BRPI0814035B1 - Derivados de 7-alquinil-1,8-naftiridonas, processo para sua preparação, composição farmacêutica, bem como seus usos - Google Patents
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Abstract
derivados de 7-alquinil-1,8-naftiridonas, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica. a presente invenção refere-se aos derivados de 7-alquinil- 1,8- naftiridonas de fórmula geral (i): (i) na qual r1, r2, r3 e r4 são tais como definidos na descrição. processo de preparo e aplicação em terapêutica.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a derivados de 7-alquinil-1,8- naftiridonas, ao respectivo preparo e à respectiva aplicação em terapêutica.
[0002] A presente invenção tem por objeto compostos correspondentes à fórmula (I):
na qual: R1 e R2
[0003] (1) representam independentemente um do outro:
[0004] . seja um átomo de hidrogênio;
[0005] . seja um grupo alquila em C1-C7, um grupo -CO-alquila em C1-C7 ou um grupo cicloalquila em C3-C8, no qual esses grupos alquila e cicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou vários grupos escolhidos dentre os átomos de halogênio e os grupos hidróxi e alcóxi;
[0006] . seja um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os átomos de halogênio, os grupos alquilas em C1-C4, alcóxi em C1-C4, hidróxi, -halogenoalcóxi, - halogenoalquila, -CN, -NRR’, no qual R e R’as tais como definidos abaixo;
[0007] . seja um grupo heteroarila, opcionalmente substituído em posições quaisquer, compreendido sobre um átomo de nitrogênio desse heteroarila, por um ou vários grupos escolhidos dentre os átomos de halogênio, os grupos alquila C1-C4 e os grupos -NRR’ no(s) qual(is) R e R’ são tais como definidos abaixo;
[0008] (2) ou R1 e R2 formam juntos com o átomo de carbono que os porta:
[0009] . seja um grupo cicloalquila em C4-C8;
[00010] - seja um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 cadeias, compreendendo um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S;
[00011] e esse grupo heterocíclico que pode ser fundido com um grupo fenila;
[00012] R3 representa:
[00013] . seja um grupo alquila em C1-C7 linear ou ramificado ou um grupo alquila em C3-C7, dos quais pelo menos 3 átomos de carbono as ciclizados, esse grupo alquila sendo opcionalmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os átomos de halogênio e os grupos hidróxi, alcóxi, -NRR’, - halogenoalquila e -SO2-(C1-C4) alquil, no qual R e R’ são tais como definidos a seguir;
[00014] - seja um grupo -(CH2)n- heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e no qual o grupo heterocíclico compreende entre 4 e 8 cadeias e compreende pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S, no qual esse grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um grupo oxo;
[00015] . seja um grupo -(CH2)n- heteroarila, no qual n = 0, 1, 2 ou 3, e no qual o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 cadeias e compreende um ou vários heteroátomos escolhidos dentre o nitrogênio, o oxigênio e o enxofre;
[00016] R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila em C1-C4 ou um grupo alquila em C1-C4;
[00017] R e R’ representam independentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila em C1-C4.
[00018] Os compostos de fórmula (I) podem comportar um ou vários átomos de carbono assimétricos. Eles podem, portanto, existir sob a forma de enantiômeros ou de diastereoisômeros. Esses enantiômeros, diastereoisômeros, assim como sua mistura, compreendida sua mistura racêmica, fazem parte da invenção.
[00019] Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou salificados por ácidos ou bases, notadamente ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis. Esses sais de adição fazem parte da invenção. Esses sais são vantajosamente preparados com ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos ou de bases úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I) fazem também parte da invenção.
[00020] Os compostos, de acordo com a invenção, podem também existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou de combinações com uma ou várias moléculas d’água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem também parte da invenção.
[00021] No âmbito da presente invenção, e salvo menção diferente no texto, entende-se por:
[00022] - um grupo alquila: um grupo alifático saturado que compreende de 1 a 7 átomos de carbono (vantajosamente de 1 a 4 átomos de carbono) e sendo linear, ou, quando a cadeia alquila compreende pelo menos 3 átomos de carbono, podendo ser linear ou ramificado ou parcialmente ciclizado. A título de exemplos, podem-se citar os grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, terc- butila, metileno-ciclopropila, metileno-ciclo-hexila, pentila, 2,2-dimetil propila, hexila, heptila, etc;
[00023] - um grupo cicloalquila: um grupo alquila cíclico compreendendo de 3 a 8 átomos de carbono e do qual todos os átomos de carbonos são engajados no ciclo. Podem-se citar os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila;
[00024] - um grupo alcóxi: um grupo -O-alquila, no qual o grupo alquila é tal como definido acima;
[00025] - um átomo de halogênio: um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo;
[00026] - um grupo halogenoalquila: um grupo alquila do qual um ou vários átomos de hidrogênio foi(foram) substituído(s) por um átomo de halogênio; a título de exemplo, pode-se citar -CF3;
[00027] - um grupo halogenoalcóxi: um grupo alcóxi do qual um ou vários átomos de hidrogênio foi(foram) substituído(s) por um átomo de halogênio;a título de exemplo, pode-se citar -OCF3;
[00028] - um grupo arila: um grupo aromático monocíclico, tal como um grupo fenila;
[00029] - um grupo heteroarila: um grupo aromático que compreende 5 ou 6 cadeias e que compreende um ou vários heteroátomos escolhidos dentre o nitrogênio, o oxigênio e o enxofre. Podem-se citar, por exemplo, os grupos piridinila, furanila, tienila, pirimidila, pirazinila e tiazolila; e
[00030] - um grupo heterocíclico: um grupo alquila cíclico, compreendendo entre 4 e 8 cadeias e compreendendo um ou vários heteroátomos escolhidos dentre o nitrogênio, o oxigênio e o enxofre. Podem-se citar, por exemplo, os grupos piperidinila, pirrolidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila e tetra-hidro tienila.
[00031] Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, pode-se citar um subgrupo de compostos que se define conforme a seguir:
[00032] R1 e R2
[00033] (3) representam independentemente um do outro:
[00034] . seja um átomo de hidrogênio;
[00035] . seja um grupo alquila em C1-C7, um grupo-CO-alquila em C1-C7 ou um grupo cicloalquila em C3-C8, no qual esses grupos alquila e cicloalquila são opcionalmente substituído s por um ou vários grupos escolhidos dentre os átomos de átomo de halogênio e os grupos hidróxi e alcóxi;
[00036] . seja um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os átomos de halogênio, os grupos alquilas em C1-C4, alcóxi em C1-C4, hidróxi, -O CF3 , -CF3, -CN, - NRR’, no qual R e R’ são tais como definidos abaixo;
[00037] . seja um grupo heteroarila opcionalmente substituído em posições quaisquer, compreendido sobre um átomo de nitrogênio desse heteroarila, por um ou vários grupos escolhidos dentre os átomos de halogênio, os grupos alquilas em C1-C4 e os grupos -NRR’ nos quais R e R’ são tais como definidos abaixo;
[00038] (4) ou R1 e R2 formam juntos, com o átomo de carbono que os porta:
[00039] . seja um grupo cicloalquila em C4-C8;
[00040] . seja um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 cadeias, compreendendo um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S,
[00041] e esse grupo heterocíclico que pode ser fundido com um grupo fenila;
[00042] R3 representa:
[00043] . seja um grupo alquila em C1-C7, linear ou ramificado, ou um grupo alquila em C3-C7 dos quais pelo menos 3 átomos de carbono são ciclizados, esse grupo alquila sendo opcionalmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os átomos de halogênio e os grupos hidróxi, alcóxi, -NRR’, -CF3 e -SO2-(C1-C4) alquila, no qual R e R’ são tais definidos a seguir;
[00044] . seja um grupo -(CH2)n-heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2, ou 3 e no qual o grupo heterocíclico compreende 4 e 8 cadeias e compreende pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S, no qual esse grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um grupo oxo;
[00045] . seja um grupo -(CH2)n-heteroarila, no qual n = 0,1, 2 ou 3 e no qual o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 cadeias e compreende um ou vários heteroátomos escolhidos dentre o nitrogênio, o oxigênio e o enxofre;
[00046] R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila em C1-C4 ou um grupo alcóxi em C1-C4;
[00047] R e R’ representam independentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila em C1-C4.
[00048] Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, pode-se citar um subgrupo de compostos que se define conforme a seguir:
[00049] R1 e R2
[00050] (1) representam independentemente um do outro:
[00051] . seja um átomo de hidrogênio;
[00052] . seja um grupo alquila em C1-C7, um grupo -CO-alquila em C1-C7 ou um grupo cicloalquila em C3-C8, no qual esse grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi e alcóxi;
[00053] . seja um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou vários grupos alcóxi em C1-C4;
[00054] . seja um grupo heteroarila;
[00055] (2) ou R1 e R2 formam juntos, com o átomo de carbono que os porta:
[00056] . seja um grupo cicloalquila em C4-C8;
[00057] . seja um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 cadeias, compreendendo um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S;
[00058] e esse grupo heterocíclico podendo ser fundido com um grupo fenila; e/ou
[00059] R3_representa:
[00060] . seja um grupo alquila em C1-C7, linear ou ramificado, ou um grupo alquila em C3-C7 do qual pelo menos 3 átomos de carbono são ciclizados, esse grupo alquila sendo opcionalmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi, alcóxi, -NRR’, halogenoalquila e -SO2-(C1-C4) alquila, no qual R e R’ são tais como definidos a seguir;
[00061] - seja um grupo -(CH2)n - heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e no qual o grupo heterocíclico compreende entre 4 e 8 cadeias e compreende pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N e O, no qual esse grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um grupo oxo;
[00062] - seja um grupo -(CH2)n - heteroarila, no qual n = 0 ou 1 e no qual o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 cadeias e compreende um ou vários heteroátomos de nitrogênio;
[00063] e/ou
[00064] R4 representa um grupo alquila em C1-C4 ou um grupo alcóxi em C1-C4;
[00065] e/ou
[00066] R e R’ representam, cada um, um grupo alquila em C1-C4, linear ou ramificado.
[00067] Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, pode-se citar um outro subgrupo de compostos que se define conforme a seguir:
[00068] R1 e R2
[00069] (1) representam independentemente um do outro:
[00070] . seja um átomo de hidrogênio;
[00071] . seja um grupo alquila em C1-C7, um grupo -CO-alquila em C1-C7 ou um grupo cicloalquila em C3-C8, no qual esse grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi e alcóxi;
[00072] . seja um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou vários grupos alcóxi em C1-C4; ou
[00073] . seja um grupo heteroarila;
[00074] (2) ou R1 e R2 formam juntos, com o átomo de carbono que os porta:
[00075] . seja um grupo cicloalquila em C4-C8;
[00076] . seja um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 cadeias, compreendendo um heteroátomo de oxigênio;
[00077] e esse grupo heterocíclico que pode ser fundido com um grupo fenila;
[00078] e/ou
[00079] R3 representa:
[00080] . seja um grupo alquila em C1-C7, linear ou ramificado, ou um grupo alquila em C3-C7 do qual pelo menos 3 átomos de carbono são ciclizados, esse grupo alquila sendo opcionalmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi, alcóxi, -NRR', halogenoalquila e -SO2-(C1-C4) alquila, no qual R e R’ são tais como definidos a seguir;
[00081] . seja um grupo -(CH2)n- heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e no qual o grupo heterocíclico compreende entre 4 e 8 cadeias e compreende pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O, no qual esse grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um grupo oxo;
[00082] . seja um grupo -(CH2)n-heteroarila, no qual n = 0 ou 1 e no qual o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 cadeias e compreende um ou vários heteroátomos de nitrogênio;
[00083] e/ou
[00084] R4 representa um grupo alquila em C1-C4 ou um grupo alcóxi em C1-C4;
[00085] e/ou
[00086] R e R' representam, cada um, um grupo alquila em C1-C4, linear ou ramificado.
