TWI388560B

TWI388560B - 可用於治療伴隨血管新生之過度增生病症與疾病之經取代之４-胺基-吡咯并三衍生物

Info

Publication number: TWI388560B
Application number: TW095144567A
Authority: TW
Inventors: Julie Dixon; Steven Magnuson; Barton Phillips; Yamin Wang; Tindy Li; Kyle Parcella; Jason Newcom; Harold Kluender; Zhenqiu Hong; Brent Chandler; Zhonghua Zhang; Kristen Allegue; Zheng Liu
Original assignee: Bayer Healthcare Llc
Priority date: 2005-12-02
Filing date: 2006-12-01
Publication date: 2013-03-11
Also published as: US20090281079A1; DOP2006000269A; KR101404290B1; AR057991A1; CN101365454A; PE20070855A1; BRPI0619153A2; EP1957077A2; EP1957077B1; CN105732634A; US8133995B2; CN101365454B; AU2006320480A1; TW200738724A; BRPI0619153B1; KR20080083651A; EP1957077A4; WO2007064883A2; US8829185B2; CA2631775A1

Description

可用於治療伴隨血管新生之過度增生病症與疾病之經取代之4-胺基-吡咯并三衍生物

本發明係有關新穎之吡咯唑并三化合物、含此等化合物之醫藥組合物及彼等化合物或組合物作為單一藥劑或與其他活性成份組合，於治療過度增生與/或血管新生病症上之用途。

癌症為一種因組織異常生長造成之疾病。某些癌症可能會侵入局部組織，亦會轉移至遠處之器官。此疾病會在許多種不同器官、組織與細胞型態中發展。因此，“癌症”一詞統稱上千種不同疾病。

2002年，有超過440萬人經診斷罹換乳癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌或攝護腺癌，且超過250萬人死於此等致死性疾病(GlobocaN2002年報)。單美國一地，預計在2005年將有超過125萬件新病例，且超過500,000人死於癌症。其中大多數新病例應為結腸癌(~100,000)、肺癌(~170,000)、乳癌(~210,000)與攝護腺癌(~230,000)。癌症之發生率與普及率可能在下一個十年內增加約15%，此顯示平均成長率為1.4%(美國癌症學會，癌症實例與數據(Cancer Facts and Figures 2005)。

癌症處理法主要為治癒性或緩解性。癌症之主要治癒性療法為手術與放射療法。此等作法通常僅在早期局部發現癌症時會成功(Gibbs JB,2000)。一旦疾病發展成局部深入癌症或轉移性癌症時，此等療法有效性較低且療法之目的將針對症狀之緩解及維持良好之生活品質。目前多數治療法為涉及手術、放射療法與/或化療法之組合之治療模式。

可使用細胞毒性藥物(亦稱為細胞毒性劑)治療癌症，其係治癒性處理法或以延長生命為目的或緩解症狀。細胞毒性劑可組合放射療法與/或手術，作為新輔助處理法(先針對縮小腫瘤進行化療法，以使局部療法如：手術與放射療法更有效)或作為輔助化療法(可組合使用或在手術與/或局部療法後使用)。不同藥物之組合經常比單一藥物更有效：其可提供加強某些腫瘤反應、降低抗藥性之發展與/或提高存活率之優點。基於此等理由，經常組合細胞毒性治療法來治療許多種癌症

目前所使用細胞毒性劑採用不同機轉來阻斷增生作用並誘發細胞死亡。其通常可依據其作用機轉分成下列幾種：干擾微管聚合或去聚合作用之微管調控劑(例如：多西紫杉醇(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、長春花鹼、長春瑞賓)；抗代謝物，包括核苷類似物與關鍵性細胞代謝途徑之其他抑制劑(例如：截瘤達(capecitabine)、健擇(gemcitabine)、胺甲蝶呤)；直接與DNA交互作用之藥劑(例如：卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺)；干擾DNA聚合酶與拓樸異構酶II之蒽環素DNA交互螯合劑(例如：阿黴素(doxorubicin)、表紅菌素(epirubicin))；與拓樸異構酶II與I酵素活性之非蒽環素抑制劑(例如：癌康定(topotecan)、抑特康(irinotecan)與依托泊苷(etoposide))。即使不同細胞毒性藥物經由不同作用機轉產生作用，其通常分別至少暫時縮小腫瘤。

細胞毒性劑仍舊代表腫瘤學上用於對抗癌症之重要武器。目前進行II後期與III期臨床試驗之大多數藥物多著重於已知之作用機轉(微管蛋白結合劑、抗代謝劑、DNA處理)，並逐漸改善已知之藥物種類(例如：紫杉烷或喜樹鹼)。最近已出現少數幾種以新穎機轉為主之細胞毒性藥物。此等細胞毒性劑之作用模式包括抑制涉及DNA修飾作用之酵素[例如：組織蛋白脫乙醯基酶(HDAC)]、抑制涉及微管移動與細胞循環之蛋白質(例如：驅動蛋白、aurora激酶)與細胞凋亡途徑之新穎誘發劑(例如：bcl－2抑制劑)。

活體外腫瘤細胞增生分析法之活性與臨床試驗中抗腫瘤活性之關係已於先前技藝中確立。例如：紫杉醇(taxoI)之醫療用途(Silvestrini等人之Stem Cells 1993,11(6),528－35)、剋癌易(taxotere)(Bissery等人之Anti Cancer Drugs 1995,6(3),339)與拓樸異構抑制劑(Edelman等人之Cancer Chemother.)。

細胞藉由一種稱為染色質之高級複合物保護其DNA。染色質縮合作用出現在有絲***與細胞凋亡所誘發之細胞死亡時，而染色質去縮合化作用則係複製、修復、重組與轉錄所必需。組織蛋白為幾種涉及DNA縮合之調節作用之DNA－結合性蛋白質之一；且組織蛋白尾端之後轉譯作用則在細胞循環期間所進行之動態縮合/去縮合中扮演重要角色。組織蛋白H3尾端之磷酸化作用涉及轉錄與細胞分化(Prigent等人之J.Cell Science 2003,116,3677)。已知有許多種蛋白質激酶可磷酸化組織蛋白H3，且此等激酶可同時作為訊號轉導與有絲***激酶。

即使細胞毒性劑仍然為治療前進性固體腫瘤之前線武器，但其有限之效力及狹窄之醫療範圍卻會產生嚴重副作用。此外，癌症之基礎研究已走向探討以針對腫瘤發展之專一性機轉為主之較低毒性療法。此等研究所產生之有效療法可改善癌症患者之生活品質。因此，出現一種新的醫療劑，稱為細胞抑制劑。細胞抑制劑之作用在於穩定腫瘤，通常伴隨出現之總合副作用較有限且較輕微。其發展係基於判別涉及癌症進展之特異性遺傳變化及了解在癌症中活化之蛋白質，如：酪胺酸激酶與絲胺酸/蘇胺酸激酶。

除了直接抑制腫瘤細胞標靶外，已發展出細胞抑制劑藥物來封阻腫瘤血管新生過程。此過程提供腫瘤現有及新生之血管，以支持延續之營養，因此促進腫瘤生長。關鍵之酪胺酸激酶受體包括血管內皮生長受體2(VEGFR2)、纖維母細胞生長因子1(FGFR1)與Tie2，其已顯示可調節血管新生作用，且已成為極具吸收力之藥物標靶。

為了支持前進性腫瘤生長超過1－2 mm³ ，咸了解腫瘤細胞需要功能性基質，係由纖維母細胞、平滑肌細胞、內皮細胞、細胞外母質蛋白質與可溶性因子組成之支持結構(Folkman,J.,Semin Oncol ,2002 .29(6 Suppl 16),15－8)。腫瘤利用可溶性生長因子，如：PDGF與轉形生長因子－β(TGF－β)之分泌來誘發形成基質組織，進而刺激宿主細胞分泌補體因子，如：纖維母細胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)與血管內皮生長因子(VEGF)。此等刺激因子誘發新血管形成，或血管新生作用，使氧氣與營養素進入腫瘤，使之生長，產生一條轉移途徑。咸信有些針對抑制基質形成之療法將可抑制許多種組織學型態之上皮腫瘤生長(George,D.Semin Oncol ,2001 .28(5 Suppl 17),27－33；Shaheen,R.M.等人之Cancer Res ,2001 .61(4),1464－8；Shaheen,R.M.等人之Cancer Res ,1999 ,59(21),5412－6)。然而，由於涉及血管新生過程與腫瘤進展之複雜性質與多重生長因子，針對單一途徑之藥劑效力可能有限。需要提供可對抗腫瘤用來誘發宿主基質之血管新生作用之許多關鍵性訊號途徑之治療法。其中包括PDGF(係一種基質形成作用之強力刺激劑(Ostman,A.與C.H.Heldin,Adv Cancer Res ,2001 ,80,1－38))、FGF(一種針對纖維母細胞與內皮細胞之化學引誘劑與有絲***原)與VEGF(一種血管形成作用之強力調節劑)。

在胚胎發展及有些與血管新生作用有關之疾病中，血管新生作用與血管發生作用之主要調節劑為血管內皮生長因子(VEGF；亦稱為血管通透性因子，VPF)。VEGF代表一種因RNA交替接合形成均二聚型之有絲***原之同型家族。VEGF同型據稱對血管內皮細胞具有高度專一性(參見：Farrara等人之Endocr.Rev. 1992 ,13 ,18；Neufield等人之FASEB J. 1999 ,13 ,9)。VEGF表現作用據稱可因缺氧(Shweiki等人之Nature 1992 ,359 ,843)及許多種細胞素與生長因子(如：間白素－1、間白素－6、表皮生長因子與轉形生長因子)而誘發。目前已知VEGF與VEGF家族成員可結合三種穿膜受體：酪胺酸激酶(Mustonen等人之J.Cell Biol. ,1995 ,129 ,895)、VEGF受體－1(亦稱為flt－1(似fms－酪胺酸激酶－1))、VEGFR－2(亦稱為含激酶嵌插功能部位之受體(KDR)；KDR之鼠類類似物稱為胎肝激酶－1(flk－1))與VEGFR－3(亦稱為flt－4)中一種或多種。已知KDR與flt－1具有不同訊號轉導性質(Waltenberger等人之J.Biol.Chem. 1994 ,269 ,26988)；Park等人之Oncogene 1995 ,10 ,135)。因此，KDR在完整細胞中進行強力之依賴配位體之酪胺酸磷酸化作用，而flt－1之反應則微弱。因此，咸信與KDR之結合作用為誘發VEGF所媒介所有生物反應之關鍵性必要條件。

活體內之VEGF在血管發生作用中扮演中心角色，且誘發血管新生作用與血管之通透性。失調之VEGF表現會發展出許多種出現異常血管新生與/或過度通透性過程特徵之疾病。咸信有些藥劑對VEGF所媒介訊號轉導連串反應之調節作用為控制異常血管新生與/或過度通透性過程之有用模式。

血管內皮生長因子(VEGF、VEGF－C、VEGF－D)與其受體(VEGFR2、VEGFR3)不僅為腫瘤血管新生作用，而且為淋巴血管新生作用之重要調節劑。VEGF、VEGF－C與VEGF－D表現在大多數腫瘤中，主要表現在腫瘤生長期，且經常顯著提高其表現程度。VEGF表現會受到缺氧、細胞素、致癌因子，如：ras ，或腫瘤抑制因子去活化之刺激(McMahon,G.Oncologist 2000 ,5(Suppl.1), 3－10；McDonald,N.Q.；Hendrickson,W.A.Cell 1993 ,73 ,421－424)。

VEGF之生物活性係透過其與受體之結合作用調節。VEGFR3(亦稱為Flt－4)主要表現在正常成人組織之淋巴內皮。新淋巴血管形成時，需要VEGFR3功能，但無法維持過去已存在之***。VEGFR3亦於腫瘤之血管內皮中向上調節。近來已判別VEGFR3之配位體VEGF－C與VEGF－D為哺乳動物之淋巴血管新生作用之調節劑。由與腫瘤相關之淋巴血管新生因子所誘發之淋巴血管新生作用可促進新血管生進入腫瘤，使腫瘤細胞得以進入全身循環。侵入C***之細胞將找到一條途徑，經由胸導管進入血流。腫瘤表現研究可以由VEGF－C、VEGF－D及VEGFR3表現與原發腫瘤擴散能力呈正相關之臨床病理因子(例如：涉及之淋巴結、***入侵、續發性轉移及無疾病之存活性)直接比較。許多例子中此等研究證實淋巴新血管形成因子之表現與原發固體腫瘤轉移之能力具有統計上之相關性(Skobe,M.等人之Nature Med. 2001 ,7(2) ,192－198；Stacker,S.A.等人之Nature Med .2001 ,7(2) ,186－191；Makinen,T.等人之Nature Med. 2001 ,7(2) ,199－205；Mandriota,S.J.等人之EMBO J. 2001 ,20(4) ,672－82；Karpanen,T.等人之Cancer Res. 2001 ,61(5) ,1786－90；Kubo,H.等人之Blood 2000 ,96(2) ,546－53)。

缺氧似乎為惡性細胞產生VEGF之重要刺激物。腫瘤細胞因缺氧而誘發VEGF之反應需要活化p38 MAP激酶(Blaschke,F.等人之Biochem.Biophys.Res.Commun. 2002 ,296 ,890－896；Shemirani,B.等人之Oral Oncology 2002 ,38 ,251－257)。除了其經由調節VEGF分泌而涉及血管新生作用外，p38 MAP激酶亦促進惡性細胞入侵，且不同種類之腫瘤會透過調節膠原酶活性與尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑表現而移動(Laferriere,J.等人之J.Biol.Chem. 2001 ,276 ,33762－33772；Westermarck,J.等人之Cancer Res. 2000 ,60 ,7156－7162；Huang,S.等人之J.Biol.Chem. 2000 ,275 ,12266－12272；Simon,C.等人之Exp.Cell Res. 2001 ,271 ,344－355)。此外，VEGF活化人體臍靜脈內皮細胞(HUVEC)中受細胞外訊號調節之蛋白質激酶(ERK)(Yu,Y.；Sato,D.J.Cell Physiol 1999 ,178 ,235－246)。

已深入探討VEGF－VEGFR2訊號途徑，已知其為血管新生作用之重要調節劑。缺乏VEGFR2(Flk－1)之小鼠幾乎完全缺乏血管，內皮細胞極少(Shalaby等人之Nature, 1995 ,376 ,62－66)。VEGF為內皮細胞之強力有絲***原，促進新生血管萌發，提高血管通透性(參見Yancopoulos等人之Nature 2000 ,407 ,242)。投與可溶性VEGFR2將抑制許多種腫瘤生長(Shirakawa等人之Int J Cancer ,2002 ,99 ,244,Bruns等人之Cancer ,2000 ,89 ,495,Millauer等人之Nature 1994 ,367 ,576)。同樣地，VEGF之中和抗體(Kim等人之Nature ,1993 ,262 ,841)或VEGFR2(Prewett等人之Cancer Res 1999 ,59 ,5209)與反義VEGF(Saleh等人之Cancer Res 1996 ,56 ,393)會於活體內壓抑腫瘤生長。此外，已知VEGFR2之小分子抑制劑會於臨床前異種移植模式中抑制腫瘤生長(參見Shepherd與Sridhar之Lung Cancer ,2003 ,41 ,S63),且已於臨床試驗中測試。近來VEGF之單株抗體(Avastin^TM )已核准用於與其他抗癌藥物組合治療前進性結腸癌。

Ang－Tie2訊號轉導途徑亦在血管形成作用上扮演重要角色，特別在再造與穩定血管方面。Tie2之主要配位體血管形成素－1與血管形成素－2(Ang1與Ang2)具有獨特之活性。其中Ang1為Tie2促效劑，促進血管成熟與穩定，Ang2為隨組織與生長因子性質而具有不同活性之部份Tie2促效劑/擷抗劑(Yancopoulos等人之Nature ,2000 ,407 ,242)。當VEGF之局部濃度低時，Ang2促進血管消退，而VEGF濃度高之區域，Ang2則誘發血管失去穩定性並分支(Holash等人之Ocogene ,1999 ,18 ,5356)。後者可能發生在活性腫瘤血管新生作用期間。已知Angl可調節內皮細胞存活(Kwak等人之FEBS ,1999 ,448 ,249、Bussolati等人之FEBS ,2003 ,9 ,1159)與移動(Witzenbichler等人之J.Biol Chem ,1998 ,373 ,18514)。許多涉及投與可溶性Tie2之異種移植研究支持Ang－Tie2訊號於腫瘤血管新生作用中之角色。在WIBC－9與MC－5人類***腫瘤(Shirakawa等人之Int J Cancer ,2002 ,99 ,344)、C26結腸與TS/A***腫瘤、R3230AC***腫瘤(Lin等人之J Clin Invest ,1997 ,100 ,2072)、A375v黑色素瘤(Siemeister等人之Cancer Res ,1999 ,59 ,3185)及4T1鼠***與B16F10.9鼠黑色素腫瘤中觀察到可溶性Tie2顯著抑制腫瘤生長。FGF－FGFR1訊號轉導途徑在血管新生作用中之中心角色已了解。FGF家族包括22種由不同基因表現之成員且各有獨特活性(Ornitz與Itoh,Genome Biology ,2001 ,2 ,reviews 3005)。在哺乳動物發展期間，FGF1與FGF2在進行血管發生作用之組織中調節分支形態形成過程。投與FGF可促進絕血組織發生新血管(Yanagisawa－Miwa等人之Science ,1992 ,257 ,1401,Tabata等人之Cardiovasc Res ,1997 ,35 ,470.)。FGFR1會與FGF1與FGF2依類似之親和性結合(二onne等人之EMBO J ,1990 ,9 ,2685)。FGF－FGFR1途徑亦與許多種腫瘤之血管新生作用有關。FGF2為攝護腺癌(Doll等人之Prostate ,2001 ,49 ,293)與黑色素瘤(Straume與AksleNAm J Pathol ,2002 ,160 ,1009)之血管新生作用之重要調節劑。此外，FGFR1之反義標靶(Wang與BeckerNat Med ,1997 ,3 ,887)或抗－FGF2抗體(Rofstad與HalsorCancer Res, 2000 ,60 ,4932)於人類黑色素瘤中抑制腫瘤生長與血管新生作用。同樣地，可溶性FGFR之表現會降低小鼠之自發性胰臟腫瘤(Compagni等人之Cancer Res, 2000 ,60 ,7163)及異種移植胰臟腫瘤(Wagner等人之Gastroenterology ,1998 ,114 ,798)生長。人類***腫瘤(Jacquemier等人之Int J Cancer ,1994 ,59 ,373)與膀胱癌(Simon等人之Cancer Res ,2001 ,61 ,4514)中FGFR1 基因之過度表現與擴增係已知者，而造成活化之嵌合性激酶之FGFR1 移位作用已在出現淋巴瘤之脊髓增生性病症(Gausch等人之Mol Cell Biol 2001 ,21 ,8129)與慢性脊髓性白血病(CML,Demiroglu等人之Blood ,2001 ,98 ,3778)中判別出。

FGF對FGFR1之活化作用可同時誘發MAPK/ERK與PI3K/Akt途徑。與Ang1相反，FGF不為有絲***原，其經由MAPK/ERK途徑刺激細胞增生(Bikfalvi等人之Endocr Rev ,1997 ,18 ,26)。FGFR1之活化作用結果為徵集馴化蛋白質(adaptor proteins)FRS2與GRB2，其補充SOS至血漿膜中，進而活化RAS(Kouhara等人之Cell, 1997 ,89 ,693)。活化之RAS繼續活化RAF、MEK，然後活化ERK，造成細胞增生。已知p38 MAPK之活化作用涉及FGF誘發之細胞增生作用(Maher,J Biol Chem ,1999 ,274 ,17491)。因活化之FGFR1所徵集之GRB2亦可徵集Gab1，其誘發PI3K/Akt途徑(Ong等人之Mol Cell Biol ,2000 ,20 ,979)，並促進細胞存活。此Akt對細胞存活之效應部份透過mTOR與p70^S6K 所媒介(Gausch等人之Mol Cell,Biol ,2001 ,21 ,8129)。已知FGF對細胞移動之效應部份受到ERK活化作用與c－Fes之媒介(參見Javerzat等人之Trends in Molecular Medicine ,2002 ,8 ,483)。

PDGF為基質形成作用之另一種關鍵性調節劑，係由許多種腫瘤，依旁分泌之方式分泌，咸信會促進纖維母細胞、平滑肌與內皮細胞生長，促進基質形成與血管新生作用。PDGF先被判別為猿猴肉瘤病毒之v－sis致癌基因產物(Heldin,C.H.等人之J Cell Sci Suppl ,1985 ,3,65－76)。該生長因子係由兩個稱為A或B鏈之肽鏈組成，其與原來之胺基酸序列具有60%同質性。這兩條鏈利用二硫化物交聯形成由AA、BB或AB均二聚體或雜二聚體組成之30kDa成熟蛋白質。血小板中可發現高量PDGF且由內皮細胞與血管平滑肌細胞表現。此外，PDGF之生產會在低氧條件下向上調節，如：彼等血管化程度差之腫瘤組織中(Kourembanas,S.等人之Kidney Int ,1997 ,51(2),438－43)。PDGF會依高親和性與PDGF受體(係一種1106個胺基酸之124 kDa穿膜酪胺酸激酶受體)結合(Heldin,C.H.,A.Ostman，與L.Ronnstrand,Biochim Biophys Acta ,1998 .1378(1),79－113)。PDGFR呈均二聚體或雜二聚體，其胺基酸序列之整體同質性為30%，且其激酶功能部位之間之同質性為64%(Heldin,C.H.等人之Embo J ,1988 ,7(5),1387－93)。PDGFR為具有***激酶功能部位之酪胺酸激酶受體家族之成員，包括VEGFR2(KDR)、VEGFR3(Flt4)、c－Kit與FLT3。PDGF受體主要表現在纖維母細胞、平滑肌細胞與外膜細胞，且較低程度表現在神經元、腎臟腎小球膜、萊迪希細胞(Leydig)與中樞神經系統之施萬細胞(Schwann)。當與受體結合時，PDGF誘發受體二聚化，並進行酪胺酸殘基之自體－與轉移－磷酸化作用，提高受體之激酶活性，促進下游效應子透過SH2蛋白質結合性功能部份之活化作用而徵集。許多訊號分子會與活化之PDGFR(包括PI－3－激酶、磷脂酶C－γ、src與GAP(p21－ras之GTPase活性蛋白質)形成複合物(Soskic,V.等人之Biochemistry ,1999 ,38(6),1757－64)。透過PI－3－激酶之活化作用，PDGF活化Rho訊號途徑，誘發細胞運動與移動，且透過GAP之活化作用，經由p21－ras之活化作用與MAPK訊號途徑誘發有絲***。

咸信成人之PDGF之主要功能為促進及提高傷口癒合速度，並維持血管穩衡(Baker,E.A.與D.J.Leaper,Wound Repair Regen ,2000 .8(5),392－8；Yu,J.,A.Moon，與H.R.Kim,Biochem Biophys Res Commun ,2001 .282(3),697－700)。血小板中出現高濃度之PDGF，係纖維母細胞、平滑肌細胞、嗜中性白血球與巨噬細胞之強力化學引誘劑。除了其於傷口癒合時之角色外，已知PDGF有助於維持血管穩衡。在新血管發展期間，PDGF徵集血管結構完整性所必需之外膜細胞與平滑肌細胞。咸信PDGF在腫瘤新血管發生期間扮演類似角色。基於其於血管新生作用之角色部份，PDGF控制間質液壓，透過其在結締組織細胞與細胞外母質之間交互作用之調節，來調節血管通透性。抑制PDGFR活性可降低間質液壓，促進細胞毒性劑內流至腫瘤，改善此等藥劑之抗腫瘤效力(Pietras,K.等人之Cancer Res ,2002 .62(19),5476－84；Pietras,K.等人之Cancer Res ,2001 .61(7),2929－34)。

PDGF可透過PDGFR受體之旁分泌或自體分泌直接刺激基質細胞或腫瘤細胞，或透過受體之擴增或受體因重組活化，來促進腫瘤生長。過度表現之PDGF可使人類黑色素瘤細胞與角質細胞轉形(Forsberg,K.等人之Proc Natl Acad Sci U S A .,1993 .90(2),393－7；Skobe,M.與N.E.Fusenig,Proc Natl Acad Sci U S A ,1998 .95(3)，1050－5)，這兩種細胞均不表現PDGF受體，據推斷應由PDGF直接影響基質形成及誘發血管新生。這種腫瘤基質之旁分泌刺激作用亦出現在結腸、肺、***與攝護腺之癌瘤中(Bhardwaj,B.等人之Clin Cancer Res ,1996 ,2(4),773－82；Nakanishi,K.等人之Mod Pathol ,1997 ,10(4),341－7；Sundberg,C.等人之Am J Pathol ,1997 ,151(2),479－92；Lindmark,G.等人之Lab Invest ,1993 ,69(6),682－9；Vignaud,J.M.,et al,Cancer Res ,1994 ,54(20),5455－63)，其中腫瘤表現PDGF，但不表現受體。腫瘤細胞生長之自體分泌刺激作用已出現在膠質母細胞瘤(Fleming,T.P.等人之Cancer Res ,1992 ,52(16),4550－3)、軟組織肉瘤(Wang,J.,M.D.Coltrera，與A.M.Gown,Cancer Res ,1994 ,54(2),560－4)與卵巢癌(Henriksen,R.等人之Cancer Res ,1993 ,53(19),4550－4)、攝護腺癌(Fudge,K.,C.Y.Wang，與M.E.Stearns,Mod Pathol ,1994 ,7(5),549－54)、胰癌(Funa,K.等人之Cancer Res ,1990 ,50(3),748－53)與肺癌(Antoniades,H.N.等人之Proc Natl Acad Sci U S A ,1992 ,89(9),3942－6)，其中分析多數腫瘤結果發現，其同時表現配位體PDGF與受體。受體依賴配位體之活化作用程度較低，但已出現在慢性脊髓性單核細胞白血病(CMML)中，其中染色體移位過程在似Ets轉錄因子TEL與PDGF受體之間形成融合蛋白質。此外，PDGFR中之活化突變作用已出現在胃腸道基質腫瘤中，其中未涉及c－Kit活化作用(Heinrich,M.C.等人之Science ,2003 ,9,9)。

某些PDGFR抑制劑會干擾腫瘤基質發展，咸信可抑制腫瘤生長與轉移。

過去數年來已核准幾種針對不同分子標靶之新藥物可用於治療癌症。抑麻汀(Imatinib)為Abl酪胺酸激酶之抑制劑且為第一個核准用於治療慢性脊髓性白血病(CML)之小分子酪胺酸激酶抑制劑。基於抑麻汀對抗在胃腸基質腫瘤(GIST)中活化之受體酪胺酸激酶c－KIT之另一種活性，其後來亦核准用於治療前進性GIST。抑樂尼(Erlotinib)為一種EGFR之小分子抑制劑，於2004年底核准用於治療非小細胞肺癌瘤(NSCLC)。索拉尼(Sorafenib)為一種多重激酶(包括c－Raf與VEGFR2)之抑制劑，於2005年12月核准用於治療前進性腎細胞癌瘤(RCC)。最近在2006年1月，核准森尼特(Sunitinib)，係一種多重激酶抑制劑，可用於治療頑固性－或抗性－GIST與前進性RCC。此等小分子抑制劑證明標靶式療法可成功治療不同種類癌症。

儘管相關技藝上已有進步，但仍需要癌症療法與抗癌化合物。

本文說明之化合物與組合物，包括其鹽類、代謝物、溶合物、鹽類之溶合物、水合物、前藥如：酯類、多晶型與立體異構型，均具有抗增生與抗新生血管活性，因此適用於預防或治療伴隨過度增生與血管新生作用之病症。

具體實施例1，本發明提供一種式(I)化合物其中R¹ 代表1.1)苯基或9－10個環組員之雙環狀碳環，其中至少一個環為芳香系，R¹ 可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.1.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.a1)鹵素；1.1.a2)OR⁵ ，其中R⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；1.1.a3)－NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 與R⁷ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^7a ，其中R^7a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R⁶ 與R⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自O、S與NR⁸ 之環組員，其中R⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及1.1.a4)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；1.1.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.1.b1)鹵素；及1.1.b2)OR⁹ ，其中R⁹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；1.1.c)OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ －C₆ )環烷基；或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.c1)鹵素；1.1.c2)OR¹¹ ，其中R¹¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；及1.1.c3)NR¹² R¹³ ，其中R¹² 與R¹³ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹² 與R¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴ ，其中R¹⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.d)－C(O)－OR¹⁵ ，其中R¹⁵ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個鹵素；1.1.e)－C(O)－NR¹⁶ R¹⁷ ，其中R¹⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁷ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.e1)鹵素；1.1.e2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；1.1.e3)苯基；1.1.e4)－SO₂ CH₃ ；1.1.e5)－OR¹⁸ ，其中R¹⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.e6)－NR¹⁹ R²⁰ ，其中R¹⁹ 與R²⁰ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁹ 與R²⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²¹ ，其中R²¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.f)－N(R²² )－C(O)－R²³ ，其中R²² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；與R²³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.f1)可視需要經取代之苯基，1.1.f2)OR²⁴ ，其中R²⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或1.1.f3)NR²⁵ R²⁶ ，其中R²⁵ 與R²⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R²⁵ 與R²⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²⁷ ，其中R²⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.g)－SO₂ NR²⁸ R²⁹ ，其中R²⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R²⁹ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.g1)鹵素；1.1.g2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；1.1.g3)苯基；1.1.g4)－SO₂ CH₃ ；1.1.g5)－OR³⁰ ，其中R³⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.g6)－NR³¹ R³² ，其中R³¹ 與R³² 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R³¹ 與R³² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR³³ ，其中R³³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.h)－N(R³⁴ )－SO₂ －R³⁵ ，其中R³⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，與R³⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.h1)鹵素；1.1.h2)可視需要經取代之苯基，1.1.h3)OR³⁶ ，其中R³⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或1.1.h4)NR³⁷ R³⁸ ，其中R³⁷ 與R³⁸ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R³⁷ 與R³⁸ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR³⁹ ，其中R³⁹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.i)－NR⁴⁰ R⁴¹ ，其中R⁴⁰ 與R⁴¹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR⁴² ，其中R⁴² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R⁴⁰ 與R⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴³ ，其中R⁴³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.j)鹵素；1.1.k)可視需要經取代之苯基；1.1.l)NO₂ ；1.1.m)CN；及1.1.n)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；或R¹ 代表1.2)包含至多3個分別獨立選自N、O與S所組成群中雜原子之5－6員芳香系雜環；或8－10個環組員之雙環狀雜環，其中至少一個環為芳香系，且包含至多3個分別獨立選自N、N→O、O與S所組成群中之部份基團，且該雙環狀雜環中任何非芳香系環可視需要包含至多3個分別獨立選自O、S、S(O)、S(O)₂ 與NR⁴⁴ 所組成群中之部份基團，其中R⁴⁴ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；該R¹ 雜環可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.2.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.a1)鹵素；1.2.a2)OR⁴⁵ ，其中R⁴⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；1.2.a3)－NR⁴⁶ R⁴⁷ ，其中R⁴⁶ 與R⁴⁷ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^47a ，其中R⁴⁷ a代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R⁴⁶ 與R⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴⁸ ，其中R⁴⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及1.2.a4)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；1.2.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.2.b1)鹵素；及1.2.b2)OR⁴⁹ ，其中R⁴⁹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；1.2.c)OR⁵⁰ ，其中R⁵⁰ 代表H；苯基；苯甲基；－(C₃ －C₆ )環烷基；或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.c1)鹵素；1.2.c2)OR⁵¹ ，其中R⁵¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有－(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；及1.2.c3)－NR⁵² R⁵³ ，其中R⁵² 與R⁵³ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁵² 與R⁵³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁵⁴ ，其中R⁵⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.2.d)－C(O)－OR⁵⁵ ，其中R⁵⁵ 代表H或一(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個鹵素；1.2.e)－C(O)－NR⁵⁶ R⁵⁷ ，其中R⁵⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁵⁷ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.e1)鹵素；1.2.e2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；1.2.e3)苯基；1.2.e4)－SO₂ CH₃ ；1.2.e5)－OR⁵⁸ ，其中R⁵⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.2.e6)－NR⁵⁹ R⁶⁰ ，其中R⁵⁹ 與R⁶⁰ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁵⁹ 與R⁶⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁶¹ ，其中R⁶¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.2.f)－N(R⁶² )－C(O)－R⁶³ ，其中R⁶² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；與R⁶³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.f1)可視需要經取代之苯基，1.2.f2)OR⁶⁴ ，其中R⁶⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或1.2.f3)NR⁶⁵ R⁶⁶ ，其中R⁶⁵ 與R⁶⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁶⁵ 與R⁶⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁶⁷ ，其中R⁶⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.2.g)－SO₂ NR⁶⁸ R⁶⁹ ，其中R⁶⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁶⁹ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.g1)鹵素；1.2.g2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；1.2.g3)苯基；1.2.g4)－SO₂ CH₃ ；1.2.g5)－OR⁷⁰ ，其中R⁷⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.2.g6)－NR⁷¹ R⁷² ，其中R⁷¹ 與R⁷² 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁷¹ 與R⁷² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁷³ ，其中R⁷³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.2.h)－N(R⁷⁴ )－SO₂ －R⁷⁵ ，其中R⁷⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，與R⁷⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.h1)鹵素；1.2.h2)可視需要經取代之苯基，1.2.h3)OR⁷⁶ ，其中R⁷⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或1.2.h4)NR⁷⁷ R⁷⁸ ，其中R⁷⁷ 與R⁷⁸ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁷⁷ 與R⁷⁸ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁷⁹ ，其中R⁷⁹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.2.i)－NR⁸⁰ R⁸¹ ，其中R⁸⁰ 與R⁸¹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^81a ，其中R^81a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R⁸⁰ 與R⁸¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸² ，其中R⁸² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.2.j)鹵素；1.2.k)可視需要經取代之苯基；1.2.l)NO₂ ；1.2.m)CN；及1.2.n)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；R² 代表鹵素；－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或－O(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；R³ 代表3.1)－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.a)－鹵素；3.1.b)苯基，其可視需要經下列基團取代：鹵素、－(C₁ －C₃ )烷基、或－(C₁ －C₃ )烷氧基，3.1.c)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；其可視需要經下列基團取代：鹵素或－(C₁ －C₃ )烷基，3.1.d)－CN，3.1.e)－OR⁸³ ，其中R⁸³ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.1.e1)鹵素；3.1.e2)可視需要經取代之苯基；3.1.e3)－S(O)₂ CH₃ ；3.1.e4)OR⁸⁴ ，其中R⁸⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；及3.1.e5)－NR⁸⁵ R⁸⁶ ，其中R⁸⁵ 與R⁸⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁸⁵ 與R⁸⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸⁷ ，其中R⁸⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；3.1.f)－(C₃ －C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素或OR⁸⁸ ，其中R⁸⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；或3.1.g)－NR⁸⁹ R⁹⁰ ，其中R⁸⁹ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R⁹⁰ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.g1)鹵素；3.1.g2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；3.1.g3)苯基；3.1.g4)－SO₂ CH₃ ；3.1.g5)－OR⁹¹ ，其中R⁹¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g6)－NR⁹² R⁹³ ，其中R⁹² 與R⁹³ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁹² 與R⁹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁹⁴ ，其中R⁹⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；或3.1.g7)R⁸⁹ 與R⁹⁰ 可結合，並與其所附接之N共同形成芳香系或非芳香系5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁹⁵ ，其中R⁹⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；3.2)，其中R⁹⁶ 代表3.2.a)H，3.2.b)－(C₃ －C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素或－(C₁ －C₃ )烷氧基；或3.2.c)－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.2.c1)鹵素；3.2.c2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；3.2.c3)苯基；3.2.c4)－S(O)₂ CH₃ ；3.2.c5)－OR⁹⁷ ，其中R⁹⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；及3.2.c6)－NR⁹⁸ R⁹⁹ ，其中R⁹⁸ 與R⁹⁹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^99a ，其中R^99a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R⁹⁸ 與R⁹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁰⁰ ，其中R¹⁰⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；3.3)，其中R¹⁰¹ 代表H或－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.3.a)鹵素；及3.3.b)苯基；3.4)，其中R¹⁰² 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R¹⁰³ 代表H或－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.4.a)鹵素；3.4.b)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；3.4.c)苯基；3.4.d)－S(O)₂ CH₃ ；3.4.e)OR¹⁰⁴ ，其中R¹⁰⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及3.4.f)－NR¹⁰⁵ R¹⁰⁶ ，其中R¹⁰⁵ 與R¹⁰⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁰⁵ 與R¹⁰⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁰⁷ ，其中R¹⁰⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；3.5)可視需要經取代之苯基；3.6)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；3.7)鹵素；3.8)－CN；或3.9)－CH＝N－OR¹⁰⁸ ，其中R¹⁰⁸ 代表H或－C(O)－(C₁ －C₃ )烷基；R⁴ 代表4.1)－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.1.a)－(C₃ －C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素或OR¹⁰⁹ ，其中R¹⁰⁹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.1.b)－鹵素；4.1.c)－OR¹¹⁰ ，其中R¹¹⁰ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.c1)鹵素；4.1.c2)苯基；4.1.c3)－S(O)₂ CH₃ ；4.1.c4)OR¹¹¹ ，其中R¹¹¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.c5)－NR¹¹² R¹¹³ ，其中R¹¹² 與R¹¹³ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹² 與R¹¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹¹⁴ ，其中R¹¹⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.1.d)－NR¹¹⁵ R¹¹⁶ ，其中R¹¹⁵ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素與R¹¹⁶ 代表H、可視需要經取代之苯基，或－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.d1)鹵素；4.1.d2)－S(O)₂ CH₃ ；4.1.d3)OR¹¹⁷ ，其中R¹¹⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.d4)－NR¹¹⁸ R¹¹⁹ ，其中R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹²⁰ ，其中R¹²⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.1.e)可視需要經取代之苯基；或4.1.f)包含至多2個選自O、S與N中雜原子之芳香系雜環；4.2)，其中R¹²¹ 代表－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－OR¹²² ，其中R¹²² 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；d代表1、2或3；e代表0或1；f代表0、1或2；4.3)，其中R¹²³ 代表－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－OR¹²⁴ ，其中R¹²⁴ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；g代表1、2或3；h代表0、1或2；4.4)，其中R¹²⁵ 代表4.4.a)H；4.4.b)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－OR¹²⁶ ，其中R¹²⁶ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其進一步可視需要經鹵素取代；4.4.c)－SO₂ R¹²⁷ ，其中R¹²⁷ 代表可視需要經取代之苯基，或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR¹²⁸ ，其中R¹²⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.4.d)－C(O)R¹²⁹ ，其中R¹²⁹ 代表4.4.d1)可視需要經取代之苯基，4.4.d2)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.4.d2.1)鹵素；4.4.d2.2)可視需要經取代之苯基；4.4.d2.3)－S(O)₂ CH₃ ；4.4.d2.4)－OR¹³⁰ ，其中R¹³⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.4.d2.5)－NR¹³¹ R¹³² ，其中R¹³¹ 與R¹³² 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹³¹ 與R¹³² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹³³ ，其中R¹³³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.4.d3)－OR¹³⁴ ，其中R¹³⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.4.d4)NR¹³⁵ R¹³⁶ ，其中R¹³⁵ 與R¹³⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹³⁵ 與R¹³⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹³⁷ ，其中R¹³⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及j代表1、2或3；4.5)，其中X代表C或N；R¹³⁸ 代表4.5.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.a1)鹵素；4.5.a2)OR¹³⁹ ，其中R¹³⁹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；4.5.a3)－NR¹⁴⁰ R¹⁴¹ ，其中R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^141a ，其中R^141a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴² ，其中R¹⁴² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及4.5.a4)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；4.5.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：4.5.b1)鹵素；及4.5.b2)OR¹⁴³ ，其中R¹⁴³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.5.c)OR¹⁴⁴ ，其中R¹⁴⁴ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ －C₆ )環烷基；或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.c1)鹵素；4.5.c2)OR¹⁴⁵ ，其中R¹⁴⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；及4.5.c3)NR¹⁴⁶ R¹⁴⁷ ，其中R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴⁸ ，其中R¹⁴⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.d)－C(O)－OR¹⁴⁹ ，其中R¹⁴⁹ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個鹵素；4.5.e)－C(O)－NR¹⁵⁰ R¹⁵¹ ，其中R¹⁵⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁵¹ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.e1)鹵素；4.5.e2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；4.5.e3)苯基；4.5.e4)－SO₂ CH₃ ；4.5.e5)－OR¹⁵² ，其中R¹⁵² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.5.e6)－NR¹⁵³ R¹⁵⁴ ，其中R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁵⁵ ，其中R¹⁵⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.f)－N(R¹⁵⁶ )－C(O)－R¹⁵⁷ ，其中R¹⁵⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；與R¹⁵⁷ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.f1)可視需要經取代之苯基，4.5.f2)OR¹⁵⁸ ，其中R¹⁵⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或4.5.f3)NR¹⁵⁹ R¹⁶⁰ ，其中R¹⁵⁹ 與R¹⁶⁰ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁵⁹ 與R¹⁶⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁶¹ ，其中R¹⁶¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.g)－SO₂ NR¹⁶² R¹⁶³ ，其中R¹⁶² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁶³ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.g1)鹵素；4.5.g2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；4.5.g3)苯基；4.5.g4)－SO₂ CH₃ ；4.5.g5)－OR¹⁶⁴ ，其中R¹⁶⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.5.g6)－NR¹⁶⁵ R¹⁶⁶ ，其中R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁶⁷ ，其中R¹⁶⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.h)－N(R¹⁶⁸ )－SO₂ －R¹⁶⁹ ，其中R¹⁶⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，與R¹⁶⁹ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.h1)鹵素，4.5.h2)可視需要經取代之苯基，4.5.h3)OR¹⁷⁰ ，其中R¹⁷⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或4.5.h4)NR¹⁷¹ R¹⁷² ，其中R¹⁷¹ 與R¹⁷² 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁷¹ 與R¹⁷² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷³ ，其中R¹⁷³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.i)－NR¹⁷⁴ R¹⁷⁵ ，其中R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^175a ，其中R^175a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷⁶ ，其中R¹⁷⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.j)鹵素；4.5.k)可視需要經取代之苯基；4.5.l)NO₂ ；4.5.m)CN；或4.5.n)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；及k代表0、1或2；4.6)，其中R¹⁷⁷ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；與m代表1、2或3；4.7)，其中n代表1、2或3；及p代表0、1或2；4.8)，其中q代表1、2或3；4.9)，其中R¹⁷⁸ 代表4.9.a)H；4.9.b)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－OR¹⁷⁹ ，其中R¹⁷⁹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要經鹵素取代；4.9.c)－SO₂ R¹⁸⁰ ，其中R¹⁸⁰ 代表可視需要經取代之苯基或－(C₁ －C₃ )烷基，其可經下列基團取代：鹵素或－OR¹⁸¹ ，其中R¹⁸¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.9.d)－C(O)R¹⁸² ，其中R¹⁸² 代表可視需要經取代之苯基或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.9.d1)鹵素；4.9.d2)可視需要經取代之苯基；4.9.d3)－S(O)₂ CH₃ ；4.9.d4)OR¹⁸³ ，其中R¹⁸³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.9.d5)－NR¹⁸⁴ R¹⁸⁵ ，其中R¹⁸⁴ 與R¹⁸⁵ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^185a ，其中R^185a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R¹⁸⁴ 與R¹⁸⁵ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁸⁶ ，其中R¹⁸⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.9e)－C(O)OR¹⁸⁷ ，其中R¹⁸⁷ 代表(C₁ －C₃ )烷基；或4.9.f)－C(O)－NR¹⁸⁸ R¹⁸⁹ ，其中R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 分別獨立代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁹⁰ ，其中R¹⁹⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；r代表0、1或2；及s代表0或1；4.10)，其中R¹⁹¹ 代表4.10.a)H；4.10.b)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－OR¹⁹² ，其中R¹⁹² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.10c)－SO₂ R¹⁹³ ，其中R¹⁹³ 代表苯基或－(C₁ －C₃ )烷基，其均可經下列基團取代：鹵素或－(C₁ －C₃ )烷基；4.10.d)－C(O)R¹⁹⁴ ，其中R¹⁹⁴ 代表(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.10.d1)鹵素；4.10.d2)苯基；4.10.d3)－S(O)₂ CH₃ ；4.10.d4)OR¹⁹⁵ ，其中R¹⁹⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.10.d5)－NR¹⁹⁶ R¹⁹⁷ ，其中R¹⁹⁶ 與R¹⁹⁷ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^197a ，其中R^197a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R¹⁹⁶ 與R¹⁹⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁹⁸ ，其中R¹⁹⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.10.e)－C(O)OR¹⁹⁹ ，其中R¹⁹⁹ 代表(C₁ －C₃ )烷基；或4.10.f)－C(O)－NR²⁰⁰ R²⁰¹ ，其中R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 分別獨立代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²⁰² ，其中R²⁰² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及X代表O、S、S(O)、S(O)₂ 或NR²⁰³ ，其中R²⁰³ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；及t代表0、1或2；4.11)鹵素；或4.12)CN；或其醫藥上可接受之鹽類。

