TWI422372B - 利福黴素（ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）衍生物 - Google Patents

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Vincenzo Cannata
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Description

利福黴素(RIFAMYCIN)衍生物
本發明屬於醫藥組成物領域，特別屬於用於治療發炎性腸病的口服調配物領域。
利福昔明(Rifaximin)(INN；參考The Merck Index,XIII Ed.,8304)乃屬於利福黴素(Rifamycin)類別之抗生素，其係義大利專利案IT 1154655說明及請求專利之吡啶基-咪唑基利福黴素。歐洲專利案EP 0161534說明一種始於利福黴素O(The Merck Index,XIII Ed.,8301)之製造方法。利福昔明之多晶形形式之製法係說明於Viscomi等人之美國專利申請公告案2008-0262232，全文以引用方式併入此處。
利福昔明已經用於治療因革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌所引發之急性及慢性腸感染以及作為高氨血症治療之輔劑。利福昔明於美國係以XIFAXANTM 商品名上市，用於治療因大腸桿菌(Escherichia coli)之非侵入性株系所引發的旅人腹瀉。利福昔明也已經用於治療難養芽孢梭菌(Clostridum difficile)相關聯的腹瀉、克隆氏病、大腸憩室症、肝性腦病變、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)之根除、傳染性腹瀉、腸躁症、隱窩炎、胃腸道手術之預防、小腸增生、旅人腹瀉及潰瘍性大腸炎。具有縮合於3,4-位置之一個雜環系環的利福黴素衍生物為技藝界所已知。例如美國專利案第4,263,404及4,341,785號說明利福黴素及咪唑基-利福黴素衍生物。利福黴素類具有抗菌活性，係得自微生物培養之二次代謝產物，可用於感染特別結核病的治療，由Sensi P.說明於Farmaco[Sci],(1959)；14:146-7及由Mitnick C. D.等人說明於Expert Opin. Pharmacother.(2009);10:381-401。晚近利福黴素衍生物已經被識別為孕烷受體X(PRX)之活化劑，孕烷受體X(PRX)屬於可調節涉及哺乳動物對化學刺激的反應之代謝表現之核受體家族成員，說明於Natl.Acad.Sci.USA,(1998),95:12208-12213。
利福黴素類之特徵在於藉由一個或多個縮合芳香環所組成的化學結構式，形成具有脂肪族環之環狀結構，其係由Prelong,V.等人說明於Helv. Chim. Acta(1973);56:2279。利福黴素類似物係藉該分子之芳香族部分或脂肪族部分之化學改性獲得，其係由Sensi P.說明於Research Progress in Organic Biological and Medicinal Chemistry(1964),1,337-421。
Martinelli E.等人於J. Antibiot. 31(10),949,1978說明得自利福黴素生產者地中海諾卡氏菌(Nocardia mediterranea)突變之利福黴素R，但未報告此種化合物之生物活性。利福黴素係為用於結核病治療之抗生素，且要緊的是需要有對利福黴素不具有任何抗生素抗藥性的新穎抗生素。本發明可解決該項問題，藉以獲得衍生自利福黴素O並具有抗生物活性，但與其不同之經取代新穎的利福昔明。
此處揭示一種式I化合物
其中：R為氫或乙醯基，R1 及R2 各自分別係選自於由氫、(C1-4 )烷基、苄氧基、一-或二-(C1-3 )烷基胺-(C1-4 )烷基、(C1-3 )烷氧-(C1-4 )烷基、羥-甲基、羥-(C2-4 )-烷基、及硝基所組成之組群；或R1 及R2 與該吡啶環之二接續碳原子共同形成一個未經取代之或經以一個或二個甲基或乙基一取代或二取代之苯環；及R3 為羥烷基(C1-4 )。
於若干具體例中，R為乙醯基、R1 及R2 分別為氫或甲基及R3 為羥烷基(C1-4 )。於其它具體例中，R為乙醯基、R1 為氫R2 為甲基及R3 為羥甲基。
於另一態樣，揭示一種用於式II化合物之製造之方法，該方法包含：
獲得一生物培養物包含適合用於利福黴素B衍生物製造之微生物於水溶液及營養劑；及使用一氧化劑氧化該所得培養物；其中R為氫或乙醯基，及R3 為羥烷基(C1-4 )。
於若干具體例中，氧化劑係選自亞硝酸鈉、重鉻酸鉀水溶液、過硫酸銨、或過碘酸鈉中之一者或多者。於若干具體例中，R為氫或乙醯基及R3 為羥烷基(C1-4 )。於其它具體例中，R為乙醯基及R3 為羥甲基。
於另一態樣，此處揭示一種用於合成如申請專利範圍第1項之化合物之方法，包含使式II化合物，
其中R為氫或乙醯基及R3 為羥烷基(C1-4 )，與式III化合物反應：
其中R1 及R2 各自分別係選自於由氫、(C1-4 )烷基、苄氧基、一-或二-(C1-3 )烷基胺-(C1-4 )烷基、(C1-3 )烷氧-(C1-4 )烷基、羥-甲基、羥-(C2-4 )-烷基、及硝基所組成之組群；或R1 及R2 與該吡啶環之二接續碳原子共同形成一個未經取代之或經以一個或二個甲基或乙基一取代或二取代之苯環，該反應係於有機溶劑、多於一種有機溶劑之混合物、或有機溶劑與水之混合物存在下，於周圍溫度至60℃間之溫度進行1小時至100小時時間。
於若干具體例中，該有機溶劑係選自於由芳香族烴類、脂肪族烷醇類、鹵化烴類、低碳脂肪酸之低碳烷酯類、二醇類、乙腈、二、四氫呋喃、及其組合所組成之組群或呈不同體積比之與水之混合物。於若干具體例中，對每一莫耳當量式II化合物，使用自約0.1至約1莫耳當量碘或碘/氧化劑之組合物。於額外具體例中，式III化合物為2-胺-4-甲基-吡啶。
於另一態樣，此處揭示一種用於合成如申請專利範圍第1項之化合物之方法，包含：獲得一生物培養物包含適合用於利福黴素B衍生物之製造之微生物於水溶液，及營養劑；使用一氧化劑氧化該所得培養物來獲得已氧化之產物；及使該已氧化之產物與2-胺-吡啶衍生物反應。
於又另一態樣，此處揭示一種醫藥組成物，包含治療上有效量之式I化合物與一種或多種醫藥上可接受之成分組合。於若干具體例中，該醫藥組成物可用作為抗菌劑。
於又一態樣，此處揭示一種醫藥組成物包含一種或多種式I化合物，或一種或多種式I化合物與一種或多種式II化合物之組合，及醫藥上可接受之賦形劑。於若干具體例中，該組成物係以單一劑型投予，而於其它具體例中，該組成物係以分開劑型投予。於其它具體例中，該醫藥組成物進一步包含利福黴素衍生物或新黴素(neomycin)。於若干具體例中，該利福黴素衍生物為利福昔明。於若干具體例中，該式I化合物相對於利福昔明係呈自約0.01%至100%(w/w)之比。
於另一態樣，此處揭示一種用於患有腸道相關病症病人之治療、預防或減輕細菌性過度增生方法，包含識別有需要之個體，以及對該個體投予有效量之一種或多種式I化合物與一種或多種額外抗生素之組合。於若干具體例中，該一種或多種額外抗生素包含利福黴素、利福昔明或新黴素中之一者或多者。於若干具體例中，該腸道相關病症為腸躁症、旅人腹瀉、小腸細菌性過度增生、克隆氏病、慢性胰炎、胰功能不全、肝性腦病變、大腸憩室炎、腸炎、或大腸炎中之一者或多者。
於又另一態樣，此處揭示一種評估腸道相關治療減少細菌性過度生長之功效、監視正在接受腸道相關病症之治療之個體的進展、或選擇一個體接受腸道相當病症之治療之方法，包含：於患有因細菌性過度增生之腸道相關病症個體決定於處理前之細菌性過度增生程度；對該個體投予治療上有效量之式I化合物與利福黴素之組合；於初期處理後測定於該個體之處理後之細菌性過度增生程度；以及測定處理前測量值與處理後測量值間於該個體之細菌性過度生長程度的改變。於若干具體例中，細菌性過度增生程度的改變係指示治療功效；其中細菌性過度增生程度的減低指示治療有效；或其中細菌性過度增生程度的改變為該個體對該治療可能具有有利的臨床反應之指示。
