CN110023324A - 用于治疗感染的角鲨胺酯衍生物 - Google Patents

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CN110023324A CN201780057129.8A CN201780057129A CN110023324A CN 110023324 A CN110023324 A CN 110023324A CN 201780057129 A CN201780057129 A CN 201780057129A CN 110023324 A CN110023324 A CN 110023324A
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Abstract

本发明涉及一种式(I)的化合物以及其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，其中R'表示–(CRaRb)n‑X‑(CRcRd)m‑[Y‑(CReRf)o]t‑NR9R10基团，并且X和Y独立地表示‑NR11‑基团、‑O‑基团或包含至少一个氮原子的5元或6元二价杂环基团。本发明还涉及含有该化合物的药物组合物或兽用组合物，还涉及所述组合物作为药物的用途，更具体地说，涉及所述组合物在细菌感染、真菌感染、病毒感染或寄生虫感染的治疗中的用途。本发明还涉及包含这种式(I)化合物和与这种式(I)化合物不同的抗生素的组合的药物组合物或兽用组合物。

Description

用于治疗感染的角鲨胺酯衍生物
技术领域
本发明涉及角鲨胺类似物，其用于治疗人或动物的细菌感染、真菌感染、病毒感染或寄生虫感染，并且还涉及包含其的药物组合物或兽用组合物。
背景技术
1993年，角鲨胺，一种主要从小鲨鱼白斑角鲨(Squalus acanthias)组织中分离出来的天然类固醇，被证明是一种非常有活性的物质，本质上具有针对细胞的抗血管生成活性以及抗病毒和抗菌活性。
化学上，角鲨胺是一种两亲性的新分子。因此，它包括非极性中心部分(胆甾烷型骨架)和两个极性末端(多胺链和硫酸酯基团)。
最初，这种水溶性多氨基甾醇对各种***(金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，粪肠球菌(Enterococcus faecalis))和革兰氏阴性细菌(大肠杆菌(Escherichia coli)，铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))，真菌(白色念珠菌(Candia albicans)，热带念珠菌(Candida tropicalis))和原生动物具有抗血管生成特性和抗菌特性。
由于角鲨胺的天然来源有限，因此寻求角鲨胺的合成氨基甾体类似物衍生物。特别描述了衍生物或类似物，包括10,13-二甲基，17-辛烷胆甾烷或胆甾烯环的3或7位多胺链，其可选地分别在7或3位被羟基化。特别地，对于各种多重抗性的***和革兰氏阴性细菌，下面的式IIa-IIb-IIc-IId和II-1的衍生物被描述为具有类似于角鲨胺的抗菌活性。
更具体地建议将这些衍生物用于通过气溶胶途径有效治疗肺部感染。然而，申请人已经观察到这些化合物具有显着的细胞毒性，并且式IIc和IId的化合物对某些革兰氏阴性细菌例如大肠杆菌具有低活性。
特别地从WO2011/067501中已知，用于局部施用的聚氨基胆甾烷或胆甾烯类型的抗菌氨基甾体衍生物特别地以软膏或乳膏形式用于金黄色葡萄球菌的快速皮肤-粘液去定殖化。
此外，专利US 5 856 535公开了氨基甾醇酯，其中一些特别地具有血管生成抑制活性、抗增殖活性或抗菌活性。然而，其中描述的化合物与根据本发明的化合物的不同之处至少在于，根据本发明的化合物没有一个具有根据本发明的通式的链R'NH，其中m等于4，如从下面的描述中可以看出。
发明内容
现在已经发现了对***和革兰氏阴性细菌具有良好抗菌活性、同时有利地比角鲨胺具有更低细胞毒性的角鲨胺类似物化合物。这些化合物具有预防和/或抑制和/或治疗人或动物的细菌感染、真菌感染、病毒感染或寄生虫感染的有利活性。这些化合物也是抗生素替代品的选择化合物。根据本发明的一个具体实施方式，其旨在用于家养哺乳动物，例如反刍动物、马、猪、狗和猫，以及野生动物。根据一个更具体的实施方式，其旨在用于宠物，甚至更准确地用于狗和猫，或用于啮齿动物，并且更特别地旨在用于狗和猫。
根据本发明的化合物提供优异的抗细菌活性，同时防止出现抗性，这是一个主要优点，因为出现对传统抗生素的抗性的问题已成为此类公共健康问题。由于它们的作用机理不同于抗生素，因此本发明的化合物是抗生素的优异替代品。
根据本发明的一个具体实施方式，其旨在用于家养哺乳动物，例如反刍动物、马、猪、狗和猫，以及野生动物。根据一个更具体的实施方式，其旨在用于宠物，甚至更准确地用于狗和猫，或用于啮齿动物，并且更特别地旨在用于狗和猫。
因此，根据第一方面，本发明涉及式(I)的化合物
以及其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，
其中
R表示(C1-C8)烷基；
R1和R2独立地表示氢原子、SO3H基团或羟基，
R'表示基团–(CRaRb)n-X-(CRcRd)m-[Y-(CReRf)o]t-NR9R10，
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地表示氢原子、(C1-C8)烷基或(C6-C10)芳基，
X和Y独立地表示基团-NR11-、基团-O-或包含至少一个氮原子的5元或6元二价杂环基团，
R9和R10独立地表示氢原子、(C1-C8)烷基或与带有它们的氮原子一起形成5元或6元杂环基团，其可选地被一个或两个基团＝O或＝S取代，
R11表示氢原子、(C1-C8)烷基或-(CH2)s-NH2基团，
n、m、o和s独立地表示1到5之间的整数，
t等于0、1、2或3，
其中m不是4，并且
其中不包括t等于1且m+n+o等于10的化合物。
在本发明的上下文中：
-“烷基”基团表示直链或支链的饱和烃类基团，其具有1至8个碳原子，特别地具有1至6个碳原子，优选具有1至4个碳原子。当它们是直链时，可以特别地提及甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。当它们是支链时，特别地可以提及异丙基、叔丁基、2-甲基丁基、2-甲基戊基和1-甲基戊基。
-为了本专利申请的目的，术语“芳基”是指具有6至10个碳原子的单环或双环烃类芳族体系。在芳基当中，特别地可以提及苯基或萘基，更特别地是苯基。
-为了本专利申请的目的，术语“杂环”基团是指包含一个或多个杂原子例如O、N或S的单环或双环、饱和、不饱和或芳族烃类体系。杂环基团特别地包括杂芳基或杂环烷基。
-“杂芳基”基团表示单环或双环、5-元至7-元(环原子)，特别地是5-元至6-元芳族体系，其包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。在杂芳基当中，可以提及咪唑基、吡嗪基、噻吩基、恶唑基、呋吖基和吡咯基。
-“杂环烷基”基团表示5元至7元(环原子)，特别地是5元至6元饱和的单环或双环体系，其包含一个或多个选自N、O和S的杂原子。在杂环烷基中，特别地提及吡唑烷、哌啶、吗啉和哌嗪。
-如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在正当医学判断的范围内适合用于与人和低等动物的细胞接触而没有毒性、刺激、过度的过敏反应等并与合理的优势/风险比相称的化合物、组合物和/或剂型。
-表述“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无机酸和有机酸的加成盐，以及本发明化合物的药学上可接受的碱的加成盐。这些盐包括酸加成盐，即包括碱性官能团例如胺的化合物的有机酸盐或无机酸盐；或碱加成盐，即包括酸官能团例如羧酸的化合物的碱金属盐或有机盐。这些盐可以在化合物的最终分离和/或纯化过程中原位制备。特别地，酸加成盐可以通过使经纯化的化合物与有机酸或无机酸分别反应并分离由此形成的盐来制备。酸加成盐的实例包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘二甲酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡糖庚酸盐、乳糖醛酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸、羟乙基磺酸盐、二对甲苯酰基酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和五月桂基磺酸盐盐和类似的盐。(参见，例如，S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”、J.Pharm.Sci、66，第1-19页(1977))。
-碱加成盐也可以通过使纯化的酸形式的化合物与有机或无机碱分别反应并分离由此形成的盐来制备。碱加成盐的实例包括钠盐，钾盐，钙盐，钡盐，锌盐，镁盐和铝盐。钠盐和钾盐是优选的。碱加成盐特别地可以由碱金属或碱土金属氢化物或氢氧化物制备，所述氢化物或氢氧化物包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁和氢氧化锌。
在通式(I)的化合物当中，第一亚组化合物由其中R1和R2独立地表示氢原子或羟基的化合物形成。
在通式(I)的化合物当中，第二亚组化合物由其中R是(C1-C4)烷基，特别是甲基或异丙基的化合物形成。
在通式(I)的化合物当中，第三亚组化合物由其中X为-NH-基团的化合物形成。
在通式(I)的化合物当中，第四亚组化合物由其中R9和R10表示氢原子的化合物形成。