具體實施例2，本發明提供一種式(I)化合物(I)，其中R¹ 代表1.1)苯基，其可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.1.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.a1)鹵素；1.1.a2)OR⁵ ，其中R⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；1.1.a3)－NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 與R⁷ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^7a ，其中R^7a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R⁶ 與R⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸ ，其中R⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及1.1.a4)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；1.1.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.1.b1)鹵素；1.1.c)OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ －C₆ )環烷基；或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.c1)鹵素；1.1.c2)OR¹¹ ，其中R¹¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；及1.1.c3)NR¹² R¹³ ，其中R¹² 與R¹³ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹² 與R¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴ ，其中R¹⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.e)－C(O)－NR¹⁶ R¹⁷ ，其中R¹⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁷ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.e1)鹵素；1.1.e3)苯基；1.1.e4)－SO₂ CH₃ ；1.1.e5)－OR¹⁸ ，其中R¹⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.e6)－NR¹⁹ R²⁰ ，其中R¹⁹ 與R²⁰ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁹ 與R²⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²¹ ，其中R²¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.f)－N(R²² )－C(O)－R²³ ，其中R²² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；與R²³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.f1)可視需要經取代之苯基，1.1.f2)OR²⁴ ，其中R²⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或1.1.f3)NR²⁵ R²⁶ ，其中R²⁵ 與R²⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R²⁵ 與R²⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²⁷ ，其中R²⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.g)－SO₂ NR²⁸ R²⁹ ，其中R²⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R²⁹ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.g1)鹵素；1.1.g3)苯基；1.1.g4)－SO₂ CH₃ ；1.1.g5)－OR³⁰ ，其中R³⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.g6)－NR³¹ R³² ，其中R³¹ 與R³² 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R³¹ 與R³² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR³³ ，其中R³³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.h)－N(R³⁴ )－SO₂ －R³⁵ ，其中R³⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，與R³⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.h1)鹵素；1.1.h2)可視需要經取代之苯基，1.1.h3)OR³⁶ ，其中R³⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或1.1.h4)NR³⁷ R³⁸ ，其中R³⁷ 與R³⁸ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R³⁷ 與R³⁸ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR³⁹ ，其中R³⁹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.i)－NR⁴⁰ R⁴¹ ，其中R⁴⁰ 與R⁴¹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR⁴² ，其中R⁴² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R⁴⁰ 與R⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴³ ，其中R⁴³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.j)鹵素；1.1.l)NO₂ ；1.1.m)CN；及1.1.n)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；或R¹ 代表1.2)包含至多3個分別獨立選自N、O與S所組成群中雜原子之5－6員芳香系雜環；該R¹ 雜環可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.2.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.a1)鹵素；1.2.a2)OR⁴⁵ ，其中R⁴⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；1.2.a3)－NR⁴⁶ R⁴⁷ ，其中R⁴⁶ 與R⁴⁷ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^47a ，其中R^47a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R⁴⁶ 與R⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴⁸ ，其中R⁴⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及1.2.a4)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；1.2.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.2.b1)鹵素；1.2.c)OR⁵⁰ ，其中R⁵⁰ 代表H；苯基；苯甲基；－(C₃ －C₆ )環烷基；或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.c1)鹵素；1.2.c2)OR⁵¹ ，其中R⁵¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有－(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；及1.2.c3)－NR⁵² R⁵³ ，其中R⁵² 與R⁵³ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁵² 與R⁵³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁵⁴ ，其中R⁵⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.2.e)－C(O)－NR⁵⁶ R⁵⁷ ，其中R⁵⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁵⁷ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.e1)鹵素；1.2.e3)苯基；1.2.e4)－SO₂ CH₃ ；1.2.e5)－OR⁵⁸ ，其中R⁵⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.2.e6)－NR⁵⁹ R⁶⁰ ，其中R⁵⁹ 與R⁶⁰ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁵⁹ 與R⁶⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁶¹ ，其中R⁶¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.2.f)－N(R⁶² )－C(O)－R⁶³ ，其中R⁶² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；與R⁶³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.f1)可視需要經取代之苯基，1.2.f2)OR⁶⁴ ，其中R⁶⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或1.2.f3)NR⁶⁵ R⁶⁶ ，其中R⁶⁵ 與R⁶⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁶⁵ 與R⁶⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁶⁷ ，其中R⁶⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.2.g)－SO₂ NR⁶⁸ R⁶⁹ ，其中R⁶⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁶⁹ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.g1)鹵素；1.2.g3)苯基；1.2.g4)－SO₂ CH₃ ；1.2.g5)－OR⁷⁰ ，其中R⁷⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.2.g6)－NR⁷¹ R⁷² ，其中R⁷¹ 與R⁷² 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁷¹ 與R⁷² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁷³ ，其中R⁷³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.2.h)－N(R⁷⁴ )－SO₂ －R⁷⁵ ，其中R⁷⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，與R⁷⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.h1)鹵素；1.2.h2)可視需要經取代之苯基，1.2.h3)OR⁷⁶ ，其中R⁷⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或1.2.h4)NR⁷⁷ R⁷⁸ ，其中R⁷⁷ 與R⁷⁸ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁷⁷ 與R⁷⁸ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁷⁹ ，其中R⁷⁹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.2.i)－NR⁸⁰ R⁸¹ ，其中R⁸⁰ 與R⁸¹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^81a ，其中R^81a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R⁸⁰ 與R⁸¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸² ，其中R⁸² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.2.j)鹵素；1.2.k)可視需要經取代之苯基；1.2.l)NO₂ ；1.2.m)CN；及1.2.n)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；R² 代表鹵素；－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或－O(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；R³ 代表3.1)－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.a)－鹵素；3.1.b)苯基，其可視需要經下列基團取代：鹵素、－(C₁ －C₃ )烷基或－(C₁ －C₃ )烷氧基，3.1.c)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；其可視需要經下列基團取代：鹵素或－(C₁ －C₃ )烷基，3.1.d)－CN，3.1.e)－OR⁸³ ，其中R⁸³ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.1.e1)鹵素；3.1.e2)可視需要經取代之苯基；3.1.e3)－S(O)₂ CH₃ ；3.1.e4)OR⁸⁴ ，其中R⁸⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；及3.1.e5)－NR⁸⁵ R⁸⁶ ，其中R⁸⁵ 與R⁸⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁸⁵ 與R⁸⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸⁷ ，其中R⁸⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；3.1.f)－(C₃ －C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g)－NR⁸⁹ R⁹⁰ ，其中R⁸⁹ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R⁹⁰ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.g1)鹵素；3.1.g2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；3.1.g3)苯基；3.1.g4)－SO₂ CH₃ ；3.1.g5)－OR⁹¹ ，其中R⁹¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g6)－NR⁹² R⁹³ ，其中R⁹² 與R⁹³ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁹² 與R⁹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁹⁴ ，其中R⁹⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；或3.1.g7)R⁸⁹ 與R⁹⁰ 可結合，並與其所附接之N共同形成芳香系或非芳香系5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁹⁵ ，其中R⁹⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；3.2)，其中R⁹⁶ 代表3.2.a)H，3.2.b)－(C₃ －C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.2.c)－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.2.c1)鹵素；3.2.c2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；3.2.c3)苯基；3.2.c5)－OR⁹⁷ ，其中R⁹⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；及3.2.c6)－NR⁹⁸ R⁹⁹ ，其中R⁹⁸ 與R⁹⁹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^99a ，其中R^99a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R⁹⁸ 與R⁹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁰⁰ ，其中R¹⁰⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；3.3)，其中R¹⁰¹ 代表H或－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.3.a)鹵素；及3.3.b)苯基；3.4)，其中R¹⁰² 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R¹⁰³ 代表H或－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.4.a)鹵素；3.4.b)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；3.4.c)苯基；3.4.d)－S(O)₂ CH₃ ；3.4.e)OR¹⁰⁴ ，其中R¹⁰⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及3.4.f)－NR¹⁰⁵ R¹⁰⁶ ，其中R¹⁰⁵ 與R¹⁰⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁰⁵ 與R¹⁰⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁰⁷ ，其中R¹⁰⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；3.6)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；3.7)鹵素；或3.8)－CN；R⁴ 代表4.1)－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.1.a)－(C₃ －C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素或OR¹⁰⁹ ，其中R¹⁰⁹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.1.b)－鹵素；4.1.c)－OR¹¹⁰ ，其中R¹¹⁰ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.c1)鹵素；4.1.c2)苯基；4.1.c4)OR¹¹¹ ，其中R¹¹¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.c5)－NR¹¹² R¹¹³ ，其中R¹¹² 與R¹¹³ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹² 與R¹¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹¹⁴ ，其中R¹¹⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.1.d)－NR¹¹⁵ R¹¹⁶ ，其中R¹¹⁵ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素與R¹¹⁶ 代表H、可視需要經取代之苯基，或－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.d1)鹵素；4.1.d2)－S(O)₂ CH₃ ；4.1.d3)OR¹¹⁷ ，其中R¹¹⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.d4)－NR¹¹⁸ R¹¹⁹ ，其中R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹²⁰ ，其中R¹²⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；或4.1.f)包含至多2個選自O、S與N中雜原子之5－6員芳香系雜環；4.2)，其中R¹²¹ 代表－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－OR¹²² ，其中R¹²² 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；d代表1、2或3；e代表0或1；f代表0、1或2；4.3)，其中R¹²³ 代表－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－OR¹²⁴ ，其中R¹²⁴ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；g代表1、2或3；h代表0、1或2；4.4)，其中R¹²⁵ 代表4.4.a)H；4.4.b)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－OR¹²⁶ ，其中R¹²⁶ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其進一步可視需要經鹵素取代；4.4.c)－SO₂ R¹²⁷ ，其中R¹²⁷ 代表可視需要經取代之苯基，或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR¹²⁸ ，其中R¹²⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.4.d)－C(O)R¹²⁹ ，其中R¹²⁹ 代表4.4.d1)可視需要經取代之苯基，4.4.d2)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.4.d2.1)鹵素；4.4.d2.4)－OR¹³⁰ ，其中R¹³⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.4.d2.5)－NR¹³¹ R¹³² ，其中R¹³¹ 與R¹³² 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹³¹ 與R¹³² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹³³ ，其中R¹³³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.4.d3)－OR¹³⁴ ，其中R¹³⁴ 代表(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.4.d4)NR¹³⁵ R¹³⁶ ，其中R¹³⁵ 與R¹³⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹³⁵ 與R¹³⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹³⁷ ，其中R¹³⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及j代表1、2或3；4.5)，其中X代表C或N；R¹³⁸ 代表4.5.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.a1)鹵素；4.5.a2)OR¹³⁹ ，其中R¹³⁹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；4.5.a3)－NR¹⁴⁰ R¹⁴¹ ，其中R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^141a ，其中R^141a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴² ，其中R¹⁴² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及4.5.a4)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；4.5.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：4.5.b1)鹵素；4.5.c)OR¹⁴⁴ ，其中R¹⁴⁴ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ －C₆ )環烷基；或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.c1)鹵素；4.5.c2)OR¹⁴⁵ ，其中R¹⁴⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；及4.5.c3)NR¹⁴⁶ R¹⁴⁷ ，其中R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴⁸ ，其中R¹⁴⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.e)－C(O)－NR¹⁵⁰ R¹⁵¹ ，其中R¹⁵⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁵¹ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.e1)鹵素；4.5.e3)苯基；4.5.e4)－SO₂ CH₃ ；4.5.e5)－OR¹⁵² ，其中R¹⁵² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.5.e6)－NR¹⁵³ R¹⁵⁴ ，其中R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁵⁵ ，其中R¹⁵⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.f)－N(R¹⁵⁶ )－C(O)－R¹⁵⁷ ，其中R¹⁵⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；與R¹⁵⁷ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.f1)可視需要經取代之苯基，4.5.f2)OR¹⁵⁸ ，其中R¹⁵⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或4.5.f3)NR¹⁵⁹ R¹⁶⁰ ，其中R¹⁵⁹ 與R¹⁶⁰ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁵⁹ 與R¹⁶⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁶¹ ，其中R¹⁶¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.g)－SO₂ NR¹⁶² R¹⁶³ ，其中R¹⁶² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁶³ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.g1)鹵素；4.5.g3)苯基；4.5.g4)－SO₂ CH₃ ；4.5.g5)－OR¹⁶⁴ ，其中R¹⁶⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.5.g6)－NR¹⁶⁵ R¹⁶⁶ ，其中R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁶⁷ ，其中R¹⁶⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.h)－N(R¹⁶⁸ )－SO₂ －R¹⁶⁹ ，其中R¹⁶⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，與R¹⁶⁹ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.h1)鹵素，4.5.h2)可視需要經取代之苯基，4.5.h3)OR¹⁷⁰ ，其中R¹⁷⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或4.5.h4)NR¹⁷¹ R¹⁷² ，其中R¹⁷¹ 與R¹⁷² 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁷¹ 與R¹⁷² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷³ ，其中R¹⁷³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.i)－NR¹⁷⁴ R¹⁷⁵ ，其中R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^175a ，其中R^175a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷⁶ ，其中R¹⁷⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.j)鹵素；4.5.l)NO₂ ；4.5.m)CN；或4.5.n)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；及k代表0、1或2；4.6)，其中R¹⁷⁷ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；與m代表1、2或3；4.7)，其中n代表1、2或3；及p代表0、1或2；4.8)，其中q代表1、2或3；4.9)，其中R¹⁷⁸ 代表4.9.a)H；4.9.b)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－OR¹⁷⁹ ，其中R¹⁷⁹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要經鹵素取代；4.9.c)－SO₂ R¹⁸⁰ ，其中R¹⁸⁰ 代表可視需要經取代之苯基或－(C₁ －C₃ )烷基，其可經下列基團取代：鹵素或－OR¹⁸¹ ，其中R¹⁸¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.9.d)－C(O)R¹⁸² ，其中R¹⁸² 代表可視需要經取代之苯基或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.9.d1)鹵素；4.9.d2)可視需要經取代之苯基；4.9.d4)OR¹⁸³ ，其中R¹⁸³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.9.d5)－NR¹⁸⁴ R¹⁸⁵ ，其中R¹⁸⁴ 與R¹⁸⁵ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^185a ，其中R^185a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R¹⁸⁴ 與R¹⁸⁵ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁸⁶ ，其中R¹⁸⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.9e)－C(O)OR¹⁸⁷ ，其中R¹⁸⁷ 代表(C₁ －C₃ )烷基；或4.9.f)－C(O)－NR¹⁸⁸ R¹⁸⁹ ，其中R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 分別獨立代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁹⁰ ，其中R¹⁹⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；r代表0、1或2；及s代表0或1；4.10)，其中R¹⁹¹ 代表4.10.a)H；4.10.b)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－OR¹⁹² ，其中R¹⁹² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.10c)－SO₂ R¹⁹³ ，其中R¹⁹³ 代表苯基或－(C₁ －C₃ )烷基，其均可經下列基團取代：鹵素或－(C₁ －C₃ )烷基；4.10.d)－C(O)R¹⁹⁴ ，其中R¹⁹⁴ 代表(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.10.d1)鹵素；4.10.d2)苯基；4.10.d4)OR¹⁹⁵ ，其中R¹⁹⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.10.d5)－NR¹⁹⁶ R¹⁹⁷ ，其中R¹⁹⁶ 與R¹⁹⁷ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^197a ，其中R^197a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R¹⁹⁶ 與R¹⁹⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁹⁸ ，其中R¹⁹⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.10.e)－C(O)OR¹⁹⁹ ，其中R¹⁹⁹ 代表(C₁ －C₃ )烷基；或4.10.f)－C(O)－NR²⁰⁰ R²⁰¹ ，其中R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 分別獨立代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²⁰² ，其中R²⁰² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及X代表O、S、S(O)₂ ，或NR²⁰³ ，其中R²⁰³ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；及t代表0、1或2；4.11)鹵素；或4.12)－CN；或其醫藥上可接受之鹽類。

具體實施例3，本發明提供一種式(I)化合物(I)，其中R¹ 代表1.1)苯基，其可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.1.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.a1)鹵素；1.1.a2)OR⁵ ，其中R⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.1.a3)－NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 與R⁷ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或R⁶ 與R⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸ ，其中R⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及1.1.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；1.1.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.1.b1)鹵素；1.1.c)OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ －C₆ )環烷基；或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.c1)鹵素；1.1.c2)OR¹¹ ，其中R¹¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及1.1.c3)NR¹² R¹³ ，其中R¹² 與R¹³ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹² 與R¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴ ，其中R¹⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.e)－C(O)－NR¹⁶ R¹⁷ ，其中R¹⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁷ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.e1)鹵素；1.1.e5)－OR¹⁸ ，其中R¹⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.e6)－NR¹⁹ R²⁰ ，其中R¹⁹ 與R²⁰ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁹ 與R²⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²¹ ，其中R²¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.f)－N(R²² )－C(O)－R²³ ，其中R²² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；與R²³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基；1.1.g)－SO₂ NR²⁸ R²⁹ ，其中R²⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R²⁹ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.g1)鹵素；1.1.g4)－SO₂ CH₃ ；1.1.g5)－OR³⁰ ，其中R³⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.g6)－NR³¹ R³² ，其中R³¹ 與R³² 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R³¹ 與R³² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR³³ ，其中R³³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.h)－N(R³⁴ )－SO₂ －R³⁵ ，其中R³⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，與R³⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.h1)鹵素；1.1.i)－NR⁴⁰ R⁴¹ ，其中R⁴⁰ 與R⁴¹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR⁴² ，其中R⁴² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R⁴⁰ 與R⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴³ ，其中R⁴³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.j)鹵素；1.1.1)NO₂ ；1.1.m)CN；及1.1.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；或R¹ 代表1.2)選自：咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩與呋喃之5－6員芳香系雜環；該R¹ 雜環可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.2.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.a1)鹵素；1.2.a2)OR⁴⁵ ，其中R⁴⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.a3)－NR⁴⁶ R⁴⁷ ，其中R⁴⁶ 與R⁴⁷ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁴⁶ 與R⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴⁸ ，其中R⁴⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及1.2.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；1.2.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.2.b1)鹵素；1.2.c)OR⁵⁰ ，其中R⁵⁰ 代表H；苯基；苯甲基；－(C₃ －C₆ )環烷基；或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.c1)鹵素；1.2.e)－C(O)－NR⁵⁶ R⁵⁷ ，其中R⁵⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁵⁷ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.e1)鹵素；或1.2.e5)－OR⁵⁸ ，其中R⁵⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.f)－N(R⁶² )－C(O)－R⁶³ ，其中R⁶² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；與R⁶³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基；1.2.g)－SO₂ NR⁶⁸ R⁶⁹ ，其中R⁶⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁶⁹ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.g1)鹵素；或1.2.g5)－OR⁷⁰ ，其中R⁷⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.h)－N(R⁷⁴ )－SO₂ －R⁷⁵ ，其中R⁷⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，與R⁷⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.h1)鹵素；1.2.i)－NR⁸⁰ R⁸¹ ，其中R⁸⁰ 與R⁸¹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^81a ，其中R^81a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R⁸⁰ 與R⁸¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸² ，其中R⁸² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.2.j)鹵素；1.2.k)可視需要經取代之苯基；1.2.l)NO₂ ；1.2.m)CN；及1.2.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；R² 代表鹵素；－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或－O(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；R³ 代表3.1)－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.a)－鹵素；3.1.b)苯基，其可視需要經下列基團取代：鹵素、－(C₁ －C₃ )烷基，或－(C₁ －C₃ )烷氧基，3.1.c)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；其可視需要經下列基團取代：鹵素或－(C₁ －C₃ )烷基，3.1.d)－CN，3.1.e)－OR⁸³ ，其中R⁸³ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.1.e1)鹵素；3.1.e2)可視需要經取代之苯基；3.1.e3)－S(O)₂ CH₃ ；3.1.e4)OR⁸⁴ ，其中R⁸⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；及3.1.e5)－NR⁸⁵ R⁸⁶ ，其中R⁸⁵ 與R⁸⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁸⁵ 與R⁸⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸⁷ ，其中R⁸⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；3.1.f)－(C₃ －C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g)－NR⁸⁹ R⁹⁰ ，其中R⁸⁹ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R⁹⁰ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.g1)鹵素；3.1.g2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；3.1.g3)苯基；3.1.g4)－SO₂ CH₃ ；3.1.g5)－OR⁹¹ ，其中R⁹¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g6)－NR⁹² R⁹³ ，其中R⁹² 與R⁹³ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁹² 與R⁹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁹⁴ ，其中R⁹⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；或3.1.g7)R⁸⁹ 與R⁹⁰ 可結合，並與其所附接之N共同形成芳香系或非芳香系5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁹⁵ ，其中R⁹⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；3.2)，其中R⁹⁶ 代表3.2.a)H，3.2.b)－(C₃ －C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.2.c)－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.2.c1)鹵素；3.2.c2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；3.2.c3)苯基；3.2.c5)－OR⁹⁷ ，其中R⁹⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；及3.2.c6)－NR⁹⁸ R⁹⁹ ，其中R⁹⁸ 與R⁹⁹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^99a ，其中R^99a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R⁹⁸ 與R⁹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁰⁰ ，其中R¹⁰⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；3.3)，其中R¹⁰¹ 代表H或－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.3.a)鹵素；及3.3.b)苯基；3.4)，其中R¹⁰² 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R¹⁰³ 代表H或－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.4.a)鹵素；3.4.b)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；3.4.c)苯基；3.4.d)－S(O)₂ CH₃ ；3.4.e)OR¹⁰⁴ ，其中R¹⁰⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及3.4.f)－NR¹⁰⁵ R¹⁰⁶ ，其中R¹⁰⁵ 與R¹⁰⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁰⁵ 與R¹⁰⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁰⁷ ，其中R¹⁰⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；3.6)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；3.7)鹵素；或3.8)－CN；R⁴ 代表4.1)－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.1.a)－(C₃ －C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素或OR¹⁰⁹ ，其中R¹⁰⁹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.1.b)－鹵素；4.1.c)－OR¹¹⁰ ，其中R¹¹⁰ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.c1)鹵素；4.1.c2)苯基；4.1.c4)OR¹¹¹ ，其中R¹¹¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.c5)－NR¹¹² R¹¹³ ，其中R¹¹² 與R¹¹³ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹² 與R¹¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹¹⁴ ，其中R¹¹⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.1.d)－NR¹¹⁵ R¹¹⁶ ，其中R¹¹⁵ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素與R¹¹⁶ 代表H、可視需要經取代之苯基，或－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.d1)鹵素；4.1.d2)－S(O)₂ CH₃ ；4.1.d3)OR¹¹⁷ ，其中R¹¹⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.d4)－NR¹¹⁸ R¹¹⁹ ，其中R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹²⁰ ，其中R¹²⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；或4.1.f)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員芳香系雜環；4.2)，其中R¹²¹ 代表－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－OR¹²² ，其中R¹²² 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；d代表1、2或3；e代表0或1；f代表0、1或2；4.3)，其中R¹²³ 代表－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－OR¹²⁴ ，其中R¹²⁴ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；g代表1、2或3；h代表0、1或2；4.4)，其中R¹²⁵ 代表4.4.a)H；4.4.b)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－OR¹²⁶ ，其中R¹²⁶ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其進一步可視需要經鹵素取代；4.4.c)－SO₂ R¹²⁷ ，其中R¹²⁷ 代表可視需要經取代之苯基，或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR¹²⁸ ，其中R¹²⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.4.d)－C(O)R¹²⁹ ，其中R¹²⁹ 代表4.4.d1)可視需要經取代之苯基，4.4.d2)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.4.d2.1)鹵素；4.4.d2.4)－OR¹³⁰ ，其中R¹³⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.4.d2.5)－NR¹³¹ R¹³² ，其中R¹³¹ 與R¹³² 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹³¹ 與R¹³² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹³³ ，其中R¹³³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.4.d3)－OR¹³⁴ ，其中R¹³⁴ 代表(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.4.d4)NR¹³⁵ R¹³⁶ ，其中R¹³⁵ 與R¹³⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹³⁵ 與R¹³⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹³⁷ ，其中R¹³⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及j代表1、2或3；4.5)，其中X代表C或N；R¹³⁸ 代表4.5.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.a1)鹵素；4.5.a2)OR¹³⁹ ，其中R¹³⁹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；4.5.a3)－NR¹⁴⁰ R¹⁴¹ ，其中R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^141a ，其中R^141a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴² ，其中R¹⁴² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及4.5.a4)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；4.5.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：4.5.b1)鹵素；4.5.c)OR¹⁴⁴ ，其中R¹⁴⁴ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ －C₆ )環烷基；或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.c1)鹵素；4.5.c2)OR¹⁴⁵ ，其中R¹⁴⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；及4.5.c3)NR¹⁴⁶ R¹⁴⁷ ，其中R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴⁸ ，其中R¹⁴⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.e)－C(O)－NR¹⁵⁰ R¹⁵¹ ，其中R¹⁵⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁵¹ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.e1)鹵素；4.5.e3)苯基；4.5.e4)－SO₂ CH₃ ；4.5.e5)－OR¹⁵² ，其中R¹⁵² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.5.e6)－NR¹⁵³ R¹⁵⁴ ，其中R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁵⁵ ，其中R¹⁵⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.f)－N(R¹⁵⁶ )－C(O)－R¹⁵⁷ ，其中R¹⁵⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；與R¹⁵⁷ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.f1)可視需要經取代之苯基，4.5.f2)OR¹⁵⁸ ，其中R¹⁵⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或4.5.f3)NR¹⁵⁹ R¹⁶⁰ ，其中R¹⁵⁹ 與R¹⁶⁰ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁵⁹ 與R¹⁶⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁶¹ ，其中R¹⁶¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.g)－SO₂ NR¹⁶² R¹⁶³ ，其中R¹⁶² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁶³ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.g1)鹵素；4.5.g3)苯基；4.5.g4)－SO₂ CH₃ ；4.5.g5)－OR¹⁶⁴ ，其中R¹⁶⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.5.g6)－NR¹⁶⁵ R¹⁶⁶ ，其中R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁶⁷ ，其中R¹⁶⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.h)－N(R¹⁶⁸ )－SO₂ －R¹⁶⁹ ，其中R¹⁶⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，與R¹⁶⁹ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.h1)鹵素，4.5.h2)可視需要經取代之苯基，4.5.h3)OR¹⁷⁰ ，其中R¹⁷⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或4.5.h4)NR¹⁷¹ R¹⁷² ，其中R¹⁷¹ 與R¹⁷² 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁷¹ 與R¹⁷² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷³ ，其中R¹⁷³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.i)－NR¹⁷⁴ R¹⁷⁵ ，其中R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^175a ，其中R^175a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷⁶ ，其中R¹⁷⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.j)鹵素；4.5.1)NO₂ ；4.5.m)CN；或4.5.n)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；及k代表0、1或2；4.6)，其中R¹⁷⁷ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；與m代表1、2或3；4.7)，其中n代表1、2或3；及p代表0、1或2；4.8)，其中q代表1、2或3；4.9)，其中R¹⁷⁸ 代表4.9.a)H；4.9.b)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－OR¹⁷⁹ ，其中R¹⁷⁹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要經鹵素取代；4.9.c)－SO₂ R¹⁸⁰ ，其中R¹⁸⁰ 代表可視需要經取代之苯基或－(C₁ －C₃ )烷基，其可經下列基團取代：鹵素或－OR¹⁸¹ ，其中R¹⁸¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.9.d)－C(O)R¹⁸² ，其中R¹⁸² 代表可視需要經取代之苯基或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.9.d1)鹵素；4.9.d2)可視需要經取代之苯基；4.9.d4)OR¹⁸³ ，其中R¹⁸³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.9.d5)－NR¹⁸⁴ R¹⁸⁵ ，其中R¹⁸⁴ 與R¹⁸⁵ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^185a ，其中R^185a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R¹⁸⁴ 與R¹⁸⁵ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁸⁶ ，其中R¹⁸⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.9e)－C(O)OR¹⁸⁷ ，其中R¹⁸⁷ 代表(C₁ －C₃ )烷基；或4.9.f)－C(O)－NR¹⁸⁸ R¹⁸⁹ ，其中R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 分別獨立代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁹⁰ ，其中R¹⁹⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；r代表0、1或2；及s代表0或1；4.10)，其中R¹⁹¹ 代表4.10.a)H；4.10.b)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－OR¹⁹² ，其中R¹⁹² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.10c)－SO₂ R¹⁹³ ，其中R¹⁹³ 代表苯基或－(C₁ －C₃ )烷基，其均可經下列基團取代：鹵素或－(C₁ －C₃ )烷基；4.10.d)－C(O)R¹⁹⁴ ，其中R¹⁹⁴ 代表(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.10.d1)鹵素；4.10.d2)苯基；4.10.d4)OR¹⁹⁵ ，其中R¹⁹⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.10.d5)－NR¹⁹⁶ R¹⁹⁷ ，其中R¹⁹⁶ 與R¹⁹⁷ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^197a ，其中R^197a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R¹⁹⁶ 與R¹⁹⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁹⁸ ，其中R¹⁹⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.10.e)－C(O)OR¹⁹⁹ ，其中R¹⁹⁹ 代表(C₁ －C₃ )烷基；或4.10.f)－C(O)－NR²⁰⁰ R²⁰¹ ，其中R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 分別獨立代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²⁰² ，其中R²⁰² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及X代表O、S、S(O)₂ ，或NR²⁰³ ，其中R²⁰³ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；及t代表0、1或2；4.11)鹵素；或4.12)－CN；或其醫藥上可接受之鹽類。

具體實施例4，本發明提供一種式(I)化合物(I)，其中R¹ 代表1.1)苯基，其可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.1.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.a1)鹵素；1.1.a2)OR⁵ ，其中R⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.1.a3)－NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 與R⁷ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或R⁶ 與R⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸ ，其中R⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及1.1.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；1.1.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.1.b1)鹵素；1.1.c)OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ －C₆ )環烷基；或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.c1)鹵素；1.1.c2)OR¹¹ ，其中R¹¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及1.1.c3)NR¹² R¹³ ，其中R¹² 與R¹³ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹² 與R¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴ ，其中R¹⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.e)－C(O)－NR¹⁶ R¹⁷ ，其中R¹⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁷ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.e1)鹵素；1.1.e5)－OR¹⁸ ，其中R¹⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.e6)－NR¹⁹ R²⁰ ，其中R¹⁹ 與R²⁰ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁹ 與R²⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²¹ ，其中R²¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.f)－N(R²² )－C(O)－R²³ ，其中R²² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；與R²³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基；1.1.g)－SO₂ NR²⁸ R²⁹ ，其中R²⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R²⁹ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.g1)鹵素；1.1.g4)－SO₂ CH₃ ；1.1.g5)－OR³⁰ ，其中R³⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.g6)－NR³¹ R³² ，其中R³¹ 與R³² 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R³¹ 與R³² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR³³ ，其中R³³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.h)－N(R³⁴ )－SO₂ －R³⁵ ，其中R³⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，與R³⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.h1)鹵素；1.1.i)－NR⁴⁰ R⁴¹ ，其中R⁴⁰ 與R⁴¹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR⁴² ，其中R⁴² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R⁴⁰ 與R⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴³ ，其中R⁴³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.j)鹵素；1.1.1)NO₂ ；1.1.m)CN；及1.1.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；或R¹ 代表1.2)選自：咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩與呋喃之5－6員芳香系雜環；該R¹ 雜環可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.2.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.a1)鹵素；1.2.a2)OR⁴⁵ ，其中R⁴⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.a3)－NR⁴⁶ R⁴⁷ ，其中R⁴⁶ 與R⁴⁷ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁴⁶ 與R⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴⁸ ，其中R⁴⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及1.2.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；1.2.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.2.b1)鹵素；1.2.c)OR⁵⁰ ，其中R⁵⁰ 代表H；苯基；苯甲基；－(C₃ －C₆ )環烷基；或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.c1)鹵素；1.2.e)－C(O)－NR⁵⁶ R⁵⁷ ，其中R⁵⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁵⁷ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.e1)鹵素；或1.2.e5)－OR⁵⁸ ，其中R⁵⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.f)－N(R⁶² )－C(O)－R⁶³ ，其中R⁶² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；與R⁶³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基；1.2.g)－SO₂ NR⁶⁸ R⁶⁹ ，其中R⁶⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁶⁹ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.g1)鹵素；或1.2.g5)－OR⁷⁰ ，其中R⁷⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.h)－N(R⁷⁴ )－SO₂ －R⁷⁵ ，其中R⁷⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，與R⁷⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.h1)鹵素；1.2.i)－NR⁸⁰ R⁸¹ ，其中R⁸⁰ 與R⁸¹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^81a ，其中R^81a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R⁸⁰ 與R⁸¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸² ，其中R⁸² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.2.j)鹵素；1.2.k)可視需要經取代之苯基；1.2.l)NO₂ ；1.2.m)CN；及1.2.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；R² 代表鹵素；－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或－O(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；R³ 代表3.1)－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.a)－鹵素；3.1.c)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；其可視需要經下列基團取代：鹵素或－(C₁ －C₃ )烷基；3.1.d)－CN；3.1.e)－OR⁸³ ，其中R⁸³ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.1.e1)鹵素；或3.1.e4)OR⁸⁴ ，其中R⁸⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；3.1.f)－(C₃ －C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g)－NR⁸⁹ R⁹⁰ ，其中R⁸⁹ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R⁹⁰ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.g1)鹵素；3.1.g4)－SO₂ CH₃ ；3.1.g5)－OR⁹¹ ，其中R⁹¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g7)R⁸⁹ 與R⁹⁰ 可結合，並與其所附接之N共同形成芳香系或非芳香系5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁹⁵ ，其中R⁹⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；3.2)，其中R⁹⁶ 代表3.2.b)－(C₃ －C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.2.c)－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.2.c1)鹵素；及3.2.c5)－OR⁹⁷ ，其中R⁹⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；3.3)，其中R¹⁰¹ 代表H或－(C₁ －C₅ )烷基；3.4)，其中R¹⁰² 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R¹⁰³ 代表H或－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.4.a)鹵素；3.4.d)－S(O)₂ CH₃ ；及3.4.e)OR¹⁰⁴ ，其中R¹⁰⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；3.7)鹵素；或3.8)－CN；R⁴ 代表4.1)－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.1.a)－(C₃ －C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素或OR¹⁰⁹ ，其中R¹⁰⁹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.1.b)－鹵素；4.1.c)－OR¹¹⁰ ，其中R¹¹⁰ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.c1)鹵素；4.1.c2)苯基；4.1.c4)OR¹¹¹ ，其中R¹¹¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.c5)－NR¹¹² R¹¹³ ，其中R¹¹² 與R¹¹³ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹² 與R¹¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹¹⁴ ，其中R¹¹⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.1.d)－NR¹¹⁵ R¹¹⁶ ，其中R¹¹⁵ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素與R¹¹⁶ 代表H、可視需要經取代之苯基，或－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.d1)鹵素；4.1.d2)－S(O)₂ CH₃ ；4.1.d3)OR¹¹⁷ ，其中R¹¹⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.d4)－NR¹¹⁸ R¹¹⁹ ，其中R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹²⁰ ，其中R¹²⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；或4.1.f)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員芳香系雜環；4.2)，其中R¹²¹ 代表－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－OR¹²² ，其中R¹²² 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；d代表1、2或3；e代表0或1；f代表0、1或2；－4.3)，其中R₁₂₃ 代表－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－OR¹²⁴ ，其中R¹²⁴ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；g代表1、2或3；h代表0、1或2；4.4)，其中R¹²⁵ 代表4.4.a)H；4.4.b)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－OR¹²⁶ ，其中R¹²⁶ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其進一步可視需要經鹵素取代；4.4.c)－SO₂ R¹²⁷ ，其中R¹²⁷ 代表可視需要經取代之苯基，或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR¹²⁸ ，其中R¹²⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.4.d)－C(O)R¹²⁹ ，其中R¹²⁹ 代表4.4.d1)可視需要經取代之苯基，4.4.d2)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.4.d2.1)鹵素；4.4.d2.4)－OR¹³⁰ ，其中R¹³⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.4.d2.5)－NR¹³¹ R¹³² ，其中R¹³¹ 與R¹³² 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹³¹ 與R¹³² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹³³ ，其中R¹³³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.4.d3)－OR¹³⁴ ，其中R¹³⁴ 代表(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.4.d4)NR¹³⁵ R¹³⁶ ，其中R¹³⁵ 與R¹³⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹³⁵ 與R¹³⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹³⁷ ，其中R¹³⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及j代表1、2或3；4.5)，其中X代表C或N；R¹³⁸ 代表4.5.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.a1)鹵素；4.5.a2)OR¹³⁹ ，其中R¹³⁹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；4.5.a3)－NR¹⁴⁰ R¹⁴¹ ，其中R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^141a ，其中R^141a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴² ，其中R¹⁴² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及4.5.a4)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；4.5.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：4.5.b1)鹵素；4.5.c)OR¹⁴⁴ ，其中R¹⁴⁴ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ －C₆ )環烷基；或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.c1)鹵素；4.5.c2)OR¹⁴⁵ ，其中R¹⁴⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；及4.5.c3)NR¹⁴⁶ R¹⁴⁷ ，其中R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴⁸ ，其中R¹⁴⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.e)－C(O)－NR¹⁵⁰ R¹⁵¹ ，其中R¹⁵⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁵¹ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.e1)鹵素；4.5.e3)苯基；4.5.e4)－SO₂ CH₃ ；4.5.e5)－OR¹⁵² ，其中R¹⁵² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.5.e6)－NR¹⁵³ R¹⁵⁴ ，其中R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁵⁵ ，其中R¹⁵⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.f)－N(R¹⁵⁶ )－C(O)－R¹⁵⁷ ，其中R¹⁵⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；與R¹⁵⁷ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.f1)可視需要經取代之苯基，4.5.f2)OR¹⁵⁸ ，其中R¹⁵⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或4.5.f3)NR¹⁵⁹ R¹⁶⁰ ，其中R¹⁵⁹ 與R¹⁶⁰ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁵⁹ 與R¹⁶⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁶¹ ，其中R¹⁶¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.g)－SO₂ NR¹⁶² R¹⁶³ ，其中R¹⁶² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁶³ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.g1)鹵素；4.5.g3)苯基；4.5.g4)－SO₂ CH₃ ；4.5.g5)－OR¹⁶⁴ ，其中R¹⁶⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.5.g6)－NR¹⁶⁵ R¹⁶⁶ ，其中R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁶⁷ ，其中R¹⁶⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.h)－N(R¹⁶⁸ )－SO₂ －R¹⁶⁹ ，其中R¹⁶⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，與R¹⁶⁹ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.h1)鹵素，4.5.h2)可視需要經取代之苯基，4.5.h3)OR¹⁷⁰ ，其中R¹⁷⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或4.5.h4)NR¹⁷¹ R¹⁷² ，其中R¹⁷¹ 與R¹⁷² 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁷¹ 與R¹⁷² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷³ ，其中R¹⁷³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.i)－NR¹⁷⁴ R¹⁷⁵ ，其中R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^175a ，其中R^175a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷⁶ ，其中R¹⁷⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.j)鹵素；4.5.1)NO₂ ；4.5.m)CN；或4.5.n)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；及k代表0、1或2；4.6)，其中R¹⁷⁷ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；與m代表1、2或3；4.7)，其中n代表1、2或3；及p代表0、1或2；4.8)，其中q代表1、2或3；4.9)，其中R¹⁷⁸ 代表4.9.a)H；4.9.b)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－OR¹⁷⁹ ，其中R¹⁷⁹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要經鹵素取代；4.9.c)－SO₂ R¹⁸⁰ ，其中R¹⁸⁰ 代表可視需要經取代之苯基或－(C₁ －C₃ )烷基，其可經下列基團取代：鹵素或－OR¹⁸¹ ，其中R¹⁸¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.9.d)－C(O)R¹⁸² ，其中R¹⁸² 代表可視需要經取代之苯基或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.9.d1)鹵素；4.9.d2)可視需要經取代之苯基；4.9.d4)OR¹⁸³ ，其中R¹⁸³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.9.d5)－NR¹⁸⁴ R¹⁸⁵ ，其中R¹⁸⁴ 與R¹⁸⁵ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^185a ，其中R^185a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R¹⁸⁴ 與R¹⁸⁵ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁸⁶ ，其中R¹⁸⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.9e)－C(O)OR¹⁸⁷ ，其中R¹⁸⁷ 代表(C₁ －C₃ )烷基；或4.9.f)－C(O)－NR¹⁸⁸ R¹⁸⁹ ，其中R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 分別獨立代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁹⁰ ，其中R¹⁹⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；r代表0、1或2；及s代表0或1；4.10)，其中R¹⁹¹ 代表4.10.a)H；4.10.b)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－OR¹⁹² ，其中R¹⁹² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.10c)－SO₂ R¹⁹³ ，其中R¹⁹³ 代表苯基或－(C₁ －C₃ )烷基，其均可經下列基團取代：鹵素或－(C₁ －C₃ )烷基；4.10.d)－C(O)R¹⁹⁴ ，其中R¹⁹⁴ 代表(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.10.d1)鹵素；4.10.d2)苯基；4.10.d4)OR¹⁹⁵ ，其中R¹⁹⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.10.d5)－NR¹⁹⁶ R¹⁹⁷ ，其中R¹⁹⁶ 與R¹⁹⁷ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^197a ，其中R^197a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R¹⁹⁶ 與R¹⁹⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁹⁸ ，其中R¹⁹⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.10.e)－C(O)OR¹⁹⁹ ，其中R¹⁹⁹ 代表(C₁ －C₃ )烷基；或4.10.f)－C(O)－NR²⁰⁰ R²⁰¹ ，其中R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 分別獨立代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²⁰² ，其中R²⁰² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及X代表O、S、S(O)₂ ，或NR²⁰³ ，其中R²⁰³ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；及t代表0、1或2；4.11)鹵素；或4.12)－CN；或其醫藥上可接受之鹽類。

具體實施例5，本發明提供一種式(I)化合物(I)，其中R¹ 代表1.1)苯基，其可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.1.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.a1)鹵素；1.1.a2)OR⁵ ，其中R⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.1.a3)－NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 與R⁷ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或R⁶ 與R⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸ ，其中R⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及1.1.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；1.1.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.1.b1)鹵素；1.1.c)OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ －C₆ )環烷基；或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.c1)鹵素；1.1.c2)OR¹¹ ，其中R¹¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及1.1.c3)NR¹² R¹³ ，其中R¹² 與R¹³ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹² 與R¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴ ，其中R¹⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.e)－C(O)－NR¹⁶ R¹⁷ ，其中R¹⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁷ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.e1)鹵素；1.1.e5)－OR¹⁸ ，其中R¹⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.e6)－NR¹⁹ R²⁰ ，其中R¹⁹ 與R²⁰ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁹ 與R²⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²¹ ，其中R²¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.f)－N(R²² )－C(O)－R²³ ，其中R²² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；與R²³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基；1.1.g)－SO₂ NR²⁸ R²⁹ ，其中R²⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R²⁹ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.g1)鹵素；1.1.g4)－SO₂ CH₃ ；1.1.g5)－OR³⁰ ，其中R³⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.g6)－NR³¹ R³² ，其中R³¹ 與R³² 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R³¹ 與R³² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR³³ ，其中R³³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.h)－N(R³⁴ )－SO₂ －R³⁵ ，其中R³⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，與R³⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.h1)鹵素；1.1.i)－NR⁴⁰ R⁴¹ ，其中R⁴⁰ 與R⁴¹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR⁴² ，其中R⁴² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R⁴⁰ 與R⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴³ ，其中R⁴³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.j)鹵素；1.1.1)NO₂ ；1.1.m)CN；及1.1.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；或R¹ 代表1.2)選自：咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩與呋喃之5－6員芳香系雜環；該R¹ 雜環可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.2.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.a1)鹵素；1.2.a2)OR⁴⁵ ，其中R⁴⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.a3)－NR⁴⁶ R⁴⁷ ，其中R⁴⁶ 與R⁴⁷ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁴⁶ 與R⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴⁸ ，其中R⁴⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及1.2.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異塞唑、噻吩或呋喃；1.2.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.2.b1)鹵素；1.2.c)OR⁵⁰ ，其中R⁵⁰ 代表H；苯基；苯甲基；－(C₃ －C₆ )環烷基；或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.c1)鹵素；1.2.e)－C(O)－NR⁵⁶ R⁵⁷ ，其中R⁵⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁵⁷ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.e1)鹵素；或1.2.e5)－OR⁵⁸ ，其中R⁵⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.f)－N(R⁶² )－C(O)－R⁶³ ，其中R⁶² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；與R⁶³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基；1.2.g)－SO₂ NR⁶⁸ R⁶⁹ ，其中R⁶⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁶⁹ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.g1)鹵素；或1.2.g5)－OR⁷⁰ ，其中R⁷⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.2.h)－N(R⁷⁴ )－SO₂ －R⁷⁵ ，其中R⁷⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，與R⁷⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.h1)鹵素；1.2.i)－NR⁸⁰ R⁸¹ ，其中R⁸⁰ 與R⁸¹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^81a ，其中R^81a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R⁸⁰ 與R⁸¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸² ，其中R⁸² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.2.j)鹵素；1.2.k)可視需要經取代之苯基；1.2.l)NO₂ ；1.2.m)CN；及1.2.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；R² 代表鹵素；－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或－O(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；R³ 代表3.1)－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.a)－鹵素；3.1.b)苯基，其可視需要經下列基團取代：鹵素、－(C₁ －C₃ )烷基，或－(C₁ －C₃ )烷氧基，3.1.c)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系，其可視需要經下列基團取代：鹵素或－(C₁ －C₃ )烷基，3.1.d)－CN，3.1.e)－OR⁸³ ，其中R⁸³ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.1.e1)鹵素；3.1.e2)可視需要經取代之苯基；3.1.e3)－S(O)₂ CH₃ ；3.1.e4)OR⁸⁴ ，其中R⁸⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；及3.1.e5)－NR⁸⁵ R⁸⁶ ，其中R⁸⁵ 與R⁸⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁸⁵ 與R⁸⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸⁷ ，其中R⁸⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；3.1.f)－(C₃ －C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g)－NR⁸⁹ R⁹⁰ ，其中R⁸⁹ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R⁹⁰ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.g1)鹵素；3.1.g2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；3.1.g3)苯基；3.1.g4)－SO₂ CH₃ ；3.1.g5)－OR⁹¹ ，其中R⁹¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g6)－NR⁹² R⁹³ ，其中R⁹² 與R⁹³ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁹² 與R⁹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁹⁴ ，其中R⁹⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；或3.1.g7)R⁸⁹ 與R⁹⁰ 可結合，並與其所附接之N共同形成芳香系或非芳香系5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁹⁵ ，其中R⁹⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；3.2)，其中R⁹⁶ 代表3.2.a)H，3.2.b)－(C₃ －C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.2.c)－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.2.c1)鹵素；3.2.c2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；3.2.c3)苯基；3.2.c5)－OR⁹⁷ ，其中R⁹⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或－(C₁ －C₃ )單－或二－烷基胺基；及3.2.c6)－NR⁹⁸ R⁹⁹ ，其中R⁹⁸ 與R⁹⁹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^99a ，其中R^99a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R⁹⁸ 與R⁹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁰⁰ ，其中R¹⁰⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；3.3)，其中R¹⁰¹ 代表H或－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.3.a)鹵素；及3.3.b)苯基；3.4)，其中R¹⁰² 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R¹⁰³ 代表H或－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.4.a)鹵素；3.4.b)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；3.4.c)苯基；3.4.d)－S(O)₂ CH₃ ；3.4.e)OR¹⁰⁴ ，其中R¹⁰⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及3.4.f)－NR¹⁰⁵ R¹⁰⁶ ，其中R¹⁰⁵ 與R¹⁰⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁰⁵ 與R¹⁰⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁰⁷ ，其中R¹⁰⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；3.6)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；3.7)鹵素；或3.8)－CN；R⁴ 代表4.1)－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.1.b)－鹵素；4.1.c)－OR¹¹⁰ ，其中R¹¹⁰ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.c1)鹵素；及4.1.c5)－NR¹¹² R¹¹³ ，其中R¹¹² 與R¹¹³ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹² 與R¹¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹¹⁴ ，其中R¹¹⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；或4.1.d)－NR¹¹⁵ R¹¹⁶ ，其中R¹¹⁵ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素與R¹¹⁶ 代表H、可視需要經取代之苯基，或－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.d1)鹵素；4.1.d2)－S(O)₂ CH₃ ；4.1.d3)OR¹¹⁷ ，其中R¹¹⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.d4)－NR¹¹⁸ R¹¹⁹ ，其中R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹²⁰ ，其中R¹²⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.2)，其中R¹²¹ 代表－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；d代表1、2或3；e代表0或1；f代表0、1或2；4.3)，其中R¹²³ 代表－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；g代表1、2或3；h代表0、1或2；4.4)，其中R¹²⁵ 代表4.4.a)H；4.4.b)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.4.c)－SO₂ R¹²⁷ ，其中R¹²⁷ 代表可視需要經取代之苯基，或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.4.d)－C(O)R¹²⁹ ，其中R¹²⁹ 代表4.4.d1)可視需要經取代之苯基，4.4.d2)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.4.d2.1)鹵素；及4.4.d2.4)－OR¹³⁰ ，其中R¹³⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.4.d3)－OR¹³⁴ ，其中R¹³⁴ 代表(C₁ －C₃ )烷基；或4.4.d4)NR¹³⁵ R¹³⁶ ，其中R¹³⁵ 與R¹³⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及j代表1、2或3；4.5)，其中X代表C或N；R¹³⁸ 代表4.5.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.a1)鹵素；4.5.a2)OR¹³⁹ ，其中R¹³⁹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.5.a3)－NR¹⁴⁰ R¹⁴¹ ，其中R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，或R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴² ，其中R¹⁴² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：4.5.b1)鹵素；4.5.c)OR¹⁴⁴ ，其中R¹⁴⁴ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ －C₆ )環烷基；或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.c1)鹵素；4.5.c2)OR¹⁴⁵ ，其中R¹⁴⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及4.5.c3)NR¹⁴⁶ R¹⁴⁷ ，其中R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷³ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴⁸ ，其中R¹⁴⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.e)－C(O)－NR¹⁵⁰ R¹⁵¹ ，其中R¹⁵⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁵¹ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.e1)鹵素；或4.5.e6)－NR¹⁵³ R¹⁵⁴ ，其中R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁵⁵ ，其中R¹⁵⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.f)－N(R¹⁵⁶ )－C(O)－R¹⁵⁷ ，其中R¹⁵⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；與R¹⁵⁷ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基；4.5.g)－SO₂ NR¹⁶² R¹⁶³ ，其中R¹⁶² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁶³ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.g1)鹵素；或4.5.g6)－NR¹⁶⁵ R¹⁶⁶ ，其中R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁶⁷ ，其中R¹⁶⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.h)－N(R¹⁶⁸ )－SO₂ －R¹⁶⁹ ，其中R¹⁶⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，與R¹⁶⁹ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.h1)鹵素；或4.5.h4)NR¹⁷¹ R¹⁷² ，其中R¹⁷¹ 與R¹⁷² 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁷¹ 與R¹⁷² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷³ ，其中R¹⁷³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.i)－NR¹⁷⁴ R¹⁷⁵ ，其中R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^175a ，其中R^175a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷⁶ ，其中R¹⁷⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.j)鹵素；4.5.l)NO₂ ；4.5.m)CN；或4.5.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；及k代表0、1或2；4.6)，其中R¹⁷⁷ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；與m代表1、2或3；4.7)，其中n代表1、2或3；及p代表0、1或2；4.8)，其中q代表1、2或3；4.9)，其中R¹⁷⁸ 代表4.9.a)H；4.9.b)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.9.c)－SO₂ R¹⁸⁰ ，其中R¹⁸⁰ 代表可視需要經取代之苯基或－(C₁ －C₃ )烷基，其可經鹵素取代；4.9.d)－C(O)R¹⁸² ，其中R¹⁸² 代表可視需要經取代之苯基或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.9.d1)鹵素；及4.9.d4)OR¹⁸³ ，其中R¹⁸³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.9e)－C(O)OR¹⁸⁷ ，其中R¹⁸⁷ 代表(C₁ －C₃ )烷基；或4.9.f)－C(O)－NR¹⁸⁸ R¹⁸⁹ ，其中R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 分別獨立代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；r代表0、1或2；及s代表0或1；4.10)，其中R¹⁹¹ 代表4.10.a)H；4.10.b)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.10c)－SO₂ R¹⁹³ ，其中R¹⁹³ 代表苯基或－(C₁ －C₃ )烷基，其均可經鹵素取代；4.10.d)－C(O)R¹⁹⁴ ，其中R¹⁹⁴ 代表(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.10.d1)鹵素；4.10.d2)苯基；及4.10.d4)OR¹⁹⁵ ，其中R¹⁹⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.10.e)－C(O)OR¹⁹⁹ ，其中R¹⁹⁹ 代表(C₁ －C₃ )烷基；或4.10.f)－C(O)－NR²⁰⁰ R²⁰¹ ，其中R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 分別獨立代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；X代表O、S、S(O)₂ ，或NR²⁰³ ，其中R²⁰³ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；及t代表0、1或2；4.11)鹵素；或4.12)－CN；或其醫藥上可接受之鹽類。

