TWI405762B - ７－炔基－１，８－萘啶酮衍生物，其製備及其治療用途 - Google Patents

７－炔基－１，８－萘啶酮衍生物，其製備及其治療用途 Download PDF

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TWI405762B
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Sandrine Biscarrat
Isabelle Blanc
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Olivier Duclos
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Sanofi Aventis
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Description

7－炔基－1,8－萘啶酮衍生物，其製備及其治療用途
本發明係關於7－炔基－1,8－萘啶酮衍生物、其製備及其治療用途。
本發明之一種標的物係對應式(I)之化合物：
其中：R 1 及R 2 (1)彼此獨立地為：．氫原子，．或C1 －C7 烷基、－CO－(C1 －C7 )烷基或C3 －C8 環烷基，其中該等烷基及環烷基視情況經一個或多個選自鹵素原子及羥基和烷氧基之基團取代，．或視情況經一個或多個選自下列之基團取代的苯基：鹵素原子及C1 －C4 烷基、C1 －C4 烷氧基、羥基、－鹵代烷氧基、－鹵代烷基、－CN或－NRR'基團，其中R及R'均如下文所定義，．或視情況在任一位置－包括在該雜芳基之氮原子上－經 一個或多個選自鹵素原子、C1 －C4 烷基及－NRR'基團之基團取代的雜芳基，其中R及R'均如下文所定義，(2)或R1 及R2 與其所帶有碳原子一起形成：．C4 －C8 環烷基，．或包含選自N、O及S原子之雜原子的4－至8－員飽和雜環基團，且該雜環基團可能與苯基稠合；R 3 係：．直線型或具支鏈C1 －C7 烷基或其中至少3個碳原子經環化之C3 －C7 烷基，該烷基視情況經一個或多個選自下列之基團取代：鹵素原子及羥基、烷氧基、－NRR'、－鹵代烷基及－SO2 －(C1 －C4 )烷基，其中R及R'係如下文所定義，．或－(CH2 )n －雜環基團，其中n＝0、1、2或3且其中該雜環基團包含4個至8個環成員並包含至少一個選自N、O及S原子之雜原子，其中該雜環基團視情況經氧代基團取代，．或－(CH2 )n －雜芳基，其中n＝0、1、2或3且其中該雜芳基包含5個或6個環成員且包含一個或多個選自氮、氧及硫之雜原子；R 4 係氫原子、C1 －C4 烷基或C1 －C4 烷氧基；R及R' 彼此獨立地為氫原子或C1 －C4 烷基。
式(I)化合物可包含－個或多個不對稱碳原子。因此，其可以對映異構體或非對映異構體形式存在。該等對映異構體及非對映異構體以及其混合物(包括其外消旋混合物)係本發明之一部分。
式(I)化合物可以鹼形式或以經酸或鹼(具體而言，係醫藥上可接受之酸或鹼)鹽化之形式存在。此等加成鹽係本發明之一部分。此等鹽較佳用醫藥上可接受之酸或鹼來製備，但可用於(例如)純化或分離式(I)化合物之其他酸或鹼之鹽亦為本發明之一部分。
本發明之化合物亦可以水合物或溶劑合物形式(即，以與一個或多個水分子或與溶劑締合或結合之形式)存在。該等水合物及溶劑合物亦為本發明之一部分。
在本發明中且除非在本文中提及，否則：－術語"烷基"欲指：含有1個至7個碳原子(較佳含有1個至4個碳原子)且為直線型或在烷基鏈含有至少3個碳原子時可為直線型、具支鏈或部分環化之飽和脂族基團。舉例而言，可提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三－丁基、亞甲基環丙基、亞甲基環己基、戊基、2,2－二甲基丙基、己基、庚基等基團；－術語"環烷基"欲指：含有3個至8個碳原子且其中所有該等碳原子均在環中之環狀烷基。可提及環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基；－術語"烷氧基"欲指：－O－烷基，其中該烷基係如上文所定義；－術語"鹵素原子"欲指：氟、氯、溴或碘；－術語"鹵代烷基"欲指：其中一個或多個氫原子經鹵素原子取代之烷基；舉例而言，可提及－CF3 ； －術語"鹵代烷氧基"欲指：其中一個或多個氫原子經鹵素原子取代之烷氧基；舉例而言，可提及－OCF3 ；－術語"芳基"欲指：單環芳族基團，例如，苯基；－術語"雜芳基"欲指：包含5個或6個環成員且包含一個或多個選自氮、氧及硫之雜原子的芳族基團。例如，可提及吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基及噻唑基；且－術語"雜環基團"欲指：包含4個至8個環成員且包含一個或多個選自氮、氧及硫之雜原子的環狀烷基。例如，可提及六氫吡啶基、吡咯啶基、氧雜丁環基、四氫呋喃基、四氫吡喃基及四氫噻吩基。
在作為本發明標的物之式(I)化合物中，可提及如下所定義的一小組化合物：R 1 及R 2 (3)彼此獨立地為：．氫原子，．或C1 －C7 烷基、－CO－(C1 －C7 )烷基或C3 －C8 環烷基，其中該等烷基及環烷基視情況經一個或多個選自鹵素原子及羥基和烷氧基之基團取代，．或視情況經一個或多個選自下列之基團取代之苯基：鹵素原子及C1 －C4 烷基、C1 －C4 烷氧基、羥基、－OCF3 、－CF3 、－CN或－NRR'基團，其中R及R'均如下文所定義，．或視情況在任一位置－包括在該雜芳基之氮原子上－經 一個或多個選自鹵素原子、C1 －C4 烷基及－NRR'之基團取代之雜芳基，其中R及R'均如下文所定義，(4）或R1 及R2 與其所帶有碳原子一起形成：．C4 －C8 環烷基，．或包含選自N、O及S原子之雜原子的4－至8－員飽和雜環基團，且該雜環基團可能與苯基稠合；R 3 係：．其中直線型或具支鏈C1 －C7 烷基或至少3個碳原子經環化之C3 －C7 烷基，該烷基視情況經一個或多個選自下列之基團取代：鹵素原子及羥基、烷氧基、－NRR'、－CF3 及－SO2 －(C1 －C4 )烷基，其中R及R'係如下文所定義；．或－(CH2 )n －雜環基團，其中n＝0、1、2或3且其中該雜環基團包含4個至8個環成員並包含至少一個選自N、O及S原子之雜原子，其中該雜環基團視情況經氧代基團取代，．或－(CH2 )n －雜芳基，其中n＝0、1、2或3且其中該雜芳基包含5個或6個環成員並包含一個或多個選自氮、氧及硫之雜原子；R 4 係氫原子、C1 －C4 烷基或C1 －C4 烷氧基；R及R' 彼此獨立地為氫原子或C1 －C4 烷基。
在作為本發明標的物之式(I)化合物中，可提及如下所定義的一小組化合物：R 1 及R 2 (1)彼此獨立地為： ．氫原子，．或C1 －C7 烷基、－CO－(C1 －C7 )烷基或C3 －C8 環烷基，其中該烷基視情況經一個或多個選自羥基及烷氧基之基團取代，．或視情況經一個或多個C1 －C4 烷氧基取代之苯基，．或雜芳基，(2)或R1 及R2 與其所帶有碳原子一起形成：．C4 －C8 環烷基，．或包含選自N、O及S原子之雜原子的4－至8－員飽和雜環基團，且該雜環基團可能與苯基稠合；及/或R 3 係：．直線型或具支鏈C1 －C7 烷基或其中至少3個碳原子經環化之C3 －C7 烷基，該烷基視情況經一個或多個選自下列之基團取代：羥基、烷氧基、－NRR'、鹵代烷基及－SO2 －(C1 －C4 )烷基，其中R及R'係如下文所定義；．或－(CH2 )n －雜環基團，其中n＝0、1、2或3且其中該雜環基團包含4個至8個環成員並包含至少一個選自N及O原子之雜原子，其中該雜環基團視情況經氧代基團取代，．或－(CH2 )n －雜芳基，其中n＝0或1且其中該雜芳基包含5個或6個環成員且包含一個或多個氮雜原子；及/或R 4 係C1 －C4 烷基或C1 －C4 烷氧基； 及/或R及R' 各自為直線型或具支鏈C1 －C4 烷基。
在作為本發明標的物之式(I)化合物中，可提及如下所定義的另一小組化合物：R 1 及R 2 (1)彼此獨立地為：．氫原子，．或C1 －C7 烷基、－CO－(C1 －C7 )烷基或C3 －C8 環烷基，其中該烷基視情況經一個或多個選自羥基及烷氧基之基團取代，．或視情況經一個或多個C1 －C4 烷氧基取代之苯基，．或雜芳基，(2)或R1 及R2 與其所帶有碳原子一起形成：．C4 －C8 環烷基，．或包含氧雜原子之4－至8－員飽和雜環基團，且該雜環基團可能與苯基稠合；及/或R 3 係：．直線型或具支鏈C1 －C7 烷基或其中至少3個碳原子經環化之C3 －C7 烷基，該烷基視情況經一個或多個選自下列之基團取代：羥基、烷氧基、－NRR'、鹵代烷基及－SO2 －(C1 －C4 )烷基，其中R及R'係如下文所定義；．或－(CH2 )n －雜環基團，其中n＝0、1、2或3且其中該雜環基團包含4個至8個環成員並包含至少一個選自N及O原 子之雜原子，其中該雜環基團視情況經氧代基團取代，．或－(CH2 )n －雜芳基，其中n＝0或1且其中該雜芳基包含5個或6個環成員並包含一個或多個氮雜原子；及/或R 4 係C1 －C4 烷基或C1 －C4 烷氧基；及/或R及R' 各自為直線型或具支鏈C1 －C4 烷基。
在作為本發明標的物之式(I)化合物中，可提及如下所定義的第三小組化合物：R 1 及R 2 (1)彼此獨立地為：．氫原子，．或C1 －C7 烷基或C3 －C8 環烷基，其中該烷基視情況經一個或多個選自羥基及烷氧基之基團取代，．或視情況經一個或多個C1 －C4 烷氧基取代之苯基，．或雜芳基，(2)或R1 及R2 與其所帶有碳原子一起形成C4 －C8 環烷基；及/或R 3 係： ．直線型或具支鏈C1 －C7 烷基或其中至少3個碳原子經環化之C3 －C7 烷基，該烷基視情況經－個或多個選自下列之基團取代：羥基、烷氧基、鹵代烷基及－SO2 －(C1 －C4 )烷基；或－(CH2 )n －雜環基團，其中n＝0、1、2或3且其中該雜 環基團包含4個至8個環成員並包含至少一個選自N及O原子之雜原子，其中該雜環基團視情況經氧代基團取代，．或－(CH2 )n －雜芳基，其中n＝0或1且其中該雜芳基包含5個或6個環成員並包含－個或多個氮雜原子；及/或R 4 係 C1－ C4 烷基；及/或R及R' 各自為直線型或具支鏈C1 －C4 烷基。
在作為本發明標的物之式(I)化合物中，可提及其中R1 及R2 係如下的一小組化合物：(1)彼此獨立地為：．氫原子，，或C1 －C7 烷基、－CO－(C1 －C7 )烷基或C3 －C8 環烷基，其中該烷基視情況經一個或多個選自羥基及烷氧基之基團取代，．或視情況經一個或多個C1 －C4 烷氧基取代之苯基，．或雜芳基，(2)或R1 及R2 與其所帶有碳原子一起形成：．C4 －C8 環烷基，．或包含選自N、O及S原子之雜原子的4－至8－員飽和雜環基團，且該雜環基團可能與苯基稠合。
更具體而言，在作為本發明標的物之式(I)化合物中，可提及其中R1 及/或R2 係吡啶基、噻吩基、噻唑基、吡嗪基 或咪唑基的一小組化合物。
更具體而言，在作為本發明標的物之式(I)化合物中，可提及其中R1 及R2 與其所帶有碳原子一起形成選自四氫呋喃基或四氫吡喃基之雜環基團的一小組化合物，該雜環基團可能與苯基稠合。
在作為本發明標的物之式(I)化合物中，可提及其中R3 係如下的一小組化合物：．直線型或具支鏈C1 －C7 烷基或其中至少3個碳原子經環化之C3 －C7 烷基，該烷基視情況經一個或多個選自下列之基團取代：羥基、烷氧基、－NRR'、鹵代烷基及－SO2 －(C1 －C4 )烷基，其中R及R'係如下文所定義；．或－(CH2 )n －雜環基團，其中n＝0、1、2或3且其中該雜環基團包含4個至8個環成員且包含至少一個選自N及O原子之雜原子，其中該雜環基團視情況經氧代基團取代，．或－(CH2 )n －雜芳基，其中n＝0或1且其中該雜芳基包含5個或6個環成員且包含一個或多個氮雜原子。
更具體而言，在作為本發明標的物之式(I)化合物中，可提及其中R3 係其中至少3個碳原子經環化之C3 －C7 烷基的一小組化合物，該C3 －C7 烷基選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基及亞甲基環丙基。
