TWI403322B - 六氫吡啶衍生物 - Google Patents

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TWI403322B TW099101973A TW99101973A TWI403322B TW I403322 B TWI403322 B TW I403322B TW 099101973 A TW099101973 A TW 099101973A TW 99101973 A TW99101973 A TW 99101973A TW I403322 B TWI403322 B TW I403322B
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Description

六氫吡啶衍生物
本發明係關於一種通式I之化合物
其中R1 　為氫、低碳烷基、CD3 、-(CH2 )n -CHO、-(CH2 )n -O-低碳烷基、-(CH2 )n -OH、-(CH2 )n -環烷基或雜環烷基；R2 　為氫、鹵素、羥基、低碳烷基、二低碳烷基、-OCH2 -O-低碳烷基或低碳烷氧基；或六氫吡啶環與R2 一起形成螺環，其選自4-氮雜-螺[2.5]辛-6-基；Ar　為芳基或雜芳基，其視情況經1、2或3個選自鹵素、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷氧基、環烷基、低碳烷氧基、S-低碳烷基、雜芳基、雜環烷基之取代基取代，或經視情況經R'取代之苯基取代，及R'　為鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或經鹵素取代之低碳烷氧基，或為雜芳基；R　為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經1或2個R'取代；n　為0、1、2或3；或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體。
此外，本發明係關於一種含有式I化合物之醫藥組合物及其於治療神經病症及神經精神病症中之用途。
已令人驚奇地發現，通式I化合物為甘胺酸轉運體1(GlyT-1)之良好抑制劑，且其對甘胺酸轉運體2(GlyT-2)抑制劑具有良好選擇性。
精神***症為一種進行性及破壞性神經疾病，其特徵在於諸如妄想、幻覺、思維障礙及精神病之陣發性陽性症狀及諸如情感障礙(flattened affect)、注意力缺損及社交退縮及認知障礙之持續性陰性症狀(Lewis DA及Lieberman JA,Neuron, 2000,28:325-33)。幾十年來，研究集中於「多巴胺激導性機能亢進」假說，此導致涉及阻斷多巴胺激導性系統之治療干預(Vandenberg RJ及Aubrey KR.,Exp. Opin. Ther. Targets ,2001,5(4): 507-518；Nakazato A及Okuyama S等人,2000,Exp. Opin. Ther. Patents ,10(1): 75-98)。此藥理學方法未充分解決陰性及認知症狀，該等症狀為功能預後之最佳預測(Sharma T.,Br.J. Psychiatry ,1999,174(增刊28): 44-51)。
20世紀60年代中期提出精神***症之補充模型，該模型係基於由如非競爭性NMDA受體拮抗劑苯環利定(phencyclidine，PCP)及相關藥劑(***(ketamine))之化合物阻斷麩胺酸系統所引起的擬精神病行為。有趣的是，在健康志願者中，PCP誘發之擬精神病行為合併有陽性及陰性症狀以及認知功能障礙，因此酷似患者中之精神***症(Javitt DC等人,1999,Biol. Psychiatry ,45: 668-679及其中之參考文獻)。此外，表現低含量NMDAR1次單元之轉殖基因小鼠呈現與藥理學誘發之精神***症模型中所觀測類似之行為異常，此支持降低之NMDA受體活性導致類精神***症行為之模型(Mohn AR等人,1999,Cell ,98: 427-236)。
麩胺酸神經傳遞(尤其NMDA受體活性)在突觸可塑性、學習及記憶中起關鍵作用，諸如NMDA受體似乎充當控制突觸可塑性及記憶形成之界限的分級開關(Hebb DO,1949,The organization of behavior ,Wiley,NY；Bliss TV及Collingridge GL,1993,Nature ,361: 31-39)。過度表現NMDA NR2B次單元之轉殖基因小鼠展現增強之突觸可塑性及優良之學習及記憶能力(Tang JP等人,1999,Nature : 401-63-69)。
因此，若精神***症之病理生理學中涉及麩胺酸缺乏，則預計增強麩胺酸傳遞(尤其經由NMDA受體活化)將產生抗精神病作用及認知增強作用。
已知胺基酸甘胺酸在CNS中具有至少兩種重要功能。其用作與番木龞鹼(strychnine)敏感性甘胺酸受體結合之抑制性胺基酸，且其亦影響與麩胺酸一起用作N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受體功能之基本協同促效劑之刺激性活性。儘管麩胺酸係以活性依賴性方式自突觸末端釋放，但甘胺酸明顯以更恆定之含量存在且似乎調節/控制受體對麩胺酸之反應。
一種控制神經傳遞素之突觸濃度的最有效方式為影響其在突觸中之再吸收。神經傳遞素轉運體藉由自胞外空間移除神經傳遞素，可控制其胞外壽命，且藉此調節突觸傳遞之量值(Gainetdinov RR等人,2002,Trends in Pharm. Sci.,23(8): 367-373)。
甘胺酸轉運體構成神經傳遞素轉運體之鈉及氯化物家族之一部分，且因將甘胺酸再吸收至突觸前神經末端及周圍精細神經膠質過程而在終止突觸後甘胺酸激導性作用及保持低胞外甘胺酸濃度中扮演重要角色。
已自哺乳動物腦中選殖兩種不同之甘胺酸轉運體基因(GlyT-1及GlyT-2)，此產生兩種具有約50%胺基酸序列同源性之轉運體。由交替剪接及交替使用啟動子，產生呈四種同功異型之GlyT-1(1a、1b、1c及1d)。在齧齒動物腦中僅發現兩種此等同功異型物(GlyT-1a及GlyT-1b)。GlyT-2亦呈現一定程度之異質性。在齧齒動物腦中已鑑別出兩種GlyT-2同功異型(2a及2b)。已知GlyT-1位於CNS及周邊組織中，而GlyT-2對CNS具特異性。GlyT-1主要分布於神經膠質中，且不僅存在於對應於番木鼈鹼敏感性甘胺酸受體之區域中，而且亦存在於此等區域之外可能涉及NMDA受體功能調節作用之區域中(Lopez-Corcuera B等人,2001,Mol. Mem. Biol. ,18: 13-20)。因此，一種增強NMDA受體活性之策略為藉由抑制GlyT-1轉運體來提高突觸NMDA受體之局部微環境中的甘胺酸濃度(Bergereon R.等人,1998,Proc. Natl. Acad. Sci. USA ,95: 15730-15734；Chen L等人,2003,J. Neurophysiol. ,89(2): 691-703)。
甘胺酸轉運體抑制劑適於治療神經病症及神經精神病症。所涉及之大多數疾病狀態為精神病；精神***症(Armer RE及Miller DJ,2001,Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572)；精神病性情感障礙，諸如重度嚴重抑鬱症；與精神病症有關之情感障礙，諸如與躁鬱症有關之急性躁症或抑鬱症，及與精神***症有關之情感障礙(Pralong ET等人,2002,Prog. Neurobiol. ,67: 173-202)；自閉症(Carlsson ML,1998,J. Neural Transm. 105: 525-535)；認知病症，諸如癡呆，包括年齡相關性癡呆及阿茲海默型(Alzheimer type)老年癡呆症；哺乳動物(包括人類)之記憶障礙；注意力缺乏症；及疼痛(Armer RE及Miller DJ,2001,Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572)。
因此，經由GlyT-1抑制來提高NMDA受體之活化可獲得治療精神病、精神***症、癡呆及認知過程受損之其他疾病(諸如注意力缺乏症或阿茲海默氏病(Alzheimer's disease))之藥劑。
本發明目標為式I化合物本身、式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽用於製造用以經由Glyt-1抑制治療與NMDA受體活化相關之疾病之藥物的用途、式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽之製造、基於本發明化合物之藥物及其製造、以及式I化合物於控制或預防諸如以下疾病中之用途：精神病、記憶及學習功能障礙、精神***症、癡呆及認知過程受損之其他疾病(諸如注意力缺乏症或阿茲海默氏病)。
使用本發明化合物之較佳適應症為精神***症、認知障礙及阿茲海默氏病。
此外，本發明包括所有外消旋混合物、其所有相應對映異構體及/或光學異構體。
如本文所用，術語「低碳烷基」表示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或分支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及其類似基團。較佳烷基為具有1-4個碳原子之基團。
如本文所用，術語「低碳烷氧基」表示經O原子鍵聯之如上文所定義之低碳烷基。
術語「環烷基」表示含有3至7個碳原子之飽和或部分飽和環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基或環庚烯基。較佳環烷基環為環丙基及環戊基。
術語「雜環烷基」表示含有3至6個碳原子之飽和或部分飽和環，其中至少一個碳原子經選自N、S或O之雜原子置換，例如六氫吡嗪基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、嗎啉基、六氫吡啶基或四氫哌喃基。
術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。
術語「芳基」表示由一或多個稠環組成之單價環狀芳族烴基，其中至少一個環本質上為芳族，例如苯基或萘基。
術語「經鹵素取代之低碳烷基」表示至少一個氫原子經鹵素原子置換的如上文所定義之低碳烷基，例如以下基團：CF3 、CHF2 、CH2 F、CH2 CF3 、CH2 CHF2 、CH2 CH2 F、CH2 CH2 CF3 、CH2 CH2 CH2 CF3 、CH2 CH2 Cl、CH2 CF2 CF3 、CH2 CF2 CHF2 、CF2 CHFCF3 、C(CH3 )2 CF3 、CH(CH3 )CF3 或CH(CH2 F)CH2 F。
術語「經鹵素取代之低碳烷氧基」表示至少一個氫原子經如上文所定義之鹵素置換之烷氧基。
術語「雜芳基」表示由一或多個含有5-14個環原子、較佳含有5-10個環原子的稠環組成之環狀芳族烴基，其中至少一個環本質上為芳族，且其含有至少一個選自N、O或S之雜原子，例如喹喏啉基、二氫異喹啉基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基(pyridinyl、pyridyl)、嘧啶基、噁二唑基、***基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基及苯并[1,3]間二氧雜環戊烯。較佳雜芳基為吡啶基。
術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」包括與無機酸及有機酸形成之鹽，諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及其類似酸。
較佳式I化合物為R1 為低碳烷基且Ar及R為苯基之式I化合物。
尤其較佳為Ar之苯基經至少兩個CF3 基團取代的化合物，例如以下化合物：外消旋-2-氟-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-N-[3-(4-氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺，或2-甲氧基-N-((R)-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺。
另外較佳為Ar之苯基經至少一個CF3 基團取代的化合物，例如以下化合物：外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-溴-6-甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-N-(1,2-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-環丙基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-N-[3-(4-氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-N-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
2-甲氧基-N-((S)-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
2-甲氧基-N-((R)-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-二氟甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-N-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-甲氧基-N-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-N-(5-氟-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-N-(1-異丙基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
2-環丙基-N-((S)-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
2-環丙基-N-((R)-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-環丁基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-N-[3-(2,4-二氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-N-[3-(2-氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-N-[3-(2,5-二氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-異丙基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,4']聯吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,4']聯吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,3']聯吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,3']聯吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽
2-甲氧基-N-((3RS,5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
2-環丙基-N-((3RS,5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
2-乙基-N-((3RS,5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2,6-二甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
2-環丙基-N-((3RS,5SR)-1,5-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-環丙基-4-三氟甲基-N-(1,5,5-三甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-苯甲醯胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-N-(1,6,6-三甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-苯甲醯胺
N-((3RS,5SR)-1,5-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
2-甲氧基-N-((3RS,5SR)-5-甲氧基甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-N-[3-(3-溴-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-N-[3-(2-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-六氫吡啶-3-基]-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-甲氧基-N-[3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-N-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-N-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-N-[3-(3,4-二氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(1-甲基-3-間甲苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-N-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-N-[3-(3,5-二氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-N-(1,5,5-三甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-苯甲醯胺
