KR20070046150A - 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 조절제로서의 화합물 및조성물 - Google Patents

스테로이드 호르몬 핵 수용체의 조절제로서의 화합물 및조성물 Download PDF

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피에르-이브 미셸리
에이치. 마이클 페트라시
웬디 리치몬드
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아이알엠 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
스테로이드 호르몬 핵 수용체, 미네랄로코르티코이드, 글루코코르티코이드.

Description

스테로이드 호르몬 핵 수용체의 조절제로서의 화합물 및 조성물 {COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS MODULATORS OF STEROID HORMONE NUCLEAR RECEPTORS}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 2004년 7월 28일자로 출원된 미국 특허 가출원 60/592,076호를 우선권으로 주장한다. 상기 출원의 전체 개시 내용은 이 거명에 의해 모든 논점에 대해 그 전문이 본원에 포함된다.
본 발명은 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 화합물을 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 활성화와 관련된 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 데 사용하는 방법을 제공한다.
스테로이드 호르몬 수용체는 핵 호르몬 수용체 수퍼패밀리의 아집단을 의미한다. 스테로이드 호르몬 핵 수용체는 자연 상태에서 수용체와 복합체를 형성하는 동종 리간드에 따라 명명되었으며, 그 예로는 글루코코르티코이드 수용체(GR), 안드로겐 수용체(AR), 미네랄로코르티코이드 수용체(MR), 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR)가 있다. MR은 상피조직, 심장, 신장, 뇌, 혈관조직 및 뼈에 발현된다. 알도스테론은 MR의 내생 리간드이며, 주로 부신, 심장, 뇌 및 혈관 에서 합성된다. 알도스테론으로 인한 여러 유해한 효과가 있으며, 예를 들어 나트륨/물 저류, 신 섬유증, 혈관 염증, 혈관 섬유증, 내피 기능장애, 관상동맥 염증, 관상동맥 혈류량 감소, 심실부정맥, 심근섬유증, 심실 비대 및 심혈관계(주로 심장, 혈관계 및 신장)에 대한 직접적 손상이 있다. 모든 표적 기관에 대한 알도스테론 작용은 MR 수용체의 활성화를 통해 일어난다. GR은 거의 모든 조직 및 기관계에서 발현되고, 중추신경계 기능의 통합성, 및 심혈관, 대사 및 면역 항상성의 유지에 중요하다.
본 발명의 신규 화합물은 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 활성을 조절하며, 따라서 상기 화합물은 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 비정상적인 활성이 질병의 병리 및/또는 증상의 원인이 되는 질병의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
<발명의 요약>
본 발명의 한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 및 그러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예를 들어, 수화물)을 제공한다.
Figure 112007016795874-PCT00001
식 중,
n은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
Z는 O 및 S로부터 선택되고;
Y는 O, S 및 NR8로부터 선택되고, 여기서 R8은 수소, C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1-6알킬로부터 선택되고;
L은 결합, C1 - 6알킬렌, C2 - 6알케닐렌 및 C2 - 6알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 임의의 알킬렌은 고리화될 수 있고, L의 알킬렌 또는 알케닐렌은 C(O), O, S(O)0-2 및 NR9(여기서, R9은 수소 및 C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 12시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택됨)으로 대체된 메틸렌을 임의로 가질 수 있고, L의 임의의 알킬렌 또는 알케닐렌은 -C(O)OR9 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
R1 및 R2는 수소, 할로 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 수소, C1 - 6알킬, -C(O)R15 및 -S(O)0-2R15로부터 선택되고, 여기서 R15는 수소, C1 - 6알킬, 시아노, 니트로 및 할로-치환된-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴 및 C5 - 10헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R9의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로 라디칼로 임의로 치환되고;
R4는 수소, 할로, 시아노, R6, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬티오, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕시 및 할로-치환된-C1 - 6알킬티오로부터 선택되고;
R5 및 R7은 수소, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕시 및 할로-치환된-C1 - 6알킬티오로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 C6 - 15아릴, C5 - 12헤테로아릴, C3 - 12시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R6의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, 시아노-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알크티오, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, 2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸, -XNR10R10, -XC(O)NR10R10, -XNR10C(O)R10, -XNR10C(O)OXR11, -XOR10, -XOC(O)R10, -XC(O)R10, -XC(O)OR10, -XS(O)0-2NR10R10 및 -NR10R11 및 R11로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고, 여기서 각 X는 결합, C1 - 6알킬렌, C2 - 6알케닐렌 및 C2 - 6알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 각 R10은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, R11은 C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 4알콕시, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 12시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R11의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 시아노, 히드록시, -NR10R10, -NR10C(O)R10, -NR10S(O)0-2R10, -NR10-벤질, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고, 여기서 R10은 상기와 같으며;
단, n이 0일 경우, R6는 화학식 II를 나타내지 않는다.
Figure 112007016795874-PCT00002
식 중, A 및 B는 O, S, C 및 NR10(여기서, R10은 상기와 같음)으로부터 독립적으로 선택된다.
두 번째 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 1종 이상의 적절한 부형제와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
세 번째 측면에서, 본 발명은 스테로이드 핵 호르몬 수용체 활성의 조절이 질병의 병리 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선할 수 있는 질병인 동물의 질병을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
네 번째 측면에서, 본 발명은 스테로이드 핵 호르몬 수용체 활성이 질병의 병리 및/또는 증상의 원인이 되는 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
다섯 번째 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체들의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
<정의>
기(group) 그리고 다른 기의 구조적 요소로서의 "알킬"(예를 들어, 할로-치환된-알킬 및 알콕시)은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. C1 - 6알콕시는 메톡시, 에톡시 등을 포함한다. 할로-치환된 알킬은 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 방향족 고리의 집합을 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐, 나프틸, 10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 등일 수 있다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리 구성원이 헤테로 원자인 상기 정의된 아릴이다. 예를 들어, 헤테로아릴은 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,2,5]옥사디아졸, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신, 벤조푸란, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]티오펜, 벤조[1,3]디옥솔, 1H-인다졸릴, 9H-티오크산텐, 6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀, 8H-인데노[1,2-d]티아졸, 5,6-디히드로-4H-시클로펜타티아졸, 4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸, 4,5-디히드로-2-옥사-6-티아-1,3,8-트리아자-as-인다센, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딘벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐 등이 있다. "C6 - 10아릴C0 - 4알킬"은 상기와 같은 아릴이 알킬렌기를 통해 연결되어 있는 것을 의미한다. 예를 들어, C6 - 10아릴C0 - 4알킬은 페네틸, 벤질 등을 포함한다.
"시클로알킬"은 지시된 개수의 고리 원자를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 집합을 의미한다. 예를 들어, C3 - 10시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다. "헤테로시클로알킬"은 1개 이상의 지시된 고리 탄소가 -O-, -N=, -NR-(여기서, R은 수소, C1 - 4알킬 또는 질소 보호기임), -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로부터 선택된 잔기로 치환된, 본 출원에서 정의된 시클로알킬을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 기술하기 위해 본 출원에서 사용되는 C3 - 8헤테로시클로알킬은 모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐론, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일 등을 포함한다.
"할로겐"(또는 할로)은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내지만, 또한 브로모 또는 요오도일 수도 있다.
"치료하다", "치료하기" 및 "치료"는 질병 및/또는 질병에 수반되는 증상을 경감하거나 완화시키는 방법을 지칭한다.
<바람직한 실시양태에 대한 설명>
본 발명은 스테로이드 핵 호르몬 수용체의 비정상적인 활성의 조절이 질병의 병리 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선할 수 있는 질병을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태로, 화학식 I에 관하여,
n이 0 및 1로부터 선택되고;
Y가 O, S 및 NR8로부터 선택되고, 여기서 R8은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
Z가 O 및 S로부터 선택되고;
L이 결합, C1 - 6알킬렌, C2 - 6알케닐렌 및 C2 - 6알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 임의의 알킬렌은 고리화될 수 있고, L의 알킬렌 또는 알케닐렌은 C(O), O, S(O)0-2 및 NR9(여기서, R9은 수소 및 C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 12시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택됨)으로 대체된 메틸렌을 임의로 가질 수 있고, L의 임의의 알킬렌 또는 알케닐렌은 -C(O)OR9 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
R1 및 R2가 수소, 할로 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 수소, C1 - 6알킬, -C(O)R15 및 -S(O)0-2R15로부터 선택되고, 여기서 R15는 수소, C1 - 6알킬, 시아노, 니트로 및 할로-치환된-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴 및 C5 - 10헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R9의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로 라디칼로 임의로 치환되고;
R4가 수소, 할로, 시아노, C1 - 6알킬 및 R6로부터 선택되고;
R5 및 R7이 수소, 할로 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6이 C6 - 15아릴, C5 - 12헤테로아릴, C3 - 12시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R6의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, 시아노-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알크티오, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, 2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸, -XNR10R10, -XC(O)NR10R10, -XNR10C(O)R10, -XNR10C(O)OXR11, -XOR10, -XOC(O)R10, -XC(O)R10, -XC(O)OR10, -XS(O)0-2NR10R10 및 -NR10R11 및 R11로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고, 여기서 각 X는 결합, C1 - 6알킬렌, C2 - 6알케닐렌 및 C2 - 6알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 각 R10은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, R11은 C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 4알콕시, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 12시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R11의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 시아노, 히드록시, -NR10R10, -NR10C(O)R10, -NR10S(O)0-2R10, -NR10-벤질, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고, 여기서 R10은 상기와 같다.
