N,N−ジスクシンイミジル(9.18g)を丸底フラスコに入れ、20℃に冷却し、ついで30℃未満で(S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(5.0g)を加えた。その溶液を120分間撹拌した後、55℃未満で減圧下で蒸留した。残留物を酢酸エチル(50ml)と水(50ml)で抽出した。水性層を分離し、酢酸エチル(30ml)で再抽出した。酢酸エチル層を、周囲温度で水で2回(20ml×2)洗浄した。有機層を分離し、55℃未満で減圧下で蒸留した。55℃未満で減圧下で120分間脱気して、1−({[(1S)−1−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}オキシ)ピロリジン−2,5−ジオン(6.55g)を得た。(収率:78%、HPLCによる純度99.69%)。IR (cm-1): 3522, 3084, 2935, 2893, 1757, 1765, 1425, 1213, 1085, 746; 1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.81 (s, 4H), 2.86-3.03 (m, 2H), 3.37-3.95 (m, 2H), 6.26-6.42 (m, 1H), 7.16-7.37 (m, 9H); 13C NMR (DMSO-d6, ppm):171, 151, 141, 134.8, 134.6, 134.4, 129.4, 129.2, 129, 128.6, 128.3, 128.2, 128, 126.9, 126.8, 59, 40, 28, 26, 25.7;MS: m/z: 373 (M+23)。
ジクロロメタン(125ml)、炭酸カリウム(33.03g)及び(S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(25.0g)を丸底フラスコに入れ、5℃に冷却した後、10℃未満でジクロロメタン(125ml)中のトリホスゲン(6.38g)の溶液をゆっくりと添加し、ついで周囲温度で一晩撹拌した。反応塊を水(125ml)でクエンチした。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン(100ml)で再抽出した。双方の有機層を合わせ、水(100ml)で洗浄した。溶媒を留去し、55℃未満で減圧下で30分間脱気し、粗ビス[(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル]メタノン(25.3g)を得た。シクロヘキサン及び酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ビス[(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル]−メタノン(17.94g)を得た。(収率:33.7%、HPLCによる純度:98.54%)。IR (cm-1): 3057, 3026, 2993, 2956, 2835, 1645, 1415; 1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.82-2.98 (m, 4H), 3.28-3.35 (m, 2H), 3.67-3.733 (m, 2H), 6.22 (s, 2H), 7.01-7.31 (m, 18H); 13C NMR (CDCl3, ppm): 163, 143, 135, 134, 128.8, 128.7, 128.6, 128.3, 127.2, 126.8, 126.1, 59, 41, 29; MS: m/z: 445 (M+1)。
ジクロロメタン(200ml)、炭酸水素ナトリウム(5.16g)及び1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸(1S,3’R)−キヌクリジン−3’−イル(19.0g)を丸底フラスコに入れ、5℃に冷却した後、10℃未満でm−クロロ過安息香酸(14.10g)をゆっくり加え、周囲温度で60分間攪拌した。反応塊を水(250ml)でクエンチした。有機層を分離し、水(250ml)中のチオ硫酸ナトリウム(25.0g)の溶液とついで新鮮な水(75ml)で洗浄した。溶媒を留去し、55℃未満で減圧下で30分間脱気し、粗1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸(1S,3’R)−1’−オキシドキヌクリジン−3’−イル(19.85g)を得た。酢酸エチル及びメタノールを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な(1’S,3R)−3−[[(1’−フェニル−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−2’−イソキノリル)カルボニル]オキシ]キヌクリジン1−オキシド(16.5g)を得た。(収率:83%、HPLCによる純度99.13%)。1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.85-2.15 (m, 3H), 2.15-2.35 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 1H), 2.90-2.95 (m, 1H), 3.20-3.50 (m, 6H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.85-4.10 (m, 1H), 5.14 (brs, 1H), 6.14, 6.43 (brsx2, 1H), 7.05-7.40 (m, 9H). IR (cm-1): 2966, 2937, 2879, 1695, 1689, 1425; MS: m/z: 379 (M+1)。
Claims (14)
- 式I
の化合物の調製方法であって、
a)式II
の化合物を、 式III
(上式中、Rは次のもの:
の一つを表し、R’は次のもの:
又はアルキルの一つを表す)の化合物と反応させて、式Aの化合物又は式Bの化合物
(上式中、RとR’は上の定義の通りであるが、但し、R’は
又はアルキルではない)
を生成せしめる工程;
b)インサイツで得られてもよい式Aの化合物又は式Bの化合物を式IV
の化合物で処理する工程;
c)任意選択的にソリフェナシン遊離塩基を分離する工程;及び
d)任意選択的にソリフェナシン遊離塩基をソリフェナシン塩に転換させる工程
を含む方法。 - 式IIの化合物と式IIIの化合物との反応が、極性非プロトン性溶媒又は非極性溶媒、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物から選択される溶媒中で行われる、請求項1に記載の方法。
- 式IVの化合物での式Aの化合物又は式Bの化合物の処理が、極性非プロトン性溶媒又は非極性溶媒、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物から選択される溶媒中で行われる、請求項1に記載の方法。
- ソリフェナシン塩を得るために使用される酸が、塩酸及び臭化水素酸等の無機酸又はコハク酸、シュウ酸及び酒石酸等の有機酸から選択される、請求項1に記載の方法。
- Rが上に記載の通りの意味を有する、請求項1に記載の方法によって得られた式A
の化合物。 - HPLCにより測定して0.1面積%未満の量で1−({[(1S)−1−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}オキシ)ピロリジン−2,5−ジオン(不純物X)を含むソリフェナシン又はその塩。
- HPLCにより測定して0.1面積%未満の量でビス[(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル−]メタノン(不純物Y)を含むソリフェナシン又はその塩。
- HPLCにより測定して0.1面積%未満の量で(1’S,3R)−3−[[(1’−フェニル−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−2’−イソキノリル)カルボニル]オキシ]キヌクリジン1−オキシド(不純物Z)を含むソリフェナシン又はその塩。
- HPLCにより測定して、それぞれ約0.2面積%未満の量で、不純物X、不純物Y又は不純物Zの少なくとも一つを含む、99%を越える純度を有する、ソリフェナシン又はその塩。
- HPLCにより測定して約99%から約99.99%の総純度を有する、請求項8から11のいずれか一項に記載のソリフェナシン又はその塩。
- 分離された不純物1−({[(1S)−1−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}オキシ)ピロリジン−2,5−ジオン。
- 分離された不純物ビス[(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル]メタノン。
- 不純物X、不純物Y及び不純物Zを実質的に含まないソリフェナシン又はその塩と一又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを含有する薬学的組成物。
- ここに開示された方法によって調製されるソリフェナシン又はその塩と一又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを含有する薬学的組成物。
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