[00087] Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, pode-se citar um terceiro subgrupo de compostos que se define conforme a seguir:
[00088] R1 e R2
[00089] (1) representam independentemente um do outro:
[00090] . seja um átomo de hidrogênio;
[00091] . seja um grupo alquila em C1-C7, ou um grupo cicloalquila em C3-C8, no qual esse grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi e alcóxi;
[00092] . seja um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou vários grupos alcóxi em C1-C4;
[00093] . seja um grupo heteroarila;
[00094] (2) ou R1 e R2 formam juntos com o átomo de carbono que os porta um grupo cicloalquila em C4-C8;
[00095] e/ou:
[00096] R3 representa:
[00097] .seja um grupo alquila em C1-C7, linear ou ramificado ou um grupo alquila em C3-C7 do qual pelo menos 3 átomos de carbono são ciclizados, esse grupo alquila sendo opcionalmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi, alcóxi, halogenoalquila e -SO2-(C1-C4) alquila;
[00098] . seja um grupo -(CH2)n- heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e no qual o grupo heterocíclico compreende entre 4 e 8 cadeias e compreende pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O, no qual esse grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um grupo oxo;
[00099] . seja um grupo -(CH2)n-heteroarila, no qual n = 0 ou 1 e no qual o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 cadeias e compreende um ou vários heteroátomos de nitrogênio;
[000100] e/ou
[000101] R4 representa um grupo alquila em C1-C4;
[000102] e/ou
[000103] R e R’ representam, cada um, um grupo alquila em C1-C4, linear ou ramificado.
[000104] Dentre os compostos de fórmula (I) objetos da invenção, pode-se citar um subgrupo de compostos para os quais R1 e R2
[000105] (1) representam independentemente uma do outro:
[000106] . seja um átomo de hidrogênio;
[000107] . seja um grupo alquila em C1-C7, um grupo -CO-alquila em C1-C7 ou um grupo cicloalquila em C3-C8, no qual esse grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi e alcóxi;
[000108] . seja um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou vários grupos alcóxi em C1-C4;
[000109] . seja um grupo heteroarila;
[000110] (2) ou R1 e R2 juntos, com o átomo de carbono que os porta:
[000111] . seja um grupo cicloalquila em C4-C8;
[000112] . seja um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 cadeias compreendendo um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S;
[000113] e esse grupo heterocíclico que pode ser fundido com um grupo fenila.
[000114] Mais particularmente, dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, pode-se citar um subgrupo de compostos para os quais R1 e/ou R2 representam um grupo piridinila, tienila, tiazolila ou pirazinila ou imidazolila.
[000115] Mais particularmente, dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, pode-se citar um subgrupo de compostos para os quais Ri e/ou R2 formam juntos, com o átomo de carbono que os porta um heterocíclico escolhido dentre um grupo tetra-hidrofuranila ou tetra- hidropiranila, esse grupo heterocíclico podendo ser fundido com um grupo fenila.
[000116] Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, pode-se citar um subgrupo de compostos, para os quais R3 representa:
[000117] . seja um grupo alquila em C1-C7, linear ou ramificado ou um grupo alquila em C3-C7 do qual pelo menos 3 átomos de carbono são ciclizados, esse grupo alquila sendo opcionalmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi, alcóxi, -NRR’, halogenoalquila e -SO2-(C1-C4)alquila, no qual R e R’ são tais como definidos a seguir;
[000118] . seja um grupo -(CH2)n- heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e no qual o grupo heterocíclico compreende entre 4 e 8 cadeias e compreende pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N e O, no qual esse grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um grupo oxo;
[000119] . seja um grupo -(CH2)n- heteroarila, no qual n = 0 ou 1 e no qual o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 cadeias e compreende um ou vários heteroátomos de nitrogênio.
[000120] Mais particularmente, dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, pode-se citar um subgrupo de compostos para os quais R3 representa um grupo alquila em C3-C7 do qual pelo menos 3 átomos de carbono são ciclizados, escolhido dentre os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e metileno-ciclopropila.
[000121] Mais particularmente, dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, pode-se citar um subgrupo de compostos para os quais R3 representa um grupo -(CH2)n- heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3, no qual o grupo heterocíclico é escolhido dentre os grupos tetra- hidropiranila, tetra-hidrofuranila ou pirrolidinila.
[000122] Mais particularmente, dentre os compostos de fórmula (I), objeto da invenção, pode-se citar um subgrupo de compostos para os quais R3 representa um grupo -(CH2)n- heteroarila, no qual n = 1 e no qual o grupo heteroarila representa um grupo piridinila.
[000123] Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, pode-se citar um subgrupo de compostos para os quais R4 representa um grupo alquila em C1-C4 ou um grupo alcóxi em C1-C4;
[000124] Dentre os compostos de fórmula (I)< objetos da invenção, pode-se citar um subgrupo de compostos para os quais R e R’ representam, cada um, um grupo alquila em C1-C4, linear ou ramificado.
[000125] Dentre os compostos, objetos da invenção, podem-se notadamente citar os seguintes compostos:
[000126] 2-amino-1-etil -7-(3-hidróxi -3-metilbutil-1-in-1-il) -N-metil- 4- oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida
[000127] (+)- 2-amino-1-etil -7-[(1-hidróxiciclopentil) etinil]- N- metil-4- oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida
[000128] (+)- 2-amino-1-etil -7-[(3-hidroxibut-1-in-1-il)- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida
[000129] (+)- 2-amino-1-etil -7-[(3-hidróxi 3-metilpent-1-in-1-il)- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida
[000130] (+)- 2-amino-1-etil -7-[(3-hidróxi -4-metóxi - 3-metilbut-1-in-1- il)- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida
[000131] (+)- 2-amino-1 -7-[(3-ciclopentil -3-hidroxiprop-1-in-1-il)- 1- etil- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida
[000132] (+)- 2-amino-7-[(3-ciclopentil -3-hidroxiprop-1-in-1-il)- 1-etil- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida
[000133] 2-amino-1-etil -7-[(1-hidroxiciclobutil) etinil- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida
[000134] (+)- 2-amino -7-(3,4-di-hidróxi -3-metilbut-1-in-1-il)- 1-etil- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida
[000135] 2-amino-1-etil -7-[(3-hidróxi -4-metóxi-3- (metoximetil) but-1- in-1-il]- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida
[000136] (+)- 2-amino-1-(ciclopropilmetil)-7 - (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-1-in-1-il)- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3- carboxamida
[000137] (+)- 2-amino-1-etil -7-(3-hidróxi -3-fenilbut-1-in-1-il)-N-metil - 4-oxo -1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida
[000138] (+)- 2-amino-1- etil-7-[3-hidróxi -3-(3-tienil) but-1-in-1-il] -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8 -naftiridina -3-carboxamida
[000139] (+)- 2-amino-1- etil-7-[3-hidróxi -3-(3-metoxifenil) but-1-in-1- il]-N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000140] (+)- 2-amino-1- etil -7- [3-hidróxi -3-(4- metoxifenil) but-1-in- 1-il]-N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000141] (+)- 2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbut-1-in-1-il) -1- (3-metoxipropil)-N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida
[000142] (+)- 2-amino-1- ciclopentil -7-(3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut- 1-in-1-il) -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000143] (+)- 2-amino-7-(3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-1-in-1-il) -1- isopropil -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000144] (+)- 2-amino-1-7-(3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-1-in-1-il) -1- isobutil -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000145] - 2-amino-7- (3-hidróxi -3-metilbut-1-in-1-il) -1- (3- metoxipropil) -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida
[000146] (+)- 2-amino-1- etil-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- fenilbut-1-in-1- il) -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000147] (+)- 2-amino-1-(tetra-hidropiran-4-il) -7- (3-hidróxi -4-metóxi - 3- metilbut-1-in-1-il) -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida
[000148] (+)- 2-amino-1- ciclo-hexil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-1-in-1-il) -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida
[000149] (+)- 2-amino-1- etil-7-[3-hidróxi -3-(1,3-tiazol-2-il) but-1-in-1- il] -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000150] (+)- 2-amino-1- etil-7- [3-hidróxi -3-(metoximetil) pent-1-in-1- il]-N- metil -4-oxo-1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida.
[000151] (+)- 2-amino-7-(3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbut -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo-1-[3-(2-oxopirrolidin -1-il) propil] -1,4-di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida
[000152] (+)- 2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-1-in-1-il) -N- metil -4-oxo-1-propil -1,4-di-hidro -1,8 naftiridina -3-carboxamida
[000153] (+)- 2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbut-1-in -1-il) -N- metil -4-oxo -1-(2,2,2-trifluoroetil) -1,-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida
[000154] (+)- 2-amino-7- (3-hidróxi -3-metilbutil -1-in-1-il) -N-metil -4- oxo -1-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil) -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida
[000155] (+)- 2-amino-7- (3-hidróxi -4- metóxi -3-metilbutil -1-in-1-il) - N-metil -4-oxo -1-(piridin-2-ilmetil) -1,4-di-hidro -1,8-naftiridina -3- carboxamida
[000156] (+)- 2-amino-1-etil -7- (3-hidróxi -3-pirazin -2-ilbut-1-in-1-il)- N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000157] (+)- 2-amino-7- (3-ciclopropil -3-hidróxi -4-metoxibut-1-in-1-il) -1-etil -N-metil -4-oxo-1,4- di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000158] (+)- 2-amino-1- etil -7- [3-hidróxi -3-(2-tienil) but-1-in-1-il] -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8 - naftiridina -3-carboxamida
[000159] (+)- 2-amino-1- etil -7- [3-hidróxi -3- (2- metoxifenil) but-1-in- 1-il] -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000160] (+)- 2-amino-1- ciclopentil -7- (3,4-di- hidróxi -3- metilbutil -1- in-1-il) -N- metil - 4-oxo -1,4- di-hidro -1,8 -naftiridina -3-carboxamida
[000161] (+)- 2-amino-7- (4-etóxi -3-hidróxi -3- metilbut -1-in-1-il) -1- etil- N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000162] (+)- 2-amino-1- (trans-4-hidroxiciclo-hexil) -7- (3-hidróxi -4- metóxi -3- metilbutil-1-in -1-il) -N-metil -4-oxo -1,4- di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000163] (+)- 2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbut-1-in-1-il) -N- metil -1-[3- (metilsulfonil) propil] -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8 - naftiridina -3- carboxamida
[000164] (-)- 2-amino -1- (ciclopropilmetil) -7-(3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida
[000165] (+) -2-amino -1- (ciclopropilmetil) -7-(3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida
[000166] (+)-2-amino -7- (3,4-di-hidróxi 3- metilbutil -1-in-1-il) -1- etil - N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8 - naftiridina -3-carboxamida
[000167] (-)-2-amino-7- (3,4-di-hidróxi 3- metilbutil -1-in-1-il) -1- etil -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8 - naftiridina -3-carboxamida
[000168] (-)-2-amino -1-etil -7- (3-hidróxi -3-fenilbut -1-in-1-il) -N- metil - 4-oxo -1,4 -di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida
[000169] (+)-2-amino -1-etil -7- (3-hidróxi -3-fenilbut -1-in-1-il) -N- metil - 4-oxo -1,4 -di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida
[000170] (-)-2-amino -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbut-1-n -1-il) -1-(3- metoxipropil) -N-metil-4-oxo -1,4-di-hidro -1,8-naftiridina -3- carboxamida
[000171] (+)-2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -1 (3- metoxipropil) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida
[000172] (-)-2-amino-1- ciclopentil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut - 1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000173] (+)-2-amino-7- 1- ciclopentil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbutil -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida
[000174] (-)-2-amino -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbutil -1-in-1-il) -1- isopropil) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000175] (+)-2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbutil -1-in-1-il) -1- isopropil) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000176] (-)-2-amino -1-ciclo-hexil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut - 1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000177] (+)-2-amino-7- 1-ciclo-hexil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida
[000178] (-)-2-amino -1-etil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1- il) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000179] (+)-2-amino-1-etil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1- il) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000180] (-)-2-amino -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1-propil -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000181] (+)-2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1-propil -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000182] (-)-2-amino -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1-(2,2,2-trifluoroetil) -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida
[000183] (+)-2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbutil -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1-(2,2,2-trifluoroetil) -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida
[000184] (+)-2-amino-1-etil-7- [3-hidróxi -3-(metoximetil) pent-1-in-1-il] -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000185] (-)-2-amino -1-etil-7- [3-hidróxi -3-(metoximetil) pent-1-in-1-il] -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000186] (+)-2-amino- 1-etil-7- [3-hidróxi -3-(tienil) but-1-in-1-il] -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000187] (-)-2-amino -1-etil-7- [3-hidróxi -3-(tienil) but-1-in-1-il] -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000188] De acordo com a invenção, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados conforme o processo apresentado no esquema 1. Figura 1
[000189] Segundo a figura 1, um ácido 2,6-di-halogeno nicotínico de fórmula (II) na qual os grupos X representam dos átomos de halogênio (de preferência, o cloro ou o bromo), e que é seja comercial, seja preparado segundo os métodos conhecidos do técnico no assunto, é monossubstituído à posição 2 por uma amina de fórmula R3-NH2 (na qual R3 é tal como definido anteriormente em relação com os compostos de fórmula (I) objetos da invenção, a uma temperatura compreendida entre 20 °C e 150 °C, em um solvente prótico, tal como um álcool ou a água, e, opcionalmente, em tubo chumbado. Obtém-se um derivado 2-amino nicotínico de fórmula (III), que se transforma em fluoreto de ácido de fórmula (IV) por ação do fluoreto cianurila à temperatura ambiente, em presença de uma base tal como a trietilamina ou a piridina e em um solvente inerte, tal como o diclorometano, conforme descrito por G. OLAH e outros em Synthesis (1973), 487, ou por outros métodos conhecidos do técnico no assunto, tais como aquelas descritas por MUKAIYAMA e TANAKA em Chem. Lett. (1976), 303 ou por ISHIKAWA e SASAKI em Chem. Lett. (1976), 1407. Os fluoretos de acilas de fórmula (IV), muito reagentes, mas estáveis, são colocados em seguida em reação com um ciano acetamida N- substituído de fórmula (V) em presença de uma base forte, tal como o hidreto de sódio em um solvente aprótico, tal como a dimetilformamida.