또 다른 실시양태로, R4는 수소, 할로, 메틸 및 R6로부터 선택되고, R7은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
또 다른 실시양태로, R6는 C1 - 6알킬, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤조[1,2,5]옥사디아졸, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신, 1H-인다졸릴, 9H-티오크산텐, 6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀, 8H-인데노[1,2-d]티아졸, 5,6-디히드로-4H-시클로펜타티아졸, 4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸, 4,5-디히드로-2-옥사-6-티아-1,3,8-트리아자-as-인다센, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딘, 나프틸, 티에닐, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리닐, 1,3-디히드로-이소인돌일, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티에닐, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 벤족사졸릴 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐로부터 선택되고, R10은 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 메틸-카르보닐-옥시, 메톡시, 시아노, 에틸, 아세틸, 메톡시-카르보닐, 아미노, 아미노-술포닐, 메틸-카르보닐-메틸, 디메틸-아미노, 디메틸아미노-술포닐, 히드록시-메틸 및 시아노-메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기의 실시예 및 표로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 스테로이드 핵 호르몬 수용체의 활성을 조절하고, 따라서 스테로이드 핵 호르몬 수용체의 비정상적인 활성이 질병의 병리 및/또는 증상의 원인이 되는 질병 또는 장애의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 스테로이드 핵 호르몬 수용체 활성이 질병의 병리 및/또는 증상의 원인이 되는 질병 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물을 제공한다.
미네랄로코르티코이드 및 글로코코르티코이드는 성장, 발생 및 항상성의 유지에 대한 그들의 다양한 역할에 의해 다수의 생리학적 기능에 깊은 영향을 미친다. 이들의 작용은 MR 및 GR에 의해 매개된다.
신장 및 장과 같은 내장조직에서, MR은 알도스테론에 반응하여 나트륨 저류, 칼륨 배설, 및 체액평형을 조절한다. 알도스테론 농도의 상승, 또는 미네랄로코르티코이드 수용체의 과도한 자극은 콘 증후군(Conn's Syndrome), 원발성 또는 속발성 고알도스테론증, 증가된 나트륨 저류, 증가된 마그네슘 및 칼륨 배설(이뇨), 증가된 수분 저류, 고혈압(수축기 단독 및 수축기/이완기 복합), 부정맥, 심근섬유증, 심근경색, 바터 증후군(Barter's Syndrome), 울혈성 심부전, 및 과도한 카테콜아민 농도와 관련한 장애를 비롯한 다수의 병리적 장애 또는 병리적 질병 상태로 결부된다. 또한, 뇌 내 MR 발현이 뉴런의 흥분도 제어, 시상하부-뇌하수체-부신계의 (-) 피드백(negative feedback) 조절, 및 행동 수행의 인식면에서 소정의 역할을 한다고 생각된다. 또한, 알도스테론 길항제는 정신병, 인지 장애(예를 들어, 기억 장애), 기분 장애(예를 들어, 우울증 및 양극성 장애), 불안 장애, 및 인격 장애를 비롯한(그러나 이에 한정되지는 않음) 1가지 이상의 인지 기능장애로 고통 받는 대상체의 치료에 유용하다. 특히, 미네랄로코르티코이드 수용체, 및 MR 활성의 조절은 불안 및 주요 우울증에 관련이 있다. 끝으로, MR의 발현은 유방암의 분화에 관련이 있을 수 있다. 따라서, MR 조절제는 암, 특히 유방암을 치료하는 데 또한 유용할 수 있다.
GR은 거의 모든 조직 및 기관계에서 발현되고, 중추신경계 기능의 통합성 및 심혈관, 대사, 면역 항상성의 유지에 중요하다. 글루코코르티코이드(예를 들어, 코르티솔, 코르티코스테론, 및 코르티손), 및 글루코코르티코이드 수용체는 여러가지 병리적 장애 또는 병리학적 질병 상태의 병인학에 관련되어 왔다. 예를 들어, 코르티솔 저분비는 근육 약화, 피부의 증가된 멜라닌 색소침착, 체중 감소, 저혈압, 및 저혈당을 초래하는 질병의 발병기전에 관련된다. 한편, 글루코코르티코이드의 과다한 또는 연장된 분비는 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome)과 서로 관련이 있으며, 또한 비만, 고혈압, 당 불내성, 고혈당, 당뇨, 골다공증, 다뇨증, 및 다음다갈증을 초래할 수 있다.
또한, GR 선택적 약제는 GR 활성을 조절할 수 있고, 따라서 염증, 조직 거부, 자가면역, 악성 종양(예를 들어, 백혈병 및 림프종), 쿠싱 증후군, 급성 부신기능 부전, 선천성 부신과형성증, 류마티스 열, 결절성 다발성동맥염, 육아성 다발성동맥염, 골수세포주의 억제, 면역 증식/세포사멸, HPA축 억제 및 조절, 저코르티솔혈증, Th1/Th2 사이토카인 평형의 조절, 만성 신질환, 뇌졸중 및 척수 손상, 저칼슘혈증, 고혈당, 급성 부신기능부전, 만성 원발성 부신기능부전, 속발성 부신기능부전, 선천성 부신기능부전, 뇌부종, 저혈소판증, 및 리틀 증후군(Little's syndrome)의 치료에 유용할 수 있다. GR 조절제가 염증성 장질환, 전신성 홍반성 루푸스, 결절성 다발성동맥염, 베게너 육아종증(Wergener's granulomatosis), 거세포 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건초열, 알레르기성 비염, 두드러기, 혈관신경성 부종, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 힘줄염증, 점액낭염, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 자가면역 만성 활동성 간염, 장기 이식, 간염, 및 경화증과 같은 전신적 염증과 관련된 질병 상태에 특히 유용하다고 보고되어 왔고, GR 조절 화합물이 면역증진제, 억제제로서 사용되어 왔고, 상처 치료제 및 조직 치료제로서 사용되어 왔다는 것이 보고되어 왔다. 또한, GR 조절제는 감염성 두피 탈모증, 지방층염, 건선, 원판상 홍반성 루푸스, 염증성 낭, 아토피성 피부염, 괴저농피증, 보통 천포창, 수포성 유천포창, 전신성 홍반성 루푸스, 피부근육염, 호산구성 근막염, 재발성 다발성 연골염, 염증성 혈관염, 사르코이드증, 스위트 병(Sweet's disease), 1형 반응성 나병, 모세혈관종, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 편평태선, 탈락 피부염, 결절성 홍반, 여드름, 다모증, 독성 표피 괴사 용해, 다형성 홍반, 및 피부 T 세포 림프종과 같은 여러 가지 국소적 질병에도 유용하다. 끝으로, GR 조절제는 폐공기증과 같은 호흡 장애, 및 다발성 경화증 및 알츠하이머 병과 같은 신경염증성 장애의 치료에 또한 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 임의의 상기 질병 또는 장애의 치료가 필요한 대상체의 치료를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 유효량(하기 "투여 및 약제학적 조성물" 참조)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 상기 용도들 중 어느 하나에 대해, 필요 투여량은 투여 방식, 치료될 특정 상태 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.
