TWI402262B - 新穎噻吩衍生物 - Google Patents

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TWI402262B
TWI402262B TW095109919A TW95109919A TWI402262B TW I402262 B TWI402262 B TW I402262B TW 095109919 A TW095109919 A TW 095109919A TW 95109919 A TW95109919 A TW 95109919A TW I402262 B TWI402262 B TW I402262B
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Jorg Velker
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Description

新穎噻吩衍生物
本發明係關於式(I)之S1P1/EDG1受體激動劑及其在製備醫藥組合物中作為活性成份之用途。本發明亦係關於相關之態樣，其包括製備該等化合物、含式(I)化合物之醫藥組合物之方法及其單獨或與其它活性化合物或療法相結合作為改善血管功能及作為免疫調節劑之用途。本發明之另一態樣係關於式(II)及(III)之新穎化合物，其充當製備式(I)化合物的中間體。
人類免疫系統經設計以保護人體不受引起感染或疾病之外來微生物及物質傷害。複雜調節機制確保免疫反應將侵入之物質或生物體作為目標而非以宿主為目標。在一些情況下，此等控制機制不經調節且可發生自體免疫反應。失控發炎反應之後果為嚴重的器官、細胞、組織或關節損害。在當前治療中，整個免疫系統通常受到抑制且人體對感染作出反應之能力亦嚴重受損。此類典型藥物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、環孢素或甲胺喋呤。當於長期治療中使用時，減輕炎症且抑制免疫反應之皮質類固醇可引起副作用。非類固醇抗炎藥(NSAID)可減輕疼痛及炎症，然而，其顯示出相當多之副作用。替代性治療包括活化或阻斷細胞激素訊號傳輸之藥劑。
具有免疫調節特性、不損害免疫反應且具有減少之副作用之口服活性化合物將顯著改善失控發炎疾病之當前治療。
在器官移植領域中，必須抑制宿主免疫反應以防止器官排斥反應。即使當器官移植接受者正服用免疫抑制藥物，他們仍可經歷一些排斥反應。排斥反應在移植後前幾週期中發生最為頻繁，但排斥反應發作亦可在移植後數月或甚至數年發生。通常使用多達三種或四種藥物之組合以得到針對抗排斥反應之最大保護同時將副作用降至最小。治療移植器官排斥反應所用之當前標準藥物在活化T型或B型白血球時干擾離散細胞內通道。此等藥物之實例為：干擾細胞激素釋放或訊號傳輸之環孢素、達利珠單抗(daclizumab)、巴利昔單抗(basiliximab)、依維莫司(everolimus)或FK506；抑制核苷酸合成之硫唑嘌呤或來氟米特(leflunomide)；或白血球分化抑制劑15－去氧斯匹胍素。
廣泛免疫抑制療法之有益作用與其效應有關；然而，此等藥物產生之全身性免疫抑制減弱了免疫系統對感染及惡性疾病的防禦。此外，標準免疫抑制藥物經常以高劑量使用且可引起或加速器官損害。
本發明提供一種式(I)之新穎化合物，其為G蛋白偶聯受體S1P1/EDG1激動劑且具有強大及持久之免疫抑制作用，此作用藉由減少循環及浸潤之T－淋巴細胞及B－淋巴細胞之數量實現，而不影響該等淋巴細胞成熟、記憶或擴增。作為S1P1/EDG1激動作用之結果之循環T－/B－淋巴細胞的減少(可能連同所觀察到之與S1P1/EDG1活化相關之內皮細胞層功能的改善)使該等化合物可用於治療失控發炎疾病及改善血管機能。
本發明之化合物可單獨使用或與抑制T細胞活化之標準藥物組合使用，以提供一種相較於標準免疫抑制療法具有減弱感染傾向之新穎免疫抑制療法。此外，本發明之化合物可與減少劑量之習知免疫抑制劑療法組合使用，從而一方面提供有效免疫抑制活性，而另一方面減少與較高劑量之標準免疫抑制藥物相關之末端器官損害。與S1P1/EDG1活化相關之經改善內皮細胞層功能之觀測提供化合物改善血管功能之額外益處。
人類S1P1/EDG1受體之核苷酸序列及胺基酸序列在此項技術中為已知且公開於諸如：Hla,T.及Maciag,T.J.Biol Chem.265 (1990),9308－9313；公開於1991年10月17日之WO 91/15583；公開於1999年9月16日之WO 99/46277中。使用GTPγS檢定法測定EC5 0 值及藉由量測經口投藥後大鼠體內循環淋巴細胞分別評估式(I)化合物之效能及功效(見實例)。
下列段落提供構成根據本發明之化合物的各種化學部分之定義，且除非另外清楚提出之定義提供更廣泛之定義，則有意將該等定義統一應用貫穿本說明書及申請專利範圍。
術語C1 － 5 －烷基(單獨或與其它基團組合)意謂具有一至五個碳原子、較佳一至三個碳原子之飽和、直鏈或較佳為直鏈之基團。C1 － 5 －烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及正戊基。
術語C1 － 5 －烷氧基(單獨或與其它基團組合)意謂R－O基團，其中R為C 1－5 － 烷基。C1 － 5 －烷氧基之較佳實例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
術語羥基－C2 － 5 －烷氧基意謂具有羥基之直烷氧基鏈或分支烷氧基鏈，藉以在羥基與C2 － 5 －烷氧基之氧間存在至少兩個碳原子。羥基－C2 － 5 －烷氧基之實例為2－羥基－乙氧基、3－羥基－丙氧基、2－羥基－丙氧基、4－羥基－丁氧基、3－羥基－1－甲基－丙氧基、3－羥基－丁氧基等。
術語C1 － 5 －烷基胺基或二－(C1 － 5 －烷基)胺基(單獨或與其它基團相組合)分別意謂R'－NH－基團或R'－NR"－基團，其中R'及R"各自獨立為C1 － 5 －烷基。C1 － 5 －烷基胺基或二－(C1 － 5 －烷基)胺基之較佳實例為甲胺基、乙胺基、N,N－二甲胺基及N－甲基－N－乙基－胺基。
術語鹵素意謂氟、氯、溴或碘，較佳為氟或氯。
若式(I)之基團A表示不對稱二價基團，則此基團以將基團A之起始部分鏈結至式(I)之噻吩環上的方式連接(例如，此意謂－CONH－CH2 －之－CO部分鏈結至式(I)之噻吩環上)。
當使用化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及其類似物之複數形式時，此意欲亦意謂單一化合物、鹽或其類似物。
適當且有利地，上文或下文中對任何式(I)、(II)或(III)化合物之引用應理解為亦為對：組態異構體，諸如光學純對映異構體、諸如外消旋體之對映異構體混合物、非對映體、非對映體混合物、非對映性外消旋體及非對映性外消旋體之混合物；以及該等化合物之鹽(尤其是醫藥學上可接受之鹽)及溶劑錯合物(包括水合物)；及形態學形式之引用。
鹽較佳為式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。
鹽形成基團為具有鹼性或酸性特性之基團或原子團。具有至少一個鹼性基團或至少一個鹼性原子團(例如胺基、不形成肽鍵之二級胺基或吡啶基原子團)之化合物可形成酸加成鹽(例如與無機酸形成之鹽)。當存在若干鹼性基團時可形成單酸加成鹽或多酸加成鹽。
具有酸性基團(諸如羧基或酚羥基)之化合物可形成金屬鹽或銨鹽，諸如：鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽(例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽)或與氨或適合有機胺(諸如第三單胺，例如三乙基胺或三－(2－羥基乙基)－胺)；或雜環鹼，例如N－乙基－哌啶或N,N'－二甲基哌嗪)形成之銨鹽。鹽之混合物係可能的。
具有酸性基團及鹼性基團之化合物可形成內鹽。
為隔離及純化之目的，以及在化合物進一步用作中間體的情況下，亦係可能使用醫藥學上不可接受之鹽(如苦味酸鹽)。然而僅醫藥學上可接受之無毒性之鹽可用於治療目的，且因此彼等鹽為較佳。
醫藥學可接受之鹽之表達包括與無機酸或有機酸(如對活有機體無毒性之鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磺酸、磷酸、硝酸、亞磷酸、亞硝酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、草酸、順丁烯二酸、乳酸、酒石酸、反丁烯二酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、雙羥萘酸、硬脂酸、麩胺酸、天冬胺酸、甲磺酸、乙二磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、丁二酸、三氟乙酸及其類似物)形成之鹽或在式(I)化合物實質上為酸性之情況下與無機鹼(如鹼金屬鹼或鹼土金屬鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及其類似鹼)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽之實例可參考"Salt selection for basic drugs"(Int.J.Pharm.(1986),33 ,201－217)。
式(I)、(II)及(III)化合物可含有不對稱碳原子。除非另外指出，則雙鍵或環上之取代基可以順式(＝Z－)或反式(＝E－)之形式存在。因此式(I)、(II)及(III)化合物可以立體異構體混合物，或較佳以純立體異構體存在。立體異構體混合物可以本身已知之方式分離，例如藉由管柱層析法、薄層層析法、HPLC或結晶法。
i)本發明係關於式(I)之新穎噻吩化合物： 其中A表示－CONH－CH2 －、－CO－CH＝CH－、－CO－CH2 CH2 －、－CO－CH2 －O－、－CO－CH2 －NH－、 R 1 表示氫、C1 － 5 －烷基、C1 － 5 －烷氧基或鹵素；R 2 表示氫、C1 － 5 －烷基、C1 － 5 －烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或鹵素；R 3 表示氫、羥基－C1 － 5 －烷基、2,3－二羥基丙基、二－(羥基－C1 － 5 －烷基)－C1 － 5 －烷基、－CH2 －(CH2 )k －NR3 1 R3 2 、(吖丁啶－3－羧酸)－1－基－甲基、(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基－甲基、2－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－乙基、2－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－乙基、3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－丙基、3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙基、(吡咯啶－3－羧酸)－1－基－甲基、(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基－甲基、(吡咯啶－2－羧酸)－1－基－甲基、(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基－甲基、2－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－乙基、2－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－乙基、2－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－乙基、2－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－乙基、3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙基、3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙基、3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙基、3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙基、－CH2 －(CH2 )n －CONR3 1 R3 2 、－CO－NHR3 1 、1－(1－(3－羧基－氮雜環丁基))－2－乙醯基、1－(1－(2－羧基－吡咯啶基))－2－乙醯基、1－(1－(3－羧基－吡咯啶基))－2－乙醯基、1－(1－(3－羧基－氮雜環丁基))－3－丙醯基、1－(1－(2－羧基－吡咯啶基))－3－丙醯基、1－(1－(3－羧基－吡咯啶基))－3－丙醯基、－(CH2 )n CH(OH)－CH2 －NR3 1 R3 2 、羥基、C1 － 5 －烷氧基、氟－C1 － 5 －烷氧基、羥基－C2 － 5 －烷氧基、二－(羥基－C1 － 5 －烷基)－C1 － 5 －烷氧基、1－甘油基、2－甘油基、2－羥基－3－甲氧基－丙氧基、－OCH2 －(CH2 )m －NR3 1 R3 2 、2－吡咯啶－1－基－乙氧基、3－吡咯啶－1－基－丙氧基、2－哌嗪－1－基－乙氧基、2－[4－(C1 － 5 －烷基)－哌嗪－1－基]－乙氧基、2－[4－(2－羥基－乙基)－哌嗪－1－基]－乙氧基、3－哌嗪－1－基－丙氧基、3－[4－(C1 － 5 －烷基)－哌嗪－1－基]－丙氧基、3－[4－(2－羥基－乙基)－哌嗪－1－基]－丙氧基、2－嗎啉－4－基－乙氧基、3－嗎啉－4－基－丙氧基、2－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－乙氧基、2－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－乙氧基、2－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－乙氧基、2－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－乙氧基、2－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－乙氧基、2－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－乙氧基、2－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－乙氧基、2－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－乙氧基、3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基、3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙氧基、3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基、3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙氧基、3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙氧基、3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙氧基、3－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基、3－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基、2－胺基－3－羥基－2－羥基甲基－丙氧基、－O－CH2 －CONR3 1 R3 2 、1－(1－(3－羧基－氮雜環丁基))－1－氧代－2－乙氧基、1－(1－(吡咯啶－2－羧酸)－1－基)－1－氧代－2－乙氧基、1－(1－(吡咯啶－3－羧酸)－1－基)－1－氧代－2－乙氧基、3－胺甲醯基－丙氧基、3－(C1 － 5 －烷基胺甲醯基)丙氧基、3－(2－羥基乙基胺甲醯基)丙氧基、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NR3 1 R3 2 、3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－2－羥基丙氧基、3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－2－羥基丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－吡咯啶－1－基－丙氧基、2－羥基－3－哌嗪－1－基－丙氧基、2－羥基－3－[4－(C1 － 5 －烷基)－哌嗪－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[4－(2－羥基－乙基)－哌嗪－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙氧基、－NR3 1 R3 2 、－NHCO－R3 1 、－CH2 －(CH2 )k －NHSO2 R3 3 、－(CH2 )n CH(OH)－CH2 －NHSO2 R3 3 、－OCH2 －(CH2 )m －NHSO2 R3 3 、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHSO2 R3 3 、－CH2 －(CH2 )k －NHCOR3 4 、－(CH2 )n CH(OH)－CH2 －NHCOR3 4 、－OCH2 －(CH2 )m －NHCOR3 4 、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHCOR3 4 或－SO2 NHR3 1 。
R 31 表示氫、甲基、乙基、1－丙基、2－丙基、2－羥基乙基、2－羥基－1－羥基甲基－乙基、2,3－二羥基丙基、2－C1 － 5 －烷氧乙基、3－羥基丙基、3－C1 － 5 －烷氧丙基、2－胺基乙基、2－(C1 － 5 －烷基胺基)乙基、2－(二－(C1 － 5 －烷基)胺基)乙基、羧基甲基、C1 － 5 －烷基羧基甲基、2－羧基乙基或2－(C1 － 5 －烷基羧基)乙基；R 32 表示氫、甲基或乙基；R 33 表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2－羥基乙基、2－甲氧基乙基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、正丁胺基或二甲胺基；R 34 表示羥基甲基、羥基乙基、胺基甲基、甲胺基甲基、二甲胺基甲基、胺基乙基、2－甲胺基－乙基或2－二甲胺基－乙基；k表示整數1、2或3；m表示整數1或2；n表示0、1或2；且R 4 表示氫、C1 － 5 －烷基或鹵素；R 5 表示甲基或乙基；R 6 表示甲基或乙基；或R 5 及R 6 一起形成3員、4員或5員碳環；且R 7 表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、甲氧基、甲硫基、羥基羰基、胺基羰基、單－(C1 － 5 －烷基)胺基羰基或二－(C1 － 5 －烷基)胺基羰基、胺基、單－(C1 － 5 －烷基)胺基或二－(C1 － 5 －烷基)胺基；及組態異構體，諸如光學純對映異構體、諸如外消旋體之對映異構體混合物、非對映體、非對映體混合物、非對映外消旋體及非對映外消旋體之混合物，以及此等化合物之鹽及溶劑錯合物，及形態學形式。
ii)本發明之特定實施例係關於根據實施例i)之噻吩衍生物，其中：A表示 R 3 表示氫、羥基－C1 － 5 －烷基、2,3－二羥基丙基、二－(羥基－C1 － 5 －烷基)－C1 － 5 －烷基、－CH2 －(CH2 )k －NR3 1 R3 2 、(吖丁啶－3－羧酸)－1－基－甲基、(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基－甲基、2－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－乙基、2－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－乙基、3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－丙基、3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙基、(吡咯啶－3－羧酸)－1－基－甲基、(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基－甲基、(吡咯啶－2－羧酸)－1－基－甲基、(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基－甲基、2－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－乙基、2－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－乙基、2－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－乙基、2－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－乙基、3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙基、3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙基、3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙基、3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙基、－CH2 －(CH2 )n －CONR3 1 R3 2 、－CO－NHR3 1 、1－(1－(3－羧基－氮雜環丁基))－2－乙醯基、1－(1－(2－羧基－吡咯啶基))－2－乙醯基、1－(1－(3－羧基－吡咯啶基))－2－乙醯基、1－(1－(3－羧基－氮雜環丁基))－3－丙醯基、1－(1－(2－羧基－吡咯啶基))－3－丙醯基、1－(1－(3－羧基－吡咯啶基))－3－丙醯基、－(CH2 )n CH(OH)－CH2 －NR3 1 R3 2 、羥基、C1 － 5 －烷氧基、氟－C1 － 5 －烷氧基、羥基－C2 － 5 －烷氧基、二－(羥基－C1 － 5 －烷基)－C1 － 5 －烷氧基、1－甘油基、2－甘油基、2－羥基－3－甲氧基－丙氧基、－OCH2 －(CH2 )m －NR3 1 R3 2 、2－吡咯啶－1－基－乙氧基、3－吡咯啶－1－基－丙氧基、2－哌嗪－1－基－乙氧基、2－[4－(C1 － 5 －烷基)－哌嗪－1－基]－乙氧基、2－[4－(2－羥基－乙基)－哌嗪－1－基]－乙氧基、3－哌嗪－1－基－丙氧基、3－[4－(C1 － 5 －烷基)－哌嗪－1－基]－丙氧基、3－[4－(2－羥基－乙基)－哌嗪－1－基]－丙氧基、2－嗎啉－4－基－乙氧基、3－嗎啉－4－基－丙氧基、2－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－乙氧基、2－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－乙氧基、2－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－乙氧基、2－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－乙氧基、2－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－乙氧基、2－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－乙氧基、2－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－乙氧基、2－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－乙氧基、3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基、3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙氧基、3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基、3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙氧基、3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙氧基、3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙氧基、3－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基、3－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基、2－胺基－3－羥基－2－羥基甲基－丙氧基、－O－CH2 －CONR3 1 R3 2 、1－(1－(3－羧基－氮雜環丁基))－1－氧代－2－乙氧基、1－(1－(吡咯啶－2－羧酸)－1－基)－1－氧代－2－乙氧基、1－(1－(吡咯啶－3－羧酸)－1－基)－1－氧代－2－乙氧基、3－胺甲醯基－丙氧基、3－(C1 － 5 －烷基胺甲醯基)丙氧基、3－(2－羥基乙基胺甲醯基)丙氧基、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NR3 1 R3 2 、3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－2－羥基丙氧基、3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－2－羥基丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－吡咯啶－1－基－丙氧基、2－羥基－3－哌嗪－1－基－丙氧基、2－羥基－3－[4－(C1 － 5 －烷基)－哌嗪－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[4－(2－羥基－乙基)－哌嗪－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙氧基、－NR3 1 R3 2 、－NHCO－R3 1 、－CH2 －(CH2 )k －NHSO2 R3 3 、－(CH2 )n CH(OH)－CH2 －NHSO2 R3 3 、－OCH2 －(CH2 )m －NHSO2 R3 3 、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHSO2 R3 3 、－CH2 －(CH2 )k －NHCOR3 4 、－(CH2 )n CH(OH)－CH2 －NHCOR3 4 、－OCH2 －(CH2 )m －NHCOR3 4 或－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHCOR3 4 ；且R 31 表示氫、甲基、乙基、1－丙基、2－丙基、2－羥基乙基、2－羥基－1－羥基甲基－乙基、2－C1 － 5 －烷氧乙基、3－羥基丙基、3－C1 － 5 －烷氧丙基、2－胺基乙基、2－(C1 － 5 －烷基胺基)乙基、2－(二－(C1 － 5 －烷基)胺基)乙基、羧基甲基、C1 － 5 －烷基羧基甲基、2－羧基乙基或2－(C1 － 5 －烷基羧基)乙基；且其中k 、m 、n 、R 32 、R 33 及R 34 如實施例i)中所定義。
iii)本發明之特定實施例係關於根據實施例i)或ii)之噻吩衍生物，其中A表示－CO－CH2 －CH2 －。
iv)本發明之另一特定實施例係關於根據實施例i)或ii)之噻吩衍生物，其中A表示－CO－CH2 －NH－。
v)本發明之另一特別實施例係關於根據實施利i)或ii)之噻吩衍生物，其中A表示
vi)本發明之另一特定實施例係關於根據實施利i)之噻吩衍生物，其中A表示
vii)本發明之一較佳實施例係關於根據實施例i)至vi)中任一者之噻吩衍生物，其中R 1 及R 4 表示氫且R 2 表示甲基。
viii)本發明之另一較佳實施例係關於根據實施例i)至vi)中任一者之噻吩衍生物，其中R 1 表示氫，R 2 及R 4 表示甲基，且R 4 位於相對R 3 之鄰位。
ix)本發明之另一較佳實施例係關於根據實施例i)至vi)中任一者之噻吩衍生物，其中R 1 表示氫，R 2 表示甲基，且R 4 表示位於相對R 3 之鄰位之乙基。
x)本發明之另一較佳實施例係關於根據實施例i)至vi)中任一者之噻吩衍生物，其中R 1 表示氫，R 2 表示甲基，且R 4 表示位於相對R 3 之鄰位之氯。
xi)本發明之另一較佳實施例係關於根據實施例i)至vi)中任一者之噻吩衍生物，其中R 1 及R 4 表示氫且R 2 表示氯。
xii)本發明之另一較佳實施例係關於根據實施例i)至vi)中任一者之噻吩衍生物，其中R 1 表示氫，R 2 表示甲氧基，且R 4 表示位於相對R 3 之鄰位之氯或氟。
xiii)本發明之另一較佳實施例係關於根據實施例i)至vi)中任一者之噻吩衍生物，其中R 1 表示甲氧基且R 2 及R 4 表示氫。
xiv)本發明之另一更佳實施例係關於根據實施例i)至xiii)中任一者之噻吩衍生物，其中R 3 表示羥基－C1 － 5 －烷基、2,3－二羥基丙基、二－(羥基－C1 － 5 －烷基)－C1 － 5 －烷基、－CH2 －(CH2 )k －NR3 1 R3 2 、(吖丁啶－3－羧酸)－1－基－甲基、(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基－甲基、2－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－乙基、2－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－乙基、3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－丙基、3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙基、(吡咯啶－3－羧酸)－1－基－甲基、(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基－甲基、(吡咯啶－2－羧酸)－1－基－甲基、(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基－甲基、2－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－乙基、2－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－乙基、2－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－乙基、2－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－乙基、3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙基、3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙基、3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙基、3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙基、－CH2 －(CH2 )n －CONR3 1 R3 2 、－CO－NHR3 1 、1－(1－(3－羧基－氮雜環丁基))－2－乙醯基、1－(1－(2－羧基－吡咯啶基))－2－乙醯基、1－(1－(3－羧基－吡咯啶基))－2－乙醯基、1－(1－(3－羧基－氮雜環丁基))－3－丙醯基、1－(1－(2－羧基－吡咯啶基))－3－丙醯基、1－(1－(3－羧基－吡咯啶基))－3－丙醯基或－(CH2 )n CH(OH)－CH2 －NR3 1 R3 2 ，且其中k 、n 、R 31 及R 32 如以上實施例i)中所定義。
xv)本發明之另一更佳實施例係關於根據實施例i)至xiii)中任一者之噻吩衍生物，其中R 3 表示羥基－C1 － 5 －烷基、2,3－二羥基丙基、二－(羥基－C1 － 5 －烷基)－C1 － 5 －烷基、－CH2 －(CH2 )k －NR3 1 R3 2 、(吖丁啶－3－羧酸)－1－基－甲基、2－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－乙基、3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－丙基、(吡咯啶－3－羧酸)－1－基－甲基、(吡咯啶－2－羧酸)－1－基－甲基、2－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－乙基、2－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－乙基、3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙基、3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙基、－CO－NHR3 1 或－(CH2 )n CH(OH)－CH2 －NR3 1 R3 2 ，其中R 31 表示氫、甲基、2－羥基乙基、2－羥基－1－羥基甲基－乙基或2－胺基乙基，R 32 表示氫，且k 及n 如以上實施例i)中所定義。
xvi)本發明之另一較佳實施例係關於根據實施例i)至xiii)任一者之噻吩衍生物，其中R 3 表示羥基、羥基－C2 － 5 －烷氧基、二－(羥基－C1 － 5 －烷基)－C1 － 5 －烷氧基、1－甘油基、2－甘油基、2－羥基－3－甲氧基－丙氧基、－OCH2 －(CH2 )m －NR3 1 R3 2 、2－吡咯啶－1－基－乙氧基、3－吡咯啶－1－基－丙氧基、2－哌嗪－1－基－乙氧基、2－[4－(C1 － 5 －烷基)－哌嗪－1－基]－乙氧基、2－[4－(2－羥基－乙基)－哌嗪－1－基]－乙氧基、3－哌嗪－1－基－丙氧基、3－[4－(C1 － 5 －烷基)－哌嗪－1－基]－丙氧基、3－[4－(2－羥基－乙基)－哌嗪－1－基]－丙氧基、2－嗎啉－4－基－乙氧基、3－嗎啉－4－基－丙氧基、2－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－乙氧基、2－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－乙氧基、2－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－乙氧基、2－[(吡咯啶－3－羧酸C1－5－烷基酯)－1－基]－乙氧基、2－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－乙氧基、2－[(吡咯啶－2－羧酸C1－5－烷基酯)－1－基]－乙氧基、2－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－乙氧基、2－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－乙氧基、3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基、3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙氧基、3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基－丙氧基、3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙氧基、3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基－丙氧基、3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙氧基、3－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基、3－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基、2－胺基－3－羥基－2－羥基甲基－丙氧基、－O－CH2 －CONR3 1 R3 2 、1－(1－(3－羧基－氮雜環丁基))－1－氧代－2－乙氧基、1－(1－(吡咯啶－2－羧酸)－1－基)－1－氧代－2－乙氧基、1－(1－(吡咯啶－3－羧酸)－1－基)－1－氧代－2－乙氧基、3－胺甲醯基－丙氧基、3－(C1 － 5 －烷基胺甲醯基)丙氧基、3－(2－羥基乙基胺甲醯基)丙氧基、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NR3 1 R3 2 、3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－2－羥基丙氧基、3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－2－羥基丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷基酯)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－吡咯啶－1－基－丙氧基、2－羥基－3－哌嗪－1－基－丙氧基、2－羥基－3－[4－(C1－5－烷基)－哌嗪－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[4－(2－羥基－乙基)－哌嗪－1－基]－丙氧基或2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙氧基，且其中R 31 及R 32 如以上實施例i)中所定義。
xvii)本發明之另一更佳實施例係關於根據實施例i)至xiii)中任一者之噻吩衍生物，其中R 3 表示羥基、羥基－C2 － 5 －烷氧基、二－(羥基－C1 － 5 －烷基)－C1 － 5 －烷氧基、1－甘油基、2－甘油基、2－羥基－3－甲氧基－丙氧基、－OCH2 －(CH2 )m －NR3 1 R3 2 、2－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－乙氧基、3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基、－O－CH2 －CONR3 1 R3 2 、1－(1－(3－羧基－氮雜環丁基))－1－氧代－2－乙氧基、3－胺甲醯基－丙氧基、3－(C1 － 5 －烷基胺甲醯基)丙氧基、3－(2－羥基乙基胺甲醯基)丙氧基、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NR3 1 R3 2 、3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－2－羥基丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基、或2－羥基－3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙氧基，其中R 31 表示氫、甲基、2－羥基乙基、2－羥基－1－羥基甲基－乙基、2－胺基乙基或2－羧基乙基，R 32 表示氫，且其中m 如以上實施例i)中所定義。