具體實施例6，本發明提供一種式(I)化合物(I)，其中R¹ 代表1.1)苯基，其可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.1.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.a1)鹵素；1.1.a2)OR⁵ ，其中R⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.1.a3)－NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 與R⁷ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或R⁶ 與R⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸ ，其中R⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及1.1.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；1.1.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.1.b1)鹵素；1.1.c)OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ －C₆ )環烷基；或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.c1)鹵素；1.1.c2)OR¹¹ ，其中R¹¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及1.l.c3)NR¹² R¹³ ，其中R¹² 與R¹³ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹² 與R¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴ ，其中R¹⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.e)－C(O)－NR¹⁶ R¹⁷ ，其中R¹⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁷ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.e1)鹵素；1.1.e5)－OR¹⁸ ，其中R¹⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.e6)－NR¹⁹ R²⁰ ，其中R¹⁹ 與R²⁰ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁹ 與R²⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²¹ ，其中R²¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.f)－N(R²² )－C(O)－R²³ ，其中R²² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；與R²³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基；1.1.g)－SO₂ NR²⁸ R²⁹ ，其中R²⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R²⁹ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.g1)鹵素；1.1.g4)－SO₂ CH₃ ；1.1.g5)－OR³⁰ ，其中R³⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.g6)－NR³¹ R³² ，其中R³¹ 與R³² 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R³¹ 與R³² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR³³ ，其中R³³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.h)－N(R³⁴ )－SO₂ －R³⁵ ，其中R³⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，與R³⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.h1)鹵素；1.1.i)－NR⁴⁰ R⁴¹ ，其中R⁴⁰ 與R⁴¹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR⁴² ，其中R⁴² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R⁴⁰ 與R⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴³ ，其中R⁴³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.1.j)鹵素；1.1.l)NO₂ ；1.1.m)CN；及1.1.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；或R¹ 代表1.2)選自：咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩與呋喃之5－6員芳香系雜環；該R¹ 雜環可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.2.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.a1)鹵素；1.2.a2)OR⁴⁵ ，其中R⁴⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.a3)－NR⁴⁶ R⁴⁷ ，其中R⁴⁶ 與R⁴⁷ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁴⁶ 與R⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴⁸ ，其中R⁴⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及1.2.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；1.2.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.2.b1)鹵素；1.2.c)OR⁵⁰ ，其中R⁵⁰ 代表H；苯基；苯甲基；－(C₃ －C₆ )環烷基；或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.c1)鹵素；1.2.e)－C(O)－NR⁵⁶ R⁵⁷ ，其中R⁵⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁵⁷ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.e1)鹵素；或1.2.e5)－OR⁵⁸ ，其中R⁵⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.f)－N(R⁶² )－C(O)－R⁶³ ，其中R⁶² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；與R⁶³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基；1.2.g)－SO₂ NR⁶⁸ R⁶⁹ ，其中R⁶⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁶⁹ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.g1)鹵素；或1.2.g5)－OR⁷⁰ ，其中R^7o 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.h)－N(R⁷⁴ )－SO₂ －R⁷⁵ ，其中R⁷⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，與R⁷⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.h1)鹵素；1.2.i)－NR⁸⁰ R⁸¹ ，其中R⁸⁰ 與R⁸¹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^81a ，其中R^81a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R⁸⁰ 與R⁸¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－h員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸² ，其中R⁸² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；1.2.j)鹵素；1.2.k)可視需要經取代之苯基；1.2.1)NO₂ ；1.2.m)CN；及1.2.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；R² 代表鹵素；－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或－O(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；R³ 代表3.1)－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.a)－鹵素；3.1.c)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系；其可視需要經下列基團取代：鹵素或－(C₁ －C₃ )烷基，3.1.d)－CN，3.1.e)－OR⁸³ ，其中R⁸³ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.1.e1)鹵素；及3.1.e4)OR⁸⁴ ，其中R⁸⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；3.1.f)－(C₃ －C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g)－NR⁸⁹ R⁹⁰ ，其中R⁸⁹ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R⁹⁰ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.g1)鹵素；3.1.g4)－SO₂ CH₃ ；3.1.g5)－OR⁹¹ ，其中R⁹¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g7)R⁸⁹ 與R⁹⁰ 可結合，並與其所附接之N共同形成芳香系或非芳香系5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁹⁵ ，其中R⁹⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；3.2)，其中R⁹⁶ 代表3.2.b)－(C₃ －C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.2.c)－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.2.c1)鹵素；及3.2.c5)－OR⁹⁷ ，其中R⁹⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；3.3)，其中R¹⁰¹ 代表H或－(C₁ －C₅ )烷基；3.4)，其中R¹⁰² 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R¹⁰³ 代表H或－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.4.a)鹵素；3.4.d)－S(O)₂ CH₃ ；及3.4.e)OR¹⁰⁴ ，其中R¹⁰⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；3.6)選自：咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩與呋喃之5－6員芳香系雜環；3.7)鹵素；或3.8)－CN；R⁴ 代表4.1)－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.1.b)－鹵素；4.1.c)－OR¹¹⁰ ，其中R¹¹⁰ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.c1)鹵素；及4.1.c5)－NR¹¹² R¹¹³ ，其中R¹¹² 與R¹¹³ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹² 與R¹¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹¹⁴ ，其中R¹¹⁴ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；或4.1.d)－NR¹¹⁵ R¹¹⁶ ，其中R¹¹⁵ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素與R¹¹⁶ 代表H、可視需要經取代之苯基，或－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.d1)鹵素；4.1.d2)－S(O)₂ CH₃ ；4.1.d3)OR¹¹⁷ ，其中R¹¹⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.d4)－NR¹¹⁸ R¹¹⁹ ，其中R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹²⁰ ，其中R¹²⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.2)，其中R¹²¹ 代表－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；d代表1、2或3；e代表0或1；f代表0、1或2；4.3)，其中R¹²³ 代表－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；g代表1、2或3；h代表0、1或2；4.4)，其中R¹²⁵ 代表4.4.a)H；4.4.b)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.4.c)－SO₂ R¹²⁷ ，其中R¹²⁷ 代表可視需要經取代之苯基，或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.4.d)－C(O)R¹²⁹ ，其中R¹²⁹ 代表4.4.d1)可視需要經取代之苯基，4.4.d2)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.4.d2.1)鹵素；及4.4.d2.4)－OR¹³⁰ ，其中R¹³⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.4.d3)－OR¹³⁴ ，其中R¹³⁴ 代表(C₁ －C₃ )烷基；或4.4.d4)NR¹³⁵ R¹³⁶ ，其中R¹³⁵ 與R¹³⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及j代表1、2或3；4.5)，其中X代表C或N；R¹³⁸ 代表4.5.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.a1)鹵素；4.5.a2)OR¹³⁹ ，其中R¹³⁹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.5.a3)－NR¹⁴⁰ R¹⁴¹ ，其中R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，或R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴² ，其中R¹⁴² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：4.5.b1)鹵素；4.5.c)OR¹⁴⁴ ，其中R¹⁴⁴ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ －C₆ )環烷基；或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.c1)鹵素；4.5.c2)OR¹⁴⁵ ，其中R¹⁴⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；及4.5.c3)NR¹⁴⁶ R¹⁴⁷ ，其中R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷³ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴⁸ ，其中R¹⁴⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.e)－C(O)－NR¹⁵⁰ R¹⁵¹ ，其中R¹⁵⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁵¹ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.e1)鹵素；或4.5.e6)－NR¹⁵³ R¹⁵⁴ ，其中R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁵⁵ ，其中R¹⁵⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.f)－N(R¹⁵⁶ )－C(O)－R¹⁵⁷ ，其中R¹⁵⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；與R¹⁵⁷ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基；4.5.g)－SO₂ NR¹⁶² R¹⁶³ ，其中R¹⁶² 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁶³ 代表H或－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.g1)鹵素；或4.5.g6)－NR¹⁶⁵ R¹⁶⁶ ，其中R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁶⁷ ，其中R¹⁶⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.h)－N(R¹⁶⁸ )－SO₂ －R¹⁶⁹ ，其中R¹⁶⁸ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，與R¹⁶⁹ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.h1)鹵素；或4.5.h4)NR¹⁷¹ R¹⁷² ，其中R¹⁷¹ 與R¹⁷² 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁷¹ 與R¹⁷² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷³ ，其中R¹⁷³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.i)－NR¹⁷⁴ R¹⁷⁵ ，其中R¹⁷⁴ 與R¹⁷ 5分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^175a ，其中R^175a 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，或R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷⁶ ，其中R¹⁷⁶ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.5.j)鹵素；4.5.1)NO₂ ；4.5.m)CN；或4.5.n)選自：咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩與呋喃之5－6員芳香系雜環；及k代表0、1或2；4.6)，其中R¹⁷⁷ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；與m代表1、2或3；4.7)，其中n代表1、2或3；及p代表0、1或2；4.8)，其中q代表1、2或3；4.9)，其中R¹⁷⁸ 代表4.9.a)H；4.9.b)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.9.c)－SO₂ R¹⁸⁰ ，其中R¹⁸⁰ 代表可視需要經取代之苯基或－(C₁ －C₃ )烷基，其可經鹵素取代；4.9.d)－C(O)R¹⁸² ，其中R¹⁸² 代表可視需要經取代之苯基或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.9.d1)鹵素；及4.9.d4)OR¹⁸³ ，其中R¹⁸³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.9e)－C(O)OR¹⁸⁷ ，其中R¹⁸⁷ 代表(C₁ －C₃ )烷基；或4.9.f)－C(O)－NR¹⁸⁸ R¹⁸⁹ ，其中R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 分別獨立代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；r代表0、1或2；及s代表0或1；4.10)，其中R¹⁹¹ 代表4.10.a)H；4.10.b)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.10c)－SO₂ R¹⁹³ ，其中R¹⁹³ 代表苯基或－(C₁ －C₃ )烷基，其均可經鹵素取代；4.10.d)－C(O)R¹⁹⁴ ，其中R¹⁹⁴ 代表(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.10.d1)鹵素；4.10.d2)苯基；及4.10.d4)OR¹⁹⁵ ，其中R¹⁹⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.10.e)－C(O)OR¹⁹⁹ ，其中R¹⁹⁹ 代表(C₁ －C₃ )烷基；或4.10.f)－C(O)－NR²⁰⁰ R²⁰¹ ，其中R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 分別獨立代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；X代表O、S、S(O)₂ ，或NR²⁰³ ，其中R²⁰³ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；及t代表0、1或2；4.11)鹵素；或4.12)－CN；或其醫藥上可接受之鹽類。

具體實施例7，本發明提供一種式(I)化合物(I)，其中R¹ 代表1.1)苯基，其可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.1.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.a1)鹵素；1.1.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.1.b1)鹵素；1.1.c)OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 代表H，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.c1)鹵素；1.1.i)－NR⁴⁰ R⁴¹ ，其中R⁴⁰ 與R⁴¹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.1.j)鹵素；1.1.1)NO₂ ；及1.1.m)CN；或R¹ 代表1.2)選自噻唑、唑、吡啶、吡唑、密啶、異唑、異噻唑與噻吩之5－6員芳香系雜環；該R¹ 雜環可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.2.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.a1)鹵素；及1.2.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；1.2.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.2.b1)鹵素；1.2.c)OR⁵⁰ ，其中R⁵⁰ 代表－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.c1)鹵素；1.2.i)－NR⁸⁰ R⁸¹ ，其中R⁸⁰ 與R⁸¹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.j)鹵素；1.2.k)可視需要經取代之苯基；1.2.l)NO₂ ；及1.2.m)CN；R² 代表鹵素或－(C₁ －C₅ )烷基；R³ 代表3.1)－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.a)－鹵素；3.1.d)－CN；或3.1.e)－OR⁸³ ，其中R⁸³ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.1.e1)鹵素；3.1.g)－NR⁸⁹ R⁹⁰ ，其中R⁸⁹ 代表H；及R⁹⁰ 代表－(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要經－OR⁹¹ 取代，其中R⁹¹ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；3.2)，其中R⁹⁶ 代表3.2.b)－(C₃ －C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.2.c)－(C₁ －C₅ )烷基；3.3)，其中R¹⁰¹ 代表H或－(C₁ －C₅ )烷基；3.4)，其中R¹⁰² 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R¹⁰³ 代表H或－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.4.a)鹵素；3.6)選自咪唑、噻唑、唑、吡唑、異唑與異噻唑之5－6員芳香系雜環；3.7)鹵素；或3.8)－CN；R⁴ 代表4.1)－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.1.b)－鹵素；4.1.c)－OR¹¹⁰ ，其中R¹¹⁰ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.c1)鹵素；或4.1.d)－NR¹¹⁵ R¹¹⁶ ，其中R¹¹⁵ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，與R¹¹⁶ 代表H、可視需要經取代之苯基，或－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.d1)鹵素；4.1.d3)OR¹¹⁷ ，其中R¹¹⁷ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.d4)－NR¹¹⁸ R¹¹⁹ ，其中R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5－6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹²⁰ ，其中R¹²⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.2)，其中R¹²¹ 代表－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；d代表1、2或3；e代表0或1；f代表0、1或2；4.3)，其中R¹²³ 代表－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；g代表1、2或3；h代表0、1或2；4.4)，其中R¹²⁵ 代表4.4.a)H；4.4.b)－(C₁ －C₃ )烷基；4.4.c)－SO₂ R¹²⁷ ，其中R¹²⁷ 代表可視需要經取代之苯基，或－(C₁ －C₃ )烷基；4.4.d)－C(O)R¹²⁹ ，其中R¹²⁹ 代表4.4.d2)－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有4.4.d2.4)－OR¹³⁰ ，其中R¹³⁰ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.4.d3)－OR¹³⁴ ，其中R¹³⁴ 代表(C₁ －C₃ )烷基；或4.4.d4)NR¹³⁵ R¹³⁶ ，其中R¹³⁵ 與R¹³⁶ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )；及j代表1、2或3；4.5)，其中X代表C或N；R¹³⁸ 代表4.5.a)(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.a1)鹵素；4.5.b)－(C₃ －C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：4.5.b1)鹵素；4.5.c)OR¹⁴⁴ ，其中R¹⁴⁴ 代表H，或(C₁ －C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.c1)鹵素；4.5.i)－NR¹⁷⁴ R¹⁷⁵ ，其中R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 分別獨立為H或－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.5.j)鹵素；4.5.l)NO₂ ；或4.5.m)CN；及k代表0、1或2；4.6)，其中R¹⁷⁷ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；與m代表1、2或3；4.7)，其中n代表1、2或3；及p代表0、1或2；4.8)，其中q代表1、2或3；4.9)，其中R¹⁷⁸ 代表4.9.a)H；4.9.b)－(C₁ －C₃ )烷基；4.9.c)－SO₂ R¹⁸⁰ ，其中R¹⁸⁰ 代表－(C₁ －C₃ )烷基；4.9.d)－C(O)R¹⁸² ，其中R¹⁸² 代表－(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.9.d4)OR¹⁸³ ，其中R¹⁸³ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.9e)－C(O)OR¹⁸⁷ ，其中R¹⁸⁷ 代表(C₁ －C₃ )烷基；或4.9.f)－C(O)－NR¹⁸⁸ R¹⁸⁹ ，其中R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 分別獨立代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；r代表0、1或2；及s代表0或1；4.10)，其中R¹⁹¹ 代表4.10.a)H；4.10.b)－(C₁ －C₃ )烷基；4.10c)－SO₂ R¹⁹³ ，其中R¹⁹³ 代表－(C₁ －C₃ )烷基；4.10.d)－C(O)R¹⁹⁴ ，其中R¹⁹⁴ 代表(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.10.d4)OR¹⁹⁵ ，其中R¹⁹⁵ 代表H或(C₁ －C₃ )烷基；4.10.e)－C(O)OR¹⁹⁹ ，其中R¹⁹⁹ 代表(C₁ －C₃ )烷基；或4.10.f)－C(O)－NR²⁰⁰ R²⁰¹ ，其中R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 分別獨立代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；X代表O、S、S(O)₂ ，或NR²⁰³ ，其中R²⁰³ 代表H或－(C₁ －C₃ )烷基；及t代表0、1或2；4.11)鹵素；或4.12)－CN；或其醫藥上可接受之鹽類。

適用於合成本發明化合物之中間物如下通式Q1(Q1)，其中R代表H或(C₁ －C₅ )烷基；與R² 代表鹵素；－(C₁ －C₅ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或－O(C₁ －C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素。

適用於合成本發明化合物之第二種中間物如下通式Q2(Q2)，其中G³ 代表鹵素、(C₁ －C₅ )烷基、－CN、－C(O)O(C₁ －C₅ )烷基或－C(O)H。

定義

若本文採用複數型式之化合物、鹽類、多晶型、水合物、溶合物，等等時，其亦指單數型式之化合物、鹽類、多晶型、水合物、溶合物，等等。

本發明化合物可包含一個或多個不對稱中心，依所需取代基位置及性質而定。不對稱碳原子可呈(R)或(S)組態，產生消旋性混合物(若為單一不對稱中心時)，與非對映異構性混合物(若為多個不對稱中心時)。某些例子中，亦可能因指定鍵結(例如：指定化合物中連結兩個經取代之芳香環之中心鍵結)之旋轉受限制而出現不對稱性。環上之取代基亦可呈順式或反式型。所有此等組態(包括對映異構物與非對映異構物)均包括在本發明範圍內。較佳化合物為彼等可產生較需要之生物活性之化合物。本發明化合物之分離之純化或部份純化異構物與立體異構物或消旋性或非對映異構性混合物亦包括在本發明範圍內。此等物質之純化法與分離法可依相關技藝已知方法進行。

光學異構物可依據習知方法，解析消旋性混合物後製得，例如：使用光學活性酸或鹼形成非對映異構性鹽類，或形成共價非對映異構物。適當酸類實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸與樟腦磺酸。非對映異構物之混合物可依其物理與/或化學性差異，採用相關技藝已知方法，分離成其個別非對映異構物，例如：採用層析法或分段結晶法。然後再自分離之非對映異構性鹽類中釋出光學活性鹼類或酸類。可適當選擇涉及使用對掌性層析法(例如：對掌性HPLC管柱)來分離光學異構物之不同方法，在使用或不使用傳統衍化法下，達到分離對映異構物之最高程度。合適之對掌性HPLC管柱係由Diacel公司製造，例如：Chiracel OD與Chiracel OJ，均可依例行方式選擇。亦可在使用或不使用衍化法下進行酵素性分離法。式I之光學活性化合物同樣可經對掌性合成法，利用光學活性起始物得到。

本發明亦有關一種如本文所揭示化合物之適用型式，如：其醫藥上可接受之鹽類、代謝物與前藥。術語"醫藥上可接受之鹽"係指本發明化合物之相當無毒性之無機或有機酸加成鹽。例如：參見S.M.Berge等人之"醫藥用鹽類(Pharmaceutical Salts),"J.Pharm.Sci.1977,66,1－19。其醫藥上可接受之鹽類包括彼等由具有鹼功能之主要化合物，與無機或有機酸反應形成之鹽，例如：鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、馬來酸、扁桃酸、琥珀酸與檸檬酸之鹽類。醫藥上可接受之鹽類亦包括彼等具有酸功能之主要化合物與適當鹼反應形成之鹽，例如：鈉、鉀、鈣、鎂、銨與膽鹼之鹽類。習此相關技藝之人士咸了解，本發明化合物之酸加成鹽類製法可由該化合物與適當無機或有機酸，經由任何已知方法反應製得。或者，鹼金屬與鹼土金屬鹽類製法為由本發明化合物與適當鹼，經由多種已知方法反應。

本發明化合物之代表性鹽類包括由例如：無機或有機酸或鹼，利用相關技藝已知方法製備之傳統無毒性鹽類與四級銨鹽類。例如：此等酸加成鹽類包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、肉桂酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二碳烷基－硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2－羥乙磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、2－萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果酸鹽、過硫酸鹽、3－苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽與十一碳烷酸鹽。

鹼鹽類包括鹼金屬鹽類，如：鉀與鈉鹽，鹼土金屬鹽類，如：鈣與鎂鹽，及與有機鹼如：二環己基胺及N－甲基－D－葡糖胺形成之銨鹽。此外，含鹼性氮之基團亦可經如：低碳數烷基鹵化物之試劑四級化，如：甲基、乙基、丙基與丁基氯化物、溴化物與碘化物；二烷基硫酸酯，如：二甲基、二乙基與二丁基硫酸酯；及二戊基硫酸酯，長鏈鹵化物，如：癸基、月桂基、肉荳蔻基與硬脂基氯化物、溴化物與碘化物，芳烷基鹵化物，如：苯甲基與苯乙基溴化物及其他。

術語“溶合物”在本文之目的中指彼等由化合物與溶劑分子錯化形成固態或液態之錯化物。水合物為特定之溶合物型式，其中溶劑為水。

術語“烷基”指通常具有1至6個，1至4個或1至3個碳原子之直鏈或分支飽和烴基，其代表性實例為：甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、正戊基與正己基。

術語“環烷基”指飽和碳環。較佳環烷基包括C₃ －C₆ 環，其代表性實例為：環丙基、環戊基，與環己基。

術語“烷氧基”指具有1至6個，1至4個或1至3個碳原子且利用氧原子鍵結之直鏈或分支飽和烴基，其代表性實例為：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基。術語"烷氧基"與"烷基氧"經常以同義字使用。

術語“烷基胺基”指具有1或2個(分別獨立選出之)烷基取代基之胺基，其代表性實例為：甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基、正己基胺基、N,N－二甲基胺基、N,N－二乙基胺基、N－乙基－N－甲基胺基、N－甲基－N－正丙基胺基、N－異丙基－N－正丙基胺基、N－第三丁基－N－甲基胺基、N－乙基－N－正戊基胺基與N－正己基－N－甲基胺基。

術語“烷基胺基羰基”指具有1或2個(分別獨立選出之)烷基取代基之烷基胺基羰基，其代表性實例為：甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、正丙基胺基羰基、異丙基胺基羰基、第三丁基胺基－羰基、正戊基胺基羰基、正己基胺基羰基、N,N－二甲基胺基羰基、N,N－二乙基胺基羰基、N－乙基－N－甲基胺基羰基、N－甲基－N－正丙基胺基羰基、N－異丙基－N－正丙基胺基羰基、N－第三丁基－N－甲基胺基羰基、N－乙基－N－正戊基胺基－羰基與N－正己基－N－甲基胺基羰基。

術語“烷基胺基磺醯基”指胺基部份基團上具有1或2個(分別獨立選出之)烷基取代基之胺基磺醯基，其代表性實例為：甲基胺基磺醯基、乙基胺基磺醯基、正丙基胺基磺醯基、異丙基胺基磺醯基、第三丁基胺基磺醯基、正戊基胺基磺醯基、正己基－胺基磺醯基、N,N－二甲基胺基磺醯基、N,N－二乙基胺基磺醯基、N－乙基－N－甲基胺基磺醯基、N－甲基－N－正丙基胺基磺醯基、N－異丙基－N－正丙基胺基磺醯基、N－第三丁基－N－甲基胺基磺醯基、N－乙基－N－正戊基胺基磺醯基與N－正己基－N－甲基胺基磺醯基。

術語“烷基磺醯基胺基”指磺醯基胺基部份基團上具有烷基取代基之磺醯基胺基，其代表性實例為：甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基、正丙基磺醯基胺基、異丙基磺醯基胺基、第三丁基－磺醯基胺基、正戊基磺醯基胺基與正己基磺醯基胺基。

術語“烷氧基羰基”指經烷氧基取代之羰基，其代表性實例為：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基、正戊氧基羰基與正己氧基羰基。

術語“烷氧基羰基胺基”指羰基部份基團經烷氧基取代之羰基胺基，其代表性實例為：甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、正丙氧基羰基胺基、異丙氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基、正戊氧基羰基胺基與正己氧基羰基胺基。

術語“雜芳基”指具有5至10個或5或6個環原子與至多4個選自氮、氧與硫雜原子之單－或雙環狀基團，其中至少一個環為芳香系。其可利用環碳原子或環氮原子附接。若其代表雙環時，其中一個環為芳香系，另一個環不為芳香系時，其可附接其中任一個環。此等基團實例為噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、唑、咪唑、吡啶、嘧啶、嗒、吲哚、吲唑、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉與異喹啉基團。

“包含至多3個分別獨立選自N、O與S所組成群中雜原子之5－6員芳香系雜環“一語係指芳香系雜環，如：呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、***、異唑、唑、噻唑、異噻唑、咪唑、二唑、1,3,2－二唑、1,2,5－噻唑、1,2－吡喃酮、1,4－吡喃酮、吡啶、嗒、嘧啶、吡、三、鄰－與對－異、1,2,5－噻、1,2,4－二，等等。

“8－10個環組員之雙環狀雜環，其中至少一個環為芳香系，且包含至多3個分別獨立選自N、N→O、O與S所組成群中之部份基團，且該雙環狀雜環中任何非芳香系環可視需要包含至多3個分別獨立選自O、S、S(O)、S(O)₂ 與NR所組成群中部份基團”一語係指雙環狀雜環中至少一個環為如上述5－6－員芳香系雜環，其與第二個可為芳香系或非芳香系之環稠合。若該第二個環為芳香系時，其亦可視需要包含至多3個分別獨立選自N、N→O、O與S所組成群中之部份基團，且其中此第二個環為非芳香系，其可視需要包含至多3個分別獨立選自O、S、S(O)、S(O)₂ 與NR所組成群中之部份基團。

術語“雜環基”指包含3至8個或5至6個環原子與1至3個分別獨立選自氮、氧與硫、CO、SO與SO₂ 所組成群中雜原子或雜基團之飽和或部份不飽和單－或雙環狀雜環，如：四氫呋喃－2－基、吡咯啶－2－基、吡咯啶－3－基、吡咯啉基、哌啶基、嗎啉基或全氫吖呯基。其可利用環碳原子或環氮原子附接。

術語“鹵基”與“鹵素”係指氟、氯、溴或碘。

其中至少一個環為芳香系之9－10個環組員之雙環狀碳環為化合物如：茚、異茚與四氫萘。

“烷基或烷氧基可視需要帶有鹵素或可經鹵素取代”一語係指可帶有一個或多個鹵素，至多全鹵化之基團。

“基團－NRR，其中兩個R基團可結合，並與其所附接之N原子共同形成可視需要包含一個選自O、S與NR^x 之環組員之5－6員環，其中R^x 代表H或(C₁ －C₃ )烷基”一語係指形成基團，如：吡咯啶、咪唑啶、哌啶、哌、嗎啉、硫嗎啉，等等。

“第三胺基部份基團中兩個取代可結合，並與其所附接之N共同形成可視需要包含一個選自O、S與NR中環組員之芳香系或非芳香系5－6員環”一語係指可能形成5－6－員含N雜環，如：吡咯、吡唑、哌、嗎啉、哌啶、咪唑、吡咯啶、咪唑啶，等等。

當NR為雜環之一部份時，表示該N原子為環組員，R為一取代基。

“包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5－6員雜芳香系”一語係指基團，如：呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、唑、異唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡啶、嗒、嘧啶、吡、異，等等。

術語“芳基”指單－至三環狀碳環基團，其中至少一個環為通常具有6至14個碳原子之芳香系，其代表性實例為：苯基、萘基與菲基。

術語“經取代之苯基”指具有一個或多個(但典型地不超過三個)分別獨立選自下列基團之苯基：鹵素；烷基，如：(C₁ －C₃ )烷基；烷氧基，如：O(C₁ －C₃ )烷基；CN；環烷基；雜芳基；雜環基；胺基；烷基胺基，如：單－或二－(C₁ －C₃ )烷基胺基；醯基胺基，其中例如：醯基為－C(O)(C₁ －C₃ )烷基或－C(O)苯基烷氧基羰基；CN；NO₂ ；炔基；烯基；C(O)NH₂ ；C(O)NH(C₁ －C₃ )烷基；C(O)N((C₁ －C₃ )烷基)₂ ；C(O)NH－苯基；－NHC(O)NH₂ ；烷基胺基磺醯基；烷基磺醯基胺基；與烷氧基羰基胺基，且此等基團中，烷基與苯基亦可經鹵素取代。

“苯基可視需要經鹵素取代”一語係指苯基可視需要帶有一個或多個分別獨立選自下列之取代基：氟、氯、溴與碘，至多達全鹵化，但典型地不超過3個此等基團。

“環烷基可視需要帶有鹵素或烷氧基”一語係指環烷基可帶有一個或多個鹵素取代基，至多達全鹵化，且/或其可帶有一個或多個烷氧基，通常至多3個。

習此相關技藝之人士咸了解，當兩個雜原子附接單一脂系碳原子時，所得產物通常不穩定。因此，本發明中，當脂系基團帶有兩個含雜原子取代基(如，例如：胺基與烷氧基)，其中雜原子結合形成脂系基團時，此等含雜原子取代基通常必需位在脂系產物之不同碳原子上。

通過線末端指示該化學鍵自化學結構式或官能基中延長之波浪線係指該次結構或基團利用該鍵結附接其餘分子。

化學結構式或次結構式中之羰基以C＝O表示，或於化學式中以C(O)表示。

列出組成單位之多單位官能基中，先指示末端單位，然後為相鄰單位，依此類推。此類命名法實例為“烷基苯基”，其代表烷基位於苯基上，然後再連結其餘分子。反之，術語“苯基烷基”代表苯基位於烷基，然後再連結其餘分子。另一種實例為“環烷基烷基”，其代表環烷基與烷基連結，然後再連結其餘分子。

本文中，為了簡化，取代基名稱通常(但不一定)以母化合物之名稱表示，而不使用代表其取代基狀態之命名法表示。因此，例如：若本發明化合物中之取代基為吡啶環時，其通常稱為“吡啶”取代基，而不稱為“吡啶基”。若未採用代表其取代基狀態之命名法時，且以其母化合物命名取代基時，由本文內容即可了解其取代基狀態。

本文所示化合物之鹽類可由化合物呈鹽酸鹽型式單離得到，其製法係由游離鹼經無水HCl，於合適溶劑如：THF中處理後製成。通常，本發明化合物所需之鹽類可在化合物之最後單離及純化期間，利用相關技藝已知方法，於原位製備。或者，所需鹽類製法可由呈游離鹼型之純化化合物與合適有機或無機酸反應，然後單離所形成之鹽類。此等方法係習知者，且係習此相關技藝之人士咸了解者。

若使用根據本發明化合物作為活性化合物時，其較佳為呈大致之純型，亦即大致自合成過程中排除殘留物。純化程度可依化學家或藥學家已知之方法決定(特別參見雷氏藥學(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第18版，1990，馬克出版集團(Mack Publishing Group,Enolo))。較佳為化合物之純度超過99%(w/w)，而若需要時，可採用超過95%、90%或85%之純度。

本文中，為了簡化，較常採用單數之用法替代複數，但其通常表示包括複數，除非本文中另有說明。例如："一種治療患者疾病之方法，其包括對該患者投與有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物"係包括同時治療一種以上疾病，及投與一種以上根據申請專利範圍第1項之化合物。

根據本發明化合物具有不可限量之有用之醫藥與藥物動力學活性範圍。其因此適用為治療與/或預防人類與動物病症之醫藥。

本發明化合物之醫藥組合物

本發明亦有關包含一種或多種本發明化合物之醫藥組合物。此等組合物可用於經由投藥給有此需要之患者而達到所需醫藥效果。為了本發明之目的，患者係指需要治療特別病症或疾病之哺乳動物，包括人類。因此，本發明包括包含醫藥上可接受之載劑與醫藥有效量之本發明化合物或其鹽之醫藥組合物。醫藥上可接受之載劑較佳為在活性成份具有有效活性之濃度下相當無毒性且對患者無害之載劑，因此載劑可能出現之任何副作用不會損害活性成份之有利效果。醫藥有效量之化合物較佳為可影響所處理特定病症時之用量。本發明化合物可使用相關技藝習知之醫藥上可接受之載劑，使用任何有效之常用單位劑型投藥，包括立即、緩慢與定時釋放製劑，經口、非經腸式、局部、經鼻、經眼睛(ophthalmically、optically)、舌下、直腸、***，等等投藥。

經口投藥時，化合物可調配成固體或液體製劑，如：膠囊、丸劑、錠劑、糖錠、***錠、熔融劑(melts)、粉劑、溶液、懸浮液或乳液，且可依相關技藝已知製造醫藥組合物之方法製備。固體單位劑型可為一般硬式或軟式明膠囊，其中包含例如：界面活性劑、潤滑劑與惰性填料，如：乳糖、蔗糖、磷酸鈣與玉米澱粉。

另一項具體實施例中，本發明化合物可使用習知之壓錠基質(如：乳糖、蔗糖與玉米澱粉)，組合使用結合劑(如：金合歡膠、玉米澱粉或明膠)、有助於投藥後之錠劑崩解及勻散之崩解劑(如：馬鈴薯澱粉、藻酸、玉米澱粉與關華豆膠、黃耆膠、金合歡膠)、改善錠劑製粒之流動性並防止錠劑材料附著在錠劑模頭與打孔機表面上之潤滑劑(例如：滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、鈣或鋅)、可加強錠劑美觀並提高患者接受性之著色劑與調味劑(如：薄荷、冬青油或櫻桃香料)，以壓成錠劑。適用於口服液態劑型之賦形劑包括磷酸二鈣與稀釋劑(如：水與醇類，例如：乙醇、苯甲醇與聚乙二醇)，其中可添加或不添加醫藥上可接受之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。可使用其他不同物質作為包衣或修飾單位劑型之物理性質。例如：可使用蟲膠、糖或二者包覆錠劑、丸劑或膠囊。

勻散性粉劑與粒劑適合製造水性懸浮液。其所提供之活性成份係與勻散劑或濕化劑、懸浮劑與一種或多種防腐劑形成混合物。合適之勻散劑或濕化劑與懸浮劑實例已如上述說明。亦可使用其他賦形劑，例如：甜味劑、調味劑與著色劑。

本發明醫藥組合物亦可呈水包油性乳液。油相可為植物油，如：液態石蠟或植物油混合物。合適乳化劑可為(1)天然膠質，如：金合歡膠與黃耆膠，(2)天然磷脂類，如：大豆與卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸與己醇酸酐之酯類或部份酯類，例如：山梨糖醇酐單油酸酯，(4)該部份酯與環氧乙烷之縮合產物，例如：聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳液中亦可包含甜味劑與調味劑。

油性懸浮液可使用活性成份懸浮於植物油(如，例如：花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如：液態石蠟)中調配。油性懸浮液可包含稠化劑如，例如：蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。懸浮液亦可包含一種或多種防腐劑，例如：對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種調味劑與一種或多種甜味劑，如：蔗糖或糖精。

糖精與酏劑可使用調味劑調配，如，例如：甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。此等調配物亦可包含潤藥，與防腐劑(如：對氧苯甲酸甲酯與丙酯)與調味劑與著色劑。

本發明化合物亦可由化合物較佳為於生理上可接受之稀釋劑中，使用無菌液體或液體混合物(如：水、生理食鹽水、右旋糖水溶液與相關糖溶液)、醇類(如：乙醇、異丙醇或十六碳烷醇)、甘醇類(如：丙二醇或聚乙二醇)、甘油縮酮類(如：2,2－二甲基－1,1－二茂烷－4－甲醇)、醚類(如：聚(乙二醇)400)、油類、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯，或添加或不添加醫藥上可接受之界面活性劑(如：皂類或清潔劑)之乙醯化脂肪酸甘油酯、懸浮劑(如：果膠、聚羧乙烯製劑(carbomers)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑與其他醫藥輔劑作為醫藥用載劑形成注射劑，進行非經腸式投藥，亦即經皮下、靜脈內、經眼內、滑膜內、肌內或腹膜內投藥。

本發明非經腸式用調配物可使用之油實例為彼等來自石油、動物、植物或合成來源者，例如：花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石蠟與礦物油、合適脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸與肉荳蔻酸。合適脂肪酸酯類為例如：油酸乙酯與肉荳蔻酸異丙酯。合適皂類包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽與三乙醇胺鹽與合適清潔劑，包括陽離子性清潔劑，例如：二甲基二烷基銨鹵化物、烷基吡啶鎓鹵化物與烷基胺乙酸鹽；陰離子性清潔劑例如：烷基、芳基與烯烴磺酸酯，烷基、烯烴、醚與單甘油酯硫酸鹽，及硫代號珀酸鹽；非離子性清潔劑，例如：脂肪胺氧化物、脂肪酸烷胺化物，與聚(氧乙烯－氧丙烯)或環氧乙烷或氧化丙烯共聚物；與兩性離子性清潔劑，例如：烷基－β－胺基丙酸酯與2－烷基咪唑啉四級銨鹽，及其混合物。

本發明非經腸式組合物典型地在溶液中包含約0.5%至約25%重量比活性成份。亦宜使用防腐劑與緩衝劑。為了儘量降低或消除注射位置之刺激性，此等組合物可包含親水性－親脂性平衡值(HLB)較佳為約12至約17之非離子性界面活性劑。此等調配物中之界面活性劑含量範圍為約5%至15%重量比。界面活性劑可為如上述HLB之單一成份，或可為具有所需HLB之兩種或多種成份之混合物。

非經腸式調配物所使用界面活性劑實例為聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類，例如：山梨糖醇酐單油酸酯及環氧乙烷與(由氧化丙烯與丙二醇形成之)疏水性基質之高分子量加合物。

醫藥組合物可呈無菌注射用水性懸浮液。此等懸浮液可依據已知方法，使用合適勻散劑或濕化劑與懸浮劑製備，如，例如：羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基－纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃耆膠與金合歡膠；勻散劑或濕化劑，其可為天然磷脂類，如：卵磷脂、環氧乙烷與脂肪酸之縮合產物，例如：聚氧乙烯硬脂酸酯、環氧乙烷與長鏈脂肪醇之產物，例如：十七碳－乙烯氧鯨蠟醇、環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己醇之部份酯之縮合產物，如：聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己醇酸酐之部份酯之縮合產物，例如：聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。

無菌注射製劑亦可為含於無毒性非經腸式可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌注射溶液或懸浮液。可使用之稀釋劑與溶劑為例如：水、林格氏溶液、等張性氯化鈉溶液與等張性葡萄糖溶液。此外。傳統上使用無菌固定油類作為溶劑或懸浮介質。此目的可使用任何品牌之固定油，包括合成性單酸－或二酸甘油酯、此外，可使用脂肪酸，如：油酸製備注射劑。

本發明組合物亦可呈栓劑型式經直腸投藥。此等組合物製法可混合藥物與常溫下呈固態但於直腸溫度下呈液態之合適無刺激性賦形劑，因此可於直腸中釋放藥物。此等材料為例如：可可奶油與聚乙二醇。

本發明方法可使用之另一種調配物係採用穿皮式傳送裝置(“貼布”)。此等穿皮式貼布可用於依控制方式連續式或不連續式輸送本發明化合物。用於傳送藥劑之穿皮式貼布之構造與用途係相關技藝已知(參見例如：美國專利案No.5,023,252,1991年6月11日申請，其揭示內容已以引用方式併入本文中)。此等貼布結構可為連續式、脈衝式或依需要傳送藥劑。

非經腸式投藥之控制釋放調配物包括相關技藝已知之微脂粒、聚合性微小球與聚合性凝膠調配物。

可能需要或必要利用機械傳送裝置引進醫藥組合物給患者。機械式傳送裝置之結構與用途係相關技藝已知。例如：直接投與藥物至腦中之直接技術通常涉及將藥物傳送導管置入患者之腦室系統中，以繞過血－腦障壁。其中一種用於傳送藥劑至體內特定解剖區之植入式傳送系統說明於1991年4月30日申請之美國專利案No.5,011,472。

本發明組合物亦可依需要或必要，包含其他常用之醫藥上可接受之化合成份，通常稱為載劑或稀釋劑。可採用常用於製備此等適當劑型組合物之方式製備。此等成份與製法包括彼等說明於下列文獻者(其揭示內容已以引用方式併入本文中)：Powell,M.F.等人之"非經腸式用調配物之賦形劑大全(Compendium of Excipients for Parenteral Formulations)" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998 ,52(5),238－311；Strickley,R.G之"美國上市之小分子療法之非經腸式調配物(Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States)(1999)－第1冊"PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999 ,53(6),324－349；與Nema,S.等人之"賦形劑與其於注射產品中之用途(Excipients and Their Use in Injectable Products)" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997 ,51(4),166－171。

