ES2595240T3 - Derivados de tetrahidroquinazolinona como inhibidores de PARP - Google Patents

Derivados de tetrahidroquinazolinona como inhibidores de PARP Download PDF

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Sanjay Pralhad Kurhade
Arun Rangnath Jagdale
Gagan Kukreja
Neelima Sinha
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Abstract

Un compuesto de la fórmula general (I), su forma tautomérica, su estereoisómero o su sal farmacéuticamente aceptable, en el que, M se selecciona de entre C, CH y N; es un enlace sencillo cuando M se selecciona como N, y es un enlace o bien simple o bien doble cuando M se selecciona como CH o C respectivamente; R1 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido; los grupos R2 y R3 están unidos o bien al mismo átomo de carbono o bien a átomos de carbono adyacentes o no adyacentes del anillo carbocíclico, y R2 y R3 junto con el átomo o átomos de carbono a los que los mismos están unidos forman un carbociclo sustituido o no sustituido; R4 se selecciona de manera independiente en cada aparición de entre halógeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, -OR9 y -N(R10)R11; cada uno de R5 y R6 se selecciona de manera independiente de entre hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, perhaloalquilo, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -OR9 y -N(R10)R11, o R5 y R6 constituyen, de forma conjunta, oxo (>=O), o tanto R5 como R6 unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes o no adyacentes junto con el átomo o átomos de carbono a los que los mismos están unidos forman un carbociclo sustituido o no sustituido o, cuando estos están unidos a átomos de carbono adyacentes, forman un enlace pi que une dichos átomos de carbono; cada uno de R7a, R8a, R7b, R8b, R7c, R8c, R7d y R8d se selecciona de manera independiente de entre hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, -OR9 y -N(R10)R11; o cualesquiera dos grupos de entre R7a, R8a, R7b, R8b, R7c, R8c, R7d y R8d forman oxo (>=O), o cualesquiera dos grupos de entre R7a, R8a, R7b, R8b, R7c, R8c, R7d y R8d tomados junto con el átomo o átomos de carbono a los que los mismos están unidos forman un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido, haciendo de este modo el anillo `A' o bien un espiro-biciclo o bien un biciclo condensado o bien un biciclo con puente; Ar se selecciona de entre arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; p es un número entero seleccionado de entre 0, 1, 2 y 3; n es un número entero seleccionado de entre 1, 2, 3, y 4; R9 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido; cada uno de R10 y R11 se selecciona de manera independiente de entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido; cuando un grupo alquilo o un grupo alquenilo está sustituido, cada uno de los mismos está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre oxo (>=O), halógeno, ciano, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR12a, -SO2(alquilo), -C(>=O)O(alquilo), -C(>=O)N(H)R12, -C(>=O)N(alquilo)2, -N(H)C(>=O)(alquilo), -N(H)R12 y -N(alquil)R12; cuando `cicloalquilo', `cicloalquenilo' y `carbociclo' está sustituido, el grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o carbociclo está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre oxo (>=O), halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, -OR12, -SO2(alquilo), -C(>=O)O(alquilo), -C(>=O)N(H)R12, - C(>=O)N(alquil)R12, -N(H)C(>=O)(alquilo), -N(H)R12, -N(alquilo)2; cuando el grupo arilo está sustituido, este está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -O-alquilo, -O-perhaloalquilo, -N(alquil)alquilo, -N(H)alquilo, -NH2, - SO2-alquilo, -SO2-perhaloalquilo, -N(alquil)C(>=O)alquilo, -N(H)C(>=O)alquilo, -C(>=O)N(alquil)alquilo, - C(>=O)N(H)alquilo, -C(>=O)N(H)cicloalquilo, -C(>=O)NH2, -SO2N(alquil)alquilo, -SO2N(H)alquilo, -SO2NH2, - C(>=O)OH, -C(>=O)O-alquilo, -O(C>=O)N(alquil)H, -O(C>=O)N(alquilo)2, -O(C>=O)N(cicloalquil)H, -N(H)C(>=O)N(aril)H, -N(H)C(>=O)N(alquil)H y -N(H)C(>=O)NH2; cuando el grupo heteroarilo está sustituido, este está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -O-alquilo, -O-perhaloalquilo, -N(alquil)alquilo, -N(H)alquilo, -NH2, - SO2-alquilo, -SO2-perhaloalquilo, -N(alquil)C(>=O)alquilo, -N(H)C(>=O)alquilo, -C(>=O)N(alquil)alquilo, - C(>=O)N(H)alquilo, -C(>=O)N(H)cicloalquilo, -C(>=O)NH2, -SO2N(alquil)alquilo, -SO2N(H)alquilo, -SO2NH2, - C(>=O)OH, -C(>=O)O-alquilo, -O(C>=O)N(alquil)H, -O(C>=O)N(alquilo)2, -O(C>=O)N(cicloalquil)H, -N(H)C(>=O)N(aril)H, -N(H)C(>=O)N(alquil)H y -N(H)C(>=O)NH2; cuando el grupo heterocíclico está sustituido, este está sustituido o bien en un átomo de carbono de anillo o bien en un heteroátomo de anillo y, cuando este está sustituido en un átomo de carbono de anillo, este está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre oxo (>=O), halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, -OR12, -SO2(alquilo), -C(>=O)O(alquilo), -C(>=O)N(H)R12, -C(>=O)N(alquil)R12, - N(H)C(>=O)(alquilo), -N(H)R12, -N(alquilo)2; y, cuando el grupo heterocíclico está sustituido en un nitrógeno de anillo, este está sustituido con sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, -SO2(alquilo), -C(>=O)(alquilo), C(>=O)O(alquilo), -C(>=O)N(H)R12, y - C(>=O)N(alquil)R12; R12 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo; y R12a se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de tetrahidroquinazolinona como inhibidores de PARP Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados de tetrahidroquinazolinona, sus formas tautomericas, sus estereoisomeros, sus sales farmaceuticamente aceptables, combinaciones con medicamento adecuado, composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, metodos de preparacion de derivados de tetrahidroquinazolinona, y compuestos para su uso como inhibidores de PARP.
Remision a una solicitud relacionada
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de India con numero 0762/KOL/2012, presentada el 9 de julio de 2012.
Antecedentes de la invencion
La poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP; 113 kDa) es una enzima que cataliza la adicion de residuos de ADP-ribosa a diversas protemas diana. La reaccion requiere NAD+ como sustrato. Se conocen tantas como 18 isoformas de PARP. PARP1 y PARP2 son las que guardan mas relacion [un 60 % identico en PARP1 se activa por SSB (singlestrand breaks (roturas de cadena simple)) en ADN]. La ribosilacion de ADP se produce en los grupos carboxilato de residuos de acido glutamico o acido aspartico en protemas aceptoras y da como resultado la modulacion de la actividad catalttica e interacciones protema-protema de las protemas diana (por ejemplo, modulacion de la estructura de cromatina, smtesis de ADN, reparacion del ADN (Base Excision Repair o BER (reparacion por excision de bases)), transcripcion, y/o progresion del ciclo celular. PARP se une a roturas de cadena simple asf como roturas de cadena doble de ADN. La union de PARP al ADN danado conduce a la activacion de la enzima. PARP lleva a cabo la ribosilacion de ADP de protemas implicadas en la reparacion del ADN (por ejemplo, BER) incluyendose ella misma. La automodificacion de PARP da como resultado su liberacion a partir del ADN, lo que permite a la maquinaria de reparacion del ADN acceder al sitio danado del ADN y llevar a cabo el proceso de reparacion.
La sobreactivacion de PARP conduce a la muerte celular necrotica como resultado del agotamiento de NAD+ y ATP.
Los pacientes con cancer que han sido sometidos a radioterapia o han sido tratados con agentes quimioterapicos que danan el ADN (por ejemplo, cisplatino, irinotecan, temozolomida) albergan roturas de cadena de ADN. La activacion de PARP en tales casos permite la reparacion del ADN danado, conduciendo asf a una resistencia indeseable a los agentes quimioterapicos (y la consecuente ineficacia). En un escenario de este tipo, se espera que el tratamiento con un inhibidor de PARP haga ineficiente el proceso de reparacion y provoque la muerte celular.
BRCA1 y BRCA2 desempenan un papel importante en HR (Homologous Recombination (recombinacion homologa). Las roturas de ADN que surgen durante la replicacion del ADN se pueden reparar solo por HR. Una exposicion continua de celulas deficientes en BRCA1/BRCA2 al inhibidor de PARP da como resultado la acumulacion de roturas de cadena doble de ADN seguido de apoptosis (letalidad sintetica). Los canceres de mama triple negativos (TNBC) son tambien marcadamente sensibles a PARP, puesto que tambien albergan defectos en la maquinaria de reparacion del ADN. Recientemente, se ha mostrado que tambien las celulas cancerosas deficientes en USP11 y las celulas de cancer de endometrio deficientes en PTEN son sensibles a los inhibidores de PARP. Los inhibidores de PARP tienen por lo tanto un potencial inmenso para ser usados para la quimioterapia anticancengena. [Biochem. J., (1999) 342, 249 - 268; Ann. Rev. Biochem., 1977, 46 : 95 - 116; E. Journal Cancer 4 6 (2010) 9 - 20]. Ademas, PARP se ha implicado en varios estados patologicos distintos del cancer. Estos incluyen trastornos tales como apoplejfa, lesion cerebral traumatica, enfermedad de Parkinson, meningitis, infarto de miocardio, cardiomiopatfa isquemica y otros trastornos relacionados con la vasculatura. En experimentos con animales, los ratones PARP-/- mostraron una funcion motora y de memoria mejorada despues de CCI (Controlled Cortical Impact (impacto cortical controlado)) frente a los ratones PARP +/+ (J Cereb Blood Flow Metab. 1999, Vol. 19. n.° 8, 835).
Aunque se han realizado intentos para desarrollar inhibidores de PARP para tratar el cancer y otras enfermedades, no se ha logrado un tratamiento satisfactorio. Por lo tanto, existe una necesidad no satisfecha de nuevos inhibidores de PARP y un regimen de tratamiento con los mismos.
Kazuki Ohno et al. “Docking study and binding free energy calculation of Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors" Journal of Molecular Modelling, Springer Verlag, DE, vol. 17, n.° 2, 18 de mayo de 2010 (18 -05 -2010), paginas 383 - 389, XP019877453, ISSN: 0948-5023, DOI: 10.1007/S00894-010-0728-2 desvela la simulacion de la dinamica molecular de seis ligandos (compuestos C1 a C6) es decir seis inhibidores de PARP1 para predecir la potencia de los compuestos. Las metodologfas usadas para calcular la energfa libre de los compuestos en relacion con su actividad son los algoritmos de MM-CAFEE y MM-PBSA.
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Ishida J et al. “4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, an excellent fragment to improve the potency of PARP-1 inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Pergamon, vol. 15, n.° 19, 1 de octubre de 2005 (01 - 10 - 2005), paginas 4221 - 4225, XP027801419, ISSN: 0960-894X desvela la smtesis y la actividad in vitro de derivados de pirimidinona bidclicos, derivados de ftalazin-1(2H)-ona 4-sustituidos, derivados de fenantiridin-6(5H)-ona unidos con fragmentos de 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina a traves de espaciadores de alquilo.
El documento EP 1396488 A1 (Mitsubishi Pharma Corp) desvela un inhibidor de poli (ADP-ribosa) sintasa y un farmaco para el tratamiento del infarto cerebral asociado.
Breve sumario de la invencion
En un aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de la formula (I), su forma tautomerica, su estereoisomero, su sal farmaceuticamente aceptable, su combinacion con un medicamento adecuado, su composicion farmaceutica y su uso como inhibidor de PARP,
imagen1
en el que, M se selecciona de entre C, CH y N;
------es un enlace sencillo cuando M se selecciona como N, y--------es un enlace o bien simple o bien doble
cuando M se selecciona como CH o C respectivamente;
R1 se selecciona de entre hidrogeno y alquilo sustituido o no sustituido;
los grupos R2 y R3 estan unidos o bien al mismo atomo de carbono o bien a atomos de carbono adyacentes o no adyacentes del anillo carbodclico, y R2 y R3 junto con el atomo o atomos de carbono a los que los mismos estan unidos forman un carbociclo sustituido o no sustituido;
R4 se selecciona de manera independiente en cada aparicion de entre halogeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, -OR9 y -N(R10)R11;
cada uno de R5 y R6 se selecciona de manera independiente de entre hidrogeno, halogeno, alquilo sustituido o no sustituido, perhaloalquilo, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -OR9 y -N(R10)R11, o R5 y R6 constituyen, de forma conjunta, oxo (=O), o tanto R5 como R6 unidos al mismo atomo de carbono o a atomos de carbono adyacentes o no adyacentes junto con el atomo o atomos de carbono a los que los mismos estan unidos forman un carbociclo sustituido o no sustituido o, cuando estos estan unidos a atomos de carbono adyacentes, forman un enlace pi que une dichos atomos de carbono.
cada uno de R7a, R8a, R7b, R8b, R7c, R8c, R7d y R8d se selecciona de manera independiente de entre hidrogeno, halogeno, alquilo sustituido o no sustituido, -OR9 y -N(R10)R11; o cualesquiera dos grupos de entre R7a, R8a, R7b, R8b, R7c, R8c, R7d y R8d forman oxo (=O), o cualesquiera dos grupos de entre R7a, R8a, R7b, R8b, R7c, R8c, R7d y R8d tomados junto con el atomo o atomos de carbono a los que los mismos estan unidos forman un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido, haciendo de este modo el anillo 'A' o bien un espiro-biciclo o bien un biciclo condensado o bien un biciclo con puente;
Ar se selecciona de entre arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; p es un numero entero seleccionado de entre 0, 1, 2 y 3; n es un numero entero seleccionado de entre 1,2, 3, y 4;
R9 se selecciona de entre hidrogeno y alquilo sustituido o no sustituido;
cada uno de R10 y R11 se selecciona de manera independiente de entre hidrogeno y alquilo sustituido o no sustituido;
En un segundo aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la formula (I) y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, la invencion proporciona compuestos para su uso en un metodo para tratar o prevenir un trastorno sensible a la inhibicion de la actividad de PARP en un mairnfero que padece del mismo, que comprende administrar al mamffero que necesita tal tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la formula (I).
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Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a un compuesto novedoso de la formula general (I), su forma tautomerica, su estereoisomero, su sal farmaceuticamente aceptable, su combinacion con un medicamento adecuado, su composicion farmaceutica, un proceso para la preparacion de dicho compuesto anterior que tiene actividad de inhibicion de PARP,
imagen2
en el que,
M se selecciona de entre C, CH y N; ____
------es un enlace sencillo cuando M se selecciona como N, y--------es un enlace o bien simple o bien doble
cuando M se selecciona como CH o C respectivamente;
R1 se selecciona de entre hidrogeno y alquilo sustituido o no sustituido;
los grupos R2 y R3 estan unidos o bien al mismo atomo de carbono o bien a atomos de carbono adyacentes o no adyacentes del anillo carbodclico, y R2 y R3 junto con el atomo o atomos de carbono a los que los mismos estan unidos forman un carbociclo sustituido o no sustituido;
R4 se selecciona de manera independiente en cada aparicion de entre halogeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, -OR9 y -N(R10)R11;
cada uno de R5 y R6 se selecciona de manera independiente de entre hidrogeno, halogeno, alquilo sustituido o no sustituido, perhaloalquilo, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -OR9 y -N(R10)R11, o R5 y R6 constituyen, de forma conjunta, oxo (=O), o tanto R5 como R6 unidos al mismo atomo de carbono o a atomos de carbono adyacentes o no adyacentes junto con el atomo o atomos de carbono a los que los mismos estan unidos forman un carbociclo sustituido o no sustituido o, cuando estos estan unidos a atomos de carbono adyacentes, forman un enlace pi que une dichos atomos de carbono.
cada uno de R7a, R8a, R7b, R8b, R7c, R8c, R7d y R8d se selecciona de manera independiente de entre hidrogeno, halogeno, alquilo sustituido o no sustituido, -OR9 y -N(R10)R11; o cualesquiera dos grupos de entre R7a, R8a, R7b, R8b, R7c, R8c, R7d y R8d forman oxo (=O), o cualesquiera dos grupos de entre R7a, R8a, R7b, R8b, R7c, R8c, R7d y R8d tomados junto con el atomo o atomos de carbono a los que los mismos estan unidos forman un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido, haciendo de este modo el anillo 'A' o bien un espiro-biciclo o bien un biciclo condensado o bien un biciclo con puente;
Ar se selecciona de entre arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; p es un numero entero seleccionado de entre 0, 1, 2 y 3; n es un numero entero seleccionado de entre 1,2, 3, y 4;
R9 se selecciona de entre hidrogeno y alquilo sustituido o no sustituido;
cada uno de R10 y R11 se selecciona de manera independiente de entre hidrogeno y alquilo sustituido o no sustituido;
cuando un grupo alquilo o un grupo alquenilo esta sustituido, cada uno de los mismos esta sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre oxo (=O), halogeno, ciano, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR12a, -SO2(alquilo), -C(=O)O(alquilo), -C(=O)N(H)R12, -C(=O)N(alquilo)2, -N(H)C(=O)(alquilo), -N(H)R12y -N(alquil)R12;
cuando 'cicloalquilo', 'cicloalquenilo' y 'carbociclo' esta sustituido, el grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o carbociclo esta sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre oxo (=O), halogeno, ciano, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, -OR12, -SO2(alquilo), -C(=O)O(alquilo), -C(=O)N(H)R, -
C(=O)N(alquil)R12, -N(H)C(=O)(alquilo), -N(H)R12, -N(alquilo)2;
cuando el grupo arilo esta sustituido, este esta sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halogeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -O-alquilo, -O-perhaloalquilo, -N(alquil)alquilo, -N(H)alquilo, -NH2, - SO2-alquilo -SO2-perhaloalquilo, N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)alquilo, -C(=O)N(alquil)alquilo, - C(=O)N(H)alquilo, -C(=O)N(H)cicloalquilo, -C(=O)NH2, -SO2N(alquil)alquilo, -SO2N(H)alquilo, -SO2NH2, - C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo, -O(C=O)N(alquil)H, -O(C=O)N(alquilo)2, -O(C=O)N(cicloalquil)H, -N(H)C(=O)N(aril)H, -N(H)C(=O)N(alquil)H y N(H)C(=O)NH2;
cuando el grupo heteroarilo esta sustituido, este esta sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halogeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -O-alquilo, -O-perhaloalquilo, -N(alquil)alquilo, -N(H)alquilo, -NH2, -
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SO2-alquilo, -SO2-perhaloalquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)alquilo, -C(=O)N(alquil)alquilo, -
C(=O)N(H)alquilo, -C(=O)N(H)cicloalquilo, -C(=O)NH2, -SO2N(alquil)alquilo, -SO2N(H)alquilo, -SO2NH2, - C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo, -O(C=O)N(alquil)H, -O(C=O)N(alquilo)2, -O(C=O)N(cicloalquil)H, -N(H)C(=O)N(aril)H, -N(H)C(=O)N(alquil)H y -N(H)C(=O)NH2;
cuando el grupo heterodclico esta sustituido, este esta sustituido o bien en un atomo de carbono de anillo o bien en un heteroatomo de anillo y, cuando este esta sustituido en un atomo de carbono de anillo, este esta sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre oxo (=O), halogeno, ciano, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, -OR12, -SO2(alquilo), -C(=O)O(alquilo), -C(=O)N(H)R12, -C(=O)N(alquil)R12, -
N(H)C(=O)(alquilo), -N(H)R12, -N(alquilo)2; y, cuando el grupo heterodclico esta sustituido en un nitrogeno de anillo, este esta sustituido con sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, -SO2(alquilo), -C(=O)(alquilo), C(=O)O(alquilo), -C(=O)N(H)R12, y - C(=O)N(alquil)R12;
R12 se selecciona de entre hidrogeno y alquilo; y
R12a se selecciona de entre hidrogeno, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo. 'n' se selecciona en particular como 3. cada uno de R5 y R6 se selecciona de manera independiente de entre hidrogeno y metilo; o R5, R6 y el atomo o atomos de carbono a los que los mismos estan unidos entre sf forman un carbociclo, que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo.
R5, R6 y los atomos de carbono a los que los mismos estan unidos entre sf forman un carbociclo sustituido o no sustituido, en el que dicho carbociclo se selecciona en particular de entre
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Ar se selecciona en particular de entre fenilo sustituido o no sustituido, piridinilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, tiofenilo sustituido o no sustituido y benzotiazolilo sustituido o no sustituido, en el que el grupo fenilo sustituido, piridinilo sustituido, tiazolilo sustituido o benzotiazolilo sustituido esta sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halo, ciano, tiofenilo, fenilo, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, N-metilcarbamoMo, N,N-dimetilcarbamoflo y N-ciclopropilcarbamoilo.
Ar se selecciona mas en particular de entre
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en el que, RA y RB se seleccionan de manera independiente de entre halogeno y metilo, RC se selecciona de entre halogeno, metilo y metoxi, RD se selecciona de entre halogeno, ciano, metilo, N-metilcarbamono, RE se selecciona
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de entre hidrogeno, halogeno, metilo, N-ciclopropilcarbamono, N-metilcarbamoMo, N,N-dimetilcarbamono y 3- tiofenilo, Rf se selecciona de entre halogeno, metilo, N-metilcarbamoMo y trifluorometilo, RG y RH se seleccionan de manera independiente de entre hidrogeno, halogeno, metilo y N-metilcarbamono, RJ se selecciona de entre hidrogeno y metilo, RK se selecciona de entre hidrogeno, halogeno, metilo y fenilo, RL se selecciona de entre hidrogeno y etilo, y RM se selecciona de entre hidrogeno, metilo y N-metilcarbamoilo.
El anillo A se selecciona mas en particular de entre
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Las expresiones generales que se usan en la formula se pueden definirtal como sigue; no obstante, el significado que se expone no se debena interpretar como limitante del alcance de la expresion en sr
La expresion 'alquilo', tal como se usa en la presente memoria, quiere decir un hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que contiene de 1 a 20 atomos de carbono. Preferiblemente, la cadena de alquilo puede contener de 1 a 10 atomos de carbono. Mas Preferiblemente, la cadena de alquilo puede contener hasta 6 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec- butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo. La expresion 'alquenilo', tal como se usa en la presente memoria, quiere decir un grupo alquilo que contiene al menos un doble enlace. El 'alquilo' y el 'alquenilo' tal como se ha definido en lo que antecede en el presente documento pueden estar sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre oxo (=O), halogeno, ciano, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR12a, -SO2(alquilo), -C(=O)O(alquilo), -C(=O)N(H)R12, - C(=O)N(alquilo)2, -N(H)C(=O)(alquilo), -N(H)R12 y -N(alquil)R12; R12 se selecciona de entre hidrogeno y alquilo; y R12a se selecciona de entre hidrogeno, alquilo, alquenilo y perhaloalquilo.
La expresion 'perhaloalquilo', tal como se usa en la presente memoria, quiere decir un grupo alquilo tal como se ha definido en lo que antecede en el presente documento en el que la totalidad de los atomos de hidrogeno de dicho grupo alquilo estan sustituidos con halogeno. El grupo perhaloalquilo se ejemplifica mediante trifluorometilo, pentafluoroetilo, y similares.
La expresion 'cicloalquilo' tal como se usa en el presente documento, quiere decir un sistema de anillo no aromatico monodclico, bidclico o tridclico que contiene de 3 a 14 atomos de carbono, preferiblemente un anillo de cicloalquilo monodclico que contiene de 3 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de sistemas de anillo monodclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los sistemas de anillo bidclico incluyen sistema de anillo dclico condensado a traves de un enlace con otro sistema dclico que puede ser un anillo aliciclico o un anillo aromatico. Los anillos bidclicos tambien incluyen sistemas espirodclicos en los que el segundo anillo queda anulado en un unico atomo de carbono. Los sistemas de anillo bidclico tambien se ejemplifican mediante un sistema de anillo monodclico con puente en que dos atomos de carbono no adyacentes del anillo monodclico estan unidos por un puente de alquileno. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo bidclico incluyen, pero sin limitacion, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano y biciclo[4.2.1]nonano, biciclo[3.3.2]decano, biciclo[3.1.0]hexano, biciclo[410]heptano, biciclo[3.2.0]heptanos, octahidro-1H-indeno, espiro[2.5]octano, espiro[4.5]decano, espiro[biciclo[4.1.0]heptano-2,1 '-ciclopentano], hexahidro-2'H-espiro[ciclopropano-1,1'-pentaleno]. Los sistemas de anillo tridclicos son los sistemas en los que los sistemas bidclicos tal como se ha descrito en lo que antecede se anulan adicionalmente con el tercer anillo, que puede ser un anillo alidclico o un anillo aromatico. Los sistemas de anillo tridclicos tambien se ejemplifican mediante un sistema de anillo bidclico en que dos atomos de carbono no adyacentes del anillo bidclico estan unidos por un enlace o un puente de alquileno. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo tridclicos incluyen, pero sin limitacion, triciclo[3.3.1.037]nonano y triciclo[3.3.1.13 7]decano (adamantano). La expresion 'cicloalquenilo', tal como se usa en la presente memoria, quiere decir un grupo cicloalquilo que contiene al menos un doble enlace. La expresion 'carbociclo', tal como se usa en la presente memoria, quiere decir un sistema dclico que esta constituido por atomos de carbono, que incluye cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo.
El 'cicloalquilo', el 'cicloalquenilo' y el 'carbociclo' tal como se han definido en lo que antecede en el presente documento pueden estar sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre oxo (=O), halogeno, ciano, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, -OR12, -SO2(alquilo), -C(=O)O(alquilo), -C(=O)N(H)R12, - C(=O)N(alquil)R12, -N(H)C(=O)(alquilo), -N(H)R12, -N(alquilo)2; R12 se selecciona de entre hidrogeno y alquilo; y R12a se selecciona de entre hidrogeno, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo.
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La expresion 'arilo', tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromatico monodclico, bidclico o tridclico monovalente. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, y similares. El grupo arilo tambien incluye hidrocarburos aromaticos bidclicos y tridclicos parcialmente saturados, por ejemplo, tetrahidro-naftaleno. El 'arilo' tal como se ha definido en lo que antecede en el presente documento puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre halogeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -O-alquilo, -O-perhaloalquilo, -N(alquil)alquilo, -N(H)alquilo, -NH2, -SO2-alquilo, -SO2-perhaloalquilo, - N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)alquilo, -C(=O)N(alquil)alquilo, -C(=O)N(H)alquilo, -C(=O)N(H)cicloalquilo, - C(=O)NH2, -SO2N(alquil)alquilo, -SO2N(H)alquilo, -SO2NH2, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo, -O(C=O)N(alquil)H, - O(C=O)N(alquilo)2, -O(C=O)N(cicloalquil)H, -N(H)C(=O)N(aril)H, -N(H)C(=O)N(alquil)H y N(H)C(=O)NH2.
La expresion 'heteroarilo', tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un sistema de anillo monodclico, bidclico o tridclico de 5-14 miembros que tiene 1 - 4 heteroatomos en el anillo seleccionados de entre O, N o S, y siendo carbono los atomos restantes en el anillo (con atomos de hidrogeno apropiados a menos que se indique otra cosa), en el que al menos un anillo en el sistema de anillo es aromatico. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes. En una realizacion, 0, 1, 2, 3 o 4 atomos de cada anillo de un grupo heteroarilo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitacion, piridilo, 1 -oxo-piridilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, triazolilo, tiadiazolilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, indolizinilo, imidazopiridilo, tetrazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, imidazopiridilo, quinazolinilo, purinilo, pirrolo[2,3]pirimidinilo, pirazolo[3,4]pirimidinilo y benzo(b)tienilo, 2,3-tiadiazolilo, 1H-pirazolo[5,1-c]-1,2,4-triazolilo, pirrolo[3,4-d]-1,2,3- triazolilo, ciclopentatriazolilo, 3H-pirrolo[3,4-c] isoxazolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxin-5-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-4-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo, 2,3- dihidro-benzofuran-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-1Hindol-4-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-6-ilo, 2,3-dihidro- 1H-indol-7-ilo, benzo[1,3]dioxol-4-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzotien-4-ilo, 2-oxoindolin-5-ilo y similares.
El 'heteroarilo' tal como se ha definido en lo que antecede en el presente documento puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre halogeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -O-alquilo, -O-perhaloalquilo, - N(alquil)alquilo, -N(H)alquilo, -NH2, -SO2-alquilo, -SO2-perhaloalquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)alquilo, - C(=O)N(alquil)alquilo, -C(=O)N(H)alquilo, -C(=O)N(H)cicloalquilo, -C(=O)NH2, -SO2N(alquil)alquilo, -SO2N(H)alquilo, -SO2NH2, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo, -O(C=O)N(alquil)H, -O(C=O)N(alquilo)2, -O(C=O)N(cicloalquil)H, -
N(H)C(=O)N(aril)H, -N(H)C(=O)N(alquil)H y N(H)C(=O)NH2.
La expresion 'heterociclo' o ‘heterodclico’ tal como se usa en el presente documento, quiere decir un grupo 'cicloalquilo' en el que uno o mas de los atomos de carbono estan sustituidos por un heteroatomo seleccionado de entre N, S y O. El heterociclo puede estar conectado con el resto molecular precursor a traves de cualquier atomo de carbono o cualquier atomo de nitrogeno que este contenido en el interior del heterociclo. Los ejemplos representativos de heterociclo monodclico incluyen, pero sin limitacion, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoflo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1.1 -dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolin sulfona), tiopiranilo y tritianilo. Los ejemplos representativos de heterociclo bidclico incluyen, pero sin limitacion, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,3-benzoditiolilo, 2,3-dihidro-1,4- benzodioxinilo, 2,3-dihidro-1-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1-benzotienilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo y 1,2,3,4- tetrahidroquinolinilo. La expresion heterociclo tambien incluye sistemas heterodclicos de espiro y con puente tales como azabiciclo[3.2.1]octano, azabiciclo[3.3.1]nonano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, 3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, 6-azaespiro[2.5]octan-6-ilo, 5-azaespiro[2.5]octan-5-ilo, 4- azaespiro[2.4]heptan-4-ilo, y similares.
El 'heterociclo' tal como se ha definido en lo que antecede en el presente documento, en el que el carbono de anillo puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre oxo (=O), halogeno, ciano, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, -OR12, -SO2(alquilo), -C(=O)O(alquilo), -C(=O)N(H)R12, -C(=O)N(alquil)R12, - N(H)C(=O)(alquilo), -N(H)R12, -N(alquilo)2; R12 se selecciona de entre hidrogeno y alquilo;
El 'heterociclo' tal como se ha definido en lo que antecede en el presente documento, en el que el nitrogeno de anillo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, -SO2(alquilo), -C(=O)(alquilo), C(=O)O(alquilo), -C(=O)N(H)R12, y-C(=O)N(alquil)R12; R12 se selecciona de entre hidrogeno y alquilo.