在通式(I)的化合物当中，第五亚组化合物由其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf表示氢原子的化合物形成。
在通式(I)的化合物当中，第六亚组化合物由其中Y为-NR11-，R11表示氢原子、(C1-C4)烷基或–(CH2)s-NH2基团(其中s等于1、2或3)的化合物形成。
在通式(I)的化合物当中，第七亚组化合物由m等于2、3、4或5，更优选等于2或3的化合物形成。
在通式(I)的化合物当中，第八亚组化合物由n等于2、3、4或5，更优选等于2或3的化合物形成。
在通式(I)的化合物当中，第九亚组化合物由o等于2或3的化合物形成。
在通式(I)的化合物当中，第十亚组化合物由基团-NHR'选自以下的化合物形成：
根据该第十亚组化合物的具体实施方式，基团-NHR'选自：
以上定义的亚组的单独或组合使用也构成本发明的一部分。
因此，本发明涉及如前述所定义的化合物，其特征在于，它由以下亚组中的至少一个定义：
-式(I)化合物的第一亚组，其中R1和R2独立地表示氢原子或羟基，
-式(I)化合物的第二亚组，其中R是(C1-C4)烷基，特别是甲基或异丙基。
-式(I)化合物的第三亚组，其中X是-NH-基团，
-式(I)化合物的第四亚组，其中R9和R10表示氢原子，
-式(I)化合物的第五亚组，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf表示氢原子，
-式(I)化合物的第六亚组，其中Y是-NR11-基团，其中R11表示氢原子、(C1-C4)烷基或–(CH2)s-NH2基团，其中s等于1、2或3，
-式(I)化合物的第七亚组，其中m等于2、3、4或5，更优选等于2或3，
-式(I)化合物的第八亚组，其中n等于2、3、4或5，更优选等于2或3，
-式(I)化合物的第九亚组，其中o等于2或3，
-式(I)化合物的第十个亚组，其中-NHR'基团选自：
-或由上面定义的亚组的组合定义。
根据一个具体实施方式，本发明涉及如前述所定义的化合物，其特征在于，它表示式(I')
以及其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，
其中
R、R1和R2如前述所定义，
n和m独立地表示整数2或3，
R3和R4独立地表示氢原子、(C1-C8)烷基或-(CH2)s-NH2基团，
R5表示氢原子、–(CH2)p-NH2基团、-(CH2)p-NH-(CH2)q-NH2基团或-(CH2)p-NH-(CH2)q-NH-(CH2)r-NH2基团，
p、q、r和s独立地表示范围可在1到5之间的整数。
根据一个具体实施方式，本发明涉及如前述所定义的化合物，特别地是式(I')化合物，其特征在于，R表示(C1-C4)烷基，优选甲基或异丙基。
根据一个具体实施方式，本发明涉及如前述所定义的化合物，特别地是式(I')化合物，其特征在于，n等于2且m等于3，n等于2且m等于2，或n等于3且m等于3。
根据一个具体实施方式，本发明涉及如前述所定义的化合物，特别地是式(I')化合物，其特征在于，R3和R4独立地表示氢原子、甲基或-(CH2)s-NH2基团，其中s等于2或3。
根据又一个具体实施方式，本发明涉及如前述所定义的化合物，特别地是式(I')化合物，其特征在于，R5表示氢原子、–(CH2)p-NH2基团、-(CH2)p-NH-(CH2)q-NH2基团或-(CH2)p-NH-(CH2)q-NH-(CH2)r-NH2基团，其中p等于2或3，q等于2且r等于2。
根据又一个具体实施方式，本发明涉及如前述所定义的化合物，特别地是式(I')化合物，其特征在于，n和m同时等于3。根据该具体实施方式的优选变型，有利的化合物是如下化合物：其中R3表示–(CH2)s-NH2基团(其中s等于3)或(C1-C8)烷基、优选甲基，并且R4和R5是氢原子。根据该具体实施方式的另一个优选变型，有利的化合物也是如下的那些化合物：其中R3和R4是氢原子且R5是-(CH2)p-NH2基团，其中p等于3。作为表示该特定实施方式的化合物，特别地可以提及如下定义的化合物(11)和(39)。
根据特定实施方式，n等于m。
本发明还涉及式(Ia)化合物
以及其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，
其中，
R、R1和R2如前述所定义，并且
R5表示氢原子或–(CH2)p-NH2基团，其中p等于2或3。
根据优选的实施方式，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中R是甲基或异丙基。
本发明还涉及式(Ib)的化合物
以及其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，
其中，
R、R1和R2如前述所定义，
u等于0、1、2或3，优选等于1、2或3，
R6和R7独立地表示氢原子或(C1-C8)烷基，优选氢原子或(C1-C4)芳基。
本发明还涉及式(Ic)化合物
以及其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，
其中，
R、R1、R2、n和m如前述所定义，并且
R8表示(C1-C8)烷基、优选甲基，或–(CH2)s-NH2基团，其中s为范围可在1到5之间的整数，优选等于2或3。
根据优选的实施方式，本发明涉及式(Ic)的化合物，其中当R8表示–(CH2)sNH2基团时，则n＝m＝s。
根据优选的实施方式，本发明涉及式(Ic)的化合物，当R8表示甲基时，则n等于m。
根据本发明的优选实施方式，式(I)化合物选自：
-(1)3β-去精胺基脱氧胆酸异丙酯，
-(2)3β-去亚精胺基脱氧胆酸异丙酯，
-(3)3β-去精胺基脱氧胆酸甲酯，
-(4)3β-去亚精胺基脱氧胆酸甲酯，
-(5)3β-去亚精胺基胆酸甲酯，
-(6)3β-去精胺基胆酸异丙酯，
-(7)3β-去亚精胺基胆酸异丙酯，
-(8)3β-去精胺基鹅脱氧胆酸甲酯，
-(9)3β-去亚精胺基鹅脱氧胆酸甲酯，
-(10)3β-去精胺基鹅脱氧胆酸异丙酯，
-(11)3β-去亚精胺基鹅脱氧胆酸异丙酯，
-(12)3β-去精胺基熊脱氧胆酸甲酯，
-(13)3β-去亚精胺基熊脱氧胆酸甲酯，
-(14)3β-去亚精胺基熊脱氧胆酸异丙酯，
-(15)3β-去精胺基石胆酸异丙酯，
-(16)3β-去亚精胺基石胆酸异丙酯，
-(17)3β-去精胺基石胆酸甲酯，
-(18)3β-去亚精胺基石胆酸甲酯，
-(19)3β-(四亚乙基五胺)脱氧胆酸甲酯，
-(20)3β-(五亚乙基六胺)脱氧胆酸甲酯，
-(21)3β-(五亚乙基六胺)胆酸异丙酯，
-(22)3β-(五亚乙基六胺)鹅脱氧胆酸甲酯，
-(23)3β-(五亚乙基六胺)鹅脱氧胆酸异丙酯，
-(24)3β-(五亚乙基六胺)熊脱氧胆酸异丙酯，
-(25)3β-(五亚乙基六胺)石胆酸甲酯，
-(26)3β-(五亚乙基六胺)石胆酸异丙酯，
-(27)3β-(五亚乙基六胺)脱氧胆酸异丙酯，
-(28)3β-(三(3-氨基丙基)胺)脱氧胆酸异丙酯，
-(29)3β-(三(2-氨基乙基)胺)脱氧胆酸异丙酯，
-(30)3β-(双(3-氨基丙基)甲胺)脱氧胆酸异丙酯，
-(31)3β-(双(3-氨基丙基)甲胺)脱氧胆酸甲酯，
-(32)3β-(三(3-氨基丙基)胺)脱氧胆酸甲酯，
-(33)3β-(双(3-氨基丙基)甲胺)胆酸甲酯，
-(34)3β-(三(3-氨基丙基)胺)胆酸异丙酯，
-(35)3β-(三(2-氨基乙基)胺)胆酸异丙酯，
-(36)3β-(双(3-氨基丙基)甲胺)胆酸异丙酯，
-(37)3β-(双(3-氨基丙基)甲胺)鹅脱氧胆酸甲酯，
-(38)3β-(三(3-氨基丙基)胺)鹅脱氧胆酸甲酯，
-(39)3β-(三(3-氨基丙基)胺)鹅脱氧胆酸异丙酯，
-(40)3β-(三(2-氨基乙基)胺)鹅脱氧胆酸异丙酯，
-(41)3β-(双(3-氨基丙基)甲胺)鹅脱氧胆酸异丙酯，
-(42)3β-(三(3-氨基丙基)胺)熊脱氧胆酸异丙酯，
-(43)3β-(三(2-氨基乙基)胺)熊脱氧胆酸异丙酯，
-(44)3β-(双(3-氨基丙基)甲胺)熊脱氧胆酸异丙酯，
-(45)3β-(双(3-氨基丙基)甲胺)石胆酸甲酯，
-(46)3β-(三(3-氨基丙基)胺)石胆酸甲酯，
-(47)3β-(三(3-氨基丙基)胺)石胆酸异丙酯，
-(48)3β-(三(2-氨基乙基)胺)石胆酸异丙酯，
-(49)3β-(双(3-氨基丙基)甲胺)石胆酸异丙酯，
-(50)3β-(五亚乙基六胺)熊脱氧胆酸甲酯，
-(51)3β-去精胺基熊脱氧胆酸异丙酯，
-(52)3β-(三(3-氨基丙基)胺)熊脱氧胆酸甲酯，
-(53)3β-(双(3-氨基丙基)甲胺)熊脱氧胆酸甲酯
或其药学上可接受的盐。
本发明化合物可以以游离碱的形式或与药学上可接受的酸的加成盐形式存在。
根据本发明的一个具体实施方式，这种药学上可接受的酸的加成盐包括氢溴酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐、三氟甲磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐和富马酸盐，更特别地是盐酸盐。
式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物以及化合物(1)-(53)可以是溶剂化物如水合物的形式。本发明包括这些溶剂化物。
式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体，以及它们的混合物，包括外消旋混合物，都包括在本发明的范围内。通常，在本发明的上下文中，当键由符号表示时，这意味着所考虑的碳原子所带有的基团可以在分子的表示平面的后面或前面。因此，由带有该基团的碳产生的立体化学可以是S或R.