<투여 및 약제학적 조성물>
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 통상적이고 허용되는 방법을 통해, 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 조합으로, 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질병의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효능 및 기타 인자에 따라 매우 다양할 수 있다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 전신적으로 체중 당 약 0.03 내지 2.5mg/kg의 일일 용량에서 획득됨이 나타났다. 더 큰 포유류(예를 들어, 인간)에 대해 나타난 일일 용량은 약 0.5 내지 약 100mg의 범위였고, 예를 들어 일일 최대 4회까지 분할 투여 또는 서방형으로 편리하게 투여된다. 경구 투여를 위한 적절한 단위 투여 제형은 약 1 내지 50mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 종래 경로를 통해, 특히 소화관적으로(예를 들어, 경구), 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 투여되거나, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 투여되거나, 국소적으로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로 투여되거나, 또는 비내로 또는 좌제 형태로 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물은 혼합, 과립화 또는 제피법에 의해 종래의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 a) 희석제(예를 들어, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신), b) 활택제(예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산, 스테아르산의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜), 그리고 정제를 위해 c) 결합제(예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및/또는 폴리비닐피롤리돈), 원한다면 d) 붕해제(예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염 또는 거품이 나는 혼합제), 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향료 및 감미제와 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있다. 주사가능한 조성물은 등장성 수용액 또는 현탁액일 수 있고, 좌제는 지방질 유제 또는 현탁제로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균될 수 있고/거나 보조제(예를 들어, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 프로모터, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제)를 함유할 수 있다. 또한, 조성물은 다른 치료적으로 가치 있는 물질 또한 함유할 수 있다. 경피 투여를 위한 적절한 제형은 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 돕기 위해, 약리학적으로 허용되는 흡수가능한 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는, 이면 부재(backing material), 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어되고 예정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 조절 장벽, 및 피부에 장치를 고정하기 위한 수단을 포함하는 밴디지(bandage)의 형태이다. 매트릭스 경피 제형 또한 이용될 수 있다. 국소 도포(예를 들어, 피부 및 눈으로)를 위한 적절한 제형은 바람직하게는 당업계에 널리 공지된 수용액, 연고, 크림 또는 겔이다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 치료제와 조합으로 치료 유효량으로 투여될 수 있다(약제학적 조합제제). 예를 들어, 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 후-심근경색, 관상동맥심질환, 증가된 콜라겐 형성, 섬유증, 및 고혈압 및 내피기능장애 후의 리모델링의 치료에 사용되는 다른 물질과 함께 상승작용적 효과가 일어날 수 있다. 이러한 화합물의 예는 항비만제(예를 들어, 올리스타트(orlistat)), 항고혈압제, 수축프로모터 및 저지혈증제(예를 들어, 에타크린산(ethacrynic acid), 푸로세마이드(furosemide) 및 토르세마이드(torsemide)와 같은 고리형 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 저해제(angiotensin converting enzyme(ACE) inhibitors)(예를 들어, 베나제프릴(benazepril), 캡토프릴(captopril), 에날라프릴(enalapril), 포시노프릴(fosinopril), 리시노프릴(lisinopril), 모엑시프릴(moexipril), 페리도프릴(perinodopril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril) 및 트란돌에프릴(trandolepril)), Na-K-ATPase 막 펌프 저해제(예를 들어, 디곡신(digoxin)), 중성엔도펩티다아제 저해제(neutralendopeptidase (NEP) inhibitors); ACE/NEP 저해제(예를 들어, 오마파트릴라트(omapatrilat), 삼파트릴라트(sampatrilat), 및 파시도트릴(fasidotril)), 안지오텐신 II 길항제(예를 들어, 칸데사르탄(candesartan), 에프로사르탄(eprosartan), 이베사르탄(irbesartan), 로사르탄(losartan), 텔미사르탄(telmisartan) 및 발사르탄(valsartan), 특히 발사르탄, β-아드레날린성 수용체 차단제(예를 들어, 아세부토롤(acebutolol), 베탁소롤(betaxolol), 비소프로롤(bisoprolol), 메토프로롤(metoprolol), 나도롤(nadolol), 프로파노롤(propanolol), 소타롤(sotalol) 및 티모롤(timolol)), 수축프로모터(예를 들어,디곡신, 도부타민(dobutamine) 및 밀리논(milrinone)), 칼슘 채널차단제(예를 들어, 암로디핀(amlodipine), 베프리딜(bepridil), 딜티아젬(diltiazem), 페로디핀(felodipine), 니카디핀(nicardipine), 니모디핀(nimodipine), 니페디핀(nifedipine), 니솔디핀(nisoldipine) 및 베라파밀(verapamil) 그리고 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 코엔자임 A 환원효소(HMG-CoA) 저해제(예를 들어, 로바스타틴(lovastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 메바스타틴(mevastatin), 벨로스타틴(velostatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 달바스타틴(dalvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 및 리바스타틴(rivastatin))을 포함한다. 본 발명의 화합물이 다른 치료제와 함께 투여될 때, 함께 투여되는 화합물의 투여량은 물론 사용된 공약(co-drug)의 유형, 사용된 특정한 약, 치료되는 상태 및 기타에 따라 다양할 것이다.
본 발명은 또한 약제학적 조합제제, 예를 들어 a) 본 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물인 일차 약제를 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태로 포함하고, b) 1종 이상의 공약제(co-agent)를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여를 위한 지시를 포함할 수 있다.
본 명세서에 이용된 "공동투여(co-administration)" 또는 "결합투여(combined administration)" 등의 용어는 단일 환자에게 선택된 치료제를 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 약제가 반드시 동일한 경로 또는 동일한 시간에 투여되는 것은 아닌 치료 처방을 포함하는 것을 의도한다.
본 명세서에 이용된 "약제학적 조합제제"라는 용어는 1종 이상의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생긴 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합제제 모두를 포함한다. "고정된 조합제제(fixed combination)"라는 용어는 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공약제가 단일 물질 또는 투약의 형태로 환자에게 둘 다 동시에 투여되는 것을 의미한다. "비고정된 조합제제(non-fixed combination)"라는 용어는 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공약제가 개별적인 물질로서 동시에, 함께, 또는 특정한 시간 제한 없이 순차적으로 투여되는 것을 의미하고, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에 치료적으로 효과적인 농도의 두 화합물을 제공한다. 후자는 또한 칵테일요법에도 적용된다(예를 들어, 3종 이상의 활성 성분의 투여).
<본 발명의 화합물을 제조하는 방법>
본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 또한 포함한다. 기술된 반응에서, 반응성 관능기(예를 들어, 최종 생성물에서 요구되는 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기)를 이들의 원치 않는 반응 참여를 피하기 위해 보호할 필요가 있을 수 있다. 종래의 보호기가 표준 실무에 따라 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991] 참고).
Y 및 Z가 모두 산소인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I와 같이 진행하여 제조될 수 있다.
Figure 112007016795874-PCT00003
여기서, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7 및 R10은 <발명의 요약>에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 페놀성 유도체(1)로부터 제조된다. R6 위치에 양성자 또는 브롬 치환기를 가지는 (1)의 니트로화는 이테르븀 트리플레이트를 목적하는 니트로페놀(2)을 수득할 촉매로 이용한 원하는 위치화학으로 성취된다(Synlett, 2000, 1, 57). 페놀은 메틸 브로모아세테이트에 의해 알킬화되어 에테르(3)를 수득한다. 니트로기의 철(Synthesis, 1993, 51) 및 아세트산에 의한 환원으로 목적하는 벤족사지논 전구체(4)를 수득하고, 이를 스즈끼(Suzuki) 또는 부흐발트(Buchwald) 커플링시켜 유도체(5)를 수득하거나, 또는 스틸(Stille) 커플링시켜 비닐성(vinyligous) 유도체(6)를 수득한다. 다양한 할로겐화된 유도체(6)에 의한 헥 커플링에 따라, 수소화에 의해 상응하는 시클로프로판 유도체(9) 또는 페네틸(8)로 변환될 수 있는 스틸벤 유도체(7)를 수득한다.
W가 헤테로아릴기인 화학식 I의 화합물은 반응식 II 및 III에 따라 합성될 수 있다.
Figure 112007016795874-PCT00004
여기서, n, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R9 및 R10은 <발명의 요약>에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 6-브로모-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(4)으로부터 Zn(CN)2를 이용한 시안화 및 팔라듐 매개 커플링에 의해 6-시 아노-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(10)을 수득함으로써 제조된다. 니트릴(10)은 H2S 가스의 처리를 통해 상응하는 티오아미드(11)로 전환된다. 티오아미드(11)는 α-할로케톤과 반응하여 목적하는 티아졸(12)을 수득한다.
Figure 112007016795874-PCT00005
여기서, n, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R7, 및 R10은 <발명의 요약>에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(4)으로부터 클로로아세틸을 사용한 프리델-크라프트 아실화에 의해 클로로케톤(13)을 수득함으로써 제조된다. 6-(2-클로로-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(13)은 이후 티오아미드와 반응하여 목적하는 티아졸(14)을 수득한다. 별법으로, 아미드 유도체에 의한 유도체(13)의 열분해에 의해 상응하는 옥사졸 유도체(15)가 수득된다.
Y가 S 또는 NR8(여기서, R8은 상기와 같음)인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 IV로부터 합성될 수 있다.
Figure 112007016795874-PCT00006
여기서, 할로 유도체(16)은 음이온에 의해 방향족 치환되어 유도체(17)이 수득된다. 이후, (17)의 니트로기는 환원 반응(염화주석(II) 등) 되어, 산의 존재 하에서 (19)로 쉽게 변환될 수 있는 유도체(18)이 수득된다. (18) 및 (19)는 반응식 I, II 및 III에 따라 더 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성에 대한 구체적인 예가 하기에 상술되었다.