更具體而言，在作為本發明標的物之式(I)化合物中，可提及其中R3 係－(CH2 )n －雜環基團的一小組化合物，其中n＝0、1、2或3且其中該雜環基團係選自四氫吡喃基、四氫呋喃基及吡咯啶基。
更具體而言，在作為本發明標的物之式(I)化合物中，可提及其中R3 係－(CH2 )n －雜芳基的一小組化合物，其中n＝1且其中該雜芳基係吡啶基。
在作為本發明標的物之式(I)化合物中，可提及其中R4 係C1 －C4 烷基或C1 －C4 烷氧基的一小組化合物。
在作為本發明標的物之式(I)化合物中，可提及其中R及R'各自為直線型或具支鏈C1 －C4 烷基的一小組化合物。
在作為本發明標的物之化合物中，尤其可提及下列化合物：2－胺基－1－乙基－7－(3－羥基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－1－乙基－7－[(1－羥基環戊基)乙炔基]－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－1－乙基－7－(3－羥基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－1－乙基－7－(3－羥基－3－甲基戊－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－1－乙基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－7－(3－環戊基－3－羥基丙－1－炔－1－基)－1－乙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－7－(3－環丙基－3－羥基丙－1－炔－1－基)－1－乙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺2－胺基－1－乙基－7－[(1－羥基環丁基)乙炔基]－N－甲基－4－ 氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－7－(3,4－二羥基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－1－乙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺2－胺基－1－乙基－7－[3－羥基－4－甲氧基－3－(甲氧基甲基)丁－1－炔－1－基]－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－1－(環丙基甲基)－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－1－乙基－7－(3－羥基－3－苯基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－1－乙基－7－[3－羥基－3－(3－噻吩基)丁－1－炔－1－基]－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－1－乙基－7－[3－羥基－3－(3－甲氧基苯基)丁－1－炔－1－基]－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－1－乙基－7－[3－羥基－3－(4－甲氧基苯基)丁－1－炔－1－基]－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－1－(3－甲氧基丙基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－1－環戊基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－1－異丙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－1－異丁基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺2－胺基－7－(3－羥基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－1－(3－甲氧基丙基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－1－乙基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－苯基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－1－(四氫吡喃－4－基)－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－1－環己基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－1－乙基－7－[3－羥基－3－(1,3－噻唑－2－基)丁－1－炔－1－基]－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－1－乙基－7－[3－羥基－3－(甲氧基甲基)戊－1－炔－1－基]－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1－[3－(2－氧代吡咯啶－1－基)丙基]－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1－丙基－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－7－(3－羥基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1－(四氫呋喃－2－基甲基)－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－ N－甲基－4－氧代－1－(吡啶－2－基甲基)－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－1－乙基－7－(3－羥基－3－吡嗪－2－基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－7－(3－環丙基－3－羥基－4－甲氧基丁－1－炔－1－基)－1－乙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－1－乙基－7－[3－羥基－3－(2－噻吩基)丁－1－炔－1－基]－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－1－乙基－7－[3－羥基－3－(2－甲氧基苯基)丁－1－炔－1－基]－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－1－環戊基－7－(3,4－二羥基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－7－(4－乙氧基－3－羥基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－1－乙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－1－(反式－4－羥基環己基)－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(±)－2－胺基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－1－[3－(甲基磺醯基)丙基]－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(－)－2－胺基－1－(環丙基甲基)－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(＋)－2－胺基－1－(環丙基甲基)－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲 基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(＋)－2－胺基－7－(3,4－二羥基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－1－乙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(－)－2－胺基－7－(3,4－二羥基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－1－乙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(－)－2－胺基－1－乙基－7－(3－羥基－3－苯基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(＋)－2－胺基－1－乙基－7－(3－羥基－3－苯基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(－)－2－胺基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－1－(3－甲氧基丙基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(＋)－2－胺基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－1－(3－甲氧基丙基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(－)－2－胺基－1－環戊基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(＋)－2－胺基－1－環戊基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(－)－2－胺基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－1－異丙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(＋)－2－胺基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－1－異丙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(－)－2－胺基－1－環己基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－ 炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(＋)－2－胺基－1－環己基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(－)－2－胺基－1－乙基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(＋)－2－胺基－1－乙基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(－)－2－胺基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1－丙基－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(＋)－2－胺基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1－丙基－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(－)－2－胺基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(＋)－2－胺基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(＋)－2－胺基－1－乙基－7－[3－羥基－3－(甲氧基甲基)戊－1－炔－1－基]－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(－)－2－胺基－1－乙基－7－[3－羥基－3－(甲氧基甲基)戊－1－炔－1－基]－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(＋)－2－胺基－1－乙基－7－[3－羥基－3－(3－噻吩基)丁－1－炔－1－基]－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(－)－2－胺基－1－乙基－7－[3－羥基－3－(3－噻吩基)丁－1－炔－1－ 基]－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺根據本發明，式(I)之化合物可按照反應圖1中所述方法來製備。