於一態樣，此處揭示式I之利福黴素衍生物：
其中：R為氫或乙醯基，R1 及R2 各自分別係選自於由氫、(C1-4 )烷基、苄氧基、一-或二-(C1-3 )烷基胺-(C1-4 )烷基、(C1-3 )烷氧、(C1-4 )烷基、羥-甲基、羥-(C2-4 )烷基、及硝基所組成之組群；或R1 及R2 與該吡啶環之二接續碳原子共同形成一個未經取代之或經以一個或二個甲基或乙基一取代或二取代之苯環；及R3 為(C1-4 )羥烷基。
於式I化合物之一個具體例中，R為氫或乙醯基，R1 及R2 各自分別係選自於由氫、(C1-4 )烷基、苄氧基、羥(C2-4 )烷基、及二-(C1-3 )烷基胺-(C1-4 )烷基所組成之組群，或R1 及R2 與該吡啶環之二個接續碳原子共同結合形成一個苯環，及R3 為(C1-4 )羥烷基。
另一態樣包含式I化合物，其中R為乙醯基，R1 及R2 各自分別為氫或(C1-4 )烷基，或R1 及R2 與吡啶環之二個接續碳原子共同結合形成一個苯環，及R3 為(C1-4 )線性羥烷基。
如此處使用，(C1-3 )烷基、(C2-4 )烷基及(C1-4 )烷基等詞分別表示含1至3或2至4或1至4個碳原子之線性或分支烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、或第三丁基；而(C1-3 )烷氧基一詞主要係指甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
此處所示化合物係根據取決於期望獲得之化合物類別之方法製備。如此例如式I化合物其中R及R3 係如前文定義，可經由美國專利案4,263,404所述方法類似之方法中所呈中間產物獲得之式II化合物，與如下定義之式III未經取代之或經取代之2-胺-吡啶化合物反應而製備：
其中R1 、R2 及R3 具有前述相同定義。
式II化合物可於氧化劑諸如亞硝酸鈉、重鉻酸鉀、過硫酸銨、過碘酸鈉存在下，得自微生物諸如地中海鏈絲菌(Streptomyces mediterranei)或地中海諾卡氏菌(Nocardia mediterranea)之適當生物培養物。大致上，式II化合物及特別當R1 為H，R2 為甲基，R為乙醯基及R3 為羥甲基時，可透過得自前述生物培養物之混合物之純化方法獲得。純化技術例如為層析術、結晶、及有機溶劑萃取。可用於識別及特徵化所得化合物之分析技術為1 H-NMR、IR光譜術、EIMS光譜術、及層析術(HPLC)。所得式II化合物可於適當溶劑系統中與莫耳過量之所選用之式III胺吡啶衍生物反應，利用熟諳技藝人士已知技術自該適當溶劑系統回收期望的終產物式I化合物。以式II化合物為基準計算，莫耳過量係自約2當量至約8當量或以上當量。
反應可於溶劑或溶劑系統存在下進行，該溶劑或溶劑系統通常係選自於常用於利福黴素化學者。例如可使用芳香族烴類諸如苯或甲苯、低碳鹵化烴類諸如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及類似之低碳烷醇類諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或正丁醇。也可方便地使用低碳脂肪酸之低碳烷酯類、二醇類、乙腈、二及四氫呋喃。此等溶劑可單獨使用，或呈包含前述溶劑中之二者或多者之混合物，也可呈與水之混合物以不同體積比使用。較佳溶劑包括苯、甲苯、低碳鹵化烴類、單獨低碳烷醇類、或與水之混合物、乙腈、二醇類、二及四氫呋喃，可單獨使用或呈組合物使用或呈與水之混合物使用。
反應可於周圍壓力及於寬廣溫度範圍，例如於室溫至反應混合物之沸點間之溫度範圍進行。發現室溫例如20℃至約60℃之溫度範圍可用於製備此處所述化合物。反應係於一段時間週期完成，該時間週期係取決於式III胺吡啶基質之本質以及取決於反應之進行條件。大致上需要約1小時至約100小時來獲得具有期望產率之式I終產物。發現若反應本身係於碘或適當碘/氧化劑存在下進行則有利於反應程序；其中該碘例如為鹼金屬或鹼土金屬之碘及相同起始吡啶衍生物之氫碘化物，該氧化劑可為於反應條件下可氧化碘離子來釋放碘於反應混合物之反應劑。對各莫耳式II表示之起始化合物，碘或碘/氧化劑可以自約0.1莫耳當量至約1莫耳當量碘之數量存在於反應混合物。但於此種情況下，反應溶液隨後可以適當還原劑諸如抗壞血酸、異抗壞血酸或二羥丙酮處理。
所得化合物可進行進一步化學反應來製備其它式I化合物。如此例如，經由以適當還原劑例如L(-)抗壞血酸處理所得化合物，可獲得式I化合物，此處R、R1 、R2 及R3 係如前文定義。
式I化合物其中R為氫可經由於鹼性條件下水解相對應化合物其中R為乙醯基所製備。
此處所示化合物可藉熟諳技藝人士熟習之技術例如自反應介質回收。此等技術包含使用適當有機溶劑諸如乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、及其類似物或混合物萃取，有機萃取物藉蒸發乾燥及使用適當溶劑攝取殘餘物而自其中分離終產物。另外，混合物可直接蒸發至乾及所得殘餘物又使用適當溶劑攝取，於該溶劑中終產物分離或結晶或進行層析術。可優異地使用之溶劑係選自水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正己烷、乙酸乙酯、亞甲基氯仿、乙二醇一甲醚或其混合物。
此處所示化合物例如可經由技藝界已知之純化技術諸如層析術而自反應產物得到高於90%之純度。
此處所示化合物為有用的抗菌劑。其具有對抗革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌二者之試管內活性。該等化合物對於病理情況下出現於腸菌叢之自臨床樣本單離的細菌具有抗菌效果。
式I化合物之抗菌活性可經由測量可抑制病原菌於活體內生長之活性物質之最低濃度(MIC)驗證。係以每升培養基之物質毫克數表示。
多種代表性化合物(此處R為乙醯基、R1 及R2 分別為氫或甲基及R3 為羥甲基)中之一者之抗菌活性係於大量屬於不同科諸如腸細菌科(Enterobacteriaceae)、非腸細菌科革蘭氏陰性、葡萄球菌(Staphylococcus)之細菌株系測量。MIC值係自0.06毫克/升至128毫克/升，此等數值證實式I化合物之抗菌效果。
於另一態樣，此處所示化合物可用作為抗菌劑，包括該等化合物摻混入醫藥組成物。此等化合物可單獨使用或與其它抗生素諸如利法皮辛(rifampicin)、利福黴素、新黴素及/或利福昔明組合使用且係以重量計寬廣範圍之比例，較佳自0.01%至100%重量比使用。
於另一態樣，該醫藥製劑包含式I化合物與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、或賦形劑。
因此此處所示化合物可藉若干途徑例如經口、經局部或經腸道外途徑投予。用於此等投藥，該等物質可具體實施為習知醫藥劑型調配物。此等調配物可單獨含有式I化合物或呈式II化合物或其它醫藥活性成分與有用之添加劑之混合物，尋常添加劑諸如甜味劑，尋常添加劑諸如甜味劑、矯味劑、著色劑、包衣劑、保藏劑、惰性稀釋劑例如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖及滑石、黏結劑諸如澱粉、明膠及聚乙烯基吡咯啶酮、懸浮劑例如甲基纖維素或羥乙基纖維素及濕潤劑例如卵磷脂、聚氧伸乙基硬脂酸酯及聚氧亞甲基山梨聚糖一油酸酯。
可用於局部投予及腸道外投予之製劑可含有活性成分溶解於或懸浮於蒸餾水及無熱原水混合常用醫藥載劑。