xviii)本發明之另一更佳實施例係關於根據實施例i)至xiii)中任一者之噻吩衍生物，其中R 3 表示－CH2 －(CH2 )k －NHSO2 R3 3 、－(CH2 )n CH(OH)－CH2 －NHSO2 R3 3 、－OCH2 －(CH2 )m －NHSO2 R3 3 、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHSO2 R3 3 、－CH2 －(CH2 )k －NHCOR3 4 、－(CH2 )n CH(OH)－CH2 －NHCOR3 4 、－OCH2 －(CH2 )m －NHCOR3 4 或－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHCOR3 4 ，且其中k 、m 、n 、R 33 及R 34 如以上實施例i)中所定義。
xix)本發明之一尤其佳實施例係關於根據實施例i)至xviii)中任一者之噻吩衍生物，其中R 5 及R 6 表示甲基或一起形成碳環性3－或4－員環。
xx)本發明之另一尤其佳實施例係關於根據實施例i)至xix)中任一者之噻吩衍生物，其中R 7 表示甲基、乙基、丙基或異丙基。
xxi)根據式(I)之特定噻吩衍生物為：3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－[4－(2－羥基－乙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－[3－氯－4－((S)－2,3－二羥基－丙氧基)－5－甲氧基－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－[4－(3－羥基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－[4－((S)－2,3－二羥基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－[4－((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－[4－(2－羥基－3－甲氧基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－[4－(3－胺基－2－羥基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－[4－(2－羥基－3－甲胺基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－{4－[2－羥基－3－(2－羥基－乙胺基)－丙氧基]－3,5－二甲基－苯基}－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－{4－[2－羥基－3－(2－羥基－1－羥基甲基－乙胺基)－丙氧基]－3,5－二甲基－苯基}－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－{4－[3－(3－乙氧基－丙胺基)－2－羥基－丙氧基]－3,5－二甲基－苯基}－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－{4－[3－(2－胺基－乙胺基)－2－羥基－丙氧基]－3,5－二甲基－苯基}－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－(3－{2,6－二甲基－4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙基]－苯氧基}－2－羥基－丙胺基)－丙酸，1－(3－{2,6－二甲基－4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙基]－苯氧基}－2－羥基－丙基)－吖丁啶－3－羧酸，3－[3－氯－4－((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－5－甲氧基－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－[4－(2－羥基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－[4－(3－胺基－2－羥基－丙氧基)－3－氯－5－甲氧基－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－{3－氯－4－[2－羥基－3－(2－羥基－1－羥基甲基－乙胺基)－丙氧基]－5甲氧基－苯基}－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－{4－[3－(2－胺基－乙胺基)－2－羥基－丙氧基]－3－氯－5－甲氧基－苯基}－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－(3－{2－氯－6－甲氧基－4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙基]－苯氧基}－2－羥基－丙胺基)－丙酸，1－(3－{2－氯－6－甲氧基－4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙基]－苯氧基}－2－羥基－丙基)－吖丁啶－3－羧酸，(E)－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－丙酮，1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－丙－1－酮，1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－(2－羥基－乙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－丙－1－酮，1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－(2－羥基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－丙－1－酮，1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－(3－羥基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－丙－1－酮，3－[4－((S)－2,3－二羥基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－[4－((R)－2,3－二羥基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－(2－羥基－3－甲氧基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－丙－1－酮，3－[4－(2－二甲胺基－乙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－[3,5－二甲基－4－(2－吡咯啶－1－基－乙氧基)－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－(2－羥基－3－異丙胺基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－丙－1－酮，1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－{4－[2－羥基－3－(2－羥基－乙胺基)－丙氧基]－3,5－二甲基－苯基]－丙－1－酮，1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－{4－[2－羥基－3－(2－羥基－1－羥基甲基－乙胺基)－丙氧基]－3,5－二甲基－苯基]－丙－1－酮，3－{4－[3－(3－乙氧基－丙胺基)－2－羥基－丙氧基]－3,5－二甲基－苯基}－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－{4－[3－(2－胺基－乙胺基)－2－羥基－丙氧基]－3,5－二甲基－苯基}－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙胺基)－丙酸，3－[4－(2－胺基－乙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－[4－(2－胺基－乙氧基)－3－氯－5－甲氧基－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－[4－(3－胺基－丙氧基)－3－氯－5－甲氧基－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－[4－(2－胺基－乙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－[4－(2－乙胺基－乙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－(2－異丙胺基－乙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－丙－1－酮，1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－{4－[2－(2－羥基－乙胺基)－乙氧基]－3,5－二甲基－苯基}－丙－1－酮，1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－{4－[2－(2－羥基－1－羥基甲基－乙胺基)－乙氧基]－3,5－二甲基－苯基}－丙－1－酮，3－{4－[2－(2－胺基－乙胺基)－乙氧基]－3,5－二甲基－苯基}－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－[4－(3－胺基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，3－[4－(3－乙胺基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮，1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－(3－異丙胺基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－丙－1－酮，1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－{4－[3－(2－羥基－乙胺基)－丙氧基]－3,5－二甲基－苯基}－丙－1－酮，1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－{4－[3－(2－羥基－1－羥基甲基－乙胺基)－丙氧基]－3,5－二甲基－苯基}－丙－1－酮，及3－{4－[3－(2－胺基－乙胺基)－丙氧基]－3,5－二甲基－苯基}－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮。
xxii)根據式(I)之特定較佳噻吩衍生物進一步為：N－(3－{4－[5－(5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺，N－(3－{4－[5－(5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－2－乙基－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(3－{4－[5－(5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－2－乙基－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－3－羥基－丙醯胺；N－(3－{2,6－二甲基－4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙基]－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(3－{2－乙基－6－甲基－4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙基]－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(3－{2－氯－6－甲氧基－4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙基]－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(3－{2－乙基－6－甲基－4－[5－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－(2－羥基－乙氧基)－2－甲氧基－苯基)－丙－1－酮；3－[4－(2,3－二羥基－丙氧基)－3－乙基－5－甲基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；3－[4－(2,3－二羥基－丙氧基)－3,5－二乙基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；3－[4－(2,3－二羥基－丙氧基)－2－甲氧基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；3－[3,5－二甲基－4－(2－甲胺基－乙氧基)－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；N－(2－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－乙基)－甲磺醯胺；N－(2－{2－乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯氧基}－乙基)－甲磺醯胺；乙磺酸(2－{2－乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯氧基}－乙基)－醯胺；N－(2－{2,6－二乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－苯氧基}－乙基)－甲磺醯胺；N－(2－{2－氯－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯氧基}－乙基)－甲磺醯胺；N－(2－{2－氯－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲氧基－苯氧基}－乙基)－甲磺醯胺；N－(2－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－3－甲氧基－苯氧基}－乙基)－甲磺醯胺；N－(2－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－乙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(2－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－乙基)－3－羥基－丙醯胺；N－(2－{2－乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯氧基}－乙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(2－{2.6－二乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－苯氧基}－乙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(2－{2－氯－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯氧基}－乙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(2－{2－氯－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲氧基－苯氧基}－乙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(2－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－3－甲氧基－苯氧基}－乙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(2－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－乙基)－2－甲胺基－乙醯胺；N－(2－{2－乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯氧基}－乙基)－2－甲胺基－乙醯胺；N－(2－{2－乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯氧基}－乙基)－3－甲胺基－丙醯胺；N－(2－{2－氯－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲氧基－苯氧基}－乙基)－2－甲胺基－乙醯胺；N－(2－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－3－甲氧基－苯氧基}－乙基)－2－甲胺基－乙醯胺；3－[3,5－二甲基－4－(3－甲胺基－丙氧基)－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；N－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙基)－甲磺醯胺；N－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙基)－2－甲胺基－乙醯胺；N－(3－{2－乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯氧基}－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(3－{2－乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯氧基}－丙基)－2－甲胺基－乙醯胺；N－(3－{2,6－二乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－苯氧基}－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(2－{2－氯－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲氧基－苯氧基}－丙基)－2－羥基－乙醯胺；3－[4－(3－胺基－丙氧基)－2－甲氧基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；N－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－3－甲氧基－苯氧基}－丙基)－甲磺醯胺；N－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－3－甲氧基－苯氧基}－丙基)－2－羥基－乙醯胺；1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－(2－羥基－3－甲胺基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－丙－1－酮；3－[4－(3－胺基－2－羥基－丙氧基)－3－乙基－5－甲基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；N－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－甲磺醯胺；乙磺酸(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－醯胺；甲磺酸(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－醯胺；N－(3－{2－乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－甲磺醯胺；乙磺酸(3－{2－乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－醯胺；甲磺酸(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2－乙基－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－醯胺；N－(3－{2－氯－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－甲磺醯胺；N－(3－{2－氯－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲氧基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－甲磺醯胺；N－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－3－甲氧基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－甲磺醯胺；(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙胺基)－乙酸甲酯；3－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙胺基)－丙酸甲酯；1－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－吖丁啶－3－羧酸甲酯；(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙胺基)－乙酸乙酯；3－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙胺基)－丙酸乙酯；1－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－吖丁啶－3－羧酸乙酯；1－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－吖丁啶－3－羧酸；1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－{3－乙基－4－[2－羥基－3－(2－羥基－乙胺基)－丙氧基]－5－甲基－苯基}－丙－1－酮；N－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(3－{2－乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(3－{2,6－二乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(3－{2－氯－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(3－{2－氯－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲氧基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－3－甲氧基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－甲胺基－乙醯胺；N－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－3－甲胺基－丙醯胺；N－(3－{2－乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－甲胺基－乙醯胺；N－(3－{2－乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－3－甲胺基－丙醯胺；N－(3－{2,6－二乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－甲胺基－乙醯胺；N－(3－{2－氯－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－甲胺基－乙醯胺；N－(3－{2－氯－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－3－甲胺基－丙醯胺；N－(3－{2－氯－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲氧基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－甲胺基－乙醯胺；N－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－3－甲氧基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－甲胺基－乙醯胺；N－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－3－甲氧基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－3－甲胺基－丙醯胺；3－[4－(2,3－二羥基－丙基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯基}－丙醯胺；3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯基}－N－(2－羥基－乙基)－丙醯胺；3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯基}－N－(3－羥基－丙基)－丙醯胺；3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯基}－N－(2－羥基－1－羥基甲基－乙基)－丙醯胺；(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯基}－丙醯胺基)－乙酸甲酯；3－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯基}－丙醯胺基)－丙酸甲酯；3－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯基}－丙醯胺基)－丙酸；3－{2－乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯基}－N－(2－羥基－乙基)－丙醯胺；3－{2－乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯基}－N－(2－羥基－1－羥基甲基－乙基)－丙醯胺；(3－{2－乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯基}－丙醯胺基)－乙酸；1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－(3－羥基－丙基)－3,5－二甲基－苯基]－丙－1－酮，1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[3－乙基－4－(3－羥基－丙基)－5－甲基－苯基]－丙－1－酮，N－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯基}－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯基}－丙基)－3－羥基－丙醯胺；N－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯基}－丙基)－2－甲胺基－乙醯胺；N－(3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯基}－丙基)－3－甲胺基－丙醯胺；N－(3－{2－乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯基}－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(3－{2－乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯基}－丙基)－3－羥基－丙醯胺；N－(3－{2－乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯基}－丙基)－2－甲胺基－乙醯胺；N－(3－{2－乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯基}－丙基)－3－甲胺基－丙醯胺；N－(2－胺基－乙基)－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－苯磺醯胺；N－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯基}－2－羥基－乙醯胺；N－(3－{4－[5－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；3－(2－乙基－4－[5－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－6－甲基－苯基}－N－(2－羥基－乙基)－丙醯胺；1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－2－(2－甲氧基－苯胺基)－乙酮；1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－2－[4－(2－羥基－乙基)－苯胺基]－乙酮；1－(5,5－二乙基－3－甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－((S)－2,3－二羥基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－丙－1－酮；N－(3－{4－[3－(5,5－二乙基－3－甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；3－[4－(2,3－二羥基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3－乙基－5－甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；3－[4－(2,3－二羥基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－伸乙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；N－(3－{4－[5－(5,5－伸乙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；3－[4－(2,3－二羥基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；1－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－(2－羥基－3－甲氧基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－丙－1－酮；1－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[3－乙基－4－(2－羥基－乙氧基)－5－甲基－苯基]－丙－－－酮，1－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[3－乙基－4－(2－羥基－丙氧基)－5－甲基－苯基]－丙－1－酮；3－[4－((S)－2,3－二羥基－丙氧基)－3－乙基－5－甲基－苯基]－1－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；3－[4－(2,3－二羥基－丙氧基)－3－乙基－5－甲基－苯基]－1－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；N－(3－{4－[3－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2－乙基－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(3－{4－[3－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2－乙基－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－3－羥基－丙醯胺；N－(3－{4－[3－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2－乙基－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－甲胺基－乙醯胺；N－(3－{4－[3－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二乙基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(3－{4－[3－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二乙基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－3－羥基－丙醯胺；3－[4－(2,3－二羥基－丙胺基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；3－{4－[3－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代丙基]－2－乙基－6－甲基－苯基}－N－(2－羥基－1－羥基甲基－乙基)－丙醯胺；N－(2,3－二羥基－丙基)－3－{4－[3－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2－乙基－6－甲基－苯基}－丙醯胺；(3－{4－[3－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2－乙基－6－甲基－苯基}－丙醯胺基)－乙酸甲酯；(3－{4－[3－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2－乙基－6－甲基－苯基}－丙醯胺基)－乙酸；1－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[3－乙基－4－(3－羥基－丙基)－5－甲基－苯基]－丙－1－酮；N－(3－{4－[3－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2－乙基－6－甲基－苯基}－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(3－{4－[3－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2－乙基－6－甲基－苯基}－丙基)－3－羥基－丙醯胺；1－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－2－(2－甲氧基－苯胺基)－乙酮；及1－(5,5－二乙基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－2－[4－(2－羥基－乙基)－苯胺基]－乙酮。
本發明之另一態樣係關於式(II)之新穎化合物： 其中R 5 、R 6 及R 7 如以上式(I)所定義；且R 8 表示羥基、C1 － 5 －烷基或甲基；及組態異構體，諸如光學純對映異構體、諸如外消旋體之對映異構體混合物、非對映體、非對映體混合物、非對映外消旋體及非對映外消旋體之混合物，以及此等化合物之鹽及溶劑錯合物，及形態學形式。
本發明之另一態樣係關於式(III)之新穎化合物： 其中A 、R 1 、R 2 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 及n 如以上式(I)所定義；及組態異構體，諸如光學純對映異構體、諸如外消旋體之對映異構體之混合物、非對映體、非對映體混合物、非對映外消旋體及非對映外消旋體之混合物，以及此等化合物之鹽及溶劑錯合物，及形態學形式。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑，例如以醫藥組合物之形式用於腸內、非經腸或局部投藥。舉例而言，此等醫藥組合物可經口(例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式)、經直腸(例如以栓劑之形式)、非經腸(例如以注射溶液或輸注溶液之形式)或經局部(例如以油膏、乳膏或油之形式)投藥。
該等醫藥組合物之生產可以任何熟習此項技術者熟悉之方式(見例如Mark Gibson，編者，Pharmaceutical Preformulation and Formulation,IHS Health Group,Englewood,CO，美國，2001；Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Philadelphia College of Pharmacy and Science)藉由使所述式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視需要與其他有治療價值之物質組合)與適合之無毒性、惰性、醫藥學上可接受之固體或液體載劑材料及(若需要)常用醫藥佐劑一起成為蓋侖(galenical)投藥形式來實現。
包含式(I)化合物之醫藥組合物可用於預防及/或治療與活化之免疫系統相關之疾病或病症。