<본 발명의 화합물을 제조하는 부가적인 방법>
본 발명의 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산과 반응시킴으로써 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로서 제조될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 화합물의 유리 산 형태를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발물질 또는 중간체의 염을 이용해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가 염 또는 산 부가 염으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가 염 형태의 본 발명의 화합물은 적절한 염기(예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)에 의한 처리로 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가 염 형태의 본 발명의 화합물은 적절한 산(예를 들어, 염산 등)에 의한 처리로 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 0 내지 80℃에서 적절한 불활성 유기용매(예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 내에서 환원제(예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 인 트리클로라이드, 트리브로마이드 등)의 처리에 의해 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 더 자세한 내용은 문헌[Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참고). 예를 들어, 적절한 전구약물은 본 발명의 유도체화되지 않은 화합물과 적절한 카르바밀화제(예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐카르보네이트 등)의 반응에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 제거에 적용될 수 있는 기술에 대한 자세한 설명은 문헌[T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 편리하게 제조될 수 있거나, 또는 본 발명의 공정 중 용매화물(예를 들어, 수화물)로서 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 상기 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분할제와 반응시켜 1쌍의 부분입체이성질체의 쌍을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질체적 유도체를 사용해 거울상이성질체의 분할(resolution)이 수행될 수 있지만, 분리할 수 있는(dissociable) 복합체가 바람직하다(예를 들어, 결정성 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체는 독특한 물리적 성질(예를 들어, 융점, 비등점, 용해도, 반응도 등)을 가지며, 이러한 상이성을 이용하여 쉽게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 또는 바람직하게는 용해도의 차이에 근거한 분리/분할 기술에 의해 분리될 수 있다. 이후, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 라세미화를 초래하지 않을 실제적 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다. 화합물의 라세미 혼합물로부터 그들의 입체이성질체의 분할에 적용할 수 있는 기술에 대한 보다 자세한 기술은 문헌[Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981]에서 찾을 수 있다.
요약하면, 화학식 I의 화합물은
(a) 반응식 I, II, III 또는 IV의 과정, 및
(b) 임의로, 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환하는 과정,
(c) 임의로, 본 발명의 화합물의 염 형태를 염이 아닌 형태로 전환하는 과정,
(d) 임의로, 본 발명의 화합물의 산화되지 않은 형태를 약제학적으로 허용되는 N-옥시드로 전환하는 과정,
(e) 임의로, 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 산화되지 않은 형태로 전환하는 과정,
(f) 임의로, 이성질체의 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 분할하는 과정,
(g) 임의로, 본 발명의 화합물의 유도체화되지 않은 화합물을 약제학적으로 허용되는 전구약물 유도체로 전환하는 과정, 및
(h) 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 유도체화되지 않은 화합물로 전환하는 과정
을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
출발물질의 제법이 구체적으로 기술되지 않은 한, 화합물은 공지된 것이거나, 또는 당업계에 공지된 방법과 유사한 방법, 또는 하기 실시예에 개시된 방법으로 제조될 수 있다.
당업자는 상기 변환이 단지 본 발명의 화합물의 제조를 위한 대표적인 방법 일 뿐이며, 다른 널리 공지된 방법이 유사하게 이용될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 예시하는 하기 참조예(중간체) 및 실시예에 의해 더 예증될 것이나, 이에 한정되지는 않는다.
참조예 1
헥 커플링
40mL 신틸레이션(scintillation) 바이알을 6-비닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(30mg, 0.17mmol), Pd2(dba)3(8mg, 0.009mmol) 및 [(t-Bu)3PH]BF4](15mg, 0.05mmol)로 충전하고, 아릴 할라이드(0.20mmol) 및 Cy2NMe(37mL, 0.19mmol)을 첨가하였다. 이후, 질소압 하에서 바이알을 퍼징하고, N-메틸 피롤리돈(1mL)을 주사기를 통해 첨가하고, 질소 분위기 하 110℃에서 밤새(12시간 이상) 교반하였다. 나일론 필터를 통한 여과 후, 생성물을 분취용(preparative) LCMS에 의해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
참조예 2
수소화
40mL 신틸레이션 바이알에서, 촉매량의 활성 탄소상 팔라듐(10wt％, 알드리치 # 20, 569-9)을 알켄의 에틸아세테이트:메탄올 용액(2 내지 3mL, 3:1 v:v)에 첨가하였다. 이후, 바이알을 비우고, 다시 수소로 3회 충전하였다. 최종 수소 충전 후, 반응 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 밤새(12시간 이상) 교반하였다. 나일 론 필터를 통한 여과 후, 생성물을 분취용 LCMS에 의해 반응 혼합물로부터 정제하였다. 별법으로, 암모늄 아세테이트를 수소 가스 대신 수소 공급원으로서 사용할 수 있다.
참조예 3
스즈끼 커플링
40mL 신틸레이션 바이알을 벤족사지논 할라이드(0.1mmol), 인산칼륨(65mg, 0.3mmol), 아릴 보론산 또는 피니콜 에스테르(0.2mmol), 및 클로로(디-2-노르보르닐포스피노)(2'-디메틸아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(스트렘(Strem) 46-0270)( 2.5mg, 0.05mmol)로 충전하였다. 이후, 질소압 하에서 바이알을 퍼징하고, 1,4-디옥산(4mL)을 주사기를 통해 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하 95℃에서 밤새(12시간 이상) 교반하였다. 반응물은 실온으로 냉각시키고, 이후 염수(10mL) 및 에틸 아세테이트(4mL)로 희석하였다. 층을 분리하였고, 유기층을 감압하에 농축시켰다. 유기층을 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해시키고, 조(crude) DMSO 용액을 나일론 필터를 통해 여과한 후, 생성물을 분취용 LCMS에 의해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
일부 경우, 벤족사지논 피니콜 에스테르를 사용하였고(벤족사지논 할라이드의 대신으로), 할로벤젠(보론산 또는 피니콜 에스테르의 대신으로)을 사용하였다. 시약의 양은 일정하였다.
참조예 4
교호 헥 커플링
40mL 신틸레이션 바이알을 6-브로모-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(38mg, 0.17mmol), Pd2(dba)3(8mg, 0.009mmol) 및 [(t-Bu)3PH]BF4](15mg, 0.05mmol)로 충전하고, 스티렌(0.34mmol) 및 Cy2NMe(37mL, 0.19mmol)을 첨가하였다. 이후, 질소압 하에서 바이알을 퍼징하고, N-메틸 피롤리돈(1mL)을 주사기를 통해 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하 110℃에서 밤새(12시간 이상) 교반하였다. 나일론 필터를 통한 여과 후, 생성물을 분취용 LCMS에 의해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
참조예 5
교호 스즈끼 커플링
40mL 신틸레이션 바이알을 벤족사지논 할라이드(0.1mmol), 인산칼륨(65mg, 0.3mmol), 아릴 보론산 또는 피니콜 에스테르(0.2mmol), 및 클로로(디-2-노르보르닐포스피노)(2'-디메틸아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(스트렘(Strem) 46-0270)( 2.5mg, 0.05mmol)로 충전하였다. 이후, 질소압 하에서 바이알을 퍼징하고, 1,4-디옥산(4mL)을 주사기를 통해 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에서 95℃에서 밤새(12시간 이상) 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이후 염수(10mL) 및 에틸 아세테이트(4mL)로 희석하였다. 층을 분리하였고, 유기층을 감압하에 농축시켰다. 유기층을 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해시키고, 조 DMSO 용액을 나일론 필터를 통해 여과한 후, 생성물을 분취용 LCMS에 의해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
일부 경우, 벤족사지논 피니콜 에스테르를 사용하였고(벤족사지논 할라이드 의 대신으로), 할로벤젠(보론산 또는 피니콜 에스테르의 대신으로)을 사용하였다. 시약의 양은 일정하였다.
참조예 6
한츠쉬(Hantzsch) 티아졸 합성
α-할로케톤(0.2mmol), 티오아미드(0.2mmol) 및 에탄올(2mL)을 바이알에 충전하였다. 반응물을 10분간 180℃로 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 용매를 가만히 따라내고, 황색 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 생성물을 분취용 LCMS에 의해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
참조예 7
아세테이트 분해( cleavage )
메탄올(2ml/mmol) 탄산칼륨(30당량)을, 목적하는 아세테이트가 충전된 바이알에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 물로 켄칭시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 이후 생성물을 분취용 LCMS에 의해 정제하였다. 별법으로, 3:1:1의 THF/메탄올/물 혼합물 및 수산화리튬(4당량)을 K2CO3/MeOH를 대신하여 사용할 수 있다. 이러한 경우, 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 1M HCl로 중화시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 생성물은 분취용 LCMS에 의해 정제하였다.
참조예 8
부흐발트 커플링
6-브로모-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, Pd2(dba)3(기질 2.5％), 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐(기질 6％)로 신틸레이션 바이알을 충전하였다. 바이알을 질소 및 1,4-디옥산의 양성 흐름 하에 퍼징하고, 아민 및 리튬 헥사메틸디실라지드(1당량 기질)을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하 90℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시키면서, 반응물을 감압 하에 셀라이트로 농축시키고, 플래시(flash) 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 LCMS에 의해 정제하였다.
하기 표 1의 실시예는 참조예 1에 따라 합성되었다.
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Figure 112007016795874-PCT00008
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하기 표 2의 실시예는 참조예 2에 따라 합성되었다.