本發明之另一態樣係單獨使用式I化合物，或與另一種式I化合物組合，或與式II化合物組合，或與其它醫藥活性劑組合用來治療或預防細菌性感染。特定言之，本揭示之醫藥組成物可用於治療患有腸道相關病症之病人，包括但非限於腸躁症、腹瀉、微生物引發之腹瀉、難養芽胞梭菌引發之腹瀉、旅人腹瀉、小腸細菌性過度增生、克隆氏病、慢性胰炎、胰功能不全、大腸炎、肝性腦病變、大腸憩室炎、及隱窩炎中之一者或多者。
於本發明之另一態樣，此處揭示之化合物具有抗菌活性及於孕酮X受體(PRX)之活化扮演某種角色，PRX為調節涉及異生性及限制性的內生沉積作用及解毒作用基因之核受體。
此處提供治療、預防或減輕腸道相關病症之方法，包含對有需要之個體投予治療上有效量之一種或多種此處揭示之化合物。腸道相關病症包括腸躁症、腹瀉、微生物引發之腹瀉、難養芽胞梭菌引發之腹瀉、旅人腹瀉、小腸細菌性過度增生、克隆氏病、慢性胰炎、胰功能不全、大腸炎、肝性腦病變、大腸憩室炎、及隱窩炎中之一者或多者。
特定腸道病症之治療長度部分係取決於病症。例如旅人腹瀉只需要12小時至約72小時之治療期，而克隆氏病需要自約2日至3個月之治療期。劑量也係依疾病狀況而異。適當劑量範圍提供於後文。
此處提供於懷疑暴露於生物戰劑之病人治療或預防病理情況之方法。
有腸道病症之預防性處理需要之該等病人的識別係落入於熟諳技藝人士之能力及知識範圍內。帶有發展出可藉此處揭示之方法處理之腸道病症之病人之某些識別方法為醫藥界所已知，諸如家族病史、旅遊史及預期的旅行計劃、該病人是否存在有與發展出該疾病狀態相關的風險因子。熟諳技藝人士之臨床醫師方便使用臨床試驗、理學檢查及醫療史/家族史/旅遊史來識別此等候選者病人。
評估用於個體之治療效果之方法包括藉技藝界眾所周知之方法(例如氫呼吸試驗、生檢、腸道細菌取樣等)決定治療前腸道細菌過度增生程度，以及然後對該個體投予治療上有效量之此處所示化合物。投予該化合物之一段適當時間(例如自初始治療後)例如2小時、4小時、8小時、12小時、或72小時，再度測定細菌過度增生程度。細菌程度的調整指示治療功效。細菌過度增生程度可於整個治療期間定期測定。舉例言之，可每數小時、數日或數週檢查細菌過度增生來評估額外治療功效。細菌過度增生減低指示治療有效。此處所述方法可用來篩檢或選擇可自使用此處所示化合物處理而獲益之病人。於又另一態樣，一種處理患有或懷疑患有腸道病症之個體之方法包含對有需要之個體投予治療上有效量之此處所示化合物，藉此治療該個體。當識別患有或懷疑患有腸道病症之個體時例如投予IBS、一種或多種此處所示化合物。
於一個態樣，評估於一個體使用此處所示化合物或呈與其它活性成分之混合物治療功效之方法，包含測定於處理前之細菌過度增生程度，對該個體投予治療上有效量之式I或II化合物，可單獨投予或組合其它活性成分投予，以及於使用此處所示化合物之初步處理週期後測定細菌過度增生，其中細菌過度增生的調節係指示抗菌性處理的效果。
治療功效可以藉由例如細菌過度增生之減少而測量。功效也可以藉由腸道病症相關症狀的減少、症狀的穩定或腸道病症相關症狀的停止例如嘔吐、腹脹、腹瀉等的減少來測量。
於一個態樣，監視接受此處所示化合物處理之個體的進展之方法包含測定處理前之細菌過度增生程度，對該個體投予治療上有效量之此處所示化合物，及於使用此處所示化合物之初處理週期後測定細菌過度增生，其中該細菌過度增生之調節指示抗菌處理之功效。
本發明之另一態樣為醫藥製劑，例如包含有效量之單獨利福黴素衍生物或組合其它醫藥活性成分於醫藥上可接受之載劑。於額外具體例中，該有效量可有效治療細菌性感染，例如小腸細菌過度增生、克隆氏病、肝性腦病變、抗生素引發之大腸炎及/或大腸憩室症。
例如用於旅人腹瀉之治療，參考Infante RM,Ericsson CD,Zhi-Dong J,Ke S,Steffen R,Riopel L,Sack DA,DuPont,HL. ，旅人之腸侵入性大腸桿菌性腹瀉：對利福昔明之治療反應(Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy.) Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004;2:135-138；及Steffen R,M.D.,Sack DA,M.D.,Riopel L,Ph.D.,Zhi-Dong J,Ph.D.,Sturchler M,M.D.,Ericsson CD,M.D.,Lowe B,M.Phil.,Waiyaki P,Ph.D.,White M,Ph.D.,DuPOnt HL,M.D.，於各大陸使用利福昔明用於旅人腹瀉之治療(Therapy of Travelers’Diarrhea With Rifaximin on Various Continents.) The American Journal of Gastroenterology。2003年5月98卷第5期，全文皆係以引用方式併入此處。
醫藥組成物可含有一種或多種式I或II化合物，或可含有多於一種該等化學式表示之化合物之混合物，或式I化合物與式II化合物之混合物，或與其它醫藥上活性成分之混合物。混合物可基於期望之系統性吸附量、溶解資料、欲處理的消化道中之期望位置等而選用。醫藥組成物可進一步包含載劑例如稀釋劑、黏結劑、潤滑劑、崩散劑、著色劑、矯味劑、或甜味劑中之一者或多者。組成物可調配用於選定之包衣錠及未包衣錠、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、糖衣丸劑、***錠、圓片劑、丸粒劑及於密封小包的散劑。例如組成物可調配供局部使用，例如軟膏劑、硬膏劑、乳膏劑、膠漿劑及洗劑。
利福黴素衍生物可使用醫藥上可接受之調配物投予個體，例如於該醫藥上可接受之調配物投予個體後可提供持續性遞送至個體歷經至少12小時、24小時、36小時、48小時、一週、二週、三週、或四週之醫藥上可接受之調配物。
此等醫藥組成物適合用於局部或經口投予個體。於其它具體例中，容後詳述，此處所示醫藥組成物特別調配供以固體形式或液體形式投予，包括採用於下列之該等劑型：(1)經口投予，例如液劑(水性或非水性溶液劑或懸浮液劑)、錠劑、丸劑、散劑、粒劑、糊劑；(2)經腸道外投予，例如呈例如無菌溶液劑或無菌懸浮液劑經皮下注射、肌肉注射或靜脈注射投予；(3)局部投予例如呈乳膏劑、軟膏劑、或噴霧劑施用於皮膚；(4)經***內或直腸內投予，例如呈子宮托劑、乳膏劑或發泡劑投予；或(5)噴霧劑例如呈含有該化合物之水性噴霧劑、微脂粒製劑或固體顆粒劑。
「醫藥上可接受性」一詞係指於深度醫藥判斷範圍內，適合用來接觸人及動物的組織而無過度毒性、刺激性、過敏反應、或其它問題或併發症且與合理的效益/風險比可相匹配之該等此處所示化合物、含有此等化合物之組成物及/或劑型。
「醫藥上可接受之載劑」一詞包括醫藥上可接受之材料、組成物或載媒劑，諸如涉及攜帶或轉運本化學品自身體之一個器官或一部分至另一器官或身體另一部分之液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包膠劑。各載劑較佳為「可接受性」表示與調配物之其它成分可相容而不會傷害病人。可用作為醫藥上可接受之載劑之材料實施例包括：(1)糖類諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉類諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉狀西黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油類諸如花生油、棉籽油、紅花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇類諸如丙二醇；(11)多元醇類諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯類諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原水；(17)等張食鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝液；及(21)採用於醫藥調配物中之其它無毒可相容物質。