[000190] Caso se empreguem dois equivalentes de hidreto de sódio, após uma noite à temperatura ambiente, obtém-se uma β-ceto-ciano acetamida de fórmula (VI), que é em seguida ciclizada em amino- piridino [2,3-b] piridinona de fórmula (VII), seja por aquecimento a uma temperatura compreendida entre 90 e 125 °C em um solvente polar, tal como o n-butanol, o dimetil sulfóxido ou a dimetilformamida (método A), seja tratando-se à temperatura ambiente com uma base forte, tal como o terc-butilato de potássio em um solvente aprótico, de preferência, o tetra-hidrofurano (método B).
[000191] Quando se empregam dois equivalentes de hidreto de sódio na etapa de condensação do derivado (IV) com um derivado (V), depois se introduz um terceiro equivalente de NaH após uma agitação entre 10 e 16 horas à temperatura ambiente, o composto (VI) desprotonado formado se cicliza in situ a essa mesma temperatura com bons rendimentos para fornecer diretamente o amino-piridina [2,3-b] piridona de fórmula (VII) (método C).
[000192] As n-alquil ciano acetamidas de fórmula (V) são preparadas, fazendo-se reagir o ácido ciano acético com cloroformiato de alquila (tal como etila ou isobutila) em presença de uma base tal como a trietilamina, a uma temperatura inferior ou igual a O °C, depois se faz reagir o intermediário anidrido misto formado comum excesso de amina de fórmula R4-NH2 (na qual R4 é tal como definido anteriormente em relação com os compostos de fórmula (I) objetos da invenção).
[000193] Para a obtenção de uma piridina [2,3-b] piridinona de fórmula (I), objeto da presente invenção, o intermediário halogenado de fórmula (VII) é acoplado segundo os métodos do Técnico com um derivado apropriado de álcool propargílico R1 R2 CH (OH) CCH) de fórmula (VIII) na qual R1 e R2 são tais como definidos para o composto de fórmula (I). Por exemplo, o intermediário (VII) é engajado em uma reação de acoplamento de Sonogashira com o alcino apropriado de fórmula (VIII) em presença de PdCl2(PPh3)2 de iodeto de cobre de trietilamina e de dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 80 °C e 120 °C. Essa reação pode ser realizada em um tubo chumbado e sob microondas.
[000194] Se necessário, no decorrer das etapas reacionais apresentadas no esquema 1, o grupo hidroxila ou certas funções reagentes situadas sobre os grupos R1, R2 e R3 podem ser protegidas temporariamente por grupamentos protetores conhecidos do técnico no assunto e tais como descritos em “Protective Groups in Organic Synthesis”, Green e outros, 2 Edução (John Wiley & Sons, Inc., New York).
[000195] Na figura 1, os compostos de partida e os reagentes, quando seu modo de preparo não é descrito, estão disponíveis no comércio ou descritos na literatura, ou podem ser preparados, segundo métodos que são aí descritas ou que são conhecidas do técnico no assunto.
[000196] A invenção, segundo um outro de seus aspectos, tem também por objeto os compostos de fórmula (VII) definidos na figura 1. Esses compostos são úteis como intermediários de síntese dos compostos de fórmula (I).
[000197] Os exemplos seguintes ilustram o preparo de certos compostos, de acordo com a invenção. Esses exemplos não são limitativos e apenas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplificados remetem àqueles dados na tabela a seguir, que ilustra as estruturas químicas e as propriedades na tabela abaixo que ilustra as estruturas químicas e propriedades físicas de alguns compostos, de acordo com a invenção.
[000198] São utilizadas as seguintes abreviaturas e fórmulas brutas: CuIiodeto de cobre CH2Cl2diclorometano CLHPcromatografia líquida de alta performance CL/SMcromatografia líquida /espectrometria de massa DMFdimetilformamida DMSOdimetil sulfóxido Et3Ntrietilamina hhora(s) HClácido clorídrico MHzMega Hertz MeOHmetanol MgSO4sulfato de magnésio NaClcloreto de sódio NH4Clcloreto de amônio NH4OHhidróxido de amônio NaHCO3hidrogenocarbonato de sódio Na2SO4sulfato de sódio ppmparte por milhão THFtetra-hidrofurano EXEMPLO 1: 2-amino -1-etil -7-(3-hidróxi -3- metilbut-1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8 - naftiridina -3-carboxamida (composto no 2)
[000199] 1.1: ácido 2-(aminoetil) -6- cloronicotínico
[000200] Agita-se à temperatura ambiente durante 72 horas uma solução de 18,0 g (84,4 mmols) de ácido 2,6-dicloronicotínico em 180 ml de uma solução de etil amina a 70 % na água. O excesso de amina é, então, evaporado sob pressão reduzida, depois se adiciona uma solução aquosa de ácido acético a 10 % até a precipitação do produto. O sólido bege é seco, enxaguado com água fria e seco na estufa. São obtidos 10,5 g do produto esperado. Ponto de fusão: 158-160 °C. Rendimento = 62 %.
[000201] 1.2: fluoreto de ácido 2-(aminoetil) -6- cloronicotínico
[000202] A uma suspensão de 5,0 g (24,8 mmols) de ácido 2- (aminoetil) -6- cloronicotínico em 125 ml de diclorometano, são acrescentados 2 ml (24,8 mmols) de piridina e 4,2 ml (49,8 mmols) e 2,,6-trifluoro-triazina. Agita-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, depois se filtra. O sólido é enxaguado com 50 ml de diclorometano e o filtrado é lavado duas vezes com 60 ml de água gelada. Seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. São obtidos 5,01 g de produto sob a forma de um óleo laranja. Rendimento = 99 %.
[000203] 1.3: N-metilciano acetamida
[000204] A uma solução resfriada a -30 °C de 10,0 g (116,38 mmols) de ácido ciano acético a 99 % e 16,3 ml (116,9 mmols) de trietilamina em 100 ml de THF anidro, são acrescentados gota a gota 12,28 ml (128,44 mmols) de cloroformato de etila, depois se agita a -30 °C durante 1 hora e meia. Adicionam-se em seguida gota a gota 300 ml de metanol saturado em metilamina gasosa, depois se agita à temperatura ambiente, durante uma noite. Evaporam-se os solventes sob pressão reduzida e purifica-se o produto por filtragem sobre sílica-gel, purificando-se por uma mistura diclorometano : metanol (95:5). São obtidos 10,0 g de produto sob a forma de um sólido bege. Ponto de fusão = 99 °C. Rendimento = 87 %.
[000205] Método A (pontos 1.4 e 1.5 a seguir).
[000206] 1.4: 3-[6-cloro -2-(etilamino) -3-piridinil] -2-ciano -3-hidróxi - N-metil -2-propenamida
[000207] A uma solução resfriada a 0-5 °C de 9,80 g (100 mmols) de N-metilciano acetamida em 100 ml de dimetilformamida anidra, são acrescentados por pequenas quantidades 3,98 g (100 mmols) de hidreto de sódio a 60 % no óleo mineral. Após o fim da liberação de hidrogênio, agita-se a mistura durante 10 minutos à temperatura ambiente, depois se resfria-a de novo a 0-5 °C. Adiciona-se uma solução de 10,09 g (49,8 mmols) de fluoreto de ácido 2-(aminoetil) -6- cloronicotínico em 60 ml de dimetilformamida e agita-se o meio à temperatura ambiente durante uma noite. Adicionam-se 2,85 ml (49,8 mmols) de ácido acético e evaporam-se os voláteis sob pressão reduzida. O resíduo é retomado na água e o produto é extraído duas vezes com uma mistura diclorometano : metanol (95:5), depois uma vez com uma mistura acetato de etila : THF (2:1). As fases orgânicas combinadas são secas sobre MgSO4 depois os solventes são evaporados sob pressão reduzida. São obtidos 19,0 de produto utilizado tal qual na etapa seguinte.
[000208] 1.5: 2-amino -7-cloro -1-etil -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000209] Aquece-se durante 48 horas a 110 °C uma solução de 19,0 g do produto bruto obtido no final da etapa 7.4 (49,8 mmols) em 600 ml de n-butanol. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida e tritura-se o sólido obtido em metanol. O sólido é em seguida seco na estufa. São obtidos 7,9 g do produto esperado sob a forma de sólido amarelo pálido. Ponto de fusão: 283-286 °C. Rendimento = 57 %.
[000210] Método C (ponto 1.6 a seguir ao invés de 1.4 e 1.5)
[000211] 1.6: 2-amino -7-cloro -1-etil -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000212] A uma solução resfriada a 0-5 °C de 0,483 g (4,93 mmols) de N-metilciano acetamida em 7 ml de dimetilformamida anidro, são acrescentados por pequenas quantidades 0,394 g (9,95 mmols) de hidreto de sódio a 60 % no óleo mineral. Prossegue-se a agitação a essa temperatura durante dez minutos, depois se adiciona uma solução de 1,0 g (4,93 mmols) de fluoreto de ácido 2-(aminoetil) -6- cloronicotínico em 5 ml de dimetilformamida. Agita-se o meio durante 1 noite à temperatura ambiente, depois são acrescentados por pequenas quantidades 0,197 g (4,93 mmols) de hidreto de sódio a 60 %. Prossegue-se a agitação a essa temperatura durante 10 minutos, depois se adicionam 0,56 ml (9,78 mmols) de ácido acético. São acrescentados em seguida 60 ml de água e seca-se o sólido que se enxágua com água, depois se seca na estufa. São obtidos 1,30 g do produto esperado. Ponto de fusão: 283-284 °C. MH+ = 281. Rendimento = 94 %.
[000213] 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz): □ 11,75 (s, < 1H, muito expandido); 11,00 (q, 1H, expandido); 8,45 (d, 1H); 8,10 (s, 1H expandido); 7,40 (d, 1H); 4,40 (q, 2H); 2,80 (d, 3H); 1,25 (t, 3H).
