JP2012515744A - Glyt−1阻害剤としてのアロイルアミノ−及びヘテロアロイルアミノ−置換ピペリジン - Google Patents
Glyt−1阻害剤としてのアロイルアミノ−及びヘテロアロイルアミノ−置換ピペリジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012515744A JP2012515744A JP2011546772A JP2011546772A JP2012515744A JP 2012515744 A JP2012515744 A JP 2012515744A JP 2011546772 A JP2011546772 A JP 2011546772A JP 2011546772 A JP2011546772 A JP 2011546772A JP 2012515744 A JP2012515744 A JP 2012515744A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- trifluoromethyl
- methyl
- piperidin
- benzamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- CMGYTXAODCYXDF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1)N(C)CC1(c1ccccc1)N Chemical compound CC(C)(CC1)N(C)CC1(c1ccccc1)N CMGYTXAODCYXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHUOWAJYVKZXRP-AOMKIAJQSA-N CCc1cc(C(F)(F)F)ccc1C(N[C@@]1(CN(C)C[C@@H](C)C1)c1ccccc1)=O Chemical compound CCc1cc(C(F)(F)F)ccc1C(N[C@@]1(CN(C)C[C@@H](C)C1)c1ccccc1)=O GHUOWAJYVKZXRP-AOMKIAJQSA-N 0.000 description 1
- KAFYNLDVWSRFDW-UHFFFAOYSA-N CN(CC(C1)(c2ccccc2)NC(c(c(SC)cc(C(F)(F)F)c2)c2OC)=O)CC1=O Chemical compound CN(CC(C1)(c2ccccc2)NC(c(c(SC)cc(C(F)(F)F)c2)c2OC)=O)CC1=O KAFYNLDVWSRFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLRKEFIITYPPSB-UHFFFAOYSA-N CN(CC(CC1F)(c2ccccc2)N)C1=O Chemical compound CN(CC(CC1F)(c2ccccc2)N)C1=O XLRKEFIITYPPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLFJXFBAFOUOQG-UHFFFAOYSA-N CN(CC(CC1OCOC)(c2ccccc2)N)C1=O Chemical compound CN(CC(CC1OCOC)(c2ccccc2)N)C1=O FLFJXFBAFOUOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOYLKGNQFBTXLR-UHFFFAOYSA-N CN(CCC1)CC1(C1CCOCC1)N Chemical compound CN(CCC1)CC1(C1CCOCC1)N OOYLKGNQFBTXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEJJZIPHSLBYNF-UHFFFAOYSA-N CN(CCC1)CC1(c1cccc(OC(F)(F)F)c1)N Chemical compound CN(CCC1)CC1(c1cccc(OC(F)(F)F)c1)N MEJJZIPHSLBYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITEJBWKYJBAOCM-UHFFFAOYSA-N CN(CCC1)CC1(c1ccccc1)NC(c(c(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c1)c1OC)=O Chemical compound CN(CCC1)CC1(c1ccccc1)NC(c(c(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c1)c1OC)=O ITEJBWKYJBAOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Abstract
Description
[式中、
R1は、水素、低級アルキル、CD3、−(CH2)n−CHO、−(CH2)n−O−低級アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ジ−低級アルキル、−OCH2−O−低級アルキル、もしくは低級アルコキシであるか;又はピペリジン環は、R2と一緒になって4−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イルから選択されるスピロ環を形成し;
Arは、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルコキシ、S−低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択される1個、2個、もしくは3個の置換基によるか又はフェニル(R’で場合により置換されている)により、場合により置換されており、そして、
R’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロゲンで置換されている低級アルコキシ、又はヘテロアリールであり;
Rは、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール及びヘテロアリールは、1つ又は2つのR’で場合により置換されており;
nは、0、1、2又は3である]の化合物;又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体に関する。
rac−2−フルオロ−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−エチル−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
2−メトキシ−N−((R)−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
rac−2−エチル−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−ブロモ−6−メトキシ−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−(1,2−ジメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−シクロプロピル−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メトキシ−N−((S)−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メトキシ−N−((R)−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−ジフルオロメトキシ−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−N−[3−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−(5−フルオロ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−(1−イソプロピル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−シクロプロピル−N−((S)−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−シクロプロピル−N−((R)−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−シクロブチル−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−イソプロピル−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[3,4’]ビピリジニル−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−エチル−N−(1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[3,4’]ビピリジニル−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[3,3’]ビピリジニル−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−エチル−N−(1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[3,3’]ビピリジニル−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩
2−メトキシ−N−((3RS,5SR)−5−メトキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−シクロプロピル−N−((3RS,5SR)−5−メトキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−エチル−N−((3RS,5SR)−5−メトキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2,6−ジメトキシ−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−シクロプロピル−N−((3RS,5SR)−1,5−ジメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−N−(1,5,5−トリメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−N−(1,6,6−トリメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−ベンズアミド
N−((3RS,5SR)−1,5−ジメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メトキシ−N−((3RS,5SR)−5−メトキシメトキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(3−ブロモ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−[1−メチル−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−N−[3−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(1−メチル−3−m−トリル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−N−(1,5,5−トリメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−ベンズアミド
rac−2−エチル−3−メチル−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−(1−tert−ブチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−N−(4−メチル−6−フェニル−4−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−((3R,5S)もしくは(3S,5R)−5−ヒドロキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メトキシ−N−((3R,5S)もしくは(3S,5R)−5−メトキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メトキシ−N−((3S,5R)もしくは(3R,5S)−5−メトキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−[(RもしくはS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−[(RもしくはS)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−エチル−N−((RもしくはS)−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−N−((SもしくはR)−1,5,5−トリメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−ベンズアミド
N−((3S,6S)もしくは(3R,6R)−1,6−ジメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−((3R,6R)もしくは(3S,6S)−1,6−ジメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−((3R,6S)もしくは(3S,6R)−1,6−ジメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−((3S,5R)もしくは(3R,5S)−1,5−ジメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−((3R,5S)もしくは(3S,5R)−1,5−ジメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−エチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−エチル−N−((3R,5S)もしくは(3S,5R)−5−メトキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−シクロプロピル−N−((3R,5S)もしくは(3S,5R)−5−メトキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
2,6−ジメトキシ−N−((Rもしくは(S)−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
rac−N−(1−シクロペンチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−(1−シクロプロピルメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
rac−2−メトキシ−N−[3−フェニル−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペリジン−3−イル]−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
rac−N−(5−フルオロ−1’−メチル−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[2,3’]ビピリジニル−3’−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[3,4’]ビピリジニル−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−エチル−N−(1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[3,4’]ビピリジニル−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩
rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[3,3’]ビピリジニル−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
rac−2−エチル−N−(1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[3,3’]ビピリジニル−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
rac−2−シクロプロピル−N−(3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
rac−N−(5−ヒドロキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
N−((3R,5S)もしくは(3S,5R)−5−ヒドロキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
rac−N−(5−フルオロ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
