JP2009185028A - 多形性形態 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、本明細書で定義されているN−[3−tert−ブチル−1−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N’−{2−[(3−{2−[(2−ヒドロキシエチル)スルファニル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)スルファニル]ベンジル}尿素の多形性形態Bに関する。
【選択図】なし
Description
・あらゆるタイプ、原因、または病因の治療可能な閉塞性、拘束性または炎症性気道疾患、特に、
〇喘息、特に、アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE媒介性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、非アレルギー性喘息、本態性喘息、真性(true)喘息、病態生理学的障害により引き起こされる内因性喘息、原因不明もしくは原因不顕性の本態性喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、感情誘発性喘息、環境因子により引き起こされる外因性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫、もしくはウイルス感染により引き起こされるか、またはそれらに関連した感染型喘息、初発性喘息、喘鳴幼児症候群、細気管支炎、咳喘息または薬物誘発性喘息、
○環境要因に対する気管支過敏反応性、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の鼻炎または副鼻腔炎、特に、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、後鼻漏、化膿性もしくは非化膿性副鼻腔炎、急性もしくは慢性副鼻腔炎および篩骨、前頭、上顎、もしくは蝶形骨副鼻腔炎、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性閉塞性肺疾患(COLD)、慢性閉塞性気道疾患(COAD)または小気道閉塞、特に、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症、閉塞性細気管支炎、閉塞性細気管支炎器質化肺炎(BOOP)、慢性器質化肺炎(COP)、閉塞性線維性細気管支炎、濾胞性細気管支炎またはそれらに伴う呼吸困難、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管性気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、慢性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性またはレンサ球菌性気管支炎および肺胞性気管支炎、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状(fusiform)気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、嚢胞性線維症、カルタゲナー症候群、乾性気管支拡張症または濾胞性気管支拡張症、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の肺好酸球性症候群、特に、急性好酸球性肺炎(特発性または薬物もしくは寄生虫に起因する)、単純性肺好酸球増加症、レフラー症候群、熱帯性肺好酸球増加症、慢性好酸球性肺炎、アレルギー性気管支肺真菌症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)、チャーグ−シュトラウス症候群または特発性好酸球増加症候群、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の間質性肺疾患(ILD)または肺線維症、特に、特発性肺線維症、特発性線維化性肺胞炎、線維化性肺胞炎、結合組織疾患(全身性エリテマトーデス、混合性結合組織疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、全身性硬化症、強皮症、関節リウマチ)に伴うILDもしくは肺線維症、通常型間質性肺炎(UIP)、剥離性間質性肺炎(DIP)、肉芽腫性肺疾患、サルコイドーシス、ウェジナー肉芽腫症、ヒスチオサイトーシスX、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、過敏性肺臓炎、外因性アレルギー性肺胞炎、珪肺症、慢性好酸球性肺炎、リンパ脈管筋腫症、薬物誘発性ILDもしくは肺線維症、放射線誘発性ILDもしくは肺線維症、肺胞タンパク症、移植片対宿主疾患(GVHD)、肺移植拒絶、環境/職業暴露に起因するILDもしくは肺線維症、BOOP、COP、閉塞性線維性細気管支炎、濾胞性細気管支炎、特発性急性間質性肺臓炎(ハマンリッチ症候群)または肺胞出血症候群、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の塵肺症、特に、アルミニウム肺症もしくはボーキサイト労働者病、炭粉症もしくは坑夫喘息、進行性塊状線維症(PMF)、石綿沈着症もしくは蒸気管修繕人喘息、石粉症もしくは石灰肺、ダチョウの羽からの粉塵を吸入することにより引き起こされるダチョウ塵肺症、鉄粒子の吸入により引き起こされる鉄沈着症、珪肺症もしくは塵埃病、綿肺症もしくは綿屑性喘息または滑石塵肺症、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、成人呼吸窮迫症候群または急性肺損傷、
○誤嚥性肺臓炎または誤嚥性肺炎につながるあらゆるタイプ、原因、または病因の誤嚥性障害、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の肺胞出血、特に、特発性肺ヘモジデリン沈着症、薬物もしくは他の外因性要因に起因する肺胞出血、HIVもしくは骨髄移植に伴う肺胞出血または自己免疫性肺胞出血(例えば、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ウェジナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎、チャーグ−シュトラウス症候群、少免疫(pauci−immune)型糸球体腎炎に伴う)からなる群のメンバー、