該等疾病或病症係選自由下列各疾病或病症組成之群：移植器官(諸如腎臟、肝臟、心臟、肺、胰腺、角膜及皮膚)之排斥反應；幹細胞移植引起之移植物抗宿主疾病；自體免疫症候群，包括類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸道疾病(諸如克隆氏(Crohn's)病及潰瘍性結腸炎)、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、甲狀腺炎(諸如橋本(Hashimoto's)甲狀腺炎)、眼色素層視網膜炎；特應性疾病，例如鼻炎、結膜炎、皮膚炎；哮喘；I型糖尿病；感染後自體免疫疾病，包括風濕性發熱及感染後絲球體腎炎；固形癌症及腫瘤轉移。
式(I)化合物所預防或治療之疾病或病症較佳係選自由下列各疾病或病症組成之群：選自腎臟、肝臟、心臟及肺之移植器官的排斥反應；幹細胞移植引起之移植物抗宿主疾病；選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、克隆氏病及橋本甲狀腺炎之自體免疫症候群；及異位性皮膚炎。
本發明亦係關於一種預防或治療本文所述疾病或病症之方法，其包含對患者投與醫藥有效量之式(I)化合物。
此外，式(I)化合物亦可與一種或若干種免疫調節劑組合用於預防及/或治療本文所述之疾病及病症。根據本發明之一較佳實施例，該等藥劑選自由下列各藥劑組成之群：免疫抑制劑、皮質類固醇、NSAID、細胞毒素藥物、黏附分子抑制劑、細胞激素、細胞激素抑制劑、細胞激素受體拮抗劑及重組細胞激素受體。
本發明之另一目的為一種以本身已知之方式藉由將一或多種活性成份與惰性賦形劑混合來製備包含式(I)化合物之醫藥組合物之方法。
本發明亦係關式(I)化合物用於製備醫藥組合物之用途，其視情況與一種或若干種免疫調節劑組合使用以預防及/或治療本文所述之疾病及病症。
本發明亦係關於式(I)化合物之前藥，其在活體內轉變為所述之式(I)化合物。因此對式(I)化合物的所有引用應適當且有利地理解為亦為對式(I)之化合物之相應前藥的引用。
式(I)化合物可藉由以下所給方法、藉由實例中所給方法或藉由類似方法來製造。雖然最適宜之反應條件可隨用所用特定反應物或溶劑而改變，但此等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來決定。
發明之式(I)化合物可根據下述反應之通用順序來製備。僅描述幾個產生式(I)化合物之合成可能性。
在A表示－CONH－CH2 －的情況下，式(I)化合物可藉由在存在活化劑(諸如EDC、DCC、HOBt、BOP、PyBOP、BOP－Cl等)之情況下於溶劑中(諸如THF、二噁烷、DMF、DCM、乙腈等)使結構1之化合物與結構2之化合物反應來製備。
在A表示－CO－CH2 －CH2 －的情況下，式(I)化合物可藉由在格林納(Grignard)條件下、較佳在低於室溫之溫度下使結構3之化合物與結構4之化合物反應來製備。根據標準方法製備結構4之格林納試劑。存在於殘基R 1 至R 4 中之官能基可需要臨時保護或甚至可在格林納反應後的額外步驟中將其引入。結構3之Weinreb醯胺化合物藉由在存在偶合試劑(諸如EDC、DCC等)下以N,O－二甲基羥胺鹽酸鹽處理結構1之化合物來製備(M.Mentzel,H.M.R.Hoffmann,N－Methoxy N－methyl amides(Weinreb amides)in modern organic synthesis,Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker－Zeitung339 (1997),517－524；J.Singh,N.Satyamurthi,I.S.Aidhen,The growing synthetic utility of Weinreb's amide,Journal fuer Praktische Chemie(Weinheim,Germany)342 (2000)340－347；V.K.Khlestkin,D.G.Mazhukin,Recent advances in the application of N,O－dialkylhydroxylamines in organic chemistry,Current Organic Chemistry7 (2003),967－993)。
在A表示－CO－CH＝CH－的情況下，式(I)化合物可藉由在存在鹼或酸下使結構5之化合物與結構6之化合物反應來製備。其中A表示－CO－CH2 －CH2 －之式(I)化合物亦可藉由在存在催化劑(諸如Pd/C、Pt/C、PtO2 等)下於溶劑(諸如乙醇、甲醇、THF等)中使其中A表示－CO－CH＝CH－之式(I)化合物(結構7)與氫反應來製備。
其中A表示－CO－CH2 －O－或－CO－CH2 －NH－之式(I)化合物可藉由在存在或不存在鹼(諸如K2 CO3 、Na2 CO3 、第三丁氧化鉀、NaOH、NaH、三乙胺、DIPEA等)下於溶劑(諸如丙酮、DMF、THF、二噁烷等或其混合物)中使結構8之化合物與結構9之化合物反應來製備。結構8之化合物可藉由在溶劑(諸如DCM、三氯甲烷、THF、二***、甲醇、乙醇等或其混合物)中使結構5之化合物與溴化劑(諸如溴化苯基三甲基銨二溴化物(phenyltrimethylammoniumbromid dibromide)、三溴化苄基三甲基銨、二溴化三苯膦等)反應來製備。
結構5之化合物可藉由於－20與50℃之間之溫度下在溶劑(諸如二***、THF、二噁烷)中以MeLi處理結構1之化合物來製備。或者，結構5之化合物可藉由以溴化甲基鎂處理結構3之化合物來製備。
式(I)化合物(其中式(I)表示5－噻吩－2－基－[1,2,4]噁二唑衍生物)可藉由在存在或不存在助劑(諸如酸，例如TFA、乙酸、HCl等；鹼，例如NaH、NaOAc、Na2 CO3 、K2 CO3 、三乙胺等；四烷基銨鹽；或水移除劑，例如乙二醯氯、羧酸酐、POCl3 、PCl5 、P4 O1 0 、分子篩等)下於室溫或高溫下使結構10之化合物在溶劑(諸如二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、乙酸、三氟乙酸等)中反應來製備(文獻：例如A.R.Gangloff,J.Litvak,E.J.Shelton,D.Sperandio,V.R.Wang,K.D.Rice,Tetrahedron Lett.42 (2001),1441－1443；T.Suzuki,K.Iwaoka,N.Imanishi,Y.Nagakura,K.Miyta,H.Nakahara,M.Ohta,T.Mase,Chem.Pharm.Bull.47 (1999),120－122；R.F.Poulain,A.L.Tartar,B.P.Dprez,Tetrahedron Lett.42 (2001),1495－1498；R.M.Srivastava,F.J.S.Oliveira,D.S.Machado,R.M.Souto－Maior,Synthetic Commun.29 (1999),1437－1450；E.O.John,J.M.Shreeve,Inorganic Chemistry27 (1988),3100－3104；B.Kaboudin,K.Navaee,Heterocycles60 (2003),2287－2292)。
結構10之化合物可藉由在溶劑(諸如DMF、THF等)中在存在或不存在一或多種偶合劑(諸如TBTU、DCC、EDC、HBTU、HOBt、CDI等)及存在或不存在鹼(諸如三乙胺、Hnig's鹼、NaH、K2 CO3 等)下使結構1之化合物與結構11之化合物反應來製備(文獻：例如A.Hamze,J.－F.Hernandez,P.Fulcrand,J.Martinez,J.Org.Chem.68 (2003)7316－7321；及以上所引用之文獻)。
結構11之化合物可藉由在溶劑(諸如甲醇、乙醇、吡啶等)中於存在或不存在鹼(諸如Na2 CO3 、K2 CO3 、三乙胺等)下使結構12之化合物與羥胺或其鹽之一者反應來製備(文獻：例如T.Suzuki,K.Iwaoka,N.Imanishi,Y.Nagakura,K.Miyta,H.Nakahara,M.Ohta,T.Mase,Chem.Pharm.Bull.47(1999),120－122；J.Cui,D.Crich,D.Wink,M.Lam,A.L.Rheingold,D.A.Case,W.T.Fu,Y.Zhou,M.Rao,A.J.Olson,M.E.Johnson,Bioorg.M ed.Chem.11(2003),3379－3392；R.Miller,F.Lang,Z.J.Song,D.Zewge,WO 2004/035538(Merck & Co.,Inc.，美國)；B.Kaboudin,K.Navaee,Heterocycles 60(2003),2287－2292)。
視結構2、4、6、9及12中殘基R 1 至R 4 內存在之官能基的性質而定，此等官能基可需要臨時保護。適當之保護基對熟習此項技術者而言為已知且包括例如保護醇之苄基或三烷矽基、保護二醇之縮酮等。此等保護基可根據標準方法學(例如T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley New York,1991；P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme Stuttgart,1994)來使用。或者，亦可在結構1、3、5或8之化合物分別與結構2、4、6、9及11之化合物之適合前驅物反應的隨後步驟中引入所要殘基R 1 至R 4 。結構2、4、6、9及12之化合物或其前驅物為市售或根據熟習此項技術者已知之程序製備。
式(I)化合物(其中R 3 為－CH2 －(CH2 )n －CONR3 1 R3 2 )可藉由在存在活化劑(諸如EDC、DCC、HOBt、BOP、PyBOP、BOP－Cl等)下於溶劑(諸如THF、二噁烷、DMF、DCM、乙腈等)中使式(III)之羧酸(其中A 、R 1 、R 2 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 及n 如以上式(I)所定義)與胺HNR3 1 R3 2 反應來製備：
式(III)化合物可如上所述由結構2、6、9或12之化合物(其中R 3 為－CH2 －(CH2 )n －COOH)製備。結構12之化合物(其中R 3 為－CH2 －(CH2 )n －COOH)可藉由此項技術熟知之方法由結構6之化合物(其中R 3 為－CH2 －(CH2 )n －COOH)製備。結構6之化合物(其中R 3 為－CH2 －(CH2 )n －COOH)可藉由熟知之方法製備，例如經由一系列海克(Heck)反應、接著經由催化氫化作用由結構6之化合物(其中R 3 為－O－SO2 －CF3 、溴或碘)製備。結構6之化合物(其中R 3 為－O－SO2 －CF3 、溴或碘)為已知或可根據已知之程序製備。
結構1之化合物可藉由使結構13之化合物與水性鹼(諸如NaOH水溶液、LiOH水溶液、KOH水溶液等)或酸(諸如HCl水溶液、TFA等)在溶劑(諸如水、乙醇、甲醇、THF等或其混合物)中反應來製備。
結構13之化合物藉由於溶劑(諸如甲醇、乙醇、THF、DMF等或其混合物)中較佳在高溫下以非水性鹼(諸如NaOMe、NaOEt、KO－t－Bu、DBU等)處理結構14之化合物來製備。
結構14之化合物藉由在THF、二噁烷、DMF、乙醇、甲醇等或其混合物中在存在鹼(諸如NaH、NaOEt、NaOMe、第三丁氧化鉀等)下以2－巰基乙酸乙酯處理結構15之化合物來製備。此外，結構1之化合物亦可以遵循以上反應順序由起始於結構15之化合物的單鍋三階式(one－pot three step)之程序來製備。
結構15之化合物可藉由使結構16之化合物與氯化劑(諸如乙二醯氯)在溶劑(諸如DCM、CHCl3 、THF等)中反應來製備(文獻，例如R.E.Mewshaw,Richard E.Tetrahedron Lett.30 (1989),3753－3756；F.A.Lakhvich,T.S.Khlebnikova,A.A.Akhrem,Zhurnal Organicheskoi Khimii25 (1989),2541－2549)。
結構16之化合物可藉由於0與60℃之間之溫度下、在溶劑(諸如THF、甲苯、EtOH等)中、在存在鹼(諸如第三丁基化鉀、NaOMe、NaH、LDA等)下以適當之醯化劑(諸如甲酸乙酯或甲酸甲酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯、丙酸甲酯或丙酸乙酯、氯甲酸酯、乙醯氯等)醯化結構17之化合物來製備(文獻，例如Ch.Kashima,S.Shibata,H.Yokoyama,T.Nishio,Journal of Heterocyclic Chemistry40 (2003),773－782；I.Yavari,Issa；M.Bayat,Tetrahedron59 (2003),2001－2005；J.P.Konopelski,J.Lin,P.J.Wenzel,H.Deng,G.I.Elliott,B.S.Gerstenberger,Organic Letters4 (2002)4121－4124；C.Wiles,P.Watts,S.J.Haswell,E.Pombo－Villar,Tetrahedron Letters43 (2002),2945－2948；R.Faure,A.Frideling,J.－P.Galy,I.Alkorta,J.Elguero,Heterocycles57 (2002)307－316；via imine：M.Hammadi,D.Villemin,Synthetic Communications26 (1996)2901－2904)。
結構17之化合物為市售或根據熟習此項技術者已知之程序製備(文獻，例如M.E.Flaugh,T.A.Crowell,D.S.Farlow,Journal of Organic Chemistry45 (1980)5399－5400；A.M.Badger,M.J.Dimartino,C.K.Mirabelli,E.N.Cheeseman,J.W.Dorman,D.H.Picker,D.A.Schwartz,Eur.Pat.Appl.EP 310321 A2(1989)；N.R.Natale,R.O.Hutchins,Organic Preparations and Procedures International9 (1977),103－108；L.M.Rice,B.S.Sheth,J.W.Wheeler,Journal of Heterocyclic Chemistry10 (1973)731－735)。
結構1之化合物(其中R 7 表示烷基或羥基甲基)亦可由結構1之化合物(其中R 7 表示氫)藉由在溶劑(諸如THF、二***等)中使結構1之化合物與過量強鹼(諸如n－BuLi、t－BuLi、LDA)反應，接著與適當之烷基化劑(例如碘代甲烷、乙基碘、丙基碘、甲醛)反應來製備(文獻，例如W.－D.Liu,C.－C.Chi,I.－F.Pai,A.－T.Wu,W.－S.Chung,Journal of Organic Chemistry,67 (2002)9267－9275；D.W.Knight,A.P.Nott,Tetrahedron Letters21 (1980)5051－5054；R.Raap,Canadian Journal of Chemistry49 (1971)2155－2157)。結構1之化合物(其中R 7 表示羥基甲基、甲氧基甲基、甲氧基、羥基羰基、胺基或單－(C1 － 5 －烷基)胺基或二－(C1 － 5 －烷基)胺基)可遵循熟習此項技術者已知之程序由結構18之化合物製備(文獻，例如F.Wuerthner,S.Yao,T.Debaerdemaeker,R.Wortmann,J.Am.Chem.Soc.124 (2002)9431－9447)。結構18之化合物可由其中R7 表示氫之結構1的化合物製備，例如藉由於乙酸中以Br2 處理結構1之化合物來之製備(文獻，例如G.A.Diaz－Quijada,N.Weinberg,S.Holdcroft,B.M.Pinto,Journal of Physical Chemistry A106 (2002)1266－1276；G.Rarminski－Zamola,J.Dogan,M.Bajic,J.Blazevic,M.Malesevic,Heterocycles 38(1994),759－67；R.H.Mitchell,Y.Chen,J.Zhang,Organic Preparations and Procedures International29 (1997)715－719；F.Wuerthner,S.Yao,T.Debaerdemaeker,R.Wortmann,J.Am.Chem.Soc.124 (2002)9431－9447；K.Yamagata,Y.Tomioka,M.Yamazaki,T.Matsuda,K.Noda,Chemical & Pharmaceutical Bulletin30 (1982)4396－401)。
實例
雖然以下實例說明本發明，但完全不限制其範疇。
所有溫度均以攝氏(Celsius)度為單位表達。化合物由1 H－NMR(300 MHz)或1 3 C－NMR(75 MHz)(Varian Oxford；化學位移相對於所使用之溶劑以ppm為單位給出；多重性：s＝單峰、d＝雙重峰、t＝三重峰、p＝五重峰、hex＝六重峰、hept＝七重峰、m＝多重峰、br＝寬峰，耦合常數以Hz為單位給出)；由LC－MS(具有HP 1100二元泵及DAD之Finnigan Navigator，柱：4.6×50 mm，Zorbax SB－AQ，5 μm，120，梯度：於水中之5－95%乙腈，1分鐘，具有0.04%三氟乙酸，流量：4.5 mL/min，tR 以分鐘為單位給出)；由TLC(來自Merck之TLC板，矽膠60 F2 5 4 )；或由熔點表徵。化合物藉由製備HPLC(柱：X－terra RP18，50×19 mm，5 μm，梯度：於含有0.5%甲酸之水中之10－95%乙腈)或藉由MPLC(Labomatic MD－80－100泵，線性UVIS－201偵測器，柱：350×18 mm，Labogel－RP－18－5s－100，梯度：於水中之10%甲醇至100%甲醇)來純化。
縮寫(本文所使用) aq. 水溶液atm 大氣壓BOC 第三丁氧基羰基BOP 六氟磷酸(苯幷***－1－基氧基)－參－(二甲胺基)－鏻BOP－Cl 雙－(2－氧代－3－噁唑啶基)－一元膦醯氯BSA 牛血清白蛋白Bu 丁基CC 管柱層析法CDI 羰基二咪唑DBU 1,8－二氮二環[5.4.0]十一－7－烯DCC 二環己基碳化二醯亞胺DCM 二氯甲烷DDQ 2,3－二氯－5,6－二氰基－對－苯醌DIPEA 二異丙基－乙胺、Hnig's鹼、乙基－二異丙基胺DMF 二甲基甲醯胺DMSO 二甲亞碸DPPP 1,3－雙－(二苯基膦基)－丙烷EA 乙酸乙酯EDC N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基－碳化二醯亞胺eq. 當量Et 乙基Ex. 實例h 小時HBTU 六氟磷酸O－(苯幷***－1－基)－N,N,N',N'－四甲基HOBt 1－羥基苯幷***HPLC 高效液相層析法HV 高度真空條件LC－MS 液相層析－質譜分析法LDA 二異丙基醯胺鋰Me 甲基min 分鐘MPLC 中壓液相層析法NMO N－甲基－嗎啉－N－氧化物OAc 乙酸酯prep. 製備PyBOP 六氟－磷酸苯幷***－1－基－氧基－參－吡咯啶酮－鏻rt 室溫sat. 飽和的S1P 神經鞘胺醇1－磷酸酯TBME 第三丁基甲醚TBTU 四氟硼酸2－(1H－苯幷***－1－基)－1,2,3,3－四甲基TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TLC 薄層層析法tR 滯留時間
甲磺酸2,2－二甲基－[1,3]二噁烷－5－基甲酯
遵循B.Xu,A.Stephens,G.Kirschenheuter,A.F.Greslin,X.Cheng,J.Sennelo,M.Cattaneo,M.L.Zighetti,A.Chen,S.－A.Kim,H.S.Kim,N.Bischofberger,G.Cook,K.A.Jacobson,J.Med.Chem.45 (2002)5694－5709中所給之程序製備標題化合物。
遵循文獻程序由市售2－乙基－6－甲基－酚製備3－乙基－4－羥基－5－甲基－苯甲醛(G.Trapani,A.Latrofa,M.Franco,C.Altomare,E.Sanna,M.Usala,G.Biggio,G.Liso,J.Med.Chem.41 (1998)1846－1854；A.K.Chakraborti,G.Kaur,Tetrahedron55 (1999)13265－13268；E.Meyer,A.C.Joussef,H.Gallardo,Synthesis2003 ,899－905)；1 H NMR(CDCl3 )：δ 9.83(s,1H),7.58－7.53(m,2H),5.30(s br,1H),2,69(q,J＝7.6 Hz,2H),2,32(s,3H),1.28(t,J＝7.6 Hz,3H)。
遵循文獻程序由市售2,6－二乙基苯胺製備3,5－二乙基－4－羥基－苯甲醛(R.Breslow,K.Groves,M.U.Mayer,J.Am.Chem.Soc.124 (2002)3622－3635及醛1所引用之文獻)；1 H NMR(CDCl3 )：δ 9.85(s,1H),7.57(s,2H),5.37(s br,1H),2.68(q,J＝7.6 Hz,4H),1.29(t,J＝7.6 Hz,6H)。
a)於0℃向4－羥基－3,5－二甲基－苯甲醛(5.0 g,33.3 mmol)於DCM(50 mL)及吡啶(8 mL)中形成之溶液中緩慢添加三氟甲磺酸酐(6 mL,36.6 mmol)。在添加完成時，於室溫下繼續攪拌2 h。反應混合物以EA稀釋且以水洗滌三次。經分離有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。粗產物藉由CC於矽膠上以庚烷：EA 4：1溶離來純化，得到淺黃色固體之三氟－甲磺酸4－甲醯基－2,6－二甲基－苯酯(5.3 g)；LC－MS：tR ＝1.04 min；1 H NMR(CDCl3 )：δ 9.97(s,1H),7.66(s,2H),2.48(s,6H)。
b)在氬氣中於室溫下向三氟－甲磺酸4－甲醯基－2,6－二甲基－苯酯(4.7 g,16.7 mmol)於無水DMF(75 mL)中形成之攪拌溶液中依次添加三乙胺(3.4 g,33.3 mmol)、丙烯酸甲酯(14.3 g,167 mmol)、1,3－雙－(二苯膦基)－丙烷(378 mg,0.92 mmol)及Pd(OAc)2 (187 mg,0.83 mmol)。將混合物加熱至115℃且攪拌5 h。混合物以二***(350 mL)稀釋，且以1 N HCl水溶液洗滌兩次且以飽和NaHCO3 水溶液洗滌一次。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由CC於矽膠上以庚烷：EA 5：1溶離來純化，得到淺黃色固體之3－(4－甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙烯酸甲酯(2.9 g)；LC－MS：tR ＝0.96 min。
c)向3－(4－甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙烯酸甲酯(2.9 g,13.3 mmol)於甲醇(70 mL)中形成之溶液中添加2 N NaOH水溶液(35 mL)。於室溫下將懸浮液攪拌30 min。蒸發甲醇且水溶液以DCM萃取兩次。水層以2 N HCl水溶液酸化且以EA萃取兩次。合併之EA萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。粗產物自EA再結晶，得到淡黃色晶體之3－(4－甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙烯酸(2.2 g)；LC－MS：tR ＝0.83 min；1 H NMR(D6 －DMSO)：δ 12.65(s br,1H),9.92(s,1H),7.66(d,J＝16.4 Hz,1H),7.61(s,2H),6.12(d,J＝16.4 Hz,1H),2.35(s,6H)。
a)向3－(4－甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙烯酸(2.2 g,10.8 mmol)及DIPEA(2.0 g,11.9 mmol)於乙醇(80 mL)中形成之溶液中添加Pd/C(200 mg,10% Pd,以50%水潤濕)。將懸浮液在1巴(bar)之H2 下劇烈攪拌1 h。混合物經矽藻土過濾且蒸發濾液。將殘餘物傾於1 N HCl水溶液/冰中且以EA萃取。有機萃取物以1 N HCl水溶液洗滌一次且以鹽水洗滌一次，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發，得到淡黃色樹脂之3－(4－羥基甲基－2,6－二甲基－苯基)－丙酸(2.2 g)；LC－MS：tR ＝0.71 min。
b)向3－(4－羥基甲基－2,6－二甲基－苯基)－丙酸(960 mg,4.6 mmol)於乙酸(20 mL)中形成之溶液中添加MnO2 (1440 mg,16.6 mmol)。在過濾反應混合物前，將其在80℃下攪拌4.5小時。蒸發濾液且粗產物藉由CC於矽膠上以含8%甲醇之DCM溶離來純化，得到米色固體之3－(4－甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙酸(800 mg)；LC－MS：tR ＝0.81 min；1 H NMR(D6 －DMSO)：δ 12.2(s br,1H),9.86(s,1H),7.52(s,2H),2.93－2.85(m,2H),2.38－2.30(m,8H)。
與醛3相類似製備3－(2－乙基－4－甲醯基－6－甲基－苯基)－丙烯酸；LC－MS：tR ＝0.87 min；1 H NMR(CDCl3 )：δ 9.98(s,1H),7.96(d,J＝16.4 Hz,1H),7.62(s,1H),7.59 8s,1H),6.13(d,J＝16.4 Hz,1H),2.75(q,J＝7.6 Hz,2H),2.42(s,3H),1.25(t,J＝7.6 Hz,3H)。
以類似於醛4之方法以醛5為起始來製備3－(2－乙基－4－甲醯基－6－甲基－苯基)－丙酸；LC－MS：tR ＝0.86 min；1 H NMR(CDCl3 )：δ 9.93(s,1H),7.58(s,1H),7.53(s,1H),3.11－3.04(m,2H),2.75(q,J＝7.6 Hz,2H),2.56－2.50(m,2H),2.43(s,3H),1.28(t,J＝7.6 Hz,3H)。
a)向LiAlH4 (219 mg,5.76 mmol)於THF(35 mL)中形成之懸浮液中逐滴添加3－(4－羥基甲基－2,6－二甲基－苯基)－丙酸(1.0 g,4.80 mmol,來自醛4之中間體)於THF(10 mL)中形成之溶液。在添加完成時，將懸浮液回流2 h。懸浮液以THF(10 mL)稀釋且添加另一部分之LiAlH4 (182 mg,4.80 mmol)。將混合物回流另外兩小時，接著以冰浴冷卻。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)接著添加2 N HCl水溶液直至形成澄清溶液來小心地中止反應。混合物以水稀釋且以EA萃取兩次。合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發濾液之溶劑，得到無色結晶固體之3－(4－羥基甲基－2,6－二甲基－苯基)－丙－1－醇(920 mg)；LC－MS：tR ＝0.70 min,[M＋1－H2 O]＋ ＝177.20。
b)向3－(4－羥基甲基－2,6－二甲基－苯基)－丙－1－醇(850 mg,4.38 mmol)於乙醇(20 mL)中形成之溶液中添加MnO2 (1.14 g,13.1mmol)且於85℃將所得懸浮液攪拌24 h。混合物經矽藻土過濾且蒸發濾液之溶劑。產物藉由CC於矽膠上以含3%甲醇之DCM溶離來純化，得到淡黃色固體之4－(3－羥基－丙基)－3,5－二甲基－苯甲醛；LC－MS：tR ＝0.81 min；1 H NMR(CDCl3 )：δ 9.89(s,1H),7.51(s,2H),3.76(t,J＝5.8 Hz,2H),2.81－2.74(m,2H),2.40(s,6H),1.80－1.68(m,2H)。
以類似於醛7之方法製備3－乙基－4－(3－羥基－丙基)－5－甲基－苯甲醛；LC－MS：tR ＝0.86 min；1 H NMR(CDCl3 )：δ 9.92(s,1H),7.56(s,1H),7.52(s,1H),3.72(t,J＝5.9 Hz,2H),2.83－2.77(m,2H),2.74(q,J＝7.6 Hz,2H),2.42(s,3H),1.80－1.70(m,2H),1.27(t,J＝7.6 Hz,3H)。
a)向4－氯磺醯苯甲酸(5.8 g,25.2 mmol)於DCM(200 mL)中形成之溶液中添加甲胺(52.15 mL,2 M於THF中)溶液。蒸發溶劑前，於室溫下將混合物攪拌隔夜。將殘餘物溶於飽和NH4 Cl水溶液中且以EA萃取。有機萃取物以水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發濾液之溶劑，得到白色固體之4－甲基磺醯基－苯甲酸(3.77 g)；LC－MS：tR ＝0.64 min。
b)於0℃，將硼烷－THF錯合物(66.8 mL,1 M於THF中)小心添加至4－甲基磺醯基－苯甲酸(3.56 g,16.5 mmol)於THF(90 mL)中形成之溶液中。將混合物回流1.5 h，冷卻至室溫且以1 N HCl水溶液(175 mL)稀釋。混合物以EA萃取，且有機萃取物以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥且過濾。濃縮濾液且粗產物藉由CC於矽膠上以含5%甲醇之DCM溶離來純化，得到無色油之4－羥基甲基－N－甲基－苯磺醯胺(1.61 g)；LC－MS：tR ＝0.56 min,[M＋1＋CH3 CN]＋ ＝243.14。
c)將4－羥基甲基－N－甲基－苯磺醯胺(1.61 g,8.0 mmol)於DCM(50 mL)中形成之溶液添加至MnO2 (16.1 g,167 mmol)於DCM(65 mL)中形成之混合物中。將混合物於室溫下攪拌15 min，經矽藻土過濾且蒸發濾液之溶劑，得到白色固體之4－甲醯基－N－甲基－苯磺醯胺(651 mg)；LC－MS：tR ＝0.68 min；1 H NMR(D6 －DMSO)：δ 10.08(s,1H),8.12－8.07(m,2H),7.98－7.94(m,2H),7.68(s br,1H),2.42(s,3H)。
與醛9相類似製備4－甲醯基－N－(2－羥基－乙基)－苯磺醯胺；LC－MS：tR ＝0.60 min；1 H NMR(CDCl3 )：δ 10.01(s,1H),8.07－8.02(m,4H),5.10 8t br,J＝5 Hz,1H),3.75－3.70(m,2H),3.20－3.15(m,2H)。
向2,4,6－三甲基苯胺(29.8 g,0.22 mol)於二噁烷(300 mL)中形成之溶液中添加DDQ(49.9 g,0.22 mol)。在過濾棕色懸浮液前，將其在室溫下攪拌18小時。蒸發濾液之溶劑，且粗產物藉由CC於矽膠上以己烷：EA 1：1溶離來純化，得到米色固體狀之4－胺基－3,5－二甲基－苯甲醛(5.0 g)；LC－MS：tR ＝0.78 min,[M＋1]＋ ＝150.26。
向無水甲醇(190 mL)中小心添加第三丁基化鉀(18.68 g,166 mmol)，接著小心添加羥胺鹽酸鹽(9.92 g,143 mmol)。在添加3,5－二甲基－4－羥基苯甲腈(7.00 g,147 mmol)前，將懸浮液攪拌30 min。將混合物回流32 h，接著藉由添加2 N HCl水溶液來稀釋懸浮液。溶液以DCM(100 mL)萃取兩次。水層藉由添加固體NaHCO3 來鹼化(pH 9)，且以DCM萃取五次，接著以EA萃取四次。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾，得到無色固體之4,N－二羥基－3,5－二甲基－苄脒(7.9 g)。tR ＝0.62 min,[M＋1]＋ ＝181.14。
遵循文獻程序由市售2－乙基－6－甲基－酚製備3－乙基－4,N－二羥基－5－甲基－苄脒(G.Trapani,A.Latrofa,M.Franco,C.Altomare,E.Sanna,M.Usala,G.Biggio,G.Liso,J.Med.Chem.41 (1998)1846－1854；A.K.Chakraborti,G.Kaur,Tetrahedron55 (1999)13265－13268；E.Meyer,A.C.Joussef,H.Gallardo,Synthesis2003 ,899－905)；LC－MS：tR ＝0.55 min；1 H NMR(D6 －DMSO)：δ 9.25(s br,1H),7.21(s,2H),5.56(s,2H),2.55(q,J＝7.6 Hz,2H),2.15(s,3H),1.10(t,J＝7.6 Hz,3H)。
a)經20 min之時期向5－乙基－4－羥基－3－甲基苯甲醛(10.0 g,60.9 mmol,醛1)於DCM(50 mL)及吡啶(15 mL)中形成之冰***液中添加三氟甲磺酸酐(18.9 g,67 mmol)。在添加完成時，移除冰浴且在室溫下將反應物攪拌另外2 h。混合物以DCM(150 mL)稀釋，以水洗滌三次，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由急驟層析法於矽膠上以庚烷：EA 9：1溶離來純化，得到淡黃色油之三氟－甲磺酸2－乙基－4－甲醯基－6－甲基－苯酯(10.75 g)；LC－MS：tR ＝1.07 min；1 H NMR(CDCl3 )：δ 9.98(s,1H),7.70(s,1H),7.66(s,1H),2.85(q,J＝10.1 Hz,2H),2.48(s,3H),1.30(t,J＝10.2 Hz,3H)。
b)在氮氣中將三乙胺(7.3 g,72.2 mmol)、丙烯酸甲酯(31.1 g,361 mmol)、DPPP(819 mg,1.99 mmol)及Pd(OAc)2(405 mg,1.81 mmol)依次添加至上述三氟甲磺酸酯(10.7 g,36.1 mmol)於無水DMF(75 mL)中形成之攪拌溶液中。將混合物於115℃攪拌5h，冷卻至室溫，以二***(350 mL)稀釋，且以1 N HCl水溶液洗滌兩次且以飽和NaHCO3 水溶液洗滌一次。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且加蒸發。殘餘物藉由急驟層析法於矽膠上以庚烷：EA 19：1溶離來純化，得到無色液體之3－(2－乙基－4－甲醯基－6－甲基－苯基)－丙烯酸甲酯(5.93 g)；LC－MS：tR ＝0.99 min。
c)將3－(2－乙基－4－甲醯基－6－甲基－苯基)－丙烯酸甲酯(5.93g,25.53 mmol)於甲醇(140 mL)及2 N NaOH水溶液(45 mL)中形成之懸浮液於室溫下攪拌1h。蒸發甲醇且水溶液以DCM萃取兩次。以37% HCl水溶液酸化水層。收集所形成之沉澱，以水洗滌且乾燥。產物自EA(100 mL)藉由再結晶來進一步純化，得到黃色晶體之3－(2－乙基－4－甲醯基－6－甲基－苯基)－丙烯酸(4.2 g)；LC－MS：tR ＝0.87 min。
d)將Pd/C(275 mg,10% Pd,以50%水潤濕)添加至3－(2－乙基－4－醛基－6－甲基－苯基)－丙烯酸(2.75 g,12.6 mmol)及DIPEA(1.8 g,13.8 mmol)於乙醇(80 mL)中形成之溶液中。將混合物於常溫下在1大氣壓H2 中攪拌16 h。過濾出催化劑且濃縮濾液。將殘餘物溶於EA中，以2 N HCl水溶液洗滌，接著以1 N HCl水溶液及鹽水洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到白色固體之3－(2－乙基－4－羥基甲基－6－甲基－苯基)－丙酸(2.8 g)；LC－MS：tR ＝0.76 min。
e)以MnO2 (3.9 g,45.4 mmol)處理3－(2－乙基－4－羥基甲基－6－甲基－苯基)－丙酸(2.8 g,12.6 mmol)於乙酸(50 mL)中形成之溶液且將所得混合物於80℃下攪拌4 h。過濾混合物且濃縮濾液。粗產物藉由CC於矽膠上以DCM溶離來純化，得到米色固體之3－(2－乙基－4－醛基－6－甲基－苯基)－丙酸(1.76 g)；LC－MS：tR ＝0.86 min。
f)將3－(2－乙基－4－甲醯基－6－甲基－苯基)－丙酸(1.67 g,7.58 mmol)及羥胺鹽酸鹽(780 mg,11.36 mmol)於1－甲基－2－吡咯啶酮中形成之溶液在微波(300 W，在輻射期間有效冷卻)中加熱至80℃，經歷30 min。反應混合物以二***稀釋且以水及鹽水洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到米色固體之3－(4－氰基－2－乙基－6－甲基－苯基)－丙酸(1.55 g)；LC－MS：tR ＝0.89 min,1 H NMR(D6 －DMSO)：δ 12.25(s,1H),7.45(s,2H),2.91－2.84(m,2H),2.67－2.59(m,2H),2.35－2.30(m,5H),1.14(t,J＝7.6 Hz,3H)。
g)小心地將第三丁氧化鉀(2.71 g,24.1 mmol)溶於甲醇(25 mL)中。將於甲醇(7.5 mL)中之羥胺鹽酸鹽(1.44 g,20.7 mmol)添加至此溶液中，接著添加於甲醇(7.5 mL)中之3－(4－氰基－2－乙基－6－甲基－苯基)－丙酸(1.50 g,6.90 mmol)。將混合物回流8 h且蒸發溶劑。將殘餘物溶於2 N HCl水溶液中且以EA萃取。藉由添加飽和NaHCO3 水溶液將水相之pH值調節至pH 5且混合物以EA萃取三次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發且乾燥，得到白色固體之3－[2－乙基－4－(N－羥基甲脒基)－6－甲基－苯基]－丙酸(1.4 g)；LC－MS：tR ＝0.68 min,[M＋1]＋ ＝251.17。
將4－羥基甲基苯甲腈(5.0 g,37.6 mmol)、羥胺鹽酸鹽(2.87 g,41.3 mmol)及NaHCO3 (4.10 g,48.8 mmol)於甲醇(200 mL)中形成之混合物回流20 h，過濾且蒸發濾液之溶劑，得到白色固體之N－羥基－4－羥基甲基－苄脒(7.1 g)；LC－MS：tR ＝0.22 min。
實例A
a)向4,4－二甲基－環己－2－烯酮(50 g,403 mmol)於EA(230 mL)中形成之溶液中添加Pd/C(2.5 g,10% Pd)於EA中形成之懸浮液。將懸浮液於室溫下在1巴之H2 下攪拌2 h。過濾出催化劑且小心蒸發濾液之溶劑，得到緩慢結晶之無色油之4,4－二甲基－環己酮(50 g)；1 H NMR(CDCl3 )：δ 2.34(t,J＝6.4 Hz,4H),1.66(t,J＝6.4 Hz,4H),1.09(s,6H)。(072－729.3)