[2H−メチル]−2−メトキシ−N−((R)又は(S)−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩である。
a)式II:
の化合物を、式III:
の化合物と、活性化剤、例えば、HATU(o−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート)又は塩化チオニルの存在下で反応させて、式I:
の化合物を得る(式中、置換基は、上で定義したとおりである)か、又は
b)式IV:
の化合物を、式:
の化合物と、N−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で反応させて、式I:
の化合物を得る(式中、Xはハロゲンであり、その他の置換基は、上で定義したとおりである)か、又は
c)式IV:
の化合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、式R4−C(O)−R5のカルボニル試薬と反応させて、式I:
の化合物を得(式中、置換基は、上で定義したとおりであり、R4及びR5は、低級アルキルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成する)、そして、
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容される酸付加塩に変換する。
式Iの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等のような適切な塩基で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。
略語
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
TMEDA テトラメチルエチレンジアミン
THF(13ml)中のフェニルマグネシウムブロミド(THF中1M溶液)9ml(9mmol)の溶液に、THF(5ml)中の3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(市販)1.5g(6.00mmol)の溶液を、室温で15分間かけて加えた。混合物を30分間撹拌し、次に氷浴で冷やしながら、20%塩化アンモニウム溶液(4ml)でクエンチした。有機層をデカントし、残留物を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜50%)で精製して、標記化合物0.55g(30%)を白色の固体として得た。MS(m/e):312.0(M+H+)。
3−ヒドロキシ−3−フェニル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル1.0g(3.212mmol)を、トリフルオロ酢酸(12.3ml)及び水(2.0ml)の冷混合物(10℃)に溶解した。溶液を、0℃に冷却し、アジ化ナトリウム1.46g(22.48mmol)を滴下した。温度は10℃に上昇した。氷浴を除去し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、温度を20℃未満に維持しながら、25%水酸化アンモニウム溶液(13.0ml)を滴下して塩基性化した。混合物を水(45ml)で希釈しジクロロメタンで3回抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
THF(2.7ml)中のLiAlH4 126mg(3.15mmol)の懸濁液に、温度10℃未満で、THF(5.3ml)中のrac−3−アジド−3−フェニル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル530mg(1.576mmol)の溶液を滴下した。氷浴を除去した。温度は35℃に上昇した。混合物を次に65℃の油浴中で1時間加熱した。混合物を0℃に冷却した。温度を10℃未満に維持しながら、水(125ul)、5N NaOH(125ul)、そして最後に水(0.375ml)を滴下した。混合物を酢酸エチルで希釈した。硫酸ナトリウムを加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)で精製して、標記化合物0.14g(47%)を黄色の油状物として得た。MS(m/e):191.5(M+H+)。
rac−3−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イルアミンの調製
実施例A.1(工程1〜3)の合成に関して記載した手順と同様にして、3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(市販)及び4−フルオロ−フェニルマグネシウムブロミドから、標記化合物を調製した。MS(m/e):209.2(M+H+)。
rac−3−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イルアミンの調製
実施例A.1(工程1〜3)の合成に関して記載した手順と同様にして、3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(市販)及び4−クロロ−フェニルマグネシウムブロミドから、標記化合物を調製した。MS(m/e):225.3(M+H+)。
rac−1−メチル−3−p−トリル−ピペリジン−3−イルアミンの調製
実施例A.1(工程1〜3)の合成に関して記載した手順と同様にして、3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(市販)及び4−メチル−フェニルマグネシウムブロミドから、標記化合物を調製した。MS(m/e):205.3(M+H+)。
ジクロロメタン9.8ml中の2−メチル−ピペリジン−3−オール(CAS:4766−56−7)1.4g(9.232mmol)の溶液に、アルゴン下、室温で、トリエチルアミン2.57ml(18.46mmol)を加えた。混合物を15分間撹拌し、次に0℃に冷却した。ベンジルクロロホルマート1.37ml(9.232mmol)を滴下した。反応混合物を室温に戻し、一晩撹拌を続けた。混合物を水で3回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜30)により精製して、標記化合物800mg(34.8%)を無色の油状物として得た。MS(m/e):272.4(M+Na+)。
ジクロロメタン3ml中の塩化オキサリル309.5ul(3.530mmol)の撹拌した溶液に、−50℃〜−60℃で、ジクロロメタン2ml中のDMSO 873ulの溶液を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、この後、ジクロロメタン3ml中の3−ヒドロキシ−2−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル800mg(3.209mmol)の溶液を10分間かけて加えた。撹拌をさらに30分間続けた。これに、次にトリエチルアミン2.24ml(16.05mmol)を加えた。反応混合物を15分間撹拌し、次に室温に温め、水に溶かし、分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜40)により精製して、標記化合物600mg(76%)を明黄色の油状物として得た。MS(m/e):270.2(M+Na+)。
実施例A.1(工程1〜3)の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−2−メチル−3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル及びフェニルマグネシウムブロミドから、標記化合物を調製した。MS(m/e):205.2(M+H+)。
0℃のジオキサン2ml中の1−クロロ−3−ニトロメチル−ベンゼン(CAS:38362−91−3)1g(5.828mmol)の溶液に、アクリル酸メチル0.512g(5.828mmol)、続いてAmberlyst A-21 3.3gを加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜10%)により精製して、標記化合物980mg(65%)を無色の油状物として得た。
ジオキサン1ml中のメチルアミン(水中41%)164ul(1.940mmol)の撹拌した室温の溶液に、ホルムアルデヒド(水中37%)141ul(1.940mmol)を滴下した(発熱反応)。混合物を5分間撹拌し、次にジオキサン1.5ml中のrac−4−(3−クロロ−フェニル)−4−ニトロ−酪酸メチルエステル0.5g(1.940mmol)の溶液を一度に加えた。混合物を65℃で6時間で撹拌した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチル及び飽和NaCl溶液を加えた。水相を、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)により精製して、標記化合物395mg(76%)を無色の油状物として得た。MS(m/e):269.2(MH+)。
ジオキサン0.5ml中の5−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−5−ニトロ−ピペリジン−2−オン115mg(0.428mmol)の溶液に、3NHCl 2ml及び亜鉛末280mg(4.28mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を、濾過し、濾液を5N NaOH溶液で塩基性化した。酢酸エチルを加えた。混合物を、ジカライトパッドを通して濾過した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物88mg(86%)を明黄色の油状物として得た。MS(m/e):239.0(MH+)。
THF0.5ml中のLiAlH4 20mg(0.494mmol)のスラリーに、THF0.6ml中のrac−5−アミノ−5−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−2−オン59mg(0.247mmol)の溶液を室温で滴下した。混合物を、30分間還流した。混合物を氷浴で冷却し、水20ul、5N NaOH 20ul、そして最後に水60ulで注意深くクエンチした。酢酸エチルを加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を48mg(86%)を無色の油状物として得た。MS(m/e):225.2(MH+)。
Buchwald et al. (J. Org. Chem. 2002, 106)が記載したように:フラスコに、Pd2dba3187mg(0.198mmol)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)−2’−メチルビフェニル247mg(0.791mmol)、そして炭酸セシウム1.555g(4.747mmol)を連続して加えた。混合物をアルゴン下に置き、4−ブロモアニソール740mg(3.956mmol)、DME15ml、そして最後に4−ニトロ酪酸メチル600mg(3.956mmol)を連続して加えた。混合物を室温で1分間激しく撹拌し、フラスコを予熱した油浴50℃中に置き、この温度で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、飽和NH4Cl溶液及び酢酸エチルを加えた。水相を、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜20%)により精製して、標記化合物897mg(90%)を橙色の油状物として得た。
実施例A.6(工程:2〜4)の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−4−(4−メトキシ−フェニル)−4−ニトロ−酪酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。MS(m/e):221.2(MH+)。
rac−5−フルオロ−1’−メチル−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2H−[2,3’]ビピリジニル−3’−イルアミンの調製
実施例A.7(工程:1〜2)の合成に関して記載した手順と同様にして、4−ニトロ酪酸メチル及び2−ブロモ−5−フルオロピリジンから、標記化合物を調製した。MS(m/e):210.2(MH+)。
実施例A.6(工程:1〜2)の合成に関して記載した手順と同様にして、ニトロメチル−ベンゼン(CAS:622−42−4)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):235.2(MH+)。
THF2ml中のジイソプロピルアミン78.4ul(0.555mmol)の溶液に、ヘキサン中の1.6M n−BuLi溶液347ul(0.555mmol)を−5℃で加えた。溶液を0℃で15分間撹拌し、次に−70℃に冷却した。THF1ml中のrac−1−メチル−5−ニトロ−5−フェニル−ピペリジン−2−オン100mg(0.427mmol)の溶液を滴下した。褐色の溶液を、−70℃で45分間撹拌した。THF 1ml中のN−フルオロベンゼンスルホンイミド180mg(0.555mmol)の溶液を滴下した。混合物を−70℃で1.5時間撹拌し、20%NH4Cl溶液2mlでクエンチし、室温に温めた。水及び酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)により精製して、標記化合物58mg(54%)を明黄色の固体として得た。MS(m/e):253.2(M+H)。
THF 1.5ml中のrac−3−フルオロ−1−メチル−5−ニトロ−5−フェニル−ピペリジン−2−オン55mg(0.218mmol)の溶液に、0℃で、ラネーニッケル(水中50%)100ulを加えた。混合物を水素雰囲気下で0℃で2時間撹拌した。混合物を、濾過し、触媒をTHFで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物48mg(99%)を明黄色の固体として得た。MS(m/e):223.3(M+H)。
実施例A.6(工程:4)の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−5−アミノ−3−フルオロ−1−メチル−5−フェニル−ピペリジン−2−オンから、標記化合物を調製した。MS(m/e):192.3(M−NH2)。
THF3ml中のジイソプロピルアミン118ul(0.833mmol)の溶液に、ヘキサン中の1.6M n−BuLi溶液520ul(0.833mmol)を−5℃で加えた。溶液を、0℃で15分間撹拌し、次に−70℃に冷却した。THF1.5ml中のrac−1−メチル−5−ニトロ−5−フェニル−ピペリジン−2−オン(実施例A.9、工程1)150mg(0.641mmol)の溶液を滴下した。褐色の溶液を−70℃で45分間撹拌した。(オキソジペルオキシ(ピリジン)(1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミドン)モリブデン(IV))517mg(1.282mmol)を−70℃で滴下した。混合物を−70℃で1時間撹拌し、次に0℃に温めた。0℃で1時間後、混合物を亜硫酸ナトリウム飽和溶液2.5mlでクエンチした。水及び酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)により精製して、標記化合物82mg(51%)を明褐色の油状物として得た。MS(m/e):251.1(MH+)。
1,2−ジメトキシエタン中のrac−3−ヒドロキシ−1−メチル−5−ニトロ−5−フェニル−ピペリジン−2−オン50mg(0.2mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン52ul(0.3mmol)の溶液に、クロロメチルメチルエーテル23ul(0.3mmol)を室温で加えた。1時間後、溶液を、60℃の油浴中で20時間加熱した。混合物を室温に冷ました。N−エチルジイソプロピルアミン52ul(0.3mmol)及びクロロメチルメチルエーテル23ul(0.3mmol)を加えた。混合物を60℃の油浴中で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶かした。混合物を水で1回洗浄した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)により精製して、標記化合物30mg(51%)を黄色の油状物として得た。MS(m/e):295.2(MH+)。
実施例A.9(工程:3)の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−3−メトキシメトキシ−1−メチル−5−ニトロ−5−フェニル−ピペリジン−2−オンから、標記化合物を調製した。MS(m/e):265.1(MH+)。
実施例A.6(工程:4)の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−5−アミノ−3−メトキシメトキシ−1−メチル−5−フェニル−ピペリジン−2−オンから、標記化合物を調製した。MS(m/e):251.2(MH+)。