濕潤劑、乳化劑及潤滑劑諸如硫酸月桂酯鈉及硬脂酸鎂以及著色劑、離型劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑、保藏劑及抗氧化劑也可存在於該等組成物。
醫藥上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑諸如抗壞血酸、鹽酸半胱胺酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等；(2)油溶性抗氧化劑諸如抗壞血酸基棕櫚酸酯、丁基化羥茴香醚(BHA)、丁基化羥甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚等；及(3)金屬螯合劑諸如檸檬酸、伸乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
含有利福黴素衍生物之組成物包括適合用於經口、經鼻、局部(包括經頰及經舌下)、經直腸、經***、噴霧及/或經腸道外投予之該等組成物。該等組成物可方便地呈單位劑型且可經由製藥業界眾所周知之任一種方法製備。可組合載劑材料來製造單一劑型之活性成分數量將隨接受治療的宿主、特定投藥模式而異。可與載劑材料組合來製造單一劑型之活性成分數量通常為可產生治療效果之化合物數量。一般而言於100%中，此數量將係於自約1%至約99%活性成分，較佳自約5%至約70%，最佳自約40%至約70%之範圍。
製備此等組成物之方法包括將單獨利福黴素衍生物或與其它活性成分之混合物與載劑組合以及選擇性地組合一種或多種附屬成分。一般而言，調配物之製法係經由將單獨利福黴素衍生物或與其它活性成分之混合物調整至與液體載劑、或精細分割固體載劑或二者均勻且緊密地組合，以及然後若有所需，將產物成形。
適合經口投予之此處所示組成物可呈膠囊劑、扁囊劑、丸劑、錠劑、***錠(使用已矯味之基劑，通常為蔗糖及金合歡膠或西黃蓍膠)、散劑、粒劑、或呈於水性液體或非水性液體之溶液劑或懸浮液劑或呈水包油型或油包水型液態乳液劑，乳呈酏劑或糖漿劑或呈軟錠劑(使用惰性基劑諸如明膠及甘油或蔗糖及金合歡膠)及/或呈漱口水等，各自含有預定量之單獨式I利福黴素衍生物或與其它活性成分之混合物。化合物也可呈團劑、舐劑或糊劑投予。
利福黴素衍生物可優異地用於製造供口服使用及局部使用二者之具有抗生物活性之藥物製劑。供口服使用之藥物製劑可連同尋常賦形劑含有例如稀釋劑諸如甘露糖醇、乳糖及山梨糖醇；黏結劑諸如澱粉類、明膠類、糖類、纖維素衍生物、天然樹膠及聚乙烯基吡咯啶酮；潤滑劑諸如滑石、硬脂酸酯類、氫化植物油類、聚乙二醇及膠體二氧化矽；崩散劑諸如澱粉類、纖維素類、褐藻酸鹽類、樹膠類及網狀化聚合物；著色劑、矯味劑及甜味劑。
此處所示化合物包括可經口服途徑投予之固體製劑，例如包衣錠及未包衣錠、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、糖衣丸劑、***錠、圓片劑、丸粒劑及於密封小包內或其它容器內之散劑。
供局部使用之藥物製劑可含有單獨式I利福黴素衍生物或其混合物或其與式II化合物組合之混合物或與其它活性成分之混合物，連同尋常賦形劑諸如白軟石蠟、白蠟、羊毛脂及其衍生物、硬脂醇、丙二醇、硫酸月桂酯鈉、脂肪聚氧伸乙基醇類之醚類、脂肪聚氧伸乙基酸類之酯類、山梨聚糖一硬脂酸酯、甘油基一硬脂酸酯、丙二醇一硬脂酸酯、聚乙二醇類、甲基纖維素、羥甲基丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、膠體矽酸鋁及膠體矽酸鎂、褐藻酸鈉。
此處所示化合物可呈多種調配物製備，例如局部製劑例如軟膏劑、硬膏劑、乳膏劑、膠漿劑及洗劑。
於供口服投予之此處所示固體劑型(膠囊劑、錠劑、丸劑、糖衣丸劑、散劑、粒劑等)中，活性成分混合一種或多種醫藥上可接受之載劑諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或下列中之任一者：(1)填充劑或增量劑諸如澱粉類、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、及/或矽酸；(2)黏結劑例如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽類、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及/或金合歡膠；(3)保濕劑諸如甘油；(4)崩散劑諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或樹薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽類、及碳酸鈉；(5)溶解延遲劑諸如石蠟；(6)吸收加速劑諸如第四銨化合物；(7)濕潤劑諸如乙醯醇及一硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇類、硫酸月桂酯鈉及其混合物；及(10)著色劑。以膠囊劑、錠劑及丸劑為例，醫藥組成物也可包含緩衝劑。類似類型之固體組成物也可使用諸如乳糖或乳糖類以及高分子量聚乙二醇類等用於軟填充明膠膠囊劑及硬填充明膠膠囊劑中作為填充劑。
錠劑可選擇性地使用一種或多種附屬成分藉壓縮或模製製造。壓製錠可使用黏結劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、保藏劑、崩散劑(例如乙醇酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑或分散劑製備。模製錠可經由於適當機器內模製以惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀活性成分混合物而製備。
此處所示化合物之醫藥組成物之錠劑及其它固體劑型諸如糖衣丸劑、膠囊劑、丸劑及粒劑選擇性地可加刻痕或以包衣及殼體製備，諸如藥物調配業界眾所周知之腸衣及其它包衣。也可使用例如各種比例之羥丙基甲基纖維素來提供期望的釋放資料、其它聚合物基體、微脂粒及/或微球調配因而提供活性成分之緩慢釋放或以控制方式釋放。此等劑型例如可通過滯留細菌之過濾器過濾滅菌，或呈可溶解於無菌水或恰在使用前溶解於若干其它注射用介質之無菌固體組成物形式摻混滅菌劑滅菌。此等組成物也可選擇性地含有遮光劑，且可為於胃腸道的某個部分，選擇性地以延遲方式只釋放或優先釋放活性成分之組成物。有用之包埋式組成物實施例包括聚合物質及蠟。若屬適宜，活性成分也可使用前述賦形劑中之一者或多者呈微包膠形式。
單獨式I利福黴素衍生物或其混合物或其與式II化合物組合之混合物或與其它活性成分之混合物之口服投藥用液體劑型包括醫藥上可接受之乳液劑、微乳液劑、溶液劑、懸浮液劑、糖漿劑及酏劑。除了活性成分外，液體劑型可含有技藝界常用之惰性稀釋劑，諸如水或其它溶劑、增溶劑或乳化劑諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類(特別為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇類及山梨聚糖之脂肪酸酯類及其混合物。
除了惰性稀釋液外，口服組成物可包括輔劑諸如濕潤劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、芳香劑及保藏劑。
除了單獨式I活性利福黴素衍生物或呈其混合物或與式II化合物組合之混合物或呈與其它活性成分之混合物外，懸浮液劑可含有懸浮劑例如乙氧化異硬脂醇類、聚氧伸乙基山梨糖醇及山梨聚糖酯類、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及西黃蓍膠及其混合物。
