TWI417293B - 非核苷反轉錄酶抑制劑 - Google Patents

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Description

非核苷反轉錄酶抑制劑
本發明係關於抗病毒療法之領域，且尤其是抑制HIV反轉錄酶且可用於治療人類免疫不全病毒(Human Immunodeficiency Virus)(HIV)介導之疾病之非核苷化合物。本發明提供一種新穎式I之吡唑化合物，以單一療法或合併療法使用該化合物治療或預防HIV介導之疾病、AIDS或ARC。
人類免疫不全病毒HIV為後天免疫不全徵候群(AIDS)之肇因劑，為一種其特徵為破壞免疫系統之疾病，尤其是CD4+ T-細胞，且伴隨易罹患機會性感染。HIV感染亦與前驅之AIDS相關綜合症(ARC)有關，為一種其特徵為例如持續性全身性淋巴腺病、發燒及體重下降之病徵的徵候群。
如同其他反轉錄病毒一樣，HIV基因組編碼已知為gag及gag-pol之蛋白質前驅物，其藉病毒蛋白酶處理，獲得病毒核心之蛋白酶、反轉錄酶(RT)、核酸內切酶/整合酶及成熟結構之蛋白酶。中斷該處理可避免產生正常感染病毒。對於藉由抑制經病毒編碼的酵素而控制HIV已經付出相當大的努力。
目前使用之化學療法鎖定兩種關鍵之病毒酵素：HIV蛋白酶及HIV反轉錄酶。(J.S.G.Montaneret al.,Antiretroviral therapy：'the state of the art',Biomed & Pharmacother. 1999 53：63－72；R.W.Shafer and D.A.Vuitton,Highly active retroviral therapy(HAART)for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type ,Biomed.& Pharmacother.1999 53：73－86；E.De Clercq,New Developments in Anti－HIV Chemotherap.Curr.Med.Chem. 2001 8：1543－1572)。已確認兩種普通類型之RTI抑制劑：核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)及非核苷反轉錄酶抑制劑。目前CCR5輔受體已呈現作為抗－HIV化學療法之潛在標的(D.Chantry,Expert Opin.Emerg.Drugs 2004 9(1)：1－7；C.G.Barber,Curr.Opin.Invest.Drugs 2004 5(8)：851－861；D.Schols,Curr.Topics Med.Chem. 2004 4(9)：883－893；N.A.Meanwell and J.F.Kadow,Curr.Opin.Drug Discov.Dev. 2003 6(4)：451－461)。
NRTIs通常為2',3'－二脫氧核苷(ddN)類似物，其在與病毒RT作用之前須經磷酸化。該對應之三磷酸鹽功能如同競爭抑制劑或病毒RT之另一種受質。併入核苷酸之後，該核苷類似物會中斷鏈伸長過程。HIV反轉錄酶具有DNA編輯能力，其可藉由使核苷類似物斷鏈並持續該延長而使抗藥性菌株克服該阻斷。目前臨床上使用之NRTIs包含奇多武啶(zidovudine)(AZT)、代丹諾辛(didanosine)(ddI)、查希塔賓(zalcitabine)(ddC)、史嗒武啶(stavudine)(d4T)、拉米武啶(lamivudine)(3TC)及田諾法瓦(tenofovir)(PMPA)。
NNRTIs首先於1989年被發現。NNRTI為變構抑制劑，其在HIV反轉錄酶上之非受質結合位置處可逆的結合，因而改變活化位置之形狀或阻斷聚合物酶活性(R.W.Buckheit,Jr.,非核苷反轉錄酶抑制劑；新穎治療化合物展望及治療HIV感染之策略(Non－nucleoside reverse transcriptase inhibitors：perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection),Expert Opin.Investig.Drugs 2001 10(8)1423－1442；E.De Clercq，非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTIs)在治療HIV感染上之角色(The role of non－nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIs)in the therapy of HIV infection),Antiviral Res. 1998 38：153－179；E.De Clercq,New抗－HIV化學療法之新穎發展(Developments in Anti－HIV Chemotherapy),Current medicinal Chem. 2001 8(13)：1543－1572；G.Moyle，非核苷反轉錄酶抑制劑在抗病毒療法上之角色(The Emerging Roles of Non－Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy), Drugs 2001 61(1)：19－26)。雖然在實驗室中已經確認超過三十種結構類之NNRTIs，但針對HIV療法僅三種化合物被認可：伊凡靈(efavirenz)、尼凡頻(nevirapine)及地拉武啶(delavirdine)。
最初判斷為有希望之化合物類型，於體外或體內研究中快速證明NNRTIs對於抗藥物HIV菌株之出現及特異類型毒性呈現低障壁性。抗藥性經常僅發展於RT中之單點突變。雖然與NRTIs、PIs及NNRTIs之合併療法在許多情況下會戲劇性的降低病毒量且減緩疾病發展，但明顯的仍有治療上的問題。(R.M.Gulick,Eur.Soc.Clin.Microbiol.及Inf.Dis. 2003 9(3)：186－193)。雞尾酒療法並非對所有病患有效，經常出現潛在嚴重之負面反應且快速再產生HIV病毒在產生野生型蛋白酶及反轉錄酶之突變抗藥變體上已證明相當快速。目前仍需要具有抗野生型及普遍出現抗藥性HIV菌株之活性的較安全藥物。
2－苯甲醯基苯基－N－[苯基]－乙醯胺化合物1a及1b已經顯示可抑制HIV－1反轉錄酶(P.G.Wyatt等人，J.Med.Chem. 1995 38(10)：1657－1665)。進一步篩選確認亦可抑制反轉錄酶之相關化合物例如2－苯甲醯基苯基氧基－N－[苯基]－乙醯胺2a，及磺醯胺衍生物2b(J.H.Chan等人，J.Med Chem. 2004 47(5)：1175－1182；K.R Romines等人，J.Med.Chem. 2006 49(2)：727－739；C.L.Webster等人，WO 01/17982)。P.Bonneau等人於2006年3月20日公開之US 20060069261中揭示為HIV反轉錄酶抑制劑之4－{4－[2－(2－苯甲醯基－苯氧基)－乙醯基胺基]－苯基}－2,2－二甲基－丁－3－炔酸化合物3。
嗒嗪酮非核苷反轉錄酶抑制劑4已經由J.P.Dunn等人於2004年3月23日申請之美國專利公開號20040198736及由J.P.Dunn等人於2005年3月22日申請之美國專利公開號2005021554中敘述。5－芳烷基－2,4－二氫－[1,2,4]***－3－酮、5－芳烷基－3H－[1,3,4]噁二唑－2－酮及5－芳烷基－3H－[1,3,4]噻二唑－2－酮非核苷反轉錄酶抑制劑5已由J.P.Dunn等人於2004年3月23日申請之美國專利公開號20040192704及由J.P.Dunn等人於2005年6月27日申請之美國專利公開號20060025462中揭示。相關化合物係由Y.D.Saito等人揭示於美國專利流水號60/722,335中。苯基乙醯胺非核苷反轉錄酶抑制劑6已經由J.P.Dunn等人揭示於2005年10月27日公開之美國專利公開號20050239881中，且以苯基乙醯胺化合物治療反轉錄病毒感染之方法已經由J.P.Dunn等人在2005年10月27日公開之美國專利公開號20050239880；T.Mirzadegan及T.Silva在2005年10月19日申請之美國專利流水號60/728,443及Z.K.Sweeney與T.Silva在2005年10月19日申請之美國專利流水號60/728,609中揭示。此等申請案均併入本文中供參考。
L.H.Jones等人於2006年6月26日公開之WO 2006/067587中揭示雙芳基醚衍生物7及含彼等之組合物，其與酵素反轉錄酶結合且為其介導劑，尤其是其抑制劑。
可抑制HIV反轉錄酶之吡唑抑制劑已被揭示。L.H.Jones等人於2002年10月31日公開之WO 2002085860標題為"作為治療HIV之反轉錄酶抑制劑之芳基氧基吡唑衍生物之製法"，H.L.Jones等人於2008年4月15日公開之WO 2004031178中之標題"治療HIV感染用之吡唑醯胺之製法"，D.A.Price等人於2004年4月15日公開之WO 2004031178標題"作為HIV反轉錄酶抑制劑之吡唑衍生物之製法"，P.J.Edwards等人於2004年4月15日公開之WO 2004031178之標題"作為HIV介導之疾病用治療劑之吡唑衍生物之製法"，O.Barba及L.H.Jones於2004年4月8日公開之WO 2004029042、WO 20040408中標題為"作為反轉錄酶抑制劑之吡唑衍生物之製備"及R.G.Corbau等人於2002年1月17日公開之WO 2002004424標題為"用作反轉錄酶抑制劑以治療HIV感染之吡唑衍生物及其用途、調配物與製法"，所有均揭示可抑制HIV反轉錄酶之吡唑化合物。
B.W.Dymock等人於2002年12月12日公開之WO 2002100853標題為"作為HIV反轉錄酶抑制劑之吡唑之製備"及J.Dunn等人於2004年9月2日公開之WO 2004074257標題"作為非核苷反轉錄酶抑制劑以治療HIV障礙症之吡唑衍生物之製備及其組合物"亦揭示抑制HIVRT之吡唑化合物。
M.J.Genin等人(J.Med.Chem. 200043(5)：1034－1040)揭示具有對抗地拉瓦啶(delaviradine)抗藥性P236L突變株之吡唑化合物。
本發明提供一種顯示抗野生型及突變HIV反轉錄酶之強效活性之新穎化合物。本發明包括下式I之化合物：
其中：A係選自(i)A1，(ii)A2其中(a)X1 、X2 及X3 獨立為CR3 ，(b)X1 及X2 之一為N或N→O，且X1 及X2 之另一者與X3 一起獨立為CR3 ，(c)X1 及X2 或X3 之一為N，且X2 或X3 之另一者為CR3 ，(d)X1 及X2 之一為NR5 ，X1 及X2 之另一者為C(＝O)，X3 為CR3 且X1 與X2 間之鍵為單鍵；(iii)A3，或(iv)A4其中X4 及X5 之一為NR5 ，X4 及X5 之另一者為C(＝O)；R1 為氟或氫；R2 為氫、鹵素、C1－6 烷基、C3－7 環烷基、C1－6 鹵烷基、C1－6 烷氧基或C1－6 烷基磺醯基；Ar為經一至三個各次出現時獨立選自由氫、鹵素、氰基、C1－6 烷基、C1－6 烷氧基、C1－6 鹵烷基及C3－7 環烷基組成之基取代之苯基；R3 各次出現時獨立選自由下列組成之群組：(i)氫，(ii)羥基，(iii)C1－6 烷氧基，(iv)鹵素，(v)NR4a R4b ，(vi)C1－6 醯基胺基，(vii)C1－6 烷基磺醯基胺基，(viii)氰基，(ix)硝基，(x)NHNH2 ，及(xi)視情況經一至三個獨立選自由鹵素、C1－6 烷基、C1－6 烷氧基、氰基、硝基組成之取代基取代之苯基；R4a 及R4b 獨立為氫或C1－6 烷基；R5 為氫或C1－3 烷基；R6 為氫或C1－6 烷基；及其醫藥可接受性鹽。
式I化合物為有用之HIV反轉錄酶抑制劑且提供預防及治療HIV感染及治療AIDS及/或ARC之方法。HIV易經歷其基因碼突變，產生對於以目前治療選項治療為低接受性之菌株。式I化合物可用於治療受相較於野生種HIV具有至少一種突變之HIV菌株感染之病患。本發明亦關於用於預防及治療HIV感染及治療AIDS及/或ARC之含式I化合物之組合物。本發明又關於可用於單一療法或配合其他抗病毒劑之合併療法之式I化合物。
本發明之一具體例係提供一種式I之化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4a 、R4b 、R5 、R6 、Ar、A1、A2、A3、A4、X1 、X2 、X3 、X4 及X5 如前述定義。名詞"如前述定義"係指如本發明之發明內如中提供之各基之最廣泛定義。後文提供之其他具體例中，並未明確定義之各具體例中存在之取代基保有發明內容中提供之最廣定義。
本發明之一具體例係提供一種式I化合物，其中R2 為氫、鹵素、C1－6 烷基、C3－7 環烷基或C1－6 烷氧基，且R1 、R3 、R4a 、R4b 、R5 、R6 、Ar、A1、A2、A3、A4、X1 、X2 、X3 、X4 、X5 如本文所述。
本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其A為A1或A2。
本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為A1。
本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為A2，且X1 、X2 及X3 獨立為CR3 。
本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為A2，X1 、X2 及X3 獨立為CR3 ，R1 為氟；R2 為C1－6 烷基、C1－6 烷氧基或鹵素；R6 為氫且Ar為視情況經一或二個獨立選自鹵素、氰基及C1－6 鹵烷基之基取代之3－氰基－苯基。
本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為A2，X1 、X2 及X3 獨立為CR3 ，R1 為氟；R2 為溴或氯；R6 為氫且Ar為視情況經一或二個獨立選自鹵素、氰基及C1－6 鹵烷基之基取代之3－氰基－苯基。
本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為A2，X1 或X2 之一為N或N－O，X1 及X2 之另一者與X3 一起獨立為CR3 。
本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為A2，X1 或X2 之一為N或N－O，X1 及X2 之另一者與X3 一起獨立為CR3 ，R1 為氟，R2 為C1－6 烷基、C1－6 烷氧基或鹵素；R5 及R6 為氫且Ar為視情況經一或二個獨立選自鹵素、氰基及C1－6 鹵烷基之基取代之3－氰基－苯基。
本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為A2，X1 或X2 之一為N或N－O，X1 及X2 之另一者與X3 一起獨立為CR3 ，R1 為氟，R2 為C1－6 烷基、C1－6 烷氧基或鹵素；R5 及R6 為氫且Ar為視情況經相對於氰基取代基為間位之鹵素、氰基或C1－6 鹵烷基取代之3－氰基－苯基。
本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為A2，X1 或X2 之一為N或N－O，X1 及X2 之另一者與X3 一起獨立為CR3 ，R1 為氟，R2 為氯或溴；R5 及R6 為氫且Ar為視情況經相對於氰基取代基為間位之鹵素、氰基或C1－6 鹵烷基取代之3－氰基－苯基。
本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為A2，X1 或X2 之一為NR5 ，X1 及X2 之另一者為C(＝O)，X3 為CR3 ，且X1 與X2 間之鍵為單鍵。
本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為A2，X1 及X2 為N且X3 為CR3 。
本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為A2，一個X1 及X2 為N且X3 為CR3 ，R1 為氟；R2 為C1－6 烷基、C1－6 烷氧基或鹵素；R5 及R6 為氫且Ar為視情況經相對於氰基取代基為間位之鹵素、氰基或C1－6 鹵烷基取代之3－氰基－苯基。
本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為A2，一個X1 及X2 為N且X3 為CR3 ，R1 為氟；R2 為C1－6 烷基、C1－6 烷氧基或鹵素；R5 及R6 為氫且Ar為視情況經相對於氰基取代基為間位之鹵素、氰基或C1－6 鹵烷基取代之3－氰基－苯基。
本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為A2，一個X1 及X2 為N且X3 為CR3 ，R1 為氟；R2 為溴或氯；R5 及R6 為氫且Ar為視情況經相對於氰基取代基為間位之鹵素、氰基或C1－6 鹵烷基取代之3－氰基－苯基。
本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為A2，X1 及X3 為N且X2 為CR3 。
本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為A3，R1 為氟；R2 為C1－6 烷基、C1－6 烷氧基或鹵素；且Ar為視情況經相對於氰基取代基為間位之鹵素、氰基或C1－6 鹵烷基取代之3－氰基－苯基。
本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為A3，R1 為氟；R2 為C1－6 烷基、C1－6 烷氧基或鹵素；R6 為氫且Ar為視情況經相對於氰基取代基為間位之鹵素、氰基或C1－6 鹵烷基取代之3－氰基－苯基。
本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為A4，且X4 或X5 之一為NR5 ，X4 或X5 之另一者為C(＝O)。
本發明又另一具體例係提供表1中之選自I－1至I－63之化合物。
本發明又另一具體例係提供一種治療HIV感染或預防HIV感染或治療AIDS或ARC之方法，包括對需要之宿主投予治療有效量之式I化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4a 、R4b 、R5 、R6 、Ar、A1、A2、A3、A4、X1 、X2 、X3 、X4 、X5 如本文前述定義。
本發明又另一具體例係提供一種治療HIV感染或預防HIV感染或治療AIDS或ARC之方法，包括對需要之宿主共投予治療有效量之至少一種選自由HIV蛋白酶抑制劑、核苷反轉錄酶抑制劑、非核苷反轉錄酶抑制劑、CCR5拮抗劑及及病毒融合抑制劑組成之化合物以及式I化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4a 、R4b 、R5 、R6 、Ar、A1、A2、A3、A4、X1 、X2 、X3 、X4 、X5 如本文前述定義。
本發明又另一具體例係提供一種治療HIV感染或預防HIV感染或治療AIDS或ARC之方法，包括對需要之宿主共投予治療有效量之至少一種選自由奇多武啶(zidovudine)、拉米武啶(lamivudine)、代丹諾辛(didanosine)、查希塔賓(zalcitabine)、史嗒武啶(stavudine)、雷克特(rescriptor)、舒替凡(sustiva)、維拉姆(viramune)、伊凡靈(efavirenz)、尼凡頻(nevirapine)、地拉武啶(delavirdine)、沙奎納偉(saquinavir)、理托納偉(ritonavir)、納菲納偉(nelfinavir)、尹第納偉(indinavir)、氨沛納偉(amprenavir)及羅平納偉(lopinavir)與因菲凡替(enfuvirtide)組成之化合物，以及式I化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4a 、R4b 、R5 、R6 、Ar、A1、A2、A3、A4、X1 、X2 、X3 、X4 、X5 如本文前述定義。
本發明另一具體例係提供一種於感染HIV之宿主中抑制HIV反轉錄酶之方法，包括投予式I化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4a 、R4b 、R5 、R6 、Ar、A1、A2、A3、A4、X1 、X2 、X3 、X4 、X5 如本文前述定義。
本發明又另一具體例係提供一種於受相較於野生種HIV具有至少一種突變之表現反轉錄酶之HIV菌株感染之宿主中抑制HIV反轉錄酶之方法，該方法包括投予式I化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4a 、R4b 、R5 、R6 、Ar、A1、A2、A3、A4、X1 、X2 、X3 、X4 、X5 如本文前述定義。
本發明應另一具體例係提供一種於受HIV之菌株感染之宿主中抑制HIV反轉錄酶之方法，該HIV菌株對伊凡靈(efavirenz)、尼凡頻(nevirapine)或地拉武啶(delavirdine)呈現低的易感性，該方法包括投予式I化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4a 、R4b 、R5 、R6 、Ar、A1、A2、A3、A4、X1 、X2 、X3 、X4 、X5 如本文前述定義。
本發明另一具體例係提供一種包括式I化合物之醫藥組合物，其中R1 、R2 、R3 、R4a 、R4b 、R5 、R6 、Ar、A1、A2、A3、A4、X1 、X2 、X3 、X4 、X5 如本文前述定義。
本文所用之名詞"一"實體係指該實體之一或多個；例如化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。因此，名詞"一"、"一或多種"及"至少一種"可交替使用。
預期本文所述之定義可被附加以形成化學相關之組合，如"雜烷基芳基"、"鹵烷基雜芳基"、"芳基烷基雜環基"、"烷基羰基"、"烷氧基烷基"等。若使用名詞"烷基"作為另一名詞後之詞尾，如"苯基烷基"或"羥基烷基"，則係指如前定義之烷基係經一至二個選自其他特別提及之基之取代基取代。因此，例如"苯基烷基"係指具有一至二個苯基取代基之烷基，且因此包含苄基、苯乙基及聯苯基。"烷基胺基烷基"為具有一至二個烷基胺基取代基之烷基。"羥基烷基"包含2－羥基乙基、2－羥基丙基、1－(羥基甲基)－2－甲基丙基、2－羥基丁基、2,3－二羥基丁基、2－(羥基甲基)、3－羥基丙基等。據此，本文所用之名詞"羥基烷基"係用於定義後文定義之雜烷基之子集。名詞－(芳)烷基係指未經取代之烷基或芳烷基。名詞(雜)芳基或(雜)芳基係指芳基或雜芳基。名詞"(雜)芳族"係指芳基或雜芳基。
"視情況"或"視情況地"意指後續敘述之狀況或環境可能出現但並不一定出現，且該敘述包含出現狀況或環境之情況，及不會出現之情況。例如，"視情況之鍵"意指該鍵可存在或可不存在，且該敘述包含單鍵、雙鍵或三鍵。