b)向第三丁基化鉀(24.5 g,109 mmol,溶於第三丁醇之50%溶液)於THF(700 mL)中形成之冰***液中緩慢添加甲酸乙酯(120 mL,123 mmol)。在經20 min之時期添加4,4－二甲基－環己酮(50 g,396 mmol)於甲酸乙酯(50 mL)及THF(70 mL)中形成之溶液前，將混合物於室溫下攪拌30 min。在添加完成時，在15－20℃下繼續攪拌30 min。將橙色懸浮液傾於10%檸檬酸水溶液(200 mL)及鹽水(200 mL)中且以EA(2×200 mL)萃取。橙色萃取物以0.2 N NaOH水溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾，得到黃色油之5,5－二甲基－2－氧代－環己烷碳醛(52 g)；LC－MS：tR ＝0.89 min,[M＋1＋CH3 CN]＋ ＝196.15。
c)向5,5－二甲基－2－氧代－環己烷碳醛(51 g,331 mmol)於三氯甲烷(250 mL)中形成之溶液中快速添加乙二醯氯(40 mL,465 mmol)。在攪拌3－4 min後，添加冰，接著添加2 N NaOH水溶液(100 mL)。分離有機相且水相再次以三氯甲烷萃取。合併之有機萃取物以水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在真空中移除溶劑，得到棕色油之2－氯亞甲基－4,4－二甲基－環己酮(50 g)；LC－MS：tR ＝0.96 min。
d)向鈉於乙醇(500 mL)中之新製備溶液(21 g,875 mmol)之一部分(300 mL)中添加巰基乙酸乙酯(50 mL)。經10 min之時期將所得溶液添加至2－氯亞甲基－4,4－二甲基－環己酮(50 g,290 mmol)於THF(170 mL)中形成之溶液中。混合物變暖(50℃)。在添加完成時，將鈉於乙醇(200 mL)中之新製備溶液之剩餘部分添加至反應混合物中。在添加1 N LiOH水溶液(300 mL)前，於室溫下將混合物攪拌15 min。將溶液回流3 h，接著於室溫下攪拌16 h。在減壓下移除THF及乙醇且剩餘深色溶液以庚烷/EA 3：1(2×200 mL)萃取。水相藉由添加檸檬酸(30 g)及2 N HCl水溶液(200 mL)酸化，接著以EA萃取三次。合併之有機萃取物經飽和NaHCO3 水溶液洗滌三次，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。於60℃將所得深棕色油溶於乙腈中且於5℃結晶。收集晶體，以乙腈洗滌且乾燥，得到淺灰色粉末之5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(31 g)；LC－MS：tR ＝0.95 min,[M＋1＋CH3 CN]＋ ＝252.18；1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.15(s,1H),3.05(t,J＝7.0 Hz,2H),2.47(s,2H),1.58(t,J＝7.0 Hz,2H),0.97(s,6H)。
實例B
實例B係遵循實例A所述之程序省略步驟d)中以LiOH水溶液之最終水解而獲得。將處理後獲得之黑色油MPLC純化，得到棕色油之5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸乙酯；LC－MS：tR ＝1.10 min,[M＋1]＋ ＝239.12；1 H NMR(CD3 OD)：δ 7.20(s,1H),4.24(q,J＝7.0 Hz,2H),3.00(t,J＝7.0 Hz,2H),2.45(s,2H),1.57(t,J＝7.0 Hz,2H),1.33(t,J＝7.0 Hz,3H),0.96(s,6H)。
實例C
在－78℃，以第三丁基鋰(41 mL,1.5 M於戊烷中)處理5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(5 g,23.8 mmol)於THF中形成之溶液。在逐滴添加碘代甲烷(17.1 g,120 mmol)前，將混合物於－78℃下攪拌15 min。於－78℃下繼續攪拌30 min。將混合物溫至室溫，以水(400 mL)稀釋，以10%檸檬酸水溶液酸化且以EA萃取三次。合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥且蒸發。將剩餘固體懸浮於庚烷/二***中，過濾且在HV下乾燥，得到米色粉末之3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(4.01 g)；LC－MS：tR ＝0.97 min,[M＋1]＝225.13；1 H NMR(D6 －DMSO)：δ 12.49(s br,1H),2.87(t,J＝6.7 Hz,2H),2.26(s,5H),1.45(t,J＝6.7 Hz,2H),0.91(s,6H)。
實例D
a)向NaH(2.88 g，於礦物油中之60%分散液,60 mmol)於甲苯(25 mL)中形成之懸浮液中添加EA(6.5 mL,66 mmol)。在添加4,4－二甲基－環己酮(2.52 g,20 mmol)於EA(6 mL)中形成之溶液前，將混合物於室溫下攪拌5 min。將混合物加熱至55℃，此時開始劇烈反應。白色至灰色懸浮液變為橙色且變澄清。將澄清溶液傾於冰/水中且以EA萃取。將水相酸化至pH 4－5且再次以EA萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且於真空中移除溶劑，得到黃色油之2－乙醯基－4,4－二甲基－環己酮(2.00 g)；1 H NMR(CDCl3 )：δ 2.35(t,J＝7.0 Hz,2H),2.12(s,2H),2.10(s,1H),1.48(t,J＝7.0 Hz,2H),0.98(s,6H)。
b)在0℃下，以乙二醯氯(7.54 g,59.4 mmol)處理2－乙醯基－4,4－二甲基－環己酮(5.00 g,29.7 mmol)於三氯甲烷(15 mL)中形成之溶液。在將混合物傾於水中前，將混合物加熱至60℃且攪拌15 min。分離有機相，以飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且蒸發至乾，得到棕色油之粗2－(1－氯－亞乙基)－4,4－二甲基－環己酮(3.2 g,含幾何異構體)，LC－MS：tR ＝1.00 min。
c)向NaOEt(10 mL於乙醇中之2.5 M溶液,25 mmol)於THF(10 mL)中形成之混合物中添加巰基乙酸乙酯(3.09 g,25.7 mmol)，接著添加上述2－(1－氯－亞乙基)－4,4－二甲基－環己酮(3.2 g,17.14 mmol)溶液。將所得溶液於60℃下攪拌45 min。混合物以水稀釋且以EA萃取。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，蒸發且藉由CC於矽膠上以庚烷/甲苯溶離，接著以庚烷/EA溶離來純化，得到棕色油之含幾何異構體3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[b]噻吩－2－羧酸乙酯之3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[b]噻吩－2－羧酸乙酯(3.1 g)。分析樣品藉由製備HPLC純化，得到無色油之純3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[b]噻吩－2－羧酸乙酯；LC－MS：tR ＝1.13 min,[M＋1]＝252.99；1 H NMR(CDCl3 )：δ 4.29(q,J＝7.0 Hz,2H),3.00(t,J＝6.4 Hz,2H),2.30(s,3H),2.26(s,2H),1.52(t,J＝6.4 Hz,2H),1.34(t,J＝7.0 Hz,3H),0.96(s,6H)。
實例E
向5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(960 mg,4.57 mmol)於THF(19 mL)中形成之冷卻溶液(－78℃)中添加第三丁基鋰(8 mL，於戊烷中之1.5M溶液)。在添加乙基碘(3.80 g,24.37 mmol)前，將混合物於－78℃下攪拌10 min。將反應混合物於－78℃下攪拌3 h。添加水/甲醇1：1(8 mL)，接著添加10%檸檬酸水溶液，且混合物以EA萃取。合併之有機萃取物以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。將剩餘固體懸浮於乙腈(6 mL)中，加熱至60℃，冷卻至室溫，過濾且乾燥，得到淺米色固體之3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(640 mg)；LC－MS：tR ＝1.01 min,[M＋1＋CH3 CN]＝280.10。
實例F
向5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(2.0 g,9.51 mmol)於THF(40 mL)中形成之冷卻溶液(－75℃)中緩慢添加第三丁基鋰(15 mL,1.5 N於戊烷中)。在添加正丙基碘(5.22 g,30.7 mmol)前，將混合物於－78℃下攪拌15 min。在藉由添加水/甲醇1：1(10 mL)中止反應前，於－78℃下繼續攪拌45 min。將混合物溫至室溫，以第三丁基甲基醚及10%檸檬酸水溶液稀釋。混合物以EA萃取兩次，合併之有機萃取物以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗產物藉由製備HPLC純化，得到無色樹脂之5,5－二甲基－3－丙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(200 mg)；LC－MS：tR ＝1.04 min,[M＋1]＝253.31；1 H NMR(CDCl3 )：δ 2.98(t,J＝7.0 Hz,2H),2.63(t,J＝7.6 Hz,2H),2.36(s br,1H),2.26(s,2H),1.63(hex,J＝7.6 Hz,2H),1.51(t,J＝7.0 Hz,2H),0.95(t,J＝7.6 Hz,3H),0.94(s,6H)。
實例G
向5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(2.00 g,9.51 mmol)於THF(35 mL)中形成之冷卻溶液(－78℃)中添加第三丁基鋰(16 mL，於戊烷中之1.5 M溶液)。在添加異丙基碘(7.60 g,48.7 mmol)前，將混合物於－78℃下攪拌10 min。將反應混合物於－78℃下攪拌3 h，接著在室溫下攪拌3日。反應混合物以水稀釋且以EA萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且蒸發。粗產物藉由CC於矽膠上以DCM/TBME 20：1溶離來純化，接著藉由製備HPLC純化，得到白色固體之3－異丙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(500 mg)；LC－MS：tR ＝1.04 min,[M＋1＋CH3 CN]＝294.16。
實例H
a)向5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(2.00 g,9.51 mmol)於THF(40 mL)中形成之冷卻溶液(－78℃)中添加第三丁基鋰(15.8 mL，於戊烷中之1.5 M溶液)。將混合物於－30℃下攪拌30 min，且在添加DMF(2 mL,27.4 mmol)前，再次將該混合物冷卻至－78℃。繼續攪拌5 min。將反應混合物傾於10%檸檬酸水溶液中且以EA萃取兩次。合併之有機萃取物以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，得到棕色發泡體之粗3－甲醯基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(2.30 g)；LC－MS：tR ＝0.92 min,[M＋1＋CH3 CN]＝280.22；1 H NMR(CDCl3 )：δ 10.06(s,1H),4.02(s br,1H),3.06(t,J＝6.7 Hz,2H),2.84(s,2H),1.63(t,J＝6.7 Hz,2H),1.03(s,6H)。
b)向粗3－甲醯基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(2,38 g,10 mmol)於甲醇(20 mL)中形成之溶液中逐份添加NaBH4 (756 mg,20 mmol)。將混合物於室溫下攪拌15 min，以10%檸檬酸水溶液及鹽水稀釋且以TBME萃取。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且於減壓下移除溶劑，得到米色發泡體之3－羥基甲基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(2,30 g)；LC－MS：tR ＝0.83 min,[M＋1]＝241.22；1 H NMR(CDCl3 )：δ 4.69(s,2H),3.00(t,J＝7.0 Hz,2H),2,32(s,2H),1.50 8t,J＝7.0 Hz,2H),0.94(s,6H)。
實例I
a)向第三丁基化鉀(2,38 g,25.2 mmol)於THF(20 mL)中形成之懸浮液中逐份添加3－甲基硫基－4－氧代－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸乙酯(2,64 g,9.77 mmol)。將碘代甲烷(3.56 g,25.1 mmol)於THF(5 mL)中形成之溶液緩慢添加至該深紫色混合物中。在於0℃下添加另一部分碘代甲烷(1.03 g,7.23 mmol)前，將混合物於40℃下攪拌16 h。將混合物於室溫下攪拌另外24 h，接著以二***稀釋且以鹽水洗滌。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發溶劑。粗產物藉由CC於矽膠上以庚烷：EA 5：1溶離來純化，得到米色樹脂之5,5－二甲基－3－甲基硫基－4－氧代－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸乙酯(539 mg)；LC－MS：tR ＝1.07 min,[M＋1]＝299.10；1 H NMR(CDCl3 )：δ 4.33(q,J＝7.0 Hz,2H),3.20(t,J＝6.4 Hz,2H),2.59(s,3H),1.90(t,J＝6.4 Hz,2H),1.37(t,J＝7.0 Hz,3H),1.20(s,6H)。
b)向無水ZnI2 (647 mg,2.03 mmol)及Na(BH3 CN)(117 mg,1.86 mmol)於DCM(5 mL)中形成之懸浮液中添加5,5－二甲基－3－甲基硫基－4－氧代－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸乙酯(539 mg,1.81 mmol)於DCM(5 mL)中形成之溶液。在添加另一部分ZnI2 (100 mg,0.314 mmol)及Na(BH3 CN)(26 mg,0.419 mmol)前，將該黃色懸浮液回流隔夜。將反應混合物回流另外24 h。混合物以二***稀釋且以飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且於減壓下移除溶劑，得到米色樹脂之5,5－二甲基－3－甲基硫基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸乙酯；LC－MS：tR ＝1.15 min,[M＋1]＝285.2；1 H NMR(CDCl3 )：δ 4.30(q,J＝7.0 Hz,2H),3.00(t,J＝7.0 Hz,2H),2.50(s,3H),2.33(s,3H),1.54(t,J＝7.0 Hz,2H),1.35(t,J＝7.0 Hz,3H),0.97(s,6H)。
實例K
於室溫下將5,5－二甲基－3－甲基硫基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸乙酯(458 mg,1.61 mmol)及LiOH．H2 O(696 mg,16.6 mmol)於乙醇(5 mL)、THF(3 mL)及水(0.6 mL)中形成之溶液攪拌隔夜。混合物以KHSO4 稀釋且以DCM萃取。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且於真空中移除溶劑，得到米色固體之5,5－二甲基－3－甲基硫基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(546 mg)；LC－MS：tR ＝1.00 min,[M＋1]＝257.6；1 H NMR(CDCl3 )：δ 2.98(t,J＝7.0 Hz,2H),2.49(s,3H),2.34(s,2H),1.55(t,J＝7.0 Hz,2H),0.98(s,6H)。
實例L
a)於40℃下將2－乙基丁醛(12.3 mL,100 mmol)、甲基乙烯酮(5.6 mL,67.3 mmol)及H2 SO4 (0.07 mL)之混合物攪拌隔夜。添加另一部分甲基乙烯酮(5.6 mL,67.3 mmol)及H2 SO4 且於40℃下繼續攪拌2日。黃色溶液以三氯甲烷稀釋且於減壓下再次移除溶劑。粗產物藉由真空蒸餾純化，得到無色油之4,4－二乙基－環己－2－烯酮(10.7 g)；Kp1 1 m b a r ＝88℃；1 H NMR(CDCl3 )：δ 6.71(d,J＝10.0 Hz,1H),5.92(d,J＝10.5 Hz,1H),2.42(t,J＝7.0 Hz,2H),1.84(t,J＝7.0 Hz,2H),1.57－1.40(m,4H),0.87(t,J＝7.6 Hz,6H)。
b)以Pd/C(1.0 g,10% Pd)處理4,4－二乙基－環己－2－烯酮(10.7 g,70.5 mmol)於EA(400 mL)中形成之溶液。將懸浮液於室溫下在1巴之H2 下攪拌24 h。過濾混合物，且蒸發濾液，得到無色固體之4,4－二乙基－環己酮(11.7 g)；1 H NMR(CD3 OD)：δ 2.32(t,J＝7.0 Hz,4H),1.66(t,J＝7.0 Hz,4H),1.48(q,J＝7.6 Hz,4H),0.88(t,J＝7.6 Hz,6H)。
C)向第三丁基化鉀(9.19 g,81.9 mmol)於THF(250 mL)中形成之懸浮液中緩慢添加甲酸乙酯(24.8 mL,260 mmol)。向該輕度混濁混合物中添加4,4－二乙基－環己酮(11.5 g,74.4 mmol)於甲酸乙酯(14 mL,150 mmol)中形成之溶液。混合物變暖且以冰浴冷卻。在添加10%檸檬酸水溶液前，將該深紅色至棕色懸浮液於室溫下攪拌18 h。混合物以DCM萃取且有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且蒸發。將棕色油溶於三氯甲烷(150 mL)中且以二乙醯氯(oxaxylchloride)(11.3 g,89.1 mmol)處理。在氣體逸出停止後，將混合物於室溫下攪拌1 h。該深色溶液以2 N NaOH水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，得到黑色油(11.2 g)。將該油於THF(60 mL)中形成之溶液添加至NaOEt(11.4 g,167 mmol)及巰基乙酸乙酯(10.0 g,83.6 mmol)於乙醇(300 mL)中形成之***液(3℃)中。在添加另一部分NaOEt(5.69 g,83.6 mmol)前，將反應混合物在室溫下攪拌2 h。於室溫下繼續攪拌16 h且於60℃繼續攪拌2 h。混合物以2 N HCl水溶液稀釋且以DCM萃取兩次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且於真空中移除溶劑，得到棕色油之粗5,5－二乙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸乙酯(14.2 g)；LC－MS：tR ＝1.16 min。
實例M
將5,5－二乙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸乙酯(14.2 g,53.38 mmol)於乙醇(250 mL)及2 N LiOH水溶液(250 mL)中形成之溶液於65℃攪拌18 h。混合物以1 N NaOH水溶液稀釋且以二***萃取。水相以2 N HCl水溶液酸化至pH 2且以DCM萃取。合併之DCM萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。粗產物(11.3 g)藉由MPLC於Rp－C1 8 矽膠上純化，得到棕色油之5,5－二乙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(2.93 g)；LC－MS：tR ＝1.01 min,[M＋1＋CH3 CN]＝280.19；1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.12(s,1H),2.99(t,J＝7.0 Hz,2H),2.46(s,2H),1.59(t,J＝7.0 Hz,2H),1.40－1.20(m,4H),0.84－0.74(m,6H)。
實例N
與實例I中所給程序相類似，以3－甲基硫基－4－氧代－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸乙酯為起始來製備5,5－二乙基－3－甲基硫基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸乙酯；tR ＝1.20 min,[M＋1]＝313.1；1 H NMR(CDCl3 )：δ 4.30(q,J＝7.0 Hz,2H),2.94(t,J＝7.0 Hz,2H),2.50(s,3H),2.32(s,2H),1.54(t,J＝7.0 Hz,2H),1.40－1.25(m,7H),0.82(t,J＝7.6 Hz,6H)。
實例O
如實例K中所述，以LiOH處理5,5－二乙基－3－甲基硫基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸乙酯，得到5,5－二乙基－3－甲基硫基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸；LC－MS：tR ＝1.06 min,[M＋1]＝285.0；1 H NMR(CDCl3 )：δ 2.96(t,J＝6.4 Hz,2H),2.54(s,3H),2,31(s,2H),1.55(t,J＝6.4 Hz,2H),1.37－1.20(m,4H),0.83(t,J＝7.3 HZ,6H)。
實例P
向5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(1051 mg,5.0 mmol)於二***(15 mL)及THF(8 mL)中之溶液中添加甲基鋰(7 mL於二***中之1.6 M溶液)。在以乙醇中止反應前，將混合物於室溫下攪拌15 min。混合物以10%檸檬酸水溶液稀釋且以TBME萃取。有機萃取物以飽和NaHCO3 水溶液洗滌三次，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，得到棕色油之粗1－(5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙醇(1.0 g)；LC－MS：tR ＝1.03 min,[M＋1]＝209.07。
實例Q
於室溫下向3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(4.10 g,18.28 mmol)於二***(300 mL)中形成之懸浮液中緩慢添加甲基鋰(23 mL，於二***中之1.6 M溶液)。反應混合物變澄清，呈黃色且微溫(26℃)，且在以水中止反應前，將其攪拌15 min。分離有機層，再次以水洗滌，經MgSO4 乾燥且蒸發。粗產物藉由CC於矽膠上以庚烷：EA 4：1溶離來純化，得到淡黃色結晶固體之1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(2.80 g)；LC－MS：tR ＝1.06 min,[M＋1]＝223.17；1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.00(t,J＝7.0 Hz,2H),2.43(s,3H),2,31(s,3H),2.26(s,2H),1.51(t,J＝7.0 Hz,2H),0.95(s,6H)。
實例R
於室溫下向3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(2.10 g,8.81 mmol)於二***(100 mL)中形成之溶液中添加甲基鋰(11 mL，於二***中之1.6 M溶液)溶液。在添加另一部分甲基鋰(2 mL)前，將該淡黃色溶液於室溫下攪拌15 min。繼續攪拌15 min，添加另一部分甲基鋰(1 mL)，且於室溫下再次將混合物攪拌15 min。以水中止該反應。分離有機層，再次以水洗滌，經MgSO4 乾燥且蒸發。粗產物藉由CC於矽膠上以庚烷：EA 7：3溶離來純化，得到淡黃色固體之1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(1.65 g)；LC－MS：tR ＝1.00 min,[M＋1]＝237.15；1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.03(t,J＝7.0 Hz,2H),2.73(q,J＝7.6 Hz,2H),2.47(s,3H),2.31(s,2H),1.55(t,J＝7.0 Hz,2H),1.28(t,J＝7.6 Hz,3H),0.97(s,6H)。
實例S
於室溫下向5,5－二甲基－3－甲基硫基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(508 mg,1.98 mmol)於二***(20 mL)中形成之溶液中添加甲基鋰(1.1 mL，於二***中之1.6 M溶液)溶液。在添加另一部分甲基鋰(0.25 mL)前，將該混合物於室溫下攪拌1 h。繼續攪拌2 h。藉由添加1 N K2 HPO4 水溶液來中止反應。混合物經二***稀釋，以1 N NaOH水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，得到黃色油之1－(5,5－二甲基－3－甲基硫基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(214 mg)；LC－MS：tR ＝1.09 min,[M＋1]＝255.1。
實例T
於室溫下向5,5－二乙基－3－甲基硫基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(669 mg,2.35 mmol)於二***(20 mL)中形成之溶液中添加甲基鋰(2.6 mL，於二***中之1.6 M溶液)溶液。將反應混合物於室溫下攪拌4 h，以二***稀釋，以1 N K2 HPO4 水溶液洗滌，接著以1 N NaOH水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，得到黃色油之1－(5,5－二乙基－3－甲基硫基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(458 mg)，LC－MS：tR ＝1.15 min,[M＋1]＝283.1；1 H NMR(CDCl3 )：δ 2.96(t,J＝7.0 Hz,2H),2.53(s,3H),2.45(s,3H),2.32(s,2H),1.56(t,J＝7.0 Hz,2H),1.35－1.20(m,4H),0.83(t,J＝7.6 Hz,6H)。
實例U
a)於室溫下向5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸乙酯(715 mg,3.0 mmol)於乙酸(5 mL)中形成之溶液中緩慢添加溴(480 mg,3.0 mmol)。在添加完成時，將混合物加熱至50℃且攪拌4 h。藉由添加1 N NaOH水溶液中止反應且混合物以DCM(3×50 mL)萃取。乾燥有機萃取物(Na2 SO4 )，過濾且蒸發，得到棕色油之粗3－溴－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸乙酯(774 mg)；1 H NMR(CDCl3 )：δ 4.27(q,J＝7.6 Hz,2H),2.97(t,J＝7.0 Hz,2H),2.26 8s,2H),1.51(t,J＝7.0 Hz,2H),1.33 8t,J＝7.6 Hz,3H),0.95(s,6H)。
b)將粗3－溴－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸乙酯(774 mg,2.44 mmol)、CuO(99 mg,1.25 mmol)及NaOMe(540 mg,10 mmol)於甲醇(3 mL)中形成之混合物回流76h。混合物以醚(75 mL)稀釋且以1 N NaOH水溶液(2×30 mL)萃取。水溶液以2 N HCl水溶液(75 mL)酸化且以DCM(3×50 mL)萃取。乾燥有機萃取物(Na2 SO4 )，過濾且蒸發，得到粗3－甲氧基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(262 mg)。將該物質溶於無水二***(10 mL)中且於室溫下緩慢添加甲基鋰(0.7 mL,1.6 N於二***中)。15 min後，混合物以二***(50 mL)稀釋，以1 N NaOH水溶液(2×5 mL)萃取，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且蒸發。粗產物藉由CC於矽膠上以庚烷/EA溶離來純化，得到黃色油之1－(3－甲氧基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(44 mg)；LC－MS：tR ＝1.03 min,[M＋1]＝239.30；1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.96(s,3H),2.98(t,J＝6.4 Hz,2H),2.41(s,3H),2.26(s,2H),1.53(t,J＝6.4 Hz,2H),0.95(s,6H)。
實例V
與實例R相類似由實例F製備1－(5,5－二甲基－3－丙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮；LC－MS：tR ＝1.13 min,[M＋1]＝251.25；1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.03(t,J＝7.0 Hz,2H),2.68(t,J＝7.6 Hz,2H),2.46(s,3H),2.30(s,2H),1.65(hept,J＝7.0 Hz,2H),1.54(t,J＝6.4 Hz,2H),0.99(t,J＝7.0 Hz,3H),0.96(s,6H)。
實例W
與實例R相類似由實例M製備1－(5,5－二乙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮；LC－MS：tR ＝1.09 min,[M＋1＋CH3 CN]＝278.22。
實例X
與關於實例C及Q之所給程序相類似由實例M製備1－(5,5－二乙基－3－甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮；LC－MS：tR ＝1.03 min,[M＋1＋CH3 CN]＝294.27。
實例Y
與關於實例E及R之所給程序相類似由實例M製備1－(3,5,5－三乙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮；LC－MS：tR ＝1.16 min,[M＋1]＝265.24；1 H NMR(CD3 OD)：δ 2.94(t,J＝7.0 Hz,2H),2.75(q,J＝7.6 Hz,2H),2.44(s,3H),2.33 8s,2H),1.58(t,J＝6.4 Hz,2H),1.40－1.20(m,4H),0.84(t,J＝7.6 Hz,6H)。
實例Z
遵循實例A中所給程序以4－甲基環己酮為起始來製備5－甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸；LC－MS：tR ＝0.92 min；1 H NMR(CD3 OD)：δ 7.18(s,1H),3.25(dd,J＝2.9,5.8Hz,1H),2.86－2.70(m,2H),2.22(dd,J＝10.6,15.8 Hz,1H),1.95－1.85(m,1H),1.83－1.70(m,1H),1.34(ddt,Jd ＝5.9,13.5 Hz,Jt ＝11.1 Hz,1H),1.05(d,J＝6.4 Hz,3H)。
實例AA
與關於實例P之所述程序相類似以MeLi處理實例Z，得到1－(5－甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮；LC－MS：tR ＝1.00 min,[M＋1]＋ ＝195.23；1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.07(s,1H),3.30(ddd,J＝2.9,5.8,18.8 Hz,1H),2.90－2.75(m,2H),2.49(s,3H),2.25(dd,J＝10.6,15.8 Hz,1H),1.95－1.70(m,2H),1.42－1.27(m,1H),1.05(d,J＝6.4 Hz,3H)。
實例AB
遵循關於實例C之所述程序以碘代甲烷使實例Z烷基化，得到3,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸；LC－Ms：tR ＝0.95 min,[M＋1＋CH3 CN]＋ ＝252.20。
實例AC
與關於實例P之所述程序相類似以MeLi處理實例AB，得到1－(3,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮；LC－MS：tR ＝1.03 min,[M＋1]＋ ＝209.11；1 H NMR(CDCl3)：δ 3.30(ddd,J＝2.9,5.3,18.8 Hz,1H),2.90－2.63(m,2H),2.45(s,3H),2.24(s,3H),2.03(dd,J＝10.6,15.8 Hz,1H),1.92－1.68(m,2H),1.36－1.20(m,1H),1.07(d,J＝6.4 Hz,3H)。
實例AD
遵循關於實例E之所述程序以乙基碘使實例Z烷基化，得到提供3－乙基－5－甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸；LC－MS：tR ＝0.99 min,[M＋1＋CH3 CN]＋ ＝266.34。
實例AE
與關於實例P之所述程序相類似以MeLi處理實例AD，得到1－(3－乙基－5－甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮；LC－MS：tR ＝1.06 min,[M＋1]＋ ＝223.16。
實例AF
遵循實例A中所給程序以4－乙基環己酮為起始來製備5－乙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸；1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.16(s,1H),3.34(ddd,J＝3.5,5.3,18.8 Hz,1H),2.91－2.72(m,2H),2.26(dd,J＝10.6,15.8 Hz,1H),2.00－1.90(m,1H),1.64－1.50(m,1H),1.48－1.22(m,3H),0.97(t,J＝7.0 Hz,3H)。
實例AG
與關於實例P之所述程序相類似以MeLi處理實例AF，得到1－(5－乙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮；LC－MS：tR ＝1.04 min,[M＋1]＋ ＝209.18。
實例AH
a)於－40至－20℃，向8－亞甲基－1,4－二氧－螺[4.5]癸烷(6.0 g,39 mmol,根據文獻程序製備(K.C.Nicolaou,R.L.Magolda,D.A.Claremon,J.Am.Chem.Soc.102 (1980)1404－1409))於甲苯(10 mL)中形成之溶液中添加二乙基鋅(100 mL,1 M於己烷中)溶液。在經20 min之時期逐滴添加二碘乙烷(53.6 g,200 mmol)前，將混合物攪拌10 min。將反應物溫至室溫且繼續攪拌18 h。將反應混合物傾於冰冷飽和NH4 Cl水溶液中且以二***萃取兩次。合併之有機萃取物以飽和Na2 S2 O3 水溶液及水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發濾液之溶劑，得到含約20%甲苯之無色液體之7,10－二氧－二螺[2.2.4.2]十二烷(12.35 g)(揮發性產物)。
b)於室溫下將7,10－二氧－二螺[2.2.4.2]十二烷(6.25 g,約29 mmol)於THF(25 mL)、水(20 mL)及TFA(10 mL)中形成之溶液攪拌2 h。藉由添加2 N NaOH水溶液及飽和NaHCO3 水溶液中和混合物且以二***萃取。有機萃取物以水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且移除濾液之溶劑，得到含甲苯剩餘物之無色油之螺[2.5]辛－6－酮(5.0 g)(揮發性產物)。1 H NMR(CDCl3)：δ 2.14(t,J＝6.4 Hz,4H),1.40(t,J＝6.4 Hz,4H),0.21(s,4H)。
c)遵循實例A中所述之步驟b)、c)及d)藉由使上述螺[2.5]辛－6－酮醯化、氯化及環化來製備5,5－伸乙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸；LC－MS：tR ＝0.91 min；1 H NMR(CDCl3 )：δ 6.70(s,1H),2.75(t,J＝6.4 Hz,2H),2.50(s br,1H),2.21(s,2H),1.23(t,J＝6.4 Hz,2H),0.10－0.00(m,4H)。
實例AI
遵循關於實例E之所述程序以乙基碘使實例AH烷基化，得到3－乙基－5,5－伸乙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸；LC－MS：tR ＝0.99 min,[M＋1]＋ ＝237.16。
實例AJ
遵循實例P中所給程序藉由以MeLi處理實例AI來製備1－(3－乙基－5,5－伸乙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮；LC－MS：tR ＝1.07 min,[M＋1]＋ ＝235.22。
實例AK