按照反應圖1，在介於20℃與150℃間之溫度下，在諸如醇或水等質子溶劑中且視情況於密封試管中，使式(II)之2,6－二鹵煙鹼酸(其中基團X係鹵素原子，較佳為氯或溴，且其可購得或可按照彼等熟習此項技術者已知的方法來製備)在2位經式R3 －NH2 之胺(其中R3 係如上文對作為本發明標的物之式(I)化合物所定義)單取代。獲得式(III)之2－胺基煙鹼酸衍生物，在環境溫度下，於諸如三乙胺或吡啶等鹼存在時且在諸如二氯甲烷等惰性溶劑中，藉助氰醯氟 (cyanuryl fluoride)之作用將式(III)之2－胺基煙鹼酸衍生物轉化成式(IV)之醯基氟，如由G.OLAH等人在Synthesis (1973),487中所述，或藉由彼等熟習此項技術者已知的其他方法，例如，彼等由MUKAIYAMA及TANAKA在Chem.Lett. (1976),303中或由ISHIKAWA及SASAKI在Chem.Lett. (1976),1407中所述方法來達成此轉化。具有高度反應性但穩定的式(IV)之醯氟接下來與式(V)之N－經取代氰基乙醯胺於諸如氫化鈉等強鹼存在下在諸如二甲基甲醯胺等非質子極性溶劑中反應。
倘若使用兩當量氫化鈉，則在環境溫度下過夜後，獲得式(VI)之β－鯨蠟基氰基乙醯胺，接下來藉由在諸如正－丁醇、二甲亞碸或二甲基甲醯胺等極性溶劑中加熱至90℃與125℃間之溫度(方法A)或藉由在環境溫度下用諸如第三－丁醇鉀等強鹼，在非質子溶劑(較佳為四氫呋喃)中處理(方法B)，可使式(VI)之β－鯨蠟基氰基乙醯胺環化成式(VII)之胺基吡啶并[2,3－b]吡啶酮。
當在衍生物(IV)與衍生物(V)之縮合步驟中使用兩當量氫化鈉時，則在環境溫度下攪拌10至16小時後，加入第三當量NaH，所形成去質子化化合物(VI)在此溫度下以良好產率就地環化，直接獲得式(VII)之胺基吡啶并[2,3－b]吡啶酮(方法C)。
藉由使氰基乙酸與氯甲酸烷基酯(例如，氯甲酸乙基酯或氯甲酸異丁基酯)於諸如三乙胺等鹼存在時，在小於或等於0℃之溫度下反應，且隨後使所形成混合酸酐中間體 與過量式R4 －NH2 之胺(其中R4 係如上文作為本發明標的物之式(I)化合物中所定義)反應，製備式(V)之N－烷基氰基乙醯胺。
為了獲得作為本發明標的物之式(I)吡啶并[2,3－b]吡啶酮，按照彼等熟習此項技術者已知的方法，偶合式(VII)之鹵化中間體與適宜式(VIII)之炔丙基醇R1 R2 CH(OH)CCH衍生物，其中R1 及R2 係如式(I)化合物所定義。舉例而言，偶合於PdCl2 (PPh3 )2 、碘化銅、三乙胺及二甲基甲醯胺存在時，在介於80℃與120℃間之溫度下，使用中間體(VII)與適當式(VIII)之炔烴進行Sonogashira偶合反應。此反應可在密封試管中且在微波輻射下實施。
倘若需要，則在反應圖1中所述反應步驟中，位於基團R1 、R2 及R3 上之羥基或某些反應性官能團可使用彼等熟習此項技術者已知的保護基團且按照在"Protective Groups in Organic Synthesis",Green等人，第2版(John Wiley & Sons公司，New York)中所述進行暫時地保護。
在反應圖1中，當未闡述用於製備起始化合物及反應物之方法時，其可購得或闡述於文獻中，或可根據其中所述或彼等熟習此項技術者已知的方法來製備。
按照本發明之另一態樣，本發明之標的物亦為在反應圖1中所定義式(VII)化合物。此等化合物可用作式(I)化合物之合成中間體。
下列實例闡述本發明某些化合物之製備。該等實例並非限制本發明而僅用於闡述本發明。所例示化合物之數量係 指彼等下表中所給出者，其顯示本發明某些化合物之化學結構及物理性質。
使用下列縮寫及經驗式：
實例1：2－胺基－1－乙基－7－(3－羥基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(化合物編號2)
1.1：2－(胺基乙基)－6－氯煙鹼酸 將18.0 g(84.4 mmol)2,6－二氯煙鹼酸存於180 ml乙胺(70%)水溶液中之溶液在環境溫度下攪拌72小時。隨後在低壓下蒸發出過量胺且隨後添加乙酸之10%水溶液直至沈澱出產物。該灰棕色固體經旋轉過濾柱乾燥，用冷水沖洗且在烘箱中乾燥。獲得10.5 g預期產物。熔點：158－160℃。產率＝62%。
1.2：2－(胺基乙基)－6－氯煙酸氟 向5.0 g(24.8 mmol)2－(胺基乙基)－6－氯煙鹼酸存於125 ml二氯甲烷之懸浮液中添加2 ml(24.8 mmol)吡啶及4.2 ml(49.8 mmol)2,4,6－三氟三嗪。將該混合物在環境溫度下攪拌3小、時且隨後過濾之。用50 ml二氯甲烷沖洗該固體且用60 ml冰冷水將濾液洗滌2次。有機相經Na2 SO4 乾燥並在低壓下蒸發溶劑。獲得5.01克呈橙色油狀物形式之產物。產率＝99%。
1.3：N－甲基氰基乙醯胺 向10.0 g(116.38 mmol)氰基乙酸(99%)及16.3 ml(116.9 mmol)三乙胺存於100 ml無水THF之冷卻至－30℃的溶液中逐滴添加12.28 ml(128.44 mmol)氯甲酸乙酯且隨後將該混合物在－30℃下攪拌1小、時30分鐘。隨後逐滴添加300 ml經甲胺氣體飽和之甲醇且隨後將該混合物在環境溫度下攪拌過夜。在低壓下蒸發出溶劑並藉由矽膠過濾純化產物，用二氯甲烷：甲醇(95：5)混合物實施洗脫。獲得10.0克呈灰棕色固體形式之產物。熔點＝99℃。產率＝87%
方法A(下文之要點1.4及1.5)。
1.4：3－[6－氯－2－(乙基胺基)－3－吡啶基]－2－氰基－3－羥基－N－甲基－2－丙烯醯胺 向9.80 g(100 mmol)N－甲基氰基乙醯胺存於100 ml無水二甲基甲醯胺之冷卻至0－5℃的溶液中分若干份添加3.98 g(100 mmol)氫化鈉(60%)存於礦物油中之混合物。當不再釋放出氫時，將該混合物在環境溫度下攪拌10分鐘且隨後再冷卻至0－5℃。隨後添加10.09 g(49.8 mmol)2－(胺基乙基)－6－氯煙酸氟存於60 ml二甲基甲醯胺中之溶液並將該介質在環境溫度下攪拌過夜。添加2.85 ml(49.8 mmol)乙酸並在低壓下蒸發出揮發性化合物。使殘留物吸收於水中並用二氯甲烷：甲醇(95：5)混合物將產物萃取兩次且隨後用乙酸乙酯：THF(2：1)混合物萃取一次。合併有機相經MgSO4 乾燥且隨後在低壓下蒸發出溶劑。獲得19.0 g產物，該產物可直接用於下一步驟。
1.5：2－胺基－7－氯－1－乙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺 將19.0 g在步驟1.4結束時所獲得粗製產物(49.8 mmol)存於600 ml正－丁醇中之溶液在110℃下加熱48小時。在低壓下蒸發出溶劑並在甲醇中研磨所獲得固體。接下來，該固體經旋轉過濾柱乾燥且在烘箱中乾燥。獲得7.9克呈淺黃色固體形式之預期產物。熔點：283－286℃。產率＝57%。
方法C(下文之要點1.6代替1.4及1.5)。
1.6：2－胺基－7－氯－1－乙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘 啶－3－甲醯胺 向0.483 g(4.93 mmol)N－甲基氰基乙醯胺存於7 ml無水二甲基甲醯胺之冷卻至0－5℃的溶液中分若干份添加0.394 g(9.95 mmol)氫化鈉(60%)存於礦物油中之混合物。在此溫度下繼續攪拌10分鐘且隨後添加1.0 g(4.93 mmol)2－(胺基乙基)－6－氯煙酸氟存於5 ml二甲基甲醯胺中之溶液。將該介質在環境溫度下攪拌過夜且隨後分若干份添加0.197 g(4.93 mmol)氫化鈉(60%)之混合物。在此溫度下繼續攪拌10分鐘且隨後添加0.56 ml(9.78 mmol)乙酸。隨後添加60ml水且固體經旋轉過濾柱乾燥，用水沖洗且隨後在烘箱中乾燥。獲得1.30克預期產物。熔點：283－284℃。MH＋ ＝281。產率＝94%。
1H NMR(DMSO－d6,400MHz)：δ 11.75(s,<1H，非常寬)；11.00(q,1H，寬)；8.45(d,1H)；8.10(s,1H寬)；7.40(d,1H)；4.40(q,2H)；2.80(d,3H)；1.25(t,3H)。
1.7：2－胺基－1－乙基－7－(3－甲基－3－三甲基矽烷氧基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺 在21三頸燒瓶中，將40.7 g 2－胺基－7－氯－1－乙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－[1,8]萘啶－3－甲醯胺(0.145 mole)及56.2 ml[(1,1－二甲基－2－丙炔基)氧基]三甲基矽烷(0.290 mol)相繼導入365 ml二甲基甲醯胺及365 ml三乙胺之混合物中。向該反應混合物中通氬氣15分鐘且隨後相繼添加0.983 g CuI(5.16 mmol)及5.1 g雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(7.2 mmol)。將該反應混合物在90℃下加熱15小時且隨後在減 壓真空(reduced vacuum)下濃縮。使該殘留物吸收於500 ml乙酸乙酯/NaHCO3aq (V/V＝1/1)混合物中並經矽藻土緩衝液過濾，用乙酸乙酯實施沖洗。用二氯甲烷(3×50 ml)萃取水性相且隨後合併有機相，用硫酸鈉乾燥之，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析(依次用二氯甲烷：乙酸乙酯梯度，80：20至50：50及二氯甲烷：甲醇梯度，95：5至90：10洗脫)純化反應粗製物以便獲得36.2 g預期產物(產率＝62.3%)以及7.4 g在下一步驟中所述去甲矽烷基化產物(產率＝15.5%)。
1.8：2－胺基－1－乙基－7－(3－羥基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺 將15 g 2－胺基－1－乙基－7－(3－甲基－3－三甲基矽烷氧基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(37.4 mmol)溶於815ml四氫呋喃中。將該溶液冷卻至0℃且隨後添加13.0 g四丁基氟化銨三水合物(41.2 mmol)。將該反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘。將其蒸發至乾燥且使殘留物吸收於乙酸乙酯/四氫呋喃/水混合物中。水性相用二氯甲烷萃取且隨後合併有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。獲得15 g粗製產物，將其在加熱條件下溶於11甲醇中且隨後添加6.75 g活性炭並將該混合物在70℃下攪拌5小時。該混合物經由矽藻土過濾且在真空下蒸發後，獲得11.9 g呈白色固體形式之預期產物。