供經直腸或經***投予之此處所示醫藥組成物可呈栓劑，其可經由將一種或多種單獨利福黴素衍生物或呈其混合物或與式II化合物組合之混合物或呈與其它活性成分之混合物混合一種或多種適當非刺激性賦形劑或載劑製備，該賦形劑或載劑例如包含可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯，其於室溫為固體但於體溫為液體，因此將於直腸或***腔內溶解及釋放活性成分。
適合用於***投予之此處所示組成物也包括含有技藝業已知為適宜之該等載劑之子宮托、棉條、乳膏劑、膠漿劑、糊劑、發泡劑、或噴霧調配劑。
用於局部或穿皮投予利福黴素衍生物之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、膠漿劑、溶液劑、貼片劑及吸收劑。活性利福黴素衍生物可於無菌條件下混合醫藥上可接受之載劑，以及混合可能需要之任一種保藏劑、緩衝劑、或推進劑。
除了此處所示利福黴素衍生物外，軟膏劑、硬膏劑、乳膏劑、及膠漿劑可含有賦形劑諸如動物脂肪及植物脂肪、油類、蠟類、石蠟、澱粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇類、聚矽氧類、膨潤土類、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除了單獨利福黴素衍生物或其混合物或其與式II化合物組合之混合物或與其它活性成分之混合物外，散劑及噴霧劑可含有賦形劑諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧劑可額外含有習知推進劑諸如氯氟烴類及揮發性未經取代之烴類諸如丁烷及丙烷。
單獨利福黴素衍生物或其混合物或其與式II化合物組合之混合物或與其它活性成分之混合物另外可藉噴霧劑投予。可經由製備含有化合物之水性噴霧劑、微脂粒製劑或固體粒劑達成。也可使用非水性(例如氟碳化合物推進劑)懸浮液劑。音波霧化劑為較佳，原因在於其可減少藥劑暴露於剪切，剪切可能導致化合物的降級分解。
通常水性噴霧劑係經由調配藥劑之水溶液或水性懸浮液劑連同習知醫藥上可接受之載劑及安定劑製備。載劑及安定劑係隨特定化合物之要求改變，但典型地包括非離子性界面活性劑(吐溫類(Tweens)、普隆尼克類(Pluronics)、聚乙二醇)、無害蛋白質例如血清白蛋白、山梨聚糖酯類、油酸、卵磷脂、胺基酸類諸如甘胺酸、緩衝劑、鹽類、糖類或糖醇類。噴霧劑通常係自等張溶液劑製備。
穿皮貼片劑具有提供控制式釋放單獨利福黴素衍生物或其混合物或其與式II化合物組合之混合物或與其它活性成分之混合物至體內之額外優點。此等劑型可經由將藥劑溶解或分散於適當介質製備。吸收促進劑也可用來增加活性成分通過皮膚之通量。此種通量之速率可經由提供速率控制膜或將活性成分分散於聚合物基體或凝膠加以控制。
眼科調配劑、眼用軟膏劑、散劑、溶液劑等也預期落入於此處所示之範圍內。
適合腸道外投予之此處所示醫藥組成物包含一種或多種單獨利福黴素衍生物或其混合物或其與式II化合物組合之混合物或與其它活性成分之混合物組合一種或多種醫藥上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液；或無菌散劑可恰在使用前重新調製成無菌注射用溶液劑或分散液劑，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑、使得該調配物與期望接受者的血液呈等張性質溶質或懸浮劑或增稠劑。
可採用於此處所示醫藥組成物之適當水性載劑及非水性載劑之實施例包括水、乙醇、多元醇類(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其適當混合物、植物油類諸如橄欖油、及注射用有機酯類諸如油酸乙酯。經由使用塗覆材料諸如卵磷脂，於分散液劑之情況下經由維持所需粒徑，以及經由使用界面活性劑可維持適當流動性。
此等組成物也可含有輔劑諸如保藏劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。經由含括多種抗菌劑及抗真菌劑例如對羥苯甲酸酯類、氯丁醇、酚、山梨酸等可確保防止微生物的作用。也期望包括等張劑諸如糖類、氯化鈉等於該組成物。此外，經由含括延遲吸收劑諸如一硬脂酸鋁及明膠可延長注射用醫藥劑型的吸收。
於某些情況下，為了延長藥物的效果，期望減慢自皮下注射或肌肉注射的藥物吸收。注射用長效劑型係經由將單獨利福黴素衍生物或其混合物或其與式II化合物組合之混合物或與其它活性成分之混合物於可生物分解聚合物諸如聚丙交酯-聚乙交酯形成為微包膠基體而製備。依據藥物對聚合物之比例以及所採用之特定聚合物本質而定，可控制藥物之釋放速率。其它可生物分解聚合物之實施例包括聚(原酸酯類)及聚(酐類)。經由將藥物捕捉於與身體組織可相容之微脂粒或微乳液也可製備長效注射用調配物。
當單獨式I利福黴素衍生物或其混合物或其與式II化合物組合之混合物或與其它活性成分之混合物係作為藥物投予人體及動物體時，係以其本身或呈含有例如0.1%至99.5%(更佳0.5%至90%)活性成分組合醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物投予。
與所選用之投予途徑獨立無關，單獨式I利福黴素衍生物或其混合物或其與式II化合物組合之混合物或與其它活性成分之混合物其可呈適當水合形式使用，及/或此處所示醫藥組成物係藉熟諳技藝人士已知之習知方法調配成醫藥上可接受之劑型。
於此處所示醫藥組成物中活性成分之實際劑量程度及投藥時程可改變因而獲得對特定病人、組成物及投藥模式可有效達成期望之治療反應之活性成分數量而對該病人為無毒。期望之劑量範圍係自每日1毫克至3000毫克。
此處所示式I利福黴素衍生物之較佳劑量為病人可耐受而未發展出嚴重副作用之最大量。於一個具體例中，此處所示利福黴素衍生物係以約1毫克/千克至約200毫克/千克體重，約10毫克/千克至約100毫克/千克或約40毫克/千克至約80毫克/千克體重之濃度投予。介於前文引述數值之中間範圍也係落入於本發明之範圍。
與治療處理組合，此處所示化合物及其它藥劑二者係藉習知方法投予哺乳動物(例如人類、雄性或雌性)。藥劑可呈單一劑型或呈分開劑型投予。有效量之其它治療劑為熟諳技藝人士眾所周知。但決定其它治療劑的最佳有效量範圍也係落入於熟諳技藝人士之技巧範圍內。於此處所示一個具體例中，其中另一種治療劑投予動物，此處所示化合物之有效量係低於當未投予其它治療劑時之其有效量。於另一個具體例中，習知藥劑之有效量係低於當未投予此處所示化合物時之其有效量。藉此方式，可減低使用高劑量之兩種藥劑相關聯的非期望的副作用。其它可能之優點(包括但非限於改良給藥計劃及/或減低藥物成本)為熟諳技藝人士顯然易知。
於多個具體例中，各個治療(例如預防劑或治療劑)係以間隔少於5分鐘、間隔少於30分鐘、間隔1小時、間隔約1小時、間隔約1小時至2小時、間隔約2小時至3小時、間隔約3小時至4小時、間隔約4小時至5小時、間隔約5小時至6小時、間隔約6小時至7小時、間隔約7小時至8小時、間隔約8小時至9小時、間隔約9小時至10小時、間隔約10小時至11小時、間隔約11小時至12小時、間隔約12小時至18小時、間隔18小時至24小時、間隔24小時至36小時、間隔36小時至48小時、間隔48小時至52小時、間隔52小時至60小時、間隔60小時至72小時、間隔72小時至84小時、間隔84小時至96小時、或間隔96小時至120小時投予。於較佳具體例中，兩次或多次治療係於病人之同一次看診時投予。