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표 3의 화합물은 참조예 3에 따라 제조되었다.
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표 4의 화합물은 참조예 6에 따라 제조되었다.
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표 5의 화합물은 참조예 7에 따라 제조되었다.
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표 6의 화합물은 참조예 8에 따라 제조되었다.
Figure 112007016795874-PCT00091
Figure 112007016795874-PCT00092
Figure 112007016795874-PCT00093
실시예 319
Figure 112007016795874-PCT00094
40mL 신틸레이션 바이알을 3-옥소-6-스티릴-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (85mg, 0.241mmol), 1,2-디클로로에탄(5mL), 디에틸 아연(0.725mL의 1M 헥산 용액, 0.725mmol)으로 충전하고, 0℃로 냉각하였다. 주사기를 통해 클로로-요오도-메탄(88㎕, 1.2mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료 시, 냉각조를 제거하고 반응물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 1시간 후 반응물을 0℃로 냉각하고, 디클로로메탄(5mL)으로 희석시키고, 포화 염화암모늄(5mL)으로 켄칭시켰다. 이후, 혼합물을 표준 수성/에틸 아세테이트 후처리를 이용해 후처리하였다. 유기층은 감압 하에서 분리하여 투명한 오일을 수득하였다. 잔류물은 디클로로메탄(약 5mL) 중 30％ 트리플루오로아세트산으로 처리하였고, t-boc기를 20분 내에 제거하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 분취용 LCMS에 의해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
Figure 112007016795874-PCT00095
실시예 320
Figure 112007016795874-PCT00096
실시예 320은 DMA 중 8-클로로-6-(2-피리딘-3-일-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(0.5mmol, 1당량), ZnCN2(2당량), Pd(PPH3)4(0.1당량)를 30분간 150℃에서 아르곤 분위기 하에 가열하여 제조하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성물을 HPLC에 의해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
Figure 112007016795874-PCT00097
실시예 321
Figure 112007016795874-PCT00098
실시예 321은 디옥산 중 헥사민(133mmol, 1.5 당량) 및 6-(2-클로로-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 18시간 동안 환류 온도에서 치환하는 것을 시작으로 제조하였다. 반응물을 냉각시키고, 생성물을 반응 혼합물로부터 여과하여 다음 단계에서 바로 사용하였다. 첫 번째 반응의 생성물은 MeOH 및 10％ v/v 농축 HCl에서 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 이후 6-(2-아미노-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 히드로클로라이드를 여과함으로써 1급 아민으로 전환시켰다. 6-(2-아미노-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1mmol, 1당량) 및 니코티노일 클로라이드(1mmol, 1당량)의 트리에틸아민(10mmol, 10당량) 및 THF 중에서의 반응에 의해, 표준 수성/EtOAc 후처리 후에 목적하는 N-[2-옥소-2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에틸]-니코틴아미드를 수득하였다. 이후, THF에서 10분간 100℃로 부르게스(Burgess) 시약(1mmol, 1당량)으로 N-[2-옥소-2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에틸]-니코틴아미드를 처리하였다. 생성물을 HPLC에 의해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
Figure 112007016795874-PCT00099
실시예 322
Figure 112007016795874-PCT00100
실시예 322는 실시예 321에 대해 기재된 절차에 따라 6-(2-클로로-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(226mg, 1mmol) 및 벤즈아미드(125mg, 1mmol)로부터 합성하였다. 반응물을 250℃에서 10분간 가열하였고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 흑색 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 생성물을 분취용 HPLC에 의해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
Figure 112007016795874-PCT00101
실시예 323
Figure 112007016795874-PCT00102
실시예 323은 6-(2-페닐-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure 112007016795874-PCT00103
실시예 324
Figure 112007016795874-PCT00104
실시예 324는 6-(4-(3-브로모페닐)티아졸-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure 112007016795874-PCT00105
실시예 325
Figure 112007016795874-PCT00106
실시예 325는 3-(8-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-벤즈알데히드 (0.5mmol, 2당량) 및 TMSCF3 (1.0mmol, 2당량)을 아르곤 분위기 하 60℃에서 밤새 가열하여 제조하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축하였고, 생성물을 HPLC로 정제하였다.
Figure 112007016795874-PCT00107
실시예 326
Figure 112007016795874-PCT00108
실시예 326은 3-클로로-5-(8-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-벤즈알데히드(0.2mmol, 1당량)을 바이알에 충전시키고, 아르곤 분위기 하에 THF(3mL)로 희석하여 제조하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 이후 MeMgBr(0.2mmol, 1당량)을 첨가하였다. 첨가의 완료시, 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭시키고, 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 이후, 생성물을 HPLC로 반응 혼합물로부터 정제하였다.
Figure 112007016795874-PCT00109
실시예 327
Figure 112007016795874-PCT00110
실시예 327은 메탄술폰산 3-(8-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-벤질 에스테르(0.1mmol, 1당량) 및 피라졸(0.3mmol, 3당량)을 DMF(1mL)에서 50℃에서 밤새 반응시켜 제조하였고, 이후 생성물을 HPLC로 정제하였다.
Figure 112007016795874-PCT00111
실시예 328
Figure 112007016795874-PCT00112
실시예 328은 6-아세틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1mmol, 1당량), 3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드(1mmol, 1당량) 및 Ba(OH)2(2mmol, 2당량)를 EtOH에서 18시간 동안 환류 온도에서 가열하여 제조하였다. 이후 생성물을 HPLC를 통해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
Figure 112007016795874-PCT00113
실시예 329
Figure 112007016795874-PCT00114
실시예 329는 4-시아노페닐히드라진 및 6-(3-페닐-아크릴로일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 DMF에서 180℃에서 10분 동안 축합시켜 제조하였다. 이후 생성물은 HPLC를 통해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
Figure 112007016795874-PCT00115
실시예 330
Figure 112007016795874-PCT00116
실시예 330은 6-아세틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈과 150℃에서 10분 동안 축합시켜 제조하였다. 이후, 생성된 6-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 페닐히드라진과 150℃에서 10분 동안 반응시켰다. 이후, 생성물은 HPLC를 통해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
Figure 112007016795874-PCT00117
실시예 331
Figure 112007016795874-PCT00118
실시예 331은 페닐히드라진 및 6-(3-페닐-아크릴로일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 DMF에서 180℃에서 10분 동안 축합시켜 제조하였다. 이후, 생성물은 HPLC를 통해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
Figure 112007016795874-PCT00119
실시예 332
Figure 112007016795874-PCT00120
DMF 중 6-카르복시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 CDI(1.1당량/기질)의 슬러리(slurry)를 실온에서 30분간 교반하였다. N'-히드록시벤젠카르복시미드아미드(1.1당량 기질)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 115℃에서 교반하였다. 실온에서 냉각시키고 짧은 셀라이트 패드 상에서 여과한 후, 생성물을 LC-MS에 의해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
Figure 112007016795874-PCT00121
실시예 333
Figure 112007016795874-PCT00122
6-(2-페닐-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(154mg, 0.5mmol), 로슨 시약(Lawesson's reagent)(404mg, 1mmol) 및 테트라히드로푸란(3mL)을 40mL 바이알에 충전시켰다. 반응물을 80℃로 20분 동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 황색 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 생성물을 분취용 HPLC에 의해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
Figure 112007016795874-PCT00123
실시예 334
미네랄로코르티코이드 수용체 길항 작용의 기능 분석
화합물의 MR 길항제 활성을 포유류 2-하이브리드 리포터 시스템(mammalian two hybrid reporter system)으로 측정하였다. MR의 N-말단(MR-NT, 아미노산 1-597을 코딩하는 서열)은 VP16 유전자의 활성화 도메인에 융합시켰다. MR의 리간드 결합 도메인(MR-LBD, 아미노산 672-984을 코딩하는 서열)은 효모 Gal4 유전자의 DNA 결합 도메인에 융합시켰다. MR 유전자는 인간 신장 cDNA 라이브러리로부터 PCR을 이용해 클로닝하였다.
분석은 384 웰 플레이트에서 수행하였다. 간략하게, 293T 세포(ATCC)를 Gal4-MR-LBD 및 VP16-MR NT를 위한 발현 벡터, 및 Gal4 결합 서열을 함유하는 루시퍼라아제(luciferase) 리포터 벡터(pG5-Luc)로 형질감염시켰다. 형질감염 시킨 후, 즉시 세포를 384 웰 플레이트에 옮겼다(50㎕ 배지에 약 3x104세포/웰). 배지에 3％ 목탄-덱스트란(charcoal-dextran) 처리된 소 태아 혈청(Hyclone)을 보충하였다. 형질감염 24시간 후, DMSO 중의 준비된 화합물을 세포로 전달하였다. 이후, 세포를 최종 농도 0.4nM의 알도스테론(아크로스(Acros))으로 자극하고, 추가 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후, 루시퍼라아제 활성을 20㎕의 브라이트-글로(Bright-Glo)(Promega)로 발광분석기(CLIPR)를 이용해 분석하였다. 루시퍼라아제의 발현을 알도스테론-유도 MR 트랜스-활성화의 지표로 이용하였다. 각 화합물은 12-농도 적정으로 이중으로 시험하였다. IC50값(알도스테론-유도 MR 활성의 50％를 길항하기 위해 요구되는 시험 화합물의 농도로 정의됨)은 용량-반응 곡선으로부터 측정하였다.