常用於調配組合物供所需投藥途徑使用之醫藥成份包括：酸化劑 (其實例包括(但不限於)：乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑 (其實例包括(但不限於)：銨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(trimethanolamine、trolamine))；吸附劑 (其實例包括(但不限於)：纖維素粉末與活性碳)；氣霧劑推進劑 (其實例包括(但不限於)：二氧化碳、CCl₂ F₂ 、F₂ ClC－CClF₂ 與CClF₃ )換氣劑 (其實例包括(但不限於)：氮氣與氬氣)；抗真菌防腐劑 (其實例包括(但不限於)：苯甲酸、對氧苯甲酸丁酯、對氧苯甲酸乙酯、對氧苯甲酸甲酯、對氧苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗細菌防腐劑 (其實例包括(但不限於)：氯芐烷銨、氯化芐乙氧銨、苯甲基醇、鯨蠟基吡啶鎓氯化物、氯丁醇、苯酚、苯基乙醇、苯基硝酸汞與乙基汞硫代水楊酸鈉)；抗氧化劑 (其實例包括(但不限於)：抗壞血酸、抗壞血基棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、棓酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛磺酸鈉次硫酸鹽、偏亞硫酸氫鈉)；結合物質 (其實例包括(但不限於)：嵌段聚合物、天然與合成之橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、矽酮、聚矽氧烷與苯乙烯－丁二烯共聚物)；緩衝劑 (其實例包括(但不限於)：偏磷酸鉀、磷酸二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉與檸檬酸鈉二水合物)載劑 (其實例包括(但不限於)：金合歡膠糖漿、芳香系糖漿、芳香系酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、柳橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、注射用制菌性氯化鈉與注射用制菌性水)鏊合劑 (其實例包括(但不限於)：乙二胺四乙酸二鈉與乙二胺四乙酸)著色劑 (其實例包括(但不限於)：FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、D&C紅色8號、焦糖與紅色氧化鐵)；澄清劑 (其實例包括(但不限於)：皂土)；乳化劑 (其實例包括(但不限於)：金合歡膠、鯨蠟基聚乙二醇、鯨蠟醇、甘油基單硬脂酸酯、卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；包埋劑 (其實例包括(但不限於)：明膠與纖維素乙酸酯酞酸酯)調味劑 (其實例包括(但不限於)：茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、柳橙油、薄荷油與香草)；保濕劑 (其實例包括(但不限於)：甘油、丙二醇與山梨糖醇)；研磨劑 (其實例包括(但不限於)：礦物油與甘油)；油類 (其實例包括(但不限於)：花生油(arachis oil)、礦物油、橄欖油、花生油(planut oil)、芝麻油與蔬菜油)；油膏基質 (其實例包括(但不限於)：羊毛脂、親水性油膏、聚乙二醇油膏、石蠟、親水性石蠟、白色油膏、黃色油膏與玫瑰水油膏)；滲透加強劑(穿皮式傳送) (其實例包括(但不限於)：單羥基或多羥基醇類、單價或多價醇類、飽和或不飽和脂肪醇類、飽和或不飽和脂肪酯類、飽和或不飽和二羧酸類、精油類、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜烯類、醯胺類、醚類、酮類與脲類)增塑劑 (其實例包括(但不限於)：酞酸二乙酯與甘油)；溶劑類 (其實例包括(但不限於)：乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純水、注射用水、注射用無菌水與輸液用無菌水)；硬化劑 (其實例包括(但不限於)：鯨蠟醇、鯨蠟基酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟與黃蠟)；栓劑基質 (其實例包括(但不限於)：可可奶油與聚乙二醇(混合物))；界面活性劑 (其實例包括(但不限於)：氯芐烷銨、nonoxynol 10、oxtoxynol 9、聚山梨酸酯80、月桂基硫酸酯與山梨糖醇酐單棕櫚酸酯)；懸浮劑 (其實例包括(但不限於)：洋菜、皂土、聚氧乙烯製劑、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃耆膠與鋁矽酸鎂鹽)；甜味劑 (其實例包括(但不限於)：阿斯巴甜、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇與蔗糖)；壓錠抗黏著劑(其實例包括(但不限於)：硬脂酸鎂與滑石)；錠劑結合劑 (其實例包括(但不限於)：金合歡膠、藻酸、羧甲基纖維素鈉、壓縮糖類、乙基纖維素、明膠、液態葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯基吡咯啶酮與預膠凝劑)；錠劑與膠囊稀釋劑 (其實例包括(但不限於)：二鹼價磷酸鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、纖維素粉末、沉澱之碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇與澱粉)；錠劑包衣劑 (其實例包括(但不限於)：液態葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、纖維素乙酸酯酞酸酯與蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑(其實例包括(但不限於)：二鹼價磷酸鈣)；錠劑崩解劑 (其實例包括(但不限於)：藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、鉀型甲基丙烯酸離子交換樹脂、交聯聚乙烯吡咯啶酮、藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉與澱粉)；錠劑滑動劑 (其實例包括(但不限於)：膠體矽石、玉米澱粉與滑石)；錠劑潤滑劑 (其實例包括(但不限於)：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸與硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊不透明劑 (其實例包括(但不限於)：二氧化鈦)；錠劑刨光劑(其實例包括(但不限於)：巴西棕櫚蠟與白蠟)；增稠劑 (其實例包括(但不限於)：蜂蠟、鯨蠟基醇與石蠟)；等張性劑 (其實例包括(但不限於)：右旋糖與氯化鈉)；黏度提高劑 (其實例包括(但不限於)：藻酸、皂土、聚乙烯製劑、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、藻酸鈉與黃耆膠)；及濕化劑 (其實例包括(但不限於)：十七碳乙烯氧鯨蠟醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯與聚氧乙烯硬脂酸酯)。

根據本發明醫藥組合物實例說明如下： 無菌IV溶液 ：5毫克/毫升之本發明所需化合物溶液可使用無菌注射用水製備，若必要時，可調整pH。使用無菌5%右旋糖稀釋溶液至1－2毫克/毫升，以輸液型式投藥約60分鐘。

IY投藥用之冷凍乾燥粉末 ：無菌製劑製法可使用(i)100－1000毫克本發明所需化合物之冷凍乾燥粉末，(ii)32－327毫克/毫升檸檬酸鈉，與(iii)300－3000毫克葡聚糖40。再以無菌注射用生理食鹽水或右旋糖5%調配成濃度10至20毫克/毫升，再以生理食鹽水或右旋糖5%稀釋至0.2－0.4毫克/毫升，呈IV丸劑或IV輸液投藥15－60分鐘。

肌內投藥懸浮液 ：製備下列肌內注射用溶液或懸浮液：50毫克/毫升所需之水不可溶性本發明化合物5毫克/毫升羧甲基纖維素鈉4毫克/毫升TWEEN80 9毫克/毫升氯化鈉9毫克/毫升苯甲基醇

硬明膠囊： 大量單位膠囊製法為在兩段式硬明膠囊中分別填充100毫克活性成份粉末、150毫克乳糖、50毫克纖維素與6毫克硬脂酸鎂。

軟明膠囊： 製備含活性成份之食用油，如：大豆油、棉籽油或橄欖油之混合物，利用正壓置換幫浦注射至含100毫克活性成份之熔融軟明膠囊中。洗滌膠囊與乾燥。活性成份可溶於聚乙二醇、甘油與山梨糖醇之混合物中，製成與水互溶之醫藥混合物。

錠劑： 大量錠劑係依習知方法製備，使得劑量單位為100毫克活性成份、0.2毫克膠體二氧化矽、5毫克硬脂酸鎂、275毫克微晶纖維素、11毫克澱粉與98.8毫克乳糖。可包覆適當水性與非水性包衣，以提高適口性，改善外觀與安定性或延緩吸收。

立即釋放錠劑/膠囊： 此等為依習知與新穎製法製備之固體口服劑型。此等單位口服後不需要水即可立即溶解及傳送藥物。活性成份與含如：糖、明膠、果膠與甜味劑等成份之液體混合。此等液體經冷凍乾燥及固態萃取技術固化形成固態錠劑或膜衣錠。藥物化合物可使用黏彈性與熱塑性糖類與聚合物或發泡成份，製成不需使用水即可立即釋放之多孔母質。

治療過度增生病症之方法

本發明係有關一種使用本發明化合物與其組合物治療哺乳動物過度增生病症之方法。該等化合物可用於抑制、阻斷、減少、降低，等等細胞增生與/或細胞分化，與/或造成細胞凋亡。此方法包括對有此需要之哺乳動物(包括人類)投與定量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、多晶型、代謝物、水合物、溶合物或酯，等等，其可有效治療病症。過度增生病症包括(但不限於)例如：乾癬、瘢痕瘤與其他影響皮膚之過度增生疾病、良性攝護腺肥大(BPH)、固體腫瘤，如：***、呼吸道、腦、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮膚、頭與頸、甲狀腺、副甲狀腺等癌症，與其遠距轉移癌。彼等疾病亦包括淋巴瘤、肉瘤與白血病。

***癌實例包括(但不限於)：侵襲性導管癌瘤、侵襲性小葉癌瘤、原位導管癌瘤與原位小葉癌瘤。

呼吸道癌症實例包括(但不限於)小細胞與非小細胞肺癌瘤，及枝氣管腺瘤與胸膜肺胚細胞瘤。

腦癌實例包括(但不限於)腦幹與下視丘神經膠質瘤、小腦與大腦星細胞瘤、神經管形成性細胞瘤、室管膜瘤、及神經外胚層與松果體腫瘤。

雄性生殖器官腫瘤包括(但不限於)攝護腺與睪丸之癌症。雌性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜、子宮頸、卵巢、***與外陰之癌症，及子宮肌瘤。

消化道腫瘤包括(但不限於)：肛門、結腸、結腸直腸、食道、膽囊、胃、胰、直腸、小腸與唾液腺之癌症。

泌尿道腫瘤包括(但不限於)：膀胱、陰莖、腎、腎盂、輸尿管與尿道之癌症。

眼睛癌症包括(但不限於)：眼內黑色素瘤與視網膜母細胞瘤。

肝癌症實例包括(但不限於)：肝細胞癌瘤(出現或未出現纖維層變化之肝細胞癌瘤)、膽管癌瘤(肝內膽管癌瘤)及混合肝細胞膽管癌瘤。

皮膚癌包括(但不限於)鱗細胞癌瘤、卡波西氏肉瘤、惡性黑色素瘤、梅克爾(Merkel)細胞皮膚癌與非黑色素瘤皮膚癌。

頭與頸部癌症，包括(但不限於)：喉/下咽部/鼻咽部/口咽部之癌症，及唇與口腔之癌症。

淋巴瘤，包括(但不限於)與AIDS相關之淋巴瘤、非霍金氏(non－Hodgkin's)淋巴瘤、皮膚T－細胞淋巴瘤、柏奇氏(Burkitt)淋巴瘤、霍金氏症(Hodgkin's disease)、及中樞神經系統之淋巴瘤。

肉瘤，包括(但不限於)軟組織之肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、淋巴肉瘤與橫紋肌肉瘤。

白血病，包括(但不限於)急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴母細胞白血病、慢性骨髓性白血病、與毛狀細胞白血病。

此等疾病於人體中之特性已詳細了解，但亦在其他哺乳動物體內存在一些相似性且可藉由投與本發明醫藥組合物治療。

本文中術語“治療”或“處理”係依一般用法，例如：處理或照顧為了對抗、緩和、減輕、解除、改善病症、疾病或病變，等等之個體。

治療激酶病症之方法

本發明亦提供一種治療與異常激酶活性(如：酪胺酸激酶活性)有關之病症之方法。該等激酶包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Tie2、PDGFR、Aurora A、Aurora B、EphB4、EphA2、p70S6K、RSK、TrkA、Trk B、RET、Src、c－Yes與Fyn。

有效量本發明化合物可用於治療此等病症，包括彼等如上述”先前技藝”中說明之疾病(例如：癌症)。但是不論作用機轉與/或激酶與病症之間關係如何，仍可使用本發明化合物治療此等癌症與其他疾病。

“異常激酶活性”或“異常酪胺酸激酶活性”一詞包括編碼該激酶之基因或其所編碼之多肽之任何異常表現或活性。此等異常活性包括(但不限於)：過度表現之基因或多肽；基因擴增作用；產生構成活性或過度活性之激酶活性之突變；基因突變、刪除、取代、加成，等等。

本發明亦提供一種抑制激酶活性之方法，尤指FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Tie2、PDGFR、Aurora A、Aurora B、EphB4、EphA2、p70S6K、RSK、TrkA、Trk B、RET、Src、c－Yes與FyN，其包括投與有效量之本發明化合物，包括其鹽類、多晶形、代謝物、水合物、溶合物、前藥(例如：酯類)，與其非對映異構型。可於細胞中(例如：活體外)或於需要治療之哺乳動物個體(尤指人類)之細胞中抑制激酶活性。

治療新生血管病症之方法

本發明亦提供幾種治療與過度及/或異常血管新生作用有關之病症與疾病之方法。

血管新生作用之不當與異位表現可能對生物體有害。許多病變與體外血管生長有關。其包括例如：糖尿病性視網膜病變、絕血性視網膜靜脈閉鎖與早產兒之視網膜病變(Aiello等人之New Engl.J.Med. 1994 ,331 ,1480；Peer等人之Lab.Invest. 1995 ,72 ,638)、與老化相關之斑病變(AMD；參見Lopez等人之Invest.Opththalmol.Vis.Sci. 1996 ,37 ,855)、新血管青光眼、乾癬、晶狀體後纖維組織形成、血管纖維瘤、發炎、類風濕關節炎(RA)、術後再狹窄、人工支架再狹窄、移植血管再狹窄，等等。此外，與癌變及新生贅瘤組織有關之血液供應增加會助長生長，造成腫瘤快速擴大與轉移。此外，腫瘤中新血管與***之生長提供叛離之細胞脫逃之途徑，助長轉移，造成癌症擴散。因此，本發明化合物可用於治療與/或預防任何上述血管新生病症，例如：抑制與/或減少血管形成；抑制、阻斷、減少、降低，等等內皮細胞增生或其他種涉及血管新生作用之病症，並造成細胞死亡或此等細胞型態之細胞凋亡。

劑量與投藥法

依據習知用於分析適用於處理過度增生疾病與新生血管病症之其他標準實驗室技術，藉由標準毒性試驗及標準醫藥分析法，決定處理哺乳動物之上述病症上之效力，並由此等結果與已知用於處理此等病症之醫藥之結果比較時，即很容易決定處理各所需病症時之有效化合物劑量。處理其中一種病症時之活性成分投藥量可依據如：所使用之特定化合物與劑量單位、投藥模式、處理期、所處理患者之年齡與性別，及所處理病症之性質與程度等因素有很大變化。

所投與活性成份之總量之範圍通常在每天約0.001毫克/公斤至約200毫克/公斤體重，以約0.10毫克/公斤至約20毫克/公斤體重較佳。臨床上適用之投藥療程範圍為一天投藥1至3次至每四週投藥一次。此外，在一段時間內不接受投藥之患者之”藥物假期”中，可能因藥物效應與耐受性之間整體平衡性而受益。單位劑量可包含約0.5毫克至約1500毫克活性成份，且可每天投與一次或多次，或少於一天一次。採用注射法(包括靜脈內、肌內、皮下、及非經腸式注射法)及輸液技術投與之每日劑量可為約0.01至約200毫克/公斤總體重較佳。直腸療法之平均每日劑量可為0.01至200毫克/公斤總體重較佳。***療法之平均每日劑量可為0.01至200毫克/公斤總體重較佳。局部劑量療法之平均每日劑量可為0.1至200毫克/公斤較佳，且一天投藥1－4次。穿皮式投藥濃度可能需維持每日劑量在0.01至約200毫克/公斤。吸入療法之平均每日劑量可為0.01至100毫克/公斤總體重較佳。

當然，各患者明確初始劑量與後續劑量療程將由參與之診斷醫師依據病症之性質與嚴重性、所使用明確化合物之活性、患者之年齡與一般狀況、投藥時間、投藥途徑、藥物***速率、藥物組合，等等因素決定。本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯或其組合所需之治療模式與劑量數可由習此技藝之人士採用習知之處理試驗法確認。

組合療法

本發明化合物可呈單一藥劑投藥或與一種或多種其他藥劑組合投藥，該組合則不可產生不接受之副作用。例如：本發明可其他抗過度增生或其他適應症之藥劑，等等組合，及與其混合物及組合組合使用。

其他醫藥劑可為白細胞間介素－2(aldesleukin)、阿忍卓酸(alendronic acid)、安弗能(alfaferone)、順式視黃酸(alitretinoin)、安樂普諾錠(allopurinol)、阿樂普靈(aloprim)、阿樂希(aloxi)、六甲蜜胺(altretamine)、胺苯乙哌啶酮(aminoglutethimide)、安福斯汀(amifostine)、胺柔比星(amrubicin)、氨苯哌啶酮(amsacrine)、安美達錠(anastrozole)、安米特(anzmet)、紅血球生成素(aranesp)、阿格本(arglabin)、三氧化砷(arsenic trioxide)、安麻辛(aromasin)、5－氮雜胞苷(5－azacytidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、BCG或tice BCG、抑氨肽酶B(bestatin)、貝他美松乙酸鹽(betamethasone acetate)、貝他美松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)、蓓薩羅丁(bexarotene)、博來黴素硫酸鹽(bleomycin sulfate)、溴羥喹啉(broxuridine)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、降血鈣素(calcitonin)、肯帕斯(campath)、截瘤達(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、康士得(casodex)、希福松(cefesone)、西莫白介素(celmoleukin)、柔紅黴素(cerubidine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉曲濱(cladribine)、克拉曲濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、環磷醯安(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴仁(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、柔紅毒素脂質體(DaunoXome)、地卡隆(decadron)、地卡隆磷酸鹽(decadron phosphate)、地斯奇(delestrogen)、地尼白介素(denileukin diftitox)、狄波美(depo－medrol)、地洛瑞林(deslorelin)、右拉唑安(dexrazoxane)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、氟康唑(diflucan)、多西紫杉醇(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、阿黴素(doxorubicin)、屈***酚(dronabinol)、DW－166HC、亮丙瑞林醋酸鹽(eligard)、抑來特(elitek)、表阿黴素(ellence)、止敏吐(emend)、表紅菌素(epirubicin)、抑保新(epoetin alfa)、抑保金(epogen)、依鉑(eptaplatin)、左旋咪唑(ergamisol)、抑達(estrace)、***(estradiol)、雌氮芥磷酸二鈉(estramustine phosphate sodium)、乙炔***(ethinyl estradiol)、依太(ethyol)、依替膦酸(etidronicacid)、依托泊苷(etopophos)、依托泊苷(etoposide)、法倔唑(fadrozole)、法斯通(farston)、惠爾血添(filgrastim)、柔沛(finasteride)、菲格汀(fligrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟康唑(fluconazole)、氟達拉賓(fludarabine)、5－氟去氧尿苷單磷酸鹽(5－fluorodeoxyuridin monophosphate)、5－氟尿嘧啶(5－fluorouracil(5－FU))、氟***(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、福美斯坦(formestane)、福斯嗒本(fosteabine)、福莫司汀(fotemustine)、法洛德(fulvestrant)、甘麻格(gammagard)、健擇(gemcitabine)、吉妥單抗(gemtuzumab)、格列衛(gleevec)、格立得(gliadel)、戈舍瑞林(goserelin)、康您適強(granisetron HCl)、組胺瑞林(histrelin)、拓撲替康(hycamtin)、氫化皮質酮(hydrocortone)、赤型－羥基壬基腺苷(eyrthro－hydroxynonyladenine)、羥基脲、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、去甲氧基道諾紅黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、干擾素α、干擾素－α 2、干擾素α－2A、干擾素α－2B、干擾素α－n1、干擾素α－n3、干擾素β、干擾素γ－1a、間白素－2、干擾素A、艾瑞莎(iressa)、抑特康(irinotecan)、凱特瑞(kytril)、香菇多醣硫酸鹽(lentinan sulphate)、來曲唑(letrozole)、白葉素(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、亮丙瑞林乙酸鹽(leuprolide acetate)、左美素(levamisole)、左亞葉酸鈣(levofolinic acid calcium salt)、左特抑(levothroid)、樂福希(levoxyl)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、麻利諾(marinol)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、美補寧(mecobalamin)、普維拉錠(medroxyprogesterone acetate)、甲地孕酮(megestrol acetate)、左旋溶肉瘤素(melphalan)、邁尼絲特(menest)、6－氫硫基嘌呤(6－mercaptopurine)、美司納(Mesna)、胺甲蝶呤(methotrexate)、胺基乙醯丙酸甲酯(metvix)、米替福新(miltefosine)、米諾環素(minocycline)、絲裂黴素C(mitomycin C)、鄰二氯苯二氯乙烷(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫地諾(Modrenal)、阿黴素(Myocet)、奈達鉑(nedaplatin)、尼拉斯嗒(neulasta)、人白介素(neumega)、紐普金(neupogen)、尼魯米特(nilutamide)、諾瓦得士(nolvadex)、NSC－631570、OCT－43、奧曲(octreotide)、奧卓能(ondansetron HCl)、奧普瑞(orapred)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、強的松龍(pediapred)、棓門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇干擾素(Pegasys)、噴司他丁(pentostatin)、必醫你舒(picibanil)、毛果芸香鹼(pilocarpine HCl)、吡柔比星(pirarubicin)、光輝黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉鹽(porfimer sodiu m)、潑尼莫司汀(prednimustine)、氫潑尼松(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、普力馬林(premarin)、甲芐肼(procarbazine)、保卡利(procrit)、雷替曲塞(raltitrexed)、干擾素β－1a(rebif)、銣－186雙膦酸鹽(rhenium－186 etidronate)、利妥昔單抗(rituximab)、α－2a干擾素(roferon－A)、羅莫肽(romurtide)、賽拉金(salagen)、善得定(sandostatin)、沙莫司亭(sargramostim)、司莫司汀(semustine)、西佐糖(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、舒汝美卓(solu－medrol)、斯帕福斯酸(sparfosic acid)、幹細胞療法、鏈脲佐菌素(streptozocin)、鍶－89氯化物、新賽得(synthroid)、體得適(tamoxifen)、坦索羅辛(tamsulosin)、嗒索尼明(tasonermin)、嗒樂通(tastolactone)、剋癌易(taxotere)、替西白介素(teceleukin)、帝盟多(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮丙酸鹽、替利得(testred)、6－氫硫基鳥嘌呤(thioguanine)、硫替帕(thiotepa)、甲促素(thyrotropin)、魯膦酸(tiludronic acid)、癌康定(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維生素A酸(tretinoin)、嗒瑞索(trexall)、三甲基蜜胺、三甲曲沙(trimetrexate)、曲普瑞林乙酸鹽(triptorelin acetate)、曲普瑞林雙羥萘酸鹽(triptorelin pamoate)、UFT、尿苷、瓦比星(valrubicin)、維司力農(vesnarinone)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞賓(vinorelbine)、奇利辛(virulizin)、辛卡(zinecard)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、樞覆寧(zofran)、ABI－007、阿克芬(acolbifene)、亞克明(actimmune)、安福克(affinitak)、胺基蝶呤(aminopterin)、阿佐普芬(arzoxifene)、阿斯尼(asoprisnil)、阿他美坦(atamestane tane)、阿曲生坦(atrasentan)、BAY 43－9006(索拉非尼(sorafenib))、癌思停(avastin)、CCI－779、CDC－501、希樂葆(celebrex)、希樂麻(cetuximab)、克納妥(crisnatol)、環丙氯地孕酮乙酸鹽(cyproterone acetate)、地西他濱(decitabine)、DN－101、阿黴素(doxorubicin－MTC)、dSLIM、度他雄胺(dutasteride)、抑特靈(edotecarin)、依氟鳥氨酸(eflornithine)、喜樹鹼類似物(exatecan)、吩特尼(fenretinide)、組織胺二鹽酸鹽、組胺瑞林水合膠植入物(histrelin hydrogel implant)、鈥－166 DOTMP、伊班膦酸(ibandronic acid)、干擾素γ、干擾素－PEG、抑普隆(ixabepilone)、鑰孔蟲戚血藍蛋白(keyhole limpet hemocyanin)、L－651582、蘭瑞肽(lanreotide)、拉索昔芬(lasofoxifene)、利柏(libra)、樂法尼(lonafarnib)、米潑昔芬(miproxifene)、米諾膦酸鹽(minodronate)、MS－209、微脂粒MTP－PE、MX－6、那法瑞林(nafarelin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、諾瓦斯特(neovastat)、洛拉曲克(nolatrexed)、歐布森(oblimersen)、onco－TCS、歐辛丹(osidem)、太平洋紫杉醇聚麩胺酸鹽、帕米磷酸二鈉(pamidronate disodium)、PN－401、QS－21、誇西(quazepam)、R－1549、樂希吩(raloxifene)、阮普黴素(ranpirnase)、13－順式－視黃酸、賽特鉑(satraplatin)、賽卡利妥(seocalcitol)、T－138067、塔希瓦(tarceva)、塔普辛(taxoprexin)、胸腺肽α1、噻唑呋林(tiazofurine)、狄法尼(tipifarnib)、替拉扎明(tirapazamine)、TLK－286、托瑞米芬(toremifene)、反式MID－107R、伐司樸達(valspodar)、瓦普利肽(vapreotide)、瓦塔尼(vatalanib)、維替泊芬(verteporfin)、長春氟寧(vinflunine)、Z－100、唑來膦酸(zoledronic acid)或其組合。

可加至組合物中之視需要選用之抗過度增生劑包括(但不限於)第11版Merck Index(1996)中所列舉癌症化療法之藥物(其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中)，如：天冬醯胺酶(asparaginase)、博萊黴素(bleomycin)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、天冬醯胺酶(colaspase)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴肼(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、道諾紅菌素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin(adriamycine))、表紅菌素(epirubicin)、依托泊苷(etoposide)、5－氟尿嘧啶、六甲基蜜胺、羥基脲、異環磷醯胺(ifosfamide)、抑特康(irinotecan)、白葉素(leucovorin)、洛莫司汀(lomustine)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、6－氫硫基嘌呤、美司納(mesna)、胺甲蝶呤(methotrexate)、絲裂黴素(mitomycin)C、米托蒽醌(mitoxantrone)、氫潑尼松(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、甲芐肼(procarbazine)、洛希吩(raloxifen)、脲佐菌素(streptozocin)、他莫昔吩(tamoxifen)、氫硫基鳥嘌呤、癌康定(topotecan)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)與長春地辛(vindesine)。

其他適合與本發明組合物組合使用之抗過度增生劑包括(但不限於)彼等已知可用於處理新生贅瘤疾病之化合物，其說明於Goodman與Gilman之”醫療法之藥理基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics )”(第9版)，Molinoff等人編輯，McGraw－Hill出版，p.1225－1287,(1996)，其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中，如：胺苯乙哌啶酮(aminoglutethimide)、L－天冬醯胺酶(asparaginase)、硫唑嘌呤(azathioprine)、5－氮胞苷、克拉曲濱(cladribine)、白消胺(busulfan)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、2',2'－二氟去氧胞苷、多西紫杉醇(docetaxel)、紅羥基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、乙炔基***、5－氟去氧尿苷、5－氟去氧尿苷單磷酸、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、羥基黃體酮己酸鹽、去甲氧基道諾紅菌素(idarubicin)、干擾素、乙酸甲羥黃體酮、乙酸甲地孕酮、左旋溶肉瘤素(melphalan)、鄰對二氯苯二氯乙烷(mitotane)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、噴司他汀(pentostatin)、N－亞磷羧基乙醯基－L－天冬胺酸酯(PALA)、光輝黴素(plicamycin)、司莫司汀(semustine)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸睪固酮(testosteronepropionate)、硫替派(thiotepa)、三甲基蜜胺、尿苷與長春瑞賓(vinorelbine)。

其他適合與本發明組合物組合使用之抗過度增生劑包括(但不限於)其他抗癌劑，如：抑普能(epothilone)、抑特康(irinotecan)、洛希吩(raloxifen)、癌康定(topotecan)。

通常細胞毒性劑與/或細胞抑制劑與本發明化合物或組合物之組合將用於：(1)比其單獨使用時提供更佳效力來降低腫瘤生長或甚至消除腫瘤，(2)降低化療劑之投藥量，(3)比使用單一化療劑及某些其他組合療法時，更能提高患者對化療劑之耐受性，並減少不利之醫藥併發症，(4)提供治療哺乳動物(尤指人類)更廣之不同癌症範圍，(5)提高治療患者之反應率，(6)比標準化療法更延長患者之存活時間，(7)拖延腫瘤發展之時間，與/或(8)相較於其他產生擷抗劑效應之癌症藥劑組合，可提供至少與單獨使用藥劑時一樣之效力與耐受性。

實驗

習此相關技藝之有機化學家常用之縮寫已列於“ACS指南(ACS Style Guide)”(第3版)或有機化學期刊之作者指南(the Guidelines for Authors for theJournal of Organic Chemistry)。該列表所含之縮寫及習此相關技藝之有機化學家所採用之所有縮寫已以引用方式併入本文中。為了本發明之目的，化學元素係依據元素周期表CAS版本之化學與物理學手冊(Handbook of Chemistry and Physics)，第67版，1986－87說明。

更明確言之，當本文中採用下列縮寫時，其定義如下： 縮寫與頭字語 ¹ H－NMR 質核磁共振光譜³¹ P－NMR 磷－31核磁共振光譜AcOH 乙酸(Ac)₂ O 乙酸酐abs 無水aq 水性ap 約atm 大氣壓br 寬BOP 苯并***－1－基氧－參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽Bu 丁基ACN 乙腈Ac₂ O 乙酸酐AcOH 乙酸寅氏鹽(Celite) 來自Celite公司之矽藻土品牌CD₃ CN 乙腈－d ₃ CD₃ OD 甲醇－d ₄ d 雙峰DCE 二氯乙烷DCM 二氯甲烷dd 雙重雙峰DIBAL 二異丁基鋁化氫DMFN,N －二甲基甲醯胺DMSO 二甲亞碸DMSO－d ₆ 二甲亞碸－d ₆ equiv 當量ES－MS 電噴灑質譜Et₃ N 三乙胺t₂ O ***EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇FBS 胎牛血清g 克h 小時HPLC 高效液相層析法Hz 赫茲J NMR偶合常數L 升LCMS 液相層析法－質譜LHMDS 六甲基二矽疊氮化鉀L－Selectride 三－第二－丁基氫硼化鋰M 莫耳濃度Me 甲基MeOH 甲醇mg 毫克MHz 百萬赫茲min 分鐘mL 毫升mmol 毫莫耳MPLC 中壓液相層析法MS 質譜Ms 甲磺醯基N 當量濃度nM 毫微莫耳濃度Pr 丙基py－BOP 苯并***－1－基－氧三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽q 四裂峰Ra－Ni 阮來鎳R_f TLC滯留因數羅氏鹽酒石酸鉀鈉(羅氏鹽水溶液)RP 逆向RPMI 洛斯威爾－派克紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute)RT 滯留時間rt 室溫s 單峰t 參峰TEA 三乙胺TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TLC 薄層層析法TosMIC 甲苯磺醯基甲基異氰化物TPP 三苯基膦Ts 對甲苯磺醯基v/v 體積－體積比v/v/v 體積－體積－體積比μL 微升μm 微米

下列實例中所出示之產率百分比係依據所採用最低莫耳濃度量之起始物計算。對空氣與濕度敏感之液體與溶液將利用針筒或導管傳送，並經由橡皮塞進入反應瓶。商品級試劑與溶劑未再純化即使用。術語“減壓濃縮”指利用Buchi旋轉蒸發器，在約15毫米汞柱下進行。所有溫度均以攝氏溫度表示(℃)。薄層層析法(TLC)係於以玻璃為背板之預先塗覆之矽膠60 A F－254 250 μm板上進行。

本發明化合物之結構可採用一種或多種下列製程確認。

NMR

各化合物均取得NMR光譜，並符合所示之結構式。

例行之單向NMR光譜係於300或400 MHz VarianMercury－plus分光光度計上進行。樣本溶於氘化溶劑中。化學遷移係以ppm記錄，以適當溶劑訊號為參考值，如：1H光譜上DMSO－d₆ 之2.49ppm，CD3CN之1.93ppm，CD₃ OD之3.30 ppm，CD₂ Cl₂ 之5.32 ppm與CDCl₃ 之7.26 ppm。

GC/MS

電子撞擊質譜(EI－MS)係採用加裝Hewlett Packard 6890氣相層析儀，使用J & W HP－5管柱(塗覆0.25 uM；30 m x 0.32 mm)之Hewlett Packard 5973質譜儀取得。離子源保持250℃，並自50－550 amu，依每次掃瞄0.34秒之方式掃瞄光譜。

LC/MS

除非本文中另有說明，否則所有滯留時間均得自LC/MS且相當於分子態離子。高壓液相層析法－電噴灑質譜(LC/MS)則採用下列一種方式取得：方法A(LCQ)在Hewlett－Packard 1100 HPLC上加裝四元幫浦、可變波長檢測器(設定254nm)、Waters Sunfire C18管柱(2.1x30mm,3.5μm)、Gilson自動取樣器與具電噴灑離子化作用之Finnigan LCQ離子捕捉質譜儀。自120－1200amu，採用可變離子時間，依據來源中離子數量掃瞄光譜。溶離液為A：2%乙腈水溶液(含0.02%TFA)，與B：2%水之乙腈溶液(含0.018%TFA)。以3.5分鐘時間，依1.0 mL/min之流速，以梯度10%B至95%B溶離，最初保持0.5分鐘，最後於95%B下保持0.5分鐘。總溶離時間6.5分鐘。

方法B(LCQ5)Agilent 1100 HPLC系統。在Agilent 1100 HPLC系統上加裝Agilent 1100自動取樣器、四元幫浦、可變波長檢測器(設定254nm)。所採用之HPLC管柱為Waters Sunfire C－18管柱(2.1 x 30 mm，3.5μm)。HPLC溶離液未分流到具電噴灑離子化作用之Finnigan LCQ DECA離子捕捉質譜儀即直接接合。光譜係採用可變離子時間，依據來源中離子數量，採用正離子模式，自140－1200 amu掃瞄。溶離液為A：2%乙腈水溶液(含0.02%TFA)，與B：2%水之乙腈溶液(含0.02%TFA)。以3.0分鐘，自10%B至90%B梯度溶離，流速1.0 mL/min，最初保持1.0分鐘，最後於95%B下保持1.0分鐘。總溶離時間7.0分鐘。

方法C(LTQ)Agilent 1100 HPLC系統。Agilent 1100 HPLC系統加裝Agilent 1100自動取樣器、四元幫浦與二極管排列。所採用之HPLC管柱為Waters Sunfire C18管柱(2.1x30 mm，3.5μm)。HPLC溶離液直接依1：4之比例接合至具電噴灑離子化作用之Finnigan LTQ離子捕捉質譜儀。光譜係採用可變離子時間，依據來源中離子數量，使用正離子或負離子模式，自50－800amu掃瞄。溶離液為A：含0.1%甲酸之水，與B：含0.1%甲酸之乙腈。以3.0分鐘，自10%B至90%B梯度溶離，流速1.0 mL/min，最初保持2.0分鐘，最後於95%B保持1.0分鐘。總溶離時間8.0分鐘。

方法D在Gilson HPLC系統上加裝可變波長檢測器(設定254nm)、YMC ProC－18管柱(2x23 mm，120A)，與具電噴灑離子化作用之Finnigan LCQ離子捕捉質譜儀。光譜係採用可變離子時間，依據來源中離子數量，自120－1200 amu掃瞄。溶離液為A：2%乙腈水溶液(含0.02%TFA)與B：2%水之乙腈溶液(含0.018%TFA)。以3.5分鐘時間，自10%B至95%梯度溶離，流速1.0mL/min，最初保持0.5分鐘，最後於95%B保持0.5分鐘。總溶離時間6.5分鐘。

方法E Agilent 1100 HPLC系統。在Agilent 1100 HPLC系統上加裝Agilent 1100自動取樣器、四元幫浦與二極管排列。所採用之HPLC管柱為Waters Sunfire(2.1 x 30mm，3.5μm)。HPLC溶離液直接依1：4分流至具電噴灑離子化作用之Finnigan LTQ離子捕捉質譜儀。光譜係採用可變離子時間，依據來源中離子數量掃瞄，依正離子或負離子模式，於50－1000 amu掃瞄。溶離液為A：含0.1甲酸之水，與B：含0.1%甲酸之乙腈。以3.0分鐘時間，自10%B至90%B梯度溶離，流速1.0mL/min，最初保持2.0分鐘，最後於95%B下保持1.0分鐘。總溶離時間8.0分鐘。

製備性HPLC：

依逆向模式進行製備性HPLC典型地採用加裝兩個Gilson 322幫浦、一Gilson 215自動取樣器、一Gilson二極管排列檢測器與一支C－18管柱(例如：YMC Pro 20 x 150 mm，120 A)之Gilson HPLC系統。梯度溶離使用溶劑A：含0.1%TFA之水，與溶劑B：含0.1%TFA之乙腈。化合物呈溶液型態注入管柱後，典型地以混合之溶劑梯度溶離，如：含10－90%溶劑B之溶劑A，15分鐘，流速25 mL/min。收集含所需產物之溶離份，利用UV254或220 nm追蹤。

製備性MPLC：

製備性中壓液相層析法(MPLC)係依標準矽膠“急驟層析法”技術進行(例如：Still,W.C.等人之J.Org.Chem. 1978 ,43 ,2923－5)，或採用矽膠卡管與裝置，如：Biotage急驟分析系統進行。依實驗過程所說明，採用許多種不同溶離溶劑。

一般製備法

本發明此具體實施例所使用化合物之製法所採用之特定製程依所需特定化合物決定。此等如特定取代基之選擇等因素，在製備本發明特定化合物之過程中扮演重要角色。彼等因素係習此相關技藝之人士咸了解。

本發明化合物可採用已知化學反應與製程製備。儘管如此，仍出示下列一般製備法，以協助讀者合成本發明化合物，更詳細之特定實例則說明於下文實驗一節中之操作實例。

本發明化合物可依據習知化學方法，及/或依下文說明，由自商品取得之起始物或依據例行之習知化學方法製造。製備化合物之一般方法說明於下文中，且代表性化合物之製法明確說明於實例中。

本發明化合物合成法可採用之合成性轉形法及涉及本發明化合物合成法之中間物合成法為已知者或可由習此相關技藝之人士取得者。合成性轉形法總覽可參見文獻：J.March之”高級有機化學(Advanced Organic Chemistry )”，第4版；John Wiley：New York(1992)R.C.Larock之”有機轉形法精解(Comprehensive Organic Transformations)” ，第2版；Wiley－VCH：New York(1999)F.A.Carey；R.J.Sundberg之”高級有機化學(Advanced Organic Chemistry )”第2版；Plenum Press：New York(1984)T.W.Greene；P.G.M.Wuts之”有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis )”，第3版；John Wiley：New York(1999)L.S.Hegedus之”複合有機分子合成法之過渡金屬(Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules )”第2版；University Science Books：Mill Valley,CA(1994)L.A.Paquette編輯之”有機合成法試劑大全(The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis’” ；John Wiley：New York(1994)A.R.Katritzky；O.Meth－Cohn；C.W.Rees編輯之”有機官能基轉形法精解(Comprehensive Organic Functional Group Transformations’” ；Pergamon Press：Oxford,UK(1995)G.Wilkinson；F.GA.Stone；E.W.Abel編輯之”有機金屬化學精解(Comprehensive Organometallic Chemistry)”； Pergamon Press：Oxford,UK(1982)B.M.Trost；I.Fleming之”有機合成法精解(Comprehensive Organic Synthesis)” ；Pergamon Press：Oxford,UK(1991)A.R.Katritzky；C.W.Rees編輯之”雜環化學精解(Comprehensive Heterocylic Chemistry)” ；Pergamon Press：Oxford,UK( 1984 )A.R.Katritzky；C.W.Rees；E.F.V.Scriven編輯之”雜環化學精解II(Comprehensive Heterocylic Chemistry II)” ；Pergamon Press：Oxford,UK(1996)C.Hansch；P.G.Sammes；J.B.Taylor編輯之”醫藥化學精解(Comprehensive Medicinal Chemistry)” ：Pergamon Press：Oxford,UK( 1990 )。

常用之合成法及相關主題包括”有機反應(Organic Reactions)” ；John Wiley：New York；”有機合成法(Organic Syntheses)” ；John Wiley：New York；”有機合成法之試劑(Reagents for Organic Synthesis)” ：John Wiley：New York；”天然產物總合成法(The Total Synthesis of Natural Products)” ；John Wiley：New York；”藥物合成法之有機化學(The Organic Chemistry of Drug Synthesis)” ；John Wiley：New York；”有機合成法年報(Annual Reports in Organic Synthesis” ；Academic Press：San Diego CA；與”有機化學方法(Methoden der Organischen Chemie) (Houben－Weyl)；德國Thieme：Stuttgart。此外，合成轉形法之資料庫包括”化學摘要(Chemical Abstract)” ，其可採用CAS OnLine或SciFinder搜尋；”有機化學手冊(Handbuch der Organischen Chemie)”( Beilstein)，其可採用SpotFire搜尋；與REACCS。

製備吡咯并三之方法亦說明於已公開之美國申請案案號10/289,010(公告案號US 2003－0186982 A1)、美國專利案案號6,670,357(美國申請案案號10/036,293)及WO 2003/042172、WO 2004/009542、WO2004/009601、WO 2004/009784、WO 2004/013145與WO 2005/121147，其揭示內容已以引用方式完全併入本文中。

製備本發明化合物之一般方法

咸了解，起始物可自商品取得或可依相關技藝已知標準方法製備。此等方法包括(但不限於)下文所示之轉形法。

除非本文中另有說明，否則反應通常在不會於反應條件下變化之惰性有機溶劑中進行。其包括醚類，如：***、1,4－二烷或四氫呋喃、鹵化烴類，如：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2－二氯乙烷、三氯乙烷或四氯乙烷，烴類，如：苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，醇類，如：甲醇、乙醇或異丙醇，硝基甲烷、二甲基甲醯胺或乙腈。亦可能使用溶劑之混合物。

該反應通常在0℃至150℃之溫度範圍內進行，較佳為0℃至70℃。反應可在常壓、加壓或減壓下進行(例如：0.5至5巴)。通常，可在常壓空氣或惰性氣體，典型為氮氣下進行。

本發明式I化合物可直接依下文中反應圖之說明或利用習此相關技藝之人士已知之方法進行。此等反應圖中，除非本文中另有說明，否則R¹ 、R² 、R³ 與R⁴ 之定義均如上述說明。

反應圖1說明由相應之式1－1苯胺基化合物，依相關技藝已知脲形成法，製備式I化合物之一般方法。因此，式1－1苯胺與式1－2異氰酸酯或較佳為與式1－3胺甲酸酯，通常於惰性溶劑中進行之反應，直接產生式I－1化合物。

反應圖2出示另一種製備式I化合物之方法，其係以式2－1中PG為可視需要選用之保護基(或NHPG＝NO₂ )之溴化物為起始物。因此，由2－1與式2－3二羥硼酸酯，於相關技藝習知之條件下進行鈴木(Suzuki)反應，產生式I化合物。或者，由式2－3二羥硼酸酯，於相關技藝習知條件下進行鈴木反應，產生式1－1苯胺基－化合物。此等化合物可與式1－2異氰酸酯或式1－3胺甲酸酯反應，轉化成式I脲，如反應圖1所示。若需要時，可依相關技藝已知方法脫除保護基(PG)(例如BOC胺甲酸酯之酸催化脫除法)。

反應圖3出示通式3－8中間物之製法，但其中R⁴ 已被H置換且R³ 為羧酸衍生物(例如：酯)。因此，以式5－－54－硝基肉桂酸酯化合物為起始物，以式3－1異氰化物，於強鹼如：六甲基二矽疊氮化鋰，等等之存在下，於非質子性溶劑如：THF，等等中處理，產生式3－2吡咯。3－2於相關技藝習知威斯邁(Vilsmeier)條件下甲醯化(例如：DMF、POCl₃ )，產生式3－3之2－甲醯基吡咯化合物。式3－3化合物轉化成式3－4腈之方法係與羥基胺鹽酸鹽，於溶劑如：吡啶中反應，形成肟中間物，其再使用試劑如：乙酸酐，等等，於原位脫水，產生腈。式3－4化合物使用強鹼如：NaH，等等，與胺化劑如：(Ph)₂ P(O)－O－NH₂ (化合物3－5)，等等，進行N －胺化，產生式3－6N －胺基腈。3－6與甲醯胺反應，產生式3－7吡咯并三中間物。苯環上之硝基取代基之選擇性還原法可採用習此相關技藝之人士已知之許多種方法進行(例如：阮來鎳或氯化錫(II))，產生式3－8中間物。

反應圖4出示式3－7中間物製法，其中R⁴ 已被H置換且R³ 為羧酸衍生物(例如：酯)。因此，由式4－1 β－酮基酯經N,N－二甲基甲醯胺二甲基縮醛，等等處理，產生式4－2化合物。4－2與式4－4化合物於酸如：AcOH之存在下反應後，經酸如：三氟乙酸，等等處理，產生式4－5吡咯。以試劑如：磷醯氯處理4－5，產生式4－6化合物。式4－6化合物使用強鹼如：NaH，等等與胺化劑如：(Ph)₂ P(O)－O－NH₂ (化合物3－5)，等等N －胺化後，產生式4－7N －胺基腈。4－7之環化法可使用甲脒衍生物如：甲脒乙酸鹽，等等，於溶劑如：EtOH中處理，產生式3－7吡咯并三中間物。

式5－5肉桂酸酯可自商品取得或可依反應圖5所示方法製備。依此方式，由式5－1經取代之硝基甲苯經試劑如：過錳酸鉀，等等氧化，產生式5－2相應酸。此酸可使用還原劑如：甲硼烷，等等，於合適溶劑如：THF，等等中還原成式5－3醇。此等化合物經氧化劑如：迪斯－馬丁過碘烷(Dess－Martin periodinane)處理，產生式5－4醛。5－4使用(EtO)₂ P(O)CH₂ CO₂ Et，等等，與強鹼如：LiH，等等進行華德福－艾蒙斯(Wadsworth－Emmons)型反應，產生式5－5肉桂酸酯。

反應圖6出示通式6－7中間化合物之製法，其中E³ 為R³ 之次族群，E⁴ 之定義為R⁴ 之次族群，亦包括H，與G¹ 為NH₂ 、NHPG、NO₂ 或NH(CO)NHR¹ 。因此，以適當親電子物E³ (例如：氯磺醯基異氰酸酯)，於相關技藝習知條件下處理6－1吡咯(其中PG為視需要選用之脫離基，如：2,2－(三甲基矽烷基)乙氧基甲基)，產生式6－2化合物。由6－2經溴化劑如：1,3－二溴－5,5－二甲基乙內醯脲，等等，於溶劑如：DMF，等等中處理，產生式6－3二溴化物。由6－3與有機金屬試劑如：正丁基鋰，等等，於溶劑如：THF，等等中進行位置選擇性金屬化反應後，添加適當親電子物E⁴ (例如：經取代之烷基鹵化物或單純之質子)，產生經取代之式6－4吡咯。式6－4化合物使用強鹼如：NaH，等等，與胺化劑如：(Ph)₂ P(O)－O－NH₂ (化合物3－5)，等等進行N －胺化反應，產生式6－6N －胺基腈。若需要時，保護基(PG)可先依相關技藝已知方法脫除。由6－6經試劑如：甲脒，較佳為於鹼如：碳酸鉀之存在下處理，產生式6－7化合物。

反應圖7出示通式7－8中間化合物之製法。此等化合物之一般結構式與2－1化合物相同，但G³ 之定義為R³ 之次族群，且E⁴ 之定義為R⁴ 之次族群。由適當保護(例如：使用習此相關技藝之人士習知之保護基)之肼衍生物經2,5－二烷氧基四氫呋喃衍生物，於酸如：HCl，等等之存在下，於溶劑如：1,4－二烷，等等中處理，產生7－1受保護之胺基吡咯衍生物。使用氯磺醯基異氰酸酯，於溶劑如：乙腈，等等中氰酸化，產生式7－2之2－氰基衍生物。由6－2經溴化劑如：1,3－二溴－5,5－二甲基乙內醯脲，等等，於溶劑如：DMF，等等中處理，產生式7－3溴化物，其經脫除保護基(使用相關技藝已知之方法/試劑)，產生式7－4胺基吡咯產物。7－4與甲脒試劑，於鹼如：磷酸鉀，等等，之存在下，於溶劑如：乙醇或類似溶劑中反應，產生結構式7－5化合物。7－5與有機金屬試劑(例如：甲基氯化鋅)，於相關技藝已知之鈀催化條件下反應，產生式7－6化合物。7－6與適當親電子物E⁴ (例如：曼尼希條件(Mannich conditions))反應，產生式7－7化合物。7－7與溴化劑如：1,3－二溴－5,5－二甲基乙內醯脲或另一種適當試劑，於適當溶劑如：DMF，等等中反應，產生7－8。下列反應圖說明式6－7與7－8化合物之轉化法，產生多種不同官能基。