40℃に温めた、tert−ブタノール1ml中のニトロメチル−シクロヘキサン(CAS:2625−30−1)3.18g(22.2mmol)及びメタノール中の35%水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム0.12mlの溶液に、アクリル酸メチル1.99ml(22.2mmol)を加えた。黄色の混合物を40℃で2時間撹拌し、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。標記化合物を僅かに黄色の油状物として得た:MS(EI):198(M+−MeO)、183(M+−NO2)、151(M−(MeO+NO2+H))+(100%)。
rac−4−シクロヘキシル−4−ニトロ−酪酸メチルエステル4.25g(18.5mmol)に、1,3,5−トリメチルヘキサヒドロ−1,3,5−トリアジン4.56ml(32.5mmol)を加え、混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷まし、シリカゲルに吸着させ、これをシリカゲルカラムの上に移し、ヘプタンと10〜75%酢酸エチルの勾配でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。:標記化合物2.55gを、無色の油状物として単離した。:MS(m/e):240(MH+)。
メタノール5ml中のrac−5−シクロヘキシル−1−メチル−5−ニトロ−ピペリジン−2−オン500mg(2.08mmol)の溶液に、湿潤ラネーニッケル500mgを加え、混合物を、水素雰囲気下、常圧及び周囲温度で22時間撹拌した。次に反応混合物をジカライトパッドを通して濾過し、沈殿物をメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。:標記化合物452mgを無色の油状物として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の2.5M 水素化アルミニウムリチウム溶液2.06mlに、テトラヒドロフラン6ml中のrac−5−アミノ−5−シクロヘキシル−1−メチル−ピペリジン−2−オン452mg(2.15mmol)の溶液を滴下した。次に溶液を65℃で1時間加熱した。混濁した反応溶液を、氷浴で12℃未満に冷却し、水0.13ml、2N NaOH 0.32ml、さらに水0.19mlを滴下した。懸濁液をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。:標記化合物368mgを無色の油状物として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
0℃に冷却した、アルミホイルでくるんだ反応フラスコ中のアセトニトリル6ml中の亜硝酸銀1.81g(11.8mmol)の撹拌した懸濁液に、4−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピラン1.60g(8.93mmol)を5分以内に滴下した。撹拌を次に周囲温度で93時間続けた。反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルで十分に洗浄した。濾液をシリカゲルと混合し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に移し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル 9:1)により精製した。標記化合物(441mg)を無色の油状物として得た。
実施例A.11(工程:1〜4)の合成に関して記載した手順と同様にして、4−ニトロメチル−テトラヒドロ−ピランから、標記化合物を調製した。
トルエン8ml中のrac−3−メチル−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(CAS:534602−47−6)727mg(3.0mmol)の懸濁液に、周囲温度で、トリエチルアミン0.42ml(3.0mmol)を加えた。得られた溶液に、撹拌下で、アジ化ジフェニルホスホリル0.72ml(3.3mmol)を加え、混合物を90℃で90分間加熱(ガス発生)した。反応混合物を、氷水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで3回抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。標記化合物を僅かに黄色の油状物として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。MS(m/e):240(M)。
THF 17ml中のrac−3−イソシアナト−3−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル812mg(3.38mmol)の溶液に、2N NaOH 16.9mlを加え、エマルションを周囲温度で20時間激しく撹拌した。エマルションを、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、3回抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄して中性のpHにし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をヘプタンと10〜100%酢酸エチルの勾配、次に酢酸エチル/MeOHでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物:232mgの無色の油状物を得て、これを周囲温度で結晶化させた。MS(m/e):215.2(M+H)。
THF中の1M 水素化アルミニウムリチウム3.15mlに、脱水THF4ml中のrac−3−アミノ−3−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル225mg(1.05mmol)の溶液を5〜10℃で滴下した。反応混合物を65℃で1時間加熱した。混濁した反応溶液を氷浴で12℃未満に冷却し、水0.13ml、2N NaOH 0.32ml、さらに水0.19mlを滴下した。懸濁液をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ジエチルエーテル中の2N HClで酸性化した。濃縮により、標記化合物210mgを無色の半固体として得た。MS(m/e):129.3(M+H)。
rac−3−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イルアミンの調製
実施例A.6(工程:1〜4)の合成に関して記載した手順と同様にして、1−フルオロ−2−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
rac−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イルアミンの調製
実施例A.6(工程:1〜4)の合成に関して記載した手順と同様にして、1,4−ジフルオロ−2−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
トルエン2.5ml中のrac−1−メチル−3−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[3,4’]ビピリジニル−6−オン125mg(0.531mmol)の溶液に、ローソン試薬240mg(0.584mmol)を加えた。懸濁液を80℃の油浴中で30分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)で精製して、標記化合物105mg(79%)を明黄色の固体として得た。MS(m/e):252.1(M+H)。
メタノール2.1ml中のrac−1−メチル−3−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[3,4’]ビピリジニル−6−チオン105mg(0.418mmol)の溶液に、NaBH4 144mg(3.8mmol)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。水(1.0ml)を加えた。混合物を1時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)で精製して、標記化合物53mg(57%)を黄色の油状物として得た。MS(m/e):222.3(M+H)。
0℃に冷却した、THF2.0ml中のrac−1−メチル−3−ニトロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−[3,4’]ビピリジニル52mg(0.235mmol)の溶液に、ラネーニッケル(水中50%)150ulを加えた。混合物を、水素雰囲気下、0℃で7時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物45mg(88%)を明黄色の油状物として得た。MS(m/e):192.4(M+H)。
実施例A.7(工程:1〜2)の合成に関して記載した手順と同様にして、3−ニトロメチル−ピリジン(CAS:69966−29−6)から、標記化合物を調製した。
実施例A.17(工程:2〜4)の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−1−メチル−3−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[3,3’]ビピリジニル−6−オンから、標記化合物を調製した。
DMF 11.5ml中のrac−3−ヒドロキシ−1−メチル−5−ニトロ−5−フェニル−ピペリジン−2−オン(実施例A.10、工程1)1.15g(4.595mmol)の溶液を0℃に冷却した。NaH(油状物中60%)220mg(5.514mmol)を加えた。温度は3℃に上昇した。混合物を0℃で15分間撹拌した。ヨードメタン430ul(6.893mmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。水6.5mlを加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶かした。溶液を水で2回洗浄した。洗浄物を酢酸エチルで1回再抽出した。
合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)で精製して、標記化合物500mg(42%)を、明褐色の固体として得た。MS(m/e):265.1(M+H)。
実施例A.17(工程:4)の合成に関して記載した手順と同様にして、(3SR,5RS)−3−メトキシ−1−メチル−5−ニトロ−5−フェニル−ピペリジン−2−オンから、標記化合物を調製した。
実施例A.6(工程:4)の合成に関して記載した手順と同様にして、(3SR,5RS)−5−アミノ−3−メトキシ−1−メチル−5−フェニル−ピペリジン−2−オンから、標記化合物を調製した。
THF40ml中のジイソプロピルアミン1.6ml(11.1mmol)の溶液に、ヘキサン中の1.6M n−Buli溶液7ml(11.1mmol)を−5℃で加えた。溶液を、0℃で15分間撹拌し、次に−70℃に冷却した。THF20ml中のrac−1−メチル−5−ニトロ−5−フェニル−ピペリジン−2−オン(実施例A9、工程1)2g(8.538mmol)の溶液を滴下した。褐色の溶液を−70℃で45分間撹拌した。THF(8ml)中のヨウ化メチル639ul(10.25mmol)を−70℃で滴下した。混合物を−70℃で1時間撹拌し、次に0℃に温めた。0℃で30分間後、混合物を20%NH4Cl溶液30mlでクエンチした。水及び酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)で精製して、標記化合物1.72g(81%)を黄色の油状物として得た。MS(m/e):249.2(M+H)。
実施例A.17、工程4の合成に関して記載した手順と同様にして、(3SR,5RS)−1,3−ジメチル−5−ニトロ−5−フェニル−ピペリジン−2−オンから、標記化合物を調製した。MS(m/e):202.2(M−NH2)。
実施例A.6、工程4の合成に関して記載した手順と同様にして、(3SR,5RS)−5−アミノ−1,3−ジメチル−5−フェニル−ピペリジン−2−オンから、標記化合物を調製した。MS(m/e):205.3(M+H)。
THF4ml中のジイソプロピルアミン170.7ul(1.208mmol)の溶液に、ヘキサン中の1.6M n−Buli溶液755ul(1.208mmol)を−5℃で加えた。溶液を、0℃で15分間撹拌し、次に−70℃に冷却した。次にHMPA 300ulを加えた。THF2ml中の(3SR,5RS)−1,3−ジメチル−5−ニトロ−5−フェニル−ピペリジン−2−オン(実施例A.20、工程a)200mg(0.805mmol)の溶液を滴下した。褐色の溶液を−70℃で45分間撹拌した。THF(1ml)中のヨウ化メチル151ul(2.415mmol)を−70℃で滴下した。混合物を−70℃で1時間撹拌し、次に0℃に温めた。0℃で1時間後、混合物を20%NH4Cl溶液7mlでクエンチした。水及び酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)で精製して、標記化合物131mg(62%)を黄色の油状物として得た。MS(m/e):263.2(M+H)。
実施例A.20、工程2〜3の合成に関して記載した手順と同様にして、1,3,3−トリメチル−5−ニトロ−5−フェニル−ピペリジン−2−オンから、標記化合物を調製した。MS(m/e):219.4(M+H)。
実施例A.6、工程3の合成に関して記載した手順と同様にして、1−メチル−5−ニトロ−5−フェニル−ピペリジン−2−オン(実施例A.9、工程1)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):205.2(M+H)。
THF30ml中の5−アミノ−1−メチル−5−フェニル−ピペリジン−2−オン1.5g(7.35mmol)の溶液に、窒素下、室温で、トリエチルアミン2.1ml(14.7mmol)を加えた。THF15ml中のジ−tert−ブチルジカルボナート3.24g(14.7mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を55℃の油浴中で7時間、次に室温で一晩撹拌した。水100mlを加えた。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)で精製して、標記化合物1.21g(54%)を黄色の油状物として得た。MS(m/e):305.3(M+H)。
THF2ml中の(1−メチル−6−オキソ−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル61mg(0.2mmol)の溶液を−20℃に冷却した。塩化ジルコニウム(IV)48mg(0.2mmol)を一度に加えた。温度は−12℃に上昇した。混合物を−10℃で30分間撹拌した。エーテル中の3M メチルマグネシウムブロミド溶液400ul(1.2mmol)を、温度を−10℃未満に維持しながら滴下した。10分間後、混合物を室温に温めた。2時間後、混合物を氷浴で冷却し、飽和NH4Cl溶液2mlでクエンチした。酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物50mg(80%)を黄色の油状物として得た。MS(m/e):319.3(M+H)。
ジオキサン0.3ml中の(1,6,6−トリメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル50mg(0.157mmol)の溶液に、ジオキサン中の4M HCl溶液0.39ml(1.57mmol)を室温で加えた。30分間後、メタノール0.3mlを加え、生成物を溶解した。混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に溶解した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、次に2M炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物22mg(64%)を褐色の油状物として得た。MS(m/e):219.4(M+H)。
実施例A.17、工程1〜3の合成に関して記載した手順と同様にして、1−ブロモ−3−ニトロメチル−ベンゼン(CAS:854634−33−6)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):300.3(M+H)。
実施例A.6、工程3の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−3−(3−ブロモ−フェニル)−1−メチル−3−ニトロ−ピペリジンから、標記化合物を調製した。MS(m/e):269.2(M+H)。
rac−3−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イルアミンの調製
実施例A.6(工程:1〜4)の合成に関して記載した手順と同様にして、2−クロロ−4−フルオロ−1−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
rac−3−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イルアミンの調製
実施例A.6(工程:1〜4)の合成に関して記載した手順と同様にして、4−クロロ−1−フルオロ−2−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
rac−1−メチル−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−3−イルアミンの調製
実施例A.6(工程:1〜4)の合成に関して記載した手順と同様にして、1−ニトロメチル−3−トリフルオロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