실시예 335
글루코코르티코이드 수용체 길항 작용의 기능 분석
화합물의 GR 길항제 활성을 포유류 2-하이브리드 리포터 시스템으로 측정하였다. GR의 리간드 결합 도메인(GR-LBD, 아미노산 541-778을 코딩하는 서열)은 효모 Gal4 유전자의 DNA 결합 도메인에 융합시켰다. GR 유전자는 인간 폐 cDNA 라이브러리로부터 PCR을 이용해 클로닝하였다.
분석은 384 웰 플레이트에서 수행하였다. COS-7세포(ATCC)를 Gal4-GR-LBD를 위한 발현 벡터 및 Gal4 결합 서열을 함유하는 루시퍼라아제 리포터 벡터(pG5-Luc)로 형질감염시켰다. 형질감염 시킨 후, 즉시 세포를 384 웰 플레이트에 옮겼다(50㎕ 배지에 약 8000세포/웰). 배지에 3％ 목탄-덱스트란 처리된 소 태아 혈청(Hyclone)을 보충하였다. 형질감염 24시간 후, DMSO 중 준비된 화합물을 세포로 전달하였다. 이후, 세포를 최종 농도 10nM의 덱사메타손(시그마(Sigma))으로 자극하고, 추가 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후, 루시퍼라아제 활성을 20㎕의 브라이트-글로(Promega)로 발광분석기(CLIPR)를 이용해 분석하였다. 루시퍼라아제의 발현을 덱사메타손-유도 GR 트랜스-활성화의 지표로 이용하였다. 각 화합물은 12-농도 적정으로 이중으로 시험하였다. IC50값(덱사메타손-유도 GR 활성의 50％를 길항하기 위해 요구되는 시험 화합물의 농도로 정의됨)은 용량-반응 곡선으로부터 측정하였다.
실시예 336
프로게스테론 수용체 길항 작용의 기능 분석
화합물의 PR 길항제 활성은 T-47D 세포주(ATCC)에서의 프로게스테론-유도 알카라인 포스파타아제 활성으로 측정하였다. T-47D 유방암 세포에서, 프로게스테론은 막-결합 알카라인 포스파타아제 효소의 신합성(de novo synthesis)을 시간 및 용량-의존적 방식으로 특이적으로 유도한다(Di Lorenzo et al., Cancer Research, 51: 4470-4475 (1991)). 알카라인 포스파타아제 효소 활성은 CSPD(등록상표)(어플라이드 바이오시스템(Applied Biosystems))와 같은 화학발광 기질로 측정할 수 있었다.
분석은 384 웰 플레이트에서 수행하였다. 간략하게, T-47D 세포는 10％ 소 태아 혈청이 보충된 50㎕ 배지에 약 2.5x104세포/웰의 밀도로 384 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 24시간 후, 배지를 흡인제거하였다. 페놀 레드가 없는 새로운 배지와 혈청을 세포에 첨가하였다. DMSO 중의 준비된 화합물을 세포로 전달하였다. 이후, 세포를 최종 농도 3nM의 프로게스테론(시그마)으로 자극하고, 추가 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후, 알카라인 포스파타아제를 25㎕의 CSPD(등록상표)(어플라이드 바이오시스템)로 발광분석기(CLIPR)를 이용해 분석하였다. 알카라인 포스파타아제의 발현을 프로게스테론-유도 PR 트랜스-활성화의 지표로 이용하였다. 각 화합물은 12-농도 적정으로 이중으로 시험하였다. IC50값(프로게스테론-유도 PR 활성의 50％를 길항하기 위해 요구되는 시험 화합물의 농도로 정의됨)은 용량-반응 곡선으로부터 측정하였다.
실시예 337
안드로겐 수용체 길항 작용의 기능 분석
화합물의 AR 길항제 활성은 MMTV 루시퍼라아제 리포터를 안정적으로 발현하는 MDA-Kb2 세포주로 측정하였다. MMTV 프로모터는 안드로겐 수용체 반응 요소를 함유한 마우스 유방 종양 바이러스 프로모터이다. MDA-Kb2 세포는 기능적 내생 안드로겐 수용체를 높은 수준으로 발현하는 것으로 입증된 MDA-MB-453 세포로부터 유래하였다(Wilson et al., Toxicological Sciences, 66: 69-81 (2002)). 디히드로테스토스테론과 같은 AR 리간드로 자극시, MMTV 루시퍼라아제 리포터가 활성화될 수 있었다.
분석은 384 웰 플레이트에서 수행하였다. 간략하게, MDA-Kb2 세포는 50㎕ 배지에 약 2.4x104 세포/웰의 밀도로 384 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 배지에 5％ 목탄-덱스트란 처리된 소 태아 혈청(Hyclone)을 보충하였다. 24시간 후, DMSO 중의 준비된 화합물을 세포로 전달하였다. 세포를 최종 농도 0.3nM의 디히드로테스토스테론(시그마)으로 자극하고, 추가 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후, 루시퍼라아제 활성을 20㎕의 브라이트-글로(Promega)로 발광분석기(CLIPR)를 이용해 분석하였다. 루시퍼라아제의 발현을 디히드로테스토스테론-유도 AR 트랜스-활성화의 지표로 이용하였다. 각 화합물은 12-농도 적정으로 이중으로 시험하였다. IC50값(디히드로테스토스테론-유도 AR 활성의 50％를 길항하기 위해 요구되는 시험 화합물의 농도로 정의됨)은 용량-반응 곡선으로부터 측정하였다.
유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 본 출원의 시험관 내 시험(실시예 141 내지 144)에서 나타난 바와 같이 가치 있는 약리학적 성질을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 1x10-9 내지 1x10-5M 범위, 바람직하게는 500nM 미만, 더 바람직하게는 250nM 미만의 IC50으로 스테로이드 호르몬 핵 수용체에 대한 억제 활성을 나타냈다. 예를 들어,
(i) 아세트산 3-메틸-4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에틸]-페닐 에스테르는 MR에 대해 2nM 미만의 IC50을 가지고,
(ii) 6-(2-o-톨릴-비닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온은 MR 및 AR에 대해 각각 54nM 및 138nM의 IC50을 가지고,
(iii) 아세트산 3-메틸-4-[2-(8-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에틸]-페닐에스테르는 MR 및 GR에 대해 각각 1.3nM 및 210nM의 IC50을 가지고,
(iv) 5-메틸-6-m-톨릴-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온은 MR 및 PR에 대해 각각 47nM 및 22nM의 IC50을 가지고,
(v) 5-메틸-6-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온은 MR, AR, PR 및 GR에 대해 각각 162nM, 52nM, 20μM 초과 및 10μM 초과의 IC50을 가진다.
따라서, 본 발명의 화합물은 스테로이드 핵 호르몬 수용체 활성이 질병의 병리 및/또는 증상의 원인이 되는 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 명세서에 기술된 실시예 및 실시양태는 예시적인 목적을 위한 것일 뿐임을 이해해야 하며, 상기 실시예 및 실시양태에 비추어 당업자에게 다양한 변형 또는 변화가 제안될 것이며, 이러한 다양한 변형 또는 변화는 본 출원의 본질 및 범위, 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함될 것임을 이해해야 한다. 본 명세서에 인용된 모든 공개, 특허, 및 특허출원은 그 거명에 의해 모든 논점에 대해 본원에 포함된다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 이성질체.
    <화학식 I>
    Figure 112007016795874-PCT00124
    식 중,
    n은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    Z는 O 및 S로부터 선택되고;
    Y는 O, S 및 NR8로부터 선택되고, 여기서 R8은 수소, C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1-6알킬로부터 선택되고;
    L은 결합, C1 - 6알킬렌, C2 - 6알케닐렌 및 C2 - 6알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 임의의 알킬렌은 고리화될 수 있고, L의 알킬렌 또는 알케닐렌은 C(O), O, S(O)0-2 및 NR9(여기서, R9은 수소 및 C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 12시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택됨)으로 대체된 메 틸렌을 임의로 가질 수 있고, L의 임의의 알킬렌 또는 알케닐렌은 -C(O)OR9 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
    R1 및 R2는 수소, 할로 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3는 수소, C1 - 6알킬, -C(O)R15 및 -S(O)0-2R15로부터 선택되고, 여기서 R15는 수소, C1-6알킬, 시아노, 니트로 및 할로-치환된-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴 및 C5 - 10헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R9의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로 라디칼로 임의로 치환되고;
    R4는 수소, 할로, 시아노, R6, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬티오, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕시 및 할로-치환된-C1 - 6알킬티오로부터 선택되고;
    R5 및 R7은 수소, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕시 및 할로-치환된-C1 - 6알킬티오로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 C6 - 15아릴, C5 - 12헤테로아릴, C3 - 12시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R6의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, 시아노-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 -6알크티오, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕 시, 2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸, -XNR10R10, -XC(O)NR10R10, -XNR10C(O)R10, -XNR10C(O)OXR11, -XOR10, -XOC(O)R10, -XC(O)R10, -XC(O)OR10, -XS(O)0-2NR10R10 및 -NR10R11 및 R11로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고, 여기서 각 X는 결합, C1 - 6알킬렌, C2 - 6알케닐렌 및 C2 - 6알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 각 R10은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, R11은 C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 4알콕시, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 12시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R11의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 시아노, 히드록시, -NR10R10, -NR10C(O)R10, -NR10S(O)0-2R10, -NR10-벤질, C1-6알콕시, C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고, 여기서 R10은 상기와 같으며;
    단, n이 0일 경우, R6는 하기 화학식 II를 나타내지 않는다.