La expresion 'oxo' quiere decir un oxfgeno divalente (=O) unido al grupo precursor. Por ejemplo, oxo unido a carbono forma un carbonilo, oxo sustituido en ciclohexano forma una ciclohexanona, y similares. La expresion
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'anulado' quiere decir que el sistema de anillo en consideracion se anula o bien con otro anillo en un atomo de carbono del sistema dclico o bien a traves de un enlace del sistema dclico como en el caso de sistemas de anillos condensados o de espiro. La expresion 'con puente' quiere decir que el sistema de anillo en consideracion contiene un puente de alquileno que tiene de 1 a 4 unidades de metileno uniendo dos atomos no adyacentes en el anillo. Siempre que se indica un intervalo del numero de atomos en una estructura (por ejemplo, un alquilo Ci a C20, alquenilo C2 a C20 etc.), se contempla especialmente que tambien se pueda usar cualquier sub intervalo o numero individual de atomos de carbono que caiga dentro del intervalo indicado. Por lo tanto, por ejemplo, la enumeracion de un intervalo de 1 - 6 atomos de carbono (por ejemplo, Ci a Ca), 2-6 atomos de carbono (por ejemplo, C2 a Ca), 3-6 atomos de carbono (por ejemplo, C3 a Ca), tal como se usa con respecto a cualquier grupo qrnmico (por ejemplo, alquilo, alquenilo, etc.) al que se haga referencia en el presente documento abarca y describe, en concreto, 1, 2, 3, 4, 5 y/o 6 atomos de carbono, segun sea apropiado, asf como cualquier sub intervalo del mismo (por ejemplo, 1 - 2 atomos de carbono, 1 - 3 atomos de carbono, 1 - 4 atomos de carbono, 1 - 5 atomos de carbono, 1 - 6 atomos de carbono, 2-3 atomos de carbono, 2-4 atomos de carbono, 2-5 atomos de carbono, 2-6 atomos de carbono, 3-4 atomos de carbono, 3-5 atomos de carbono, 3-6 atomos de carbono, 4-5 atomos de carbono, 4-6 atomos de carbono, segun sea apropiado).
De acuerdo con una realizacion, la invencion proporciona un compuesto, sus estereoisomeros, racematos, y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tal como se ha descrito en lo que antecede en el presente documento en el que el compuesto de la formula general (I) se selecciona de entre:
2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)propil)-6',7'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,8'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 1);
2'-(3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)propil)-6',7'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,8'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 2);
2'-(3-(4-fenil-5,a-dihidropiridin-1(2H)-il)propil)-a',7'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,8'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 3);
2'-(3-(3-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propil)-4a',5',6',7'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,8'- quinazolin]-4'(8a'H)-ona (Compuesto 4);
2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 5);
2'-(3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 6);
2'-(3-(3-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 7);
2'-(3-(8-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 8);
2'-(3-(4-(4-fluorofenil)-5,a-dihidropiridin-1(2H)-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,a'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 9);
2'-(3-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 10);
2'-(3-(5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 11);
2'-(3-(3-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 12);
2'-(3-(4-fenilpiperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 13);
2'-(3-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 14);
2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)propil)-5',6'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,7'-quinazolin]-4'(8'H)-ona (Compuesto 15);
2'-(3-(4-(4-fluorofenil)-5,a-dihidropiridin-1(2H)-il)propil)-5',a'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,7'-quinazolin]- 4'(8'H)-ona (Compuesto 16);
2'-(3-(4-fenil-5,a-dihidropiridin-1(2H)-il)propil)-5',a'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,7'-quinazolin]-4'(8'H)-ona (Compuesto 17);
2'-(3-(4-(3-clorofenil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 18);
2'-(3-(4-fenilpiperidin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 19); 2'-(3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 20);
2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)butil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 21);
2'-(3-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)- ona (Compuesto 22);
2'-(3-(4-(m-tolil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 23);
2-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)propil)-5a,6,6a,7-tetrahidro-3H-ciclopropa[g]quinazolin-4(5H)-ona (Compuesto
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(R)-2'-(3-(4-(2-doro-4-metNfeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 92);
(R)-2'-(3-(4-(2-doro-3-fluorofeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 93);
(R)-2-doro-N-metN-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8-tetrahidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-2-N)ddopent-2- en-1-il)piperazin-1-il)benzamida (Compuesto 94);
(R)-2'-(3-(4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 95);
(R)-2'-(3-(4-(4-doro-2-metilfenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 96);
(R)-N,3-dimetN-4-(4-(3-(4-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-2-N)ddopent-2-en-1- il)piperazin-1-il)benzamida (Compuesto 97);
(R)-N,2-dimetN-4-(4-(3-(4-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]2'-N)ddopent-2-en- 1il)piperazin-1-il)benzamida (Compuesto 98);
(R)-2'-(3-(4-(3-doro-2-fluorofeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 99);
(R)-2'-(3-(4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 100);
(R)-2'-(3-(4-(tiazol-2-il)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 101);
(R)-2'-(3-(4-(4-metiltiazol-2-il)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 102);
(R)-5-doro-N-metN-6-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8-tetrahidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-2-N)ddopent-2- en-1-il)piperazin-1-il)nicotinamida (Compuesto 103);
(R)-N-metN-2-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-2'-N)ddopent-2-en-1- il)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida (Compuesto 104);
(R)-N-metil-2-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]-2'-il)ciclopent-2-en-1- il)piperazin-1-il)tiazol-4-carboxamida (Compuesto 105);
(R)-2'-(3-(4-(2,5-difluorofenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 106);
(R)-2'-(3-(4-(3,5-didoropiridin-2-N)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 107);
(R)-2'-(3-(4-(3-fluoro-2-metNfeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 108);
(R)-2'-(3-(4-(3,5-difluorofeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 109);
(R)-2'-(3-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 110);
(R)-3-fluoro-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-2'-il)cidopent-2-en-1- il)piperazin-1-il)benzonitrilo (Compuesto 111);
(R)-5-fluoro-N-metN-6-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-2'-N)ddopent-2- en-1-il)piperazin-1-il)nicotinamida (Compuesto 112);
(R)-2'-(3-(4-(5-metNtiazol-2-N)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 113);
(R)-2'-(3-(4-(4-fluoro-3-metoxifeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 114);
(R)-2'-(3-(4-(3-doro-5-fluorofenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 115);
(R)-2'-(3-(4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 116);
(R)-2'-(3-(4-femlpiperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-4'(5'H)-ona (Compuesto 117);
2'-((1R,3S)-3-(4-(4-dorofeml)piperazin-1-N)ddopentN)-7',8-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 118);
2'-((1S,3S)-3-(4-(4-dorofenil)piperazin-1-il)cidopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 119);
2'-((1S,3R)-3-(4-(4-dorofenil)piperazin-1-il)cidopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 120);
2'-((1R,3R)-3-(4-(4-dorofeml)piperazin-1-N)ddopentN)-7',8-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 121);
(R)-2'-(3-(4-(2-dorofeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 122);
(R)-2'-(3-(4-(5-fluoro-2-metNfeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 123);
(R)-2'-(3-(4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 124);
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(R)-2'-(3-(4-(3-fluoro-5-metNfeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 126);
(R)-2-fluoro-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-2'-N)ddopent-2-en-1- il)piperazin-1-il)benzonitrilo (Compuesto 127);
(R)-2'-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 128);
(R)-2'-(3-(4-(2-metilpiridin-3-il)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 129);
(R)-N-metN-2-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-qumazoNn]-2'-N)ddopent-2-en-1- il)piperazin-1-il)isonicotinamida (Compuesto 130);
(R)-N-metN-2-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-2'-N)ddopent-2-en-1- il)piperazin-1-il)nicotinamida (Compuesto 131);
(R)-2'-(3-(4-(3-metNpiridin-2-N)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 132);
(R)-2'-(3-(4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 133);
(R)-3-doro-N-metil-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]-2'-il)ciclopent-2- en-1-il)piperazin-1-il)benzamida (Compuesto 134);
(R)-2'-(3-(4-(5-etilpirimidin-2-il)piperazin-1-il) ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 135);
(R)-2'-(3-(4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il) ddopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 136);
(R)-2'-(3-(4-(5-fluoro-4-metNpiridin-2-N)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 137);
(R)-2'-(3-(4-(5-doro-2-fluorofeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 138);
(R)-2'-(3-(4-(2-doro-6-fluorofeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 139);
(R)-2'-(3-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 140);
(R)-2'-(3-(4-(5-doro-4-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 141);
(R)-2'-(3-(4-(5-fluoropiridin-3-N)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-1',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 142);
(R)-2'-(3-(4-(3-doro-2-metNfeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 143);
(R)-2'-(3-(4-(2,5-dimetNfeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 144);
(R)-2'-(3-(4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 145);
(R)-2'-(3-(4-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 146);
(R)-2'-(3-(4-(2-metNpiridin-4-N)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 147);
(R)-2'-(3-(4-(4-(tiofen-3-N)fenN)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 148);
2'-((1S,3S)-3-(4-(4-fluorofeml)piperazin-1-N)ddopentN)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 149);
2'-((1R,3S)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)cidopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 150);
2'-((1S,3R)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)cidopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 151);
2'-((1R,3R)-3-(4-(4-fluorofeml)piperazin-1-N)ddopentN)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 152);
2'-((1R,3S)-3-(4-(3-fluorofeml)piperazin-1-N)ddopentN)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 153);
2'-((1S,3S)-3-(4-(3-fluorofeml)piperazin-1-N)ddopentN)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 154);
2'-((1S,3R)-3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)cidopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 155);
2'-((1R,3R)-3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)cidopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 156);
(R)-2'-(3-(4-(6-femlpiridin-3-N)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 157);
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(R)-2'-(3-(4-([1,1 '-bifenil]-4-il)piperazin-1-il)ciclopent-1 -en-1-il)-7’,8’-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6’- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 158); y
2'-(3-(3-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano- 1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 159).
De acuerdo con una caracteristica de la presente invention, el compuesto de la formula general (I) en el que la totalidad de los sfmbolos se han definido en lo que antecede, se puede preparar mediante los metodos que se dan en lo sucesivo.
El esquema 1 muestra un metodo de preparation de un compuesto de acuerdo con una realization de la formula I. El compuesto de la formula I se puede preparar a partir del compuesto de la formula II en el que los sfmbolos son los mismos que se han descrito a continuation de la formula generica I.
imagen7
COOEt
Reaction de sustitucion
Formation de amida
'V->o<K
R5 RS K
Cidacion
Esquema 1
El compuesto de la formula II se hace reaccionar con un compuesto de la formula III, en el que todos los sfmbolos son tal como se define a continuacion de la formula I, en una condition adecuada que se requiere o que se usa en general en la qrnmica organica de smtesis en presencia de disolventes adecuados, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo y diclorometano, un hidrocarburo aromatico tal como xileno, benceno y tolueno, un disolvente de tipo eter tal como eter dietilico, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, un disolvente aprotico polar tal como dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio, trietilamina, dietilisopropilamina, para dar un compuesto de la formula IV.
Los compuestos de la formula IV en los que todos los sfmbolos son los mismos que se ha definido en lo que antecede en compuestos de la formula I se sometieron a una reaction de formation de amidina en presencia de Hcl metanolico seguido de amoniaco metanolico o directamente con metilcloroaluminio amida (MeAl(Cl)NH2) en tolueno para dar un compuesto de la formula V. La reaction se puede realizar de acuerdo con el procedimiento que se da en la bibliograffa tal como Tetrahedron Letter 1995, 36, 8761.
El compuesto de la formula Vo su sal en el que todos los sfmbolos que se definen en la formula general I se puede hacer reaccionar con un ceto ester ticlico de un compuesto de la formula VI o su tautomero, en el que los sfmbolos son los mismos que para la formula general I, en presencia de disolventes adecuados, por ejemplo, metanol o etanol en presencia de un tipo de base apropiado, tal como bases inorganicas, por ejemplo, un alcoxido, hidroxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino del mismo, o bases organicas tales como una trialquil amina, o similares, a una temperatura entre 0 -120 °C durante un periodo de 1 -12 h para dar compuestos para la formula I.
Mas preferiblemente, compuesto de la formula II se selecciona de entre compuesto IIA y IIB.
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Mas preferiblemente, el compuesto de la formula III se selecciona de entre IIIA, IIIB, IIIC, IIID, IIIE, IIIF y IIIG.
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Mas preferiblemente, el compuesto de la formula VI se selecciona de entre compuestos VIA, VIB, VIC, VID y VIE. Estos compuestos se pueden sintetizar al seguir los procedimientos que se notifican en los documentos EP2208728, US2010144745, US200715792, J. Org. Chem. 1982, 47, 3211.
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El esquema 2 muestra un metodo de preparacion de un compuesto de la formula III partiendo de un compuesto de la formula (i a) y (i b).
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Anlacion
P = Grupo de Proteccion
Proteccion
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Reduccion
Desproteccion
Reduccion
Arilacion
Desproteccion V"
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Esquema 2
El compuesto de la formula III se puede preparar a partir del compuesto que se representa mediante la formula general (i a) y (i b). Los compuestos de la formula (i a) y (i b) se prepararon, a su vez, por medio de los 5 procedimientos que se describen en la bibliograffa tales como los documentos US2002068748, WO2005016900, US20050222166, WO2006051851 y Tetrahedron. 1992, 48, 4985.
El compuesto de la formula (I b) se puede proteger por medio de cualesquiera grupos de proteccion de N adecuados que sean conocidos en la literatura para dar un compuesto de la formula (ii). En una realizacion, la reaccion de 10 proteccion se realizo usando haluro de bencilo en presencia de trietilamina en diclorometano.
El compuesto de la formula (ii) se sometio a un acoplamiento de Buchwald con Ar-L, en el que Ar es tal como se define en la formula I y L es Cl, Br o I para obtener un compuesto de la formula (iii). El acoplamiento de Buchwald se puede realizar en cualquier condicion de reaccion que sea conocida en la tecnica. Preferiblemente, el acoplamiento 15 de Buchwald se realiza en un disolvente tal como tolueno, terc-butanol, dimetilformamida, alcohol iso-propflico, 1,4- dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y/o acetonitrilo, en presencia de una base tal como fosfato de potasio, carbonato de potasio, terc-butoxido de sodio, carbonato de cesio, hexametil disilazano de litio o similares, catalizadores de paladio tales como [Pd2(dba)3], Pd(OAc)2 a una temperatura entre 50 - 160 °C y un ligando tal como 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAp) 2-Diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos), 220 Diciclohexilfosfino-2’-(W,W-dimetilamino)bifenilo (DavePhos), (2-Bifenil) di-terc-butilfosfina (JohnPhos), 2-
Diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (SPhos), 2-Diciclohexilfosfino-2’-metilbifenilo (MePhos) o similares.
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Se pueden utilizar cualesquiera grupos de proteccion adecuados tales como, pero sin limitacion, Boc, Cbz, Bn, y estos se pueden retirar del compuesto de la formula (iii) para obtener un compuesto de la formula IIIE. La reaccion de desproteccion de los grupos de proteccion de N se puede realizar por medio de procedimientos convencionales que se usan en general en la qmmica organica de smtesis o que son bien conocidos en la literatura tal como Protecting Groups in Organic Synthesis, 2a Edicion, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M.; Wiley Interscience, 1999.
El compuesto de la formula (ii) se puede tratar con un agente reductor adecuado que sea conocido para convertir amida en amina para dar un compuesto de la formula (iv). La reaccion se puede realizar usando un agente de reduccion tal como LiAlH4, BH3 en presencia de disolventes tales como tetrahidrofurano o eter dietilico a una temperatura entre 0-100 °C.
El compuesto de la formula (iv) se sometio a un acoplamiento de Buchwald con Ar-L, en el que Ar es tal como se define en la formula I y L es Cl, Br, I para obtener el compuesto de la formula (v).
Cualesquiera grupos de proteccion tales como, pero sin limitacion, Boc, Cbz, Bn se pueden retirar del compuesto de la formula (v) para obtener el compuesto de la formula IIIG. La reaccion de desproteccion para los grupos de proteccion de N se puede realizar por medio de procedimientos convencionales que se usan en general en la qmmica organica de smtesis o que son bien conocidos en la bibliograffa; por ejemplo, Greene T. W., et al., 1999.
El compuesto de la formula IIID se puede preparar a partir del compuesto de la formula (i a) mediante acoplamiento de Buchwald con Ar-L tal como se ha descrito en lo que antecede para la smtesis de un compuesto de la formula (iii) a partir del compuesto de la formula (ii). Asimismo, el compuesto de la formula IIIF se puede preparar a partir del compuesto de la formula IIID mediante la reduccion del grupo amida a un grupo amina siguiendo los procedimientos que se han descrito en lo que antecede para la smtesis de un compuesto de la formula (iv) a partir del compuesto de la formula (i b).
El esquema 3 muestra metodos alternativos de preparacion de un compuesto de la formula IV, en el que el anillo A es IIIA, a partir del compuesto de la formula IIB:
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El compuesto de la formula IIB se hace reaccionar con NaN3 en una condicion adecuada en presencia de un disolvente o disolventes adecuados, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo y diclorometano, un hidrocarburo aromatico tal como xileno, benceno y tolueno, un eter tal como eter dietilico, tetrahidrofurano y 1,4- dioxano, un disolvente aprotico polar tal como dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio, trietilamina o dietilisopropilamina, para dar un compuesto de la formula (vi).
El compuesto de la formula (vii) o su sal se puede producir a partir del compuesto de la formula (vi) en condiciones de reaccion adecuadas que se aplican por lo general en una reaccion de Staudinger. Esto comporta la formacion de fosfazenos a partir del correspondiente compuesto de azido tras la reaccion con fosfano, por ejemplo, trifenil fosfeno, fosfito de trialquilo o similares, seguido de hidrolisis de los fosfazenos, que se puede lograr de forma conveniente por reaccion con agua. La reaccion se realizo en presencia de disolventes adecuados tales como THF, dMf, hidrocarburo halogenado, hidrocarburo aromatico, agua o mezclas de los mismos, o similares, a una temperatura entre 0 -120 °C durante un periodo de 1 -12 h.
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El compuesto de la formula (vii) se puede hacer reaccionar adicionalmente con cualesquiera reactivos de proteccion de N que sean conocidos en la literatura para dar un compuesto de la formula (viii). En una realizacion, la reaccion de proteccion se puede realizar mediante el uso de (Boc^O en presencia de trietilamina en diclorometano.
Los grupos de proteccion tales como Boc, Cbz, Bn se pueden retirar del compuesto de la formula (viii) para obtener un compuesto de la formula (vii). La reaccion de desproteccion de los grupos de proteccion de N se puede realizar mediante el uso de procedimientos convencionales que se usan en general en la qmmica organica de smtesis o que son bien conocidos en la bibliograffa, por ejemplo, Greene, T. W., et al., 1999.
El compuesto de la formula (vii) se puede tratar con un compuesto de la formula (ix) en el que, X es cualquier grupo saliente, por ejemplo Cl, Br, I, OTs, OMs u OTf, y otros sfmbolos son tal como se ha definido en lo que antecede en la formula I en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, trietilamina, o carbonato de sodio a una temperatura entre 20- 120 °C para obtener el compuesto de la formula IV. El compuesto de la formula (ix) se puede preparar usando procedimientos que se describen en el documento US20050245534, J. Med. Chem. 2005, 48, 3525.
El esquema 4 muestra otro metodo alternativo mas de preparacion de un compuesto de IV a partir del compuesto de IIB:
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El compuesto de la formula IV se puede preparar como alternativa a partir del compuesto de la formula IIB y el compuesto de la formula (x). El compuesto de la formula IIB se hizo reaccionar con un compuesto de la formula (x) en la condicion que se ha descrito en lo que antecede para la smtesis de IV a partir de II en el esquema 1 para obtener un compuesto de la formula (xi). El compuesto de la formula (xi) se sometio a continuacion a la desproteccion de un grupo de proteccion de N para obtener un compuesto de la formula (xii). La reaccion de desproteccion de los grupos de proteccion de N se puede realizar usando un procedimiento convencional que se usa en general en la qmmica organica de smtesis o que es bien conocido en la bibliograffa, por ejemplo, Greene T. W. et al., 1999.
El compuesto de la formula (xii) se sometio a continuacion a un acoplamiento de Buchwald con Ar-L, en el que Ar es tal como se define en la formula general I y L es Cl, Br, I para obtener un compuesto de la formula IV.
El esquema 5 esboza un metodo de preparacion de los compuestos 118, 119, 120 y 121. Estos compuestos se prepararon usando el compuesto de la formula (xiii a) o (xiii b).
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El compuesto de la formula (xiii b) se puede preparar a partir del compuesto de la formula (xiii a) de acuerdo con las condiciones que son conocidas en la tecnica para convertir acidos carboxflicos en esteres.
El compuesto de la formula (xiii b) se puede tratar con un compuesto de la formula (ix) para obtener un compuesto de la formula (xiv) tal como se describe en el esquema 3 para la smtesis de un compuesto IV a partir del compuesto de la formula (vii) y el compuesto de la formula (ix).
La hidrolisis de ester de un compuesto de la formula (xiv) dio un compuesto de la formula (xv), en el que todos los sfmbolos son los mismos que se han definido para el compuesto de la formula I. La hidrolisis de ester se puede realizar usando procedimientos que se usan en general en la qmmica organica de smtesis o que son bien conocidos en la tecnica usando reactivos tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, o similares, en un disolvente tal como agua, alcohol o THF, o similares, o mezcla de los mismos. Preferiblemente, se usa hidroxido de litio para la reaccion.
El compuesto de la formula (xv) se hace reaccionar con un compuesto de la formula (xvi), en el que todos los sfmbolos son tal como se define a continuacion del compuesto de la formula I para obtener un compuesto de la formula (xvii). La reaccion se realizo usando las condiciones que son usadas en general por un experto en la materia para convertir acidos carboxflicos en amidas. La reaccion se puede realizar en presencia de disolventes tales como DMF, THF, cloroformo, diclorometano, xileno, benceno o mezclas de los mismos, o similares, en presencia de bases tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, o similares, a una temperatura entre 0-100 °C usando un reactivo o reactivos tales como cloruro de tionilo, tricloruro de fosforo, cloruro de oxalilo, cloroformiato de alquilo, EDCI, DCC y reactivos auxiliares tales como HOBt, HOAt, o similares, o mediante el uso de la metodologfa que se describe en el documento US20070197551.
El compuesto de la formula (xvii) en el que todos los sfmbolos son los mismos que se han descrito a continuacion del compuesto de la formula I se puede hidrolizar para dar un compuesto de la formula (xviii) tal como se describe para la smtesis de un compuesto de la formula (xv) a partir del compuesto de la formula (xiv).
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El compuesto de la formula (xviii) se puede hacer reaccionar con anhndrido acetico y, sucesivamente, hacer reaccionar el producto de reaccion con amoniaco para obtener un compuesto de la formula I en el que los sfmbolos son los mismos que se describe a continuacion del compuesto de la formula I.
El compuesto de la formula I se puede preparar, como alternativa, a partir del compuesto de la formula IV mediante la conversion del mismo en un compuesto de la formula (xviii) en una condicion de reduccion que sea conocida para la reduccion de un alqueno activado. La reaccion se puede realizar en presencia de borohidruro de sodio, borohidruro de litio, o similares, en presencia de disolventes, por ejemplo, alcohol metflico, alcohol etilico, alcohol propflico, alcohol isopropflico, o similares, a una temperatura entre 0-50 °C.
El compuesto de la formula I se puede preparar a partir del compuesto de la formula (xix) siguiendo la metodologfa que se describe para la smtesis de I a partir del compuesto de la formula IV en el esquema 1.
El esquema 6 muestra un metodo alternativo de preparacion de un compuesto de la formula (xv) a partir del compuesto de la formula (xx).
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El compuesto de la formula (xxi) se puede preparar a partir del compuesto de la formula (xx) usando las condiciones que son conocidas por un experto para la conversion de acidos carboxflicos en esteres.
El compuesto de la formula (xxi) se puede desproteger en condiciones acidas para obtener un compuesto de la formula (xxii), que se puede tratar con un agente reductor para obtener un compuesto de la formula (xxiii). El compuesto de la formula (xxiii) se puede tratar con cloruro de aril sulfonilo para obtener un compuesto de la formula (xxiv), que se puede tratar a continuacion con un compuesto de la formula III para dar un compuesto de la formula (xiv) en el que todos los sfmbolos son los mismos que se han descrito a continuacion de la formula I. Como alternativa el compuesto de la formula (xiv) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la formula (xxii) con un compuesto de la formula III en unas condiciones de aminacion reductora que se conocen en la literatura.
El compuesto de la formula (xv) se puede preparar o bien por hidrolisis o bien por hidrogenolisis de un compuesto de la formula (xiv) de acuerdo con las condiciones que son usadas en general por un experto para convertir esteres en acidos carboxflicos.
El esquema 7 muestra un metodo alternativo de preparacion de un compuesto de la formula (xvii):
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El compuesto de la formula (xx) se puede hacer reaccionar con un compuesto de la formula (xvi) tal como se describe para la smtesis de un compuesto de la formula (xvii) en el esquema 5 para obtener un compuesto de la formula (xxv). El compuesto de la formula (xxv) se sometio una reaccion de desproteccion en una condicion acida para obtener un compuesto de la formula (xxvi), que se trato a continuacion con un compuesto de la formula III en una aminacion reductora para dar un compuesto de la formula (xvii).
Los productos intermedios y los compuestos de la presente invencion se pueden obtener en una forma pura de una forma conocida en sf, por ejemplo, mediante la eliminacion por destilacion del disolvente a vado y/o la recristalizacion del residuo que se obtiene a partir de un disolvente adecuado, tal como pentano, eter dietilico, isopropil eter, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, acetona o sus combinaciones o al someter el mismo a uno de los metodos de purificacion, tales como cromatograffa en columna (por ejemplo, cromatograffa ultrarrapida) sobre un material de soporte adecuado tal como alumina o gel de sflice usando un eluyente tal como diclorometano, acetato de etilo, hexano, metanol, acetona y sus combinaciones. Tambien se puede usar un metodo de CL-EM preparativa para la purificacion de las moleculas que se describen en el presente documento.
A menos que se indique otra cosa, el tratamiento incluye la distribucion de la mezcla de reaccion entre una fase organica y acuosa que se indica dentro de parentesis, la separacion de capas y el secado de la capa organica sobre sulfato de sodio, la filtracion y la evaporacion del disolvente. La purificacion, a menos que se mencione lo contrario, incluye la purificacion por medio de tecnicas cromatograficas sobre gel de sflice, usando en general una fase movil con una polaridad adecuada.
Las sales de un compuesto de la formula I se pueden obtener mediante la disolucion del compuesto en un disolvente adecuado, por ejemplo en un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metilo o cloroformo o un alcohol alifatico de bajo peso molecular, por ejemplo, etanol o isopropanol, que se trato a continuacion con el acido o base deseado tal como se describe en Berge S. M. et al., “Pharmaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceutical sciences" volumen 66, pagina 1 - 19 (1977)” y en “Handbook of Pharmaceutical Salts - Properties, Selection, and Use", de P. H. Einrich Stahly Camille G. Wermuth, Wiley - VCH (2002). Tambien se pueden hallar listas de sales adecuadas en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, y en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 - 19 (1977). Por ejemplo, la sal puede ser de un metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio), metal alcalinoterreo (por ejemplo, calcio) o amonio.
El compuesto de la invencion o una composicion del mismo se puede administrar potencialmente como una sal de adicion de acido, de adicion de o neutralizada con base, farmaceuticamente aceptable, que se forma por reaccion con acidos inorganicos, tales como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido perclorico, acido mtrico, acido tiocianico, acido sulfurico y acido fosforico, y acidos organicos tales como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido lactico, acido piruvico, acido oxalico, acido malonico, acido succmico, acido maleico y acido fumarico, o por reaccion con una base inorganica, tal como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio. La conversion en una sal se logra por tratamiento del compuesto de base con al menos una cantidad estequiometrica de un acido apropiado. Por lo general, la base libre se disuelve en un disolvente organico inerte tal como eter dietilico, acetato de etilo, cloroformo, etanol, metanol, y similares, y el acido se anade en un disolvente similar. La mezcla se mantiene a una temperatura adecuada (por ejemplo, entre 0 °C y 50 °C). La sal resultante precipita de
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forma espontanea o se puede apartar de la solucion con un disolvente menos polar.
Los estereoisomeros de los compuestos de la formula I de la presente invencion se pueden preparar mediante una smtesis estereoespedfica o la resolucion de un compuesto racemico usando un agente de formacion de amina, de acido o de complejo opticamente activo, y separando el complejo/sal diastereomerica por medio de cristalizacion fraccional o por cromatograffa en columna.
Los compuestos de la formula I de la presente invencion pueden existir en formas tautomericas, tales como tautomeros de ceto enol. Tales formas tautomericas se contemplan como un aspecto de la presente invencion y tales tautomeros se pueden encontrar en equilibrio o predominando en una de las formas.
Por lo tanto, la presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica, que contiene los compuestos de la formula general (I) tal como se ha definido en lo que antecede, sus formas tautomericas, sus estereoisomeros, sus sales farmaceuticamente aceptables junto con los vehuculos, diluyentes, excipientes, y similares, farmaceuticamente aceptables habituales.
El vehuculo o excipiente farmaceuticamente aceptable es preferiblemente uno que sea qmmicamente inerte para el compuesto de la invencion y uno que no tenga ningun efecto secundario perjudicial o toxicidad en las condiciones de uso. Tales vehuculos o excipientes farmaceuticamente aceptables incluyen solucion salina (por ejemplo, un 0,9 % de solucion salina), Cremophor EL® (el cual es un derivado de aceite de ricino y oxido de etileno facilitado por Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) (por ejemplo, un 5 % de Cremophor EL/un 5 % de etanol/un 90 % de solucion salina, un 10 % de Cremophor EL/un 90 % de solucion salina, o un 50 % de Cremophor EL/un 50 % de etanol), propilenglicol (por ejemplo, un 40 % de propilenglicol/un 10 % de etanol/un 50 % de agua), polietilenglicol (por ejemplo, un 40 % de pEg 400/un 60 % de solucion salina) y alcohol (por ejemplo, un 40 % de etanol/un 60 % de agua). Un vehuculo farmaceutico preferido es el polietilenglicol, tal como PEG 400 y, en particular, una composicion que comprende un 40 % de PEG 400 y un 60 % de agua o solucion salina. La eleccion del vehuculo estara determinada, en parte, por el compuesto particular que se elija, asf como por el metodo particular que se use para administrar la composicion. Por consiguiente, hay una gran diversidad de formulaciones adecuadas de la composicion farmaceutica de la presente invencion.
Las siguientes formulaciones administracion para oral, aerosol, parenteral, subcutanea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intratecal, intraperitoneal, rectal y vaginal son meramente a modo de ejemplo y no son limitativos en modo alguno.
Las composiciones farmaceuticas pueden administrarse por via parenteral, por ejemplo, por via intravenosa, por via intraarterial, por via subcutanea, por via intradermica, por via intratecal o por via intramuscular. Por lo tanto, la invencion proporciona composiciones para la administracion parenteral que comprenden una solucion del compuesto de la invencion disuelto o suspendido en un vehuculo aceptable adecuado para administracion parenteral, incluyendo soluciones para inyeccion esteril isotonica, acuosa y no acuosa.
En general, los requisitos para vehuculos farmaceuticos efectivos para composiciones parenterales son bien conocidos por los expertos en la tecnica. Vease Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker y Chalmers, eds., paginas 238 - 250 (1982), y ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4a ed., paginas 622 - 630 (1986). Tales composiciones incluyen soluciones que contienen anti-oxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que hacen que la formulacion sea isotonica con la sangre del receptor destinado, y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension, solubilizadores, agentes espesantes, estabilizadores y conservantes. El compuesto puede administrarse en un diluyente fisiologicamente aceptable en un vehuculo farmaceutico, tal como un lfquido esteril o mezcla de lfquidos, incluyendo agua, solucion salina, dextrosa acuosa y soluciones de azucar relacionadas, un alcohol, tal como etanol, isopropanol (por ejemplo en aplicaciones topicas), o alcohol hexadedlico, glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol, dimetilsulfoxido, cetales de glicerol, tales como 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol, eteres, tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un acido graso, un ester de acido graso o glicerido, o un glicerido de acido graso acetilado, con o sin la adicion de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable, tal como un jabon o un detergente, agentes de suspension, tal como pectina, carbomeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa, o agentes emulsionantes y otros adyuvantes farmaceuticos.