rac−1−メチル−3−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イルアミンの調製
実施例A.6(工程:1〜4)の合成に関して記載した手順と同様にして、1−ニトロメチル−3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
rac−3−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イルアミンの調製
実施例A.6(工程:1〜4)の合成に関して記載した手順と同様にして、1−メトキシ−3−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
rac−3−(3−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イルアミンの調製
実施例A.6(工程:1〜4)の合成に関して記載した手順と同様にして、1−ジフルオロメトキシ−3−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
rac−3−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イルアミンの調製
実施例A.6(工程:1〜4)の合成に関して記載した手順と同様にして、1−フルオロ−3−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
rac−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イルアミンの調製
実施例A.6(工程:1〜4)の合成に関して記載した手順と同様にして、2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
rac−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イルアミンの調製
実施例A.6(工程:1〜4)の合成に関して記載した手順と同様にして、1,2−ジフルオロ−4−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
rac−1−メチル−3−m−トリル−ピペリジン−3−イルアミンの調製
実施例A.6(工程:1〜4)の合成に関して記載した手順と同様にして、1−メチル−3−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
rac−3−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イルアミンの調製
実施例A.6(工程:1〜4)の合成に関して記載した手順と同様にして、1−フルオロ−2−メチル−4−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
rac−3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イルアミンの調製
実施例A.6(工程:1〜4)の合成に関して記載した手順と同様にして、1,3−ジフルオロ−5−ニトロメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。
rac−1−メチル−3−(3−チアゾール−2−イル−フェニル)−ピペリジン−3−イルアミンの調製
実施例A.6(工程:1〜4)の合成に関して記載した手順と同様にして、2−(3−ニトロメチル−フェニル)−チアゾールから、標記化合物を調製した。
実施例A.6、工程1の合成に関して記載した手順と同様にして、ニトロメチル−ベンゼン(CAS:622−42−4)から、標記化合物を調製した。
エタノール15ml中の酢酸アンモニウム2.11g(26.88mmol)の撹拌した溶液に、窒素下、室温で、ホルムアルデヒド(水中37%)980ul(13.44mmol)、続いてエタノール7.5ml中のrac−4−ニトロ−4−フェニル−酪酸メチルエステル3g(13.44mmol)の溶液を加えた。混合物を、26時間還流し、次に室温に冷まし、溶媒を蒸発させた。水を加えた。得られた懸濁液を、15分間撹拌し、濾過し、水で次にジエチルエーテルですすぎ、減圧下で乾燥させて、標記化合物2.49g(収率:84.1%)を白色の固体として得た。MS(m/e):221.2(M+H)。
実施例A.17、工程4の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−5−ニトロ−5−フェニル−ピペリジン−2−オンから、標記化合物を調製した。MS(m/e):191.4(M+H)。
実施例A.6、工程4の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−5−アミノ−5−フェニル−ピペリジン−2−オンから、標記化合物を調製した。MS(m/e):177.7(M+H)。
酢酸1.3ml中のrac−3−フェニル−ピペリジン−3−イルアミン300mg(1.701mmol)の溶液に、アセトン188ul(2.553mmol)を滴下した。混合物を室温で5分間撹拌した。シアン化トリメチルシリル320ul(2.553mmol)を滴下した。温度は31℃に上昇した。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、0℃に冷却した。2N NaOHを滴下して混合物を塩基性化した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物315mg(76.1%)を黄色の油状物として得た。MS(m/e):244.4(M+H)。
モレキュラーシーブで乾燥させたテトラヒドロフラン2.0ml中のrac−2−(3−アミノ−3−フェニル−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロピオニトリル100mg(0.411mmol)の溶液に、窒素下、0℃で、ジエチルエーテル中の3M メチルマグネシウムブロミド溶液1.4ul(4.11mmol)を滴下した。混合物を0℃で10分間、次に60℃で30時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物60mg(63%)を、黄色のガム状物として得た。MS(m/e):233.2(M+H)。
THF4ml中のエーテル中の3Mエチルマグネシウムブロミド溶液333ul(1.0mmol)の溶液を、−70℃に冷却した。THF 0.4ml中のチタンイソプロポキシド124ul(0.42mmol)の溶液を滴下した。明褐色の混合物を2分間撹拌した。THF2.4ml中のrac−(1−メチル−6−オキソ−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例A.22、工程2)122mg(0.4mmol)の溶液を滴下した。混合物を室温に温めて、3時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、20%塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水及び酢酸エチルを加えた。白色の懸濁液をジカライトパッドを通して濾過した。有機層を分離し水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)で精製して、標記化合物14mg(11%)を無色の油状物として得た。MS(m/e):317.2(M+H)。
実施例A.22、工程4の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−(4−メチル−6−フェニル−4−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物を調製した。MS(m/e):217.4(M+H)。
2−ブロモ−6−メトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
−75℃に冷却したTHF(70ml)に、シクロヘキサン中の1.4M sec-BuLi溶液36ml(50.0mmol)を、温度を−70℃未満に維持しながら5分以内に滴下した。TMEDA7.5ml(50.0mmol)を、温度−70℃未満で5分以内に滴下した。THF(25ml)中の2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(市販)5.0g(22.71mmol)の溶液を20分間かけて滴下した。暗緑色の溶液を、−75℃で2時間撹拌した。THF(30ml)中の1,2−ジブロモテトラクロロエタン29.6g(90.84mmol)の溶液を滴下した。オフホワイトの懸濁液を、−75℃で1時間撹拌し、次に室温に温めた。黄色の溶液を氷浴下で冷却しながら水60mlを滴下してクエンチした。混合物を酢酸エチル(70ml)及び水(30ml)で希釈した。水層を酢酸エチル(50ml)で抽出し、25%HClで酸性化し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘプタン中で撹拌し、濾過し、乾燥させた。固体をヘプタン(7ml)及び酢酸エチル(2ml)から再結晶させ、標記化合物815mg(12%)を白色の固体として得た。MS(m/e):298.9(M−H)。
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
実施例B.1の合成に関して記載した手順と同様にして、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(市販)及びジメチルジスルフィドから、標記化合物を調製した。
DMF20ml中の2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(CAS:328−89−2)2g(7.434mmol)の溶液に、窒素下、室温で、炭酸カリウム1.13g(8.177mmol)及びヨウ化メチル557ul(8.921mmol)を加えた。混合物を窒素下で一晩撹拌した。混合物を水(300ml)に注いだ。水層を酢酸エチル(2×80ml)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜10%)で精製して、標記化合物1.75g(83%)を橙色の油状物として得た。
トルエン6ml及び水0.3ml中の2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル400mg(1.413mmol)、シクロプロピルボロン酸146mg(1.696mmol)、リン酸三カリウム一水和物1.21g(4.946mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン40.9mg(0.141mmol)の溶液に、窒素下、室温で、酢酸パラジウム15.9mg(0.0707mmol)を加えた。混合物を、窒素下、100℃の油浴中で4時間、そして室温で一晩撹拌した。混合物を室温に冷ました。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜10%)で精製して、標記化合物0.24g(71%)を黄色の油状物として得た。
エタノール8ml中の2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル485mg(1.986mmol)の懸濁液に、室温で、2N NaOH 1.99ml(3.972mmol)を加えた。混合物を80℃の油浴中で30分間加熱した。溶液を室温に冷まし、エタノールを蒸発させた。残留物を水で希釈し、2N HClでpH2に酸性化し、ジクロロメタンを加えた。水相を、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)で精製して、標記化合物0.197g(27%)を明黄色の固体として得た。MS(m/e):229.0(M−H)。
5−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸の調製
水4.5ml中の2−ヨード−4−トリフルオロメチル−安息香酸(CAS:54507−44−7)300mg(0.949mmol)、フェニルボロン酸239mg(1.898mmol)、炭酸ナトリウム302mg(2.847mmol)及び酢酸パラジウム10.7mg(0.0475mmol)の混合物を、室温で48時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を37%HClで酸性化した。混合物を室温で30分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物225mg(89%)を褐色の固体として得た。MS(m/e):264.9(M+H+)。
2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
テトラヒドロフラン6.5ml中の2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(CAS:345−28−8)500mg(2.271mmol)、2−プロパノール209ul(2.725mmol)及びトリフェニルホスフィン706.2mg(2.612mmol)の溶液に、窒素下、0℃で、テトラヒドロフラン1ml中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート575.2mg(2.498mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温め、1.5時間撹拌した。2N NaOH 8ml(15.9mmol)を加え、反応混合物を80℃で5時間温めた。反応混合物をエーテル5mlで2回抽出した。水層を氷浴下で冷却しながら、5N HCl溶液でpH1に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて、予定の化合物444mg(収率:78.8%)を白色の固体として得た。MS(m/e):247.0(MH+)。
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドの調製
トルエン(0.5ml)中の2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(実施例B.2)51mg(0.191mmol)及び塩化チオニル140ul(1.91mmol)の混合物を、80℃の油浴中で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を得た。
実施例B.1の合成に関して記載した手順と同様にして、2,4−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸(市販)及びヨウ化エチルから、標記化合物を調製した。
N,N−ジメチルホルムアミド5ml中の2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(CAS:345−28−8)500mg(2.271mmol)の溶液に、室温で、炭酸カリウム470.8mg(3.407mmol)を加え、続いてクロロジフルオロ酢酸メチル293.4ul(2.725mmol)を滴下した。反応混合物を65℃の油浴で22時間加熱した。水及び酢酸エチルを加えた。有機相を水で3回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物449mgをピンクの油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
実施例B.3、工程3の合成に関して記載した手順と同様にして、2−ジフルオロメトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。MS(m/e):254.9(M−H)
Pd2dba330mg(0.0318mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル37.9mg(0.106mmol)及び三塩基性リン酸三カリウム315mg(1.484mmol)に、アルゴン下、室温で、脱水トルエン5.5ml中のピロリジン105.2ul(1.272mmol)の溶液を、続いて2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(CAS:328−89−2)300mg(1.06mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、ジクロロメタンで希釈した。懸濁液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカ(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜10%)で精製して、標記化合物88mg(30.4%)を、橙色の油状物として得た。MS(m/e):274.3(MH+)。
実施例B.3、工程3の合成に関して記載した手順と同様にして、2−ピロリジン−1−イル−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。MS(m/e):258.0(M−H)。
実施例B.3、工程1の合成に関して記載した手順と同様にして、2−ヨード−4−トリフルオロメチル−安息香酸(CAS:54507−44−7)から、標記化合物を調製した。