[000214] 1.7: 2-amino -1-etil -7- (3-metil -3- trimetilsilanilóxi -but-1-in- 1-il) -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000215] Em um gargalo triplo de 2 l, são introduzidos sucessivamente 40,7 g de 2-amino-7-cloro 1-etil -N-metil -oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (0,145 mol) e 56,2 ml de [(1,1-dimetil -2- propinil)-óxi]trimetilsilano (0,290 moles) em uma mistura de 365 ml de dimetilformamida e 365 ml de trietilamina. Faz-se borbulhar o argônio durante 15 minutos na mistura reacional, depois são acrescentados sucessivamente 0,983 g de Cul (5,16 mmols) e 5,1 g de bis(trifenilfosfina) paládio (II) diclorídeo (7,2 mmols). A mistura reacional é aquecida durante 15 horas a 90 °C, depois concentrada sob vácuo reduzido. O resíduo é retomado em 500 ml de uma mistura acetato de etila / NaHCO3aq (V/V = 1/1) e filtrado sobre um tampão de celite com enxaguamento ao acetato de etila. A fase aquosa é extraída ao diclorometano (3 x 50 ml), depois as fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O bruto de reação é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica (purificação com um gradiente diclorometano : acetato de etila, 80 : 20 a 50 : 50, depois um gradiente diclorometano : metanol, 95 : 5 a 90 : 10) para dar 36,2 g de produto esperado (rendimento = 62,3 %, assim como 7,4 g de produto desililado descrito na etapa seguinte (rendimento = 15,5 %).
[000216] 1.8: 2-amino -1-etil -7- (3-hidróxi -3- metilbut-1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000217] Dissolvem-se 15 g de 2-amino -1-etil -7- (3- metil -3- trimetilsilanilóxi -but-1-in-1-il) -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (37,4 mmols) em 815 ml de tetra-hidrofurano. Resfria-se a solução a 0 °C, depois são acrescentados 13,0 g de fluoreto de tetrabutilamônio, tri-hidrato (41,2 mmols). Agita-se a mistura reacional durante 15 minutos à temperatura ambiente. Evapora-se a seco e retoma-se o resíduo em uma mistura acetato de etila / tetra- hidrofurano / água. A fase aquosa é extraída ao diclorometano, depois as fases orgânicas são agrupadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. São obtidos 15 g de produto bruto que são solubilizados a quente em 1 l de metanol, depois são acrescentados 6,75 g de carvão ativado e agita-se a mistura a 70 °C, durante 5 horas. Filtra-se sobre celite e após evaporação sob vácuo, são obtidos 11,9 g de produto esperado sob a forma de um sólido branco
[000218] Ponto de fusão = 255 °C. MH+ = 329. Rendimento = 82,9 %
[000219] 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz, δ em ppm): δ 11,75 (s, < 1H, muito expandido); 11,00 (q, 1H, expandido); 8,40 (d, 1H); 8,00 (s, 1H, expandido); 7,40 (d, 1H); 5,62 (s, 1H, expandido); 4,4 (q, 2H); 2,75 (d, 3H); 1,45 (s, 6H); 1,20 (t, 3H). EXEMPLO 2: (+)- 2-amino-1-etil -7-[(3-hidroxitetrahidrofuran -3-il) etinil]- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (composto no 7)
[000220] 2.1: (+) -3-etiniltetra-hidro -3-furanol
[000221] Uma solução de 3-oxo tetra-hidrofurano (4,97 mmols; preparo descrito em Tetrahedron 1991, 47, 6975-6982) em 20 ml de tetra-hidrofurano é acrescentada a 20 ml de uma solução comercial de brometo de etil magnésio 0,5 M no tetra-hidrofurano (10 mmols, Aldrich) previamente resfriada a 0 °C. Agita-se em seguida durante 4 horas à temperatura ambiente e acrescenta-se uma solução de NH4Claq saturada. Extrai-se ao acetato de etila, depois as fases orgânicas são reunidas, lavadas com uma solução de NaClaq saturada, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. Após purificação por cromatografia sobre coluna de sílica, são obtidos 319 mg (2,79 mmols) de (+)-3-etiniltetra-hidro -3- furanol sob a forma de um óleo amarelo com um rendimento de 57 %.
[000222] 2.2: (+)- 2-amino-1-etil -7-[(3-hidroxitetrahidrofuran -3-il) etinil]- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida
[000223] Em um tubo para micro-ondas de 10 ml, coloca-se uma suspensão de 0,3 g (2,24 mmols) de 2-amino-7-cloro -1-etil- N-metil -4- oxo- 1,4-di-hidro- [1,8] naftiridina -3-carboxamida em 17 ml de uma mistura dimetilformamida/ trietilamina (V/V; 2/1). Faz-se borbulhar argônio nessa suspensão durante 10 minutos, depois são acrescentados sucessivamente 0,319 g (2,79 mmols) de (+)-3- etiniltetra-hidro -3-furanol, 0,043 g de Cul (0,23 mmols) e 0,079 g de bis (trifenilfosfina) paládio (II) diclorídeo (0,11 mmols).
[000224] Coloca-se o tubo chumbado no forno de micro-ondas (aparelho CEM, modelo Discover) e a mistura é aquecida sob pressão a 90 °C, durante 60 minutos (P = 100 W), depois resfriado e evaporado a seco. Retoma-se com o acetato de etila e a fase orgânica é lavada sucessivamente com NaHCO3aq depois NaClaq saturadas, seca sobre sulfato de sódio; filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica (purificação com um gradiente diclorometano : metanol, 98 : 2 a 95 : 5). São obtidos 0,412 g do produto esperado sob a forma de um sólido amarelo claro.
[000225] Ponto de fusão = 253 °C. MH+ = 357. Rendimento = 52 %.
[000226] 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz, δ em ppm): δ 11.75 (s, < 1H, muito expandido); 11.00 (q, 1H, expandido); 8.45 (d, 1H); 8.00 (s, 1H, expandido); 7.4 (d, 1H); 5.6 (d, 1H); 4.55-4.30 (m, 3H); 3.95-3.80 (m, 4H); 2.8 (d, 3H); 2.20 (m, 1H); 1.9-1.35 (m, 8H); 1.25 (t, 3H). EXEMPLO 3: (+)- 2-amino-1-etil -7-[(3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-1- in-1-il) - N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (Composto no 8)
[000227] 3.1: Preparo do (+) -1-metóxi-2- metil -3-butin-2-ol
[000228] Em um gargalo triplo sob argônio, derramam-se 1400 ml; (0,7 mol) de uma solução comercial de cloreto (ou brometo) de etinil magnésio 0,5 M no tetra-hidrofurano. Resfria-se a 2 °C com um banho de gelo e acrescenta-se lentamente a solução de 30 g (0,327 mol) de metoxi acetona em 600 ml de tetra-hidrofurano (exotérmica). Agita-se durante 1 hora a 2 °C, depois se derrama sobre uma mistura gelo / NH4Claq saturada. Extrai-se ao éter, depois as fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo limitado. Obtém-se o produto esperado sob a forma de um óleo marron de 38 g (rendimento bruto quantitativo) que é utilizado sem purificação posterior na etapa seguinte.
[000229] 3.2: (+)- 2-amino-1-etil -7-(3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-1- in-1-il) - N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida
[000230] Em um tubo para micro-ondas de 80 ml, coloca-se uma suspensão de 3 g (10,69 mmols) de 2-amino-7-cloro -1-etil-N-metil -4- oxo -1,4 -di-hidro- [1,8] naftiridina -3-carboxamida em 20 ml de uma mistura DMF/Et3N (V/V; 1/1). Faz-se borbulhar o argônio nessa suspensão durante 10 minutos, depois são acrescentados sucessivamente 1,83 g de (+) -1-metóxi -2-metil -3-butin-2-ol (16,03 mmols), 0,081 g de Cul (0,43 mmol) e 0,375 g de bis(trifenilfosfina) paládio (II) diclorídeo (0,53 mmol).
[000231] Coloca-se o tubo chumbado no forno de micro-ondas (aparelho CEM, modelo Discover) e a mistura é aquecida sob pressão a 90 °C, durante 60 minutos (P = 100 W), depois resfriado e evaporado a seco. O resíduo é retomado em uma mistura acetato de etila / THF, depois lavada com uma solução aquosa HCl 0,1 N. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo.
[000232] O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica (depósito sólido; purificação com um gradiente ciclo-hexano : acetato de etila, 30 : 70 a 20 : 80). São obtidos 2,49 do produto esperado sob a forma de um sólido amarelo claro.
[000233] O produto pode ser cristalizado no etanol, para dar cristais brancos
[000234] Ponto de fusão = 211 °C. MH+ = 358. Rendimento = 65 %.
[000235] 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz, δ em ppm): δ 11,75 (s, < 1H, muito expandido); 11,00 (q, 1H, expandido); 8,45 (d, 1H); 8,00 (s, 1H, expandido); 7,4 (d, 1H); 5,8 (s, 1H); 4,4 (q, 2H); 3,5-3,3 (m+s, 5H); 2,8 (d, 3H); 1,45 (s, 3H); 1,2 (t, 3H). EXEMPLO 4: (+)-2-amino-7- (3- ciclopentil -7- (3-hidróxi -prop -1-in-1-il) -1- etil -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (composto no 10)
[000236] 4.1: (+) -1-ciclopentilprop -2-in-1-ol
[000237] Uma solução de 0,87 ml de ciclopentanocarboxaldeído (8,15 mmols; Aldrich) em 10 ml de tetra-hidrofurano é acrescentada a 18 ml de uma solução comercial de brometo de etinil magnésio 0,5 M no tetra- hidrofurano (10 mmols, Aldrich) previamente resfriada a 0 °C. Agita-se em seguida durante 2 horas à temperatura ambiente e é acrescentada uma solução de NH4Claq saturada, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. São obtidos 0,931 g de (+)-ciclopentilprop- 2-in-1-ol sob a forma de um óleo marron claro com um rendimento de 92 %.
[000238] 4.2: (+)-2-amino-7- (3- ciclopentil -7- (3-hidróxi -prop -1-in-1- il) -1- etil -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000239] Em um tubo para micro-ondas de 10 ml, coloca-se uma suspensão de 1 g (3,56 mmols) de 2-amino -7-cloro- 1-etil -N-metil -4- oxo- 1,4-di-hidro [1,8] naftiridina -3-carboxamida em 25 ml de uma mistura dimetilformamida / trietilamina (V/V; 2.5 / 1). Faz-se borbulhar o argônio nessa suspensão durante 10 minutos, depois são acrescentados sucessivamente 0,931 g (7,5 mmols) de (+) -1- ciclopentilprop-2-in-1-ol, 0,068 g de Cul (0,36 mol) e 0,125 g de bis(trifenilfosfina) paládio (II) diclorídeo (0,18 mmol).
[000240] Coloca-se o tubo chumbado no forno de micro-ondas (aparelho CEM, modelo Discover) e a mistura é aquecida sob pressão a 80 °C, durante 17 minutos (P = 50 W). Evapora-se a seco, depois se retoma com o acetato de etila. A fase orgânica é lavada sucessivamente com NaHCO3aq saturadas, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica (purificação com um gradiente diclorometano : metanol, 98 :2 a 95 : 5). São obtidos 0,73 g do produto esperado sob a forma de um sólido amarelo pálido.
[000241] Ponto de fusão = 253 °C. MH+ = 369. Rendimento = 56 %.
[000242] 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz, δ em ppm): δ 11,75 (s, < 1H, muito expandido); 11,00 (q, 1H, expandido); 8,45 (d, 1H); 8,00 (s, 1H, expandido), 7,45 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 4,4 (q, 2H); 3,95-3,80 (m, 4H); 2,8 (d, 3H); 2,35-2,10 (m, 2H); 1,45 (s, 3H); 1,25 (t, 3H). EXEMPLO 5: (+)-2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbut -1-in-1-il) - N-metil -4-oxo -1- (piridin -2-ilmetil) -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida (composto no 47)
[000243] 5.1.: ácido 6-cloro-2-[(piridin -2-ilmetil) amino] nicotínico
[000244] Em um tubo chumbado de 80 ml, contendo 0 ml de terc- butanol, colocam-se 4 g de ácido 2,6-dicloronicotínico (20,83 mmols, Aldrich) e 10,74 ml de 2-(aminometil) piridina (104,17 mmols). Aquece- se a 100 °C durante uma noite e evapora-se a seco. Retoma-se o resíduo na água e acidifica-se, derramando-se uma solução aquosa de ácido acético a 10 %. Isola-se o precipitado por filtragem e após secagem na estufa sob vácuo reduzido, são obtidos 4,35 g de produto esperado sob a forma de pó amarelo (rendimento = 79 %).