    <화학식 II>
    Figure 112007016795874-PCT00125
    (식 중, A 및 B는 O, S, C 및 NR10로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R10 은 상기와 같음)
  2. 제1항에 있어서,
    n이 0 및 1로부터 선택되고;
    Y가 O, S 및 NR8로부터 선택되고, 여기서 R8은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    Z가 O 및 S로부터 선택되고;
    L이 결합, C1 - 6알킬렌, C2 - 6알케닐렌 및 C2 - 6알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 임의의 알킬렌은 고리화될 수 있고, L의 알킬렌 또는 알케닐렌은 C(O), O, S(O)0-2 및 NR9(여기서, R9은 수소 및 C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 12시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택됨)으로 대체된 메틸렌을 임의로 가질 수 있고, L의 임의의 알킬렌 또는 알케닐렌은 -C(O)OR9 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
    R1 및 R2가 수소, 할로 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3이 수소, C1 - 6알킬, -C(O)R15 및 -S(O)0-2R15로부터 선택되고, 여기서 R15는 수소, C1 - 6알킬, 시아노, 니트로 및 할로-치환된-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴 및 C5 - 10헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R9의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로 라디칼로 임의로 치환되고;
    R4가 수소, 할로, 시아노, C1 - 6알킬 및 R6로부터 선택되고;
    R5 및 R7이 수소, 할로 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R6이 C6 - 15아릴, C5 - 12헤테로아릴, C3 - 12시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R6의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, 시아노-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알크티오, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, 2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸, -XNR10R10, -XC(O)NR10R10, -XNR10C(O)R10, -XNR10C(O)OXR11, -XOR10, -XOC(O)R10, -XC(O)R10, -XC(O)OR10, -XS(O)0-2NR10R10 및 -NR10R11 및 R11로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고, 여기서 각 X는 결합, C1 - 6알킬렌, C2 - 6알케닐렌 및 C2 - 6알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 각 R10은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, R11은 C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 4알콕시, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 12시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R11의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 시아노, 히드록시, -NR10R10, -NR10C(O)R10, -NR10S(O)0-2R10, -NR10-벤질, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고, 여기서 R10은 상기와 같은 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R4가 수소, 할로, 메틸 및 R6로부터 선택되고, R7이 수소 및 메틸로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R6이 C1 - 6알킬, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤조[1,2,5]옥사디아졸, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신, 1H-인다졸릴, 9H-티오크산텐, 6,11-디히드로-디벤조[b,e]옥세핀, 8H-인데노[1,2-d]티아졸, 5,6-디히드로-4H-시클로펜타티아졸, 4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸, 4,5-디히드로-2-옥사-6-티아-1,3,8-트리아자-as-인다센, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딘, 나프틸, 티에닐, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리닐, 1,3-디히드로-이소인돌일, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티에닐, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 벤족사졸릴 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐로부터 선택되고, R10이 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 메틸-카르보닐-옥시, 메톡시, 시아노, 에틸, 아세틸, 메톡시-카르보닐, 아미노, 아미노-술포닐, 메틸-카르보닐-메틸, 디메틸-아미노, 디메틸아미노-술포닐, 히드록시-메틸 및 시아노-메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 6-(2-o-톨릴-비닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2,2-디페닐-비닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2-에틸-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2-메틸술파닐-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-벤조니트릴; 6-[2-(2,4-디메틸-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-메톡시-3-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-벤조니트릴; 6-[2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 3-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-벤즈알데히드; 8-플루오로-6-(2-o-톨릴-비닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 3-메틸-4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-벤조산 메틸 에스테르; 6-(2-피리딘-3-일-비닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 3-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-벤젠술폰아미드; 6-[2-(3-니트로-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-{2-[4-(2-옥소-프로필)-페닐]-비닐}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(3-페닐-프로페닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-메틸-티오펜-3-일)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-일-비닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 아세트산 3-메틸-4-[2-(8-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-페닐 에스테르; 6-[2-(2-메톡시-페닐)-비닐]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-히드록시-페닐)-비닐]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-메틸-6-[2-(3-니트로-페닐)-비닐]- 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-메틸-6-[2-(4-메틸-티오펜-3-일)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-2-페닐-아크릴산 메틸 에스테르; 6-[2-(3-니트로-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-스티릴-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2-m-톨릴-비닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 2-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드; {3-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-페닐}-아세토니트릴; 6-[2-(2,3-디메틸-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 아세트산 4-아세톡시-3-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-페닐 에스테르; 4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드; 4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-벤조산 메틸 에스테르; 3-플루오로-4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-벤젠술폰아미드; 6-[2-(4-아세틸-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; {4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-페닐}-아세토니트릴; 6-[2-(8-히드록시메틸-나프탈렌-1-일)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-플루오로-6-(2-m-톨릴-비닐)-4H-벤조[1,4] 옥사진-3-온; 3-메틸-4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-벤즈아미드; 아세트산 3-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-페닐 에스테르; 아세트산 3,5-디메틸-4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-페닐 에스테르; 아세트산 2-플루오로-4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-페닐 에스테르; 아세트산 5-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-1H-인돌-3-일 에스테르; 6-[2-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; N-{3-메틸-4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-페닐}-아세트아미드; 6-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(3-메틸-티오펜-2-일)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-메틸-2-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-벤즈알데히드; 6-[2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-메틸-6-[2-(6-메틸-피리딘-3-일)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 3-메틸-4-[2-(8-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-벤조산 메틸 에스테르; 8-메틸-6-[2-(4-메틸-피리딘-3-일)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-히드록시-3-메틸-페닐)-비닐]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(1H-인돌-5-일)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 아세트산 4-[2-(7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-페닐; 8-메틸-6-(2-피리딘-3-일-비닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 아세트산 4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-비닐]-페닐 에스테르; 6-[2-(4-히드록시-2-메틸-페닐)-비닐]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-히드록시-페닐)-비닐]-4H-벤 조[1,4]옥사진-3-온; 8-플루오로-6-스티릴-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2-메톡시-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-메틸-6-[2-(3-니트로-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-메틸-6-스티릴-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-페네틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2-o-톨릴-에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 아세트산 4-[2-(8-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에틸]-페닐 에스테르; 6-(3-페닐-프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 5-메틸-6-페네틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2-p-톨릴-에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-플루오로-6-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 아세트산 3,5-디메틸-4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에틸]-페닐 에스테르; 아세트산 2-플루오로-4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에틸]-페닐 에스테르; 6-[2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2-벤조푸란-5-일-에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 7-메틸-6-페네틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-히드록시-2-메틸-페닐)-에틸]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 아세트산 3-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에틸]-페닐 에스테르; 아세트산 3-메틸-4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에틸]-페닐 에스테르; 8-메틸-6-(2-o-톨릴-에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 아세트산 3-메틸-4-[2-(8-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에틸]-페닐 에 스테르; 8-메틸-6-페네틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 3,N,N-트리메틸-4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에틸]-벤젠술폰아미드; 6-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-메틸-6-[2-(4-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-2-페닐-프로피온산 메틸 에스테르; {3-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에틸]-페닐}-아세토니트릴; 6-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2,3-디메틸-페닐)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2,4-디메틸-페닐)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2-비페닐-3-일-에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; N,N-디메틸-4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에틸]-벤젠술폰아미드; 6-[2-(4-히드록시-3-메틸-페닐)-에틸]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 아세트산 2-메틸-4-[2-(8-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에틸]-페닐 에스테르; 6-[10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸]-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-4-히드록시-5-일리덴메틸]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸]-8-트리플루오로메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2-p-톨릴-에틸)-4H-벤 조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2-에틸-페닐)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-플루오로-6-[2-(2-트리플루오로-메틸-페닐)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 아세트산 3,5-디메틸-4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에틸]-페닐 에스테르; 아세트산 2-플루오로-4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에틸]-페닐 에스테르; 아세트산 3-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에틸]-페닐 에스테르; 6-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-나프탈렌-2-일메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-페닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-벤조푸란-2-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-벤조[b]티오펜-3-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-m-톨릴-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-플루오로-6-페닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-벤조푸란-5-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-플루오로-6-m-톨릴-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-메틸-6-m-톨릴-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 5-메틸-6-m-톨릴-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 5-m-톨릴-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-벤조니트릴; 6-(5-메틸-티오펜-2-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(1H-인돌-5-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(3-히드록시메틸-페닐)-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-플루오로-6-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3- 온; 6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-플루오로-6-(1H-인돌-5-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-클로로-6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(1H-인돌-5-일)-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(4-히드록시메틸-페닐)-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-벤조푸란-5-일-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(3-클로로-페닐)-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 