THF(5ml)中の2−ヨード−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル300mg(0.909mmol)、Pd(dppf)Cl2 14.4mg(0.0455mmol)及びヨウ化銅(I)10.6mg(0.0545mmol)の溶液に、シクロヘキシル臭化亜鉛(0.5M)2.73ml(1.364mmol)を室温で加えた。混合物を3時間撹拌した。次にそれを50℃に加熱し、4時間そして室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解した。次にそれを1N HCl溶液で2回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で2回、そしてブラインで1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜20%)で精製して、標記化合物176mg(68%)を明黄色の油状物として得た。MS(m/e):286(MH+)。
実施例B.3、工程3の合成に関して記載した手順と同様にして、2−シクロヘキシル−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。MS(m/e):271.2(M−H)
2−シクロペンチル−4−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
実施例B.10の合成に関して記載した手順と同様にして、2−ヨード−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル及びシクロペンチル臭化亜鉛から、続いて水酸化ナトリウムでけん化して、標記化合物を調製した。MS(m/e):257.0(M−H)
2−シクロブチル−4−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
実施例B.10の合成に関して記載した手順と同様にして、2−ヨード−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル及びシクロブチル臭化亜鉛から、続いて水酸化ナトリウムでけん化して、標記化合物を調製した。MS(m/e):243.0(M−H)
2−イソプロピル−4−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
実施例B.10の合成に関して記載した手順と同様にして、2−ヨード−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル及び2−プロピル臭化亜鉛から、続いて水酸化ナトリウムでけん化して、標記化合物を調製した。MS(m/e):231.0(M−H)
2,6−ジメトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
水33ml及びエタノール33ml中の水酸化ナトリウム(5.66g、141.4mmol)の溶液に、窒素下、室温で、2,6−ジメトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(CAS:51271−36−4)(3.27g、14.14mmol)を加えた。反応混合物を90℃の油浴中で37時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水130mlを加えた。生成物を濾過により回収し、乾燥させて、オフホワイトの固体3.05gを得た。水9.5ml中のニトロシル硫酸(15.6g、110.2mmol)の溶液に、窒素下、0℃で、ジクロロメタン19ml中の先に得た物質の懸濁液を滴下した。反応混合物を0℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥させて、生成物1.51gを得た。水相を濾過し、白色の固体を乾燥させて、生成物1.36gを得た。両方のバッチを混合して、標記化合物2.87g(93.7%)を白色の固体として得た。MS(m/e):249.1(M−H)。
メタノール30ml中の2,6−ジニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(CAS:35213−02−6)3g(11.49mmol)の溶液に、窒素下、0℃で、メタノール中の5M ナトリウムメトキシド2.3ml(11.49mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次に氷水に注いで、60分間撹拌し、生成物を濾過により回収した。粗固体をシリカ(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜30%)で精製して、標記化合物2.24g(79%)を明黄色の固体として得た。
2,2,2−トリフルオロエタノール2.4ml中の2−メトキシ−6−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル200mg(0.804mmol)の溶液に、アルゴン下、0℃で、水600ul中の水酸化カリウム81.3mg(1.246mmol)の溶液を滴下した。混合物を、2日間還流し、次に室温に冷まして、氷/水に注いだ。得られた懸濁液を濾過し、減圧下で乾燥させて、標記化合物112mg(47%)を白色の固体として得た。MS(m/e):317.2(M+H)。
実施例B.14の合成に関して記載した手順と同様にして、2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルから、標記化合物を調製した。MS(m/e):316.9(M−H)。
トルエン220ml中の4−(トリフルオロメチル)−2−メトキシ−安息香酸24.98g(113mmol)の溶液に、塩化チオニル82ml(1.13mol)及び5滴のジメチルホルムアミドを加えた。混合物を80℃で3時間加熱した。次に反応混合物を、50℃/10mbarで濃縮した。残留酸クロリド、明黄色の液体27.9gをジクロロメタン160mlに溶解し、0℃に冷却し、ジクロロメタン60ml中の2−アミノ−2−メチル−プロパン−1−オール20.34g(228mmol)の溶液を加えた。混合物を周囲温度で16時間撹拌した。オフホワイトの懸濁液を水で希釈し、水相を濃縮し、有機相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物、N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−4−トリフルオロ−メチル−ベンズアミド33.2g、明黄色の油状物を、ジクロロメタン220mlに溶解し、0℃に冷却した。次に塩化チオニル24.7ml(340mmol)を滴下し、得られた明黄色の溶液を周囲温度で16時間撹拌した。次に飽和Na2CO3水溶液を加えることにより、pHを10に調整した。水層を分離し、tert−ブチルメチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。MS(m/e):274.1(M+H+)。
脱水THF60ml中の2−(2−メトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール5.465g(20mmol)の溶液に、THF/ヘプタン/エチルベンゼン中の2Mリチウムジイソプロピルアミド溶液11.0ml(22mmol)を<−60℃で加え、混合物を<−60℃で1.5時間撹拌した。得られた暗褐色の溶液に、ヨードメタン2.5ml(40mmol)を10分かけて滴下した(発熱、Ti<−48℃)。得られた明褐色の溶液を<−50℃で2.5時間撹拌し、次に飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで3×洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した:黄色の固体7.002g:これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン及び5〜10%AcOEtで25分間かけて、そしてヘプタン/AcOEt90:10で20分間で精製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(m/e):288.12(M+H+)。
THF4ml中の2−(2−メトキシ−3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール355mg(1.17mmol)の冷却した溶液に、THF中の2M エチルマグネシウムクロリド溶液2.35ml(4.7mmol)を、<10℃で20分かけて滴下した。得られた褐色の溶液を、周囲温度で1時間撹拌し、次に飽和NH4Cl水溶液でクエンチし(氷浴で冷却しながら)、tert−ブチルメチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。2−(2−エチル−3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾールを黄色の油状物として得た。:MS(ISP):286.1((M+H)+.)。
ニトロメタン8ml中の2−(2−エチル−3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール837mg(2.9mmol)の溶液に、ヨウ化メチル1.47ml(23.5mmol)を加え、混合物を密閉管中、70℃で18時間加熱した。褐色の溶液をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、懸濁液を濾過し、沈殿物をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。2−(2−エチル−3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−3−イウムヨージドを無色の固体として得た。:MS(ISP):300.1(M+.)。
MeOH 10ml及び20%NaOH5ml中の2−(2−エチル−3−メチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−3−イウムヨージド960mg(2.25mmol)の溶液を、70℃で17時間加熱した。黄色の溶液を室温に冷まし、MeOHを留去し、残留物を濃HClでpH1に酸性化し、tert−ブチルメチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。:2−エチル−3−メチル−4−トリフルオロメチル−安息香酸を黄色の固体として得た:MS(ISN):231.06((M−H)−.)。
実施例B.6の合成に関して記載した手順と同様にして、2−エチル−3−メチル−4−トリフルオロメチル−安息香酸から、標記化合物を調製した。
ジクロロメタン15ml中の3−(メチルアミノ)−1−ブタノール(市販、CAS:89585−18−2)2g(19.39mmol)の溶液に、窒素下、室温で、トリエチルアミン3.24ml(23.27mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、ジクロロメタン5ml中のジ−tert−ブチルジカルボナート5.13g(23.27mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で2日間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル 0〜40%)で精製して、標記化合物3.3g(84%)を無色の油状物として得た。MS(m/e):204.3(M+H)。
ジクロロメタン12.5ml中(3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル1g(4.919mmol)の溶液に、窒素下、0℃で、トリフェニルホスフィン1.46g(5.411mmol)、続いてジクロロメタン3.5ml中の四臭化炭素1.79g(5.411mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。懸濁液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカ(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜15%)で精製して、標記化合物0.74g(57%)を無色の油状物として得た。MS(m/e):210.1(M−56)。
モレキュラーシーブで乾燥したテトラヒドロフラン5ml及びHMPA 1.29ml中のニトロメチル−ベンゼン(CAS:622−42−4)304mg(2.219mmol)の−78℃溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M)2.91ml(4.654mmol)を滴下した。−78℃で45分間後、モレキュラーシーブで乾燥したテトラヒドロフラン1.5ml中の(3−ブロモ−1−メチル−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル590.7mg(2.219mmol)の溶液を滴下した。−78℃で1時間後、反応混合物を2時間の間に徐々に−15℃に温めた。混合物を次に再び−78℃に冷却し、酢酸0.75mlで、次に飽和塩化アンモニウム13mlでクエンチした。室温に戻し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜10%)で精製して、標記化合物201mg(28%)を無色の油状物として得た。MS(m/e):323.3(M+H)。
実施例A.22、工程4の合成に関して記載した手順と同様にして、メチル−(1−メチル−4−ニトロ−4−フェニル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物を調製した。MS(m/e):223.3(M+H)。
ジオキサン2.2ml中のメチル−(1−メチル−4−ニトロ−4−フェニル−ブチル)−アミン 138mg(0.621mmol)の懸濁液に、アルゴン下、室温で、ホルムアルデヒド(水中37%)49.8ul(0.683mmol)を加えた。混合物を室温で30分間次に65℃で4.5時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈した。硫酸ナトリウムを加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカ(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜20%)で精製して、標記化合物76mg(52%)を無色の油状物として得た。MS(m/e):235.3(M+H)。
実施例A.17、工程4の合成に関して記載した手順と同様にして、1,2−ジメチル−5−ニトロ−5−フェニル−ピペリジンから、標記化合物を調製した。MS(m/e):205.3(M+H)。
実施例16の合成に関して記載した手順と同様にして、1,6−ジメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イルアミン及び2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド(実施例B.6)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):453.2(M+H)。
N−((3RS,5SR)−1,5−ジメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−エチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製
実施例1の合成に関して記載した手順と同様にして、(3RS,5SR)−1,5−ジメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イルアミン(実施例A.20)及び2−エチル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(CAS:854531−63−8)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):405.4(M+H)。
実施例1
rac−2−クロロ−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
DMF(1ml)中の2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(市販)33mg(0.144mmol)、HATU75mg(0.197mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン90ul(0.524mmol)の溶液に、DMF(0.25ml)中のrac−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イルアミン(実施例A.1)25mg(0.131mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で22時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を、水で1回及び飽和炭酸ナトリウム溶液で2回洗浄した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)で精製して、標記化合物27mg(52%)を明黄色の油状物として得た。MS(m/e):MS(m/e):397.2(M+H)