[000245] 5.2: fluoreto de 6-cloro-2- [(piridin -2-ilmetil) amino] nicotinoíla
[000246] A uma suspensão de 4,3g de ácido 6-cloro-2- [(piridin-2- ilmetil) amino] nicotínico (16,31 mmols) em 90 ml de diclorometano, são acrescentados sucessivamente 2,27 ml de trietilamina (16,31 mmols) e 1,65 ml de 2,4,6 - trifluorotriazina (19,57 mmols). Agita-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente, depois se acrescenta uma mistura diclorometano / água gelada. A do é lavada 3 vezes com NaHCO3aq gelada, depois seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. São obtidos 3,97 g de produto esperado sob a forma de um sólido laranja. Rendimento = 92 %.
[000247] 5.3: 2-amino -7- cloro -N-metil -4-oxo -1- (piridin-2- ilmetil) - 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000248] A uma solução resfriada a 0-5 °C de 1,31 g (13,36 mmols) de N-metilciano - acetamida (preparado segundo 1.3) em 20 ml de dimetilformamida anidro, são acrescentados por frações 1,12 g (28,06 mmols) de hidreto de sódio a 60 % no óleo mineral. Prossegue-se a agitação a essa temperatura durante dez minutos, depois se adiciona uma solução de 3,55 g (4,93 mmols) de fluoreto de 6-cloro -2-[(piridin- 2-ilmetil) amino ] nicotinoíla em 20 ml de dimetilformamida. Agita-se o meio durante 1 noite à temperatura ambiente, depois são acrescentados por frações 0,561 g (14,03 mmols) de hidreto de sódio a 60 %. Prossegue-se a agitação a essa temperatura durante 1 hora minutos, depois se derrama a mistura reacional sobre gelo e acidifica-se até pH 5-6 com uma solução aquosa de ácido acético a 10 %. Isola-se o precipitado por filtragem e após secagem na estufa, são obtidos 3,98 g do produto esperado sob a forma de um sólido bege. MH+ = 344. Rendimento = 87 %.
[000249] 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz, δ em ppm): δ 9,20 (s, < 1H, muito expandido); 8,85 (s, 1H); 8,30 (m, 1H); 8,10-7,85 (m, 2H, expandido); 7,80 (d, 1H); 7,75 (s, 1H, expandido); 6,90 (d, 1H); 4,90 (s, 2H); 2,95 (s, 3H).
[000250] 5.4: cloridrato de (+)-2-amino-7- (3-hidróxi -4- metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N-metil -4-oxo -1-(piridin-2-ilmetil) -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
[000251] Em um tubo para micro-ondas de 80 ml, coloca-se uma suspensão de 1 g de 2-amino -7-cloro -N-metil -4-oxo -1-(piridin -2- ilmetil) -1,4-di-hidro -1,8 -naftiridina -3-carboxamida (2,92 mmols) em uma mistura de 20 ml de dimetilformamida e 5,7 ml de trietilamina. Faz- se borbulhar o argônio nessa suspensão, depois são acrescentados sucessivamente 0,498 g de (+) -1-metóxi -2-metil -3-butin-2-ol (+) (4,36 mmols), 0,055 g de Cul (0,29 mmol) e 0,102 g de bis(trifenilfosfina) paládio (II) diclorídeo (0,15 mmol).
[000252] Coloca-se o tubo chumbado no forno de micro-ondas (aparelho CEM, modelo Discover) e a mistura é aquecida sob pressão a 80 °C, durante 5 minutos (P = 100W), depois resfriado e evaporado a sec. O resíduo é retomado no acetato de etila e na água. A fase aquosa é extraída ao acetato de etila (3 vezes), depois a fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo.
[000253] O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica (depósito solido; purificação gradiente CH2Cl2,/ MeOH / NH4OHaq, 98 / 2/ 0,2 a 95/ 5/ 0,5). Após trituração no éter, são obtidos 0,425 g de produto esperado sob a forma de um sólido amarelo.
[000254] Ponto de fusão = 169 °C. MH+ = 422. Rendimento = 35 %.
[000255] 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz, δ em ppm): δ 11,65 (s, < 1H, muito expandido); 11,00 (q, 1H, expandido); 8,50-8,35 (m, 2H); 8,00 (s, 1H, expandido); 7,75 (ddd, 1H); 7,45-7,20 (m, 3H); 5,80 (s, 2H, expandido); 5,70 (s, 1H); 3,45-3,25 (m+s, 5H); 2,80 (d, 3H); 1,40 (s, 3H). EXEMPLO 6: (+)-2-amino- 1-etil -7- (3-hidróxi -3-pirazin -2-il but -1-in-1- il) -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (composto n° 48)
[000256] 6.1: (±)-2-pirazin-2-ilbut-3-in-2-ol
[000257] Uma solução de cloreto de etinilmagnésio 0,5M em tetra- hidrofurano (31,90 mmols, Aldrich) é diluída com 50mL de tetra- hidrofurano, e então resfriada até 0oC. Depois, adiciona-se em várias frações, 3g de 1-pirazin-2-iletanona (24,56 mmols, Lancaster) e agita- se, a 0oC, durante 4 horas. Resfria-se novamente em banho de gelo e adiciona-se lentamente uma solução de NH4Claq. Extrai-se, duas vezes, com acetato de etila, as fases orgânicas e junta-se as mesmas, seca-se com sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob vácuo. O resíduo oleoso obtido é purificado por cromatografia de sílica (eluição com um gradiente de ciclo-hexano: acetato de etila, 70:30 a 50:50) e obtém-se 2,9g de um produto sob a forma de um óleo amarelo (rendimento = 80%).
[000258] 6.2: (±)-2-amino-1-etil-7-(3-hidróxi-3-pirazin-2-ilbut-1-in-1-il)- N-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida
[000259] Em um tubo para micro-ondas de 10 ml, coloca-se uma suspensão de 1 g (3,56 mmols) de 2-amino -7-cloro -1-etil -N-metil -4- oxo -1,4-di-hidro -[1,8] naftiridina -3-carboxamida em 25 ml de uma mistura DMF/Et3N (V/V; 2,5/1).
[000260] Faz-se borbulhar o argônio nessa suspensão durante 10 minutos, depois são acrescentados sucessivamente 0,792 g de (+)-2- pirazin-2-ilbut- 3-in-2-ol (5,34 mmols), 0,068 g de Culk (0,36 mmols) e 0,125 g de bis (trifenilfosfina) paládio (II) diclorídeo (0,18 mmols).
[000261] Coloca-se o tubo chumbado no forno de micro-ondas (aparelho CEM, modelo Discover) e a mistura é aquecida sob pressão a 80 °C, durante 2 x 45 minutos (P = 50 W). Após retorno à temperatura ambiente, evapora-se a seco, depois retoma-se com o acetato de etila. A fase orgânica é lavada sucessivamente com NaHCO3aq, depois NaClaq saturadas, seca sobre sulfato de sódio; filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica (eluição com um gradiente de diclorometano: Metanol, 100:0 a 98:2) Obtém-se 0,2g de um produto sob a forma de um sólido marrom. Efetua- se nova purificação por cromatografia de coluna de sílica (purificação com um gradiente ciclo-hexano : acetato de etila, 20 : 80 a 0 : 100) e são obtidos finalmente 0,068 g de produto esperado sob a forma de um sólido amarelo.
[000262] Ponto de fusão = 271 °C. MH+ = 393. Rendimento = 4,9 %.
[000263] 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz, δ em ppm): δ 11,75 (s, < 1H, muito expandido); 11,00 (q, 1H, expandido); 9,0 (s, 1H); 8,65 (m, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,00 (s, 1H, expandido); 7,40 (d, 1H); 6,85 (s, 1H); 4,4 (q, 2H); 2,75 (d, 3H); 1,80 (s, 3H); 1,20 (t, 3H).
[000264] EXEMPLO 7: (+) -2-amino -7- (3-ciclopropil -3-hidróxi -4- metoxibut-1-in-1-il) -1- etil -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8 - naftiridina - 3-carboxamida (composto n° 50)
[000265] 7.1: (+) -2- ciclopropil -1- metoxibut-3-in-2-ol
[000266] 7.1.1: N-metóxi -N-metil -2-metoxiacetamida
[000267] A uma solução de cloridrato de N-metil-O- metil - hidroxilamina em 250 ml de diclorometano resfriada a 0 °C, são acrescentados 35,96 ml de trietilamina (258 mmols), depois uma solução de 14 g de cloreto de metoxiacetila (Aldrich, 129 mmols) em 250 ml de diclorometano. Agita-se durante 3 horas, deixando-se subir à temperatura ambiente. Acrescenta-se uma solução de HClaq 1N, depois a fase orgânica e lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. Obtêm-se 13,14 g de produto esperado, sob a forma de um óleo que é utilizada sem purificação posterior (rendimento bruto = 76 %).
[000268] 7.1.2: 1-metóxi -4- (trimetilsilil) but -3-in-2-ona
[000269] Uma solução de 14,75 ml de trimetilsililacetileno (103,62 mmols) em 250 ml de tetra-hidrofurano é resfriada a -70 °C, depois são acrescentados 64,76 ml de uma solução de n-BuLi 1,6 M (103,62 mmols) no hexano. Agita-se durante 25 minutos a - 70 °C, depois é acrescentada rapidamente uma solução de 13,14 g de N-metóxi -N- metil -2-metoxiacetamida (98,69 mmols) em 250 ml de tetra-hidrofurano. Quando da adição, a temperatura sobre até - 50 °C, depois se retira o banho frio e agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Acrescenta-se uma solução de HClaq 1N, depois e extrai 4 vezes ao acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. São obtidos 13,4 g de 1- metóxi- 4-(trimetilsilil) but-3-in-2-ona sob a forma de um óleo marron claro que se utiliza sem purificação posterior (rendimento bruto = 80 %).
[000270] 7.1.3: (+) -2- ciclopropil -1- metóxi -4-(trimetilsilil) but-3-in-2- ol
[000271] A uma solução de 3 g de 1-metóxi-4- (trimetilsilil) but-3-in-2- ona (17,62 mmols) em 160 ml de éter, são acrescentados 52,85 ml de brometo de ciclopropil magnésio 0,5 M (26, 43 mmols, Aldrich). Agita-se à temperatura ambiente durante uma noite, depois se resfria a mistura com um banho água / gelo e acrescenta-se uma solução de NH4Claq e o acetato de etila. Extrai-se 3 vezes ao acetato de etila, depois as fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo oleoso é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se com um gradiente ciclo - hexano: acetato de etila, 100 : 0 a 80 : 20 para se obter 1,9 g de (+) -2- ciclopropil -1- metóxi -4-(trimetilsilil) but-3-in-2-ol sob a forma de óleo com um rendimento de 51 %.
[000272] 7.1.4: (+) -2- ciclopropil -1- metoxibut-3-in-2-ol
[000273] A uma solução de 1,67 g (+) -2- ciclopropil -1- metóxi -4- (trimetilsilil) but-3-in-2-ol (7,86 mmols) no metanol, são acrescentados 10,9 mg de carbonato de potássio (0,08 mmol) e agita-se durante uma noite à temperatura ambiente. Evapora-se o metanol e retoma-se com uma mistura acetato de etila / água. Extrai-se 3 vezes ao acetato de etila, depois as fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. São obtidos 0,434 g de (+) - 2- ciclopropil -1- metoxibut-3-in-2-ol sob a forma de óleo utilizado sem purificação posterior (rendimento bruto = 40 %).
[000274] 7.2: (+) -2-amino -7- (3-ciclopropil -3-hidróxi -4- metoxibut-1- in-1-il) -1- etil -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8 - naftiridina -3- carboxamida
[000275] Em um tubo para micro-ondas de 10 ml, coloca-se uma suspensão de 0,47 g (1,68 mmols) de 2-amino -7-cloro-1- etil -N- metil - 4-oxo -1,4 -di-hidro -[1,8] naftiridina -3-carboxamida em uma mistura de 8,4 ml de dimetilformamida e 3 m de trietilamina. Faz-se borbulhar argônio nessa suspensão durante 10 minutos, depois são acrescentados sucessivamente 0,433 g de (+) -2-ciclopropil -1- metoxibut-3-in-2-ol (3,09 mmols), 0,032 g de Cul (0,17 mmols) e 0,059 g de bis (trifenilfosfina) paládio (II) diclorídeo (0,08 mmols).