Los aceites utiles en formulaciones parenterales incluyen petroleo, aceites animales, vegetales y sinteticos. Ejemplos espedficos de aceites utiles en formulaciones de este tipo incluyen aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de sesamo, aceite de semilla de algodon, aceite de mafz, aceite de oliva, petrolato y aceite mineral. Acidos grasos adecuados para su uso en formulaciones parenterales incluyen acido oleico, acido estearico y acido isoestearico. Oleato de etilo y miristato de isopropilo son ejemplos de esteres de acido graso adecuados.
Jabones adecuados para su uso en formulaciones parenterales incluyen sales de metal alcalino graso, de amonio y de trietanolamina, y los detergentes adecuados incluyen (a) detergentes cationicos tales como, por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio y haluros de alquil piridinio, (b) detergentes anionicos tales como, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, sulfonatos y sulfosuccinatos de alquilo, olefina, eter y monoglicerido, (c) detergentes no
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ionicos tales como, por ejemplo, oxidos de amina grasa, alcanolamidas de acido graso y copoKmeros de polioxietileno polipropileno, (d) detergentes anfoteros tales como, por ejemplo, alquil-p-aminopropionatos y sales de 2-alquil-imidazolina amonio cuaternario, y (e) mezclas de los mismos.
Las formulaciones parenterales contendran tfpicamente de aproximadamente el 0,5 % o menos a aproximadamente el 25 % o mas en peso de un compuesto de la invencion en disolucion. Pueden usarse conservantes y tampones. Con el fin de minimizar o eliminar la irritacion en el sitio de inyeccion, tales composiciones pueden contener uno o mas tensioactivos no ionicos que tienen un equilibrio hidrofilo-lipofilo (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en tales formulaciones oscilara tfpicamente de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 15 % en peso. Los tensioactivos adecuados incluyen esteres de acido graso de polietilen sorbitano, tales como monooleato de sorbitano y los aductos de alto peso molecular de oxido de etileno con una base hidrofoba, formados por la condensacion de oxido de propileno con propilenglicol. Las formulaciones parenterales pueden presentarse en recipientes sellados de dosis unitarias o de multiples dosis, tales como ampollas y viales, y pueden almacenarse en un estado secado por congelacion (liofilizado) que requiere solo la adicion del excipiente lfquido esteril, por ejemplo, agua, para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyeccion extemporaneas pueden prepararse a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles.
Formulaciones topicas, incluyendo aquellas que son utiles para la liberacion de farmaco transdermica, son bien conocidas por los expertos en la tecnica y son adecuadas en el contexto de la presente invencion para la aplicacion en la piel.
Las formulaciones adecuadas para su administracion oral pueden consistir en (a) soluciones lfquidas, tales como una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion disuelto en diluyentes, tales como agua, solucion salina, o zumo de naranja; (b) capsulas, sobres, comprimidos, pastillas para chupar, y trociscos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del compuesto de la invencion, como solidos o granulos; (c) polvos; (d) suspensiones en un lfquido apropiado; y (e) emulsiones adecuadas. Las formulaciones lfquidas pueden incluir diluyentes, tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bendlico y los alcoholes de polietileno, o bien con o bien sin la adicion de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable, agente de suspension o agentes emulsionantes. Las formas de capsula pueden ser del tipo de gelatina de recubrimiento duro o blando ordinario que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidon de mafz. Las formas de comprimido pueden incluir uno o mas de lactosa, sacarosa, manitol, almidon de mafz, almidon de patata, acido algmico, celulosa microcristalina, goma arabiga, gelatina, goma guar, dioxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, acido estearico y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes de tamponamiento, agentes disgregantes, agentes humectantes, conservantes, agentes aromatizantes y excipientes farmacologicamente compatibles. Las formas de pastilla para chupar pueden comprender el ingrediente de compuesto en un sabor, habitualmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto, y como pastillas que comprenden un compuesto de la invencion en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arabiga, emulsiones, geles, y similares que contienen, ademas del compuesto de la invencion, tales excipientes son conocidos en la tecnica.
Un compuesto de la presente invencion, solo o junto con otros componentes adecuados puede prepararse en formulaciones de aerosol para administrarse a traves de inhalacion. Un compuesto o epfmero de la invencion se suministra preferiblemente en forma finamente dividida junto con un tensioactivo y propelente. Porcentajes tfpicos de los compuestos de la invencion pueden ser aproximadamente del 0,01 % a aproximadamente el 20 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 10 % en peso. El tensioactivo debe, por supuesto, ser no toxico, y preferiblemente soluble en el propelente. Son representativos de tensioactivos de este tipo los esteres o esteres parciales de acidos grasos que contienen de 6 a 22 atomos de carbono, tales como acidos caproico, octanoico, laurico, palmftico, estearico, linoleico, linolenico, olesterico y oleico con un alcohol polihidroxilado alifatico o su anhfdrido dclico. Pueden emplearse esteres mixtos, tales como gliceridos mixtos o naturales. El tensioactivo puede constituir de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 20 % en peso de la composicion, preferiblemente de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 5 %. El resto de la composicion es normalmente propelente. Un vehfculo puede estar incluido tambien si se desea, por ejemplo, lecitina, para administracion intranasal. Estas formulaciones de aerosol pueden colocarse en propelentes presurizados aceptables, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrogeno y similares. Pueden formularse como productos farmaceuticos para preparaciones no presurizadas, tales como en un nebulizador o un atomizador. Tales formulaciones de pulverizacion pueden usarse para pulverizar la mucosa.
Ademas, el compuesto de la invencion puede prepararse en supositorios mezclando con una variedad de bases, tales como bases emulsionantes o bases solubles en agua. Formulaciones adecuadas para la administracion vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulas de pulverizacion que contienen, ademas del ingrediente de compuesto, vehfculos tal como se sabe que son apropiados en la tecnica.
La concentracion del compuesto en las formulaciones farmaceuticas puede variar, por ejemplo, de menos de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 10 %, a tanto como aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 50 % o mas en peso, y puede seleccionarse principalmente mediante volumenes de fluido, y viscosidades, de
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acuerdo con el modo de administracion particular seleccionado.
Por ejemplo, una composicion farmaceutica tipica para infusion intravenosa podna prepararse hasta contener 250 ml de solucion de Ringer esteril, y 100 mg de al menos un compuesto de la invencion. Los metodos actuales para preparar compuestos administrables por v^a parenteral de la invencion seran conocidos o evidentes para los expertos en la tecnica y se describen en mas detalle en, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Science (17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985).
Se apreciara por un experto en la tecnica que, ademas de las composiciones farmaceuticas descritas anteriormente, el compuesto de la invencion puede formularse como complejos de inclusion, tales como complejos de inclusion de ciclodextrina o liposomas. Los liposomas pueden servir para dirigir un compuesto de la invencion a un tejido particular, tal como tejido linfoide o celulas hepaticas cancerosas. Los liposomas pueden usarse tambien para aumentar la semivida de un compuesto de la invencion. Muchos metodos se encuentran disponibles para preparar liposomas, tal como se describe en, por ejemplo, Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467 (1980) y las patentes de EE. UU. 4.235.871,4.501.728, 4.837.028 y 5.019.369.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en una dosis suficiente para tratar la enfermedad, el estado o trastorno. Tales dosis son conocidas en la tecnica (vease, por ejemplo, The Physicians’ Desk Reference (2004)). Los compuestos pueden administrarse usando tecnicas tales como aquellas que se describen en, por ejemplo, Wasserman et al., Cancer, 36, pags. 1258 - 1268 (1975) y Physicians' Desk Reference, 58a ed., Thomson PDR (2004).
Dosis y regfmenes de dosificacion adecuados pueden determinarse mediante tecnicas de determinacion de intervalos convencionales conocidas por los expertos en la tecnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con menores dosificaciones que son menos de la dosis optima del compuesto de la presente invencion. Por lo tanto, la dosificacion se aumenta en pequenos incrementos hasta que se ha alcanzado el efecto optimo en las circunstancias. El presente metodo puede implicar la administracion de aproximadamente 0,1 |jg a aproximadamente 50 mg de al menos un compuesto de la invencion por kg de peso corporal del individuo. Para un paciente de 70 kg, se usanan mas comunmente dosificaciones de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 200 mg del compuesto de la invencion, dependiendo de la respuesta fisiologica del paciente.
A modo de ejemplo y sin pretender limitar la invencion, la dosis del/de los agente(s) farmaceuticamente activo(s) que se describen en el presente documento para metodos de tratamiento o prevencion de una enfermedad o afeccion como se ha descrito anteriormente puede ser de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del sujeto al dfa, por ejemplo, aproximadamente 0,001 mg, 0,002 mg, 0,005 mg, 0,010 mg, 0,015 mg, 0,020 mg, 0,025 mg, 0,050 mg, 0,075 mg, 0,1 mg, 0,15 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg o 1 mg/kg de peso corporal al dfa. La dosis del/de los agente(s) farmaceuticamente activo(s) que se describen en el presente documento para los metodos descritos puede ser aproximadamente de 1 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal del sujeto que se esta tratando al dfa, por ejemplo, aproximadamente 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 0,020 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg o 1000 mg/kg de peso corporal al dfa.
Los inhibidores de PARP notificados en el presente documento pueden usarse para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos que incluyen, pero sin limitacion, cancer, apoplejfa, lesion cerebral traumatica, enfermedad de Parkinson, meningitis, infarto de miocardio, cardiomiopatfa isquemica, enfermedad vascular, choque septicemico, lesion isquemica, lesion por reperfusion, neurotoxicidad, enfermedad inflamatoria y choque hemorragico. Los inhibidores de PARP mencionados en el presente documento pueden usarse como unicos agentes y/o junto con otros agentes quimioterapicos de modo que pueden potenciar los efectos de los agentes quimioterapicos convencionales.
Los canceres que pueden tratarse con inhibidores de PARP incluyen pero no se limitan a cancer de mama, glioblastoma, cancer pancreatico, cancer de ovario, cancer de prostata, melanoma, cancer de colon, leucemia y linfoma.
Los terminos “tratar”, “prevenir”, “mejorar” e “inhibir”, asf como palabras que proceden de los mismos, tal como se usan en la presente memoria, no implican necesariamente el 100 % o el completo tratamiento, prevencion, mejora o inhibicion. Mas bien, existen grados variables de tratamiento, prevencion, mejora e inhibicion de los que un experto en la tecnica reconoce que tienen un efecto terapeutico o beneficio potencial. A este respecto, los metodos divulgados pueden proporcionar cualquier cantidad de cualquier nivel de tratamiento, prevencion, mejora o inhibicion del trastorno en un mamffero. Por ejemplo, un trastorno, incluyendo smtomas o estados del mismo, puede reducirse, por ejemplo, en un 100 %, 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 % o un 10 %. Ademas, el tratamiento, la prevencion, la mejora o la inhibicion proporcionados por el metodo de la invencion pueden incluir tratamiento, prevencion, mejora o inhibicion de uno o mas estados o smtomas del trastorno, por ejemplo, cancer. Tambien, para fines en el presente documento, “tratamiento”, “prevencion”, “mejora” o “inhibicion” puede abarcar retardar la aparicion del trastorno, o un smtoma o estado del mismo.
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Los terminos “cantidad efectiva” o “cantidad terapeuticamente eficaz”, como se usa en el presente documento, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se esta administrando que aliviara en cierto grado uno o mas de los smtomas de la enfermedad o estado que se esta tratando. En algunas realizaciones, el resultado es una reduccion y/o alivio de los signos, smtomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteracion deseada de un sistema biologico. Por ejemplo, una “cantidad efectiva” para usos terapeuticos es la cantidad de la composicion que comprende un compuesto tal como se divulga en el presente documento requerida para proporcionar a una enfermedad clmicamente significativa en smtomas patologicos. En algunas realizaciones, una cantidad “efectiva” apropiada en cualquier caso individual se determina usando tecnicas tales como un estudio de escalada de la dosis.
Los terminos “potenciacion” o “potenciar”, tal como se usan en el presente documento, significan aumentar o prolongar o bien en potencia o bien duracion un efecto deseado. Por lo tanto, con respecto a potenciar el efecto de los agentes terapeuticos/del regimen terapeutico, el termino “potenciar” se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, o bien en potencia o bien duracion, el efecto de otros agentes terapeuticos en un sistema.
De acuerdo con la invencion, el termino sujeto incluye un “animal” que, a su vez, incluye un mairnfero tal como, sin limitacion, el orden de los roedores, tal como ratones, y el orden lagomorfos, tal como conejos. En un aspecto, los mamfferos son del orden carmvoros, incluyendo felinos (gatos) y canidos (perros). En otro aspecto, los mamfferos son del orden artiodactilos, incluyendo bovidos (vacas) y ganado porcino (cerdos) o del orden perisodactilos, incluyendo equidos (caballos). En un aspecto adicional, los mamfferos son del orden primates, cebidos o simios (monos) o del orden antropoides (seres humanos y simios). En otro aspecto mas, el mam^era es un ser humano. El termino “paciente” abarca mamfferos y no mamfferos. Los ejemplos de mamfferos incluyen, pero sin limitacion, cualquier miembro de la clase de los mamfferos: seres humanos, primates no humanos tales como chimpances, y otros simios y especies de mono; animales de granja tales como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domesticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. Ejemplos de no mamfferos incluyen, pero sin limitacion, aves, peces y similares. En una realizacion de los metodos y composiciones proporcionados en el presente documento, el mamffero es un ser humano.
Otro aspecto de la presente invencion es una composicion farmaceutica de compuesto de formula I junto con al menos otro agente anticancengeno conocido, o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho agente.
Dicho agente anticancengeno conocido usado en combinacion puede seleccionarse del grupo que comprende busulfan, melfalan, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, bendamustina, cis-platino, mitomicina C, bleomicina, carboplatino, camptotecina, irinotecan, topotecan, doxorubicina, epirubicina, aclarubicina, mitoxantrona, eliptinio, etoposido, 5-azacitidina, gemcitabina, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, fludarabina, nelarabina, ara-C, alanosina, pralatrexato, pemetrexed, hidroxiurea, tioguanina, colchicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, ixabepilona, cabazitaxel, docetaxel, campath, imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, sorafenib, sunitinib, nilotinib, dasatinib, pazopanib, temsirolimus, everolimus, vorinostat, romidepsina, tamoxifeno, letrozol, fulvestrant, mitoguazona, octreotide, acido retinoico, trioxido arsenico, acido zoledronico, bortezomib, talidomida o lenalidomida.
Otro aspecto de la presente invencion es la provision de compuestos para su uso en un metodo de tratamiento o prevencion de un trastorno que responde a la inhibicion de la actividad de PARP en un mamffero que padece del mismo, que comprende administrar al mamffero que necesita tal tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I.
Dicho trastorno, tal como se indico anteriormente, es cancer, que incluye cancer de Imgado, melanoma, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, leucemia linfodtica aguda o cronica, mieloma multiple, neuroblastoma, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de pulmon, tumor de Wilms, carcinoma de cuello uterino, carcinoma testicular, sarcoma de tejido blando, leucemia linfodtica cronica, macroglobulinemia primaria, carcinoma de vejiga, leucemia granulodtica cronica, carcinoma cerebral primario, melanoma maligno, carcinoma de pulmon de celulas pequenas, carcinoma de estomago, carcinoma de colon, insulinoma pancreatico maligno, carcinoma carcinoide maligno, melanoma maligno, coriocarcinoma, micosis fungoide, carcinoma de cabeza o cuello, sarcoma osteogenico, carcinoma pancreatico, leucemia granulocftica aguda, leucemia de celulas pilosas, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma genitourinario, carcinoma de tiroides, carcinoma esofagico, hipercalcemia maligna, hiperplasia de cuello uterino, carcinoma de celulas renales, carcinoma endometrial, policitemia vera, trombocitosis esencial, carcinoma de corteza suprarrenal, cancer de piel o carcinoma de prostata.
Otro aspecto de la presente invencion es la provision de compuestos para su uso en un metodo de potenciar la eficacia del regimen quimioterapico para un paciente que se somete a un tratamiento quimioterapico que comprende coadministrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion, en el que, el compuesto de la invencion puede coadministrarse de manera simultanea, secuencial o dclica con el agente anticancengeno.
El agente quimioterapico, tal como se menciono anteriormente, se selecciona de busulfan, melfalan, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, bendamustina, cis-platino, mitomicina C, bleomicina, carboplatino,
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camptotecina, irinotecan, topotecan, doxorubicina, epirubicina, aclarubicina, mitoxantrona, eliptinio, etoposido, 5- azacitidina, gemcitabina, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, fludarabina, nelarabina, ara-C, alanosina, pralatrexato, pemetrexed, hidroxiurea, tioguanina, colchicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, ixabepilona, cabazitaxel, docetaxel, campath, panitumumab, ofatumumab, bevacizumab, trastuzumab, adalimumab, imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, sorafenib, sunitinib, nilotinib, dasatinib, pazopanib, temsirolimus, everolimus, vorinostat, romidepsin, tamoxifeno, letrozol, fulvestrant, mitoguazona, octreotide, acido retinoico, trioxido arsenico, acido zoledronico, bortezomib, talidomida o lenalidomida.
Aun otro aspecto de la presente invencion es la provision de compuestos para su uso en un metodo para sensibilizar a un paciente que ha desarrollado o es probable que desarrolle resistencia para agentes quimioterapicos que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion.
En el texto se usan las siguientes abreviaturas: DMSO-d6: Hexadeuterodimetilsulfoxido; DMF: N,N-dimetil formamida, THF: Tetrahidrofurano, J: constante de acoplamiento en unidades de Hz, EDCI: 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, DCC: W,W-diciclohexilcarbodiimida, HOBt: Hidroxibenzotriazol, HOAt: 1-Hidroxi-7- azabenzotriazol.
Los siguientes ejemplos ilustran o muestran un metodo de preparacion de compuestos incorporados en la formula I; no obstante, los ejemplos no se debenan interpretar, en modo alguno, como limitantes del alcance de la invencion.
Ejemplo 1: Smtesis de 2'-(3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 6).
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Etapa 1: 6-oxoespiro[2.5]octano-5-carboxilato de etilo.
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A una solucion agitada de espiro[2.5]octan-6-ona (que se preparo de acuerdo con el procedimiento que se notifica en el documento US2008176926) (0,900 g, 7,25 mmol) en dimetilformamida (10 ml) a 5 °C se anadio hidruro de sodio (0,580 g, 60 %, 14,50 mmol) en una atmosfera de nitrogeno durante un periodo de 10 min y la mezcla resultante se agito durante 20 min mas a la misma temperatura. A esta mezcla de reaccion se anadio carbonato de dietilo (1,72 g, 14,50 mmol) a 5 °C y se agito durante 1 h y, a continuacion, se dejo agitar a temperatura ambiente durante 2 h. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se inactivo con cloruro de amonio saturado (10 ml) y se diluyo con agua (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con eter dietflico (2 x 20 ml), y la capa organica combinada se lavo con agua (2 x 20 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y el disolvente se retiro a presion reducida para obtener un producto en bruto que se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (de 100 - 200 de malla) usando acetato de etilo al 1 % en hexano como eluyente para producir el compuesto del tftulo (0,510 g, 35,9 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6 12,28 (s a, 1H, D2O intercambiable), 4,22 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,09 (s, 2H), 1,46 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,31 - 0,29 (m, 4H)
Los compuestos que se dan en lo sucesivo se prepararon por medio de un proceso similar a la etapa 1 en lo que antecede con una variacion apropiada de reactante, condiciones de reaccion y cantidades de reactivos:
4- oxoespiro[2.5] octano-5-carboxilato de etilo
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 12,52 (s a, 1H, D2O intercambiable), 4,26-4,16 (m, 2H), 2,29-2,19 (m, 2H), 1,63-1,61 (m, 2H), 1,48- 1,34 (m, 1H), 1,34- 1,28 (m, 3H), 1,13-1,11 (m, 1H), 0,65- 0,59 (m, 4H)
5- oxoespiro[2.5]octano-6-carboxilato de etilo
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 6 12,30 (s a, 1H, D2O intercambiable), 4,26-4,17 (m, 2H), 2,32 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,16 (s, 2H), 1,40 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,37 (s, 4H).
4-oxobiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de etilo y 3-oxobiciclo[4.1.0]heptano-2-carboxilato de etilo RMN de 1H (400 MHz, CDCL3) 6 12,30 (s a, 1H, D2O intercambiable), 12,11 (s a, 1H, D2O intercambiable), 4,324,19 (m, 2H), 2,52-2,45 (m, 4H), 2,30-2,20 m, 1H), 2,10-1,91 (m, 3H),1,70 - 1,61 (m, 1H), 1,37- 1,26 (m, 3H), 1,29- 1,26 (m, 1H), 1,15-1,05 (m, 2H), 0,80-0,75 (m, 1H), 0,60- 0,50 (m, 1H), 0,37- 0,34 (m, 1H), 0,30-0,25 (m, 1H)
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Etapa 2: 4-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)butanonitrilo.
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A una solucion de 4-bromobutanonitrilo (1,50 g, 10,17 mmol) en dimetil formamida (20 ml) se anadieron 1-(4- clorofenil)piperazina (2,0 g, 10,17 mmol) y carbonato de potasio (2,81 g, 20,34 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a la misma temperatura. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente en la capa organica se retiro a presion reducida para obtener un producto en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (de 100 - 200 de malla) usando acetato de etilo al 10 % en hexano para producir el compuesto del fftulo (2,32 g, 86 % de rendimiento).
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 6 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,43 - 2,55 (m, 4H), 1,87 (quin, J = 6,8 Hz, 2H)
EM: m/z 264,1 (M + 1)
Etapa 3: 4-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)butanimidamida.
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Se anadio gota a gota trimetilaluminio (una solucion 2 M en tolueno, 12,32 ml, 24,64 mmol) a una suspension de cloruro de amonio (1,32 g, 24,64 mmol) en tolueno seco (20 ml) durante un periodo de 20 min a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla resultante se dejo en agitacion durante 15 min a temperatura ambiente. A esto, se anadio gota a gota una solucion de 4-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)butanonitrilo (1,3 g, 4,93 mmol) en tolueno seco (10 ml) durante un periodo de 10 min y la mezcla de reaccion se calento a aproximadamente 90 °C - aproximadamente 100 °C durante 15 h con agitacion. La mezcla de reaccion se enfrio a 25 °C, lentamente se vertio en una suspension de gel de sflice (de 100 - 200 de malla, 30 g) en cloroformo (100 ml) y se agito durante 10 min. La sflice se filtro a traves de Celite y se lavo con metanol (3 x 50 ml). El filtrado combinado se evaporo para obtener un solido en bruto que se disolvio en acido clorlffdrico al 10 % (100 ml) y se lavo con eter diefflico (2 x 25 ml). A la capa acuosa resultante se anadio una solucion acuosa saturada de hidroxido de sodio (30 ml) para llevar el pH entre 13 y 14. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente en la capa organica se evaporo a presion reducida para obtener el compuesto del fftulo (1,1 g, 79 % de rendimiento).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,95 (s a, 3H, D2O intercambiable), 3,17 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,49 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,85 (quin, J = 6,8 Hz, 2H)
EM: m/z 281,0 y 283,0 (M + 1 y M + 3)
Etapa 4: 2'-(3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 6).
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Se anadio sodio (0,094 g, 4,08 mmol) a etanol (15 ml) con una condicion de agitacion a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito durante 30 min. A esta solucion transparente recien preparada de etoxido de sodio, se anadieron 6-oxoespiro[2.5]octano-5-carboxilato de etilo (0,4 g, 2,03 mmol) y 4-(4-(4-clorofenil) piperazin-1- il)butanimidamida (0,343 g, 1,223 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 85 °C durante 18 h. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida para obtener un residuo en bruto que se disolvio con agua (15 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y el disolvente se retiro a presion reducida para obtener un producto en bruto que se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (de 100 -200 de malla) usando metanol al 3-4 % en diclorometano como eluyente para obtener el compuesto del fftulo (0,030 g, 4 % de rendimiento).
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RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 6 13,16 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,21 (dd, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (dd, J = 8,4 Hz y 2,0 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,82 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,34 (s, 2H), 1,96 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,63 - 1,56 (m, 2H), 0,35 - 0,44 (m, 4H).
EM: m/z 412,8 y 414,8 (M + 1 y M + 3)
Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento que se ha descrito en lo que antecede en el ejemplo 1 con unos cambios apropiados en los reactantes y en las condiciones de reaccion.
2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)propil)-6',7'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,8'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 1).
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 6 12,59 (s a, 1H, D2O intercambiable), 6,99-6,89 (m, 4H), 3,35 (s a, 4H), 2,84 (s
а, 4H), 2,72 (t J = 6,0 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 6,0 Hz, 2H) 2,03 (s a, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,70 - 1,63 (s a, 2H), 1,37 - 1,29 (m, 2H), 0,69 - 0,72 (m, 2H).
EM: m/z 396,9 (M + 1).
2'-(3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)propil)-6',7'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,8'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 2).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6 12. 63 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34 (s a, 4H), 2,57-2,71 (m, 10H), 1,95 (s a, 2H), 1,84- 1,74 (m, 2H), 1,69- 1,67 (m, 2H), 1,36-1,24 (m, 2H), 0,70-0,69 (m, 2H).
EM: m/z 413 (M + 1) y 415 (M + 1).
2'-(3-(4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propil)-6',7'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,8'-quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Compuesto 3)
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 6 11. 96 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,26 - 7,24 (m, 1H), 6,07 (s a, 1H), 3,23 - 3,22 (m, 2H), 2,79 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,71 (s a, 2H), 2,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,63-2,55 (m, 4H), 1,98- 1,93 (m, 2H), 1,78-9,1 (m, 2H), 1,69- 1,66 (m, 2H), 1,35- 1,32 (m, 2H), 0,71 - 0,68 (m, 2H).
EM: m/z 376 (M + 1).
2'-(3-(3-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propil)-4a',5',6',7'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,8'- quinazolin]-4'(8a'H)-ona. (Compuesto 4)
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 6 12,65 (s a, 1H, D2O intercambiable), 6,91 -6,90 (m, 2H), 6,78-6,74 (m, 2H), 4,12 (s a, 2H), 3,38 - 3,27 (m, 2H), 3,26 - 3,16 (m, 2H), 2,73 - 2,58 (m, 2H), 2,57 - 2,52 (m, 4H), 2,06 - 2,00 (m, 2H), 1,91 -1,65 (m, 10H), 1,34- 1,32 (m, 2H), 0,75-0,70 (m, 2H).
EM: m/z 424 (M + 1).
2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Compuesto 5)
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 6 13,26 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,00-6,90 (m, 4H), 3,32 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,83-2,57 (m, 10H), 2,35 (s, 2H), 1,99- 193 (m, 2H), 1,58 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 0,44-0,38 (m, 4H).
EM: m/z 397 (M + 1).
2'-(3-(3-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Compuesto 7)
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 6 13,26 (s a, 1H, D2O intercambiable), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,80-6,76 (m, 2H), 3,30 (s a, 4H), 2,87 - 2,60 (m, 6H), 2,33 (s, 2H), 2,07 - 1,57 (m, 8H), 0,89 - 0,87 (m, 2H), 0,41 - 0,39 (m, 4H).
EM: m/z 423,2 (M + 1).
2'-(3-(8-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Compuesto 8)
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 6 13,26 (s a, 1H, D2O intercambiable), 6,94-6,98 (m, 2H), 6,71 -6,76 (2H, m), 4,16 (s a, 2H), 2,69 (s a, 6H), 2,56 (s a, 2H), 2,37 (s, 4H), 2,18 (s a, 2H), 2,06 (s a, 2H), 1,93 (s a, 2H), 1,60 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,47 - 0,41 (m, 4H).
EM: m/z 422,9 (M + 1).
2'-(3-(4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona. (Compuesto 9)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,18 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,42 - 7,46 (m, 2H), 7,12 - 7,16 (m, 2H),
б, 09 (s a, 1H), 3,04 (s a, 2H), 2,60-2,48 (m, 8H), 2,14 (s, 2H), 1,88-1,81 (m, 2H), 1,47 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,24 (s a, 2H), 0,36- 0,29 (m, 4H).
EM: m/z 394 (M + 1).
2'-(3-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Compuesto 10)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,22 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 2,8 Hz y 8,8 Hz, 1H), 3,09 (s a, 4H), 2,55 - 2,43 (m, 8H), 2,35 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,14 (s a, 2H), 1,85 - 1,80 (m, 2H), 1,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,36 - 0,23 (m, 4H).
EM: m/z 446,9 (M + 1) y 448,9 (M + 3).
2'-(3-(5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Compuesto 11)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,22 (s a, 1H, D2O intercambiable), 6,94 (t. J = 9,2 Hz, 2H), 6,48-6,51 (m, 2H), 4,17 (s a, 1H), 3,50 (s a, 1H), 3,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,50-2,34 (m, 7H), 2,14 (s a, 2H), 1,85- 1,63 (m, 4H), 1,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,35-0,29 (m, 4H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
EM: m/z 408,9 (M + 1).
2'-(3-(3-(4-fluorofeml)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-N)propN)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Compuesto 12)
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 6 6,97 - 6,9 (m, 2H), 6,80 - 6,76 (m, 2H), 3,45 (s a, 2H), 3,30 (s, 4H), 2,87 - 2,60 (m, 6H), 2,33 (s, 2H), 2,07 - 1,87 (m, 6H), 0,89 - 0,87 (m, 2H) 0,41 - 0,39 (m, 4H).
EM: m/z 423 (M + 1).
2'-(3-(4-femlpiperazin-1-N)propN)-1',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-4'(5'H)-ona. (Compuesto
13) 1
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,22 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,77-6,73 (m, 1H), 3,05 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,55-2,45 (m, 8H), 2,36 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,14 (s a, 2H),
1.85 -1,81 (m, 2H), 1,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,35 - 0,28 (m, 4H).
EM: m/z 379 (M + 1).
2'-(3-(4-(2-dorofeml)piperazin-1-N)propN)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-4'(5'H)-ona. (Compuesto 14)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,24 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,39 (dd, J = 1,6 Hz y 8,0 Hz, 1H), 7,31 -7,26 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 1,6 Hz y 8,4 Hz, 1H), 7,00 -7,06 (m, 1H), 2,90 (s a, 4H), 2,55-2,49 (m, 8H), 2,38 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,17 (s a, 2H), 1,84 - 1,80 (m, 2H), 1,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,36 - 0,29 (m, 4H).
EM: m/z 413 (M + 1).
2'-(3-(4-(4-fluorofeml)piperazin-1-N)propN)-5',6'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,7'-quinazoNn]-4'(8'H)-ona. (Compuesto 15)
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 6 12,24 (s a, 1H, D2O intercambiable), 6,99-6,90 (m, 4H), 3,36 (m, 4H), 2,832,78 (m, 6H), 2,66 (s a, 2H), 2,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,01 (s a, 2H), 1,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,49 - 0,41 (m, 4H).
EM: m/z 397 (M + 1).
2'-(3-(4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propil)-5',6'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,7'-quinazolin]- 4'(8'H)-ona. (Compuesto 16)
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 6 7,36 - 7,4 (m, 2H), 7,00 - 7,06 (m, 2H), 6,00 (s a, 1H), 3,48 (s a, 2H), 3,03 (s a, 2H), 2,92-2,76 (m, 6H), 2,56 (t. J = 6,0 Hz, 2H), 2,46 (s a, 2H), 2,13 (s a, 2H), 1,51 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 0,43 (s a, 4H).