名詞"視情況之鍵"意指該鍵可存在或可不存在且該敘述包含單鍵、雙鍵或三鍵。若取代基稱為"鍵"或"不存在"，則與取代基鍵聯之原子為直接連接。
本文所用之技術與科學名詞之意為熟悉本發明相關技藝者通常了解之意，除非另有說明。本文對熟悉本技藝者已知之各種方法及材料提供參考文獻。標準之參考作業列出通用之醫藥原理，包含Goodman及Gilman's治療之醫藥基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics) ,10th Ed.,McGraw Hill Companies Inc.,New York(2001)。熟悉本技藝者已知之任何適宜之物質及/或方法均可用於執行本發明。然而，描述較佳之物質及方法。於下列描述及實例中提及之物質、試劑等可由市售來源取得，除非另有說明。
至於本說明書，無論轉接詞或申請專利範圍請求項之主體，名詞"包括"視同具有開放意義。亦即，該名詞與名詞"至少具有"或"至少包含"被視為同義。若用於製程之說明中，則名詞"包括"意指該製程至少包括所述之步驟，但可能包含其他步驟。若用於化合物或組合物之說明中，則名詞"包括"意指化合物或組合物至少包含所述之特點或成分，但亦可能包含其他特點或成分。
若任何可變基(例如，R1 、R4a 、Ar、X1 或Het)在本發明中描述所使用或所主張之化合物之任何基團或化學式中出現超過一次以上，則各次出現之定義與每一另外出現時之定義無關。而且，取代基及/或可變基之組合僅在該化合物獲得穩定之化合物下可行。
"穩定"化合物為可製備且單離且保有其結構與性質，或在足夠常之時間下維持實質上未改變，使該化合物可用於本文所述目的(例如對標的物治療或預防性投藥)之化合物。
除非另有說明，否則包含本文所述之所有範圍。例如，敘述為含有"1至4個雜原子"之雜環系環意指該環可含有1、2、3或4個雜原子。亦須了解本文所述其範圍中之任何範圍包含該範圍中之所有次要範圍。因此，例如敘述為視情況經"1至5個取代基"取代之芳基或雜芳基就其目的而言將包含視情況經1至4個取代基、1至3個取代基、1至2個取代基、2至5個取代基、2至4個取代基、2至3個取代基、3至5個取代基、3至4個取代基、4至5個取代基、1個取代基、2個取代基、3個取代基、4個取代基及5個取代基取代之任何芳基。
本文所用之名詞"醯基"代表示－C(＝O)R基，其中R為氫或本文定義之低碳烷基。C1－3 烷基代表本文定義之醯基，其中之R為C1－3 烷基。
本文所用之名詞"醯基胺基"代表示－NHC(＝O)R基，其中R為氫或本文定義之低碳烷基。
本文所用之名詞"烷基"代表含1至10個碳原子之未分支或分支鏈、飽和單價烴基。名詞"低碳烷基"代表含1至6個碳原子之直鏈或支鏈烴基。本文所用之"C1－10 烷基"係指包含1至10個碳之烷基。
本文所用之名詞"烷基磺醯基胺基"及"烷基磺醯基胺基"代表示－NR'S(－O)2 R基，其中R分別為烷基或芳基，R'為氫或C1－3 烷基，且烷基與芳基係如本文定義。
名詞"胺基"、"烷基胺基"及"二烷基胺基"分別指－NH2 、－NHR及－NR2 ，且R為前述定義之烷基。於二烷基基團中之氮附接之兩個烷基可相同或不同。本文所用之名詞"胺基烷基"、"烷基胺基烷基"及"二烷基胺基烷基"分別指NH2 (CH2 )n －、RNH(CH2 )n －及R2 N(CH2 )n －，其中n為1至10且R為前述定義之烷基。本文所用之"C1－6 烷基胺基"係指胺基烷基，其中烷基為C1－6 。本文所用之名詞"苯基烷基"係指－NHPh，其中Ph代表視情況取代之苯基。
至於本文所用之名詞"環烷基"代表含3至8個碳原子之飽和碳環系環，亦即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。本文所用之"C3－5 環烷基"係指碳環系環中包含3至5個碳之環烷基。
本文所用之名詞"烷氧基"意指－O－烷基，其中烷基如前述定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基，包含其異構物。本文所用之"低碳烷氧基"代表具有前述定義之"低碳烷基"之烷氧基。"C1－10 烷氧基"係指－O－烷基，其中烷基為C1－10 。
本文所用之名詞"氰基"係指藉三鍵與氮鍵聯之碳，亦即－C≡N。本文所用名詞"硝基"係指－NO2 基。
本文所用名詞"鹵烷基"代表前述定義之未分支或分支烷基，其中1、2、3或多個氫原子經鹵素取代。本文所用之"C1－3 鹵烷基"係指由1至3個碳及1－8個鹵素取代基組成之鹵烷基。實例為1－氟甲基、1－氯甲基、1－溴甲基、1－碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1－氟乙基、1－氯乙基、1－溴乙基、1－碘乙基、2－氟乙基、2－氯乙基、2－溴乙基、2－碘乙基、二氟甲基、2,2－二氯乙基、3－溴丙基或2,2,2－三氟乙基。
本文所用之名詞"鹵烷氧基"意指－O－鹵烷基，其中鹵烷如本文之定義。
本文所用之名詞"鹵素"或"鹵基"亦指氟、氯、溴或碘。
本文所用之名詞"羥基烷基"及"烷氧基烷基"代表如本文定義之烷基，其中不同碳原子上之一至三個氫分別經羥基或烷氧基置換。C1－6 羥基烷基係指如本文定義之C1－6 烷基，其中不同碳原子上之一至三個氫原子經羥基置換。
本文所用之名詞"C1－6 羧基烷基"係指如本文定義之C1－6 烷基，其中不同碳原子上之一或二個氫原子經羧基置換。請求項1中所用之NRa Rb 基(其中Ra 為羧基烷基)包含，但不限於，天然胺基酸甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸。
名詞"吖丁啶"、"吡咯啶"、"哌啶"及"吖庚因"分別指其中一個碳原子經氮原子置換之4－、5－、6－或7－員環烷。
本文所用之名詞"芳基"代表苯基環，其可視情況經一或多個，較好一或三個獨立選自下列之取代基取代：羥基、硫基、氰基、烷基、烷氧基、低碳鹵烷氧基、烷基硫基、鹵素、鹵烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷基胺基烷基及二烷基胺基烷基、烷基磺醯基、芳基亞磺醯基、烷基胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、胺甲醯基、烷基胺甲醯基及二烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基，除非另有說明。或者芳基環之二相鄰原子可經亞甲基二氧基或伸乙基二氧基取代。本文所用之名詞"芳基氧基"代表視情況取代之酚。
名詞"氮雜－吲唑"通常係指在與吡唑稠合之環中之任何位置具有一個氮原子之稠合吡唑(例如，1H－吡唑并[3,4－c]吡啶－3－基或1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基環)，且"二氮雜－吲唑"通常係指在稠合環中之任何位置具有兩個氮原子之稠合吡唑(例如，1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－基環)。
名詞"惰性有機溶劑"或"惰性溶劑"意指在描述相關反應之條件下為惰性之溶劑。對於苯醛肟與鹼反應之情況，惰性溶劑為不具有酸性質子且不與三氟硝基苯反應者。惰性溶劑之實例包含***溶劑及烴。名詞"鹼"係指強度足以使酚II去質子化之有機或無機鹼。該鹼之實例相當多且為本技藝中已知。
溴乙酸烷酯之乙酸合成均等物為在可經酚酸鹽置換之α－碳上具有離去基之乙酸衍生物。雖然反應在本文中列舉溴乙酸乙酯，但同樣的可使用其他酯。該酯亦可以醯胺代替，包含本文所述之醯替本胺(anilide)衍生物。
本文所用之名詞"野生型"係指HIV病毒株，其帶有在未曾暴露於反轉錄酶抑制劑中之正常繁衍中自然出現之主要基因型。本文所用之名詞"野生型反轉錄酶"係指以野生型菌株表現之反轉錄酶，其已經定序且以寄存編號P03366寄存於SwissProt資料庫中。
本文所用之名詞"降低之易感性"係指在相同實驗系統中相較於野生型病毒呈現之敏感度，分離之特定病毒之敏感度改變約10倍或更大。
本文所用之名詞"核苷及核苷酸反轉錄酶抑制劑"("NRTI"s)意指可抑制HIV－1反轉錄酶(一種催化使病毒基因HIV－1 RNA轉化成病毒原HIV－1 DNA之酵素)活性之核苷與核苷酸及其類似物。RTI及PI抑制劑發展之最新進展已經被檢討：F.M.Uckun and O.J.D'Cruz,Exp.Opin.Ther.Pat. 2006 16：265－293；L.Menendez－Arias,Eur.Pharmacother. 2006 94－96 and S.Rusconiand O.Vigano,Future Drugs 2006 3(1)：79－88。
典型適用之NRTIs包含奇多武啶(zidovudine)(AZT；RETROVIR)；代丹諾辛(didanosine)(ddl；VIDEX)；查希塔賓(zalcitabine)(ddC；HIVID)；史嗒武啶(stavudine)(d4T；ZERIT)；拉米武啶(lamivudine)(3TC；EPIVIR)；阿巴卡偉(abacavir)(ZIAGEN)；阿代法偉地吡瓦辛(adefovir dipivoxil)[雙(POM)－PMEA；PREVON]；羅布卡偉(lobucavir)(BMS－180194)，一種EP－0358154及EP－0736533中揭示之核苷反轉錄酶抑制劑；BCH－10652，一種由Biochem Pharma發展出之反轉錄酶抑制劑(為BCH－10618及BCH－10619之混合物形式)；由Triangle Pharmaceuticals發展出之愛米崔希塔賓(emitricitabine)[(－)－FTC]；Vion Pharmaceuticals授權之β－L－FD4(亦稱為β－L－D4C，且命名為β－L－2',3'－dicleoxy－5－fluoro－cytidene)；DAPD，嘌呤核苷，EP－0656778中揭示且授權與Triangle Pharmaceuticals之(－)－β－D－2,6－二胺基－嘌呤－二氧雜環戊烷；及羅單辛(lodenosine)(FddA)，9－(2,3－二脫氧－2－氟－β－D－赤戊糖呋喃糖基)腺嘌呤，U.S.Bioscience Inc發展之酸穩定之嘌呤為主之反轉錄酶抑制劑。
典型適用之NNRTIs包含尼凡頻(nevirapine)(BI－RG－587；VIRAMUNE)；地拉武啶(delavirdine)(BHAP,U－90152；RESCRIPTOR)；伊凡靈(efavirenz)(DMP－266；SUSTIVA)；PNU－142721，Pfizer發展中之呋喃吡啶－硫嘧啶；AG－1549(先前為Shionogi # S－1153)；WO 96/10019中揭示之5－(3,5－二氟苯基)－硫代－4－異丙基－1－(4－吡啶)甲基－1H－咪唑－2－基甲基碳酸酯；MKC－442(1－(乙氧基－甲基)－5－(1－甲基乙基)－6－(苯基甲基)－(2,4－(1H,3H)－嘧啶二酮)；及美國專利號5,489,697中揭示之(＋)－四環香豆素(calanolide)A(NSC－675451)及B，香豆素衍生物類；及艾托瓦啶(etravirine)(TMC－125；4－[6－胺基－5－溴－2－(4－氰基－苯基胺基)－嘧啶－4－基氧基]－3,5－二甲基－苄腈)；及Tibotec－Virco and Johnson & Johnson之DAPY(TMC278；4－{4－[4－((E)－2－氰基－乙烯基)－2,6－二甲基－苯基胺基]－嘧啶－2－基胺基}－苄腈)；Boehringer－Ingleheim之BILR－355 BS(12－乙基－8－[2－(1－羥基－喹啉－4－基氧基)－乙基]－5－甲基－11,12－二氫－5H－1,5,10,12－四氮雜－二苯并[a,e]環辛烯－6－酮；PHI－236(7－溴－3－[2－(2,5－二甲氧基－苯基)－乙基]－3,4－二氫－1H－吡啶并[1,2－a][1,3,5]三嗪－2－硫酮)及Paradigm Pharmaceuticals之PHI－443(1－(5－溴－吡啶－2－基)－3－(2－噻吩－2－基－乙基)－硫脲。
本文所用名詞"蛋白酶抑制劑("PI")意指HIV－1蛋白酶之抑制劑，該蛋白酶為一種使病毒聚蛋白前驅物(例如，病毒GAG及GAG Pol聚蛋白)經蛋白分解斷裂成在感染之HIV－1中發現之個別功能性蛋白質所需之酵素。HIV蛋白酶抑制劑包含具有擬肽(peptidomimetic)結構、高分子量(7600道爾吞)及實質肽特性之化合物例如CRIXIVAN以及非肽蛋白酶抑制劑例如VIRACEPT。
典型上適宜之PIs包含購自羅氏藥廠之以硬質膠囊提供之INVIRASE及以軟質膠囊提供之FORTOVASE之沙奎納偉(saquinavir)；購自Abbott Laboratories之以NORVIR提供之理托納偉(ritonavir)(ABT－538)；亦購自Abbot之羅平納偉(lopinavir)(ABT－378)；KALETRA，為購自Abbott Laboratories之共調配羅平納偉(lopinavir)及低於理托納偉(ritonavir)之治療劑量；購自Merck & Co之以CRIXIVAN獲得之尹第納偉(indinavir)(AG－1343)；購自Agouron Pharmaceuticals,Inc.之以VIRACEPT提供之納菲納偉(nelfinavir)(AG－1343)；購自Vertex Pharmaceuticals,Inc.及GSK之AGENERASE之氨沛納偉(amprenavir)(141W94)；購自BI之APTIVUS之替帕納偉(tipranavir)(PNU－140690)；BMS之雷辛納偉(lasinavir)(BMS－234475/CGP－61755)；BMS－2322623，一種由BMS發展之第二代HIV－1 PI之氮雜肽；GSK及Vertex一起發展之GW－640385X(VX－385)；由Agouron/Pfizer發展至臨床前期之AG－001859；住友醫藥發展之SM－309515。
臨床前發展之額外PIs包含由獲自BMS之N－環烷基甘胺酸，獲自Enanta Pharmaceuticals之α－羥基芳基丁醯胺；α－羥基－γ－[[(碳環－或雜環系－取代)胺基]羰基]烷醯胺衍生物；獲自Merck之γ－羥基－2－(氟烷基胺基羰基)－1－哌嗪戊烷醯胺；獲自Pfizer之二氫吡喃酮衍生物及α－及β－胺基酸羥基乙基胺基磺醯胺；及獲自Procyon之N－胺基酸取代之L－離胺酸衍生物。使HIV進入目標細胞需要CD－4細胞表面受體及CCR5(巨噬細胞嗜性菌株(M－tropic strains))及CXCR4(T－細胞嗜性菌株)趨化激素輔受體。阻斷病毒與趨化激素結合之趨化激素拮抗劑為病毒感染之有用抑制劑。武田之確認TAK－779為有效之CCR5拮抗劑。(M.Shiraishi等人，J.Med.Chem. 2000 43(10)：2049－2063；M.Babba等人。Proc.Nat.Acad Sci.USA 1999 96：5698－5703)及TAK－220(C.Tremblay等人。Antimicrob.Agents Chemother. 2005 49(8)：3483－3485)。WO 0039125(D.R.Armour等人)及WO 0190106(M.Perros等人)揭示有效且為選擇性CCR5拮抗劑之雜環化合物。Miraviroc(UK－427,857；MVC)已經由Pfizer進行至第III期臨床實驗且顯示抗HIV－1單離物及實驗室菌株之活性(P.Dorr等人，Antimicrob.Agents Chemother. 2005 49(11)：4721－4732；A.Wood and D.Armour,Prog.Med.Chem. 200543：239－271；C.Watson等人，Mol.Pharm. 2005 67(4)：1268－1282；M.J.Macartney等人，43 rd Intersci.Conf. Antimicrob.Agents Chemother. September 14－17,2003,Abstract H－875)。Schering已推展Sch－351125(SCH－C)進入第I/III期臨床研究且提出進展出更為有效後續化合物Vicroviroc(Sch－417690,SCH－D)進入第I期研究。(S.W.McCrombie等人，WO 00066559；B.M.Baroudy等人。WO 00066558；A.Palani等人，J.Med.Chem. 2001 44(21)：3339－3342；J.R.Tagat等人，J.Med.Chem. 2001 44(21)：3343－3346；J.A.Est,Cur.Opin.Invest.Drugs 2002 3(3)：379－383；J.M.Struzki等人。Proc.Nat.Acad Sci.USA 2001 98：12718－12723)。Merck已揭示對CCR5受體具有良好親合性及強效－HIV活性之(2S)－2－(3－氯苯基)－1－N－(甲基)－N－(苯基磺醯基)胺基]－4－[螺(2,3－二氫苯并噻吩－3,4'－哌啶－1'－基)丁烷S－氧化物(1)及相關衍生物之製備。(P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. ,2001 11：265－270；P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. ,2001 11：2469－2475；P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. ,2001 11：2475－2479；J.J.Hale等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. ,2001 11：2741－22745；D.Kim等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. ,2001 11：3099－3102)C.L.Lynch等人。Org Lett. 2003 5：2473－2475；R.S.Veazey等人。J.Exp.Med. 2003 198：1551－1562。GSK－873140(ONO－4128、E－913、AK－602)在熊本大學開始之計劃中被確認(K.Maeda等人，J.Biol.Chem. 2001 276：35194－35200；H.Nakata等人，J.Virol.2005 79(4)：2087－2096)且已進行至臨床試驗。在WO 00/166525、WO 00/187839、WO 02/076948、WO 02/076948、WO 02/079156、WO 2002070749、WO 2003080574、WO 2003042178、WO 2004056773、WO 2004018425中，Astra Zeneca揭示為CCR5拮抗劑之4－胺基哌啶化合物。在2005年8月11日公開之美國專利公開號20050176703中，S.D.Gabriel及D.M.Rotstein揭示可預防HIV細胞進入之雜環系CCR5拮抗劑。2006年1月19日公開之美國專利公開號20060014767中，E.K.Lee等人揭示可預防HIV細胞進入之雜環系CCR5拮抗劑。
附錄之抑制劑有效地阻斷病毒包膜蛋白質與趨化激素受體或與CD40蛋白質間之相互作用。TNX－355為與CD4之區域2上之構象抗原決定基結合之人類化IgG4單株抗體。(L.C.Burklyet al.,J.Immunol. 1992149：1779－87)。TNX－355可抑制CCR5－、CXCR4及雙重/混合趨向性HIV－1菌株之病毒附著。[E.Godofsky等人，人類化抗－CD4單株抗體TNX－355之體外活性、抗CCR5、CXCR4及雙重趨向性單離物及與因菲凡替(enfuvirtide)之協同作用(In Vitro Activity of the Humanized Anti－CD4 Monoclonal Antibody,TNX－355,against CCR5,CXCR4,and Dual－Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide),45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy(ICAAC) 。2005年12月16－19日，Washington DC.Abstract # 3844；D.Norris等人之與TNX－355與最適化背景療程(OBR)組合在有HIV－治療經驗的病患中展現比單獨OBR更大的抗病毒活性(TNX－355 in Combination with Optimized Background Regime(OBR)Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alonein HIV－Treatment Experienced Patients),45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy(ICAAC) 。2005年12月16－19日，Washington DC.Abstract # 4020.]。
包含抗體、可溶受體及其生物活性片段之巨分子治療對於習知之低分子量藥物已經變成逐漸重要的助劑。(O.H.Brekke及I.SandlieNature Review Drug Discov. 20032：52－62；A.M.ReichertNature Biotech. 2001 19：819－821)。具有高特異性及親合性之抗體可被標靶在病毒細胞融合所必須之細胞外蛋白質。CD4、CCR5及CXCR4已經為可抑制病毒融合之抗體的標靶。
V.Roschke等人[可特異拮抗CCR5及阻斷HIV－1進入之新穎人類單株抗體表單之特性化(Characterization of a Panel of Novel Human Monoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 and Block HIV－1 Entry),44th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy(ICAAC). October 29,2004,Washington DC.Abstract # 2871]已經揭示可與CCR5受體結合且抑制HIV進入表現該CCR5受體之細胞之單株抗體。L.Wu及C.R MacKay揭示於2001年5月30日申請之美國專利流水號09/870,932中，揭示單株抗體5C7及2D7，其以可抑制細胞之HIV感染之方式與CCR5受體結合。W.C.Olsen等人(J.Virol. 1999 73(5)：4145－4155)揭示可以抑制下列之單株抗體：(i)HIV－1細胞進入，(ii)HIV－1包膜介導之膜融合，(iii)與CCR5結合之gp120，及(iv)CC－趨化激素活性。抗－CCR5抗體Pro140與低分子量CCR5拮抗劑間之協同作用已經由Murga等人揭示(3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment,Abstract TuOa.02.06.July 24－27,2005,Rio de Janeiro,Brazil)。抗－CCR5抗體已經被單離，其可抑制HIV－1細胞進入，亦已經由M.Brandt等人揭示於2006年3月31日申請之美國專利流水號11/394,439中。
FUZEON(T－20,DP－178，潘嗒夫賽(pentafuside))係揭示於美國專利號5,464,933。T－20及類似物T－129為HIV gp41片段之類似物，其可有效抑制HIV融合所需之構象改變。T－20已經被認可且購自Roche及Trimeris。FUZEON係與其他類抗HIV藥物以合併療法連續sc灌注或注射而投藥。
HIV治療中可用之其他抗病毒劑包含羥基尿素、利巴偉靈(ribavirin)、IL－2、IL－12、潘嗒夫賽(pentafuside)。羥基尿素(Droxia)(一種核醣核苷三磷酸鹽還原酶抑制劑，該酶涉及T－細胞之活化)係發現於NCI中且由Bristol－Myers Squibb發展中；臨床前研究中顯示對於代丹諾辛(didanosine)之活性具有協同作用且已與史嗒武啶(stavudine)一起研究。IL－2揭示於味之素公司之EP－0142268、武田醫藥公司之EP－0176299及Chiron之美國專利號RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585及4,949,314中且以PROLEUKIN(aldesleukin)購自Chiron公司，為用於IV灌注或sc投藥之凍乾粉末。IL－12揭示於WO 96/25171且購自羅氏及惠氏大藥廠。利巴偉靈(ribavirin)(1－β－D－呋喃核醣基－1H－1,2,4－***－3－甲醯胺)敘述於美國專利號4,211,771且購自ICN醫藥公司。
常用之簡寫包含：乙醯基(Ac)，偶氮－雙－異丁腈(AIBN)，大氣壓(Atm)，9－硼雜雙環[3.3.1]壬烷(9－BBN或BBN)，第三丁氧基羰基(Boc)，焦碳酸二－第三丁酯或boc酸酐(BOC2 O)，苄基(Bn)，丁基(Bu)，苄基氧基羰基(CBZ或Z)，羰基二咪唑(CDI)，1,4－二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)，二乙胺基硫三氟化物(DAST)，二亞苄基丙酮(dba)，1,5－二氮雜雙環[4.3.0]壬－5－烯(DBN)，1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(DBU)，N,N'－二環己基碳二醯亞胺(DCC)，1,2－二氯乙烷(DCE)，二氯甲烷(DCM)，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，偶氮二甲酸二異丙基酯(DIAD)，二異丁基氫化鋁(DIBAL或DIBAL－H)，二異丙基乙基胺(DIPEA)，N,N－二甲基乙醯胺(DMA)，4－N,N－二甲基胺基吡啶(DMAP)，N,N－二甲基甲醯胺(DMF)，二甲基亞碸(DMSO)，(二苯基膦基)乙烷(dppe)、(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)，1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)，乙基(Et)，乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，2－乙氧基－2H－喹啉－1－甲酸乙酯(EEDQ)，當量(eq或equiv)，二***(Et2 O)，乙酸(HOAc)，1－N－羥基苯并***(HOBt)，高壓液體層析(HPLC)，六甲基二矽胺烷鋰(LiHMDS)，甲醇(MeOH)，熔點(mp)，MeSO2 －(甲烷磺醯基或Ms)，甲基(Me)，乙腈(MeCN)，間－氯過氧苯甲酸(MCPBA)，質譜(ms)，甲基第三丁基醚(MTBE)，N－溴琥珀醯亞胺(NBS)，N－羧基酸酐(NCA)，N－氯琥珀醯亞胺(NCS)，N－甲基嗎啉(NMM)，N－甲基吡咯啶(NMP)，吡啶鎓氯鉻酸鹽(PCC)，吡啶鎓重鉻酸鹽(PDC)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，異丙基(i－Pr)，每平方英吋磅數(psi)，吡啶(pyr)，室溫(rt或RT)，第三丁基二甲基矽烷基或t－BuMe2 Si(TBDMS)，三乙胺(TEA或Et3 N)，三氟甲烷磺酸根或CF3 SO2 －(Tf)，三氟乙酸(TFA)，1,1'－雙－2,2,6,6－四甲基庚烷－2,6－二酮(TMHD)，O－苯并***－1－基－N,N,N',N'－四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)，1,1'－雙－薄層層析(TLC)，四氫呋喃(THF)、三甲基矽烷基獲Me3 Si(TMS)，對－甲苯磺酸單水合物(TsOH或pTsOH)，4－Me－C6 H4 SO2 －或甲苯磺醯基(Ts)，N－胺基甲酸酯－N－羧酸酐(UNCA)。包含字首之正(n)、異(i－)、第二(sec－)、第三(tert－)及新(neo)之習知命名法當與烷基基團併用時具有其慣用之意。(J.Rigaudy及D.P.Klesney,有機化學之命名(Nomenclature in Organic Chemistry), IUPAC 1979 Pergamon PreSs,Oxford.)。
本發明之化合物可以下列所示及敘述之說明性合成反應圖中所述之各種方法製備。製備此等化合物所用之起始物質及試劑為自商業供應商取得如Aldrich化學公司，或以熟悉本技藝者已知之方法，依循如下列參考文獻所列之程序製備：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis ；Wiley & Sons：New York,Volumes 1－21；R.C.LaRock,Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley－VCH,New York 1999；Comprehensive Organic Synthesis, B.Trost及I.Fleming(Eds.)vol.1－9 Pergamon,Oxford,1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry ,A.R.Katritzky及C.W.Rees(Eds)Pergamon,Oxford 1984,vol.1－9；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II ,A.R.Katritzky及C.W.Rees(Eds)Pergamon,Oxford 1996,vol.1－11；及Organic Reactions ,Wiley & Sons：New York,1991,Volumes 1－40。下列合成反應圖僅說明合成本發明化合物之某些方法，且可對此等合成反應圖進行各種改良，且提示熟悉本技藝者可參考本說明書中所含之揭示。
合成反應圖之起始物質及中間物若需要可使用習知技術單離及純化，包含(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析等。該等物質可使用習知方法特性化，包含物理常數及光譜數據。
除非另有相反說明，否則本文所述之反應較好在惰性氣體及大氣壓下，於約－78℃至約150℃，更好約0℃至約125℃間，且最好且較適宜在約室溫(周圍溫度)例如約20℃之反應溫度下進行。
下列反應圖中之有些化合物係以常見之取代基敘述，然而，熟悉本技藝者可立即了解到可改變R基之性質以獲得本發明所欲之各種化合物。再者，反應條件為舉例且其他條件為充分已知。下列實例中之反應順序並非意味著限制申請專利範圍中所列之發明範圍。
本發明範圍所涵蓋且屬本發明範圍之代表性化合物之實例列於下表中。提供下列此等實例及製劑例使熟悉本技藝者更清楚的了解並執行本發明。其不應視同限制本發明之範圍，且僅用以說明及為代表性。
式I化合物呈現出互變異構性。互變異構化合物可以二或多種可交互轉化之物種存在。親質子性互變體源自二個原子間之共價鍵結氫原子之移行。互變異構體通常以平衡存在且嘗試單離個別互變異構體通常會產生其化學及物理性質與化合物之混合物一致之混合物。平衡之位置取決於分子中之化學特徵。例如，許多脂族醛及酮如乙醛中，酮形式佔優勢；但在酚類中，烯醇形式佔優勢。常見之親質子互變異構體包含酮/烯醇(－C(＝O)－CH－/－C(－OH)＝CH－)，醯胺/亞醯胺酸(－C(＝O)－NH－/－C(－OH)＝N－)及脒(－C(－NR)－NH－/－C(－NHR)＝N－)互變異構體。後二者在雜芳基及雜環系環中尤其常見，且本發明涵蓋該化合物之所有互變異構體形式。
大體而言，本說明書中所用之命名係以AUTONOMTM v.4.0(產生IUPAC系統命名之Beilstein Institute電腦化系統)為準。若所述之結構與該結構之命名有差異時，則偏重於所示之結構。
本發明之吡唑、吲唑、氮雜－吲唑及二氮雜－吲唑之起始物質為2,4－二取代－3－芳基氧基－苯基乙酸之酯，例如10a，其可如參考例A中所述般製備。本發明之某些具體例為未稠合之吡唑，其可藉由β－酮－酯及聯胺之環化作用(例如見實例1)或藉由金屬化吡唑之烷化作用(實例2)輕易的製備。本文揭示之稠合吡唑可藉由聯胺與帶有相對於氧代取代基為鄰位之可置換殘基之α－氧代芳族環分子內環化作用適宜的製備。可置換之殘基通常為鹵素；然而，其他取代基(如甲烷磺酸酯或經取代之芳基氧基環)亦可經歷類似之反應。所需之α－氧代－2－鹵基－(雜)芳基片段14b係藉由10a與視情況取代之2－鹵基－苯甲酸酯(例如12)之Claisen縮合而組成。適宜之方法係以CDI使2－鹵基芳基羧酸活化，其就地產生活化之酸衍生物，接著在鹼存在下與10a有效縮合，獲得β－酮酯14a，其經皂化且脫羧基化，獲得14b。或者可藉由使酯10a直接還原成10b或藉由還原成對應之一級醇且使醇再氧化成10b，而轉化成對應之醛類10b。簡言之，羧酸衍生物有時可在惰性溶劑如醚或烴溶劑中，通常在降溫下以金屬氫化物試劑如DIBAL－H或LiAlH(O－tert －Bu)3 直接還原成羧醛。更為劇烈之條件通常可獲得對應之一級醇，其可以本技藝悉知之各種氧化劑再氧化成醛類(例如參見J.March,高等有機化學(Advanced Organic Chemistry). John Wiley & Sons,New York,1992,pp.1167－1172)。將金屬化(雜)芳族化合物加於羰基上，接著使所得後續產物氧化，亦可獲得14b。以聯胺使鄰－取代之苯乙酮環化已用於產生吲唑(X.Li等人，J.Med Chem. 2003 46(26)：5663－5673；B.R.Henke等人，J.Med.Chem. 1997 40(17)：2706－2725；S.Caron and E.Vazquez,Org.Proc.Res.Develop. 2001 5(6)：587－592)。該反應可在沸點高至足以導致形成亞胺並置換離去基之溫度沸騰之任何惰性溶劑中進行。
本發明亦包含稠合之氮雜－及二－氮雜－吲唑化合物。1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基化合物可經由以聯胺環化而自3－醯基－2－鹵基吡啶前驅物22製備(B.M.Lynch等人，Can.J.Chem. 1988 66(3)：420－428)。所需化合物之獲得係藉由自2－鹵基－菸鹼酸化合物(例如實例6)起始，使用Claisen縮合(獲得22，其中R＝烷氧基羰基)/脫羧基(獲得22，其中R＝H)。因此以聯胺處理3－{6－溴－2－氟－3－[2－(2－氟－吡啶－3－基)－2－氧代－乙基]－苯氧基}－5－氯－苄腈(22，R＝H，R1 ＝F，R2 ＝Br，Ar＝3－氟－5－氰基－苯基)，導致形成亞胺且置換吡啶環上之不穩定氟，獲得I－7。亦可使用2－氯取代之菸鹼酸導入吡唑環中。或者在3－位置處經選擇性金屬化之吡啶衍生物可與醛類縮合且再氧化成酮(例如，實例7)。最佳之製程將取決於適宜反應物之可獲得性。1H－吡唑并[3,4－c]吡啶－3－基甲基衍生物係自3－鹵基－異菸鹼酸衍生物(例如實例16)或自3－鹵基－4－金屬化吡啶(例如實例12)類似地製備。1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－基類似物係使用Claisen縮合/分子內之聯胺環化順序，自4－氯－嘧啶－5－甲酸製備，獲得I－18。自2,4－二氯－嘧啶－5－甲酸起始類似地製備6－氯－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶基化合物。在環化期間以聯胺置換2－氯取代基，導致單離出反應副產物之3－[6－溴－2－氟－3－(6－肼基－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈三氟乙酸鹽(I－10)。類似地製備式I化合物(其中A為1H－吡唑并[3,4－c]嗒嗪－3－基甲基(A＝A2，X1 ＝X2 ＝N，X3 ＝CH)，但以3－(2,4－二氟－苯氧基)－嗒嗪－4－甲酸(見實例21)替代2－氟－菸鹼酸而進行Claisen縮合。
在2－鹵基－菸鹼酸前驅物上之額外取代提供吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基衍生物之路徑(例如I－22及I－23)。或者，吡唑并[3,4－b]吡啶環可在稠合環完成後進一步經取代。使吡啶氮氧化成為對應之N－氧化物係以MCBPA達成。其他習知氧化劑例如H2 O2 及過氧酸已知可用於相同之轉化。N－氧化物係以氰化鈉及TMSCl轉化成對應之腈(I－14)(H.Vorbrggen及K.Krolikiewicz,Synthesis 1983 316－18)，或以三氟乙酸酐(TFAA)轉化成對應之6－氧代－6,7－二氫－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基衍生物(I－12)(K.Konno等人，Heterocycles 1986 24(8)：2169－2172)。在吡啶酮氮上具有N－烷基取代基之6－氧代－6,7－二氫－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基衍生物係以類似之二步驟Clasien縮合/分子內聯胺環化順序，自N－烷化之吡啶酮80起始而製備。以CDI使40活化產生氯經釋出之咪唑置換，其隨後在環化期間經聯胺置換(見實例9)。
某些經取代之吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基化合物係使用Jacobson－Huber合成製備(P.Marakos等人，SynLett 1997 561；C.Ruechardt及V.Hassmann,Annalen 1980 908－927；C.Ruechardt及V.Hassmann,合成(Synthesis )1972 375；P.Jacobson及L.Huber,Chem.Ber. 1908 41：667)。利用此等條件，使芳基胺轉化成重氮鎓鹽，使之經分子內環化作用成為氮雜－吲唑。所需之甲基吡啶衍生物，42及98，可藉文獻之程序製備。雜芳基甲基之去保護係以n－BuLi達成且以96使所得雜芳基甲基鋰中間物烷化，獲得44，接著進行Jacobson程序獲得I－39。
本發明化合物可以各種口服投藥之劑型及載劑調配。口服投藥可為錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬質及軟質膠囊、溶液、乳液、糖漿或懸浮液之形式。在其他投藥路徑中，本發明之化合物當藉其他投藥路徑包含連續(靜脈點滴)、局部非經腸胃、肌肉內、靜脈內、皮下、經皮(可包含滲透促進劑)、頰內、經鼻、吸入及栓劑投藥時均有效。投藥之較佳方式通常使用合宜日劑量療程口服，其可依據罹病程度及病患對活性成分之反應而調整。
本發明化合物以及其醫藥可用之鹽，與一或多種習知賦形劑、載劑或稀釋劑可一起置入醫藥組合物及單位劑型之形式中。醫藥組合物及單位劑型可包括習知比例之習知成分，含或不含額外活性化合物或成分，且單位劑型可含有與欲使用之預期日劑量範圍相符之任何適宜有效量之活性成分。醫藥組合物可以固體形式如錠劑或充填膠囊、半固體、粉劑、持續釋出之調配物，或以液體形式如溶液、懸浮液、乳液、酊劑或充填膠囊供口服使用；或為直腸或***投藥之栓劑形式；或為非經腸胃用之無菌注射溶液。典型之製劑含有約5%至約95%之活性化合物或諸化合物(w/w)。名詞"製劑"或"劑型"欲包含活性化合物之固態及液態調配物二者且熟悉本技藝者將了解活性成分可存在於不同製劑，取決於目標之器官或組織及所需劑量及醫藥動態學參數。
本文所用之名詞"賦形劑"係指可用於製備醫藥組合物知化合物，通常為安全、無毒且無生物或其他不期望作用，且包含獸醫用途以及人類醫藥用途可接受之賦形劑。本文所用名詞"賦形劑"包含一種及一種以上之該賦形劑兩者。
名詞化合物之"醫藥可接受性鹽"意指醫藥上可接受且帶有原化合物所需藥理活性之鹽。該等鹽包含：(1)酸加成鹽，與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成之鹽；或與有機酸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3－(4－羥基苯甲醯基)苯甲酸、月桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2－乙烷－二磺酸、2－羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4－氯苯磺酸、2－萘磺酸、4－甲苯磺酸、樟腦磺酸、4－甲基雙環[2.2.2]－辛－2－烯－1－甲酸、葡糖庚酸、3－苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷胺酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸等形成之鹽；或(2)當原化合物中存在酸性質子時，以金屬離子例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子代替酸性質子形成之鹽；或與有機鹼如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N－甲基葡糖胺等配位形成之鹽。N－醯基磺醯胺具有酸性質子，其可被脫離而與有機或無機陽離子形成鹽。
較佳之醫藥可接受性鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅及鎂形成之鹽。應了解醫藥可接受性鹽之所有參考例包含相同酸加成鹽之本文定義之溶劑加成形式(溶劑化物)或結晶形式(多晶型)。
固態劑型包含粉劑、錠劑、藥丸、膠囊、藥包、栓劑及可分散細微顆粒。固態載劑可為一或多種物質，其亦可作為稀釋劑、調味劑、溶解劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、保存劑、錠劑崩解劑或膠囊物質。粉劑中，載劑通常為可與細微之活性成分混合之細微固體。錠劑中，活性成分通常以適宜比例與具有所需結合能力之載劑混合，且沖壓成所需形狀及大小。適宜之載劑包含(但不限於)碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃著膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可亞奶油等。固態製劑除活性成分外可含有調色劑、調味劑、安定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、溶解劑等。
亦適用於口服投藥之液態調配物包含液態調配物，其包含乳液、糖漿、酊劑、水溶液及水性懸浮液。此等包含在使用前可立即轉化成液態製劑之固態製劑。乳液可製備為溶液，例如製備為於水性丙二醇之溶液或可含有乳化劑如卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯或***膠。水性溶液可藉由使活性成分溶於水中且添加適宜之調色劑、調味劑、安定劑及增稠劑而製備。水性懸浮液可藉由使細微活性成分分散於具有黏性物質如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉及其他悉知懸浮劑之水中而製備。
本發明化合物可調配供非經腸胃投藥(例如注射，例如丸劑注射或持續灌注)且可以單位劑量形式存在於添加有保存劑之安瓿、預充填之針筒、小體積灌注或多劑量容器中。該組合物可採用在油性或水性載體中之懸浮液、溶液或乳液之形式，例如在水性聚乙二醇中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或載體之實例包含丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)，及可注射之有機酯(例如油酸乙酯)，且可含有調配劑如保存劑、潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、安定劑及/或分散劑。或者，活性成分可為粉劑形式，其藉由殺菌單離無菌固體或藉由自溶液凍乾獲得，而在使用前以適宜載體例如無菌、無熱源水復水使用。
本發明化合物可調配為對表皮局部投藥，如軟膏、乳霜或洗劑，或調配成經皮貼片。軟膏及乳霜可例如與水性或油性基質，並添加適宜增稠劑及/或膠凝劑而調配。洗劑可與水性或油性基質調配且通常亦含有一或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或調色劑。適用於口腔局部投藥之調配物包含：在調味基質(通常為蔗糖及***膠或黃蓍膠)中包括活性劑之喉片；在惰性基質如明膠及甘油酯或蔗糖及***膠中包括活性成分之發泡片；及在適宜液態載劑中包括活性成分之漱口水。
本發明之化合物可調配為栓劑供投藥。先使低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可亞奶油之混合物熔化，且藉由例如攪拌使活性成分均勻的分散。接著將熔融之均勻混合物倒入適宜尺寸之模具中，使之冷卻且固化。
本發明之化合物可調配為供***投藥。除活性成分外含有該等載劑之子宮托、棉條、乳霜、凝膠、膏劑、發泡體或噴佈劑為本技藝中適宜已知者。
本發明化合物可調配為供經鼻投藥。以習知方式例如滴管、移液管或噴霧將溶液或懸浮液直接施加於鼻腔中。該等調配物可以單一或多劑型提供。對於後者之滴管或移液管之例中，其可藉由對病患投予適宜、預定體積之溶液或懸浮液而達成。於噴佈之例中，可藉由例如計量霧化噴霧泵達成。
本發明化合物可調配為氣溶膠供投藥，尤其是對呼吸道投藥，且包含鼻腔內投藥。該化合物通常具有小的粒徑例如五(5)微米或更小之等級。該粒徑可藉由本技藝中已知方式例如微米化而獲得。活性成分係提供於含有適宜推進劑如氯氟碳(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其他適宜之氣體之加壓包裝中。氣溶膠宜亦含有界面活性劑如卵磷脂。藥物之劑量可藉由計量閥控制。或者，可以乾燥粉末之形式例如含化合物之適宜粉末基質如乳糖、澱粉、澱粉衍生物如羥基丙基甲基纖維素及聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)之粉末混合物而提供。粉末載劑將在鼻腔中形成凝膠。粉末組成物可呈單位劑型，例如膠囊或明膠或發泡包裝之藥匣，自其可以吸入器投予粉末。
若需要，可以採用於持續或控制釋出投予活性成分之腸衣包衣製備調配物。例如，本發明化合物可調配為經皮或皮下藥物輸送裝置。此等輸送系統在需要持續釋出化合物及病患無法順應該治療療程時尤其有利。經皮輸送系統之化合物經常黏附在皮膚黏著性固態支撐物上。受矚目之化合物亦可與滲透促進劑例如Azone(1－十二烷基氮雜－環庚烷－2－酮)併用。持續釋出之輸送系統藉由手術或注射皮下***皮下層中。皮下植入物將該化合物包囊於脂質可溶膜中，例如矽氧橡膠或生物可降解聚合物例如聚乙酸。
適宜調配物與醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑一起敘述於Remington：醫藥科學及實務(The Science and Practice of Pharmacy) 1995，由E.W.Martin編輯，Mack Publishing Company,19th 版，Easton,Pennsylvania。熟悉調配科學家可在說明書之教示中改良調配物，以獲得多種針對特定投藥路徑之調配物而不會使本發明之組合物不穩定或犧牲其治療活性。
賦與本發明化合物更可溶於水中或其他載體之改質，例如可藉由微小改質(鹽調配物，酯化作用等)輕易的達成，其為熟悉本技藝者所習知。修飾投藥路徑及特殊化合物之劑量療程以管理本化合物之醫藥動力學，使病患獲得最大效益者亦為熟悉本技藝者習知。
本文所用之名詞"治療有效量"亦指減輕個體之疾病病徵所需之量。HIV感染之狀態可藉由測量病毒負載(RNA)或監控T－細胞量而監控。劑量將依各特定情況調整至個別需求。劑量可依許多因素在廣泛限度內改變，該等因素如欲治療疾病之嚴重性、病患之年齡及一般健康狀況、欲治療病患之其他醫藥史、投藥路徑及形式及參予之主治醫師之偏好及經驗。就口服投藥而言，單一療法及/或合併療法中適宜之日劑量為每天約0.01至約100毫克/公斤體重。較佳之日劑量為約0.1至約500毫克/公斤體重，更好為0.1至約100毫克/公斤體重且最好為每天1.0至約10毫克/公斤體重。因此，針對投予70公斤之人類，劑量範圍為每天約7毫克至0.7克。日劑量可以單一劑量或分成數次劑量投藥，通常每天1至5劑。通常，治療以少於化合物最佳劑量之較小劑量開始。隨後，以小增量增加劑量，直到達到各病患之最佳效果為止。治療本文所述疾病之尋常技藝之一可在未經過度實驗並信賴個人之知識、經驗及本申請案之揭示下，針對既有之疾病及病患確定治療有效量之本發明化合物。
本發明之具體例中，活性化合物或鹽可與另一種抗病毒劑併用投藥，如核苷反轉錄酶抑制劑、另一種非核苷反轉錄酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑。當活性化合物或其衍生物或鹽與另一種抗病毒劑併用投藥時，其活性增加超過原化合物。當治療為合併療法時，該投藥可與該核苷衍生物同時或連續投藥。本文所用之"同時投藥"因此包含在相同時間或不同時間投予藥劑。在相同時間投予二或多種藥劑可藉由含有二或多種有效成分之單一調配物，或藉由與單一活性藥劑實質的同時投予二或多種劑型達成。
應了解本文提及之治療擴展至預防以及治療既有之症狀，且治療動物包含治療人類以及其他動物。另外，本文所用之HIV感染之治療亦包含治療或預防與HIV感染有關或由其介導之疾病或症狀或其臨床病徵。
此醫藥製劑較好為單位劑型。此形式中，製劑次分成含有適量有效成分之單位劑量。單位劑型可為包裝製劑，含不連續量製劑之藥包，如分裝錠劑、膠囊及於藥瓶或安瓿中之粉劑。而且，單位劑型可為膠囊、錠劑、藥包或喉片本身，或可為該等任一者之適宜數量的包裝形式。
為使熟悉本技藝者更清楚了解並執行本發明，因此提供下列此等實例及製劑例。此等不應視同限制本發明之範圍而僅為其說明及代表例。
參考例A
3－芳基氧基苯基乙酸[4－氯－3－(3－氯－5－氰基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙酸(R－1)及[4－氯－3－(3－氯－5－氰基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙醯氯(R－2)
步驟1 －在氮氣流中於100毫升圓底瓶中注入3,5－二氯苄腈(R－3a，7.0克，40.69毫莫耳)及無水DMF(75毫升)。於此溶液中添加甲氧化鈉(2.26克，44.76毫莫耳)且使所得溶液於RT下再攪拌24 h。反應完全時，於反應槽中滴加10% HCl水溶液。以EtOAc萃取粗製混合物且依序以酸水溶液、水及鹽水洗滌。EtOAc萃取液經脫水(Na2 SO4 )、過濾且真空移除溶劑，獲得粗製固體，使之自己烷/丙酮再結晶，獲得5.9克(86%)之R－3b。
步驟2 －於250毫升之瓶中注入R－3b(7.0克，41.766毫莫耳)及2,4,6－三甲基吡啶(100毫升)。使混合物加熱至170℃，添加LiI(16.76克，125.298毫莫耳)且使反應混合物加熱4 h。當R－3b消耗完時，使反應冷卻至RT且以10% HCl水溶液終止反應。所得混合物以EtOAc萃取且以水及鹽水洗滌。EtOAc萃取液以(Na2 SO4 )脫水並過濾。真空移除溶劑，獲得黃色油，使之經EtOAc/己烷(10：90)溶離進行矽膠層析純化，獲得6.0克(94%)之R－3c。
步驟3 －於250毫升圓底瓶中注入R－3c(6.0克，39.070毫莫耳)及無水THF(100毫升)且使溶液冷卻至0℃。於冷卻之溶液中添加第三丁氧化鈉(46.89克，4.51毫莫耳)且使所得溶液攪拌1 h。滴加2,3,4－三氟－硝基苯(6.92克，39.070毫莫耳)，同時使反應維持在0℃直到苯酚完全消耗為止。添加10% HCl水溶液使混合物終止反應且使所得混合物再攪拌1小時。混合物以EtOAc萃取且以水及鹽水洗滌。EtOAc經脫水(Na2 SO4 )並過濾。真空移除溶劑，獲得黃色油，使之經己烷/EtOAc(92：8)溶離進行SiO2 管柱層析純化，獲得10克(82%)之R－4a。
步驟4 －使含丙二酸第三丁酯乙酯(10.31克，54.80毫莫耳)及無水NMP(200毫升)之溶液冷卻至0℃且在氮氣中攪拌。於該溶液中添加40% NaH之礦物油(1.84克，76.70毫莫耳)。使混合物在0℃下再攪拌1 h。接著於反應槽中添加雙－芳基醚R－4a(15.00克，49.80毫莫耳)，且在RT下於氮氣中攪拌，直到反應完全。在RT下藉添加10% HCl水溶液使混合物終止反應。混合物以EtOAc萃取且以水及鹽水洗滌。EtOAc經脫水(Na2 SO4 )並過濾。真空移除溶劑，獲得R－4b之淡黃色油，其可未經任何進一步純化用於下一步驟。
步驟5 －使二酯R－4b(24.0克，50.117毫莫耳)溶於二氯乙烷(300毫升)及TFA(6.29克，55.13毫莫耳)中且加熱至75℃歷時24 h。使混合物冷卻至RT且真空移除溶劑及過量TFA。使粗製油再溶於DCM中並冷卻至0℃，且添加NaHCO3 水溶液。混合物以DCM萃取且以水及鹽水洗滌。DCM經脫水(Na2 SO4 )、過濾且真空移除溶劑，獲得黃色油。使粗製油經己烷/EtOAc(90：10)溶離進行SiO2 層析純化，獲得15.0克(80%)之R－4c。
步驟6 －於250毫升圓底瓶中注入R－4c(8.0克，21.12毫莫耳)及無水EtOH。於反應槽中添加NH4 Cl(2.26克，42.244毫莫耳)、水(30毫升)及鐵(1.17克，21.12毫莫耳)。使反應攪拌並加熱至80℃歷時4 h。當R－4c消耗完時，使不均勻之混合物經CELITE墊過濾且以EtOAc洗滌濾餅。以EtOAc萃取濾液水溶液且以水及鹽水洗滌。合併之EtOAc萃取液以(Na2 SO4 )脫水並過濾。真空移除溶劑，獲得淺色油，使之經己烷/EtOAc(85：15)溶離進行SiO2 層析純化，獲得6.0克(87%)之R－5a。
步驟7 －在連續氮氣流中於100毫升圓底瓶中注入無水MeCN(15毫升)。於該混合物中添加Cu(II)Cl2 (0.083克，0.624毫莫耳)及亞硝酸第三丁酯(0.064克，0.624毫莫耳)。使混合物加熱至70℃歷時30分鐘。於該混合物中一次添加R－5a(0.100克，0.624毫莫耳)且再持續攪拌2 h。起始物質消耗完後，使混合物冷卻至RT，且以10% HCl水溶液使反應混合物終止反應。混合物以EtOAc萃取且以水及鹽水洗滌合併之萃取液。EtOAc萃取液經脫水(Na2 SO4 )並過濾。真空移除溶劑，獲得淡棕色油，使之經己烷/EtOAc(96：4)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.080克(76%)之R－5b。
步驟8 －以氮氣吹洗經烘箱烘乾之100毫升圓底瓶且注入R－5b(2.0克，5.43毫莫耳)及THF(20毫升)且於氮氣流中攪拌。於反應槽中添加LiOH(0.46克，10.86毫莫耳)接著添加5毫升去離子水。使反應在連續氮氣流中攪拌1 h。使均勻之混合物冷卻至0℃且以10% HCl水溶液終止反應。使反應混合物再攪拌15分鐘。粗製混合物以EtOAc萃取且以水及鹽水洗滌。有機萃取液經脫水(Na2 SO4 )並過濾。真空移除溶劑且使粗製之酸R－1未經進一步純化使用。
步驟9 －於100毫升圓底瓶中注入R－1(0.200克，0.520毫莫耳)及DCM(5毫升)且使溶液在氮氣及RT下攪拌。於溶液中滴加亞硫醯氯(0.061克，0.520毫莫耳)接著滴加一滴DMF。使反應在RT下攪拌1 h。真空移除過量溶劑及亞硫醯氯，獲得羧酸R－2之粗製黃色油，其可未經任何進一步純化用於下一步驟。
製備苯基乙酸第三丁酯之通用程序
於含經取代苯基乙酸之乙酯或甲酯的THF冰***液中添加LiOH.H2 O之水溶液(1.5當量)。使反應混合物在RT下攪拌且以TLC或HPLC追蹤水解過程。反應完全時，添加1 M HCl及EtOAc且以鹽水洗滌有機相，經脫水、過濾且蒸發，獲得對應羧酸。
於保持在惰性氣體中之含羧酸之第三丁醇溶液中添加DMAP(0.3當量)及二碳酸二－第三丁酯(Boc酸酐，2當量)。使反應在RT下攪拌直到氣體停止釋出且反應完全為止。真空移除溶劑且使產物經SiO2 層析純化。
4－氯－3－(3,5－二氰基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙酸(R－7)及4－氯－3－(3,5－二氰基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙醯氯(R－8)
步驟1及2－2,3－二氟－4－硝基苯乙酸乙酯(R－9b) 在氮氣中於冷卻至0℃之含丙二酸第三丁酯乙酯(Alfa Aesar)(31.2克，166毫莫耳)及NMP(300毫升)之冰***液中添加NaH(60%油分散液，13.1克，218毫莫耳)同時使溫度維持在低於20℃。添加完成後，使溶液老化20分鐘。於該溶液中滴加含2,3,4－三氟硝基苯(R－6，Oakwood Products Inc.)(26.6克，163毫莫耳)之NMP(50毫升)同時使溫度維持在低於20℃(高度放熱)。添加完成後，使反應在RT下老化2 h。將溶液添加於NH4 Cl水溶液(1.5升)中，以EtOAc(3×200毫升)萃取，以水(400毫升)洗滌5次，經脫水(MgSO4 )且蒸發。粗製之經取代丙二酸酯R－9a未經進一步純化使用。
使酯R－9a溶於DCM(400毫升)中且添加TFA(100毫升)，使該溶液在40℃下加熱16 h。使反應混合物冷卻至RT且蒸發溶劑。使粗製產物溶於EtOAc(400毫升)中，依序以NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌，脫水(MgSO4 )並蒸發。使殘留油經5% EtOAc/己烷溶離進行SiO2 層析純化，獲得R－9b之金色油(11.9克)(30%)，其於靜置後結晶。
步驟3 －以第三丁氧化鈉(7.34克，76.32毫莫耳)處理冷卻至0℃之含無水THF(100毫升)及R－10(10.00克，69.38毫莫耳)溶液。使混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著添加R－9b(17.01克，69.38毫莫耳)且攪拌3 h。反應以10% HCl水溶液終止。粗製混合物以EtOAc萃取且以水及鹽水洗滌合併之萃取液。有機相經脫水(Na2 SO4 )且過濾。真空移除溶劑，獲得粗製油，使之經己烷/EtOAc(90：10)溶離進行SiO2 層析純化，獲得20克(78%)之R－11a。
如製備R－1之步驟6及7(前文)中所述般進行氯取代基之導入(步驟4及5)。使酯水解並形成醯氯(步驟7及8)係以製備R－2之步驟8及9中所述程序進行，獲得R－7及R－8。
[4－氯－3－(3－氰基－5－二氟甲氧基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙酸乙酯(R－12)
步驟1 －將乙酸酐(30毫升，4當量)添加於冷卻至0℃之含R－13a(10.36克，77毫莫耳)之無水吡啶(60毫升)溶液中，且以氮氣吹洗。使反應升溫至RT且攪拌16 h。真空移除揮發物質，且使剩餘之油溶於EtOAc中，以水、5% HCl溶液、鹽水洗滌且經脫水(MgSO4 )。移除揮發性物質，獲得14.5克(86%)之二乙酸鹽。使二乙酸鹽(14克，64毫莫耳)溶於EtOH(100毫升)及苯(100毫升)之混合物中且冷卻至0℃。滴加含KOH(3.6克，1當量)之EtOH。1 h後，將溶液添加於飽和NH4 Cl之冰***液中，以***萃取且以鹽水洗滌。濃縮Et2 O萃取液且經己烷/EtOAc梯度(0%至25% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得10克R－13b(88%)。
步驟2 －將(2－三甲基矽烷基－乙氧基)－甲基－氯(2.2毫升，1.1當量)添加於冷卻至0℃之含R－13b(2.0克，11.3毫莫耳)及DIPEA(2.4毫升，1.2當量)之DCM(50毫升)溶液中。使溶液升溫至RT，攪拌16 h，且倒入飽和NaHCO3 溶液中。水溶液以DCM萃取，且合併之有機萃取液以水及鹽水洗滌且經脫水(MgSO4 )。真空移除溶劑且使乙醯化產物溶於水(8毫升)及THF(32毫升)中。添加LiOH.H2 O(0.71克，1.5當量)。使混合物攪拌2 h，酸化至pH 5且以***萃取。有機層經脫水(MgSO4 )且蒸發，獲得2.5克(80%)之R－13c。
步驟3 －將F2 ClCCO2 Na(2.84克，2.3當量)添加於含CS2 CO3 (3.69克，1.4當量)、R－13(2.26克，8.09毫莫耳)、DMF(32毫升)及水(2毫升)之溶液中。使溶液加熱至100℃歷時2 h，冷卻至RT，且倒入飽和NH4 Cl溶液中。溶液以EtOAc及己烷之混合物萃取，且有機層以鹽水洗滌且經水(MgSO4 )。粗製產物經EtOAc/己烷梯度(0至10% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得1.83克(70%)R－14a。將二氟甲基醚R－14a溶於MeOH(30毫升)中且添加含5.6毫升之1.0 M HCl溶液。使溶液加熱至50℃歷時5 h，且在RT下攪拌16 h。使揮發性物質蒸發，且使水性殘留物分溶於DCM及水中。水層以DCM萃取且以水及鹽水萃取合併之萃取液。真空移除揮發性物質，獲得780毫克(73%)之R－14b。
R－14b與R－9b之縮合係以製備R－7之步驟3中所述之程序進行。使硝基還原(步驟5)、使胺重氮化且以氯化物置換(步驟6)，使酯水解且使酸轉化成醯氯係藉由製備R－2之步驟6－9中所述之程序進行。
[4－氯－3－(3－氰基－5－甲氧基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙酸乙酯 係以類似之方式製備，但步驟4中使用3－氰基－5－甲氧基－苯酚(CAS Reg.No.124993－53－9)替代R－14b。
[4－氯－3－(3－氰基－5－二氟甲基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙酸乙酯(R－16a)
步驟1 －在維持在N2 中及－78℃下，將BBr3 溶液(29.1毫升之1.0 M DCM溶液，29.1毫莫耳)緩慢添加於含R－17a(2.5克，11.62毫莫耳，CAS Reg.No.262450－65－7)之無水DCM(25毫升)溶液中。使橘色溶液升溫至RT，攪拌2 h，且倒入冰中。混合物以DCM(100毫升)萃取，且以H2 O(50毫升)及鹽水(50毫升)洗滌有機層。蒸發溶劑且使剩餘之油經EtOAc/己烷梯度(0%至20% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得所需之苯酚。在氩氣中於含該苯酚之吡啶溶液(10毫升)中緩慢添加乙酸酐(0.6毫升，6.33毫莫耳)。2 h後，移除揮發性物質，獲得乙酸3－溴－5－甲醯基－苯基酯(R－17b，1.02克，40%)。
步驟2 －將DAST(1.02毫升，7.69毫莫耳)添加於含於NALGENE瓶內之乙酸3－溴－5－甲醯基－苯基酯(R－17b，1.1克，4.52毫莫耳)之DCM(5毫升)溶液中。添加EtOH(0.013毫升，0.23毫莫耳)且使混合物攪拌16 h。使反應混合物緩慢添加於飽和NaHCO3 水溶液中。停止產生氣泡後，添加DCM(50毫升)且使層分離。有機層以鹽水(30毫升)洗滌且經脫水(MgSO4 )。移除溶劑獲得黃色油，使之溶於THF(15毫升)及H2 O(4毫升)中。添加LiOH.H2 O(474毫克，11.3毫莫耳)且使反應混合物在RT下攪拌2 h。接著使溶液滴加於5% HCl水溶液(50毫升)中，且以EtOAc(3×30毫升)萃取混合物。合併之有機溶離份以鹽水(30毫升)洗滌且脫水(MgSO4 )。蒸發揮發性物質，獲得油狀物，使之經EtOAc/己烷梯度(0%至25% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得800毫克(79%)之R－18。
以製備R－7之步驟3中所述之程序進行苯酚R－18與R－9b之縮合(步驟3)。使硝基還原(步驟4)、使胺重氮化且以氯化物置換(步驟5)獲得R－19c係以製備R－2之步驟6及7中所述之程序進行。
步驟6 －在氮氣中使含R－19c(757毫克，1.73毫莫耳)、Pd[P(Ph)3 ]4 (0)(300毫克，0.26毫莫耳)及氰化鋅(122毫克，1.04毫莫耳)之DMF(8毫升)溶液加熱至80℃歷時4 h。使反應混合物冷卻至RT且添加2 M NH4 OH水溶液。溶液以1：1 EtOAc/己烷(3×30毫升)萃取，合併之有機溶離份以H2 O(3×20毫升)洗滌且經脫水(MgSO4 )。蒸發溶劑，且使剩餘之油經EtOAc/己烷梯度(0%至25% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得580毫克(87%)之R－16。
使乙酯水解且轉化成醯氯可如製備R－2之步驟8－9中所述般進行。
[3－(3－溴－5－氰基－苯氧基)－4－氯－2－氟－苯基]－乙酸乙酯(R－20c)
步驟1 －在N2 氣體中將n－BuLi(2.6毫升之1.6 M溶液，1.1當量)緩慢添加於冷卻至－78℃之含R－21a(1.0克，3.8毫莫耳，CAS Reg.No.74137－36－3)之Et2 O(20毫升)溶液中。使溶液攪拌45分鐘，且經針筒添加DMF。使溶液緩慢升溫至RT，添加於飽和NH4 Cl中且以***萃取。有機相以鹽水洗滌且脫水(MgSO4 )，經過濾且蒸發，獲得0.80克(98%)之R－21b。
步驟2 －使含醛R－21b(12.0克，56毫莫耳)、NH2 OH.HCl(19.4克，5當量)、EtOH(100毫升)及吡啶(10毫升)之溶液加熱至65℃歷時16 h。使混合物冷卻至RT，且分溶於50% EtOAc/己烷及水中。有機層以鹽水洗滌且脫水(MgSO4 )。使揮發物質蒸發獲得12.4克(97%)肟。使該物質溶於無水二噁烷(100毫升)及吡啶(26毫升，6當量)中。使溶液冷卻至0℃，添加TFAA(15毫升，2當量)，且使混合物升溫至RT。使溶液攪拌2天，且升溫至60℃歷時1 h。使混合物冷卻至RT且小心添加於冰水中。以DCM萃取混合物，且以水、1 M HCl及鹽水洗滌合併之有機層。有機層經脫水(MgSO4 )且蒸發，獲得10.4克(90%)之R－21c。
步驟3 －將無水三甲基吡啶(100毫升)添加於含R－21c(10.4克，49毫莫耳)及LiI(19.6克，3當量)之乾燥瓶中。使溶液在氮氣中加熱至150℃隔夜，冷卻至RT，且倒入冰冷之1 M HCl溶液中。混合物以1：1 EtOAc/己烷溶液萃取，以水洗滌且經脫水(MgSO4 )。真空濃縮，獲得8.7克(89%)R－22。
以製備R－7之步驟3所述程序進行苯酚R－22與R－9b之縮合(步驟4)。藉由至備R－2之步驟6及7中所述程序進行硝基還原(步驟5)、使胺重氮化且以氯化物置換(步驟6)，獲得R－20c。
[4－氯－3－(3－氰基－5－乙基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙酸乙酯 (R－20d)係使用製備R－31中所述程序，藉由以Pd(dppf)Cl2 、DIBAL－H(1 M於甲苯中)、二乙基鋅處理R－20c之THF溶液而製備。
[4－溴－3－(3－氯－5－氰基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙酸乙酯(R－23a)及[4－溴－3－(3－氯－5－氰基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙酸(R－23b)
於150毫升三頸圓底瓶中注入MeCN(50毫升)、CuBr2 (2.8克，12.61毫莫耳)及亞硝酸第三丁酯(1.4克，13.76毫莫耳)，經除氣且維持在Ar氣體中並加熱至70℃。於混合物中滴加溶於MeCN(20毫升)之R－5a(4.0克，11.47毫莫耳)溶液。使反應在70℃下攪拌4 h且接著冷卻至0℃。藉添加10% HCl(30毫升)終止反應且以EtOAc萃取。合併之萃取液依序以10% HCl及鹽水洗滌。有機萃取液經脫水(Na2 SO4 )、過濾且真空移除揮發性溶劑，獲得黑色油，使之經己烷/EtOAc(95：5)溶離進行SiO2 層析純化，獲得2.5克(52.8%)R－23a。以實例1步驟8中所述程序使乙酯水解，獲得羧酸R－23b。
[4－溴－3－(3,5－二氰基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙酸乙酯 (R－24)係自R－11b，如製備R－5a之步驟6中所述般使硝基還原，且如製備R－23a所述般使胺重氮化且以溴置換而製備。
[4－溴－3－(3－氰基－5－二氟甲基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙酸乙酯(R－25)
步驟1 －使含R－27a(CAS Reg.No.1435－51－4)、MeONa(1當量)及DMF之溶液在N2 氣體中及RT下攪拌隔夜。真空移除揮發性溶劑，且使殘留分溶於Et2 O及水中。有機相以5% NaOH、水及鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )、過濾且蒸發，獲得R－27b。
步驟2 －在30分鐘內於冷卻至－78℃且保持在Ar氣體中之含R－27b(60克，0.2256莫耳)及無水Et2 O(1升)溶液中滴加n－BuLi(100毫升，0.2482莫耳，2.5 M於己烷中)。使黃色溶液在－78℃下攪拌20分鐘。在15分鐘內於反應混合物中滴加DMF(19毫升，248.2毫莫耳)且使反應在－78℃下攪拌10分鐘，接著移開冷卻浴且於30分鐘內使反應升溫至－30℃。將反應槽至於冰水浴中且升溫至－10℃。使混合物緩慢添加於冰冷之飽和NH4 Cl水溶液(400毫升)中。分離有機層且以Et2 O萃取水層三次。合併之萃取液以水洗滌，經脫水(MgSO4 )、過濾且蒸發，獲得油狀物，其於靜置後固化。使粗製產物經己烷/EtOAc梯度(3至5% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得R－28。
步驟3 －使R－28氰化獲得R－29a係如製備R－16(前文)之步驟6中所述般，以Zn(CN)2 、Pd(PPh3 )4 (0)及DMF進行。
步驟4 －在氮氣中將DAST(21.04毫升，519毫莫耳)添加含於NALGENE瓶中之R－29a(15.1克，94毫莫耳)及DCM(100毫升)溶液中。添加EtOH(0.013毫升，0.23毫莫耳)且使混合物攪拌16 h。接著使反應混合物緩慢添加於飽和NaHCO3 水溶液中。停止產生氣泡後，添加DCM(50毫升)且使層分離。有機層以鹽水(30毫升)洗滌且脫水(MgSO4 )。移除溶劑且使粗製產物經EtOAc/己烷梯度(0%至10% EtOAc)溶離進行兩次快速SiO2 層析純化，獲得R－29b之白色固體。
步驟5 －使甲酯R－29b在加熱至120℃之48% HBr水溶液及冰醋酸HOAc之溶液中脫甲基化，直到完全脫甲基為止。移除揮發物且分溶於水及DCM中，獲得R－26。
以製備R－7之步驟3中所述程序進行R－26及R－9b之縮合。如製備R－2之步驟6中所述般進行硝基還原。如製備R－23a所述般進行重氮化且以溴置換重氮基，獲得R－25。
[3－(3－氯－5－氰基－苯氧基)－2－氟－4－甲基－苯基]－乙酸乙酯(R－31)
於含THF(15毫升)、Pd(dppf)Cl2 (0.09克，0.121毫莫耳)之除氣冰***液中添加DIBAL－H(0.012毫莫耳，1 M於甲苯中之溶液)。使反應混合物升溫至RT。添加R－23a(1.0克，2.42毫莫耳)，接著添加二甲基鋅(1 M於THF中，4.240毫莫耳)。使反應加熱至65℃歷時4 h，冷卻至RT且以NH4 Cl水溶液終止反應。所得混合物以EtOAc萃取，且依序以NH4 Cl及鹽水洗滌。EtOAc萃取液經脫水(Na2 SO4 )、過濾且真空移除揮發性溶劑，獲得深棕色油，使之經己烷/EtOAc(95：5)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.50克(59%)R－31。
[3－(3－氰基－5－二氟甲基－苯氧基)－2－氟－4－甲基－苯基]－乙酸 乙酯(R－33)係使用上述R－31之程序，自R－25製備。
[3－(3,5－二氰基－苯氧基)－2－氟－4－甲基－苯基]－乙酸乙酯 (R－34)係使用上述R－31之程序，自R－24製備。
[3－(3－氯－5－氰基－苯氧基)－4－乙基－2－氟－苯基]－乙酸乙酯 (R－32)係使用R－31所述程序，但使用二乙基鋅代替二甲基鋅，自R－23製備。
[3－(3,5－二氰基－苯氧基)－4－乙基－2－氟－苯基]－乙酸乙酯 (R－36)係使用R－31所述程序，但使用二乙基鋅代替二甲基鋅，自R－24製備。
[3－(3－氰基－5－二氟甲基－苯氧基)－4－乙基－2－氟－苯基]－乙酸 乙酯(R－37)係使用R－31所述程序，但使用二乙基鋅代替二甲基鋅，自R－25製備。
[3－(3－氯－5－氰基－苯氧基)－4－環丙基－2－氟－苯基]－乙酸乙酯(R－38)
步驟1 －於含R－24(0.80克，1.99毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (0.23克，0.10當量)及甲苯(10毫升)之溶液中經針筒添加三丁基乙烯基錫(0.635毫升，1.1當量)且使溶液回流5 h。使反應冷卻至RT且倒入飽和NH4 Cl水溶液中且以EtOAc萃取。有機層以H2 O及鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )且蒸發。使所得灰棕色固體經EtOAc/己烷梯度(0至25% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.60克(85%)R－40。
步驟2 －將二***(18毫升)、H2 O(10毫升)及固態KOH(3克)於三角瓶中組合且冷卻至0℃。逐次添加亞硝基脲(1.17克，10當量)且攪拌1 h。將***層傾倒在KOH床上且維持在0℃。在另一瓶中，使酯R－40(0.4克，1.14毫莫耳)及Pd(OAc)2 (0.01克，0.05當量)溶於Et2 O(10毫升)及DCM(5毫升)中且冷卻至0℃。將重氮甲烷之傾析***溶液添加於此混合物中且攪拌3 h。使溶液經CELITE及SiO2 過濾及濃縮，獲得0.40克(95%)R－41。
類似地製備[3－(3－氯－5－氰基－苯氧基)－4－環丙基－2－氟－苯基]－乙酸乙酯(R－41a)，但使用[4－溴－3－(3－氯－5－氰基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙酸乙酯(R－23a)代替R－24。
[3－(3－氯－5－氰基－苯氧基)－2－氟－4－甲氧基－苯基]－乙酸(R－24b)
步驟1 －在15分鐘內於冷卻至－78℃並保持在N2 氣體中之含二異丙基胺(150毫升，108.3克，1.07莫耳)之THF(500毫升)溶液中添加n－BuLi(100毫升，1.00莫耳，10 M於己烷中)。使所得混合物在－78℃下攪拌30分鐘。以使內部反應溫度維持在低於－50℃之速率添加R－43a(45毫升，52.110克，0.457莫耳)及氯三甲基矽烷(130.0毫升，111.28克，1.024莫耳)之混合物。使溶液在－78℃下攪拌1 h。使反應在－78℃下藉由添加以MTBE稀釋之1 M H2 SO4 終止且以固態NaCl使混合物飽和。使相分離且以MTBE(300毫升)萃取水相。合併之有機萃取液經脫水(MgSO4 )、過濾且蒸發溶劑，獲得118克(100%)R－43b之白色固體。
步驟2 －於在冰浴中冷卻至0℃之純Br2 (76.9毫升，1.50莫耳)中逐次添加固態R－43b(126.23克，0.500莫耳)同時使內溫維持在20－45℃之間(注意：放熱！)。使反應混合物在58℃下攪拌2 h。經過1 h後，添加額外之溴(45.48克)且以環己烷(10毫升)洗滌添加漏斗。使反應混合物冷卻至0℃且緩慢倒入冰冷之飽和NaHSO3 溶液中。添加後以固態NaCl使所得混合物飽和，以MTBE(500毫升及200毫升)萃取，經脫水(MgSO4 )且真空濃縮，獲得191克R－43c。使反應混合物在約60毫巴下蒸餾，獲得161.53克無色液體，其在110℃下沸騰且含約11%之單溴衍生物。使產物經約50毫巴之氣球管柱再蒸餾，獲得141.3克(78.5%)沸點93－94℃之R－43c，純度>99.6。
步驟3 －iso－PrMgCl.LiCl之製備－在高度真空下以加熱槍將LiCl(4.56克，107.6毫莫耳)樣品乾燥10分鐘。在N2 氣體中及23℃下於此乾燥固體中添加iso－PrMgCl(53.8毫升，107.6毫莫耳，2 M於THF之溶液)且使所得混合物在23℃下攪拌3天。
在－40℃下於含R－43c(1.29毫升，10毫莫耳)之THF(5毫升)溶液中，以使反應溫度維持在低於－30℃之速率添加iso－PrMgCl.LiCl溶液(5.5毫升，11毫莫耳，2.0 M於THF中)。在－35至－30℃下持續攪拌1 h，接著升溫至－7℃再歷時1 h。使反應混合物冷卻至－30℃且一次添加DMF(1.00毫升，13毫莫耳)(溫度上升至－23℃)，且在－25至＋15℃下持續攪拌3.5 h。將反應混合物倒入1 M H2 SO4 及冰中且以固態NaCl使所得混合物飽和並以MTBE萃取兩次。合併之萃取液經脫水(MgSO4 )、過濾且真空濃縮，獲得2.17克(98%)R－43a之白色固體。
步驟4 －於含R－3c(3.84克)、K2 CO3 粉末(4.2克)及正丁基腈溶液中添加R－43d(5.57克)。當以gc/ms顯示反應完全時，使反應混合物加熱至回流歷時4.5 h。使反應混合物冷卻並倒入水中且接著添加EtOAc。使所得混合物靜置直到層分離為止。界面及沿著上層之壁處存在些許結晶，使之經過濾且以水及己烷洗滌。真空蒸發濾液，將殘留物置於IPA中且再蒸發。以己烷使固體分散並過濾。蒸發母液且使殘留物經己烷/EtOAc(80：20)溶離進行SiO2 層析純化。以IPA使產物分散，經過濾且以己烷洗滌，且合併產物溶離份，獲得1.45克(83%)R－44a。
步驟5 －將TFAA(8.88克，4.231毫莫耳)添加於100毫升圓底瓶中且在0℃下攪拌。接著於反應槽中滴加過氧化氫(0.290克，8.46毫莫耳，30%)且在0℃下攪拌2 h，獲得三氟過乙酸(TFPA)。
於在0℃下攪拌之含R－44a(2.0，5.64毫莫耳)之DCM(20毫升)溶液中添加KH2 PO4 (15.35克，112.82毫莫耳)。在0℃下於該懸浮液中滴加TFPA。使反應攪拌48 h。起始物質消耗完後，使反應混合物冷卻至0℃且以鹽水洗滌，以10%亞硫酸氫鈉水溶液終止反應。所得混合物以DCM萃取且以鹽水洗滌，經脫水(Na2 SO4 )、過濾且真空移除溶劑，獲得黃色固體，使之經己烷/EtOAc(92：8)溶離進行SiO2 層析純化，獲得1.8克(94%)R－44b。
步驟6 －於含R－44b(1.8克，5.26毫莫耳)之DMF(15毫升)溶液中添加Cs2 CO3 (3.43克，10.52毫莫耳)及MeI(0.74克，5.256毫莫耳)。使反應混合物在85℃下攪拌12 h。當R－44b消耗完後，使反應混合物冷卻至RT且以EtOAc萃取粗製混合物，並以水及鹽水洗滌合併之萃取液。EtOAc經脫水(Na2 SO4 )、過濾且真空濃縮，獲得R－44c之黃色油，其可未經另外之純化用於下一步驟中。
步驟7 －以氮氣吹洗乾燥100毫升圓底瓶且注入R－44c(1.6克，4.50毫莫耳)及無水THF(20毫升)。使混合物冷卻至－20℃且滴加iso－PrMgCl.LiCl(5.40毫升，5.40莫耳，2 M於THF中，參見步驟3)。使反應在－20℃下攪拌2h且添加CuCN.LiCl(0.100毫升，0.100莫耳，1 M於THF之溶液)且在－20℃下持續攪拌。於該混合物中添加烯丙基溴(1.08克，9.0毫莫耳)且使混合物再攪拌2 h。添加NH4 Cl水溶液終止反應。混合物以EtOAc萃取且以水及鹽水洗滌。萃取液經脫水(Na2 SO4 )、過濾且真空移除溶劑，獲得黃色油。使粗製產物經己烷/EtOAc(95：5)溶離進行SiO2 層析純化，獲得1克(70%)R－42a。
步驟8 －於含R－42a(0.100克，0.315毫莫耳)、EtOAc(2毫升)、MeCN(2毫升)及水(3毫升)之溶液中添加NaIO4 (0.437克，2.050毫莫耳)及RuCl3 (0.001克，0.006毫莫耳)。當R－42a消耗完時，使粗製混合物經CELITE墊過濾，以EtOAc洗滌且以鹽水洗滌合併之EtOAc洗液，經脫水(Na2 SO4 )、過濾且真空蒸發，獲得0.090克(85%)R－42b之黃色固體，將其置於EtOAc中且以鹽水洗滌。EtOAc經脫水(Na2 SO4 )且過濾。真空移除溶劑，獲得R－42b之黃色固體(0.090克，85%)。
[3－(3,5－二氰基－苯氧基)－2－氟－4－甲氧基－苯基]－乙酸(R－45)及[3－(3－氰基－5－二氟甲基－苯氧基)－2－氟－4－甲氧基－苯基]－乙酸(R－46)可類似地製備，但分別使用R－10及R26代替3－氯－5－羥基－苄腈。
實例1
3－氯－5－[6－氯－2－氟－3－(5－苯基－1H－吡唑－3－基甲基)－苯氧基]－苄腈(I－4)
3－氯－5－[6－氯－2－氟－3－(2－氧代－乙基)－苯氧基]－苄腈(56)可藉由以乙硼烷使R－5b還原且以CrO3 －吡啶使所得醇再氧化成醇。
步驟1 －於含56(0.40克，1.2毫莫耳)之DCM(2毫升)溶液中添加藉由將SnCl2 (0.035克，0.15當量)添加於含重氮乙酸苯酯(0.16克，0.9當量)之DCM(3毫升)溶液中所製備之溶液中。使懸浮液在RT下攪拌隔夜，且於反應混合物中添加更多SnCl2 (35毫克，0.15當量)。1 h後，將溶液倒入水中並以EtOAc萃取且合併之有機層經洗滌，脫水(Na2 SO4 )、過濾且濃縮。使產物經EtOAc/己烷梯度(5%至20% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.27克(50%)之58。
步驟2 －將聯胺單水合物(0.15毫升，5當量)添加於含58(0.27克，0.6毫莫耳)之EtOH(6毫升)溶液中。使溶液加熱至回流歷時1 h，且濃縮反應混合物。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度(10%至40% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.24克(90%)I－4。
3－[6－溴－2－氟－3－(5－苯基－1H－吡唑－3－基甲基)－苯氧基]－5－二氟甲基－苄腈(I－5)可自3－氯－5－[6－溴－2－氟－3－(2－氧代－乙基)－苯氧基]－苄腈類似地製備。
實例2
3－[4－氯－3－(3－氯－苯氧基)－苄基]－1H－吡唑(I－2)
步驟1 －使含60a(1.37克，4.13毫莫耳)、NBS(1.16克，6.5毫莫耳)及AIBN(39毫克)之CCl4 (20毫升)混合物在N2 中回流12 h。使混合物冷卻，經過濾且蒸發揮發性物質。使殘留物經己烷溶離進行SiO2 管柱層析純化，獲得1.26克(74%)所需二溴化物。使二溴化物溶於EtOH(40毫升)中且添加含AgNO3 (2.5克)之H2 O(10毫升)。立即形成白色沉澱物且使混合物加熱至100℃歷時45分鐘。使溶液冷卻至RT，經CELITRE過濾且濃縮。使殘留物分溶於EtOAc及水中，且有機層經脫水(Na2 SO4 )、過濾且濃縮，獲得0.91克(100%)60b。
步驟2 －在－78℃下將n－BuLi(2毫升之1.6 M於THF之溶液)滴加於含1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑(0.40克，2毫莫耳)之THF(2毫升)溶液中。使溶液攪拌5分鐘且滴加含60b(0.43克，1.6毫莫耳)之THF(2毫升)溶液。使溶液升溫至0℃，倒入冰冷之NH4 Cl水溶液中，且以EtOAc(50毫升)萃取。有機層以鹽水洗滌，經脫水(Na2 SO4 )、過濾且濃縮。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度(20%至30% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.37克(51%)62。
步驟3 －將含濃HCl(4毫升)之H2 O(4毫升)溶液添加於含62(0.37克，0.82毫莫耳)之MeOH(5毫升)溶液中。使溶液加熱至65℃歷時1.5 h，經冷卻且倒入冰中。混合物以NaHCO3 中和，以EtOAc萃取，經脫水且濃縮。使殘留物經5% MeOH/DCM溶離進行SiO2 管柱層析，獲得0.21克(77%)去保護之吡唑。使該產物(0.17克，0.5毫莫耳)溶於DCM(2毫升)中且添加Et3 SiH(2毫升)及TFA(1毫升)並使混合物在60℃下攪拌3 h，且接著在RT下攪拌隔夜。添加額外之2毫升EtSiH及1毫升TFA，且使混合物加熱至回流再歷時5 h。使溶液冷卻至RT，倒入冰及NaHCO3 之漿料中且以EtOAc萃取。有機層以水洗滌，經脫水(Na2 SO4 )且濃縮。使殘留物經50% EtOAc/己烷溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.14克(85%)I－2。
實例3
3－氯－5－[6－氯－2－氟－3－(1H－吲唑－3－基甲基)－苯氧基]－苄腈(I－3)
步驟1 －將i－PrMgCl(1.7毫升之2 M溶液，1.1當量)添加於冷卻至0℃含2－氟－溴苯(0.33毫升，1當量)之THF(2毫升)溶液中。使溶液在0℃下攪拌1.25 h，接著冷卻至－78℃，且滴加含56(0.99克，3毫莫耳)之THF(2毫升)溶液。使反應混合物緩慢升溫至0℃，且添加於NH4 Cl之水溶液中。溶液以***萃取，合併之有機層經洗滌、脫水、過濾及真空濃縮。使粗製殘留物經EtOAc/己烷梯度(0%至25% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.57克(44%)鄰－氟－苯基加成物。使一部份加成物(0.26克，0.62毫莫耳)溶於DCM(3毫升)中，且一次添加Dess－Martin過碘烷(0.32克，1.2當量)。4 h後，將反應添加於飽和Na2 S2 O4 水溶液中。以DCM萃取混合物，經洗滌、脫水及濃縮。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度(0%至20% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.23克(87%)62。
步驟2 －將聯胺(0.24毫升，10當量)添加於含62(0.32克，0.77毫莫耳)之二噁烷(3.6毫升)及EtOH(0.4毫升)混合物中。2 h後，移除揮發物質且使殘留物經HPLC純化，獲得0.04克(13%)I－3。
3－[6－溴－2－氟－3－(1H－吲唑－3－基甲基)－苯氧基]－5－二氟甲基－苄腈(I－6)係使用Claisen縮合/聯胺環化順序，自R－25及2－氟苯甲酸製備。
實例4
3－[6－溴－2－氟－3－(7－硝基－1H－吲唑－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－20)，3－[3－(7－胺基－1H－吲唑－3－基甲基)－6－溴－2－氟－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－35)，N－{3－[4－溴－3－(3－氯－5－氰基－苯氧基)－2－氟－苄基]－1H－吲唑－7－基}－乙醯胺(I－36)，N－{3－[4－溴－3－(3－氯－5－氰基－苯氧基)－2－氟－苄基]－1H－吲唑－7－基}－甲烷磺醯胺(I－38)
步驟1 －將CDI(0.16克，1當量)添加於含2－氯－3－硝基－苯甲酸(CAS Reg No.3970－35－2，0.19克，0.92毫莫耳)之DMF(3毫升)溶液中。使溶液加熱至50℃歷時45分鐘，冷卻至－10℃，且添加含R－23a(0.40克，1當量)之DMF(2毫升)溶液，接著添加NaH(0.13克，礦物油中之55%懸浮液，3.2當量)且使反應升溫至RT。將反應混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液中並以EtOAc萃取。有機層經脫水(MgSO4 )、過濾且蒸發。使殘留物溶於DMSO(5毫升)及鹽水(0.3毫升)之混合物中，且在150℃下加熱20分鐘。將溶液倒入飽和LiCl溶液中且以EtOAc萃取水性混合物，經脫水(MgSO4 )、過濾且蒸發。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度(5%至50% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.42克(92%)64。
步驟2 －將聯胺(0.040毫升，3當量)添加於含64(0.22克，0.42毫莫耳)之二噁烷(3毫升)。2 h後，使反應混合物分溶於水及EtOAc中。蒸發有機層獲得油狀物，使之經EtOAc/己烷梯度(50%至100% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.120克(58%)I－20。
於含I－20(0.70克，139毫莫耳)之EtOH(400微升)及H2 O(100微升)之溶液中添加NH4 Cl(0.031克，4.2當量)及Fe粉(0.032克，4.2當量)。在90℃下加熱30分鐘後，使反應混合物冷卻至RT，經CELITE過濾且真空濃縮。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度(33%至70% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.068克(91%)I－35。
於含I－35(0.017克，0.036毫莫耳)之HOAc(180微升)溶液中緩慢添加含Ac2 O(0.0042克，1.15當量)之HOAc(180微升)。使所得溶液加熱至80℃歷時30分鐘，接著冷卻至RT且真空濃縮。使粗製產物經(5% MeOH/DCM)展開進行製備性薄層層析純化，獲得0.015克(81%)I－36。使用甲烷磺醯氯/TEA代替Ac2 O/HOAc製備N－{3－[4－溴－3－(3－氯－5－氰基－苯氧基)－2－氟－苄基]－1H－吲唑－7－基}－甲烷磺醯胺(I－38)。
實例5
3－[4－溴－3－(3－氯－5－氰基－苯氧基)－2－氟－苄基]－1H－吲唑－7－腈(I－30)
步驟1 －如實例1中所述般使CDI(0.556克，1.1當量)、3－氰基－2－氟苯乙酸(0.567克，1.1當量)、23(1.24克，3.12毫莫耳)、NaH(0.240克，3.20當量)之DMF(31毫升)混合物反應。使粗製產物經25% EtOAc/己烷溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.700克(41%)66a。
步驟2 －如實例1之步驟2中所述般處理66a(0.70克，1.28毫莫耳)、DMSO(7.8毫升)及H2 O(0.4毫升)之混合物，獲得0.626克(100%)66b。
步驟3 －如實例1之步驟3中所述般使66b(0.20克，0.41毫莫耳)、聯胺(0.039毫升，3當量)、EtOH(0.052毫升)及二噁烷(3.5毫升)之混合物反應，獲得0.119克(60%)I－30。
實例6
3－[6－溴－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－7)
步驟1 －於含2－氯菸鹼酸(1.96克，12.5毫莫耳)之DMF(63毫升)溶液中添加CDI(2.02克，12.5毫莫耳)，且使溶液加熱至50℃。2 h後，使反應混合物冷卻至－10℃，且於其中依序添加含67(4.51克，11.3毫莫耳)之DMF(46毫升)之溶液及固態NaH(1.45克，36.2毫莫耳)。(甲酯67係以R－23a所述之程序製備，但使用丙二酸甲酯第三丁酯代替丙二酸乙酯第三丁酯)。使反應混合物在－10℃下攪拌15分鐘，接著升溫至RT且攪拌14 h。使反應混合物分溶於NH4 Cl及EtOAc中。以EtOAc萃取水層，且以1 N HCl、鹽水洗滌合併之有機萃取液，經脫水(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。使粗製產物在以EtOAc/己烷梯度(25至30% EtOAc)溶離之SiO2 上經管柱層析純化，獲得3.25克(53%)之68a。
步驟2 －使含68a(3.25克，6.04毫莫耳)之DMSO(35毫升)及H2 O(1.7毫升)溶液在預熱150℃之油浴中攪拌30分鐘。使反應混合物分溶於EtOAc及飽和NaHCO3 水溶液中。有機相以EtOAc(3×50毫升)萃取且合併之有機萃取液經脫水(MgSO4 )、過濾且真空濃縮，獲得2.45克(85%)68b之黃色油。
步驟3 －於含68b(2.3克，4.8毫莫耳)之二噁烷(41毫升)及EtOH(6毫)溶液中添加聯胺(1.50毫升，10當量)且使反應混合物加熱至100℃。2 h後，使反應混合物冷卻至RT且移除溶劑。使殘留物分溶於10% MeOH/DCM及飽和NaHCO3 水溶液中。水層以10% MeOH/DCM逆萃取且合併之有機萃取液經脫水(MgSO4 )、過濾且真空濃縮，獲得黃色固體，其以30% EtOAc/己烷分散，獲得1.91克(87%)I－7之白色固體。
類似地自[4－氯－3－(3－氯－5－氰基－苯氧基)－2－氟－苯氧基]－乙酸乙酯(R－5b)製備3－氯－5－[6－氯－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－苄腈(I－46)。
類似地自[4－溴－3－(3,5－二氰基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙酸乙酯(R－39)製備5－[6－溴－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－間苯二甲腈(I－16)。
類似地自[3－(3－氯－5－氰基－苯氧基)－2－氟－4－甲基－苯基]－乙酸乙酯(R－31)製備3－氯－5－[2－氟－6－甲基－3－(1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－苄腈(I－24)。
類似地自[4－環丙基－3－(3,5－二氰基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙酸乙酯(R－41)製備5－[6－環丙基－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－間苯二甲腈(I－21)。
類似地自[3－(3,5－二氰基－苯氧基)－4－乙基－2－氟－苯基]－乙酸乙酯(R－32)製備3－氯－5－[6－乙基－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－苄腈(I－25)。
類似地自3－(3－氯－5－氰基－苯氧基)－4－環丙基－2－氟－苯基]－乙酸乙酯(R－41)製備3－氯－5－[6－環丙基－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－苄腈(I－33)。
類似地自[4－氯－3－(3－氰基－5－二氟甲基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙酸乙酯(R－16)製備3－[6－氯－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－二氟甲基－苄腈(I－28)。
類似地自[4－溴－3－(3－氰基－5－二氟甲基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙酸乙酯(R－25)製備3－[6－溴－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－二氟甲基－苄腈(I－29)。
類似地自[3－(3－氰基－5－二氟甲基－苯氧基)－2－氟－4－甲基－苯基]－乙酸乙酯(R－33)製備3－二氟甲基－5－[2－氟－6－甲基－3－(1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－苄腈(I－40)。
類似地自[3－(3,5－二氰基－苯氧基)－4－乙基－2－氟－苯基]－乙酸乙酯(R－36)製備5－[6－乙基－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－間苯二甲腈(I－45)。
類似地製備3－[6－溴－2－氟－3－(6－甲氧基－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－22)，但步驟1中以2－氯－6－甲氧基菸鹼酸代替2－氯菸鹼酸。
類似地製備3－[6－溴－2－氟－3－(5－氟－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－23)，但步驟1中以2－氯－5－氟－菸鹼酸代替2－氯菸鹼酸。
類似地自[3－(3－氯－5－氰基－苯氧基)－2－氟－4－甲氧基－苯基]－乙酸(R－42b)製備3－二氟甲基－5－[2－氟－6－甲氧基－3－(1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－苄腈(I－27)。
實例7
經格林納(Grignard)路徑製備3－[6－溴－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－7)
步驟1 －在－78℃下於含70a(8.0克，19.7毫莫耳)之甲苯溶液中緩慢添加i－PrMgCl(1.23毫升之2 M之THF溶液)。使混合物老化4.5 h，且添加CuCN.2LiCl溶液(4毫升之1 M THF溶液)且使反應混合物升溫至－30℃歷時15分鐘。使溶液冷卻至－50℃且快速添加烯丙基溴(3.41毫升，2當量)。使混合物升溫至RT，倒入NH4 Cl溶液中且以Et2 O萃取。有機萃取液以鹽水洗滌且經脫水(MgSO4 )並蒸發。使粗製產物經5% EtOAc/己烷溶離進行SiO2 層析純化，獲得5.5克(76%)70b。
步驟2 －使臭氧氣體緩慢通入冷卻至－78℃之含70b(5.8克，15.8毫莫耳)、DCM(105毫升)及MeOH(55毫升)之溶液中。40分鐘後，溶液變成藍色，停止通入臭氧氣體且使氮氣通入反應混合物中歷時15分鐘。以針筒添加Me2 S(11.6毫升，10當量)且使溶液升溫至0℃並老化2 h。使溶液蒸發且直接負載於SiO2 上，其係加於SiO2 管柱中且以EtOAc/己烷梯度(10%至35% EtOAc)溶離，獲得4.2克(72%)之72。
步驟3 －將i－PrMgCl之THF溶液(1當量之2 M溶液)滴加於冷卻至－40℃之含78(0.23克，0.96毫莫耳)之THF(3毫升)溶液且保持在N2 中。使溶液攪拌30分鐘，且滴加含72(0.35克，1當量)之THF(3毫升)溶液。使反應混合物升溫至0℃，老化1 h，且滴加於pH 7緩衝水溶液中。以EtOAc萃取水性混合物，合併之萃取液以鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )且真空濃縮。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度(0%至35% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.21克(45%)之74。
步驟4 －於冷卻至0℃之含74(0.77克，0.19毫莫耳)之DCM(9毫升)溶液中添加Dess－Martin過碘烷(0.81克，1.2當量)。使混合物攪拌4 h，以NaHCO3 (1克)終止反應，並分離有機相且蒸發。使剩餘固體經EtOAc/己烷梯度(0%至35% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.48克(62%)與以實例6中所述路徑所得相同之I－7。
實例8
3－[6－溴－2－氟－3－(6－氧代－6,7－二氫－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－12)
步驟1 －使吡唑并吡啶I－7(0.10克，0.22毫莫耳)懸浮於DCM(4毫升)中。添加MCPBA(0.055克，1.1當量)且使懸浮液攪拌隔夜。於反應混合物中含添加額外MCPBA(30毫克)之DCM(4毫升)。2 h後，移除溶劑，且以Et2 O使剩餘固體分散，過濾收集，且以10毫升Et2 O洗滌，獲得0.90克I－8。
步驟2 －於冷卻至0℃之含I－8(0.100克，0.212毫莫耳)之DCM(1毫升)溶液中添加TFAA(0.562毫升)。1 h後，移除溶劑，獲得發泡狀棕色固體，其可經逆相層析純化，獲得0.010克(10%)I－12之白色固體。
自I－23類似地製備3－[6－溴－2－氟－3－(5－氟－7－氧基－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－26)及3－[6－溴－2－氟－3－(5－氟－6－氧代－6,7－二氫－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－34)。
實例9
3－[6－溴－2－氟－3－(7－甲基－6－氧代－6,7－二氫－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－48)
如A.G.Beaman及O.N.Miller之美國專利號3,682,932所述般製備2－氯－6－氧代－1,6－二氫－吡啶－3－甲酸。
步驟1 －在10分鐘內小心地將三甲基矽烷基重氮甲烷(27.6毫升，2 M己烷，6當量)添加於含78a(1.60克，9.20毫莫耳)之DCM(45毫升)及MeOH(45毫升)冰冷卻溶液中。以HOAc使反應混合物終止反應且真空濃縮。使產物經EtOAc/DCM梯度(5至10% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得1.25克(68%)78b。
步驟2 －在RT下將含LiOH.H2 O(54毫克，1.2當量)之H2 O(3.3毫升)溶液緩慢添加於含78b(0.200克，1.1毫莫耳)之THF(10毫升)溶液。攪拌15 h後，以2 M HCl使反應混合物酸化至pH 1，以水稀釋且以EtOAc萃取。合併之萃取液以鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )且真空濃縮，獲得0.180克略不純之80。
步驟3及4 －於含80(0.120克，0.691毫莫耳)之DMF(1.2毫升)溶液中一次添加CDI(0.123克，1.1當量)。在50℃下加熱30分鐘後，使溶液冷卻至0℃且導入含82(0.335克，1.1當量)之DMF(2.3毫升)溶液。一次緩慢添加NaH(0.094克，60%於油中，3.4當量)且使反應混合物在2 h內升溫至RT。使混合物再冷卻至0℃，以飽和NH4 Cl終止反應，以水稀釋且以EtOAc萃取。合併之萃取液以鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )且真空濃縮。使殘留物再溶於DCM(6.9毫升)及TFA(3.5毫升)中且攪拌15 h並真空濃縮。使粗製產物經MeOH/DCM梯度(1%至5% MeOH)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.225克(60%)84b。
步驟5 －在RT下將聯胺(40微升，3當量)緩慢添加於含84b(0.225克，0.420毫莫耳)之1,4－二噁烷(4.2毫升)溶液中。1 h後，濃縮反應混合物且經MeOH/DCM梯度(1至5% MeOH)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.087克(43%)I－48。
實例10
3－[4－溴－3－(3－氯－5－氰基－苯氧基)－2－氟－苄基]－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－6－甲腈(I－14)
步驟1 －如實例8之步驟1中所述般使I－7轉化成I－8，產率85%(85%)。
步驟2 －於含I－8(0.120克，0.253毫莫耳)之DMF(6毫升)溶液中依序添加NaCN(0.050克，1.01毫莫耳)、TEA(0.175毫升，5當量)及TMSCl(0.128毫升，4當量)。使所得棕色反應混合物加熱至110℃歷時5 h。使反應混合物分溶於H2 O及EtOAc中，有機層經脫水(MgSO4 )、過濾且真空濃縮。使粗製產物經MeOH/DCM(二者均含1%濃縮NH4 OH)梯度溶離進行SiO2 管柱層析純化，獲得0.018克(15%)I－14。
實例11
3－[6－溴－2－氟－3－(1－甲基－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－17)
於冷卻至0℃含I－7(0.100克，0.218毫莫耳)之DMF(2毫升)溶液中依序添加NaH(0.010克，1.2當量)及MeI(0.016毫升，1.2當量，逐滴)。1 h後，使反應混合物逐漸溫至RT且攪拌16 h。使反應混合物分溶於NH4 Cl水溶液及EtOAc中。有機層以1 N HCl洗滌，水層以EtOAc逆萃取，合併之有機萃取液經脫水(MgSO4 )、過濾且蒸發。使粗製產物經EtOAc/己烷(20% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.055克(53%)I－17。
實例12
3－[6－溴－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－c]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－15)
步驟1及2 －係如實例7之步驟3及4中所述般進行，但步驟3中使用3－氟－4－碘吡啶代替2－氯－3－碘－吡啶。
步驟3 －將聯胺(0.288毫升，5當量)添加於含88b(0.85克，1.8毫莫耳)之二噁烷(9毫升)及EtOH(0.5毫升)溶液中。使反應加熱至80℃歷時3 h。使溶液分溶於EtOAc及水中。分離有機層且蒸發殘留物，獲得油狀物，使之經MeOH/DCM梯度(0%至5% MeOH)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.24克(29%)I－15。
自[4－溴－3－(3,5－二氰基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙酸乙酯(R－39)類似地製備5－[6－溴－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－c]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－間苯二甲腈(I－19)。
自[4－溴－3－(3－氰基－5－二氟甲基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙酸乙酯(R－25)類似地製備3－[6－溴－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－c]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－二氟甲基－苄腈(I－31)。
自[4－氯－3－(3－氰基－5－二氟甲基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙酸乙酯(R－16)類似地製備3－[6－氯－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－c]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－二氟甲基－苄腈(I－32)。
實例13
3－[6－溴－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－18)
步驟1 －使5－溴－4－氯－嘧啶(0.890克，1.0當量)溶於甲苯(40毫升)中並冷卻至－40℃。滴加氯化異丙基鎂(2.5毫升，1.1當量)且使溶液在－20℃下攪拌1 h。於反應混合物中添加含72(1.7克，4.6毫莫耳)及甲苯(8毫升)之溶液。使溶液在0℃下攪拌3 h，倒入NH4 Cl中並以EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，經脫水(Na2 SO4 )且真空濃縮。使產物經EtOAc/己烷梯度(0－40%)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.35克(16%)92a之白色固體。
步驟2 －於冷卻至0℃之含92a(0.35克，0.73毫莫耳)及DCM(5毫升)溶液中添加Dess－Martin過碘烷(0.374克，1.2當量)。使所得棕色溶液在0℃下攪拌4 h且蒸發。使產物經EtOAc/己烷梯度(0至30% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.220克(63%)之92b黃色油狀物。
步驟3 －於含92b(0.22克，0.456毫莫耳)、二噁烷(5毫升)及EtOH(0.7毫升)溶液中經針筒添加聯胺(0.075毫升，5當量)。使反應攪拌3 h，倒入NH4 Cl中且以10% MeOH/DCM萃取。有機層以鹽水洗滌且經脫水(Na2 SO4 )並蒸發，獲得灰白色固體，以70% EtOAc/己烷分散，獲得0.035克(15%)I－18之白色粉末。
類似地製備3－[6－溴－3－(6－氯－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－基甲基)－2－氟－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－13)，但於步驟1中使用5－溴－2,4－二氯－嘧啶代替5－溴－4－氯－嘧啶。如下列般進行以聯胺之最終環化：
步驟3 －將DIPEA(15微升)添加於含94(0.25克，0.5毫莫耳)之二噁烷(3毫升)溶液中。將聯胺(15微升，1當量)緩慢添加於溶液中，接著添加DIPEA(200微升)。2 h後，將溶液倒入水中且以EtOAc萃取水性混合物。有機層經脫水(MgSO4 )、過濾且蒸發，獲得殘留物，使之經EtOAc/己烷梯度(20%至70%)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.18克(76%)I－13。
實例14
3－[3－(7－胺基－1H－吡唑并[3,4－c]吡啶－3－基甲基)－6－溴－2－氟－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－14，反應圖D)
以Townsend之程序(Heterocycles 2002 57：2335－2343)，分三步驟自2－胺基－4－甲基－3－硝基吡啶製備(3－乙醯基胺基－4－甲基－吡啶－2－基)－胺基甲酸第三丁酯(98)。
如下述般分四步驟製備3－(6－溴－3－溴甲基－2－氟－苯氧基)－5－氯－苄腈(96)。
氫化鈉(42毫克，60 wt%懸浮液，1.05當量)添加於含R－3c(153毫克，1毫莫耳)之二甲基乙醯胺(1毫升)溶液中。使溶液在50℃下老化30分鐘，且添加R－43c(2.7克，10當量)。使溶液升溫至125℃歷時2 h，接著冷卻至RT。反應混合物以EtOAc稀釋且以10% H2 SO4 洗滌。濃縮有機層且經10% EtOAc/己烷溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.331克(82%)3－氯－5－(3,6－二溴－2－氟－苯氧基)－苄腈(103)。
在－78℃下將含i－PrMgCl(17.3毫升之2 M THF溶液，1.75當量)緩慢添加於含103(8.0克，19.7毫莫耳)之甲苯(160毫升)溶液中。使溶液老化1.5 h，接著以套管移到含DMF(2.3毫升，1.5當量)之甲苯(30毫升)之瓶中。溶液以NH4 Cl水溶液終止反應且以EtOAc稀釋。分離有機層，以鹽水洗滌，經脫水且蒸發。使粗製產物經20% EtOAc/己烷溶離進行SiO2 層析純化，獲得6.5克(98%)3－(6－溴－2－氟－3－甲醯基－苯氧基)－5－氯－苄腈(105)之黃色固體。
在RT下將NaBH4 (0.64克，1.5當量)逐次添加於含105(4.0克，11.3毫莫耳)之THF(20毫升)與MeOH(10毫升)之混合物攪拌溶液中。使反應混合物攪拌12 h，添加飽和NH4 Cl水溶液終止反應。以EtOAc萃取水性混合物且以水洗滌有機溶液並蒸發。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度(20%至50% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得1.9克(47%)3－(6－溴－2－氟－3－羥基甲基－苯氧基)－5－氯－苄腈(107)之黃色油。
將含PBr3 (0.74毫升之1 M DCM溶液，1.1當量)添加於含107(0.24克，0.67毫莫耳)之DCM(5毫升)溶液中。使混合物在RT下攪拌1 h且接著經真空濃縮。使殘留物溶於EtOAc中，以飽和NaHCO3 水溶液洗滌且脫水(MgSO4 )。使揮發性物質蒸發，獲得0.17克(60%)96。
步驟1及2 －將BuLi(6.35毫升，2.5 M己烷，4當量)緩慢添加於冷卻至－78℃之含98(1.05克，3.97毫莫耳)之THF(100毫升)溶液中。15分鐘後，使溶液升溫至0℃歷時15分鐘，接著再冷卻至－78℃。使含溴化物96(2.5克，1.5當量)之THF(15毫升)緩慢添加於反應混合物中且攪拌至RT歷時2 h。接著使混合物再冷卻至0℃，以飽和NH4 Cl終止反應，以水稀釋且以EtOAc萃取。有機萃取液以鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )且真空濃縮。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度(20%至75% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.700克部份純化之100a。使所得殘留物再溶於DCM(21.5毫升)中且以TFA(830微升)處理15 h。真空濃縮反應混合物且經MeOH/DCM梯度(3%至9% MeOH)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.220克部份純化之100b。
步驟3 －於冷卻至0℃之含步驟3之100b(0.200克，約0.397毫莫耳)及DCM(4毫升)溶液中添加TEA(330微升，6當量)，接著添加苯二醯二氯(100微升，1.7當量)且使反應混合物升溫至RT。1 h後，添加飽和NH4 Cl，以H2 O稀釋混合物且接著以EtOAc萃取。以鹽水洗滌有機層，經脫水(MgSO4 )且真空濃縮。使產物經EtOAc/己烷梯度溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.110克(44%，3步驟計4%)之100c。
步驟4 －將乙酸鉀(26毫克，1.5當量)及Ac2 O(50微升，3當量)添加於含100c(0.110克，174毫莫耳)之苯(2.3毫升)溶液中。使溶液加熱至80℃並緩慢添加異戊腈(32微升，1.4當量)。使溫度上升至95℃且於4 h後添加另一部份之KOAc、Ac2 O及異戊腈。14 h後，使溶液冷卻至RT，經CELITE過濾且真空濃縮。使產物經EtOAc/己烷梯度(33%至66% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.100克(89%)102a之乙醯胺幾何異構物之2：1混合物。