於若干具體例中，此處所示一種或多種化合物及一項或多項其它治療(例如預防劑或治療劑)係週期性投予。週期性治療涉及投予第一治療(例如第一預防劑或治療劑)歷經一段時間，接著投予第二治療(例如第二預防劑或治療劑)歷經一段時間，選擇性地，接著投予第三治療(例如預防劑或治療劑)歷經一段時間等，以及重複此種循序投予，亦即重複該週期俾減少對其中一種治療藥發展出抗藥性，避免或減少治療藥中一者之副作用及/或改良治療藥功效。
於若干具體例中，此處所示相同化合物之投予可重複，投予可間隔至少1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2個月、75日、3個月、或至少6個月。於其它具體例中，利福黴素衍生物以外之相同治療藥(例如預防劑或治療劑)之投予可重複，且該投予可間隔至少1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2個月、75日、3個月、或至少6個月。
某些適應症可能需要更長的治療時間。例如旅人腹瀉之治療只持續約12小時至約72小時，而克隆氏病之治療可能需要約1日至約3個月。
此處也可提供套件組，例如於個體治療腸道病症之套件組。該套件組例如可含有單獨利福黴素衍生物或其混合物或其與式II化合物組合之混合物或與其它活性成分之混合物中之一者或多者及使用指示。該等使用指示可含有處方資訊、劑量資訊、儲存資訊等。
也可提供包裝組成物及包含治療有效量之單獨利福黴素衍生物或其混合物或其與式II化合物組合之混合物或與其它活性成分之混合物中之一者或多者及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑，其中該組成物係調配用於治療患有或懷疑患有腸道病症之個體以及連同治療該患有或懷疑患有腸道病症個體之治療指示一起包裝。
[實施例1](12’Z,14’E,24’E)-5’,17’,19’-三羥-12’-(羥甲基)-23’-甲氧-2’,4’,16’,18’,20’,22’-六甲基-1’,4,6’,11’-四酮-1’,2’-二氫-6’H-螺[1,3-二-2,9’-[2,7]環氧十五碳[1,11,13]三烯亞胺]萘並[2,1-b]呋喃]-21’-基乙酸酯之合成
本實施例提供一種用於製備式II化合物之方法，此處R為乙醯基，R1 為氫，R2 為對甲基及R3 為羥甲基。
地中海諾卡氏菌(ATCC 31064)之培養物於巴內氏(Benett’s)瓊脂上繁殖6日至8日及於28℃培養。於無菌條件下使用得自瓊脂斜面培養的培養物接種兩個500毫升錐形瓶。錐形瓶含有100毫升如表1所述之營養培養基組成物。
使用1M NaOH將pH調整至7.3。如此接種之錐形瓶置於交替振搖器上於28℃經歷72小時。經由將兩個錐形瓶內容物傾倒於10毫升前發酵器內(其中含有4升前述營養培養基)而用作為接種物。於28℃進行培養伴以300 r.p.m.攪動及1 v/v/m通氣。生長48小時後獲得7%至10%體積之已填充的細胞。
於次一階段，細胞用作為於含4升如下述及如表2顯示之培養基組成之10升玻璃發酵器內作為接種物：
pH以NaOH調整至7.8及於120℃滅菌60分鐘。滅菌後之pH為6.4。使用發酵器內容物數量等於發酵器含量之5%作為接種物。於28℃伴以750r.p.m.攪動及以1/v/v/m速率通氣進行發酵。使用聚矽氧A作為消泡劑。發酵期間培養醪轉成特徵性的紅褐色。約生長200小時後獲得一定量已填充的細胞。培養醪之pH為7.5，然後收穫培養醪來去除細胞。
經過濾移出菌絲體及拋棄。濾液以10%(v/v)鹽酸調整至pH 2.0及以等體積乙酸乙酯萃取三次。組合萃取物於35℃於真空下濃縮至乾，殘餘物溶解於0.005M磷酸鈉緩衝液pH 7.5。添加亞硝酸鈉獲得0.2%(w/v)終濃度。於室溫攪拌30分鐘後，緩衝液以等體積乙酸乙酯萃取三次。組合有機萃取物於35℃於減壓下濃縮至乾。萃取物使用二氯甲烷/甲醇溶劑混合物呈40/1(v/v)比例，線性速度2.65厘米/分鐘於等梯度洗提條件下使用二氧化矽凝膠管柱層析術純化，使用1克混合物之載荷容量來於13毫升靜相分離。
所得化合物於HPLC分析，使用具有250毫米長度及4.4毫米直徑尺寸之Hypersil ODS管柱，於等梯度條件下使用乙腈/0.025M磷酸鈉二酸pH 7.0緩衝液以1.1(v/v)之比例使用1毫升/分鐘之流速洗提。具有純度高於90%之層析術洗提分經收集，及溶劑於減壓下濃縮至乾。式II化合物其中R為乙醯基、R1 為氫、R2 為對甲基及R3 為羥甲基之層析術資料顯示於圖1，係以7.45分鐘之滯留時間(RT)為其特徵。藉1 H NMR及光譜識別之化合物顯示於圖2。
[實施例2](16Z,18E,28E)-25-(乙醯基氧)-5,21,23-三羥-16-(羥甲基)-27-甲氧-2,4,11,20,22,24,26-七甲基-1,15-二酮-1,13-二氫-2H-2,7-(環氧十五碳[1,11,13]三烯亞胺)呋喃並[2”,3”:7’,8’]萘並[1’,2’:4,5]咪唑並[1,2-a]吡啶-8-鎓-6-醇酸酯之合成
此種化合物為式I化合物,此處R為乙醯基、R1 為氫、R2 為對甲基及R3 為羥甲基。
200毫克如實施例1所得之(12’Z,14’E,24’E)-5’,17’,19’-三羥-12’-(羥甲基)-23’-甲氧-2’,4’,16’,18’,20’,22’-六甲基-1’,4,6’,11’-四酮-1’,2’-二氫-6’H-螺[1,3-二-2,9’-[2,7]環氧十五碳[1,11,13]三烯亞胺]萘並[2,1-b]呋喃]-21’-基乙酸酯之溶液溶解於0.6毫升蒸餾水及0.5毫升乙醇，於室溫添加82毫克2-胺-4-甲基-吡啶伴以攪拌。反應混合物於47℃維持約5小時直到如同實施例1報告之藉HPLC分析得知式II反應劑完全消失為止。溶液調整至周圍溫度及添加5毫克抗壞血酸。溶液以濃鹽酸酸化至pH 2.0及然後溶液以每份約1.0毫升之乙酸乙酯兩份萃取。匯集之有機相以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發至乾。
於實施例1之相同條件下所得化合物藉HPLC分析，以RT為6.2分鐘為其特徵，純度相當於95%及層析圖顯示於圖3。所得化合物係以FT-IR、1 H-NMR、13 C-NMR光譜術識別，分子量係以EIMS光譜術測定。
I.R.光譜-於下列頻率(以厘米-1 表示)觀察得特徵性吸收帶，使用NaCl薄膜獲得：3400,2972,2929.6,1717.7,1654.3,1690.0,1543.6,1508.5,1475.7,1454.5,1373.8,1322.9,1233.4,1157.3,1106.4,1059.7,1021.5,974.8,949.3,877.2,800.8,732.8。該光譜顯示於圖4及資料係符合所提示之結構式。
1 H-N.M.R.光譜-於下列δ(以p.p.m.表示)觀察得特徵性共振峰：0.34(d,3H),0.76(d,3H),0.97(d,3H),1.27(m,1H),1.44(m,1H),1.63(m,1H),1.89(s,3H),1.99(s,3H),2.09(d,3H),2.32(m,1H),2.59(s,3H),2.91(m,1H),3.02(s,3H),3.37(d,1H),3.73(m,2H),3.95(m,2H),4.50(d,1H),4.63(d,1H),4.95(d,1H),5.01(d,1H),6.06(d,1H),6.18(d,1H),6.49(d,1H),6.92(d,1H),7.05(d,1H),7.39(s,1H),8.53(d,1H),9.13(s,1H),14.73(s,1H),16.89(s,1H)，此處s=單峰，d=雙峰，m=多峰。光譜顯示於圖5及資料符合提示之結構式。