根据另一方面，本发明涉及式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或化合物(1)至(53)，或其药学上可接受的盐，其用作药物。
根据另一方面，本发明涉及式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，其用于预防和/或抑制和/或治疗人或动物的细菌感染、真菌感染、病毒感染或寄生虫感染。
根据本发明，术语“预防”是指降低出现给定现象(即细菌感染、真菌感染、病毒感染或寄生虫感染)的风险或减缓给定现象(即细菌感染、真菌感染、病毒感染或寄生虫感染)的出现。
本发明化合物可通过本领域技术人员进行的常规有机合成方法制备。下面描述的总体反应方案表示可用于制备本发明化合物的一般方法，并不意图限制其范围或用途。
因此，本发明化合物可以通过应用或调整本领域技术人员本身和/或范围内已知的任何方法制备，特别是Larock在Comprehensive Organic Transformations,VCH Pub.,1989中描述的那些，或者通过应用或调整以下示例中描述的方法。
根据一个具体实施方式，本发明化合物可根据下面的合成方案1制备。
方案1
根据该方案1，使其中R1和R2如前述所定义的式(IV)化合物在溶剂例如二氯甲烷中，在酸例如对甲苯磺酸存在下，与其中R如前述所定义的式ROH的化合物，例如在20℃至100℃的温度下反应，得到式(III)化合物。
仍然根据该方案1，在配体例如三叔丁氧基铝、三异丙氧基铝或Ag2CO3存在下，在溶剂例如苯、甲苯、环己烷或三氟甲苯中，例如在20℃至100℃的温度下对由此获得的式(III)的化合物进行氧化，得到式(Ⅱ)化合物。
仍然根据该方案1，例如在-120℃至10℃、优选-80℃至10℃的温度下，在还原剂例如四异丙氧基钛、四异丙氧基锆、NaBH3CN、NaBH4或其混合物(优选四异丙氧基锆/NaBH4偶合物)的存在下，通过与其中R'如前述所定义的式R'NH2的化合物反应，将由此获得的式(II)化合物进行还原胺化。
可选地，所述方法还可包括分离所得产物的步骤。
由此制备的化合物可以通过常规方法从反应混合物中回收。例如，可以通过从反应混合物中蒸馏出溶剂来回收化合物，或者如果需要，在从溶液混合物中蒸馏出溶剂后，将剩余物倒入水中，然后用与水不混溶的有机溶剂萃取，并从提取物中蒸馏出溶剂。此外，如果需要，可以通过各种技术例如重结晶、再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱或制备型薄层色谱进一步纯化产物。
式(IV)的起始化合物可以购得或根据本领域技术人员已知的方法制备和/或可以通过应用示例中所述的方法或其明显的化学等同方案来制备。
根据优选的变型，式(I)的化合物由如上定义的式(IV)化合物或从以下胆汁酸合成：
因此，根据另一个主题，本发明还涉及制备前述式(I)化合物的方法，包括在还原剂例如四异丙氧基钛、四异丙氧基锆、NaBH3CN、NaBH4或其混合物(优选四异丙氧基钛/NaBH4偶合物)的存在下用其中R'如前述所定义的式R'NH2的胺对式(II)化合物进行还原胺化以得到所述式(I)化合物的步骤
其中R、R1和R2如前述所定义。
具体实施方式
本发明的一些式(I)化合物的化学结构和光谱数据分别在下表I和表II中说明。
表I
表II
所合成的化学结构均通过在Brüker AC 300型机器上在氘代氯仿CDCl3或氘代甲醇CD3OD中的质子(1H)和/或碳(13C)NMR分析来确认。化学位移δ以ppm表示。核的记录频率和使用的基准如下：
1H NMR:300MHz,Si(CH3)4
13C NMR:75MHz,Si(CH3)4
用于表示1H频谱的缩写如下：
-s＝单峰
-d＝双峰
-t＝三重峰
-q＝四重峰
-m＝多重峰
在所述式(I)化合物当中，化合物(1)、(10)、(11)、(18)、(39)和(20)或其药学上可接受的盐，特别地，其盐酸盐是特别有利的。
以下实施例详细说明了本发明的化合物的制备。所得产物的结构至少通过NMR波谱确认。
实施例
所有合成均使用根据常规方法纯化的溶剂进行。商业试剂不经预先纯化直接使用。
“Yld”表示收率。
实施例1：如上定义的式(III)化合物的制备
实施例1.1脱氧胆酸甲酯1
将8g脱氧胆酸(20.4mmol)和1.5g对甲苯磺酸(9mmol)在装配有磁棒的250mL圆底烧瓶中溶于40mL甲醇和30mL二氯甲烷中。使反应混合物达到二氯甲烷的回流点。搅拌8小时后，蒸发掉溶剂，将剩余物放入100mL二氯甲烷中，用3×50mL碳酸氢钠水溶液(10％)洗涤。用2×50mL二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，然后真空蒸发掉溶剂，得到白色固体形式的所需产物1。1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)＝3.97(m,1H),3.66-3.57(m,4H),2.43-0.67(m,37H).13C NMR(63MHz,CDCl3):δ(ppm)＝174.73,73.11,71.73,51.49,48.20,47.24,46.45,42.02,36.36,35.98,35.17,35.10,34.07,33.59,31.06,30.85,30.40,28.59,27.43,27.08,26.08,23.61,23.10,17.25,12.69.Yld:98％.C25H42O4。
实施例1.2胆酸甲酯2
通过柱色谱法纯化产物(洗脱液：1/1石油醚/乙酸乙酯)。1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)＝3.88(m,1H),3.66-3.53(m,4H),2.45-0.68(m,37H).13C NMR(63MHz,CDCl3):δ(ppm)＝174.87,73.36,72.87,68.72,51.53,50.48,46.96,46.33,41.61,41.29,39.35,38.38,35.34,35.12,34.64,34.13,33.17,30.94,29.31,27.97,26.36,23.13,22.40,17.24,12.44.Yld:78％.C25H42O5。
实施例1.3鹅脱氧胆酸甲酯3
1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)＝3.76(m,1H),3.59(s,3H),3.36(m,1H),2.28-0.59(m,37).13C NMR(63MHz,CDCl3):δ(ppm)＝174.53,71.56,68.04,55.67,51.29,50.22,42.39,41.40,39.53,39.19,35.25,35.13,34.84,34.58,32.67,30.78,30.74,30.44,27.98,23.41,22.65,20.44,18.10,11.55.Yld:90％.C25H42O4。
实施例1.4熊脱氧胆酸甲酯4
1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)＝3.63(s,3H),3.54(m,2H),2.37-0.64(m,37H).13C NMR(63MHz,CDCl3):δ(ppm)＝174.67,71.13,71.10,55.71,54.83,51.44,43.63,43.55,42.35,40.05,39.15,37.21,36.87,35.19,34.84,33.95,30.97,30.90,30.16,28.52,26.80,23.32,21.08,18.27,12.03.Yld:89％.C25H42O4。
实施例1.5石胆酸甲酯5
1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)＝3.64-3.59(m,4H),2.39-0.61(m,38H).13C NMR(63MHz,CDCl3):δ(ppm)＝174.51,71.73,56.56,56.11,51.23,42.78,42.22,40.57,40.24,36.58,35.93,35.44,35.31,34.59,31.09,31.05,30.62.28.08,27.23,26.43,24.17,23.31,20.86,18.25,12.01.Yld:91％.C25H42O3。
化合物6-10均根据相同的过程制备，采用适当的起始胆汁酸。
实施例1.6脱氧胆酸异丙酯6
将10g脱氧胆酸(25.5mmol)和2.2g对甲苯磺酸(13mmol)在装配有磁棒的250mL圆底烧瓶中溶于70mL异丙醇和30mL二氯甲烷中。使反应混合物达到二氯甲烷的回流点，并在磁力搅拌下放置8小时。蒸发掉溶剂后，将剩余物放入100mL二氯甲烷中，然后用3×50mL碳酸氢钠水溶液(10％)洗涤。用2×50mL二氯甲烷洗涤水相。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，然后在真空下蒸发掉溶剂，得到白色固体形式的所需产物6。1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)＝4.94(m,1H),3.92(s,1H),3.53(m,1H),2.31-0.61(m,43H).13C NMR(63MHz,CDCl3):δ(ppm)＝173.68,72.86,71.37,67.17,47.99,47.05,46.32,41.95,36.23,35.86,35.17,35.11,33.97,33.38,31.61,30.80,30.20,28.49,27.42,27.05,26.01,23.58,22.99,21.70,17.06,12.53.Yld:90％.C27H46O4。
实施例1.7胆酸异丙酯7