反應圖8說明引進R⁴ 官能基及修飾形成另一種官能基之方法，其中G¹ 之定義為－NH₂ 、NO₂ 、NH(CO)NHR¹ 或NHPG，G² 之定義如反應圖8所示，且其中Z⁴ 之定義為芳基或雜芳基。以式8－1化合物為起始物，以溴化劑如：1,3－二溴－5,5－二甲基乙內醯脲，等等，於溶劑如：DMF，等等中處理，產生式8－2溴化物。式8－2溴化物可進一步依數種方式官能化。首先，由I－2與芳基二羥硼酸，於相關技藝已知條件下進行鈴木反應，產生式8－3化合物。或者，由8－2經氰化物鹽，如：氰化亞銅(I)，等等，於溶劑如：DMF，等等中處理，產生式8－4氰基化合物。同樣地，由8－2經有機金屬如：正丁基鋰，等等進行金屬化反應後，以親電子物如：DMF，等等處理，產生式8－5醛。

反應圖9說明式9－2酮化合物之製法，其中G² 如上述反應圖8之定義。因此，由式8－5化合物經有機金屬試劑如：格林納試劑(Grignard reagent)，等等，於適當溶劑如：THF，等等中處理，產生式9－l醇。此等化合物經試劑如迪斯－馬丁過碘烷，等等，於溶劑如：THF中處理，產生式9－2酮。

反應圖10出示一些引進及修飾R⁴ 位置官能基之方法。所有例子中，G² 均如上述反應圖8之定義。因此，由式8－5化合物經還原劑，較佳為DIBAL－H，於溶劑如：THF，等等中處理，產生式10－1一級醇。10－1經試劑如亞硫醯氯，等等，於合適溶劑如：CH₂ Cl₂ 中鹵化，產生式10－2之α－鹵化合物(X＝Cl、Br或I)。由10－2經醇，於合適溶劑如：DMF，等等中，於鹼如：亨尼鹼(Huenigs base)，等等之存在下，可視需要使用觸媒如：碘化鉀，等等處理，產生式10－3醚。或者，由10－2經胺如：一級或二級(環狀或無環)胺，於合適鹼如：亨尼氏鹼，等等之存在下處理，產生結構式10－4化合物。式10－4化合物可直接由8－5經胺如：一級或二級(環狀或無環)胺，於相關技藝習知還原條件下製備(例如：三乙醯氧基氫硼化鈉)。

式10－4化合物亦可直接由式10－5化合物使用曼尼希(Mannich)條件製備，如：以胺如：一級或二級(環狀或無環)胺，與甲醛，於溶劑如：乙酸，等等中處理。

反應圖11出示11－6化合物之製法，其中R⁴ 為附接在2個碳連結基之雜原子官能基，G² 如上述反應圖8之定義。式11－1化合物與有機金屬試劑，如：異丙基鎂化氯，等等，於原位保護基如：氯三甲基矽烷，等等之存在下進行金屬化後，以溫瑞伯(Weinreb)醯胺11－2處理，產生式11－3 α－鹵化酮。此等化合物可經親核物Nu，其中Nu之定義為胺，如：一級或二級(環狀或無環)胺，或為醇，於合適溶劑如：DMF，等等中，可視需要於觸媒如：碘化鉀與/或鹼如：碳酸鉀，等等之存在下處理，轉化成式11－4化合物。由11－4經還原劑如：DIBAL－H，等等，於溶劑如：THF，等等中處理，產生式11－5化合物。此等化合物可依相關技藝已知多種不同方法，轉化成其式11－7之還原類似物。例如：由11－5經鹵化劑如亞硫醯氯，等等，於合適溶劑如：CH₂ Cl₂ ，等等中活化，產生式11－6氯化物。此等化合物可經合適還原劑如：三乙基氫硼化鋰，等等，於合適溶劑如：THF，等等中處理，還原成式11－7化合物。或者，式11－5化合物可於H₂ 氣下，於合適觸媒如：鈀/碳之存在下，依相關技藝已知方法還原。

反應圖12出示式12－5化合物之製法，其中R⁴ 為利用3或4個碳連結基附接之雜原子官能基，G² 如上述反應圖8之定義。式8－2化合物使用有機金屬試劑，如：異丙基鎂化氯，等等，於原位保護基如：氯三甲基矽烷，等等之存在下金屬化後，以式12－1醛(其中PG＝合適保護基，例如：三烷基矽烷基)處理，產生式12－2醇。12－2轉化成式12－3化合物之方法可以三乙基矽烷，於酸如：三氟乙酸，等等之存在下，或類似上述反應圖11之方法進行兩步驟達成。在反應過程中此時仍使用之保護基(PG)即可依相關技藝習知方法脫除(例如：三烷基矽烷之酸催化脫除法)，產生式12－3醇。12－3轉化成式12－4化合物(其中LG為合適脫離基，例如：Cl)之方法可依相關技藝已知方法進行。式12－5化合物製法係由12－4經多種不同親核物(例如：Nu＝ROH或HNR’₂ )，於適當溶劑如：DMF，等等中，於鹼如：碳酸鉀，等等之存在下處理。

反應圖13出示一些修飾R³ 官能基之方法，其中G² 如上述反應圖8之定義與G⁴ 之定義為R⁴ 或H。因此，由式13－1酯經還原劑如：二異丁基氫化鋁，等等，於溶劑如：THF，等等中處理，產生結構式13－2化合物。使用迪斯－馬丁過碘烷，等等，於溶劑如：THF，等等，氧化此等化合物形成醛，產生式13－3化合物。此等醛可經羥基胺與試劑如：乙酸酐，等等，於溶劑如：吡啶，等等中處理，轉化成式13－4氰基化合物。或者，由13－1經鹼如：氫化鈉，等等，於溶劑如：乙醇，等等中水解，產生式13－5酸。此等化合物可經胺，如：一級或二級(環狀或無環)胺，與肽偶合試劑如：py－BOP，等等，於溶劑如：DMF中處理，產生式13－6醯胺。

反應圖14出示一些修飾R³ 官能基之方法，其中G² 如上述反應圖8之定義與G⁴ 之定義為R⁴ 或H。因此，式13－2化合物可經合適氟化劑如：Deoxo－Fluor^TM ，等等，於合適溶劑如：THF，等等中處理，轉化成相應式14－1氟化物。式13－3醛可使用類似方法轉化成式14－2二氟化合物。或者，由13－3經有機金屬試劑如：格林納試劑，等等，於合適溶劑如：THF，等等中處理後，以如：迪斯－馬丁過碘烷，等等之試劑氧化醇中間物，產生式14－3酮。如上述實例，式14－3酮可經合適氟化劑如：Deoxo－Fluor^TM ，等等處理，轉化成式14－4氟化物。

反應圖15出示一些修飾R³ 官能基之方法，其中G² 如上述反應圖8之定義與G⁴ 之定義為R⁴ 或H。由式13－2化合物經氯化劑如亞硫醯氯，等等，於合適溶劑如：CH₂ Cl₂ ，等等中處理，產生式15－1氯化物。由15－1經適當親核物(其中Nu＝R₂ NH、ROH、CN－、RSH)，於合適鹼如：亨尼氏鹼，等等之存在下，於溶劑如：DMF，等等中處理，產生式15－2化合物。或者，由15－1經還原劑如：三乙基氫硼化鋰，等等，於合適溶劑，如：THF，等等中處理，產生式15－3化合物。由15－1經胺，如：一級或二級(環狀或無環)胺，於合適鹼如：碳酸鉀，等等，或三乙胺如：亨尼氏鹼，等等之存在下處理，產生式15－4化合物。或者，式15－4胺可由相應式13－3醛經胺如：一級或二級(環狀或無環)胺，於合適還原劑如：三乙醯氧基氫硼化鈉，等等之存在下，於合適溶劑，如：二氯乙烷，等等中處理。

反應圖16出示一些修飾R³ 官能基之方法，其中G² 如上述反應圖8之定義與G⁴ 之定義為R⁴ 或H，因此，由13－3經異氰酸(對甲苯磺醯基)甲酯，等等，於鹼如：氫化鈉，等等之存在下，於合適溶劑如：THF，等等中處理，產生式16－1唑化合物。由13－3經格林納試劑，等等，於合適溶劑如：THF，等等中處理，產生式16－2醇。由16－2經如：迪斯－馬丁過碘烷，等等試劑，於溶劑如：THF，等等中處理，產生式16－3酮。或者，由式16－2醯胺經有機金屬試劑如：格林納試劑，於類似條件下處理，直接產生式16－3酮。

反應圖17出示式17－5化合物之製法，其中G² 如上述反應圖8之定義。因此，由式8－2化合物與適當式17－1末端乙炔(其中X＝H或合適保護基如：三烷基矽烷)，於Pd(II)觸媒、Cu(I)共觸媒與胺鹼如：吡咯啶或三乙胺，等等之存在下，於溶劑如：DMF，等等中反應，產生式17－2化合物。使用氫氣，於金屬觸媒如：PtO₂ ，等等之存在下，於溶劑如：乙酸，等等中還原參鍵，產生式17－3化合物。17－3轉化成式17－4化合物(其中LG為合適脫離基)之反應可依相關技藝已知方法進行。若需要時，保護基(PG)可依相關技藝已知方法脫除，轉化成17－4。由17－4經一級或二級胺，或一級醇，於合適鹼如：磷酸鉀，等等，或三乙胺如：亨尼氏鹼，等等之存在下處理，產生式17－5化合物。

反應圖18說明式18－5(R⁴ ＝未經取代之哌啶、吡咯啶或吖呾)或18－6(R⁵ ＝可視需要經取代之哌啶、吡咯啶或吖呾)化合物之製法，其中G² 如上述反應圖8之定義。由8－2化合物經二羥硼酸酯如：18－1，於相關技藝已知條件下處理，產生式18－3經適當保護之二去氫環狀胺。或者，此等受保護之胺製法可由8－2轉化成格林納試劑，其係由適當格林納試劑如：異丙基鎂化氯，於臨時保護劑如：三甲基矽烷基氯之存在下，於溶劑如：THF中反應進行。此由8－2形成之格林納試劑再與式18－2受保護之哌啶酮反應，經過親電子性操作法消去羥基中間化合物後，產生式18－3化合物。由18－3之雙鍵使用氫，於觸媒如：PtO₂ ，等等之存在下，於溶劑如：乙酸，等等中還原，產生式18－4環狀胺。由18－4使用相關技藝習知製程脫除保護基(例如：BOC胺甲酸酯之酸催化之脫除保護基法)，產生式18－5化合物。由式18－4化合物與適當烷化劑如：碳酸乙二酯，於合適鹼如：氫氧化鈉之存在下反應，產生式18－6化合物。式18－6化合物亦可由式18－5化合物經醛如：甲醛，等等與還原劑如：三乙醯氧基氫硼化鈉，等等，於溶劑如：1,2－二氯乙烷，等等中處理製得。式18－6化合物製法亦可由式18－5胺與醯化劑或磺酸化劑如：醯基酸酐、醯基氯、磺醯氯，等等，於合適鹼如：吡啶、碳酸鉀、三級胺，等等之存在下，於適當溶劑如：THF、二氯甲烷，等等中反應。

反應圖19說明式19－2化合物之製法，其中Z³ 之定義為含芳基與雜芳基官能基之R³ 之次族群，G² 如上述反應圖8之定義與G⁴ 之定義為R⁴ 或H。此等化合物製法可由式19－1溴化物與式H3－B(OR)₂ 二羥硼酸酯或二羥硼酸，於相關技藝習知之鈴木偶合條件下反應。或者，式19－3羰基化合物(R＝烷基或H)可採用許多種相關技藝已知之途徑，轉化成式19－3化合物(例如：如反應圖16所示)。

此外，本發明化合物之敏感或反應性基團可能需要在上述任何方法期間保護與脫除保護。通常可依相關技藝已知方法添加及脫除保護基(參見例如：T.W.Greene與P.G.M.Wuts之”有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)； Wiley：New York,(1999)。

為了更了解本發明，出示下列實例。此等實例僅供說明用，並未以任何方式限制本發明之範圍。本文說明之所有公開文獻均已以引用方式完全併入本文中。

中間物製法

中間物A ：5－氰基－4－(硝基苯基)－1 H －吡咯－3－羧酸乙酯製法 製法1

步驟1： 2－胺基丙二醯胺製法

在加裝塔頂攪拌器之5升四頸圓底燒瓶中添加自商品取得之胺基丙二酸二乙酯鹽酸鹽(338克，1.596莫耳)。自冷凍庫中取出7N氨之MeOH溶液(2升)，趁冷時，一次添加全量。在所有通入口上覆上塑膠蓋。反應混合物在1小時期間轉呈透明。燒瓶通氣一次，壓力沒有顯著上升。攪拌混合物一夜。有沉澱形成，過濾單離。粉末經MeOH(500毫升)洗滌。取淡黃色粉末真空乾燥一夜，產生二醯胺2(170克，1.45莫耳，產率91%)。

步驟2： 3－(二甲基胺基)－2－(4－硝基苯甲醯基)丙烯酸乙酯製法

在含4－硝基苯甲醯基乙酸乙酯(50克，210.8毫莫耳)之甲苯(500毫升)溶液中添加二甲基甲醯胺二甲基縮醛(42.3毫升，316.2毫莫耳)。加熱反應至80℃一夜。混合物真空濃縮，經急驟管柱層析法純化(100%己烷至10%EtOAc；90%己烷，直到排除非極性雜質為止，然後以75%EtOAc；25%己烷至100%EtOAc溶離產物)，產生黃色固體，產率87%(54克，184.8毫莫耳)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ8.26－8.22(m,2H),7.78(s,1H),7.75－7.73(m,2H),3.83(q,J ＝7.2 Hz,2H),3.27(br s,3H),2.69(br s,3H),0.83(t,J ＝7.2,3H)；LCMS RT ＝2.80分鐘；MS{M＋H]^＋＝292.9。

步驟3： 標題化合物5－(胺基羰基)－4－(4－硝基苯基)－1H－吡咯－3－羧酸乙酯製法

在3升圓底燒瓶中添加3－(二甲基胺基)－2－(4－硝基苯甲醯基)丙烯酸乙酯(63.59克，217.5毫莫耳)與2－胺基丙二醯胺(33.12克，282.8毫莫耳)與AcOH(800毫升)。加熱反應混合物至80℃一夜。TLC顯示似乎已消耗起始物。減壓排除AcOH，添加TFA(400毫升)。混合物於60℃下加熱一夜。冷卻反應至室溫，減壓排除TFA。橙色油經飽和NaHCO₃ 水溶液(1升)洗滌，添加固體NaHCO₃ 至溶液中和為止。濾出固體，置入1升錐形瓶中。固體經H₂ O(3 x 1升)洗滌，經由濾器傾析排出水，最後一次洗滌時，固體倒至濾器上，風乾。再次自濾器上排出固體，以Et₂ O(4x500毫升)洗滌。經由濾器傾析排出Et₂ O，最後一次洗滌時，固體移至濾器上。再添加一份Et₂ O(200毫升)洗滌燒瓶與濾塊。產物於40℃下，經P₂ O₅ 真空乾燥4小時，產生5－(胺基羰基)－4－(4－硝基苯基)－1H－吡咯－3－羧酸乙酯之黃褐色固體(55.2克，182毫莫耳，83.7%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ12.33(br s,1H),8.19－8.15(m,2H),7.57(d,J ＝3.6 Hz,1H),7.53－7.49(m,2H),7.29(br s,1H),6.41(br s,1H),3.99(q,J ＝7.2 Hz,2H),1.03(t,J ＝7.2 Hz,3H)；LCMS RT ＝2.79分鐘；MS{M＋H]^＋＝304.2。

步驟4： 標題化合物製法

取含5－(胺基羰基)－4－(4－硝基苯基)－1H－吡咯－3－羧酸乙酯(55.0克，181.3毫莫耳)之POCl₃ (500毫升)溶液加熱至70℃2小時，至TLC分析顯示起始物完全轉化為止。減壓排除過量POCl₃ ，其餘固體倒至冰上。使用5NNaOH調整pH至8，過濾溶液。產物經P₂ O₅ 減壓乾燥，產生淡褐色固體(50.9克，178毫莫耳)，產率98%。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ12.24(br s,1H),8.28－8.24(m,2H),7.89(d,J ＝3.2 Hz,1H),7.72－7.68(m,2H),4.10(q,J ＝7.2 Hz,2H),1.14(t,J ＝7.2 Hz,3H)；LCMS ^＊ RT ＝4.74分鐘；MS{M－H]^－＝284.0。

中間物A ：5－氰基－4－(硝基苯基)－1 H －吡咯－3－羧酸乙酯製法 製法2

步驟1：4－(4－硝基苯基)－1 H －吡咯－3－羧酸乙酯製法

在冷卻至－77℃之含1M六甲基二矽疊氮化鋰之THF(102.4毫升，102.4毫莫耳)溶液中，以30分鐘時間滴加1－[(異氰基甲基)磺醯基]－4－甲基苯(20.0克，102.4毫莫耳)之THF(100毫升)溶液。溶液再攪拌15分鐘，然後以1小時時間添加(2E)－3－(4－硝基苯基)丙烯酸乙酯(22.66克，102.4毫莫耳)之THF(250毫升)溶液。使反應以17小時時間回升至室溫。添加飽和NaHCO₃ 水溶液(200毫升)至反應混合物中後，添加EtOAc(500毫升)。溶液移至分離漏斗，收集有機層，以H₂ O(100毫升)洗滌。水層再經EtOAc(2x150毫升)萃取。合併之有機層脫水(MgSO₄ )，經矽膠濃縮，經急驟管柱層析法純化(100%CH₂ Cl₂ 跳升至95：5v/vCH₂ Cl₂ －EtOAc)，產生16.65克如上述化合物之橙色/黃色固體(63.98毫莫耳，產率62%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 11.78(br s,1H),8.19至8.15(m,2H),7.76至7.73(m,2H),7.57至7.56(m,1H),7.22至7.21(m,1H),4.18至4.13(q,J ＝7.1 Hz,2H),1.21(t,J ＝7.1 Hz,3H)；LCMS RT ＝2.90分鐘；TLC R_f ＝0.47(95：5 v/v CH₂ Cl₂ －EtOAc)。

步驟2：5－甲醯基－4－(硝基苯基)－1 H －吡咯－3－羧酸乙酯製法

在冰－鹽浴冷卻下，於DCE溶液(100毫升)中添加DMF(14.96毫升，194.4毫莫耳)。當慢慢添加POCl₃ (18.12毫升，194.4毫莫耳)時，有白色沉澱形成。使溶液在激烈攪拌30分鐘下回升至室溫。漿物再度於冰－鹽浴中冷卻。添加含4－(4－硝基苯基)－1H －吡咯－3－羧酸乙酯(46.00克，176.8毫莫耳)之DCE(500毫升)懸浮液。反應在冰－鹽浴中冷卻1小時，然後使之以17小時時間回升室溫。然後添加含乙酸鈉(79.75克，972.2毫莫耳)之水(600毫升)至反應中，加熱溶液至80℃ 1小時。當冷卻至室溫時，溶液移至分離漏斗中。分離有機層，而水層則再經CH₂ Cl₂ (2x150毫升)回萃取。合併之有機層脫水(MgSO₄ )，過濾，與濃縮至乾。粗產物於甲苯(2升)中加熱至回流，在熱溶液中添加己烷(200毫升)。使溶液慢慢冷卻，並在接下來2天內形成結晶。收集結晶，以Et₂ O(500毫升)洗滌，真空乾燥，產生25.53克上述化合物之金黃色針狀物(88.57毫莫耳，產率50%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ12.94(br s,1H),9.29(d,J ＝0.8 Hz,1H),8.25至8.22(m,2H),7.81(d,J ＝2.7 Hz,1H),7.74至7.71(m,2H),4.12至4.06(q,J ＝7.1 Hz,2H),1.15至1.11(t,J ＝7.0 Hz,3H)；LCMS RT ＝2.75分鐘；TLC R_f ＝0.16(95：5 v/v CH₂ Cl₂ －EtOAc)。

步驟3：5－氰基－4－(硝基苯基)－1 H －吡咯－3－羧酸乙酯製法

在吡啶溶液(400毫升)中添加5－甲醯基－4－(硝基苯基)－1H －吡咯－3－羧酸乙酯(24.55克，85.17毫莫耳)後，添加羥基胺鹽酸鹽(6.51克，93.7毫莫耳)。於室溫下攪拌溶液2小時，添加乙酸酐(17.68毫升，187.4毫莫耳)，加熱溶液至80℃ 17小時。當冷卻至室溫時，反應混合物部份真空濃縮，然後以EtOAc(300毫升)與H₂ O(300毫升)稀釋。溶液移至分離漏斗，分離有機層，而水層則再經EtOAc(2x100毫升)回萃取。合併之有機層脫水(Na₂ SO₄ )，過濾，與濃縮至乾。粗產物與CH₂ Cl₂ －Et₂ O(1：1 v/v，300毫升)磨製。收集固體，以Et₂ O(150毫升)洗滌，真空乾燥，產生18.94克上述化合物之絮狀白色固體(66.40毫莫耳，產率78%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ13.24(br s,1H),8.30至8.27(m,2H),7.92(s,1H),7.74至7.71(m,2H),4.16至4.10(q,J ＝7.2 Hz,2H),1.18至1.15(t,J ＝7.0 Hz,3H)；LCMS RT ＝2.97分鐘；TLC R_f ＝0.20(95：5 v/v CH₂ Cl₂ －EtOAc)。

中間物B ：4－胺基－5－(4－硝基苯基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

步驟1 ：(胺基氧)(二苯基)膦氧化物製法

在加裝塔頂攪拌器與熱電偶之5升四頸圓底燒瓶(rbf)中添加：(1)NaOH(60.85克，1.52莫耳，2.4 eq)之180毫升水溶液，(2)羥基胺－HCl(110.12克，1.58莫耳，2.5 eq)之180毫升水溶液與(3)180毫升二烷。混合物於冰－丙酮浴中冷卻至0℃。添加150克冰後，添加預冷(至約10℃)之二苯基膦醯氯(150.0克，0.634莫耳，1 eq)之180毫升二烷溶液(一次添加全量)。反應轉呈極濃稠並有白色沉澱形成，需要激烈攪拌。內溫上升至22℃。再攪拌5分鐘(最多10分鐘)後，反應混合物經2.5升冰冷水稀釋，經大孔徑多孔玻璃濾器過濾(直徑15公分)。粗產物於多孔玻璃濾器上瀝乾1小時，然後移回5升圓底燒瓶中。取固體懸浮於500毫升冰冷0.25NNaOH溶液中，激烈攪拌5分鐘(不超過10分鐘)，然後再度過濾，以2x冰冷水洗滌，置於多孔玻璃濾器上乾燥一夜。取部份乾燥物質於真空烘箱(50℃，0.1鐸)中乾燥12小時，然後使用研砵均勻搗碎。再真空乾燥16小時後，產生122克(82%)上述化合物之白色粉末。

步驟2： 1－胺基－5－氰基－4－(硝基苯基)－1 H －吡咯－3－羧酸乙酯製法

在加裝回流冷凝器與塔頂攪拌器之3升三頸圓底燒瓶中添加5－氰基－4－(硝基苯基)－1H －吡咯－3－羧酸乙酯(20克，70.11毫莫耳)。在含於DMF(1升)之迅速攪拌溶液中，以20分鐘時間分批添加NaH(5x500毫克，98毫莫耳)。再攪拌該深褐色溶液10分鐘。一次添加全量胺化劑((胺基氧)(二苯基)膦氧化物)(21.26克，91.14毫莫耳)。反應混合物立即固化。當加熱至60℃時，固體開始勻散。混合物最後加熱至80℃，攪拌一夜。反應混合物冷卻，濾出固體。濾塊經EtOAc(200毫升)洗滌，濾液真空濃縮。所得固體懸浮於Et₂ O(300毫升)與過濾，產生69%產率之產物(14.37克，47.86毫莫耳)之淡黃褐色粉末。產物未再純化即使用。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 8.29－8.24(m,2H),7.72(s,1H),7.71－7.68(m,2H),6.71(s,2H),4.09(q,J ＝7.2 Hz,2H),1.12(t,J ＝7.2 Hz,3H)；HPLC RT ＝3.15分鐘。

步驟3： 標題化合物製法

在含1－胺基－5－氰基－4－(硝基苯基)－1H －吡咯－3－羧酸乙酯(14.37克，47.86毫莫耳)之EtOH(800毫升)懸浮液中添加甲脒鎓乙酸鹽(40克，383毫莫耳)。加熱混合物至80℃，攪拌一個週末。由LCMS判斷反應已完成。反應混合物冷卻至室溫，然後過濾。反應瓶經H₂ O(200毫升)潤洗。濾塊置於燒杯中，以H₂ O(300毫升)洗滌。黃色懸浮液再度過濾，濾塊經H₂ O(2x250毫升)洗滌。黃色固體減壓乾燥一夜，產生83%產率標題化合物(13克，39.72毫莫耳)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 8.27－8.24(m,2H),8.20(s,1H),7.97(s,1H),7.66－7.62(m,2H),4.07(q,J ＝7.2 Hz,2H),1.06(t,J ＝7.2 Hz,3H)；LCMS RT ＝2.87分鐘；MS{M＋H]^＋＝328.2。

中間物C ：4－胺基－5－(3－氟－4－硝基苯基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

步驟1： 3－氟－4－硝基苯甲醯基氯製法

在含3－氟－4－硝基苯甲酸(30克，162.0毫莫耳)之甲苯(500毫升)懸浮液中添加SOCl₂ (35毫升，486毫莫耳)。加熱反應至110℃，此時反應轉呈均勻。反應於110℃下攪拌3小時。反應尚未完成，再加一份SOCl₂ (10毫升)。再攪拌反應3小時。仍留少量起始物，因此再加最後一份SOCl₂ (10毫升)，加熱反應2小時。所得綠色溶液冷卻至室溫，靜置一夜。反應混合物過濾與真空濃縮。添加甲苯(300毫升)至所得油狀物中，減壓排除(2x)。產物未再純化即使用。

步驟2： 3－(3－氟－4－硝基苯基)－3－氧代丙酸乙酯製法

在2升圓底燒瓶上加裝機械攪拌器與氮氣入口。在10℃ 3－乙氧基－3－氧代丙酸鉀(55.15克，324毫莫耳)之THF(500毫升)溶液中添加MgCl₂ (38.56克，405毫莫耳)與Et₃ N(45毫升，324毫莫耳)。使反應混合物回升至23℃，攪拌3小時。添加3－氟－4－硝基苯甲醯氯(約162毫莫耳)之THF(200毫升)溶液。反應立刻轉呈黃色，有沉澱形成。添加THF(200毫升)以避免妨礙攪拌。TLC分析顯示反應已完成。然而仍攪拌反應一夜。添加2NHCl(1升)中止反應，以EtOAc(2x500毫升)萃取。有機層經飽和NaHCO₃ (500毫升)、H₂ O(300毫升)與鹽水(200毫升)洗滌。有機層脫水(Na₂ SO₄ )與真空濃縮。經急驟管柱層析法單離所需產物(37.65克，147毫莫耳)，產率91%(1：1 Hex EtOAc)之黃色固體，為酮(75%)與烯醇(25%)互變異構物之混合物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )酮基互變異構物δ8.29(dd,J ＝8.6,7.4 Hz,1H),8.10(dd,J ＝11.6,2.0 Hz,1H),7.94(m,1H),4.30(s,2H),4.11(q,J ＝7.2 Hz,2H),1.17(t,J ＝7.2 Hz,3H)；烯醇互變異構物δ12.44(br s,1H),8.22(app t,J ＝8.2 Hz,1H),8.05(dd,J ＝12.6,2.0 Hz,1H),7.90(m,1H),6.22(s,1H),4.25(q,J ＝7.2 Hz,2H),1.26(t,J ＝7.2 Hz,3H)；LCMS RT ＝3.14分鐘；MS{M＋H]^＋＝311.0。

步驟3： 3－(二甲基胺基)－2－(3－氟－4－硝基苯甲醯基)丙烯酸乙酯製法

在含3－氟－4－硝基苯甲醯基乙酸乙酯(39.0克，153.0毫莫耳)之甲苯(300毫升)溶液中添加二甲基甲醯胺二甲基縮醛(30.7毫升，229.5毫莫耳)。加熱反應至80℃一夜。混合物真空濃縮，經急驟管柱層析法純化(100%己烷至10%EtOAc；90%己烷，直到排除非極性雜質為止，然後以75%EtOAc；25%己烷至100%EtOAc溶離產物)，產生所需產物之黃色固體，產率95%(45.21克，145.7毫莫耳)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 8.17(dd,J ＝8.4,7.8 Hz,1H),7.82(s,1H),7.62(dd,J ＝11.6,1.6 Hz,1H),7.50(dd,J ＝8.4,1.6 Hz,1H),3.87(q,J ＝7.2 Hz,2H),3.32(br s,3H),2.71(br s,1H),0.89(t,J ＝7.2 Hz,3H)；LCMS ^＊ RT ＝4.52分鐘；MS{M＋H]^＋＝311.1。

步驟4： 5－(胺基羰基)－4－(3－氟－4－硝基苯基)－1H－吡咯－3－羧酸乙酯製法

在50毫升圓底燒瓶中添加3－(二甲基胺基)－2－(3－氟－4－硝基苯甲醯基)丙烯酸乙酯(51.74克，166.75毫莫耳)與2－胺基丙二醯胺(23.4毫克，200毫莫耳)與AcOH(1升)。加熱反應混合物至80℃一夜。TLC顯示起始物已消耗。減壓排除AcOH，添加TFA(300毫升)。混合物於60℃下加熱一夜。反應冷卻至室溫，減壓排除TFA。橙色油經飽和NaHCO₃ 水溶液(1升)洗滌，然後添加NaHCO₃ 固體至溶液中和為止。濾出固體，置入1升錐形瓶中。固體經H₂ O(3x1升)洗滌，經由濾器傾析排出水，最後一次洗滌時，固體倒至濾器上，風乾。再次自濾器上排出固體，以Et₂ O(4x500毫升)洗滌。經由濾器傾析排出Et₂ O，最後一次洗滌時，固體移至濾器上。再添加一份Et₂ O(200毫升)洗滌燒瓶與濾塊。所需產物於40℃下真空乾燥，產生淡黃褐色固體(36.8克，114.5毫莫耳，產率69%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ12.28(br s,1H),8.07(app t,J ＝8.4 Hz,1H),7.57(s,1H),7.46(dd,J ＝12.6,1.6 Hz,1H),7.28(dd,J ＝8.4,1.6 Hz,1H),7.25(br s,1H),6.72(br s,1H),4.01(q,J ＝7.2 Hz,2H),1.07(t,J ＝7.2 Hz,3H)；LCMS ^＊ RT ＝4.45分鐘；MS{M－H]^－＝320.1。

步驟5 ：5－氰基－4－(3－氟－4－硝基苯基)－1H－吡咯－3－羧酸乙酯製法

取含中間物5－(胺基羰基)－4－(3－氟－4－硝基苯基)－1H－吡咯－3－羧酸乙酯(36.8毫克，114.5毫莫耳)之POCl₃ (500毫升)溶液加熱至70℃ 2小時。TLC分析顯示起始物已完全轉化。減壓排除過量POCl₃ ，其餘固體倒至冰上。使用5 NNaOH調整pH至8，溶液過濾。產物減壓乾燥一夜，產生淡褐色固體(33.85克，111.6毫莫耳)，產率97%。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ13.32(br s,1H),8.21(app t,J ＝8.4 Hz,1H),7.90(s,1H),7.73(dd,J ＝12.4,2.0 Hz,1H),7.51(m,1H),4.13(q,J ＝7.2 Hz,2H),1.15(t,J ＝7.2 Hz,3H)；HPLC RT ＝3.16分鐘。

步驟6 ：1－胺基－5－氰基－4－(3－氟－4－硝基苯基)－1H－吡咯－3－羧酸乙酯製法

在含5－氰基－4－(3－氟－4－硝基苯基)－1H吡咯－3－羧酸乙酯(31.9克，105.2毫莫耳)之DMF(1.5升)溶液中慢慢添加NaH(34.54克，136.7毫莫耳)。當氣體停止釋出後，一次添加全量(胺基氧)(二苯基)膦氧化物(34.4克，147.3毫莫耳)。當添加(胺基氧)(二苯基)膦氧化物時，反應混合物固化。加熱反應混合物至80℃，此時固體分解，可自由攪拌混合物。加熱反應3小時，然後冷卻，減壓排除DMF。其餘漿物溶於EtOAc(500毫升)，過濾排除大部份次膦酸。濾塊經EtOAc洗滌，有機相真空濃縮。產物自熱CAN中再結晶純化，產生黃褐色固體(24.0克，75.31毫莫耳)，產率71%。¹ H－NMR (DMSO－d₆ )δ 8.21(app t,J ＝8.4 Hz,1H),7.73(s,1H),7.71(dd,J ＝12.4,2.0 Hz,1H),7.48(m,1H),6.72(s,2H),4.11(q,J ＝7.2 Hz,2H),1.14(t,J ＝7.2 Hz,3H)。

步驟7： 標題化合物製法

在含1－胺基－5－氰基－4－(3－氟－4－硝基苯基)－1H－吡咯－3－羧酸乙酯(19.8克，62.2毫莫耳)之EtOH(600毫升)懸浮液中添加甲脒乙酸鹽(51.8克，497.7毫莫耳)。加熱反應混合物至70℃一夜。反應尚未完成，因此再加一份甲脒乙酸鹽(10.0克，96.1毫莫耳)。再加熱反應混合物至70℃ 8小時。反應混合物冷卻，減壓排除EtOH。其餘固體懸浮於H₂ O(1升)中。懸浮液過濾，產生標題化合物(19.6克，56.76毫莫耳)之黃色固體，產率91%。H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 8.21(s,1H),8.19(app t,J ＝8.4 Hz,1H),7.98(s,1H),7.66(dd,J ＝12.4,2.0 Hz,1H),7.41(m,1H),4.09(q,J ＝7.2 Hz,2H),1.10(t,J ＝7.2 Hz,3H)；LCMS RT ＝2.90分鐘；MS[M＋H]^＋＝346.0。

中間物D ：4－溴－5－氰基－1－{[2－(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}－1H－吡咯－3－羧酸甲酯製法

步驟1 ：4－(三氯乙醯基)－1H－吡咯－2－甲腈製法

以20分鐘時間添加三氯乙醯氯(44.4克，27.3毫升，244毫莫耳)之二氯甲烷(75毫升)溶液至機械攪拌之含三氯化鋁(54.3克，407毫莫耳)之二氯甲烷(150毫升)懸浮液中。所得混合物攪拌30分鐘，然後以30分鐘時間添加含2－氰基吡咯(15.0克，163毫莫耳)之二氯甲烷(75毫升)。反應回流加熱5小時，然後冷卻。以乙酸乙酯(600毫升)稀釋反應，然後慢慢添加水(300毫升)中止反應。分層，然後以水與鹽水洗滌有機層，脫水(硫酸鎂)與減壓蒸發，產生全收量產率之所需產物(39.0克，100%)，其中包含微量雜質。此產物未再純化即用於下一個步驟。¹ H NMR (DMSO－d₆ )δ 8.14(s,1H),7.55(s,1H)。

步驟2 ：5－氰基－1H－吡咯－3－羧酸甲酯製法

添加甲醇鈉(17.8克，329毫莫耳)至含4－(三氯乙醯基)－1H－吡咯－2－甲腈(39.0克，164毫莫耳)之甲醇(350毫升)溶液中。攪拌反應16小時後，減壓蒸發甲醇。殘質溶於乙酸乙酯(800毫升)，使用1M鹽酸調整溶液至pH 6。分層後，以水與鹽水洗滌有機層，脫水(硫酸鎂)與減壓蒸發，產生所需產物(24.2克，98%)。¹ H NMR (DMSO－d₆ )δ 7.76(s,1H),7.28(s,1H),3.72(s,3H)。

步驟3 ：2,4－二溴－5－氰基－1H－吡咯－3－羧酸甲酯製法

慢慢(20分鐘)添加溴(54.1克，17.4毫升，338毫莫耳)至冷卻(0℃)之含5－氰基－1H－吡咯－3－羧酸甲酯(24.2克，161毫莫耳)之1 M氫氧化鈉水溶液(500毫升)中。離開冷卻槽，攪拌反應2小時。添加1M鹽酸(400毫升)中止反應，過濾收集所得沉澱。產物經1M鹽酸洗滌，產生所需產物(44.8克，90%)。¹ H NMR (DMSO－d₆ )δ 3.77(s,3H)。

步驟4 ：2,4－二溴－5－氰基－1－{[2－(三甲基矽烷基)－乙氧基]甲基}－1H－吡咯－3－羧酸甲酯製法

添加碳酸鉀(56.5克，409毫莫耳)至0℃之含2,4－二溴－5－氰基－1H－吡咯－3－羧酸甲酯(42.0克，136毫莫耳)之二甲基甲醯胺(250毫升)溶液中。氣體停止釋出後，以20分鐘時間添加2－(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(34.1克，36.1毫升，205毫莫耳)。攪拌反應2小時後，倒至水(3升)中。以乙酸乙酯(3 x 500毫升)萃取產物，然後以水洗滌合併之有機萃液，脫水(硫酸鎂)與減壓蒸發。殘質與己烷磨製，產生所需產物(44.1克，73%)。¹ H NMR (DMSO－d₆ )δ5.51(s,2 H),3.83(s,3 H),3.62,(t,J ＝7.9 Hz,2 H),0.91,(t,J ＝7.9Hz,2 H),0.00(s,9 H)。

中間物E ：2,4－二溴－5－氰基－1－{[2－(三甲基－矽烷基)乙氧基]甲基}－1H－吡咯－3－羧酸乙酯製法

採用中間物D之製法製備標題化合物，但其中步驟2中改用乙醇替代甲醇。

中間物F： 1－[2－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－3－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法 製法1

步驟1 ：2－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯胺製法

添加4－溴－2－氟苯胺(45.00克，236.8毫莫耳)與4,4,4',4',5,5,5',5'－八甲基－2,2'－聯－1,3,2－二氧硼戊環(66.15克，260.5毫莫耳，1.1 eq)固體至燒瓶中，然後溶於1,4－二烷(250毫升)，置於氮蒙氣下。該反應採用高真空與氮氣進行5回沖刷－充氣循環。在此溶液中添加乙酸鉀(69.72克，710.4毫莫耳，3 eq)，再度採用高真空與氮氣進行3回沖刷－充氣循環。在反應中添加1,1`－雙(二苯基膦基)二茂絡鐵(5.20克，7.1毫莫耳，0.03 eq)。該反應最後一次採用高真空與氮氣進行5回沖刷－充氣循環。反應於80℃下加熱一夜(17小時)。冷卻至室溫後，添加EtOAc(1000毫升)，反應分溶於EtOAc與水之間。有機相經鹽水洗滌，脫水(Na₂ SO₄ )，過濾，真空濃縮，粗產物溶於二氯甲烷，經急驟管柱層析法(9：1己烷：EtOAc)後，得到所需產物(50.84克，產率90.6%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 7.17(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.12(dd,12.1,1.2Hz,1H),6.70(t,7.9Hz,1H)5.56(s,2H),1.22(s,12H)；MS [M＋H]^＋＝238，LCMSRT ＝3.35分鐘。

步驟2： 標題化合物 在含2－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯胺(7.65克，32.3毫莫耳，1 eq)之1,2－二氯乙烷(76.5毫升)溶液中添加1－氟－2－異氰醯基－4－(三氟甲基)苯(4.9毫升，33.9毫莫耳，1.05 eq)。攪拌反應一夜。有白色固體自反應混合物中沉澱，過濾，以己烷(3x)洗滌。固體真空乾燥，產生8.75克(產率61.3%)所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.45(d,J ＝2.7 Hz,1H),9.32(d,J ＝2.76 Hz,1H),8.63(dd,J ＝7.2,2.2 Hz,1H),8.28(t,J ＝8.0 Hz,1H),7.50－7.34(m,4H),1.27(s,12H)；MS [M＋H]^＋＝443，LCMSRT ＝4.50分鐘。

中間物F ：N－[2－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法 製法2

步驟1. N －(4－溴－2－氟苯基)－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

在1,2－二氯乙烷溶液(100毫升)中添加4－溴－2－氟苯胺(5.00克，26.31毫莫耳)後，一次添加全量苯基異氰酸2－氟－5－三氟甲酯(5.67克，27.63毫莫耳)。於室溫下攪拌溶液一夜，所得固體過濾，以1,2－二氯乙烷(3x5毫升)洗滌。母液濃縮後，得到第二份產物，再溶於1,2－二氯乙烷(20毫升)。短暫加熱溶液至回流，冷卻時，所需產物會沉澱。濾出固體，以1,2－二氯乙烷(3x5毫升)洗滌。所得白色固體總量為10.13克(25.64毫莫耳，產率97.4%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.37(s,1H),9.23(s,1H),8.60(d,J ＝7.2 Hz 1H),8.15(t,J ＝8.8 Hz,1H),7.58至7.50(dd,J ＝8.9,2.2 1H),7.48(m,1H),7.40至7.32(m,2H)；LCMS RT ＝4.22分鐘。

步驟2： 標題化合物 在1,4－二烷溶液(60毫升)中添加中間物B(N－(4－溴－2－氟苯基)－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲)(10.00克，25.31毫莫耳)。滴加DMF至溶液均勻為止，並使反應脫氣3次。在此溶液中一次添加全量雙(四甲基乙二醯)二硼(7.71克，30.37毫莫耳)。反應脫氣5次後，一次添加全量乙酸鉀(7.45克，75.92毫莫耳)。反應再脫氣3次。在不均勻反應中添加1,1’－雙(二苯基膦基)二茂絡鐵二氯化鈀(925毫克，1.26毫莫耳)，反應再脫氣5次，然後於80℃下加熱一夜(17小時)。冷卻至室溫後，經矽膠薄層過濾排除固體，然後經急驟管柱層析法純化(15：1至5：1 Hex：EtOAc)，產生所需產物之白色固體(12.24克，27.68毫莫耳)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.46(s,1H),9.33(s,1H),8.63(d,J ＝7.4 Hz 1H),8.28(t,J ＝8.2 Hz,1H),7.52至7.35(br m,4H),1.27(s,12H)；MS [M＋H]^＋＝443；LCMS RT ＝4.31分鐘。

中間物G ：4－胺基－5－(4－胺基－3－氟苯基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸乙酯鹽酸鹽製法

步驟1： 4－溴－5－氰基－1－{[2－(三甲基矽烷基)乙氧基]－甲基}－1H－吡咯－3－羧酸乙酯製法

取含中間物E(2,4－二溴－5－氰基－1－{[2－(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}－1H－吡咯－3－羧酸乙酯(42.10克，92.9毫莫耳))之1.0升THF溶液冷卻至－65℃，以20分鐘時間滴加含正丁基鋰之己烷溶液(1.6M，87.09毫升，139.3毫莫耳)。再過15分鐘後，添加甲醇(14.86毫升，464毫莫耳)中止反應。以Et₂ O(1升)與鹽水(200毫升)稀釋反應。分離有機層，脫水(Na₂ SO₄ )，經矽膠填料過濾。蒸發溶劑後，產生標題化合物之褐色固體(33.91克，產率97.8%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 8.18(s,1H),5.50(s,2H),4.28(q,J＝7 Hz,2H),3.55(t,J＝8 Hz,2H),1.32(t,J＝7 Hz,2H),0.89(t,J＝8 Hz,2H),0.00(s,9H)；GCMS [M＋H]^＋＝372.9；GCMS RT ＝5.43.LCMS RT ＝3.94。

步驟2： 4－{4－[(第三丁氧基羰基胺基]－3－氟苯基}－5－氰基－1－{[2－(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}－1H－吡咯－3－羧酸乙酯製法

取含乙酸鈀(II)(1.86克，8.304毫莫耳)之二烷(20毫升)溶液經三苯基膦(8.71克，33.2毫莫耳)處理，攪拌混合物15分鐘。黃色懸浮液經二烷(500毫升)稀釋，以4－溴－5－氰基－1－{[2－(三甲基矽烷基)乙氧基]－甲基}－1H－吡咯－3－羧酸乙酯(31.70克，83.04毫莫耳)與中間物F([2－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]胺甲酸第三丁酯(27.83克，87.19毫莫耳))處理。溶液脫氣，回充N₂ (2x)後，才以碳酸鈉水溶液(2N，83.04毫升，166.1毫莫耳)處理。反應混合物再度脫氣並回充N₂ (2x)，然後加熱至80℃ 16小時。反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc(200毫升)與己烷(200毫升)稀釋。以碳酸氫鈉(1x)與鹽水(1x)洗滌。有機層經大型矽膠墊過濾。蒸發溶劑，產生標題化合物之黏稠半固體(31.0克，75.2%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.15(s,1H),8.14(,1H),7.71(t,J＝8 Hz,1H),7.31(dd,J＝12,2 Hz,1H),7.21(dd,J＝8,2 Hz,1H),5.50(s,1H),4.16(q,J＝7 Hz,2H),3.59(t,J＝8 Hz,2H),1.20(t,J＝7 Hz,3H),1.50(s,9H),0.90(t,J＝8 Hz,2H),0.00(s,9H)；MS [M＋Na]^＋＝526.4；LCMS RT ＝4.09。

步驟3： 4－{4－[(第三丁氧基羰基)胺基]－3－氟苯基}－5－氰基－1H－吡咯－3－羧酸乙酯製法

取4－{4－[(第三丁氧羰基胺基]－3－氟苯基}－5－氰基－1－{[2－(三甲基－矽烷基)－乙氧基]甲基}－1H－吡咯－3－羧酸乙酯(31.00克，63.8毫莫耳)溶於先經活性3 A MS脫水之400毫升第三丁基銨化氟之THF溶液(1N，400毫升，400毫莫耳)中。10分鐘後，TLC顯示反應已完成。以EtOAc稀釋反應，以1N Na₂ HPO₄ 水溶液(1x)與水(3x)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，經矽膠填料過濾與濃縮，產生淡橙色固體。固體與醚：己烷(1：3)磨製，產生沒有雜質之標題化合物黃色固體(20.13克，產率88.7%)¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.07(s,1H),7.01(s,1H),7.62(t,J＝8Hz,1H),7.26(dd,J＝12,2 Hz,1H),7.16(dd,J＝9,2 Hz,1H),4.10(q,J＝7 Hz,2H),1.45(s,9H),1.14(t,J＝7 Hz,3H)；MS [M＋Na]^＋＝395.9；LCMS RT ＝3.45。