a)向螺[4.5]癸－6－烯－8－酮(1.58 g,10.5 mmol,根據文獻程序製備(N.R.Natale,R.O.Hutchins,Org.Prep.Proc.Int.9(1977)103－108))於EA(12 mL)中形成之溶液中添加Pd/C(75 mg,10% Pd)。混合物經矽藻土過濾前，於室溫下在1巴之H2 下將該混合物攪拌90 min。蒸發濾液之溶劑，得到幾乎無色之液體之螺[4.5]癸烷－8－酮(1.56 g)；1 H NMR(CDCl3 )：δ 2.36(t,J＝7.0 Hz,4H),1.75(t,J＝7.0 Hz,4H),1.70－1.65(m,4H),1.62－1.50(m,4H)。
b)遵循實例A中所述之步驟b)、c)及d)將上述螺[4.5]癸烷－8－酮醯化、氯化及環化為5,5－(1,4－伸丁基)－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸；LC－MS：tR ＝1.00 min；[M＋1＋CH3 CN]＋ ＝278.23。
實例AL
遵循關於實例E之所述程序以碘代甲烷使實例AJ烷基化，得到5,5－(1,4－伸丁基)－3－甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸；LC－MS：tR ＝1.02 min,[M＋1]＋ ＝251.26。
實例AM
a)向5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(20 g,95 mmol)於DMSO(150 mL)中形成之溶液中添加N,O－二甲基羥胺鹽酸鹽(12.06 g,124 mmol)及DIPEA(65 mL,380 mmol)，接著添加TBTU(33.59 g,105 mmol，於DMF中(70 mL))。在將反應混合物傾於水/冰中且以二***(2×100 mL)萃取兩次前，將該反應混合物於室溫下攪拌2 h。有機萃取物以飽和NaHCO3 水溶液、10%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發且乾燥，得到棕色油之5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸甲氧基－甲基－醯胺(23 g)；LC－MS：tR ＝1.01 min,[M＋1]＝254.14。
b)於0－5℃，向二異丙胺(11.02 g,109 mmol)於THF(400 mL)中形成之溶液中添加正丁基鋰(72.7 mL,109 mmol,1.5 M於戊烷中)。將溶液冷卻至－78℃且添加5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸甲氧基－甲基－醯胺(23 g,91 mmol)於THF(100 mL)中形成之溶液。在添加完成時，在添加碘(30 g,119 mmol)於THF(100 mL)中形成之溶液前，將該混合物於－78℃下攪拌20 min。於－78℃下繼續攪拌30 min。藉由緩慢添加水/甲醇之1：1混合物(20 mL)中止反應。溶液以水(400 mL)稀釋且以二***(3×100 mL)萃取。合併之有機萃取物以10%檸檬酸水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。粗產物藉由CC於矽膠上以DCM溶離來純化，得到棕色油之3－碘－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸甲氧基－甲基－醯胺(18 g)；LC－MS：tR ＝1.09 min,[M＋1]＝380.21。
c)將3－碘－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸甲氧基－甲基－醯胺(18 g,47 mmol)、CuI(14.5 g,76 mmol)及KF(4.4 g,76 mmol)溶於DMF(80 mL)中。將溶液加熱至134℃且經由注射泵經4 h之時期添加氯二氟乙酸甲酯(16.26 g,113 mmol)。觀察到氣體逸出。在添加完成時，將混合物冷卻且傾於水/冰中。收集所形成之沉澱，懸浮於DCM(600 mL)中，且經矽藻土墊過濾。濾液以0.5 N HCl水溶液(250 mL)洗滌，接著以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到棕色油之5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸甲氧基－甲基－醯胺(14 g)；LC－MS：tR ＝1.10 min,[M＋1]＝322.20。
d)於室溫下以甲基鋰(80 mL,1.6 M於二***中)處理5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸甲氧基－甲基－醯胺(14 g,44 mmol)於二***(400 mL)中形成之溶液。在添加完成時，在將混合物傾於水/冰中且以HCl水溶液中和前，將該混合物於室溫下攪拌15 min。分離醚相且水相以二***(2×100 mL)再萃取兩次。合併之有機萃取物以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。粗產物藉由CC於矽膠上以含20－30% DCM之庚烷溶離來純化，得到黃色油之1－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(9.1 g)；LC－MS：tR ＝1.11 min,[M＋1＋CH3 CN]＝318.34；1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.04(t,J＝7.0 Hz,2H),2.57(d,J＝1.2 Hz,2H),2.53(s,3H),1.58(t,J＝7.0 Hz,2H),0.99(s,6H)。
向1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(1.18 g,5.31 mmol，實例C)於THF(60 mL)及甲醇(6 mL)中形成之溶液中逐份添加溴化苯基三甲基銨二溴化物(2.0 g,5.31 mmol)。在添加完成時，在蒸發溶劑前，將混合物於室溫下攪拌30 min。粗產物藉由製備HPLC(Grom－Sil 120 ODS－4－HE,30×75 mm,10 μm，於含0.5%甲酸之水中之20－95%乙腈)純化，得到無色油之2－溴－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(1.28 g)；1 H NMR(CDCl3 )：δ 4.24(s,2H),3.03(t,J＝7.0 Hz,2H),2.36(s,3H),2.30(s,2H),1.54(t,J＝7.0 Hz,2H),0.98(s,6H)。
與溴酮1相類似由實例R製備2－溴－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮；LC－MS：tR ＝1.12 min,[M＋1]＝315.14；1 H NMR(CDCl3 )：δ 4.27(s,2H),3.04(t,J＝6.4 Hz,2H),2.75(q,J＝7.6 Hz,2H),2.30(s,2H),1.56(t,J＝6.4 Hz,2H),1.29(t,J＝7.6 Hz,3H),0.97(s,6H)。
與溴酮1相類似由實例AM製備2－溴－1－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮；LC－MS：tR ＝1.14 min,1 H NMR(CDCL3 )：δ 4.28(s,2H),3.06(t,J＝7.0 Hz,2H),2.59(s,2H),1.60(t,J＝7.0 Hz,2H),0.99(s,6H)。
a)向3.5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(250 mg,1.19 mmol)於DMF(3 mL)中形成之溶液中添加TBTU(381 mg,1.19 mmol)及DIPEA(507 mg,3.92 mmol)。在添加溶於DMF(2 mL)中之3－[2－乙基－4－(N－羥基甲脒基)－6－甲基－苯基]－丙酸(298 mg,1.19 mmol,羥基脒3)前，將混合物在室溫下攪拌5 min。於室溫下繼續攪拌1 h。混合物以甲酸(0.5 mL)及乙腈(5 mL)稀釋且藉由製備HPLC(Grom－Sil 120 ODS－4－HE,30×75 mm,10 μm，於含0.5%甲酸之水中之10－95%乙腈)分離，得到白色固體之5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸N－(3－乙基－5－甲基－4－(2－羧基－乙基)－N－羥基苄脒)酯(170 mg)；LC－MS：tR ＝1.04 min,[M＋1]＝443.34。
b)在於真空中移除溶劑前，將5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸N－(3－乙基－5－甲基－4－(2－羧基－乙基)－N－羥基苄脒)酯(165 mg,0.373 mmol)於甲苯(250 mL)中形成之懸浮液在85℃下攪拌24 h且在105℃下攪拌72 h。粗產物藉由製備HPLC(Grom－Sil 120 ODS－4－HE,30×75 mm,10 μm，於含0.5%甲酸之水中之70至100%乙腈)純化，得到白色固體之3－{4－[5－(5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－2－乙基－6－甲基－苯基}－丙酸(100 mg)；LC－MS：tR ＝1.18 min,[M＋1]＝425.31。
a)在藉由添加2 N HCl水溶液將1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(355 mg,1.55 mmol)及3－(2－乙基－4－甲醯基－6－甲基－苯基)－丙烯酸(373 mg,1.70 mmol,醛5)於甲醇NaOH(8 mL，於100 mL甲醇中之10 g NaOH)中形成之溶液小心酸化至pH 1前，於室溫下將其攪拌3 h。混合物以DCM萃取兩次，有機萃取物以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。粗產物自乙腈(120 mL)中結晶，得到黃色晶體之3－{2－乙基－6－甲基－4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙烯基]－苯基}－丙烯酸(400 mg)；LC－MS：tR ＝1.17 min,[M＋1]＝423.34；1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.97(d,J＝16.4 Hz,1H),7.68(d,J＝15.2 Hz,1H),7.33(s,2H),7.28(d,J＝15.8 Hz,1H),6.13(d,J＝15.8 Hz,1H),3.16(t,J＝7.0 Hz,2H),2.77(q,J＝7.6 Hz,2H),2.41(s,3H),2.39(s,3H),2.32(s,2H),1.57(t,J＝6.4 Hz,2H),1.24(t,J＝7.6 Hz,3H),1.00(s,6H)。
b)向3－{2－乙基－6－甲基－4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙烯基]－苯基}－丙烯酸(340 mg,0.805 mmol)及DIPEA(182 mg,1.41 mmol)於乙醇中形成之溶液中添加Pd/C(340 mg,10% Pd，以50%水潤濕)且將所得漿料在10巴之H2 下於50℃攪拌72h。添加另一部分Pd/C且在10巴之H2 下於50℃繼續攪拌16h。過濾反應混合物且蒸發濾液。粗產物藉由製備HPLC(Grom－Sil 120 ODS－4－HE,30×75 mm,10 μm，乙腈/水(0.5% HCOOH),20%至95%乙腈)純化，得到無色發泡體之3－{2－乙基－6－甲基－4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙基]－苯基}－丙酸(154 mg)；LC－MS：tR ＝1.15 min,[M＋1]＝427.30。
與中間體1相類似使用實例C及羥基脒3製備3－{2－乙基－6－甲基－4－[5－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－苯基}－丙酸；LC－MS：tR ＝1.21 min,[M＋1]＝439.25；1 H NMR(D6 －DMSO)：δ 12.25(s,1H),7.66(s br,2H),3.04(t,J＝6.4 Hz,2H),2.94－2.84(m,2H),2.70(q,J＝7.6 Hz,2H),2.39－2.35(m,5H),2.33(s,2H),1.57(t,J＝7.0 Hz,2H),1.20(t,J＝7.6 Hz,3H),0.96(s,6H)。
與中間體2相類似由1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(400 mg,1.69 mmol，實例R)及3－(4－甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙酸(419 mg,2.03 mmol,醛4)獲得無色凍乾產物(lyophilisate)之3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－l－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯基}－丙酸(460 mg)；LC－MS：tR ＝1.15 min,[M＋1]＝427.40；1 H NMR(CDcl3 )：δ 6.91(s,2H),3.10－2.90(m,8H),2.73(q,J＝7.6 Hz,2H),2.53－2.46(m,2H),2.32(s,6H),2.30(s,2H),1.54(t,J＝7.0 Hz,2H),1.28(t,J＝7.6 Hz,3H),0.97(s,6H)。
與中間體2相類似由1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(實例R)及3－(4－甲醯基－2－乙基－6－甲基－苯基)－丙酸(醛6)製備3－{2－乙基－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－6－甲基－苯基}－丙酸；LC－MS：tR ＝1.16 min,[M＋1]＝441.36；1 H NMR(CDCl3 )：δ 6.95(s,1H),6.93(s,1H),3.12－2.94(m,8H),2.74(q,J＝7.6 Hz,2H),2.66(q,J＝7.6 Hz,2H),2.56－2.48(m,2H),2.36(s,3H),2.32(s,2H),1.56(t,J＝7.0 Hz,2H),1.29(t,J＝7.6 Hz,3H),1.24(t,J＝7.6 Hz,3H)。
與中間體1相類似使用實例E及羥基脒3製備3－{2－乙基－6－甲基－4－[5－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－苯基}－丙酸；LC－MS：tR ＝1.24 min,[M＋1]＝453.29。
a)以於異丙醇(15 mL)中之5 N HCl處理1－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(500 mg,1.81 mmol)及3－(2－乙基－4－甲醯基－6－甲基－苯基)－丙烯酸(395 mg,1.81 mmol)於乙醇(25 mL)中形成之溶液。將該橙棕色反應混合物於65℃下攪拌64 h。混合物以飽和NaHCO3 水溶液稀釋且以EA萃取兩次。有機萃取物以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發濾液之溶劑。粗產物藉由CC於矽膠上以庚烷：EA 9：1溶離來純化，得到無色油之3－{4－[3－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙烯基]－2－乙基－6－甲基－苯基}－丙烯酸乙酯(634 mg,含有痕量相應異丙酯)；LC－MS：tR ＝1.32 min,[M＋1]＝505.04。
b)向3－{4－[3－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙烯基]－2－乙基－6－甲基－苯基}－丙烯酸乙酯(630 mg,1.25 mmol)於乙醇(25 mL)中形成之溶液中添加Pd/C(400 mg,10% Pd)於乙醇(15 mL)中形成之懸浮液，且將所得漿料在8巴之H2 下於65℃攪拌16h。過濾出催化劑且蒸發濾液之溶劑。殘餘物藉由CC於矽膠上以庚烷：EA 4：1溶離來純化，得到無色油之3－{4－[3－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2－乙基－6－甲基－苯基}－丙酸乙酯(340 mg,含有痕量相應異丙酯)；LC－MS：tR ＝1.28 min,[M＋1]＝509.49。
c)在3－{4－[3－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2－乙基－6－甲基－苯基}－丙酸乙酯(340 mg,0.668 mmol)於THF(5 mL)、甲醇(4 mL)及2 N LiOH水溶液(2 mL)中形成之溶液以10%檸檬酸水溶液稀釋且以DCM(3×75 mL)萃取前，於室溫下該溶液攪拌2 h。合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發濾液之溶劑。粗產物於製備TLC板(庚烷：EA3：4)上純化，得到無色玻璃狀3－{4－[3－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2－乙基－6－甲基－苯基}－丙酸(206 mg)；LC－MS：tR ＝1.17 min,[M＋1]＝481.36。
方法A
向噻吩－2－羧酸於DMF(約15 mL/mmol)中形成之溶液添加TBTU(1.3 eq.)及DIPEA(3 eq.)。在添加適當之胺(2 eq.)前，將混合物在室溫下靜置2 h。將混合物於室溫下靜置隔夜，接著藉由製備HPLC(Waters X－terra,5 μm,19x30 mm，於含0.5%飽和NH4 OH水溶液之水中之乙腈梯度)分離。將含產物之溶離份凍乾，得到無色凍乾產物或樹脂之所要醯胺。
實例1至4
根據方法A且以3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸為起始製備下列實例：
實例5至8
根據方法A且以3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸為起始製備下列實例：
實例9至12
根據方法A且以3－異丙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸為起始製備下列實例：
實例13
根據方法A以5,5－二甲基－3－甲基硫基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸為起始製備5,5－二甲基－3－甲基硫基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸4－羥基－3,5－二甲基－苯甲基醯胺；LC－MS：tR ＝1.07 min,[M＋1]＝390.2；1 H NMR(CDCl3 )：δ 6.96(s,2H),5.88(t br,J＝5 Hz,1H),4.69(s,1H),4.45(d,J＝5.9 Hz,2H),2.95(t,J＝6.4 Hz,2H),2.44(s,3H),2.37(s,2H),2.24(s,6H),1.54(t,J＝6.4 Hz,2H),0.97(s,6H)。
實例14
根據方法A以5,5－二乙基－3－甲基硫基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸為起始製備5,5－二乙基－3－甲基硫基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸4－羥基－3,5－二甲基－苯甲基醯胺；LC－MS：tR ＝1.12 min,[M＋1]＝418.2；1 H NMR(CDCl3 )：δ 6.95(s,2H),5.89(t br,J＝5 Hz,1H),4.75(s,1H),4.44(d,J＝5.3 Hz,2H),2.90(t,J＝6.4 Hz,2H),2.43(s,3H),2.36(s,2H),2.23(s,6H),1.55(t,J＝6.4 Hz,2H),1.40－1.19(m,4H),0.82(t,J＝7.6 Hz,6H)。
實例15
將1－(5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(1.00 g,4.80 mmol)及4－羥基－3,5－二甲基－苯甲醛(2.16 g,14.4 mmol)於乙醇(10 mL)及於異丙醇中之5 N HCl(5 mL)中形成之溶液於70℃攪拌40 min。將該深色溶液傾於冰/飽和NaHCO3 水溶液中且以二***萃取。有機萃取物以1 N NaOH水溶液及鹽水洗滌且於真空中移除溶劑。所得油經矽膠過濾，以DCM溶離，接著以DCM：TBME 10：1溶離，得到黃色固體之1－(5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－丙酮；LC－MS：tR ＝1.14 min,[M＋1]＝341.23。
實例16
以Pd/C(500 mg,10% Pd)處理1－(5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－丙酮(1.60,4.79 mmol)於乙醇(10 mL)中形成之溶液，且將所得漿料在1巴之H2 下於室溫攪拌4 h。過濾出催化劑且蒸發濾液之溶劑，得到米色樹脂之1－(5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－丙－1－酮(900 mg)。
實例17至21
向1－(5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－丙－1－酮(10 mg,30 μmol)於異丙醇(0.6 mL)及2 N NaOH水溶液(0.25 mL)中形成之溶液中添加適當之烷基化劑(如氯化物、溴化物或甲苯磺酸酯)(150 μmol)，且將混合物於70℃震盪5 h，接著於室溫下震盪16 h。反應混合物藉由製備HPLC(Waters X－terra,5 μm,19×30 mm，於含0.5%甲酸之水中之乙腈梯度)分離。將產物溶離份凍乾，得到無色樹脂或凍乾產物之所要產物。
實例22
將1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(1.35 g,6.07 mmol)及4－羥基－3,5－二甲基－苯甲醛(1.09 g,7.29 mmol)於乙醇(20 mL)及於異丙醇中之5 N HCl(10 mL)中形成之溶液於室溫攪拌100 min。該深色溶液以二***(300 mL)稀釋，以水洗滌，接著以1 N NaOH水溶液與飽和NaHCO3 水溶液之1：1混合物洗滌，經MgSO4 乾燥且蒸發。粗產物藉由CC於矽膠上以庚烷：EA 7：3溶離來純化，得到黃橙色固體之3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙酮(1.86 g)；LC－MS：tR ＝1.15 min,[M＋1]＝355.26；1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.65(d,J＝15.2 Hz,1H),7.26(s,2H),7.13(d,J＝15.2 Hz,1H),5.04(s,1H),3.15(t,J＝6.4 Hz,2H),2.37(s,3H),2.31(s,2H),2.28(s,6H),1.56(t,J＝6.4 Hz,2H),0.99(s,6H)。
實例23
以Pd/C(400 mg,10% Pd)處理3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙酮(1.86 g,5.25 mmol)於THF(50 mL)及乙醇(50 mL)中形成之溶液，且將所得漿料在1.5巴之H2 下於室溫攪拌5 h。過濾出催化劑且蒸發濾液之溶劑。粗產物藉由CC於矽膠上以庚烷：EA 1：1溶離來純化，得到淡紅色發泡體之3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(1.80 g)；LC－MS：tR ＝1.15 min,[M＋1]＝357.27；1 H NMR(CDCl3 )：δ 6.85(s,2H),4.53(s,1H),3.07－2.98(m,4H),2.94－2.86(m,2H),2.33(s,3H),2.28(s,2H),2.22(s,6H),1.53(t,J＝7.0 Hz,2H),0.97(s,6H)。
實例24至32
向3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(11 mg,30 μmol)於異丙醇(0.6 mL)及2 N NaOH水溶液(0.25 mL)中形成之溶液中添加適當之烷基化劑(如氯化物、溴化物或甲苯磺酸酯)(150 μmol)，且將混合物於70℃震盪5 h，接著於室溫下震盪16 h。反應混合物藉由製備HPLC(Waters X－terra,5 μm,19×30mm，於含0.5%甲酸之水中之乙腈梯度)分離。將產物溶離份凍乾，得到無色至淺黃色樹脂或凍乾產物之所要產物。
實例27
1 H NMR(CDCl3 )：δ 6.88(s,2H),4.12－4.04(m,1H),3.89－3.77(m,4H),3.07－3.00(m,4H),2.95－2.88(m,2H),2.75(s br,1H),2.33(s,3H),2.28(s,2H),2.26(s,6H),1.53(t,J＝7.0 Hz,2H),0.97(s,6H)。
實例33至42
a)以環氧氯丙烷(210 mg,1.68 mmol)處理3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(200 mg,0.561 mmol)於異丙醇(5 mL)及3 N NaOH水溶液(2 mL)中形成之溶液，且在混合物以二***稀釋、以飽和NaHCO3 水溶液接著以水洗滌、經MgSO4 乾燥且蒸發前，於室溫下將該混合物攪拌6 h。粗產物在製備TLC板上以庚烷：EA 1：1溶離來純化，得到黃色油之3－(3,5－二甲基－4－環氧乙烷基甲氧基－苯基)－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(135 mg)；LC－MS：tR ＝1.19 min,[M＋1]＝413.26。
b)以適當之胺(大於或等於4 eq.)處理3－(3,5－二甲基－4－環氧乙烷基甲氧基－苯基)－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(7 mg,18 μmol)於乙醇(1 mL)中形成之溶液。若該胺另外含有羧酸官能基，則將水(500 μL)及DIPEA(20 μL)添加至反應混合物中。在反應混合物藉由製備HPLC(Waters Xterra MS18 19×50mm 5 μm，於含0.5%甲酸之水中之10至95%乙腈)純化前，將該反應混合物在85℃下攪拌6 h，得到無色至淺黃色樹脂之所要產物。
實例43
將1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(1.35 g,6.07 mmol)及3－氯－4－羥基－5－甲氧基－苯甲醛(1.36 g,7.29 mmol)於乙醇(30 mL)及於異丙醇中之5 N HCl(10 mL)中形成之溶液於室溫攪拌120 min。該深色溶液以二***(200 mL)稀釋，以水(2×200 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥且蒸發。粗產物藉由CC於矽膠上以庚烷：EA 7：3溶離來純化，得到米色固體之3－(3－氯－4－羥基－5－甲氧基－苯基)－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙酮(1.50 g)；LC－MS：tR ＝1.15 min,[M＋1]＝391.17；1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.60(d,J＝15.2 Hz,1H),7.26(s,1H),7.12(d,J＝15.2 Hz,1H),6.98(d,J＝1.2 Hz,1H),6.10(s,1H),3.97(s,3H),3.14(t,J＝7.0 Hz,2H),2.38(s,3H),2.31(s,2H),1.56(t,J＝7.0 Hz,2H),0.99(s,6H)。
實例44
以Pd/C(300 mg,10% Pd)處理3－(3－氯－4－羥基－5－甲氧基－苯基)－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙酮(1.49 g,3.80 mmol)於THF(50 mL)及乙醇(50 mL)中形成之溶液，且將所得漿料在1.5巴之H2 下於室溫攪拌9 h。過濾出催化劑且蒸發濾液之溶劑。粗產物藉由CC於矽膠上以庚烷：EA 1：1溶離來純化，得到淡紅色發泡體之3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(1.80 g)；LC－MS：tR ＝1.12 min,[M＋1]＝393.18；1 H NMR(CDCl3 )：δ 6.82(d,J＝1.8 Hz,1H),6.66(d,J＝1.8 Hz,1H),5.67(s,1H),3.87(s,3H),3.06－2.90(m,6H),2.33(s,3H),2.28(s,2H),1.53(t,J＝6.4 Hz,2H),0.97(s,6H)。
實例45
向3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(200 mg,0.509 mmol)於異丙醇(8 mL)及3 N NaOH水溶液(2.5 mL)中形成之紅色溶液中添加2－溴乙醇(254 mg,2.04 mmol)，且在添加另一部分2－溴乙醇(254 mg,2.04 mmol)前，將該混合物於70℃攪拌20 h。於70℃繼續攪拌7 h。混合物以二***稀釋且以水洗滌兩次。有機層經MgSO4 乾燥且蒸發。粗產物在製備TLC板上以庚烷：EA 1：1溶離來純化，得到黃色油之3－[3－氯－4－(2－羥基－乙氧基)－5－甲氧基－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(160 mg)；LC－MS：tR ＝1.12 min,[M＋1]＝437.18；1 H NMR(CDCl3 )：δ 6.86(d,J＝1.8 Hz,1H),6.71(d,J＝1.8 Hz,1H),4.17－4.10(m,2H),3.85(s,3H),3.84－3.75(m,2H),3.08－2.94(m,7H),2.33(s,3H),2.28(s,2H),1.53(t,J＝7.0 Hz,2H),0.97(s,6H)。
實例46
向3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(200 mg,0.509 mmol)於異丙醇(8 mL)及3 N NaOH水溶液(2.5 mL)中形成之紅色溶液中添加3－溴丙醇(283 mg,2.04 mmol)，且在添加另一部分－3溴丙醇(142 mg,1.02 mmol)前，將該混合物於70℃攪拌5 h。於70℃繼續攪拌18 h。混合物以二***稀釋且以水洗滌兩次。有機層經MgSO4 乾燥且蒸發。粗產物在製備TLC板上以庚烷：EA 1：1溶離來純化，得到黃色油之3－[3－氯－4－(3－羥基－丙氧基)－5－甲氧基－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(170 mg)；LC－MS：tR ＝1.13 min,[M＋1]＝451.19；1 H NMR(CDCl3 )：δ 6.85(d,J＝1.8 Hz,1H),6.70(d,J＝1.8 Hz,1H),4.11(t,J＝5.9 Hz,2H),3.97－3.90(m,2H),3.84(s,3H),3.08－2.92(s,6H),2.55(t br,J＝5 Hz,1H),2.33(s,3H),2.28(s,2H),2.00(p,J＝5.9 Hz,2H),1.53(t,J＝7.0 Hz,2H),0.97(s,6H)。
實例45至53
向3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(8 mg,20 μmol)於異丙醇(0.6 mL)及2 N NaOH水溶液(0.25 mL)中形成之溶液中添加適當之烷基化劑(如氯化物、溴化物或甲苯磺酸酯)(150 μmol)，且將混合物於70℃震盪5 h。反應混合物藉由製備HPLC(Waters X－terra,5 μm,19×30mm，於含0.5%甲酸或0.74%二乙胺之水中之乙腈梯度)分離。將產物溶離份凍乾，得到無色至淺黃色樹脂或凍乾產物之所要產物。
實例54至63
a)以環氧氯丙烷(191 mg,1.53 mmol)處理3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(200 mg,0.509 mmol)於異丙醇(5 mL)及3 N NaOH水溶液(2 mL)中形成之溶液，且在混合物以二***稀釋、以飽和NaHCO3 水溶液接著以水洗滌、經MgSO4 乾燥且蒸發前，於室溫下將該混合物攪拌4 h，接著於50℃攪拌6 h。粗產物在製備TLC板上以庚烷：EA 7：3溶離來純化，得到黃色油之3－(3－氯－5－甲氧基－4－環氧乙烷基甲氧基－苯基)－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(80 mg)；LC－MS：tR ＝1.17 min,[M＋1]＝449.17。
b)以適當之胺(大於或等於4 eq.)處理3－(3－氯－5－甲氧基－4－環氧乙烷基甲氧基－苯基)－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(8 mg,18 μmo1)於乙醇(1 mL)中形成之溶液。若該胺另外含有羧酸官能基，則將水(500 μL)及DIPEA(20 μL)添加至反應混合物中。將反應混合物在85℃下攪拌6 h，其後藉由製備HPLC(Waters Xterra MS18 19×50mm 5 μm,於含0.5%甲酸之水中之10至95%乙腈)純化，得到無色至淺黃色樹脂之所要產物。
實例64
將1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(1.80 g,7.62 mmol)及3,5－二甲基－4－羥基苯甲醛(2.10 g,14.0 mmol)於乙醇(20 mL)及於異丙醇中之5 N HCl(5 mL)中形成之溶液於70℃攪拌40 min。將該深紫色至棕色溶液傾於1 N NaOH水溶液/冰中且以EA萃取。有機萃取物以1 N NaOH水溶液洗滌四次，以10%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌一次，且於真空中移除溶劑。將粗產物經矽膠過濾，以DCM溶離，得到棕色固體之1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－丙酮(2.40 g)；LC－MS：tR ＝1.18 min,[M＋1]＝369.19；1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.66(d,J＝15.2 Hz,1H),7.17(d,J＝15.2 Hz,1H),3.16(t,J＝7.0 Hz,2H),2.77(q,J＝7.6 Hz,2H),2.34 8s,3H),2.28 8s,8H),1.57(t,J＝7.0 Hz,2H),1.31(t,7.6 Hz,3H),0.99(s,6H)。
實例65
以Pd/C(1.70 g,10% Pd)於乙醇中形成之懸浮液處理1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－丙酮(2.40 g,6.51 mmol)於乙醇(10 mL)中形成之溶液，且將該混合物在1大氣壓之H2 下於室溫攪拌18 h。過濾混合物過濾且蒸發濾液，得到棕色油之1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－丙－1－酮(2.00 g)；LC－MS：tR ＝1.16 min,[M＋1]＝371.25。
實例66至74
向1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－丙－1－酮(11 mg,30 μmol)於異丙醇(0.6 mL)及2 N NaOH水溶液(0.25 mL)中形成之溶液中添加適當之烷基化劑(如氯化物、溴化物或甲苯磺酸酯)(150 μmol)且將混合物於70℃震盪5 h，接著於室溫下震盪16 h。反應混合物藉由製備HPLC(Waters X－terra,5 μm,19×30 mm，於含0.5%甲酸之水中之乙腈梯度)分離。將產物溶離份凍乾，得到無色至淺黃色樹脂或凍乾產物之所要產物。
實例69
1 H NMR(CDCl3 )：δ 6.88(s,2H),4.13－4.03(m,1H),3.90－3.76(m,4H),3.09－3.00(m,4H),2.96－2.88(m,2H),2.79－2,67(m,3H),2,30(s,2H),2.25(s,6H),2.14(t,J＝5.9 Hz,1H),1.54(t,J＝7.0 Hz,2H),1.27(t,J＝7.6 Hz,3H),0.96(s,6H)。
實例75至80
a)以環氧氯丙烷(75 mg,0.60 mmol)處理1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－丙－1－酮(75 mg,0.20 mmol)於異丙醇(4 mL)及3 N NaOH水溶液(1.7 mL)中形成之溶液，且將混合物於室溫下攪拌1 h。混合物以乙腈(1 mL)稀釋且藉由製備HPLC(Phenomenex Aqua,75×30 mm ID,10 μm，於含0.5%甲酸之水中之10－95%乙腈)分離，得到無色樹脂之3－(3,5－二甲基－4－環氧乙烷基甲氧基－苯基)－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(50 mg)；LC－MS：tR ＝1.21 min,[M＋1]＝427.41。
b)以適當之胺(大於或等於4 eq.)處理3－(3,5－二甲基－4－環氧乙烷基甲氧基－苯基)－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(6 mg,15 μmol)於乙醇(1 mL)中形成之溶液。若該胺另外含有羧酸官能基，則將水(500 μL)及DIPEA(20 μL)添加至該反應混合物中。將反應混合物在85℃下攪拌5 h，其後藉由製備HPLC(Waters Xterra MS18 19×50 mm 5 μm，於含0.5%甲酸之水中之10至95%乙腈)純化，得到無色至淺黃色樹脂之所要產物。