1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)＝4.92(m,1H),4.05-3.78(m,2H),3.36-3.18(m,4H),2.26-0.81(m,36H),0.60(m,3H).13C NMR(63MHz,CDCl3):δ(ppm)＝173.98,73.11,71.88,68.47,67.38,47.06,46.44,41.59,39.50,35.31,34.81,31.76,30.97,30.40,28.15,2755,26.30,25.85,23.36,22.47,21.89,17.34,12.48.Yld:98％.C27H46O5。
实施例1.8鹅脱氧胆酸异丙酯8
1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)＝4.97(m,1H),3.82(m,1H),3.42(m,1H),2.34-0.64(m,43).13C NMR(63MHz,CDCl3):δ(ppm)＝173.63,71.94,68.44,67.24,56.02,50.52,42.74,41.67,39.97,39.75,39.59,35.44,35.28,35.09,34.76,32.98,31.69,31.08,30.76,28.06,23.67,22.75,21.79,20.65,18.28,11.75.Yld:72％.C27H46O4。
实施例1.9熊脱氧胆酸异丙酯9
1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)＝4.92(m,1H),3.49(m,2H),2.24-0.61(m,43H).13C NMR(63MHz,CDCl3):δ(ppm)＝173.64,70.90,70.87,67.19,55.74,54.84,43.55,43.39,42.33,40.02,39.15,37.16,36.92,35.09,34.79,33.86,31.50,30.84,30.04,28.46,26.72,23.25,21.64,21.02,18.18,11.93.Yld:40％.C27H46O4。
实施例1.10石胆酸异丙酯10
1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)＝4.95(m,1H),3.57(m,1H),2.42-0.60(m,44H).13C NMR(63MHz,CDCl3):δ(ppm)＝173.59,71.62,67.15,56.52,56.11,42.74,42.17,40.52,40.21,36.49,35.89,35.41,35.22,34.55,31.66,31.02,30.54,28.04,27.20,26.40,24.12,23.28,21.73,20.81,18.21,11.96.Yld:85％.C27H46O3。
化合物11-18均根据相同的过程制备，考虑如上所述制备的适当的起始二醇。
实施例2：如上定义的式(II)化合物的制备
实施例2.1 3-氧代脱氧胆酸异丙酯11
在装配有磁力搅拌器的双颈圆底烧瓶(其上安装有Dean-Stark设备)中将2g二醇6(4.6mmol)溶解在40mL甲苯和30mL丙酮中。然后加入2.2当量的三叔丁氧基铝(2.5g，10mmol)。将混合物在甲苯的回流点保持8小时。冷却后，将混合物用3×30mL的2N硫酸洗涤三次，然后用30mL水洗涤。用无水硫酸钠干燥并过滤后，将滤液真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化由此获得的剩余物(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(1/1))。得到所需的酮11，为白色固体。1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)＝5.10(m,1H),4.13(m,1H),2.57-0.79(m,42H).13C NMR(63MHz,CDCl3):δ(ppm)＝212.74,173.57,72.98,67.34,48.22,47.59,46.70,44.30,42.33,37.04,36.92,35.87,35.05,34.45,34.11,31.76,31.00,29.06,27.40,26.64,25.55,23.58,22.38,21.81,17.42,12.75.Yld:70％.C27H44O4。
实施例2.2 3-氧代脱氧胆酸甲酯12
1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)＝3.99(m,1H),3.62(s,3H),2.75-0.68(m,36H).13C NMR(63MHz,CDCl3):δ(ppm)＝213.02,174.10,71.87,50.83,47.30,46.25,45.91,43.66,41.62,36.41,36.26,35.06,34.64,33.75,32.95,30.33,28.46,26.94,25.97,24.91,23.09,21.73,16.55,12.10.Yld:62％.C25H40O4。
实施例2.3 3-氧代胆酸甲酯13
1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)＝3.92(m,1H),3.52-0.64(m,39H).13C NMR(63MHz,CDCl3):δ(ppm)＝213.74,174.84,72.96,68.26,51.54,47.21,46.56,45.53,43.04,41.63,39.37,36.75,36.64,35.31,34.94,34.93,31.11,30.62,28.62,27.49,26.89,23.21,21.58,17.30,12.51.Yld:54％.C25H40O5。
实施例2.4 3-氧代胆酸异丙酯14
1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)＝4.02(m,1H),3.89-3.78(m,3H),3.16-0.63(m,40H).13C NMR(63MHz,CDCl3):δ(ppm)＝213.88,174.00,72.97,68.25,67.46,58.24,47.25,46.57,46.64,45.53,43.04,41.68,39.41,36.79,36.53,35.28,34.93,34.77,33.95,31.71,30.88,28.63,27.62,27.00,23.21,21.82,21.55,17.31,12.51.Yld:68％.C27H44O5。
实施例2.5 3-氧代鹅脱氧胆酸甲酯15
1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)＝4.00(m,1H),3.75(s,3H),2.26-0.79(m,36H).13C NMR(63MHz,CDCl3):δ(ppm)＝213.33,174.63,68.18,55.68,51.38,50.17,45.51,43.12,42.57,39.40,39.24,36.83,36.71,35.23,35.19,33.80,33.13,30.85,28.03,23.53,21.82,20.86,18.15,11.67.Yld:75％.C25H40O4。
实施例2.6 3-氧代鹅脱氧胆酸异丙酯16
1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)＝4.96(m,1H),3.89(m,1H),2.42-0.67(m,42H).13C NMR(63MHz,CDCl3):δ(ppm)＝212.65,173.55,68.30,67.23,56.02,50.35,45.59,43.18,42.76,39.63,39.53,36.83,35.30,35.25,34.01,33.57,31.66,31.04,28.02,23.63,21.87,21.76,21.02,18.26,11.75.Yld:66％.C27H44O4。
实施例2.7 3-氧代熊脱氧胆酸甲酯17
1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)＝3.62-3.51(m,4H),2.54-0.67(m,36H).13C NMR(63MHz,CDCl3):δ(ppm)＝211.62,174.15,69.93,55.33,54.49,51.03,44.03,43.22,42.76,42.66,39.56,38.89,36.54,36.11,35.96,34.77,33.94,30.52,28.12,26.37,22.22,21.24,17.96,11.74.Yld:37％.C25H40O4。
实施例2.8 3-氧代熊脱氧胆酸异丙酯18
1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)＝4.86(m,1H),3.47(m,1H),2.47-0.59(m,42H).13C NMR(63MHz,CDCl3):δ(ppm)＝211.89,173.45,70.17,67.05,55.45,54.64,44.13,43.37,42.90,42.78,39.69,39.05,36.67,36.12,36.07,34.86,34.06,31.28,30.67,28.23,26.48,22.32,21.52,21.35,18.07,11.84.Yld:43％.C27H44O4。
化合物19和20根据与上述化合物11的合成相同的过程制备，分别从化合物石胆酸异丙酯10和石胆酸甲酯5开始。仅改变硅胶色谱法的纯化条件(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(1/4))。
实施例2.9 3-氧代石胆酸异丙酯19