步驟4 ：1－胺基－4－{4－[(第三丁氧基羰基)胺基]－3－氟苯基}－5－氰基－1H－吡咯－3－羧酸乙酯製法

在1升3頸圓底燒瓶上加裝塔頂攪拌器，添加氫化鈉(60%礦物油勻散液，2.19克，54.6毫莫耳)與DMF(550毫升)。添加4－{4－[(第三丁氧基羰基)胺基]－3－氟苯基}－5－氰基－1H－吡咯－3－羧酸乙酯(10.00克，45.5毫莫耳)，於室溫下攪拌混合物15分鐘。反應混合物經(胺基氧)(二苯基)膦氧化物(12.74克，54.6毫莫耳)處理，加熱至60℃。該極濃稠反應混合物慢慢轉呈容易攪拌之懸浮液。1小時後，RP－HPLC分析顯示所有起始物已消耗。反應冷卻至室溫，以1.5升EtOAc與碳酸氫鈉水溶液稀釋。水層經EtOAc(2x)回萃取，合併之有機層脫水(硫酸鈉)，經矽膠填料過濾。與醚：己烷(1：2)磨製，產生標題化合物之黃色粉末(18.06克，46.5毫莫耳，93.7%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.13(s,1H),7.68(s,1H,7.68(t,J＝8 Hz,1H),7.29(dd,J＝12,2 Hz,1H),7.19(dd,J＝8 Hz,1H),6.67(s,2 H),4.14(q,J＝7 Hz,2 H),1.50(s,9 H),1.18(s,3H)；MS [M＋Na]^＋＝411.0；LCMS RT ＝3.48。

步驟5： 4－胺基－5－{4－[(第三丁氧基羰基)胺基]－3－氟苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

取含1－胺基－4－{4－[(第三丁氧基羰基)胺基]－3－氟苯基}－5－氰基－1H－吡咯－3－羧酸乙酯(18.06克，46.5毫莫耳)、甲脒乙酸鹽(48.41克，464.9毫莫耳)與磨細之磷酸鉀(19.74克，93.0毫莫耳)之乙醇(350毫升)混合物於80℃下加熱一夜。16小時後，反應混合物冷卻至室溫，以1.8升水稀釋。經多孔玻璃漏斗濾出所得沉澱，以水洗滌。於真空烘箱中乾燥後，產生標題化合物之灰色固體(15.6克，80.8%)¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.11(s,1H),8.13(s,1H),7.93(s,1H),7.72(t,J＝8 Hz,1H),7.26(dd,J＝12,2 Hz,1H),7.12(dd,J＝8,2 Hz,1H),4.07(q,J＝7 Hz,2H),1.47(s,9 H),1.09(t,J＝7 Hz,3H)；MS [M＋H]^＋ 415.8＝；.LCMS RT ＝3.05。

步驟6 ：標題化合物製法

取含4－胺基－5－{4－[(第三丁氧基羰基)胺基]－3－氟苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－羧酸乙酯(400毫克，0.963毫莫耳)之4NHCl之二烷(9.63毫升，38.5毫莫耳)懸浮液加熱至60℃ 5分鐘，然後冷卻至室溫，以40毫升醚稀釋。經鐵弗龍膜濾器過濾，產生標題化合物之黃色固體(310毫克，產率91.5%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 8.33(s,1H),8.14(s,1H),7.16(d,J＝12 Hz,1H),6.96至7.03(m,2H),4.13(q,J＝8 Hz,2H),1.15(t,J＝8 Hz,3H)；MS [M＋H]^＋＝316.1；LCMS RT ＝2.39。

中間物H ：4－胺基－5－(4－胺基苯基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

添加阮來鎳(數藥匙)至含20毫升EtOH之燒瓶中。觸媒與無水EtOH(3x20毫升)磨製。添加含中間物B(4－胺基－5－(4－硝基苯基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－羧酸乙酯(4.0克，12.2毫莫耳))之無水EtOH(600毫升)/THF(200毫升)懸浮液至含觸媒之燒瓶中。燒瓶抽真空，再填充氫氣(3x)，反應置於氫蒙氣(1 atm)下，於室溫下攪拌一夜。反應經寅式鹽(celite)墊過濾，以大量EtOH/THF(3：1)洗滌，產生3.60克上述化合物之褐色固體(產率96%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 8.05(s,1H),8.04(br s,2H),7.88(s,1H),7.01(d,J ＝8.0 Hz,2H),6.61(d,J ＝8.0 Hz,2H),5.31(br s,2H),4.07(q,J ＝7.4 Hz,2H),1.12(t,J ＝7.2 Hz,3H)；MS [M＋H]^＋＝298；LCMS RT ＝1.64分鐘；TLC R_f ＝0.30(丙酮/CH₂ Cl₂ 1：3)。

中間物I ：4－胺基－5－(4－胺基－3－氟苯基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

採用中間物H之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物C替代中間物B。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 8.07(s,1H),7.90(s,1H),7.04至7.01(d,J ＝12.3 Hz,1H),6.88至6.85(m,2H),6.81至6.77(m,1H),5.36(s,2H),4.11至4.06(q,J ＝7.1 Hz,2H),1.15至1.11(t,J ＝7.0 Hz,3H)；MS [M＋H]^＋＝316.1；LCMS RT ＝2.16分鐘。

中間物J ：4－胺基－5－{4－[({[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f]－[1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

在DCE溶液(200毫升)中添加中間物H(4－胺基－5－(4－胺基苯基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－羧酸乙酯(6.40克，21.5毫莫耳))後，添加異氰酸2－氟－5－(三氟甲基)苯基酯(6.38毫升，44.13毫莫耳)。溶液於80℃下加熱17小時。在反應混合物中添加DMF(200毫升)與aq 2 NHCl(10.8毫升，21.5毫莫耳)，加熱溶液至80℃ 2.5小時。反應混合物減壓蒸發，然後與THF/Et₂ O磨製。收集所形成之白色固體，以Et₂ O洗滌。真空乾燥後，產生9.14克產物(18.2毫莫耳，85%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.33(s,1H),8.97(d,J ＝4.0 Hz,1H),8.62(d,J ＝12.0 Hz,1H),8.12(s,1H),8.11(br s,1H),7.92(s,1H),7.6－7.3(m,5H),4.10(q,J ＝8.0 Hz,2H),1.11(t,J ＝8.0 Hz,3H)；MS [M＋H]^＋＝503；LCMS RT ＝3.50分鐘；TLC R_f ＝0.40(3：1 v/v CH₂ Cl₂ －丙酮)。

中間物K： N －{4－[4－胺基－6－(羥甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

在THF溶液(8.0毫升)中添加中間物J(80.0毫克，0.16毫莫耳)後，添加DIBAL(0.8毫升，0.8毫莫耳，1.0M THF溶液)。於室溫下攪拌反應，並分三批添加DIBAL(2.4毫升，2.4毫莫耳，1.0MTHF溶液)，直到HPLC顯示反應完成為止。以EtOAc稀釋反應，添加飽和羅氏鹽水溶液。以EtOAc(4x)萃取反應。有機相脫水(Na₂ SO₄ )與蒸發，產生之油狀粗產物經HPLC純化(10－90%ACN/H₂ O)，產生黃色固體(40.0毫克，55%)。¹ H－NMR (CD₃ CN)δ 8.61(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.80(s,1H),7.66－7.60(m,3H),7.42－7.32(m,4H),4.50(s,2H)；MS [M＋H]^＋＝461；LCMS RT ＝2.87分鐘。

中間物L ：4－胺基－5－{3－氟－4－[({[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

採用中間物J之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物I替代中間物H。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.42(s,1H),9.28(s,1H),8.65至8.63(m,1H),8.27至8.22(m,1H),8.13(s,1H),7.93(s,1H),4.11至4.06(m,2H),1.14至1.10(m,3H)；MS [M＋H]^＋＝521.3；LCMS RT ＝2.98分鐘。

中間物M ：N－{4－[4－胺基－6－(羥甲基)吡咯并－[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

採用中間物K之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物L替代中間物J。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.41(s,1H),9.40(s,1H),9.26至8.63(m,1H),8.28至8.24(m,1H),7.83(s,1H),7.66(s,1H),7.53至7.48(m,1H),7.41至7.33(m,2H),7.18(d,J ＝8.2 Hz,1H),5.01至4.98(m,1H),4.37(d,J ＝5.0 Hz,2H)；MS [M＋H]^＋＝479.1；LCMS RT ＝2.49分鐘。

中間物N ：N－[4－(4－胺基－6－甲醯基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基)－2－氟苯基]－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

取中間物M(N－{4－[4－胺基－6－(羥甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟－苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲)(1.02克，2.13毫莫耳)溶於THF(500毫升)，添加迪斯－馬丁過碘烷試劑(0.99克，2.35毫莫耳)。於室溫下攪拌反應1小時。然後以EtOAc與飽和NaHCO₃ /Na₂ S₂ O₃ 1：1水溶液稀釋反應，攪拌30分鐘，然後移至分離漏斗。有機層經NaHCO₃ /Na₂ S₂ O₃ 1：1水溶液與水洗滌。有機層脫水(MgSO₄ )，過濾，與蒸發，產生0.99克產物(2.10毫莫耳，98%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.75(s,1H),9.45(s,1H),9.33(s,1H),8.65至8.64(d,J ＝7.1 Hz,1H),8.34至8.29(m,2H),7.97(s,1H),7.54至7.40(m,3H),7.27至7.25(d,J ＝9.4 Hz,1H)；MS [M＋H]^＋＝477.1；LCMS RT ＝3.07分鐘。

中間物O ：N－{4－[4－胺基－6－(1,3－ 唑－5－基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

在於冰浴中冷卻之含MeOH(20毫升)、THF(20毫升)與0.5M甲醇鈉之MeOH(6.30毫升，3.15毫莫耳)溶液中添加甲苯磺醯基甲基異氰化物(0.61克，6.30毫莫耳)與中間物N(N－[4－(4－胺基－6－甲醯基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基)－2－氟苯基]－N'－[2－氟－5－(三氟－甲基)苯基]脲(500毫克，1.05毫莫耳))。於0℃下攪拌溶液5分鐘後，加熱至60℃6小時。冷卻至室溫時，溶液部份蒸發。收集所形成之固體，以MeOH洗滌。固體真空乾燥，產生140毫克白色粉末(0.27毫莫耳，產率26%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.46(s,1H),9.32(s,1H),8.65至8.64(d,J ＝7.4 Hz,1H),8.35至8.30(t,J ＝8.5 Hz,1H),8.30(s,1H),8.09(s,1H),7.90(s,1H),7.53至7.48(m,1H),7.42至7.39(m,1H),7.37至7.34(d,J ＝12.0 Hz,1H),7.21至7.19(d,J ＝8.4 Hz,1H),6.62(s,1H)；MS [M＋H]^＋＝516.1；LCMS RT ＝3.01分鐘。

中間物P ： N －[4－(4－胺基－6－甲醯基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基)苯基]－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

取中間物K(N －{4－[4－胺基－6－(羥甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲(40.0毫克，0.09毫莫耳))溶於THF(5.0毫升)，添加迪斯－馬丁過碘烷試劑(44.0毫克，0.10毫莫耳)。於室溫下攪拌反應至HPLC顯示反應完成為止。以EtOAc稀釋反應，以飽和NaHCO₃ /Na₂ S₂ O₃ 1：1水溶液(3x)洗滌。水層經EtOAc(2x)萃取。合併之有機層脫水(Na₂ SO₄ )與蒸發，產生油狀粗產物，經HPLC純化(10－90%ACN/H₂ O)，產生黃色固體(35.0毫克，88%)。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ9.76(s,1H),8.61(d,J ＝8.0 Hz,1H),8.11(s,1H),7.87(s,1H),7.65(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.46(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.30(d,J ＝8.0 Hz,1H)；MS [M＋H]^＋＝459；LCMS RT ＝2.95分鐘。

中間物Q ： N －{4－[4－胺基－6－(1,3－ 唑－5－基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用中間物O之之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物P替代中間物N。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ 8.63(d,J ＝6.8 Hz,1H),8.13(s,1H),7.98(s,1H),7.83(s,1H),7.69(d,J ＝8.5 Hz,2H),7.42(d,J＝8.4 Hz,2H),7.35(d,J ＝8.3 Hz,2H),6.49(s,1H)；MS [M＋H]^＋＝498.1；LCMS RT ＝2.82。

中間物R ： N －[4－(4－胺基－6－氰基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基)苯基]－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

在吡啶溶液(40毫升)中添加中間物P(N－[4－(4－胺基－6－甲醯基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基)苯基]－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲(2.64克，5.76毫莫耳))後，添加羥基胺鹽酸鹽(0.63克，6.33毫莫耳)。於周溫下攪拌反應1小時，然後添加乙酸酐(1.20毫升，12.67毫莫耳)。於80℃下加熱溶液1小時。再加乙酸酐(0.27毫升，2.88毫莫耳)，於80℃下加熱溶液1小時。冷卻至室溫時，溶液真空濃縮至一半體積，隨後添加EtOAc(100毫升)與aq NaHCO₃ (100毫升)至反應中，然後移至分離漏斗。收集有機層，以水(50毫升)洗滌。水層再經EtOAc回萃取，以水洗滌。合併有機層，脫水(MgSO₄ )，過濾，濃縮至乾，經急驟層析法純化(9：1 v/v CH₂ Cl₂ －MeOH)。合併所得純化溶離份，於EtOH中磨製。產物經冷EtOH洗滌，真空乾燥，產生1.45克淺黃色固體(3.18毫莫耳，產率55%)。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ 8.62(d,J ＝7.0 Hz,1H),8.19(s,1H),7.91(s,1H),7.69(d,J ＝8.6 Hz,2H),7.50(d,J ＝8.6 Hz,2H),7.34(d,J ＝8.7 Hz,2H)；MS [M＋H]^＋＝456.1；LCMS RT ＝3.10。

中間物S ：4－胺基－5－{4－[({[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸製法

在含中間物J(720.0毫克，1.433毫莫耳)之MeOH(5毫升)與THF(3毫升)溶液中添加1M NaOH(3.58毫升，3.58毫莫耳)，於60℃下攪拌反應12小時。反應混合物冷卻，分溶於CHCl₃ 與pH2硫酸鹽緩衝液之間。有機層經鹽水洗滌，脫水(Na₂ SO₄ )與濃縮，產生褐色固體(623毫克，產率0.92%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 12.17(bs,1H),9.34(s,1H),8.98(d,J＝2 Hz,1H),8.62(dd,J＝2 Hz,8 Hz,1H),8.07(3,1H),8.0(bs,1H),7.91(s,1H),7.53(d,J＝8 Hz,2 H),7.55－7.45(m,1H),7.42－7.35(m,1H),7.32(d,J＝8 Hz,2H),5.0(bs,1H)；MS [M＋H]^＋＝475.2；LCMS RT ＝2.56分鐘；TLC R_f ＝0.26(1：1：0.02 v/v/v THF：CH₂ Cl₂ ：MeOH)。

中間物T ：4－胺基－5－{4－[({[2－氟－5－(三氟－甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯基}－ N －(2,2,2－三氟乙基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧醯胺製法

在含中間物S(2.92克，6.16毫莫耳)之DMF(100毫升)溶液中添加苯并***－1－基氧參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(2.72克，6.16毫莫耳)、4－甲基嗎啉(0.68毫升，6.16毫莫耳)與2,2,2－三氟乙基胺(0.48毫升，6.16毫莫耳)。於室溫下攪拌溶液17小時。粗反應混合物真空濃縮，經急驟管柱層析法純化(50：45：5 v/v/v CH₂ Cl₂ －EtOAc－MeOH)。合併純化之溶離份，與CH₂ Cl₂ /己烷磨製。收集白色固體，以己烷洗滌，真空乾燥，產生2.18克(3.92毫莫耳，產率64%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.29(s,1H),8.93(s,1H),8.64－8.58(m,1H),8.51(t,J ＝6 Hz,1H),8.18(s,1H),8.00(bs,1H),7.91(s,lH),7.52(d,J ＝8 Hz,2H),7.51至7.46(m,1H),7.40至7.30(m,1H),7.28(d,J ＝8 Hz,2H),5.05(bs,1H),4.00至3.85(m,2H)。MS [M＋H]^＋＝556.2；LCMS RT ＝3.32分鐘；TLC R_f ＝0.33(2：1 v/v CH₂ Cl₂ －THF)。

中間物U ：4－胺基－5－{3－氟－4－[({[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸製法

採用中間物S之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物L替代中間物J。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 12.3(s,1H),9.43(s,1H),9.27(s,1H),8.65至8.63(m,1H),8.25至8.20(m,1H),8.07(s,1H),8.02(s,1H)；MS [M＋H]^＋＝433.1；LCMS RT ＝2.58分鐘。

中間物V： [4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺甲酸苯基酯製法

取含自商品取得之2－胺基－4－三氟甲基吡啶(20.86克，128.7毫莫耳)之250毫升CH₂ Cl₂ 溶液經氯甲酸苯基酯(17.81毫升，141.5毫莫耳)與吡啶(22.85毫升，283毫莫耳)處理。添加吡啶期間，有黃色沉澱形成，並顯著放熱。0.5小時後，均質反應經1升Et₂ O稀釋，以1N硫酸氫鈉緩衝液(pH 2)與sat.NaHCO₃ 洗滌。有機層經硫酸鈉脫水與蒸發，產生灰色固體。使用Et₂ O：己烷(1：5)磨製，產生標題化合物之白色晶體(33.5克，產率92%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 11.28(s,1H),8.60(d,J＝5.1 Hz,1H),8.12(bs,1H),7.40至7.48(m,3H),7.22至7.31(m,3H)；MS [M＋H]^＋＝283.1；LCMS RT ＝3.51。

中間物W ：4－胺基－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

在THF溶液(100毫升)中添加[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺甲酸苯基酯(1.27克，4.48毫莫耳)、中間物H(4－胺基－5－(4－胺基苯基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－羧酸乙酯(1.33克，4.48毫莫耳))與三乙胺(0.63毫升，4.48毫莫耳)。溶液於60℃下加熱3小時。當冷卻至室溫時，溶液與THF/Et₂ O磨製。收集沉澱，以Et₂ O洗滌。真空乾燥後，產生1.65克產物(3.40毫莫耳，76%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 10.19(s,1H),9.89(s,1H),8.52(d,J＝5.4 Hz,1H),8.12(s,1H),8.12至8.10(m,2H),7.93(s,1H),7.59(d,J＝6.9 Hz,2H),7.48至7.30(m,3H),5.15至5.10(m,1H),4.06(q,J＝7.2 Hz,2H),1.11(t,J＝7.2 Hz,3H)；MS [M＋H]^＋＝486.1；LCMS RT ＝3.33分鐘；TLC R_f ＝0.27(3：7 v/v THF－CH₂ Cl₂ )。

中間物X ：4－胺基－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸製法

採用中間物S之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物W替代中間物J。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 12.3(s,1H),9.87(s,1H),9.75(s,1H),8.53(d,J ＝5.3 Hz,2H),8.07至8.06(m,3H),7.86(s,1H),7.58至7.56(m,2H),7.36至7.33(m,3H)；MS [M＋H]^＋＝458.0；LCMS RT ＝2.28分鐘。

中間物Y ：N－{4－[4－胺基－6－(羥甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

取中間物W(0.25克，0.515毫莫耳)懸浮於THF(5毫升)，以1M DIBAL之THF溶液(2毫升，2.06毫莫耳)處理。所得溶液於室溫下攪拌3小時，以飽和NH₄ Cl溶液中止反應。攪拌混合物1小時。混合物移至分離漏斗，以EtOAc萃取粗產物。有機層經水與飽和NaCl溶液洗滌。有機層經硫酸鎂脫水，過濾與減壓濃縮。剩餘固體與EtOAc磨製與過濾，產生0.22克產物之黃褐色固體(0.496毫莫耳，產率96%)。¹ H－NMR (DMSO)δ 11.66(s,1H),9.86(s,1H),9.73(s,1H),8.53(d,J ＝8.7 Hz,1H),8.05(s,1H),7.82(s,1H),7.65(s,1H),7.61(d,J ＝6.6 Hz,2H),7.38－7.35(m,3H),4.95(t,J ＝5.2 Hz,1H),4.37(d,J ＝5.1 Hz,2H)；MS [M＋H]^＋＝444.0；LCMS RT ＝2.3分鐘。

中間物Z ： N －{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

在THF溶液(200毫升)中添加中間物Y(N－{4－[4－胺基－6－(羥甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)－吡啶－2－基]脲(1.77克，3.98毫莫耳))後，添加2M亞硫醯氯之CH₂ Cl₂ 溶液(19.9毫升，39.8毫莫耳)。於周溫下攪拌反應30分鐘，然後於旋轉蒸發器中濃縮排除CH₂ Cl₂ 。反應物經MeOH(100毫升)稀釋，添加三乙胺(1.67毫升，11.9毫莫耳)。溶液於60℃下加熱1小時。冷卻至室溫時，溶液真空濃縮，經急驟管柱層析法純化(5：4：1 v/v/v CH₂ Cl₂ －EtOAc－MeOH)。所得純化之溶離份合併及蒸發至乾，產生1.14克淺黃色固體(2.49毫莫耳，產率63%)。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ 8.52(d,J ＝5.4 Hz,1H),7.79(s,1H),7.76(s,1H),7.71至7.67(m,3H),7.43(d,J ＝8.6 Hz,2H),7.28(d,J ＝5.3 Hz,1H),4.36(s,2H),3.29(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝458.1；LCMS RT ＝2.66。

中間物AA ： N －{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用中間物Z之製法製備標題化合物，但其中改用中間物K替代中間物Y。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ 8.61(d,J ＝7.6 Hz,1H),7.78(s,1H),7.68(s,1H),7.62(d,J ＝8.7 Hz,2H),7.40(d,J ＝8.6 Hz,2H),7.33(d,J ＝8.7 Hz,2H),4.35(s,2H),3.30(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝475.2；LCMS RT ＝2.81。

中間物AB ：N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

採用中間物Z之製法製備標題化合物，但其中改用中間物M替代中間物Y。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ 8.65(d,J ＝8.0 Hz,1H),8.31至8.27(m,1H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),7.35至7.23(m,4H),4.37(s,2H),3.33(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝493.1；LCMS RT ＝2.84分鐘。

中間物AC ：N－{4－[4－胺基－6－(氰基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

滴加亞硫醯氯(0.31毫升，4.18毫莫耳)至激烈攪拌之中間物M(1.00克，2.09毫莫耳)之THF(20毫升)與CH₂ Cl₂ (20毫升)漿物中。攪拌反應混合物30分鐘，此時HPLC顯示反應已完成。反應濃縮，再懸浮於二氯乙烷(3x)。所得淡褐色粉末溶於20毫升DMSO，添加NaCN(512.1毫克，10.45毫莫耳)之細粉末。溶液經音波處理10分鐘後，HPLC顯示反應已完成。以10倍體積EtOAc稀釋反應。有機層經H₂ O(3x)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水與濃縮，產生淡褐色粉末(933.0毫克，1.91毫莫耳，91%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )。δ 9.50(d,J＝3Hz,1H),9.37(d,J＝2Hz,1H),8.71(dd,J＝3,7.2 Hz,1H),7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.60－7.53(m,1H),7.50－7.44(m,1H),7.40(dd,J＝2,12.6 Hz,1H),7.24(dd,J＝2,8.4 Hz,1H),3.92(s,2H)。MS [M＋H]^＋＝488；LCMS RT ＝3.10分鐘。

中間物AD ：N－{4－[4－胺基－6－(氰基甲基)吡咯并[2,1－f]－[1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用中間物AC之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物K替代中間物M。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.41(s，1H),9.01(d,J＝3 Hz,1H),8.62(d,J＝3,8 Hz,1H),7.81(s,1H),7.77(s,1H),7.61(d,J＝9 Hz,2H),7.47至7.54(m,1H),7.38至7.42(m,1H),7.35(d,J＝9 Hz,2H),5.35(dd,J＝2,6 Hz),3.82(s,2H)；MS [M＋H]^＋＝470.1；LCMS RT ＝2.80分鐘。

中間物AE ：N－{4－[4－胺基－6－(氰基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用中間物AC之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物Y替代中間物M。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 8.54(d,J＝5 Hz,lH),8.07(s,1H),7.87(s,1H),7.77(s,1H),7.66(d,J＝9 Hz,2H),7.36(d,J＝9 Hz,2H),7.34至7.36(m,1H),3.81(s,2H)；MS [M＋H]^＋＝453.1；LCMS RT ＝2.67分鐘。

中間物AF ：N－[4－(4－胺基－6－甲醯基吡咯并[2,1－f][1,2,4]－三 －5－基)苯基]－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

取中間物Y(1.9克，4.29毫莫耳)懸浮於THF(20毫升)，以迪斯－馬丁過碘烷(2.0克，4.71毫莫耳)處理。於室溫下攪拌混合物一夜，以含Na₂ S₂ O₃ 之飽和NHCO₃ 溶液中止反應。攪拌混合物攪拌1小時，然後移至分離漏斗。以EtOAc萃取粗產物，以水與飽和NaCl溶液洗滌。有機層經硫酸鎂脫水，過濾與減壓濃縮。剩餘固體與EtOAc磨製與過濾，產生1.8克產物之黃褐色固體(4.08毫莫耳，產率95%)。¹ H－NMR (DMSO)δ 10.05(bs,1H),9.82(s,1H),9.72(s,1H),8.52(d,J ＝5.1 Hz,1H),8.26(s,1H),8.07(s,1H),7.95(s,1H),7.64(d,J ＝8.6 Hz,2H),7.44(d,J ＝8.6 Hz,2H),7.35(d,J ＝5.8 Hz,1H)；MS [M＋H]^＋＝442.0；LCMS RT ＝2.81分鐘。

中間物AG ： N －{4－[4－胺基－6－(1,3－ 唑－5－基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用中間物O之製法,製備標題化合物，但其中改用中間物AF替代中間物N。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ 8.50(d,J ＝5.3 Hz,1H),8.12(s,1H),7.98(s,1H),7.84(s,1H),7.77(s,1H),7.76(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.45(d,J ＝8.0 Hz,2H),7.29(d,J ＝6.3 Hz,1H),6.51(s,1H)；MS [M＋H]^＋＝481.0；LCMS RT ＝2.70。

中間物AH ：4－胺基－ N －(2,2,2－三氟乙基)－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧醯胺製法

採用中間物T之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物X替代中間物S。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ 8.54(d,J ＝5.1 Hz,1H),8.19(s,1H),8.06(br s,1H),7.91(s,1H),7.60(d,J ＝8.7 Hz,2H),7.35(d,J ＝5.6 Hz,2H),7.31(d,J ＝8.9 Hz,2H),3.94(q,J ＝9.2 Hz,2H)；MS [M＋H]^＋＝539.0；LCMS RT ＝2.77。

中間物AI ：4－胺基－5－{3－氟－4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

採用中間物W之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物I替代中間物H。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 10.14(s,1H),10.11至10.04(br s,1H),8.54至8.53(d,J ＝5.3 Hz,1H),8.28至8.23(t,J ＝8.4 Hz,1H),8.14(s,1H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.39至7.33(m,2H),7.18至7.16(d,J ＝10.0 Hz,1H),4.12至4.06(q,J ＝8.3 Hz,2H),1.14至1.10(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS [M＋H]^＋＝504.1；LCMS RT ＝3.12分鐘。

中間物AJ ：N－{4－[4－胺基－6－(羥甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用中間物Y之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AI替代中間物W。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 10.13(s,1H),10.07至10.02(br s,1H),8.54至8.53(d,J ＝5.3 Hz,1H),8.29至8.24(t,J ＝8.5 Hz,1H),8.03(s,1H),7.84(s,1H),7.67(s,1H),7.39(s,1H),7.38至7.35(d,J ＝8.7 Hz,1H),7.21至7.19(d,J ＝9.7 Hz,1H),5.02至5.00(t,J ＝5.1 Hz,1H),4.39至4.37(d,J ＝5.2 Hz,2H)；MS [M＋H]^＋＝462.0；LCMS RT ＝2.44分鐘。

中間物AK ：N－{4－[4－胺基－6－(1,3－ 唑－5－基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

步驟1 ：N－[4－(4－胺基－6－甲醯基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基)－2－氟苯基]－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用中間物AF之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AJ替代中間物Y。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 10.16(s,1H),10.13至10.08(br s,1H),9.76(s,1H),8.55至8.54(d,J ＝5.3 Hz,1H),8.34至8.29(t,J ＝8.6 Hz,1H),8.28(s,1H),8.01(s,1H),7.97(s,1H),7.48至7.45(d,J ＝11.2 Hz,1H),7.39至7.38(d,J ＝5.7 Hz,1H),7.29至7.27(d,J ＝8.1 Hz,1H)；MS [M＋H]^＋＝459.9；LCMS RT ＝2.96分鐘。

步驟2 ：標題化合物製法 在於冰/水浴中冷卻之THF(10毫升)與MeOH(10毫升)溶液中添加0.5 M甲醇鈉之MeOH溶液(0.96毫升，0.48毫莫耳)後，添加TosMIC(93毫克，0.48毫莫耳)。攪拌溶液5分鐘，然後添加N－[4－(4－胺基－6－甲醯基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基)－2－氟苯基]－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲(73毫克，0.16毫莫耳)。加熱溶液至60℃17小時。反應混合物冷卻，移至分離漏斗，以EtOAc(20毫升)稀釋，以飽和NaHCO₃ 水溶液(20毫升)與H₂ O(20毫升)洗滌。水層經EtOAc(2 x 20毫升)回萃取。合併之有機層脫水(MgSO₄ )，過濾，真空蒸發，經急驟層析法純化(5：4：1 v/v/v DCM/EtOAc/MeOH)，所得純化溶離份合併，與蒸發，產生26毫克標題化合物之白色固體(0.052毫莫耳，產率33%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ10.18(s,1H),10.16至10.12(br s,1H),8.55至8.54(d,J ＝5.4 Hz,1H),8.35至8.31(t,J ＝8.3 Hz,1H),8.30(s,1H),8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.91(s,1H),7.39至7.36(m,2H),7.23至7.21(d,J ＝10.4 Hz,1H),6.63(s,1H)；MS [M＋H]^＋＝499.0；LCMS RT ＝2.85分鐘。

中間物AL ：N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用中間物Z之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AJ替代中間物Y。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 10.14(s,1H),10.09至10.04(br s,1H),8.54至8.53(d,J ＝5.5 Hz,1H),8.30至8.26(t,J ＝8.5 Hz,1H),8.00(s,1H),7.86(s,1H),7.76(s,1H),7.39至7.38(d,J ＝5.2 Hz,1H),7.35至7.32(d,J ＝12.0 Hz,1H),7.21至7.18(d,J ＝10.2 Hz,1H),4.28(s,2H),3.22(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝476.1；LCMS RT ＝2.77分鐘。

中間物AM ：N－{4－[4－胺基－6－(氰基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用中間物AC之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AJ替代中間物M。¹ H－NMR (丙酮－d ₆ )δ10.99(s,1H),9.39(s,1H),8.59至8.58(d,J ＝5.1 Hz,1H),8.51至8.47(t,J ＝8.5 Hz,1H),7.84(s,1H),7.82至7.81(d,J ＝6.4 Hz,1H),7.75(s,1H),7.38至7.35(m,2H),7.30至7.28(d,J ＝8.4 Hz,1H),3.86(s,2H)；MS [M＋H]^＋＝471.0；LCMS RT ＝2.75分鐘。

中間物AN ：4－胺基－5－{4－[({[6－(三氟－甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

採用中間物W之製法，製備標題化合物，但其中改用[6－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺甲酸苯基酯替代(4－第三丁基吡啶－2－基)胺甲酸苯基酯。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.89(s,1H),9.74(s,1H),8.13(s,1H),8.02至7.97(m,2H),7.92(s,1H),7.55(d,J ＝9 Hz,2H),7.53至7.50(m,1H),7.35(d,J ＝9 Hz,2H),5.12(bs,1H),4.07(q,J ＝7 Hz,2H),1.09(t,J ＝7 Hz,3H)；MS [M＋H]^＋＝486.0；LCMS RT ＝2.92分鐘；TLC R_f ＝0.38(3：1 v/v CH₂ Cl₂ －THF)。

中間物AO ：4－胺基－5－{4－[({[6－(三氟甲基)－吡啶－2－基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸製法

採用中間物S之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AN替代中間物J。¹ H－NMR (DMSO)δ 10.29(bs,1H),8.03至7.96(m,3H),7.86(s,1H),7.53(d,J ＝8.5 Hz,2H),7.45(d,J ＝7.0 Hz,1H),7.33(d,J ＝8.6 Hz,2H)；MS [M＋H]^＋＝458.1；LCMS RT ＝2.51分鐘。

中間物AP ：4－胺基－ N －(2,2,2－三氟乙基)－5－{4－[({[6－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)－胺基]苯基}吡咯并－[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧醯胺製法

採用中間物T之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AO替代中間物S。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ 8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.85(s,1H),7.67(d,J ＝8.7 Hz,2H),7.56(d,J ＝8.7 Hz,1H),7.46至7.41(m,3H),3.94(q,J ＝8.9 Hz,2H)；MS [M＋H]^＋＝539.0；LCMS RT ＝2.71。

中間物AQ ：N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[6－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

步驟1： N－{4－[4－胺基－6－(羥甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[6－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用中間物Y之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AN替代中間物W。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.87(s,1H),9.71(s,1H),8.03至7.99(m,3H),7.82(s,1H),7.65(s,1H),7.57至7.55(m,3H),7.50至7.47(m,1H),7.37(d,J ＝8.5 Hz,2H),4.97至4.94(m,1H),4.36(d,J ＝5.2 Hz,2H)；MS [M＋H]^＋＝444.0；LCMS RT ＝2.24分鐘。

步驟2：標題化合物製法 採用中間物Z之製法，製備標題化合物，但其中改用N－{4－[4－胺基－6－(羥甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[6－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲替代中間物Y。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.90(s,1H),9.74(s,1H),8.05至7.99(m,2H)；7.85(s,1H),7.75(s,1H),7.58(d,J ＝8.8,2H),7.50(dd,J ＝8.8,J ＝6.8,1.2,1H),7.37(d,J ＝8.0,2H),4.26(s,2H),3.19(s,3H)；MS [M＋H]＋＝457.9；LCMS RT ＝2.70。

中間物AR：N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氯－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

步驟1： 4－胺基－5－{4－[({[2－氯－5－(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

在DCE溶液(5毫升)中添加中間物H(300毫克，1.01毫莫耳)後，添加2－氯－1－異氰醯基－4－(三氟甲基)苯(0.32毫升，2.12毫莫耳)。於室溫與氮蒙氣下攪拌反應1小時，然後添加aq 2NHCl(0.50毫升，1.01毫莫耳)至反應中後，添加DMF(5毫升)。再加熱溶液1小時。當冷卻至室溫時，以EtOAc稀釋溶液。移至分離漏斗，以飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌。水層經EtOAc回萃取。收集合併之有機層，脫水，濃縮，經管柱層析法純化(95：5v/vCH₂ Cl₂ －MeOH)。取含產物之所得溶離份濃縮，使用CH₂ Cl₂ 與己烷磨製。濾出產物與真空乾燥，產生408毫克上述化合物之白色固體(0.79毫莫耳，產率78%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.72(s,1H),8.67(s,1H),8.64(s,1H),8.13(s,1H),8.08(br s,1H),7.93(s,1H),7.72(d,J ＝8.5 Hz,1H),7.56(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.39至7.36(m,1H),7.34(d,J ＝8.6 Hz,2H),5.10(br s,1H),4.09(q,J ＝7.0 Hz,2H),1.12(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS [M＋H]^＋＝519；LCMS RT ＝3.58分鐘；TLC R_f ＝0.26(95：5 v/v CH₂ Cl₂ －MeOH)。

步驟2： N－{4－[4－胺基－6－(羥甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氯－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用中間物Y製備，但其中改用4－胺基－5－{4－[({[2－氯－5－(三氟甲基)－苯基]胺基}羰基)－胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－羧酸乙酯替代中間物W。

步驟3：標題化合物製法 採用中間物Z之製法，製備標題化合物，但其中改用N－{4－[4－胺基－6－(羥甲基)吡咯并[2,1－f]－[1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[2－氯－5－(三氟甲基)－苯基]脲替代中間物Y。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ8.55(s,1H),7.84(s,1H),7.74(s,1H)；7.68至7.62(m,3H),7.33至7.28(m,3H),4.26(s,2H),3.19(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝491.1；LCMS RT ＝3.25。

中間物AS： N－{4－[4－胺基－6－(氰基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N’－[2－氯－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

步驟1 ：4－胺基－5－{4－[({[2－氯－5－(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]－3－氟苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

採用中間物AR步驟1之製法製備4－胺基－5－{4－[({[2－氯－5－(三氟甲基)苯基]胺基}－羰基)－胺基]－3－氟苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－羧酸乙酯，但其中改用中間物I替代中間物H。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ 9.46(s,1H),8.91(d,J ＝4.8 Hz,1H),8.65(d,J ＝2.4 Hz,1H),8.31－8.27(m,2H),8.01(s,1H),7.63(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.35－7.23(m,3H),4.18(q,J ＝8.0 Hz,2H),1.20(t,J ＝8.0 Hz,3H)；MS [M＋H]^＋＝537.2；LCMS RT ＝3.76。

步驟2 ：N－{4－[4－胺基－6－(羥甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N’－[2－氯－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用中間物AR步驟2之製法製備中間物甲醇衍生物，但其中改用4－胺基－5－{4－[({[2－氯－5－(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]－3氟苯基}－吡咯并－[2,1－f][1,2,4]三－6－羧酸乙酯替代4－胺基－5－{4－[({[2－氯－5－(三氟－甲基)－苯基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]－三－羧酸乙酯。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ 8.65(d,J ＝2.4 Hz,1H),8.31(t,J ＝8.4 Hz,1H),7.89(s,1H),7.82(s,1H),7.63(d,J ＝8.4 Hz,1H),7.38－7.28(m,3H),4.54(s,2H)；MS [M＋H]^＋＝495.2；LCMS RT ＝3.08。

步驟3 ：標題化合物製法

採用中間物AC之製法，製備標題化合物，但其中改用N－{4－[4－胺基－6－(羥甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－N’－[2－氯－5－(三氟甲基)苯基]脲替代中間物M。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ9.48(s,1H),8.92(s,1H),8.66(s,1H),8.40－8.35(m,1H),7.94(s,1H),7.89(s,1H),7.64(d,J ＝9.2 Hz,1H),7.36(d,J ＝2.0 Hz,1H),7.34－7.32(m,1H),7.29－7.26(m,1H),3.82(s,2H)；MS [M＋H]^＋＝504；LCMS RT ＝3.10。

中間物AT： 4－胺基－7－溴－5－{4－[({[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]胺基}羰基)胺基]苯基}－N－(2,2,2－三氟乙基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧醯胺製法

在含中間物T(4－胺基－5－{4－[({[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯基}－N－(2,2,2－三氟乙基)－吡咯并－[2,1－f][1,2,4]三－6－羧醯胺(505毫克，0.9毫莫耳))之乙腈(20毫升)懸浮液中添加N－溴琥珀醯亞胺(177毫克，1.0毫莫耳)，反應混合物於60℃下，在密封瓶中加熱1小時。冷卻至0℃後，過濾粗產物，以冷CH₃ CN(3x)與***依序洗滌，產生550毫克固體。不再需要純化。MS [M＋H]^＋＝634.1；LCMS RT ＝3.12分鐘。

中間物AU： 4－胺基－5－4－[([2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]胺基羰基)胺基]苯基－7－甲醯基－N－(2,2,2－三氟乙基)吡咯并－[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧醯胺製法

在含中間物AT((4－胺基－7－溴－5－{4－[({[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯基}－N－(2,2,2－三氟－乙基)－吡咯并－[2,1－f][1,2,4]三－6－羧醯胺(400毫克,0.63毫莫耳))之THF(10毫升)溶液中，於－78℃與N₂ 下慢慢添加n －BuLi(1.26毫升，3.15毫莫耳)。15分鐘後，添加DMF，使反應混合物回升至室溫。以EtOAc稀釋反應，以H₂ O(3x)洗滌。有機層脫水(Na₂ SO₄ )，濃縮與經急驟管柱層析法純化(95：5v/vCH₂ Cl₂ －MeOH)，產生230毫克標題化合物(產率62%)。¹ H－NMR (DMSO－d₆ )δ10.36(s,1H),9.33(s,1H),9.05(dd,J ＝6 Hz,1H),9.93(d,J ＝3 Hz,1H),8.63至8.59(m,1H),8.21(s,1H),7.93(s,3H),7.55至7.32(m,6H),3.98至3.92(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝584.0；LCMS RT ＝3.21分鐘。

中間物AY： N－{4－[4－胺基－7－溴－6－(甲氧基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

在含中間物AA(N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟－甲基)苯基]脲(750毫克，1.58毫莫耳))之乙腈(7毫升)懸浮液中添加N－溴琥珀醯亞胺(365毫克，2.0毫莫耳)，混合物於60℃下，在密封瓶中加熱1小時。冷卻至0℃，過濾反應，以冷CH₃ CN與***(3x)洗滌，產生粗產物之固體，經急驟管柱層析法純化(95：5v/vCH₂ Cl₂ －MeOH)，再產生50毫克標題化合物。¹ H－NMR (DMSO－d₆ )δ 9.34(s,1H),8.95(d,J ＝3 Hz,1H),8.6(m,1H),7.98(s,1H),7.60(d,J ＝3 Hz,1H),7.57至7.58(m,1H),7.49(m,1H),7.38至7.34(m,2H),4.21(s,2H),3.16(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝553；LCMS RT ＝3.24分鐘。

中間物AW： N－{4－[4－胺基－7－甲醯基－6－(甲氧基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

採用中間物AU之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AV(N－{4－[4－胺基－7－溴－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟－甲基)苯基]脲)替代中間物AT(4－胺基－7－溴－5－{4－[({[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯基}－N－(2,2,2－三氟乙基)－吡咯并－[2,1－f][1,2,4]三－6－羧醯胺)。單離出標題化合物，未再純化即使用。MS [M＋H]^＋＝503；LCMS RT ＝3.21分鐘。

中間物AX ：1－[4－胺基－5－(4－胺基－3－氟苯基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－基]乙酮製法

步驟1： 1H－吡咯－2,4－二甲腈製法

於冰/鹽浴冷卻下，在ACN溶液(15毫升)中添加吡咯(1.03毫升，14.9毫莫耳)。以ACN(5毫升)稀釋氯磺醯基異氰酸酯(2.73毫升，31.3毫莫耳)，然後以30分鐘時間滴加至反應中。離開冰/鹽浴，使溶液再以1.5小時時間回升至室溫。溶液再於冰/鹽浴中冷卻，經由滴加漏斗慢慢添加DMF(5.00毫升，65.0毫莫耳)。使溶液以17小時時間慢慢回升至室溫。溶液於冰/鹽浴中冷卻，添加aq 1NNaOH(50毫升)後，添加EtOAc(50毫升)。溶液移至分離漏斗，單離有機層，水層經EtOAc(2x)回萃取。所收集之有機層經飽和NaHCO₃ 水溶液及H₂ O(100毫升)依序洗滌。水層經EtOAc(2 x 50毫升)回萃取。收集合併之有機層，脫水(MgSO₄ )，經矽膠濃縮，與經管柱層析法純化(9：1 v/v CH₂ Cl₂ －EtOAc)，產生1.28克上述化合物之白色固體(10.9毫莫耳，產率73%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ13.29(br s,1H),8.00(s,1H),7.49(s,1H)；LCMS RT ＝1.65分鐘。

步驟2： 1－胺基－1H－吡咯－2,4－二甲腈製法

在DMF溶液(100毫升)中添加1H－吡咯－2,4－二甲腈(1.00克，8.54毫莫耳)後，添加NaH之60%礦物油勻散液(0.51克，12.8毫莫耳)。於室溫下攪拌溶液15分鐘，然後添加(胺基氧)(二苯基)膦氧化物(2.99克，12.8毫莫耳)，加熱溶液至80℃2小時。冷卻至室溫時，溶液過濾，以CH₂ Cl₂ 洗滌。溶液部份濃縮，濾出所形成之白色沉澱。母液真空蒸發後，以MPLC(Isco)使用100%CH₂ Cl₂ 跳升至9：1 v/v CH₂ Cl₂ －EtOAc純化。所得純化溶離份合併與真空濃縮，產生0.92克白色固體(6.98毫莫耳，產率82%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ7.92(d,J ＝1.8 Hz,1H),7.39(d,J ＝1.9 Hz,1H),6.66(s,2H)；MS [M＋H]^＋＝133.0；LCMS RT ＝0.96分鐘。

步驟3： 4－胺基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－甲腈製法

在EtOH溶液(50毫升)中添加1－胺基－1H－吡咯－2,4－二甲腈(1.00克，7.57毫莫耳)後，添加甲脒乙酸鹽(9.46克，90.8毫莫耳)與碳酸鉀(14.6克，106.0毫莫耳)。加熱溶液至80℃ 2小時。當冷卻至室溫時，以EtOAc稀釋反應混合物，移至分離漏斗。以水洗滌。收集有機層，脫水(MgSO₄ )，過濾，與濃縮至乾。粗產物與EtOH－水磨製。收集固體，以水洗滌，真空乾燥，產生0.91克上述化合物之黃橙色固體(5.70毫莫耳，產率75%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 8.37(d,J ＝1.8 Hz,1H),8.19(d,J ＝17.4,2H),7.93(s,1H),7.27(d,J ＝1.8 Hz,1H)；LCMS RT ＝1.14分鐘。

步驟4： 4－胺基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－甲醛製法

在THF溶液(200毫升)中添加4－胺基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－甲腈(1.00克，6.28毫莫耳)。加熱溶液至所有起始物溶解為止，然後於冰－水浴中冷卻。添加1M二異丁基鋁氫化物之THF溶液(50.3毫升，50.3毫莫耳)至溶液中，攪拌1小時。添加EtOAc至溶液中，然後回升至室溫。小心吸取濕矽膠至溶液中，加熱反應混合物至50℃30分鐘，經寅式鹽過濾，以過量EtOAc洗滌。溶液移至分離漏斗，以水洗滌。收集有機層，脫水(MgSO₄ )，過濾，與濃縮至乾，產生0.92克黃色固體(5.69毫莫耳，產率91%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.91(s,1H)7.92(d,J ＝1.7 Hz,1H),8.14(d,J ＝35.3 Hz,2H),7.89(s,1H),7.30(d,J ＝1.8 Hz,1H)；MS [M＋H]^＋＝163.3；LCMS RT ＝1.07分鐘。

步驟5： 1－(4－胺基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－基)乙醇製法

在冰浴中冷卻之THF溶液(100毫升)中添加3.0 M甲基鎂化溴之***溶液(14.0毫升，41.9毫莫耳)。經由滴加漏斗添加4－胺基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－甲醛(0.68克，4.19毫莫耳)之THF(200毫升)溶液。反應以17小時時間慢慢回升至室溫。依序使用MeOH(10毫升)與飽和NH₄ Cl(50毫升)與EtOAc(50毫升)水溶液小心處理溶液。溶液移至分離漏斗，單離有機層，水層再經EtOAc(4 x 20毫升)回萃取。收集合併之有機層，脫水(MgSO₄ )，過濾，與濃縮至乾。粗產物經急驟層析法純化(85：15 v/v CH₂ Cl₂ －MeOH)。取純化之溶離份真空濃縮，然後真空乾燥，產生422毫克上述化合物(2.37毫莫耳，產率56%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 7.72(s,1H),7.59(br s,2H),7.45(dd,J ＝0.5 Hz,1.7 Hz,1H),6.76(dd,J ＝0.5 Hz,1.7 Hz,1H),5.03(d,J ＝4.7 Hz,1H),4.79(m,1H),1.38(d,J ＝6.5 Hz,3H)；MS [M＋H]^＋＝179.3；LCMS RT ＝1.04分鐘。

步驟6： 1－[4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－基]乙醇製法

在AcOH溶液(70毫升)中添加1－(4－胺基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－基)乙醇(611毫克，3.43毫莫耳)後，添加0.5M 37%甲醛水溶液(0.26毫升，3.43毫莫耳)與嗎啉(0.30毫升，3.43毫莫耳)之AcOH(6.86毫升)溶液。加熱反應至60℃ 1.5小時。溶液冷卻至室溫，然後經旋轉蒸發器，使用甲苯排除剩餘之AcOH。粗產物經管柱層析法純化(85：15 v/v CH₂ Cl₂ －EtOAc)，產生633毫克上述化合物(2.28毫莫耳，產率67%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 7.79(s,1H),7.57(br s,2H),6.85(s,1H),4.94(m,1H),3.84(m,2H),3.49(m,4H),2.37(m,4H),1.41(d,J ＝6.6 Hz,3H)；MS [M＋H]^＋＝278.0；LCMS RT ＝1.01分鐘。

步驟7： 1－[4－胺基－5－溴－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－基]乙醇製法

於ACN－乾冰冷卻下,在THF溶液(500毫升)中添加1－[4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－基]乙醇(2.49克,8.99毫莫耳)。然後分兩批間隔20分鐘添加1,3－二溴－5,5－二甲基乙內醯脲(1.29克，4.50毫莫耳)，共攪拌反應45分鐘。當溶液回升室溫時，添加飽和Na₂ SO₃ 水溶液(500毫升)中止反應。添加EtOAc(500毫升)至反應中，溶液移至分離漏斗，單離有機層，水層經EtOAc(2x200毫升)回萃取。收集合併之有機層，脫水(MgSO₄ )，過濾，與濃縮至乾。粗產物經MPLC(Isco)100%CH₂ Cl₂ 至9：1 v/v CH₂ Cl₂ －MeOH純化。合併所得純化溶離份，真空濃縮，產生2.52克上述化合物(7.09毫莫耳，產率79%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 7.85(s,1H),5.85(d,J＝5.3,1H),4.91(m,1H),4.01(d,J ＝13.6 Hz,1H),3.87(d,J ＝13.2 Hz,1H),3.50(m,2H),2.50(m,4H),2.39(m,4H),1.45(d,J ＝6.5 Hz,3H)；MS [M＋H]^＋＝355.9；LCMS RT ＝1.08分鐘。

步驟8： 1－[4－胺基－5－溴－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－基]乙酮製法

在THF溶液(100毫升)中添加乙基1－[4－胺基－5－溴－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－基]乙醇(419毫克，1.18毫莫耳)後，添加迪斯－馬丁過碘烷試劑(748毫克，1.76毫莫耳)。於室溫下攪拌溶液1小時，然後添加飽和硫代硫酸鈉溶液與NaHCO₃ (100毫升)中止反應後，添加EtOAc(100毫升)至反應中。於室溫下攪拌溶液30分鐘，然後移至分離漏斗。單離有機層，水層經EtOAc(2 x 50毫升)回萃取。收集合併之有機層，脫水(MgSO₄ )，過濾，與濃縮至乾。粗產物與THF－Et₂ O磨製。收集固體，以Et₂ O(150毫升)洗滌，真空乾燥。母液濃縮，經MPLC(Isco)100%CH₂ Cl₂ 至9：1 v/v CH₂ Cl₂ －MeOH純化。合併所得純化溶離份與固體，真空濃縮，產生344毫克上述化合物(0.97毫莫耳，產率83%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 8.35(br s,1H),7.94(s,1H),7.13(br s,1H),4.02(s,2H),3.47(m,4H),2.64(s,3H),2.35(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝354.0；LCMS RT ＝1.11分鐘。

步驟9： {4－[6－乙醯基－4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}胺甲酸第三丁酯製法

在1,4－二烷溶液(30毫升)中添加1－[4－胺基－5－溴－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－基]乙酮(222毫克，0.627毫莫耳)、[3－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]胺甲酸第三丁酯(423毫克，1.25毫莫耳)與Na₂ CO₃ (199毫克，1.88毫莫耳)。通入N₂ 至溶液中15分鐘，然後添加肆(三苯基膦)鈀(0)與水(3.0毫升)。再度通入N₂ 至溶液中15分鐘，然後加熱溶液至80℃ 17小時。冷卻至室溫時，添加EtOAc(50毫升)與水(50毫升)至反應混合物中，然後移至分離漏斗。單離有機層，水層再經EtOAc(2 x 50毫升)回萃取。收集合併之有機層，脫水(MgSO₄ )，過濾，與濃縮至乾。粗產物經管柱層析法純化(5：4：1 v/v/v CH₂ Cl₂ －EtOAc－MeOH)。合併所得純化溶離份與真空濃縮，產生305毫克上述化合物之白色固體(0.63毫莫耳，產率100%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.16(s,1H),7.97(s,1H),7.78(t,J ＝8.4 Hz,1H),7.28(dd,J ＝1.7 Hz,11.1 Hz,1H),7.15(dd,J ＝2.0 Hz,8.4 Hz,1H),4.06(s,2H),3.49(m,4H),2.42(m,4H),2.15(s,3H),1.49(s,9H)；MS [M＋H]^＋＝485.1；LCMS RT ＝2.28分鐘。

步驟10 ：標題化合物製法

在CH₂ Cl₂ 溶液(50毫升)中添加{4－[6－乙醯基－4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2氟苯基}－胺甲酸第三丁酯(291毫克，0.60毫莫耳)後，添加三氟乙酸(5毫升)。於室溫下攪拌溶液30分鐘。添加飽和NaHCO₃ 水溶液至溶液中，直到停止冒泡為止。再加CH₂ Cl₂ ，溶液移至分離漏斗。單離有機層，水層再經CH₂ Cl₂ (2 x 25毫升)回萃取。收集合併之有機層，脫水(MgSO₄ )，過濾，與濃縮至乾，產生214毫克上述化合物之白色固體(0.56毫莫耳，產率93%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 7.95(s,1H),7.08(dd,J ＝1.7 Hz,10.3 Hz,1H),6.92(dd,J ＝1.8 Hz,7.9 Hz,1H),6.86(t,J ＝8.7 Hz,1H),5.47(s,2H),4.05(s,2H),3.49(m,4H),2.41(m,4H),2.06(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝385.1；LCMS RT ＝1.16分鐘。

中間物AY. 4－胺基－7－溴－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f]－[1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

步驟1： 4－胺基－7－溴－5－(4－硝基苯基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

取4－胺基－5－(4－硝基苯基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－羧酸乙酯(2.0克，6.11毫莫耳)懸浮於ACN，以N－溴琥珀醯亞胺(1.20克，6.72毫莫耳)處理。加熱該深色懸浮液至60℃ 1小時。懸浮液冷卻與過濾。褐色固體經ACN與MeOH洗滌。過濾收集產物，產生2.06克黃褐色固體(83%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 8.26(d,J ＝8.8,2H),8.07(s,1H),7.64(d,J ＝8.8,2H),4.02(q,J ＝7.0,2H),0.95(t,J ＝7.0,3H)；MS [M＋H]^＋＝406.1,408.0；LCMS RT ＝2.93。

步驟2： 4－胺基－5－(4－胺基苯基)－7－溴吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

取4－胺基－7－溴－5－(4－硝基苯基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－羧酸乙酯(2.06克，5.07毫莫耳)懸浮於EtOH(30毫升)，以氯化錫(II)二水合物(3.66克，16.2毫莫耳)處理。加熱混合物至回流18小時。混合物濃縮，然後以EtOAc與飽和NaHCO₃ 溶液稀釋。該乳液過濾，濾液移至分離漏斗。有機層經水與飽和NaCl溶液洗滌，脫水(MgSO₄ )與濃縮，產生1.5克所需產物之黃褐色固體(79%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ8.00(s,1H),7.00(d,J ＝8.6,1H),6.62(d,J ＝9.2,3H),5.40(bd,,2H),5.19(bs,2H),4.05(q,J ＝7.0,2H),1.03(t,J ＝7.0,3H)；MS [M＋H]^＋＝376.0,378.0；LCMS RT ＝2.02。

步驟3. 標題化合物製法

取4－胺基－5－(4－胺基苯基)－7－溴吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－羧酸乙酯(1.5克，3.99毫莫耳)懸浮於THF(20毫升)，以三乙胺(0.56毫升，3.99毫莫耳)與[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺甲酸苯基酯(1.13克，3.99毫莫耳)處理。加熱混合物至70℃ 18小時。冷卻至室溫後，混合物濃縮，然後懸浮於EtOAc。過濾收集產物，產生2.0克黃褐色固體(89%)。^{1 H－NMR
(DMSO－
d} ₆ )δ9.91(s,1H),9.75(s,1H),8.53(d,J ＝5.4,1H),8.06(s,1H),8.04(s,1H),7.60(d,J ＝11,2H),7.37－7.31(m,3H),5.15(bs,2H),4.04(q,J ＝7.1,2H),0.99(t,J ＝7.2,3H)；MS [M＋H]^＋＝563.9,565.9；LCMS RT ＝3.22。

中間物AZ ：4－胺基－7－溴－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

採用中間物AT之製法製備標題化合物，但其中改用中間物W替代中間物T。

中間物AAA： 5－溴－6－(甲氧基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －4－胺

步驟1： (4－胺基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－基)甲醇製法

在THF溶液(150毫升)中添加4－胺基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－羧酸乙酯(2.29克，4.65毫莫耳)後添加1M DIBAL之THF溶液(28.8毫升，28.8毫莫耳)。於室溫下攪拌溶液1小時。混合物經EtOAc處理後，以羅氏鹽水溶液處理。此雜相混合物於60℃下加熱30分鐘。溶液移至分離漏斗，分層，以水洗滌。水層經EtOAc回萃取。有機層脫水(MgSO₄ )，過濾，與濃縮，產生550毫克(93%)所需產物。MS [M＋H]^＋＝165；LCMS RT ＝1.03。

步驟2： [4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－基]甲醇製法

在DMF溶液(50毫升)中添加(4－胺基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－基)甲醇(550毫克，3.35毫莫耳)與4－亞甲基嗎啉－4－鎓氯化物(Eur.J.Med.Chem. 1989 ,24 ,379－384)(636毫克，4.69毫莫耳)。於室溫下攪拌溶液1小時，然後蒸發溶劑。油狀物與CH₂ Cl₂ 磨製，收集白色固體。游離鹼與於MeOH中潤洗之Dowex 66固體擔體樹脂攪拌。濾出產物與蒸發，產生794毫克(90%)所需產物之白色固體。MS [M＋H]^＋＝264；LCMS RT ＝1.07。

步驟3： 6－(甲氧基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －4－胺製法

採用中間物Z之製法，製備標題化合物，但其中改用[4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－基]甲醇替代中間物Y(N－{4－[4－胺基－6－(羥基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)－吡啶－2－基]脲。MS [M＋H]^＋＝278；LCMS RT ＝1.07。

步驟4. 標題化合物製法 採用中間物AX之步驟7產物(乙基1－[4－胺基－5－溴－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－基]－乙醇)之製法，製備標題化合物，但其中改用6－(甲氧基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－4－胺替代1－[4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－基]乙醇。MS [M＋H]^＋＝356；LCMS RT ＝1.12。

中間物AAB： 1－[2,5－二氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－3－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

步驟1： 2,5－二氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯胺製法

添加乙酸鉀(3 eq)與4,4,4',4',5,5,5',5'－八甲基－2,2'－聯－1,3,2－二氧硼戊環(1.1eq)之固體至燒瓶中，然後置於氮蒙氣下。添加4－溴－2－5－二氟苯胺(1 eq)之DMSO(0.4 M)溶液至燒瓶中。反應採用高真空與氮氣進行3回沖刷－充氣循環，添加Pd(dppf)CH₂ Cl₂ (0.01 eq)。反應再度置於真空下，然後置於氮蒙氣下。反應於80℃下加熱至TLC顯示起始溴化物已完全消耗為止(約90分鐘)。冷卻至室溫後，添加EtOAc，反應分溶於EtOAc與飽和碳酸氫鹽水溶液之間。有機層經鹽水洗滌7次，以排除DMSO。產物脫水(Na₂ SO₄ )與真空濃縮。經管柱層析法純化(0－100%v/vCH₂ Cl₂ /己烷)後，得到所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ¹ H－NMR(DMSO－d ₆ )δ 7.03(dd,J＝11.7 Hz,5.4 Hz,1H),6.38(dd,10.8 Hz,3.9 Hz,1H),5.91(s 2H)1.22(s,12H)；MS[M＋H]^＋＝256.3，LCMS RT＝3.13分鐘。

步驟2： 標題化合物製法 在含2,5－二氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯胺(1 eq)之THF(1 M)溶液中添加苯基異氰酸2－氟－5－三氟甲基酯(1.2 eq)。於室溫下攪拌反應一夜。當添加1：2醚/己烷時，所需產物自反應混合物中沉澱析出。過濾後，得到所需標題化合物之固體，真空乾燥。MS[M＋H]^＋＝461.2，LCMS RT＝4.38分鐘。

中間物AAC： 1－{4－[4－胺基－7－甲醯基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－3－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲

步驟1： 1－{4－[4－胺基－7－溴－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－3－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

在THF溶液(500毫升)中添加1－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－3－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲(2.29克，4.65毫莫耳)。溶液冷卻至－40℃，然後分兩批間隔20分鐘添加1,3－二溴－5,5－二甲基乙內醯脲(665毫克，2.33毫莫耳)。反應於－40℃下攪拌1小時，然後在2小時內回升至室溫。添加飽和Na₂ SO₃ 水溶液至反應中後，添加EtOAc。分層，水層經EtOAc回萃取。有機層經1NNaOH與水洗滌，脫水(Na₂ SO₄ )，過濾與蒸發，產生2.83克粗產物(107%)之所需產物。MS [M＋H]^＋＝571；LCMS RT ＝3.54。

步驟2. 標題化合物製法 在THF溶液(35毫升)中添加1－{4－[4－胺基－7－溴－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－3－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲(200毫克，0.35毫莫耳)。溶液冷卻至－77℃，然後添加2.5 M n－BuLi之己烷溶液(0.70毫升，1.75毫莫耳)。攪拌反應1分鐘後，添加DMF(0.16毫升，2.1毫莫耳)。再攪拌溶液5分鐘，離開冰浴。使反應在1小時內回升至室溫。添加EtOAc溶液後，添加水。分離溶液，水層經EtOAc回萃取。合併之有機層脫水(MgSO₄ )，過濾，與蒸發，產生標題化合物之粗產物(216毫克，119%)。MS [M＋H]^＋＝521；LCMS RT ＝3.49。

中間物AAD： 5－溴－6－氯－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －4－胺

步驟1： 2,2,2－三氯－1－(4－氯－1H－吡咯－2－基)乙酮製法

在含2－(三氯乙醯基)吡咯(4.0克，18.83毫莫耳)之氯仿(28毫升)溶液中，於0℃下添加硫醯氯(13毫升，13.2毫莫耳)。於室溫下攪拌混合物17小時。TLC分析顯示起始物轉化率為50%。添加硫醯氯(13毫升，13.2毫莫耳)，再於室溫下攪拌反應混合物4小時。以蒸餾水(50毫升)中止反應。添加CH₂ Cl₂ (50毫升)至反應中，溶液移至分離漏斗，單離有機層，水層再經CH₂ Cl₂ (2 x 50毫升)回萃取。收集合併之有機層，脫水(MgSO₄ )，過濾，與真空濃縮，產生3.5克上述化合物(14.18毫莫耳，產率75%)。¹ H－NMR (CDCl₃ －d ₁ )δ 9.45(s,1H),7.27(dd,J ＝2.8,1.6,1H),7.12(dd,J ＝3.2,1.6 Hz,1H)。

步驟2. 4－氯－1H－吡咯－2－羧醯胺製法

取含2,2,2－三氯－1－(4－氯－1H－吡咯－2－基)乙酮(14.0克，56.7毫莫耳)之THF溶液(100毫升)，於室溫下通入氨氣2小時。TLC分析顯示起始物已完全轉化。反應混合物真空濃縮，產生7.5克上述化合物(51.88毫莫耳，產率92%)。¹ H－NMR (丙酮－d ₆ )δ 10.92(br s,1H),7.21(br s,1H),7.02(s,1H),6.84(s,1H),6.57(br s,1H)。

步驟3. 4－氯－1H－吡咯－2－甲腈製法

在含4－氯－1H－吡咯－2－羧醯胺(7.5克，51.88毫莫耳)之甲苯(50毫升)溶液中添加POCl₃ (5.8毫升，62.26毫莫耳)。加熱混合物至80℃4小時。TLC分析顯示起始物已完全轉化。減壓排除過量甲苯與過量POCl₃ ，其餘固體溶於EtOAc(30毫升)。使用1N NaOH調整pH至8，溶液移至分離漏斗。單離有機層，水層再經EtOAc(2 x 50毫升)回萃取。收集合併之有機層，脫水(MgSO₄ )，過濾，與真空濃縮。粗產物經管柱層析法純化(60%EtOAc/己烷)，產生3.6克上述化合物(28.45毫莫耳，產率55%)。¹ H－NMR (丙酮－d ₆ )δ 11.62(br s,1H),7.25(dd,J ＝2.8,1.2 Hz,1H),6.93(dd,J ＝2.8,1.2 Hz,1H)。

步驟4. 1－胺基－4－氯－1H－吡咯－2－甲腈製法

在快速攪拌之4－氯－1H－吡咯－2－甲腈(3.6克，28.4毫莫耳)之DMF(75毫升)溶液中，以20分鐘時間分批添加NaH(1.7克，42.7毫莫耳)。再攪拌深褐色溶液10分鐘。一次添加全量胺化劑((胺基氧)(二苯基)膦氧化物)(10克，42.7毫莫耳)。加熱混合物至80℃ 6小時。添加蒸餾水(100毫升)中止反應。添加EtOAc(50毫升)至反應中，溶液移至分離漏斗。單離有機層，水層再經EtOAc(2 x 50毫升)回萃取。收集合併之有機層，脫水(MgSO₄ )，過濾，與真空濃縮，產生3.4克上述化合物(24.02毫莫耳，產率84%)。

步驟5. 6－氯吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －4－胺製法

在含1－胺基－4－氯－1H－吡咯－2－甲腈(3.4克，24.02毫莫耳)之EtOH(160毫升)攪拌懸浮液中添加甲脒鎓乙酸鹽(25克，240.2毫莫耳)。加熱混合物至80℃一夜。TLC分析顯示起始物已完全轉化。反應混合物冷卻至室溫，然後過濾。減壓排除乙醇，其餘固體經管柱層析法純化(EtOAc)，產生2.2克上述化合物(13.1毫莫耳，產率54%)。¹ H－NMR (MeOD－d ₄ )δ 7.77(s,1H),7.56(d,J ＝1.6 Hz,1H),6.82(d,J ＝1.6 Hz,1H)；LCMS RT ＝1.30分鐘；MS[M＋H]^＋＝168.8。

步驟6. 6－氯－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －4－胺製法

在AcOH溶液(30毫升)中添加甲醛(1.2克，14.95毫莫耳)。於室溫下攪拌反應混合物20分鐘。添加6－氯吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－4－胺(2.1克，12.46毫莫耳)，加熱反應混合物至80℃一夜。TLC分析顯示起始物已完全轉化。使溶液冷卻至室溫，然後添加1NNaOH中和。添加EtOAc(30毫升)至反應中，溶液移至分離漏斗。單離有機層，水層再經EtOAc(2 x 50毫升)回萃取。收集合併之有機層，脫水(MgSO₄ )，過濾，與真空濃縮，產生3.0克上述化合物(11.2毫莫耳，產率90%)。¹ H－NMR (MeOD－d ₄ )δ 8.05(s,1H),7.13(s,1H),4.75(s,2H),3.90(br s,4H),3.42(br s,4H)；MS [M＋H]^＋＝267.8；LCMS RT ＝1.08分鐘。

步驟7. 標題化合物製法 在含6－氯－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－4－胺(0.9克，3.36毫莫耳)之DMF(5毫升)溶液中，於－20℃下，以30分鐘時間分批添加1,3－二溴－5,5－二甲基乙內醯脲(0.43克，1.51毫莫耳)。於室溫下攪拌反應混合物20分鐘。TLC分析顯示起始物已完全轉化。當溶液回升室溫時，添加蒸餾水(30毫升)中止反應。添加CH₂ Cl₂ (30毫升)至反應中，溶液移至分離漏斗。單離有機層，水層再經CH₂ Cl₂ (4 x 20毫升)回萃取。收集合併之有機層，脫水(MgSO₄ )，過濾，與濃縮至乾。粗產物經***(10毫升)洗滌。收集白色沉澱，真空乾燥，產生0.6克上述化合物(1.73毫莫耳，產率51%)。¹ H－NMR (CD₃ OD－d ₄ )δ 7.94(s,1H),3.79(s,2H),3.05(t,J ＝4.8 Hz,4H),2.39(t,J ＝4.8 Hz,4H)；MS [M＋H]^＋＝347.7；LCMS RT ＝1.21分鐘。

中間物AAE ：6－溴吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －4－胺製法

步驟1： 吡咯－1－基－胺甲酸酸第三丁酯製法

取含肼基甲酸第三丁酯(100克，0.757莫耳)、2,5－二甲氧基四氫呋喃(108克，0.832莫耳)與2NHCl(10毫升)之1,4－二烷(700毫升)溶液之燒瓶(加裝狄恩－史塔克收集器(Dean－Stark trap))於氮蒙氣與90℃下加熱。當反應進行數小時後，溶液由淺黃色轉呈橙色，並開始回流。由D/S收集器中回收之餾出量追蹤反應(主要為CH₃ OH，2莫耳/1莫耳試劑)。當甲醇之收集量達到理論量(50毫升)時，取樣進行TLC分析(矽膠，1：3 EtOAc/己烷，茚滿三酮染色法)，以確認反應完成。停止加熱，使反應稍微冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉溶液(~25毫升)，以中和鹽酸。中止反應後之混合物經熔結玻璃漏斗過濾與真空濃縮，留下橙色半固體殘質。殘質懸浮於***(最小體積)，抽吸過濾收集幾乎無色固體，以己烷洗滌，及風乾，產生60.2克(40%)產物。自醚母液中單離第二批產物(黃褐色固體)：29.0克(19%)。母液中之其他產物可利用矽膠層析法回收，以提高產量。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ 10.23(br s,1H),6.66(t,2H,J ＝2.2 Hz),5.94(t,2H,J ＝2.2),1.42(s,9H)；MS：GC/MS(＋esi)：m/z＝182.9[MH]^＋。

步驟2： (2－氰基－吡咯－1－基)－胺甲酸第三丁酯製法

在2升三頸RB上加裝攪拌棒、N₂ 入口、橡皮塞、低溫溫度計與冰/丙酮冷卻槽。添加吡咯－1－基－胺甲酸第三丁酯(99.0克，0.543莫耳)至反應器中，溶於無水乙腈(700毫升)，攪拌之溶液冷卻至0℃。經由針筒滴加氯磺醯基異氰酸酯(49.7毫升，0.57莫耳)(保持內溫低於5℃)；約20分鐘後，出現懸浮液。45分鐘後，經由滴加漏斗添加N,N－二甲基甲醯胺(無水，100毫升)(保持內溫低於5℃)，反應混合物轉呈溶液。續於0℃下攪拌45分鐘，然後使反應回升至室溫；以TLC追蹤反應(矽膠，1：3乙酸乙酯/己烷，UV，茚滿三酮染色法)，中止反應後之樣本顯示反應已完成。混合物倒至冰(~2L)上，攪拌添加EtOAc(2升)。分層，有機層經硫酸鎂脫水。脫水後之溶液經30/40 Magnesol填料過濾，濾液真空濃縮至乾，殘質溶於最少體積二氯甲烷，經矽膠層析，以乙酸乙酯/己烷、0－50%乙酸乙酯溶離。合併透明之含產物溶離份與真空濃縮至乾，產生所需產物之白色固體，69.8克(62%)。含部份雜質之溶離份仍可提供產物，16.8克(15%)，總回收量為86.6克(77%)。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ7.01(dd,1H,J ＝3.0,1.6 Hz),6.82(dd,1H,J ＝4.4,1.7 Hz),6.19(dd,1H,J ＝4.2,2.9 Hz),4.88(s,1H,H₂ O＋NH－),1.50(br s,9H,HN－BOC)；MS：LC/MS(＋esi),m/z＝207.9[M＋H]。

步驟3： (4－溴－2－氰基－1H－吡咯－1－基)胺甲酸第三丁酯製法

在1升三頸RB燒瓶上加裝機械攪拌器、氮氣入口、熱電偶/JKEM溫度計與乾冰－乙腈冷卻槽。添加2－氰基－吡咯－1－基－胺甲酸第三丁酯(20克，96.5毫莫耳)，溶於350毫升乙腈中。所得溶液冷卻至－30℃以下。添加1,3－二溴－5,5－二甲基乙內醯脲(13.79克，48.26毫莫耳)固體，使反應以2小時時間回升至室溫。2小時時之RP－HPLC分析顯示仍殘留約10%起始物。反應再度冷卻至－30℃以下，再以1,3－二溴－5,5－二甲基乙內醯脲(1.3克，4.8毫莫耳)處理。使反應以3小時時間慢慢回升至室溫。一旦RP－HPLC顯示所有起始物均消耗時，即以500毫升EtOAc稀釋反應，移至分離漏斗。以1N碳酸鈉、水與鹽水洗滌有機相，然後經硫酸鈉脫水。有機層經矽膠過濾排除有色雜質。真空蒸發溶劑，產生紅色油狀物，當接晶種時，會出現所需產物之橙－褐色結晶(27.16克，產率98%)。經¹ H－NMR證實此產物之純度僅約90%。¹ H－NMR(DMSO)：δ10.95(bs,1H),7.61(d,1H,J ＝2.0 Hz),7.16(d,1H,J ＝2 Hz),1.44(s,9H,J ＝4.4,1.7 Hz)。

步驟4： 1－胺基－4－溴－1H－吡咯－2－甲腈鹽酸鹽製法

在1升三頸RB燒瓶上加裝機械攪拌器、氮氣入口、熱電偶/JKEM溫度控制器、冷卻槽與另一支漏斗。添加(4－溴－2－氰基－1H－吡咯－1－基)胺甲酸第三丁酯(19克，66毫莫耳)，溶於1,4－二烷(50毫升)，然後使該攪拌之橙色溶液冷卻至0℃，自滴加漏斗慢慢添加HCl/二烷(4N，100毫升，8 eq.)，以保持內溫約25℃。2小時後，溶液轉呈混濁，續於室溫下攪拌7小時；以TLC追蹤反應完成度(矽膠，GHLF，1：3 EtOAc/己烷，UV；註：游離鹼可能呈高－Rf點出現且可能誤判為不完全反應)。反應混合物經***(150毫升)稀釋，抽吸過濾收集沉澱固體，以醚(200毫升)洗滌。乾燥(真空烘箱50℃)，產生所需產物10.9克(93%)之白色固體。¹ H－NMR (DMSO)：δ7.24(d,1H,J ＝2 Hz),6.93(d,1H,J ＝2 Hz),6.2(bs,3H,J ＝2.8,4.4 Hz)。

步驟5：標題化合物製法 在含1－胺基－4－溴－1H－吡咯－2－甲腈鹽酸鹽(17克，61.1毫莫耳)之無水乙醇(350毫升)攪拌懸浮液中添加甲脒乙酸鹽(31.8克，305毫莫耳)與磷酸鉀(64.9克，305莫耳)。懸浮液於78℃(氮蒙氣下)加熱18小時，然後冷卻，過濾與真空濃縮至乾。殘質與冰水(2升)混合，抽吸過濾收集深灰－褐色固體。固體溶於回流中之MeOH，以脫色碳處理，然後經寅式鹽過濾，與真空濃縮至乾。固體溶於THF：DCE(1：3)與經矽膠填料過濾。真空排除溶劑，產生黃－褐色固體。此產物自THF：己烷中再結晶，產生所需化合物之黃色固體(9.86克，產率75%)。(81%)。¹ H－NMR(DMSO)：δ7.85(bs,2H),7.81(s,1H),7.80(d,1H,J ＝2 Hz),6.96(d,1H,J ＝2 Hz)。

中間物AAF： 1－[2－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－3－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

在含2－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯胺(8.00克，33.7毫莫耳，1 eq)(中間物F步驟1(製法1)產物)之1,2－二氯乙烷(80毫升)溶液中添加中間物V([4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺甲酸苯基酯)(10.00克，35.4毫莫耳，1.05 eq)。添加三乙胺(4.70毫升，33.7毫莫耳，1eq)，使反應於60℃下攪拌4小時。反應於冰浴中冷卻，過濾收集所得白色固體。以1,2－二氯乙烷與己烷洗滌固體，然後真空乾燥，得到所需產物(10.86克，產率75.7%)。¹ H－NMR (DMSO－δ6)δ 10.18(s,1H),8.52(d,J ＝5.2 Hz,1H),8.28(t,J＝8.0 Hz,1H),7.97(s,1H),7.46(dd,＝8.1,1.0 Hz,1H),7.40－7.36(m,2H),1.27(s,12H)；MS [M＋H]^＋＝426，LCMSRT ＝4.33分鐘。

下列二羥硼酸酯係依中間物F之相同製法製備，但其中改用適當溴化物替代N－(4－溴－2－氟苯基)－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲，並改用適當異氰酸酯或胺甲酸酯替代1－氟－2－異氰醯基－4－(三氟甲基)苯。

實例1： 4－胺基－7－(3－氟苯基)－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)胺基]苯基}－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

取乙酸鈀(II)(0.002克，0.009毫莫耳)溶於二烷(0.5毫升)，以三苯基膦(0.009克，0.035毫莫耳)處理。混合物脫氣2次後，添加乙基中間物AY(4－胺基－7－溴－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4－]三－6－羧酸乙酯(0.05克，0.009毫莫耳))、3－氟苯基二羥硼酸(0.014克，0.097毫莫耳)與aq.Na₂ CO₃ 溶液(0.11毫升，0.22毫莫耳，2M)。加熱混合物至80℃一夜。反應冷卻，經矽膠過濾。濾液濃縮，然後與EtOAc磨製。過濾收集產物，產生20毫克黃褐色固體(39%)。¹ H－NMR (THF－d ₈ )δ10.59(bs,1H),9.08(s,1H),8.47(d,J ＝5.1,1H),7.79(s,1H),7.73－7.68(m,3H),7.41－7.37(m,5H),7.23(d,J ＝5.2,1H),7.13－7.08(m,1H),3.94(q,J ＝7.1,2H),0.90(t,J ＝7.1,3H)；MS [M＋H]^＋＝580.0；LCMS RT ＝3.41。

實例2： 4－胺基－7－(4－氟苯基)－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)胺基]苯基}－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

採用實例1之製法製備標題化合物，但其中改用4－氟苯基二羥硼酸替代3－氟苯基二羥硼酸。¹ H－NMR (THF－d ₈ )δ9.08(bs,1H),8.47(d,J ＝5.5,1H),7.76(s,1H),7.72－7.69(m,2H),7.62(d,J ＝8.5,J ＝5.6,2H),7.39(d,J ＝8.7,2H),7.23(d,J ＝5.3,1H),7.14(t,J ＝8.8,3H)3.92(q,J ＝7.1,2H),0.89(t,J ＝7.1,3H)；MS [M＋H]^＋＝579.9；LCMS RT ＝3.31。

實例3： 4－胺基－7－[3－(三氟甲基)苯基]－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}－羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

採用實例1之製法製備標題化合物，但其中改用(3－三氟甲基苯基)二羥硼酸替代3－氟苯基二羥硼酸。¹ H－NMR (THF－d ₈ )δ9.08(bs,1H),8.47(d,J ＝5.0,1H),7.94(s,1H),7.86(d,J ＝7.7,2H),7.79(s,1H),7.73－7.67(m,3H),7.61(d,J ＝7.7,1H),7.40(d,J ＝8.5,1H)7.22(d,J ＝5.0,1H),3.92(q,J ＝7.1,2H),0.88(t,J ＝7.1,3H)；MS [M＋H]^＋＝592.0；LCMS RT ＝3.26。

實例4： 4－胺基－7－(4－甲氧基苯基)－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)胺基]－苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

採用實例1之製法製備標題化合物，但其中改用(4－甲氧基苯基)二羥硼酸替代3－氟苯基二羥硼酸。¹ H－NMR (THF－d ₈ )δ9.07(bs,1H),8.46(d,J ＝5.2,1H),7.74(s,1H),7.70(d,J ＝8.7,2H),7.53(d,J ＝8.9,2H),7.38(d,J ＝8.6,2H),7.22(d,J ＝5.6,1H),6.94(d,J ＝9.0,2H)3.92(q,J ＝7.1,2H),3.83(s,3H),0.90(t,J ＝7.1,3H)；MS [M＋H]^＋＝592.0；LCMS RT ＝3.20。

實例5： 4－胺基－7－氰基－5－4－[([2－氟－5－(三氟甲基)苯基]胺基羰基)胺基]苯基－N－(2,2,2－三氟乙基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧醯胺製法

在含中間物AT(4－胺基－7－溴－5－{4－[({[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]胺基}羰基)胺基]苯基}－N－(2,2,2－三氟乙基)－吡咯并－[2,1－f]－[1,2,4]三－6－羧醯胺(46毫克，0.07毫莫耳))之1－甲基－2－吡咯啶酮(3毫升)溶液中添加氰化亞銅(I)(25毫克，0.14毫莫耳)。反應於170℃之密封管中加熱2小時。冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯，混合物經H₂ O(3x)洗滌。合併之有機層脫水(Na₂ SO₄ )，濃縮，經管柱層析法純化(95：5 v/v CH₂ Cl₂ －MeOH)，產生13毫克上述化合物(產率30%)。¹ H－NMR (DMSO－d₆ )δ 9.36(s,1H),8.94(d,J ＝3 Hz,1H),8.73(m,1H),8.61至8.58(m,1H),8.20(s,1H),7.57(d,J ＝8 Hz,2H),7.31－50(m,3H),3.97(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝581.0；LCMS RT ＝3.37分鐘。

實例6： 4－胺基－7－氰基－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸乙酯製法

採用實例5之製法製備標題化合物,但其中改用中間物AZ替代中間物AT。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.98(s,1H),9.79(s,1H),8.58(bs,1H),8.53(d,J＝5.4 Hz,1H),8.21(S,1H),8.07(s,1H),7.61(d,J＝8.4 Hz,2H),7.36(m,1H),7.35(d,J＝8.4 Hz,2H),5.39(bs,1H),4.11(qt,J＝6.9 Hz,2H),1.07(t,J＝6.9 Hz,3H)；MS [M＋H]^＋＝511.1；LCMS RT ＝3.60。

實例7 ：4－胺基－7－氰基－N－(2,2,2－三氟乙基)－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)－胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧醯胺製法

步驟1 ：4－胺基－7－溴－N－(2,2,2－三氟乙基)－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f]－[1,2,4]三 －6－羧醯胺製法

採用中間物AT之製法製備標題化合物，但其中改用中間物AH替代中間物T。

步驟2： 標題化合物製法 採用實例5之製法製備標題化合物，但其中改用4－胺基－7－溴－N－(2,2,2－三氟乙基)－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f]－[1,2,4]－三－6－羧醯胺替代中間物AT。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.90(s,1H),9.74(s,1H),8.78(t,J＝4.5 Hz,1H),8.20(s,1H),8.05(s,1H),7.60(d,J＝6.6 Hz,2H),7.37(m,1H),7.34(d,J＝7 Hz,2H),5.60(bs,1H),4.04至3.95(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝564.0；LCMS RT ＝3.17。

實例8： 4－胺基－7－氰基－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸製法

步驟1 ：4－胺基－7－溴－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧酸製法

採用中間物AT之製法製備標題化合物，但其中改用中間物X替代中間物T。

步驟2： 標題化合物製法 採用實例5之製法製備標題化合物，但其中改用4－胺基－7－溴－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－羧酸替代中間物AT。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.92(s,1H),9.77(s,1H),8.53(d,J＝5.4 Hz,1H),8.19(s,1H),8.06(s,1H),7.60(d,J＝8.7 Hz,2H),7.36(d,J＝8.7 Hz,2H),7.36(m,1H)5.30(bs,1H)；MS [M＋H]^＋＝483.0；LCMS RT ＝2.87。

實例9： 4－胺基－5－{4－[({[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]胺基}羰基)胺基]苯基}－7－(嗎啉－4－基甲基)－N－(2,2,2－三氟乙基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧醯胺製法

在含中間物AU(4－胺基－5－4－[([2－氟5(三氟甲基)苯基]胺基羰基)胺基]苯基－7－甲醯基－N－(2,2,2－三氟－乙基)吡咯并[2,1－f]－[1,2,4]三－6－羧醯胺(35毫克，0.06毫莫耳))與嗎啉(0.013毫升，0.015毫莫耳)之二氯乙烷(2毫升)懸浮液中添加三乙醯氧基氫硼化鈉(50毫克，0.24毫莫耳)。反應於氮蒙氣與室溫下攪拌16小時。反應混合物經CH₂ Cl₂ 稀釋，以飽和NaHCO₃ 水溶液中止反應。收集有機層，脫水(Na₂ SO₄ )，經旋轉蒸發器濃縮。粗產物經管柱層析法純化(95：5 v/v CH₂ Cl₂ －MeOH)，產生15.5毫克標題化合物(產率39%)。¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ 9.98(dd,J ＝6 Hz,1H),9.29(s,1H),8.95(d,J ＝3 Hz,1H),8.64至8.61(dd,J ＝3 Hz,1H),7.94(s,1H),7.53至7.46(m,2H),7.36－7.46(m,1H),7.28(d,J ＝9 Hz,2H),4.06至4.04(m,2H),4.01(s,2H),3.57(d,J ＝7 Hz,4H),2.47至2.25(m,4H)ppm；MS[M＋H]^＋＝655.1；LCMS RT＝2.64分鐘。

實例10： 4－胺基－5－{4－[({[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]胺基}羰基)胺基]苯基}－7－[(4－甲基哌 －1－基)甲基]－N－(2,2,2－三氟乙基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧醯胺製法

採用實例9之製法製備標題化合物，但其中改用試劑N－甲基哌替代嗎啉。¹ H－NMR(MeOH－d₄ )δ 8.61(d,J ＝8 Hz,1H),7.88(s,1H),7.58至7.55(m,2H),7.38 to 7.32(m,4H),4.15(s,2H),4.10至4.00(m,2H),2.63至2.46(m,8H),2.30(s,3H)；MS[M＋H]^＋＝668.0；LCMS RT＝2.55分鐘。

實例11： N－4－[4－胺基－7－氰基－6－(甲氧基－甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

在含中間物AV(N－{4－[4－胺基－7－溴－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟－甲基)苯基]脲(500毫克，0.90毫莫耳))之1－甲基－2－吡咯啶酮(3毫升)溶液中添加CuCN(321毫克，1.80毫莫耳)。反應於170℃之燒瓶中加熱2小時。冷卻至室溫後，添加EtOAc，混合物經H₂ O(3x)洗滌。合併之有機層脫水(Na₂ SO₄ )，濃縮，及經管柱層析法純化(95：5 v/v CH₂ Cl₂ －MeOH)，產生64毫克標題化合物(產率13%)。¹ H－NMR (丙酮－d₆ )δ 8.85(s,1H),8.79(d,J ＝8Hz,1H),8.43(s,1H),7.75至7.71(m,2H),7.47至7.38(m,4H),4.39(s,2H),3.31(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝500.1；LCMS RT ＝3.41分鐘。

實例12： N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

在含中間物AW(N－{4－[4－胺基－7－甲醯基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟－甲基)苯基]脲(50毫克，0.1毫莫耳))與嗎啉(0.01毫升，0.12毫莫耳)之二氯乙烷(3毫升)懸浮液中添加三乙醯氧基氫硼化鈉(67毫克，0.31毫莫耳)。於氮蒙氣與室溫下攪拌反應16小時。反應混合物經CH₂ Cl₂ 稀釋後，以飽和NaHCO₃ 水溶液中止反應。收集有機相，脫水(Na₂ SO₄ )，濃縮與經管柱層析法純化(95：5 v/v CH₂ Cl₂ －MeOH)，產生26毫克標題化合物(產率46%)。¹ H－NMR (DMSO－d₆ )δ9.32(s,1H),8.96(d,J ＝2 Hz,1H),8.64至8.61(dd,J ＝8,2 Hz,1H),7.90(s,1H),7.59至7.34(m,6H),4.29(s,2H),3.86(s,2H),3.55至3.50(m,4H),3.14(s,3H),2.47－2.41(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝573.9；LCMS RT ＝2.53分鐘。

實例13： N－(4－{4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－[(4－甲基哌 －1－基)甲基]吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}苯基)－N'－[2－氟－5－(三氟－甲基)苯基]脲製法

採用實例12之製法製備標題化合物，但其中改用N－甲基哌替代嗎啉。¹ H－NMR (MeOH－d₄ )δ8.62(d,J ＝8 Hz,1H),7.83(s,1H),7.63至7.59(m,2H),7.42至7.32(m,4H),4.39(s,2H),4.01(s,2H),3.27(s,3H),2.64至2.43(br,8H),2.25(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝587.0；LCMS RT ＝2.37分鐘。

實例14： N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(吡咯啶－1－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例12之製法製備標題化合物，但其中改用吡咯啶替代嗎啉。¹ H－NMR (MeOH－d₄ )δ 8.62(d,J ＝8 Hz,1H),7.90(s,1H),7.65至7.62(m,2H),7.42至7.33(m,4H),4.42(s,4H),3.29(s,3H),3.00(s,4H),1.96至1.90(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝558.0；LCMS RT ＝2.49分鐘。

實例15 ：N－{4－[4－胺基－7－{[(2－甲氧基乙基)胺基]甲基}－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例12之製法製備標題化合物，但其中改用試劑甲氧基乙基胺替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d₆ )δ 9.34(s,1H),8.96(d,J ＝3 Hz,1H),8.64至8.61(m,1H),7.90(s,1H),7.60至7.31(m,6H),4.27(s,2H),4.05(s,2H),3.40－3.34(m,2H),3.18(s,3H),3.16(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝561.9；LCMS RT ＝2.51分鐘。

實例16： N－{4－[4－胺基－7－[(環丙基胺基)甲基]－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例12之製法製備標題化合物，但其中改用試劑環丙基胺替代嗎啉。¹ H－NMR(CH₃ OH－d₄ )δ 8.62(d,J ＝6 Hz,1H),7.86(s,1H),7.64至7.60(m,2H),7.42至7.32(m,4H),4.40(s,2H),4.22(s,2H),3.36(s,3H),2.14至2.09(m,1H),0.52至0.40(m,4H)ppm；MS[M＋H]^＋＝543.9；LCMS RT＝2.45分鐘

實例17： N－{4－[4－胺基－7－{[雙(2－甲氧基乙基)－胺基]甲基}－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例12之製法製備標題化合物，但其中改用N－(2－甲氧基乙基)甲基胺替代嗎啉。¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ9.32(s,1H),8.96(d,J ＝3 Hz,1H),8.63(dd,J ＝8,3 Hz,2H),7.89(s,1H),7.58(d,J ＝8 Hz,2H),7.50至7.33(m,3H),4.31(s,2H),4.03(s,2H),3,20至3.40(m,13H),2.6(t,J ＝5 Hz,4H)ppm；MS[M＋H]^＋＝619.9；LCMS RT＝2.69分鐘。

實例18 ：N－{4－[4－胺基－7－[(2,6－二甲基嗎啉－4－基)甲基]－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例12之製法製備標題化合物，但其中改用2,4－二甲基嗎啉替代嗎啉。¹ H－NMR(CH₃ OH－d₄ )δ 8.63(dd,J ＝6,1 Hz,1H),7.84(s,1H),7.62(dd,J ＝6,2 Hz,2H),7.42(dd,J ＝6,2 Hz,2H),7.34(dd,J ＝7,2 Hz,2H),4.39(s,2H),3.99(s,2H),3.68至3.63(m,2H),3,28(s,3H),2.86(d,J ＝11 Hz,2H),1.91(t,J ＝11 Hz,2H),1.1(d,J ＝6 Hz,6H)ppm；MS[M＋H]^＋＝602.0；LCMS RT＝2.73分鐘。

實例19 ：N－(4－{4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－[(3－氧代哌 －1－基)甲基]吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}苯基)－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例12之製法製備標題化合物，但其中改用2－氧代哌替代嗎啉。¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ 9.32(s,1H),8.96(d,J ＝3 Hz,1H),8.62(dd,J ＝7,2 Hz,1H),7.91(s,1H),7.70(s,1H),7.60(d,J ＝3 Hz,2H),7.57至7.35(m,3H),4.29(s,2H),3.93(s,2H),3,19(s,3H),3.09(m,2H),2.98(m,2H),2.62(m,2H)ppm；MS[M＋H]^＋＝587；LCMS RT＝2.59分鐘。