7-플루오로-6-m-톨릴-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(3-클로로-페닐)-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 7-플루오로-6-(4-플루오로-페닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-(7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-벤조니트릴; [3-(7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-페닐]-아세토니트릴; 7-플루오로-6-o-톨릴-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 7-플루오로-6-p-톨릴-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-메틸-6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 5-(3-클로로-페닐)-3H-벤조옥사졸-2-온; 8-메틸-6-m-톨릴-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-메틸-6-티오펜-3-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(5-피리딘-3-일-티오펜-2-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 3-(8-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-벤조니트릴; 6-(1H-인돌-5-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 2-플루오로-4-(8-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-벤즈알데히드; 4-(8-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-벤조니트릴; 2-메틸-4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-벤조니트릴; 2-메틸-4-(8-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-벤조니트릴; 8-메틸-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-벤조[b]티오펜-5-일-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6- (1H-인다졸-5-일)-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(1H-인돌-6-일)-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-벤질-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-페닐-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; 8-클로로-6-m-톨릴-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸]-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-4-벤질옥시-5-일리덴메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (Z 이성질체); 6-[10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-4-벤질옥시-5-일리덴메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E 이성질체); 6-[10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-4-벤질옥시-5-일리덴메틸]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (Z 이성질체); 6-[10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-4-벤질옥시-5-일리덴메틸]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E 이성질체); 6-[(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)에틸]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-4-히드록시-5-일리덴메틸]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E 이성질체); 6-[10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸]-4H-벤조[1,4]티옥사진-3-온; 6-[10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴메틸]-4,4-디메틸-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-((9H-티오크산텐-9-일리덴)메틸)-8-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 6-[4-플루오로-8-메톡시-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴메틸]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 7-m-톨릴퀴녹살린-2(1H)-온; 6-(2-페닐-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-메틸-6-(2-피리딘-3-일-티아졸- 4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(3-아미노-페닐)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 5-메틸-6-(2-피리딘-3-일-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 5-메틸-6-(2-페닐-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2-에틸-티아졸-4-일)-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2'-메틸-[2,4']비티아졸릴-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(6-메틸-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2-티오펜-3-일-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; [4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-티아졸-2-일]-아세토니트릴; 6-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-메틸-6-(2-페닐-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2-에틸-티아졸-4-일)-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(3-히드록시-페닐)-티아졸-4-일]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(4-페닐-티아졸-2-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(3-아미노-페닐)-티아졸-4-일]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-티아졸-4-일]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(3-아미노-페닐)-티아졸-4-일]-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 5-메틸-6-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 5-메틸-6-[2-(6-메틸-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-4H-벤조-[1,4]옥사진-3-온; 5-메틸-6-(2-티오펜-3-일- 티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-티아졸-4-일]-5-메틸-4H-벤조[1,4]-옥사진-3-온; 8-메틸-6-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-메틸-6-(4-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-메틸-6-(2-티오-펜-3-일-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-아세틸-6-(2-티오펜-3-일-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-플루오로-6-(2-티오펜-3-일-티아졸-4-일)-4H-벤조-[1,4]옥사진-3-온; [2-(2-아미노-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-플루오로-6-(2-피리딘-3-일-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-클로로-6-(2-피리딘-3-일-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[4-(3-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-4H-벤조-[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(메틸-페닐-아미노)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2-에틸-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2,5-디메틸-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2-피리딘-2-일-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2-m-톨릴-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-히드록시-페닐)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2-p-톨릴-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2-티오펜-2-일-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2-히드록시-페닐)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(3-히드록시-페닐)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4- 일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; [4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-티아졸-2-일메틸]-카르밤산 벤질 에스테르; 6-[2-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-티아졸-4-일]-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 5-메틸-6-(2'-메틸-[2,4']비티아졸릴-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 5-메틸-6-[2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(4-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2-클로로-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-2-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-메틸-6-[2-(6-메틸-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[4-(4-디플루오로메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-티아졸-2-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(6-아미노-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(5-메틸-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-4H-벤조[1,4]옥사진 -3-온; 6-[4-(3-브로모-페닐)-티아졸-2-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 5-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-티아졸-4-일]-니코티노니트릴; 6-[2-(3-디메틸아미노-페닐)-티아졸-4-일]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(5-아세틸-4-메틸-티아졸-2-일)-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(5,6-디히드로-4H-시클로펜타티아졸-2-일)-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸-2-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2-아미노-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(4-히드록시메틸-티아졸-2-일)-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(4,5-디히드로-2-옥사-6-티아-1,3,8-트리아자-as-인다센-7-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(6-아미노-피리딘-2-일)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(1H-인돌-4-일)-티아졸-4-일]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(1H-인다졸-5-일)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(1H-인다졸-5-일)-티아졸-4-일]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2-피라진-2-일-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2-아미노-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(2-아미노-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 5,8-디메틸-6-(2-피리딘-3-일-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(5-아미노-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-플루오로-6-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 7-(4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)퀴녹살린-2(1H)-온; 3,4-디히드로-7-(4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)퀴녹살린-2(1H)-온; 6-(2-(5-아미노-2-메틸페닐)티아졸-4-일)-2H-벤 조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 6-(2-(3-아미노-4-플루오로페닐)티아졸-4-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 6-(2-(2,6-디클로로-3-니트로페닐)티아졸-4-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 6-(2-(3-아미노-4-히드록시페닐)티아졸-4-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 6-(2-(3-아미노-4-클로로페닐)티아졸-4-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 6-(2-(3-아미노-4-메틸페닐)티아졸-4-일)-8-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 6-(2-(3-아미노-2-메틸페닐)티아졸-4-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 6-(2-(3-아미노-4-메틸페닐)티아졸-4-일)-5-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 6-(2-(3-(에틸아미노)페닐)티아졸-4-일)-8-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; N-(3-(4-(3,4-디히드로-8-메틸-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)티아졸-2-일)페닐)아세트아미드; N-(3-(4-(3,4-디히드로-8-메틸-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)티아졸-2-일)페닐)술폰아미드; 6-(2-(3-(벤질아미노)페닐)티아졸-4-일)-8-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 6-(2-(3-아미노-4-플루오로페닐)티아졸-4-일)-5-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 6-(2-(3-아미노-4-플루오로페닐)티아졸-4-일)-8-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 6-(2-(3-아미노-4-메틸페닐)티아졸-4-일)-5,8-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 6-(2-(3-아미노-5-플루오로페닐)티아졸-4-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 6-(2-(3-아미노-5-플루오로페닐)티아졸-4-일)-8-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 6-(2-(3-아미노-5-플루오로페닐)티아졸-4-일)-8-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 6-(2-(3-아미노-5-플루오로페닐)티아졸-4-일)-8-클로로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 6-(2-(3-아미노-5-플루오로페닐)티아졸-4- 일)-5-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 6-(2-(3-아미노-5-플루오로페닐)티아졸-4-일)-5,8-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 6-[2-(4-히드록시-2-메틸-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-히드록시-3-메틸-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-비닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-히드록시-2-메틸-페닐)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[2-(4-히드록시-3-메틸-페닐)-비닐]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-6-일)-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-클로로-6-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(디벤질아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 3-옥소-6-(2-피리딘-3-일-티아졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르보니트릴; 6-(2-피리딘-3-일-옥사졸-5-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2-페닐-옥사졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-메탄술포닐-6-(2-페닐-티아졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-아세틸-6-[4-(3-브로모-페닐)-티아졸-2-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-메틸-6-[3-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)-페닐]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[3-클로로-5-(1-히드록시-에틸)-페닐]-8-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-메틸-6-(3-피라졸-1-일메틸-페닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤 조[1,4]옥사진-6-일)-5-페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-벤조니트릴; 6-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(1,5-디페닐-1H-피라졸-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-(2-페닐-옥사졸-4-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 및 6-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온으로부터 선택된 화합물.
  6. 약제학적으로 허용되는 부형제와의 조합으로 치료 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 스테로이드 핵 호르몬 수용체 활성의 조절이 질병의 병리 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선할 수 있는 동물의 질병을 치료하는 방법.
  8. 스테로이드 핵 호르몬 수용체의 비정상적인 활성이 질병의 병리 및/또는 증상의 원인이 되는 동물의 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항의 화합물의 용도.
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