rac−2−メトキシ−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ジクロロメタン(2.5ml)中のrac−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イルアミン(実施例A.1)205mg(1.077mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン369ul(2.154mmol)の溶液に、ジクロロメタン(2.0ml)中の2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド(CAS:886503−47−5)430mg(1.4mmol)の溶液を室温で滴下した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)により精製して、標記化合物340mg(69%)を明黄色の泡状物として得た。MS(m/e):MS(m/e):461.4(M+H)。
THF(5ml)中のrac−3−アジド−3−フェニル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(実施例A.1、工程2)500mg(1.486mmol)及びNaBH4281mg(7.43mmol)の、還流している溶液に、メタノール2.0mlを1.5時間かけて滴下した。混合物をさらに1時間還流し、次に室温で一晩撹拌した。さらにNaBH4114mg(3mmol)を加え、混合物を2時間還流した。混合物を氷浴で冷却し、1N HClで酸性化した。混合物を1N NaOHで塩基性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)で精製して、標記化合物220mg(48%)を無色の油状物として得た。MS(m/e):MS(m/e):311.4(M+H)。
実施例16の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−3−アミノ−3−フェニル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル及び2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド(CAS:886503−47−5)から、標記化合物を調製した。
メタノール(4.5ml)中のrac−3−(2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−3−フェニル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル445mg(0.767mmol)の溶液に、10% Pd/C44mgを加えた。混合物を水素雰囲気下室温で、1.5時間撹拌した。器具をアルゴンでパージした。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物330mg(96%)を白色の泡状物として得た。MS(m/e):447.3(M+H)。
rac−N−(1−エチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ジクロロメタン0.25ml中のrac−2−メトキシ−N−(3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド25mg(0.056mmol)の溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン19.7ul(0.112mmol)そして最後にヨードエタン6.0ul(0.0728mmol)を加えた。溶液を室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)で精製して、標記化合物15mg(58%)を無色の油状物として得た。MS(m/e):475.2(M+H)。
rac−N−(1−イソプロピル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
メタノール中のrac−2−メトキシ−N−(3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド35.7mg(0.08mmol)の溶液に、酢酸28ul(0.48mmol)、アセトン59ul(0.8mmol)、そして最後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム30mg(0.4mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶かした。混合物を1N NaOH溶液で1回、水で1回及びブラインで1回洗浄した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)で精製して、標記化合物33mg(85%)を白色の泡状物として得た。MS(m/e):489.4(M+H)。
rac−2−シクロプロピル−N−(3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例29の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−3−アミノ−3−フェニル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル及び2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(実施例B.3)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):389.1(MH+)。
実施例16の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−3−アミノ−3−フェニル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(実施例29、工程1)及び2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド(実施例B.6)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):559.1(MH+)。
エタノール1ml中のrac−3−(2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−3−フェニル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル50mg(0.0895mmol)の溶液に、アルゴン下、室温で、アンモニウムホルマート57mg(0.895mmol)及び10%Pd/C50mgを加えた。混合物を20分間還流し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶かした。水層を2M Na2CO3溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)で精製して、生成物13.4mgを得て、これをメタノールに溶解した。溶液を1.6M HCl/メタノール溶液で酸性化した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物13mgを明黄色の固体として得た。MS(m/e):425.1(MH+)。
実施例16の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−5−メトキシメトキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イルアミン(実施例A.10)及び2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド(実施例B.6)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):499.3(MH+)。
メタノール0.5ml中のrac−2−メトキシ−N−(5−メトキシメトキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド17mg(0.0341mmol)の溶液に、1N HCl水溶液102ul(0.102mmol)を加えた。混合物を室温で30分間、次に65℃の油浴中で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に溶かした。水層を2M Na2CO3溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)で精製して、標記化合物8mg(52%)を白色の固体として得た。MS(m/e):455.2(MH+)。
rac−2−メトキシ−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;塩酸塩
実施例30の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩(実施例50)及び2−ブロモエチルメチルエーテルから、標記化合物を調製した。MS(m/e):483.2(MH+)。
rac−N−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;塩酸塩
実施例30の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩(実施例50)及び2−ヨードエタノールから、標記化合物を調製した。MS(m/e):469.2(MH+)。
rac−N−(1−シクロブチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;塩酸塩
実施例31の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩(実施例50)及びシクロブタノンから、標記化合物を調製した。MS(m/e):479.1(MH+)。
rac−N−(1−イソプロピル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;塩酸塩
実施例31の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩(実施例50)及びアセトンから、標記化合物を調製した。MS(m/e):467.2(MH+)。
rac−N−(3−シクロヘキシル−1−メチル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例16の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−3−シクロヘキシル−1−メチル−ピペリジン−3−イルアミン(実施例A.11)及び2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド(実施例B6)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):445.2(MH+)。
rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−[1−メチル−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例16の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−1−メチル−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペリジン−3−イルアミン(実施例A.12)及び2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド(実施例B6)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):447.2(MH+)。
rac−N−(1,3−ジメチル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例16の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−1,3−ジメチル−ピペリジン−3−イルアミンニ塩酸塩(実施例A.13)及び2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド(実施例B6)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):377.3(MH+)。
[2H−メチル]−2−メトキシ−N−((R)又は(S)−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩
実施例30の合成に関して記載した手順と同様にして、2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−((R)又は(S)−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例62)及びヨウ化三重水素メチル(tri-deuteromethyl iodide)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):442.3(MH+)。
rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(1−オキセタン−3−イル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩
実施例31の合成に関して記載した手順と同様にして、rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩(実施例50)及びオキセタノン(oxetanone)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):481.1(MH+)。
ジクロロメタン0.8ml中の塩化オキサリル11ul(0.21mmol)の−50℃溶液に、ジクロロメタン0.2ml中のDMSO17.2ulの溶液を15分間かけて加えた。反応混合物を10分間撹拌し、この後、ジクロロメタン0.8ml中のrac−N−(5−ヒドロキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例51)50mg(0.11mmol)の溶液を15分間かけて加えた。30分間撹拌後、トリエチルアミン77ul(0.55mmol)を加えた。反応混合物を15分間撹拌し、次に室温に温め、水でクエンチし、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜15%)で精製して、標記化合物44mg(89%)を白色の泡状物として得た。MS(m/e):453.1(MH+)。
メタノール0.46ml中のrac−2−メトキシ−N−(1−メチル−5−オキソ−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド23mg(0.0508mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム3.9mg(0.102mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、1N HCl1.0mlでクエンチし、15分間撹拌した。水を加え、混合物を2M炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル0〜100%)で精製した。標記化合物4.5mg(20%)を白色の固体として得た。MS(m/e):455.2(MH+)。
以下に記載する試験に従って、本化合物を調べた。
DMEM完全培地:栄養混合物F−12(Gibco Life-technologies)、ウシ胎仔血清(FBS)5%(Gibco Life-technologies)、ペニシリン/ストレプトマイシン1%(Gibco Life-technologies)、ハイグロマイシン0.6mg/ml(Gibco Life-technologies)、グルタミン1mM(Gibco Life-technologies)
取り込み緩衝液(UB):150mM NaCl、10mM Hepes−トリス(pH7.4)、1mM CaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM(+)D−グルコース。
mGlyT1b cDNAで安定にトランスフェクトしたFlp−in(商標)−CHO(インビトロジェン(Invitrogen)カタログ番号R758−07)細胞。
1日目に、mGlyT1bcDNAでトランスフェクトした哺乳動物細胞(Flp−in(商標)−CHO)を、96ウェル培養プレートでハイグロマイシンを含まない完全F−12培地に40,000細胞/ウェルの密度でまいた。2日目に、培地を吸引して、細胞を取り込み緩衝液(UB)で2回洗浄した。次いで、細胞を、(i)潜在的競合物質なし、(ii)10mM非放射活性グリシンと一緒に、(iii)ある濃度の潜在的阻害剤と一緒に、のいずれかで22℃で20分間インキュベートした。ある範囲の濃度の潜在的阻害剤を使用して、50%の作用をもたらす阻害剤の濃度(例えば、50%のグリシン取り込みを阻害する競合物質の濃度であるIC50)を計算するためのデータを生成した。次いで、[3H]−グリシン60nM(11〜16Ci/mmol)および25μM非放射活性グリシンを含む溶液を直ちに加えた。穏やかに振とうしながらプレートをインキュベートして、混合物の吸引と氷冷UBでの洗浄(3回)により反応を停止させた。細胞をシンチレーション液で溶解して、3時間振とうし、そしてシンチレーションカウンターを用いて細胞中の放射活性を計測した。
品目 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式Iの化合物 5 25 100 500
2.無水乳糖DTG 125 105 30 150
3.Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.微晶質セルロース 30 30 30 150