EM: m/z 393,9 (M + 1).
2'-(3-(4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propil)-5',6'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,7'-quinazolin]-4'(8'H)-ona. (Compuesto 17)
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 6 7,42-7,44 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,44 (s a, 2H), 3,01 (s a, 2H), 2,82-2,75 (m, 6H), 2,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,46 (s a, 2H), 2,12-2,09 (m, 2H), 1,50 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,40 (s a, 4H).
EM: m/z 376 (M + 1).
2'-(3-(4-(3-clorofenil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Compuesto 18)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,22 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,21 -7,12 (m, 1H), 6,90-6,85 (m, 2H), 6,77-6,75 (m, 1H), 3,07- 3,09 (m, 4H), 2,55-2,43 (m, 8H), 2,35 (t, J = 6,8 Hz, 2H),2,15 (s, 2H), 1,82 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H) 0,36 - 0,28 (m, 4H).
EM: m/z 413 (M + 1).
2'-(3-(4-fenilpiperidin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Compuesto 19) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,45 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,29-7,15 (m, 5H), 2,95-2,92 (m, 2H), 2,54-2,39 (m, 5H), 2,36-2,33 (m, 2H), 2,19 (s a, 2H), 1,96 - 1,80 (m, 4H), 1,67- 1,56 (m, 4H), 1,47 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,35-0,29 (m, 4H).
EM: m/z 378,1 (M + 1).
2'-(3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Compuesto 20)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,24 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,08 (dd, J = 1,6 Hz y 5,2 Hz, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,63 - 6,60 (m, 1H), 3,40 - 3,37 (m, 4H), 2,56 - 2,39 (m, 8H), 2,37 - 2,33 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,15 (s a, 2H), 1,86 - 1,79 (m, 2H), 1,50 - 1,47 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 0-.36 - 0,28 (m, 4H). EM: m/z 380 (M + 1).
2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)butil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Compuesto 21)
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 6 12,66 (s a, 1H, D2O intercambiable), 6,98-6,89 (m, 4H), 3,36-3,22 (m, 4H),
2.86 - 2,67 (m, 9H), 2,34 (s a, 2H), 1,99 - 1,79 (m, 2H), 1,57 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,40 (s a, 4H).
EM: m/z 411 (M + 1).
2'-(3-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)- ona. (Compuesto 22)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,38- 7,34 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 3H), 3,51 (s a, 4H), 2,88-2,85 (m, 6H), 2,71 - 2,66 (m, 4H), 2,34 (s a, 2H), 2,06 (s a, 2H), 1,58 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,44 - 0,40 (m, 4H).
EM: m/z 447 (M + 1).
2'-(3-(4-(m-tolil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona.
(Compuesto 23)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2H),
2,36
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 12,21 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,07 (dd, J = 7,6 Hz y 7,6 Hz, 1H), 6,71 - 6,68 (m, 2H), 6,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,03 (s a, 4H), 2,56 - 2,44 (m, 8H), 2,34 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (s a, 2H), 1,83 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,36 - 0,29 (m, 4H).
EM: m/z 393 (M + 1).
2-(3-(4-(4-fluorofeml)piperazin-1-N)propN)-5a,6,6a,7-tetrahidro-3H-cidopropa[g]quinazoNn-4(5H)-ona. (Compuesto 24)
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 6 13,27 (s a, 1H, D2O intercambiable), 6,98-6,89 (m, 4H), 3,36-3,22 (m, 4H),
2,86 - 2,67 (m, 9H), 2,34 (s a, 2H), 1,99 - 1,79 (m, 2H), 1,52 - 1,30 (m, 5H)
EM: m/z 383 (M + 1).
2-(3-(4-fenilpiperazin-1-il)propil)-5a,6,6a,7-tetrahidro-3H-ciclopropa[g]quinazolin-4(5H)-ona. (Compuesto 25)
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 6 7,29-7,26 (m, 2H), 6,98-6,87 (m, 3H), 3,45-3,44 (m, 4H), 3,08-2,52 (m, 10H). 2,45-2,00 (m 4H), 2,06 (s a, 2H), 1,05-0,55 (m, 2H).
EM: m/z 365 (M + 1).
2'-(3-(4-(4-fluorofenil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)- ona. (Compuesto 26)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,22 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,22 (s a, 4H), 2,50-2,54 (m, 6H), 2,42 (s a, 2H), 2,35 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,14 (s a, 4H), 1,79- 1,86 (m, 2H), 1,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,23 (s a, 2H), 0,28 - 0,36 (m, 4H).
EM: m/z 425 (M + 1).
2'-(3-(4-(4-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)- ona. (Compuesto 27)
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 6 6,90 - 6,99 (m, 4H), 3,41 (s a, 4H), 2,80 - 3,22 (m, 6H), 2,69 (t, J = 6,4 Hz.
2,37 (s, 2H), 2,06 (s a, 2H), 1,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,34 - 1,24 (m, 4H), 0,44 - 0,38 (m, 4H).
EM: m/z 411,1 (M + 1).
2'-(3-(4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Compuesto 28)
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 6 7,00 - 6,94 (m, 4H), 3,34 (s a, 4H), 2,95 - 2,84 (m, 6H), 2,73 - 2,64 (m, 4H).
(s a, 2H), 2,00 (s a, 2H), 1,57 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 0,48 - 0,38 (m, 4H).
EM: m/z 397 (M + 1).
2'-(3-(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Compuesto 29)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,22 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 6,0
Hz, 2H), 3,22 (s a, 4H), 2,54-2,50 (m, 6H), 2,42 (s a, 2H), 2,35 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,14 (s a, 2H), 1,86- 1,79 (m,
2H), 1,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,36 - 0,28 (m, 4H).
EM: m/z 380,5 (M + 1).
2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-3-metilbutil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Compuesto 30)
RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 6 13,19 (s a, 1H, D2O intercambiable), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,88-6,85 (m, 2H), 3,13 (s a, 4H), 2,76-2,70 (m, 8H), 2,30 (s a, 2H), 1,94 (s a, 2H), 1,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,15 (s a, 6H), 0,360,35 (m, 4H).
EM: m/z 425,5 (M + 1) (E)-2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-3-metilbut-1-en-1-il)-1',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Compuesto 31)
RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 6 12,64 (s a, 1H, D2O intercambiable)
2H), 6,90-6,85 (m, 2H), 6,33 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,14 (s a, 4H), 2,79 Hz, 2H), 1,42 (s a, 6H), 0,42 - 0,36 (m, 4H).
EM: m/z 423 (M + 1).
2'-(3-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Compuesto 32)
RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 6 12,64 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,06-7,12 (m, 2H), 6,82-6,92 (m, 2H), 3,35 (s a, 4H), 2,63-2,81 (m, 10H), 2,27-2,35 (m, 5H), 2,03 (s a, 2H), 1,48- 1,59 (m, 2H), 0,40-0,42 (m, 4H). EM: m/z 393,1 (M + 1).
2'-(3-(4-(4-fluorofenil)-2-oxopiperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Compuesto 33)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,15 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,93-6,92 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,44 - 3,37 (m, 6H), 2,56 - 2,45 (m, 4H), 2,16 (s, 2H), 1,92 - 1,87 (m, 2H), 1,47 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,38-0,34 (m, 4H).
EM: m/z 411,6 (M + 1).
2'-(3-(4-(2,4-diclorofenil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Compuesto 34)
RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 6 13,61 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 2,4 Hz y 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,29-3,26 (m, 4H), 2,85-2,79 (m, 6H), 2,69 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,37 (s a, 2H), 1,98 - 1,93 (m, 2H), 1,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,95 - 0,93 (m, 4H).
EM: m/z 447 (M + 1) y 449 (M + 3).
2-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)propil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoquinazolin-4(3H)-ona. (Compuesto 35) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,23 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,03 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 2H), 3,26 (s, 1H), 3,09 (s, 1H), 3,00 (s, 4H), 2,56-2,33 (m, 8H), 1,90- 1,79 (m, 4H), 1,56 (d,
7,13 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,93-7,01 (m, 2,72 (m, 6H), 2,40 (s, 2H), 1,59 (t, J = 6,4
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J = 8,4 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,12-1,02 (m, 2H).
EM: m/z 383 (M + 1).
2-(3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)propil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoquinazolin-4(3H)-ona. (Compuesto 36)
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 6 12,23 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,20 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 1H) 3,09 (s, 1H), 3,00 (s, 4H), 2,56-2,33 (m, 8H), 1,90- 1,79 (m, 4H),1,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,12-0,99 (m, 2H).
EM: m/z 399 (M + 1).
Ejemplo 2: Smtesis de 1-(4-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazina.
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Etapa 1: 4-bencil-3,3-dimetilpiperazin-2-ona.
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A una solucion agitada de 3,3-dimetilpiperazin-2-ona (que se preparo de acuerdo con el procedimiento que se notifica en el documento WO200516900 A1, 6,0 g, 46,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se anadio bromuro de bencilo (6,68 ml, 56,2 mmol) a 0 °C, seguido de la adicion de trietilamina (19,57 ml, 140 mmol). La reaccion se agito durante 3 ha 0 - 25 °C El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. Despues de la complecion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 6). La fase organica combinada se lavo con salmuera (50 ml) y se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida hasta sequedad. El compuesto en bruto se absorbio sobre gel de sflice de 100-200 de malla y se purifico mediante el uso de un metodo de cromatograffa en columna ultrarrapida usando metanol al 5 % en diclorometano como eluyente. El compuesto del tftulo se eluyo en metanol al 5 % en diclorometano (6,2 g, 60,7 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,62 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,39-7,21 (m, 5H), 3,56 (s, 2H), 3,00-2,97 (m, 2H), 2,50 - 2,49 (m, 2H), 1,30 (s, 6H).
Etapa 2: 1-bencil-2,2-dimetilpiperazina.
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A una solucion agitada de hidruro de aluminio y litio (1,078 g, 28,4 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) a 0 - 20 °C se anadio 4-bencil-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (6,2 g, 28,4 mmol en 100 ml de tetrahidrofurano) a lo largo de 1 h. La mezcla de reaccion se calento a 25 °C durante 15 minutos seguido de reflujo durante 6 h. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. Despues de la complecion de la reaccion, la mezcla de reaccion se enfrio a 0 -10 °C y se anadio lentamente hidroxido de sodio al 10 % (50 ml) a lo largo de 1 h y, a continuacion, se dejo agitar durante 20 h a 25 °C. La masa de reaccion se paso a traves de Celite y se lavo con tetrahidrofurano (500 ml). El filtrado combinado se concentro a presion reducida. Se anadio agua (100 ml) y la fase ac. se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera (50 ml) y se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida hasta sequedad. El producto en bruto resultante (5,2 g) se llevo a la siguiente etapa sin purificacion.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 6 7,37-7,21 (m, 5H), 3,53 (s a, 1H, D2O intercambiable), 3,52 (s, 2H), 2,82-2,80 (m, 2H), 2,69 (s, 2H), 2,37-2,31 (m, 2H), 1,17 (s, 6H).
Etapa 3: 1-bencil-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetilpiperazina.
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A una solucion agitada de 1-bencil-2,2-dimetilpiperazina (1,2 g, 5,87 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) a 25 °C se anadio 1-bromo-4-fluorobenceno (1,233 g, 7,05 mmol), 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP) (0,366 g, 0,587 mmol), ferc-butoxido de sodio (1,129 g, 11,75 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) [Pd2(dba)3] (0,269 g, 0,294 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno durante 10 min en un tubo sellado y, a continuacion, se calento a 100 °C durante 5 h. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a 25 °C, se filtro a traves de Celite, se lavo con acetato de etilo (2 x 50 ml). El filtrado combinado se concentro a presion reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purifico sobre gel de sflice (de 100 - 200 de malla) por cromatograffa ultrarrapida usando acetato de etilo al 10 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, 62,8 %)
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 6 7,40 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,99 - 6,93 (m, 2H), 6,88 - 6,83 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,00 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,59 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,25 (s, 6H). EM: m/z 299 (M + 1).
Etapa 4: 1-(4-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazina.
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A una solucion agitada de 1-bencil-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetilpiperazina (4,5 g, 15,08 mmol) en metanol y acetato de etilo (5 : 1, 60 ml) a 25 °C se anadio paladio al 10 % sobre carbon (1,605 g). La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante 5 h. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se filtro a traves de un lecho de Celite, se lavo con acetato de etilo (2 x 50 ml). El filtrado combinado se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,06-7,02 (m, 2H), 6,94-6,91 (m, 2H), 2,98-2,96 (m, 4H), 2,85 (s, 2H), 1,16 (s, 6H).
Ejemplo 3: Smtesis de 1-(4-fluorofenil)piperazin-2-ona.
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Etapa 1: 4-(4-fluorofenil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
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A una solucion de 3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (que se preparo de acuerdo con el procedimiento que se notifica en el documento WO2005504737, 2,0 g, 9,99 mmol), 1-bromo-4-fluorobenceno (1,748 g, 9,99 mmol), N,N-dimetiletilendiamina (0,070 g, 0,799 mmol) e hidrofosfato de potasio (KHPO4) (3,13 g, 17,98 mmol) en tolueno (10 ml) se anadio yoduro de cobre (I) (0,101 g, 0,529 mmol) a 25 °C. La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 16 h. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a 25 °C, se diluyo con acetato de etilo (25 ml) y se filtro a traves de un lecho de Celite y se concentro para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purifico sobre gel de sflice (de 100 -200 de malla) por cromatograffa en columna usando acetato de etilo al 30 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (0,8 g, 27,2 %)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,28-7,24 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,88-3,71 (m, 4H), 1,51 (s, 9H).
EM: m/z 295 (M + 1).
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A la solucion de 4-(4-fluorofenil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (2 g, 6,80 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio lentamente cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (16,99 ml, 68,0 mmol) a 0 °C y la reaccion se agito durante 3 h a 25 °C. Despues de la complecion de la reaccion, el disolvente se evaporo a presion reducida para obtener una sal, se trituro con eter dietilico (2x10 ml), se decanto el mismo y se seco para dar clorhidrato de 1-(4- fluorofenihpiperazin-2-ona (1,2 g, 5,20 mmol, 77 %)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 9,90 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,38-7,34 (m, 4H), 3,85- 3,72 (m, 4H), 3,55-3,50 (m, 2H).
EM: m/z 195 (M + 1).
Ejemplo 4: Smtesis de 4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)pentanonitrilo.
imagen30
Etapa 1: metanosulfonato de 3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)butilo.
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A una solucion agitada de 3-(4-(4-fluorofenil) piperazin-1-il) butan-1-ol (que se preparo de acuerdo con el procedimiento que se notifica en el documento US5021420, 3,5 g, 13,87 mmol) en diclorometano (30 ml) se anadio trietilamina (4,2 g, 41,61 mmol) en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 - 5 °C. Se anadio cloruro de metano sulfonilo (1,58 g, 13,87 mmol) a 0 - 5 °C gota a gota en 20 min. La mezcla de reaccion se agito a la misma temp. durante 1 h. El avance de la reaccion se superviso por medio de TLC. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (20 ml) y se lavo con agua (3 x 20 ml). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo (4,2 g) que se uso para la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
Etapa 2: 4-(4-(4-fluorofenil) piperazin-1-il) pentanonitrilo.
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A una solucion agitada de metanosulfonato de 3-(4-(4-fluorofenil) piperazin-1 -il)butilo (4,5 g, 13,62 mmol) en N,N- dimetilformamida (30 ml) se anadio cianuro de potasio (2,66 g, 40,9 mmol) a 25 °C en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante 15 h. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (150 ml) y se lavo con agua (4 x 50 ml). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida para obtener un compuesto oleoso. El compuesto en bruto resultante se purifico sobre gel de sflice (de 100-200 de malla) por cromatograffa ultrarrapida usando acetato de etilo al 30 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (2,6 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6 6,98 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 - 6,85 (m, 2H) 3,16 - 3,10 (m, 4H) 2,80 - 2,76 (m, 4H) 2,67-2,59 (m, 2H), 2,54-2,44 (m, 1H) 1,81 - 177 (m, 1H) 1,74 - 1,67 (s, 1H) 1,05 (s, 3H)
EM: m/z 261,9 (M + 1)
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Etapa 1: 2-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-2-metilpropan-1-ol.
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A una solucion agitada de hidruro de aluminio y litio (0,774 g, 20,4 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se anadio 2-(4- (4-fluorofenil)piperazin-1-il)-2-metilpropanoato de etilo (que se preparo de acuerdo con el procedimiento que se notifica en Bioorganic & Medical Chemistry, 2006, 14, 2725; 2,0 g, 6,79 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se anadio lentamente a 25 °C. La mezcla resultante se agito a continuacion durante 16 h. Despues de la complecion de la reaccion, se anadio acetato de etilo (5 ml) seguido de hidroxido de sodio 1 N (20 ml) y se dejo agitar durante 1 h. Esta se paso a continuacion a traves de un lecho de Celite y se lavo con acetato de etilo (100 ml). Al filtrado se anadio agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purifico mediante el uso de cromatograffa en columna de gel de sflice (de 100-200 de malla) usando metanol al 5 % en diclorometano como eluyente para obtener el compuesto del tttulo (1,5 g, 87,0 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 6 7,00 - 6,95 (m, 2H), 6,91 - 6,87 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,16 - 3,13 (m, 4H), 2,78 - 2,75 (m, 4H), 2,01 (s a, 1H, D2O intercambiable) 1,11 (s, 6H).
EM: m/z 253 (M + 1).
Etapa 2: 2-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-2-metilpropanal.
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A una solucion agitada de cloruro de oxalilo (0,7 ml, 8 mmol) en diclorometano (30 ml) a -60 °C se anadio gota a gota dimetilsulfoxido (1,1 ml, 15,5 mmol). La mezcla se agito durante 2 min y se anadio a continuacion una solucion de 2-(4-(4-fluorofenil) piperazin-1-il)-2-metilpropan-1-ol (1,5 g, 4,9 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 15 min, se anadio trietilamina (5 ml, 25,5 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 5 min y, a continuacion, se dejo calentar a temperatura ambiente. Se anadio a continuacion agua (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional (100 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron secuencialmente con salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (de 100 -200 de malla) usando acetato de etilo al 10 % en hexano para obtener el compuesto del tttulo (1,2 g, 83,0 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6 9,50 (s, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,90-6,87 (m, 2H), 3,24-3,15 (m, 4H), 2,702,68 (m, 4H), 1,14 (s, 6H).
Etapa 3: (E)-4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enonitrilo.
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A la solucion agitada de 2-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-2-metilpropanal (1,0 g, 4 mmol) en 10 ml de diclorometano se anadio 2-(trifenilfosforaniliden)acetonitrilo (1,445 g, 4,8 mmol) a 25 °C. La reaccion se agito durante 2 dfas a temperatura ambiente. Despues de la complecion de la reaccion, el disolvente se evaporo para dar un producto en
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bruto. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna usando acetato de etilo al 10 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tttulo (0,7 g, 64,1 %).
RMN de Vl(400 MHz, CDCls): 6 7,13-6,94 (m, 2H), 6,91 -6,85 (m, 2H), 6,78 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,18 - 3,12 (m, 4H), 2,76 - 2,70 (m, 4H), 1,17 (s, 6H).
EM: m/z 274 (M + 1).
Etapa 4: 4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-4-metilpentanonitrilo.
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A la solucion agitada de (E)-4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enonitrilo (1,5 g), se anadio borohidruro de sodio (0,453 mg) en dimetoxietano (30 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora antes de calentarse a 75 °C durante 2 h. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se dejo agitar a 25 °C durante 24 h, a continuacion se inactivo con cloruro de amonio saturado (50 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida usando acetato de etilo al 20 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tttulo (1,3 g, 58,6 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,13-6,94 (m, 2H), 6,91 -6,85 (m, 2H), 3,18-3,12 (m, 4H), 2,76-2,70 (m, 4H), 2,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,85 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,08 (s, 6H).
EM: m/z 276 (M + 1).
Ejemplo 6: Smtesis de 4-(4-(4-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il)butanonitrilo.
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Etapa 1: 4-(3-cianopropil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
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A la solucion agitada de 3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (que se preparo de acuerdo con el procedimiento que se notifica en el documento US200876758A1, 2008, 5 g, 24,97 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se anadieron carbonato de potasio (17,25 g, 125 mmol) y 4-bromobutanonitrilo (2,98 ml, 30,0 mmol) a 25 °C. La solucion resultante se agito a 25 °C durante 16 h. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. Despues de la complecion de la reaccion, se anadio agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3x60 ml). El extracto combinado se lavo con salmuera (25 ml) y se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para dar el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (100200) usando acetato de etilo al 15 % en hexano para obtener el compuesto del tttulo (5 g, 75 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 6 3,66-3,62 (m, 2H), 3,16-3,13 (m, 1H), 2,85-2,66 (m, 3H), 2,41 -2,14 (m, 5H), 1,81 -1,74 (m, 2H), 1,72 (s, 9H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa 2: clorhidrato de 4-(2-metilpiperazin-1-il)butanonitrilo.
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A una solucion agitada de 4-(3-cianopropil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,3 g, 4,86 mmol) en eter dietflico (10 ml) se anadio acido clorhidrico (2 molar en eter, 10 ml, 20,00 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 h. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. Despues de la complecion de la reaccion, el disolvente se evaporo a presion reducida y se trituro con eter dietflico para producir el compuesto del tftulo, clorhidrato de 4-(2-metilpiperazin-1-il)butanonitrilo (1 g, 4,91 mmol, 24,54 % de rendimiento) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,24 (s a, 1H, Intercambiable con D2O), 10,19 (s a, 1H, Intercambiable con D2O), 9,97 (s a, 1H, Intercambiable con D2O), 4,30-4,15 (m, 3H), 3,72-3,10 (m, 6H), 2,66-2,51 (m, 2H), 2,11 - 2,05 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
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A una solucion agitada de clorhidrato de 4-(2-metilpiperazin-1-il)butanonitrilo (1 g, 4,91 mmol) en 1,4 dioxano (25 ml) a 25 °C se anadio 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,306 g, 0,491 mmol), NaO*Bu (1,4l5 g, 14,73 mmol), 1- bromo-4-fluorobenceno (0,648 ml, 5,89 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) [Pd2(dba)3] (0,225 g, 0,245 mmol). La mezcla de reaccion resultante se purgo con nitrogeno durante 10 min en un tubo sellado y se agito a 100 °C en un tubo sellado durante 15 h. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. Despues de la complecion de la reaccion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se filtro a traves de un lecho de Celite y se lavo con acetato de etilo (2 x 20 ml). El filtrado se concentro a presion reducida para obtener el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (de 100 - 200 de malla) usando acetato de etilo al 25 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tttulo (0,65 g, 50 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,10-6,90 (m, 2H), 6,89-6,86 (m, 2H), 3,34-3,26 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 3H), 2,63 - 2,52 (m, 2H), 2,48 - 2,37 (m, 7H), 1,89 - 1,79 (m, 2H).
EM: m/z 262 (M + 1).
Ejemplo 7: Smtesis de 8-bencil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano.
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A una suspension agitada de hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano (30 ml) a 0 °C se anadio una solucion de (1S,5R)-8-bencil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona (que se preparo de acuerdo con el procedimiento que se notifica en el documento US200565178 A1, 1,0 g, 4,62 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano (15 ml) en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 25 °C durante 2 h y a 65 - 70 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se inactivo lentamente con hidroxido de sodio acuoso al 15 % (5 ml). La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (50 ml) y se filtro a traves de un lecho de Celite. El filtrado se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tttulo (0,85 g, 91 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,54-7,23 (m, 5H) 3,48 (s, 2H) 3,06- 3,00 (m, 4H) 2,60-2,57 (m, 2H), 2,05-1,98 (m, 3H, solapamiento con proton intercambiable) 1,75 - 1,70 (m, 2H)
Ejemplo 8: Smtesis de (1R,5S)-8-bencil-3-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano.
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A una solucion agitada de 8-bencil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (2,5 g, 12,36 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) en un tubo sellado a 25 °C se anadio 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,770 g, 1,23 mmol), terc-butoxido de sodio (2,37 g, 24,72 mmol),1-bromo-4-fluorobenceno (1,63 ml, 14,83 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) [Pd2(dba)3] (0,566 g, 0,618 mmol). La mezcla de reaccion resultante se purgo con nitrogeno durante 10 min y se agito a 100 °C durante 15 h. La mezcla de reaccion se enfrio a continuacion hasta 25 °C, se filtro a traves de un lecho de Celite y el lecho de Celite se lavo con acetato de etilo (2 x 20 ml). El filtrado combinado se concentro a presion reducida para obtener el compuesto en bruto. El compuesto en bruto resultante se purifico mediante el uso de cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice (de 100 -200 de malla) usando acetato de etilo al 10 % en hexano para obtener el compuesto del tftulo (2,4 g 66 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,43 - 7,28 (m, 5H) 6,97 - 6,92 (m, 2H), 6,75 - 6,72 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,32 - 3,26 (m, 4H), 3,01 -2,99 (m, 2H), 2,07-2,05 (m, 2H), 1,83-1,81 (m, 2H)
EM: m/z 297 (M + 1)
Ejemplo 9: Smtesis de (1R,5S)-3-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano.
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A la solucion agitada de 8-bencil-3-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (3,5 g, 11,81 mmol) en metanol (30 ml) se anadio paladio al 10 % sobre carbon (100 mg, 0,940 mmol) a 25 °C. La mezcla de reaccion se agito en una atmosfera de hidrogeno durante 3-4 h a 40 °C. La mezcla de reaccion se enfrio a continuacion hasta 25 °C y se filtro a traves de un lecho de Celite. El lecho de Celite se lavo con metanol (2 x 25 ml). El filtrado combinado se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tttulo (2,3 g, 94 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 6 6,98-6,93 (m, 2H) 6,77-6,72 (m, 2H), 3,89 (s, 1H, D2O intercambiable) 3,38-3,34 (m, 4H) 2,92 - 2,89 (m, 2H) 1,93 - 184 (m, 4H)
Ejemplo 10: Smtesis de sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro- 3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 42).
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A una solucion agitada de ciclopent-1-enocarbonitrilo (50 g, 537 mmol) en tetraclorometano (400 ml) a 25 °C se anadio se anadio N-bromosuccinimida (96 g, 537 mmol) en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla resultante se calento a reflujo durante 2 h. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 25 °C y se filtro a traves de Celite. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener un producto en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (de 100 - 200 de malla) usando acetato de etilo al 1 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tttulo (60 g, 65 %).
RMN de 1H (CDCla, 400 MHz): 6 6,77-6,73 (m, H), 5,12-5,09 (m, 1H) 2,95-2,86 (m, 1H) 2,67-2,42 (m, 3H)
Etapa 2: (R)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-enocarbonitrilo.
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A una solucion agitada de 3-bromociclopent-1-enocarbonitrilo (3 g, 17,44 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se anadio 1-(4-fluorofenil)piperazina (3,14 g, 17,44 mmol) seguido de la adicion de trietilamina (7,29 ml, 52,3 mmol) de una forma gota a gota a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 3 h. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. A continuacion, el residuo se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y se lavo con agua (4 x 30 ml). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purifico por columna ultrarrapida sobre gel de sflice (de 100 -200 de malla) usando acetato de etilo al 20 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tttulo (2,7 g, 57,1 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 6 7,00 - 6,94 (m, 2H), 6,91 - 6,85 (m, 2H) 6,72 - 6,70 (m, 1H) 4,00 - 3,98 (m, 1H) 3,14 - 2,97 (m, 4H) 2,74 - 2,60 (m, 6H) 2,16 -1,99 (m, 2H)
EM: m/z 272 (M + 1)
Una resolucion quiral de 3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-enocarbonitrilo se realizo usando una columna quiral para obtener (R) 3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-enocarbonitrilo (1,4 g) y (S) 3-(4-(4-fluorofenil) piperazin-1-il)ciclopent-1-enocarbonitrilo (1,3 g).
Etapa 3: (R)-2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-
quinazolin]-4'(5'H)-ona
El compuesto del tftulo se obtuvo a partir de (R)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-enocarbonitrilo que se preparo usando el procedimiento que se describe en la etapa 3 y en la etapa 4 de ejemplo 1.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,50 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,02-7,08 (m, 2H),
6,95 (s a, 1H), 4,70 (s a, 1H), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,52 (s a, 2H), 3,08-3,17 (m, 4H), 2,76-2,89 (m, 2H), 2,61 -2,67 (m, 2H), 2,40 - 2,35 (m, 2H), 2,56 (s a, 2H), 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,41 (s a, 4H),
EM: m/z 421,5 (M + 1)
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Etapa 4: Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 42).
A una solucion agitada de 2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (550 mg, 1,308 mmol) en diclorometano (15 ml) y metanol (15 ml) se anadio acido clorlffdrico (2,62 ml, 5,23 mmol, solucion 2 M en eter) se anadio a 5 -100 °C. La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 40 - 45 min. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para obtener un solido pegajoso, que se lavo con eter (2x10 ml) para dar el compuesto del fftulo (0,590 mg).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 12,30 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,13-7,09 (m, 2H), 7,05-7,02 (m, 2H),
6,95 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,78- 3,75 (m, 2H), 3,52 (s a, 2H), 3,17-3,08 (m, 4H), 2,89-2,76 (m, 2H), 2,67-2,61 (m, 2H), 2,35 - 2,32 (m, 2H), 2,63 (s a, 2H), 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,39 (s a, 4H),
EM: m/z 421,5 (M + 1)
Ejemplo 11: Smtesis de (R)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-enocarbonitrilo.
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A una solucion de 3-bromociclopent-1-enocarbonitrilo (20 g, 116 mmol) en demetilformamida (100 ml) a 25 °C se anadio en porciones azida de sodio (11,34 g, 174 mmol) en porciones durante un periodo de 5 min a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 45 minutos. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. La mezcla de reaccion se vertio en agua fffa (200 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 300 ml). La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purifico adicionalmente por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (de 100 -200 de malla) usando acetato de etilo al 40 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del fftulo (15 g, 96 %). El compuesto resultante se reenvio a la siguiente etapa sin caracterizacion.
Etapa 3: (3-cianociclopent-2-en-1-il)carbamato de terc-butilo.
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A la solucion agitada de 3-azidociclopent-1-enocarbonitrilo (32 g, 239 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano : etanol (150 ml: 60 ml) se anadio trifenilfosfeno (125 g, 477 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se anadieron una solucion de hidroxido de sodio (20 ml, 1 N) y carbonato de di-terc-butilo (65,8 ml, 286 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 2 h. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se diluyo con acetato de etilo (150 ml). La capa organica se lavo con agua (2 x 100 ml) y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purifico adicionalmente por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (de 100 - 200 de malla) usando acetato de etilo al 20 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del fftulo (30 g, 64 %).
Una resolucion quiral de (3-cianociclopent-2-en-1-il)carbamato de terc-butilo (30 g) se realizo usando una columna quiral para obtener (3-cianociclopent-2-en-1-il)carbamato de (R) terc-butilo (13 g) y (3-cianociclopent-2-en-1- il)carbamato de (S) terc-butilo (12,5 g).
RMN de 1H(CDCla, 400 MHz): 6 6,58-6,56 (m, 1H) 4,91 -4,88 (m, 1H), 4,62 (s, 1H, D2O intercambiable) 2,70-2,47 (m, 3H) 1,73 - 1,64 (m, 1H) 1,46 (s, 9H)
Etapa 4: (R)-3-aminociclopent-1-enocarbonitrilo.
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A una solucion de (3-cianociclopent-2-en-1-il)carbamato de (R) terc-butilo (4,0 g, 19,21 mmol) en diclorometano (30 ml) se anadio acido clorlffdrico (5,84 ml, 192 mmol, 15 ml de solucion 4 M en dioxano) a 25 °C y la mezcla de reaccion se estuvo agitando a la misma temperatura durante 2 h. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del fftulo (2,7 g, 97 %).
RMN de 1H(CDCla, 400 MHz): 6 8,48 (s, 2H, D2O intercambiable), 6,80-6,79 (m, 1H), 4,35-4,31 (m, 1H), 2,772,73 (m, 2H), 2,37-2,30 (m, 1H), 1,93- 1,86 (m, 1H)
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A una solucion de clorhidrato de (R)-3-aminociclopent-1-enocarbonitrilo (0,6 g, 4,15 mmol) en acetonitrilo anhidro (40 ml), se anadieron dimetanosulfonato de (4-fluorofenil)azanediil)bis(etano-2,1-dMlo), 2,21 g, 6,22 mmol, que se preparo de acuerdo con el procedimiento que se da en el documento US2011237553), carbonato de potasio (2,294 g, 16,60 mmol) y bromuro de litio (0,757 g, 8,71 mmol). La mezcla de reaccion se calento con agitacion a aproximadamente 80 - 83 °C durante 18 h en una atmosfera de nitrogeno. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a 25 °C y se inactivo con agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro a continuacion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida para obtener un producto en bruto que se purifico sobre gel de sflice (de 100 - 200 de malla) usando acetato de etilo al 30 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tttulo (0,350 g, 39 %).
RMN de 1H (CDCla, 400 MHz): 6 7,00-6,94 (m, 2H), 6,91 -6,85 (m, 2H) 6,72-6,70 (m, 1H,) 4,00-3,98 (m, 1H) 3,14 - 2,97 (m, 4H) 2,74 - 2,60 (m, 6H) 2,16 -1,99 (m, 2H)
Ejemplo 12: Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos que se han descrito en lo que antecede en el ejemplo 10 y/u 11 con unos cambios apropiados en los reactantes y en las condiciones de reaccion.
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Sal de clorhidrato del compuesto 37)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,48 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 9,2
Hz, 2H), 6,96 (s a, 1H), 4,67 (s a, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,84 (s a, 2H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,17-3,15 (m, 4H), 2,87
2,76 (m, 2H), 2,64 (s a, 2H), 2,33 - 2,26 (m, 4H), 1,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,38 (s a, 4H)
EM: m/z 437 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (S)-2'-(3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 38).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,56 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,98 (s a, 1H), 4,69 (s a, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,59 (s a, 2H), 3,57 - 3,52 (m, 2H), 3,21 - 3,12 (m, 4H), 2,87 -
2.75 (m, 2H), 2,54 (s a, 2H), 2,26 (s a, 2H), 1,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,39 (s a, 4H)
EM: m/z 437 (M + 1)
Sal de clorhidrato de 2'-(3-(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano- 1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 39).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 14,13 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,36 (s a, 2H), 7,29-7,31 (s a, 2H), 6,92 (s a, 1H), 4,67 (s a, 1H), 4,47-4,51 (m, 2H), 4,29 (s a, 2H, D2O intercambiable), 3,96-2,25 (m, 13H), 1,53 (, t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,38 (s a, 4H).
EM: m/z 403,7 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (S)-2'-(3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1 -il)ciclopent-1 -en-1 -il)-6',7'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,8'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 40).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,30 (s a, 1H, D2O intercambiable), 11,28 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,89 (s a, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,85 (s a, 2H), 3,51 - 3,49 (m, 2H), 3,16-3,12 (m, 4H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,32-2,26 (m, 2H), 1,74- 1,65 (m, 6H), 1,23- 1,20 (m, 2H), 0,71 (s a, 2H)
EM: m/z 437,4 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1 -il)ciclopent-1 -en-1 -il)-6',7'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,8'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 41).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,56 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,98 (s a, 1H), 4,69 (s a, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,59 (s a, 2H), 3,57 - 3,52 (m, 2H), 3,21 - 3,12 (m, 4H), 2,87 -
2.75 (m, 2H), 2,54 (s a, 2H), 2,26 (s a, 2H), 1,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,39 (s a, 4H)
EM: m/z 437 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (S)-2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -il)ciclopent-1 -en-1 -il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 43).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,55 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,44 (s a, 2H, D2O intercambiable), 7,13 - 7,09 (m, 2H), 7,05 - 7,02 (m, 2H), 6,99 (s a, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,76 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,52 (d a, 2H), 3,16 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 2,86 - 2,80 (m, 2H), 2,67 - 2,64 (m, 2H), 2,36 - 2,30 (m, 2H), 2,67 (s a, 2H), 1,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,40-0,39 (m, 4H)
EM: m/z 421 (M + 1)
Sal de clorhidrato de N-ciclopropil-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-2'- il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)benzamida (Sal de clorhidrato del compuesto 44).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,48 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,25 (s a, 1H, intercambiable), 7,75 (d,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 4,67 (s a, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,99 (s a, 2H, intercambiable), 3,53 (s, 2H), 3,27-3,14 (m, 4H), 2,88-2,80 (m, 3H), 2,63 (s a, 2H), 2,33 (s, 2H), 2,25 (s, 2H), 2,53 (s a, 2H), 0,66 - 0,65 (m, 2H), 0,59 - 0,54 (m, 2H), 0,37 - 0,36 (m, 4H)
EM: m/z 485,7 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)2'-(3-(4-(4-fluorofenil)-3-oxopiperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 45)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,60 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,37- 7,28 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 4,75 (s
а, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,79 (s a, 2H), 3,38-3,36 (m, 1H), 2,74-2,71 (m, 2H), 2,65 (s a, 2H), 2,36-2,35 (m, 2H),
2,26 (s, 4H), 1,53 (s a, 2H), 0,39 (s a, 4H)
EM: m/z 435 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-clorofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 46).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,36 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,92 (s a, 1H, D2O intercambiable), 4,73 (s a, 1H), 3,98 - 3,22 (m, 4H), 2,89-2,63 (m, 10H). 1,53 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 0,39 (s a, 4H)
EM: m/z 433,9 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (S)-2'-(3-(4-(4-clorofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 47).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,36 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,92 (s a, 1H, D2O intercambiable), 4,73 (s a, 1H), 3,98 - 3,22 (m, 4H), 2,89 - 2,63 (m, 10H). 1,53 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 0,39 (s a, 4H)
EM: m/z 434 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 48).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,30 (s a, 1H, D2O intercambiable), 11,09 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 7,05 - 7,01 (m, 2H), 6,89 (s a, 1H, D2O intercambiable), 5,15 (s a, 1H), 4,65 (s a, 1H), 3,78 - 3,76 (m, 2H), 3,54- 3,49 (m, 2H), 3,16-3,08 (m, 4H), 2,76-2,26 (m, 6H), 1,74- 1,65 (m, 4H), 1,20 (s, 2H), 0,72 (s, 2H)
EM: m/z 421,4 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (S)-2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-6',7'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,8'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 49).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,31 (s a, 1H, D2O intercambiable), 11,20 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,13-7,09 (m, 2H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,72-3,07 (m, 8H), 2,76-2,67 (m, 2H), 2,332,08 (m, 2H), 1,74 - 1,65 (m, 4H), 1,35 - 1,23 (m, 4H), 0,71 (s a, 2H)
EM: m/z 421 (M + 1)
Sal de clorhidrato de 2'-(3-(4-(4-bromofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano- 1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 50)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,42 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 4,67 (s a, 1H), 3,85 - 3,87 (m, 2H), 3,50 - 3,52 (m, 2H), 3,37 - 3,32 (m, 4H), 2,89 - 2,75 (m, 2H), 2,65 - 2,62 (m, 2H), 2,45 - 2,31 (m, 4H), 1,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,39 (s, 4H)
EM: m/z 481, (M + 1)483 (M + 3)
Sal de clorhidrato de (S)-2'-(3-(4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)ciclopent-1 -en-1 -il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 51).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 10,80 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,56 - 7,53 (m, 2H), 7,25 - 7,21 (m, 2H),
б, 93 (d, J =20,4 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,62-2,08 (m, 14H), 1,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,38 (s, 4H)
EM: m/z 417,6 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)ciclopent-1 -en-1 -il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 52).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 10,80 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,56 - 7,53 (m, 2H), 7,25 - 7,21 (m, 2H), 6,93 (d, J = 20,4 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 2,08 - 3,62 (m, 14H), 1,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,38 (s, 4H)
EM: m/z 417,6 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (S)-N-metil-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-2'- il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)benzamida (Sal de clorhidrato del compuesto 53).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,59 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,26 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 4,99 (s a, 2H, D2O intercambiable), 4,68 (s, 1H), 4,01 -
3.99 (m, 2H), 3,52-2,61 (m, 17H), 1,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,38 (s, 4H)
EM: m/z460 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-N-metil-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-2'- il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)benzamida (Sal de clorhidrato del compuesto 54)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,59 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,26 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 4,99 (s a, 2H, D2O intercambiable), 4,68 (s, 1H), 4,01 -
3.99 (m, 2H), 2,61 - 3,52 (m, 17H), 1,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,38 (s, 4H)
EM: m/z 460 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (S)-2'-(3-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 55).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 10,93 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,76 (s a, 1H, D2O intercambiable), 3,50 - 3,48 (m, 2H), 3,09 - 3,03 (m, 2H),
2.85 - 2,63 (m, 9H), 2,07 - 2,01 (m, 4H), 1,55 (s, 2H), 0,39 (s a, 4H)
EM: m/z 436 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ddopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 56).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 10,93 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,76 (s a, 1H, D2O intercambiable), 3,50 - 3,48 (m, 2H), 3,09 - 3,03 (m, 2H),
2.85 - 2,63 (m, 9H), 2,07 - 2,01 (m, 4H), 1,55 (s, 2H), 0,39 (s a, 4H)
EM: m/z 436 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 57).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,54 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,71 (dd,
J = 2,8 Hz y 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,27 (s a, 2H), 4,65 (s a, 1H), 4,40 (s,
2H), 3,51 (s, 2H), 3,29 - 3,60 (m, 2H), 3,09 - 3,03 (m, 2H), 2,86 - 2,63 (m, 2H), 2,64 - 2,62 (m, 2H), 2,33 - 2,28 (m,
2H), 2,25 (s, 2H), 1,54 -1,51 (m, 2H), 0,39 - 0,38 (m, 4H)
EM: m/z 437,8 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(5-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 58).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,70 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,34 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,54-2,64 (m, 10H), 2,33-2,29 (m, 2H), 2,26 (s, 2H), 1,55 - 1,53 (m, 2H), 0,39 - 0,38 (m, 4H)
EM: m/z 422 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 59).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,53 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,8 Hz y 8,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,95 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,51 (s a, 2H),
3,26 - 3,09 (m, 4H), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,67 - 2,62 (m, 2H), 2,34 - 2,29 (m, 2H), 2,61 (s, 2H), 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,39-0,38 (m, 4H)
EM: m/z 471 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(3-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 60).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,20 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (s a, 1H),
6.97 (dd, J = 2,0 Hz y 8,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,88 (dd, J = 1,6 Hz y 8,0 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,94 - 3,92 (m, 2H), 3,77 (s a, 2H, D2O intercambiable), 3,52 (s, 2H), 3,20 - 3,15 (m, 4H), 2,84 - 2,78 (m, 2H), 2,62 - 2,60 (m, 2H),
2.35 - 2,26 (m, 4H), 1,53 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 0,39 - 0,38 (m, 4H)
EM: m/z 436,6 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 61).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,68 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 3,53-3,42 (m, 4H), 3,28-3,16 (m, 4H), 2,86-2,81 (m, 2H), 2,66-2,64 (m, 2H),
2.36 - 2,30 (m, 2H), 2,26 (s, 2H), 1,52 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,39 (s, 4H)
EM: m/z 439 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 62).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,61 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H),
6.98 (s, 1H), 6,82-6,80 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,85 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,22-3,11 (m, 4H), 2,892,80 (m, 2H), 2,66 - 2,63 (m, 2H), 2,65 - 2,35 (m, 4H), 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,40 - 0,39 (m, 4H)
EM: m/z 439 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 63).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,78 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,41 (dd, J = 2,4 Hz y 12,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,6 Hz y 8,4 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,54-3,48 (m, 4H), 3,273,17 (m, 4H), 2,88-2,81 (m, 2H), 2,67-2,66 (m, 2H), 2,36-2,32 (m, 2H), 2,26 (s, 2H), 1,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,39 (s, 4H)
EM: m/z 455,1 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 64).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,60 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,30 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,03-6,99 (m, 2H), 4,67 (s, 1H), 3,85 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,52 (s a, 2H), 3,19-3,08 (m, 4H), 2,88-2,77 (m, 2H), 2,67 - 2,64 (m, 2H), 2,36 - 2,30 (m, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,40 - 0,39 (m, 4H)
EM: m/z 454,7 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(2,4-diclorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 65)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,39 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,4 Hz y 8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,80 (s a, 2H, D2O intercambiable), 4,69 (s, 1H), 3,43 - 3,55 (m, 4H), 3,22 - 3,13 (m, 4H), 2,82 - 2,78 (m, 2H), 2,67 - 2,63 (m, 2H), 2,49 - 2,29 (m, 2H), 2,26 (s, 2H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1,51 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,40 - 0,39 (m, 4H)
EM: m/z 470,7 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (S)-2'-(3-(4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 66).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 10,91 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,12-6,92 (m, 5H), 5,09 (s, 1H), 4,55 (s a, 2H, D2O intercambiable), 3,65-3,16 (m, 4H), 2,72-2,64 (m, 4H), 2,26 (s, 2H), 1,61 -1,33 (m, 12H), 0,39 (s, 4H)
EM: m/z 448,5 (M)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 67).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 10,91 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,12-6,92 (m, 5H), 5,09 (s, 1H), 4,55 (s
а, 2H, D2O intercambiable), 3,65-3,16 (m, 4H), 2,64-2,72 (m, 4H), 2,26 (s, 2H), 1,61 -1,33 (m, 12H), 0,39 (s, 4H)
EM: m/z 448,5 (M)
Sal de clorhidrato de (R)-3-fluoro-N-metil-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-2'-il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)benzamida (Sal de clorhidrato del compuesto 68).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,49 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,46 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,677,62 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,76-3,16 (m, 8H), 2,85-2,25 (m, 11H), 1,53 (s, 2H), 0,38 (s, 4H)
EM: m/z 478 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-N,N-dimetil-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]- 2'-il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)benzamida (Sal de clorhidrato del compuesto 69)
RMN de "H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,85 (s a, 1H, D2O intercambiable), 9,64 (s a, 2H, D2O intercambiable), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,70 (s, 1H), 3,95 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,55 - 3,53 (m,
2H), 3,36-3,14 (m, 4H), 2,94 (s, 6H), 2,90-2,68 (m, 4H), 2,37-2,27 (m, 4H), 1,54 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,40-0,39
(m, 4H)
EM: m/z 474 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-4,4-dimetilciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 70).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 10,50 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,13 - 7,09 (m, 2H), 7,03 - 7,00 (m, 2H),
б, 96 (s, 1H), 5,32 (s a, 2H, D2O intercambiable), 4,23 (s, 1H), 3,65 - 3,72 (m, 3H), 3,50 (s a, 1H), 3,40 - 3,23 (m,
4H), 2,80 - 2,61 (m, 4H), 2,26 (s, 2H), 1,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,39 - 0,38 (m, 4H)
EM: m/z 449,1 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (S)-2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-4,4-dimetilciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 71).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,50 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,15-7,04 (m, 2H), 7,05-7,03 (m, 2H),
6,96 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,72-3,65 (m, 3H), 3,50 (s a, 1H), 3,40-3,23 (m, 4H), 2,80-2,61 (m, 4H), 2,26 (s, 2H), 1,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,40 - 0,39 (m, 4H)
EM: m/z 449,1 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-N-metil-4-(1-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-2'- il)ciclopent-2-en-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzamida (Sal de clorhidrato del compuesto 72).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,02 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,50 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 20,8 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,73 (s a, 1H), 4,63 (s a, 1H, D2O intercambiable), 3,90 - 3,60 (m, 3H), 3,20 (s, 1H), 2,91 - 2,26 (m, 13H), 1,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,40 - 0,39 (m, 4H)
EM: m/z 457,1 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano- 1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 73).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,25 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,60 (s a, 2H, D2O intercambiable), 4,67 (s, 1H), 3,77 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,16-2,50 (m, 8H), 2,33-2,26 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,40-0,39 (m, 4H)
EM: m/z 416,5 (M)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 74).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,43 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,00 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 6,99 (s, 1H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,68 (s a, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,68-3,50 (m, 4H) 3,40-3,15 (m, 4H) 2,90-2,60 (m, 4H)
2.35 - 2,26 (m, 4H) 1,54 (t, J = 5,2 Hz, 2H) 0,40 (s, 4H)
EM: m/z 433.3 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 75).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,24 (s a, 1H, D2O intercambiable) 7,27 (dd, J= 6,4 Hz, 2H), 7,15 (dd, J= 6,4 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 4,66-4,59 (m, 1H), 3,10-3,06 (m, 2H), 2,81 -2,72 (m, 2H), 2,65-2,60 (m, 2H),
2.35 - 2,30 (m, 1H), 2,27 - 2,22 (m, 3H), 2,02 - 1,97 (m, 3H), 1,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 0,38 (d, J = 6,2 Hz, 4H).
EM: m/z 420 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-N-metil-6-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-2'-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)nicotinamida (Sal de clorhidrato del compuesto 76).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 11,72 (s a, 1H, D2O intercambiable) 8,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 2,0, y 9,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 6,93 (s, 1H) 4,65-4,59 (m, 3H), 3,54-3,48 (m, 4H), 3,16-3,11 (m, 2H), 2,85-2,63 (m, 7H), 2,49-2,31 (m, 4H) 1,53 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 0,39 (d, J = 3,6 Hz, 4H) M/z 461 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(p-tolil)piperidin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano- 1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 77).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,03 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,14-7,11 (m, 4H), 6,95-6,92 (m, 1H), 4,62-4,60 (m, 1H), 3,48-3,45 (m, 2H), 3,06-3,02 (m, 2H), 2,82-2,79 (m, 3H), 2,83-2,81 (m, 2H) 2,63-2,61 (m, 2H), 2,27 - 2,25 (m, 5H), 2,20 - 1,90 (m, 4H), 1,54 (t, J = 8 Hz, 4 Hz 2H), 0,40 - 0,39 (m, 4H)
EM: m/z 416,2 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 78).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,57 (b a - intercambios con D2O, 1H), 7,33-7,22 (m, 1H), 6,99-6,84 (m,
1H), 6,92-6,80 (m, 2H), 6,67-6,62 (m, 1H), 4,72-4,65 (m, 1H), 3,93 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,54 (d, J = 6,0 Hz,
1H), 3,27 - 3,06 (m, 4H), 2,95 - 2,69 (m, 3H), 2,65 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,38 - 2,24 (m, 4H), 1,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,40 (d, J= 4,2 Hz, 4H).
EM: m/z 421 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(2-cloro-4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 79).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,57 (b a - intercambios con D2O 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,29-7,21 (m,
1H), 6,98 - 6,97 (m, 1H), 6,64 (td, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 4,72 - 4,65 (m, 1H), 3,93 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,54 (d,
J= 6,0 Hz, 2H), 3,27-3,06 (m, 4H), 2,95-2,69 (m, 2H), 2,65 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 2,38-2,24 (m, 4H), 1,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,40 (d, J = 4,2 Hz, 4H).
EM: m/z 455 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 80).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,63 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,75 - 4,60 (m, 1H), 3,92 - 3,75 (m, 2H), 3,62 - 3,44 (m, 2H), 3,30 - 3,00 (m, 4H), 2,97 - 2,74 (m, 2H), 2,72-2,56 (m, 2H), 2,41 -2,18 (m, 7H), 1,65- 1,42 (m, 2H), 0,52-0,20 (m, 4H).
EM: m/z 435 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 81).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,30 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,82-4,58 (m, 1H), 3,57 (d, J = 9,5 Hz, 3H), 3,33-3,12 (m, 5H),
2,96 - 2,72 (m, 5H), 2,64 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,44 - 2,30 (m, 2H), 2,26 (s, 2H), 1,54 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 0,39 (s, J= 4,2 Hz, 4H).
EM: m/z 474 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(3-cloro-4-metilfenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 82).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,22 (b a - intercambios con D2O, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 2H), 4,76 - 4,61 (m, 1H), 3,86 (d, J = 9,7 Hz, 4H), 3,25 - 3,07 (m, 4H), 2,95 - 2,79 (m, 2H), 2,74 - 2,55 (m, 2H), 2,41 - 2,25 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,55 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,41 - 0,42 (m, 4H).
EM: m/z 451 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 83).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,71 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,03 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 6,88-6,80 (m, 1H), 4,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,24-3,09 (m, 3H) 3,02 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,92-2,74 (m, 2H), 2,73-2,58 (m, 2H), 2,38 -2,30 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,53 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 0,39 (d, J = 4,6 Hz, 4H).
EM: m/z 435 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(3-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 84).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,36 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,14 (t, J = 8 Hz 1H), 6,95 (m, J = 4 Hz 1H), 6,81 -6,75 (dd, J = 4 Hz 1H), 6,76-6,73 (dd, J = 4 Hz 1H), 4,67-4,64 (m, 1H), 3,51 -3,49 (m, 2H), 3,163,12 (m, 4H), 2,82-2,81 (m, 3H), 2,85-2,83 (m, 2H) 2,64-2,63 (m, 2H), 2,33-2,30 (m 4H), 2,13-2,11 (m, 2H), 1,54 (t, J = 8 Hz, 4 Hz, 2H), 0,40 - 0,39 (m, 4H)
EM: m/z 435,1 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(m-tolil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano- 1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 85).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,22 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,14 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,96 (m, J = 4 Hz, 1H), 6,84-6,79 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 4 Hz 1H), 4,68 (s, 1H), 3,51 (s a, 2H), 3,14 (s, 4H), 2,79 (s a, 3H), 2,85 (s a, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,33 (s, 4H), 1,54 (t, J = 8 Hz, 4 Hz, 2H),0,40 - 0,39 (m, 4H)
EM: m/z 416,40 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-cloro-3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 86).
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65
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,52 (s, 1H), 7,41 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 12,9, 2,8 Hz, 1H), 6,96 (s, J = 2,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 4,71 -4,63 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 11,0, 5,8 Hz, 2H), 3,31 -3,02 (m, 5H), 2,82 (m, J = 17,1, 8,5 Hz, 3H), 2,64 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 2,32 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,26 (s, 2H), 1,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,39 (s, J = 4,3 Hz, 4H).
EM: 455 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-N-metN-3-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazoNn]-2'- il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)benzamida (Sal de clorhidrato del compuesto 87).
RMN de 1H (400 mHz, DMSO-d6) 6 11,47 (b a - intercambios con D2O, 1H), 8,49 (c, J = 4,4 Hz, intercambios con D2O, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,39-7,29 (m, 2H), 7,11 -7,21 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 1H), 4,72-4,65 (m, 1H), 3,97-3,89 (m, 2H), 3,18 (d, J = 12,3 Hz, 6H), 2,95-2,74 (m, 5H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,39-2,24 (m, 4H), 1,54 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 0,39 (d, J = 3,8 Hz, 4H).
EM: m/z 460 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(2-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 88).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 10,99 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,06-6,92 (m, J = 8 Hz, 4H), 4,69 (s, 1H), 3,50 (s a, 4H), 3,18 (s a, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,54 (s, 2H) 2,34 (s a, 4H), 1,51 (t, J = 8 Hz, 4 Hz, 2H), 0,40-0,39 (m, 4H)
EM: m/z 435,04 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(o-tolil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano- 1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 90).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,63 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,30-7,15 (m, 2H), 7,14-6,97 (m, 3H), 4,84-4,57 (m, 1H), 3,63-3,42 (m, 2H), 3,34-3,05 (m, 5H), 3,02-2,77 (m, 2H), 2,78-2,61 (m, 2H), 2,42-2,16 (m, 5H), 2,14 (s, 3H), 1,65 - 1,44 (m, 2H), 0,51 - 0,22 (m, 4H).
EM: m/z 416,41 (M+)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(2-cloro-4-metilfenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 92).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,35 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,98 (s, 1H,), 4,70 (s, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,40 (s a, 2H) 3,18 (s a, 4H), 2,88-2,80 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,33 (s, 2H),
2,26 (s a, 5H), 1,55 (t, J = 4 Hz, 2H), 0,40 (m, 4H)
EM: m/z 452,0 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(2-cloro-3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 93).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,25 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,69 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,21 (m, 2H), 2,86-2,81 (m, 2H) 2,64 (m, 2H) 2,35 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,54 (t, J = 4 Hz, 2H),1,30 (m, 2H), 0,40 (m, 4H)
EM: m/z 455,0 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 95).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,19 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,12-7,05 (m, 2H), 7,04-6,95 (m, 2H), 4,74-4,65 (m, 1H), 3,50 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 3,29-3,01 (m, 6H), 2,96-2,73 (m, 2H), 2,71 -2,59 (m, 2H), 2,392,16 (m, 7H), 1,54 (t, J= 6,3, 4,9 Hz, 2H), 0,39 (d, J = 4,2 Hz, 4H).
EM: m/z 435 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 96)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,97 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 4,77-4,63 (m, 1H), 3,54-3,45 (m, 2H), 3,28-3,01 (m, 6H), 2,96 - 2,72 (m, 2H), 2,62 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,39 - 2,21 (m, 7H), 1,54 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 0,39 (d, J = 4,4 Hz, 4H).
EM: m/z 451 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 99).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,37 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,23 (s a, 3H), 6,95 (s a, 1H), 4,70 (m, 1H), 2,54 (m, 4H), 3,26 (m, 4H),2,81 (m, 2H) 2,63 (m, 2H) 2,34 (m, 4H), 1,55 (t, J = 4 Hz, 2H),0,40 - 0,39 (m, 4H) EM: m/z 455,0 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 100).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,66 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,20-7,04 (m, 2H), 7,01 -6,92 (m, 2H), 4,81 -4,64 (m, 1H), 3,66-3,46 (m, 4H), 3,36-3,18 (m, 4H), 2,97-2,75 (m, 2H), 2,71 -2,60 (m, 2H), 2,42-2,20 (m, 4H), 1,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,40 (d, J = 4,2 Hz, 4H).
EM: m/z 439 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(3-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 108).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,42 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,22 (c, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 2,1
Hz, 1H), 6,97-6,87 (m, 2H), 4,79-4,62 (m, 1H), 3,61 -3,43 (m, 2H), 3,37-3,10 (m, 6H), 3,02-2,74 (m, 2H),
2,72-2,58 (m, 2H), 2,34 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,27 (s, 2H), 2,18 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,40 (d, J = 4,2 Hz, 4H).
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EM: m/z 435 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 110).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 10,93 (s, 1H), 7,26-7,04 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 4,78-4,59 (m, 1H), 3,45
3,30 (m, 4H), 3,24 - 3,05 (m, 3H), 2,94 - 2,72 (m, 3H), 2,62 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,44 - 2,23 (m, 4H), 1,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,39 (d, J= 4,3 Hz, 4H).
EM: m/z 439 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-3-fluoro-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-2'- il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)benzonitrilo (Sal de clorhidrato del compuesto 111).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,51 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,81 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,85 - 3,70 (m, 2H), 3,41 - 3,36 (m, 2H), 3,30 - 3,15 (m, 4H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 2,26 (s, 2H), 1,54 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 0,420,36 (m, 4H).
EM: m/z 446 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-fluoro-3-metoxifenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 114).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,27 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,08 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 4 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6,51 - 6,48 (m, 1H) 5,47 (s a, 2H, D2O intercambiable), 4,70 - 4,67 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,54 - 3,51 (m, 2H), 3,16 - 3,12 (m, 4H), 3,14 - 3,12 (m, 2H) 2,86 - 2,81 (m, 2H) 2,65 - 2,62 (m, 2 H) 2,36 -
2,30 (m, 2H) 2,26 (s, 2H) 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 0,40 - 0,39 (m, 4H)
EM: m/z 451 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 122).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,36 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,47 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz 1H), 7,35 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz 1H), 7,12 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,56 (t, J = 12 Hz, 2H), 3,46 (m, 2H,) 3,19 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,43-2,24 (m, 4H), 1,54 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,40- 0,39 (m, 4H)
EM: m/z 437 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2-fluoro-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-2'- il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)benzonitrilo (Sal de clorhidrato del compuesto 127).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 11,04 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,71 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 13,7, 2,3 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,77-4,58 (m, 1H), 4,20 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 3,59-3,46 (m, 2H), 3,33 (t, J = 13,4 Hz, 2H), 3,22-3,02 (m, 2H), 2,97-2,71 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,39-2,16 (m, 4H), 1,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,39 (d, J = 4,4 Hz, 4H).
EM: m/z 446 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(3-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 143).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,05 (s, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 6,6, 2,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,52 A(d, J = 10,9 Hz, 2H), 3,30-3,07 (m, 6H), 2,93-2,77 (m, 2H), 2,63 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 2,29 (d, J = 22,4 Hz, 6H), 1,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,39 (s, 4H).
EM: m/z 451 (M + 1)
Ejemplo 13: Smtesis de (R)-2-fluoro-N-metil-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-
quinazolin]-2'-il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)benzamida (compuesto 89).
imagen51
Etapa 1: 4-(3-cianociclopent-2-en-1-il)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo.
imagen52
A una solucion agitada de piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (59,5 g, 320 mmol) en dimetil formamida (400 ml) se anadio trietilamina (134 ml, 959 mmol) a 25 °C y se agito la mezcla de reaccion durante 10 minutos. A esto, se anadio 3-bromociclopent-1-enocarbonitrilo (55 g, 320 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se diluyo con agua (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente en la capa organica se evaporo a presion reducida
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para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de s^lice (de 100 -200 de malla) usando acetato de etilo al 40 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del fftulo (35 g, 126 mmol, 39,5 % de rendimiento).
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 6 6,66-6,64 (m, 1H) 3,97-3,93 (m, 1H), 3,45-2,42 (m, 4H), 2,65-2,57 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 4H), 2,11 -2,04 (m, 1H) 1,97- 1,89 (m, 1H) 1,47 (s, 9H)
EM: m/z 278 (M + 1)
Una resolucion quiral de 4-(3-cianociclopent-2-en-1-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (30 g) se realizo usando una columna quiral para obtener 4-(3-cianociclopent-2-en-1-il)piperazina-1-carboxilato de (R) terc-butilo (12 g) y (3- cianociclopent-2-en-1-il)carbamato de (S) terc-butilo (11,5 g).
Etapa 2: (R)-3-(piperazin-1-il)ciclopent-1-enocarbonitrilo.
imagen53
A una solucion de 4-(3-cianociclopent-2-en-1-il)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (13 g, 46,9 mmol) en diclorometano seco (30 ml) se anadio lentamente acido clorlffdrico 1,4 dioxano (100 ml, solucion 4 M) de una forma gota a gota a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 3 h. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con diclorometano (100 ml) y se trato con amoniaco metanolico (50 ml, solucion 7 M) y se agito durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se evaporo a continuacion a presion reducida para obtener el producto en bruto que se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice (de 100 -200 de malla) usando metanol al 10 % en diclorometano como eluyente para obtener el compuesto del fftulo ((7 g, 84 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6 9,20 (s, 1H, D2O intercambiable), 6,94-6,89 (m, 1H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,02
3,00 (m, 4H), 2,72 - 2,53 (m, 6H), 2,00 - 1,99 (m, 1H), 1,82 - 1,74 (m, 1H)
EM: m/z 178 (M + 1)
Etapa 3: (R)-4-(4-(3-cianociclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida.
imagen54
A una mezcla de (R)-3-(piperazin-1-il)ciclopent-1-enocarbonitrilo (0,500 g, 2,82 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (XaNtPhOS) (0,326 g, 0,564 mmol), acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2) (63,3 mg, 0,282 mmol) y carbonato de cesio (1,838 g, 5,64 mmol) en tolueno (15 ml) se anadio 4-bromo-2-fluoro-N-metilbenzamida (el documento WO200606425, 0,500 g, 2,82 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 110 °C durante 16 h. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a 25 °C y se filtro a traves de Celite. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener un producto en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (de 100 - 200 de malla) usando metanol al 1-5 % en diclorometano como eluyente para obtener el compuesto del fftulo (0,270 g, 29,1 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 6 7,50-7,45 (m, 2H), 6,92 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,70 (c, J = 2 Hz, 1H), 6,06 (s a, 1H, D2O intercambiable), 4,02-4,00 (m, 1H), 3,34-3,19 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,75-2,58 (m, 6H), 2,17-1,98 (m, 2H). EM: m/z 329 (M + 1).
Etapa 4: Sal de clorhidrato de (R)-2-fluoro-N-metil-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-2'-il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)benzamida (sal de clorhidrato del compuesto 89).
El compuesto del fftulo se preparo a partir de (R)-4-(4-(3-cianociclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)-3-fluoro-N- metilbenzamida usando el procedimiento que se describe en la etapa 3 y en la etapa 4 de ejemplo 1.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,28 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,98-7,81 (m, 1H, D2O intercambiable), 7,61 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,96-6,84 (m, 3H), 4,67 (s, 1H), 4,06 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,62-3,44 (m, 2H), 3,34-3,04 (m, 4H), 2,93 - 2,70 (m, 5H), 2,69 - 2,55 (m, 2H), 2,39 - 2,21 (m, 4H), 1,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,39 (d, J = 4,1 Hz, 4H).
EM: m/z 478 (M + 1)
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en lo que antecede en el ejemplo 13 con unos cambios apropiados en los reactantes y en las condiciones de reaccion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(tiofen-3-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 91).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 10,95 (b a - intercambios con D2O 1H), 7,48 (dd, J = 5,2, 3,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 3,1, 1,6 Hz, 2H), 4,75-4,65 (m, 1H), 3,69-3,79 (m, 2H), 3,48- 3,58 (m, 2H), 3,11 -3,26 (m, 2H), 2,99-3,10 (m, 2H), 2,73-2,92 (m, 3H), 2,59-2,69 (m, 3H),
2,31 - 2,37 (m, 2H), 1,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,39 (d, J = 3,9 Hz, 4H).
EM: m/z 409 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2-cloro-N-metil-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-2'-il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)benzamida (Sal de clorhidrato del compuesto 94).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,49 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,26-8,03 (m, 1H, D2O intercambiable), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,77-4,59 (m, 1H),
4,00 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,58 - 3,44 (m, 2H), 3,31 - 3,02 (m, 4H), 2,94 - 2,75 (m, 2H), 2,72 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,67-2,58 (m, 2H), 2,38-2,20 (m, 4H), 1,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,39 (d, J = 4,1 Hz, 4H).
EM: m/z 494 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-N,3-dimetil-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]- 2'-il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)benzamida (Sal de clorhidrato del compuesto 97).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,44 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,37-8,32 (m, 1H, D2O intercambiable), 7,76-7,62 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,77-4,62 (m, 1H), 3,59- 3,46 (m, 2H), 3,34-3,13 (m, 6H), 2,98 - 2,78 (m, 2H), 2,75 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 2,69 - 2,60 (m, 2H), 2,42 - 2,22 (m, 7H), 1,55 (t, 2H), 0,39 (d, J= 4,2 Hz, 4H).
EM: m/z 474 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-N,2-dimetil-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]- 2'-il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)benzamida (Sal de clorhidrato del compuesto 98).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,14 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,05-7,94 (m, 1H, D2O intercambiable), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,90 - 6,79 (m, 2H), 4,77 - 4,58 (m, 1H), 4,03 - 3,86 (m, 2H), 3,30 - 3,02 (m, 6H), 2,94 - 2,75 (m, 2H), 2,71 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 2,66 - 2,58 (m, 2H), 2,42 - 2,19 (m, 7H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,39 (d, J= 4,2 Hz, 4H).
EM: m/z 474 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(tiazol-2-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 101).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,23 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,75-4,63 (m, 1H), 4,08 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,56- 3,43 (m, 4H), 3,29-3,10 (m, 3H), 2,95-2,73 (m, 2H), 2,62 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 2,38-2,20 (m, 3H), 1,53 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 0,39 (d, J = 4,2 Hz, 4H). EM: m/z 410 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-metiltiazol-2-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 102).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,01 (s a, 1H, D2O intercambiable), 6,93 (c, J = 1,8 Hz, 1H), 6,66 (d J = 1,3 Hz, 1H), 4,70-4,67 (m, 1H), 4,20-4,16 (m, 2H), 3,72-3,67 (m, 2H), 3,55- 3,48 (m, 2 H), 3,24-3,20 (m, 2H), 2,90-2,82 (m, 3H), 2,66-2,62 (m, 2H,) 2,35-2,22 (m, 6H), 1,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H) 0,40-0,39 (m, 4H)
EM: m/z 424 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-5-cloro-N-metil-6-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-2'-il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)nicotinamida (Sal de clorhidrato del compuesto 103).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,61 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,70 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,66 (c, J = 4,7 Hz, 1H, D2O intercambiable), 8,23 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,97 (c, J = 1,8 Hz, 1H), 4,71 - 4,69 (m, 1H), 4,09 - 4,06 (m, 2H), 3,68 - 3,60 (m, 4H) 3,36 - 3,17 (m, 4H) 2,87 - 2,81 (m, 4H) 2,64 - 2,61 (m, 2H) 2,46 - 2,39 (m, 2H) 2,28 (s, 2H) 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 0,41 - 0,35 (m, 4H)
EM: m/z 495 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-N-metil-2-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-2'- il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida (Sal de clorhidrato del compuesto 104).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,69 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,37 (c, J = 4,4 Hz, 1H, D2O intercambiable), 7,84 (s, 1H), 6,90 (c, J = 1,8 Hz, 1H), 4,71 -4,69 (m, 1H), 4,11 -4,06 (m, 2H), 3,61 -3,50 (m,
4H), 3,32-3,13 (m, 2H), 2,87-2,71 (m, 5H), 2,65-2,62 (m, 2H), 2,34-2,26 (m, 4H), 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H)
0,40-0,36 (m, 4H)
EM: m/z 467 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-N-metil-2-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-2'- il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)tiazol-4-carboxamida (Sal de clorhidrato del compuesto 105).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 10,68 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,32 (c, J = 4,4 Hz, 1H, D2O intercambiable), 7,50 (s, 1H), 6,90 (c, J = 1,8 Hz, 1H), 4,70-4,68 (m, 1H), 4,10-4,06 (m, 2H), 3,56- 3,50 (m,
4H), 3,36-3,13 (m, 2H) 2,88-2,68 (m, 5H), 2,63-2,60 (m, 2H), 2,31 -2,27 (m, 4H), 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H)
0,40-0,38 (m, 4H)
EM: m/z 467 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(2,5-difluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 106).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,35 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,24 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,86 (m, 1H,) 4,69 (m, 1H), 3,80- 3,50 (m, 6H), 3,27-3,17 (m, 4H), 2,91 -2,77 (m, 2H), 2,66-2,62 (m, 2H), 2,45 - 2,37 (m, 2H), 1,54 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,40 - 0,39 (m, 4H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
EM: m/z 439,2 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 107).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 11,23 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,70-4,68 (m, 1H), 3,90-3,87 (m, 2H), 3,37-3,30 (m, 4H) 3,17-3,13 (m, 2H) 2,90 - 2,81 (m, 2H) 2,63 - 2,60 (m, 2H) 2,32 - 2,26 (m, 4H) 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 0,40 - 0,36 (m, 4H)
EM: m/z 473 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(3,5-difluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 109).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,17 (s, 1H, D2O intercambiable), 6,91 (s, 1H), 6,76 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 6,60 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,75-4,65 (m, 1H), 4,00 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,30-3,10 (m, 6H), 2,90-2,75 (m, 2H),
2,65 - 2,60 (m, 2H), 2,35 - 2,27 (m, 2H), 2,26 (s, 2H) 1,53 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 0,40 - 0,39 (m, 4H).
EM: m/z 439 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-5-fluoro-N-metil-6-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-2'-il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)nicotinamida (Sal de clorhidrato del compuesto 112).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,82 (s a, 1H, D2O intercambiable), 6 8,61 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,54 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 14 Hz, 1,6 Hz, 1H), 6,98 (c, J = 4 Hz, 1H), 6,4 (s a, 2H, D2O intercambiable), 4,66-4,68 (m, 1H), 4,30-4,28 (m, 2H), 3,65-3,60 (m, 4H,) 3,24-3,17 (m, 2H), 2,93-2,91 (m, 2 H) 2,85 (s, 3H),
2.70 - 2,61 (m, 2H), 2,37 - 2,28 (m, 2H,) 2,26 (s, 2H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 0,40 - 0,39 (m, 4H)
EM: m/z 479 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(5-metiltiazol-2-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 113).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,09 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,10 (s, 1H), 6,98 (c, J = 4 Hz, 1H), 6,6 (s a, 2H, D2O intercambiable), 4,70-4,67 (m, 1H), 4,14-4,11 (m, 2H), 3,74-3,67 (m, 2H), 3,58-3,53 (m, 2 H), 2,92 - 2,90 (m, 2 H), 2,92 - 2,75 (m, 2H), 2,66 - 2,63 (m, 2H), 2,37 - 2,36 (m, 7H), 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,40 - 0,39 (m, 4H)
EM: m/z 425 (M + 1) (R)-2'-(3-(4-(3-cloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il) ciclopent-1-en-1-il)-7', 8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 115).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,62 (s a, 1H, D2O intercambiable), 6,97-6,78 (m, 4H), 4,80 (s a, 2H, D2O intercambiable), 4,70-4,67 (m, 1H), 4,00-3,99 (m, 2H), 3,41 -3,36 (m, 2H), 3,17-3,11 (m, 2H), 2,93-2,90 (m, 2H), 2,80 - 2,75 (m, 2H), 2,63 - 2,66 (m, 2H), 2,35 - 2,36 (m, 4H), 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,40 - 0,39 (m, 4H)
EM: m/z 455 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 116).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,77 (s a, 1H, D2O intercambiable), 6 7,60 (s a, 2H, D2O intercambiable), 7,22 - 7,02 (m, 5H,) 4,70 - 4,68 (m, 1H), 3,40 - 3,33 (m, 4H), 3,24 - 3,21 (m, 4H), 2,90 - 2,86 (m, 2H), 2,82 - 2,66 (m, 2H), 2,37 - 2,32 (m, 2H), 2,27 (s, 2H), 1,54 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 0,42 - 0,37 (m, 4H)
EM: m/z 421 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-fenilpiperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 117).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,03 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,32-7,23 (m 2H), 7,05-6,98 (m, 4H),
4.70 - 4,68 (m, 1H), 3,40 - 3,33 (m, 4H), 3,24 - 3,21 (m, 4H), 2,90 - 2,86 (m, 2H), 2,82 - 2,66 (m, 2H), 2,37 - 2,32 (m, 2H), 2,27 (s, 2H) 1,54 (t, J = 6,2 Hz, 2H,) 0,42 - 0,37 (m, 4H)
EM: m/z 403 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(5-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 123).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,12 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,22 (t, J = 8,3, 6,9 Hz, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,92-6,81 (m, 2H), 4,73-4,71 (m, 1H), 3,51 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,33-3,06 (m, 6H), 2,96-2,72 (m, 2H), 2,64 (t, J = 7,4, 6,4 Hz, 2H), 2,40-2,17 (m, 7H), 1,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,39 (d, J= 4,1 Hz, 4H).
EM: m/z 410 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 124).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 6 11,51 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,02-7,96 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,26 (s, 1H),
6,89 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 4,75-4,66 (m, 1H), 4,47 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,54-2,43 (m, 4H), 3,16 (m, 2H), 2,91 -2,72 (m, 2H), 2,62 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,39-2,24 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 1,53 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 0,39 (d, J = 4,1 Hz, 4H).
EM: m/z 417 (M+)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 125).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,67 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,01 (dd, J = 4 Hz 1H), 7,26 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,55 (dd, J = 12 Hz, 2H), 3,59 (m, 3H) 3,17 (m, 1H), 2,79 (m, 3H), 2,55 (m, 2H) 2,26-2,35 (m, 6H), 1,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,40 - 0,39 (m, 4H)
EM: m/z 437,1 (M + 1)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(3-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 126).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 11,41 (s, 1H, D2O intercambiable), 6,95 (s, 1H), 6,72-6,63 (m, 2H), 6,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,72-4,62 (m, 1H), 3,91 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,57-3,44 (m, 2H), 3,25-3,05 (m, 4H), 2,93-2,73 (m, 2H), 2,69 - 2,60 (m, 2H), 2,38 - 2,22 (m, 7H), 1,54 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 0,39 (d, J = 4,0 Hz, 4H).
EM: m/z 435 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano- 1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 128).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,74 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,46 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,00-6,88 (m, 1H), 6,77 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 4,87-4,58 (m, 3H), 3,59-3,34 (m, 4H), 3,19-2,69 (m, 3H), 2,69-2,56 (m, 2H), 2,40-2,11 (m, 4H), 1,53 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,29 - 0,96 (m, 1H), 0,40 - 0,35 (m, 4H).
EM: m/z 405,1 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(2-metilpiridin-3-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 129).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 12,01 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,46 (dd, J = 5,7 y 1,2 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,5 y 1,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,3 y 5,7 Hz, 1H), 7,01 -6,99 (m, 1H), 4,75-4,66 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 2H), 3,49 - 3,33 (m, 4H), 3,32 - 3,25 (m, 2H), 2,99 - 2,75 (m, 4H), 2,69 - 2,61 (m, 2 H), 2,48 - 2,28 (m, 3H), 2,27 (s, 2H), 1,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,40 - 0,37 (m, 4H).
EM: m/z 418,0 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-N-metil-2-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-2'- il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)isonicotinamida (Sal de clorhidrato del compuesto 130).
RMN de 1H (400 mHz, DMSO-d6): 6 11,93 (s a, intercambios con D2O, 1H), 9,09 (s a, intercambios con D2O, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,68-4,62 (m, 2H), 3,62-3,33 (m, 4H), 3,42 - 3,21, 42 (m, 2H), 2,88 - 2,56 (m, 6H), 2,54 - 2,48 (m, 2H), 2,32 - 2,25 (m, 4H), 1,54 - 1,48 (m, 2H), 0,50 - 0,40 (m, 4H).
EM: m/z 461 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-N-metil-2-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-2'- il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)nicotinamida (Sal de clorhidrato del compuesto 131).
RMN de 1H (400 mHz, DMSO-d6): 6 11,75 (s a, intercambios con D2O, 1H), 8,52 (s a, intercambios con D2O, 1H), 8,27 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 7,10-6,96 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 3,84-3,76 (m, 2H), 3,56-3,42 (m, 4H), 3,10-3,22 (m, 2H), 2,90-2,72 (m, 5H), 2,72-2,65 (m, 2H), 2,35-2,21 (m, 4H), 1,57- 1,50 (m, 2H), 0,42-0,37 (m, 4H)
EM: m/z 461 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 132).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,33 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,17 (dd, J = 5,4 y 1,8 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 7,4 y 5,0 Hz), 6,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,72-4,68 (m, 1H), 3,70-3,50 (m, 4H), 3,403,20 (m, 4H), 3,00 - 2,50 (m, 4H), 2,35 - 2,25 (m, 7H), 1,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,39 - 0,37 (m, 4H).
EM: m/z 418,1 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 133).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,31 (s a, 1H, D2O intercambiable), 6,97 (m, J = 4 Hz, 3H), 6,72 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,46 (m, 3H), 3,19 (m, 3H), 2,83 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,33 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 1,54 (t, J = 8 Hz, 4 Hz, 2H), 0,40 - 0,39 (m, 4H)
EM: m/z 451 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-3-cloro-N-metil-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]- 2'-il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)benzamida (Sal de clorhidrato del compuesto 134)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,38 (s a, - Intercambios con D2O, 1H), 8,49 - 8,57 (m, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 4,76-4,67 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 4H), 3,31 -3,17 (m, 4H), 2,96-2,73 (m, 5H), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,39-2,24 (m, 4H), 1,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,39 (d, J= 4,0 Hz, 4H).
EM: m/z 494 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(5-etilpirimidin-2-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 135).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,40 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,34 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,73 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 4,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,53- 3,49 (m, 2H), 3,48- 3,23 (m, 2H), 3,12-2,94 (m, 2H), 2,81 -2,59 (m, 2H), 2,52 - 2,48 (m, 2H), 2,26 (s, 2H), 1,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,25-1,18 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 0,42 - 0,28 (m, 4H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
EM: m/z 433,1 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 136).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 11,47 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,02 (d, J = 8,3 Hz 1H), 6,99 (c, J = 2,0, 1H), 6,83 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,3 y 2,6 Hz, 1H), 4,66-4,70 (m, 1H), 3,76-3,74 (m, 2H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 4H), 2,90-2,72 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,37-2,28 (m, 2H), 2,28-2,24 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,39-0,37 (m, 4H).
EM: m/z 431,18 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 137).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,63 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,06 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,75 - 4,64 (m, 1H), 4,36 - 4,32 (m, 2H), 3,56 - 3,50 (m, 2H), 3,37 - 3,26 (m, 2H), 3,20 -
3,00 (m, 2H), 2,98 - 2,75 (m, 2H), 2,68 - 2,59 (m, 2H), 2,35 - 2,28 (m, 2H), 2,27 - 2,22 (m, 5H), 1,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,40-0,37 (m, 4H).
EM: m/z 436,1 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(5-cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 138).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,60 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,17-7,06 (m, 2H), 6,97-6,98 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,59-3,49 (m, 3H), 3,36-3,17 (m, 3H), 2,90-2,76 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 1,54 (t, J = 8 Hz, 4 Hz, 2H), 0,40 - 0,39 (m, 4H).
EM: m/z 455 (M + 1)
(R)-2'-(3-(4-(2-cloro-6-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 139)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,35 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,35 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,31 -7,16 (m, 2H), 7,02-6,96 (m, 1H), 4,72-4,67 (m, 1H), 3,69- 3,57 (m, 2H), 3,57-3,47 (m, 2H), 3,43-3,26 (m, 2H), 3,21 -
3.02 (m, 2H), 2,95 - 2,72 (m, 2H), 2,67 - 2,59 (m, 2H), 2,43 - 2,24 (m, 4H), 1,54 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 0,44 - 0,34 (m, 4H).
EM: m/z 455 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 140).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,18 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,09 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,99-6,85 (m, 3H), 3,60-3,49 (m, 2H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,92-2,74 (m, 2H), 2,67-2,60 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 2H), 2,27 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,54 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 1,27- 1,20 (m, 4H), 0,90-0,82 (m, 2H), 0,44-0,35 (m, 3H).
EM: m/z 431,1 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(5-cloro-4-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 141).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,29 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,12 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,45-4,38 (m, 2H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,35-3,25 (m, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 2H), 2,35 - 2,27 (m, 5H), 2,26 - 2,22 (m, 2H), 1,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,39 - 0,37 (m, 4H).
EM: m/z 452. 06 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(5-fluoropiridin-3-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 142).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 12,02 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,47- 8,38 (m, 1H), 8,29 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,91 -7,77 (m, 1 H), 7,0 (s, 1H), 4,75-4,64 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 4H), 3,20-3,12 (m, 2H),
2,90 - 2,75 (m, 2H), 2,68 - 2,60 (m, 2H), 2,35 - 2,28 (m, 2H), 2,27 - 2,22 (m, 2H), 1,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,40 - 0,37 (m, 4H).
EM: m/z 422,10 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 144).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,35 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,35 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,31 -7,16 (m, 2H), 7,02-6,96 (m, 1H), 4,72-4,67 (m, 1H), 3,69- 3,57 (m, 2H), 3,57-3,47 (m, 2H), 3,43-3,26 (m, 2H), 3,21 -
3.02 (m, 2H), 2,95 - 2,72 (m, 2H), 2,67 - 2,59 (m, 2H), 2,43 - 2,24 (m, 4H), 1,54 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 0,44 - 0,34 (m, 4H).
EM: m/z431,1 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 145).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,16 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,94 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,9 Hz,
5
10
15
20
25
30
35
40
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50
55
1H), 6,98 (s, 1H), 6,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,74 - 4,53 (m, 3H), 3,78 - 3,51 (m, 4H), 3,29 - 3,12 (m, 2H), 2,83 (dd, J = 17,0, 8,2 Hz, 2H), 2,65 (t, J =6,1 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,26 (s, 2H), 1,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,490,29 (m, 4H).
EM: m/z 417 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ddopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 146)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,19 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,36 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8 Hz, 2,5 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,87-3,67 (m, 2H), 3,56-3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,17-3,03 (s, 2H), 2,96 - 2,69 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,41 - 2,21 (m, 4H), 1,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,44 - 0,34 (m, 4H).
EM: m/z 456 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(2-metilpiridin-4-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 147).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,22 (s a, 1H, D2O intercambiable), 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,22-7,16 (dd, J = 16 Hz, 4 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,05 - 3,99 (m, 1H), 3,6 (m, 4 H), 3,56 - 3,45 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,88 - 2,74 (m, 3H), 2,64 - 2,61 (m, 3H), 2,50 - 2,33 (m, 4H), 1,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,44 - 0,34 (d, 4H).
EM: m/z 417 (M + 1)
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(4-(tiofen-3-il)feml)piperazin-1-l)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 148).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,26 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,73 (dd, J = 3,0, 1,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 3H), 7,51 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 1H), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,99-6,93 (m, 1H), 4,74-4,65 (m, 1H), 3,92 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 3,61 -3,49 (m, 2H), 3,25-3,11 (m, 4H), 2,93-2,73 (m, 2H), 2,67-2,60 (m, 2H), 2,40-2,29 (m, 2H), 2,26 (s, 2H), 1,54 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 0,40 (d, J = 4,0 Hz, 4H).
EM: m/z 485 (M + 1).
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-(6-femlpiridin-3-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 157).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 6 11,75 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,43 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 6,0 y 1,5 Hz), 7,63-7,50 (m, 3H), 6,96 (dd, J = 2,8 y 1,5 Hz, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,23-4,16 (m, 2H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 3,48 - 3,35 (m, 2H), 3,25 - 3,10 (m, 2H), 2,90 - 2,70 (m, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 2,26 - 2,20 (m, 2H), 1,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,39 - 0,37 (m, 4H).
EM: m/z 480,1 (M + 1).
Sal de clorhidrato de (R)-2'-(3-(4-([1,1'-bifenil]-4-il)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 158).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 6 11,66 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,70- 7,55 (m, 4H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,75-4,65 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 2H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 3,35 - 3,10 (m, 4H), 2,90 - 2,75 (m, 2H), 2,70 - 2,55 (m, 2H), 2,40 - 2,28 (m, 2H), 2,26 - 2,22 (m, 2H), 1,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,39 - 0,37 (m, 4H).
EM: m/z 479,1 (M + 1).
Sal de clorhidrato de 2'-(3-(3-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 159).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 6 10,79 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,50-4,42 (m, 1H), 4,30-4,19 (m, 2H), 3,79-3,72 (m, 2H), 3,49-3,32 (m, 4H), 3,02 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,81 - 2,71 (m, 1H), 2,63 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,27 (s, 4H), 2,06 - 1,97 (m, 2H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,43 - 0,35 (m, 4H).
EM: m/z 463,11 (M+).
Ejemplo 14: Smtesis de sal de clorhidrato de 2'-((1R,3S)-3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 118)
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y
sal de clorhidrato de 2'-((1S,3S)-3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-
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quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 119).
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Etapa 1: clorhidrato de 3-aminociclopentanocarboxilato de (1R,3S)-metilo.
MeO
NH2.HCI
A una solucion de clorhidrato de acido (1R,3S)-3-aminociclopentanocarbox^lico (2,5 g, 15,09 mmol) en metanol seco (10 ml) en una atmosfera de N2 a 0 °C se anadio cloruro de tionilo (5,51 ml, 75 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente y se agito durante una noche. La reaccion se concentro a vado. El residuo resultante se lavo con eter dietilico anhidro (3 x 30 ml) y se seco a alto vado para dar ester metflico del acido (1S,3R)-3-amino-ciclopentanocarboxflico (2,65 g 98 %) como la sal de clorhidrato que se uso en una reaccion posterior sin purificacion. CG-EM m/z: 179,29.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 8,27 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,46-3,41 (m, 1H), 2,87-2,81 (m, 1H), 2,28-2,21 (m, 1H), 1,96 - 1,86 (m, 3H), 1,78 - 1,62 (m, 2H).
Etapa 2: 3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentanocarboxilato de (1R,3S)-metilo.
imagen57
Clorhidrato de 3-aminociclopentanocarboxilato de (1R,3S)-metilo (1,5 g, 8,35 mmol), 4-cloro-N,N-bis(2-cloroetil) anilina (2,32 g, 9,18 mmol), hidrogenocarbonato de sodio (4,91 g, 58,4 mmol) y yoduro de potasio (0,14 g, 0,83 mmol) se suspendieron en n-butanol (50 ml). La mezcla de reaccion se agito a 110 °C durante una noche. Tras la complecion, la mezcla de reaccion se evaporo a vado. El residuo en bruto resultante se purifico por cromatograffa en columna usando acetato de etilo en hexano como eluyente para obtener 3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1- il)ciclopentanocarboxilato de (1R,3S)-metilo (1,5 g, 55,6 %).
EM m/z: 323,1 (M + 1).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 7,24 - 7,16 (m, 2H), 6,94 - 6,75 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,11 - 3,09 (m, 4H), 2,86 - 2,77 (m, 1H), 2,58-2,49 (m, 4H), 2,16-2,09 (m, 1H), 1,87- 1,76 (m, 3H), 1,60- 1,49 (m, 3H).
Etapa 3: (1R,3S)-3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentano acido carboxflico.
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A una solucion agitada de 3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentanocarboxilato de (1R,3S)-metilo (1,5 g, 4,65 mmol) en tetrahidrofurano : agua (4 : 1) se anadio una solucion de hidroxido de monohidrato de litio (0,58 g, 13,94 mmol) en 5 ml de agua. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 20 h. Tras la complecion, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para retirar tetrahidrofurano. El residuo resultante se diluyo con 10 ml de agua seguido de un lavado con eter dietflico (3x20 ml). La capa acuosa se acidifico a 0 °C con acido clorhfdrico 1 N a pH 6 - 7 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa organica se separo y se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida para obtener acido (1R,3S)-3- (4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentanocarboxflico (1,0 g, 69,7 %).
EM m/z: 309,1 (M + 1).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 7,27-7,13 (m, 2H), 6,96-6,91 (m, 2H), 3,11 -3,09 (m, 4H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,58-2,49 (m, 4H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,84- 1,76 (m, 3H), 1,59- 1,46 (m, 3H).
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Etapa 4: 6-((1R,3S)-3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentano carboxamido)espiro[2.5]oct-5-eno-5-carboxilato de etilo.
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A una solucion enfriada con hielo de 2-aminociclohex-1-enocarboxilato de etilo (1,27 g, 6,48 mmol) en piridina (5 ml), se anadio tricloruro de fosforo (0,18 ml, 2,10 mmol). Despues de 15 min, se anadio acido (1R,3S)-3-(4-(4- dorofenil)piperazin-1-il)ddopentanocarbox^lico (0,5 g, 1,62 mmol) a temperatura ambiente a la mezcla, seguido de agitacion a una temperatura durante 6 h. Tras la complecion, la mezcla de reaccion se diluyo con cloroformo y la capa organica se lavo con una solucion de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando acetato de etilo en hexano como eluyente para dar 6-((1R,3S)- 3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentanocarboxamido) espiro[2.5]oct-5-eno-5-carboxilato de etilo (300 mg, 38,1 %). EM m/z: 486
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,32 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,12 (c, 2H), 3,11 - 3,09 (m, 4H), 2,91 -2,78 (m, 1H), 2,58-2,49 (m, 4H), 2,14-2,09 (m, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,84- 1,76 (m, 3H), 1,59 - 1,46 (m, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,44 - 0,33 (m, 4H).
Etapa 5: acido 6-((1R,3S)-3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentano carboxamido)espiro[2.5]oct-5-eno-5- carboxflico.
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6-((1R,3S)-3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentano carboxamido)espiro[2.5]oct-5-eno-5-carboxilato de etilo (0,3 g, 0,62 mmol) se disolvio en 10 ml de tetrahidrofurano/metanol/agua (3:1:1). A esta solucion se anadio hidroxido de litio (0,12 g, 2,8 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche, se concentro y se acidifico usando acido clorlddrico 1 N a pH 6. A la pasta de color blanco resultante se anadio agua (20 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar el compuesto del tftulo, acido 6-((1R,3S)-3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentano
carboxamido)espiro[2.5]oct-5-eno-5-carboxflico, junto con su correspondiente diastereomero acido 6-((1S,3S)-3-(4- (4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentanocarboxamido) espiro[2.5]oct-5-eno-5-carboxflico tal como se observa sobre la columna de HPLC.
Rendimiento: (0,25 g, 88 %)
EM m/z: 458,4 (M + 1)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,72 (s, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 2H), 3,11 -3,09 (m, 4H), 2,93
2,90 (m, 3H), 2,80-2,73 (m, 4H), 2,14-2,09 (m, 3H), 1,88- 1,80 (m, 3H), 1,40- 1,37 (m, 3H), 1,26- 1,24 (m, 2H), 0,33-0,30 (m, 4H).
Etapa 6: 2'-((1R,3S)-3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona.
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y
2'-((1S,3S)-3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-
ona
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A una solucion enfriada con hielo de la mezcla diastereomerica que se obtiene a partir de la etapa 5 (0,25 g, 0,55 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), se anadio anhndrido acetico (0,16 ml, 1,64 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante una hora. A continuacion de lo anterior, la mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo y se anadio amoniaco (1,56 ml, 10,92 mmol) (una solucion 7 N en metanol) a la mezcla. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 10-20 min. Tras la complecion, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico sobre alumina neutra (cloroformo : metanol = 99 : 1) para dar el compuesto del tftulo 2'-((1R,3S)- 3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (90 mg, 37,5 %) y el correspondiente diastereomero minoritario 2'-((1S,3S)-3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'- dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (40 mg, 16,6 %) tal como se observa sobre la columna de HPLC.
EM m/z: 439,1 (M + 1).
2'-((1R,3S)-3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-
ona
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) (Diastereomero mayoritario): 6 12,41 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,32-3,28 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,03-2,99 (m, 2H), 2,60-2,56 (m, 3H), 2,17-2,11 (m, 2H), 1,99-181 (m, 3H), 1,50 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 1,34 (s, 1H), 1,26 - 1,23 (m, 3H), 0,37 - 0,35 (m, 4H).
EM m/z: 439,1 (M + 1).
2'-((1S,3S)-3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il) ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)- ona:
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) (Diastereomero minoritario): 6 11,36 (s, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 6,88-6,84 (m, 2H), 3,25 (s a, 5H), 3,03-2,70 (m, 5H), 2,38 (s a, 2H), 2,26-2,13 (m, 4H), 2,04- 1,88 (m, 2H), 1,61 - 1,58 (m, 4H), 0,47-0,41 (m, 4H).
Etapa 7: Sal de clorhidrato de 2'-((1R,3S)-3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 118).
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Sal de clorhidrato de 2'-((1S,3S)-3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Clorhidrato del compuesto 119)
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A una solucion agitada de 2'-((1R,3S)-3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona o 2'-((1S,3S)-3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro- 3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (50 mg, 0,11 mmol) en diclorometano (5 ml), se anadio acido clorhndrico (una solucion 2,0 M en eter dietflico) (2,28 ml, 4,56 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el solido resultante se lavo con eter dietflico (2x5 ml) para obtener (50 mg, 86 %) del compuesto del tftulo.
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Sal de clorhidrato del compuesto 118:
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 10,95 (s a, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,05 - 7,02 (m, 2H), 3,83 - 3,58 (m, 5H),
3,15 (s, 4H), 2,64 (t, 2H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 2H), 2,09-2,00 (m, 3H), 1,53 (t, 2H), 1,26- 1,22 (m,
3H), 0,40-0,36 (m, 4H).
Sal de clorhidrato del compuesto 119:
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,18 (s a, 1H), 7,32- 7,28 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 2H), 3,84-3,57 (m, 3H),
3,57-3,55 (m, 2H), 3,39-3,31 (m, 1H), 3,19-3,10 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 2,43-2,35 (m, 2H), 2,28-2,16 (m, 2H),
1,99- 1,92 (m, 1H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,52 (t, 2H), 1,26- 1,22 (m, 2H), 0,42-0,36 (m, 4H).
Ejemplo 15: Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos que se han descrito en lo que antecede en el ejemplo 14 con unos cambios apropiados en los reactantes y en las condiciones de reaccion.
Sal de clorhidrato de 2'-((1S,3R)-3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 120).
EM (EI) m/z: 439,18 (M + 1).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,21 (s a, 1H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,83- 3,54 (m, 5H), 3,24-3,17 (m, 5H), 2,69-2,66 (m, 2H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 3H), 2,08-2,02 (m, 4H), 1,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,41 - 0,39 (m, 4H).
Sal de clorhidrato de 2'-((1R,3R)-3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 121).
EM (EI) m/z: 439,1 (M + 1).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,47 (s a, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,06-7,01 (m, 2H), 3,86- 3,78 (m, 3H), 3,56-3,54 (m, 2H), 3,45- 3,39 (m, 1H), 3,20-3,13 (m, 4H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,27-2,18 (m, 4H), 2,05 - 1,85 (m, 2H), 1,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,43 - 0,37 (m, 4H).
Ejemplo 16: Smtesis de sal de clorhidrato de 2'-((1S,3S)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto149).
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Etapa 1: 8,8-dimetil-6,10-dioxaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de (S)-bencilo
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Se anadieron sucesivamente alcohol bendlico (7,28 ml, 70,0 mmol), DCC (0,43 g, 2,1 mmol) y una cantidad catalftica de 4-dimetilamino piridina (0,20 g, 1,68 mmol) a una solucion de acido (S)-8,8-dimetil-6,10- dioxaespiro[4.5]decano-2-carboxflico (que se sintetiza siguiendo un procedimiento tal como se describe en los documentos dE4312832 y US20080161564, 3 g, 14,00 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 24 h a 25 - 30 °C y, a continuacion, se anadio acetona (10 ml). La suspension resultante se filtro y posteriormente se concentro a vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando acetato de etilo en hexano como eluyentes para obtener 8,8-dimetil-6,10-dioxaespiro[4.5]decano-2- carboxilato de (S)-bencilo (3,5 g, 82 %).
EM m/z: 305,0
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,43-7,29 (m, 5H), 5,21 -5,12 (m, 2H), 3,57- 3,40 (m, 4H), 3,02-2,89 (m, 1H), 2,37-2,26 (m, 1H), 2,23-2,12 (m, 1H), 2,09- 1,88 (m, 4H), 1,01 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
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Etapa 2: 3-oxociclopentanocarboxilato de (S)-bencilo.
BnO
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A una solucion de 8,8-dimetil-6,10-dioxaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de (S)-bencilo (3,5 g, 11,50 mmol) en etanol (50 ml) a 0 °C se anadio acido clorlffdrico 0,1 N (17,5 ml) gota a gota. La reaccion se agito a 25 °C durante una noche. Tras la complecion, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida; el residuo se disolvio en diclorometano (50 ml) y se diluyo con agua (25 ml). La masa organica se extrajo usando diclorometano (2 x 50 ml) y la capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando acetato de etilo en hexano como eluyentes para obtener 3-oxociclopentanocarboxilato de (S)-bencilo (2 g, 80 %). CG-EM m/z: 218,13.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,47-7,26 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 3,26-3,11 (m, 1H), 2,62-2,09 (m, 6H).
Etapa 3: 3-hidroxiciclopentanocarboxilato de (1S,3R)-bencilo.
BnO
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A una solucion de 3-oxociclopentanocarboxilato de (S)-bencilo (2 g, 9,16 mmol) en metanol (40 ml) se anadio borohidruro de sodio (0,35 g, 9,16 mmol) de una forma en porciones a 0 °C y la reaccion se dejo en agitacion a 0 °C durante 20 min. Tras la complecion, se anadio acido acetico (0,57 ml, 10,08 mmol) a la mezcla de reaccion y la agitacion se continuo durante 5 min. El metanol se retiro a presion reducida y al residuo se anadio agua (50 ml). La masa organica se extrajo usando acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida para obtener un compuesto en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando acetato de etilo en hexano como eluyentes para obtener 3- hidroxiciclopentanocarboxilato de (1S)-bencilo como una mezcla diastereomerica (75 : 25) del compuesto del fftulo (1,6 g, 79 %). CG-EM m/z: 220,08
Etapa 4: 3-(((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)oxi) ciclopentanocarboxilato de (1S,3R)-bencilo.
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A una solucion de una mezcla diastereomerica, la etapa 3 (1,5 g, 6,81 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0 °C, se anadio trietilamina (1,42 ml, 10,21 mmol) y 4-dimetilamino piridina (1,25 g, 10,21 mmol), seguido de cloruro de 4- (trifluorometil) benceno-1-sulfonilo (2,50 g, 10,21 mmol). Despues de agitar a 0 °C durante 15 min y, a continuacion, a temperatura ambiente durante 3-4 h, la mezcla de reaccion se repartio entre diclorometano y solucion saturada de bicarbonato de sodio. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando acetato de etilo en hexano como eluyentes para obtener 3-(((4-(trifluorometil)fenil) sulfonil)oxi)ciclopentanocarboxilato de (1S)-bencilo como una mezcla diastereomerica del compuesto del fftulo (1,7 g, 58,3 %).
EM m/z: 429 (M + 1).
Etapa 5: 3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentanocarboxilato de (1S,3S)-bencilo.
imagen71
A la mezcla diastereomerica, la etapa 4 (1,7 g, 3,97 mmol) disuelta en acetonitrilo (15 ml), se anadieron carbonato de potasio en polvo (1,09 g, 7,94 mmol) y 1-(4-fluorofenil)piperazina (0,72 ml, 3,97 mmol). La mezcla de reaccion se agito a la temperatura de reflujo hasta la complecion (por lo general, 18 h). La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se filtro a traves de una capa de Celite, se lavo con acetonitrilo (20 ml) y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando acetato de etilo en hexano como eluyentes para obtener 3-(4- (4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentanocarboxilato de (1S)-bencilo como una mezcla diastereomerica (75: 22) del compuesto del fftulo (1,2 g, 79 %).
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La mezcla diastereomerica anterior se purifico por columna quiral para obtener 3-(4-(4-fluorofenil) piperazin-1- il)ciclopentanocarboxilato de (1S, 3S)-bencilo (0,7 g, 46,1 %) como el diastereomero mayoritario.
EM m/z: 383,4 (M + 1)
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 6 7,47- 7,26 (m, 5H), 7,01 -6,95 (m, 2H), 6,92-6,85 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,283,22 (m, 4H), 3,06-2,82 (m, 5H), 2,30 (s a, 1H), 2,16-2,06 (m, 3H), 1,86- 1,80 (m, 3H).
Etapa 6: acido (1S,3S)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentanocarbox^lico.
imagen72
A una solucion de 3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentanocarboxilato de (1S, 3S)-bencilo (0,6 g, 0,52 mmol) en metanol (15 ml) se anadio paladio al 10 % sobre carbon (60 mg). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de H2 a presion atmosferica durante 2 h. Tras la complecion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de una capa de Celite y se lavo con metanol (15 ml). El filtrado se concentro a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (0,4 g, 87 %), que se uso adicionalmente sin purificacion.
EM m/z: 293,07 (M + 1)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,01 - 6,96 (m, 2H), 6,91 - 6,86 (m, 2H), 3,29 - 3,23 (m, 4H), 3,06 - 2,80 (m, 5H), 2,28 (s a, 1H), 2,16-2,06 (m, 3H), 1,86- 1,80 (m, 3H).
Etapa 7: 6-((1S,3S)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentanocarboxamido)espiro[2.5]oct-5-eno-5-carboxilato de etilo.
imagen73
El compuesto del tftulo se preparo de la forma que se muestra en la etapa 4 del ejemplo 14. EM (EI) m/z: 470,0 (M + 1).
Etapa 8: acido 6-((1S,3S)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentanocarboxamido)espiro[2.5]oct-5-eno-5-
carboxflico.
imagen74
EM (EI) m/z: 442,11 (M + 1).
Este compuesto se preparo de la forma que se muestra en la etapa 5 del ejemplo 14.
Etapa 9: 2'-((1S,3S)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona y 2'-((1R,3S)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il) ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona.
EM (EI) m/z: 423,17 (M + 1).
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EM (EI) m/z: 423,1 (M + 1).
Los compuestos del tttulo se prepararon de la forma que se muestra en la etapa 6 del ejemplo 14.
Etapa 10: Sal de clorhidrato de 2'-((1S,3S)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 149).
imagen76
y Sal de clorhidrato de 2'-((1R,3S)-3-(4-(4-fluorofeml)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano- 1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 150).
imagen77
Sal de clorhidrato del compuesto 149:
EM (EI) m/z: 423,17 (M + 1). Base libre
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 11,37 (s a, 1H), 7,36- 7,02 (m, 4H), 3,84-3,82 (m, 1H), 3,75-3,72 (m, 2H),
3,57-3,55 (m, 2H), 3,43-3,41 (m, 1H), 3,17-3,15 (m, 4H), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,60-2,43 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,03 - 1,98 (m, 3H), 1,55 - 1,51 (m, 2H), 1,21 (s, 1H), 0,42 - 0,40 (m, 4H).
Sal de clorhidrato del compuesto 150:
EM (EI) m/z: 423,17 (M + 1). Base libre
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 7,32 - 7,02 (m, 4H), 3,60 - 2,67 (m, 8H), 2,60 - 2,55 (m, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 2H), 2,25-2,21 (m, 3H), 2,11 -1,95 (m, 4H), 1,54-1,51 (m, 2H), 1,26- 1,22 (m, 1H), 0,40-0,39 (m, 4H).
Los compuestos del tttulo se prepararon de la forma que se muestra en la etapa 7 del ejemplo 14.
Ejemplo 17: Smtesis de sal de clorhidrato de 2'-((1S,3R)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Sal de clorhidrato del compuesto 151)
imagen78
y
sal de clorhidrato de 2'-((1R,3R)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Sal de clorhidrato del compuesto152)
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Etapa 1: 6-(8,8-dimetil-6,10-dioxaespiro[4.5]decano-2-carboxamido)espiro[2.5]oct-5-eno-5-carboxilato de (S)-etilo.
imagen80
A una solucion agitada de acido (S)-8,8-dimetil-6,10-dioxaespiro[4.5]decano-2-carbox^lico (1,5 g, 7,0 mmol) y NMM (1,15 ml, 10,50 mmol) en acetonitrilo (35 ml), se anadio cloroformiato de isobutilo (1 ml, 7,70 mmol) gota a gota a de -5 a -10 °C. Despues de 1 h, se anadio una solucion de 6-aminoespiro[2.5]oct-5-eno-5-carboxilato de etilo (3,42 g, 17,50 mmol) en acetonitrilo (15 ml) y la reaccion se dejo en agitacion a 0 °C a-5 °C durante 1 h seguido de agitacion durante una noche a 25-30 °C. Tras la complecion, la mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de agua (10 ml). El disolvente organico se retiro a presion reducida y el residuo se diluyo con acetato de etilo (50 ml) y bicarbonato de sodio al 10 % (25 ml). La masa organica se extrajo usando acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida para dar un solido en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando acetato de etilo en hexano como eluyentes para obtener el compuesto del fftulo (1,55 g, 56,6 %).
EM m/z: 392 (M + 1)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6 12,29 (s, 1H), 4,17 (c, 2H), 3,57-3,40 (m, 4H), 3,02-2,89 (m, 2H), 2,88 (s, 1H), 2,36-2,33 (m, 1H), 2,19-2,16 (m, 3H), 2,13-1,90 (m, 3H), 2,09- 1,88 (m, 3H), 1,43 (t, 2H), 1,29 (t, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,37 - 0,31 (m, 4H).
Etapa 2: 6-(3-oxociclopentanocarboxamido)espiro[2.5]oct-5-eno-5-carboxilato de (S)-etilo.
imagen81
A una solucion de 6-(8,8-dimetil-6,10-dioxaespiro[4.5]decano-2-carboxamido)espiro[2.5]oct-5-eno-5-carboxilato de (S)-etilo (1,5 g, 11,50 mmol) en etanol (25 ml) se anadio acido clorlffdrico 1 N (7,5 ml) de una forma en porciones a 0 °C y la reaccion se dejo en agitacion a 25 °C durante una noche. El disolvente organico se retiro a presion reducida; el residuo se diluyo con diclorometano (50 ml) y agua (25 ml). La masa organica se extrajo usando diclorometano (3 x 50 ml). La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida para obtener un compuesto en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando acetato de etilo en hexano como eluyentes para obtener 6-(3-oxociclopentanocarboxamido)espiro[2.5]oct-5-eno-5-carboxilato de (S)-etilo. (1 g, 85 %).
EM m/z: 306 (M + 1)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,35 (s, 1H), 4,13 (c, 2H), 3,19-3,14 (m, 1H), 2,91 -2,87 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 2,26-2,19 (m, 3H), 2,16-2,14 (m, 2H), 2,01 -1,91 (s, 1H), 1,39 (t, 2H), 1,21 (t, 3H), 0,37-0,31 (m, 4H).
Etapa 3: 6-((1S,3R)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentanocarboxamido) espiro[2.5]oct-5-eno-5-carboxilato de etilo.
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A una solucion de 6-(3-oxociclopentanocarboxamido)espiro[2.5]oct-5-eno-5-carboxilato de (S)-etilo (0,7 g, 2,23 mmol) en 1, 2 -dicloroetano (10 ml) se anadieron 1-(4-fluorofenil)piperazina (0,43 g, 2,40 mmol), acido acetico glacial (0,14 g, 2,40 mmol) y triacetoxi borohidruro de sodio (0,7 g, 3,44 mmol). La mezcla se agito a TA durante 24 h antes de la retirada del disolvente. El residuo se trato con bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo y se lavo con salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida para dar el residuo en bruto que se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando acetato de etilo en hexano como eluyentes para obtener una mezcla diastereomerica (7 : 3) del compuesto del fftulo (0,9 g, 84 %).
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La separacion de la mezcla diastereomerica se realizo usando una columna quiral para obtener el diastereomero mayoritario, es decir, 6-((1S,3R)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentano carboxamido)espiro[2.5]oct-5-eno-5- carboxilato de etilo (0,5 g, 46,4 %).
EM m/z: 470,11 (M + 1)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 11,73 (s, 1H), 7,01 -6,88 (m, 4H), 4,13 (c, 2H), 3,22-3,07 (m, 5H), 2,78 (s a, 5H), 2,30 (s a, 2H), 2,19-2,13 (m, 4H), 1,98- 1,87 (m, 2H), 2,01 -1,91 (s, 2H), 1,44 (t, 2H), 1,30 (t, 3H), 0,37-0,35 (m, 4H).
Etapa 4: acido 6-((1S,3R)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentano carboxamido) espiro[2.5]oct-5-eno-5- carbox^lico.
imagen83
El compuesto del tttulo se preparo de la forma que se muestra en la etapa 5 del ejemplo 14. EM m/z: 442,11 (M + 1).
Etapa 5: 2'-((1S,3R)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona, y 2'-((1R,3R)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona.
EM (EI) m/z: 423,17 (M + 1).
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EM (EI) m/z: 423,12 (M + 1).
Los compuestos del tttulo se prepararon de la forma que se muestra en la etapa 6 del ejemplo 14.
Etapa 6: Sal de clorhidrato de 2'-((1S,3R)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 151), y
Sal de clorhidrato de 2'-((1R,3R)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano- 1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 152).
Los compuestos del tttulo se prepararon de la forma que se muestra en la etapa 7 del ejemplo 14.
Sal de clorhidrato del compuesto 151:
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,05 (s, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 7,06- 7,02 (m, 2H), 3,76-3,70 (m, 3H), 3,59-3,51 (m, 2H), 3,20-3,11 (m, 6H), 2,68-2,66 (m, 2H), 2,31 -2,22 (m, 3H), 2,15-2,07 (m, 4H), 1,55-1,52 (m, 2H), 0,40-0,37 (m, 4H).
EM (EI) m/z: 423,29 (M + 1). Base libre
Sal de clorhidrato del compuesto 152:
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,16 (s a, 1H), 7,14-7,10 (m, 2H), 7,05-7,02 (m, 2H), 3,82-3,76 (m, 3H),
3,58-3,55 (m, 2H), 3,39-3,07 (m, 6H), 2,65-2,62 (m, 2H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,27-2,16 (m, 4H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,54 -1,51 (m, 2H), 0,40 - 0,37 (m, 4H).
EM (EI) m/z: 423,29 (M + 1). Base libre
5
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20
25
30
35
40
45
Ejemplo 18: Smtesis de sal de clorhidrato de 2'-((1R,3S)-3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Sal de clorhidrato del compuesto 153)
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y
sal de clorhidrato de 2'-((1S,3S)-3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Sal de clorhidrato del compuesto 154)
imagen87
Etapa 1: 8,8-dimetil-6,10-dioxaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de (R)-bencilo
imagen88
El compuesto del tftulo se fabrico a partir de acido (R)-8,8-dimetil-6,10-dioxaespiro[4.5]decano-2-carboxflico (que se preparo siguiendo el proceso que se proporciona en los documentos US5675005 y US20080161564) siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 16 EM m/z: 305,0
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 6 7,39- 7,33 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 3,42-3,41 (m, 2H), 3,38- 3,36 (m, 2H), 2,962,87 (m, 1H), 2,22-2,17 (m, 1H), 2,04-1,91 (m, 1H), 1,83- 1,77 (m, 4H), 0,89 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
Etapa 2: 3-oxociclopentanocarboxilato de (R)-bencilo.
imagen89
El compuesto del tftulo se fabrico al seguir el procedimiento descrito
218,20.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,41 - 7,35 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 3,21
en la etapa 2 del ejemplo 16. CG-EM m/z: 3,18 (m, 1H), 2,55-2,13 (m, 6H).
Etapa 3: 3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentanocarboxilato de (1R,3S)-bencilo.
imagen90
A una solucion de 3-oxociclopentanocarboxilato de (R)-bencilo (1,5 g, 6,87 mmol), 1-(3-fluorofenil)piperazina (1,36 g, 7,56 mmol) en 1, 2 -dicloroetano (25 ml) se anadieron 1-(3-fluorofenil)piperazina (1,36 g, 7,56 mmol), acido acetico glacial (0,4 ml, 6,87 mmol) y triacetoxi borohidruro de sodio (2,18 g, 10,31 mmol). La mezcla se agito a 25 °C durante 24 h antes de la retirada del disolvente. El residuo se trato con bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo y se lavo con salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida para dar el residuo en bruto que se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando acetato de etilo en hexano como eluyentes para obtener el compuesto del tftulo como el diastereomero mayoritario (1,2 g, 45,7 %).
EM m/z: 383,29 (M + 1)
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 6 7,39- 7,35 (m, 5H), 7,21 -7,19 (m, 1H), 6,75-6,69 (m, 2H), 6,55-6,51 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,17-3,13 (m, 4H), 2,92-2,86 (m, 1H), 2,57-2,53 (m, 5H), 2,12-2,07 (m, 1H), 1,87- 1,83 (m, 3H), 1,51 -1,46 (m, 2H).
5 Etapa 4: acido (1R,3S)-3-(4-(4-fluorofeml)piperazin-1-il)ciclopentanocarbox^lico.
imagen91
El compuesto del tttulo se fabrico al seguir el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 16.
10 EM m/z: 293,40 (M + 1)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,23- 7,17 (m, 1H), 6,76-6,69 (m, 2H), 6,55-6,51 (m, 1H), 3,17-3,13 (m, 4H), 2,73-2,68 (m, 1H), 2,57-2,53 (m, 5H), 2,12-2,07 (m, 1H), 1,87- 1,83 (m, 3H), 1,51 -1,46 (m, 2H).
15 Etapa 5: 6-((1R,3S)-3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentanocarboxamido)espiro[2.5]oct-5-eno-5-carboxilato de etilo
imagen92
20
25
El compuesto del tttulo se fabrico al seguir el procedimiento que se describe en la etapa 4 del ejemplo 14.
EM (EI) m/z: 470,0 (M + 1).
Etapa 6: acido 6-((1R,3S)-3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentanocarboxamido) espiro[2.5]oct-5-eno-5- carboxflico.
imagen93
El compuesto del tttulo se fabrico al seguir el procedimiento que se describe en la etapa 5 del ejemplo 14.
EM (EI) m/z: 442,11 (M + 1).
30
Etapa 7: 2'-((1R,3S)-3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona y 2'-((1S,3S)-3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona.
35
EM (EI) m/z: 423,17 (M + 1).
EM (EI) m/z: 423,1 (M + 1).
imagen94
imagen95
Los compuestos del tttulo se fabricaron siguiendo el procedimiento que se describe en la etapa 6 del ejemplo 14.
Etapa 8: Sal de clorhidrato de 2'-((1R,3S)-3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 153) y Sal de clorhidrato de 2'5 ((1S,3S)-3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona
(Sal de clorhidrato del compuesto 154).
Los compuestos del tttulo se fabricaron al seguir el procedimiento que se describe en la etapa 7 del ejemplo 14.
10 Sal de clorhidrato del compuesto 153:
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,06 (s, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 6,89 - 6,84 (m, 2H), 6,67 - 6,63 (m, 1H), 3,91 -3,90 (m, 2H), 3,75-3,71 (m, 1H), 3,57 (s a, 2H), 3,18-315 (m, 5H), 2,68-2,63 (m, 2H), 2,46-2,22 (m, 4H), 2,13-2,09 (m, 4H), 1,55- 1,52 (m, 2H), 0,42-0,37 (m, 4H).
15 EM (EI) m/z: 423,17 (M + 1)(base libre).
Sal de clorhidrato del compuesto 154:
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,06 (s, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 6,89 - 6,84 (m, 2H), 6,68 - 6,63 (m, 1H), 20 3,94-3,82 (m, 2H), 3,80-3,76 (m, 1H), 3,57-3,55 (m, 2H), 3,34- 3,30 (m, 1H), 3,16-3,14 (m, 4H), 2,68-2,60
(m, 2H), 2,46-2,32 (m, 2H), 2,29-2,15 (m, 4H), 2,00- 1,90 (m, 1H), 1,87- 1,80 (m, 1H), 1,53- 1,50 (m, 2H), 0,41 -0,36 (m, 4H).
EM (EI) m/z: 423,23 (M + 1) (base libre).
25 Ejemplo 19: Smtesis de sal de clorhidrato de 2'-((1S,3R)-3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Sal de clorhidrato del compuesto 155)
imagen96
30 y
sal de clorhidrato de 2'-((1R,3R)-3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona. (Sal de clorhidrato del compuesto 156)
35
imagen97
Etapa 1: 6-(8,8-dimetil-6,10-dioxaespiro[4.5]decano-2-carboxamido)espiro [2.5]oct-5-eno-5-carboxilato de (S)-etilo.
40
imagen98
El compuesto del tttulo se fabrico al seguir el procedimiento que se describe en la etapa 4 del ejemplo 14 usando acido (S)-8,8-dimetil-6,10-dioxaespiro[4.5]decano-2-carboxflico como un material de partida.
EM m/z: 392 (M + 1).
5
10
15
20
25
30
35
40
Etapa 2: 6-(3-oxociclopentanocarboxamido)espiro[2.5]oct-5-eno-5-carboxilato de (S)-etilo.
imagen99
El compuesto del tttulo se fabrico al seguir el procedimiento que se describe en la etapa 2 en el ejemplo 16.
EM m/z: 306 (M + 1)
Etapa 3: 6-((1S,3R)-3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentanocarboxamido) espiro[2.5]oct-5-eno-5-carboxilato de etilo.
imagen100
El compuesto del tttulo se fabrico al seguir el procedimiento que se describe en la etapa 3 del ejemplo 18.
EM m/z: 470,11 (M + 1).
Etapa 4: acido 6-((1S,3R)-3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentanocarboxamido) espiro[2.5]oct-5-eno-5- carboxflico.
imagen101
El compuesto del tttulo se fabrico al seguir el procedimiento que se describe en la etapa 5 del ejemplo 14.
EM m/z: 442,11 (M + 1).
Etapa 5: ((1S,3R)-3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona y 2'-((1R,3R)-3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona.
EM (EI) m/z: 423,17 (M + 1).
imagen102
imagen103
EM (EI) m/z: 423,12 (M + 1).
Los compuestos del tttulo se fabricaron al seguir el procedimiento que se describe en la etapa 6 del ejemplo 14.
Etapa 6: Sal de clorhidrato de 2'-((1S,3R)-3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8-dihidro-3'H-
espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 155) y sal de clorhidrato de 2'- ((1R,3R)-3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Sal de clorhidrato del compuesto 156).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Los compuestos del tttulo se fabricaron al seguir el procedimiento que se describe en la etapa 7 en el ejemplo 14.
Sal de clorhidrato del compuesto 155:
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,27 (s a, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 6,89 - 6,84 (m, 2H) 6,67 - 6,62 (m, 1H), 3,90-3,45 (m, 5H), 3,21 -3,18 (m, 5H), 2,70-2,68 (t, 2H), 2,47-2,43 (m, 2H), 2,30-2,23 (m, 3H), 2,13-2,04 (m, 3H), 1,54 - 1,52 (t, 2H), 0,41 - 0,37 (m, 4H).
EM (EI) m/z: 423,17 (M + 1). Base libre.
Sal de clorhidrato del compuesto 156:
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,16 (s a, 1H), 7,14-7,10 (m, 2H), 7,05-7,02 (m, 2H), 3,82-3,76 (m, 3H), 3,58-3,55 (m, 2H), 3,39-3,07 (m, 6H), 2,65-2,62 (m, 2H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,27-2,16 (m, 4H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,54 -1,51 (m, 2H), 0,40 - 0,37 (m, 4H).
EM (EI) m/z: 423,07 (M + 1). Base libre.
Ejemplo 20: Preparacion de 3-(4-(4-fluorofenil) piperazin-1-il)-4,4-dimetilciclopent-1-enocarbonitrilo
imagen104
A una solucion agitada de 2-bromo-5,5-dimetilciclopent-2-enona (que se preparo de acuerdo con el procedimiento que se notifica en Organic Letters 2002, 4, 71 -74, 17 g, 90 mmol) en metanol (200 ml) se anadio acido acetico, (5,15 ml, 90 mmol) a 25-30 °C. Se anadio cianuro de potasio solido (11,71 g, 180 mmol) y se continuo la agitacion de la masa de reaccion durante 4-5 h a 25 - 30 °C. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. Despues de la complecion de la reaccion, se filtro la masa de reaccion a traves de un filtro de algodon y, a continuacion, el filtrado se concentro a presion reducida. Un compuesto oleoso en bruto se disolvio en acetato de etilo (500 ml) y se lavo con agua (100 ml) para retirar el cianuro de potasio sin reaccionar. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida hasta sequedad. El compuesto en bruto se purifico sobre gel de sflice (de 100-200 de malla) mediante el uso de acetato de etilo al 10 % en hexano como eluyente para obtener el producto del tftulo (7,1 g)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 6,73 (s, 1H), 8 2,76 (s, 2H) 1,19 (s, 6H)
Etapa 2: 3-hidroxi-4,4-dimetilciclopent-1-enocarbonitrilo.
imagen105
A una solucion agitada de 4,4-dimetil-3-oxociclopent-1-enocarbonitrilo (etapa 1,6 g, 44,4 mmol) en metanol (50 ml) se anadio borohidruro de sodio (2,52 g, 66,6 mmol) a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a la misma temperatura durante 20 min. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. Despues de la complecion de la reaccion, la mezcla de reaccion destilada se concentro a presion reducida. A la masa de reaccion en bruto se anadio agua (10 ml), seguido de la adicion de 1 ml de acido acetico. La mezcla de reaccion acuosa se extrajo en acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida para obtener un compuesto oleoso que se uso directamente para la siguiente reaccion sin purificacion adicional (3,9 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 6,57 (s, 1H), 8 4,39 (d, J = 1,2 Hz, 1H) 2,52-2,51 (m, 1H) 2,39-2,34 (m, 1H) 1,11 (s, 6H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Etapa 3: 3-(4-(4-fluorofenil) piperazin-1-il)-4,4-dimetilciclopent-1-enocarbonitrilo.
imagen106
A una solucion agitada de 3-hidroxi-4,4-dimetilciclopent-1-enocarbonitrilo (1,5 g, 10,93 mmol) en diclorometano (20 ml) se anadio diisopropiletilamina, (5,73 ml, 32,8 mmol) en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 - 5 °C. Se anadio cloruro de metano sulfonilo (1,278 ml, 16,40 mmol) en 2 ml de diclorometano gota a gota a 0 - 5 °C en 10 min. La mezcla de reaccion se agito a 0 - 5 °C durante 3 h. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (20 ml) y se lavo con agua (2x10 ml), la capa organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida para obtener un compuesto pegajoso que se disolvio en N,N-dimetilformamida seca (15 ml) y se enfrio hasta 0-5 °C seguido de la adicion de diisopropiletilamina (5,73 ml, 32,8 mmol) y 1-(4-fluorofenil)piperazina (1,971 g, 10,93 mmol) en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se calento de forma gradual hasta 25 - 30 °C y la agitacion se continuo durante 16 h. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para obtener el producto en bruto que se disolvio en acetato de etilo (100 ml) y se lavo con agua (3 x 25 ml). La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida para obtener un producto oleoso en bruto. El compuesto en bruto se purifico sobre gel de sflice (de 100 - 200 de malla) por cromatograffa en columna ultrarrapida usando acetato de etilo al 20 % en hexano para obtener el compuesto del fftulo (0,260 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 6,97 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,88 -6,85 (m, 2H) 6,78 (d, J = 2 Hz, 1H) 3,29- 3,27 (m, 1H) 3,11 -3,08 (m, 4H) 2,76-2,74 (m, 4H) 2,47 (d, J = 16 Hz, 1H) 2,32 (d, J = 16 Hz, 1H) 1,12 (s, 6H)
EM: m/z 299,9 (M + 1)
Ejemplo 21: Smtesis de (R)-3-fluoro-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-2'- il)ciclopent-2-en-1-il)piperazin-1-il)benzonitrilo
imagen107
A una solucion agitada de (R)-2'-(3-(4-(2-fluoro-4-yodofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (smtesis a partir de (R)-3-aminociclopent-1-enocarbonitrilo y 2-fluoro- 4-yodoanilina tal como se describe en el ejemplo 11) (0,160 g, 0,293 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se anadio dicianocinc (0,344 g, 2,93 mmol) a 25 °C. La mezcla de reaccion se calento a 115-120 °C durante 4 h. El avance de la reaccion se controlo por medio de TLC. Despues de la complecion de la reaccion, mezcla de reaccion se enfrio y el disolvente se evaporo a presion reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice (110 -200 de malla) usando metanol al 6 % en diclorometano como eluyente para obtener el compuesto del fftulo (0,045 g, 34,5 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,40 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,78 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,68 (m, 1H) 3,75-3,70 (m, 2H), 3,41 -3,15 (m, 6H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 2H), 2,26 (s, 2H), 1,54 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 0,42-0,39 (m, 4H).