1 C-N.M.R.光譜-於下列δ(以p.p.m.表示)觀察得特徵性共振峰：7.14,7.47,8.75,10.90,17.25,20.79,22.33,32.81,36.87,38.14,38.35,57.24,65.13,72.35,74.31,77.16,77.62,97.51,103.98,104.53,108.43,109.58,111.77,114.29,114.29,114.37,117.74,119.09,122.77,125.39,129.26,139.09,139.28,141.15,144.54,147.93,153.59,169.05,172.08,172.14,181.82,189.19。光譜顯示於圖6及資料符合提示之結構式。
EIMS：分子量係使用微調參數ESI+及ESI-使用3.00KV毛細管，25V錐及3KV萃取器測定。光譜顯示於圖7及所得化合物具有相當於801之分子量。
[實施例3]可於試管內抑制病原菌之活性物質之最低濃度(MIC)
可於試管內抑制病原菌之活性物質之最低濃度(MIC)係如國家臨床實驗室標準委員會(National Committee for Clinical Laboratory Standards) NCCLS,2003所述微稀釋法測定,及***大腸桿菌(E.coli)(ATCC 25922)、綠膿桿菌(P.aeruginosa)(ATCC 27853)、金黃葡萄球菌(S. aureus)(ATCC 29213)、糞腸球菌(E.faecalis)(ATCC 29212)作為對照標準。
表3報告對革蘭氏陰性菌不同株系於試管內抑制生長之最低濃度之結果。
表4報告於試管內對葡萄球菌種屬(Staphylococcus spp)及腸球菌種屬(Enterococus spp.)之不同株系抑制生長之最低濃度結果。
[實施例4](16Z,18E,28E)-25-(乙醯基氧)-5,21,23-三羥-16-(羥甲基)-27-甲氧-2,4,11,20,22,24,26-七甲基-1,15-二酮-1,13-二氫-2H-2,7-(環氧十五碳[1,11,13]三烯亞胺)呋喃並[2”,3”:7’,8’]萘並[1’,2’:4,5]咪唑並[1,2-a]吡啶-8-鎓-6-醇酸酯用於細菌性感染之用途
鑑別患有細菌性感染病人。將含有(16Z,18E,28E)-25-(乙醯基氧)-5,21,23-三羥-16-(羥甲基)-27-甲氧-2,4,11,20,22,24,26-七甲基-1,15-二酮-1,13-二氫-2H-2,7-(環氧十五碳[1,11,13]三烯亞胺)呋喃並[2”,3”:7’,8’]萘並[1’,2’:4,5]咪唑並[1,2-a]吡啶-8-鎓-6-醇酸酯(化合物I，此處R為乙醯基、R1 為氫、R2 為甲基及R3 為羥甲基)之醫藥調配物投予該病人。使用前述調配物經10日療程後，病人之細菌性感染程度減低。
[實施例5]式I衍生物之合成
根據下述方法合成其它式I化合物。特別此種方法係用於製備式I化合物，其中R為乙醯基，R1 為(C1-4 )烷基、苄氧基、一-及二-(C1-3 )烷基胺(C1-4 )烷基、(C1-3 )烷氧基-(C1-4 )烷基、羥-甲基、羥-(C2-4 )-烷基、及硝基中之一者及R2 為(C1-4 )烷基、苄氧基、一-及二-(C1-3 )烷基胺(C1-4 )烷基、(C1-3 )烷氧基-(C1-4 )烷基、羥-甲基、羥-(C2-4 )-烷基、及硝基中之一者，或R1 及R2 與吡啶核之二個接續碳原子共同結合形成未經取代之或由甲基或乙基所一取代或二取代之苯環，及R3 為羥乙基、羥丙基或羥丁基中之一者。
200毫克實質上如實施例1揭示製造之式II化合物溶解於0.6毫升蒸餾水及0.5毫升乙醇之溶液於室溫於攪拌下添加82毫克式III 2-胺-吡啶，經以下列取代基中之一者或二者取代於R1 或R2 位置：(C1-4 )烷基、苄氧基、一-及二-(C1-3 )烷基胺(C1-4 )烷基、(C1-3 )烷氧-(C1-4 )烷基、羥-甲基、羥-(C2-4 )-烷基、及硝基及R2 為(C1-4 )烷基、苄氧基、一-及二-(C1-3 )烷基胺(C1-4 )烷基、(C1-3 )烷氧基-(C1-4 )烷基、羥-甲基、羥-(C2-4 )-烷基、及硝基中之一者，或經取代使得R1 及R2 與吡啶核之二個接續碳原子共同結合形成未經取代之或由甲基或乙基所一取代或二取代之苯環。反應混合物於47℃溫度維持約5小時直到經由藉實施例1報告之相同HPLC分析方法證實式II反應劑消失為止。溶液調整至周圍溫度及添加5毫克抗壞血酸。溶液以濃鹽酸酸化至pH 2.0及然後溶液以兩份各約1.0毫升乙酸乙酯萃取。匯集之有機相以硫酸鈉脫水，過濾及藉蒸發乾燥。所得化合物如實施例1所述藉HPLC特徵化。完全反應後所得式I化合物藉RT特徵化。所得化合物係於FT-IR、1 H-NMR、13 C-NMR光譜術識別及分子量係使用EIMS光譜術測定。
[實施例6]
式I衍生物之合成
根據下述方法合成其它式I化合物。特別此種方法係用於製備式I化合物，其中R為乙醯基，R1 為(C1-4 )烷基、苄氧基、一-及二-(C1-3 )烷基胺(C1-4 )烷基、(C1-3 )烷氧基-(C1-4 )烷基、羥-甲基、羥-(C2-4 )-烷基、及硝基中之一者及R2 為(C1-4 )烷基、苄氧基、一-及二-(C1-3 )烷基胺(C1-4 )烷基、(C1-3 )烷氧基-(C1-4 )烷基、羥-甲基、羥-(C2-4 )-烷基、及硝基中之一者，或R1 及R2 與吡啶核之二個接續碳原子共同結合形成未經取代之或由甲基或乙基所一取代或二取代之苯環，及R3 為羥乙基、羥丙基或羥丁基中之一者。
地中海諾卡氏菌(ATCC 31064)之培養物於巴內氏瓊脂上繁殖6日至8日及於28℃培養。使用得自瓊脂斜面培養之培養物，於無菌條件下接種兩個500毫升錐形瓶。錐形瓶含有100毫升如實施例1表1所述之營養培養基組成物。使用1M NaOH將pH調整至7.3。如此接種之錐形瓶置於交替振搖器上於28℃經歷72小時。經由將兩個錐形瓶內容物傾倒於10毫升前發酵器內(其中含有4升前述營養培養基)而用作為接種物。於28℃進行培養伴以300 r.p.m.攪動及1 v/v/m通氣。生長48小時後獲得7%至10%體積之已填充的細胞。
次一階段，細胞用於含有4升如下述及實施例1中表2所述之培養基組成物的10升玻璃發酵槽作為接種物。
pH以NaOH調整至7.8及於120℃滅菌60分鐘。滅菌後之pH為6.4。使用發酵器內容物數量等於發酵器含量之5%作為接種物。於28℃伴以750r.p.m.攪動及以1/v/v/m速率通氣進行發酵。使用聚矽氧A作為消泡劑。發酵期間培養醪轉成特徵性的紅褐色。約生長200小時後獲得一定量已填充的細胞。培養醪之pH為7.5，然後收穫培養醪來去除細胞。
經過濾移出菌絲體及拋棄。濾液以10%(v/v)鹽酸調整至pH 2.0及以等體積乙酸乙酯萃取三次。組合萃取物於35℃於真空下濃縮至乾，殘餘物溶解於0.005M磷酸鈉緩衝液pH 7.5。添加亞硝酸鈉獲得0.2%(w/v)終濃度。於室溫攪拌30分鐘後，緩衝液以等體積乙酸乙酯萃取三次。組合有機萃取物於35℃於減壓下濃縮至乾。萃取物係以實施例1之相同條件使用二氧化矽凝膠管柱層析術純化。
具有7.45分鐘滯留時間RT之所得化合物溶解於0.6毫升蒸餾水及0.5毫升乙醇，於室溫於攪拌下添加82毫克2-胺-4-甲基-吡啶。反應混合物維持於47℃歷約5小時直到於藉實施例1報告之相同HPLC分析證實式II反應物完全消失為止。溶液調整至周圍溫度及添加5毫克抗壞血酸。溶液以濃鹽酸酸化至pH 2.0及然後溶液以約兩份各約1.0毫升之乙酸乙酯萃取。匯集之有機相以硫酸鈉脫水，過濾及藉蒸發乾燥。
所得化合物於實施例1之相同條件下藉HPLC分析，其特徵為具有RT為6.2分鐘及相當於95%之純度。
圖1顯示式II化合物之HPLC層析圖，其中R為乙醯基及R3 為羥甲基。[(12’Z,14’E,24’E)-5’,17’,19’-三羥-12’-(羥甲基)-23’-甲氧-2’,4’,16’,18’,20’,22’-六甲基-1’,4,6’,11’-四酮-1’,2’-二氫-6’H-螺[1,3-二-2,9’-[2,7]環氧十五碳[1,11,13]三烯亞胺]萘並[2,1-b]呋喃]-21’-基乙酸酯]