實例81
在1－(5,5－二甲基－3－甲基硫基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(214 mg,0.842 mmol)及3,5－二甲基－4－羥基苯甲醛(150 mg,0.99 mmol)於乙醇(1.5 mL)及於異丙醇中之5 N HCl(0.5 mL)中形成之溶液以二***稀釋、用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥且蒸發前，將該溶液於室溫下攪拌16 h。粗產物藉由CC於矽膠上以己烷：EA 3：1溶離來純化。蒸發含產物之溶離份之溶劑且自三氯甲烷/戊烷結晶產物，得到黃色固體之1－(5,5－二乙基－3－甲基硫基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－丙酮(12 mg)；LC－MS：tR ＝1.17 min,[M＋1]＝387.2；1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.66(d,J＝15.2 Hz,1H),7.26(s,2H),7.12(d,J＝15.2 Hz,1H),5.07(s br,1H),3.15(t,J＝6.4 Hz,2H),2.57(s,3H),2.36 8s,2H),2.28 8s,6H),1.57(t,J＝6.4 Hz,2H),1.00(s,6H)。
實例82
在1－(5,5－二甲基－3－甲基硫基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(458 mg,1.62 mmol)及3,5－二甲基－4－羥基苯甲醛(251 mg,1.67 mmol)於乙醇(5 mL)及於異丙醇中之5 N HCl(3.5 mL)中形成之溶液以二***稀釋、以鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥且蒸發前，將其於室溫下攪拌16 h。粗產物藉由CC於矽膠上以己烷：EA 1：1溶離來純化，得到黃色樹脂之1－(5,5－二乙基－3－甲基硫基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－丙酮(113 mg)；LC－MS：tR ＝1.22 min,[M＋1]＝415.2；1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.65(d,J＝15.2 Hz,1H),7.26(s,2H),7.11(d,J＝15.2 Hz,1H),5.03(s,1H),3.10(t,J＝6.4 Hz,2H),2.57(s,3H),2.35(s,2H),2.29(s,6H),1.59(t,J＝6.4 Hz,2H),1.40－1.22(m,4H),0.85(t,J＝7.6 Hz,6H)。
實例83至89
a)於0℃向3－[4－(2－羥基－乙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(130 mg,0.325 mmol)於DCM(10 mL)及DIPEA(0.09 mL,0.52 mmol)中形成之溶液中添加甲磺醯氯(0.03 mL,0.39 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。反應混合物經DCM稀釋，以0.1 N NaOH水溶液接著以10%檸檬酸水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥且蒸發，得到黃色油之甲磺酸2－{2,6－二甲基－4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙基]－苯氧基}－乙酯(165 mg)；LC－MS：tR ＝1.17 min,[M＋1]＋ ＝479.26。
b)用適當之胺(大於或等於4 eq.)及DIPEA(大於或等於4 eq.)處理甲磺酸2－{2,6－二甲基－4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙基]－苯氧基}－乙酯於DMF中形成之溶液。將反應混合物在75℃下攪拌7 h，其後藉由製備HPLC(Waters Symmetry C18 19×50mm 5 μm，於含0.5%甲酸之水中之10至95%乙腈)純化，得到無色凍乾產物或樹脂之所要產物。
實例90至96
a)於0℃向3－[4－(3－羥基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(170 mg,0.411 mmol)於DCM(10 mL)及DIPEA(0.15 mL,0.89 mmol)中形成之溶液中添加甲磺醯氯(0.04 mL,0.49 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。反應混合物以DCM稀釋，以0.1 N NaOH水溶液接著以10%檸檬酸水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥且蒸發，得到黃色油之甲磺酸3－{2,6－二甲基－4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙基]－苯氧基}－丙酯(200 mg)；LC－MS：tR ＝1.18 min,[M＋1]＋ ＝493.26。
b)以適當之胺(大於或等於4 eq.)及DIPEA(大於或等於4 eq.)處理甲磺酸3－{2,6－二甲基－4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙基]－苯氧基}－丙酯於DMF中形成之溶液。將反應混合物在75℃下攪拌7 h，其後藉由製備HPLC(Waters Symmetry C18 19×50mm 5 μm，於含0.5%甲酸之水中之10至95%乙腈)純化，得到無色凍乾產物或樹脂之所要產物。
實例97至104
a)於0℃向3－[3－氯－4－(2－羥基乙氧基)－5－甲氧基－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(160 mg,0.40 mmol)於DCM(10 mL)及DIPEA(0.11 mL,0.64 mmol)中形成之溶液中添加甲磺醯氯(0.04 mL,0.48 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。反應混合物以DCM稀釋，以0.1 N NaOH水溶液接著以10%檸檬酸水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥且蒸發，得到黃色油之甲磺酸2－{2－氯－6－甲氧基－4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙基]－苯氧基}－乙酯(183 mg)；LC－MS：tR ＝1.15 min,[M＋1]＋ ＝515.15。
b)以適當之胺(大於或等於4 eq.)及DIPEA(大於或等於4 eq.)處理甲磺酸2－{2－氯－6－甲氧基－4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙基]－苯氧基}－乙酯於DMF中形成之溶液。將反應混合物在75℃下攪拌7 h，其後藉由製備HPLC(Waters Symmetry C18 19×50mm 5 μm，於含0.5%甲酸之水中的10至95%乙腈)純化，得到無色凍乾產物或樹脂之所要產物。
實例105至111
a)於0℃向3－[3－氯－4－(3－羥基丙氧基)－5－甲氧基－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(170 mg,0.38 mmol)於DCM(10 mL)及DIPEA(0.10 mL,0.60 mmol)中形成之溶液中添加甲磺醯氯(0.04 mL,0.45 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。添加另一部分甲磺醯氯(0.04 mL,0.45 mmol)且繼續攪拌20 min。反應混合物以DCM稀釋，以0.1 N NaOH水溶液接著以10%檸檬酸水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥且蒸發，得到黃色油之甲磺酸3－{2－氯－6－甲氧基－4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙基]－苯氧基}－丙酯(196 mg)；LC－MS：tR ＝1.17 min,[M＋1]＋ ＝529.17。
b)以適當之胺(大於或等於4 eq.)及DIPEA(大於或等於4 eq.)處理甲磺酸3－{2－氯－6－甲氧基－4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙基]－苯氧基}－丙酯於DMF中形成之溶液。將反應混合物在75℃下攪拌7 h，其後藉由製備HPLC(Waters Symmetry C18 19×50mm 5 μm，於含0.5%甲酸之水中之10至95%乙腈)純化，得到無色凍乾產物或樹脂之所要產物。
實例112至118
a)於0℃向1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－(2－羥基－乙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－丙－1－酮(255 mg,0.615 mmol)於THF(10 mL)及DIPEA(0.29 mL,1.70 mmol)中形成之溶液中添加甲磺醯氯(0.09 mL,1.15 mmol)。於0℃將反應混合物攪拌30 min。反應混合物以二***稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液接著以10%檸檬酸水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，得到棕色樹脂之甲磺酸2－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－乙酯(300 mg)；LC－MS：tR ＝1.18 min,[M＋1]＋ ＝493.36。
b)以適當之胺(大於或等於4 eq.)及DIPEA(大於或等於4 eq.)處理甲磺酸2－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－乙酯於DMF中形成之溶液。將反應混合物在75℃下攪拌7 h，其後藉由製備HPLC(Waters Symmetry C18 19×50mm 5μm，於含0.5%甲酸之水中之10至95%乙腈)純化，得到無色凍乾產物或樹脂之所要產物。
實例119－125
a)於0℃向1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－(3－羥基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－丙－1－酮(246 mg,0.575 mmol)於THF(10 mL)及DIPEA(0.26 mL,1.5 mmol)中形成之溶液中添加甲磺醯氯(0.08 mL,1.00 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌30 min。反應混合物以二***稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液接著以10%檸檬酸水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，得到棕色樹脂之甲磺酸3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙酯(290 mg)；LC－MS：tR ＝1.20 min,[M＋1]＋ ＝507.39。
b)以適當之胺(大於或等於4 eq.)及DIPEA(大於或等於4 eq.)處理甲磺酸3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙酯於DMF中形成之溶液。將反應混合物在75℃下攪拌7 h，其後藉由製備HPLC(Waters Symmetry C18 19×50mm 5 μm，於含0.5%甲酸之水中之10至95%乙腈)純化，得到無色凍乾產物或樹脂之所要產物。
實例126
將1－(3－甲氧基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(44 mg,1.85 mmol)及3,5－二甲基－4－羥基苯甲醛(30 mg,0.20 mmol)於乙醇(1 mL)及於異丙醇中之5 N HCl(0.5 mL)中形成之溶液於室溫下攪拌2 h。混合物以水(10 mL)稀釋且以EA(30 mL)萃取。將有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾且蒸發。將殘餘物溶於三氯甲烷(5 mL)中且形成黃色沉澱。懸浮液以二***(5 mL)稀釋，過濾沉澱且以二***(2 mL)洗滌且乾燥，得到黃色粉末之3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3－甲氧基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙酮(25 mg)；LC－MS：tR ＝1.13 min,[M＋1]＋ ＝371.33；1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.64(d,J＝15.2 Hz,1H),7.09(d,J＝15.2 Hz,1H),4.90(s br,1H),4.02(s,3H),3.15(t,J＝6.4 Hz,2H),2.31(s,2H),2.28(s,6H),1.57(t,J＝6.4 Hz,2H),0.99(s,6H)。
實例127
a)在添加4,N－二羥基－3,5－二甲基－苄脒(676 mg,3.75 mmol)前，將5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(0.79 g,3.75 mmol)及TBTU(1.32 g,4.13 mmol)與DIPEA(2.1 mL,12.4 mmol)於DMF(6 mL)中形成之溶液於室溫下攪拌10 min。於室溫下繼續攪拌2 h。反應混合物以1 N HCl水溶液(250 mL)稀釋且以EA萃取兩次。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且於真空中移除溶劑，得到米色固體之5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸N－(3,5－二甲基－4－羥基－N－羥基苄脒)酯(1.36 g)；LC－MS：tR ＝1.03 min,[M＋1]＋ ＝373.17。
b)將5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸N－(3,5－二甲基－4－羥基－N－羥基苄脒)酯(1.35 g,2,68 mmol)於甲苯中形成之溶液加熱至95℃，歷經2日。蒸發溶劑且殘餘物藉由製備HPLC(GROM－SIL ODS－4 HE,75×30 mm ID,10 μm，於含0.5%甲酸之水中之70－100%乙腈)純化，得到米色固體之4－[5－(5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－2,6－二甲基－酚(470 mg)；LC－MS：tR ＝1.18 min,[M＋1]＋ ＝355.37；1 H NMR(D6 －DMSO)：δ 8.95(s br,1H),7.62(s,2H),7.59(s,1H),3.07(t,J＝7.0 Hz,2H),2.23(s,6H),1.61(t,J＝7.0 Hz,2H),0.95(s,6H),一(或多)個溶劑中之訊號。
實例128
a)以2 N NaOH水溶液(8.6 mL)，接著以環氧氯丙烷(660 mg,7.14 mmol)處理4－[5－(5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－2,6－二甲基－酚(35 mg,1.18 mmol)於異丙醇(17 mL)中形成之溶液。在混合物以水稀釋且以EA萃取兩次前，將其於50℃攪拌18 h。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發且乾燥，得到淡黃色油之3－(3,5－二甲基－4－環氧乙烷基甲氧基－苯基)－5－(5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑(480 mg)；LC－MS：tR ＝1.24 min,[M＋1]＋ ＝411.31。
b)在微波爐(300W,在輻射期間有效冷卻)中將3－(3,5－二甲基－4－環氧乙烷基甲氧基－苯基)－5－(5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑(500 mg,1.18 mmol)於2N甲醇氨(7 mL)中形成之溶液於密封瓶內加熱至100℃,經歷5 min。蒸發溶劑且殘餘物藉由製備HPLC(GROM－SILODS－4HE,75×30 mm ID,10 μm，於含0.5%甲酸之水中之20－95%乙腈)純化，得到無色樹脂之1－胺基－3－{4－[5－(5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙－2－醇(220 mg)；LC－MS：tR ＝0.92min,[M＋1]＋ ＝428.38。
實例129及130
將適當之羧酸(25 μmol)溶於TBTU(8 mg,25 μmol)溶於DMF(0.5 mL)中形成之溶液中。在添加1－胺基－3－{4－[5－(5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙－2－醇(9 mg,20 μmol)前，添加DIPEA(17 μL,100 μmol)且將混合物震盪10 min。於室溫下繼續震盪2 h。混合物藉由製備HPLC(Waters XBridge Prep C18,19×50mm,5 μm，於含0.35% HCl之水中之20－95%乙腈)分離，得到無色凍乾產物之所要醯胺。
實例131至134
與先前實例相類似使用實例A及羥基脒2製備下列實例：
實例135及136
向3－{4－[5－(5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－2－乙基－6－甲基－苯基}－丙酸(9 mg,20 μmol)於DMF(0.5 mL)中形成之溶液中添加TBTU(7 mg,22 μmol)及DIPEA(9 mg,66 μmol)。在添加適當之胺(100 μmol)前，將該混合物於室溫下攪拌5 min。於室溫下繼續攪拌1 h。混合物以甲酸(25 μL)處理，以乙腈(0.5 mL)稀釋且藉由製備HPLC(Waters SymmetryC18 19×50mm 5 μm，於含0.5%甲酸之水中之20－100%乙腈)分離，得到無色樹脂之所要醯胺。
實例137至138
與實例22相類似分別以實例C及醛1或醛2為起始製備下列實例：
實例137
1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.68(d,J＝15.8 Hz,1H),7.27(s,2H),7.14(d,J＝15.2 Hz,1H),4.92(s,1H),3.15(t,J＝7.0 Hz,2H),2.66(q,J＝7.6 Hz,2H),2.38(s,3H),2.32(s,2H),2.29(s,3H),1.56(t,J＝7.0 Hz,2H),1.27(t,J＝7.6 Hz,3H),1.00(s,6H)。
實例139
向1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(832 mg,3.74 mmol,實例C)及4－羥基－2－甲氧基苯甲醛(683 mg,4.49 mmol)於甲醇(25 mL)中形成之溶液中添加NaOH(6.0 g,150 mmol)。將混合物加熱至65℃且攪拌16 h。將深黃褐色懸浮液冷卻至室溫，以EA(250 mL)稀釋且以飽和NaHCO3 水溶液洗滌兩次。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發溶劑。粗產物藉由CC於矽膠上以庚烷：EA 3：2溶離來純化，得到亮黃色固體之3－(4－羥基－2－甲氧基－苯基)－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙酮(794 mg)；LC－MS：tR ＝1.09 min,[M＋1]＋ ＝357.19。
實例140至142
與實例23相類似製備下列實例：
實例143至145
與實例33相類似製備下列實例：
實例146至150
向乙醇酸(1.5 eq.)於DCM(10 mL)中形成之溶液中添加TBTU(1.3 eq.)及DIPEA(4.0 eq.)。在添加適當之3－[4－(3－胺基－2－羥基－丙氧基)－苯基]－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(0.5－1.0 mmol,1.eq.)前,將混合物於室溫下攪拌10 min。在添加另一部分乙醇酸(0.7 eq.)及TBTU(0.6 eq.)前，於室溫下繼續攪拌1 h。將混合物攪拌另外一小時，以DCM稀釋且以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。洗滌溶液以DCM反萃取。合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發溶劑。粗產物藉由層析法於製備TLC板上使用含5%甲醇之DCM純化，得到幾乎無色之發泡體之所要2－羥基－N－(2－羥基－3－{4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙基]－苯氧基}－丙基)－乙醯胺。
實例148
1 H NMR(CDCl3 )：δ 6.91(s,2H),4.19 8s,2H),4.18－4.10(m,1H),3.84－3.70(m,3H),3.51－3.40(m,1H),3.09－2.91(m,6H),2.62(q,J＝7.6 Hz,4H),2.38(s,3H),2.28(s,2H),1.53(t,J＝6.4 HZ,2H),1.21(t,J＝7.6 Hz,6H),0.96(s,6H)。
實例151及152
向3－(3,5－二甲基－4－環氧乙烷基甲氧基－苯基)－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(0.2－0.5 mmol,1 eq.)於DMSO(2 mL)中形成之溶液中添加適當之烷磺醯胺鉀鹽(3.0 eq.)。在混合物以EA(75 mL)稀釋且以10%檸檬酸溶液接著以水洗滌前，將該混合物於50℃下攪拌20 h。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發溶劑。粗產物於製備TLC板上以含10%甲醇之DCM層析分離，得到米色發泡體之所要N－(3－{2,6－二甲基－4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙基]－苯氧基}－2－羥基－丙基)－烷磺醯胺。
實例151
1 H NMR(CDCl3 )：δ 6.88(s,2H),4.83(t br,J＝6 Hz,1H),4.22－4.13(m,1H),3.85－3.75(m,2H),3.50－3.42(m,1H),3.36－3.27(,1H),3.06－3.00(m,6H),2.95－2.88(m,2H),2.79(d br,J＝4 Hz,1H),2.38(s,3H),2.28(s,2H),2.24(s,6H),1.53(t,J＝6.4 Hz,2H),0.97(s,6H)。
實例153及154
向3－{2－乙基－6－甲基－4－[3－氧代－3－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙基]－苯基}－丙酸(8.5 mg,20 μmol)於DMF(0.5 mL)中形成之溶液中添加TBTU(7 mg,22 μmol)及DIPEA(9 mg,66 μmol)。在添加適當之胺(100 μmol)前，將混合物於室溫下攪拌5 min。於室溫下繼續攪拌1 h。混合物以甲酸(25 μL)處理，以乙腈(0.5 mL)稀釋且藉由製備HPLC(Waters SymmetryC18 19×50mm 5 μm，於含0.5%甲酸之水中之20－100%乙腈)分離，得到無色樹脂之所要醯胺。
實例155至179
向適當之苯胺(50 μmol,2 eq.)及K2 CO3 (10.5 mg,75 μmol)中添加2－溴－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(7.5 mg,25 μmol)於丙酮(0.7 mL)中形成之溶液。在過濾該懸浮液前，將其在室溫下攪拌18小時。蒸發濾液之溶劑且粗產物藉由製備HPLC(Symmetry C18 5 μm,19×50 mm，於含0.5%甲酸之水中之20－95%乙腈)純化，得到所要之2－苯胺基－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮。
實例180至185
向適當之酚(50 μmol,2 eq.)及K2 CO3 (10.5 mg,75 μmol)中添加2－溴－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮(7.5 mg,25 μmol)於丙酮(0.7 mL)中形成之溶液。在過濾該懸浮液，前將其在室溫下攪拌18小時。蒸發濾液之溶劑且粗產物藉由製備HPLC(Symmetry C18 5 μm,19×50 mm，於含0.5%甲酸之水中之20－95%乙腈)純化，得到所要之2－苯氧基－1－(3,5,5－三甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－乙酮。
實例186至188
與先前實例相類似使用實例C及羥基脒1製備下列實例：
實例186
1 H NMR(D6 －DMSO)：δ 8.91(s,1H),7.60(s,2H),3.04(t,J＝7.0 Hz,2H),2.36(s,3H),2.34(s,2H),2.23(s,6H),1.57(t,J＝7.0 Hz,2H),0.96(s,6H)。
實例189至192
與先前實例相類似使用實例C及羥基脒2製備下列實例：
實例193及194
與先前實例相類似使用中間體3製備下列實例：
實例195至199
與先前實例相類似使用實例C及市售苯甲醛或所述醛1及醛2製備下列實例：
實例198
1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.60(d,J＝15.2 Hz,1H),7.28(d,J＝1.8 Hz,1H),7.15(d,J＝15.2 Hz,1H),6.99(d,J＝1.8 Hz,1H),6.04(s,1H),3.98(s,3H),3.15(t,J＝6.4 Hz,2H),2.78(q,J＝7.6 Hz,2H),2.34(s,2H),1.58 8t,J＝6.4 Hz,2H),1.32(t,J＝7.6 Hz,3H),0.99(s,6H)。
實例200
與實例33相類似以實例197為起始製備3－[4－(3－胺基－2－羥基－丙氧基)－3－氯－5－甲基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙酮；tR ＝0.93 min,[M＋1]＋ ＝462.30。
實例201至205
與實例23相類似由先前實例製備下列實例：
實例206至210
與實例66相類似由先前實例製備下列實例：
實例208
1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.09(d,J＝2.3 Hz,1H),6.95(d,J＝2.3 Hz,1H),4.05－4.00(m,2H),3.97－3.90(m,2H),3.09－3.00(m,4H),2.97－2.90(m,2H),2.72(q,J＝7.6 Hz,2H),2.30(s,2H),2.29(s,3H),1.54(t,J＝6.4 Hz,2H),1.27(t,J＝7.6 Hz,3H),0.97(s,6H)。
實例211至214
與實例68相類似由先前實例製備下列實例：
實例215至217
與實例68相類似由先前實例製備下列實例：
實例218至223
與實例112相類似使用先前實例製備下列實例：
實例220
1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.03(d,J＝1.8 Hz,1H),6.952(d,J＝1.8 Hz,1H),3.92(t,J＝4.7 Hz,2H),3.11－3.00(m,6H),2.96－2.89(m,2H),2.73(q,J＝7.6 Hz,2H),2.30(s,2H),2.28(s,3H),1.54 8t,J＝6.4 Hz,2H),1.27(t,J＝7.6 Hz,3H),0.97 8s,6H)。
實例224至230
以DIPEA(1.6 eq.)接著以適當之烷磺醯氯(1.2 eq.)處理經取代之3－[4－(2－胺基－乙氧基)－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(50－200 μmol,1 eq.)於DCM(2 mL)中形成之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌4 h，以DCM稀釋且以鹽水接著以水洗滌。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發濾液之溶劑。粗產物於製備TLC板上以含5－10%甲醇之DCM或庚烷：EA 1：1層析分離，得到幾乎無色至淡黃色樹脂之所要N－(2－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－苯氧基}－乙基)－烷基－磺醯胺。
實例225
1 H NMR(CDCl3 )：δ 6.92－6.88(m,2H),4.91(t br,J＝6 Hz,1H),3.88(t,J＝5.2 Hz,2H),3.52(q,J＝5.3 Hz,2H),3.09－3.02(m,6H),2.98－2.90(m,2H),2.72(q,J＝7.6 Hz,2H),2.61(q,J＝7.6 Hz,2H),2.30(s,2H),2.25(s,3H),1.54(t,J＝7.6 Hz,3H),1.22(t,J＝7.6 Hz,3H),0.96(s,6H)。
實例231至237
向經適當取代之3－[4－(2－胺基－乙氧基)－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(0.1－2 mmol,1 eq.)於DCM(2－20 mL)中形成之溶液中添加DIPEA(4 eq.)及TBTU(1.4 eq.)，接著添加乙醇酸或3－羥基－丙酸(1.5 eq.)。在混合物以DCM稀釋、以飽和NaHCO3 水溶液洗滌、經MgSO4 乾燥且蒸發前，將其於室溫下攪拌1－3 h。蒸發濾液之溶劑且粗產物藉由層析法於製備TLC板上或藉由CC於矽膠上以含5－10%甲醇之DCM溶離來純化，得到幾乎無色至淡黃色樹脂之所要N－(2－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－苯氧基}－乙基)－烷基醯胺。
實例231
1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.01(t br,J＝5 Hz,1H),6.88(s,2H),4.16(d,J＝3.5 Hz,2H),3.86(t,J＝4.7 Hz,2H),3.71(q,J＝5.3 Hz,2H),3.09－3.00(m,4H),2.95－2.88(m,2H),2.73(q,J＝7.6 Hz,2H),2.67(t br,J＝4 Hz,1H),2.30(s,2H),2.24(s,6H),1.55(t,J＝6.4 Hz,2H),1.27(t,J＝7.6 Hz,3H),0.97(s,6H)。
實例238至250
向適當經BOC保護之胺基酸(1.5 eq.)於DCM(2－20 mL)中形成之溶液中添加TBTU(1.4 eq.)及DIPEA(4 eq.)。在添加經適當取代之3－[4－(2－胺基－乙氧基)－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(0.1－2 mmol,1 eq.)於DCM(2－5 mL)中形成之溶液前，將混合物於室溫下攪拌10 min。在混合物以DCM稀釋、以飽和NaHCO3 水溶液洗滌、經MgSO4 乾燥且蒸發前，將其於室溫下攪拌1－3 h。蒸發濾液之溶劑且將殘餘物溶於(於二噁烷中之)4 N HCl中。在混合物經DCM稀釋、以飽和NaHCO3 水溶液洗滌、經MgSO4 乾燥且蒸發前，將其於室溫下攪拌45至90 min。蒸發濾液之溶劑且粗產物藉由層析法於製備TLC板上使用含於甲醇中之5－10% 7 N NH3 之DCM來純化，得到淡黃色樹脂之所要胺基－N－(2－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－苯氧基}－乙基)－烷基醯胺。
實例243
1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.78(s br,1H),6.90(s,1H),6.88(s,1H),3.83(t,J＝5.0 Hz,2H),3.69(q,J＝5.2 Hz,2H),3.30(s,2H),3.10－3.00(m,4H),2.98－2.90(m,2H),2.72(q,J＝7.6 Hz,2H),2.61(q,J＝7.6 Hz,2H),2.47(s,3H),2.30(s,2H),2.25(s,3H),1.54 8t,J＝6.4 Hz,2H),1.25(t,J＝7.6 Hz,3H),1.23(t,J＝7.6 Hz,3H),0.97(s,6H)。
實例251至270
與先前實例相類似以實例119為起始製備下列實例：
實例254
1 H NMR(CDCl3 )：δ 6.88(s,2H),4.10(s,2H),3.84(t,J＝5.9 Hz,2H),3.61(q,J＝5.9 Hz,2H),3.08－3.00(m,4H),2.95－2.88(m,2H),2.72(q,J＝7.6 Hz,2H),2.42(s br,1H),2.30(s,2H),2.24(s,6H),2.03(p,J＝6.4 Hz,2H),1.548t,J＝6.4 Hz,2H),1.27(t,J＝7.6 Hz,3H),0.97(s,6H)。
實例271至319
與先前實例相類似以實例65為起始製備下列實例：
實例295(作為甲酸鹽)
1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.32(s br,1H),6.87(s,2H),5.92(s br,1H),4.50－4.30(m,3H),4.23(q,J＝7.0 Hz,2H),4.11(dd,J＝8.2,10.0 Hz,1H),4.03(dd,J＝7.6,10.0 Hz,1H),3.81－3.65(m,3H),3.41(dd,J＝2.9,12.9 Hz,1H),3.31(dd,J＝2.9,12.3 Hz,1H),3.08－3.00(4H),2.95－2.88(m,2H),2.72(q,J＝7.6 Hz,2H),2.308s,2H),2.22(s,6H),1.54(t,J＝6.4 Hz,2H),1.29(t,J＝7.6 Hz,3H),1.26(t,J＝7.6 Hz,3H),0.97(s,6H)。
實例320
a)將2,5－二溴代二甲苯(8.0 g,30.3 mmol)於二***(120 mL)中形成之溶液冷卻至－78℃，接著以正丁基鋰(20 mL,1.6 M於己烷中)處理。在攪拌40 min後，緩慢添加DMF(6 mL)。將混合物溫至室溫且攪拌1 h。在添加另一部分正丁基鋰(5 mL)前，將混合物再次冷卻至－78℃。將反應混合物溫至室溫且攪拌另外一小時。藉由添加5% HCl水溶液中止反應。混合物以EA萃取且在真空中濃縮萃取物。粗產物藉由CC於矽膠上以庚烷：EA 5：1溶離來純化，得到白色軟性固體之4－溴－3,5－二甲基－苯甲醛(8.2 g)。
b)將4－溴－3,5－二甲基－苯甲醛(8.15 g,38.25 mmol)、對－甲苯磺酸(50 mg)及1,3－丙二醇(9.5 mL)於甲苯(100 mL)中形成之溶液加熱至110℃，歷經3 h。以迪恩－斯達克(Dean－Stark)裝置裝備反應燒瓶且於110℃加熱16 h。將反應混合物冷卻至室溫，以飽和NaHCO3 水溶液洗滌且於真空中移除溶劑。粗產物藉由CC於矽膠上以庚烷：EA 9：1溶離來純化，得到無色油之2－(4－溴－3,5－二甲基－苯基)－[1,3]二噁烷(5.97 g)。
c)由於THF(50 mL)中之2－(4－溴－3,5－二甲基－苯基)－[1,3]二噁烷(2.5 g,9.22 mmol)及Mg(258 mg,10.6 mmol)製備相應格林納試劑。於室溫下向此試劑中逐滴添加烯丙基溴(1.23 g,10.14 mmol)。反應混合物變暖(40℃)且將其攪拌16 h。藉由添加水中止反應。混合物以EA萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。粗產物藉由CC於矽膠上以庚烷：EA 10：1溶離來純化，得到無色油之2－(4－烯丙基－3,5－二甲基－苯基)－[1,3]二噁烷(1.8 g)。tR ＝1.02 min,[M＋1]＋ ＝233.22,1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.12(s,2H),5.94－5.80(m,1H),5.44s,1H),4.95(dd,J＝1.8,10.0 Hz,1H),4.80(dd,J＝1.8,17.0 Hz,1H),4.30－4.21(m,2H),4.04－3.92(m,2H),3.40－3.34(m,2H),2.32－2.26(m,8H)。
d)以OsO4 (1 mL於第三丁醇中之2.5%溶液)、NMO水合物(551 mg,4.08 mmol)及水(0.5 mL)處理2－(4－烯丙基－3,5－二甲基－苯基)－[1,3]二噁烷(790 mg,3.4 mmol)於丙酮(10 mL)中形成之溶液。在混合物以DCM稀釋、以10%檸檬酸水溶液(2×50 mL)洗滌、經MgSO4 乾燥且蒸發前，將其於室溫下攪拌2.5 h。自DCM/庚烷結晶產物，得到灰色粉末之3－(4－[1,3]二噁烷－2－基－2,6－二甲基－苯基)－丙－1,2－二醇(335 mg)；1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.15(s,2H),5.42 8s,1H),4.26(dd,J＝4.6,10.6 Hz,2H),3.98(dt,Jd ＝1.8 Hz,Jt ＝12.3 Hz,2H),3.92－3.81(m,2H),3.66(dd,J＝2.9,11.1 Hz,1H),3.55(dd,J＝7.0 11.1 Hz,1H),2.88(dd,J＝8.8,14.1 Hz,1H),2.74(dd,J＝5.3,13.5 Hz,1H),2.34(s,6H),2.30－2.14(m,2H),1.90(s br,2H)。