○急性または慢性の喉頭炎または咽頭炎、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の咳嗽、特に、特発性咳嗽または胃食道逆流疾患(GERD)、薬物、気管支過敏反応性、喘息、COPD、COLD、COAD、気管支炎、気管支拡張症、肺好酸球増加症候群、塵肺症、間質性肺疾患、肺線維症、誤嚥性障害、鼻炎、喉頭炎もしくは咽頭炎に伴う咳嗽
などの閉塞性、拘束性または炎症性気道疾患、
・あらゆる原因のアナフィラキシーおよび1型過敏性反応、
・あらゆるタイプ、原因、または病因のアトピー性、アレルギー性、自己免疫性または炎症性皮膚障害、特に、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性もしくはアトピー性湿疹、扁平苔癬、肥満細胞症、結節性紅斑、多形性紅斑、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、および尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、疱疹状皮膚炎、乾癬、免疫媒介性蕁麻疹、補体媒介性蕁麻疹、蕁麻疹誘発材料誘発性蕁麻疹、物理的因子誘発性蕁麻疹、ストレス誘発性蕁麻疹、特発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性浮腫、コリン性蕁麻疹、常染色体優性型または後天性型の寒冷蕁麻疹、接触性蕁麻疹、巨大蕁麻疹または丘疹性蕁麻疹、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の結膜炎、特に、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性流行性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎または春季カタル、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の多発性硬化症、特に、原発性進行性多発性硬化症または寛解しつつある多発性硬化症の再発、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の自己免疫性/炎症性疾患、特に、自己免疫性血液障害、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、全身性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、皮膚筋炎、多発性筋炎、多発性軟骨炎、ウェジナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼病、グレイヴス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病もしくはI型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、ネフローゼ症候群を伴う、および伴わない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化型腎症、間質性肺疾患および/または肺線維症に伴う自己免疫障害または自己免疫性もしくは炎症性皮膚障害、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の炎症性腸疾患(IBD)、特に、膠原性大腸炎、ポリープ性大腸炎、全層性大腸炎、潰瘍性大腸炎またはクローン病(CD)、
・肺動脈高血圧症、肺静脈高血圧症、呼吸器系の障害および/または低酸素血症に伴う肺高血圧症、慢性血栓性および/または塞栓性疾患に起因する肺高血圧症ならびに肺血管系に直接影響を及ぼす障害に起因する肺高血圧症を包含するあらゆるタイプ、原因、または病因の肺高血圧症、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の関節炎、特に、関節リウマチ、骨関節炎、痛風性関節炎、ピロリン酸関節症、急性石灰化関節周囲炎、慢性炎症性関節炎、結合組織障害(例えば、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化症、強皮症)に伴う関節炎、サルコイドーシス、リウマチ性多発性筋痛、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、頸部脊椎症、脊椎関節炎、若年性関節炎(スティル病)、アミロイド症、強直性脊椎骨増殖症(フォレステイル病)、ベーチェット病、薬物誘発性関節炎、家族性地中海熱、運動過剰症候群、離断性骨軟骨症、骨軟骨腫症、回帰性リウマチ、色素性絨毛結節性滑膜炎、再発性多発性軟骨炎、顎関節疼痛機能障害症候群または高脂血症に伴う関節炎、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の好酸球関連障害、特に、肺好酸球増加症候群、アスペルギルス腫、好酸球を含有する肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性血管炎すなわちチャーグ−シュトラウス症候群、結節性多発性動脈炎(PAN)または全身性壊死性血管炎、
・あらゆるタイプ、原因、または病因のブドウ膜炎、特に、ブドウ膜のすべてまたは一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎または脈絡網膜炎、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の敗血症性ショック、
・骨粗鬆症および骨減少症を包含する骨の沈着/吸収の障害、
・リンパ増殖性障害(例えば、リンパ腫、骨髄腫)
・HIVまたはAIDS関連障害
・感染症、特にHIV−1、HIV−2、およびHIV−3、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウイルスならびにヘルペスゾスター(Herpes zoster)およびヘルペスシンプレックス(Herpes simplex)を包含するヘルペスウイルスからなる群から選択されるメンバーであるウイルスを包含するウイルス(そのようなウイルスは、それらの宿主におけるTNF−αの産生を高めるか、またはそのようなウイルスは、それらの複製または他の生命活動が悪影響を受けるほどに、それらの宿主におけるTNF−αのアップレギュレーションに対して感受性である)に起因する感染症、