1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)＝4.94(m,1H),2.35-0.60(m,43H).13C NMR(63MHz,CDCl3):δ(ppm)＝212.41,173.40,67.11,56.44,56.11,44.21,42.76,42.22,40.91,40.08,37.01,36.94,35.57,35.19,34.83,31.61,30.99,27.99,26.62,25.73,24.07,22.52,21.72,21.17,18.21,11.98.Yld:65％.C27H44O3。
实施例2.10 3-氧代石胆酸甲酯20
1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)＝3.65(s,3H),2.41-0.67(m,37H).13CNMR(63MHz,CDCl3):δ(ppm)＝212.60,174.47,56.55,56.17,51.27,44.31,42.87,42.35,41.04,40.18,37.12,37.04,35.68,35.33,34.94,31.12,31.07,28.08,26.70,25.83,24.16,22.62,21.27,18.30,12.07.Yld:36％.C25H40O3。
实施例3：式(I)的化合物的制备
根据本发明的衍生物均通过在适当的多胺链存在下对先前在实施例2中制备的酮前体(化合物11-20、22、24)进行还原胺化来制备。
实施例3.1化合物(1)的制备
将100mg 3-氧代脱氧胆酸异丙酯11(0.23mmol)在装配有磁力搅拌器的三颈圆底烧瓶中溶于7mL甲醇中。然后加入3当量的四异丙氧基钛(205μL，0.7mmol)和2当量的去精胺(norspermine)(95μL，0.46mmol)。在室温下搅拌12小时后，将烧瓶置于-20℃并在搅拌下加入4当量的硼氢化钠(35mg，0.92mmol)。搅拌2小时并升温至室温后，加入300μL水以完成反应。再搅拌1小时后，将混合物通过硅藻土过滤，用氨水冲洗，然后用甲醇冲洗，并真空蒸发。将由此获得的粗产物在硅胶上进行色谱分析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/氨水(7/3/1))。得到黄色油状物形式的化合物(1)。Yld:47％.C36H68N4O。
实施例3.2化合物(2)、(27)、(28)、(29)和(30)的合成
衍生物(2)、(27)、(28)、(29)和(30)根据与开发用于前述化合物(1)的合成相同的过程制备，采用适当的多胺链。
得到化合物(2)，收率为37％(C33H61N3O3)。得到化合物(27)、(28)、(29)和(30)，各自的收率为24％(C37H72N6O3)、26％(C36H68N4O3)、24％(C33H62N4O3)和24％(C34H63N3O3)。
实施例3.3化合物(3)、(4)、(19)、(20)、(31)和(32)的合成
衍生物(3)、(4)、(19)、(20)、(31)和(32)根据开发用于合成上述化合物(1)的相同过程制备，使用3-氧代脱氧胆酸甲酯12作为起始前体并考虑适当的多胺链。
得到化合物(3)，收率为40％(C34H64N4O3)。得到化合物(4)、(19)、(20)、(31)和(32)，收率分别为55％(C31H57N3O3)、60％(C33H63N5O3)、25％(C35H68N6O3)、64％(C32H59N3O3)和47％(C34H64N4O3)。
实施例3.4化合物(5)和(33)的合成
衍生物(5)和(33)根据开发用于合成上述化合物(1)的相同过程制备，使用3-氧代胆酸甲酯13作为起始前体并考虑适当的多胺链。
得到化合物(5)，收率为39％(C31H57N3O4)；得到化合物(33)，收率为39％(C32H59N3O4)。
实施例3.5化合物(6)、(7)、(21)、(34)、(35)和(36)的合成
衍生物(6)、(7)、(21)、(34)、(35)和(36)根据开发用于合成上述化合物(1)的相同过程制备，使用3-氧代胆酸异丙酯14作为起始前体并考虑适当的多胺链。
得到化合物(6)，收率为30％(C36H68N4O4)。得到化合物(7)、(21)、(34)、(35)和(36)，收率分别为45％(C33H61N3O4)、45％(C37H72N6O4)、40％(C36H68N4O4)、35％(C33H62N4O4)和28％(C34H63N3O4)。
实施例3.6化合物(8)、(9)、(22)、(37)和(38)的合成
衍生物(8)、(9)、(22)、(37)和(38)根据与开发用于上述化合物(1)的合成相同的过程制备，使用3-氧代鹅脱氧胆酸甲酯15作为起始前体并考虑适当的多胺链。
得到化合物(8)，收率为59％(C34H64N4O3)。得到化合物(9)、(22)、(37)和(38)，收率分别为27％(C31H57N3O3)、46％(C35H68N6O3)、40％(C32H59N3O3)和25％(C34H64N4O3)。
实施例3.7化合物(10)、(11)、(23)、(39)、(40)和(41)的合成
衍生物(10)、(11)、(23)、(39)、(40)和(41)均根据开发用于合成前述化合物(1)的相同过程制备，使用3-氧代鹅脱氧胆酸异丙酯16作为起始前体并考虑适当的多胺链。
得到化合物(10)，收率为40％(C36H68N4O3)。得到化合物(11)、(23)、(39)、(40)和(41)，收率分别为45％(C33H61N3O3)、30％(C37H72N6O3)、37％(C36H68N4O3)、40％(C33H62N4O3)和47％(C34H63N3O3)。
实施例3.8化合物(12)和(13)的合成
衍生物(12)和(13)根据开发用于合成前述化合物(1)的相同过程制备，使用3-氧代熊脱氧胆酸甲酯17作为起始前体并考虑适当的多胺链。
得到化合物(12)，收率为31％(C34H64N4O3)，并得到化合物(13)，收率为41％(C31H57N3O3)。
实施例3.9化合物(14)、(42)、(24)、(43)和(44)的合成
衍生物(14)、(42)、(24)、(43)和(44)根据开发用于合成前述化合物(1)的相同过程制备，使用3-氧代熊脱氧胆酸异丙酯18作为起始前体并考虑适当的多胺链。
得到化合物(14)，收率为15％(C33H61N3O3)。得到化合物(42)、(24)、(43)和(44)，收率分别为26％(C36H68N4O3)、34％(C37H72N6O3)、34％(C33H62N4O3)和12％(C34H63N3O3)。
实施例3.10化合物(15)、(16)、(26)、(47)、(48)和(49)的合成
衍生物(15)、(16)、(26)、(47)、(48)和(49)根据开发用于合成化合物(1)的相同过程制备，使用3-氧代石胆酸异丙酯19作为起始前体并考虑适当的多胺链。
得到化合物(15)，收率为36％(C36H68N4O2)。得到化合物(16)、(26)、(47)、(48)和(49)，收率分别为41％(C33H61N3O2)、24％(C37H72N6O2)、41％(C36H68N4O2)、38％(C33H62N4O2)和43％(C34H63N3O2)。
实施例3.11化合物(17)、(18)、(25)、(45)和(46)的合成
衍生物(17)、(18)、(25)、(45)和(46)根据开发用于合成化合物(1)的相同过程制备，使用3-氧代石胆酸甲酯20作为起始前体并考虑适当的多胺链。
得到化合物(17)，收率为36％(C34H64N4O2)。得到化合物(18)、(25)、(45)和(46)，收率分别为28％(C31H57N3O2)、32％(C35H68N6O2)、68％(C32H59N3O2)和41％(C34H64N4O2)。
实施例4：式(I)化合物的固有抗菌活性
1)预培养物的制备
准备了两个管：
阴性对照(2mL无菌培养基)
来自解冻的生物菌株(生物菌株在-80℃下储存在甘油中)的阳性对照(1940μL培养基+40μLDMSO+20μL细菌悬浮液)。
将管在37℃下以100rpm温育24小时。
将微生物在L2型实验室通风柜下处理，并且在任何处理之前，程序化地进行UV循环并且仅使用无菌材料。进行溶剂(甲醇、乙醇、DMSO)的毒性试验，证实这些溶剂在浓度小于或等于2％下是无毒的。将待测化合物在DMSO/甲醇混合物(50/50)中以5mg/mL的浓度制备。
2)制备用于测定最小抑菌浓度(MIC)的微孔板
温育24小时后，收集100μL在900μL无菌培养基中稀释的细菌悬浮液，使用分光光度计在600nm处测量光密度。该试验需要使用96孔板，并针对相当于等于0.01的值的OD计算在每个孔中待接种的微生物悬浮液的所需体积。在该平板中，第一行对应于阴性对照(每孔中195μL无菌培养基)，第二行对应于阳性对照(补充有2％DMSO的接种培养基)，第三行加载两次细菌悬浮液，在每个孔中放置8μL测试产物。此后，从上述行进行0.5级联稀释。
第一列用作抑制对照。然后将无菌过滤器置于微孔板上，允许气体通过但不允许污染物通过。将微孔板在37℃，湿润气氛下温育24小时。
注意：使用的培养基是Mueller-Hinton(MH)细菌培养基。所有测试均重复进行两次。
3)细胞毒性
测试WST1用于测量产物的细胞毒性活性。这是一种比色测试，其可以测量细胞活力和细胞增殖程度。它基于用线粒体脱氢酶将无色四唑盐WST-1(4-[3-(4-碘基苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四唑代]-1,3-苯二磺酸盐)裂解成黄色的甲瓒衍生物，其可以通过分光光度法在420-480nm下定量。
WST1试验在中国仓鼠卵巢细胞上进行。将CHO-K1细胞(ATCC，USA)在补充有10％胎牛血清、2mM左旋谷氨酰胺和青霉素-链霉素的混合物(100U/ml：10μg/mL)的McCoy's 5A培养基中培养。将培养物在37℃、在富含CO2(5％)的气氛下培养，每两天进行传代培养。