[000276] Coloca-se o tubo chumbado no forno de micro-ondas (aparelho CEM, modelo Discover) e a mistura é aquecida sob pressão a 80 °C, durante 30 minutos (P = 50 W), depois resfriada e evaporada a seco. Retoma-se com o acetato de etila e a fase orgânica é lavada sucessivamente com NaHCO3aq saturadas, seca sobre sulfato de sódio; filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica, purificando-se com um gradiente diclorometano : metanol, 100 : 0 a 97 : 3. Após trituração no éter e filtragem, são obtidos 0,316 g do produto esperado sob a forma de um sólido amarelo claro.
[000277] Ponto de fusão = 208 °C MH+ = 385. Rendimento = 49 %.
[000278] 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz, □ em ppm): □ 11,75 (s, < 1H, muito expandido); 11,00 (q, 1H, expandido); 8,45 (d, 1H); 8,00 (s, 1H, expandido); 7,40 (d, 1H); 5,60 (s, 1H); 4,4 (q, 2H); 3,50 (s, 2H); 3,40 (s, 3H); 2,75 (d, 3H); 1,20 (t, 3H); 0,6-0,3 (m, 4H).
[000279] EXEMPLO 8: (+) -2-amino -1-ciclopentil -7- (3,4-di-hidróxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8 - naftiridina -3- carboxamida (composto no 53)
[000280] 8.1: (+) -2-metilbut-3-ino-1,2- diol
[000281] Uma solução comercial de cloreto de etil magnésio 0,5 M no tetra-hidrofurano é diluída com 200 ml de tetra-hidrofurano, depois resfriada a 0 °C. Acrescenta-se em seguida uma solução de hidróxi acetona em 200 ml de tetra-hidrofurano e agita-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Resfria-se a mistura reacional, depois se acrescenta uma solução de NH4Claq. Extrai-se 3 vezes ao acetato de etila, depois as fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo (aproximadamente 20 MPa (200 mbar)). São obtidos finalmente 20 g de produto esperado sob a forma de um óleo marron que é utilizada sem purificação posterior (rendimento bruto quantitativo).
[000282] 8.2: ácido 2-(aminociclopentil) -6-cloronicotínico
[000283] Em um tubo chumbado contendo 40 ml de terc-butanol, colocam-se 15 g de ácido 2,6-dicloronicotínico (70,31 mmols, Aldrich) e 34,7 ml de ciclopentilamina (351,56 mmols). Aquece-se a 100 °C, durante uma noite e evapora-se a seco. Retoma-se o resíduo na água e acidifica-se derramando uma solução aquosa de ácido acético a 10 %, depois se extrai ao clorofórmio. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo sólido é triturado em uma mistura éter / pentano para dar 5 g de produto esperado sob a forma de um sólido branco partido (rendimento = 29,5 %).
[000284] 8.3: fluoreto de ácido 2-(aminociclopentil) -6-cloronicotínico
[000285] A uma suspensão de 1,0 g (4,15 mmols) de ácido 2- (aminociclopentil) -6- cloronicotínico em 12 ml de diclorometano, são acrescentados 0,34 ml (4,15 mmols) de piridina e 0,53 ml (6,23 mmols) de 2,4,6- trifluoro-triazina. Agita-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente, depois se dilui com diclorometano. A fase orgânica é lavada 2 vezes com uma solução de NaHCO3aq gelada, depois seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Obtém-se 1 g de produto sob a forma de óleo marron que é engajado imediatamente na etapa seguinte. Rendimento bruto quantitativo.
[000286] Método A (pontos 8.4 a seguir)
[000287] 8.4: 3-[6-cloro -2-(ciclopentilamino) -3-piridinil] -2-ciano -3- hidróxi -N- metil -2- propenamida + 2-amino -7-cloro -1-ciclopentil -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8 naftiridina -3-carboxamida
[000288] A uma solução resfriada a 0-5 °C de 0,427 g (4,36 mmols) de N-metilciano - acetamida (preparo descrito em 1.3) em 10 ml de DMF anidro, são acrescentados por pequenas quantidades 0,349 g (8,72 mmols) de hidreto de sódio a 60 % no óleo mineral. Após o fim da liberação de hidrogênio, agita-se a mistura durante 10 minutos à temperatura ambiente, depois ela é resfriada de novo a 0-5 °C. Adiciona-se então uma solução de 1,0 g (4,15 mmols) de fluoreto de ácido 2- (aminociclopentil) -6-cloronicotínico em 10 ml de DMF e agita- se o meio à temperatura comum durante 1 hora. Adicionam-se 0,174 mg (4,35 mmols) de hidreto de sódio a 60 % no óleo mineral e agita-se à temperatura ambiente durante uma noite. Derrama-se a mistura reacional sobre uma mistura gelo /HClaq 0,1 N e isola-se o precipitado por filtragem. Após enxaguamento com água e secagem na estufa, obtém-se um sólido esverdeado de 1,2 g constituído de uma mistura 2/1 de 3-[6-cloro -2-(ciclopentilamino) -3-piridinil] -2-ciano -3- hidróxi -N- metil -2- propenamida e de 2-amino -7-cloro -1-ciclopentil -N-metil -4- oxo -1,4-di-hidro -1,8 naftiridina -3-carboxamida
[000289] Método B (ponto 8.5 a seguir)
[000290] 8.5: 2-amino -7-cloro -1-ciclopentil -N-metil -4-oxo -1,4-di- hidro -1,8 - naftiridina -3-carboxamida
[000291] A uma solução de 1,2 g da mistura descrita em 8.4 (3,74 mmols) em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro, acrescenta-se uma solução comercial de terc-butilato de potássio 1,0 M no tetra-hidrofurano (7,48 mmols; Aldrich). Agita-se durante 15 minutos à temperatura ambiente, depois se acrescenta uma solução aquosa de HClaq 0,1N e extrai-se 2 vezes ao acetato de etila. As fases orgânicas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. Após trituração no éter e secagem na estufa, são obtidos 0,53 g de produto esperado sob a forma de um sólido amarelo (rendimento = 44 %). Ponto de fusão = 256 - 258 °C. MH+ = 321.
[000292] 8.6: (+) -2-amino -1-ciclopentil -7- (3,4-di- hidróxi -3- metilbut- 1-in-1-il) -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8 naftiridina -3-carboxamida
[000293] Em um gargalo triplo de 500 ml, são introduzidos sucessivamente 15 g de 2-amino -7-cloro -1-ciclopentil -N-metil -4-oxo - 1,4-di-hidro -[1,8] naftiridina -3-carboxamida (53,44 mmols) e 11,11 g de (+) -2- metilbut-3-ino -1,2-diol (83,39 mmols) em uma mistura de 267 ml de dimetilformamida e 104 ml de trietilamina. Faz-se borbulhar argônio durante 15 minutos na mistura reacional, depois são acrescentados sucessivamente 1,02 g de Cul (5,3 mmols) e 1,87 g de bis(trifenilfosfina) paládio (II) dicloreto (2,67 mmols). A mistura reacional é aquecida durante 30 minutos a 100 °C, depois concentrada sob vácuo reduzido. O resíduo é retomado em uma mistura clorofórmio / água e filtra-se o insolúvel. São obtidos 20 g de um sólido que se purifica por cromatografia sobre sílica (depósito sólido, após solubilização em uma mistura tetra-hidrofurano / metanol, depois purificação com um gradiente diclorometano / metanol, 99 : 1 a 80 : 20), para dar 7,5 g de produto esperado sob a forma de um sólido bege.
[000294] Ponto de fusão = 210.5 °C. MH+ = 385. Rendimento = 42 %.
[000295] 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz, □ em ppm): □ 11,6 (s, < 1H, muito expandido); 11,05 (q, 1H, expandido); 8,40 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 5,5 (s, 1H); 5,15 (m, 1H); 5,0 (t, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,80 (d, 3H); 2,3-2,1 (m, 4H); 2,05-1,8 (m, 2H); 1,75-1,5 (m, 2H); 1,4 (s, 3H).
[000296] A tabela 1 que se segue ilustra as estruturas químicas e os processos físicos de alguns compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção. Nessa tabela:
[000297] - o asterisco “*” indica, no caso em que R1 e R2 formam juntos um ciclo (heterociclo ou cicloalquila), o carbono de ligação desse ciclo ao carbono adjacente da ligação acetilênica;
[000298] - Me e ET representam respectivamente grupos metila e etila;
[000299] - na coluna “sal”, “-“ representa um composto sob a forma de base livre, enquanto que “HCl” representa um composto sob a forma de cloridrato;
[000300] - a coluna PF indica o ponto de fusão, em °C, do composto, e
[000301] - na coluna CL/SM, são indicados sucessivamente, o método analítico de cromatografia líquida de alta performance utilizado (A, B ou C) e detalhada abaixo, o tempo de retenção do composto expresso em minutos, e o pico MH+ identificado por espectrometria de massa.
[000302] . Método A:
[000303] Coluna : Kromasil, 50 x 2,1 mm, 3,5 μm
[000304] Solvente A: H2O / ACN / TFA (1000 / 30 / 0.5); solvente B : ACN / TFA (1000 / 0,5); vazão = 0,5 mL/min.
[000305] Gradiente: 100/0 (0 min) to 0/100 (12 min) to 0/100 (15 minutos)
[000306] Detecção: 220 nM
[000307] Ionização: ESI+
[000308] . Método B:
[000309] Coluna: Gemini, 50 x 3 mm, 3 μm
[000310] Solvente A: H2O + 0.1 % HCO2H; solvente B: ACN + 0,1 % HCO2H; vazão = 1 mL/min
[000311] Gradiente: 95/5 (0 min) a 0/100 (5,5 min) a 0/100 (7,5 min)
[000312] Detecção: 220 nM
[000313] Ionização: ESI+
[000314] Método C:
[000315] Coluna : Kromasil, 5- x 2,1 mm, 3,5 μm
[000316] Solvente A: CH3CO2NH4 5 mM; solvente B: ACN; vazão = 0,5 mL/min
[000317] Gradiente: 100/0 (0 min) a 0/100 (13 min) a 0/100 (16 min)
[000318] Detecção: 220 nM
[000319] Ionização: ESI+
[000320] - na coluna CL quiral, são indicados sucessivamente para os compostos opticamente puros (pureza enantiométrica > 95 %), o método analítico de cromatografia líquida de alta performance utilizado (D ou E) e detalhada abaixo, o tempo de retenção do composto expresso em minutos.
[000321] . método D:
[000322] Coluna: Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μM
[000323] Solvente A: 2-propanol / TFA (1000 / 1); solvente B: heptano /2 - propanol (1000/30)
[000324] Isocrático: 50 % A + 50 % B
[000325] Vazão: 0,8 mL/min
[000326] Detecção: 220 nM
[000327] . Método E:
[000328] Coluna: Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μM
[000329] Solvente A: 2-propanol / TFA (1000 / 1); solvente B: heptano / 2-propanol (1000 / 30)
[000330] Isocrático: 20 % A + 80 % B
[000331] Vazão: 0,8 mL/min
[000332] Detecção: 220 nM
[000333] - na coluna quiralidade, “/ “ representa um composto aquiral, (+) representa um composto sob a forma de mistura racêmica, (-) representa um composto sob a forma de enantiômero levógiro opticamente puro (pureza enantiométrica > 95 %) e (+) representa um composto sob a forma do enantiômeros dextrógiro opticamente puro (pureza enantiomérica > 95 %). No caso de um composto opticamente puro, o valor do poder rotatório medido a 20 °C é indicado com entre parênteses, a concentração c do composto e o solvente utilizado.
[000334] Para serem obtidos os enantiômeros opticamente puros, a mistura racêmica correspondente é submetida a uma cromatografia preparatória sobre fase estacionária quiral (coluna Chiralpak AD-H, 250 x 21 mm, 5 mm), utilizando como fase móvel:
[000335] . seja CO2/2- propanol (70 % / 30 %), com uma vazão de 60 mL/min sob uma pressão de 10 MPa (100 bar);
[000336] . seja uma mistura iso-hexano / etanol (70 / 30) com 0,3 % de TFA e uma vazão de 120 mL/min.
[000337] Após purificação e evaporação, isola-se cada enantiômero, cuja pureza química e cuja pureza enantiomérica são determinadas pelos métodos analíticos conhecidos do Técnico. Tabela 1
[000338] Os compostos, de acordo com a invenção, constituíram o objeto de testes farmacológicas, permitindo determinar seu efeito inibidor da enzima VEGFR-3. Medida da atividade tirosina quinase do VEGFR-3 por ELISA
[000339] A atividade enzimática de VEGFR-3 é avaliada sobre um teste ELISA por medida da intensidade de fosforilação do substrato poli Glu-Tyr. O efeito dos produtos é quantificado pela concentração que diminui a atividade total da enzima de 50 % (IC50). Para a determinação das IC50, o produto é diluído em DMSO com uma faixa de concentração que se afere de 3 a 1000 nM. Na véspera da manipulação, 125 μl do substrato poli Glu-Tyr (250 μg/ml em PBS 1x sem Ca2+ nem Mg2+, nem sódio bicarbonato), são depositadas em cada poço de uma placa ELISA (por exemplo, uma placa ELISA do kit SUGMA Protein Tyrosine Kinase Assay, Ref. PTK-101). A placa é em seguida recoberta por um adesivo e incubada durante uma noite a 37°C. No dia seguinte, os poços são esvaziados por retorno, lavados por acréscimo de 300 μl de solução tampão (PBS + 0.05 % Tween 20) e secos por uma nova incubação da placa durante 2 h oras a 37 °C. Uma mistura reacional de 90 μl é depositado sobre cada poço. Essa mistura contém o tampão quinase 1X adicionado de 30 μM de ATP e do inibidor à concentração desejada. Em seguida, 20 μl de VEGFR-3-TK (Cell signaling, Ref. 7790), previamente diluída no tampão quinase sem ATP, serão adicionados (com exceção dos poços controle negativo nos quais 20 μl de tampão sem enzima serão acrescentados). As placas são em seguida incubadas sob agitação suave à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após 3 enxaguamentos com a solução tampão (300 μl / poço por lavagem), 100 μl de anticorpo antifosfotirosina -HRP (1 / 30 000). São acrescentados a cada poço e de novo as placas são incubadas durante 30 minutos à temperatura ambiente sob agitação suave. Após 3 lavagens em solução tampão (300 μl / poço por lavagem), a fosforilação do substrato é revelada pela adição de 100 μl por poço de substrato OPD, 1 pastilha OPD e 1 pastilha ureia em 20 ml de água (preparo extemporâneo e protegido da luz). Após incubação de 7 minutos à temperatura ambiente e ao abrigo da luz a reação é parada por acréscimo de 100 μl H2 MgSO4 a 1,25 M (2,5N) por poço e pela absorbância é lida a 492 nm. A atividade total é avaliada pela diferença de densidade óptica obtida sobre amostras incubadas em presença (estimulada) e na ausência (não-estimulada) de VEGFR-3.
[000340] Os compostos, de acordo com a invenção, apresentam CI50 inferiores a 10 μM, na maior parte inferiores a 1 μM. A título de exemplos, as CI50 de alguns compostos da tabela 1 são indicadas na tabela 2 abaixo. TABELA 2
[000341] Aparece, portanto, que os compostos, de acordo com a invenção, têm uma atividade inibidora da enzima VEGFR-3-; eles podem, portanto, ser utilizados para o preparo de medicamentos, em particular de medicamentos inibidores de VEGFR-3.
[000342] Assim, segundo um outro de seus aspectos, a invenção tem por objeto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I), ou um sal de adição deste a um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato, assim como um enantiômero ou um diastereoisômero aí compreendida sua mistura do composto de fórmula (I).
[000343] Um outro aspecto da invenção compreende uma associação entre pelo menos um composto, de acordo com a invenção, e pelo menos um agente de quimioterapia.
[000344] Com efeito, os compostos da presente invenção podem ser utilizados sozinhos ou em mistura com pelo menos uma agente de quimioterapia que pode ser escolhido dentre: . os agentes alquilantes, . os agentes intercalantes, . os agentes antimicrotúbulos; . os agentes antimitóticos; . os agentes antimetabólitos; . os agentes antiproliferativos; . os agentes antibióticos; . os agentes imunomoduladores; . os agentes anti-inflamatórios; . os inibidores de quinases; . os agentes antiangiogênicos; . os agentes antivasculares; . os hormônios estrogênicos e androgênicos e as profármacos dos agentes ou derivados mencionados acima.
[000345] Também é possível combinar os compostos, de acordo com a invenção, com um tratamento por radiações.
[000346] As combinações dos compostos da invenção com os agentes de quimioterapia citados acima e/ou as radiações são um outro objeto da presente invenção.
[000347] Os agentes de quimioterapia citados acima e/ou as radiações podem ser administrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente. O tratamento será adaptado pelo prático em função do doente a tratar.
[000348] Esses medicamentos encontram seu uso em terapêutica, notadamente no tratamento e/ou na prevenção:
[000349] - dos cânceres e de suas metástases, tais como glioblastomas, mielomas múltiplos, síndromes mieolodisplásicas, sarcomas de Kaposi, angiossarcomas cutâneos, tumores sólidos, linfomas, melanomas, cânceres do seio, cânceres colorretais, cânceres dos pulmões compreendidos os cânceres não com pequenas células, cânceres do pâncreas, cânceres da próstata, cânceres renais, cânceres do cérebro e do pescoço, câncer do fígado, cânceres dos ovários, cânceres do aparelho respiratório e torácico, outros tumores expressando VEGFR-3- ou implicando um processo de angiogênese ou de linfangiogênese;
[000350] - doenças proliferativas não oncológicas e angiogêneses patológicas ligadas ao VEGFR-3, tais como: artroses, restenoses, psoríase, hemangiomas, linfangiomas, glaucomas, glomerulonefrites, nefropatias diabéticas, nefrosclerose, síndromes microangiopáticas trombóticas, cirroses do fígado, ateroscleroses, rejeições de enxerto de órgão, doenças do olho, implicando um processo de angiogênese ou de linfangiogênese, tais como retinopatia diabética ou a degenerescência macular;
[000351] - ou ainda no tratamento e na prevenção da inflamação (crônica ou não), da infecção pelos micro-organismos e doenças autoimunes, tal como a poliartrite reumatoide;
[000352] - ou ainda no tratamento de doenças raras, tais como a linfangioleiomiomatose.
[000353] De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invenção se refere às composições farmacêuticas compreendendo, como princípio ativo, um composto, de acordo com a invenção. Essas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou solvato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[000354] Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêutica e o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais que são conhecidos do técnico no assunto.
[000355] Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo de fórmula (I) acima, ou seu sal, solvato ou hidrato eventual, pode ser administrado sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos clássicos, nos animais e nos seres humanos para o tratamento ou a prevenção dos distúrbios ou doenças acima.
[000356] As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou duras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inalação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes. Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos, de acordo com a invenção, em cremes, géis, pomadas ou loções.
[000357] A título de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto, de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido pode compreender os seguintes componentes: Composto, de acordo com a invenção50,0 mg Manitol223,75 mg Croscaramelose sódica6,0 mg Amido de milho15,0 mg Hidroxipropil-metilcelulose2,25 mg Estearato de magnésio3,0 mg
[000358] A presente invenção, segundo um outro de seus aspectos, se refere também um método de tratamento das patologias acima indicadas que compreende a administração, em um paciente, de uma dose eficaz de um composto, de acordo com a invenção, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.
Claims (17)
1.Composto, caracterizado pelo fato de que corresponde à fórmula (I):
na qual: R1 e R2 (1) representam, independentemente um do outro: seja um átomo de hidrogênio; seja um grupo alquila em C1-C7, um grupo -CO-alquila em C1-C7 ou um grupo cicloalquila em C3-C8, em que os ditos grupos alquila e cicloalquila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos escolhidos dentre átomos de halogênio e grupos hidróxi e alcóxi; seja um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre átomos de halogênio, os grupos alquila em C1-C4, alcóxi em C1-C4, hidróxi, halogenoalcóxi, halogenoalquila, - CN, -NRR’, no qual R e R’ são tais como definidos abaixo; seja um grupo heteroarila, opcionalmente substituído em quaisquer posições, incluindo sobre um átomo de nitrogênio da dita heteroarila, com um ou mais grupos escolhidos dentre átomos de halogênio, grupos alquila em C1-C4 e grupos -NRR’ onde R e R’ são tais como definidos abaixo, e a referida heteroarila sendo um grupo aromático compreendendo 5 ou 6 membros e compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; (2) ou R1 e R2 formam, juntos com o átomo de carbono que os porta: seja um grupo cicloalquila em C4-C8; seja um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 membros, compreendendo um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S; e o dito grupo heterocíclico podendo ser fundido com um grupo fenila; R3 representa: seja um grupo alquila em C1-C7 linear ou ramificado ou um grupo alquila em C3-C7, dos quais pelo menos 3 átomos de carbono são ciclizados, o dito grupo alquila sendo opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre átomos de halogênio e grupos hidróxi, alcóxi, -NRR’, -halogenoalquila e -SO2-(C1-C4) alquila, em que R e R’ são tais como definidos a seguir; seja um grupo -(CH2)n-heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e no qual o grupo heterocíclico compreende entre 4 e 8 membros e compreende pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S, no qual o dito grupo heterocíclico é opcionalmente substituído com um grupo oxo; seja um grupo -(CH2)n-heteroarila, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e no qual o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 membros e compreende um ou mais heteroátomos escolhidos dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre; R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila em C1-C4 ou um grupo alcóxi em C1-C4; R e R’ representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila em C1-C4, no estado de base ou de sal de adição com um ácido, assim como seus enantiômeros, diastereoisômeros, e mistura dos mesmos.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 (1) representam, independentemente um do outro: seja um átomo de hidrogênio; seja um grupo alquila em C1-C7, um grupo -CO-alquila em C1-C7 ou um grupo cicloalquila em C3-C8, no qual o dito alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre grupos hidróxi e alcóxi; seja um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre alcóxi em C1-C4; seja um grupo heteroarila, a referida heteroarila sendo um grupo aromático compreendendo 5 ou 6 membros e compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; (2) ou R1 e R2 formam, juntos com o átomo de carbono que os porta: seja um grupo cicloalquila em C4-C8; seja um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 membros, compreendendo um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S; o dito grupo heterocíclico podendo ser fundido com um grupo fenila; R3 representa: seja um grupo alquila em C1-C7 linear ou ramificado ou um grupo alquila em C3-C7, dos quais pelo menos 3 átomos de carbono são ciclizados, o dito grupo alquila sendo opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi, alcóxi, -NRR’, - halogenoalquila e -SO2-(C1-C4) alquila, no qual R e R’ são tais como definidos a seguir; seja um grupo -(CH2)n-heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e no qual o grupo heterocíclico compreende entre 4 e 8 membros e compreende pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S, em que o dito grupo heterocíclico é opcionalmente substituído com um grupo oxo; seja um grupo -(CH2)n-heteroarila, no qual n = 0 ou 1 e no qual o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 membros e compreende um ou mais heteroátomos de nitrogênio; R4 representa um grupo alquila em C1-C4 ou um grupo alcóxi em C1-C4; R e R’ representam, cada um, um grupo alquila em C1-C4 linear ou ramificado, no estado de base ou de sal de adição com um ácido, assim como seus enantiômeros, diastereoisômeros, e mistura dos mesmos.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 e R2 (1) representam, independentemente um do outro: seja um átomo de hidrogênio; seja um grupo alquila em C1-C7, um grupo -CO-alquila em C1-C7 ou um grupo cicloalquila em C3-C8, no qual o dito grupo alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre grupos hidróxi e alcóxi; seja um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos alcóxi em C1-C4; seja um grupo heteroarila, a referida heteroarila sendo um grupo aromático compreendendo 5 ou 6 membros e compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; (2) ou R1 e R2 formam, juntos com o átomo de carbono que os porta: seja um grupo cicloalquila em C4-C8; seja um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 membros, compreendendo um heteroátomo de oxigênio; o dito grupo heterocíclico podendo ser fundido com um grupo fenila; R3 representa: seja um grupo alquila em C1-C7 linear ou ramificado ou um grupo alquila em C3-C7, em que pelo menos 3 átomos de carbono são ciclizados, o dito grupo alquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi, alcóxi, -NRR’, - halogenoalquila e -SO2-(C1-C4) alquila, no qual R e R’ são tais como definidos a seguir; seja um grupo -(CH2)n-heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e no qual o grupo heterocíclico compreende entre 4 e 8 membros e compreende pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N e O, no qual o dito grupo heterocíclico é opcionalmente substituído com um grupo oxo; seja um grupo -(CH2)n-heteroarila, no qual n = 0 ou 1 e no qual o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 membros e compreende um ou mais heteroátomos de nitrogênio; R4 representa um grupo alquila em C1-C4 ou um grupo alcóxi em C1-C4; R e R’ representam, cada um, um grupo alquila em C1-C4 linear ou ramificado no estado de base ou de sal de adição com um ácido, assim como seus enantiômeros, diastereoisômeros, e mistura dos mesmos.
4. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 e R2 (1) representam, independentemente um do outro: seja um átomo de hidrogênio; seja um grupo alquila em C1-C7, um grupo cicloalquila em C3-C8, no qual o dito grupo alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi e alcóxi; seja um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos em C1-C4; seja um grupo heteroarila, a referida heteroarila sendo um grupo aromático compreendendo 5 ou 6 membros e compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; (2) ou R1 e R2 formam, juntos com o átomo de carbono que os porta, um grupo cicloalquila em C4-C8; R3 representa: seja um grupo alquila em C1-C7 linear ou ramificado ou um grupo alquila em C3-C7, em que pelo menos 3 átomos de carbono são ciclizados, o dito grupo alquila sendo opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi, alcóxi, halogenoalquila e -SO2-(C1-C4) alquila; seja um grupo -(CH2)n-heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e no qual o grupo heterocíclico compreende entre 4 e 8 membros e compreende pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N e O, no qual o dito grupo heterocíclico é opcionalmente substituído com um grupo oxo; seja um grupo -(CH2)n-heteroarila, no qual n = 0 ou 1 e no qual o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 membros e compreende um ou mais heteroátomos de nitrogênio; R4 representa um grupo alquila em C1-C4; R e R’ representam, cada um, um grupo alquila em C1-C4 linear ou ramificado; no estado de base ou de sal de adição com um ácido, assim como seus enantiômeros, diastereoisômeros, e mistura dos mesmos.
5. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 e R2 (1) representam, independentemente um do outro: seja um átomo de hidrogênio; seja um grupo alquila em C1-C7, um grupo -CO-alquila em C1-C7 ou um grupo cicloalquila em C3-C8, no qual o dito grupo alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi e alcóxi; seja um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos alcóxi em C1-C4; seja um grupo heteroarila, a referida heteroarila sendo um grupo aromático compreendendo 5 ou 6 membros e compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; (2) ou R1 e R2 formam, juntos com o átomo de carbono que os porta: seja um grupo cicloalquila em C4-C8; seja um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 membros, compreendendo um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S; o dito grupo heterocíclico podendo ser fundido com um grupo fenila; no estado de base ou de sal de adição com um ácido, assim como seus enantiômeros, diastereoisômeros, e mistura dos mesmos.
6. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R3 representa: seja um grupo alquila em C1-C7 linear ou ramificado, ou um grupo alquila em C3-C7 em que pelo menos 3 átomos de carbono são ciclizados, o dito grupo alquila sendo opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi, alcóxi, -NRR’ e halogenoalquila, no qual R e R’ são tais como definidos a seguir; seja um grupo -(CH2)n-heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e no qual o grupo heterocíclico compreende entre 4 e 8 membros e compreende pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N e O, no qual o dito grupo heterocíclico é opcionalmente substituído com um grupo oxo; seja um grupo -(CH2)n-heteroarila, no qual n = 0 ou 1 e no qual o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 membros e compreende um ou mais heteroátomos de nitrogênio; no estado de base ou de sal de adição com um ácido, assim como seus enantiômeros, diastereoisômeros, e mistura dos mesmos.
7. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 representa um grupo alquila em C1C4 ou um grupo alcóxi em C1-C4; no estado de base ou de sal de adição com um ácido, assim como seus enantiômeros, diastereoisômeros, e mistura dos mesmos.
8. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R e R' representam, cada um, um grupo alquila em C1-C4 linear ou ramificado, no estado de base ou de sal de adição com um ácido, assim como seus enantiômeros, diastereoisômeros, e mistura dos mesmos.
9. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: 2-amino-1-etil -7-(3-hidróxi -3-metilbutil-1-in-1-il) -N-metil- 4- oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1-etil -7-[(1-hidróxiciclopentil) etinil]- N- metil-4- oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1-etil -7-[(3-hidroxibut-1-in-1-il)- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1-etil -7-[(3-hidróxi 3-metilpent-1-in-1-il)- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1-etil -7-[(3-hidróxi -4-metóxi - 3-metilbut-1-in-1- il)- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1-etil -7-[(3-ciclopentil -3-hidroxiprop-1-in-1-il)- 1-etil- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-7-[(3-ciclopentil -3-hidroxiprop-1-in-1-il)- 1-etil- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida 2-amino-1-etil -7-[(1-hidroxiciclobutil) etinil- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-7-(3,4-di-hidróxi -3-metilbut-1-in-1-il)- 1-etil- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida 2-amino-1-etil -7-[(3-hidróxi -4-metóxi-3- (metoximetil) but-1- in-1-il]- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1-(ciclopropilmetil)-7 - (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-1-in-1-il)- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3- carboxamida (±)- 2-amino-1-etil -7-(3-hidróxi -3-fenilbut-1-in-1-il)-N-metil - 4-oxo -1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1- etil-7-[3-hidróxi -3-(3-tienil) but-1-in-1-il] -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8 -naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1- etil-7-[3-hidróxi -3-(3-metoxifenil) but-1-in-1- il]-N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1- etil -7- [3-hidróxi -3-(4- metoxifenil) but-1-in- 1-il]-N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbut-1-in-1-il) -1- (3-metoxipropil)-N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida (±)- 2-amino-1- ciclopentil -7-(3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut- 1-in-1-il) -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-7-(3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-1-in-1-il) -1- isopropil -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1-7-(3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-1-in-1-il) -1- isobutil -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida 2-amino-7- (3-hidróxi -3-metilbut-1-in-1-il) -1- (3- metoxipropil) -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida (±)- 2-amino-1- etil-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- fenilbut-1-in-1- il) -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1-(tetra-hidropiran -il) -7- (3-hidróxi -4-metóxi - 3- metilbut-1-in-1-il) -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida (±)- 2-amino-1- ciclo-hexil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-1-in-1-il) -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida (±)- 2-amino-1- etil-7-[3-hidróxi -3-(1,3-tiazol-2-il) but-1-in-1- il] -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1- etil-7- [3-hidróxi -3-(metoximetil) pent-1-in-1- il]-N- metil -4-oxo-1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida. (±)- 2-amino-7-(3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbutil -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo-1-[3-(2-oxopirrolidin -1-il) propil] -1,4-di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-1-in-1-il) -N- metil -4-oxo-1-propil -1,4-di-hidro -1,8 naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbut-1-in -1-il) -N- metil -4-oxo -1-(2,2,2-trifluoroetil) -1,-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida (±)- 2-amino-7- (3-hidróxi -3-metilbutil -1-in-1-il) -N-metil -4- oxo -1-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil) -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida (±)- 2-amino-7- (3-hidróxi -4- metóxi -3-metilbutil -1-in-1-il) - N-metil -4-oxo -1-(piridin-2-ilmetil) -1,4-di-hidro -1,8-naftiridina -3- carboxamida (±)- 2-amino-1-etil -7- (3-hidróxi -3-pirazin -2-ilbut-1-in-1-il)- N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-7- (3-ciclopropil -3-hidróxi -4-metoxibut-1-in-1-il) -1-etil -N-metil -4-oxo-1,4- di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1- etil -7- [3-hidróxi -3-(2-tienil) but-1-in-1-il] -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8 - naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1- etil -7- [3-hidróxi -3- (2- metoxifenil) but-1-in- 1-il] -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1- ciclopentil -7- (3,4-di- hidróxi -3- metilbutil -1- in-1-il) -N- metil - 4-oxo -1,4- di-hidro -1,8 -naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-7- (4-etóxi -3-hidróxi -3- metilbut -1-in-1-il) -1- etil- N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1- (trans-4-hidroxiciclo-hexil) -7- (3-hidróxi -4- metóxi -3- metilbut-1-in -1-il) -N-metil -4-oxo -1,4- di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbut-1-in-1-il) -N- metil -1-[3- (metilsulfonil) propil] -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8 - naftiridina -3- carboxamida (-)- 2-amino -1- (ciclopropilmetil) -7-(3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida (+) -2-amino -1- (ciclopropilmetil) -7-(3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida (+)-2-amino -7- (3,4-di-hidróxi 3- metilbut -1-in-1-il) -1- etil -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8 - naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino-7- (3,4-di-hidróxi 3- metilbut -1-in-1-il) -1- etil -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8 - naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino -1-etil -7- (3-hidróxi -3-fenilbut -1-in-1-il) -N- metil - 4-oxo -1,4 -di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (+)-2-amino -1-etil -7- (3-hidróxi -3-fenilbut -1-in-1-il) -N- metil - 4-oxo -1,4 -di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbut-1-n -1-il) -1-(3- metoxipropil) -N-metil-4-oxo -1,4-di-hidro -1,8-naftiridina -3- carboxamida (+)-2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbutil -1-in-1-il) -1(3- metoxipropil) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida (-)-2-amino-1- ciclopentil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbutil - 1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (+)-2-amino-7- 1- ciclopentil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida (-)-2-amino -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -1- isopropil) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (+)-2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbutil -1-in-1-il) -1- isopropil) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino -1-ciclo-hexil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut - 1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (+)-2-amino-7- 1-ciclo-hexil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida (-)-2-amino -1-etil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1- il) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (+)-2-amino-1-etil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1- il) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbutil -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1-propil -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (+)-2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1-propil -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1-(2,2,2-trifluoroetil) -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida (+)-2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1-(2,2,2-trifluoroetil) -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida (+)-2-amino-1-etil-7- [3-hidróxi -3-(metoximetil) pent-1-in-1-il] -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino -1-etil-7- [3-hidróxi -3-(metoximetil) pent-1-in-1-il] - N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (+)-2-amino- 1-etil-7- [3-hidróxi -3-(tienil) but-1-in-1-il] -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino -1-etil-7- [3-hidróxi -3-(tienil) but-1-in-1-il] -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que corresponde à fórmula (VII):
na qual X é um átomo de halogênio e R3 e R4 são tais como definidos em uma das reivindicações precedentes.
11. Processo para preparação de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula (VII), como definido na reivindicação 10,
na qual X é um átomo de halogênio e R3 e R4 são tais como definidos em uma das reivindicações precedentes com um composto de fórmula (VIII) 
na qual R1 e R2 são tais como definidos em uma das reivindicações precedentes.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um enantiômero ou um diastereoisômero, ou mistura dos mesmos, desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e/ou à prevenção de cânceres e de suas metástases.
14. Uso de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e/ou à prevenção de glioblastomas, mielomas múltiplos, síndromes mieolodisplásicas, sarcomas de Kaposi, angiossarcomas cutâneos, tumores sólidos, linfomas, melanomas, cânceres do seio, cânceres colorretais, cânceres de pulmão compreendidos os cânceres de células não-pequenas, cânceres de pâncreas, cânceres da próstata, cânceres renais, cânceres de cabeça e pescoço, câncer do fígado, cânceres dos ovários, cânceres do aparelho respiratório e torácico, ou outros tumores expressando VEGFR-3- ou implicando um processo de angiogênese ou de linfangiogênese.
15. Uso de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e/ou à prevenção de doenças dentre artroses, restenoses, psoríase, hemangiomas, linfangiomas, glaucomas, glomerulonefrites, nefropatias diabéticas, nefrosclerose, síndromes microangiopáticas trombóticas, cirroses do fígado, ateroscleroses, rejeições de enxerto de órgão, doenças do olho, implicando um processo de angiogênese ou de linfangiogênese.
16. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e/ou à prevenção de inflamação crônica ou não-crônica, de infecção com micro-organismos e de doenças autoimunes, tais como artrite reumatoide.
17. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e/ou à prevenção de doenças raras, tais como linfangioleiomiomatose.
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