・酵母および真菌感染症(酵母または真菌は、TNF−αによるアップレギュレーションに感受性であるか、または宿主におけるTNF−α産生を誘発する)、例えば、特に、ポリミキシン(例えば、ポリミキシンB)、イミダゾール(例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、およびケトコナゾール)、トリアゾール(例えば、フルコナゾールおよびイトラコナゾール)ならびにアンホテリシン(例えば、アンホテリシンBおよびリポソームのアンホテリシンB)を包含するがこれらに限定されない、全身性の酵母および真菌感染症を治療するための他の第一選択薬と併せて投与される場合の真菌性髄膜炎、
・例えば、結核菌(mycobacterium tuberculosis)に起因するマイコバクテリア感染症の治療に有用であることがある。
(実施例1)(2−クロロ−4−ヨードフェノキシ)(トリイソプロピル)シランの調製
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=0.98〜1.12(m,21H)、6.65〜6.68(d,1H)、7.38〜7.41(d,1H)、7.66(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.14〜1.17(d,18H)、1.28〜1.39(m,3H)、1.32(s,9H)、5.51(s,1H)、6.95〜6.98(d,1H)、7.32〜7.35(d,1H)、7.59(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.16〜1.19(d,18H)、1.30〜1.42(m,3H)、6.45(s,1H)、7.01〜7.04(d,1H)、7.14〜7.17(m,2H)、7.24〜7.30(m,2H)、7.38〜7.43(m,2H)、7.55(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):δ=3.08〜3.12(t,2H)、3.6〜3.67(m,2H)、4.96〜5.00(t,1H)、7.35〜7.40(t,1H)、7.55〜7.65(m,2H)、7.85〜7.88(d,1H)、10.24(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.07〜3.11(t,2H)、7.30〜7.34(m,2H)、7.49〜7.52(m,1H)、7.70〜7.73(d,1H)、7.97〜8.00(m,1H)、8.24(s,1H)、8.43(s 1H)、8.77(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.98〜3.01(t,2H)、3.68〜3.72(t,2H)、7.37〜7.40(d,1H)、7.48〜7.63(m,3H)、7.76(s,1H)、7.78(s,1H)、7.95(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=0.99〜1.08(m,21H)、2.97〜3.01(t,2H)、3.76〜3.81(t,2H)、7.35〜7.44(m,2H)、7.30〜7.36(m,2H)、7.65〜7.68(d,1H)、7.75〜7.79(d,1H)、7.90(s,1H)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=0.99〜1.05(m,21H)、2.93〜2.98(t,2H)、3.74〜3.79(t,2H)、4.86(s,2H)、7.13〜7.26(d,1H)、7.25〜7.28(m,2H)、7.31〜7.38(m,1H)、7.40〜7.43(d,1H)、7.51〜7.60(m,3H)、7.63〜7.65(d,1H)、7.74〜7.77(m,2H)。
1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):δ=0.88〜0.99(m,21H)、3.05〜3.07(t,2H)、3.73〜3.77(t,2H)、3.85(s,2H)、7.14〜7.29(m,H)。
多形体AはPXRDにより同定した。
1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):δ=1.24(s,9H)、2.96〜3.01(t,2H)、3.47〜3.51(t,2H)、4.36〜4.38(d,2H)、4.89(br s,1H)、6.21(s,1H)、6.93〜6.97(t,1H)、7.03〜7.06(d,1H)、7.21〜7.42(m,6H)、7.55〜7.67(m,3H)、7.86〜7.93(m,2H)、8.20(s,1H)。
多形体BはPXRDにより同定した。
1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):δ=1.24(s,9H)、2.96〜3.01(t,2H)、3.47〜3.51(t,2H)、4.36〜4.38(d,2H)、4.89(br s,1H)、6.21(s,1H)、6.93〜6.97(t,1H)、7.03〜7.06(d,1H)、7.21〜7.42(m,6H)、7.55〜7.67(m,3H)、7.86〜7.93(m,2H)、8.20(s,1H)。
(a)粉末X線回折(PXRD)
粉末X線回折パターンは、自動サンプルチェンジャー、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびPSD Vantec−1検出器を取り付けたBruker−AXS Ltd.のD4粉末X線回折計を用いて決定した。サンプルは、低バックグラウンドシリコンウエハー試料台上に設置することにより分析用に調製した。試料を、40kV/30mAで動作するX線管により銅のK−α1X線(波長=1.5406オングストローム)を照射しながら回転させた。分析は、2°〜55°の2θ範囲にわたり、0.018°のステップ毎に0.2秒カウントに設定した連続モードで実行するゴニオメーターで行った。ピークは、Bruker−AXS Ltd.の評価ソフトウェアを用い、手動で選択した。
波長=1.5406Å(Cu Kα)
偏光因子=0.5
偽(Pseudo)−Voigtプロファイル(U=0.01、V=−0.001、W=0.002)とした。
サンプルは、通気式のアルミニウムの鍋および蓋の付いたTA Instruments Q1000 DSCを用い、毎分10℃にて20から300℃まで加熱した。窒素をパージガスとして使用した。
乾燥減量は、窒素をパージガスとし、TA Instruments Thermogravimetric分析器TGA2950 Hi−Resを用いて測定した。サンプルは、10℃/分の加熱速度で周囲から300℃まで加熱した。
FT−IRスペクトルは、「DurasamplIR」単反射ATRアクセサリー(セレン化亜鉛基材上のダイアモンド表面)およびd−TGS KBr検出器を備えたThermoNicolet Nexus FTIR分光計を用いて取得した。スペクトルは、すべての化合物について2cm−1の分解能および256スキャンの同時加算(co−addition)で集めた。Happ−Genzelアポディゼーションを使用した。FT−IRスペクトルは、単反射ATRを用いて記録したため、サンプル調製は必要なかった。ATR FT−IRを用いると、赤外バンドの相対強度が、KBrディスクまたはヌジョールムルサンプル調製物を用いる透過FT−IRスペクトルに見られる相対強度と異なる原因になるであろう。ATR FT−IRの性質のため、低めの波数におけるバンドは、高めの波数におけるバンドよりも強い。他に指示のない限り、実験誤差は、±2cm−1とした。
ラマンスペクトルは、1064nmのNdYAGレーザーおよびLN−Germanium検出器を備えたBurkerのRamIIモジュール付きVertex70 FT−Raman分光計を用いて集めた。スペクトルは、2cm−1の分解能およびBlackman−Harris 4−タームアポディゼーションを用いて記録した。レーザー出力を400mWとした非晶性サンプルを除いて、レーザー出力を300mWとし、4096の同時加算(co−added)スキャンを集めた。各サンプルをガラスバイアルに入れ、レーザー放射にさらした。データは、ラマンシフトの関数として強度として示し、基準ランプからの白色光スペクトルを用いて機器応答および周波数依存性散乱について補正する。Bruker Raman Correct関数を用いて補正を行った。(Brukerソフトウェア−OPUS6.0)。実験誤差は、他に指示のない限り、±2cm−1とした。
各サンプル約80mgを、4mmのZrO2スピナーに固く詰め込んだ。スペクトルは、ワイドボアBruker−Biospin Avance DSX 500MHz NMR分光計内に配置されたBruker−Biospin 4mm BL HFX CPMASプローブで周囲条件にて集めた。スピナーをマジック角に配置し、15.0kHzにて回転させた。速い回転速度は、スピニングサイドバンドの強度を最小限に抑えた。スキャン数を調整し、十分な信号対雑音比を得た。13C固体スペクトルは、プロトンデカップル交差分極マジック角回転実験(CPMAS)を用いて集めた。約90kHzのプロトンデカップリング磁界を適用した。スペクトルは、その高磁場共鳴を29.5ppmに設定した結晶性アダマンタンの外部標準を用いて基準とした。
N−[3−tert−ブチル−1−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N’−{2−[(3−{2−[(2−ヒドロキシエチル)スルファニル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)スルファニル]ベンジル}尿素形態Bを用い、これが化合物の最低エネルギー形態であるかどうかを検討するために低エネルギースクリーニングを行った。形態Bのサンプルを、4℃、室温(約22℃)および40℃にて様々な溶媒中で2週にわたってスラリー化した。湿ったスラリーおよび乾燥したスラリーの分析を、PXRDを用いて2週および4ヶ月後に行った。すべてが形態Bのままであった。使用した溶媒系は、ジメチルアセトアミド、N−メチル−ピロリジンおよびピリジンを包含する。
Claims (7)
- その高磁場共鳴を29.5ppmに設定した結晶性アダマンタンの外部標準を基準とする13C固体NMRにより特徴付ける場合に、約155.4、146.2、144.3、116.6、42.5および35.2ppmにおけるシフトを有するN−[3−tert−ブチル−1−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N’−{2−[(3−{2−[(2−ヒドロキシエチル)スルファニル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)スルファニル]ベンジル}尿素の多形性形態B。
- 請求項1に記載の多形性形態Bおよび薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
- 哺乳動物においてTNF媒介性またはp38媒介性疾患を治療する方法であって、それを必要としている哺乳動物に、治療有効量の請求項1に記載の多形性形態Bを投与することを含む方法。
- 適応とされる疾患が、慢性閉塞性肺疾患である請求項3に記載の方法。
- 請求項1に記載の多形性形態Bと第二の薬理活性物質の組合せ。
- 請求項1に記載の多形性形態Bを調製するための方法であって、約60℃を超える沸点を有する有機溶媒中、還流状態で、少なくとも95%純度のN−[3−tert−ブチル−1−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N’−{2−[(3−{2−[(2−ヒドロキシエチル)スルファニル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)スルファニル]ベンジル}尿素形態Aのスラリーを加熱することを含む方法。
- 説明および図面を基準として、実質的に本明細書に開示されているN−[3−tert−ブチル−1−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N’−{2−[(3−{2−[(2−ヒドロキシエチル)スルファニル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)スルファニル]ベンジル}尿素の多形性形態B。
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