EM: m/z 446 (M + 1)
Ejemplo 21: Ensayo bioqmmico de PARP1
El ensayo se realizo usando el kit BPS Bioscience. La placa de tiras de 96 pocillos se recubrio con 50 pl de mezcla de histona y se incubo a 4°C durante una noche. Al dfa siguiente se bloquearon los pocillos mediante la adicion de 100 pl de tampon de bloqueo. La placa se lavo y se anadieron 25 pl de concentracion apropiada de PARP1 (25 - 75 ng/pocillo) en todos los pocillos de prueba y de control positivo. En pocillos de control negativo la enzima se sustituyo con 25 pl de agua. A esto se anadieron 5 pl de cada uno de 10 X tampon de ensayo de PARP y ADN activado en todos los pocillos (pocillos de prueba, de control positivo y negativo). Se prepararon 10 X concentracion de compuestos de prueba y se anadieron 5 pl de compuestos de prueba a los pocillos respectivos. El volumen de reaccion se hizo llegar a 45 pl mediante la adicion de agua a todos los pocillos. Finalmente, se anadieron 5 pl de 10 X mezcla de ensayo de PARP que contema NAD+ biotinilado en cada pocillo y la placa se incubo a temperatura ambiente (25°C) durante 60 min. Despues de lavar la placa se anadieron 50 pl de estreptavidina-HRP en cada pocillo y se incubo la placa a TA durante 30 min. La placa se lavo y se leyo la luminiscencia en el lector de placas PHERAStar tras la adicion de 100 pl de sustrato quimioluminiscente.
La inhibicion de PARP se calculo usando la siguiente formula:
% de inhibicion de PARP = 100 - [(ULR de muestra tratada con compuesto de prueba - ULR de control negativo)/(ULR de control positivo - ULR control negativo) x 100]
5
Los valores de CI50 se calcularon representando graficamente el % de inhibicion frente a las concentraciones respectivas de los compuestos de prueba usando GraphPad Prism 5.
La inhibicion de PARP 1 CI50 de los compuestos de la invencion se proporciona en la tabla 1 a continuacion: Los 10 compuestos con CI50 entre 1 nM y 500 nM estan agrupados en el grupo A, los compuestos con CI50 entre 501 nM y 5000 nM estan agrupados en el grupo B, y los compuestos con CI50 entre 5001 nM y 500 pM estan agrupados en el grupo C.
Tabla 1:
Grupo
n.° de compuesto
A
1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 12, 14, 19, 21,24, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 37, 38, 39, 40, 42, 44, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 56, 57, 58, 61,62, 63, 65, 68, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 100, 101, 103, 104, 106, 107, 108, 109, 111, 113, 114, 116, 117, 119, 122, 123, 124, 125, 127, 129, 132, 133, 134, 137, 141, 142, 143, 145, 146, 147, 149, 150, 151, 154.
B
4, 10, 11, 13, 25, 55, 60, 64, 81, 99, 102, 105, 110, 112, 115, 118, 120, 126, 130, 131, 136, 138, 140, 144, 148, 152, 155, 157, 158.
C
8, 15, 16, 17, 18, 20, 22, 23, 26, 31, 33, 35, 36, 41, 43, 45, 59, 66, 67, 69, 70, 71, 121, 128, 135, 139, 153, 156, 159.
15

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    1. Un compuesto de la formula general (I), su forma tautomerica, su estereoisomero o su sal farmaceuticamente aceptable,
    imagen1
    en el que,
    M se selecciona de entre C, CH y N; ____
    ------es un enlace sencillo cuando M se selecciona como N, y--------es un enlace o bien simple o bien doble
    cuando M se selecciona como CH o C respectivamente;
    R1 se selecciona de entre hidrogeno y alquilo sustituido o no sustituido;
    los grupos R2 y R3 estan unidos o bien al mismo atomo de carbono o bien a atomos de carbono adyacentes o no adyacentes del anillo carbocrolico, y R2 y R3 junto con el atomo o atomos de carbono a los que los mismos estan unidos forman un carbociclo sustituido o no sustituido;
    R4 se selecciona de manera independiente en cada aparicion de entre halogeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, -OR9 y -N(R10)R11;
    cada uno de R5 y R6 se selecciona de manera independiente de entre hidrogeno, halogeno, alquilo sustituido o no sustituido, perhaloalquilo, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -OR9 y -N(R10)R11, o R5 y R6 constituyen, de forma conjunta, oxo (=O), o tanto R5 como R6 unidos al mismo atomo de carbono o a atomos de carbono adyacentes o no adyacentes junto con el atomo o atomos de carbono a los que los mismos estan unidos forman un carbociclo sustituido o no sustituido o, cuando estos estan unidos a atomos de carbono adyacentes, forman un enlace pi que une dichos atomos de carbono;
    cada uno de R7a, R8a, R7b, R8b, R7c, R8c, R7d y R8d se selecciona de manera independiente de entre hidrogeno, halogeno, alquilo sustituido o no sustituido, -OR9 y -N(R10)R11; o cualesquiera dos grupos de entre R7a, R8a, R7b, R8b, R7c, R8c, R7d y R8d forman oxo (=O), o cualesquiera dos grupos de entre R7a, R8a, R7b, R8b, R7c, R8c, R7d y R8d tomados junto con el atomo o atomos de carbono a los que los mismos estan unidos forman un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido, haciendo de este modo el anillo 'A' o bien un espiro-biciclo o bien un biciclo condensado o bien un biciclo con puente;
    Ar se selecciona de entre arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; p es un numero entero seleccionado de entre 0, 1, 2 y 3; n es un numero entero seleccionado de entre 1,2, 3, y 4;
    R9 se selecciona de entre hidrogeno y alquilo sustituido o no sustituido;
    cada uno de R10 y R11 se selecciona de manera independiente de entre hidrogeno y alquilo sustituido o no sustituido;
    cuando un grupo alquilo o un grupo alquenilo esta sustituido, cada uno de los mismos esta sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre oxo (=O), halogeno, ciano, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR12a, -SO2(alquilo), -C(=O)O(alquilo), -C(=O)N(H)R12, -C(=O)N(alquilo)2, -N(H)C(=O)(alquilo), -N(H)R12y -N(alquil)R12;
    cuando 'cicloalquilo', 'cicloalquenilo' y 'carbociclo' esta sustituido, el grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o carbociclo esta sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre oxo (=O), halogeno, ciano, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, -OR12, -SO2(alquilo), -C(=O)O(alquilo), -C(=O)N(H)R, -
    C(=O)N(alquil)R12, -N(H)C(=O)(alquilo), -N(H)R12, -N(alquilo)2;
    cuando el grupo arilo esta sustituido, este esta sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halogeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -O-alquilo, -O-perhaloalquilo, -N(alquil)alquilo, -N(H)alquilo, -NH2, - SO2-alquilo, -SO2-perhaloalquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)alquilo, -C(=O)N(alquil)alquilo, - C(=O)N(H)alquilo, -C(=O)N(H)cicloalquilo, -C(=O)NH2, -SO2N(alquil)alquilo, -SO2N(H)alquilo, -SO2NH2, - C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo, -O(C=O)N(alquil)H, -O(C=O)N(alquilo)2, -O(C=O)N(cicloalquil)H, -N(H)C(=O)N(aril)H, -N(H)C(=O)N(alquil)H y -N(H)C(=O)NH2;
    cuando el grupo heteroarilo esta sustituido, este esta sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halogeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -O-alquilo, -O-perhaloalquilo, -N(alquil)alquilo, -N(H)alquilo, -NH2, - SO2-alquilo, -SO2-perhaloalquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)alquilo, -C(=O)N(alquil)alquilo, -
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    C(=O)N(H)alquilo, -C(=O)N(H)cicloalquilo, -C(=O)NH2, -SO2N(alquil)alquilo, -SO2N(H)alquilo, -SO2NH2, - C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo, -O(C=O)N(alquil)H, -O(C=O)N(alquilo)2, -O(C=O)N(cicloalquil)H, -N(H)C(=O)N(aril)H, -N(H)C(=O)N(alquil)H y -N(H)C(=O)NH2;
    cuando el grupo heterodclico esta sustituido, este esta sustituido o bien en un atomo de carbono de anillo o bien en un heteroatomo de anillo y, cuando este esta sustituido en un atomo de carbono de anillo, este esta sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre oxo (=O), halogeno, ciano, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo, -OR12, -SO2(alquilo), -C(=O)O(alquilo), -C(=O)N(H)R12, -C(=O)N(alquil)R12, -
    N(H)C(=O)(alquilo), -N(H)R12, -N(alquilo)2; y, cuando el grupo heterodclico esta sustituido en un nitrogeno de anillo, este esta sustituido con sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, -SO2(alquilo), -C(=O)(alquilo), C(=O)O(alquilo), -C(=O)N(H)R12, y - C(=O)N(alquil)R12;
    R12 se selecciona de entre hidrogeno y alquilo; y
    R12a se selecciona de entre hidrogeno, alquilo, alquenilo, perhaloalquilo.
  2. 2. El compuesto de la formula (I), su forma tautomerica, su estereoisomero o su sal farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que 'n' es 3.
  3. 3. El compuesto de la formula (I), su forma tautomerica, su estereoisomero o su sal farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que cada uno de R5 y R6 se selecciona de manera independiente de entre hidrogeno y metilo.
  4. 4. El compuesto de la formula (I), su forma tautomerica, su estereoisomero o su sal farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R5, R6 y los atomos de carbono a los que los mismos estan unidos entre sf forman un carbociclo sustituido o no sustituido, dicho carbociclo sustituido o no sustituido se selecciona de entre
    imagen2
  5. 5. El compuesto de la formula (I), su forma tautomerica, su estereoisomero o su sal farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que Ar se selecciona de entre fenilo sustituido o no sustituido, piridinilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, tiofenilo sustituido o no sustituido y benzotiazolilo sustituido o no sustituido, en el que el grupo fenilo sustituido, piridinilo sustituido, tiazolilo sustituido o benzotiazolilo sustituido esta sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de manera independiente de entre halo, ciano, tiofenilo, fenilo, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, N-metilcarbamoMo, N,N-dimetilcarbamoflo y N- ciclopropilcarbamoilo.
  6. 6. El compuesto de la formula (I), su forma tautomerica, su estereoisomero o su sal farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que Ar se selecciona de entre
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    y
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    en el que, RA y RB se seleccionan de manera independiente de entre halogeno y metilo, RC se selecciona de entre halogeno, metilo y metoxi, RD se selecciona de entre halogeno, ciano, metilo, N-metilcarbamono, RE se selecciona de entre hidrogeno, halogeno, metilo, N-ciclopropilcarbamono, N-metilcarbamono, N,N-dimetilcarbamono y 3- tiofenilo, Rf se selecciona de entre halogeno, metilo, N-metilcarbamono y trifluorometilo, RG y RH se seleccionan de manera independiente de entre hidrogeno, halogeno, metilo y N-metilcarbamono, RJ se selecciona de entre hidrogeno y metilo, RK se selecciona de entre hidrogeno, halogeno, metilo y fenilo, RL se selecciona de entre hidrogeno y etilo, y RM se selecciona de entre hidrogeno, metilo y N-metilcarbamoilo.
  7. 7. El compuesto de la formula (I), su forma tautomerica, su estereoisomero o su sal farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el anillo A se selecciona de entre
    imagen6
  8. 8. El compuesto de la formula (I), su forma tautomerica, su estereoisomero o su sal farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el compuesto se selecciona de entre:
    2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)propil)-6',7'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,8'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 1);
    2'-(3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)propil)-6',7'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,8'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 2);
    2'-(3-(4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propil)-6',7'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,8'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 3);
    2'-(3-(3-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propil)-4a',5',6',7'-tetrahidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,8'- quinazolin]-4'(8a'H)-ona (Compuesto 4);
    2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 5);
    2'-(3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 6);
    2'-(3-(3-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 7);
    2'-(3-(8-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 8);
    2'-(3-(4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 9);
    2'-(3-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 10);
    2'-(3-(5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 11);
    2'-(3-(3-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 12);
    2'-(3-(4-fenilpiperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto
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    2'-(3-(4-(2-dorofeml)piperazin-1-N)propN)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazoNn]-4'(5'H)-ona (Compuesto 14);
    2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)propil)-5',6'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,7'-quinazolin]-4'(8'H)-ona (Compuesto 15);
    2'-(3-(4-(4-fluorofeml)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-N)propN)-5',6'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,7'-quinazoNn]- 4'(8'H)-ona (Compuesto 16);
    2'-(3-(4-feml-5,6-dihidropmdin-1(2H)-N)propN)-5',6'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,7'-quinazoNn]-4'(8'H)-ona (Compuesto 17);
    2'-(3-(4-(3-dorofenil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 18);
    2'-(3-(4-femlpipendin-1-N)propN)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-4'(5'H)-ona (Compuesto 19); 2'-(3-(4-(piridin-2-N)piperazin-1-N)propN)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-4'(5'H)-ona (Compuesto 20);
    2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)butil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 21);
    2'-(3-(4-(3-(trifluorometN)feml)piperazin-1-N)propN)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-4'(5'H)- ona (Compuesto 22);
    2'-(3-(4-(m-tolN)piperazin-1-N)propN)-7',8-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-4'(5'H)-ona (Compuesto
    23) ;
    2-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)propil)-5a,6,6a,7-tetrahidro-3H-cidopropa[g]quinazolin-4(5H)-ona (Compuesto
    24) ;
    2-(3-(4-fenilpiperazin-1-il)propil)-5a,6,6a,7-tetrahidro-3H-cidopropa[g]quinazolin-4(5H)-ona (Compuesto 25); 2'-(3-(4-(4-fluorofeml)-2,6-dimetNpiperazin-1-N)propN)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-4'(5'H)- ona (Compuesto 26);
    2'-(3-(4-(4-fluorofeml)-2-metNpiperazin-1-N)propN)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-4'(5'H)-ona (Compuesto 27);
    2'-(3-(4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 28);
    2'-(3-(4-(piridin-4-N)piperazin-l-N)propN)-7',8-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-4'(5'H)-ona (Compuesto 29);
    2'-(3-(4-(4-fluorofeml)piperazin-1-N)-3-metNbutN)-7',8-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-4'(5'H)-ona (Compuesto 30);
    (E)-2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-3-metilbut-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 31);
    2'-(3-(4-(p-tolN)piperazin-1-N)propN)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-4'(5'H)-ona (Compuesto 32);
    2'-(3-(4-(4-fluorofenil)-2-oxopiperazin-1-il)propil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 33);
    2'-(3-(4-(2,4-didorofeml)piperazin-1-N)propN)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-4'(5'H)-ona (Compuesto 34);
    2-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)propil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoquinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 35); 2-(3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)propil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoquinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 36);
    (R) -2'-(3-(4-(4-dorofeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 37);
    (S) -2'-(3-(4-(4-dorofeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 38);
    2'-(3-(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]-4'(5'H)- ona (Compuesto 39);
    (S)-2'-(3-(4-(4-dorofeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-6',7-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,8'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 40);
    (R)-2'-(3-(4-(4-dorofeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-6',7'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,8'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 41);
    (R) -2'-(3-(4-(4-fluorofeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 42);
    (S) -2'-(3-(4-(4-fluorofeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-1',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 43);
    N-cidopropil-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolinl-2'-il)cidopent-2-en-1- il)piperazin-1-il)benzamida (Compuesto 44);
    2'-(3-(4-(4-fluorofenil)-3-oxopiperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 45);
    (R) -2'-(3-(4-(4-dorofeml)-5,6-dihidropmdin-1(2H)-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 46);
    (S) -2'-(3-(4-(4-dorofeml)-5,6-dihidropmdin-1(2H)-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 47);
    (R)-2'-(3-(4-(4-fluorofeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-6',7'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,8'-quinazoNn]-
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    4'(5'H)-ona (Compuesto 48);
    (S)-2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-6',7'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,8'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 49);
    2'-(3-(4-(4-bromofenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 50);
    (S)-2'-(3-(4-(4-fluorofeml)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-N)ddopent-1-en-1-N)-1',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 5l);
    (R) -2'-(3-(4-(4-fluorofeml)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolinl-4'(5'H)-ona (Compuesto 52);
    (S) -N-metil-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]-2'-il)ciclopent-2-en-1- il)piperazin-1-il)benzamida (Compuesto 53);
    (R) -N-metil-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolinl-2'-il)ciclopent-2-en-1- il)piperazin-1-il)benzamida (Compuesto 54);
    (S) -2'-(3-(4-(4-dorofeml)pipendin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 55);
    (R)-2'-(3-(4-(4-dorofeml)pipendin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 56);
    (R)-2'-(3-(4-(5-doropiridin-2-N)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 57);
    (R)-2'-(3-(4-(5-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 58);
    (R)-2'-(3-(4-(3,4-didorofenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 59);
    (R)-2'-(3-(4-(3-dorofeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 60);
    (R)-2'-(3-(4-(2,4-difluorofeml)piperazin-l-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 61);
    (R)-2'-(3-(4-(3,4-difluorofeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 62);
    (R)-2'-(3-(4-(4-doro-2-fluorofenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 63);
    (R)-2'-(3-(4-(3-doro-4-fluorofenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 64);
    (R)-2'-(3-(4-(2,4-didorofenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 65);
    (R)-2'-(3-(4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 66);
    (R)-2'-(3-(4-(4-fluorofenN)-2,2-dimetNpiperazin-l-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 67);
    (R)-3-fluoro-N-metN-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-2'-N)ddopent-2- en-1-il)piperazin-1-il)benzamida (Compuesto 68);
    (R)-N,N-dimetil-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolinl-2'-il)cidopent-2-en-1- il)piperazin-1-il)benzamida (Compuesto 69);
    (R) -2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-4,4-dimetilcidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 70);
    (S) -2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-4,4-dimetilcidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 71);
    (R)-N-metN-4-(1-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-2'-N)ddopent-2-en-1-N)- 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzamida (Compuesto 72);
    (R)-2'-(3-(4-(p-toNl)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-4'(5'H)- ona (Compuesto 73);
    (R)-2'-(3-(4-(4-metoxifeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 74);
    (R)-2'-(3-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 75);
    (R)-N-metil-6-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]-2'-il)ciclopent-2-en-1- il)piperazin-1-il)nicotinamida (Compuesto 76);
    (R)-2'-(3-(4-(p-tolN)pipendin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-4'(5'H)- ona (Compuesto 77);
    (R)-2'-(3-(4-(3-fluorofeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 78);
    (R)-2'-(3-(4-(2-doro-4-fluorofeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 79);
    (R)-2'-(3-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 80);
    (R)-2'-(3-(4-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
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    45
    50
    55
    60
    65
    quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 81);
    (R)-2'-(3-(4-(3-cloro-4-metilfenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 82);
    (R)-2'-(3-(4-(4-fluoro-3-metNfeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 83);
    (R)-2'-(3-(4-(3-fluoro-4-metNfeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 84);
    (R)-2'-(3-(4-(m-tolN)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-4'(5'H)- ona (Compuesto 85);
    (R)-2'-(3-(4-(4-doro-3-fluorofenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 86);
    (R)-N-metil-3-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]-2'-il)ciclopent-2-en-1- il)piperazin-1-il)benzamida (Compuesto 87);
    (R)-2'-(3-(4-(2-fluoro-4-metiifemi)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 88);
    (R)-2-fluoro-N-metN-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-2'-N)ddopent-2- en-1-ii)piperazin-1-ii)benzamida (Compuesto 89);
    (R)-2'-(3-(4-(o-toNl)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-4'(5'H)- ona (Compuesto 90);
    (R)-2'-(3-(4-(tiofen-3-ii)piperazin-1-ii)cidopent-1-en-1-ii)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazoiin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 91);
    (R)-2'-(3-(4-(2-doro-4-metiifenii)piperazin-1-ii)cidopent-1-en-1-ii)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazoiin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 92);
    (R)-2'-(3-(4-(2-doro-3-fiuorofemi)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazoiin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 93);
    (R)-2-doro-N-metN-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8-tetrahidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNni-2'-N)ddopent-2- en-1-ii)piperazin-1-ii)benzamida (Compuesto 94);
    (R)-2'-(3-(4-(4-fluoro-2-metNfemi)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazoiin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 95);
    (R)-2'-(3-(4-(4-doro-2-metiifenii)piperazin-1-ii)cidopent-1-en-1-ii)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 96);
    (R)-N,3-dimetii-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazoiin]-2'-ii)ciciopent-2-en-1- ii)piperazin-1-ii)benzamida (Compuesto 97);
    (R)-N,2-dimetN-4-(4-(3-(4-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoiin]-2-N)ddopent-2-en-1- ii)piperazin-1-ii)benzamida (Compuesto 98);
    (R)-2'-(3-(4-(3-doro-2-fiuorofemi)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazoiin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 99);
    (R)-2'-(3-(4-(2,3-difluorofemi)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-ii)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazoiin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 100);
    (R)-2'-(3-(4-(tiazoi-2-ii)piperazin-1-ii)cidopent-1-en-1-ii)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazoiin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 101);
    (R)-2'-(3-(4-(4-metiitiazoi-2-ii)piperazin-1-ii)cidopent-1-en-1-ii)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazoiin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 102);
    (R)-5-doro-N-metN-6-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8-tetrahidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-2-N)ddopent-2- en-1-ii)piperazin-1-ii)nicotinamida (Compuesto 103);
    (R)-N-metN-2-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-2'-N)ddopent-2-en-1- ii)piperazin-1-ii)tiazoi-5-carboxamida (Compuesto 104);
    (R)-N-metN-2-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-2'-N)ddopent-2-en-1- ii)piperazin-1-ii)tiazoi-4-carboxamida (Compuesto 105);
    (R)-2'-(3-(4-(2,5-difiuorofenii)piperazin-1-ii)cidopent-1-en-1-ii)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 106);
    (R)-2'-(3-(4-(3,5-didoropiridin-2-ii)piperazin-1-ii)cidopent-1-en-1-ii)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciciopropano-1,6'- quinazoiin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 107);
    (R)-2'-(3-(4-(3-fluoro-2-metNfemi)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazoiin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 108);
    (R)-2'-(3-(4-(3,5-difluorofemi)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-ii)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazoiin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 109);
    (R)-2'-(3-(4-(2,6-difluorofemi)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-ii)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazoiin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 110);
    (R)-3-fiuoro-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazoiin]-2'-ii)ciciopent-2-en-1- ii)piperazin-1-ii)benzonitriio (Compuesto 111);
    (R)-5-fiuoro-N-metii-6-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazoiin]-2'-ii)cidopent-2- en-1-ii)piperazin-1-ii)nicotinamida (Compuesto 112);
    (R)-2'-(3-(4-(S-metNtiazol-2-N)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazoiin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 113);
    (R)-2'-(3-(4-(4-fluoro-3-metoxifemi)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-ii)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-
    5
    10
    15
    20
    25
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    45
    50
    55
    60
    65
    quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 114);
    (R)-2'-(3-(4-(3-cloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 115);
    (R)-2'-(3-(4-(2-fluorofeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 116);
    (R)-2'-(3-(4-femlpiperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-4'(5'H)-ona (Compuesto 117);
    2'-((1R,3S)-3-(4-(4-dorofenil)piperazin-1-il)cidopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 118);
    2'-((1S,3S)-3-(4-(4-dorofenil)piperazin-1-il)cidopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 119);
    2'-((1S,3R)-3-(4-(4-dorofeml)piperazin-1-N)ddopentN)-7',8-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 120);
    2'-((1R,3R)-3-(4-(4-dorofeml)piperazin-1-N)ddopentN)-7',8-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 121);
    (R)-2'-(3-(4-(2-dorofeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 122);
    (R)-2'-(3-(4-(5-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 123);
    (R)-2'-(3-(4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 124);
    (R)-2'-(3-(4-(4-metNpiridin-2-N)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 125);
    (R)-2'-(3-(4-(3-fluoro-5-metNfeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 126);
    (R)-2-fluoro-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-2'-N)ddopent-2-en-1- il)piperazin-1-il)benzonitrilo (Compuesto 127);
    (R)-2'-(3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 128);
    (R)-2'-(3-(4-(2-metilpiridin-3-il)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 129);
    (R)-N-metN-2-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-2'-N)ddopent-2-en-1- il)piperazin-1-il)isonicotinamida (Compuesto 130);
    (R)-N-metN-2-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]-2'-N)ddopent-2-en-1- il)piperazin-1-il)nicotinamida (Compuesto 131);
    (R)-2'-(3-(4-(3-metNpiridin-2-N)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 132);
    (R)-2'-(3-(4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 133);
    (R)-3-doro-N-metil-4-(4-(3-(4'-oxo-4',5',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]-2'-il)ciclopent-2- en-1-il)piperazin-1-il)benzamida (Compuesto 134);
    (R)-2'-(3-(4-(5-etNpirimidin-2-N)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 135);
    (R)-2'-(3-(4-(3,4-dimetNfeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 136);
    (R)-2'-(3-(4-(5-fluoro-4-metNpiridin-2-N)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 137);
    (R)-2'-(3-(4-(5-doro-2-fluorofenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 138);
    (R)-2'-(3-(4-(2-doro-6-fluorofenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 139);
    (R)-2'-(3-(4-(2,3-dimetNfeml)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 140);
    (R)-2'-(3-(4-(5-doro-4-metNpiridin-2-N)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 141);
    (R)-2'-(3-(4-(5-fluoropiridin-3-N)piperazm-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 142);
    (R)-2'-(3-(4-(3-doro-2-metilfenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 143);
    (R)-2'-(3-(4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 144);
    (R)-2'-(3-(4-(6-metNpmdin-2-N)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 145);
    (R)-2'-(3-(4-(5-doro-3-fluoropindm-2-N)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 146);
    (R)-2'-(3-(4-(2-metNpiridin-4-N)piperazin-1-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-
    5
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    50
    55
    60
    65
    quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 147);
    (R)-2'-(3-(4-(4-(tiofen-3-il)fenil)piperazin-1-il)ciclopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 148);
    2'-((1S,3S)-3-(4-(4-fluorofeml)piperazin-1-N)cidopentN)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 149);
    2'-((1R,3S)-3-(4-(4-fluorofeml)piperazin-1-N)ddopentN)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 150);
    2'-((1S,3R)-3-(4-(4-fluorofeml)piperazin-1-N)ddopentN)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 151);
    2'-((1R,3R)-3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)cidopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 152);
    2'-((1R,3S)-3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)cidopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 153);
    2'-((1S,3S)-3-(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)ciclopentil)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,6'-quinazolin]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 154);
    2'-((1S,3R)-3-(4-(3-fluorofeml)piperazin-1-N)ddopentN)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 155);
    2'-((1R,3R)-3-(4-(3-fluorofeml)piperazin-1-N)ddopentN)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano-1,6'-quinazoNn]- 4'(5'H)-ona (Compuesto 156);
    (R)-2'-(3-(4-(6-fenilpiridin-3-il)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 157);
    (R)-2'-(3-(4-([1,1'-bifenil]-4-il)piperazin-1-il)cidopent-1-en-1-il)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[cidopropano-1,6'- quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 158); y
    2'-(3-(3-(4-dorofeml)-3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-8-N)ddopent-1-en-1-N)-7',8'-dihidro-3'H-espiro[ddopropano- 1,6'-quinazolin]-4'(5'H)-ona (Compuesto 159).
  9. 9. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, su forma tautomerica, su estereoisomero o su sal farmaceuticamente aceptable, y un vehnculo farmaceuticamente aceptable.
  10. 10. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 9, que comprende adicionalmente al menos un agente anticancengeno conocido, o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho agente.
  11. 11. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 9, que comprende ademas al menos un compuesto seleccionado de busulfan, melfalan, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, bendamustina, cis- platino, mitomicina C, bleomicina, carboplatino, camptotecina, irinotecan, topotecan, doxorubicina, epirubicina, aclarubicina, mitoxantrona, eliptinio, etoposido, 5-azacitidina, gemcitabina, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5-fluoro-2'- desoxiuridina, fludarabina, nelarabina, ara-C, alanosina, pralatrexato, pemetrexed, hidroxiurea, tioguanina, colchicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, ixabepilona, cabazitaxel, docetaxel, campath, imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, sorafenib, sunitinib, nilotinib, dasatinib, pazopanib, temsirolimus, everolimus, vorinostat, romidepsina, tamoxifeno, letrozol, fulvestrant, mitoguazona, octreotide, acido retinoico, trioxido arsenico, acido zoledronico, bortezomib, talidomida o lenalidomida
  12. 12. El compuesto de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento o la prevencion de un trastorno sensible a la inhibicion de la actividad de PARP en un marnffero que padece del mismo.
  13. 13. El compuesto de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento o la prevencion del cancer.
  14. 14. El compuesto de formula I de acuerdo con la reivindicacion 13 para su uso en el tratamiento o la prevencion de cancer, en el que el cancer se selecciona entre cancer de hngado, melanoma, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, leucemia linfodtica aguda o cronica, mieloma multiple, neuroblastoma, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de pulmon, tumor de Wilms, carcinoma de cuello uterino, carcinoma testicular, sarcoma de tejido blando, macroglobulinemia primaria, carcinoma de vejiga, leucemia granulodtica cronica, carcinoma cerebral primario, melanoma maligno, carcinoma de pulmon de celulas pequenas, carcinoma de estomago, carcinoma de colon, insulinoma pancreatico maligno, carcinoma carcinoide maligno, melanoma maligno, coriocarcinoma, micosis fungoide, carcinoma de cabeza o cuello, sarcoma osteogenico, carcinoma pancreatico, leucemia granulocftica aguda, leucemia de celulas pilosas, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma genitourinario, carcinoma de tiroides, carcinoma esofagico, hipercalcemia maligna, hiperplasia de cuello uterino, carcinoma de celulas renales, carcinoma endometrial, policitemia vera, trombocitosis esencial, carcinoma de corteza suprarrenal, cancer de piel o carcinoma de prostata.
  15. 15. El compuesto de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en la potenciacion de la eficacia del regimen quimioterapico para un paciente que se somete a tratamiento quimioterapico.
  16. 16. El compuesto de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en la sensibilizacion de un paciente que ha desarrollado o que es probable que desarrolle resistencia para agentes quimioterapicos.
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