将细胞转移到完全McCoy 5A培养基中的96孔板(25000个细胞/mL)中，并在37℃、富含CO2(5％)的湿润气氛下保持24小时。在双重测试中将增加浓度的测试产物添加到孔中，并且在每个测试系列中包括8个仅在培养基中含有细胞的生长对照。在37℃(5％CO2)下24小时后，除去培养基，将细胞在磷酸盐缓冲液(PBS)中漂洗，并向每个孔中加入50μL含有10％试剂WST1的PBS。在37℃温育20分钟后，通过分光光度法在450nm处读取结果。
结果以剂量-反应关系表示，使用TableCurve软件通过非线性回归分析建模。50％抑菌浓度(IC 50)表示能够将细胞活力降低50％的产物浓度。
4)结果读取
温育后，用透明膜代替过滤器，然后在iEMS平板分光光度计中在620nm处读取OD读数。计算最小抑菌浓度(MIC)。
结果列于下表III中。
表III：式(I)化合物的固有抗菌活性
实施例5：式(I)化合物与强力霉素组合的抗菌活性
用于确定式(I)化合物与强力霉素的组合的最小抑菌浓度(MIC)的微孔板的制备
该方法需要使用96孔板：将100μL液体培养基置于每个孔中，然后用先前制备的微生物悬浮液接种。对于OD为0.01(相当于每孔中约5×106个细菌)计算所需的接种体积。在该平板中，第一行对应于阴性对照(每孔中200μL无菌培养基)，第二行对应于阳性对照(100μL无菌培养基+100μL细菌悬浮液)，并且第三行含有192μL培养基；将8μL待测试的式(I)化合物置于每个孔中。此后，从该行进行级联稀释。然后将μL强力霉素溶液(在20mL中溶解1mg)加入到管第3至8行的每个孔中，以获得2μg/mL的最终抗生素浓度。然后将92μL细菌悬浮液加入到第3至8行中。在湿润气氛下在37°温育24小时后读取结果(在Xμg/mL式(I)化合物存在下测定MIC(2μg/mL强力霉素))。在37℃温育24小时后，向每个孔中加入40μL硝基四唑碘化物，以通过将培养基染色成粉红色来显示活细菌的存在。
在铜绿假单胞菌(PAO1)的革兰氏阴性菌株中，强力霉素的MIC为40μg/mL。
结果列于表IV中。它们表明能够恢复强力霉素活性(2μg/mL)所需的式(I)化合物的浓度。
表IV：在式(I)化合物存在下，2μg/mL的强力霉素活性的增强
使用少量式(I)化合物可以恢复(降低)杀死所考虑菌株所需的抗生素浓度。因此观察到某些化合物与强力霉素的非常好的协同作用，因此在低使用浓度(2μg/mL)下恢复该抗生素的活性。
特别地，当与2μg/mL的强力霉素一起施用时，化合物(11)使得可以实现显著的协同作用。
实施例6：式(I)化合物与氨苄青霉素、红霉素和氯霉素(细菌菌株：铜绿假单胞菌1051575)组合的抗菌活性
该过程与上面实施例5中所示的相同。代替8μL强力霉素溶液，加入8μL所考虑的抗生素溶液(在20mL中溶解1mg)，得到最终抗生素浓度为2μg/mL。
结果在表V中给出。它们表明能够恢复所考虑的抗生素活性所需的式(I)化合物的浓度。
表V：在式(I)化合物存在下，考虑在2μg/mL下的抗生素活性的增强
2MIC氨苄青霉素：200μg/mL
3MIC红霉素：200μg/mL
4MIC氯霉素：200μg/mL
n.d.：未确定
因此观察到某些化合物与各种标准抗生素(在低使用浓度下)的非常好的协同作用。
实施例7：式(I)化合物的抗真菌活性
1)预培养物的制备
准备了两个管：
阴性对照(2mL无菌Mueller Hinton MH培养基)
来自解冻的生物菌株的阳性对照(1980μL培养基+20μL酵母或真菌悬浮液)(生物菌株在-80℃下被储存在甘油中)。
将管在37℃下以100rpm温育24小时。
以5mg/mL的浓度(盐酸盐水溶液形式)制备待测化合物。
2)制备用于测定最小抑菌浓度(MIC)的微孔板
通过在无菌96孔板中使用级联微量稀释法获得MIC。首先将100μLMH培养基置于每个孔中，然后将8μL的测试分子的溶液(5mg/mL)加入第一孔中。用培养基补足体积以在这些孔中获得200μL的总体积。然后通过从第一孔中取100μL进行连续稀释，如此从孔到孔进行连续稀释。然后向每个孔中加入100μL含有2-6×105CFU酵母或真菌的接种物。保留某些孔用于阳性对照和阴性对照。温育24小时后，测量MIC作为能够抑制真菌生长的最低浓度。
3)结果读取
温育后，在iEMS平板分光光度计中在620nm处获得光密度(OD)读数。计算最小抑菌浓度(MIC)。
n.d.：未确定
这些结果表明，对于一定数量的式(I)化合物，对两种菌株具有有利的抗真菌活性。
因此，式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)或(Ic)的本发明化合物，更特别地化合物(1)-(53)或其药学上可接受的盐显示出抗菌活性和抗真菌活性。这些化合物可用于治疗细菌感染，特别地是***例如金黄色葡萄球菌、中间葡萄球菌或粪链球菌(Staphylococcus faecalis)感染的细菌感染，和/或革兰氏阴性细菌例如大肠埃希氏菌和铜绿假单胞菌的细菌感染。
根据本发明的式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，更特别地化合物(1)-(53)或其药学上可接受的盐对于用于人或动物的细菌感染，特别是***菌株或革兰氏阴性细菌菌株的抗生素治疗是特别有用的。举例来说，根据本发明的化合物可用于治疗人或动物的***炎、子宫炎、牙齿感染、***、消化不良、脓性皮炎或耳炎。根据本发明的化合物还可用作防止细菌增殖的涂层，用于制造用于破坏生物膜或防止其形成的产品。这些化合物可用于医疗装置，例如：导尿管、假体、植入物、透析机、手术器械、缝合线或敷料剂。
***炎或乳腺炎是哺乳动物***的炎症，并且是雌性乳畜(奶牛、绵羊、山羊、水牛和骆驼)饲养中的常见感染。其特征在于，在乳汁中存在炎性细胞(白细胞)和可能的细菌。这种炎症可以产生临床后果，改变乳汁的外观，具有可见的***炎症(肿胀、疼痛、水肿)，并可对一般健康状况产生影响。通常，该疾病仍然是亚临床的，其中牛奶的组成受损并且产量减少。***炎是由***感染引起的，其中细菌或多或少地适应这种群落生境。在专门的乳畜饲养中，***炎会造成巨大的经济损失(牛奶不产出或不适合使用、牛奶质量受损)并构成公共卫生风险(致病菌和抗生素残留)。***炎是由细菌渗透到乳腺中并随后的生长所引起的。微生物通常通过***的末端进入。因此，***炎一般不涉及动物***的所有四分之一。根据细菌污染库，引起***炎的主要细菌可分为两组。在***表面发现的微生物：葡萄球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、***链球菌。这些细菌主要引起亚临床***炎(肉眼无法检测到)，在哺乳期间临时难以治愈，因此利用干涸期来用抗生素治疗感染的四分之一。在环境中发现的微生物(幼崽)：例如***链球菌、大肠杆菌。这些细菌通常会引起临床***炎，这在没有适当治疗的情况下可能会导致动物快速死亡。支原体介导的***炎仍然会引起山羊群的问题，但它几乎从牛群中消失了。
子宫炎是所有子宫壁的炎症。它可能感染各种家养哺乳动物(反刍动物、马、猪、狗和猫)、野生动物和人类。它是由细菌感染引起的，并且几乎总是在异常分娩或大量子宫感染后观察到。它的严重性范围从亚临床感染到具有发烧和产奶量减少的显性疾病。在奶牛的情况下，子宫炎可能使感染导致酮症、皱胃移位和其他产后疾病。它还可能导致生育力的暂时或永久性降低，甚至在某些情况下导致动物死亡。子宫炎通常与细菌化脓隐秘杆菌单独或与其他病原微生物例如坏死梭杆菌、拟杆菌或大肠杆菌结合对子宫的污染有关。产犊后，子宫是细菌生长的理想环境。在产后第一周，高达90％的奶牛是细菌来源的子宫感染的受害者。
脓性皮炎是一种化脓性皮肤病，其可为急性或慢性，局部性或弥漫性。脓性皮炎在词源学上是皮肤感染。它是外源性的，由细菌通常为葡萄球菌或酿脓链球菌引起。脓性皮炎可以受限制或泛化。这种疾病在狗中常见，但可能会影响所有具有相似病原体的物种，包括人类。在狗中，经常观察到脓性皮炎。这是一种皮肤病变，产生自对身体的一部分的强迫划伤、啃咬和舔舐。一旦病变相对较大，则可能会发生机会性细菌的继发感染，导致动物更多地啃咬或划伤。大多数经常受感染的动物都有过敏症：特别是对跳蚤过敏的动物。但是，任何皮肤刺激都可能引起脓性皮炎。
牙周病或牙齿感染是一种可以感染所有物种的疾病，包括人类。它是狗牙病的主要原因，并且在猫中很常见。虽然以口臭为特征，但通常不会被主人注意到。它的预防通过定期护理进行，因为它可能导致牙齿脱落甚至严重感染。细菌在口腔中的存在是正常的，但是当它们生长得太快时，它们会导致牙菌斑的形成。如果斑块积聚并且未被除去，则可能出现牙龈炎(牙龈发炎)。在这个阶段，治疗是可以完全治愈的。然而，在没有治疗的情况下，疾病演变成牙周炎，其特征在于牙龈的更大的炎症、牙齿上的牙垢沉积物以及骨和牙齿周围的支撑结构的消失。发病可以处理，但不可逆转。牙周炎可能导致牙齿脱落和在肝脏、心脏或肺部中严重感染的传播。
膀胱炎或***是一种可以感染所有物种的疾病，包括人类。这种病理在猫中特别常见，但在狗中也经常遇到。它可能连锁于局部创伤，如泌尿系结石或外源性感染。
消化不良疾病，更特别是那些导致腹泻的疾病，是人和动物、特别是猫和狗的常见疾病。这些疾病通常是由于需氧或厌氧微生物的细菌增殖增加和污染、或原生动物污染。
耳炎是耳道的炎症。耳炎可感染所有动物物种，也可感染人类。它是家养食肉动物，特别是狗的非常频繁的病理。它可具有许多起源，其中一些将引起复发性耳炎。多种类型的细菌(葡萄球菌、假单胞菌等)和酵母(马拉色菌属)可在耳道中生长，引起耳炎的发作。这些耳炎发作于是结合有脓性分泌物和非常令人不快的气味。
根据本发明的一个具体方面，式(I)化合物与如下物质结合施用：另一种抗生素化合物特别地属于β-丙氨酸族(青霉素/头孢菌素)、氨基糖苷(aminoside)类、大环内酯类、多肽类、磺酰胺类、喹诺酮类、硝基-咪唑类、硝基呋喃衍生物、苄基-嘧啶核衍生物、四环素类或氯霉素类，例如强力霉素或氯霉素，青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、氯唑西林、双氯西林、苯唑西林、萘夫西林、头孢氨苄、头孢匹林、头孢唑啉、头孢噻呋、头孢哌酮、头孢维星、头孢喹肟、甲砜霉素(thimaphenicol)、氟苯尼考、土霉素、红霉素、螺旋霉素、泰乐菌素、交沙霉素、替米考星、土拉霉素、加米霉素、泰地罗新、克林霉素、林可霉素、吡利霉素、泰妙菌素、沃尼妙林、奥索利酸、氟甲喹、恩诺沙星、达氟沙星、伊巴沙星、马波沙星、二氟沙星、奥比沙星(obifloxacin)、普多沙星、利福平、利福昔明、磺胺甲二唑、磺胺噻唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲恶唑、磺胺嘧啶、磺胺地索新、磺胺甲氧基哒嗪、甲氧苄啶、巴喹普林、甲硝唑、二甲硝咪唑、罗硝唑、呋喃咀啶、呋喃唑酮或呋喃他酮。在本发明化合物的特别有利的用途中，在联合使用本发明化合物与抗生素的过程中观察到协同作用。
具体地，已经观察到当在革兰氏阴性铜绿假单胞菌菌株上将式(I)化合物与另一种抗生素化合物例如强力霉素、氨苄青霉素、红霉素或氯霉素组合时，观察到协同作用，如上述实施例5和实施例6中所示。例如，该特性使得可以用较少量抗生素有效地治疗患者，这可以减少对抗生素出现抗性。
因此，本发明还涉及药物组合物或兽用组合物，其包含选自如上定义的式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物和如上定义的化合物(1)-(53)或其药学上可接受的盐中的至少一种化合物，和除上述化合物之外的至少一种抗生素，更特别是如前述所定义的至少一种抗生素，甚至更特别地是强力霉素。
根据本发明的一个方面，药物组合物或兽用组合物还包含第二抗生素化合物，第二抗生素化合物特别地属于β-丙氨酸类(青霉素/头孢菌素)、氨基糖苷类、大环内酯类、多肽类、磺酰胺类、喹诺酮类、硝基咪唑类、硝基呋喃衍生物、苄基-嘧啶核衍生物、四环素类或氯霉素类。
本发明还涉及式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或式(1)至(53)化合物或其药学上可接受的盐的用于增强抗生素化合物的抗生素活性的用途，所述抗生素化合物可选自前述抗生素化合物。
根据本发明的化合物也是选择作为抗生素替代物的化合物。根据本发明的化合物提供优异的抗细菌活性，同时防止出现抗性，这是一个主要优点，因为出现对传统抗生素的抗性的问题已成为公共健康问题。由于它们的作用机理不同于抗生素，因此本发明的化合物是抗生素的优异替代品。
根据另一方面，根据本发明的式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物、更特别地化合物(1)-(53)或其药学上可接受的盐特别适用于对抗真菌疾病。
真菌疾病通常被称为术语霉菌病。存在许多类型的真菌病，其不同之处在于所讨论的真菌物种、感染所在之处、其急性或慢性性质、感染模式等。这些疾病是例如癣、念珠菌病或嵌甲、芽生菌病、曲霉菌病、球孢子菌病、隐球菌病和孢子丝菌病。它们可能会感染人或动物。根据严重程度和发作类型，治疗可以是局部治疗或口服途径治疗。在常常涉及真菌病，特别是人类真菌病的真菌当中，，主要发现的是：
-“酵母菌”(微观圆形真菌)，包括念珠菌、隐球菌、糠疹癣菌和肺囊虫菌，分别引起念珠菌病、隐球菌病、糠疹癣菌病和肺囊虫病，
-“丝状”真菌，包括皮肤癣菌(引起皮肤癣菌病的原因)、曲霉菌(引起呼吸曲霉菌病)等，以及
-双态性真菌(组织胞浆菌病)。念珠菌引起的感染是真菌感染(范围从轻度皮肤或粘膜感染到感染器官的严重感染)的主要原因。曲霉菌型的真菌是念珠菌后感染的主要原因。
根据本发明的另一方面，药物组合物或兽用组合物还包含第二种抗寄生虫化合物，特别地是抗疟疾化合物。
根据另一方面，本发明提供式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或式(1)至(53)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗人或动物的寄生虫感染或病毒感染，例如疟疾、猫免疫缺陷病毒(FIV)、猫传染性腹膜炎(FIP)、弓形虫病、利什曼病、棘球蚴病、埃里希体病、Rubarth氏肝炎、钩端螺旋体病、Carré氏疾病、犬细小病毒肠炎、梨形虫病、犬窝咳或百日咳、恶丝虫病、猫白血病(FeLV)、鼻炎、斑疹伤寒症或猫泛白细胞减少症。根据本发明的化合物也可用作抗病毒剂。
根据一个具体方面，将式(I)化合物与另一种抗疟疾化合物结合施用。有利地，式(I)化合物可以增强抗寄生虫化合物、特别是抗疟疾化合物的活性。
本发明还涉及一种治疗患有细菌感染、真菌感染、病毒感染或寄生虫感染的人或动物的方法，该方法包括给药有效量的根据如上所定义的式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)和(Ic)和(1)-(53)或其药学上可接受的盐中的任一个的化合物的至少一个步骤。
本发明还涉及药物组合物或兽用组合物，其包含选自如上定义的式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物和如上定义的化合物(1)至(53)或其药学上可接受的盐中的至少一种化合物，和药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的药物组合物或兽用组合物可以是固体或液体形式，旨在例如用于肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)给药、全身给药、局部给药、口服给药、透粘膜给药、经皮给药、皮肤给药、肺部给药、眼部给药或局部给药。
因此它们是以可注射溶液或悬浮液或单剂量或多剂量瓶装剂的形式，以普通或包衣片剂、糖衣片剂、硅片胶囊、凝胶胶囊、丸剂、扁囊剂、粉剂、栓剂或直肠胶囊、颗粒剂或溶液的形式。
有利地，根据本发明的产品还包含本领域技术人员熟知的一种或多种另外成分，特别地例如粘合剂、粒化剂、润滑剂、着色剂、填充剂、乳化剂、矿物质、成膜剂、盐、稳定剂、缓冲剂或维生素。稳定剂包括具有增加组合物保存期限的趋势的物质，例如防腐剂、乳化剂、增稠剂、包装气体、胶凝剂、保湿剂、螯合剂、协同剂或稳定剂。
对于口服给药，可以适合使用的赋形剂可以是用于固体形式的纤维素或微晶纤维素衍生物、碱金属碳酸盐、磷酸镁、淀粉、改性淀粉或乳糖。
对于可注射使用，制剂可包括含水溶剂、有机溶剂或两者的混合物或植物油、有机溶剂或两者的混合物。在含水溶剂当中，水、水溶液、生理盐水和等渗溶液是最常用的赋形剂。在植物当油中，可提及的示例包括棕榈油，玉米油，棉籽油，葵花油，花生油，橄榄油，大豆油，红花油，椰子仁油，芝麻油；或通过天然植物油的分馏和/或水解和/或总酯化获得的半合成植物油例如衍生自植物油的脂肪酸甘油三酯例如辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、亚油酸甘油三酯或琥珀酸甘油三酯(以商品名810,812,818,820,829销售)，衍生自植物油的脂肪酸的丙二醇酯例如辛酸的丙二醇酯和癸酸的丙二醇酯(以商品名840销售)，以及它们的混合物，以及酯，其中例如三醋精(三乙酸甘油酯)和油酸乙酯。在有机溶剂当中，可提及的示例包括苯甲醇，乙醇，N-甲基吡咯烷酮，甘油-甲醛，四氢呋喃聚乙二醇醚，二乙二醇单***，丙二醇和聚乙二醇例如PEG 300、PEG 200和PEG 400。根据其在室温下溶解活性物质而不改变其化学结构和稳定性的能力，对载体进行选择从而形成液体溶液。所选择的载体必须是生物相容的并且适合于注射途径。载体将选自极性溶剂、非极性非质子溶剂或其混合物。液体可注射组合物还可包含选自丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、维生素E及其衍生物、没食子酸丙酯及其混合物中的至少一种抗氧化剂。
对于透粘膜给药、特别是直肠给药，可可脂或聚乙二醇硬脂酸酯是优选的赋形剂。
对于经皮或皮肤使用，特别是在皮肤、粘膜或身体毛发上，特别是用于浇洒兽药中的浇洒型或点滴型溶液，通常的赋形剂是促进经皮通过的含水性、含醇性、极性或非极性溶剂，例如水、苯甲醇、植物油和矿物油、悬浮剂、抗氧化剂、表面活性剂，特别地可以使用由苯甲醇和/或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)和/或丙二醇月桂酸酯组成的混合物作为渗透剂。
对于眼部使用，本领域技术人员还可以根据所需的特异性选择合适的赋形剂。
根据治疗适应症和给药途径以及个体的年龄和体重，剂量可以在宽范围内(0.05mg至1000mg)变化。
设想了本发明化合物的其他用途，例如作为限制污染的试剂，例如以鼻用软膏形式的制剂。
本发明还涉及选自根据本发明的如上定义的式(I)、(I')、(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物和如上定义的化合物的(1)至(53)或其药学上可接受的盐中至少一种化合物用于制造用于预防和/或治疗细菌感染、真菌感染、病毒感染或寄生虫感染的药物组合物或兽用组合物的用途。

Claims (17)

1.一种式(I)的化合物
以及其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，
其中
R表示(C1-C8)烷基；
R1和R2独立地表示氢原子、SO3H基团或羟基，
R'表示基团–(CRaRb)n-X-(CRcRd)m-[Y-(CReRf)o]t-NR9R10，
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地表示氢原子、(C1-C8)烷基或(C6-C10)芳基，
X和Y独立地表示基团-NR11-、基团-O-或包含至少一个氮原子的5元或6元二价杂环基团，
R9和R10独立地表示氢原子、(C1-C8)烷基或与带有它们的氮原子一起形成5元或6元杂环基团，其可选地被一个或两个基团＝O或＝S取代，