圖2顯示式II化合物之1 H NMR光譜，其中R為乙醯基及R3 為羥甲基。[(12’Z,14’E,24’E)-5’,17’,19’-三羥-12’-(羥甲基)-23’-甲氧-2’,4’,16’,18’,20’,22’-六甲基-1’,4,6’,11’-四酮-1’,2’-二氫-6’H-螺[1,3-二-2,9’-[2,7]環氧十五碳[1,11,13]三烯亞胺]萘並[2,1-b]呋喃]-21’-基乙酸酯]
圖3顯示式I化合物之HPLC層析圖，其中R為乙醯基，R1 為氫，R2 為甲基及R3 為羥甲基。[(16Z,18E,28E)-25-(乙醯基氧)-5,21,23-三羥-16-(羥甲基)-27-甲氧-2,4,11,20,22,24,26-七甲基-1,15-二酮-1,13-二氫-2H-2,7-(環氧十五碳[1,11,13]三烯亞胺)呋喃並[2”,3”:7’,8’]萘並[1’,2’:4,5]咪唑並[1,2-a]吡啶-8-鎓-6-醇酸酯]
圖4顯示式I化合物之IR光譜，其中R為乙醯基，R1 為氫，R2 為甲基及R3 為羥甲基。[(16Z,18E,28E)-25-(乙醯基氧)-5,21,23-三羥-16-(羥甲基)-27-甲氧-2,4,11,20,22,24,26-七甲基-1,15-二酮-1,13-二氫-2H-2,7-(環氧十五碳[1,11,13]三烯亞胺)呋喃並[2”,3”:7’,8’]萘並[1’,2’:4,5]咪唑並[1,2-a]吡啶-8-鎓-6-醇酸酯]
圖5顯示式I化合物之1 H NMR光譜，其中R為乙醯基，R1 為氫，R2 為甲基及R3 為羥甲基。[(16Z,18E,28E)-25-(乙醯基氧)-5,21,23-三羥-16-(羥甲基)-27-甲氧-2,4,11,20,22,24,26-七甲基-1,15-二酮-1,13-二氫-2H-2,7-(環氧十五碳[1,11,13]三烯亞胺)呋喃並[2”,3”:7’,8’]萘並[1’,2’:4,5]咪唑並[1,2-a]吡啶-8-鎓-6-醇酸酯]
圖6顯示式I化合物之13 C NMR光譜，其中R為乙醯基，R1 為氫，R2 為甲基及R3 為羥甲基。[(16Z,18E,28E)-25-(乙醯基氧)-5,21,23-三羥-16-(羥甲基)-27-甲氧-2,4,11,20,22,24,26-七甲基-1,15-二酮-1,13-二氫-2H-2,7-(環氧十五碳[1,11,13]三烯亞胺)呋喃並[2”,3”:7’,8’]萘並[1’,2’:4,5]咪唑並[1,2-a]吡啶-8-鎓-6-醇酸酯]
圖7顯示式I化合物之EIMS光譜，其中R為乙醯基，R1 為氫，R2 為甲基及R3 為羥甲基。

Claims (16)

  1. 一種式I化合物 其中：R為氫或乙醯基，R1 及R2 各自分別係選自於由氫、(C1-4 )烷基、苄氧基、一-或二-(C1-3 )烷基胺-(C1-4 )烷基、(C1-3 )烷氧-(C1-4 )烷基、羥-甲基、羥-(C2-4 )-烷基、及硝基所組成之組群；或R1 及R2 與該吡啶環之二接續碳原子共同形成一個未經取代之或經以一個或二個甲基或乙基一取代或二取代之苯環；及R3 為羥烷基(C1-4 )。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R為乙醯基，R1 及R2 分別為氫或甲基，及R3 為羥烷基(C1-4 )。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中，R為乙醯基，R1 為氫，R2 為對甲基，及R3 為羥甲基，定名為(16Z,18E,28E)-25-(乙醯基氧)-5,21,23-三羥-16-(羥甲基)-27- 甲氧-2,4,11,20,22,24,26-七甲基-1,15-二酮-1,13-二氫-2H-2,7-(環氧十五碳[1,11,13]三烯亞胺)呋喃並[2”,3”：7’,8’]萘並[1’,2’：4,5]咪唑並[1,2-a]吡啶-8-鎓-6-醇酸酯。
  4. 一種用於製備式II化合物之方法，該方法包含： 獲得一包含選自地中海鏈絲菌(Streptomyces mediterranei)及地中海諾卡氏菌(Nocardia mediterranea)之微生物水溶液及營養劑的生物培養物；及使用一氧化劑氧化該所得培養物；其中R為氫或乙醯基，及R3 為羥烷基(C1-4 )，其中，該氧化劑係選自於亞硝酸鈉、重鉻酸鉀水溶液、過硫酸銨、或過碘酸鈉中之一者或多者。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中，R為氫或乙醯基及R3 為羥烷基(C1-4 )。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中，R為乙醯基及R3 為羥甲基。
  7. 一種用於合成申請專利範圍第1項化合物之方法，包含 使式II化合物， 其中R為氫或乙醯基及R3 為羥烷基(C1-4 )，與式III化合物反應： 其中R1 及R2 各自分別係選自於由氫、(C1-4 )烷基、苄氧基、一-或二-(C1-3 )烷基胺-(C1-4 )烷基、(C1-3 )烷氧-(C1-4 )烷基、羥-甲基、羥-(C2-4 )-烷基、及硝基所組成之組群；或R1 及R2 與該吡啶環之二接續碳原子共同形成一個未經取代之或經以一個或二個甲基或乙基一取代或二取代之苯環，該反應係於有機溶劑、多於一種有機溶劑之混合物、或有機溶劑與水之混合物存在下，於周圍溫度至60℃間之溫度下進行1小時至100小時之時間，其中，該有機溶劑係選自於由芳香族烴類、脂肪族烷醇類、鹵化烴類、低碳脂肪酸之低碳烷酯類、二醇類、乙腈、二、四氫呋喃、及其組合所組成之組群，或與水呈不同 體積比之混合物。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中，對每一莫耳當量之式II化合物，使用自約0.1莫耳當量至約1莫耳當量之碘或碘/氧化劑之組合物。
  9. 如申請專利範圍第7項之方法，其中，該式III化合物為2-胺-4-甲基-吡啶。
  10. 一種用於合成申請專利範圍第1項化合物之方法，包含：獲得一包含選自地中海鏈絲菌及地中海諾卡氏菌之微生物水溶液及營養劑的生物培養物；使用一氧化劑氧化該所得培養物來獲得已氧化之產物；及使該已氧化之產物與2-胺-吡啶衍生物反應，其中，該氧化劑係選自於亞硝酸鈉、重鉻酸鉀水溶液、過硫酸銨、或過碘酸鈉中之一者或多者。
  11. 一種醫藥組成物，包含一種或多種式I化合物，或一種或多種式I化合物與一種或多種式II化合物之組合，以及醫藥上可接受之賦形劑，其選擇性連同利福黴素(rifamycin)衍生物或新黴素(neomycin)。
  12. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其中，該利福黴素衍生物為利福昔明(rifaximin)。
  13. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其係用作為抗菌劑。
  14. 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其中，該式I化合物相對於利福昔明係呈自約0.01%至100%(w/w)之比。
  15. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其選擇性連同一種或多種額外抗生素而用於治療、預防或減輕患有腸道相關病症病人之細菌過度增生之方法。
  16. 如申請專利範圍第15項所使用之醫藥組成物，其中，該腸道相關病症為腸躁症、旅人腹瀉、小腸細菌性過度增生、克隆氏病、慢性胰炎、胰功能不全、肝性腦病變、大腸憩室炎、腸炎、或大腸炎中之一者或多者。
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