熔點＝255℃。MH＋ ＝329。產率＝82.9%。
1H NMR(DMSO－d6,400MHz,δ以ppm表示)：δ 11.75 (s,<1H,非常寬)；11.00(q,1H,寬)；8.40(d,1H)；8.00(s,1H,寬)；7.40(d,1H)；5.62(s,1H,寬)；4.4(q,2H)；2.75(d,3H)；1.45(s,6H)；1.20(t,3H)。
實例2：(±)－2－胺基－1－乙基－7－[(3－羥基四氫呋喃－3－基)乙炔基]－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(化合物編號7)
2.1：(±)－3－乙炔基－3－羥基四氫呋喃 將3－氧代四氫呋喃(4.97 mmol；按照在Tetrahedron 1991,47,6975－6982中所述製備)存於20 ml四氫呋喃中之溶液添加至0.5 M乙炔基溴化鎂存於預先冷卻至0℃之四氫呋喃(10 mmol,Aldrich)的20 ml市售溶液中。隨後將該混合物在環境溫度下攪拌4小時並添加NH4 Claq 飽和溶液。用乙酸乙酯萃取該混合物且隨後合併有機相，用飽和NaClaq 溶液洗滌之，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。在藉由矽膠層析純化後，獲得319 mg(2.79 mmol)呈黃色油狀物形式之(±)－3－乙炔基－3－羥基四氫呋喃，產率為57%。
2.2：(±)－2－胺基－1－乙基－7－[(3－羥基四氫呋喃－3－基)乙炔基]－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺 將0.3 g(2.24 mmol)2－胺基－7－氯－1－乙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫[1,8]萘啶－3－甲醯胺存於17 ml二甲基甲醯胺/三乙胺混合物(V/V；2/1)中之懸浮液置於10 ml微波試管中。向此懸浮液中通氬氣10分鐘且隨後相繼添加0.319 g(2.79 mmol)(±)－3－乙炔基－3－羥基四氫呋喃，0.043 g CuI(0.23 mmol)及0.079 g雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.11 mmol)。
將該密封管置於微波(CEM儀器，Discover型)中並在加壓、90℃下將該混合物加熱60分鐘(P＝100 W)且隨後冷卻並蒸發至乾燥。用乙酸乙酯吸收殘留物且有機相相繼用飽和NaHCO3aq 以及飽和NaClaq 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析(用二氯甲烷：甲醇梯度，98：2至95：5洗脫)純化所獲得殘留物。獲得0.412克呈淺黃色固體形式之預期產物。
熔點＝253℃。MH＋ ＝357。產率＝52%。
1H NMR(DMSO－d6,400MHz，δ以ppm表示)：δ 11.75(s,<1H，非常寬)；11.00(q,1H,寬)；8.45(d,1H)；8.00(s,1H,寬)；7.4(d,1H)；5.6(d,1H)；4.55－4.30(m,3H)；3.95－3.80(m,4H)；2.8(d,3H)；2.20(m,1H)；1.9－1.35(m,8H)；1.25(t,3H)。
實例3：(±)－2－胺基－1－乙基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(化合物編號8)
3.1：(±)－1－甲氧基－2－甲基－3－丁炔－2－醇之製備 將0.5 M乙炔基氯化鎂(或乙炔基溴化鎂)存於四氫呋喃中之1400 ml(0.7 mol)市售溶液注入處於氬氣氛下之三頸燒瓶中。藉助冰浴將該溶液冷卻至2℃且緩慢地添加30 g(0.327 mol)甲氧基丙酮存於600 ml四氫呋喃中之溶液(放熱)。將該混合物在2℃下攪拌1小時且隨後倒入冰/飽和NH4 Claq 混合物中。所獲得混合物用醚萃取且隨後合併有機相，用硫酸鈉乾燥之，過濾且在限制壓力下濃縮。獲得 38 g呈褐色油狀物形式之預期產物(定量粗製物產率)，其未經後續純化可用於下一步驟中。
3.2：(±)－2－胺基－1－乙基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺 將3 g(10.69 mmol)2－胺基－7－氯－1－乙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫[1,8]萘啶－3－甲醯胺存於20 ml DMF/Et3 N混合物(V/V；1/1)中之懸浮液置於80 ml微波試管中。向此懸浮液中通氬氣10分鐘且隨後相繼添加1.83 g(±)－1－甲氧基－2－甲基－3－丁炔－2－醇(16.03 mmol)，0.081 g CuI(0.43 mmol)及0.375 g雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.53 mmol)。
將該密封試管置於微波爐(CEM儀器，Discover型)中並在加壓、90℃下將該混合物加熱60分鐘(P＝100 W)且隨後冷卻並蒸發至乾燥。使殘留物吸收於乙酸乙酯/THF混合物中且隨後用0.1 N HCl水溶液洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。
藉由矽膠層析(固體沈積；用環己烷：乙酸乙酯梯度，30：70至20：80洗脫)純化所獲得殘留物。獲得2.49克呈淺黃色固體形式之預期產物。
該產物可自乙醇重結晶以獲得白色晶體。
熔點＝211℃。MH＋ ＝358。產率＝65%。
1H NMR(DMSO－d6,400MHz,δ以ppm表示)：δ 11.75(s,<1H,非常寬)；11.00(q,1H,寬)；8.45(d,1H)；8.00(s,1H，寬)；7.4(d,1H)；5.8(s,1H)；4.4(q,2H)；3.5－3.3(m＋s,5H)；2.8(d,3H)；1.45(s,3H)；1.2(t,3H)。
實例4：(±)－2－胺基－7－(3－環戊基－3－羥基丙－1－炔－1－基)－1－乙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(化合物編號10)
4.1：(±)－1－環戊基丙－2－炔－1－醇 將0.87 ml環戊烷甲醛(8.15 mmol；Aldrich)存於10 ml四氫呋喃中之溶液添加至乙炔基溴化鎂存於預先冷卻至0℃之四氫呋喃(10 mmol,Aldrich)的18 ml市售0.5 M溶液中。隨後將該混合物在環境溫度下攪拌2小時並添加飽和NH4 Claq 溶液。該混合物用乙酸乙酯萃取且隨後合併有機相，用飽和NaClaq 溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。獲得0.931 g呈淺褐色油狀物形式之(±)－1－環戊基丙－2－炔－1－醇，產率為92%。
4.2：(±)－2－胺基－7－(3－環戊基－3－羥基丙－1－炔－1－基)－1－乙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺 將1 g(3.56 mmol)2－胺基－7－氯－1－乙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫[1,8]萘啶－3－甲醯胺存於25 ml二甲基甲醯胺/三乙胺混合物(V/V；2.5/1)中之懸浮液置於10 ml微波試管中。向此懸浮液中通氬氣10分鐘且隨後相繼添加0.931 g(7.5 mmol)(±)－1－環戊基丙－2－炔－1－醇，0.068 g CuI(0.36 mmol)及0.125 g雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.18 mmol)。
將密封試管置於微波爐(CEM儀器，Discover型)中並在加壓、80℃下將該混合物加熱17分鐘(p＝50 W)。將該混合物蒸發至乾燥且隨後用乙酸乙酯吸收殘留物。有機相相繼用飽和NaHCO3aq 及飽和NaClaq 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾 且在真空下澧縮。藉由矽膠層析(用二氯甲烷：甲醇梯度，98：2至95：5洗脫)純化所獲得殘留物。獲得0.73克呈淺黃色固體形式之預期產物。
熔點＝253℃。MH＋ ＝369。產率＝56%。
1H NMR(DMSO－d6,400MHz,δ以ppm表示)：δ 11.75(s,<1H,非常寬)；11.00(q,1H,寬)；8.45(d,1H)；8.00(s,1H,寬)，7.45(d,1H)；6.05(s,1H)；4.4(q,2H)；3.95－3.80(m,4H)；2.8(d,3H)；2.35－2.10(m,2H)；1.45(s,3H)；1.25(t,3H)。
實例5：(±)－2－胺基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1－(吡啶－2－基甲基)－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(化合物編號47)
5.1：6－氯－2－[(吡啶－2－基甲基)胺基]煙鹼酸 將4 g2,6－二氯煙鹼酸(20.83 mmol,Aldrich)及10.74 ml2－(胺基甲基)吡啶(104.17 mmol)置於含有40 ml第三－丁醇之80 ml密封試管中。將該混合物在100℃下加熱過夜且蒸發至乾燥。使殘留物吸收於水中且藉由倒入10%乙酸水溶液中來酸化該混合物。藉由過濾分離沈澱且在烘箱中於減壓真空下乾燥後，獲得4.35 g呈黃色粉末形式之預期產物(產率＝79%)。
5.2：6－氯－2－[(吡啶－2－基甲基)胺基]煙醯氟 向4.3 g6－氯－2－[(吡啶－2－基甲基)胺基]煙鹼酸(16.31 mmol)存於90 ml二氯甲烷之懸浮液中相繼添加2.27 ml三乙胺(16.31 mmol)及1.65 ml 2,4,6－三氟三嗪(19.57 mmol)。將 該混合物在環境溫度下攪拌1小時且隨後添加二氯甲烷/冰冷水混合物。有機相用冰冷NaHCO3aq 洗滌3次且隨後經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。獲得3.97 g呈橙色固體形式之預期產物。產率＝92%。
5.3：2－胺基－7－氯－N－甲基－4－氧代－1－(吡啶－2－基甲基)－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺 向1.31 g(13.36 mmol)N－甲基氰基乙醯胺(按照1.3製得)存於20 ml無水二甲基甲醯胺中之冷卻至0－5℃的溶液中逐份添加1.12 g(28.06 mmol)氫化鈉(60%)存於礦物油中之混合物。在此溫度下繼續攪拌10分鐘且隨後添加3.55 g(4.93 mmol)6－氯－2－[(吡啶－2－基甲基)胺基]煙醯氟存於20 ml二甲基甲醯胺中之溶液。將該介質在環境溫度下攪拌過夜且隨後添加0.561 g(14.03 mmol)氫化鈉(60%)。在此溫度下繼續攪拌1小時分鐘且隨後將該反應混合物倒入冰中並用10%乙酸水溶液將所獲得混合物酸化至pH 5－6。藉由過濾分離沈澱且在烘箱中乾燥後，獲得3.98 g呈灰棕色固體形式之預期產物。MH＋ ＝344。產率＝87%。
1H NMR(DMSO－d6,400MHz,δ以ppm表示)：δ 9.20(s,<1H,非常寬)；8.85(s,1H)；8.30(m,1H)；8.10－7.85(m,2H,寬)；7.80(d,1H)；7.75(s,1H,寬)；6.90(d,1H)；4.90(s,2H)；2.95(s,3H)。