外消旋-2-乙基-3-甲基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-N-(1-第三丁基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-甲氧基-N-(4-甲基-6-苯基-4-氮雜-螺[2.5]辛-6-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
N-((3R,5S)或(3S,5R)-5-羥基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
2-甲氧基-N-((3R,5S)或(3S,5R)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
2-甲氧基-N-((3S,5R)或(3R,5S)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
N-[(R或S)-3-(2-氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
N-[(R或S)-3-(2,5-二氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
2-乙基-N-((R或S)-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-N-((S或R)-1,5,5-三甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-苯甲醯胺
N-((3S,6S)或(3R,6R)-1,6-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
N-((3R,6R)或(3S,6S)-1,6-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
N-((3R,6S)或(3S,6R)-1,6-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
N-((3S,5R)或(3R,5S)-1,5-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
N-((3R,5S)或(3S,5R)-1,5-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
2-乙基-N-((3R,5S)或(3S,5R)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
2-環丙基-N-((3R,5S)或(3S,5R)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺，或2,6-二甲氧基-N-(R或(S)-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺。
較佳式I化合物為R1 為環烷基或雜環烷基且Ar及R為苯基之化合物，例如：外消旋-N-(1-環戊基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-N-(1-環丙基甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺，或外消旋-2-甲氧基-N-[3-苯基-1-(四氫-哌喃-4-基)-六氫吡啶-3-基]-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺。
較佳式I化合物為R1 為低碳烷基、Ar為苯基且R為雜芳基之化合物，例如：外消旋-N-(5-氟-1'-甲基-1',4',5',6'-四氫-2'H-[2,3']聯吡啶-3'-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,4']聯吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,4']聯吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽
外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,3']聯吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺，或外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,3']聯吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺。
較佳式I化合物為R1 為氫且Ar及R為苯基之化合物，例如：外消旋-2-環丙基-N-(3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺。
較佳式I化合物為R2 為羥基之化合物，例如：外消旋-N-(5-羥基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺，或N-((3R,5S)或(3S,5R)-5-羥基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺。
較佳式I化合物為R2 為鹵素之化合物，例如：外消旋-N-(5-氟-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺。
較佳式I化合物為R1 為CD3 之化合物，例如以下化合物：[2H-甲基]-2-甲氧基-N-(R)或(S)-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽。
本發明式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中已知之方法製備，例如藉由下文所述之方法製備，該方法包含：
a)使式II化合物
與式III化合物
在諸如HATU(六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲)或亞硫醯氯之活化劑存在下反應，產生式I化合物
其中取代基如上文所定義，或
b)使式IV化合物
與下式化合物
R1 X
在如N-乙基二異丙胺之鹼存在下反應產生式I化合物
其中X為鹵素，且其他取代基如上文所定義，或
c)使式IV化合物
與式R4 -C(O)-R5 之羰基試劑，在如氰基硼氫化鈉之還原劑存在下反應，產生式I化合物
其中取代基如上文所定義，R4 及R5 為低碳烷基或與其所連接之碳原子一起形成環烷基或雜環烷基，且必要時將所得化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽。
式I化合物可根據製程a)或b)或c)項及根據以下流程1-12製備。起始物質可購得或可根據已知方法製備。
可由式II之六氫吡啶衍生物與式III之酸在如HATU(六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲)或亞硫醯氯之活化劑存在下反應，製備通式I化合物。可由六氫吡啶酮衍生物VI與有機金屬試劑(如格林納(Grignard)試劑)反應，獲得醇VII，隨後在如TFA之酸存在下，以疊氮化鈉處理，獲得疊氮化物衍生物VIII，其在如氫化鋰鋁之還原劑存在下轉化成II，從而製備式II之六氫吡啶衍生物。
或者，可自硝基六氫吡啶酮衍生物XII，在氫氣氛圍下以如阮尼鎳(Raney Nickel)之還原劑還原硝基或在如鹽酸之酸存在下以如鋅之還原劑還原硝基獲得胺基六氫吡啶酮衍生物XIII後，其可在如氫化鋰鋁之還原劑存在下還原成II，從而製備R2 為氫的式II之六氫吡啶衍生物。可根據在胺(R1 NH2 )及醛(如甲醛)存在下進行之分子內曼尼希型反應(intramolecular Mannich type reaction)自硝基衍生物XI製備硝基-六氫吡啶酮衍生物XII。可藉由在如Amberlyst A21或Triton B之鹼存在下將硝基-甲基-芳基衍生物IX麥可加成(Michael addition)至丙烯酸甲酯上，或藉由在如Pd2 dba3 之鈀催化劑、如2-(二-第三丁基膦基)-2'-甲基聯苯之配位體及如碳酸銫之鹼存在下使芳基鹵化物衍生物X與4-硝基丁酸甲酯反應來製備XI，如Buchwald等人在J. Org. Chem. 2002,106中所述。
或者，可自酸XVI，在如DPPA(二苯基磷醯基疊氮化物)之試劑存在下進行庫爾修斯重排(Curtius rearrangement)獲得異氰酸酯XVII後，其接著在如氫氧化鈉之鹼存在下水解獲得經保護六氫吡啶XVIII，其在如氫化鋰鋁之還原劑存在下還原成II，從而製備R為烷基的式II之六氫吡啶衍生物。自酯XIV在以如二異丙基胺基鋰之鹼及烷基化劑R-X處理獲得中間物酯XV後，其接著在如氫氧化鋰之鹼存在下皂化成XVI，從而製備酸XVI。
取代基如上文所定義，R4 及R5 為低碳烷基或與其所連接之碳原子一起形成環烷基或雜環烷基。
或者，可藉由使六氫吡啶衍生物IV在如N-乙基二異丙胺之鹼存在下與烷基化劑R1 X反應或在如氰基硼氫化鈉之還原劑存在下與羰基試劑V反應製備通式I化合物。可在以如硼氫化鈉之試劑還原疊氮化物VIII獲得胺衍生物XIX後，其接著可在如HATU或亞硫醯氯之活化劑存在下與酸III偶合獲得醯胺衍生物XX，其接著在N-保護基裂解後轉化成IV，從而製備六氫吡啶衍生物IV。
或者，可自氟化硝基六氫吡啶酮XXI在連續兩次還原後製備R2 為氟之式II之六氫吡啶衍生物，其中第一次還原使用如阮尼鎳之試劑且第二次還原使用如氫化鋰鋁之試劑。可藉由使硝基六氫吡啶XII與如二異丙胺基鋰之鹼反應，隨後以如N-氟苯磺醯亞胺之親電子氟化劑處理，來製備XXI。
或者，可自烷基化之硝基六氫吡啶酮XXIII在連續兩次還原後製備R2 為烷基之式II之六氫吡啶衍生物，其中第一次還原使用如阮尼鎳之試劑且第二次還原使用如氫化鋰鋁之試劑。可藉由使硝基六氫吡啶XII與如二異丙胺基鋰之鹼反應，隨後以如R2 X(其中X為鹵素)之親電子烷基化劑處理，來製備XXIII。
或者，可自雙烷基化之硝基六氫吡啶酮XXV在連續兩次還原後製備含有兩個成對烷基R2 的式II之六氫吡啶衍生物，其中第一次還原使用如阮尼鎳之試劑且第二次還原使用如氫化鋰鋁之試劑。可藉由使單烷基化之硝基六氫吡啶XXIII與如二異丙胺基鋰之鹼在TMEDA(四甲基乙二胺)存在下反應，隨後以如R2 X(其中X為鹵素)之親電子烷基化劑處理，來製備XXV。
或者，可自羥基硝基六氫吡啶酮XXVII或烷氧基硝基六氫吡啶酮XXVIII在連續兩次還原後製備R2 為羥基(R6 =H)或烷氧基(R6 =烷基)的式II之六氫吡啶衍生物，其中第一次還原使用如阮尼鎳之試劑且第二次還原使用如氫化鋰鋁之試劑。可自XXVII藉由與如氫化鈉之鹼及如R6 X(其中X為鹵素)之親電子烷基化劑反應，製備XXVIII。可藉由使硝基六氫吡啶XII與如二異丙胺基鋰之鹼反應，隨後以如(側氧基二過氧基(吡啶)(1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮)鉬(IV))或雙(三甲基矽烷基)過氧化物之親電子羥基化劑處理，製備XXVII。
或者，可自硝基六氫吡啶硫酮XXX在連續兩次還原後製備R為雜芳基(如吡啶)的式II之六氫吡啶衍生物，其中第一次還原使用如硼氫化鈉之試劑且第二次還原使用如阮尼鎳之試劑。可藉由與勞森試劑(Lawesson's reagent)反應自硝基六氫吡啶酮XXII製備XXX。
或者，可自Boc保護之胺基六氫吡啶酮XXXII，在與溴化甲基鎂及氯化鋯(IV)反應後，隨後在酸性條件下裂解Boc基團，製備含有兩個成對甲基的式II之六氫吡啶衍生物。可在使胺基六氫吡啶酮XIII與二碳酸二第三丁酯反應後製備XXXII。
或者，可自Boc保護之胺基六氫吡啶酮XXXII，在與溴化乙基鎂及異丙醇鈦反應後，隨後在酸性條件下裂解Boc基團，製備含有環丙基單元的式II之六氫吡啶衍生物。
或者，可自硝基衍生物XXXIX，在如甲醛之醛存在下進行分子內曼尼希反應獲得硝基六氫吡啶XXXX後，其接著以如阮尼鎳之還原劑處理，製備R2 為烷基的式II之六氫吡啶衍生物。可藉由使Boc保護之硝基衍生物XXXVIII脫保護獲得XXXIX，XXXVIII可藉由使硝基衍生物XXXXI與鹵化之化合物XXXVII在如正丁基鋰之鹼存在下反應來製備。可在對胺基醇XXXV進行保護及鹵化後，獲得XXXVII。
對掌性化合物I之外消旋混合物可使用對掌性HPLC分離。
可藉由以至少化學計量當量之合適鹼(諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨及其類似物)處理，將式I之鹼性化合物的酸加成鹽轉化為相應游離鹼。
 實驗部分： 縮寫
HATU　六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲
DMF　二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
THF　四氫呋喃
TMEDA　四甲基乙二胺
製備中間物 實例A.1 製備外消旋-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
a)步驟1：外消旋-3-羥基-3-苯基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯
在室溫下，經15分鐘之時段，向9ml(9mmol)溴化苯基鎂(1M THF溶液)於THF(13ml)中之溶液中添加1.5g(6.00mmol)3-側氧基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯(市售)於THF(5ml)中之溶液。攪拌混合物歷時30分鐘，且接著在冰浴冷卻下以20%氯化銨溶液(4ml)淬滅。傾析有機層，且殘餘物以乙酸乙酯萃取一次。經合併有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至50%)純化粗油狀物，獲得0.55g(30%)呈白色固體狀之標題化合物。MS(m/e): 312.0(M+H+ )。
a)步驟2：外消旋-3-疊氮基-3-苯基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯
將1.0g(3.212mmol)3-羥基-3-苯基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯溶解於三氟乙酸(12.3ml)與水(2.0ml)之冷混合物(10℃)中。將溶液冷卻至0℃，且逐份添加1.46g(22.48mmol)疊氮化鈉。溫度升至10℃。移除冰浴，且在室溫下攪拌混合物歷時3小時。在冰浴中冷卻混合物，且藉由在保持溫度低於20℃之情形下逐滴添加25%氫氧化銨溶液(13.0ml)使其鹼化。以水(45mL)稀釋混合物且以二氯甲烷萃取3次。經合併萃取物以鹽水洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
a)步驟3：外消旋-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
在低於10℃之溫度下，向126mg(3.15mmol)LiAlH4 於THF(2.7ml)中之懸浮液中逐滴添加530mg(1.576mmol)外消旋-3-疊氮基-3-苯基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯於THF(5.3ml)中之溶液。移除冰浴。溫度升至35℃。接著在65℃油浴中加熱混合物1小時。混合物冷卻至0℃。依次逐滴添加水(125μl)、5N NaOH(125μl)及水(0.375ml)，同時保持溫度低於10℃。以乙酸乙酯稀釋混合物。添加硫酸鈉。過濾混合物，且真空濃縮濾液。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗油狀物，獲得0.14g(47%)呈黃色油狀之標題化合物。MS(m/e): 191.5(M+H+ )。
實例A.2 製備外消旋-3-(4-氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.1(步驟1-3)所述之程序，自3-側氧基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯(市售)及溴化4-氟-苯基鎂製備標題化合物。MS(m/e): 209.2(M+H+ )。
實例A.3 製備外消旋-3-(4-氯-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.1(步驟1-3)所述之程序，自3-側氧基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯(市售)及溴化4-氯-苯基鎂製備標題化合物。MS(m/e): 225.3(M+H+ )。
實例A.4 製備外消旋-1-甲基-3-對甲苯基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.1(步驟1-3)所述之程序，自3-側氧基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯(市售)及溴化4-甲基-苯基鎂製備標題化合物。MS(m/e): 205.3(M+H+ )。
實例A.5 製備外消旋-1,2-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
a)步驟1：3-羥基-2-甲基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯
在氬氣下在室溫下，向1.4g(9.232mmol)2-甲基-六氫吡啶-3-醇(CAS: 4766-56-7)於9.8ml二氯甲烷中之溶液中添加2.57ml(18.46mmol)三乙胺。將混合物攪拌15分鐘，且接著冷卻至0℃。逐滴添加1.37ml(9.232mmol)氯甲酸苯甲酯。使反應混合物達至室溫，且繼續攪拌隔夜。混合物以水萃取3次，且經硫酸鈉乾燥經合併萃取物，過濾且真空濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至30%)純化粗產物，獲得800mg(34.8%)呈無色油狀之標題化合物。MS(m/e): 272.4(M+Na+ )。
b)步驟2：外消旋-2-甲基-3-側氧基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯
在-50℃至-60℃下，向經攪拌之309.5μl(3.530mmol)乙二醯氯於3ml二氯甲烷中之溶液中添加873μl DMSO於2ml二氯甲烷中之溶液。攪拌反應混合物歷時10分鐘，隨後經10分鐘之時段添加800mg(3.209mmol)3-羥基-2-甲基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯於3ml二氯甲烷中之溶液。再繼續攪拌30分鐘。隨後，向其中添加2.24ml(16.05mmol)三乙胺。攪拌反應混合物歷時15分鐘，接著使其升溫至室溫，溶解於水中，分離，且以二氯甲烷萃取水層。經合併有機層以水洗滌2次，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至40%)純化粗產物，獲得600mg(76%)呈淡黃色油狀之標題化合物。MS(m/e)：270.2(M+Na+ )。
c)步驟3：外消旋-1,2-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.1(步驟1-3)所述之程序，自外消旋-2-甲基-3-側氧基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯及溴化苯基鎂製備標題化合物。MS(m/e)：205.2(M+H+ )。
實例A.6 製備外消旋-3-(3-氯-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
a)步驟1：外消旋-4-(3-氯-苯基)-4-硝基-丁酸甲酯
在0℃下，向1g(5.828mmol)1-氯-3-硝基甲基-苯(CAS: 38362-91-3)於2ml二噁烷中之溶液中添加0.512g(5.828mmol)丙烯酸甲酯，隨後添加3.3g Amberlyst A-21。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，過濾，且將濾液經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至10%)純化粗產物，獲得980mg(65%)呈無色油狀之標題化合物。
b)步驟2：外消旋-5-(3-氯-苯基)-1-甲基-5-硝基-六氫吡啶-2-酮
向經攪拌之164μl(1.940mmol)甲胺(41%水溶液)於1ml二噁烷中之室溫溶液中逐滴添加141μl(1.940mmol)甲醛(37%水溶液)(放熱反應)。攪拌混合物歷時5分鐘，且接著一次性添加0.5g(1.940mmol)外消旋-4-(3-氯-苯基)-4-硝基-丁酸甲酯於1.5ml二噁烷中之溶液。在65℃下攪拌混合物歷時6小時。使混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及飽和NaCl溶液。水相以乙酸乙酯萃取2次。經合併有機相以飽和NaCl溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗產物，獲得395mg(76%)呈無色油狀之標題化合物。MS(m/e): 269.2(MH+)。
c)步驟3：外消旋-5-胺基-5-(3-氯-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-2-酮
向115mg(0.428mmol)5-(3-氯-苯基)-1-甲基-5-硝基-六氫吡啶-2-酮於0.5ml二噁烷中之溶液中添加2ml 3N HCl及280mg(4.28mmol)鋅粉。在室溫下攪拌混合物歷時30分鐘。過濾混合物，且以5N NaOH溶液鹼化濾液。添加乙酸乙酯。經Dicalite墊過濾混合物。分離有機層，且以乙酸乙酯萃取水層2次。經硫酸鈉乾燥經合併萃取物，過濾且真空濃縮，獲得88mg(86%)呈淡黃色油狀之標題化合物。MS(m/e): 239.0(MH+)。
d)步驟4：外消旋-3-(3-氯-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
在室溫下，向20mg(0.494mmol)LiAlH4 於0.5ml THF中之漿液中逐滴添加59mg(0.247mmol)外消旋-5-胺基-5-(3-氯-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-2-酮於0.6ml THF中之溶液。使混合物回流30分鐘。在冰浴中冷卻混合物，且依次以20μl水、20μl 5N NaOH及60μl水小心淬滅。添加乙酸乙酯。過濾混合物，且真空濃縮濾液，獲得48mg(86%)呈無色油狀之標題化合物。MS(m/e): 225.2(MH+)。
實例A.7 製備外消旋-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
a)步驟1：外消旋-4-(4-甲氧基-苯基)-4-硝基-丁酸甲酯
如Buchwald等人(J. Org. Chem. 2002,106)所述：向燒瓶中相繼添加：187mg(0.198mmol)Pd2 dba3 、247mg(0.791mmol)2-(二-第三丁基膦基)-2'-甲基聯苯及1.555g(4.747mmol)碳酸銫。將混合物置於氬氣下，且相繼添加740mg(3.956mmol)4-溴苯甲醚、15ml DME及最終600mg(3.956mmol)4-硝基丁酸甲酯。在室溫下劇烈攪拌混合物歷時1分鐘，且將燒瓶置於在50℃下預熱之油浴中，且在此溫度下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，添加飽和NH4 Cl溶液及乙酸乙酯。水相以乙酸乙酯萃取3次，且經合併有機相以鹽水洗滌，且真空濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至20%)純化粗產物，獲得897mg(90%)呈橙色油狀之標題化合物。
b)步驟2：外消旋-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6(步驟：2-4)所述之程序，自外消旋-4-(4-甲氧基-苯基)-4-硝基-丁酸甲酯製備標題化合物。MS(m/e): 221.2(MH+)。
實例A.8 製備外消旋-5-氟-1'-甲基-1',4',5',6'-四氫-2H-[2,3']聯吡啶-3'-基胺
類似於針對合成實例A.7(步驟：1-2)所述之程序，自4-硝基丁酸甲酯及2-溴-5-氟吡啶製備標題化合物。MS(m/e): 210.2(MH+)。
實例A.9 製備外消旋-5-氟-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
a)步驟1：外消旋-1-甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮
類似於針對合成實例A.6(步驟：1-2)所述之程序，自硝基甲基苯(CAS: 622-42-4)製備標題化合物。MS(m/e): 235.2(MH+)。
b)步驟2：外消旋-3-氟-1-甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮
在-5℃下，向78.4μl(0.555mmol)二異丙胺於2ml THF中之溶液中添加347μl(0.555mmol)1.6M n-BuLi之己烷溶液。在0℃下攪拌溶液歷時15分鐘，且接著冷卻至-70℃。逐滴添加100mg(0.427mmol)外消旋-1-甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮於1ml THF中之溶液。在-70℃下攪拌棕色溶液歷時45分鐘。逐滴添加180mg(0.555mmol)N-氟苯磺醯亞胺於1ml THF中之溶液。在-70℃下攪拌混合物歷時1.5小時，以2ml 20% NH4 Cl溶液淬滅，且使其升溫至室溫。添加水及乙酸乙酯。水層以乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鈉乾燥經合併有機層，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗油狀物，獲得58mg(54%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS(m/e): 253.2(M+H)。
c)步驟3：外消旋-5-胺基-3-氟-1-甲基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮
在0℃，向55mg(0.218mmol)外消旋-3-氟-1-甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮於1.5ml THF中之溶液中添加100μl阮尼鎳(50%水溶液)。在氫氣氛圍下在0℃下攪拌混合物歷時2小時。過濾混合物，且以THF洗滌催化劑。真空濃縮濾液，獲得48mg(99%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS(m/e): 223.3(M+H)。
d)步驟4：外消旋-5-氟-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6(步驟：4)所述之程序，自外消旋-5-胺基-3-氟-1-甲基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮製備標題化合物。MS(m/e): 192.3(M-NH2 )。
實例A.10 製備外消旋-5-甲氧基甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
a)步驟1：外消旋-3-羥基-1-甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮
在-5℃下，向118μl(0.833mmol)二異丙胺於3ml THF中之溶液中添加520μl(0.833mmol)1.6M n-BuLi之己烷溶液。在0℃下攪拌溶液歷時15分鐘，且接著冷卻至-70℃。逐滴添加150mg(0.641mmol)外消旋-1-甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮(實例A.9，步驟1)於1.5ml THF中之溶液。在-70℃下攪拌棕色溶液歷時45分鐘。在-70℃下，逐份添加517mg(1.282mmol)(側氧基二過氧基(吡啶)(1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮)鉬(IV))。在-70℃下攪拌混合物歷時1小時，且接著使其升溫至0℃。在0℃下1小時後，以2.5ml亞硫酸鈉飽和溶液淬滅混合物。添加水及乙酸乙酯。水層以乙酸乙酯萃取一次。經硫酸鈉乾燥經合併有機層，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗油狀物，獲得82mg(51%)呈淡棕色油狀之標題化合物。MS(m/e):251.1(MH+)。
b)步驟2：外消旋-3-甲氧基甲氧基-1-甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮
在室溫下，向50mg(0.2mmol)外消旋-3-羥基-1-甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮及52μl(0.3mmol)N-乙基二異丙胺於1,2-二甲氧基乙烷中之溶液中添加23μl(0.3mmol)氯甲基甲基醚。1小時後，在60℃油浴中加熱溶液歷時20小時。混合物冷卻至室溫。添加52μl(0.3mmol)N-乙基二異丙胺及23μl(0.3mmol)氯甲基甲基醚。在60℃油浴中加熱混合物歷時4小時。真空移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。混合物以水洗滌一次。水層以乙酸乙酯萃取一次。經硫酸鈉乾燥經合併萃取物，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗油狀物，獲得30mg(51%)呈黃色油狀之標題化合物。MS(m/e): 295.2(MH+)。
c)步驟3：外消旋-5-胺基-3-甲氧基甲氧基-1-甲基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮
類似於針對合成實例A.9(步驟：3)所述之程序，自外消旋-3-甲氧基甲氧基-1-甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮製備標題化合物。MS(m/e): 265.1(MH+)。
d)步驟4：外消旋-5-甲氧基甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6(步驟：4)所述之程序，自外消旋-5-胺基-3-甲氧基甲氧基-1-甲基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮製備標題化合物。MS(m/e): 251.2(MH+)。
實例A.11 製備外消旋-3-環己基-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
a)步驟1：外消旋-4-環己基-4-硝基-丁酸甲酯
向升溫至40℃的3.18g(22.2mmol)硝基甲基環己烷(CAS: 2625-30-1)於1ml第三丁醇及0.12ml 35%氫氧化苯甲基三甲基銨甲醇溶液中之溶液中添加1.99ml(22.2mmol)丙烯酸甲酯。在40℃下攪拌黃色混合物歷時2小時，接著以水稀釋，且以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌經合併萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。獲得呈微黃色油狀之標題化合物：MS(EI): 198(M‧+ -MeO),183(M‧+ -NO2),151(M-(MeO+NO2+H))‧+ (100%)。
b)步驟2：外消旋-5-環己基-1-甲基-5-硝基-六氫 吡啶-2-酮
向4.25g(18.5mmol)外消旋-4-環己基-4-硝基-丁酸甲酯中添加4.56ml(32.5mmol)1,3,5-三甲基六氫-1,3,5-三嗪，且加熱混合物至100℃歷時4小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，且吸附於矽膠上，將矽膠轉移至矽膠管柱頂部，且藉由利用庚烷及10%至75%乙酸乙酯梯度之急驟層析純化：分離出2.55g呈無色油狀之標題化合物：MS(m/e): 240(MH+)。
c)步驟3：外消旋-5-胺基-5-環己基-1-甲基-六氫吡啶-2-酮
向500mg(2.08mmol)外消旋-5-環己基-1-甲基-5-硝基-六氫吡啶-2-酮於5ml甲醇中之溶液中添加500mg濕潤阮尼鎳，且在氫氣氛圍下在常壓及環境溫度下攪拌混合物歷時22小時。接著，經Dicalite墊過濾反應混合物，以甲醇洗滌沈澱物且蒸發濾液：獲得452mg呈無色油狀之標題化合物，其未經純化即用於下一步驟中。
d)步驟4：外消旋-3-環己基-1-甲基-六氫吡啶-3-基-胺
向冷卻至0℃之2.06ml 2.5M氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液中逐滴添加452mg(2.15mmol)外消旋-5-胺基-5-環己基-1-甲基-六氫吡啶-2-酮於6ml四氫呋喃中之溶液。接著將溶液加熱至65℃歷時1小時。以冰浴冷卻混濁反應溶液且低於12℃時，逐滴添加0.13ml水、0.32ml 2N NaOH及另一份0.19ml水。懸浮液以第三丁基甲基醚稀釋，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發：獲得368mg呈無色油狀之標題化合物，其未經純化即用於下一步驟中。
實例A.12 製備外消旋-1-甲基-3-(四氫-哌喃-4-基)-六氫吡啶-3-基胺
a)步驟1：4-硝基甲基-四氫-哌喃
在5分鐘內，向冷卻至0℃的以鋁箔包裹之反應燒瓶中經攪拌的1.81g(11.8mmol)亞硝酸銀於6ml乙腈中之懸浮液中逐滴添加1.60g(8.93mmol)4-溴甲基-四氫-哌喃。接著，在環境溫度下繼續攪拌93小時。過濾反應混合物，且以***充分洗滌。使濾液與矽膠混合且蒸發。將殘餘物轉移至矽膠管柱上，且藉由矽膠急驟層析(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯9:1)純化。獲得呈無色油狀之標題化合物(441mg)。
b)步驟2：外消旋-1-甲基-3-(四氫-哌喃-4-基)-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.11(步驟：1-4)所述之程序，自4-硝基甲基-四氫-哌喃製備標題化合物。
實例A.13 製備外消旋-1,3-二甲基-六氫吡啶-3-基胺二鹽酸鹽
a)步驟1：外消旋-3-異氰酸酯基-3-甲基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
在環境溫度下，向727mg(3.0mmol)外消旋-3-甲基-六氫吡啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯(CAS: 534602-47-6)於8ml甲苯中之懸浮液中添加0.42ml(3.0mmol)三乙胺。在攪拌下，向所得溶液中添加0.72ml(3.3mmol)二苯基磷醯基疊氮化物，且加熱混合物至90℃(氣體逸出)歷時90分鐘。將反應混合物傾於冰水上，且以第三丁基甲基醚萃取3次。以鹽水洗滌經合併萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。獲得呈微黃色油狀之標題化合物，其未經純化即用於下一步驟中。MS(m/e): 240(M)。
b)步驟2：外消旋-3-胺基-3-甲基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
向812mg(3.38mmol)外消旋-3-異氰酸酯基-3-甲基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯於17ml THF中之溶液中添加16.9ml 2N NaOH，且在環境溫度下劇烈攪拌乳液歷時20小時。以第三丁基甲基醚稀釋乳液，且萃取3次。以鹽水洗滌經合併萃取物直至中性pH值，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠管柱層析(利用庚烷及10%至100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/MeOH之梯度)純化粗產物，獲得標題化合物：232mg無色油狀物，其在環境溫度下結晶。MS(m/e): 215.2(M+H)。
c)步驟3：外消旋-1,3-二甲基-六氫吡啶-3-基胺二鹽酸鹽
在5-10℃下，向3.15ml 1M氫化鋰鋁THF溶液中逐滴添加225mg(1.05mmol)外消旋-3-胺基-3-甲基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯於4ml無水THF中之溶液。將反應混合物加熱至65℃歷時1小時。以冰浴冷卻混濁反應溶液且低於12℃時，逐滴添加0.13ml水、0.32ml 2N NaOH及另一份0.19ml水。以第三丁基甲基醚稀釋懸浮液，經硫酸鈉乾燥，過濾且以2N HCl***溶液酸化。蒸發獲得210mg呈無色半固體狀之標題化合物。MS(m/e): 129.3(M+H)。
實例A.14 製備外消旋-3-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6(步驟：1-4)所述之程序，自2,4-二氟-1-硝基甲基-苯製備標題化合物。
實例A.15 製備外消旋-3-(2-氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6(步驟：1-4)所述之程序，自1-氟-2-硝基甲基-苯製備標題化合物。
實例A.16 製備外消旋-3-(2,5-二氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6(步驟：1-4)所述之程序，自1,4-二氟-2-硝基甲基-苯製備標題化合物。
實例A.17 製備外消旋-1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,4']聯吡啶-3-基胺
a)步驟1：外消旋-1-甲基-3-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-[3,4']聯吡啶-6-酮
類似於針對合成實例A.6(步驟：1-2)所述之程序，自4-硝基甲基-吡啶(CAS: 22918-06-5)製備標題化合物。
b)步驟2：外消旋-1-甲基-3-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-[3,4']聯吡啶-6-硫酮
向125mg(0.531mmol)外消旋-1-甲基-3-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-[3,4']聯吡啶-6-酮於2.5ml甲苯中之溶液中添加240mg(0.584mmol)勞森試劑。在80℃油浴中加熱懸浮液歷時30分鐘。真空濃縮混合物。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗油狀物，獲得105mg(79%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS(m/e): 252.1(M+H)。
c)步驟3：外消旋-1-甲基-3-硝基-1,2,3,4,5,6-六氫-[3,4']聯吡啶
向105mg(0.418mmol)外消旋-1-甲基-3-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-[3,4']聯吡啶-6-硫酮於2.1ml甲醇中之溶液中添加144mg(3.8mmol)NaBH4 。在室溫下攪拌混合物20分鐘。添加水(1.0ml)。攪拌混合物歷時1小時。真空移除甲醇。以水稀釋殘餘物且以二氯甲烷萃取3次。經硫酸鈉乾燥經合併萃取物，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗油狀物，獲得53mg(57%)呈黃色油狀之標題化合物。MS(m/e)：222.3(M+H)。
d)步驟4：外消旋-1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,4']聯吡啶-3-基胺
向52mg(0.235mmol)外消旋-1-甲基-3-硝基-1,2,3,4,5,6-六氫-[3,4']聯吡啶於2.0ml THF中之0℃冷卻溶液中添加150μ1阮尼鎳(50%水溶液)。在氫氣氛圍下在0℃下攪拌混合物歷時7小時。過濾催化劑，且真空濃縮濾液，獲得45mg(88%)呈淡黃色油狀之標題化合物。MS(m/e): 192.4(M+H)。
實例A.18 製備外消旋-1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,3']聯吡啶-3-基胺
a)步驟1：外消旋-1-甲基-3-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-[3,3']聯吡啶-6-酮
類似於針對合成實例A.7(步驟：1-2)所述之程序，自3-硝基甲基-吡啶(CAS: 69966-29-6)製備標題化合物。
b)步驟2：外消旋-1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3.3']聯吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.17(步驟：2-4)所述之程序，自外消旋-1-甲基-3-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-[3,3']聯吡啶-6-酮製備標題化合物。
實例A.19 製備(3RS,5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
a)步驟1：(3SR,5RS)-3-甲氧基-1-甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮
將1.15g(4.595mmol)外消旋-3-羥基-1-甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮(實例A.10，步驟1)於11.5ml DMF中之溶液冷卻至0℃。添加220mg(5.514mmol)NaH(60%油溶液)。溫度升至3℃。在0℃下攪拌混合物歷時15分鐘。添加430μl(6.893mmol)碘甲烷，且在0℃下攪拌混合物歷時30分鐘。添加6.5ml水，且真空移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。溶液以水洗滌兩次。洗滌液以乙酸乙酯再萃取一次。
經硫酸鈉乾燥經合併萃取物，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗油狀物，獲得500mg(42%)呈淡棕色固體狀之標題化合物。MS(m/e):265.1(M+H)。
b)步驟2：(3SR,5RS)-5-胺基-3-甲氧基-1-甲基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮
類似於針對合成實例A.17(步驟：4)所述之程序，自(3SR,5RS)-3-甲氧基-1-甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮製備標題化合物。
c)步驟3：(3RS,5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6(步驟：4)所述之程序，自(3SR,5RS)-5-胺基-3-甲氧基-1-甲基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮製備標題化合物。
實例A.20 製備(3RS,5SR)-1,5-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
a)步驟1：(3SR,5RS)-1,3-二甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮
在-5℃下，向1.6ml(11.1mmol)二異丙胺於40ml THF中之溶液中添加7ml(11.1mmol)1.6M n-Buli之己烷溶液。在0℃下攪拌溶液歷時15分鐘，且接著冷卻至-70℃。逐滴添加2g(8.538mmol)外消旋-1-甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮(實例A9，步驟1)於20ml THF中之溶液。在-70℃下攪拌棕色溶液歷時45分鐘。在-70℃下，逐滴添加639μl(10.25mmol)碘代甲烷之THF(8ml)溶液。在-70℃下攪拌混合物歷時1小時，且接著使其升溫至0℃。在0℃下30分鐘後，混合物以30ml 20% NH4 Cl溶液淬滅。添加水及乙酸乙酯。水層以乙酸乙酯萃取一次。經硫酸鈉乾燥經合併有機相，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗產物，獲得1.72g(81%)呈黃色油狀之標題化合物。MS(m/e): 249.2(M+H)。
b)步驟2：(3SR,5RS)-5-胺基-1,3-二甲基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮
類似於針對合成實例A.17步驟4所述之程序，自(3SR,5RS)-1,3-二甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮製備標題化合物。MS(m/e): 202.2(M-NH2 )。
c)步驟3：(3RS,5SR)-1,5-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6步驟4所述之程序，自(3SR,5RS)-5-胺基-1,3-二甲基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮製備標題化合物。MS(m/e): 205.3(M+H)。
實例A.21 製備外消旋-1,5,5-三甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
a)步驟1：1,3,3-三甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮
在-5℃下，向170.7μl(1.208mmol)二異丙胺於4ml THF中之溶液中添加755μl(1.208mmol)1.6M n-Buli之己烷溶液。在0℃下攪拌溶液歷時15分鐘，且接著冷卻至-70℃。接著添加300μl HMPA。逐滴添加200mg(0.805mmol)(3SR,5RS)-1,3-二甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮(實例A.20，步驟a)於2ml THF中之溶液。在-70℃下攪拌棕色溶液歷時45分鐘。在-70℃下，逐滴添加151μl(2.415mmol)碘代甲烷之THF(1ml)溶液。在-70℃下攪拌混合物歷時1小時，且接著使其升溫至0℃。在0℃下1小時後，混合物以7ml 20% NH4 Cl溶液淬滅。添加水及乙酸乙酯。水層以乙酸乙酯萃取一次。經硫酸鈉乾燥經合併有機相，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗產物，獲得131mg(62%)呈黃色油狀之標題化合物。MS(m/e): 263.2(M+H)。
b)步驟2：外消旋-1,5,5-三甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.20步驟2-3所述之程序，自1,3,3-三甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮製備標題化合物。MS(m/e): 219.4(M+H)。
實例A.22 製備外消旋-1,6,6-三甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
a)步驟1：5-胺基-1-甲基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮
類似於針對合成實例A.6步驟3所述之程序，自1-甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮(實例A.9，步驟1)製備標題化合物。MS(m/e): 205.2(M+H)。
b)步驟2：(1-甲基-6-側氧基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯
在氮氣下在室溫下，向1.5g(7.35mmol)5-胺基-1-甲基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮於30ml THF中之溶液中添加2.1ml(14.7mmol)三乙胺。逐滴添加3.24g(14.7mmol)二碳酸二第三丁酯於15ml THF中之溶液。在55℃油浴中攪拌反應混合物歷時7小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。
添加100ml水。混合物以乙酸乙酯萃取3次。經硫酸鈉乾燥經合併有機相，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗產物，獲得1.21g(54%)呈黃色油狀之標題化合物。MS(m/e): 305.3(M+H)。
c)步驟3：(1,6,6-三甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯
將61mg(0.2mmol)(1-甲基-6-側氧基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯於2ml THF中之溶液冷卻至-20℃。一次性添加48mg(0.2mmol)氯化鋯(IV)。溫度升至-12℃。在-10℃下攪拌混合物歷時30分鐘。逐滴添加400μl(1.2mmol)3M溴化甲基鎂之***溶液，同時保持溫度低於-10℃。10分鐘後，使混合物升溫至室溫。2小時後，在冰浴中冷卻混合物，且以2ml飽和NH4 Cl溶液淬滅。添加乙酸乙酯及水。分離有機層，且以乙酸乙酯萃取水層2次。經硫酸鈉乾燥經合併有機相，過濾且真空濃縮，獲得50mg(80%)呈黃色油狀之標題化合物。MS(m/e): 319.3(M+H)。
d)步驟4：外消旋-1,6,6-三甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
在室溫下，向50mg(0.157mmol)(1,6,6-三甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯於0.3ml二噁烷中之溶液中添加0.39ml(1.57mmol)4M HCl之二噁烷溶液。30分鐘後，添加0.3ml甲醇以溶解產物。在室溫下攪拌混合物5小時。真空移除溶劑。將殘餘物溶解於水中。水層以乙酸乙酯萃取2次，且接著以2M碳酸鈉溶液鹼化。將水層以二氯甲烷萃取3次。經硫酸鈉乾燥經合併有機相，過濾且真空濃縮，獲得22mg(64%)呈棕色油狀之標題化合物。MS(m/e): 219.4(M+H)。
實例A.23 製備外消旋-3-(3-溴-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
a)步驟1：外消旋-3-(3-溴-苯基)-1-甲基-3-硝基-六氫吡啶
類似於針對合成實例A.17步驟1-3所述之程序，自1-溴-3-硝基甲基-苯(CAS:854634-33-6)製備標題化合物。MS(m/e): 300.3(M+H)。
b)步驟2：外消旋-3-(3-溴-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6步驟3所述之程序，自外消旋-3-(3-溴-苯基)-1-甲基-3-硝基-六氫吡啶製備標題化合物。MS(m/e): 269.2(M+H)。
實例A.24 製備外消旋-3-(2-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6(步驟：1-4)所述之程序，自2-氯-4-氟-1-硝基甲基-苯製備標題化合物。
實例A.25 製備外消旋-3-(5-氯-2-氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6(步驟：1-4)所述之程序，自4-氯-1-氟-2-硝基甲基-苯製備標題化合物。
實例A.26 製備外消旋-1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6(步驟：1-4)所述之程序，自1-硝基甲基-3-三氟甲基-苯製備標題化合物。
實例A.27 製備外消旋-1-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6(步驟：1-4)所述之程序，自1-硝基甲基-3-三氟甲氧基-苯製備標題化合物。
實例A.28 製備外消旋-3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6(步驟：1-4)所述之程序，自1-甲氧基-3-硝基甲基-苯製備標題化合物。
實例A.29 製備外消旋-3-(3-二氟甲氧基-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6(步驟：1-4)所述之程序，自1-二氟甲氧基-3-硝基甲基-苯製備標題化合物。
實例A.30 製備外消旋-3-(3-氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6(步驟：1-4)所述之程序，自1-氟-3-硝基甲基-苯製備標題化合物。
實例A.31 製備外消旋-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6(步驟：1-4)所述之程序，自2-氯-1-氟-4-硝基甲基-苯製備標題化合物。
實例A.32 製備外消旋-3-(3,4-二氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6(步驟：1-4)所述之程序，自1,2-二氟-4-硝基甲基-苯製備標題化合物。
實例A.33 製備外消旋-1-甲基-3-間甲苯基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6(步驟：1-4)所述之程序，自1-甲基-3-硝基甲基-苯製備標題化合物。
實例A.34 製備外消旋-3-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6(步驟：1-4)所述之程序，自1-氟-2-甲基-4-硝基甲基-苯製備標題化合物。
實例A.35 製備外消旋-3-(3,5-二氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6(步驟：1-4)所述之程序，自1,3-二氟-5-硝基甲基-苯製備標題化合物。
實例A.36 製備外消旋-1-甲基-3-(3-噻唑-2-基-苯基)-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6(步驟：1-4)所述之程序，自2-(3-硝基甲基-苯基)-噻唑製備標題化合物。
實例A.37 製備外消旋-1-第三丁基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
a)步驟1：外消旋-4-硝基-4-苯基-丁酸甲酯
類似於針對合成實例A.6步驟1所述之程序，自硝基甲基-苯(CAS: 622-42-4)製備標題化合物。
b)步驟2：外消旋-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮
在氮氣下在室溫下，向經攪拌之2.11g(26.88mmol)乙酸銨於15ml乙醇中之溶液中添加980μl(13.44mmol)甲醛(37%水溶液)，隨後添加3g(13.44mmol)外消旋-4-硝基-4-苯基-丁酸甲酯於7.5ml乙醇中之溶液。使混合物回流26小時，接著冷卻至室溫，且蒸發溶劑。添加水。攪拌所得懸浮液歷時15分鐘，過濾，以水沖洗，接著以***沖洗，且真空乾燥，獲得2.49g(產率：84.1%)呈白色固體狀之標題化合物。MS(m/e): 221.2(M+H)。
c)步驟3：外消旋-5-胺基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮
類似於針對合成實例A.17步驟4所述之程序，自外消旋-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮製備標題化合物。MS(m/e): 191.4(M+H)。
d)步驟4：外消旋-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.6步驟4所述之程序，自外消旋-5-胺基-5-苯基-六氫吡啶-2-酮製備標題化合物。MS(m/e): 177.7(M+H)。
e)步驟5：外消旋-2-(3-胺基-3-苯基-六氫吡啶-1-基)-2-甲基-丙腈
向300mg(1.701mmol)外消旋-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺於1.3ml乙酸中之溶液中逐滴添加188μl(2.553mmol)丙酮。在室溫下攪拌混合物5分鐘。逐滴添加320μl(2.553mmol)氰化三甲基矽烷。溫度升至31℃。在室溫下攪拌混合物4小時。以二氯甲烷稀釋混合物且冷卻至0℃。逐滴添加2N NaOH以鹼化混合物。分離有機層，且以二氯甲烷萃取水層2次。經硫酸鈉乾燥經合併有機層，過濾且真空濃縮，獲得315mg(76.1%)呈黃色油狀之標題化合物。MS(m/e):244.4(M+H)。
f)步驟6：外消旋-1-第三丁基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
在0℃下在氮氣下，向100mg(0.411mmol)外消旋-2-(3-胺基-3-苯基-六氫吡啶-1-基)-2-甲基-丙腈於2.0ml四氫呋喃(經分子篩(mol-sieve)篩分)中之溶液中逐滴添加1.4μl(4.11mmol)3M溴化甲基鎂之***溶液。在0℃下攪拌混合物歷時10分鐘，且接著在60℃下攪拌30小時。在冰浴中冷卻混合物，且以氯化銨飽和溶液淬滅。混合物以乙酸乙酯萃取3次。經硫酸鈉乾燥經合併萃取物，過濾且真空濃縮，獲得60mg(63%)呈黃色膠狀之標題化合物。MS(m/e):233.2(M+H)。
實例A.38 製備外消旋-4-甲基-6-苯基-4-氮雜-螺[2.5]辛-6-基胺鹽酸鹽
a)步驟1：外消旋-(4-甲基-6-苯基-4-氮雜-螺[2.5]辛-6-基)-胺基甲酸第三丁酯
將333μl(1.0mmol)3M溴化乙基鎂之***溶液於4ml THF中之溶液冷卻至-70℃。逐滴添加124μl(0.42mmol)異丙醇鈦於0.4ml THF中之溶液。攪拌淡棕色混合物歷時2分鐘。逐滴添加122mg(0.4mmol)外消旋-(1-甲基-6-側氧基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯(實例A.22，步驟2)於2.4ml THF中之溶液。接著使混合物升溫至室溫且攪拌3小時。在冰浴中冷卻混合物，且以20%氯化銨溶液淬滅。添加水及乙酸乙酯。經Dicalite墊過濾白色懸浮液。分離有機層，且以乙酸乙酯萃取水層2次。經硫酸鈉乾燥經合併有機相，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗產物，獲得14mg(11%)呈無色油狀之標題化合物。MS(m/e): 317.2(M+H)。
b)步驟2：外消旋-4-甲基-6-苯基-4-氮雜-螺[2.5]辛-6-基胺 鹽酸鹽
類似於針對合成實例A.22步驟4所述之程序，自外消旋-(4-甲基-6-苯基-4-氮雜-螺[2.5]辛-6-基)-胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。MS(m/e): 217.4(M+H)。
實例B.1 製備2-溴-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸
在5分鐘內，向-75℃冷卻之THF(70ml)中逐滴添加36ml(50.0mmol)1.4M sec-BuLi之環己烷溶液，同時保持溫度低於-70℃。在5分鐘內，在低於-70℃之溫度下逐滴添加7.5ml(50.0mmol)TMEDA。經20分鐘之時段，逐滴添加5.0g(22.71mmol)2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸(市售)於THF(25ml)中之溶液。在-75℃下攪拌深綠色溶液歷時2小時。逐滴添加29.6g(90.84mmol)1,2-二溴四氯乙烷於THF(30ml)中之溶液。在-75℃下攪拌灰白色懸浮液歷時1小時，且接著使其升溫至室溫。藉由在冰浴冷卻下逐滴添加60ml水使黃色溶液淬滅。混合物以乙酸乙酯(70ml)及水(30ml)稀釋。水層以乙酸乙酯(50ml)萃取，以25% HCl酸化，且以乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合併萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。在庚烷中攪拌粗產物，過濾且乾燥。使固體自庚烷(7ml)及乙酸乙酯(2ml)中再結晶，獲得815mg(12%)呈白色固體狀之標題化合物。MS(m/e):298.9(M-H)。
實例B.2 製備2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲酸
類似於針對合成實例B.1所述之程序，自2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸(市售)及二硫化二甲基製備標題化合物。
實例B.3 製備2-環丙基-4-三氟甲基-苯甲酸
a)步驟1：2-溴-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在氮氣下在室溫下，向2g(7.434mmol)2-溴-4-三氟甲基-苯甲酸(CAS：328-89-2)於20ml DMF中之溶液中添加1.13g(8.177mmol)碳酸鉀及557μl(8.921mmol)碘代甲烷。在氮氣下攪拌混合物隔夜。將反應混合物傾入水(300ml)中。以乙酸乙酯(2×80ml)萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併萃取物，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至10%)純化粗油狀物，獲得1.75g(83%)呈橙色油狀之標題化合物。
b)步驟2：2-環丙基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在氮氣下在室溫下，向400mg(1.413mmol)2-溴-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯、146mg(1.696mmol)環丙基酸、1.21g(4.946mmol)單水合磷酸三鉀、40.9mg(0.141mmol)三環己基膦於6ml甲苯及0.3ml水中之溶液中添加15.9mg(0.0707mmol)乙酸鈀。在100℃油浴中攪拌混合物歷時4小時，且在室溫下在氮氣下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫。添加水，且以乙酸乙酯萃取混合物。以鹽水洗滌有機層一次，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至10%)純化粗化合物，獲得0.24g(71%)呈黃色油狀之標題化合物。
c)步驟3：2-環丙基-4-三氟甲基-苯甲酸
在室溫下，向485mg(1.986mmol)2-環丙基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯於8ml乙醇中之懸浮液中添加1.99ml(3.972mmol)2N NaOH。在80℃油浴中加熱混合物歷時30分鐘。使溶液冷卻至室溫，且蒸發乙醇。以水稀釋殘餘物，以2N HCl酸化至pH 2，且添加二氯甲烷。水相以二氯甲烷萃取兩次。經硫酸鈉乾燥經合併有機相，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗產物，獲得0.197g(27%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS(m/e): 229.0(M-H)。
實例B.4 製備5-三氟甲基-聯苯-2-甲酸
在室溫下攪拌300mg(0.949mmol)2-碘-4-三氟甲基-苯甲酸(CAS: 54507-44-7)、239mg(1.898mmol)苯基酸、302mg(2.847mmol)碳酸鈉及10.7mg(0.0475mmol)乙酸鈀於4.5ml水中之混合物歷時48小時。過濾混合物，且以37%HCl酸化濾液。在室溫下攪拌混合物歷時30分鐘。過濾固體，以水洗滌且乾燥，獲得225mg(89%)呈棕色固體狀之標題化合物。MS(m/e): 264.9(M+H+ )。
實例B.5 製備2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸
在氮氣下在0℃下，向500mg(2.271mmol)2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(CAS: 345-28-8)、209μl(2.725mmol)2-丙醇及706.2mg(2.612mmol)三苯膦於6.5ml四氫呋喃中之溶液中逐滴添加575.2mg(2.498mmol)偶氮二甲酸二第三丁酯於1ml四氫呋喃中之溶液。接著使反應混合物升溫至室溫且攪拌1.5小時。添加8ml(15.9mmol)2N NaOH，且在80℃下加溫反應混合物歷時5小時。反應混合物以5ml***萃取兩次。在冰浴冷卻下，水層以5N HCl溶液酸化至pH 1。過濾所得沈澱物，且真空乾燥，獲得444mg(產率：78.8%)呈白色固體狀之預期化合物。MS(m/e): 247.0(MH+)。
實例B.6 製 備2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯氯
在80℃油浴中加熱51mg(0.191mmol)2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲酸(實例B.2)及140μl(1.91mmol)亞硫醯氯於甲苯(0.5ml)中之混合物歷時4小時。真空移除溶劑，獲得標題化合物。
實例B.7 製備2-乙基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯氯
a)步驟1：2-乙基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲酸
類似於針對合成實例B.1所述之程序，自2,4-雙-三氟甲基-苯甲酸(市售)及乙基碘製備標題化合物。
實例B.8 製備2-二氟甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸
a)步驟1：2-二氟甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在室溫下，向500mg(2.271mmol)2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(CAS: 345-28-8)於5ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加470.8mg(3.407mmol)碳酸鉀，隨後逐滴添加293.4μl(2.725mmol)氯二氟乙酸甲酯。在65℃油浴下加熱反應混合物歷時22小時。添加水及乙酸乙酯。有機相以水洗滌3次。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得449mg呈粉紅色油狀之標題化合物，其未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
b)步驟2：2-二氟甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸
類似於針對合成實例B.3步驟3所述之程序，自2-二氟甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯製備標題化合物。MS(m/e): 254.9(M-H)。
實例B.9 製備2-吡咯啶-1-基-4-三氟甲基-苯甲酸
a)步驟1：2-吡咯啶-1-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在氬氣下在室溫下，向30mg(0.0318mmol)Pd2 dba3 、37.9mg(0.106mmol)2-(二環己基膦基)聯苯及315mg(1.484mmol)磷酸三鉀中添加105.2μl(1.272mmol)吡咯啶於5.5ml無水甲苯中之溶液，隨後添加300mg(1.06mmol)2-溴-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(CAS: 328-89-2)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。將混合物冷卻至室溫，且以二氯甲烷稀釋。過濾懸浮液。真空濃縮濾液。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至10%)純化殘餘物，獲得88mg(30.4%)呈橙色油狀之標題化合物。MS(m/e): 274.3(MH+)。
b)步驟2：2-吡咯啶-1-基-4-三氟甲基-苯甲酸
類似於針對合成實例B.3步驟3所述之程序，自2-吡咯啶-1-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯製備標題化合物。MS(m/e): 258.0(M-H)。
實例B.10 製備2-環己基-4-三氟甲基-苯甲酸
a)步驟1：2-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
類似於針對合成實例B.3步驟1所述之程序，自2-碘-4-三氟甲基-苯甲酸(CAS: 54507-44-7)製備標題化合物。
b)步驟2：2-環己基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在室溫下，向300mg(0.909mmol)2-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯、14.4mg(0.0455mmol)Pd(dppf)Cl2 及10.6mg(0.0545mmol)碘化銅(I)於THF(5ml)中之溶液中添加2.73ml(1.364mmol)溴化環己基鋅(0.5M)。攪拌混合物歷時3小時。接著將其加熱至50℃，且攪拌4小時，且在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮混合物且溶解於乙酸乙酯中。接著將其以1N HCl溶液洗滌2次，以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次且以鹽水洗滌1次。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至20%)純化殘餘物，獲得176mg(68%)呈淡黃色油狀之標題化合物。MS(m/e): 286(MH+)。
c)步驟3：2-環己基-4-三氟甲基-苯甲酸
類似於針對合成實例B.3步驟3所述之程序，自2-環己基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯製備標題化合物。MS(m/e): 271.2(M-H)。
實例B.11 製備2-環戊基-4-三氟甲基-苯甲酸
類似於針對合成實例B.10所述之程序，自2-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯及溴化環戊基鋅，隨後以氫氧化鈉皂化，製備標題化合物。MS(m/e): 257.0(M-H)。
實例B.12 製備2-環丁基-4-三氟甲基-苯甲酸
類似於針對合成實例B.10所述之程序，自2-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯及溴化環丁基鋅，隨後以氫氧化鈉皂化，製備標題化合物。MS(m/e): 243.0(M-H)。
實例B.13 製備2-異丙基-4-三氟甲基-苯甲酸
類似於針對合成實例B.10所述之程序，自2-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯及溴化2-丙基鋅，隨後以氫氧化鈉皂化，製備標題化合物。MS(m/e): 231.0(M-H)。
實例B.14 製備2,6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸
在氮氣下在室溫下，向氫氧化鈉(5.66g，141.4mmol)於33ml水及33ml乙醇中之溶液中添加2,6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲腈(CAS: 51271-36-4)(3.27g，14.14mmol)。在90℃油浴中加熱反應混合物歷時37小時。使反應混合物冷卻至室溫，且添加130ml水。藉由過濾收集產物且乾燥，獲得3.05g灰白色固體。在0℃下在氮氣下，向亞硝基硫酸(15.6g，110.2mmol)於9.5ml水中之溶液中逐滴添加先前獲得之物質於19ml二氯甲烷中之懸浮液。在0℃下攪拌反應混合物歷時4.5小時。將反應混合物傾於冰上，且以二氯甲烷萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併有機層，過濾且乾燥，獲得1.51g產物。過濾水相，且乾燥白色固體，獲得1.36g產物。混合兩個批次，獲得2.87g(93.7%)呈白色固體狀之標題化合物。MS(m/e): 249.1(M-H)。
實例B.15 製備2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酸
a)步驟1：2-甲氧基-6-硝基-4-三氟甲基-苯甲腈
在氮氣下在0℃下，向3g(11.49mmol)2,6-二硝基-4-三氟甲基-苯甲腈(CAS: 35213-02-6)於30ml甲醇中之溶液中添加2.3ml(11.49mmol)5M甲醇鈉之甲醇溶液。在0℃下攪拌反應混合物歷時1.5小時，接著傾入冰水中，攪拌60分鐘，且藉由過濾收集產物。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至30%)純化粗固體，獲得2.24g(79%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。
b)步驟2：2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲腈
在氬氣下在0℃下，向200mg(0.804mmol)2-甲氧基-6-硝基-4-三氟甲基-苯甲腈於2.4ml 2,2,2-三氟乙醇中之溶液中逐滴添加81.3mg(1.246mmol)氫氧化鉀於600μl水中之溶液。使混合物回流2天，接著冷卻至室溫，且傾入冰/水中。過濾所得懸浮液且真空乾燥，獲得112mg(47%)呈白色固體狀之標題化合物。MS(m/e): 317.2(M+H)。
c)步驟3：2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酸
類似於針對合成實例B.14所述之程序，自2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲腈製備標題化合物。MS(m/e): 316.9(M-H)。
實例B.16 製備2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲醯氯
a)步驟1：2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑
向24.98g(113mmol)4-(三氟甲基)-2-甲氧基-苯甲酸於220ml甲苯中之溶液中添加82ml(1.13mol)亞硫醯氯及5滴二甲基甲醯胺。將混合物加熱至80℃歷時3小時。接著在50℃/10毫巴(mbar)下濃縮反應混合物。將剩餘酸氯化物(27.9g淡黃色液體)溶解於160ml二氯甲烷中，冷卻至0℃，且添加20.34g(228mmol)2-胺基-2-甲基-丙-1-醇於60ml二氯甲烷中之溶液。在環境溫度下攪拌混合物歷時16小時。以水稀釋灰白色懸浮液，蒸發水相，且以乙酸乙酯萃取有機相3次。經Na2 SO4 乾燥經合併有機層，過濾且濃縮。將淡黃色油狀粗產物33.2gN -(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-4-三氟-甲基-苯甲醯胺溶解於220ml二氯甲烷中且冷卻至0℃。接著，逐滴添加24.7ml(340mmol)亞硫醯氯，且在環境溫度下攪拌所得淡黃色溶液歷時16小時。接著，藉由添加Na2 CO3 飽和水溶液將pH值調整至10。分離水層，且以第三丁基甲基醚萃取3次。經合併有機相以鹽水洗滌2次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物，其未經進一步純化即使用。MS(m/e): 274.1(M+H+ )。
b)步驟2：2-(2-甲氧基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑
在-60℃以下，向5.465g(20mmol)2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑於60ml無水THF中之溶液中添加11.0ml(22mmol)2M二異丙基胺基鋰之THF/庚烷/乙基苯溶液，且混合物在-60℃以下攪拌1.5小時。經10分鐘向所得深棕色溶液中逐滴添加2.5ml(40mmol)碘甲烷(放熱，Ti<-48℃)。所得淡棕色溶液在-50℃以下攪拌2.5小時，接著以飽和NH4 Cl水溶液淬滅，且以第三丁基甲基醚萃取3次。經合併有機相以鹽水洗滌3次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發：7.002g黃色固體：藉由矽膠急驟層析將其純化(經25分鐘庚烷及5%至10% AcOEt，且20分鐘庚烷/AcOEt 90:㊣10)，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS(m/e): 288.12(M+H+ )。
c)步驟3：2-(2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑
在10℃以下，經20分鐘向經冷卻之355mg(1.17mmol)2-(2-甲氧基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑於4ml THF中之溶液中逐滴添加2.35ml(4.7mmol)2M氯化乙基鎂之THF溶液。在環境溫度下攪拌所得棕色溶液歷時1小時，接著以飽和NH4 Cl水溶液(以冰浴冷卻)淬滅，且以第三丁基甲基醚萃取3次。經合併有機相以鹽水洗滌3次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。獲得呈黃色油狀之2-(2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑：MS(ISP): 286.1((M+H)+ )。
d)步驟4：2-(2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-3,4,4-三甲基-4,5-二氫-噁唑-3-鎓碘化物
向837mg(2.9mmol)2-(2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑於8ml硝基甲烷中之溶液中添加1.47ml(23.5mmol)碘代甲烷，且在密封試管中將混合物加熱至70℃歷時18小時。以第三丁基甲基醚稀釋該棕色溶液，過濾懸浮液，且以第三丁基甲基醚洗滌沈澱物且乾燥。獲得呈無色固體狀之2-(2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-3,4,4-三甲基-4,5-二氫-噁唑-3-鎓碘化物：MS(ISP): 300.1(M+ )。
e)步驟5：2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸
將960mg(2.25mmol)2-(2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-3,4,4-三甲基-4,5-二氫-噁唑-3-鎓碘化物於10ml MeOH及5ml 20% NaOH中之溶液加熱至70℃歷時17小時。將黃色溶液冷卻至室溫,蒸餾出MeOH，殘餘物以濃鹽酸酸化至pH 1，且以第三丁基甲基醚萃取3次。經合併有機相以鹽水洗滌2次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發：獲得呈黃色固體狀之2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸：MS(ISN): 231.06((M-H)- )。
f)步驟6：2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲醯氯
類似於針對合成實例B.6所述之程序，自2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸製備標題化合物。
實例C.1 製備N-(1,6-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
a)步驟1：(3-羥基-1-甲基-丙基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯
在氮氣下在室溫下，向2g(19.39mmol)3-(甲胺基)-1-丁醇(市售，CAS: 89585-18-2)於15ml二氯甲烷中之溶液中添加3.24ml(23.27mmol)三乙胺。將反應混合物冷卻至0℃，且逐滴添加5.13g(23.27mmol)二碳酸二第三丁酯於5ml二氯甲烷中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2天，接著以碳酸氫鈉飽和溶液淬滅。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至40%)純化殘餘物，獲得3.3g(84%)呈無色油狀之標題化合物。MS(m/e): 204.3(M+H)。
b)步驟2：(3-溴-1-甲基-丙基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯
在氮氣下在0℃下，向1g(4.919mmol)(3-羥基-1-甲基-丙基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯於12.5ml二氯甲烷中之溶液中添加1.46g(5.411mmol)三苯膦，隨後添加1.79g(5.411mmol)四溴化碳於3.5ml二氯甲烷中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。
真空濃縮懸浮液。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至15%)純化殘餘物，獲得0.74g(57%)呈無色油狀之標題化合物。MS(m/e): 210.1(M-56)。
c)步驟3：甲基-(1-甲基-4-硝基-4-苯基-丁基)-胺基甲酸第三丁酯
向304mg(2.219mmol)硝基甲基-苯(CAS: 622-42-4)於5ml四氫呋喃(經分子篩篩分)及1.29ml HMPA中之-78℃溶液中逐滴添加2.91ml(4.654mmol)n-BuLi(1.6M己烷溶液)。在-78℃下45分鐘後，逐滴添加590.7mg(2.219mmol)(3-溴-1-甲基-丙基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯於1.5ml四氫呋喃(經分子篩篩分)中之溶液。在-78℃下1小時後，使反應混合物在2小時期間緩慢升溫至-15℃。接著使混合物再次冷卻至-78℃，且以0.75ml乙酸淬滅，接著以13ml飽和氯化銨淬滅。回至室溫，水相以乙酸乙酯萃取2次。經硫酸鈉乾燥經合併有機層，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至10%)純化殘餘物，獲得201mg(28%)呈無色油狀之標題化合物。MS(m/e): 323.3(M+H)。
d)步驟4：甲基-(1-甲基-4-硝基-4-苯基-丁基)-胺
類似於針對合成實例A.22步驟4所述之程序，自甲基-(1-甲基-4-硝基-4-苯基-丁基)-胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。MS(m/e): 223.3(M+H)。
e)步驟5：1,2-二甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶
在氬氣下在室溫下，向138mg(0.621mmol)甲基-(1-甲基-4-硝基-4-苯基-丁基)-胺於2.2ml二噁烷中之懸浮液中添加49.8μl(0.683mmol)甲醛(37%水溶液)。在室溫下攪拌混合物歷時30分鐘，且接著在65℃下攪拌4.5小時。將混合物冷卻至室溫且以乙酸乙酯稀釋。添加硫酸鈉。過濾混合物，且真空濃縮濾液。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至20%)純化殘餘物，獲得76mg(52%)呈無色油狀之標題化合物。MS(m/e): 235.3(M+H)。
f)步驟6:1,6-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺
類似於針對合成實例A.17步驟4所述之程序，自1,2-二甲基-5-硝基-5-苯基-六氫吡啶製備標題化合物。MS(m/e): 205.3(M+H)。
g)步驟7：N-(1,6-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
類似於針對合成實例16所述之程序，自1,6-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺及2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯氯(實例B.6)製備標題化合物。MS(m/e): 453.2(M+H)。
實例C.2 製備N-((3RS,5SR)-1,5-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
類似於針對合成實例1所述之程序，自(3RS,5SR)-1,5-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺(實例A.20)及2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酸(CAS: 854531-63-8)製備標題化合物。MS(m/e): 405.4(M+H)。
現行實例之描述： 實例1 外消旋-2-氯-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
向33mg(0.144mmol)2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸(市售)、75mg(0.197mmol)HATU及90μl(0.524mmol)N-乙基二異丙胺於DMF(1ml)中之溶液中添加25mg(0.131mmol)外消旋-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺(實例A.1)於DMF(0.25ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物歷時22小時。真空移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。溶液以水洗滌一次，且以飽和碳酸鈉溶液洗滌2次。水層以乙酸乙酯萃取一次。經硫酸鈉乾燥經合併萃取物，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗產物，獲得27mg(52%)呈淡黃色油狀之標題化合物。MS(m/e): MS(m/e): 397.2(M+H)。
類似於實例1，自酸衍生物及六氫吡啶衍生物製備下表之化合物2至15：
實例16 外消旋-2-甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺
在室溫下，向205mg(1.077mmol)外消旋-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺(實例A.1)及369μl(2.154mmol)N-乙基二異丙胺於二氯甲烷(2.5ml)中之溶液中逐滴添加430mg(1.4mmol)2-甲氧基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯氯(CAS: 886503-47-5)於二氯甲烷(2.0ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物歷時16小時。真空移除溶劑。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗產物，獲得340mg(69%)呈淡黃色泡沫狀之標題化合物。MS(m/e): MS(m/e): 461.4(M+H)。
類似於實例16，自醯基氯衍生物及六氫吡啶衍生物製備下表之化合物17至28：
實例29 外消旋-2-甲氧基-N-(3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺
a)步驟1：外消旋-3-胺基-3-苯基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯
經1.5小時向500mg(1.486mmol)外消旋-3-疊氮基-3-苯基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯(實例A.1，步驟2)及281mg(7.43mmol)NaBH4 於THF(5ml)中之回流溶液中逐滴添加2.0ml甲醇。使混合物再回流1小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。添加另一份114mg(3mmol)NaBH4 ，且使混合物回流2小時。混合物在冰浴中冷卻，且以1N HCl酸化。混合物以1N NaOH鹼化，且以乙酸乙酯萃取3次。經硫酸鈉乾燥經合併萃取物，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗產物，獲得220mg(48%)呈無色油狀之標題化合物。MS(m/e):MS(m/e):311.4(M+H)。
b)步驟2：外消旋-3-(2-甲氧基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺基)-3-苯基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯
類似於針對合成實例16所述之程序，自外消旋-3-胺基-3-苯基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯及2-甲氧基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯氯(CAS: 886503-47-5)製備標題化合物。
c)步驟3：外消旋-2-甲氧基-N-(3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺
向445mg(0.767mmol)外消旋-3-(2-甲氧基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺基)-3-苯基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯於甲醇(4.5ml)中之溶液中添加44mg Pd/C 10%。混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌1.5小時。裝置以氬氣淨化。過濾催化劑，且真空濃縮濾液，獲得330mg(96%)呈白色泡沫狀之標題化合物。MS(m/e): 447.3(M+H)。
實例30 外消旋-N-(1-乙基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺
向25.mg(0.056mmol)外消旋-2-甲氧基-N-(3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺於0.25ml二氯甲烷中之溶液中添加19.7μl(0.112mmol)N-乙基二異丙胺及最終6.0μl(0.0728mmol)碘乙烷。在室溫下攪拌溶液歷時20小時。真空移除溶劑。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗產物，獲得15mg(58%)呈無色油狀之標題化合物。MS(m/e): 475.2(M+H)。
實例31 外消旋-N-(1-異丙基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺
向35.7mg(0.08mmol)外消旋-2-甲氧基-N-(3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺於甲醇中之溶液中添加28μl(0.48mmol)乙酸、59μl(0.8mmol)丙酮及最終30mg(0.4mmol)氰基硼氫化鈉。在室溫下攪拌混合物歷時4小時。真空移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。混合物以1N NaOH溶液洗滌一次，以水洗滌一次且以鹽水洗滌一次。水層以乙酸乙酯萃取一次。經硫酸鈉乾燥經合併有機層，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗產物，獲得33mg(85%)呈白色泡沫狀之標題化合物。MS(m/e): 489.4(M+H)。
類似於實例31，自外消旋-2-甲氧基-N-(3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺及羰基衍生物製備下表之化合物32至34：
已藉由用對掌性HPLC分離外消旋物質來製備實例35-38：
*：分析型分離條件：管柱：Chiralpak AD；溶離劑：15%異丙醇/庚烷；流量35ml，UV偵測：254nm
類似於實例1，自酸衍生物及六氫吡啶衍生物製備下表之化合物39至44：
類似於實例16，自醯基氯衍生物及六氫吡啶衍生物製備下表之化合物45至48：
實例49 外消旋-2-環丙基-N-(3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
類似於針對合成實例29所述之程序，自外消旋-3-胺基-3-苯基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯及2-環丙基-4-三氟甲基-苯甲酸(實例B.3)製備標題化合物。MS(m/e): 389.1(MH+)。
實例50 外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽
a)步驟1：外消旋-3-(2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺基)-3-苯基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯
類似於針對合成實例16所述之程序，自外消旋-3-胺基-3-苯基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯(實例29步驟1)及2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯氯(實例B.6)製備標題化合物。MS(m/e): 559.1(MH+)。
b)步驟2：外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽
在氬氣下在室溫下，向50mg(0.0895mmol)外消旋-3-(2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺基)-3-苯基-六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯於1ml乙醇中之溶液中添加57mg(0.895mmol)甲酸銨及50mg Pd/C 10%。使混合物回流20分鐘，過濾且真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於水中。以2M Na2 CO3 溶液使水層鹼化，且以二氯甲烷萃取3次。經硫酸鈉乾燥經合併萃取物，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗產物，獲得13.4mg產物，將其溶解於甲醇中。以1.6M HCl/甲醇溶液使溶液酸化。真空移除溶劑，獲得13mg呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS(m/e): 425.1(MH+)。
實例51 外消旋-N-(5-羥基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
a)步驟1：外消旋-2-甲氧基-N-(5-甲氧基甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
類似於針對合成實例16所述之程序，自外消旋-5-甲氧基甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基胺(實例A.10)及2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯氯(實例B.6)製備標題化合物。MS(m/e): 499.3(MH+)。
b)步驟2：外消旋-N-(5-羥基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
向17mg(0.0341mmol)外消旋-2-甲氧基-N-(5-甲氧基甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺於0.5ml甲醇中之溶液中添加102μl(0.102mmol)1N HCl水溶液。在室溫下攪拌混合物歷時30分鐘，且接著在65℃油浴中攪拌24小時。真空移除溶劑。將殘餘物溶解於水中。以2M Na2 CO3 溶液使水層鹼化，且以二氯甲烷萃取3次。經硫酸鈉乾燥經合併萃取物，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗產物，獲得8mg(52%)呈白色固體狀之標題化合物。MS(m/e): 455.2(MH+)。
實例52 外消旋-2-甲氧基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-苯基-六氫吡啶-3-基]-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽
類似於針對合成實例30所述之程序，自外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽(實例50)及2-溴乙基甲基醚製備標題化合物。MS(m/e): 483.2(MH+)。
實例53 外消旋-N-[1-(2-羥基-乙基)-3-苯基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽
類似於針對合成實例30所述之程序，自外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽(實例50)及2-碘乙醇製備標題化合物。MS(m/e): 469.2(MH+)。
實例54 外消旋-N-(1-環丁基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽
類似於針對合成實例31所述之程序，自外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽(實例50)及環丁酮製備標題化合物。MS(m/e): 479.1(MH+)。
實例55 外消旋-N-(1-異丙基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽
類似於針對合成實例31所述之程序，自外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽(實例50)及丙酮製備標題化合物。MS(m/e): 467.2(MH+)。
已藉由對掌性HPLC分離外消旋物質，隨後與HCl/甲醇形成鹽酸鹽，來製備實例56-57：
*：分析型分離條件：管柱：Chiralpak AD；溶離劑：15%異丙醇/庚烷；流量35ml，UV偵測：254nm
實例58 外消旋-N-(3-環己基-1-甲基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
類似於針對合成實例16所述之程序，自外消旋-3-環己基-1-甲基-六氫吡啶-3-基胺(實例A.11)及2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯氯(實例B6)製備標題化合物。MS(m/e): 445.2(MH+)。
實例59 外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-[1-甲基-3-(四氫-哌喃-4-基)-六氫吡啶-3-基]-4-三氟甲基-苯甲醯胺
類似於針對合成實例16所述之程序，自外消旋-1-甲基-3-(四氫-哌喃-4-基)-六氫吡啶-3-基胺(實例A.12)及2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯氯(實例B6)製備標題化合物。MS(m/e): 447.2(MH+)。
實例60 外消旋-N-(1,3-二甲基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫 基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
類似於針對合成實例16所述之程序，自外消旋-1,3-二甲基-六氫吡啶-3-基胺二鹽酸鹽(實例A.13)及2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯氯(實例B6)製備標題化合物。MS(m/e): 377.3(MH+)。
已藉由用對掌性HPLC分離外消旋物質來製備實例61-62：
*：分析型分離條件：管柱：Chiralpak AD；溶離劑：15%異丙醇/庚烷；
實例63 [2H-甲基]-2-甲氧基-N-(R)或(S)-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽
類似於針對合成實例30所述之程序，自2-甲氧基-6-甲基硫基-N-((R)或(S)-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺(實例62)及三氘代甲基碘製備標題化合物。MS(m/e): 442.3(MH+)。
實例64 外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(1-氧雜環丁-3-基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽
類似於針對合成實例31所述之程序，自外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽(實例50)及氧雜環丁酮製備標題化合物。MS(m/e): 481.1(MH+)。
實例65 N-((3RS,5RS)-5-羥基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
a)步驟1：外消旋-2-甲氧基-N-(1-甲基-5-側氧基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
經15分鐘之時段，向11μl(0.21mmol)乙二醯氯於0.8ml二氯甲烷中之-50℃溶液中添加17.2μl DMSO於0.2ml二氯甲烷中之溶液。攪拌反應混合物歷時10分鐘，隨後經15分鐘時段添加50mg(0.11mmol)外消旋-N-(5-羥基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺(實例51)於0.8ml二氯甲烷中之溶液。在攪拌30分鐘後，添加77μl(0.55mmol)三乙胺。攪拌反應混合物歷時15分鐘，接著使其升溫至室溫，且以水淬滅，且以二氯甲烷萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併萃取物，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至15%)純化粗產物，獲得44mg(89%)呈白色泡沫狀之標題化合物。MS(m/e): 453.1(MH+)。
b)步驟2：N-((3RS,5RS)-5-羥基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
向23mg(0.0508mmol)外消旋-2-甲氧基-N-(1-甲基-5-側氧基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺於0.46ml甲醇中之溶液中添加3.9mg(0.102mmol)硼氫化鈉。在室溫下攪拌混合物歷時30分鐘，以1.0ml 1N HCl淬滅且攪拌15分鐘。添加水，且以2M碳酸鈉溶液鹼化混合物。混合物以二氯甲烷萃取3次。經硫酸鈉乾燥經合併萃取物，過濾且真空濃縮。利用矽膠(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯0至100%)純化粗產物，獲得4.5mg(20%)呈白色固體狀之標題化合物。MS(m/e): 455.2(MH+)。
類似於實例1，自酸衍生物及六氫吡啶衍生物製備下表之化合物66至84：
類似於實例16，自醯基氯衍生物及六氫吡啶衍生物製備下表之化合物85至105：
已藉由用對掌性HPLC分離外消旋物質來製備實例106-128：
*：分析型分離條件：管柱：A：Chiralpak AD；B：Lux 2 cellulose；C：Reprosil chiral NR。溶離劑：15%異丙醇/庚烷；
式I化合物及其醫藥學上適用之加成鹽具有有價值之藥理學特性。特定言之，已發現本發明化合物為甘胺酸轉運體I(GlyT-1)之良好抑制劑。
根據下文給出之測試來研究該等化合物。
溶液及材料
DMEM完全培養基： 營養素混合物F-12(Gibco Life-technologies)、胎牛血清(FBS)5%(Gibco life technologies)、青黴素(Penicillin)/鏈黴素(Streptomycin)1%(Gibco life technologies)、潮黴素(Hygromycin)0.6mg/ml(Gibco life technologies)、麩醯胺酸1mM(Gibco life technologies)
吸收緩衝液(UB)： 150mM NaCl、10mM Hepes-Tris(pH 7.4)、1mM CaCl2 、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4 、10mM(+)D-葡萄糖。
以mGlyT1b cDNA穩定轉染之Flp-inTM -CHO(Invitrogen目錄號R758-07)細胞。
甘胺酸吸收抑制檢定(mGlyT-1b)
第1天，將mGlyT-1b cDNA轉染之哺乳動物細胞(Flp-inTM -CHO)以每孔40,000個細胞之密度塗於96孔培養盤中之不具有潮黴素的完全F-12培養基中。第2天，抽吸培養基，且以吸收緩衝液(UB)洗滌細胞2次。接著在22℃下在任一以下條件下培育細胞歷時20分鐘：(i)無潛在競爭物，(ii) 10mM非放射性甘胺酸，(iii)一定濃度之潛在抑制劑。使用多種濃度之潛在抑制劑產生用於計算產生50%作用之抑制劑濃度(例如，IC50 ，將甘胺酸吸收抑制50%的競爭劑濃度)的資料。接著立即添加含有[3 H]-甘胺酸60nM(11-16Ci/mmol)及25μM非放射性甘胺酸之溶液。在溫和震盪下培育培養盤，且藉由抽吸混合物及以冰冷之UB洗滌(3次)來停止反應。以閃爍液溶解細胞，震盪3小時，且使用閃爍計數器計數細胞之放射性。
實例1-60中所述之化合物具有<1.0μM之IC50 資料。表1中提供化合物1-128之較佳IC50 資料(<0.2μM)。
式I化合物及式I化合物之醫藥學上可接受之鹽可例如以醫藥製劑形式用作藥物。醫藥製劑可以例如錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投與。然而，亦可例如以栓劑形式以直腸方式、例如以注射溶液形式以非經腸方式實現投藥。
式I化合物可與用於製造醫藥製劑之醫藥惰性無機或有機載劑一起加工。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物例如可用作錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之此類載劑。軟明膠膠囊之適合載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及其類似物。然而視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情形下一般不需要載劑。用於製造溶液及糖漿之適合載劑為例如水、多元醇、甘油、植物油及其類似物。栓劑之適合載劑為例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及其類似物。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味料、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療學上有價值之物質。
含有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療惰性載劑之藥物亦為本發明之目標，其製造方法亦為本發明之目標，該方法包含使一或多種式I化合物及/或醫藥學上可接受之酸加成鹽及(若需要)一或多種其他治療學上有價值之物質與一或多種治療惰性載劑一起形成蓋倫投與形式(galenical administration form)。
本發明之最佳適應症為包括中樞神經系統病症之病症，例如治療或預防精神***症、認知障礙及阿茲海默氏病。
劑量可在廣泛範圍內變化且當然將必須根據各特定情形中之個體需要進行調整。在經口投與情形下，成人之劑量可自每天約0.01mg至約1000mg通式I化合物或相應量之其醫藥學上可接受之鹽變化。每日劑量可以單一劑量或分次劑量投與，且此外在需要時亦可超過上限。
錠劑調配物(濕式造粒)
製造程序
1.　混合條目1、2、3及4且以純水粒化。
2.　在50℃下乾燥顆粒。
3.　使顆粒通過合適研磨設備。
4.　添加條目5且混合3分鐘；在合適壓力機上壓實。
膠囊調配物
製造程序
1.　在合適混合器中混合條目1、2及3歷時30分鐘。
2.　添加條目4及5且混合3分鐘。
3.　填充入合適膠囊中。

Claims (24)

  1. 一種以下通式之化合物， 其中R1 為氫、低碳烷基、CD3 、-(CH2 )n -CHO、-(CH2 )n -O-低碳烷基、-(CH2 )n -OH、-(CH2 )n -環烷基或雜環烷基；R2 為氫、鹵素、羥基、低碳烷基、二低碳烷基、-OCH2 -O-低碳烷基或低碳烷氧基；或六氫吡啶環與R2 一起形成螺環，其選自4-氮雜-螺[2.5]辛-6-基；Ar 為芳基或雜芳基，其視情況經1、2或3個選自鹵素、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷氧基、環烷基、低碳烷氧基、S-低碳烷基、雜芳基、雜環烷基之取代基取代，或經視情況經R'取代之苯基取代，及R' 為鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或經鹵素取代之低碳烷氧基，或為雜芳基；R 為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經1或2個R'取代；n 為0、1、2或3；或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體。
  2. 如請求項1之式I化合物，其中R1 為低碳烷基。
  3. 如請求項2之式I化合物，其中Ar及R皆為苯基。
  4. 如請求項3之式I化合物，其中Ar之苯基係經至少兩個CF3 基團取代。
  5. 如請求項4之式I化合物，其中該等化合物為外消旋-2-氟-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2-甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-N-[3-(4-氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺，或2-甲氧基-N-((R)-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺。
  6. 如請求項3之式I化合物，其中Ar之苯基係經至少一個CF3 基團取代。
  7. 如請求項2之式I化合物，其中該等化合物為外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2-溴-6-甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-N-(1,2-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋-2-環丙基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2-甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-N-[3-(4-氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-N-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺2-甲氧基-N-((S)-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺2-甲氧基-N-((R)-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2-二氟甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-N-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2-甲氧基-N-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-N-(5-氟-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-N-(1-異丙基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 2-環丙基-N-((S)-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺2-環丙基-N-((R)-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2-環丁基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-N-[3-(2,4-二氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-N-[3-(2-氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-N-[3-(2,5-二氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2-異丙基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,4']聯吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,4']聯吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,3']聯吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,3']聯吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽2-甲氧基-N-((3RS,5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 2-環丙基-N-((3RS,5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺2-乙基-N-((3RS,5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2,6-二甲氧基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺2-環丙基-N-((3RS,5SR)-1,5-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2-環丙基-4-三氟甲基-N-(1,5,5-三甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-苯甲醯胺外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-N-(1,6,6-三甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-苯甲醯胺N-((3RS,5SR)-1,5-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺2-甲氧基-N-((3RS,5SR)-5-甲氧基甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-N-[3-(3-溴-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-N-[3-(2-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-六氫吡啶-3-基]-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2-甲氧基-N-[3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋-N-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-N-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-N-[3-(3,4-二氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(1-甲基-3-間甲苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-N-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-N-[3-(3,5-二氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-N-(1,5,5-三甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-苯甲醯胺外消旋-2-乙基-3-甲基-N-(1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-N-(1-第三丁基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2-甲氧基-N-(4-甲基-6-苯基-4-氮雜-螺[2.5]辛-6-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺N-((3R,5S)或(3S,5R)-5-羥基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺2-甲氧基-N-((3R,5S)或(3S,5R)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 2-甲氧基-N-((3S,5R)或(3R,5S)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺N-[(R或S)-3-(2-氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺N-[(R或S)-3-(2,5-二氟-苯基)-1-甲基-六氫吡啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺2-乙基-N-((R或S)-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-N-((S或R)-1,5,5-三甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-苯甲醯胺N-((3S,6S)或(3R,6R)-1,6-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺N-((3R,6R)或(3S,6S)-1,6-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺N-((3R,6S)或(3S,6R)-1,6-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺N-((3S,5R)或(3R,5S)-1,5-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺N-((3R,5S)或(3S,5R)-1,5-二甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲醯胺2-乙基-N-((3R,5S)或(3S,5R)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺2-環丙基-N-((3R,5S)或(3S,5R)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺，或 2,6-二甲氧基-N-(R或(S)-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺。
  8. 如請求項1之式I化合物，其中R1 為環烷基或雜環烷基，且Ar及R皆為苯基。
  9. 如請求項1之式I化合物，其中該等化合物為外消旋-N-(1-環戊基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-N-(1-環丙基甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺，或外消旋-2-甲氧基-N-[3-苯基-1-(四氫-哌喃-4-基)-六氫吡啶-3-基]-4,6-雙-三氟甲基-苯甲醯胺。
  10. 如請求項1之式I化合物，其中R1 為低碳烷基，Ar為苯基且R為雜芳基。
  11. 如請求項10之式I化合物，其中該化合物為外消旋-N-(5-氟-1'-甲基-1',4',5',6'-四氫-2'H-[2,3']聯吡啶-3'-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,4']聯吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,4']聯吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫基-N-(1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,3']聯吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺，或外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-1,4,5,6-四氫-2H-[3,3']聯吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺。
  12. 如請求項1之式I化合物，其中R1 為氫，且Ar及R為苯基。
  13. 如請求項12之式I化合物，其中該化合物為外消旋-2-環丙基-N-(3-苯基-六氫吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺。
  14. 如請求項1之式I化合物，其中R2 為羥基。
  15. 如請求項14之式I化合物，其中該化合物為外消旋-N-(5-羥基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺，或N-((3R,5S)或(3S,5R)-5-羥基-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺。
  16. 如請求項3之式I化合物，其中R2 為鹵素。
  17. 如請求項16之式I化合物，其中該化合物為外消旋-N-(5-氟-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺。
  18. 如請求項1之式I化合物，其中R1 為CD3 。
  19. 如請求項18之式I化合物，其中該化合物為[2H-甲基]-2-甲氧基-N-(R)或(S)-1-甲基-3-苯基-六氫吡啶-3-基)-6-甲基硫基-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽。
  20. 一種製備式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽之方法，該方法包含：a)使式II化合物 與式III化合物 在選自HATU(六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲)或亞硫醯氯之活化劑存在下反應，產生式I化合物， 其中取代基係如請求項1中所定義，或b)使式IV化合物 與下式化合物R1 X在選自N-乙基二異丙胺之鹼存在下反應，產生式I化合物， 其中X為鹵素，且其他取代基係如請求項1中所定義，或c)使式IV化合物 與式R4 -C(O)-R5 之羰基試劑， 在選自氰基硼氫化鈉之還原劑存在下反應，產生式I化合物， 其中取代基係如請求項1中所定義，且R4 及R5 為低碳烷基或與其所連接之碳原子一起形成環烷基或雜環烷基，且必要時，將所得化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽。
  21. 一種藥物，其含有一或多種如請求項1至19中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  22. 如請求項21之藥物，其係基於甘胺酸吸收抑制劑用於治療疾病。
  23. 如請求項22之藥物，其中該等疾病為精神病、疼痛、記憶及學習功能障礙、注意力缺乏、精神***症、癡呆症或阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)。
  24. 一種如請求項1至19中任一項之化合物之用途，其係用於製造用以治療精神病、疼痛、記憶及學習功能障礙、注意力缺乏、精神***症、癡呆症或阿茲海默氏病之藥物。
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