5.ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1.品目1、2、3及び4を混合し、精製水で造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.品目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
品目 成分 mg/カプセル
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式Iの化合物 5 25 100 500
2.含水乳糖 159 123 148 ---
3.トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4.タルク 10 15 10 25
5.ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1.品目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.品目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
Claims (24)
- 一般式I:
[式中、
R1は、水素、低級アルキル、CD3、−(CH2)n−CHO、−(CH2)n−O−低級アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ジ−低級アルキル、−OCH2−O−低級アルキル、もしくは低級アルコキシであるか;又はピペリジン環は、R2と一緒になって4−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イルから選択されるスピロ環を形成し;
Arは、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルコキシ、S−低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択される1個、2個、もしくは3個の置換基によるか又はフェニル(R’で場合により置換されている)により、場合により置換されており、そして、
R’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロゲンで置換されている低級アルコキシ、又はヘテロアリールであり;
Rは、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール及びヘテロアリールは、1つ又は2つのR’で場合により置換されており;
nは、0、1、2又は3である]の化合物;又はその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体。 - R1が低級アルキルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- Ar及びRが共にフェニルである、請求項2記載の式Iの化合物。
- Arのフェニル基が、少なくとも2個のCF3基で置換されている、請求項3記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
rac−2−フルオロ−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−エチル−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
2−メトキシ−N−((R)−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項4記載の式Iの化合物。 - Arのフェニル基が、少なくとも1個のCF3基で置換されている、請求項3記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
rac−2−エチル−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−ブロモ−6−メトキシ−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−(1,2−ジメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−シクロプロピル−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メトキシ−N−((S)−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メトキシ−N−((R)−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−ジフルオロメトキシ−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−N−[3−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−(5−フルオロ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−(1−イソプロピル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−シクロプロピル−N−((S)−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−シクロプロピル−N−((R)−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−シクロブチル−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−イソプロピル−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[3,4’]ビピリジニル−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−エチル−N−(1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[3,4’]ビピリジニル−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[3,3’]ビピリジニル−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−エチル−N−(1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[3,3’]ビピリジニル−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩
2−メトキシ−N−((3RS,5SR)−5−メトキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−シクロプロピル−N−((3RS,5SR)−5−メトキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−エチル−N−((3RS,5SR)−5−メトキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2,6−ジメトキシ−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−シクロプロピル−N−((3RS,5SR)−1,5−ジメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−シクロプロピル−4−トリフルオロメチル−N−(1,5,5−トリメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−N−(1,6,6−トリメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−ベンズアミド
N−((3RS,5SR)−1,5−ジメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メトキシ−N−((3RS,5SR)−5−メトキシメトキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(3−ブロモ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−[1−メチル−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−N−[3−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(1−メチル−3−m−トリル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−[3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−N−(1,5,5−トリメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−ベンズアミド
rac−2−エチル−3−メチル−N−(1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−(1−tert−ブチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−N−(4−メチル−6−フェニル−4−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−((3R,5S)もしくは(3S,5R)−5−ヒドロキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メトキシ−N−((3R,5S)もしくは(3S,5R)−5−メトキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メトキシ−N−((3S,5R)もしくは(3R,5S)−5−メトキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−[(RもしくはS)−3−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−[(RもしくはS)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−3−イル]−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−エチル−N−((RもしくはS)−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−N−((SもしくはR)−1,5,5−トリメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−ベンズアミド
N−((3S,6S)もしくは(3R,6R)−1,6−ジメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−((3R,6R)もしくは(3S,6S)−1,6−ジメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−((3R,6S)もしくは(3S,6R)−1,6−ジメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−((3S,5R)もしくは(3R,5S)−1,5−ジメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−((3R,5S)もしくは(3S,5R)−1,5−ジメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−エチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−エチル−N−((3R,5S)もしくは(3S,5R)−5−メトキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
2−シクロプロピル−N−((3R,5S)もしくは(3S,5R)−5−メトキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
2,6−ジメトキシ−N−((R)もしくは(S)−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項6記載の式Iの化合物。 - R1がシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、Ar及びRが共にフェニルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
rac−N−(1−シクロペンチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−N−(1−シクロプロピルメチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
rac−2−メトキシ−N−[3−フェニル−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペリジン−3−イル]−4,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項8記載の式Iの化合物。 - R1が低級アルキルであり、Arがフェニルであり、そしてRがヘテロアリールである、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
rac−N−(5−フルオロ−1’−メチル−1’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[2,3’]ビピリジニル−3’−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[3,4’]ビピリジニル−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
rac−2−エチル−N−(1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[3,4’]ビピリジニル−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩
rac−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[3,3’]ビピリジニル−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
rac−2−エチル−N−(1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[3,3’]ビピリジニル−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項10記載の式Iの化合物。 - R1が水素であり、Ar及びRがフェニルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、rac−2−シクロプロピル−N−(3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項12記載の式Iの化合物。
- R2がヒドロキシである、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
rac−N−(5−ヒドロキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は、
N−((3R,5S)もしくは(3S,5R)−5−ヒドロキシ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項14記載の式Iの化合物。 - R2がハロゲンである、請求項3記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
rac−N−(5−フルオロ−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項16記載の式Iの化合物。 - R1がCD3である、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
[2H−メチル]−2−メトキシ−N−((R)又は(S)−1−メチル−3−フェニル−ピペリジン−3−イル)−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩である、請求項18記載の式Iの化合物。 - 式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
a)式II:
の化合物を、式III
の化合物と、HATU(o−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート)又は塩化チオニルから選択される活性化剤の存在下で反応させて、式I:
の化合物を得る(式中、置換基は、請求項1で定義したとおりである)か、又は
b)式IV:
の化合物を、式:
の化合物と、N−エチルジイソプロピルアミンから選択される塩基の存在下で反応させて、式I:
の化合物を得る(式中、Xはハロゲンであり、その他の置換基は、請求項1で定義したとおりである)か、又は
c)式IV:
の化合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムから選択される還元剤の存在下で、式R4−C(O)−R5のカルボニル試薬と反応させて、式I:
の化合物を得(式中、置換基は、請求項1で定義したとおりであり、R4及びR5は、低級アルキルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成する)、そして、
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程を含む方法。 - 請求項1〜19のいずれか一項記載の1つ以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
- グリシン取り込み阻害剤に基づく疾患の処置のための請求項21記載の医薬。
- 疾患が、精神病、疼痛、記憶及び学習障害、注意欠陥障害、統合失調症、認知症障害、又はアルツハイマー病である、請求項22記載の医薬。
- 精神病、疼痛、記憶及び学習障害、注意欠陥障害、統合失調症、認知症障害、又はアルツハイマー病の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09151382.0 | 2009-01-27 | ||
EP09151382 | 2009-01-27 | ||
PCT/EP2010/050551 WO2010086251A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-01-19 | Aroylamino - and heteroaroylamino-substituted piperidines as glyt-1 inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012515744A true JP2012515744A (ja) | 2012-07-12 |
JP5552494B2 JP5552494B2 (ja) | 2014-07-16 |
Family
ID=41718529
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011546772A Expired - Fee Related JP5552494B2 (ja) | 2009-01-27 | 2010-01-19 | Glyt−1阻害剤としてのアロイルアミノ−及びヘテロアロイルアミノ−置換ピペリジン |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20100197715A1 (ja) |
EP (1) | EP2391603B1 (ja) |
JP (1) | JP5552494B2 (ja) |
KR (1) | KR101289577B1 (ja) |
CN (1) | CN102292320B (ja) |
AR (1) | AR075160A1 (ja) |
AU (1) | AU2010209816A1 (ja) |
BR (1) | BRPI1007410A2 (ja) |
CA (1) | CA2746967A1 (ja) |
CO (1) | CO6341621A2 (ja) |
CR (1) | CR20110348A (ja) |
EC (1) | ECSP11011196A (ja) |
ES (1) | ES2445143T3 (ja) |
IL (1) | IL213672A0 (ja) |
MA (1) | MA32947B1 (ja) |
MX (1) | MX2011007272A (ja) |
NZ (1) | NZ593279A (ja) |
PE (1) | PE20120500A1 (ja) |
RU (1) | RU2517701C2 (ja) |
SG (1) | SG173116A1 (ja) |
TW (1) | TWI403322B (ja) |
UA (1) | UA104611C2 (ja) |
WO (1) | WO2010086251A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201104237B (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20120500A1 (es) | 2009-01-27 | 2012-05-04 | Hoffmann La Roche | Piperidinas sustituidas con heteroilamino y aroilamino como inhibidores de glyt-1 |
US8658639B2 (en) * | 2009-06-24 | 2014-02-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd | N-substituted-cyclic amino derivative |
US20140155419A1 (en) * | 2011-07-29 | 2014-06-05 | Erkan Baloglu | Compounds and methods |
US9012489B2 (en) | 2011-08-03 | 2015-04-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Phenyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl-methanones and the use thereof as medicament |
WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
EP4054551A4 (en) * | 2019-11-07 | 2024-03-20 | Univ Illinois | INFLUENZA VIRAL ENTRY INHIBITORS |
CN114478360B (zh) * | 2022-02-10 | 2023-08-15 | 江苏海洋大学 | 一种苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001081308A2 (en) * | 2000-04-20 | 2001-11-01 | Nps Allelix Corp. | Aminopiperidines for use as glyt-1 inhibitors |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2600557A1 (de) * | 1976-01-09 | 1977-07-14 | Delmar Chem | 4-aryl-3/4-amino/hydroxy-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
WO2002080928A1 (en) * | 2001-04-03 | 2002-10-17 | Merck & Co., Inc. | N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists |
CA2515838A1 (en) * | 2003-02-17 | 2004-08-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperidine-benzenesulfonamide derivatives |
FR2861071B1 (fr) * | 2003-10-17 | 2006-01-06 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl) methyl]benzamide, leur prepartation et leur application en therapeutique |
FR2861074B1 (fr) * | 2003-10-17 | 2006-04-07 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
CN100467468C (zh) | 2003-10-23 | 2009-03-11 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 在治疗神经学和神经精神病学紊乱中用作glyt-1抑制剂的三氮杂-螺哌啶衍生物 |
JPWO2008093737A1 (ja) * | 2007-01-31 | 2010-05-20 | 大日本住友製薬株式会社 | アミド誘導体 |
UA41251U (ru) * | 2008-12-26 | 2009-05-12 | Яков Семенович Песиков | Способ лечения алкоголизма |
PE20120500A1 (es) | 2009-01-27 | 2012-05-04 | Hoffmann La Roche | Piperidinas sustituidas con heteroilamino y aroilamino como inhibidores de glyt-1 |
-
2010
- 2010-01-19 PE PE2011001308A patent/PE20120500A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-01-19 WO PCT/EP2010/050551 patent/WO2010086251A1/en active Application Filing
- 2010-01-19 CA CA2746967A patent/CA2746967A1/en not_active Abandoned
- 2010-01-19 UA UAA201110177A patent/UA104611C2/ru unknown
- 2010-01-19 KR KR1020117019722A patent/KR101289577B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2010-01-19 BR BRPI1007410A patent/BRPI1007410A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-01-19 RU RU2011134960/04A patent/RU2517701C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-01-19 JP JP2011546772A patent/JP5552494B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-01-19 CN CN201080005279.2A patent/CN102292320B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-01-19 AU AU2010209816A patent/AU2010209816A1/en not_active Abandoned
- 2010-01-19 NZ NZ593279A patent/NZ593279A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-01-19 ES ES10700563.9T patent/ES2445143T3/es active Active
- 2010-01-19 SG SG2011053360A patent/SG173116A1/en unknown
- 2010-01-19 MA MA33992A patent/MA32947B1/fr unknown
- 2010-01-19 MX MX2011007272A patent/MX2011007272A/es active IP Right Grant
- 2010-01-19 EP EP10700563.9A patent/EP2391603B1/en active Active
- 2010-01-20 US US12/690,128 patent/US20100197715A1/en not_active Abandoned
- 2010-01-25 TW TW099101973A patent/TWI403322B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-01-26 AR ARP100100160A patent/AR075160A1/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-06-07 ZA ZA2011/04237A patent/ZA201104237B/en unknown
- 2011-06-10 CO CO11072655A patent/CO6341621A2/es active IP Right Grant
- 2011-06-20 IL IL213672A patent/IL213672A0/en unknown
- 2011-06-21 CR CR20110348A patent/CR20110348A/es unknown
- 2011-07-11 EC EC2011011196A patent/ECSP11011196A/es unknown
-
2013
- 2013-02-14 US US13/766,840 patent/US9067911B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001081308A2 (en) * | 2000-04-20 | 2001-11-01 | Nps Allelix Corp. | Aminopiperidines for use as glyt-1 inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL213672A0 (en) | 2011-07-31 |
EP2391603B1 (en) | 2014-01-08 |
RU2011134960A (ru) | 2013-03-10 |
SG173116A1 (en) | 2011-08-29 |
AR075160A1 (es) | 2011-03-16 |
AU2010209816A1 (en) | 2011-08-11 |
CR20110348A (es) | 2011-09-06 |
US20100197715A1 (en) | 2010-08-05 |
TW201032803A (en) | 2010-09-16 |
CO6341621A2 (es) | 2011-11-21 |
JP5552494B2 (ja) | 2014-07-16 |
US20130158050A1 (en) | 2013-06-20 |
NZ593279A (en) | 2013-03-28 |
UA104611C2 (en) | 2014-02-25 |
ZA201104237B (en) | 2012-02-29 |
CN102292320A (zh) | 2011-12-21 |
US9067911B2 (en) | 2015-06-30 |
CA2746967A1 (en) | 2010-08-05 |
CN102292320B (zh) | 2014-07-02 |
WO2010086251A1 (en) | 2010-08-05 |
MA32947B1 (fr) | 2012-01-02 |
TWI403322B (zh) | 2013-08-01 |
ES2445143T3 (es) | 2014-02-28 |
KR20110107863A (ko) | 2011-10-04 |
KR101289577B1 (ko) | 2013-07-24 |
BRPI1007410A2 (pt) | 2016-02-16 |
MX2011007272A (es) | 2011-08-08 |
ECSP11011196A (es) | 2011-08-31 |
EP2391603A1 (en) | 2011-12-07 |
PE20120500A1 (es) | 2012-05-04 |
RU2517701C2 (ru) | 2014-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5552494B2 (ja) | Glyt−1阻害剤としてのアロイルアミノ−及びヘテロアロイルアミノ−置換ピペリジン | |
JP5538542B2 (ja) | 炭素環式GlyT1受容体アンタゴニスト | |
US8598357B2 (en) | Benzodioxole piperidine compounds | |
JP4937347B2 (ja) | 置換フェニルメタノン誘導体 | |
JP4762155B2 (ja) | ジアザ−スピロピペリジン誘導体 | |
JP5659299B2 (ja) | キノリジジン及びインドリジジン誘導体 | |
JP4527732B2 (ja) | グリシントランスポータ1およびグリシントランスポータ2の阻害物質としてのジアザスピロピペリジン誘導体 | |
KR101467649B1 (ko) | 신경계 질환에 대한 테트라하이드로-피란 유도체 | |
JP5546684B2 (ja) | アミド−トロパン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130618 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130917 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140520 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140526 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5552494 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |