CN101939320B

CN101939320B - 多晶型

Info

Publication number: CN101939320B
Application number: CN2009801041294A
Authority: CN
Inventors: K·J·布彻
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Ltd; Pfizer Inc
Priority date: 2008-02-04
Filing date: 2009-01-28
Publication date: 2013-11-20
Anticipated expiration: 2029-01-28
Also published as: KR101422318B1; HK1147481A1; TWI391391B; BRPI0907463A2; MX2010008535A; ES2423991T3; DK2303267T3; AU2009211072A1; RU2448966C1; IL206948A; TW200944524A; JP2009185028A; WO2009098612A2; AR070411A1; WO2009098612A3; SI2303267T1; CA2712574C; PL2303267T3; EP2303267A2; US20110003848A1

Abstract

本发明涉及如说明书中所定义的N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型B。此多晶型物可用于治疗各种病症，尤其用于治疗诸如慢性阻塞性肺病的炎症性病症。

Description

多晶型

本发明涉及N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型及包含该多晶型的药物组合物及制备该多晶型的方法。本发明另外涉及该多晶型在治疗各种病症、尤其在治疗诸如慢性阻塞性肺病的炎症性病症方面的用途。

具有结构式(I)的化合物N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲

公开于WO-A-06/018718中(参见第147页、第19-20行)。该化合物公开为p38 MAP激酶抑制剂的一类化合物的一种且由此用于治疗诸如慢性阻塞性肺病(COPD)的过敏性及非过敏性气道疾病。

如果将化合物开发为药物，则重要的是，提供一种可安全地大规模制备并纯化的化合物(通常称作药品)形式，其在储存时稳定且不降解。该特征通常发现于呈结晶且具有高熔点的药品中，高熔点结晶固体往往易于通过再结晶纯化且在储存时稳定。此外，药品必须适于根据预期给药路径调配为所选择的剂型。对于调配为适于吸入的干粉而言，为获得良好流动特征，不吸湿性尤为重要。在吸入领域中与常规赋形剂(例如，乳糖及淀粉)的兼容性是又一个强制性需求。此外，药品将通常需要处理以达到适于吸入的粒径且任何结晶型在此处理期间必须稳定以使最终产品的性质可预测并可靠。简言之，化合物是否适于作为药物而商业化取决于是否能发现具有根据预期给药路径决定的独特组合的性质的化合物的形式。

现在已可制备N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的结晶型(称作型B)，其所具有的独特特征使其可理想地用于以干粉调配物给药。此多晶型高度结晶、具有约226℃的熔点、基本上具有不吸湿性且可通过喷射研磨微粉化而不引发任何结晶型的改变。其是低能多晶型且不易于转化为该化合物的任何其他多晶型或水合/溶剂合形式。此外，其在与乳糖单水合物掺和且储存于热及潮湿的侵蚀性条件下时显示良好稳定性且乳糖掺合物在与标准干粉吸入器结合使用时可充分雾化。

因此，在第一方面中，本发明提供N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型B。

本发明另外提供：用作药剂的N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型B；用于治疗TNF介导或p38介导的疾病的N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型B；N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型B在制造用于治疗TNF介导或p 38介导的疾病的药剂中用途；包含N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型B及药学上可接受的赋形剂的药物组合物；用于治疗TNF介导或p 38介导的疾病的药物组合物，其包含N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型B；及治疗哺乳动物中TNF介导或p38介导的疾病的方法，其包括对有需要的哺乳动物给予有效治疗量的N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型B。优选的疾病是诸如哮喘及COPD(尤其COPD)等炎症性呼吸性疾病。

在例如使用WO-A-06/018718中所给出的路径制备N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲时，可获得无定形形式或已知为型A的结晶型。从标准有机溶剂将无定形形式结晶还可提供型A。然而，我们已吃惊地发现，型A并非该化合物的唯一结晶型。使用所研究出来的特定条件，可将型A转化为称作型B的第二结晶型。此外，型B是该化合物的更稳定、更低能形式，其所具有的尤为期望的性质使其成为以干粉调配物给予的理想药品。

为将型A转化为型B，必须采用具有至少95％纯度的型A的晶体且将其在有机溶剂中回流较长时间。可通过根据下文所述标准技术(例如，粉末X-射线衍射)分析试样来监测转化进程。完全转化通常需要至少12小时的反应时间、通常12-48小时的反应时间，但可通过添加型B产物的晶种来加速反应。然而，晶种的使用对反应成功并非重要。另一方面，起始材料的纯度是重要因素。如果对具有较低纯度(例如，70-80％)的型A进行相同条件处理，则将不发生转化且产物将为未变化的型A。即使在反应在晶种存在下经受长反应时间时还是如此。可通过从各种有机溶剂的简单再结晶来制备具有所需纯度的型A的试样。使用高温还是重要的，因为型A在低温下的再结晶不会转化成型B。通常在沸点大于约60℃(在常压下)的有机溶剂的回流温度下实施反应。甲醇是优选的溶剂。

因此，本发明还提供制备N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲型B的方法，其包含在回流下在沸点大于约60℃的有机溶剂中加热纯度为至少95％的N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲型A的浆液。

可通过构建脲基团与羰基来源(例如氯甲酸苯酯)及相应胺组份来制备N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，如WO-A-06/018718第29及30页所公开的。下文方案1中给出优选的方法，其中Ph是苯基且P¹及P²二者均是适宜的氧保护基团。这些适宜的氧保护基团的实例可发现在TheodoraGreene与Peter Wuts的“Protective Groupsin Organic Synthesis”(第三版，1999，John Wiley & Sons)中。优选的保护基团是三(C₁-C₆)烷基甲硅烷基。最优选地，P¹与P²二者均是三异丙基甲硅烷基。

方案1

如方案1中所示，可通过式(V)化合物的去保护制备式(I)化合物。适宜的条件必须根据针对P¹及P²所作的选择来选择，其阐述在上文提及的“Protective Groups in Organic Synthesis”中。举例而言，如果P¹与P²二者均是三异丙基甲硅烷基，则可用酸(例如盐酸)处理式(V)化合物存在适宜的有机溶剂(例如，甲醇)中的溶液，优选在诸如约50℃的高温下。

可通过使式(III)的氨基甲酸酯与式(IV)的胺反应来制备式(V)化合物。通常，用碱(例如，N，N-二异丙基乙胺)处理两种反应物在适宜的有机溶剂(例如甲苯)中的溶液并使其在室温下反应。

可通过使式(II)的胺与氯甲酸苯酯反应来制备式(III)化合物。通常，用氯甲酸苯酯及碱(例如，碳酸氢钠)处理式(II)化合物在适宜的溶剂(例如乙酸乙酯)中的溶液。

可通过下文方案2中所给出的路径制备式(II)化合物，其中P²是适宜的氧保护基团。适宜的氧保护基团的实例可发现在TheodoraGreene与Peter Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”(第三版，1999，John Wiley & Sons)中。优选的保护基团是三(C₁-C₆)烷基甲硅烷基。最优选地，P²是三异丙基甲硅烷基。

方案2

可通过使式(VIII)的碘化物与式(IX)的吡唑偶联来制备式(II)化合物。通常，用有机金属催化剂(例如，碘化亚铜(I)/反式-N，N′二甲基环己烷-1，2-二胺)及碱(例如碳酸钾)处理反应物在适宜的有机溶剂(例如甲苯)中的溶液，且加热至(例如)约111℃。

可通过保护式(VII)化合物中的羟基制备式(VIII)化合物。适宜的条件必须根据针对P²所作的选择来选择，其阐述在上文提及的“Protective Groups in Organic Synthesis”中。举例而言，如果P²是三异丙基甲硅烷基，则可用三异丙基氯甲硅烷及碱(例如，三乙胺)处理式(VII)化合物在适宜的有机溶剂(例如甲苯)中的溶液。

可通过碘化2-氯苯酚来制备式(VII)化合物。通常，用碘化钠与次氯酸钠的混合物处理2-氯苯酚在适宜的有机溶剂中的溶液。

可通过下文方案3中所给出的路径制备式(IV)化合物，其中P¹是适宜的氧保护基团。适宜的氧保护基团的实例可发现在TheodoraGreene与Peter Wuts的′Protective Groups in OrganicSynthesis′(第三版，1999，John Wiley & Sons)中。优选的保护基团是三(C₁-C₆)烷基甲硅烷基。最优选地，P¹是三异丙基甲硅烷基。

方案3

可通过活化式(XV)化合物的羟基以由氨亲核取代及置换来制备式(IV)化合物。在典型程序中，用活化剂(例如甲磺酰基酐)及碱(例如三乙胺)处理式(XV)化合物存在适宜的有机溶剂(例如甲苯)中的溶液以活化羟基。随后用氨、优选在甲醇中的氨溶液处理该反应混合物。

可通过用(2-硫基苯基)甲醇替代式(XIII)化合物中的溴原子来制备式(XV)化合物。通过过渡金属复合物诸如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)催化该反应。在典型程序中，用(2-硫基苯基)甲醇、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)及碱(例如，叔-丁醇钠)处理式(XIII)化合物在适宜的有机溶剂(例如甲苯)中的溶液或浆液并加热至(例如)约111℃。

可通过保护式(XIV)化合物中的羟基制备式(XIII)化合物。必须根据对P¹所作的选择来选择的适宜的条件阐述在上文提及的“Protective Groups in Organic Synthesis”中。举例而言，如果P¹是三异丙基甲硅烷基，则可用三异丙基氯甲硅烷及碱(例如，咪唑)处理式(XIV)化合物在适宜的有机溶剂(例如2-甲基四氢呋喃)中的溶液或浆液。优选在约50℃下加热反应物。

可通过环化式(XII)化合物来制备(XIV)化合物。优选地，通过用二乙酰氧基碘苯及甲醇处理式(XII)化合物在适宜溶剂(例如二氯甲烷)中的溶液达到环化作用。

可通过缩聚式(XI)的醛与5-溴吡啶-2-基肼来制备式(XII)化合物。可使用WO-A-06/018718中所给出的程序(参见制备25)制备肼。通常，在(例如)约85℃下加热反应物在适宜的有机溶剂(例如丙腈)中的溶液。

可通过用2-巯基乙醇替代2-氟苯甲醛的氟原子来制备式(XI)化合物。通常，用碱(例如碳酸钾)处理反应物在适宜的有机溶剂(例如丙腈)中的溶液并在(例如)约85℃下加热该反应混合物。

本发明包括由本发明所提供的N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型B的所有同位素标记形式。在经同位素标记形式中，一或多个原子被具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于天然占优势的原子质量或质量数的原子置换。

合适同位素包括氢的同位素，诸如²H及³H；碳，诸如¹¹C、¹³C及¹⁴C；氮，诸如¹³N及¹⁵N；氧，诸如¹⁵O、¹⁷O及¹⁸O；及硫，诸如³⁵S。某些同位素标记化合物(诸如，那些其中掺入放射性同位素的化合物)适用于药物及/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即³H)及碳-14(即¹⁴C)由于其易于掺入性及现成探测手段而尤其适用于此目的。以诸如氘(即²H)的较重同位素进行取代可提供某些治疗优势，那样的治疗优势由较高代谢稳定性(例如，增长的体内半衰期或减少的剂量要求)所产生，且因此在一些状况下可为优选的。以正电子发射性同位素(诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O及¹³N)进行取代可适用于正电子发射断层摄影术(PET)研究，以检查底物受体占有率。经同位素标记化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或使用适当的经同位素标记试剂替代先前所用的未标记试剂，通过与随附实验部分中所述那些方法类似的方法制备。

由本发明所提供的N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型B是p38促***原活化的蛋白激酶(p38 MAP激酶)、尤其p38α MAP激酶的抑制剂，且因此抑制介白素-1(IL-1)、介白素-8(IL-8)及肿瘤坏死因子(TNF)的产生。其可用于治疗下述病症：

●任何类型、病原学或发病机制的可治性阻塞性、限制性或炎性气道疾病，特别是，诸如以下的阻塞性、限制性或炎性气道疾病：

○哮喘，特别是特应性哮喘、变应性哮喘、特应性支气管IgE所介导的哮喘、非特应性哮喘、支气管哮喘、非过敏性哮喘、特发性气喘、真性气喘、由病理生理干扰引起的内源性哮喘、未知或不显著病因的特发性气喘、肺气肿性气喘、运动诱发性哮喘、情绪诱发的哮喘、由环境因素引起的外源性哮喘、冷空气诱发的哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原虫或病毒感染引起或与其相关的感染性哮喘、初期哮喘、喘鸣婴儿综合征、细支气管炎、咳嗽变异性气喘或药物诱发的气喘；

○对环境因素的支气管过度反应性；

○任何类型、病原学或发病机制的鼻炎或鼻窦炎，特别是季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、鼻液倒流、化脓性或非化脓性鼻窦炎、急性或慢性鼻窦炎及筛窦炎、额窦炎、上颌窦炎或蝶窦炎；

○任何类型、病原学或发病机制的慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性阻塞性肺部疾患(COLD)、慢性阻塞性气道疾病(COAD)或小气道阻塞，特别是慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张、囊性纤维化、闭塞性细支气管炎、闭塞性细支气管炎伴有机化肺炎(BOOP)、慢性机化肺炎(COP)、闭塞性纤维性细支气管炎、滤泡性细支气管炎或与其相关的呼吸困难；

○任何类型、病原学或发病机制的支气管炎，特别是急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎(croupus bronchitis)、慢性支气管炎、干性支气管炎、感染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌性或链球菌性支气管炎及肺泡性支气管炎；

○任何类型、病原学或发病机制的支气管扩张，特别是柱状支气管扩张、囊状支气管扩张、梭形支气管扩张、细支气管扩张、囊状支气管扩张、囊性纤维化、Kartageners氏综合征、干性支气管扩张或滤泡性支气管扩张；

○任何类型、病原学或发病机制的肺嗜酸粒细胞增多综合征，特别是急性嗜酸粒细胞性肺炎(特发性或归因于药物或寄生虫)、单纯性肺嗜酸粒细胞增多、Loeffler氏综合征、热带肺部嗜酸粒细胞增多、慢性嗜酸粒细胞性肺炎、过敏性支气管肺霉菌病、过敏性支气管肺曲霉症(ABPA)、丘斯综合征(Churg-Strauss syndrome)或特发性嗜酸性粒细胞增多综合征；

○任何类型、病原学或发病机制的间质性肺病(ILD)或肺纤维化，特别是，特发性肺纤维化、隐源性纤维化肺泡炎、纤维化肺泡炎、与***病相关的ILD或肺纤维化(全身性红斑狼疮、混合型***病、多肌炎、皮肌炎、

氏综合征、全身性硬化症、硬皮病、类风湿性关节炎)、常见间质性肺炎(UIP)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、肉芽肿性肺疾病、肉瘤样病、韦格纳肉芽肿(Wegener′sgranulomatosis)、组织细胞增多病X、朗格汉斯细胞肉芽肿(Langerhan′s cell granulomatosis)、过敏性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、矽肺、慢性嗜酸性粒细胞肺炎、***肌瘤病(lymphangiolyomatosis)、药物诱发的ILD或肺纤维化、辐射诱发的ILD或肺纤维化、肺泡蛋白沉积、移植物抗宿主病(GVHD)、肺移植排斥反应、归因于环境/职业性暴露的ILD或肺纤维化、BOOP、COP、闭塞性纤维性细支气管炎、滤泡性细支气管炎、特发性急性间质性肺炎(Hamman Rich综合征)或肺泡出血综合征；

○任何类型、病原学或发病机制的肺尘埃沉着病，特别是矾土肺或铁矾土矿工病、炭末沉着病或矿工气喘、进行性大块纤维化(PMF)、石棉沉着病或蒸汽管装修工气喘、石屑沉着病或肺石末沉着病、由吸入来自鸵鸟羽毛的粉末引起的驼鸟毛尘肺、由吸入铁颗粒引起的铁质沉着病、矽肺或磨工病、棉尘沉着病或棉屑性气喘或滑石尘肺；

○任何类型、病原学或发病机制的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、成人呼吸窘迫综合征或急性肺损伤；

○任何类型、病原学或发病机制的吸入性病症，其引起吸入性肺炎或吸入性肺部炎症；

○任何类型、病原学或发病机制的肺泡出血，特别是由下列各病症组成：特发性肺含铁血黄素沉积症、归因于药物或其它外源性药剂的肺泡出血、与HIV或骨髓移植相关的肺泡出血或自身免疫肺泡出血(例如与全身性红斑狼疮、古德帕斯丘综合征、韦格纳氏肉芽肿病、显微镜下多血管炎、丘斯综合征、少免疫性肾小球肾炎(pauci-immuneglomerulonephritis))；

○急性或慢性喉炎或咽炎；

○任何类型、病原学或发病机制的咳嗽，特别是特发性咳嗽，或与胃食道反流疾病(GERD)、药物、支气管过度反应性、哮喘、COPD、COLD、COAD、支气管炎、支气管扩张、肺嗜酸性粒细胞综合征、肺尘埃沉着病、间质性肺病、肺纤维化、吸入性病症、鼻炎、喉炎或咽炎相关的咳嗽；

●任何病原的过敏反应及1型超敏性反应；

●任何类型、病原学或发病机制的特应性、过敏性、自身免疫或炎性皮肤病症，特别是特应性皮炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性或特应性湿疹、扁平苔癣、肥大细胞增多症、结节性红斑、多形性红斑、良性家族性天疱疮、红斑性天疱疮、落叶型天泡疮及寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松懈、疱疹样皮炎(dermatitishepetiformis)、牛皮癣、免疫介导的荨麻疹、补体介导性荨麻疹、致荨麻疹物质诱发的荨麻疹、物理因素诱发的荨麻疹、应激诱发的荨麻疹、特发性荨麻疹、急性荨麻疹、慢性荨麻疹、血管性水肿、胆碱能性荨麻疹、常染色体显性形式或后天形式的寒冷性荨麻疹、接触性荨麻疹、巨大荨麻疹或丘疹性荨麻疹；

●任何类型、病原学或发病机制的结膜炎，特别是光化性结膜炎、急性卡他性结膜炎、急性传染性结膜炎、过敏性结膜炎、特应性结膜炎、慢性卡他性结膜炎、化脓性结膜炎或春季卡他性结膜炎；

●任何类型、病原学或发病机制的多发性硬化症，特别是原发性进行型多发性硬化症或复发性缓解型多发性硬化症；

●任何类型、病原学或发病机制的自身免疫性/炎性疾病，特别是自身免疫血液病症、溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞贫血、特发性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎、全身性红斑性狼疮症、硬皮病、***性硬化症、风湿性多肌痛(oolymyalgia rheumatica)、皮肌炎、多发性肌炎、多软骨炎、韦格纳氏肉芽肿病、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-琼森综合征(Stevens-Johnson syndrome)、特发性脂肪泻(idiopathic sprue)、自身免疫发炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎、内分泌性眼病、格雷夫斯氏病(Grave′s disease)、肉瘤样病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬变、青少年糖尿病或I型糖尿病、干燥性角膜结膜炎、流行性角膜结膜炎、存在或不存在肾病综合征的肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、特发性肾病综合征、最小病变性肾病、与间质性肺病及/或肺纤维化相关的自身免疫性病症或自身免疫性或发炎性皮肤病症；

●任何类型、病原学或发病机制的发炎性肠道疾病(IBD)，特别是胶原性结肠炎、息肉状结肠炎、透壁性结肠炎、溃疡性结肠炎或克罗恩氏疾病(CD)；

●任何类型、病原学或发病机制的肺性高血压，包括肺动脉高压、肺静脉高压、与呼吸***病症及/或低氧血症相关的肺性高血压、归因于慢性血栓形成及/或栓塞病的肺性高血压及归因于直接影响肺部肺管结构的病症的肺性高血压；

●任何类型、病原学或发病机制的关节炎，特别是类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、焦磷酸盐关节病、急性钙化性关节周围炎、慢性炎性关节炎、与***病症相关的关节炎(例如全身性红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎、***性硬化症、硬皮病)、肉瘤一样病、风湿性多肌痛、退行性关节炎、感染性关节炎、莱姆关节炎(Lymearthritis)、增生性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、颈椎病、脊椎关节炎、青少年型关节炎(斯蒂尔氏病(Still′s disease))、淀粉样变性病、强直性椎骨肥厚症(Forrestier氏病)、贝赫切特氏综合征(Behcet′s syndrome)、药物诱发的关节炎、家族性地中海热、过度活动综合征、骨软骨解离(osteochondritis dessicans)、骨软骨瘤病、复发性风湿症、色素绒毛结节性滑膜炎、复发性多软骨炎、颞下颌疼痛功能异常综合征或与高脂质血症相关的关节炎；

●任何类型、病原学或发病机制的嗜酸性粒细胞相关病症，特别是，肺部嗜酸性粒细胞综合征、曲霉肿、含有酸性粒细胞的肉芽肿、过敏性肉芽肿性血管炎或丘斯综合征、结节性多动脉炎(PAN)或全身性坏死性脉管炎；

●任何类型、病原学或发病机制的葡萄膜炎，特别是葡萄膜的全部或部分炎症、前葡萄膜炎、虹膜炎、睫状体炎、虹膜睫状体炎、肉芽肿性葡萄膜炎、非肉芽肿性葡萄膜炎、晶状体抗原性葡萄膜炎、后葡萄膜炎、脉络膜炎或脉络膜视网膜炎；

●任何类型、病原学或发病机制的脓毒性休克；

●骨骼沉积/再吸收病症，包括骨质疏松症及骨质减少；

●淋巴组织增生病症(例如淋巴瘤、骨髓瘤)；

●HIV或AID相关病症；

●感染，尤其是归因于病毒的感染，其中该病毒于其宿主体内增加TNF-α的产生，或其中该病毒对其宿主体内的TNF-α上调敏感，使得不利影响其复制或其它病毒活性，其包括选自由HIV-1、HIV-2及HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流行性感冒、腺病毒及包括带状疱疹及单纯疱疹的疱疹病毒；

●酵母及真菌感染，其中酵母或真菌对TNF-α上调敏感，或诱发宿主体内TNF-α产生，例如真菌性脑膜炎，尤其在联合所选择治疗全身性酵母及真菌感染的其它药物给予时，所述药物包括(但不限于)多粘菌素类(例如多链丝霉素B)、咪唑类(例如克霉唑、益康唑、咪康唑及酮康唑)、***类(例如氟康唑及伊曲奈唑(itranazole))及两性霉素(例如两性霉素B及脂质体两性霉素B)；及

●(例如)归因于结核分枝杆菌的分枝杆菌感染。

由本发明所提供的N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型B(以后称为本发明化合物)可单独给与，但一般是以与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的制剂形式给予。术语″赋形剂″在本文中用于描述除本发明化合物以外的任何成份。赋形剂的选择将在很大程度上视以下因素而定：诸如特定给药模式、赋形剂对溶解度及稳定性的影响及剂型性质。

适用于传递本发明化合物的药物组合物及其制备法将为本领域技术人员所显而易见。这种组合物及用于其制备的方法可见于(例如)Remington′s Pharmaceutical Sciences第19版(Mack PublishingCompany，1995)中。

本发明化合物可经口给与。经口给与可包括吞咽，以使化合物进入胃肠道，或可采用颊内或舌下给药，藉此使化合物自口直接进入血流中。

适用于口服给药的调配物包括固体调配物，诸如片剂、含微粒、液体或粉末的胶囊、糖锭(包括液体填充的)、口嚼剂、多微粒及纳米微粒、凝胶、固体溶液、脂质体、薄膜、胚珠、喷雾剂及液体调配物。

液体调配物包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。那样的调配物可用作软胶囊或硬胶囊中的填充剂，且通常包含载剂(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)及一或多种乳化剂及/或悬浮剂。液体调配物也可通过固体的重构建例如由药囊制备。

本发明化合物也可以快速溶解、快速崩解的剂型使用，诸如那些在Liang及Chen的Expert Opinionin Therapeutic Patents，11(6)，981-986，(2001)中所述的。

对于片剂剂型而言，视剂量而定，本发明化合物可占剂型的1重量％至80重量％，更通常占剂型的5重量％至60重量％。

此外，片剂一般含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低碳烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉及海藻酸钠。一般而言，崩解剂将占剂型的1重量％至25重量％，优选为5重量％至20重量％。

一般也使用粘合剂以赋予片剂调配物以内聚性。合适粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然胶及合成橡胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂也可含有稀释剂，诸如乳糖(单水合物、经喷雾干燥的单水合物、无水物及其类似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢钙。

片剂也可任选包含表面活性剂(诸如月桂基硫酸钠及聚山梨醇酯80)及助流剂(诸如二氧化硅及滑石)。若存在，则表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，且助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。

片剂一般也含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸钠，及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂一般占片剂的0.25重量％至10重量％，优选为0.5重量％至3重量％。

其它可能片剂成份包括抗氧化剂、着色剂、芳香剂、防腐剂及掩味剂。

例示性片剂含有多达约80重量％的药物，约10重量％至约90重量％的粘合剂，约0重量％至约85重量％的稀释剂，约2重量％至约10重量％的崩解剂及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。

片剂掺合物可直接或通过滚筒压实来压缩以形成片剂。或者，可在制片前对片剂掺合物或掺合物部分进行湿式造粒、干式造粒或熔融造粒、熔融凝结或挤出。最终调配物可包含一或多层且可经包衣或不经包衣；其甚至可经囊封。

在H.Lieberman及L.Lachman的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1卷，(Marcel Dekker，New York，1980)中对片剂的调配进行了论述。

本发明化合物也可以用于人类或兽医学用途的可消耗口服薄膜形式经口给与。该薄膜通常为可快速溶解或粘膜粘合的柔性水溶性或水溶胀薄膜剂型，且通常包含本发明的化合物，成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度改性剂及溶剂。该调配物的一些组分可执行一种以上功能。

成膜聚合物可选自天然多醣、蛋白质或合成水胶体，且通常占0.01至99重量％的范围，更通常占30至80重量％的范围。

其它可能的薄膜成分包括抗氧化剂、着色剂、芳香剂及香味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、润肤剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂及掩味剂。

本发明的薄膜通常通过将涂覆于可剥落衬底支撑物或纸上的水性薄膜蒸发干燥而制备。其可在干燥烘箱或隧道(通常为组合式涂覆干燥器)中进行，或通过冷冻干燥或真空干燥进行。

可将用于经口给与的固体调配物调配为立即释放型及/或调节释放型。调节释放包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向及程序化释放。

用于本发明目的的合适的调节释放调配物描述于美国专利第6,106,864号中。其它合适的释放技术(诸如高能量分散液及渗透及经包衣颗粒)的详述见于Verma等人的Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)中。在WO-A-00/35298中描述使用口嚼胶达到控制释放。

也可将本发明化合物直接给与至血流、肌肉或体内器官中。该非经肠给药可经由静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内或皮下途径。适于非经肠给药的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输液技术。

非经肠调配物通常为水溶液，其可含有诸如盐、碳水化合物及缓冲剂(优选为3至9的pH值)的赋形剂，但对于一些应用而言，可将其更适宜地调配为无菌非水性溶液或干燥形式，以与合适媒剂(诸如无菌无热原的水)联合使用。

举例而言，通过冷冻干燥在无菌条件下制备非经肠调配物可使用本领域技术人员所熟知的标准药物技术容易地完成。

可将用于非经肠给药的调配物调配为立即释放型及/或调节释放型。调节释放包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向及程序化释放。因此，可将本发明化合物调配为固体、半固体触变液体以提供本发明化合物的调节释放的植入储槽形式给药。那样的调配物的实例包括经药物涂覆的血管支架及聚(d1-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)微球。

也可将本发明化合物局部给与至皮肤或粘膜，也就是表皮给与或经皮给与。用于此目的的典型调配物包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入剂、海绵、纤维、绷带及微乳液。也可使用脂质体。典型载剂包括醇、水、矿物油、液态矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可并入渗透增强剂，参见例如，Finnin及Morgan的J.Pharm Sci.，88(10)，955-958(1999年10月)。

其它局部给药方式包括通过电穿孔传递、离子导入疗法、超音药物透入疗法、超声电渗法及微针或无针(例如Powderject^TM、Bioject^TM)注射。

可将用于局部给药的调配物调配为立即释放型及/或调节释放型。调节释放包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向及程序化释放。

本发明化合物也可在使用或不使用合适推进剂(诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)下通常以干粉形式(单独，作为混合物，例如与乳糖的干燥掺合物，或作为混合组份颗粒，例如与诸如磷脂酰胆碱的磷脂混合)从干粉吸入器或以气溶胶喷雾形式从加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选为使用电流体动力产生细雾的雾化器)或喷雾机鼻内或通过吸入给药。对于鼻内使用而言，粉末可包含生物粘合剂，例如脱乙酰壳多糖或环糊精。以干粉形式从干粉吸入器给与是特别优选的递送形式。

加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷雾机含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或用于活性物质的分散、增溶或延期释放的合适替代剂；作为溶剂的推进剂及可选的表面活性剂，诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。

在用于干粉或悬浮液调配之前，将药物产物微粉化至适于通过吸入而递送的尺寸(通常小于5微米)。此可通过任何适当粉碎方法达成，诸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、用以形成纳米颗粒的超临界流体加工、高压均质化或喷雾干燥。

用于吸入器或吹入器的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡罩及滤筒可经调配以含有本发明化合物、诸如乳糖或淀粉的合适粉末基质和性能改质剂(诸如1-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁)的混合粉末。乳糖可为无水或呈单水合物形式，优选为后者。其它合适赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。

用于使用电流体动力学来产生细雾的雾化器的合适溶液调配物每次启动可含有1μg至20mg本发明化合物，且启动体积可自1μl至100μl变化。典型调配物可包含本发明的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可替代丙二醇使用的替代性溶剂包括甘油及聚乙二醇。

可将合适芳香剂(诸如薄荷脑及左薄荷脑)或甜味剂(诸如糖精或糖精钠)添加至那些意欲用于吸入/鼻内给药的本发明调配物中。

可使用例如PGLA将用于吸入/鼻内给药的调配物调配为立即释放型及/或调节释放型。调节释放包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向及程序化释放。

在干粉吸入器及气溶胶的情况下，可通过传递计量的量的阀门来确定剂量单位。总每日剂量可以单次剂量给与，或更通常作为分开剂量在全天内给与。

本发明的化合物可例如以栓剂、***环或灌肠剂的形式经直肠给与或经***给与。可可脂为传统栓剂基质，但适当时可使用各种替代物。本发明化合物也可通过眼内或耳内途径给与。

可将本发明化合物与可溶大分子实体(诸如环糊精或其合适衍生物或含有聚乙二醇的聚合物)的组合，以便改良其用于以上述任何给药模式的溶解度、溶解速率、掩味性、生物利用度及/或稳定性。

举例而言，发现药物-环糊精复合物一般适用于多数剂型及给药途径。包合复合物及非包合复合物皆可使用。作为与药物直接复合的替代情形，环糊精可用作辅助添加剂，也就是用作载剂、稀释剂或增溶剂。α、β及γ-环糊精最常用于这些目的，其实例可见于WO-A-91/11172、WO-A-94/02518及WO-A-98/55148中。

对于对人类患者的给药而言，本发明化合物的每日总剂量通常在0.002mg/kg至100mg/kg的范围内，当然此视给药模式而定。每日总剂量可以单次剂量或分开剂量给与，且根据医师判断可能会在本文所给出的典型范围之外。

为避免疑义，本文对″治疗″的提及包括对治愈性治疗、缓解性治疗及预防性治疗的提及。

p38 MAP抑制剂(诸如本发明化合物)可有利地与一或多种其它治疗剂组合给与尤其用于治疗诸如慢性阻塞性肺部疾病。那样的其它治疗剂的实例包括：(i)5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；(ii)白三烯拮抗剂(LTRA)包括LTB₄、LTC₄、LTD₄及LTE₄的拮抗剂；(iii)组织胺受体拮抗剂，包括H₁、H₃及H₄拮抗剂；(iv)用于鼻内解充血药用途的α₁-及α₂-肾上腺素能受体激动剂血管收缩剂拟交感神经药剂；(v)蕈毒碱M₃受体拮抗剂或抗胆碱剂；(vi)PDE抑制剂，例如PDE₃、PDE₄及PDE₅抑制剂；(vii)茶碱；(viii)色甘酸钠；(ix)COX抑制剂，非选择性及选择性COX-1或COX-2抑制剂(NSAID)；(x)口服及吸入式糖皮类固醇，诸如DAGR(皮质激素受体的解离激动剂)；(xi)具有对抗内源性炎性实体活性的单克隆抗体；(xii)抗肿瘤坏死因子(抗TNF-α)药剂；(xiii)粘合分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(xiv)激肽-B₁-及B₂-受体拮抗剂；(xv)免疫抑制剂；(xvi)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；(xvii)速激肽NK₁、NK₂及NK₃受体拮抗剂；(xviii)弹性蛋白酶抑制剂；(xix)腺苷A_2a受体激动剂；(xx)尿激酶抑制剂；(xxi)作用于多巴胺受体的化合物，例如D₂激动剂；(xxii)NFκβ路径调节剂，例如IKK抑制剂；(xxiii)细胞因子信号传导路径调节剂，诸如p38 MAP激酶或JAK激酶抑制剂；(xxiv)可归类为粘液溶解药或止咳药的药剂；(xxv)抗生素；(xxvi)HDAC抑制剂；(xxvii)PI3激酶抑制剂；(xxviii)β₂激动剂；及(xxix)具β₂激动剂及蕈毒碱M₃受体拮抗剂活性的双重化合物。那样的治疗剂的优选实例包括：(a)糖皮类固醇，特别是，具有降低的全身性副作用的吸入式糖皮类固醇，氟尼缩松(flunisolide)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、布***(budesonide)、氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)及糠酸莫米松(mometasone furoate)；(b)蕈毒碱M₃受体拮抗剂或抗胆碱能剂，包括异丙托铵盐，诸如溴化物；噻托铵盐，诸如溴化物；氧托铵盐，诸如溴化物；哌仑西平(perenzepine)及替仑西平(telenzepine)；及(c)β₂激动剂，包括沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、班布特罗(bambuterol)、非诺特罗(fenoterol)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、妥布特罗(tulobuterol)。特别提及的任何药剂任选可以药学上可接受的盐形式使用。

当需要给与活性化合物的组合时，两种以上药物组合物(其中至少一者含有本发明化合物)可便利地组合于适于共同给与的试剂盒形式中。

该试剂盒包含两种以上独立的药物组合物(其中至少一者含有本发明化合物)，及独立保持所述组合物的构件(诸如容器、分开的瓶或分开的箔包装)。该试剂盒的实例为用于包装片剂、胶囊及其类似物的常见发泡包装。

该试剂盒特别适用于给与不同剂型，例如口服及非经肠剂型；用于以不同剂量间隔给与独立组合物；或用于相对彼此逐步滴加那样的独立组合物。为辅助顺应性，该试剂盒通常包含给药说明，且可能具有所谓的记忆辅助物。

制备实施例

实施例1：(2-氯-4-碘苯氧基)(三异丙基)硅烷的制备

在氮下向2-氯-4-碘苯酚(351.2g，1.38摩尔)于甲苯(1750ml)中的溶液中添加三乙胺(168g，1.66摩尔)、二甲氨基吡啶(8.5g，0.069摩尔)及氯三异丙基硅烷(320g，1.66摩尔)，随后搅拌16小时。此段时间后，通过添加盐酸水溶液(2M，1000ml)中止反应且用水(1000ml)洗涤有机相。通过甲苯的共沸蒸馏干燥溶液，得到澄清油状标题化合物(497g，87％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝0.98-1.12(m，21H)，6.65-6.68(d，1H)，7.38-7.41(d，1H)，7.66(s，1H)。

实施例2：3-叔-丁基-1-[3-氯-4-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯基]-1H-吡唑-5-胺的制备

在氮下向实施例1的芳基碘化物(493.6g，1.202摩尔)于甲苯(1000ml)中的溶液中添加3-叔-丁基-1H-吡唑-5-胺(184.2g，1.322摩尔)、随后添加反式-N，N′二甲基环己烷-1，2-二胺(16.2g，0.240摩尔)、碳酸钾(348g，2.52摩尔)及碘化亚铜(I)(11.6g，0.061摩尔)。将此混合物于111℃下加热16小时。此段时间后，使反应冷却至20℃，并分配于水(1500ml)及乙酸乙酯(1500ml)中。依次用10％w/v柠檬酸水溶液(1500ml)及水(1500ml)洗涤有机相。于减压下蒸馏溶剂并由正庚烷(1500ml)替代。使溶液冷却至5℃并粒化16小时。通过过滤收集固体以得到褐色固体状标题化合物(334g，65％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝1.14-1.17(d，18H)，1.28-1.39(m，3H)，1.32(s，9H)，5.51(s，1H)，6.95-6.98(d，1H)，7.32-7.35(d，1H)，7.59(s，1H)。

实施例3：{3-叔-丁基-1-[3-氯-4-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸苯酯的制备

在氮下向实施例2的氨基吡唑(325g，0.707摩尔)于乙酸乙酯(1625ml)中的溶液中添加碳酸氢钠水溶液(8％w/v，1625ml，1.54摩尔)。经15分钟添加氯甲酸苯酯(145ml，1.155摩尔)并于20℃下搅拌16小时。分离有机相并用水(1625ml)洗涤。于减压下蒸馏溶剂并由正庚烷(1625ml)替代。使溶液冷却至5℃并粒化3小时。通过过滤收集固体以得到白色固体状标题化合物(368g，88％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝1.16-1.19(d，18H)，1.30-1.42(m，3H)，6.45(s，1H)，7.01-7.04(d，1H)，7.14-7.17(m，2H)，7.24-7.30(m，2H)，7.38-7.43(m，2H)，7.55(s，1H)。

实施例4：2-[(2-羟乙基)硫基]苯甲醛的制备

在氮下向碳酸钾(362g，2.62摩尔)存于丙腈(1000ml)中的浆液中添加于丙腈(750ml)中的2-巯基乙醇(184ml，2.618摩尔)溶液。添加于丙腈(750ml)中的2-氟苯甲醛(250g，2.014摩尔)溶液并于85℃下加热18小时。使反应冷却至20℃且依次用水(1500ml)、1M氢氧化钠溶液(500ml)及水(1000ml)洗涤。通过共沸蒸馏干燥最终溶液以获得于丙腈(4250ml)中的透明黄色溶液的标题化合物。浓缩小份试样以计算产率(348.7g，95％)。

¹H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝3.08-3.12(t，2H)，3.6-3.67(m，2H)，4.96-5.00(t，1H)，7.35-7.40(t，1H)，7.55-7.65(m，2H)，7.85-7.88(d，1H)，10.24(s，1H)。

实施例5：2-[(2-{[5-溴吡啶-2-基)亚肼基]甲基}苯基)硫基]乙醇的制备

在氮下向实施例4的醛(314.0g，1.723摩尔)于丙腈(3770ml)中的溶液中添加5-溴吡啶-2-基肼。将混合物于85℃下加热2小时，随后冷却至5℃并粒化18小时。通过过滤收集固体以获得白色固体状标题化合物(500.3g，82％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝3.07-3.11(t，2H)，7.30-7.34(m，2H)，7.49-7.52(m，1H)，7.70-7.73(d，1H)，7.97-8.00(m，1H)，8.24(s，1H)，8.43(s 1H)，8.77(s，1H)。

实施例6：2-{[2-(6-溴[1，2，4]***并[4，3，a]吡啶-3-基)苯基]硫基}乙醇的制备

向实施例5的腙(200g，0.5678摩尔)于二氯甲烷(2500ml)中的溶液中添加二乙酰氧基碘苯(192g，0.5962摩尔)。使混合物冷却至5℃并经20分钟添加甲醇(280ml)，随后升温至20℃并搅拌2小时。使混合物冷却至5℃并经15分钟添加2M氢氧化钠溶液(600ml)。用水(800ml)洗涤有机层并蒸馏溶剂且用新鲜乙腈替代以获得800ml的最终体积。使所得浆液冷却至5℃并粒化1小时，随后通过过滤进行收集以获得白色固体状标题化合物(135.2g，65％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝2.98-3.01(t，2H)，3.68-3.72(t，2H)，7.37-7.40(d，1H)，7.48-7.63(m，3H)，7.76(s，1H)，7.78(s，1H)，7.95(s，1H)。

实施例7：6-溴-3-(2-{[2-(三异丙基甲硅烷氧基)乙基]硫基}苯基)[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶的制备

向实施例6的醇(51.3g，0.146摩尔)于2-甲基四氢呋喃(257ml)中的浆液中添加咪唑(11.9g，0.175摩尔)及二甲氨基吡啶(1.79g，0.015摩尔)。经10分钟添加氯三异丙基硅烷(33.9g，0.175摩尔)并将所得混合物于50℃下加热18小时。使反应冷却至20℃并用1M盐酸溶液(257ml)洗涤且用2-甲基四氢呋喃(103ml)萃取水溶液。用10％w/w氯化钠溶液洗涤合并的有机物，随后于减压下蒸馏，且用正庚烷替代以获得513ml的最终体积。使所得浆液冷却至5℃并粒化18小时。通过过滤收集固体以得到白色固体状标题化合物(63.0g，87％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝0.99-1.08(m，21H)，2.97-3.01(t，2H)，3.76-3.81(t，2H)，7.35-7.44(m，2H)，7.30-7.36(m，2H)，7.65-7.68(d，1H)，7.75-7.79(d，1H)，7.90(s，1H)。

实施例8：[2-({3-[2-({2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙基}硫基)苯基][1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苯基]甲醇的制备

向实施例7的芳基溴化物(50.7g，0.10摩尔)于甲苯(250ml)中的溶液中添加(2-硫基苯基)甲醇(16.8g，0.12摩尔)、(叔)-丁醇钠(14.4g，0.15摩尔)及[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.41g，0.0005摩尔)。用氮将所得混合物鼓泡10分钟，随后于111℃下加热16小时。使反应冷却至20℃，用乙酸异丙酯(200ml)稀释并用2M盐酸溶液(250ml)洗涤。用乙酸异丙酯(50ml)萃取水相并依次用1M氢氧化钠溶液(250ml)及10％w/w氯化钠溶液(250ml)洗涤合并的有机物。于减压下蒸馏溶剂并用(叔)-丁基甲基醚替代以获得250ml的最终体积。使溶液冷却至5℃并粒化5小时，随后通过过滤收集固体以获得白色固体状标题化合物(38.5g，68％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝0.99-1.05(m，21H)，2.93-2.98(t，2H)，3.74-3.79(t，2H)，4.86(s，2H)，7.13-7.26(d，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.31-7.38(m，1H)，7.40-7.43(d，1H)，7.51-7.60(m，3H)，7.63-7.65(d，1H)，7.74-7.77(m，2H)。

实施例9：1-[2-({3-[2-({2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙基}硫基)苯基][1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苯基]甲胺的制备

向实施例8的苯甲醇(25.0g，0.044摩尔)于甲苯(250ml)中的浆液中添加甲烷磺酸酐(10.77g，0.062摩尔)，随后冷却至5℃。经30分钟添加三乙胺(6.93g，0.068摩尔)并于此温度下搅拌3小时。将所得溶液添加至7M氨的甲醇溶液(316ml，2.21摩尔)中并搅拌16小时。添加水(250ml)并用水(250ml)洗涤有机相。用甲苯(125ml)萃取水相并通过于减压下共沸蒸馏干燥合并的有机物以获得于甲苯中的作为澄清褐色溶液的标题化合物(125ml)(假定量产量)。

¹H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝0.88-0.99(m，21H)，3.05-3.07(t，2H)，3.73-3.77(t，2H)，3.85(s，2H)，7.14-7.29(m，H)。

实施例10：N-{3-叔-丁基-1-[3-氯-4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-{[2-(三异丙基甲硅烷氧基)乙基]硫基}苯基)[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲的制备

向实施例9的苄胺(30.0g，0.053摩尔)于甲苯(300ml)中的溶液中添加实施例3的氨基甲酸苯酯(27.3g，0.50摩尔)及二异丙基乙胺(7.31g，0.058摩尔)并搅拌3小时。添加乙酸乙酯(150ml)并依次用1M氢氧化钠溶液(300ml)及水(300ml)洗涤。通过于减压下共沸蒸馏干燥溶液并用甲醇替代溶剂以获得于甲醇中的作为澄清褐色溶液的标题化合物(275ml)(假定的定量产量)。该物质未经分离或纯化即可直接用于后续步骤。

实施例11：N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲(多晶型A)的制备

将实施例10的脲(71.6g，0.707摩尔)于甲醇(360ml)中的溶液加热至50℃且经75分钟添加2M盐酸(360ml)。将所得溶液于65℃下加热4小时，随后冷却至20℃。添加二氯甲烷(430ml)及水(215ml)且用二氯甲烷(2×215ml)萃取水溶液。向合并的有机物中添加甲醇(35ml)并用水(215ml)洗涤。于减压下蒸馏有机物并用新鲜甲醇替代以获得215ml最终溶液。使所得溶液冷却至-5℃并保持16小时，且通过过滤收集固体以获得白色固体状标题化合物(多晶型A)(27.3g，55％)。

由PXRD鉴定的多晶型A。

¹H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.24(s，9H)，2.96-3.01(t，2H)，3.47-3.51(t，2H)，4.36-4.38(d，2H)，4.89(br s，1H)，6.21(s，1H)，6.93-6.97(t，1H)，7.03-7.06(d，1H)，7.21-7.42(m，6H)，7.55-7.67(m，3H)，7.86-7.93(m，2H)，8.20(s，1H)。

实施例12：N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲(多晶型B)的制备

将实施例10的多晶型A(15.0g，0.0214摩尔)于甲醇(450ml)中的浆液于65℃下加热5小时。通过蒸馏去除甲醇以获得225ml的体积，此时添加多晶型B的晶种。在此体积下于65℃下继续加热另外16小时。通过甲醇的蒸馏将体积进一步降低至75ml、冷却至-5℃并于此温度下粒化3小时。通过过滤收集固体以获得白色固体状标题化合物(多晶型B)(13.5g，90％)。

由PXRD鉴定的多晶型B。

鉴定

(a)粉末X射线衍射(PXRD)

使用配备有自动试样转换器、θ-θ测角计、自动光束发散狭缝及PSD Vantec-1检测器的Bruker-AXS Ltd.D4粉末X射线衍射仪测定粉末X-射线衍射图案。准备试样以供放置在低背景硅晶片样品支架上进行分析。旋转样品，同时使用在40kV/30mA下运作的X-射线管用铜K-α₁X-射线(波长＝1.5406埃)进行辐照。在2°至55°的2θ范围内使用设定为0.2秒钟计数/0.018°步长以连续模式运行的测角计实施分析。使用Bruker-AXS公司的评估软件人工地选择峰。

本领域技术人员应了解，下文给定各峰的相对强度可因许多因素(例如X射线光束中晶体的定向效应或所分析材料的纯度或试样的结晶度)而有所改变。峰位置还可因试样高度变化而位移但峰位置基本上将保持所定义位置。

本领域技术人员还将了解，根据布拉格(Bragg)方程-nλ＝2d sinθ，使用不同波长进行量测将产生不同位移。通过使用替代波长所产生的这些其他PXRD图案被视为本发明结晶材料的PXRD图案的替代表示形式且因此属于本发明范畴。

对于所计算PXRD图案而言，使用Accelrys MS Modelling^TM[3.0版]的“Reflex Powder Diffraction”模块计算单晶结构的2θ角及相对强度。有关模拟参数为：

波长＝1.5406埃(Cu Kα)

极化因子＝0.5

虚拟Voigt曲线(U＝0.01、V＝-0.001、W＝0.002)

型A的PXRD图案表示于图1中。主要峰(大于10％的相对强度)列于下表1中。型A在6.7、7.4、9.5、12.2及14.9°的2θ(±0.1°)处显示特征衍射峰。

表1-型A的主要PXRD峰

2θ(°)	强度	2θ(°)	强度(％)	2θ(°)	强度(％)
						6.7	69.1	18.9	65.6	25.1	26.0
7.4	55.8	19.1	40.4	25.7	30.4
						7.5	33.2	19.9	39.4	26.9	30.4
9.4	31.3	20.1	51.9	27.5	49.6
						9.5	62.2	20.5	62.7	28.3	25.6
11.4	42.0	21.1	60.3	28.7	28.1
						12.2	59.5	21.9	37.4	29.3	33.4
14.9	61.7	22.1	40.6	29.9	27.2
						15.5	39.3	22.4	39.5	30.1	23.9
16.6	25.9	22.8	100.0	31.2	24.3
						17.2	32.6	23.8	31.5	32.2	28.0
17.8	31.6	24.0	45.5	34.7	24.0
						18.2	24.6	24.3	34.6	34.9	30.6
18.3	24.3	24.4	33.8	38.3	24.7

型B的PXRD图案表示于图2中。主要峰(相对强度大于10％的)列于下表2中。型B在8.5、10.3、11.5、14.0及21.5°的2θ(±0.1°)处显示特征衍射峰。

表2-型B的主要PXRD峰

2θ(°)	强度(％)	2θ(°)	强度(％)	2θ(°)	强度(％)
						8.5	21.4	20.8	11.0	25.8	9.4
10.3	100.0	21.1	12.0	26.2	19.0
						11.5	54.1	21.5	56.8	27.0	25.9
14.0	30.1	22.1	51.9	27.6	12.9
						17.0	20.9	22.3	23.6	28.4	11.2
17.8	11.2	23.4	9.6	28.6	17.2
						18.0	49.1	23.9	32.0	28.7	14.4
18.9	10.1	24.4	19.6	31.7	15.4
						19.2	13.1	24.6	15.5	33.5	15.7
20.0	17.2	25.0	9.2	34.8	9.2

(b)差示扫描量热法(DSC)

使用具有开孔铝盘及盖子的TA仪器Q1000 DSC以10℃/分钟将试样自20℃加热至300℃。使用氮作为吹扫气体。

PF-03715455型A的DSC热分析图表示于图3中。观测到强烈吸热峰，其起始温度为164℃且在174℃下具有峰最大值。

PF-03715455型B的DSC热分析图表示于图4中。观测到强烈吸热峰，其起始温度为224℃且在226℃下具有峰最大值。

(c)热重分析(TGA)

以氮作为吹扫气体使用TA仪器热重分析仪TGA2950 Hi-Res测量干燥质量损失。以10℃/min的加热速率将试样自环境温度加热至300℃。

从型A的热重分析获得的质量损失曲线表示于图5中。在从环境温度加热至150℃时观测到0.41％的质量损失。

从型B的热重分析获得的质量损失曲线表示于图6中。在从环境温度加热至150℃时观测到0.30％的质量损失。

(d)傅立叶变换红外分析(FT-IR)

FT-IR光谱是使用配备有′DurasamplIR′单反射ATR附件(金刚石表面位于硒化锌基材上)及d-TGS KBr检测器的ThermoNicolet NexusFTIR光谱仪来获得。对于所有化合物皆在2cm^-1分辨率且共施加256次扫描的情形下采集光谱。使用Happ-Genzel切趾法。由于使用单反射ATR记录FT-IR光谱，故不需准备试样。使用ATR FT-IR可使红外谱带的相对强度不同于那些使用KBr圆片或石蜡糊(Nujol mull)试样制备物在透射FT-IR光谱中所看到的。由于ATR FT-IR的性质，波数较低的谱带比波数较高的那些谱带更强烈。除非另有说明，否则实验误差系±2cm^-1。

使用ThermoNicolet Omnic 6.0a软件挑选峰。强度分配值皆相对于光谱中的主要谱带且因此并非基于来自基线所测量的绝对值。

型A的FT-IR光谱绘示于图7中。主要峰列于下表3中(w＝弱，m＝中度，s＝强；除标记*的峰外实验误差均是±2cm^-1，标记*的峰的峰位置上的误差可显著更大)。型A于769、806、1211、1295及1517cm^-1处显示特征吸收带。

表3-型A的FT-IR峰

型B的FT-IR光谱绘示于图8中。主要峰列于下表4中(w＝弱，m＝中度，s＝强；除标记*的峰外实验误差均是±2cm^-1，标记*的峰的峰位置上的误差可显著更大)。型B于790、880、995、1507及1542cm^-1处显示特征吸收带。

表4-型B的FT-IR峰

(e)傅立叶变换拉曼分析(FT-Raman)

使用具有RamII模块FT-Raman光谱仪(配备有1064nm NdYAG激光及LN-锗检测器)的Bruker Vertex70采集拉曼光谱。使用2cm^-1分辨率及Blackman-Harris 4-项切趾法(4-term apodization)来记录光谱。激光功率是300mW且采集4096次共施加扫描(co-added scan)，除了无定形试样的激光功率是400mW。将每一试样置于玻璃瓶中并曝光于激光辐射中。数据是以作为拉曼位移的函数的强度给出且使用基准灯的白光光谱针对仪器响应及频率依赖性散射进行校正。使用Bruker Raman校正函数进行校正。(Bruker软件-OPUS 6.0)。除非另有说明，否则实验误差皆是±2cm^-1。

使用ThermoNicolet Omnic 6.0a软件挑选峰。强度赋值皆相对于光谱中的主要谱带且因此并非基于来自基线所测量的绝对值。

型A的FT-Raman光谱绘示于图9中。主要峰列于下表5中(w＝弱，m＝中度，s＝强，vs＝极强；除标记**的峰(其中误差是±1cm^-1)外实验误差皆是±2cm^-1)。型A于81、122、290、1039及1518cm^-1处显示特征吸收带。

表5-型A的FT-Raman峰

型B的FT-Raman光谱示于图10中。主要峰列于下表6中(w＝弱，m＝中度，s＝强，vs＝极强；除标记*的峰(其中误差可能显著更大)及标记**的峰(其中误差是±1cm^-1)外实验误差皆是±2cm^-1)。型B于85、111、272、997及1513cm^-1处显示特征吸收带。

表6-型B的FT-Raman峰

(f)固态¹³C核磁共振(SSNMR)

将约80mg的每一试样紧密填充于4mm ZrO₂旋转器中。在环境条件下通过位于宽口径Bruker-Biospin Avance DSX 500MHz NMR光谱仪内的Bruker-Biospin 4mm BL HFX CPMAS探测器来采集光谱。以魔角定位旋转器并于15.0kHz下旋转。该快速旋转速度可将旋转边带的强度降至最低。调节扫描次数以得到适当信号噪声比。使用质子去偶交叉极化魔角旋转实验(CPMAS)采集¹³C固态光谱。施加约90kHz的质子去偶场。该光谱是采用结晶金刚烷的外标样作为参照，设定其高磁场共振为29.5ppm。

型A、型B及无定形材料的¹³C SSNMR光谱表示于图11中(顶部为无定形，中间为型B且底部为型A)。相应峰列于下表7-9中。强度以峰高度定义，其根据CPMAS实验参数的实际设定及试样的热历程而有所不同。CPMAS强度未必是定量值。

表7-型A的¹³C SSNMR数据

型A于160.7、147.0、143.2、127.1、117.9、40.6及33.0ppm处显示特征化学位移。

表8-型B的¹³C SSNMR数据

型B于155.4、146.2、144.3、116.6、42.5、及35.2ppm处显示特征化学位移。

表9-无定形材料的¹³C SSNMR数据

无定形形式于153.8、149.0、130.9、116.7及30.9ppm处显示特征化学位移。

稳定性数据

使用N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的型B实施低能筛选以研究其是否是该化合物的最低能形式。在4℃、室温(约22℃)及40℃下在各种溶剂中将型B的试样浆液化2周。在2周及4个月后使用PXRD实施湿的及无水浆液的分析。所有试样仍保持型B。所用溶剂***包括二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯啶及吡啶。

通过在4℃、室温(约22℃)及40℃下在吡啶水溶液中将型B的试样浆液化2周实施水合物筛选。所选三个溶剂***含有50％、75％及90％的水。未观测到水合形式。未检测到结晶型的变化。

Claims

1.N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型B，当参照结晶金刚烷的外标并设定高磁场共振为29.5ppm的以¹³C固态NMR表征时，在约155.4、146.2、144.3、116.6、42.5及35.2ppm处具有位移。

2.根据权利要求1的N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的多晶型B，其中所述型B的粉末X-射线衍射图案在8.5、10.3、11.5、14.0及21.5°的2θ±0.1°处显示特征衍射峰。

3.药物组合物，其包含权利要求1所定义的多晶型B及药学上可接受的赋形剂。

4.权利要求1所定义的多晶型B在制备药物组合物中的应用，其中所述的药物组合物在哺乳动物中治疗TNF介导或p38介导的疾病。

5.如权利要求4的应用，其中该疾病的适应症是慢性阻塞性肺病。

6.权利要求1所定义的多晶型B与第二药理活性物质的组合。

7.制备权利要求1所定义的多晶型B的方法，其包括在回流下在沸点大于60℃的有机溶剂中加热纯度为至少95％的N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的型A的浆液，其中所述型A的粉末X-射线衍射图案在6.7、7.4、9.5、12.2及14.9°的2θ±0.1°处显示特征衍射峰。