e)將3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－羧酸(65 mg,0.275 mmol)及3－(4－[1,3]二噁烷－2－基－2,6－二甲基－苯基)－丙－1,2－二醇(95 mg,0.356 mmol)於乙醇(2 mL)及於異丙醇中之4 N HCl(0.5 mL)中形成之溶液於室溫下攪拌1週。蒸發溶劑且粗產物藉由層析法於製備TLC板上使用EA純化，得到黃色樹脂之3－[4－(2,3－二羥基－丙基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙酮(82 mg)；LC－MS：tR ＝1.11 min,[M＋1]＝427.36。
實例321
向3－[4－(2,3－二羥基－丙基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙酮(82 mg)於乙醇(5 mL)中形成之溶液中添加Pd/C(30 mg,10% Pd)且將懸浮液於室溫下在1巴之H2 下攪拌18 h。過濾出催化劑且蒸發濾液之溶劑。粗產物藉由層析法於製備TLC板上使用EA純化，得到米色樹脂之3－[4－(2,3－二羥基－丙基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(15 mg)；LC－MS：tR ＝1.10 min,[M＋1]＝429.38。
實例322至333
與實例135相類似由中間體4及中間體5及適當之胺為起始分別製備下列實例。胺基酸偶合為其羧酸酯，此等羧酸酯在偶合反應後之第二步驟中藉由於室溫下在存在2 N NaOH水溶液下於甲醇中將相應酯攪拌1 h而分解。反應混合物藉由製備HPLC(Phenomenex Gemini C18,5 μm 110A，於含0.5%甲酸之水中之20－95%乙腈)純化，得到無色樹脂之所要3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－苯基}－丙醯胺。
實例334
與實例15相類似藉由使實例R與醛7縮合來製備1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－(3－羥基－丙基)－3,5－二甲基－苯基]－丙酮；LC－MS：tR ＝1.19 min,[M＋1]＋ ＝411.48。
實例335
與實例16相類似，實例334之氫化提供1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－(3－羥基－丙基)－3,5－二甲基－苯基]－丙－1－酮；LC－MS：tR ＝1.17 min,[M＋1]＋ ＝413.40。
實例336
與實例15相類似，藉由使實例R與醛8縮合來製備1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－(3－羥基－丙基)－3－乙基－5－甲基－苯基]－丙酮；LC－MS：tR ＝1.21 min,[M＋1]＋ ＝425.40。
實例337
與實例16相類似，實例336之氫化提供1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－(3－羥基－丙基)－3－乙基－5－甲基－苯基]－丙－1－酮；LC－MS：tR ＝1.19 min,[M＋1]＋ ＝427.40。
實例338
a)以DIPEA(70 mg,0.525 mmol)接著以甲磺醯氯(45 mg,0.394 mmol)處理1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－(3－羥基－丙基)－3,5－二甲基－苯基]－丙－1－酮(135 mg,0.328 mmol,實例335)於DCM中形成之溶液。在混合物以DCM稀釋且以0.5 M檸檬酸水溶液接著以鹽水洗滌前，將其於室溫下攪拌1.5 h。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發濾液之溶劑，得到黃色樹脂之3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯基}－丙酯(165 mg)；LC－MS：tR ＝1.20 min，[M＋1]＋ ＝491.36。
b)將甲磺酸3－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯基}－丙酯(160 mg,0.326 mmol)於於甲醇中之7 N NH3 中形成之溶液於密封瓶中在70℃攪拌16 h。移除溶劑且殘餘物藉由CC於矽膠上以含7%甲醇之DCM溶離來純化，得到淡黃色樹脂之3－[4－(3－胺基－丙基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(101 mg)；LC－MS：tR ＝0.95 min,[M＋1]＋ ＝412.36；1 H NMR(CDCl3 )：δ 6.87(s,2H),3.09－3.00(m,4H),2.97－2.88(m,4H),2.76－2.60(m,6H),2.30(s,2H),2.28(s,6H),1.80－1.70(m,2H),1.54(t,J＝7.0 Hz,2H),1.26(t,J＝7.6 Hz,3H),0.96(s,6H)。
實例339
與實例338相類似以實例337為起始製備3－[4－(3－胺基－丙基)－3－乙基－5－甲基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；LC－MS：tR ＝0.97 min,[M＋1]＋ ＝426.45。
實例340至351
與先前實例相類似由實例338或由實例339製備下列實例：
實例352
與實例15相類似，藉由使實例R與醛9縮合來製備4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙烯基]－N－甲基－苯磺醯胺；LC－MS：tR ＝1.12 min,[M＋1]＋ ＝418.25。
實例353
與實例16相類似，實例352之氫化提供4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－N－甲基－苯磺醯胺；LC－MS：tR ＝1.11 min,[M＋1]＋ ＝420.25。
實例354
與實例15相類似，藉由使實例R與醛10縮合來製備4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙烯基]－N－(2－羥基－乙基)－苯磺醯胺；LC－MS：tR ＝1.06 min,[M＋1]＋ ＝448.42。
實例355
與實例16相類似，實例354之氫化提供4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－N－(2－羥基－乙基)－苯磺醯胺；LC－MS：tR ＝1.03 min,[M＋1]＋ ＝450.25。
實例356
與實例83相類似，在65℃使實例335中之醇官能基甲磺酸化且接著以於甲醇中之NH3 取代由此所得之甲磺酸酯，得到N－(2－胺基－乙基)－4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－苯磺醯胺；LC－MS：tR ＝0.88 min,[M＋1]＋ ＝449.28。
實例357
如關於中間體2所描述藉由在鹼性條件下使實例R與醛11縮合，獲得黃色油之3－(4－胺基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙酮；LC－MS：tR ＝1.17 min,[M＋1]＋ ＝368.30。
實例358
與實例16相類似，實例357之氫化提供3－(4－胺基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；LC－MS：tR ＝0.98 min,[M＋1]＋ ＝370.32。
實例359至363
在R構成羥基烷的情況下：向3－(4－胺基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(7.5 mg,20 μmol)於THF：DMF 1：1(1 mL)中形成之溶液中添加適當之羥基烷基羧酸(50 μmol)及EDC(9.5 mg,50 mμol)。將混合物於50℃攪拌16 h，接著藉由製備HPLC(Waters Symmetry,50×20 mm ID,5 μm，於含0.5%甲酸之水中之20－95%乙腈)分離，得到無色樹脂之所要N－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯基}－醯胺。
在R構成胺基烷的情況下：向3－(4－胺基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(7.5 mg,20 μmol)及DIPEA(5 mg,40 μmol)於THF(0.2 mL)中形成之溶液中添加氯乙醯氯(2.5 mg,22 μmol)。在添加適當之胺(60 μmol)前，將混合物於室溫下攪拌2 h。將混合物於70℃攪拌12 h，其後以乙酸(0.2 mL)及甲醇(0.25 mL)稀釋且藉由製備HPLC(Waters Symmetry,50×20 mm ID,5 μm，於含0.5%甲酸之水中之20－95%乙腈)分離，得到無色樹脂之所要N－{4－[3－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－氧代－丙基]－2,6－二甲基－苯基}－醯胺。
實例364
向3－(4－胺基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(296 mg,0.80 mmol)於DMF(5 mL)中形成之溶液中添加烯丙基溴(121 mg,1.00 mmol)及NaHCO3 (144 mg,1.71 mmol)。在過濾該混合物前，在80℃下將其攪拌4小時。濾液藉由製備HPLC(Waters Xterra C18 75×30 mm 10μm，於含0.8%二乙胺水中之10－95%乙腈)分離，得到黃色樹脂之3－(4－烯丙胺基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(80 mg)；LC－MS：tR ＝0.98 min,[M＋1]＋ ＝410.20。
b)向3－(4－烯丙胺基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(80 mg,0.195 mmol)及NMO(69 mg,0.507 mmol)於丙酮(11.5 mL)及水(1.65 mL)中形成之溶液中添加2.5 M OsO4 於第三丁醇(88 μL,7 μmol)中形成之溶液。將混合物於室溫下攪拌18 h，接著藉由製備HPLC(Waters Symmetry C18 19×50mm 5μm，於含0.5%之25%NH3 水溶液之水中的10－95%乙腈)分離，得到淡黃色固體提供3－[4－(2,3－二羥基－丙胺基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮(52 mg)；LC－MS：tR ＝0.90 min,[M＋1]＋ ＝444.41；1 H NMR(CDCl3 )：δ 6.98(s,2H),3.92－3.84(m,1H),3.80(dd,J＝3.5,11.1 Hz,1H),3.72(dd,J＝4.7,11.1 Hz,1H),3.14－2.88(m,7H),2.72(q,J＝7.6 Hz,2H),2.30(s,2H),2.29(s,6H),1.54(t,J＝6.4 Hz,2H),1.26(t,J＝7.6 Hz,3H),0.96(s,6H)。
實例365至367
與先前實例相類似使用實例E及羥基脒1製備下列實例：
實例368至370
與先前實例相類似使用中間體6製備下列實例：
實例371
與實例127相類似以實例E及羥基脒4為起始製備{4－[5－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－苯基}－甲醇；LC－MS：tR ＝1.15 min,[M＋1]＋ ＝369.26。
實例372
a)向乙二醯氯(169 mg,1.34 mmol)及DMSO(209 mg,2.67 mmol)於DCM(4 mL)中形成之***液(－70℃)中添加{4－[5－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－苯基}－甲醇(410 mg,1.11 mmol)於DCM(5 mL)中形成之溶液。於30 min內將混合物暖至－40℃，接著添加三乙胺(394 mg,3.89 mmol)。在－40℃繼續攪拌1 h，接著於室溫下攪拌。藉由添加水中止反應且混合物以二***萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發濾液之溶劑。粗產物藉由層析法於製備TLC板上以庚烷：EA 3：1溶離來純化，得到白色固體之4－[5－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－苯甲醛(180 mg)；LC－MS：tR ＝1.24 min,[M＋1]＋ ＝367.24。
b)在5℃下向4－[5－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－苯甲醛(180 mg,0.49 mmol)於DCM(10 mL)及甲醇(10 mL)中形成之溶液中添加吖丁啶－3－羧酸(60 mg,0.589 mmol)及NaBH(OAc)3 (104 mg,0.491 mmol)。將反應混合物於5℃攪拌3 h。蒸發溶劑且粗產物藉由層析法於製備TLC板上以含20%甲醇之DCM溶離來純化，得到淡黃色固體之1－{4－[5－(3－乙基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－苯甲醛}－吖丁啶－3－羧酸(50 mg)；LC－MS：tR ＝0.93 min,[M＋1]＋ ＝452.27。
實例373至399
與實例155相類似以溴酮2及適當之苯胺為起始製備下列實例：
實例400至407
與實例180相類似以溴酮2及適當之酚為起始製備下列實例：
實例408
與實例22相類似藉由使實例V於3,5－二甲基－4－羥基苯甲醛縮合來製備1－(5,5－二甲基－3－丙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－羥基－3,5－二甲基－苯基]－丙酮；LC－MS：tR ＝1.20 min,[M＋1]＋ ＝383.31。
實例409
與實例23相類似由實例408製備1－(5,5－二甲基－3－丙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－羥基－3,5－二甲基－苯基]－丙酮；LC－MS：tR ＝1.18 min,[M＋1]＋ ＝385.38；1 H NMR(CDCl3 )：δ 6.85(s,2H),4.50(s br,1H),3.07－3.00(m,4H),2.93－2.86(m,2H),2.70－2.64(m,2H),2.30(s,2H),2.22(s,6H),1.72－1.59(m,2H),1.54(t,J＝6.4 Hz,2H),0.98(t,J＝7.6 Hz,3H),0.95(s,6H)。
實例410至418
與先前實例相類似以實例409為起始製備下列實例：
實例419
與實例22相類似藉由使實例W與3,5－二甲基－4－羥基苯甲醛縮合來製備1－(5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－羥基－3,5－二甲基－苯基]－丙酮；LC－MS：tR ＝1.17 min,[M＋1]＋ ＝369.27,1 H NMR(CD3 OD)：7.62(d,J＝15.2 Hz,1H),7.34(s,1H),7.28(s,2H),7.23(d,J＝15.2 Hz,1H),3.07(t,J＝6.4 Hz,2H),2.53(s,2H),2.24(s,6H),1.63(t,J＝7.0 Hz,2H),1.42－1.25(m,4H),0.86(t,J＝7.6 Hz,6H)。
實例420
與實例23相類似由實例419製備1－(5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－丙酮；LC－MS：tR ＝1.16 min,[M＋1]＋ ＝371.40；1 H NMR(CDCl3 )：δ1 H NMR(CD3 OD)：δ 7.26(s,1H),6.76(s,2H),3.08－3.01(m,2H),2.95(t,J＝7.0 Hz,2H),2.82(t,J＝7.6 Hz,2H),2.49(s,2H),2.16(s,6H),1.60(t,J＝6.4 Hz,2H),1.38－1.20(m,4H),0.84(t,7.6 Hz,6H)。
實例421
與實例22相類似藉由使實例X與3,5－二甲基－4－羥基苯甲醛縮合來製備1－(5,5－二乙基－3－甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[4－羥基－3,5－二甲基－苯基]－丙酮；LC－MS：tR ＝1.20 min,[M＋1]＋ ＝383.30。
實例422
與實例23相類似，實例421之氫化提供1－(5,5－二乙基－3－甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－丙－1－酮；LC－MS：tR ＝1.19 min,[M＋1]＋ ＝385.27。
實例423
與實例22相類似藉由使實例X與3,5－二甲基－4－羥基苯甲醛縮合來製備3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3,5,5－三乙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙酮；LC－MS：tR ＝1.22 min,[M＋1]＋ ＝397.32。
實例424
與實例23相類似，實例421之氫化提供3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3,5,5－三乙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；LC－MS：tR ＝1.21 min,[M＋1]＋ ＝399.35。
實例425至430
與先前實例相類似以實例420、422或424為起始製備下列實例：
實例428
1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.16(t br,J＝6 Hz,1H),6.86(s,2H),4.15－4.07(m,3H),3.82－3.68(m,3H),3.50－3.40(m,1H),3.05－2.85(m,6H),2.33(s,3H),2.26(s,2H),2.22(s,6H),1.54(t,J＝7.0 Hz,2H),1.40－1.18(m,4H),0.82(t,J＝7.6 Hz,6H)。
實例431
遵循實例23中所給之程序，實例126之氫化提供3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－1－(3－甲氧基－5,5－二甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；LC－MS：tR ＝1.12 min,[M＋1]＋ ＝373.29。
實例432至434
與實例22中所述之程序相類似，藉由使實例AA、AC或AE與4－羥基－3,5－二甲基苯甲醛縮合來製備下列實例：
實例435至437
遵循實例23中所給程序藉由使先前實例氫化製備下列實例：
實例438至440
遵循實例27中所給程序藉由使先前實例烷基化製備下列實例：
實例438
1 H NMR(CD3 OD)：δ 7.25(s,1H9,6.85(s,2H),4.00－3.92(m,1H),3.82－3.61(m,4H),3.25(ddd,J＝2.9,5.3,18.8 Hz,1H),3.09－3.03(m,2H),2.90－2.75(m,4H),2,30－2.20(m,7H),1.92－1.70(m,2H),1.40－1.26(m,1H),1.05(d,J＝6.4 Hz,3H)。
實例441
與實例22所述程序相類似藉由使實例AG 4－羥基－3,5－二甲基苯甲醛縮合來製備1－(5－乙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－丙酮；LC－MS：tR ＝1.15 min,[M＋1]＋ ＝341.24。
實例442
遵循實例23中所給程序藉由使實例441氫化來製備1－(5－乙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－丙－1－酮；LC－MS：tR ＝1.14 min,[M＋1]＋ ＝343.27。
實例443
遵循實例27中所給程序藉由實例442與(S)－3－氯－丙－1,2－二醇烷基化來製備3－[4－((S)－2,3－二羥基－丙氧基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(5－乙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；LC－MS：tR ＝1.05 min,[M＋1]＋ ＝417.39。
實例444
與實例22所述程序相類似藉由使實例AJ與4－羥基－3,5－二甲基苯甲醛縮合來製備1－(3－乙基－5,5－伸乙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－丙酮；LC－MS：tR ＝1.16 min,[M＋1]＋ ＝367.29。
實例445
遵循實例23中所給程序藉由使實例444氫化來製備1－(3－乙基－5,5－伸乙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－(4－羥基－3,5－二甲基－苯基)－丙酮；LC－MS：tR ＝1.15 min,[M＋1]＋ ＝369.33。
實例446至454
與先前實例相類似以實例445為起始製備下列實例：
實例455至458
與先前實例相類似使用實例AH及羥基脒1製備下列實例：
實例455
1 H NMR(D6 －DMSO)：δ 8.94(s,1H),7.63 8s,2H),7.59(s,1H),3.15(t,J＝6.4 Hz,2H),2.61(s,2H),2.25(s,6H),1.64(t,J＝6.4 Hz,2H),0.48－0.36(m,4H)。
實例459
以實例127相類似由實例AH及羥基脒2製備4－[5－(5,5－伸乙基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－[1,2,4]噁二唑－3－基]－2－乙基－6－甲基－酚；LC－MS：tR ＝1.18 min,[M＋1]＋ ＝367.35。
實例460至463
與先前實例相類似使用實例AK及羥基脒1製備下列實例：
實例464至467
與先前實例相類似使用實例AL及羥基脒1製備下列實例：
實例468至471
如關於實例22所描述，藉由在酸性條件下使實例AM與適當之醛縮合；或如關於中間體2所描述，藉由在鹼性條件使實例22與醛11縮合，來製備製備下列實例：
實例472至475
遵循實例23中所給程序藉由使先前實例氫化來製備下列實例：
實例472
1 9 F NMR(CDCl3 )：δ－133.8。
實例476及477
與先前實例相類似以實例472為起始製備下列實例：
實例478至493
與先前實例相類似以實例473為起始製備下列實例：
實例482
1 H NMR(CDCl3 )：δ 6.91－6.86(m,2H),4.11－4.05(m,1H),3.87－3.75(m,4H),3.14－3.02(m,4H),2.98－2.92(m,2H),2.63(q,J＝7.6 Hz,2H),2.56(d,J＝1.2 Hz,2H),2.26(s,3H),1.57(t,J＝6.4 Hz,2H),1.21(t,J＝7.6 Hz,3H),0.98(s,6H)。
實例494至500
與先前實例相類似以實例474為起始製備下列實例：
實例501
與實例364相類似以實例475為起始製備3－[4－(2,3－二羥基－丙胺基)－3,5－二甲基－苯基]－1－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；LC－MS：tR ＝0.92 min,[M＋1]＋ ＝484.32。
實例502至505
與實例322相類似使用中間體7製備下列實例：
實例506
與實例15相類似藉由使實例AM與醛8縮合來製備1－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[3－乙基－4－(3－羥基－丙基)－5－甲基－苯基]－丙酮；LC－MS：tR ＝1.23 min,[M＋1]＋ ＝465.24。
實例507
與實例16相類似，實例506之氫化提供1－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－3－[3－乙基－4－(3－羥基－丙基)－5－甲基－苯基]－丙－1－酮；LC－MS：tR ＝1.20 min,[M＋1]＋ ＝467.42。
實例508
與實例338相類似由實例507製備3－[4－(3－胺基－丙基)－3－乙基－5－甲基－苯基]－1－(5,5－二甲基－3－三氟甲基－4,5,6,7－四氫－苯幷[c]噻吩－1－基)－丙－1－酮；LC－MS：tR ＝1.00 min,[M＋1]＋ ＝466.25。
實例509至514
實例515至523
與實例155相類似以溴酮3及適當之苯胺為起始製備下列實例：
實例524：GTPγS檢定法測定EC50值
在96孔微量滴定盤(Nunc,442587)中以200 μl之最終體積使用表達重組人類S1P1受體之CHO細胞之膜製劑執行GTPγS結合檢定法。檢定條件為：20 mM Hepes(Fluka,54461),100 mM NaCl(Fluka,71378),5mM MgCl2 (Fluka,63064),0.1% BSA(Calbiochem,126609),1 μM GDP(Sigma,G－7127),2.5% DMSO(Fluka,41644),50 pM3 5 S－GTPγS(Amersham Biosciences,SJ1320)。pH值為7.4。將測試化合物溶解且稀釋於100% DMsO中，且在不存在3 5 S－GTPγS的情況下，於室溫下在150 μl上述檢定緩衝劑中預培育30 min。在添加50 μl3 5 S－GTPγS後，將該檢定樣品在室溫下培育1h。藉由使用細胞收集器(Packard Biosciences)將反應混合物轉移至Multiscreen板(Millipore,MAHFC1H60)來終止檢定，且該等板以冰冷10 mM Na2 HPO4 /NaH2 PO4 (70%/30%)洗滌，乾燥，於底部密封且在添加25 μl MicroScint20(Packard Biosciences,定單號#6013621)後，於頂部密封。以TopCount(Packard Biosciences)量測膜結合3 5 S－GTPγS。
EC5 0 為引起50%最大特異性3 5 S－GTPγS結合之激動劑濃度。特異性結合藉由自最大結合中減去非特異性結合來測定。最大結合為在存在10 μM S1P的情況下與Multiscreen板結合之cpm的量。非特異性結合為檢定中在不存在激動劑的情況下的結合量。
表1展示本發明之一些化合物之EC5 0 值。該等EC5 0 值係根據上述方法測定。
實例525：活體內功效評估
式(I)化合物的功效藉由在以3至30 mg/kg劑量對血壓正常(normotensiVe)之雄性Wistar大鼠經口投與式(I)化合物後量測循環淋巴細胞來評估。將該等動物置放於具有12 h－光/暗循環之控制氣候條件中，且可自由接近普通大鼠食物及飲用水。在投藥前及投藥後3、6及24 h採集血液。使用AdviaHematology學系統(Bayer Diagnostics,Zrich,瑞士)對全血進行血液學檢測。
所有資料以平均數±SEM表示。統計分析藉由使用Statistica(StatSoft)及用於多重比較之Student－Newman－Keuls程序分析方差(ANOVA)來執行。當p小於0.05時，駁回虛無假設。
舉例而言，表2展示相較於僅以媒劑處理之動物組，在對血壓正常之雄性Wistar大鼠以10 mg/kg之劑量口服投與本發明之兩種化合物6 h後，對淋巴細胞計數的影響。

Claims (25)

  1. 一種選自由式(I)之噻吩組成之群之化合物： 其中：A表示-CONH-CH2 -、-CO-CH=CH-、-CO-CH2 CH2 -、-CO-CH2 -O-、-CO-CH2 -NH-、 R 1 表示氫、C1-5 -烷基、C1-5 -烷氧基或鹵素；R 2 表示氫、C1-5 -烷基、C1-5 -烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或鹵素；R 3 表示氫、羥基-C1-5 -烷基、2,3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-5 -烷基)-C1-5 -烷基、-CH2 -(CH2 )k -NR31 R32 、(吖丁啶-3-羧酸)-1-基-甲基、(吖丁啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯啶-3- 羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙基、-CH2 -(CH2 )n -CONR31 R32 、-CO-NHR31 、1-(1-(3-羧基-氮雜環丁基))-2-乙醯基、1-(1-(2-羧基-吡咯啶基))-2-乙醯基、1-(1-(3-羧基-吡咯啶基))-2-乙醯基、1-(1-(3-羧基-氮雜環丁基))-3-丙醯基、1-(1-(2-羧基-吡咯啶基))-3-丙醯基、1-(1-(3-羧基-吡咯啶基))-3-丙醯基、-(CH2 )n CH(OH)-CH2 -NR31 R32 、羥基、C1-5 -烷氧基、氟-C1-5 -烷氧基、羥基-C2-5 -烷氧基、二-(羥基-C1-5 -烷基)-C1-5 -烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2 -(CH2 )m -NR31 R32 、2-吡咯啶-1-基-乙氧基、3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(C1-5 -烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(C1-5 -烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C1-5 -烷基 酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、3-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-胺基-3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基、-O-CH2 -CONR31 R32 、1-(1-(3-羧基-氮雜環丁基))-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯啶-2-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯啶-3-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、3-胺甲醯基-丙氧基、3-(C1-5 -烷基胺甲醯基)丙氧基、3-(2-羥基乙基胺甲醯基)丙氧基、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NR31 R32 、3-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-羥基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(C1-5 -烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3- 嗎啉-4-基-丙氧基、-NR31 R32 、-NHCO-R31 、-CH2 -(CH2 )k -NHSO2 R33 、-(CH2 )n CH(OH)-CH2 -NHSO2R33 、-OCH2 -(CH2 )m -NHSO2 R33 、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHSO2 R33 、-CH2 -(CH2 )k -NHCOR34 、-(CH2 )n CH(OH)-CH2 -NHCOR34 、-OCH2 -(CH2 )m -NHCOR34 、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCOR34 或-SO2 NHR31 ；R 31 表示氫、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-羥基乙基、2-羥基-1-羥基甲基-乙基、2,3-二羥基丙基、2-C1-5 -烷氧乙基、3-羥基丙基、3-C1-5 -烷氧丙基、2-胺基乙基、2-(C1-5 -烷基胺基)乙基、2-(二-(C1-5 -烷基)胺基)乙基、羧基甲基、C1-5 -烷基羧基甲基、2-羧基乙基或2-(C1-5 -烷基羧基)乙基；R 32 表示氫、甲基或乙基；R 33 表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、正丁胺基或二甲胺基；R 34 表示羥基甲基、羥基乙基、胺基甲基、甲胺基甲基、二甲胺基甲基、胺基乙基、2-甲胺基-乙基或2-二甲胺基-乙基；k表示整數1、2或3；m表示整數1或2；n表示0、1或2；R 4 表示氫、C1-5 -烷基或鹵素；R 5 表示甲基或乙基；R 6 表示甲基或乙基；或R 5 及R 6 一起形成3員、4員或5員碳環；且R 7 表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、甲氧基、甲硫基、羥基羰基、胺基羰基、單-(C1-5 -烷基)胺基羰基或二-(C1-5 -烷基)胺基羰基、胺基、單-(C1-5 -烷基)胺基或二-(C1-5 -烷基)胺基；或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中A表示： R 3 表示氫、羥基-C1-5 -烷基、2,3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-5 -烷基)-C1-5 -烷基、-CH2 -(CH2 )k -NR31 R32 、(吖丁啶-3-羧酸)-1-基-甲基、(吖丁啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸 C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙基、-CH2 -(CH2 )n -CONR31 R32 、-CO-NHR31 、1-(1-(3-羧基-氮雜環丁基))-2-乙醯基、1-(1-(2-羧基-吡咯啶基))-2-乙醯基、1-(1-(3-羧基-吡咯啶基))-2-乙醯基、1-(1-(3-羧基-氮雜環丁基))-3-丙醯基、1-(1-(2-羧基-吡咯啶基))-3-丙醯基、1-(1-(3-羧基-吡咯啶基))-3-丙醯基、-(CH2 )n CH(OH)-CH2 -NR31 R32 、羥基、C1-5 -烷氧基、氟-C1-5 -烷氧基、羥基-C2-5 -烷氧基、二-(羥基-C1-5 -烷基)-C1-5 -烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2 -(CH2 )m -NR31 R32 、2-吡咯啶-1-基-乙氧基、3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(C1-5 -烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(C1-5 -烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、3-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、 3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-胺基-3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基、-O-CH2 -CONR31 R32 、1-(1-(3-羧基-氮雜環丁基))-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯啶-2-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯啶-3-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、3-胺甲醯基-丙氧基、3-(C1-5 -烷基胺甲醯基)丙氧基、3-(2-羥基乙基胺甲醯基)丙氧基、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NR31 R32 、3-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-羥基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(C1-5 -烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基、-NR31 R32 、-NHCO-R31 、-CH2 -(CH2 )k -NHSO2 R33 、-(CH2 )n CH(OH)-CH2 -NHSO2 R33 、-OCH2 -(CH2 )m -NHSO2 R33 、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHSO2 R33 、-CH2 -(CH2 )k -NHCOR34 、-(CH2 )n CH(OH)-CH2 -NHCOR34 、-OCH2 -(CH2 )m -NHCOR34 或-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCOR34 ；且R 31 表示氫、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-羥基乙基、2-羥基-1-羥基甲基-乙基、2-C1-5 -烷氧乙基、3-羥基丙基、3-C1-5 -烷氧丙基、2-胺基乙基、2-(C1-5 -烷基胺基)乙基、2-(二-(C1-5 -烷基)胺基)乙基、羧基甲基、C1-5 -烷基羧基甲基、2-羧基乙基或2-(C1-5 -烷基羧基)乙基；且其中k 、m 、n 、R 32 、R 33 及R 34 如請求項1中所定義；或其鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中A表示-CO-CH2 -CH2 -；或其鹽。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中A表示-CO-CH2 -NH-；或其鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其中A表示 或其鹽。