5.4：氫氯酸(±)－2－胺基－7－(3－羥基－4－甲氧基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1－(吡啶－2－基甲基)－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺 將1 g 2－胺基－7－氯－N－甲基－4－氧代－1－(吡啶－2－基甲基)－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(2.91 mmol)存於20 ml二甲基甲醯胺及5.7 ml三乙胺之混合物中的懸浮液置於80 ml微波試管中。向此懸浮液中通入氬氣且隨後相繼添加0.498 g(±)－1－甲氧基－2－甲基－3－丁炔－2－醇(4.36 mmol)，0.055 g CuI(0.29 mmol)及0.102 g雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.15 mmol)。
將密封試管置於微波爐(CEM儀器，Discover型)中並在加壓、80℃下將該混合物加熱45分鐘(P＝100 W)且隨後冷卻並蒸發至乾燥。使殘留物吸收於乙酸乙酯及水中。水性相用乙酸乙酯萃取(3次)且隨後合併有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。 藉由矽膠層析純化所獲得殘留物(固體沈積；用CH2 Cl2 /MeOH/NH4 OHaq梯度，98/2/0.2至95/5/0.5洗脫)。在醚中研磨後，獲得0.425 g呈黃色固體形式之預期產物。
熔點＝169℃。MH＋ ＝422。產率＝35%。
1H NMR(DMSO－d6,400MHz,δ以ppm表示)：δ 11.65(s,<1H,非常寬)；11.00(q,1H,寬)；8.50－8.35(m,2H)；8.00(s,1H,寬)；7.75(ddd,1H)；7.45－7.20(m,3H)；5.80(s,2H,寬)；5.70(s,1H)；3.45－3.25(m＋s,5H)；2.80(d,3H)；1.40(s,3H)。
實例6：(±)－2－胺基－1－乙基－7－(3－羥基－3－吡嗪－2－基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(化合物編號48)
6.1：(±)－2－吡嗪－2－基丁－3－炔－2－醇 用50 ml四氫呋喃稀釋乙炔基氯化鎂存於四氫呋喃(31.90 mmol,Aldrich)中之0.5 M溶液且隨後冷卻至0℃。隨後分若干份添加3 g 1－吡嗪－2－基乙酮(24.56 mmol,Lancaster)且將該混合物在0℃下攪拌4小時。該混合物再次用冰浴冷卻且緩慢地添加NH4 Claq 溶液。該混合物用乙酸乙酯萃取兩次且隨後合併有機相，用硫酸鈉乾燥之，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析(用環己烷：乙酸乙酯梯度，70：30至50：50洗脫)純化所獲得油狀殘留物且獲得2.9 g呈黃色油狀物形式之預期產物(產率＝80%)。
6.2：(±)－2－胺基－1－乙基－7－(3－羥基－3－吡嗪－2－基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺 將1 g(3.56 mmol)2－胺基－7－氯－1－乙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫[1,8]萘啶－3－甲醯胺存於25 ml DMF/Et3 N混合物(V/V；2.5/1)中之懸浮液置於10 ml微波試管中。向此懸浮液中通氬氣10分鐘且隨後相繼添加0.792 g(±)－2－吡嗪－2－基丁－3－炔－2－醇(5.34 mmol)，0.068 g CuI(0.36 mmol)及0.125 g雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.18 mmol)。
將密封試管置於微波爐(CEM儀器，Discover型)中並將該混合物在加壓、80℃下加熱2×45分鐘(P＝50 W)。在回到環境溫度後，將該混合物蒸發至乾燥並用乙酸乙酯吸收殘留物。有機相相繼用飽和NaHCO3aq 及飽和NaClaq 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析(用二氯甲烷：甲醇梯度，100：0至98：2洗脫)純化所獲得殘留 物。獲得0.2克呈褐色固體形式之不純淨預期產物。藉由矽膠管柱層析(用環己烷：乙酸乙酯梯度，20：80至0：100洗脫)實施進一步純化且最後獲得0.068 g呈黃色固體形式之預期產物。
熔點＝271℃。MH＋ ＝393。產率＝4.9%。
1H NMR(DMSO－d6,400MHz,δ以ppm表示)：δ 11.75(s,<1H,非常寬)；11.00(q,1H,寬)；9.0(s,1H)；8.65(m,1H)；8.40(d,1H)；8.00(s,1H,寬)；7.40(d,1H)；6.85(s,1H)；4.4(q,2H)；2.75(d,3H)；1.80(s,3H)；1.20(t,3H)。
實例7：(±)－2－胺基－7－(3－環丙基－3－羥基－4－甲氧基丁－1－炔－1－基)－1－乙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(化合物編號50)
7.1：(±)－2－環丙基－1－甲氧基丁－3－炔－2－醇
7.1.1：N－甲氧基－N－甲基－2－甲氧基乙醯胺 向氫氯酸N－甲基－O－甲基羥基胺存於250 ml冷卻至0℃之二氯甲烷的溶液中依序加入35.96 ml三乙胺(258 mmol)以及14 g甲氧基乙醯氯(Aldrich,129 mmol)存於250 ml二氯甲烷中之溶液。將該混合物攪拌3小時同時使其返回至環境溫度。加入1 N HClaq 溶液且隨後有機相用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。獲得13.14 g呈油狀物形式之預期產物，其未經後續純化即可使用(粗製物產率＝76%)。
7.1.2：1－甲氧基－4－(三甲基甲矽烷基)丁－3－炔－2－酮 將14.75 ml三甲基甲矽烷基乙炔(103.62 mmol)存於250 ml四氫呋喃中之溶液冷卻至－70℃且隨後添加n－BuLi(103.62 mmol)存於己烷中之1.6 M溶液(64.76 ml)。將該混合物在－70℃下攪拌25分鐘且隨後迅速添加13.14 gN－甲氧基－N－甲基－2－甲氧基乙醯胺(98.69 mmol)存於250 ml四氫呋喃中之溶液。在該添加期間，將溫度升至－50℃且隨後去除冷卻浴並將該混合物在環境溫度下攪拌2小時。添加1 N HClaq 溶液且隨後藉助乙酸乙酯實施4次萃取。合併有機相，用硫酸鈉乾燥之，過濾且在真空下濃縮。獲得13.4 g呈淺褐色油狀物形式之1－甲氧基－4－(三甲基甲矽烷基)丁－3－炔－2－酮，其未經後續純化即可使用(粗製物產率＝80%)。
7.1.3：(±)－2－環丙基－1－甲氧基－4－(三甲基甲矽烷基)丁－3－炔－2－醇 向3 g 1－甲氧基－4－(三甲基甲矽烷基)丁－3－炔－2－酮(17.62 mmol)存於160 ml醚之溶液中添加52.85 ml 0.5 M環丙基溴化鎂(26.43 mmol,Aldrich)。將該混合物在環境溫度下攪拌過夜且隨後藉助水/冰浴冷卻並添加NH4 Claq 溶液及乙酸乙酯。藉助乙酸乙酯將該混合物萃取3次且隨後合併有機相，用硫酸鈉乾燥之，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化油狀殘留物，藉助環己烷：乙酸乙酯梯度(100：0至80：20)實施洗脫以獲得1.9 g呈油狀物形式之(±)－2－環丙基－1－甲氧基－4－(三甲基甲矽烷基)丁－3－炔－2－醇，產率為51%。
7.1.4：(±)－2－環丙基－1－甲氧基丁－3－炔－2－醇 向1.67 g(±)－2－環丙基－1－甲氧基－4－(三甲基甲矽烷基)丁－3－炔－2－醇(7.86 mmol)存於甲醇之溶液中添加10.9 mg碳酸鉀(0.08 mmol)且將該混合物在環境溫度下攪拌過夜。蒸發出甲醇且用乙酸乙酯/水混合物吸收殘留物。藉助乙酸乙酯將該產物萃取3次且隨後合併有機相，用硫酸鈉乾燥之，過濾且在真空下濃縮。獲得0.434 g呈未經後續純化即可使用之油狀物形式之(±)－2－環丙基－1－甲氧基丁－3－炔－2－醇(粗製物產率＝40%)。
7.2：(±)－2－胺基－7－(3－環丙基－3－羥基－4－甲氧基丁－1－炔－1－基)－1－乙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺 將0.47 g(1.68 mmol)2－胺基－7－氯－1－乙基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫[1,8]萘啶－3－甲醯胺存於8.4 ml二甲基甲醯胺及3 ml三乙胺之混合物中的懸浮液置於10 ml微波試管中。向此懸浮液中通氬氣10分鐘且隨後相繼添加0.433 g(±)－2－環丙基－1－甲氧基丁－3－炔－2－醇(3.09 mmol)，0.032 g CuI(0.17 mmol)及0.059 g雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.08 mmol)。
將密封試管置於微波爐(CEM儀器，Discover型)中並將該混合物在加壓、80℃下加熱(P＝50 W)30分鐘且隨後冷卻並蒸發至乾燥。用乙酸乙酯吸收殘留物且有機相相繼用飽和NaHCO3aq 及飽和NaClaq 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析純化所獲得殘留物，藉助二氯甲烷：甲醇梯度(100：0至97：3)實施洗脫。在醚中研磨並過濾後，獲得0.316 g呈淺黃色固體形式之預期產物。
熔點＝208℃。MH＋ ＝385。產率＝49%。
1H NMR(DMSO－d6,400MHz,δ以ppm表示)：δ 11.75(s,<1H,非常寬)；11.00(q,1H,寬)；8.45(d,1H)；8.00(s,1H,寬)；7.40(d,1H)；5.60(s,1H)；4.4(q,2H)；3.50(s,2H)；3.40(s,3H)；2.75(d,3H)；1.20(t,3H)；0.6－0.3(m,4H)。
實例8：(±)－2－胺基－1－環戊基－7－(3,4－二羥基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺(化合物編號53)
8.1：(±)－2－甲基丁－3－炔－1,2－二醇 用200 ml四氫呋喃稀釋乙炔基氯化鎂存於四氫呋喃中之市售0.5 M溶液且隨後冷卻至0℃。隨後添加羥基丙酮存於200 ml四氫呋喃中之溶液並將該混合物在環境溫度下攪拌3小時。冷卻該反應混合物且隨後添加NH4 Claq 溶液。藉助乙酸乙酯將該混合物萃取3次且隨後合併有機相，用硫酸鈉乾燥之，過濾且在真空(大約200 mbar)下濃縮。最後，獲得20 g呈褐色油狀物形式之預期產物，其未經後續純化即可使用(定量粗製物產率)。
8.2：2－(胺基環戊基)－6－氯煙鹼酸 將15 g2,6－二氯煙鹼酸(70.31 mmol,Aldrich)及34.7 ml環戊基胺(351.56 mmol)置於含有40 ml第三－丁醇之密封試管中。將該混合物在100℃下加熱過夜且蒸發至乾燥。使殘留物吸收於水中並藉由傾倒至乙酸之10%水溶液中來酸化該產物且隨後用氯仿萃取該混合物。合併有機相，用硫酸鈉幹燥之，過濾且在真空下濃縮。在醚/戊烷混合物中研磨該固體殘留物以便獲得5 g呈灰白色固體形式之預期 產物(產率＝29.5%)。
8.3：2－(胺基環戊基)－6－氯煙酸氟 向1.0 g(4.15 mmol)2－(胺基環戊基)－6－氯煙鹼酸存於12 ml二氯甲烷之懸浮液中添加0.34 ml(4.15 mmol)吡啶及0.53 ml(6.23 mmol)2,4,6－三氟三嗪。將該混合物在環境溫度下攪拌2小時且隨後用二氯甲烷稀釋之。有機相用冰冷的NaHCO3aq 溶液洗滌兩次且隨後經Na2 SO4 乾燥，過濾並在低壓下濃縮。獲得1 g呈褐色油狀物形式之產物，其可立即用於下一步驟。定量粗製物產率。
方法A(下文要點8.4)。
8.4：3－[6－氯－2－(環戊基胺基)－3－吡啶基]－2－氰基－3－羥基－N－甲基－2－丙烯醯胺＋2－胺基－7－氯－1－環戊基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺 向0.427 g(4.36 mmol)N－甲基氰基乙醯胺(按照在1.3中所述製得)存於10 ml無水DMF之冷卻至0－5℃的溶液中分若干份添加0.349 g(8.72－mmol)氫化鈉(60%)存於礦物油中的混合物。當不再釋放出氫時，將該混合物在環境溫度下攪拌10分鐘且隨後再冷卻至0－5℃。隨後添加1.0 g(4.15 mmol)2－(胺基環戊基)－6－氯煙酸氟存於10 ml DMF中之溶液且將該介質在常溫下攪拌1小時。添加0.174 mg(4.35 mmol)氫化鈉(60%)存於礦物油中之混合物並將所得混合物在環境溫度下攪拌過夜。將該反應混合物傾倒至冰/0.1 N HClaq 混合物中並藉由過濾分離沈澱。在用水沖洗並在烘箱中乾燥後，獲得1.2 g淺綠色固體，其係由3－[6－氯－2－(環 戊基胺基)－3－吡啶基]－2－氰基－3－羥基－N－甲基－2－丙烯醯胺及2－胺基－7－氯－1－環戊基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺之2/1混合物組成。
方法B(下文之要點8.5)。
8.5：2－胺基－7－氯－1－環戊基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺 向1.2 g在8.4中所述混合物(3.74 mmol)存於40 ml無水四氫呋喃之溶液中添加第三－丁醇鉀存於四氫呋喃(7.48 mmol；Aldrich)中之市售1.0 M溶液。將該混合物在環境溫度下攪拌15分鐘且隨後添加0.1 N HClaq 水溶液並藉助乙酸乙酯將該混合物萃取兩次。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。在醚中研磨並在烘箱中乾燥後，獲得0.53 g呈黃色固體形式之預期產物(產率＝44%)。熔點＝256－258℃。MH＋ ＝321。
8.6：(±)－2－胺基－1－環戊基－7－(3,4－二羥基－3－甲基丁－1－炔－1－基)－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶－3－甲醯胺 在500 ml三頸燒瓶中，向267 ml二甲基甲醯胺及104 ml三乙胺之混合物中相繼導入15 g 2－胺基－7－氯－1－環戊基－N－甲基－4－氧代－1,4－二氫[1,8]－萘啶－3－甲醯胺(53.44 mmol)及11.11 g(±)－2－甲基丁－3－炔－1,2－二醇(83.39 mmol)。向該反應混合物中通氬氣15分鐘且隨後相繼添加1.02 g CuI(5.34 mmol)及1.87 g雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(2.67 mmol)。將該反應混合物在100℃下加熱30分鐘且隨後在減壓真空中濃縮。使殘留物吸收於氯仿/水混合物中並過濾出不溶性 材料。獲得20 g固體，藉由矽膠層析(在溶於四氫呋喃/甲醇混合物中後出現固體沈積且隨後用二氯甲烷/甲醇梯度，99：1至80：20洗脫)純化之以獲得7.5 g呈灰棕色固體形式之預期產物。
熔點＝210.5℃。MH＋ ＝385。產率＝42%。
1H NMR(DMSO－d6,400MHz,δ以ppm表示)：δ 11.6(s,<1H,非常寬)；11.05(q,1H,寬)；8.40(d,1H)；7.35(d,1H)；5.5(s,1H)；5.15(m,1H)；5.0(t,1H)；3.45(m,2H)；2.80(d,3H)；2.3－2.1(m,4H)；2.05－1.8(m,2H)；1.75－1.5(m,2H)；1.4(s,3H)。
下表1闡明本發明某些式(1)化合物之化學結構及物理性質。在此表中：－星號"＊ "在其中R1 及R2 一起形成環(雜環或環烷基)的情況下表示該環與毗鄰乙炔鍵結之碳連接的碳，－Me及Et分別為甲基及乙基，－在"鹽"列中，"－"係呈游離鹼形式之化合物，而"HCl"係呈氫氯酸鹽形式之化合物，－Mp列表示化合物之熔點，以℃計，且－在LC/MS列中，相繼表示下列：所用分析型高效液相層析方法(A，B或C)且在下文中具體闡述，該化合物之滯留時間(以分鐘表達)及藉由質譜確定的MH＋ 峰值。
．方法A：管柱：Kromasil,50×2.1 mm,3.5 μm溶劑A：H2 O/ACN/TFA(1000/30/0.5)；溶劑B：ACN/TFA (1000/0.5)；流速＝0.5 ml/min梯度：100/0(0 min)至0/100(12 min)至0/100(15 min)檢測：220 nM離子化：ESI＋
．方法B：管柱：Gemini,50×3 mm,3 μm溶劑A：H2 O＋0.1% HCO2 H；溶劑B：ACN＋0.1% HCO2 H；流速＝1 ml/min梯度：95/5(0 min)至0/100(5.5 min)至0/100(7.5 min)檢測：220 nM離子化：ESI＋
．方法C：管柱：Kromasil,50×2.1 mm,3.5 μm溶劑A：CH3 CO2 NH4 5 mM；溶劑B：CAN；流速＝0.5 ml/min梯度：100/0(0 min)至0/100(13 min)至0/100(16 min)檢測：220 nM離子化：ESI＋
－在對掌性LC列中，相繼表示光學純化合物(對映異構體純度>95%)之下列：所用分析型高效液相層析方法(D或E)且在下文中具體闡述，及該化合物之滯留時間(以分鐘表達)。
．方法D：管柱：Chiralpak AD－H,250×4.6 mm,5 μM溶劑A：2－丙醇/TFA(1000/1)；溶劑B：庚烷/2－丙醇(1000/30) 等強度：50% A＋50% B流速：0.8 ml/min檢測：220 nM
．方法E：管柱：Chiralpak AD－H,250×4.6 mm,5 μM溶劑A：2－丙醇/TFA(1000/1)；溶劑B：庚烷/2－丙醇(1000/30)等強度：20% A＋80% B流速：0 .8 ml/min檢測：220 nM
－在對掌性列中，"/"係非對掌性化合物，(±)係呈外消旋混合物形式之化合物，(－)係呈光學純(對映異構體純度>95%)左旋對映異構體形式之化合物且(＋)係呈光學純(對映異構體純度>95%)右旋對映異構體形式之化合物。在光學純化合物中，在20℃下所量測得旋光度數值藉助該化合物之濃度c及所用溶劑來表示，在圓括弧中。
為了獲得光學純對映異構體，藉助對掌性固定相對相應的外消旋混合物實施製備型層析(Chiralpak AD－H管柱，250×21 mm,5 mm)，使用下列作為流動相：．CO2 /2－丙醇(70%/30%)，流速：60 ml/min，壓力：100 bar．或異己烷/乙醇(70/30)混合物及0.3% TFA且流速為120 ml/min。
在洗脫並蒸發後，分離每一對映異構體且藉由彼等熟習此項技術者已知的分析方法測定各自之化學純度及對映異構體純度。
本發明之化合物係檢測其對VEGFR－3酵素抑制作用之藥理學分析的對象。
藉由ELISA量測VEGFR－3之酪胺酸激酶活性
藉助ELISA分析法量測受質聚Glu－Tyr之磷酸化強度來評定VEGFR－3之酶活性。由酵素總活性降低50%時之濃度(IC50)來定量產物之作用。為了測定IC50數值，在DMSO中稀釋該產物達3至1000 nM間之濃度範圍。在操作前一天，在ELISA孔板(例如，SIGMA蛋白酪胺酸激酶分析套組之ELISA孔板，Ref.PTK－101)之每個孔中沈積125 μl聚Glu－Tyr受質(250 μg/m，存於1×PBS中，不含Ca2＋ 或Mg2＋ 或碳酸氫鈉)。隨後用黏合膜覆蓋該孔板並在37℃下培育過夜。次日，藉由翻轉該孔板來排空該等孔，添加300 μl緩衝溶液(PBS＋0.05% Tween 20)來洗滌，該孔板在37℃下進一步培育2 h乾燥。在每個孔中沈積90 μl反應混合物。此混合物含有已添加30 μM ATP及期望濃度之抑制劑的1X 激酶緩衝液。接下來，添加20 μl預先在不含ATP之激酶緩衝液中稀釋的VEGFR－3－TK(Cell signaling，參考號7790)，但其中已添加20 μl不含酵素之緩衝液的陰性對照孔除外。隨後在溫和攪拌下，將該等孔板在環境溫度下培育30 min。使用緩衝溶液沖洗3次(每次洗滌300 μl/孔)後，向每個孔中添加100 μl抗－磷酸酪胺酸－HRP抗體(1/30 000)，該等孔板在溫和攪拌下，在環境溫度下再培育30 min。在緩衝溶液中洗滌3次(每次洗滌300 μl/孔)後，藉由向每個孔中添加100 μl OPD受質，1片OPD片劑及1片尿素片劑(存於20 ml水中，在黑暗中當場配製)來顯示該受質之磷酸化。在環境溫度下及在黑暗中培育7分鐘後，向每個孔中添加100 μ1 1.25 M(2.5 N)H2 SO4 來終止該反應，並在492 nm下讀取吸光率。藉由對在VEGFR－3存在(刺激)及不存在(未刺激)時培育之試樣所獲得光密度之差異來評定總活性。
本發明之化合物之IC50數值小於10 μM，其中大部分小於1 μM。舉例而言，表1之某些化合物的IC50數值示於下表2中。
因此，本發明之化合物似對VEGFR－3酵素具有抑制活性；因此其可用於製備藥物，具體而言，係可抑制VEGFR－3之藥物。
因此，按照本發明之另一態樣，本發明之標的物係包含式(I)化合物、或式(I)化合物與醫藥上可接受之酸或鹼的加成鹽、或水合物或溶劑合物、以及式(I)化合物之對映異構體或非對映異構體(包括其混合物)的藥物。
本發明之另一態樣包括至少一種本發明化合物與至少一種化學治療劑之組合。
特定言之，本發明之化合物可單獨或作為與至少一種可選自下列之化學治療劑的混合物使用：．烷基化劑類，．嵌入試劑類，．抗微管劑類，．抗有絲***劑類，．抗代謝物類，．抗增殖劑類，．抗生素類，．免疫調節劑類， ．消炎劑類，．激酶抑制劑類，．抗血管生成劑類，．抗血管劑類，．雌性及雄性激素類，及上述藥劑或衍生物之前藥。
將本發明之化合物與放射治療組合亦為可能的。
本發明化合物與上述化學治療劑及/或放射治療之組合係本發明之另一目標。
上述化學治療劑及/或放射可同時，分開或相繼投與。該治療可由從業人員根據擬治療患者加以調節。
此等藥物可用於治療，特定言之，用於治療及/或預防：－癌症及其轉移竈，例如：膠質細胞瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcomas)、皮膚血管肉瘤、實體腫瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌、結腸直腸癌、肺癌(包括非小細胞癌)、胰腺癌、***癌、腎癌、頭頸癌、肝癌、卵巢癌、呼吸道及胸胺之癌症、表現VEGFR－3或參與血管發生或***發生之過程的其他腫瘤，－與VEGFR－3有關之非致癌性增殖性疾病及病變血管發生，例如：關節病、再狹窄症、乾癬、血管瘤、***瘤、青光眼、腎小球腎炎、糖尿病性神經病變、腎硬化、血栓性微血管症候群、肝硬化、動脈粥樣硬化、器官移植 物排斥、涉及血管發生或***發生之過程的眼睛疾病，例如，糖尿病性視網膜病或黃斑變性，－或者用於治療及預防炎症(慢性或非慢性)、微生物體感染及自體免疫性疾病，例如，類風濕性關節炎，－或者用於治療罕見疾病，例如，***平滑肌增多症。
根據本發明另一態樣，本發明係關於包含本發明化合物作為活性成份之醫藥組合物。該等醫藥組合物包含有效劑量的至少一種本發明化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
該等賦形劑按照藥物劑型及預期投與方法選自彼等熟習此項技術者已知的常用賦形劑。
在經口服、舌下、皮下、肌內、靜脈內、外敷、局部、氣管內、鼻內、經皮或直腸投與之本發明醫藥組合物中，上述式(I)活性成份或其可能的鹽、溶劑合物或水合物可作為與習用醫藥賦形劑之混合物以單位投與形式投與動物及人類，用於預防或治療上述病症或疾病。
適當的單位投與形式包含口服形式(例如，片劑、軟質或硬質明膠膠囊、粉劑、顆粒及口服溶液或懸浮液)、經舌下、含服、氣管內、眼內及鼻內投與形式、經吸入投與之形式、外敷、穿皮式、皮下、肌內或靜脈內投與形式、直腸投與形式及植入體。對於外敷施用而言，本發明化合物可以霜劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑使用。
舉例而言，呈片劑形式之本發明化合物之單位投與形式可包含下列組份：
根據本發明另一態樣，本發明亦係關於一種治療上述病狀之方法，其包括投與患者有效劑量之本發明化合物、或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。

Claims (25)

  1. 一種對應於式(I)之化合物， 其中：R 1 及R 2 (1)彼此獨立地為：．氫原子，．或C1 -C7 烷基、-CO-(C1 -C7 )烷基或C3 -C8 環烷基，其中該等烷基及環烷基視情況經一個或多個選自鹵素原子及羥基和C1 -C4 烷氧基之基團取代，．或視情況經一個或多個選自下列之基團取代之苯基：鹵素原子及C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基、C1 -C4 鹵代烷氧基、C1 -C4 鹵代烷基、-CN或-NRR'基團，其中R及R'均如下文所定義，．或包含5個或6個環成員及一個或多個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，其中該雜芳基視情況在任一位置經一個或多個選自鹵素原子、C1 -C4 烷基及-NRR'基團之基團取代，其中R及R'均如下文所定義，(2)或R1 及R2 與其所帶有之碳原子一起形成：．C4 -C8 環烷基， ．或包含選自N、O及S原子之雜原子的4-至8-員飽和雜環基團，且該雜環基團可能與苯基稠合；R 3 係： ．直線型或具支鏈C1 -C7 烷基或其中至少3個碳原子經環化之C3 -C7 烷基，該烷基視情況經一個或多個選自下列之基團取代：鹵素原子及羥基、C1 -C4 烷氧基、-NRR'、C1 -C4 鹵代烷基及-SO2 -(C1 -C4 )烷基，其中R及R'係如下文所定義，．或(CH2 )n -雜環基團，其中n=0、1、2或3且其中該雜環基團包含4個至8個環成員且包含一個或多個選自N、O及S原子之雜原子，其中該雜環基團視情況經氧代基團取代，．或-(CH2 )n -雜芳基，其中n=0、1、2或3且其中該雜芳基包含5個或6個環成員並包含一個或多個選自N、O及S之雜原子；R 4 係 氫原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 烷氧基；R及R' 彼此獨立地為氫原子或C1 -C4 烷基，呈鹼或呈酸加成鹽，以及其對映異構體和非對映異構體以及其混合物形式。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於：R 1 及R 2 (1)彼此獨立地為：．氫原子， ．或C1 -C7 烷基、-CO-(C1 -C7 )烷基或C3 -C8 環烷基，其中該烷基視情況經一個或多個選自羥基及C1 -C4 烷氧基之基團取代，．或視情況經一個或多個選自C1 -C4 烷氧基之基團取代的苯基，．或包含5個或6個環成員及一個或多個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，(2)或R1 及R2 與其所帶有碳原子一起形成：．C4 -C8 環烷基，．或包含選自N、O及S原子之雜原子的4-至8-員飽和雜環基團，且該雜環基團可能與苯基稠合；R 3 係： ．直線型或具支鏈C1 -C7 烷基或其中至少3個碳原子經環化之C3 -C7 烷基，該烷基視情況經一個或多個選自下列之基團取代：羥基、C1 -C4 烷氧基、-NRR'、C1 -C4 鹵代烷基及-SO2 -(C1 -C4 )烷基，其中R及R'係如下文所定義；．或-(CH2 )n -雜環基團，其中n=0、1、2或3且其中該雜環基團包含4個至8個環成員並包含一個或多個選自N及O原子之雜原子，其中該雜環基團視情況經氧代基團取代，．或-(CH2 )n -雜芳基，其中n=0或1且其中該雜芳基包含5個或6個環成員並包含一個或多個氮雜原子；R 4 係 C1 -C4 烷基或C1 -C4 烷氧基；R及R' 各自為直線型或具支鏈C1 -C4 烷基，呈鹼或呈酸加成鹽，以及其對映異構體和非對映異構體以及其混合物形式。
  3. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於：R 1 及R 2 (1)彼此獨立地為：．氫原子，．或C1 -C7 烷基、-CO-(C1 -C7 )烷基或C3 -C8 環烷基，其中該烷基視情況經一個或多個選自羥基及C1 -C4 烷氧基之基團取代，．或視情況經一個或多個C1 -C4 烷氧基取代之苯基，．或包含5個或6個環成員及一個或多個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，(2)或R1 及R2 與其所帶有碳原子一起形成：．C4 -C8 環烷基，．或包含氧雜原子之4-至8-員飽和雜環基團，且該雜環基團可能與苯基稠合；R 3 係： ．直線型或具支鏈C1 -C7 烷基或其中至少3個碳原子經環化之C3 -C7 烷基，該烷基視情況經一個或多個選自下列之基團取代：羥基、C1 -C4 烷氧基、-NRR'、C1 -C4 鹵代烷基及-SO2 -(C1 -C4 )烷基，其中R及R'係如下文所定義；．或-(CH2 )n -雜環基團，其中n=0、1、2或3且其中該雜環基團包含4個至8個環成員並包含一個或多個選自N及O 原子之雜原子，其中該雜環基團視情況經氧代基團取代，．或-(CH2 )n -雜芳基，其中n=0或1且其中該雜芳基包含5個或6個環成員並包含一個或多個氮雜原子；R 4 係 C1 -C4 烷基或C1 -C4 烷氧基；R及R' 各自為直線型或具支鏈C1 -C4 烷基，呈鹼或呈酸加成鹽，以及其對映異構體和非對映異構體以及其混合物形式。
  4. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於：R 1 及R 2 (1)彼此獨立地為：．氫原子，．或C1 -C7 烷基或C3 -C8 環烷基，其中該烷基視情況經一個或多個選自羥基及C1 -C4 烷氧基之基團取代，．或視情況經一個或多個C1 -C4 烷氧基取代之苯基，．或包含5個或6個環成員及一個或多個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，(2)或R1 及R2 與其所帶有碳原子一起形成C4 -C8 環烷基；R 3 係： ．直線型或具支鏈C1 -C7 烷基或其中至少3個碳原子經環化之C3 -C7 烷基，該烷基視情況經一個或多個選自下列之基團取代：羥基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵代烷基及-SO2 -(C1 -C4 )烷基，．或-(CH2 )n -雜環基團，其中n=0、1、2或3且其中該雜 環基團包含4個至8個環成員並包含至少一個選自N及O原子之雜原子，其中該雜環基團視情況經氧代基團取代，．或-(CH2 )n -雜芳基，其中n=0或1且其中該雜芳基包含5個或6個環成員並包含一個或多個氮雜原子；R 4 係 C1 -C4 烷基；R及R' 各自為直線型或具支鏈C1 -C4 烷基；呈鹼或呈酸加成鹽，以及其對映異構體和非對映異構體以及其混合物形式。
  5. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於R 1 及R 2 (1)彼此獨立代表：．氫原子，．或C1 -C7 烷基、-CO-(C1 -C7 )烷基或C3 -C8 環烷基，其中該烷基視情況經一個或多個選自羥基及C1 -C4 烷氧基之基團取代，．視情況經一個或多個C1 -C4 烷氧基取代之苯基，．或包含5個或6個環成員及一個或多個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，(2)或R1 及R2 與其所帶有碳原子一起形成：．C4 -C8 環烷基，．或包含選自N、O及S原子之雜原子的4-至8-員飽和雜環基團，且該雜環基團可能與苯基稠合；呈鹼或呈酸加成鹽，以及其對映異構體和非對映異構體以及其混合物形式。
  6. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於R 3 係： ．直線型或具支鏈C1 -C7 烷基或其中至少3個碳原子經環化之C3 -C7 烷基，該烷基視情況經一個或多個選自下列之基團取代：羥基、C1 -C4 烷氧基、-NRR'及C1 -C4 鹵代烷基，其中R及R'係如下文所定義；．或-(CH2 )n -雜環基團，其中n=0、1、2或3且其中該雜環基團包含4個至8個環成員並包含一個或多個選自N及O原子之雜原子，其中該雜環基團視情況經氧代基團取代，．或-(CH2 )n -雜芳基，其中n=0或1且其中該雜芳基包含5個或6個環成員並包含一個或多個氮雜原子；呈鹼或呈酸加成鹽，以及其對映異構體和非對映異構體以及其混合物形式。
  7. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於R 4 係 C1 -C4 烷基或C1 -C4 烷氧基；呈鹼或呈酸加成鹽，以及其對映異構體和非對映異構體以及其混合物形式。
  8. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於R及R' 各自為直線型或具支鏈C1 -C4 烷基，呈鹼或呈酸加成鹽，以及其對映異構體和非對映異構體以及其混合物形式。
  9. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於R 1 及R 2 各自為包含5個或6個環成員及一個或多個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，其中該雜芳基在其氮原子上經選自鹵素原 子、C1 -C4 烷基及-NRR'基團之基團取代，其中R及R'係如請求項1所定義，呈鹼或呈酸加成鹽，以及其對映異構體和非對映異構體以及其混合物形式。