步驟5 －將聯胺(7.9微升，2.2當量)緩慢添加於含102a(0.074克，0.114毫莫耳)之EtOH(2.3毫升)溶液中。在1 h時，以EtOH(500微升)稀釋反應混合物。2 h後，以EtOAc稀釋溶液，經CELITE過濾且真空濃縮。使粗製產物經製備性HPLC純化，獲得0.019克(19%)I－41。
實例15
3－[6－溴－2－氟－3－(7－甲氧基－1H－吡式並[3,4－c]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－39，反應圖D)
以Townsend等人(SynLett. 2002,9：1479－1482)之程序分3步驟製備3－乙醯胺基－2－甲氧基－4－甲基－吡啶(42)。
步驟1 －在－78℃下將正丁基鋰(3.1毫升，2.5M己烷，2.1當量)緩慢添加於含42(0.665克，3.69毫莫耳)之THF(37毫升)溶液中。15分鐘後，使溶液溫至－50℃歷時2 h。緩慢添加含96(2.32克，1.5當量)之THF(17毫升)溶液且使反應混合物攪拌至0℃歷時2 h。混合物以飽和NH4 Cl終止反應，以水洗滌且接著以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )且真空濃縮。使產物經MeOH/DCM梯度(1%至5% MOH)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.077克(4%)44。
步驟2 －將乙酸鉀(10.2毫克，1.2當量)及Ac2 O(27.4毫克，3.1當量)添加於含44(4.5毫克，0.087毫莫耳)之苯(1.7毫升)溶液中。使溶液在80℃下加熱且接著緩慢添加異戊腈(32微升，1.6當量)。接著使反應混合物加熱至95℃歷時6h，冷卻至RT，經CELITE過濾且真空濃縮。使粗製產物經製備性SiO2 TLC純化並以(5% EtOAc/己烷)展開，獲得0.021克(50%)108a之乙醯胺幾何異構物之2：1混合物。
步驟3 －在0℃下將含LiOH.H2 O(1.3克，1.1當量)之H2 O(300微升)溶液緩慢添加於含108(0.015克，0.028毫莫耳)之THF(300微升)溶液中。30分鐘後，添加飽和NH4 Cl，以水稀釋混合物且以EtOAc萃取。合併之萃取液以鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )且真空濃縮。使粗製產物經製備性SiO2 TLC純化且以33% EtOAc/己烷展開，獲得0.002克(13%)I－39。
實例16
3－氯－5－[6－氯－3－(7－氯－1H－吡唑并[3,4－c]吡啶－3－基甲基)－2－氟－苯氧基]－苄腈(I－42)及3－[4－氯－3－(3－氯－5－氰基－苯氧基)－2－氟－苄基]－1H－吡唑并[3,4－c]吡啶－7－甲腈(I－43)
以實例4之步驟1中所述程序，自2－氯－3－氟－異菸鹼酸及R－5b製備酮110。
步驟1 －將酮110(0.50克，1.10毫莫耳)溶於二噁烷(10毫升)及EtOH(1.4毫升)中且藉針筒添加聯胺(0.042克，1.1當量)。使反應在70℃下攪拌4 h。使溶液冷卻至RT，且倒入NaHCO3 水溶液中，並以10% MeOH/DCM萃取。有機層以鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )且蒸發，獲得0.340克(70%)I－42。
步驟2 －使含I－42(0.033克，0.074毫莫耳)、Zn(CN)2 (0.0052克，0.6當量)、Zn金屬(0.0029克，0.6當量)、Pd(dba)3 (0.007克，0.1當量)、dppf(0.0082克，0.2當量)及DMA之瓶加熱至105℃歷時3 h。過濾混合物並蒸發，且使粗製產物經製備性SiO2 TLC(0－15% MeOH/DCM)純化，獲得0.005克(15%)I－43。
自[4－氯－3－(3,5－二氰基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙酸乙酯(R－11c)類似地製備5－[6－氯－3－(7－氰基－1H－吡唑并[3,4－c]吡啶－3－基甲基)－2－氟－苯氧基]－間苯二甲腈(I－44)。
實例17
3－[6－溴－3－(6－氯－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－2－氟－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－9)於含3－[6－溴－2－氟－3－(2－氧代－乙基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(72，0.35克，0.96毫莫耳)之THF溶液中添加如實例2中所述般自i－PrMgCl(0.52毫升之2 M溶液，1.1當量)及3－碘－2,6－二氯吡啶(0.28克，0.15當量)所形成之格林納試劑溶液。反應經層析純化後獲得0.28克(57%)產物。如實例7步驟4中所述般以Dess－Martin過碘烷(47%)使所得醇氧化，且如實例6步驟3中所述般以聯胺(39%)環化，獲得I－9。
實例18
3－[6－溴－2－氟－3－(6－甲氧基－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－22)
步驟1 －使2－氯－6－甲氧基菸鹼酸(0.23克，1.1當量)在DMF(5毫升)中與CDI(0.20克，1.1當量)合併且加熱至50℃歷時1 h。使反應冷卻至－10℃且添加含114(0.45克，1.13毫莫耳)及DMF(5毫升)之溶液，且接著添加NaH(0.14克，3.2當量)。添加完成後使反應在RT下攪拌3 h。將反應混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液中，以EtOAc/己烷(1：1，50毫升)萃取，以H2 O及鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )且真空濃縮。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度(0－15% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.35克(54%)112a之白色固體。
步驟2 －使含112a、DMSO(3毫升)及H2 O(0.15毫升)之溶液在150℃下加熱2 h。使反應冷卻至RT，倒入飽和LiCl溶液中，且以EtOAc萃取。合併之萃取液以水及鹽水洗滌，經脫水(Na2 SO4 )且真空濃縮。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度(0－12% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.200克(步驟1及2總計35%)112b之白色固體。
步驟3 －於含112b(0.2克，0.392毫莫耳)之二噁烷(5毫升)及EtOH(0.7毫升)溶液中經針筒添加聯胺(0.086毫升，7.0當量)。使反應在80℃下攪拌2.5 h。使溶液冷卻至RT且倒入NH4 Cl水溶液中並以10% MeOH/DCM萃取。合併之萃取液以鹽水洗滌，經脫水(Na2 SO4 )且蒸發，獲得0.087克(46%)I－22。
實例19
3－[6－溴－2－氟－3－(5－氟－7－氧基－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－34)
依實例6之步驟1－3製備標題化合物，但步驟1中以4－氯－菸鹼酸(CAS Reg.No.10177－29－4)代替2－氯－菸鹼酸。
實例20
3－[6－溴－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－b]吡嗪－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－53)
利用實例6之步驟1－3中之程序，製備3－[6－溴－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－b]吡嗪－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－53)，但步驟1中以3－氯－吡嗪甲酸(CAS Reg No.27398－39－6)代替2－氯菸鹼酸。
實例21
3－[6－溴－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－c]嗒嗪－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－49)
步驟1 －以吸量管於冷卻至0℃之含3,6－二氯－4－羧基－嗒嗪(7.5克，38.9毫莫耳，Aldrich)之DCM(30毫升)及MeOH(10毫升)溶液中緩慢添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷溶液(2.0 M於己烷中)，直到出現持續不變的黃色為止。添加完成後，真空移除溶劑。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度(10至25% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得3.89克(86%)116b之棕色油，其於靜置後固化。
步驟2 －在N2 氣體中使氫化鈉(1.53克，38.27毫莫耳)懸浮於無水THF(70毫升)中，冷卻至0℃，且經針筒滴加2,4－二氟苯酚(3.31毫升，34.94毫莫耳)。添加完成後，使混合物攪拌15分鐘，接著移開冷卻浴歷時30分鐘，最後再使溶液冷卻至0℃。以套管添加含116b(6.89克，32.28毫莫耳)之無水THF(20毫升)溶液。使所得混合物在RT下攪拌隔夜且接著加熱至50℃歷時3 h。使反應冷卻至RT且添加飽和NH4 Cl(40毫升)，接著添加水(60毫升)。以EtOAc萃取混合物三次，經脫水(MgSO4 )、過濾且蒸發。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度(10至20% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得8.15克(82%)116c之淡黃色油。
步驟3 －於含116c(8.15克，127.11毫莫耳)之MeOH(40毫升)溶液中添加甲酸銨(8.55克，1.1當量)，接著添加10% Pd－C(500毫克)。使混合物加熱至50℃歷時20分鐘且接著加熱至60℃歷時35分鐘。使混合物冷卻至RT且經2公分CELITE柱過濾其以MeOH充分洗滌。蒸發揮發性溶劑且使殘留物質分溶於DCM(80毫升)及H2 O中。分離DCM層且以DCM及水(80毫升)萃取水層兩次。合併之萃取液經脫水(MgSO4 )、過濾且蒸發。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度(10至50% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得5.5克(76%)118a之半黏稠黃色油。
步驟4 －於含118a(5克，18.78毫莫耳)之THF(40毫升)及MeOH(10毫升)溶液中添加LiOH水溶液(21.6毫升，1 M水溶液)。以TLC分析測定反應完全後，使混合物攪拌15分鐘。濃縮混合物且以H2 O(25毫升)及THF(20毫升)稀釋殘留物且接著以10% HCl調整至pH 2－3。過濾收集所得固體，以水(50毫升)及EtOAc(30毫升)洗滌，獲得4.08克(86%)118b之白色粉末。
步驟5 －於含118b(605毫克，2.4毫莫耳)之DMF(10毫升)溶液中添加CDI(410毫克，2.5毫莫耳)。在Ar氣體中使混合物加熱至50℃歷時1.5 h。使溶液冷卻至－10℃且經針筒添加含67(1克，2.5毫莫耳)之DMF(5毫升)溶液。劇烈攪拌之同時於20分鐘內分3部分添加NaH(336毫克，8.4毫莫耳)。使橘色溶液再攪拌10分鐘且接著移開冷卻浴。使混合物在RT下攪拌1 h。反應混合物以飽和NH4 Cl溶液(20毫升)、水(30毫升)及EtOAc(50毫升)稀釋且攪拌。EtOAc相以鹽水(50毫升)洗滌且以EtOAc(2×30毫升)萃取鹽水溶液。合併之萃取液經脫水(MgSO4 )、過濾且蒸發。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度(40至100% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得685毫克(45%)120a之橘色發泡體。
步驟6 －於含120a(670毫克，1.06毫莫耳)之DMSO(8毫升)溶液中添加水(0.4毫升)及鹽水(10滴)。在Ar氣體中使混合物加熱至145℃(油浴溫度)歷時10分鐘。使溶液冷卻至RT且添加水(60毫升)、EtOAc(30毫升)及Et2 O(30毫升)。攪拌混合物且添加NaCl(2克)。再度攪拌混合物且收集有機相，以鹽水溶液(50%)洗滌，且以EtOAc/Et2 O(1：1，2×50毫升)逆萃取鹽水溶液。合併之有機相經脫水(MgSO4 )、過濾且蒸發。使粗製產物經40% EtOAc/己烷展開之製備性TLC純化，獲得380毫克(62%)120b之淡黃色發泡體。
步驟7 －於含120b(100毫克，0.17毫莫耳)之MOH(2毫升)溶液中添加肼基甲酸第三丁酯(45毫克，2當量)，接著添加冰醋酸HOAc(0.03毫升)。使混合物在60℃下加熱5 h且接著於RT下攪拌隔夜。使混合物分溶於DCM(20毫升)及5% NaHCO3 (20毫升)中。水相以DCM(2×20毫升)逆萃取且合併之有機萃取液經脫水(MgSO4 )、過濾且蒸發。於微波小瓶中使殘留物溶於THF(4毫升)中，添加DBU(0.04毫升，1.5當量)且使所得溶液在150℃以微波加熱10－12分鐘。使混合物分溶於EtOAc(40毫升)、水(30毫升)及飽和NH4 Cl(5毫升)中。分離有機相且以EtOAc(2×30毫升)逆萃取水相。合併之萃取液經脫水(MgSO4 )、過濾且蒸發。使粗製產物經6% MeOH/DCM展開之製備性TLC純化，獲得45毫克(58%)I－49，產物為灰白色粉末。
類似地製備5－[6－溴－2－氟－3－(lH－吡唑并[3,4－c]嗒嗪－3－基甲基)－苯氧基]－間苯二甲腈；三氟乙酸鹽(I－52)，但步驟5中以R－24代替67。
類似地製備5－[6－乙基－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－c]嗒嗪－3－基甲基)－苯氧基]－間苯二甲腈(I－54)，但步驟5中以R－36代替67。
類似地製備3－氯－5－[6－乙基－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－c]嗒嗪－3－基甲基)－苯氧基]－苄腈(I－55)，但步驟5中以R－32代替67。
類似地製備3－氯－5－[6－環丙基－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－c]嗒嗪－3－基甲基)－苯氧基]－苄腈(I－56)，但步驟5中以R－42a代替67。
類似地製備5－[6－環丙基－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－c]嗒嗪－3－基甲基)－苯氧基]－間苯二甲腈(I－57)，但步驟5中以R－41代替67。
實例22
3－[6－溴－2－氟－3－(6－甲基－7－氧代－4,5,6,7－四氫－1H－吡唑并[3,4－c]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－51)
起始物質122a係以S.D.Barrett等人之Org.Prep Proc.Int.1997 29(3)：330－334揭示之方法製備。
步驟1及2 －將碘甲烷(0.75毫升，2當量)緩慢添加於含122a(1.10克，5.94毫莫耳)及KOtBu(1.34克，2當量)之甲苯(30毫升)溶液中。攪拌隔夜(18 h)後，以6 M HCl(30毫升)使濃稠混合物終止反應，以水稀釋且以EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )且濃縮。在0℃下使所得殘留物再溶於DCM(13毫升)及MeOH(13毫升)中。在10分鐘內於該溶液中小心添加三甲基矽烷基重氮甲烷(5毫升，2 M己烷，4當量)。反應混合物以HOAc終止反應且真空濃縮。烯醇酯122b經EtOAc/DCM梯度(25至50% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.250克(20%)122b。使一部分該物質(200毫克，0.94毫莫耳)溶於THF(9毫升)中且添加含LiOH.H2 O(47毫克，1.2當量)之H2 O(3毫升)溶液。攪拌隔夜後，以10% HCl調整溶液成pH 1且以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )且濃縮，獲得120毫克(69%)122c。
使用實例9之步驟3－5中所述程序，使5－甲氧基－1－甲基－6－氧代－1,2,3,6－四氫－吡啶－4－甲酸(122c)轉化成I－51。該情況下未發現以咪唑置換甲氧基取代基。
實例23
3－[6－溴－2－氟－3－(6－甲基－7－氧代－4,5,6,7－四氫－1H－吡唑并[3,4－c]吡啶－3－基甲基)－苯氧基]－5－氯－苄腈(I－50)
步驟1及2 －將CDI(0.116克，1.1當量)一次添加於含酸126(0.120克，0.65毫莫耳)之DMF(1.1毫升)溶液中。在50℃下加熱30分鐘後，使溶液冷卻至0℃，且添加含124(0.315克，1.1當量)之DMF(2.3毫升)溶液。緩慢一次添加氫化鈉(0.088克，60%於油中，3.4當量)且使反應混合物於2h內升溫至RT。接著使混合物再冷卻至0℃，以飽和NH4 Cl終止反應，以水洗稀釋且以EtOAc萃取。合併之有機萃取液以鹽水洗滌，經脫水(MgSO4 )且濃縮。使所得殘留物再溶於DCM(6.5毫升)中且以TFA(3.25毫升)處理3 h。濃縮反應混合物且經MeOH/DCM梯度(1至5% MeOH)進行SiO2 層析純化，獲得0.180克(37%)128b。
步驟3 －在RT下將聯胺(53微升，5當量)緩慢添加於含128b(0.170克，335毫莫耳)之1,4－二噁烷(3.4毫升)溶液中。接著使反應混合物加熱至50℃歷時3 h，冷卻至RT且濃縮。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度(40至100% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.060克(37%)I－50。
實例24
3－氯－5－[6－二氟甲基－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－c]嗒嗪－3－基甲基)－苯氧基]－苄腈(I－60)
步驟1 －於含R－44a(3.2克，9.04毫莫耳)之DCM(12毫升)溶液中依序添加DAST(3.2克，2.2當量)及EtOH(0.02克，0.05當量)且使反應混合物攪拌16 h。使反應混合物分溶於NaHCO3 水溶液及DCM間。有機層依序以水及鹽水洗滌，經脫水(Na2 SO4 )、過濾且蒸發，獲得1.9克(56%)130a。
步驟2 －在RT下於含130a(1.9克，5.045毫莫耳)及Pd(0)[P(第三－Bu)3 ]2 (0.39克，0.15當量)之二噁烷(30毫升)溶液中添加2－第三丁氧基－2－氧代乙基氯化鋅(25毫升；0.5 M於***之溶液)且使所得溶液在RT下攪拌6 h。使反應分溶於HCl水溶液及EtOAc中。有機層依序以水及鹽水洗滌，經脫水(Na2 SO4 )、過濾且蒸發。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度(2－12% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.65克(30%)130b。
步驟3 －於含118b(0.088克，1.1當量)及DMF(1毫升)之溶液中添加CDI(0.06克，1.15當量)且使溶液加熱至50℃歷時1h。使反應混合物冷卻至－25℃且添加含130b(0.13克，0.316毫莫耳)及DMF(1毫升)與NaH(0.04克，3.2當量)溶液。使反應混合物緩慢升溫至RT且攪拌6h。使反應混合物分溶於飽和NaHCO3 水溶液及EtOAc/己烷(1：1)中。有機層依序以H2 O及鹽水洗滌，經脫水(Na2 SO4 )、過濾且蒸發，獲得0.200克(98%)132a。
步驟4 －使含132a(0.2克，0.31毫莫耳)及p－TsOH(0.015克，0.25當量)之甲苯(2.5毫升)溶液在130℃下加熱2 h。使反應冷卻，且倒入碳酸氫鈉中並以EtOAc萃取。有機層依序以水及鹽水洗滌，經脫水(Na2 SO4 )、過濾且蒸發。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度(15－50% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.15克(89%)132b。
步驟5 －使含132b(0.15克，0.274毫莫耳)、p－TsOH(0.10克，2當量)及聯胺(0.03毫升，2當量)之IPA(2毫升)溶液加熱至80℃歷時16 h。使反應冷卻至0℃且添加H2 O(2.6毫升)。以20% Na2 CO3 將所得溶液之pH調整至約9，接著以H2 O(5毫升)進一步稀釋且升溫至RT歷時1 h。將混濁混合物倒入EtOAc中且依序以水及鹽水洗滌有機層，經脫水(Na2 SO4 )、過濾且蒸發。使粗製產物經MeOH/DCM梯度(2.5－10% MeOH)溶離進行SiO2 層析純化。以EtOAc/己烷使回收之物質分散，獲得0.040克(34%)I－60。
實例25
3－氯－5－[2－氟－6－甲烷磺醯基－3－(1H－吡唑并[3,4－c]嗒嗪－3－基甲基)－苯氧基]－苄腈(I－63)
步驟1 －於含136a(4.03克，9.15毫莫耳)之間－二甲苯(60毫升)溶液中添加K2 CO3 (846毫克，6.12毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (840毫克，0.92毫莫耳)、4,5－雙二苯基膦－9,9－二甲基氧雜蒽(Xantphos)(600毫克，1.04毫莫耳，CASRN 161265－03－8)及NaSMe(810毫克，11.56毫莫耳)。使混合物除氣且接著於氬氣球下加熱至135℃歷時20 h。使反應冷卻至RT且添加鹽水(80毫升)。混合物以EtOAc(80毫升)萃取。水相以EtOAc(2×70毫升)逆萃取且經脫水(MgSO4 )、過濾及真空濃縮。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度(5－20% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得2.3克136b之黃色油。
步驟2 －於冷卻至0℃(冰浴)之含136b(2.4克，5.88毫莫耳)之MeOH(60毫升)及THF(8毫升)溶液中滴加含溶於水(22毫升)中之OXONE(7.35克，11.96毫莫耳)溶液。添加完成後，使混合物攪拌15分鐘且接著移開冷卻浴。使所得混合物攪拌隔夜且接著加熱至50℃歷時4 h。使反應冷卻至RT且滴加飽和NaHCO3 水溶液，直到不再發現起泡為止。添加水(20毫升)且以EtOAc(40毫升)萃取混合物。萃取液以鹽水(40毫升)洗滌且以EtOAc(2×30毫升)逆萃取鹽水。合併之EtOAc萃取液經脫水(MgSO4 )、過濾且真空濃縮，獲得2.5克136c之淡黃白色固體。
步驟3 －於含118b(274毫克，1.1毫莫耳)之無水DMF(8毫升)溶液中添加CDI(188毫克，1.2毫莫耳)。使混合物加熱至50℃歷時2 h，接著冷卻至－10℃。經針筒添加含136c(500毫克，1.14毫莫耳)之DMF(5毫升)溶液。在20分鐘內於冷卻之混合物中分三等份添加NaH(152毫克，3.81毫莫耳，60%於礦物油中)。添加完成後，使混合物攪拌15分鐘且接著移開冷卻浴且持續攪拌1 h。於溶液中小心添加飽和NH4 Cl水溶液(5毫升)，接著加水(30毫升)及EtOAc(40毫升)。攪拌混合物且分離EtOAc相。水相以EtOAc(2×30毫升)逆萃取。合併之萃取液經脫水(MgSO4 )、過濾且蒸發。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度(50至100% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.256克138a之黃色發泡固體。
步驟4 －於含138a(256毫克，0.38毫莫耳)之苯甲醚(5毫升)溶液中添加粉末狀硼酸酐(133毫克)。使混合物加熱至140℃歷時1 h且接著冷卻至RT。真空濃縮混合物。使殘留物冷卻(冰浴)且分溶於水(25毫升)及EtOAc(25毫升)中。使混合物在RT下攪拌1 h接著攪拌。EtOAc相以鹽水(25毫升)洗滌且以EtOAc(2×20毫升)逆萃取水溶液。合併之有機萃取液經脫水(MgSO4 )、過濾且濃縮，獲得0.215克138b之淡橘黃色固體。
步驟5 －於含138b(215毫克，0.38毫莫耳)之IPA(2毫升)溶液中添加p－TsOH(144毫克)及聯胺水合物(0.04毫升，85%)。使混合物在N2 氣體中加熱至80℃歷時18 h。使反應混合物冷卻至RT且接著依序添加水(3.5毫升)、20% Na2 CO3 水溶液(0.5毫升)，接著添加額外之水(1.5毫升)。使混合物攪拌5分鐘且接著使之靜置1.5 h。過濾收集所得沉澱物(65毫克)。自濾液回收第二收量(130毫克)。合併此等半純之收量且吸附於SiO2 製備性TLC板上且以EtOAc展開，獲得0.055克I－63之淡白－橘色固體。
實例26
3－[6－氯－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－c]嗒嗪－3－基甲基)－苯氧基]－5－二氟甲基－苄腈
步驟1 －在含水THF中，以LiOH經由在RT下攪拌3 h，使R－16水解成對應之羧酸。例行性操作獲得酸，其藉由使酸、Boc－酸酐及DMAP之第三－BuOH溶液攪拌2 h使之轉化成第三丁酯。使粗製產物經5% EtOAc/己烷溶離進行SiO2 層析純化，獲得140。
步驟2 －在經火焰乾燥之瓶中，於含118b(0.485克，1.92毫莫耳)及DMF(9毫升)溶液中添加CDI(0.326克，2.01毫莫耳)且使溶液升溫至50℃歷時65分鐘，接著冷卻至0℃。添加含140(0.720克，1.75毫莫耳)之小量DMF溶液，接著添加NaH(0.189克，4.72毫莫耳，50%礦物油分散液)。使反應攪拌1 h，接著添加於飽和NH4 Cl水溶液中。收集固體沉澱物，以水洗滌且真空乾燥，獲得0.978克142a之棕色固體。
步驟3 －於含142a(0.978克，1.51毫莫耳)之苯甲醚(7.5毫升)溶液中添加硼酸酐(0.527克，7.57毫莫耳)且使所得溶液加熱至140℃歷時2 h。使反應混合物於冰浴中冷卻且使溶液分溶於EtOAc及H2 O之間。分離有機相，以鹽水洗滌，經脫水、過濾及真空濃縮。使粗製產物經1% MeOH/DCM溶離進行SiO2 層析純化，獲得0.580克142b。
步驟4 －使含142b(0.580克，1.06毫莫耳)及對甲苯磺酸(tosic acid)(0.404克，2.13毫莫耳)之IPA(5毫升)懸浮液在RT下攪拌20分鐘。使溶液在80℃下攪拌直到反應完全為止。於冰浴中使反應混合物冷卻，接著依序添加H2 O(10.6毫升)、20% Na2 CO3 水溶液(2毫升)及H2 O(5.3毫升)且使所得混合物在RT下攪拌1 h。收集所得沉澱物，以H2 O洗滌且真空乾燥，獲得89毫克I－62。
以本實例之步驟2－4之程序，自[4－氯－3－(3－氰基－5－甲基－苯氧基)－2－氟－苯基]－乙酸第三丁酯(144)製備3－[6－氯－2－氟－3－(1H－吡唑并[3,4－c]嗒嗪－3－基甲基)－苯氧基]－5－甲基－苄腈(I－61)。此合成用之起始物質144係以參考例中對R－1所述程序製備，但以3－羥基－5－甲基－苄腈(CASRN 95658－81－4)代替R－3c。
實例27
雜聚合物HIV反轉錄酶分析：抑制劑IC50 測定HIV－1 RT分析係在96－孔Millipore MultiScreen MADVNOB50盤上使用純化之重組酵素及聚(rA)/寡(dT)16 模板－引子，以總體積50微升進行。該分析之構成分為50 mM Tris/HCl、50 mM NaCl、1 mM EDTA、6 mM MgCl2 、5 μM dTTP、0.15 μCi[3 H]dTTP、5 μg/ml聚(rA)預復性成2.5 μg/ml寡(dT)16 ，及於10% DMSO之最終濃度中之某範圍抑制劑濃度。反應係藉由添加4 nM HIV－1 RT起始且在37℃下培育30分鐘後，藉添加50微升冰冷之20% TCA而終止且使之在4℃下沉澱30分鐘。藉由對該盤施加真空而收集沉澱物且依序以3×200微升之10% TCA及2×200微升之70%乙醇洗滌。最後，使該盤乾燥且在每孔中添加25微升閃爍液體後以Packard TopCounter計數放射活性。IC50 值係藉由使%抑制對log10 抑制劑濃度作圖計算而得。
代表性IC50 數據列於下。除I－1及I－2以外之所有化合物之IC50 均低於100奈莫耳。
實例28
均聚合物HIV反轉錄酶分析：抑制劑IC50 之測定HIV－1 RT分析係在96－孔Millipore filtermat NOB50盤上使用純化之重組酵素及聚(rA)/寡(dT)16 模板－引子，以總體積50微升進行。該分析之構成分為50 mM Tris/HCl、50 mM NaCl、1 mM EDTA、6 mM MgCl2 、5 μM dTTP、0.15 μCi[3 H]dTTP、5 μg/ml聚(rA)預復性成2.5 μg/ml寡(dT)16 ，及於10% DMSO之最終濃度中之某範圍抑制劑濃度。反應係藉由添加5 nM HIV－1 RT起始且在37℃下培育30分鐘後，藉添加50微升冰冷之20% TCA而終止且使之在4℃下沉澱30分鐘。藉由對該盤施加真空而收集沉澱物且依序以2×200微升之10% TCA及2×200微升之70%乙醇洗滌。最後，使該盤乾燥且在每孔中添加15微升閃爍液體後於Wallac Microbeta 1450中計數放射活性。IC50 值(表3)係藉由使%抑制對log10 抑制劑濃度作圖計算而得。
實例29
醫藥組合物經數種路徑投藥之標的化合物之醫藥組合物係如此實例所述般製備。
口服投藥之組合物(A)
使該等成分混合且以各含約100毫克分配於膠囊中；一膠囊約為總日劑量。
口服投藥用組合物(B)
組合諸成分且使用溶劑如甲醇造粒。接著使調配物乾燥且以適宜之打錠機形成錠劑(含約20毫克之活性化合物)。
口服投藥用組合物(C)
使諸成分混合形成口服投藥用懸浮液。
非經腸胃調配物(D)
使活性成分溶於一部分注射用水中。接著攪拌下添加足量之氯化鈉，使溶液等滲透壓。以剩餘之注射用水補足溶液重量，經0.2微米薄膜過濾器過濾且在無菌條件下包裝。
栓劑調配物(E)
使諸成分一起熔化且於蒸氣浴上混合，且倒入模具中，總重2.5克。
局部調配物(F)
除水以外，組合所有成分且攪拌加熱至約60℃。接著在約60℃下於劇烈攪拌下添加足量之水，使成分乳化，接著添加適量水至約100克。
前述或後文申請專利範圍中揭示之以其特定形式或以執行揭示功能之方式表示之特點，或達成揭示結果之方法或製程若適宜均可分別或以該等特點之任何組合，以其各種形式實現本發明。
就明瞭及了解之目的而言，前述發明已藉舉例說明及實例詳述。熟悉本技藝者應清楚可在附屬申請專利範圍之範圍內進行改變及改良。因此，應了解上述之敘述僅為說明用而非用以限制。因此本發明之範圍不應參考上述描述加以決定，而應參考下列附屬申請專利範圍，伴隨著該等請求項標頭之完全均等範圍加以決定。
本申請案中所列之所有專利、專利申請案及公報，就如同其個別專利、專利申請案或公報被單獨引述之相同程度之所有目的而言，係以全文併入本文供參考。

Claims (23)

  1. 一種式I之化合物， 其中A係選自由下列組成之群組：(i)A1，(ii)A2，其中(a)X1 、X2 及X3 獨立為CR3 ，(b)X1 及X2 之一為N或N→O，且X1 及X2 之另一者與X3 一起獨立為CR3 ，(c)X1 及X2 或X3 之一為N，且X2 或X3 之另一者為CR3 ，(d)X1 及X2 之一為NR5 ，X1 及X2 之另一者為C(=O)，X3 為CR3 且X1 與X2 間之鍵為單鍵；或(iii)A3，及(iv)A4其中X4 及X5 之一為NR5 ，X4 及X5 之另一者為C(=O)；R1 為氟或氫；R2 為氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 烷基磺醯基；Ar為經一至三個各次出現時獨立選自由氫、鹵素、氰 基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C3-7 環烷基組成之基取代之苯基；R3 各次出現時獨立選自由下列組成之群組：(i)氫，(ii)羥基，(iii)C1-6 烷氧基，(iv)鹵素，(v)NR4a R4b ，(vi)C1-6 醯基胺基，(vii)C1-6 烷基磺醯基胺基，(viii)氰基，(ix)硝基，(x)NHNH2 ，及(xi)視情況經一至三個獨立選自由鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、氰基、硝基組成之取代基取代之苯基；R4a 及R4b 獨立為氫或C1-6 烷基；R5 為氫或C1-3 烷基；R6 為氫或C1-6 烷基；及其醫藥可接受性鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中A為A1或A2。
  3. 如請求項2之化合物，其中A為A1。
  4. 如請求項1之化合物，其中A為A2，且X1 、X2 及X3 獨立為CR3 。
  5. 如請求項4之化合物，其中R1 為氟；R2 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或鹵素，R6 為氫且Ar為視情況經一或二個獨立選自鹵素、氰基及C1-6 鹵烷基之基取代之3-氰基-苯基。
  6. 如請求項5之化合物，其中R2 為溴或氯。
  7. 如請求項1之化合物，其中A為A2，X1 或X2 之一為N或N-O，X1 及X2 之另一者與X3 一起獨立為CR3 。
  8. 如請求項7之化合物，其中R1 為氟；R2 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或鹵素；Ar為視情況經一或二個獨立選自鹵素、氰基及C1-6 鹵烷基之基取代之3-氰基-苯基；R5 及R6 為氫。
  9. 如請求項8之化合物，其中Ar為視情況經相對於氰基取代基為間位之鹵素、氰基或C1-6 鹵烷基取代之3-氰基-苯基。
  10. 如請求項9之化合物，其中R2 為溴或氯。
  11. 如請求項1之化合物，其中A為A2，X1 或X2 之一為NR5 ，X1 或X2 之另一者為C(=O)，X3 為CR3 ，且X1 與X2 間之鍵為單鍵。
  12. 如請求項1之化合物，其中A為A2，X1 及X2 為N，且X3 為CR3 。
  13. 如請求項12之化合物，其中R1 為氟；R2 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或鹵素；Ar為視情況經一或二個獨立選自鹵素、氰基及C1-6 鹵烷基之基取代之3-氰基-苯基；且R6 為氫。
  14. 如請求項13之化合物，其中Ar為視情況經相對於氰基取代基為間位之鹵素、氰基或C1-6 鹵烷基取代之3-氰基-苯基。
  15. 如請求項14之化合物，其中R2 為溴或氯。
  16. 如請求項1之化合物，其中A為A2，X1 及X3 為N且X2 為CR3 。
  17. 如請求項1之化合物，其中A為A3，R1 為氟；R2 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或鹵素；且Ar為視情況經一或二個獨立選自鹵素、氰基或C1-6 鹵烷基之基取代之3-氰基-苯基。
  18. 如請求項17之化合物，其中R6 為氫。
  19. 如請求項1之化合物，其中A為A4，且X4 或X5 之一為NR5 ，X4 或X5 之另一者為C(=O)。
  20. 如請求項1之化合物，該化合物為5-(4-甲基-3-苯氧基-苄基)-2H-吡唑-3-醇，3-[4-氯-3-(3-氯-苯氧基)-苄基]-1H-吡唑，3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吲唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(5-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，3-[6-溴-2-氟-3-(5-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈，3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吲唑-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈，3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，3-[6-溴-2-氟-3-(7-氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈， 3-[6-溴-3-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈，3-[6-溴-2-氟-3-(6-肼基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈；三氟乙酸鹽，3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]嗒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，3-[6-溴-2-氟-3-(6-氧代-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，3-[6-溴-3-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈，3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈，3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈，3-[6-溴-2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈，3-[6-溴-2-氟-3-(7-硝基-1H-吲唑-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈， 5-[6-環丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈，3-[6-溴-2-氟-3-(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，3-氯-5-[2-氟-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，3-氯-5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-7-氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈，3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈，3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吲唑-7-甲腈，3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈，3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈， 3-氯-5-[6-環丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-6-氧代-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，3-[3-(7-胺基-1H-吲唑-3-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈，N-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吲唑-7-基}-乙醯胺，3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，N-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吲唑-7-基}-甲烷磺醯胺，3-[6-溴-2-氟-3-(7-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，3-[3-(7-胺基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈，3-氯-5-[6-氯-3-(7-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-苄腈，3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲腈，5-[6-氯-3-(7-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-間苯二甲腈， 5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈，3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，3-[6-溴-2-氟-3-(7-甲基-6-氧代-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，3-[6-溴-2-氟-3-(7-甲基-6-氧代-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈；TFA鹽，3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]嗒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，3-[6-溴-2-氟-3-(6-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基]-苯氧基]-5-氯-苄腈，3-[6-溴-2-氟-3-(6-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c[吡啶-3-基甲基]-苯氧基]-5-氯-苄腈；三氟乙酸鹽，5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]嗒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈；三氟乙酸鹽，3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]嗒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈，3-氯-5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]嗒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，3-氯-5-[6-環丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]嗒嗪-3-基 甲基)-苯氧基]-苄腈，5-[6-環丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]嗒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈，3-氯-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(1H-吡唑并[3,4-c]嗒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]嗒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈，3-氯-5-[6-二氟甲基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]嗒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]嗒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-甲基-苄腈，3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]嗒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈，或3-氯-5-[2-氟-6-甲烷磺醯基-3-(1H-吡唑并[3,4-c]嗒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，係使用作為醫藥。
  22. 一種如請求項1至20中任一項之化合物之用途，其係用於製造供治療HIV感染、或預防HIV感染或治療AIDS或AIDS相關綜合症(ARC)之醫藥。
  23. 一種醫藥組合物，包括治療有效量之如請求項1至20中任一項之化合物及至少一種載劑、賦形劑或稀釋劑。
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