  6. 2及5中任一項之化合物，其中R1 及R4 表示氫且R2 表示甲基；或其鹽。
  7. 2及5中任一項之化合物，其中R1 表示氫，R2 及R4 表示甲基，且R4 位於相對R3 之鄰位；或其鹽。
  8. 2及5中任一項之化合物，其中R1 表示氫，R2 表示甲基，且R4 表示位於相對R3 之鄰位之乙基；或其鹽。
  9. 2及5中任一項之化合物，其中R1 表示氫，R2 表示甲基，且R4 表示位於相對R3 之鄰位之氯；或其鹽。
  10. 2及5中任一項之化合物，其中R1 及R4 表示氫且R2 表示氯；或其鹽。
  11. 2及5中任一項之化合物，其中R1 表示氫，R2 表示甲氧基，且R4 表示位於相對R3 之鄰位之氯或氟；或其鹽。
  12. 2及5中任一項之化合物，其中R1 表示甲氧基且R2 及R4 表示氫；或其鹽。
  13. 2及5中任一項之化合物，其中R3 表示羥基-C1-5 -烷基、2,3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-5 -烷基)-C1-5 -烷基、-CH2 -(CH2 )k -NR31 R32 、(吖丁啶-3-羧酸)-1-基-甲基、(吖丁啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙基、-CH2 -(CH2 )n -CONR31 R32 、-CO-NHR31 、1-(1-(3-羧基-氮雜環丁基))-2-乙醯基、1-(1-(2-羧基-吡咯啶基))-2-乙醯基、1-(1-(3-羧 基-吡咯啶基))-2-乙醯基、1-(1-(3-羧基-氮雜環丁基))-3-丙醯基、1-(1-(2-羧基-吡咯啶基))-3-丙醯基、1-(1-(3-羧基-吡咯啶基))-3-丙醯基或-(CH2 )n CH(OH)-CH2 -NR31 R32 ，且其中k 、n 、R 31 及R 32 如請求項1中所定義；或其鹽。
  14. 2及5中任一項之化合物，其中R3 表示羥基-C1-5 -烷基、2,3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-5 -烷基)-C1-5 -烷基、-CH2 -(CH2 )k -NR31 R32 、(吖丁啶-3-羧酸)-1-基-甲基、2-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-乙基、3-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸)-1-基-甲基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙基、-CO-NHR31 或-(CH2 )n CH(OH)-CH2 -NR31 R32 ，其中R 31 表示氫、甲基、2-羥基乙基、2-羥基-1-羥基甲基-乙基或2-胺基乙基，R 32 表示氫，且k 及n 如請求項1中所定義；或其鹽。
  15. 2及5中任一項之化合物，其中R3 表示羥基、羥基-C2-5 -烷氧基、二-(羥基-C1-5 -烷基)-C1-5 -烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2 -(CH2 )m -NR31 R32 、2-吡咯啶-1-基-乙氧基、3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(C1-5 -烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(C1-5 -烷基)-哌嗪-1-基]- 丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、3-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-胺基-3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基、-O-CH2 -CONR31 R32 、1-(1-(3-羧基-氮雜環丁基))-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯啶-2-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯啶-3-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、3-胺甲醯基-丙氧基、3-(C1-5 -烷基胺甲醯基)丙氧基、3-(2-羥基乙基胺甲醯基)丙氧基、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NR31 R32 、3-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基 -3-[(2-羥基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-羥基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(C1-5 -烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基或2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基，且其中m 、R 31 及R 32 如請求項1中所定義；或其鹽。
  16. 2及5中任一項之化合物，其中R 3 表示羥基、羥基-C2-5 -烷氧基、二-(羥基-C1-5 -烷基)-C1-5 -烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2 -(CH2 )m -NR31 R32 、2-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、3-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、-O-CH2 -CONR31 R32 、1-(1-(3-羧基-氮雜環丁基))-1-氧代-2-乙氧基、3-胺甲醯基-丙氧基、3-(C1-5 -烷基胺甲醯基)丙氧基、3-(2-羥基乙基胺甲醯基)丙氧基、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NR31 R32 、3-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基或2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基，其中R 31 表示氫、甲基、2-羥基乙基、2-羥基-1-羥基甲基-乙基、2-胺基乙基或2-羧基乙基，R 32 表示氫，且其中m 如請求項1中所定義；或其鹽。
  17. 2及5中任一項之化合物，其中R3 表示-CH2 -(CH2 )k -NHSO2 R33 、-(CH2 )n CH(OH)-CH2 -NHSO2 R33 、-OCH2 -(CH2 )m -NHSO2 R33 、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHSO2 R33 、 -CH2 -(CH2 )k -NHCOR34 、-(CH2 )n CH(OH)-CH2 -NHCOR34 、-OCH2 -(CH2 )m -NHCOR34 或-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCOR34 ，且其中k 、m 、n 、R 33 及R 34 如請求項1中所定義；或其鹽。
  18. 2及5中任一項之化合物，其中R5 及R6 表示甲基，或一起形成碳環性3-或4-員環；或其鹽。
  19. 2及5中任一項之化合物，其中R7 表示甲基、乙基、丙基或異丙基；或其鹽。
  20. 如請求項1之化合物，其係選自由下列各物組成之群：3-(4-羥基-3,5-二甲基-苯基)-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-[4-(2-羥基-乙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-[3-氯-4-((S)-2,3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-[4-(3-羥基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-[4-((S)-2,3-二羥基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-[4-(3-胺基-2-羥基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-[4-(2-羥基-3-甲胺基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-{4-[2-羥基-3-(2-羥基-乙胺基)-丙氧基]-3,5-二甲基-苯基}-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-{4-[2-羥基-3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙胺基)-丙氧基]-3,5-二甲基-苯基}-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-{4-[3-(3-乙氧基-丙胺基)-2-羥基-丙氧基]-3,5-二甲基-苯基}-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-{4-[3-(2-胺基-乙胺基)-2-羥基-丙氧基]-3,5-二甲基-苯基}-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-(3-{2,6-二甲基-4-[3-氧代-3-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙胺基)-丙酸， 1-(3-{2,6-二甲基-4-[3-氧代-3-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-吖丁啶-3-羧酸，3-[3-氯-4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-[4-(2-羥基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-[4-(3-胺基-3-羥基-丙氧基)-3-氯-5-甲氧基-苯基]-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-{3-氯-4-[2-羥基-3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙胺基)-丙氧基]-5甲氧基-苯基}-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-{4-[3-(2-胺基-乙胺基)-2-羥基-丙氧基]-3-氯-5-甲氧基-苯基}-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-(3-{2-氯-6-甲氧基-4-[3-氧代-3-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙胺基)-丙酸，1-(3-{2-氯-6-甲氧基-4-[3-氧代-3-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-吖丁啶-3-羧酸，(E)-1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1- 基)-3-(4-羥基-3,5-二甲基-苯基)-丙酮，1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3,5-二甲基-苯基)-丙-1-酮，1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-(4-(2-羥基-乙氧基)-3,5-二甲基-苯基)-丙-1-酮，1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-羥基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，3-[4-((s)-2,3-二羥基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，3-[4-(2-二甲胺基-乙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-[3,5-二甲基-4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯基]-1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1- 基)-3-[4-(2-羥基-3-異丙胺基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-{4-[2-羥基-3-(2-羥基-乙胺基)-丙氧基]3,5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-{4-[2-羥基-3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙胺基)-丙氧基]-3,5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，3-{4-[3-(3-乙氧基-丙胺基)-2-羥基-丙氧基]-3,5-二甲基-苯基}-1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-{4-[3-(2-胺基-乙胺基)-2-羥基-丙氧基]-3,5-二甲基-苯基}-1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙胺基)-丙酸，3-[4-(2-胺基-乙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-[4-(2-胺基-乙氧基)-3-氯-5-甲氧基-苯基]-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-[4-(3-胺基-丙氧基)-3-氯-5-甲氧基-苯基]-1-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-[4-(2-胺基-乙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5,5- 二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-[4-(2-乙胺基-乙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-異丙胺基-乙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-{4-[2-(2-羥基-乙胺基)-乙氧基]-3,5-二甲基-苯基}-丙-1-酮，1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-{4-[2-(2-羥基-1-羥基甲基-乙胺基)-乙氧基]-3,5-二甲基-苯基}-丙-1-酮，3-{4-[2-(2-胺基-乙胺基)-乙氧基]-3,5-二甲基-苯基}-1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-[4-(3-胺基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，3-[4-(3-乙胺基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-[4-(3-異丙胺基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-{4-[3-(2-羥基-乙胺基)-丙氧基]-3,5-二甲基-苯基}- 丙-1-酮，1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-{4-[3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙胺基)-丙氧基]-3,5-二甲基-苯基}-丙-1-酮，及3-{4-[3-(2-胺基-乙胺基)-丙氧基]-3,5-二甲基-苯基}-1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；或該化合物之鹽。
  21. 如請求項1之化合物，其係選自由下列各物組成之群：N-(3-{4-[5-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺，N-(3-{4-[5-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(3-{4-[5-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-羥基-丙醯胺；N-(3-{2,6-二甲基-4-[3-氧代-3-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(3-{2-乙基-6-甲基-4-[3-氧代-3-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺； N-(3-{2-氯-6-甲氧基-4-[3-氧代-3-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-羥基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基)-丙-1-酮；3-[4-(2,3-二羥基-丙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；3-[4-(2,3-二羥基-丙氧基)-3,5-二乙基-苯基]-1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；3-[4-(2,3-二羥基-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；3-[3,5-二甲基-4-(2-甲胺基-乙氧基)-苯基]-1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；N-(2-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙基)-甲磺醯胺；N-(2-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-甲磺醯胺；乙磺酸(2-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四 氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-醯胺；N-(2-{2,6-二乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-乙基)-甲磺醯胺；N-(2-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-甲磺醯胺；N-(2-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-乙基)-甲磺醯胺；N-(2-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-乙基)-甲磺醯胺；N-(2-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(2-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙基)-3-羥基-丙醯胺；N-(2-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(2-{2,6-二乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四 氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(2-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(2-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(2-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(2-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙基)-2-甲胺基-乙醯胺；N-(2-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-甲胺基-乙醯胺；N-(2-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-3-甲胺基-丙醯胺；N-(2-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-乙基)-2-甲胺基-乙醯胺；N-(2-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻 吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-乙基)-2-甲胺基-乙醯胺；3-[3,5-二甲基-4-(3-甲胺基-丙氧基)-苯基]-1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；N-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]2,6-二甲基-苯氧基}-丙基)-甲磺醯胺；N-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]2,6-二甲基-苯氧基}-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丙基)-2-甲胺基-乙醯胺；N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-丙基)-2-甲胺基-乙醯胺；N-(3-{2,6-二乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙基)-2- 羥基-乙醯胺；3-[4-(3-胺基-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；N-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙基)-甲磺醯胺；N-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙基)-2-羥基-乙醯胺；1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-羥基-3-甲胺基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-丙-1-酮；3-[4-(3-胺基-2-羥基-丙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；N-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-甲磺醯胺；乙磺酸(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-醯胺；甲磺酸(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-醯胺； N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-甲磺醯胺；乙磺酸(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-醯胺；甲磺酸(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-醯胺；N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-甲磺醯胺；N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-甲磺醯胺；N-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-甲磺醯胺；(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙胺基)-乙酸甲酯；3-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙胺基)-丙酸甲酯； 1-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-吖丁啶-3-羧酸甲酯；(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙胺基)-乙酸乙酯；3-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙胺基)-丙酸乙酯；1-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-吖丁啶-3-羧酸乙酯；1-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-吖丁啶-3-羧酸；1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-{3-乙基-4-[2-羥基-3-(2-羥基-乙胺基)-丙氧基]-5-甲基-苯基}-丙-1-酮；N-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺； N-(3-{2,6-二乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲胺基-乙醯胺；N-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-甲胺基-丙醯胺；N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲胺基-乙醯胺；N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-甲胺基-丙醯胺； N-(3-{2,6-二乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲胺基-乙醯胺；N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲胺基-乙醯胺；N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-甲胺基-丙醯胺；N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲胺基-乙醯胺；N-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲胺基-乙醯胺；N-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-甲胺基-丙醯胺；3-[4-(2,3-二羥基-丙基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯基}-丙醯胺；3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯基}-N-(2-羥基-乙基)- 丙醯胺；3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯基}-N-(3-羥基-丙基)-丙醯胺；3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯基}-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-丙醯胺；(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯基}-丙醯胺基)-乙酸甲酯；3-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯基}-丙醯胺基)-丙酸甲酯；3-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯基}-丙醯胺基)-丙酸；3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-乙基)-丙醯胺；3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-丙醯胺；(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-丙醯胺基)-乙 酸；1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-[4-(3-羥基-丙基)-3,5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-[3-乙基-4-(3-羥基-丙基)-5-甲基-苯基]-丙-1-酮，N-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯基}-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯基}-丙基)-3-羥基-丙醯胺；N-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯基}-丙基)-2-甲胺基-乙醯胺；N-(3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯基}-丙基)-3-甲胺基-丙醯胺；N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-丙基)-3-羥基-丙醯胺；N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯 幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-丙基)-2-甲胺基-乙醯胺；N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-丙基)-3-甲胺基-丙醯胺；N-(2-胺基-乙基)-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯磺醯胺；N-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯基}-2-羥基-乙醯胺；N-(3-{4-[5-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；3-{2-乙基-4-[5-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-乙基)-丙醯胺；1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-2-(2-甲氧基-苯胺基)-乙酮；1-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-2-[4-(2-羥基-乙基)-苯胺基]-乙酮；1-(5,5-二乙基-3-甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-[4-((S)-2,3-二羥基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-丙-1-酮；N-(3-{4-[3-(5,5-二乙基-3-甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙 基)-2-羥基-乙醯胺；3-[4-(2,3-二羥基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5-甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；3-[4-(2,3-二羥基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5,5-伸乙基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；N-(3-{4-[5-(5,5-伸乙基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；3-[4-(2,3-二羥基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(5,5-二甲基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；1-(5,5-二甲基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-丙-1-酮；1-(5,5-二甲基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-[3-乙基-4-(2-羥基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-丙-1-酮，1-(5,5-二甲基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-[3-乙基-4-(2-羥基-丙氧基)-5-甲基-苯基]-丙-1-酮，3-[4-((S)-2,3-二羥基-丙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-1-(5,5-二甲基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；3-[4-(2,3-二羥基-丙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-1-(5,5- 二甲基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；N-(3-{4-[3-(5,5-二甲基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(3-{4-[3-(5,5-二甲基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-羥基-丙醯胺；N-(3-{4-[3-(5,5-二甲基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲胺基-乙醯胺；N-(3-{4-[3-(5,5-二甲基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二乙基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(3-{4-[3-(5,5-二甲基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2,6-二乙基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-羥基-丙醯胺；3-[4-(2,3-二羥基-丙胺基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(5,5-二甲基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；3-{4-[3-(5,5-二甲基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-丙醯胺；N-(2,3-二羥基-丙基)-3-{4-[3-(5,5-二甲基-3-三氟甲基- 4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙醯胺；(3-{4-[3-(5,5-二甲基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙醯胺基)-乙酸甲酯；(3-{4-[3-(5,5-二甲基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙醯胺基)-乙酸；1-(5,5-二甲基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-[3-乙基-4-(3-羥基-丙基)-5-甲基-苯基]-丙-1-酮，N-(3-{4-[3-(5,5-二甲基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(3-{4-[3-(5,5-二甲基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙基)-3-羥基-丙醯胺；1-(5,5-二甲基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-2-(2-甲氧基-苯胺基)-乙酮；及1-(5,5-二乙基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-苯幷[c]噻吩-1-基)-2-[4-(2-羥基-乙基)-苯胺基]-乙酮；或該化合物之鹽。
  22. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至21中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  23. 2、5、20及21中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
  24. 如請求項22之醫藥組合物，其係用作藥劑。
  25. 一種選自由式(III)之噻吩組成之群之化合物： 其中A 、R 1 、R 2 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 及n 如請求項1中所定義；或其鹽。
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