TWI391391B

TWI391391B - 多晶型

Info

Publication number: TWI391391B
Application number: TW098103398A
Authority: TW
Inventors: Kenneth John Butcher
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 2008-02-04
Filing date: 2009-02-03
Publication date: 2013-04-01
Also published as: AU2009211072A1; AR070411A1; CA2712574C; CY1114389T1; IL206948A; RU2448966C1; JP2009185028A; PL2303267T3; EP2303267B1; MX2010008535A; CN101939320A; ES2423991T3; DK2303267T3; EP2303267A2; US8222273B2; KR20130087048A; KR20100108409A; JP5344942B2; NZ587094A; CA2712574A1

Description

多晶型

本發明係關於N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲之多晶型及包含其之醫藥組合物及製備此多晶型之方法。本發明另外係關於該多晶型在治療各種病況、尤其在治療諸如慢性阻塞性肺病等炎症性病況方面之用途。

具有結構式(I)之化合物N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲

揭示於WO-A-06/018718中(參見第147頁、第19-20行)。該化合物係揭示為p38 MAP激酶抑制劑之化合物的一種且由此用於治療諸如慢性阻塞性肺病(COPD)等過敏性及非過敏性呼吸道疾病。

若欲將化合物開發為藥物，則重要的是，提供一種可安全地大規模製備並純化之化合物(通常稱作藥物物質)形式，其在儲存時穩定且不降解。該等特徵通常發現於呈結晶且具有高熔點之藥物物質中，高熔點結晶固體往往易於藉由再結晶純化且在儲存時穩定。此外，藥物物質必須適於根據預期投與路徑調配為選定劑型。對於調配為適於吸入之乾粉而言，為獲得良好流動特徵，不吸濕性尤為重要。在吸入領域中與習用賦形劑(例如，乳糖及澱粉)之兼容性係又一強制性需求。此外，藥物物質將通常需要處理以達成適於吸入之粒徑且任何結晶型在此處理期間必須穩定以使最終產品之性質可預測並可靠。簡言之，化合物是否適於作為藥物而商業化取決於是否能發現具有根據預期投與路徑決定之獨特性質組合之化合物的形式。

現在已可製備N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲之結晶型(稱作型B)，其所具有的獨特特徵使其可理想地用於以乾粉調配物投與。此多晶型高度結晶、具有約226℃之熔點、基本上具有不吸濕性且可藉由噴射研磨微粉化而不引發任何結晶型之改變。其係低能多晶型且不易於轉化為該化合物之任何其他多晶型或水合/溶合形式。此外，其在與乳糖單水合物摻和且儲存於熱及潮濕之侵蝕性條件下時展示良好穩定性且乳糖摻合物在與標準乾粉吸入器結合使用時可充分霧化。

因此，在第一態樣中，本發明提供N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲之多晶型B。

本發明另外提供：用作藥劑之N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲之多晶型B；用於治療TNF介導或p38介導之疾病之N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲之多晶型B；N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲之多晶型B用於製造可治療TNF介導或p38介導之疾病之藥劑的用途；包含N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡唑-6-基)硫基]苄基}脲之多晶型B之醫藥組合物及醫藥上可接受之賦形劑；用於治療TNF介導或p38介導之疾病且包含N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲之多晶型B之醫藥組合物；及治療哺乳動物中TNF介導或p38介導之疾病之方法,其包含對有需要之哺乳動物投與有效治療量之N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲之多晶型B。較佳疾病係諸如哮喘及COPD(尤其COPD)等炎症性呼吸性疾病。

在(例如)使用WO-A-06/018718中所給出之路徑製備N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲時，可獲得非晶形形式或已知為型A之結晶型。自標準有機溶劑將非晶形形式結晶亦可提供型A。然而，吾人已吃驚地發現，型A並非該化合物之唯一結晶型。使用所研究出來之特定條件，可將型A轉化為稱作型B之第二結晶型。此外，型B係該化合物之更穩定、更低能形式，其所具有的尤為合意的性質使其成為以乾粉調配物投與之理想藥物物質。

為將型A轉化為型B，必須採用具有至少95%純度之型A之晶體且將其在有機溶劑中回流較長時間。可藉由根據下文所述標準技術(例如，粉末X-射線繞射)分析試樣來監測轉化進程。完全轉化通常需要至少12小時之反應時間、通常12-48小時之反應時間，但可藉由添加型B產物之晶種來加速反應。然而，晶種之使用對反應成功並非極為重要。另一方面，起始材料之純度係重要因素。若對具有較低純度(例如，70-80%)之型A進行相同條件處理，則將不發生轉化且產物將為未變化之型A。即使在反應係在晶種存在下經受長反應時間時亦係如此。可藉由自各種有機溶劑之簡單再結晶來製備具有所需純度之型A的試樣。使用高溫亦係重要的，此乃因型A於低溫下之再結晶不會轉化成型B。通常於沸點大於約60℃(於常壓下)之有機溶劑之回流溫度下實施反應。甲醇係較佳溶劑。

因此，本發明亦提供製備N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲型B之方法，其包含於回流下在沸點大於約60℃之有機溶劑中加熱純度為至少95%之N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲型A之漿液。

可藉由構建脲基團與羰基來源(例如氯甲酸苯酯)及相應胺組份來製備N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，如WO-A-06/018718第29及30頁所揭示。下文方案1中給出較佳方法,其中Ph係苯基且P¹ 及P² 二者均係適宜氧保護基團。該等適宜氧保護基團之實例可發現於Theodora Greene與Peter Wuts之「Protective Groups in Organic Synthesis」(第三版，1999，John Wiley及Sons)中。較佳保護基團係三(C₁ -C₆ )烷基甲矽烷基。最佳地，P¹ 與P² 二者均係三異丙基甲矽烷基。

如方案1中所示，可藉由去保護式(V)化合物製備式(I)化合物。適宜條件必須根據針對P¹ 及P² 所作之選擇來選擇，其闡述於上文提及之「Protective Groups in Organic Synthesis」中。舉例而言，若P¹ 與P² 二者均係三異丙基甲矽烷基，則可較佳於諸如約50℃之高溫下用酸(例如鹽酸)處理式(V)化合物存於適宜有機溶劑(例如，甲醇)中之溶液。

可藉由使式(III)之胺基甲酸鹽與式(IV)之胺反應來製備式(V)化合物。通常，用鹼(例如，N,N-二異丙基乙胺)處理兩種反應物存於適宜有機溶劑(例如甲苯)中之溶液並使其於室溫下反應。

可藉由使式(II)之胺與氯甲酸苯酯反應來製備式(III)化合物。通常，用氯甲酸苯酯及鹼(例如，碳酸氫鈉)處理式(II)化合物存於適宜溶劑(例如乙酸乙酯)中之溶液。

可藉由下文方案2中所給出之路徑製備式(II)化合物，其中P² 係適宜氧保護基團。適宜氧保護基團之實例可發現於Theodora Greene與Peter Wuts之「Protective Groups in Organic Synthesis」(第三版，1999，John Wiley及Sons)中。較佳保護基團係三(C₁ -C₆ )烷基甲矽烷基。最佳地，P² 係三異丙基甲矽烷基。

可藉由使式(VIII)之碘化物與式(IX)之吡唑偶聯來製備式(II)化合物。通常，用有機金屬觸媒(例如，碘化亞銅(I)/反式-N,N'二甲基環己烷-1,2-二胺)及鹼(例如碳酸鉀)處理反應物存於適宜有機溶劑(例如甲苯)中之溶液，且加熱至(例如)約111℃。

可藉由保護式(VII)化合物中之羥基製備式(VIII)化合物。適宜條件必須根據針對P² 所作之選擇來選擇，其闡述於上文提及之「Protective Groups in Organic Synthesis」中。舉例而言，若P² 係三異丙基甲矽烷基，則可用三異丙基氯甲矽烷及鹼(例如，三乙胺)處理式(VII)化合物存於適宜有機溶劑(例如甲苯)中之溶液。

可藉由碘化2-氯苯酚來製備式(VII)化合物。通常，用碘化鈉與次氯酸鈉之混合物處理2-氯苯酚存於適宜有機溶劑中之溶液。

可藉由下文方案3中所給出之路徑製備式(IV)化合物，其中P¹ 係適宜氧保護基團。適宜氧保護基團之實例可發現於Theodora Greene與Peter Wuts之'Protective Groups in Organic Synthesis'(第三版，1999，John Wiley及Sons)中。較佳保護基團係三(C₁ -C₆ )烷基甲矽烷基。最佳地，P¹ 係三異丙基甲矽烷基。

可藉由活化式(XV)化合物之羥基以由氨親核取代及置換來製備式(IV)化合物。在典型程序中，用活化劑(例如甲磺醯基酐)及鹼(例如三乙胺)處理式(XV)化合物存於適宜有機溶劑(例如甲苯)中之溶液以活化羥基。隨後用氨、較佳存於甲醇中之氨溶液處理該反應混合物。

可藉由用(2-硫基苯基)甲醇替代式(XIII)化合物中之溴原子來製備式(XV)化合物。藉由諸如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)等過渡金屬複合物催化該反應。在典型程序中，用(2-硫基苯基)甲醇、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)及鹼(例如，第三-丁醇鈉)處理式(XIII)化合物存於適宜有機溶劑(例如甲苯)中之溶液或漿液並加熱至(例如)約111℃。

可藉由保護式(XIV)化合物中之羥基製備式(XIII)化合物。必須根據有利於P¹ 之選擇來選擇之適宜條件闡述於上文提及之「Protective Groups in Organic Synthesis」中。舉例而言，若P¹ 係三異丙基甲矽烷基，則可用三異丙基氯甲矽烷及鹼(例如，咪唑)處理式(XIV)化合物存於適宜有機溶劑(例如2-甲基四氫呋喃)中之溶液或漿液。較佳於約50℃下加熱反應物。

可藉由環化式(XII)化合物來製備(XIV)化合物。較佳地，藉由用二乙酸碘苯及甲醇處理式(XII)化合物存於適宜溶劑(例如二氯甲烷)中之溶液達成環化作用。

可藉由縮聚式(XI)之醛與5-溴吡啶-2-基肼來製備式(XII)化合物。可使用WO-A-06/018718中所給出之程序(參見製備25)製備肼。通常，於(例如)約85℃下加熱反應物存於適宜有機溶劑(例如丙腈)中之溶液。

可藉由用2-巰基乙醇替代2-氟苯甲醛之氟原子來製備式(XI)化合物。通常，用鹼(例如碳酸鉀)處理反應物存於適宜有機溶劑(例如丙腈)中之溶液並於(例如)約85℃下加熱該反應混合物。

本發明包括由本發明所提供之N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲之多晶型B之所有同位素標記形式。在同位素標記形式中，一或多個原子由具有相同原子數、但具有與在自然界中佔優勢之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數的原子取代。

適宜同位素包括氫之同位素(例如，² H及³ H)、碳之同位素(例如，¹¹ C、¹³ C及¹⁴ C)、氮之同位素(例如，¹³ N及¹⁵ N)、氧之同位素(例如，¹⁵ O、¹⁷ O及¹⁸ O)及硫之同位素(例如³⁵ S)。某些經同位素標記之化合物(例如彼等納入放射性同位素者)可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(即³ H)及碳-14(即¹⁴ C)因易於納入且容易探測而尤其可用於此目的。用較重同位素(例如氘，即² H)進行取代由於更強之代謝穩定性從而能夠提供某些治療優勢，例如，活體內半衰期增加或劑量需要量減少，且因而在某些情況下可能較佳。用正電子發射同位素(例如¹¹ C、¹⁸ F、¹⁵ O及¹³ N)進行取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用於檢測受質受體佔據情況。同位素標記之化合物通常可藉由熟習此項技術者習知之常用技術來製備或可藉由與彼等闡述於隨附實驗部分中者相類似之方法使用適當同位素標記之試劑代替先前採用之非標記試劑來製備。

由本發明所提供之N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲之多晶型B係p38***素活化蛋白激酶(p38 MAP激酶)、尤其p38α MAP激酶之抑制劑，且因此抑制介白素-1(IL-1)、介白素-8(IL-8)及腫瘤壞死因子(TNF)之產生。其可用於治療下述病況：

●任何類型、病源或病理之可治療的阻塞性、限制性或炎症性呼吸道疾病，尤其阻塞性、限制性或炎症性呼吸道疾病，例如：

○哮喘，尤其特應性哮喘、過敏性哮喘、特應性支氣管1gE介導之哮喘、非特應性哮喘、支氣管哮喘、非過敏性哮喘、特發性哮喘、真哮喘、由病理生理紊亂引起之內因性哮喘、未知或不明原因之特發性哮喘、肺氣腫性哮喘、運動誘發性哮喘、情緒誘發性哮喘、由環境因素引起之外因性哮喘、冷空氣誘發之哮喘、職業性哮喘、由細菌、真菌、原生動物或病毒感染引起或與其相關之感染性哮喘、初期哮喘、喘鳴幼兒症候群(wheezy infant syndrome)、細支氣管炎、咳嗽變異性哮喘或藥物誘發之哮喘；

○對環境因子之支氣管高反應性；

○任何類型、病源或病理之鼻炎或鼻竇炎，尤其季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性鼻炎、血管運動性鼻炎、鼻後滴漏、化膿性或非化膿性鼻竇炎、急性或慢性鼻竇炎及篩骨、額部、上頜骨或蝶骨鼻竇炎；

○任何類型、病源或病理之慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性阻塞性肺部疾病(COLD)、慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)或小呼吸道阻塞，尤其慢性支氣管炎、肺氣腫、支氣管擴張症、囊性纖維化、閉塞性細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎機化性肺炎(BOOP)、慢性機化性肺炎(COP)、纖維閉塞性細支氣管炎、濾泡性細支氣管炎(Follicular Bronchiolitis)或與其相關之呼吸困難；

○任何類型、病源或病理之支氣管炎，尤其急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎(catarrhal bronchitis)、格魯布性支氣管炎(croupus bronchitis)、慢性支氣管炎、乾性支氣管炎、傳染性哮喘性支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎及肺泡性支氣管炎；

○任何類型、病源或病理之支氣管擴張症，尤其圓筒型支氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症、梭形支氣管擴張症、細支氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症、囊性纖維化、卡他格納症候群(Kartageners's syndrome)、乾性支氣管擴張症或濾泡性支氣管擴張症；

○任何類型、病源或病理之肺嗜酸粒細胞性症候群，尤其急性嗜酸細胞性肺炎(特發性或起因於藥物或寄生蟲)、單純性肺嗜酸細胞浸潤症、呂弗勒氏症候群(Loeffler's syndrome)、熱帶性肺嗜酸細胞浸潤症、慢性嗜酸粒細胞性肺炎、過敏性支氣管肺真菌病、過敏性支氣管肺曲黴菌病(ABPA)、Churg-Strauss症候群或特發性嗜酸細胞增多症候群；

○任何類型、病源或病理之間質性肺病(ILD)或肺纖維化，尤其特發性肺纖維化、隱源性致纖維化肺泡炎、致纖維化肺泡炎、與結締組織病(全身性紅斑性狼瘡、混合性結締組織病、多發性肌炎、皮肌炎、症候群、系統性硬化症、硬皮病、風濕性關節炎)相關之ILD或肺纖維化、通常的間質性肺炎(UIP)、脫屑性間質性肺炎(DIP)、肉芽腫性肺病、結節病、韋格納肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、組織細胞增多症X、蘭格漢斯細胞肉芳腫病(Langerhan's cell granulomatosis)、過敏性肺炎、外源性過敏性肺泡炎、矽肺、慢性嗜酸粒細胞性肺炎、***肌瘤病、藥物誘發之ILD或肺纖維化、輻射誘發之ILD或肺纖維化、肺泡蛋白沈積症、移植物抗宿主疾病(GVHD)、肺移植排斥、由環境/職業性接觸造成之ILD或肺纖維化、BOOP、COP、閉塞性纖維性細支氣管炎、濾泡性細支氣管炎、特發性急性間質性肺炎(Hamman Rich症候群)或牙槽出血症候群；

○任何類型、病源或病理之塵肺，尤其礬土肺或鋁礬土工作者疾病、煤肺病或礦工哮喘、進行性大量纖維化(PMF)、石棉肺或蒸汽裝配工哮喘、石末肺或石末沉著病、由吸入鴕鳥羽毛之塵土引起之駝鳥毛塵肺、由吸入鐵粒子引起之鐵塵肺、矽肺或磨工疾病、棉塵肺或棉塵性哮喘或滑石塵肺；

○任何類型、病源或病理之急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、成人呼吸窘迫症候群或急性肺損傷；

○導致吸入性局灶性肺炎或吸入性肺炎之任何類型、病源或病理之吸入性病症；

○任何類型、病源或病理之牙槽出血，尤其由特發性肺含鐵血黃素沉著症、由藥物或其他外源性試劑造成之牙槽出血、與HIV或骨髓移植相關之牙槽出血或自身免疫牙槽出血(例如，與全身性紅斑性狼瘡、肺出血-腎炎症候群(Goodpasture's syndrome)、韋格納肉芽腫病、顯微鏡下多血管炎、Churg-Strauss症候群、少免疫型腎小球腎炎相關)組成之群之一員；

○急性或慢性喉炎或咽炎；

○任何類型、病源或病理之咳嗽，尤其特發性咳嗽或與胃食管反流疾病(GERD)、藥物、支氣管高反應性、哮喘、COPD、COLD、COAD、支氣管炎、支氣管擴張症、肺嗜酸粒細胞性症候群、塵肺、間質性肺病、肺纖維化、吸入性病症、鼻炎、喉炎或咽炎相關之咳嗽；

●任何病因之過敏反應及1型超敏反應；

●任何類型、病源或病理之特應性過敏性自身免疫或炎症性皮膚病，尤其特應性皮炎、遺傳過敏性皮炎、接觸性皮炎、過敏性或特應性濕疹、扁平苔癬、肥大細胞增多、結節性紅斑、多形紅斑、良性家族性天皰瘡、紅斑型天皰瘡、落葉型天皰瘡、及尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、皰疹樣皮炎、銀屑病、免疫介導之蕁麻疹、補體介導之蕁麻疹、導致蕁麻疹的物質誘發之蕁麻疹、物理試劑誘發之蕁麻疹、壓力誘發之蕁麻疹、特發性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性水腫、膽鹼能性蕁麻疹、呈常染色體顯性形式或呈後天形式之寒冷性蕁麻疹、接觸性蕁麻疹、巨大蕁麻疹或丘疹性蕁麻疹；

●任何類型、病源或病理之結膜炎，尤其光化性結膜炎、急性卡他性結膜炎、急性流行性結膜炎、過敏性結膜炎、特應性結膜炎、慢性卡他性結膜炎、化膿性結膜炎或春季結膜炎；

●任何類型、病源或病理之多發性硬化，尤其原發性進展型多發性硬化或復發緩解型多發性硬化；

●任何類型、病源或病理之自身免疫/炎症性疾病，尤其自身免疫性血液病、溶血性貧血、再生障礙性貧血、單純紅細胞性貧血、特發性血小板減少性紫癜、風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、系統性硬化症、風濕性多肌痛、皮肌炎、多發性肌炎、多軟骨炎、韋格納肉芽腫病、慢性活動性肝炎、重症肌無力、史-約症候群(Stevens-Johnson syndrome)、特發性口炎性腹瀉、自身免疫炎症性腸病、克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、內分泌眼病、格雷夫斯病(Grave's disease)、結節病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、原發性膽汁性肝硬化、青少年糖尿病或I型糖尿病、乾燥性角結膜炎、流行性角結膜炎、具有腎病症候群或不具有其之腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、特發性腎病症候群、最小改變腎病、與間質性肺病及/或肺纖維化相關之自身免疫性病症或自身免疫性或炎症性皮膚病；

●任何類型、病源或病理之炎症性腸病(IBD)，尤其膠原性結腸炎、息肉狀結腸炎、透壁性結腸炎、潰瘍性結腸炎或克隆氏病(CD)；

●任何類型、病源或病理之肺性高血壓，包括肺動脈高壓、肺靜脈高壓、與呼吸系統病症及/或低氧血相關之肺性高血壓、由慢性血栓形成性及/或栓塞性疾病造成之肺性高血壓及由直接侵襲肺血管之病症造成之肺性高血壓；

●任何類型、病源或病理之關節炎，尤其風濕性關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、焦磷酸鹽關節病、急性鈣化性關節周炎、慢性炎症性關節炎、與結締組織病(例如，全身性紅斑性狼瘡、多發性肌炎、皮肌炎、系統性硬化症、硬皮病)相關之關節炎、結節病、風濕性多肌痛、退行性關節炎、感染性關節炎、萊姆關節炎(Lyme arthritis)、增生性關節炎、牛皮癬關節炎、強直性脊柱炎、頸椎病、脊椎關節炎、少年關節炎(斯提耳病(Still's disease))、澱粉樣變性、強直性脊椎骨肥厚病(Forrestier病)、貝赫切特症候群(Behcet's syndrome)、藥物誘發之關節炎、家族性地中海熱、高遷移率症候群、剝脫性骨軟骨炎、骨軟骨瘤病、復發性風濕病、色素絨毛結節性滑膜炎、復發性多軟骨炎、顳下頜疼痛功能障礙症候群或與高脂血症相關之關節炎；

●任何類型、病源或病理之嗜酸性粒細胞相關之病症，尤其肺嗜酸性粒細胞症候群、麯黴腫、含嗜酸細胞之肉芽腫、過敏性肉芽腫脈管炎或Churg-Strauss症候群、結節性多動脈炎(PAN)或系統性壞死性血管炎；

●任何類型、病源或病理之葡萄膜炎，尤其所有或部分葡萄膜之炎症、前葡萄膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、虹膜睫狀體炎、肉芽腫性葡萄膜炎、非肉芽腫性葡萄膜炎、結晶體抗原性葡萄膜炎、後葡萄膜炎、脈絡膜炎或脈絡膜視網膜炎；

●任何類型、病源或病理之膿毒性休克；

●骨沈積/吸收之病症，包括骨質疏鬆及骨質減少；

●淋巴組織增殖性病症(例如，淋巴瘤、骨髓瘤)；

●HIV或AID相關之病症；

●感染、尤其由病毒造成之感染，其中該等病毒提高TNF-α在其宿主中之產生，或其中該等病毒對TNF-α在其宿主中之上調敏感以使其複製或其他重要活性受到不利影響，包括係選自由HIV-1、HIV-2及HIV-3、巨細胞病毒(CMV)、流感、腺病毒及包括帶狀皰疹及單純皰疹之皰疹病毒組成之群之成員的病毒；

●酵母菌及真菌感染，其中酵母菌或真菌對TNF-α之上調敏感或在宿主中引起TNF-α生成(例如真菌性腦膜炎)，尤其當與其他選擇用以治療系統性酵母菌及真菌感染之藥物結合使用時，其包括但不限於多黏菌素類(例如，多鏈絲黴素B)、咪唑類(例如，克黴唑、益康唑、咪康唑及酮康唑)、***類(例如，氟康唑及伊曲康唑)及兩性黴素類(例如，兩性黴素B及脂質兩性黴素B)；及

●例如，由結核分枝桿菌造成之分枝桿菌感染。

由本發明所提供之N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲之多晶型B(下文稱作本發明之化合物)可單獨投與但通常作為與一或多種醫藥上可接受之賦形劑相聯合之調配物投與。本文所用術語「形劑」指除本發明化合物外的任一成份。對賦形劑之選擇在很大程度上取決於(例如)以下因素：投與之具體方式、賦形劑對溶解性及穩定性之影響、及劑型之性質。

熟習此項技術者易知適於遞送本發明化合物之醫藥組合物及用於其製備之方法。此等組合物及用於其製備之方法可在(例如)Remington's Pharmaceutical Sciences ，第19版(Mack Publishing公司，1995)中找到。

本發明化合物可經口投與。經口投與可包括吞嚥以便化合物進入胃腸道，或可採用***或舌下投與，藉此化合物直接自口腔進入血流。

適於經口投與之調配物包括固體調配物(例如錠劑)、含有顆粒、液體、或粉劑之膠囊、菱形錠劑(包括液體填充者)、咀嚼劑、多-及奈米顆粒、凝膠、固體溶液、脂質體、膜劑、***栓劑(ovule)、噴霧劑及液體調配物。

液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿劑及酏劑。該等調配物可用作軟質或硬質膠囊內之填充物且通常包含載劑(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或適宜油)及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由(例如)裝在藥袋中的固體之再構成製備。

本發明之化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型中，例如彼等闡述於Liang及Chen所著之Expert Opinion in Therapeutic Patents(11 (6)，981-986(2001))中者。

對於錠劑劑型，根據劑量，本發明化合物可佔該劑型之1重量%至80重量%，更通常佔該劑型之5重量%至60重量%。

另外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低碳數烷基取代的羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝澱粉及藻酸鈉。一般而言，崩解劑應佔劑型之1重量%至25重量%、較佳5重量%至20重量%。

黏合劑亦通常用於賦予錠劑調配物黏著性質。適宜黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，例如乳糖(單水合物、經噴霧乾燥之單水合物、無水物及諸如此類)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫鈣。

錠劑亦可視情況包含表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80)及助流劑(例如二氧化矽及滑石粉)。當存在時，表面活性劑可佔錠劑之0.2重量%至5重量%，且助流劑可佔錠劑之0.2重量至1重量%。

錠劑通常亦含有潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基富馬酸鈉、及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑通常佔錠劑之0.25重量%至10重量%、較佳0.5重量%至3重量%。

其他可能錠劑成份包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、保存劑及遮味劑。

例示性錠劑含有至多約80%之藥物、約10重量%至約90重量%之黏合劑、約0重量%至約85重量%之稀釋劑、約2重量%至約10%之崩解劑、及約0.25重量%至約10重量%之潤滑劑。

錠劑摻合物可直接或藉由輥壓壓縮來形成錠劑。或者，錠劑摻合物或摻合物之部分在製錠前可經濕-、乾-、或熔融-粒化、熔融凝結、或擠出。最終調配物可包含一或多層，並可經塗覆或不經塗覆；其甚至可裝入膠囊中。

錠劑調配物論述於H. Lieberman及L. Lachman所著之Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets ，第1卷，(Marcel Dekker，New York，1980)中。

本發明之化合物亦可以供人類或動物使用之經口可消耗性薄膜形式經口投與。此種薄膜通常係柔軟的水溶性或水可溶脹薄膜劑型，其可迅速溶解或具黏膜黏附性，並通常包含本發明化合物、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、潤濕劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、黏度改良劑及溶劑。該調配物之一些組份可實施一種以上之功能。

成膜聚合物可選自天然多糖、蛋白質或合成的水質膠體，且其通常以0.01-99重量%之範圍、更通常30-80重量%之範圍存在。

其他可能薄膜成份包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑及增味劑、保存劑、催涎劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、潤膚劑、膨脹劑、消泡劑、表面活性劑及遮味劑。

依照本發明之膜劑通常係藉由對塗覆至可剝離襯底支持物或紙上之水性薄膜實施蒸發乾燥而製備。此可在乾燥烘箱或管道(通常為組合的塗覆乾燥器)中或藉由凍乾或真空乾燥來完成。

可將經口投與之固體調配物調配成能直接釋放及/或以改良方式釋放。以改良方式釋放包括延時、持續、脈動、受控、靶向及程式化釋放。

適用於本發明目的之改良釋放調配物闡述於美國專利第6,106,864號中。其他適宜釋放技術(例如高能分散液及滲透性及經塗覆粒子)之詳細資料參見Verma等人之Pharmaceutical Technology On-line, 25(2)，1-14，(2001)。使用咀嚼樹膠達成受控釋放闡述於WO-A-00/35298中。

本發明之化合物亦可直接投與血流、肌肉、或內部器官中。該非經腸投與可經由靜脈內、動脈內、腹膜腔內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內或皮下路徑。適用於非經腸投與之裝置包括針式(包括微型針)注射器、無針式注射器及輸注技術。

非經腸調配物通常係水溶液，其可含有賦形劑(例如鹽、碳水化合物)及緩衝劑(較佳至3至9之pH)，但對於某些應用而言，可能更適合將其調配為無菌非水溶液或調配為乾燥形式以與適宜媒劑(例如無菌、無致熱源之水)結合使用。

非經腸調配物在無菌條件下之製備(例如藉由冷凍乾燥法)可容易地使用熟習此項技術者所熟知之標準醫藥技術來完成。

非經腸投與之調配物可經調配而能直接釋放及/或以改良方式釋放。以改良方式釋放包括延時、持續、脈動、受控、靶向及程式化釋放。因此，可將本發明化合物調配成固體、半固體、或觸變性液體用於以植入式儲積物形式投與來提供本發明化合物之改良釋放。此等調配物之實例包括經藥物塗覆之支架及聚(dl-乳酸-共乙二醇)酸(PGLA)微球體。

本發明化合物亦可經局部投與皮膚或黏膜，即經皮或穿過皮膚投與。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏、撒施粉、敷劑、發泡體、膜劑、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶及微型乳劑。亦可使用脂質體。典型載劑包括乙醇、水、礦物油、液體凡士林、白色凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。亦可納入滲透增強劑-參見(例如)Finnin及Morgan所著之J Pharm Sci.,88 (10)，955-958，(1999年10月)。

其他局部投與方式包括藉由電穿孔、電離子透入法、超聲波導入法、超音波導入法及微型針或無針(例如，Powderject^TM 、Bioject^TM )注射來遞送。

局部投與之調配物可經調配而能直接釋放及/或以改良方式釋放。以改良方式釋放包括延時、持續、脈動、受控、靶向及程式化釋放。

本發明之化合物亦可經鼻內投與或藉由吸入投與，該等投與通常以下列形式：來自乾粉吸入器之乾燥粉劑(或單獨地、作為混合物(例如，與乳糖之乾燥摻合物)、或作為混合的組份粒子(例如，與磷脂(例如磷脂醯膽鹼)混合))或作為來自加壓容器、幫浦、噴射器、霧化器(較佳係使用電流體動力學以生成細霧之霧化器)或噴霧器之噴霧劑(使用或不使用適宜推進劑，例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)。對於鼻內使用而言，該粉劑可包含生物黏附劑，例如，脫乙醯殼多糖或環糊精。以來自乾粉吸入器之乾燥粉劑形式之投與係尤佳遞送形式。

加壓容器、幫浦、噴射器、霧化器或噴霧器含有包含(例如)乙醇、乙醇水溶液、或用於活性物質分散、增溶或延長釋放的適宜替代劑、或作為溶劑之推進劑及視情況表面活性劑(例如三油酸山梨醇酐酯、油酸、或寡聚乳酸)之本發明化合物的溶液或懸浮液。

在乾燥粉劑或懸浮液調配物中使用之前，將該藥品微粉化至適於藉由吸入遞送之尺寸(通常小於5微米)。此可藉由任一適當粉末化方法(例如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體處理)來形成奈米粒子、高壓均化、或噴霧乾燥而達成。

用於吸入器或吹藥器中之膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素製成者)、泡罩及藥筒可經調配以含有本發明化合物之粉末混合物、適宜粉末基質(例如乳糖或澱粉)及性能改良劑(例如1-白胺酸、甘露醇、或硬脂酸鎂)。乳糖可為無水的或以單水合物之形式，較佳為後者。其他適宜賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。

適用於使用電流體動力學以生成細霧之噴霧器中的溶液調配物每次噴射可含有1μg至20mg之本發明化合物，且該噴射體積可在1μl至100μl間變化。典型調配物可包含本發明化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可用於替代丙二醇之替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。

可將適宜矯味劑(例如薄荷腦及左薄荷腦)、或增甜劑(例如糖精或糖精鈉)添加至彼等設定用於吸入/鼻內方式投與之本發明調配物中。

吸入/鼻內方式投與之調配物可使用(例如)PGLA調配成能直接釋放及/或以改良方式釋放。以改良方式釋放包括延時、持續、脈動、受控、靶向及程式化釋放。

就乾粉吸入劑及氣溶膠而言，劑量單位可藉助遞送計量數量之閥來確定。整個日劑量可以單個劑量或更通常以分開之劑量全天投與。

本發明之化合物可經直腸或***(例如)以栓劑、***栓、或灌腸劑之形式投與。可可油係習用栓劑基質，但適當時可使用多種替代物。本發明化合物亦可經由眼或耳之路徑投與。

本發明之化合物可與可溶性大分子體(例如，環糊精及其適宜衍生物或含有聚乙二醇之聚合物)組合，以改良其在以任一上述投與方式中使用時之溶解度、溶解速率、遮味情況、生物利用度及/或穩定性。

吾人發現藥物-環糊精複合物(舉例而言)可廣泛用於大多數劑型及投與路徑。可使用包含複合物及不包含複合物二者。作為與藥物直接複合之替代形式，環糊精可用作輔助添加劑，即作為載劑、稀釋劑、或增溶劑。最經常用於該等目的者係α-、β-及γ-環糊精，其實例可發現於WO-A-91/11172、WO-A-94/02518及WO-A-98/55148中。

對於投與人類患者而言，本發明化合物之總日劑量通常在0.002mg/kg至100mg/kg範圍內，當然需視投與方式而定。該總日劑量可以單個或分開劑量投與且可按醫師判斷超出本文所給之典型範圍。

為避免產生疑問，本文中提及之「治療」包括所提及之治療性、姑息性及預防性治療。

有利的是，尤其在諸如慢性阻塞性肺部等呼吸性疾病之治療中，p38 MAP激酶之抑制劑(例如本發明之化合物)可與一或多種其他治療劑組合投與。該等其他治療劑之實例包括：(i)5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；(ii)白細胞三烯拮抗劑(LTRA)，包括LTB₄ 、LTC₄ 、LTD₄ 、及LTE₄ 之拮抗劑；(iii)組胺受體拮抗劑，包括H₁ 、H₃ 及H₄ 拮抗劑；(iv)供鼻解充血使用之α₁ -及α₂ -腎上腺素受體激動劑血管收縮類交感神經藥劑；(v)蕈毒鹼M₃ 受體拮抗劑或抗膽鹼劑；(vi)PDE抑制劑，例如PDE₃ 、PDE₄ 及PDE₅ 抑制劑；(vii)茶鹼；(viii)色甘酸鈉；(ix)COX抑制劑，非選擇性及選擇性COX-1或COX-2抑制劑(NSAID)；(x)經口及吸入糖皮質激素，例如DAGR(腎上腺皮質激素受體之解離激動劑)；(xi)對內源炎症性實體呈活性之單株抗體；(xii)抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-α)藥劑；(xiii)包括VLA-4拮抗劑在內之黏附分子抑制劑；(xiv)激肽-B₁ -及B₂ -受體拮抗劑；(xv)免疫抑制劑；(xvi)基質金屬蛋白酶(MMP)之抑制劑；(xvii)速激肽NK₁ 、NK₂ 及NK₃ 受體拮抗劑；(xviii)彈性蛋白酶抑制劑；(xix)腺苷A_2a 受體激動劑；(xx)尿激酶之抑制劑；(xxi)作用於多巴胺受體之化合物，例如D₂ 激動劑；(xxii)NFκ途徑之調節劑，例如IKK抑制劑；(xxiii)細胞因子信號傳導途徑調節劑，例如p38 MAP激酶或JAK激酶抑制劑；(xxiv)可分類為黏液溶解劑或止咳藥之藥劑；(xxv)抗生素類；(xxvi)HDAC抑制劑；(xxvii)PI3激酶抑制劑；(xxviii)β₂ 激動劑；及(xxix)作為β₂ 激動劑及蕈毒鹼M₃ 受體拮抗劑之雙重活性化合物。該等治療劑之較佳實例包括：(a)糖皮質激素，尤其具有低全身副作用之吸入性糖皮質激素，氟尼縮松(flunisolide)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、二丙酸倍氯美松(beclomethasone dipropionate)、布***(budesonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)、及呋喃甲酸莫米松(mometasone furoate)；(b)蕈毒鹼M₃ 受體拮抗劑或抗膽鹼劑，包括異丙托銨鹽(ipratropium salt)(例如溴化鹽)、噻托銨鹽(tiotropium salt)(例如溴化鹽)、氧托銨鹽(oxitropium salt)(例如溴化鹽)、哌侖西平(perenzepine)及替侖西平(telenzepine)；及(c)β₂ 激動劑，包括沙丁胺醇(salbutamol)、特普他林(terbutalin)、班布特羅(bambuterol)、非諾特羅(fenoterol)、沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、妥洛特羅(tulobuterol)。任何特別說明之藥劑視情況可以醫藥上可接受之鹽形式使用。

在投與活性化合物之組合係合意的時，可以適用於共投與之套組形式方便地組合兩種或更多種醫藥組合物(其中至少一種含有本發明之化合物)。

此種套組包含兩種或更多種單獨的醫藥組合物(其中至少一種含有本發明之化合物)及用於分別保存該等組合物之構件(例如容器、分開式瓶子或分開式箔片組)。此種套組之實例係用於錠劑、膠囊及諸如此類之包裝之常見泡罩包裝。

此種套組尤其適用於投與不同劑型(例如，經口及非經腸劑型)、適用於以不同劑量間隔投與單獨的組合物、或適用於相互滴定單獨的組合物。為有助於依從性，該套組通常包含用藥說明，並可能提供有所謂的記憶輔助物件。

製備實例 實例1：(2-氯-4-碘苯氧基)(三異丙基)矽烷之製備

於氮下向2-氯-4-碘苯酚(351.2g，1.38莫耳)存於甲苯(1750ml)中之溶液中添加三乙胺(168g，1.66莫耳)、二甲胺基吡啶(8.5g，0.069莫耳)及氯三異丙基矽烷(320g，1.66莫耳)，隨後攪拌16小時。此段時間後，藉由添加鹽酸水溶液(2M，1000ml)中止反應且用水(1000ml)洗滌有機相。藉由甲苯之共沸蒸餾乾燥溶液，得到澄清油狀標題化合物(497g,87%)。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃ )：δ=0.98-1.12(m,21H),6.65-6.68(d,1H),7.38-7.41(d,1H),7.66(s,1H)。

實例2：3-第三-丁基-1-[3-氯-4-(三異丙基甲矽烷基氧基)苯基]-1H-吡唑-5-胺之製備

於氮下向實例1之芳基碘化物(493.6g，1.202莫耳)存於甲苯(1000ml)中之溶液中添加3-第三-丁基-1H-吡唑-5-胺(184.2g，1.322莫耳)、隨後添加反式-N,N'二甲基環己烷-1,2-胺(16.2g，0.240莫耳)、碳酸鉀(348g，2.52莫耳)及碘化亞銅(I)(11.6g，0.061莫耳)。將此混合物於111℃下加熱16小時。此段時間後，使反應冷卻至20℃，並分配於水(1500ml)及乙酸乙酯(1500ml)中。依次用10% w/v檸檬酸水溶液(1500ml)及水(1500ml)洗滌有機相。於低壓下蒸餾溶劑並由正庚烷(1500ml)替代。使溶液冷卻至5℃並粒化16小時。藉由過濾收集固體以得到褐色固體狀標題化合物(334g,65%)。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃ )：δ=1.14-1.17(d,18H),1.28-1.39(m,3H),1.32(s,9H),5.51(s,1H),6.95-6.98(d,1H),7.32-7.35(d,1H),7.59(s,1H)。

實例3：{3-第三-丁基-1-[3-氯-4-(三異丙基甲矽烷基氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸苯酯之製備

於氮下向實例2之胺基吡唑(325g，0.707莫耳)存於乙酸乙酯(1625ml)中之溶液中添加碳酸氫鈉水溶液(8% w/v，1625ml，1.54莫耳)。經15分鐘添加氯甲酸苯酯(145ml，1.155莫耳)並於20℃下攪拌16小時。分離有機相並用水(1625ml)洗滌。於低壓下蒸餾溶劑並由正庚烷(1625ml)替代。使溶液冷卻至5℃並粒化3小時。藉由過濾收集固體以得到白色固體狀標題化合物(368g,88%)。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃ )：δ=1.16-1.19(d,18H),1.30-1.42(m,3H),6.45(s,1H),7.01-7.04(d,1H),7.14-7.17(m,2H),7.24-7.30(m,2H),7.38-7.43(m,2H),7.55(s,1H)。

實例4：2-[(2-羥乙基)硫基]苯甲醛之製備

於氮下向碳酸鉀(362g，2.62莫耳)存於丙腈(1000ml)中之漿液中添加存於丙腈(750ml)中之2-巰基乙醇(184ml，2.618莫耳)溶液。添加存於丙腈(750ml)中之2-氟苯甲醛(250g，2.014莫耳)溶液並於85℃下加熱18小時。使反應冷卻至20℃且依次用水(1500ml)、1M氫氧化鈉溶液(500ml)及水(1000ml)洗滌。藉由共沸蒸餾乾燥最終溶液以獲得存於丙腈(4250ml)中之透明黃色溶液之標題化合物。濃縮小份試樣以計算產率(348.7g，95%)。¹ H-NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=3.08-3.12(t,2H),3.6-3.67(m,2H),4.96-5.00(t,1H),7.35-7.40(t,1H),7.55-7.65(m,2H),7.85-7.88(d,1H),10.24(s,1H)。

實例5：2-[(2-{[5-溴吡啶-2-基)亞肼基]甲基}苯基)硫基]乙醇之製備

於氮下向實例4之醛(314.0g，1.723莫耳)存於丙腈(3770ml)中之溶液中添加5-溴吡啶-2-基肼。將混合物於85℃下加熱2小時，隨後冷卻至5℃並粒化18小時。藉由過濾收集固體以獲得白色固體狀標題化合物(500.3g,82%)。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃ )：δ=3.07-3.11(t,2H),7.30-7.34(m,2H),7.49-7.52(m,1H),7.70-7.73(d,1H),7.97-8.00(m,1H),8.24(s,1H),8.43(s 1H),8.77(s,1H)。

實例6：2-{[2-(6-溴[1,2,4]***并[4,3,a]吡啶-3-基)苯基]硫基}乙醇之製備

向實例5之腙(200g，0.5678莫耳)存於二氯甲烷(2500ml)中之溶液中添加二乙酸碘苯(192g，0.5962莫耳)。使混合物冷卻至5℃並經20分鐘添加甲醇(280ml)，隨後升溫至20℃並攪拌2小時。使混合物冷卻至5℃並經15分鐘添加2M氫氧化鈉溶液(600ml)。用水(800ml)洗滌有機層並蒸餾溶劑且用新鮮乙腈替代以獲得800ml之最終體積。使所得漿液冷卻至5℃並粒化1小時，隨後藉由過濾進行收集以獲得白色固體狀標題化合物(135.2g,65%)。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃ )：δ=2.98-3.01(t,2H),3.68-3.72(t,2H),7.37-7.40(d,1H),7.48-7.63(m,3H),7.76(s,1H),7.78(s,1H),7.95(s,1H)。

實例7：6-溴-3-(2-{[2-(三異丙基矽氧基)乙基]硫基}苯基)[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶之製備

向實例6之醇(51.3g，0.146莫耳)存於2-甲基四氫呋喃(257ml)中之漿液中添加咪唑(11.9g，0.175莫耳)及二甲胺基吡啶(1.79g，0.015莫耳)。經10分鐘添加氯三異丙基矽烷(33.9g，0.175莫耳)並將所得混合物於50℃下加熱18小時。使反應冷卻至20℃並用1M鹽酸溶液(257ml)洗滌且用2-甲基四氫呋喃(103ml)萃取水溶液。用10% w/w氯化鈉溶液洗滌組合的有機物，隨後於低壓下蒸餾，且用正庚烷替代以獲得513ml之最終體積。使所得漿液冷卻至5℃並粒化18小時。藉由過濾收集固體以得到白色固體狀標題化合物(63.0g,87%)。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃ )：δ=0.99-1.08(m,21H),2.97-3.01(t,2H),3.76-3.81(t,2H),7.35-7.44(m,2H),7.30-7.36(m,2H),7.65-7.68(d,1H),7.75-7.79(d,1H),7.90(s,1H)。

實例8：[2-({3-[2-({2-[(三異丙基甲矽烷基)氧基]乙基}硫基)苯基][1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基}硫基)苯基]甲醇之製備

向實例7之芳基溴化物(50.7g，0.10莫耳)存於甲苯(250ml)中之溶液中添加(2-硫基苯基)甲醇(16.8g，0.12莫耳)、(第三)-丁醇鈉(14.4g，0.15莫耳)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.41g，0.0005莫耳)。用氮將所得混合物注氣10分鐘，隨後於111℃下加熱16小時。使反應冷卻至20℃，用乙酸異丙酯(200ml)稀釋並用2M鹽酸溶液(250ml)洗滌。用乙酸異丙酯(50ml)萃取水相並依次用1M氫氧化鈉溶液(250ml)及10% w/w氯化鈉溶液(250ml)洗滌組合的有機物。於低壓下蒸餾溶劑並用(第三)-丁基甲基醚替代以獲得250ml之最終體積。使溶液冷卻至5℃並粒化5小時，隨後藉由過濾收集固體以獲得白色固體狀標題化合物(38.5g,68%)。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃ )：δ=0.99-1.05(m,21H),2.93-2.98(t,2H),3.74-3.79(t,2H),4.86(s,2H),7.13-7.26(d,1H),7.25-7.28(m,2H),7.31-7.38(m,1H),7.40-7.43(d,1H),7.51-7.60(m,3H),7.63-7.65(d,1H),7.74-7.77(m,2H)。

實例9：1-[2-({3-[2-({2-[(三異丙基甲矽烷基)氧基]乙基}硫基)苯基][1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基}硫基)苯基]甲胺之製備

向實例8之苯甲醇(25.0g，0.044莫耳)存於甲苯(250ml)中之漿液中添加甲烷磺酸酐(10.77g，0.062莫耳)，隨後冷卻至5℃。經30分鐘添加三乙胺(6.93g，0.068莫耳)並於此溫度下攪拌3小時。將所得溶液添加至7M氨之甲醇溶液(316ml，2.21莫耳)中並攪拌16小時。添加水(250ml)並用水(250ml)洗滌有機相。用甲苯(125ml)萃取水相並藉由於低壓下共沸蒸餾乾燥組合的有機物以獲得存於甲苯中之澄清褐色溶液形式的標題化合物(125ml)(假定量產量)。¹ H-NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=0.88-0.99(m,21H),3.05-3.07(t,2H),3.73-3.77(t,2H),3.85(s,2H),7.14-7.29(m,H)。

實例10：N-{3-第三-丁基-1-[3-氯-4-(三異丙基矽氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N'-(2-{[3-(2-{[2-(三異丙基矽氧基)乙基]硫基}苯基)[1,2,41***并[4,3-a]吡啶-6-基1硫基}苄基)脲之製備

向實例9之苄胺(30.0g，0.053莫耳)存於甲苯(300ml)中之溶液中添加實例3之胺基甲酸苯酯(27.3g，0.50莫耳)及二異丙基乙胺(7.31g，0.058莫耳)並攪拌3小時。添加乙酸乙酯(150ml)並依次用1M氫氧化鈉溶液(300ml)及水(300ml)洗滌。藉由於低壓下共沸蒸餾乾燥溶液並用甲醇替代溶劑以獲得存於甲醇中之澄清褐色溶液形式的標題化合物(275ml)(假定量產量)。該物質未經分離或純化即可直接用於後續步驟。

實例11：N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲(多晶型A)之製備

將實例10之脲(71.6g，0.707莫耳)存於甲醇(360ml)中之溶液加熱至50℃且經75分鐘添加2M鹽酸(360ml)。將所得溶液於65℃下加熱4小時，隨後冷卻至20℃。添加二氯甲烷(430ml)及水(215ml)且用二氯甲烷(2×215ml)萃取水溶液。向組合的有機物中添加甲醇(35ml)並用水(215ml)洗滌。於低壓下蒸餾有機物並用新鮮甲醇替代以獲得215ml最終溶液。使所得溶液冷卻至-5℃並保持16小時，且藉由過濾收集固體以獲得白色固體狀標題化合物(多晶型A)(27.3g,55%)。

由PXRD鑑別之多晶型A。¹ H-NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=1.24(s,9H),2.96-3.01(t,2H),3.47-3.51(t,2H),4.36-4.38(d,2H),4.89(br s,1H),6.21(s,1H),6.93-6.97(t,1H),7.03-7.06(d,1H),7.21-7.42(m,6H),7.55-7.67(m,3H),7.86-7.93(m,2H),8.20(s,1H)。

實例12：N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲(多晶型B)之製備

將實例10之多晶型A(15.0g，0.0214莫耳)存於甲醇(450ml)中之漿液於65℃下加熱5小時。藉由蒸餾去除甲醇以獲得225ml之體積，此時添加多晶型B之晶種。在此體積下於65℃下繼續加熱另外16小時。藉由甲醇之蒸餾將體積進一步降低至75ml、冷卻至-5℃並於此溫度下粒化3小時。藉由過濾收集固體以獲得白色固體狀標題化合物(多晶型B)(13.5g,90%)。

由PXRD鑑別之多晶型B。¹ H-NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=1.24(s,9H),2.96-3.01(t,2H),3.47-3.51(t,2H),4.36-4.38(d,2H),4.89(br s,1H),6.21(s,1H),6.93-6.97(t,1H),7.03-7.06(d,1H),7.21-7.42(m,6H),7.55-7.67(m,3H),7.86-7.93(m,2H),8.20(s,1H)。

鑒定 (a)粉末X射線繞射(PXRD)

使用配備有自動試樣轉換器、θ-θ測角計、自動光束發散狹縫及PSD Vantec-1檢測器之Bruker-AXS Ltd. D4粉末X射線繞射儀測定粉末X-射線繞射圖案。準備試樣以供放置在低背景矽晶圓樣品支架上進行分析。旋轉樣品，同時使用在40kV/30mA下運作之X-射線管用銅K-α₁ X-射線(波長=1.5406埃)進行輻照。在2°至55°之2θ範圍內使用設定為0.2秒鐘計數/0.018°步長以連續模式運行之測角計實施分析。使用Bruker-AXS公司之評估軟體人工選擇峰。

熟習此項技術者應瞭解，下文給定各峰之相對強度可因許多因素(例如X射線光束中晶體之定向效應或所分析材料之純度或試樣之結晶度)而有所改變。峰位置亦可因試樣高度變化而位移但峰位置基本上將保持所定義位置。

熟習此項技術者亦將瞭解，根據布拉格(Bragg)方程-nλ=2d sin θ，使用不同波長進行量測將產生不同位移。藉由使用替代波長所產生之此等其他PXRD圖案被視為本發明結晶材料之PXRD圖案的替代表示形式且因此屬於本發明範疇。

對於所計算PXRD圖案而言，使用Accelrys MS Modelling^TM [3.0版]之「Reflex Powder Diffraction」模組計算單晶結構之2θ角及相對強度。有關模擬參數係：

波長=1.5406埃(Cu Kα)

極化因子=0.5

虛擬Voigt曲線(U=0.01、V=-0.001、W=0.002)

型A之PXRD圖案展示於圖1中。主要峰(大於10%之相對強度)列於下表1中。型A在6.7、7.4、9.5、12.2及14.9°之2θ(±0.1°)處顯示特徵繞射峰。

型B之PXRD圖案展示於圖2中。主要峰(相對強度大於10%者)列於下表2中。型B在8.5、10.3、11.5、14.0及21.5°之2θ(±0.1°)處顯示特徵繞射峰。

(b)差示掃描量熱法(DSC)

使用具有開孔鋁盤及蓋子之TA儀器Q1000 DSC以10℃/分鐘將試樣自20℃加熱至300℃。使用氮作為吹掃氣體。

PF-03715455型A之DSC熱分析圖展示於圖3中。觀測到強烈吸熱峰，其起始溫度為164℃且在174℃下具有峰最大值。

PF-03715455型B之DSC熱分析圖展示於圖4中。觀測到強烈吸熱峰，其起始溫度為224℃且在226℃下具有峰最大值。

(c)熱重分析(TGA)

以氮作為吹掃氣體使用TA儀器熱重分析儀TGA2950 Hi-Res量測乾燥質量損失。以10℃/min之加熱速率將試樣自環境溫度加熱至300℃。

自型A之熱重分析獲得之質量損失曲線展示於圖5中。在自環境溫度加熱至150℃時觀測到0.41%之質量損失。

自型B之熱重分析獲得之質量損失曲線展示於圖6中。在自環境溫度加熱至150℃時觀測到0.30%之質量損失。

(d)傅立葉變換紅外分析(FT-IR)

FT-IR光譜係使用配備有'DurasamplIR'單反射ATR附件(金剛石表面位於硒化鋅基材上)及d-TGS KBr檢測器之ThermoNicolet Nexus FTIR光度計來獲得。對於所有化合物皆在2cm^-1 解析度且共施加256次掃描之情形下採集光譜。使用Happ-Genzel切趾法。由於使用單反射ATR記錄FT-IR光譜，故不需準備試樣。使用ATR FT-IR可使紅外譜帶之相對強度不同於彼等使用KBr圓片或石蠟糊(Nujol mull)試樣準備在透射FT-IR光譜中所看到者。由於ATR FT-IR之性質，波數較低之譜帶比波數較高之彼等譜帶更強烈。除非另有說明，否則實驗誤差係±2cm^-1 。

使用ThermoNicolet Omnic 6.0a軟體挑選峰。強度賦值皆相對於光譜中之主要譜帶且因此並非基於自基線所量測之絕對值。

型A之FT-IR光譜繪示於圖7中。主要峰列於下表3中(w=弱，m=中度，s=強；除標記*之峰外實驗誤差均係±2cm^-1 ，標記*之峰的峰位置上之誤差可顯著更大)。型A於769、806、1211、1295及1517cm^-1 處顯示特徵吸收帶。

型B之FT-IR光譜繪示於圖8中。主要峰列於下表4中(w=弱，m=中度，s=強；除標記*之峰外實驗誤差均係±2cm^-1 ，標記*之峰的峰位置上之誤差可顯著更大)。型B於790、880、995、1507及1542cm^-1 處顯示特徵吸收帶。

(e)傅立葉變換拉曼分析(FT-Raman)

使用具有RamII模組FT-Raman光度計(配備有1064nm NdYAG雷射及LN-鍺檢測器)之Bruker Vertex70採集拉曼光譜。使用2cm^-1 解析度及Blackman-Harris 4-項切趾法(4-term apodization)來記錄光譜。雷射功率係300mW且採集4096次共施加掃描(co-added scan)，但非晶形試樣之雷射功率係400mW。將每一試樣置於玻璃瓶中並曝光於雷射輻射中。數據係以作為拉曼位移之函數之強度給出且使用基準燈之白光光譜針對儀器響應及頻率依賴性散射進行校正。使用Bruker Raman校正函數進行校正。(Bruker軟體-OPUS 6.0)。除非另有說明，否則實驗誤差皆係±2cm^-1 。

型A之FT-Raman光譜繪示於圖9中。主要峰列於下表5中(w=弱，m=中度，s=強，vs=極強；除標記**之峰(其中誤差係±1cm^-1 )外實驗誤差皆係±2cm^-1 )。型A於81、122、290、1039及1518cm^-1 處顯示特徵吸收帶。

型B之FT-Raman光譜繪示於圖10中。主要峰列於下表6中(w=弱，m=中度，s=強，vs=極強；除標記*之峰(其中誤差可能顯著更大)及標記**之峰(其中誤差係±1cm^-1 )外實驗誤差皆係±2cm^-1 )。型B於85、111、272、997及1513cm^-1 處顯示特徵吸收帶。

(f)固態 ¹³ C核磁共振(SSNMR)

將約80mg之每一試樣緊密填充於4mm ZrO₂ 旋轉器中。在環境條件下藉由位於寬口徑Bruker-Biospin Avance DSX 500MHz NMR光度計內之Bruker-Biospin 4mm BL HFX CPMAS探測器來採集光譜。以魔角定位旋轉器並於15.0kHz下旋轉。該快速旋轉速度可將旋轉邊帶之強度降至最低。調節掃描次數以得到適當信號雜訊比。使用質子去偶交叉極化魔角旋轉實驗(CPMAS)採集¹³ C固態光譜。施加約90kHz之質子去偶場。該光譜係採用結晶金剛烷之外標樣作為參照，其高磁場共振設定為29.5ppm。

型A、型B及非晶形材料之¹³ C SSNMR光譜展示於圖11中(頂部為非晶形，中間為型B且底部為型A)。相應峰列於下表7-9中。強度以峰高度定義，其根據CPMAS實驗參數之實際設定及試樣之熱歷程而有所不同。CPMAS強度未必是定量值。

型A於160.7、147.0、143.2、127.1、117.9、40.6及33.0ppm處顯示特徵化學位移。

型B於155.4、146.2、144.3、116.6、42.5、及35.2ppm處顯示特徵化學位移。

非晶形形式於153.8、149.0、130.9、116.7及30.9ppm處顯示特徵化學位移。

穩定性數據

使用N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲型B實施低能篩選以研究其是否是該化合物之最低能形式。於4℃、室溫(約22℃)及40℃下在各種溶劑中將型B之試樣漿液化2周。於2周及4個月後使用PXRD實施濕潤及無水漿液分析。所有試樣仍呈型B。所用溶劑系統包括二甲基乙醯胺、N-甲基-吡咯啶及吡啶。

藉由於4℃、室溫(約22℃)及40℃下在吡啶水溶液中將型B之試樣漿液化2周實施水合物篩選。所選三個溶劑系統含有50%、75%及90%的水。未觀測到水合形式。未檢測到結晶型之變化。

圖1展示型A之PXRD圖案。

圖2展示型B之PXRD圖案。

圖3展示型A之DSC熱分析圖。

圖4展示型B之DSC熱分析圖。

圖5展示得自型A之熱重分析的質量損失曲線。

圖6展示得自型B之熱重分析的質量損失曲線。

圖7(a)-(b)展示型A之FT-IR光譜。

圖8(a)-(b)展示型B之FT-IR光譜。

圖9展示型A之FT-Raman光譜。

圖10(a)-(b)展示型B之FT-Raman光譜。

圖11(a)-(c)分別展示非晶形材料、型B及型A之¹³ C SSNMR光譜。

(無元件符號說明)

Claims

一種N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲之多晶型B，其在以¹³ C固態NMR、參照結晶金剛烷之外標樣並設定高磁場共振為29.5 ppm測定時，在約155.4、146.2、144.3、116.6、42.5及35.2 ppm處具有位移。
一種醫藥組合物，其包含請求項1之多晶型B及醫藥上可接受之賦形劑。
一種請求項1之多晶型B之用途，其用於製造供治療哺乳動物中TNF介導或p38介導之疾病用之藥劑。
如請求項3之用途，其中該疾病係慢性阻塞性肺病。
一種請求項1之多晶型B與第二藥理活性物質之組合，該第二藥理活性物質係選自(i)5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；(ii)白細胞三烯拮抗劑(LTRA)；(iii)組胺受體拮抗劑；(iv)供鼻解充血使用之α₁ -及α₂ -腎上腺素受體激動劑血管收縮類交感神經藥劑；(v)蕈毒鹼M₃ 受體拮抗劑或抗膽鹼劑；(vi)PDE抑制劑；(vii)茶鹼；(viii)色甘酸鈉；(ix)COX抑制劑，非選擇性及選擇性COX-1或COX-2抑制劑(NSAID)；(x)經口及吸入糖皮質激素；(xi)對內源炎症性實體呈活性之單株抗體；(xii)抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-α)藥劑；(xiii)黏附分子抑制劑；(xiv)激肽-B₁ -及B₂ -受體拮抗劑；(xv)免疫抑制劑；(xvi)基質金屬蛋白酶(MMP)之抑制劑； (xvii)速激肽NK₁ 、NK₂ 及NK₃ 受體拮抗劑；(xviii)彈性蛋白酶抑制劑；(xix)腺苷A_2a 受體激動劑；(xx)尿激酶之抑制劑；(xxi)作用於多巴胺受體之化合物；(xxii)NFκ途徑之調節劑；(xxiii)細胞因子信號傳導途徑調節劑；(xxiv)可分類為黏液溶解劑或止咳藥之藥劑；(xxv)抗生素類；(xxvi)HDAC抑制劑；(xxvii)PI3激酶抑制劑；(xxviii)β₂ 激動劑；及(xxix)作為β₂ 激動劑及蕈毒鹼M₃ 受體拮抗劑之雙重活性化合物。
一種製備請求項1之多晶型B之方法，其包含於回流下在沸點大於約60℃之有機溶劑中加熱純度為至少95%之N-[3-第三-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲型A之漿液。