  10. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於該式(I)化合物係選自：▪2-胺基-1-乙基-7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-1-乙基-7-[(1-羥基環戊基)乙炔基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-1-乙基-7-(3-羥基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-1-乙基-7-(3-羥基-3-甲基戊-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-1-乙基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-7-(3-環戊基-3-羥基丙-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-7-(3-環丙基-3-羥基丙-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪2-胺基-1-乙基-7-[(1-羥基環丁基)乙炔基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-7-(3,4-二羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺 ▪2-胺基-1-乙基-7-[3-羥基-4-甲氧基-3-(甲氧基甲基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-1-(環丙基甲基)-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-1-乙基-7-(3-羥基-3-苯基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-1-乙基-7-[3-羥基-3-(3-噻吩基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-1-乙基-7-[3-羥基-3-(3-甲氧基苯基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-1-乙基-7-[3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-1-環戊基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-異丙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-異丁基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯 胺▪2-胺基-7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-1-乙基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-苯基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-1-(四氫吡喃-4-基)-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-1-環己基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-1-乙基-7-[3-羥基-3-(1,3-噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-1-乙基-7-[3-羥基-3-(甲氧基甲基)戊-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-[3-(2-氧代吡咯啶-1-基)丙基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-丙基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯 胺▪(±)-2-胺基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-1-乙基-7-(3-羥基-3-吡嗪-2-基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-7-(3-環丙基-3-羥基-4-甲氧基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-1-乙基-7-[3-羥基-3-(2-噻吩基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-1-乙基-7-[3-羥基-3-(2-甲氧基苯基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-1-環戊基-7-(3,4-二羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-7-(4-乙氧基-3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-1-(反式-4-羥基環己基)-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(±)-2-胺基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(-)-2-胺基-1-(環丙基甲基)-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲 醯胺▪(+)-2-胺基-1-(環丙基甲基)-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(+)-2-胺基-7-(3,4-二羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(-)-2-胺基-7-(3,4-二羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(-)-2-胺基-1-乙基-7-(3-羥基-3-苯基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(+)-2-胺基-1-乙基-7-(3-羥基-3-苯基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(-)-2-胺基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(+)-2-胺基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(-)-2-胺基-1-環戊基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(+)-2-胺基-1-環戊基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(-)-2-胺基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-異丙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯 胺▪(+)-2-胺基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-異丙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(-)-2-胺基-1-環己基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(+)-2-胺基-1-環己基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(-)-2-胺基-1-乙基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(+)-2-胺基-1-乙基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(-)-2-胺基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-丙基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(+)-2-胺基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-丙基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(-)-2-胺基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(+)-2-胺基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(+)-2-胺基-1-乙基-7-[3-羥基-3-(甲氧基甲基)戊-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺 ▪(-)-2-胺基-1-乙基-7-[3-羥基-3-(甲氧基甲基)戊-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(+)-2-胺基-1-乙基-7-[3-羥基-3-(3-噻吩基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺▪(-)-2-胺基-1-乙基-7-[3-羥基-3-(3-噻吩基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺。
  11. 一種式(VII)之化合物， 其中X係鹵素原子且R3 及R4 係如請求項1所定義。
  12. 一種用於製備如請求項1至9中任一項之式(I)化合物之方法，其特徵在於使式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應 其中X係鹵素原子且R3 及R4 係如請求項1所定義， 其中R1 及R2 係如請求項1所定義。
  13. 一種藥物，特徵在於其包含如請求項1至10中任一項之式(I)化合物、或該化合物與醫藥上可接受之酸之加成鹽、或式(I)化合物之對映異構體或非對映異構體、或其混合物。
  14. 一種醫藥組合物，特徵在於其包含如請求項1至10中任一項之式(I)化合物、或該化合物之醫藥上可接受之鹽、或對映異構體或非對映異構體、或其混合物以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  15. 一種由至少一種如請求項1至10中任一項之式(I)化合物與至少一種選自下列之化學治療劑組成之組合：˙烷基化劑類，˙嵌入試劑類，˙抗微管劑類，˙抗有絲***劑類，˙抗代謝物類，˙抗增殖劑類，˙抗生素類，˙免疫調節劑類，˙消炎劑類，˙激酶抑制劑類，˙抗血管生成劑類，˙抗血管劑類，˙雌性及雄性激素類。
  16. 一種如請求項1至10中任一項之式(I)化合物的用途，其 用於製備用於治療其中涉及VEGFR-3之任一疾病之藥物。
  17. 一種如請求項1至10中任一項之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療癌症及其轉移之藥物。
  18. 一種如請求項17之式(I)化合物的用途，其用於製備用於治療下列疾病之藥物：膠質細胞瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群、卡波西氏肉瘤、皮膚血管肉瘤、實體腫瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌、結腸直腸癌、肺癌、胰腺癌、***癌、腎癌、頭頸癌、肝癌、卵巢癌、呼吸道及胸腔之癌症、表現VEGFR-3或參與血管發生或***發生之過程的其他腫瘤。
  19. 如請求項18之式(I)化合物的用途，其中該肺癌係非小細胞癌。
  20. 一種如請求項1至10中任一項之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療與VEGFR-3有關之非致癌性增殖性疾病及病變血管發生的藥物。
  21. 一種如請求項19之式(I)化合物的用途，其用於製備用於治療下列等疾病之藥物：關節病、再狹窄症、乾癬、血管瘤、***瘤、青光眼、腎小球腎炎、糖尿病性神經病變、腎硬化、血栓性微血管症候群、肝硬化、動脈粥樣硬化、器官移植物排斥、或參與血管發生或***發生之過程的眼睛疾病。
  22. 一種如請求項1至10中任一項之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療慢性或非慢性炎症、微生物體感染及 自體免疫性疾病的藥物。
  23. 如請求項22之式(I)化合物之用途，其中該藥物係用於治療類風濕性關節炎。
  24. 一種如請求項1至10中任一項之式(I)化合物的用途，其用於製備用於治療罕見疾病的藥物。
  25. 如請求項24之式(I)化合物之用途，其中該藥物係用於治療***平滑肌增多症。
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