R11表示氢原子、(C1-C8)烷基或-(CH2)s-NH2基团，
n、m、o和s独立地表示1到5之间的整数，
t等于0、1、2或3，
其中m不是4，并且
其中不包括t等于1且m+n+o等于10的化合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物由以下亚组中的至少一个定义：
-式(I)化合物的第一亚组，其中R1和R2独立地表示氢原子或羟基，
-式(I)化合物的第二亚组，其中R是(C1-C4)烷基，特别是甲基或异丙基，
-式(I)化合物的第三亚组，其中X是-NH-基团，
-式(I)化合物的第四亚组，其中R9和R10表示氢原子，
-式(I)化合物的第五亚组，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf表示氢原子，
-式(I)化合物的第六亚组，其中Y是-NR11-基团，其中R11表示氢原子，(C1-C4)烷基或–(CH2)s-NH2基团，其中s等于1、2或3，
-式(I)化合物的第七亚组，其中m等于2、3、4或5，更优选等于2或3，
-式(I)化合物的第八亚组，其中n等于2、3、4或5，更优选等于2或3，
-式(I)化合物的第九亚组，其中o等于2或3，
-式(I)化合物的第十亚组，其中-NHR'基团选自：
-或由上述定义的亚组的组合定义。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于所述化合物表示式(I')
以及其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，
其中
R、R1和R2如权利要求1或2中所定义，
n和m独立地表示整数2或3，
R3和R4独立地表示氢原子、(C1-C8)烷基或-(CH2)s-NH2基团，并且
R5表示氢原子、–(CH2)p-NH2基团、-(CH2)p-NH-(CH2)q-NH2基团或-(CH2)p-NH-(CH2)q-NH-(CH2)r-NH2基团，
p、q、r和s独立地表示范围可为1到5之间的整数。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，R表示(C1-C4)烷基，优选甲基或异丙基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于，n等于2且m等于3，n等于2且m等于2，或n等于3且m等于3。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的化合物，其特征在于，R3和R4独立地表示氢原子、甲基或-(CH2)s-NH2基团，其中s等于2或3。
7.根据权利要求3至5中任一项所述的化合物，其特征在于，R5表示氢原子、–(CH2)p-NH2基团、-(CH2)p-NH-(CH2)q-NH2基团或-(CH2)p-NH-(CH2)q-NH-(CH2)r-NH2基团，其中p等于2或3，q等于2且r等于2。
8.根据任一前述权利要求所述的化合物，其特征在于，所述化合物表示式(Ia)
以及其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，
其中
R、R1和R2如权利要求3至5中任一项所定义，并且
R5表示氢原子或–(CH2)p-NH2基团，其中p等于2或3。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物表示式(Ib)
以及其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，
其中
R、R1和R2如权利要求3至5中任一项所定义，
u等于0、1、2或3，优选等于1、2或3，
R6和R7独立地表示氢原子或(C1-C8)烷基，优选氢原子或(C1-C4)芳基。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其特征在于它表示式(Ic)：
以及其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，
其中
R、R1、R2、n和m如权利要求3至5中任一项所定义，并且
R8表示(C1-C8)烷基，优选甲基或–(CH2)s-NH2基团，其中s为范围可为1到5之间的整数，优选等于2或3。
11.根据权利要求1所定义的式(I)化合物，所述化合物选自以下化合物：
(1)3β-去精胺基脱氧胆酸异丙酯，
(2)3β-去亚精胺基脱氧胆酸异丙酯，
(3)3β-去精胺基脱氧胆酸甲酯，
(4)3β-去亚精胺基脱氧胆酸甲酯，
(5)3β-去亚精胺基胆酸甲酯，
(6)3β-去精胺基胆酸异丙酯，
(7)3β-去亚精胺基胆酸异丙酯，
(8)3β-去精胺基鹅脱氧胆酸甲酯，
(9)3β-去亚精胺基鹅脱氧胆酸甲酯，
(10)3β-去精胺基鹅脱氧胆酸异丙酯，
(11)3β-去亚精胺基鹅脱氧胆酸异丙酯，
(12)3β-去精胺基熊脱氧胆酸甲酯，
(13)3β-去亚精胺基熊脱氧胆酸甲酯，
(14)3β-去亚精胺基熊脱氧胆酸异丙酯，
(15)3β-去精胺基石胆酸异丙酯，
(16)3β-去亚精胺基石胆酸异丙酯，
(17)3β-去精胺基石胆酸甲酯，
(18)3β-去亚精胺基石胆酸甲酯，
(19)3β-(四亚乙基五胺)脱氧胆酸甲酯，
(20)3β-(五亚乙基六胺)脱氧胆酸甲酯，
(21)3β-(五亚乙基六胺)胆酸异丙酯，
(22)3β-(五亚乙基六胺)鹅脱氧胆酸甲酯，
(23)3β-(五亚乙基六胺)鹅脱氧胆酸异丙酯，
(24)3β-(五亚乙基六胺)熊脱氧胆酸异丙酯，
(25)3β-(五亚乙基六胺)石胆酸甲酯，
(26)3β-(五亚乙基六胺)石胆酸异丙酯，
(27)3β-(五亚乙基六胺)脱氧胆酸异丙酯，
(28)3β-(三(3-氨基丙基)胺)脱氧胆酸异丙酯，
(29)3β-(三(2-氨基乙基)胺)脱氧胆酸异丙酯，
(30)3β-(双(3-氨基丙基)甲胺)脱氧胆酸异丙酯，
(31)3β-(双(3-氨基丙基)甲胺)脱氧胆酸甲酯，
(32)3β-(三(3-氨基丙基)胺)脱氧胆酸甲酯，
(33)3β-(双(3-氨基丙基)甲胺)胆酸甲酯，
(34)3β-(三(3-氨基丙基)胺)胆酸异丙酯，
(35)3β-(三(2-氨基乙基)胺)胆酸异丙酯，
(36)3β-(双(3-氨基丙基)甲胺)胆酸异丙酯，
(37)3β-(双(3-氨基丙基)甲胺)鹅脱氧胆酸甲酯，
(38)3β-(三(3-氨基丙基)胺)鹅脱氧胆酸甲酯，
(39)3β-(三(3-氨基丙基)胺)鹅脱氧胆酸异丙酯，
(40)3β-(三(2-氨基乙基)胺)鹅脱氧胆酸异丙酯，
(41)3β-(双(3-氨基丙基)甲胺)鹅脱氧胆酸异丙酯，
(42)3β-(三(3-氨基丙基)胺)熊脱氧胆酸异丙酯，
(43)3β-(三(2-氨基乙基)胺)熊脱氧胆酸异丙酯，
(44)3β-(双(3-氨基丙基)甲胺)熊脱氧胆酸异丙酯，
(45)3β-(双(3-氨基丙基)甲胺)石胆酸甲酯，
(46)3β-(三(3-氨基丙基)胺)石胆酸甲酯，
(47)3β-(三(3-氨基丙基)胺)石胆酸异丙酯，
(48)3β-(三(2-氨基乙基)胺)石胆酸异丙酯，
(49)3β-(双(3-氨基丙基)甲胺)石胆酸异丙酯，
(50)3β-(五亚乙基六胺)熊脱氧胆酸甲酯，
(51)3β-去精胺基熊脱氧胆酸异丙酯，
(52)3β-(三(3-氨基丙基)胺)熊脱氧胆酸甲酯，
(53)3β-(双(3-氨基丙基)甲胺)熊脱氧胆酸甲酯，
或其药学上可接受的盐，并且更具体地选自化合物(1)、(10)、(11)、(18)、(39)和(20)。
12.根据任一前述权利要求所述的式(I)化合物，所述化合物用作药物。
13.一种药物组合物或兽用组合物，包含根据权利要求1-11中任一项所定义的式(I)化合物和药学上可接受的赋形剂。
14.一种药物组合物或兽用组合物，包含至少一种根据权利要求1-11中任一项所定义的式(I)化合物和这种式(I)化合物以外的至少一种抗生素，所述至少一种抗生素更特别地来自β-丙氨酸族、氨基甙类、大环内酯类、多肽类、磺酰胺类、喹诺酮类、硝基咪唑类、硝基呋喃衍生物类、苄基-嘧啶核衍生物类、四环素类或氯霉素类，例如强力霉素或氯霉素、青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、氯唑西林、双氯西林、苯唑西林、萘夫西林、头孢氨苄、头孢匹林、头孢唑啉、头孢噻呋、头孢哌酮、头孢维星、头孢喹肟、甲砜霉素、氟苯尼考、土霉素、红霉素、螺旋霉素、泰乐菌素、交沙霉素、替米考星、土拉霉素、加米霉素、泰地罗新、克林霉素、林可霉素、吡利霉素、泰妙菌素、沃尼妙林、奥索利酸、氟甲喹、恩诺沙星、达氟沙星、伊巴沙星、马波沙星、二氟沙星、奥比沙星、普多沙星、利福平、利福昔明、磺胺甲二唑、磺胺噻唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲恶唑、磺胺嘧啶、磺胺地索新、磺胺甲氧基哒嗪、甲氧苄啶、巴喹普林、甲硝唑、二甲硝咪唑、罗硝唑、呋喃咀啶、呋喃唑酮或呋喃他酮，甚至更特别是强力霉素。
15.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，所述化合物用于预防和/或抑制和/或治疗人或动物中的细菌感染、真菌感染、病毒感染或寄生虫感染。
16.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物用于增强抗生素化合物的抗生素活性的用途，所述抗生素化合物可选自根据权利要求14所述的抗生素化合物。
17.一种制备根据权利要求1-11中任一项所定义的式(I)化合物的方法，包括如下步骤：在还原剂例如四异丙氧基钛、四异丙氧基锆、NaBH3CN、NaBH4或其混合物存在下，用式R'NH2的胺对式(II)化合物进行还原胺化以得到所述式(I)化合物，其中R'如权利要求1所定义，
其中R、R1和R2如权利要求1、2或3中之一所定义。
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