實例20： N－[4－(4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－{[4－(甲基磺醯基)哌 －1－基]甲基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基)苯基]－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例12之製法製備標題化合物，但其中改用1－(甲基磺醯基)哌替代嗎啉。¹ H－NMR(CH₃ OH－d₄ )δ 8.62(dd,J ＝7,1 Hz,1H),7.84(s,1H),7.64至7.61(m,2H),7.43至7.41(m,4H),4.39(s,2H),4.03(s,3H),3.21(t,J ＝5 Hz,4H),2.81(s,3H),2.66(t,J ＝5 Hz,4H)ppm；MS[M＋H]^＋＝651；LCMS RT＝2.61分鐘。

實例21： N－{4－[7－[(4－乙醯基哌 －1－基)甲基]－4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例12之製法製備標題化合物，但其中改用1－乙醯基哌替代嗎啉。¹ H－NMR (CH₃ OH－d₄ )δ 8.62(d,J ＝3 Hz,1H),7.82(s,1H),7.62(d,J ＝5 Hz,2H),7.42(d,J ＝5 Hz,2H),7.38(d,J ＝5 Hz,2H),4.42(s,2H),4.02(s,2H),3.58至3.44(m,4H),2.62至2.58(m,4H),2.08(s,3H)ppm；MS [M＋H]^＋＝614.9；LCMS RT ＝2.58分鐘。

實例22： N－{4－[4－胺基－7－{[(2－甲氧基乙基)－(甲基)胺基]甲基}－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例12之製法製備標題化合物，但其中改用2－甲氧基－N－甲基乙胺替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d₆ )δ 9.32(d,1H),8.96(d,J ＝2 Hz,1H),8.63(dd,J ＝7 Hz,1H),7.89(s,1H),7.58(d,J ＝8 Hz,2H),7.50至7.34(m,4H),4.30(s,2H),3.89(br,2H),3.46至3.48(m,2H),3.20(s,3H),3.16(s,3H),2.58至2.55(m,2H),2.17(s,3H)ppm；MS [M＋H]^＋＝575.9；LCMS RT ＝2.57分鐘。

實例23： N－{4－[4－胺基－7－(羥甲基)－6－(甲氧基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

在含中間物AW(N－{4－[4－胺基－7－甲醯基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟－甲基)苯基]脲(50毫克，0.1毫莫耳))之THF溶液中，於－78℃與N₂ 下添加DIBAL－H(0.5毫升，0.5毫莫耳)。攪拌反應混合物30分鐘。使之回升至0℃。以乙酸乙酯(5毫升)稀釋反應，以飽和羅氏鹽水溶液(5毫升)中止反應。反應混合物於0℃下攪拌10分鐘，然後回升至室溫。收集有機層，以羅氏鹽水溶液(2X)洗滌，脫水(Na₂ SO₄ )與濃縮。粗產物濃縮物經管柱層析法純化(5：95，v/v MeOH－CH₂ Cl₂ )，產生25毫克標題化合物(產率49%)。¹ H－NMR (DMSO－d₆ )δ9.32(s,1H),8.96(d,J ＝3 Hz,1H),8.63(d,J ＝5 Hz,1H),7.90(s,1H),7.58(d,J ＝7 Hz,2H),7.50至7.32(m,3H),5.0(t,J ＝5 Hz,1H),4.79(d,J ＝5 Hz,2H),4.30(s,3H),3.16(s,2H)ppm；MS [M＋H]^＋＝505.1；LCMS RT ＝2.66分鐘。

實例24： N－{4－[4－胺基－6,7－雙(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f]－[1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

在含實例23(N－{4－[4－胺基－7－(羥甲基)－6－(甲氧基－甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟－甲基)－苯基]脲(22毫克，0.04毫莫耳))之無水THF(1毫升)與CH₂ Cl₂ (1毫升)溶液中添加SOCl₂ (0.006毫升，0.08毫莫耳)。20分鐘後，分析級HPLC顯示仍殘留一半起始物。再加SOCl₂ (0.01毫升)，於室溫下攪拌反應2.5小時，直到完成為止。混合物蒸發至乾，添加CH₂ Cl₂ (3毫升)。溶劑蒸發至乾，粗產物濃縮物再懸浮於CH₂ Cl₂ ，蒸發完全排除過量SOCl₂ 。在所得固體中添加無水MeOH(1毫升)與亨尼氏鹼(0.008毫升)。反應於70℃下攪拌一夜。16小時後，反應冷卻至室溫，蒸發溶劑。粗產物溶於乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗3次，經硫酸鈉脫水。濃縮後，所得粗產物經管柱層析法純化(5：95 v/v MeOH－CH₂ Cl₂ )，產生12毫克標題化合物(產率53%)。¹ H－NMR (DMSO－d₆ )δ 9.32(s,1H),8.96(d,J ＝3 Hz,1H),8.63(dd,J ＝7,3 Hz,1H),7.92(s,1H),7.59(t,J ＝3 Hz,2H),7.57至7.32(m,4H),4.73(s,2H),4.28(s,2H),3.26(s,3H),3.24(s,3H)ppm；MS [M＋H]^＋＝519.1；LCMS RT ＝2.84分鐘。

實例25： N－{4－[4－胺基－7－(1－羥基乙基)－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

在含中間物AW(N－{4－[4－胺基－7－甲醯基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟－甲基)苯基]脲(25毫克，0.05毫莫耳))之THF(1毫升)溶液中，於－78℃與N₂ 下添加甲基鋰(0.18毫升，0.25毫莫耳)，攪拌10分鐘。加水中止反應，回升至室溫後，以乙酸乙酯萃取反應混合物。有機層脫水(Na₂ SO₄ )，濃縮與經管柱層析法純化(5：95 v/v MeOH－CH₂ Cl₂ )，產生13毫克標題化合物(產率50%)。¹ H－NMR (DMSO－d₆ )δ 9.32(s,1H),8.97(d,J ＝2 Hz,1H),8.63(dd,J ＝8,2 Hz,1H),7.87(s,1H),7.55(d,J ＝8 Hz,2H),7.53至7.31(m,4H),5.49至5.45(m,1H),5.19(d,J ＝6 Hz,1H),4.52(d,J ＝10 Hz,1H),4.19(d,J ＝10 Hz,1H),3.16(s,3H),1.50(d,J ＝6 Hz,3H)ppm；MS [M＋H]^＋＝519.1；LCMS RT ＝2.74分鐘。

實例26： N－4－[4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)－6－(1,3－ 唑－5－基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

在含甲醛(37%水溶液(14微升，0.19毫莫耳)與嗎啉(12微升，0.19毫莫耳)之AcOH(0.5毫升)溶液中添加含中間物Q之AcOH(1毫升)攪拌溶液。加熱反應至60℃一夜。減壓排除溶劑，殘質溶於DCM，以sat.NaHCO₃ 與鹽水洗滌。收集有機層，脫水，與真空濃縮。粗產物經矽膠層析法，使用100%EtOAc純化。收集產物溶離份，真空排除溶劑，產生實例60(產率46%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.35(s,1H),9.00至8.95(m,1H),8.363至8.59(m,1H),8.28(s,1H),7.96(s,1H),7.93(br s,1H),7.59至7.54(m,2H),7.52－7.46(m,1H),7.41至7.36(m,1H),7.34至7.29(m,2H),6.93(s,1H),5.07(br s,1H),3.94(s,2H),3.54至3.47(m,4H),2.44至2.36(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝597.0；LCMS RT ＝2.45。

實例27 ：N－4－[4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)－6－(1,3－ 唑－5－基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用中間物AG替代中間物Q。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.94(s,1H),9.79(s,1H),8.53(d,J ＝5.3,1H),8.27(s,1H),8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.93(br s,1H),7.63至7.58(m,2H),7.36(d,J ＝5.3(1H),7.34至7.31(m,2H),6.93(s,1H),5.09(br s,1H),3.93(s,2H),3.52至3.47(m,4H),2.43至2.37(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝579.9；LCMS RT ＝2.42。

實例28 ：N－4－[4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)－6－(1,3－ 唑－5－基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[3－(三氟甲氧基)－苯基]脲製法

步驟1 ：N－{4－[4－胺基－6－(1,3－ 唑－5－基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]－三 －5－基]苯基}－N'－[3－(三氟甲氧基)苯基]脲製法

採用中間物O之製程製備N－{4－[4－胺基－6－(1,3－唑－5－基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[3－(三氟甲氧基)苯基]脲，但其中改用初始核心中間物H替代初始核心中間物I。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.11(s,1H),9.02(s,1H),8.30(s,1H),8.08(s,1H),7.90(s,1H),7.71(s,1H),7.62至7.60(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.42至7.38(t,J ＝8.1 Hz,1H),7.36至7.34(d,J ＝8.7 Hz,2H),7.32至7.29(d,J ＝9.1 Hz,1H),6.96至6.93(d,J ＝10.6,1H),6.55(s,1H)；MS [M＋H]^＋＝496.1；LCMS RT ＝2.89分鐘。

步驟2 ：標題化合物製法 採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用N－{4－[4－胺基－6－(1,3－唑－5－基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[3－(三氟甲氧基)苯基]脲替代中間物Q。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.13(s,1H),8.99(s,1H),8.28(s,1H),7.96(s,1H),7.91(br s,1H),7.71至7.69(m,1H),7.57至7.53(m,2H),7.38(t,J ＝8.4,1H),7.32至7.37(m,3H),6.95至6.91(m,2H)。5.07(br s,1H),3.93(s,2H),3.53至3.47(m,4H),2.43至2.37(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝594.9；LCMS RT ＝2.57。

實例29 ：N－4－[4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)－6－(1,3－ 唑－5－基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[3－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

步驟1： N －{4－[4－胺基－6－(1,3－ 唑－5－基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[3－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用中間物O之製程製備N －{4－[4－胺基－6－(1,3－唑－5－基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[3－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲，但其中改用初始核心中間物H替代初始核心中間物I。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ8.12(s,1H),7.97(s,1H),7.83(s,1H),7.71至7.60(m,4H),7.42(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.05(d,J ＝8.1 Hz,1H),6.49(s,1H)；MS [M＋H]^＋＝498.2；LCMS RT ＝2.90。

步驟2 ：標題化合物製法 採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用N －{4－[4－胺基－6－(1,3－唑－5－基)吡咯并[2,1－f]－[1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[3－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲替代中間物Q。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.36(s,1H),9.14(s,1H),8.28(s,1H),7.96(s,1H),7.94(br s,1H),7.71(s,1H),7.64至7.59(m,1H),7.58至7.54(m,2H),7.33至7.28(m,2H),7.25至7.20(m,1H),6.92(s,1H),5.07(br s,1H),3.93(s,2H),3.54至3.46(m,4H),2.44至2.36(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝569.9；LCMS RT ＝2.63。

實例30 ：N－4－[4－胺基－7－[(2,6－二甲基嗎啉－4－基)甲基]－6－(1,3－ 唑－5－基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用2,4－二甲基嗎啉替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.35(s,1H),8.97(d,J ＝2.4,1H),8.62至8.59(m,1H),8.27(s,1H),7.97(s,1H),7.91(br s,1H),7.58至7.53(m,2H),7.52至7.46(m,1H),7.41至7.36(m,1H),7.33至7.29(m,2H),6.94(s,1H),5.05(br s,1H),3.90(s,2H),3.50至3.42(m,2H),2.65(d,J ＝10.9,2H),1.76(t,J ＝10.9,2H),1.01(s,3H),0.99(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝625.0；LCMS RT ＝2.69。

實例31 ：N－4－[4－胺基－7－[(4－甲基哌 －1－基)甲基]－6－(1,3－ 唑－5－基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用N－甲基哌替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.34(s,1H),8.97(d,J ＝2.4,1H),8.63至8.59(m,1H),8.27(s,1H),7.45(s,1H),7.58至7.54(m,2H),7.52至7.46(m,1H),7.41至7.36(m,1H),7.33至7.29(m,2H),6.94(s,1H).,3.92(s,2H),2.46至2.16(m,8H),2.10(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝610.0；LCMS RT ＝2.49。

實例32 ：N－4－[7－[(4－乙醯基哌 －1－基)甲基]－4－胺基－6－(1,3－ 唑－5－基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用1－乙醯基哌替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.34(s,1H),8.97(d,J ＝2.4,1H),8.63至8.59(m,1H),8.28(s,1H),7.96(s,1H),7.92(br s,1H),7.58至7.54(m,2H),7.53至7.47(m,1H),7.41至7.36(m,1H),7.34至7.30(m,2H),6.91(s,1H),5.09(br s,1H),3.97(s,2H),3.39至3.32(m,4H),2.44至2.39(m,2H),2.38至2.33(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝637.9；LCMS RT ＝2.57。

實例33 ：N－4－[4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)－6－(1,3－ 唑－5－基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用中間物AK(N－{4－[4－胺基－6－(1,3－唑－5－基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲)替代中間物Q。¹ H－NMR (DMSO－d₆ )δ10.16(s,1H),10.12(br s,1H),8.53(d,J ＝4.4 Hz,1H),8.29(m,1H),8.28(m,1H),7.99(br s,1H),7.97(m,1H),7.38(d,J ＝2.2 Hz,1H),7.31(d,J ＝12.4 Hz,1H),7.16(d,J ＝8.2 Hz,1H),7.00(m,1H),3.92(s,2H),3.51(m,4H),2.41(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝598.0；LCMS RT ＝2.89。

實例34 ：N－4－[4－胺基－6－(羥甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用中間物K(N－{4－[4－胺基－6－(羥甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]－三－5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟－甲基)苯基]－脲)替代中間物Q。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.35(s,1H),8.98(d,J ＝2.7 Hz,1H),8.64(dd,J ＝7.3,2.5 Hz,1H),7.91(s,1H),7.60(m,2H),7.52(m,1H),7.41(m,1H),7.39(m,2H),5.08(br s,1H),4.40(s,2H),3.95(s,2H),3.53(m,4H),2.45(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝560.0；LCMS RT ＝2.43。

實例35： N－4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用中間物Z替代中間物Q。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.91(s,1H),9.76(s,1H),8.46至8.58(m,1H),8.03(s,1H),7.88(s,1H),7.54至7.71(m,2H),7.28至7.45(m,3H),4.29(s,2H),3.85(s,2H),3.44至3.63(m,4H),3.17(s,3H),2.35至2.50(m,4H)。MS [M＋H]^＋＝556.91；LCMS RT ＝2.35。

實例36： N－4－[4－胺基－7－[(2R,6S)－2,6－二甲基嗎啉－4－基]甲基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用中間物Z替代中間物Q並改用2,4－二甲基嗎啉替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.89(s,1H),9.75(s,1H),8.48至8.59(m,1H),8.04(s,1H),7.89(s,1H),7.53至7.70(m,2H),7.25至7.47(m,3H),4.29(s,2H),3.84(s,2H),3.41至3.59(m,2H),3.18(s,3H),2.68至2.85(d,J＝9.6 Hz,2H),1.67至1.87(m,2H),0.99－1.07(d,J＝6.8 Hz,6H)。MS [M＋H]^＋＝584.90；LCMS RT ＝2.58。

實例37： N－4－[7－[(4－乙醯基哌 －1－基)甲基]－4－胺基－6－(甲氧基－甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用中間物Z替代中間物Q並改用N－甲基哌替代嗎啉。¹ H－NMR (CD3OD－d ₆ )δ8.49至8.55(d,J＝5 Hz,1H),7.84(s,1H),7.75(s,1H),7.66至7.72(m,2H),7.40至7.48(m,2H),7.26至7.30(d,J＝5 Hz,1H),4.42(s,2H),4.04(s,2H),3.50至3.64(m,4H),3.27(s,3H),2.54至2.67(m,4H),2.09(s,3H)。MS [M＋H]^＋＝597.98；LCMS RT ＝2.43。

實例38： N－[4－(4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－[(2R)－2－(甲氧基－甲基)吡咯啶－1－基]甲基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基)苯基]－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用中間物Z替代中間物Q並改用(2R)－2－(甲氧基甲基)吡咯啶替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.89(s,1H),9.77(s,1H),8.49至8.57(d,J＝5 Hz,1H),8.05(s,1H),7.87(s,1H),7.58至7.66(m,2H),7.31至7.42(m,3H),4.18(m,2H),3.86至3.96(d,J＝12.8 Hz,1H),3.37至3.45(m,1H),3.25(s,3H),3.18(s,3H),2.69至2.83(m,2H),2.28至2.41(m,2H),1.77至1.91(m,1H),1.42至1.69(m,3H)。MS [M＋H]^＋＝584.95；LCMS RT ＝2.54。

實例39 ：N－[4－(4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－{[4－(三氟－甲基)哌啶－1－基]甲基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基)苯基]－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用中間物Z替代中間物Q並改用4－(三氟甲基)哌啶替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.99(s,1H),9.85(s,1H),8.54(d,J ＝5.2,1H),8.07(s,1H),7.91(s,1H),7.64(d,J ＝8.8,2H)；7.39至7.36(m,3H),4.29(s,2H),3.89(s,2H),3.17(s,3H),2.94(d,J ＝11.2,2H),2.26至2.22(m,1H),2.08(t,J ＝10.8,2H),1.75(d,J ＝12.8,2H),1.39(dq,J ＝8.4,3.6,2H)；MS [M＋H]^＋＝623.2；LCMS RT ＝3.01。

實例40 ：N－{4－[4－胺基－7－[(4,4－二氟哌啶－1－基)甲基]－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用中間物Z替代中間物Q並改用4,4－二氟哌啶替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ10.06(s,1H),9.93(s,1H),8.54(d,J ＝5.2,1H),8.08(s,1H),7.91(s,1H),7.64(d,J ＝8.8,2H)；7.39至7.36(m,3H),4.30(s,2H),3.95(s,2H),3.18(s,3H),2.58至2.57(m,4H),2.01至1.82(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝591.1；LCMS RT ＝2.98。

實例41 ：N－(4－{4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－[(3－氧代哌 －1－基)甲基]吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}苯基)－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用中間物Z替代中間物Q並改用2－氧代哌替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ8.52(d,J ＝5.6,1H),8.10(s,1H),7.92(s,1H),7.66(d,J ＝8.4,2H)；7.38至7.31(m,3H),4.30(s,2H),3.95(s,2H),3.18(s,3H),3.10(t,J ＝5.2,2H),3.00(s,2H),2.63(t,J ＝5.2,2H)；MS [M＋H]^＋＝570.1；LCMS RT ＝2.86。

實例42 ：N－{4－[4－胺基－7－{[4－(甲氧基乙醯基)哌 －1－基]甲基}－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用中間物Z替代中間物Q並改用1－(甲氧基乙醯基)哌替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.92(s,1H),9.78(s,1H),8.55(d,J ＝4.8,1H),8.07(s,1H),7.92(s,1H),7.64(d,J ＝8.4,2H)；7.40至7.37(m,3H),4.30(s,2H),4.05(s,2H),3.90(s,2H),3.40至3.36(m,4H),3.25(s,3H),3.18(s,3H),2.46至2.41(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝628.1；LCMS RT ＝2.48。

實例43 ：N－{4－[4－胺基－7－[(1,1－二氧撐基硫嗎啉－4－基)甲基]－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用中間物AB替代中間物Q並改用硫嗎啉1,1－二氧化物替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.48(s,1H),9.33(s,1H),8.66(dd,J ＝7.2,2.0,1H),8.30(t,J ＝8.4,1H),7.94(s,1H),7.52(t,J ＝9.2,1H)；7.43至7.40(m,1H),7.34(dd,J ＝12.0,2.0,1H),7.20(dd,J ＝8.4,1.2,1H),4.31(s,2H),4.08(s,2H),3.21(s,3H),3.09(d,J ＝5.6,4H),2.98(d,J ＝5.6,4H)；MS [M＋H]^＋＝640.1；LCMS RT ＝2.87。

實例44 ：N－(4－{4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－[(3－氧代哌 －1－基)甲基]吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}－2－氟苯基)－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用中間物AB替代中間物Q並改用2－氧代哌替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.45(s,1H),9.30(s,1H),8.67(dd,J ＝7.2,2.4,1H),8.30(t,J ＝8.8,1H),7.94(s,1H),7.52(t,J ＝9.2,1H)；7.43至7.40(m,1H),7.35(dd,J ＝12.8,2.0,1H),7.21(dd,J ＝7.6,1.6,1H),4.31(s,2H),3.95(s,2H),3.20(s,3H),3.10(t,J ＝6.0,2H),2.99(s,2H),2.63(t,J ＝5.2,2H)；MS [M＋H]^＋＝605.0；LCMS RT ＝2.59。

實例45 ：N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用中間物AB替代中間物Q。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ8.64(dd,J ＝7.2,2.0,1H),8.26(t,J ＝8.8,1H),7.92(s,1H),7.51(t,J ＝8.8,1H)；7.42至7.38(m,1H),7.33(dd,J ＝12.0,1.6,1H),7.19(dd,J ＝8.4,1.6,1H),4.31(s,2H),3.87(s,2H),3.52(t,J ＝4.0,4H),3.20(s,3H),2.43(t,J ＝4.0,4H)；MS [M＋H]^＋＝591.9；LCMS RT ＝2.74。

實例46 ：N－{4－[4－胺基－7－{[(2R,6S)－2,6－二甲基嗎啉－4－基]甲基}－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟－苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用中間物AB替代中間物Q並改用2,4－二甲基嗎啉替代嗎啉。¹ H－NMR (CD3OD－d ₄ )δ 9.16至9.15(m,1H),9.09至9.08(m,1H),8.65(d,J ＝8.0,1H),8.36(t,J ＝8.4,1H),8.11(s,1H),7.37至7.33(m,3H),7.27(d,J ＝8.0,1H)；4.86(s,2H),4.46(s,2H),9.93至9.79(m,2H),3.56(d,J ＝12.4,2H),3.40(s,3H),3.24(d,J ＝12.0,2H),1.24(d,J ＝6.4,6H)；MS [M＋H]^＋＝619.8；LCMS RT ＝2.73。

實例47 ：N－{4－[4－胺基－7－{[2－(羥甲基)嗎啉－4－基]甲基}－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用中間物AB替代中間物Q並改用嗎啉－2－基甲醇替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.57至9.52(m,1H),9.41至9.37(m,1H),8.67(dd,J ＝6.8,1.6,1H)；8.31(t,J ＝8.8,1H),7.99(s,1H),7.52(t,J ＝8.8,1H),7.44至7.41(m,1H),7.33(d,J ＝12.4,1H),7.21(d,J ＝8.8,1H),4.82(s,2H),4.79至4.74(m,1H),4.55(s,2H),4.19至4.10(m,4H),3.69(d,J ＝10.8,2H),3.18(s,3H),2.90(d,J ＝10.4,1H),2.77(d,J ＝10.4,1H)；MS [M＋H]^＋＝622.1；LCMS RT ＝2.70。

實例48 ：N－(4－{4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－[(4－甲基哌 －1－基)甲基]吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}－2－氟苯基)－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用中間物AB替代中間物Q並改用N－甲基哌替代嗎啉。¹ H－NMR (CD3OD－d ₄ )δ 8.66(d,J ＝8.0,1H),8.30(t,J ＝8.8,1H),7.86(s,1H),7.35(dd,J ＝7.6,1.2,2H)；7.31(dd,J ＝12.0,2.0,1H),7.24(dd,J ＝8.4,1.2,1H),4.39(s,2H),4.07(s,2H),2.82至2.73(m,8H),2.52(s,3H),1.94(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝605.0；LCMS RT ＝2.63。

實例49 ：N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氯－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用中間物AR替代中間物Q。¹ H－NMR (CD3OD－d ₄ )δ 8.67(d,J ＝2.4,1H),7.84(s,1H),7.66至7.62(m,3H),7.44至7.41(m,2H)；7.32(dd,J ＝8.0,0.8,1H),4.41(s,2H),4.01(s,2H),3.68(t,J ＝4.4,4H),3.29(s,3H),2.59(t,J ＝4.4,4H)；MS [M＋H]^＋＝591.8；LCMS RT ＝2.63。

實例50 ：N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[6－(三氟－甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用中間物AQ替代中間物Q。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 10.14至10.05(m,1H),9.93至9.88(m,1H),8.04(t,J ＝9.2,3H)；7.61(d,J ＝8.0,2H),7.51(dd,J ＝6.4,1.6,1H),7.36(d,J ＝8.8,2H),4.74(s,2H),4.38(s,2H),4.03至3.92(m,2H),3.76至3.66(m,2H),3.52至3.41(m,2H),3.38至3.28(m,2H),3.22(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝556.8；LCMS RT ＝2.37。

實例51 ：N－{4－[4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)－6－(1,3－ 唑－5－基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例26之製法製備標題化合物，但其中改用中間物O替代中間物Q。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.45(s,1H),9.30(s,1H),8.66至8.61(m,1H),8.32至8.24(m,2H),7.97(s,1H),7.54至7.47(m,1H),7.43至7.37(m,1H),7.31至7.26(m,1H),7.17至7.12(m,1H),6.99(s,1H),3.92(s,2H),3.53至3.47(m,4H),2.43至2.36(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝615.0；LCMS RT ＝2.65。

實例52 ：4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)－N－(2,2,2－三氟乙基)－5－{4－[({[6－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}－羰基)－胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧醯胺製法

在含嗎啉(80.9毫克，0.93毫莫耳)之乙酸(1毫升)溶液中添加37%甲醛水溶液(0.07毫升，0.93毫莫耳)。於室溫與氮蒙氣下攪拌混合物20分鐘，添加含中間物AP(4－胺基－N－(2,2,2－三氟乙基)－5－{4－[({[6－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}－羰基)－胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][l,2,4]三－6－羧醯胺(50.0毫克，0.093毫莫耳))之乙酸(2毫升)溶液。所得溶液加熱(60℃)一夜與濃縮。粗產物直接經HPLC，使用梯度35－40%MeCN之水溶液(含0.1%三氟乙酸)純化。合併之溶離份減壓濃縮。殘質溶於EtOAc(15毫升)。有機層經2.0 M Na₂ CO₃ 水溶液(15毫升)、鹽水(15毫升)洗滌，脫水(Na₂ SO₄ )與減壓濃縮，產生18.7毫克(32%)標題化合物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 10.0(t,J ＝6.3 Hz,1 H),9.89(bs,1 H),9.71(bs,1 H),8.05一8.00(m,2 H),7.98(s,1 H),7.52－7.49(m,3 H),7.31(d,J ＝8.6 Hz,2 H),4.12－3.98(m,4 H),3.56(bs,4 H),2.44((bs,4 H)；MS [M＋H]^＋＝638.1；LCMS RT ＝2.92分鐘。

實例53 ：4－胺基－7－[(二甲基胺基)甲基]－N－(2,2,2－三氟乙基)－5－{4－[({[6－(三氟甲基)－吡啶－2－基]胺基}羰基)－胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧醯胺製法

採用實例52之製法，製備標題化合物，但其中改用二甲基胺替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ10.24(t,J ＝6.0 Hz,1 H),9.92(s,1 H),9.73(s,1 H),8.07－8.00(m,2 H),7.99(s,1 H),7.53－7.51(m,3 H),7.33(d,J ＝8.6 Hz,2 H),4.08－4.02(m,2 H),3.95(s,2 H),2.23(s,6 H)；MS [M＋H]^＋＝595.8；LCMS RT ＝2.48分鐘。

實例54 ：N－4－[4－胺基－6－氰基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

步驟1 ：N－[4－(4－胺基－7－溴－6－氰基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基)苯基]－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

在乙腈(6.5毫升)溶液中添加中間物R(N－[4－(4－胺基－6－氰基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基)苯基]－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲)(300毫克，0.659毫莫耳)後，添加N－溴琥珀醯亞胺(129毫克，0.725毫莫耳)。溶液於60℃下加熱1小時。冷卻至室溫時，以乙酸乙酯(30毫升)稀釋溶液，移至分離漏斗。有機層經aq 1NNaOH(20毫升)及水(20毫升)依序洗滌。單離有機相，脫水(MgSO₄ )，過濾，與濃縮至乾。粗產物經急驟層析法純化，以95：5 v/v二氯甲烷－甲醇溶離，產生267毫克(0.500毫莫耳，產率76%)之純化固體。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.41(s,1H),8.99(d,J ＝2.6 Hz,1H),8.61(dd,J ＝7.3,2.3 Hz,1H),8.41(br s,1H),8.11(s,1H),7.65(d,J ＝8.6 Hz,2H),7.50(m,1H),7.45(d,J ＝8.7 Hz,2H),7.39(m,1H),5.87(br s,1H)；MS [M＋H]^＋＝534.0；LCMS RT ＝3.51。

步驟2：N－[4－(4－胺基－6－氰基－7－甲醯基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基)苯基]－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

在THF溶液(20毫升)中添加冷卻至－77℃之N－[4－(4－胺基－7－溴－6－氰基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基)苯基]－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲(230毫克，0.430毫莫耳)。經由針筒慢慢添加n－BuLi(2.5 M之己烷溶液，0.86毫升，2.15毫莫耳)至溶液中。攪拌溶液10分鐘，然後添加DMF(0.20毫升，2.58毫莫耳)，離開冷卻槽，使反應在17小時內回升至周溫。添加EtOAc(20毫升)與水(20毫升)至反應中，然後移至分離漏斗。有機層經aq 1NNaOH(20毫升)與水(20毫升)依序洗滌。單離有機相，脫水(MgSO₄ )，過濾，與濃縮至乾，產生207毫克(0.428毫莫耳，產率99%)產物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ10.38(s,1H),9.43(s,1H),8.99(d,J ＝2.7 Hz,1H),8.68(br s,1H),8.61(dd,J ＝6.8,1.8 Hz,1H),8.27(s,1H),7.66(d,J ＝8.6 Hz,2H),7.52(m,1H),7.47(d,J ＝8.6 Hz,2H),7.40(m,1H),6.06(br s,1H)；MS [M＋H]^＋＝484.1；LCMS RT ＝3.34。

步驟3 ：標題化合物製法 在含N－[4－(4－胺基－6－氰基－7－甲醯基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基)苯基]－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲(40.0毫克，0.083毫莫耳)之THF(1.0毫升)溶液中添加AcOH(47微升，0.83毫莫耳)與嗎啉(36微升，0.41毫莫耳)。反應於60℃下加熱1小時後，添加氰基氫硼化鈉(26.0毫克，0.41毫莫耳)。反應再於60℃下加熱1小時。以EtOAc稀釋反應，移至分離漏斗。以飽和aq NaHCO₃ (2x)洗滌。有機相脫水(MgSO₄ )與蒸發，產生之油狀粗產物經急驟層析法純化，以5：4：1 v/v/v CH₂ Cl₂ －EtOAc－MeOH溶離。合併所得純化溶離份與蒸發，產生22毫克(0.039毫莫耳，產率48%)標題化合物之白色固體。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )9.41(s,1H),9.00(d,J ＝2.9 Hz,1H),8.64(dd,J ＝7.2,2.3 Hz,1H),8.27(br s,1H),8.06(s,1H),7.66(m,2H),7.53(m,1H),7.47(m,2H),7.41(m,1H),5.72(br s,1H),3.95(s,2H),3.57(m,4H),2.49(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝555.0；LCMS RT ＝2.55。

實例55 ：N－(4－4－胺基－6－氰基－7－[(－4－甲基哌 －1－基)甲基]－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基苯基)－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

採用實例54步驟3之方法製備標題化合物，但其中改用1－甲基哌替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.39(s,1H),8.98(d,J ＝3.0 Hz,1H),8.62(dd,J ＝6.8,2.2 Hz,1H),8.23(br s,1H),8.04(s,1H),7.64(m,2H),7.51(m,1H),7.45(m,2H),7.40(m,1H),5.71(br s,1H),3.93(s,2H),2.49(m,4H),2.33(m,4H),2.14(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝568.1；LCMS RT ＝2.60。

實例56 ：N－[4－(4－胺基－6－氰基－7－[(2,2,2－三氟乙基)－胺基]甲基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基)苯基]－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例54步驟3之方法製備標題化合物，但其中改用2,2,2－三氟乙胺替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.49(s,1H),9.02(d,J ＝2.5 Hz,1H),8.62(dd,J ＝7.1,2.3 Hz,1H),8.35(br s,1H),8.08(s,1H),7.65(m,2H),7.50(m,1H),7.43(m,2H),7.40(m,1H),5.88(br s,1H),4.26(s,2H),3.45(br s,2H)；MS [M＋H]^＋＝567.2；LCMS RT ＝3.35。

實例57 ：N－4－[6－乙醯基－4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f]－[1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

在DCE溶液(1毫升)中添加中間物AX(1－[4－胺基－5－(4－胺基－3－氟苯基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－基]－乙酮(40毫克，0.10毫莫耳))後，添加1－氟－2－異氰醯基－4－(三氟甲基)苯(32微升，0.22毫莫耳)。反應於80℃下加熱17小時，然後添加aq 2NHCl(52微升，0.10毫莫耳)至反應中後，添加DMF(1毫升)。再加熱溶液2.5小時。當冷卻至室溫時，溶液真空濃縮，然後經MPLC純化(100%CH₂ Cl₂ 至5：4：1 v/v/v CH₂ Cl₂ －EtOAc－MeOH)。合併所得純化溶離份與蒸發，產生44毫克(0.075毫莫耳，產率72%)之白色固體。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ(m,1H),9.34(m,1H),8.67(m,1H),8.32(t,J ＝8.4 Hz,1H),7.99(s,1H),7.53(m,1H),7.42(m,1H),7.38(m,1H),7.20(m,1H),4.07(s,2H),3.50(m,4H),2.42(m,4H),2.15(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝590.0；LCMS RT ＝2.62。

實例58 ：N－4－[6－乙醯基－4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基－N'－[3－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例57之製法，製備標題化合物，但其中改用1－異氰醯基－3－(三氟甲基)苯替代1－氟－2－異氰醯基－4－(三氟甲基)苯。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.51(s,1H),8.82(m,1H),8.27(t,J ＝8.7 Hz,1H),8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.56(m,2H),7.37(m,2H),7.19(m,1H),4.07(s,2H),3.50(m,4H),2.42(m,4H),2.15(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝572.0；LCMS RT ＝2.67。

實例59 ：N－4－[6－乙醯基－4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基－N'－[4－(三氟甲氧基)苯基]脲製法

採用實例57之製法，製備標題化合物，但其中改用1－異氰醯基－4－(三氟甲氧基)苯替代1－氟－2－異氰醯基－4－(三氟甲基)苯。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.35(s,1H),8.77(m,1H),8.28(t,J ＝8.7 Hz,1H),7.99(s,1H),8.06(s,1H),7.58(m,2H),7.36(m,1H),7.32(m,2H),7.19(m,1H),4.07(s,2H),3.50(m,4H),2.42(m,4H),2.15(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝588.1；LCMS RT ＝3.04。

實例60 ：N－4－[6－乙醯基－4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

在THF溶液(0.2毫升)中添加中間物AX(1－[4－胺基－5－(4－胺基－3－氟苯基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－基]乙酮(43毫克，0.11毫莫耳))後，添加中間物V([4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺甲酸苯基酯(32毫克，0.11毫莫耳))與三乙胺(16微升，0.11毫莫耳)。反應於50℃下攪拌加熱4.5小時。溶液真空濃縮後，經MPLC純化(100%CH₂ Cl₂ 至5：4：1 v/v/v CH₂ Cl₂ －EtOAc－MeOH)。合併所得之純化溶離份與蒸發，產生25毫克(0.043毫莫耳，產率39%)之白色固體。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ10.19(s,1H),10.15(br s,1H),8.56(d,J ＝5.4 Hz,1H),8.32(t,J ＝8.4 Hz,1H),8.02(s,1H),7.99(s,1H),7.41(m,1H),7.39(m,1H),7.21(m,1H),4.07(s,2H),3.50(m,4H),2.42(m,4H),2.15(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝573.0；LCMS RT ＝2.57。

實例61 ：N－4－[6－乙醯基－4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基－N'－[6－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用實例60之製法，製備標題化合物，但其中改用[6－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺甲酸苯基酯替代[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺甲酸苯基酯。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ10.34(s,1H),10.23(br s,1H),8.35(t,J ＝8.4 Hz,1H),8.05(t,J ＝6.3 Hz,1H),7.98(s,1H),7.84(d,J ＝8.7 Hz,1H),7.54(d,J ＝7.4 Hz,1H),7.39(m,1H),7.20(m,1H),4.06(s,2H),3.49(m,4H),2.41(m,4H),2.14(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝573.0；LCMS RT ＝2.50。

實例62： N－{4－[4－胺基－6－(羥甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)－吡啶－2－基]脲製法

添加甲醛(20微升，0.271毫莫耳，37%水溶液)與嗎啉(24微升，0.271毫莫耳)之AcOH(0.5毫升)溶液至60℃下，含中間物Y(100毫克，0.23毫莫耳)之AcOH(1.5毫升)攪拌溶液中。攪拌反應至HPLC顯示所有起始物均消耗為止。以EtOAc稀釋反應混合物，中止反應，以飽和碳酸鈉溶液洗滌3次。有機層脫水(Na₂ SO₄ )與濃縮成褐色粉末。粗產物經HPLC純化(10－70%ACN/H₂ O)，產生25.3毫克(0.5毫莫耳，20.7%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.98(s,1H),9.84(s,1H),8.60(d,J ＝5.1 Hz,1H),8.13(s,1H),7.95(s,1H),7.69(d,J＝8.1 Hz,2H),7.45－7.38(m,3H),5.105(s,1H),4.45(s,2H),3.99(s,2H),3.61－3.52(m,4H),2.55－2.44(m,4H)。MS [M＋H]^＋＝543；LCMS RT ＝2.29分鐘。

實例63： N－{4－[4－胺基－6－(氰基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)－吡啶－2－基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AE替代中間物Y。粗產物經HPLC純化(10－70%ACN/H₂ O)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ10.11(s,1H),9.95(s,1H),8.59(d,J＝4.8 Hz,1H),8.15(s,1H),7.98(s,1H),7.75(d,J＝8.4 Hz,2H),7.44－7.49(m,3H),3.99(s,2H),3.89(s,2H),3.65－3.60(m,4H),2.50－2.43(m,4H)。MS [M＋Na]^＋＝574；LCMS RT ＝2.46分鐘。

實例64： N－(4－{4－胺基－6－(氰基甲基)－7－[(2,6－二甲基嗎啉－4－基)甲基]吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}苯基)－N'－[4－(三氟甲基)－吡啶－2－基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AE替代中間物Y及改用2,6－二甲基嗎啉替代嗎啉。粗產物經HPLC純化(10－70%ACN/H₂ O)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 10.02(s,1H),9.86(s,1H),8.60(d,J＝5.4 HZ,1H),8.12(s,1H),7.97(s,lH),7.73(d,J＝8.1 Hz,2H),7.50－7.40(m,3H),3.95(s,2H),3.87(s,2H),3.69－3.55(m,2H),2.74(d,J＝10.5 Hz,4H),1.06(d,J＝5.7 Hz,6H)。MS [M＋H]^＋＝580；LCMS RT ＝2.58分鐘。

實例65： N－{4－[7－[(4－乙醯基哌 ^{－1－基)甲基]－4－胺基－6－(氰基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三} －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)－吡啶－2－基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AE替代中間物Y及改用1－乙醯基哌替代嗎啉。粗產物經HPLC純化(10－70%ACN/H₂ O)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 10.05(s,1H),9.89(s,lH),8.60(d,J＝5.1 Hz,1H),8.13(s,1H),7.98(s,1H),7.74(d,J＝8.7 Hz,2H),7.46－7.40(m,3H),4.02(s,2H),3.89(s,2H),3.52－3.42(m,4H),2.52－2.45(m,2H),2.45－2.40(m,2H),2.02(s,3H)。MS [M＋Na]^＋＝616；LCMS RT ＝2.37分鐘。

實例66： N－(4－{4－胺基－6－(氰基甲基)－7－[(3－氧代哌 －1－基)甲基]－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}苯基)－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用實例62之製法,製備標題化合物,但其中改用中間物AE替代中間物Y及改用2－氧代哌替代嗎啉。粗產物經HPLC純化(10－70%ACN/H₂ O)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ10.06(s,1H),9.90(s,1H),8.61－8.58(m,1H),8.12(s,1H),7.99(s,1H),7.81－7.73(m,2H),7.48－7.40(m,3H),4.73(s,2H),4.04(s,2H),3.91(s,2H),3.20－3.12(m,2H),2.75－2.63(m,2H)。MS [M＋Na]^＋＝587；LCMS RT ＝2.44分鐘。

實例67： N－[4－(4－胺基－6－(氰基甲基)－7－{[4－(甲基磺醯基)哌 －1－基]甲基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基)苯基]－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AE替代中間物Y及改用1－甲烷磺醯基哌替代嗎啉。粗產物經HPLC純化(10－70%ACN/H₂ O)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 8.58(d,J＝5.1 Hz,1H),8.14(s,1H),7.98(s,1H),7.75(d,J＝8.4 Hz,2H),7.44－7.37(m,3H),4.05(s,2H),3.89(s,2H),3.20－3.11(m,4H),2.89(s,3H),2.61－2.55(m,4H)。MS [M＋Na]^＋＝651；LCMS RT ＝2.92分鐘。

實例68： N－{4－[4－胺基－6－(氰基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AD替代中間物Y。粗產物經HPLC純化(10－70%ACN/H₂ O)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 8.55(d,J＝7.2 Hz,1H),7.97(s,1H),7.79－7.73(m,3H),7.55－7.37(m,3H),3.98(s,2H),3.88(s,2H),3.62－3.55(m,4H),2.50－2.41(m,4H)。MS [M＋H]^＋＝569；LCMS RT ＝2.62分鐘。

實例69： N－{4－[4－胺基－6－(氰基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AC替代中間物Y。粗產物經HPLC純化(10－70%ACN/H₂ O)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.60－9.30(br s,2H),8.71(d,J＝6.3 Hz,1H),8.39(t,J＝8.6 Hz,1H),7.98(s,1H),7.60－7.38(m,4H),7.25(d,J＝7.5 Hz,1H),3.98(s,2H),3.93(s,2H),3.75－3.45(m,4H),2.50－2.41(m,4H)。MS [M＋H]^＋＝587；LCMS RT ＝2.76分鐘。

實例70 ：N－(4－{4－胺基－6－(氰基甲基)－7－[(3－氧代哌 －1－基)甲基]吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}苯基)－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AD替代中間物Y並改用2－氧代哌替代嗎啉。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ 8.62(d,J ＝8.4 Hz,1H),8.04(s,1H),7.72(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.45(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.36(d,J ＝8.4 Hz,2H),4.47(s,2H),3.87(s,2H),3.48－3.44(m,4H),3.15－3.09(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝582；LCMS RT ＝2.58。

實例71 ：N－(4－{4－胺基－6－(氰基甲基)－7－[(2,6－二甲基－嗎啉－4－基)甲基]吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}苯基)－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AD替代中間物Y並改用2,6－二甲基嗎啉替代嗎啉。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ8.62(d,J ＝7.6 Hz,1H),8.04(s,1H),7.70(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.44(d,J ＝8.0 Hz,2H),7.36(d,J ＝8.0 Hz,2H),4.85(s,2H),3.91(s,2H),3.51(d,J ＝11.6 Hz,2H),2.94(t,J ＝11.6 Hz,2H),1.25(d,J ＝6.4 Hz,6H)；MS [M＋H]^＋＝597.2；LCMS RT ＝2.97。

實例72 ：N－[4－(4－胺基－6－(氰基甲基)－7－{[2－(羥甲基)嗎啉－4－基]甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基)苯基]－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AD替代中間物Y並改用嗎啉－2－基甲醇替代嗎啉。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ8.62(d,J ＝7.2 Hz,1H),8.06(s,1H),7.71(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.44(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.36(d,J ＝8.4 Hz,2H),4.16(dd,J ＝12.8,4.00 Hz,1H),3.91(s,2H),3.90－3.82(m,2H),3.65(s,2H),3.62－3.47(m,4H),3.26－3.18(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝599.1；LCMS RT ＝2.91。

實例73 ：N－(4－{4－胺基－6－(氰基甲基)－7－[(1,1－二氧撐基硫嗎啉－4－基)甲基]吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基)苯基)－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AD替代中間物Y並改用硫嗎啉1,1－二氧化物替代嗎啉。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ8.62(d,J ＝7.2 Hz,1H),8.06(s,1H),7.72(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.45(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.36(d,J ＝8.4 Hz,2H),4.27(s,2H),3.84(s,2H),3.20－3.15(m,4H),3.13－3.06(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝617.2；LCMS RT ＝3.12。

實例74 ：N－(4－{4－胺基－6－(氰基甲基)－7－[(4－甲基哌 －1－基)甲基]吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}苯基)－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AD替代中間物Y並改用N －甲基哌替代嗎啉。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ 8.61(d,J ＝8.0 Hz,1H),8.07(s,1H),7.72(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.45(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.36(d,J ＝8.8 Hz,2H),4.20(s,2H),3.83(s,2H),3.48－3.32(m,2H),3.30－3.16(m,4H),2.90(s,3H),2.88－2.80(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝582；LCMS RT ＝2.64。

實例75 ：N－(4－{4－胺基－6－(氰基甲基)－7－(哌 －1－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}苯基)－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AD替代中間物Y並改用哌替代嗎啉。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ8.61(d,J ＝8.8 Hz,1H),8.02(s,1H),7.72(d,J ＝8.0 Hz,2H),7.44(d,J ＝8.0 Hz,2H),7.36(d,J ＝8.0 Hz,2H),4.19(s,2H),3.82(s,2H),3.28(t,J ＝6.0 Hz,4H),2.81(t,J ＝6.0 Hz,4H)；MS [M＋H]^＋＝568；LCMS RT ＝2.64。

實例76 ：N－(4－{4－胺基－6－(氰基甲基)－7－[(4－異丙基磺醯基哌 －1－基)甲基]吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}苯基)－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AD替代中間物Y並改用1－(異丙基磺醯基)哌替代嗎啉。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ 8.62(d,J ＝8.0 Hz,1H),8.04(s,1H),7.71(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.45(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.35(d,J ＝6.8 Hz,2H),5.42(s,2H),4.09－3.90(m,3H),3.91(s,2H),3.79－3.62(m,4H),3.35－3.32(m,2H),1.35(d,J ＝6.8 Hz,6H)；MS [M＋H]^＋＝674；LCMS RT ＝2.98。

實例77 ：4－[(4－胺基－6－(氰基甲基)－5－{4－[({[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)－胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －7－基)甲基]哌 －1－羧酸第三丁酯製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AD替代中間物Y並改用哌－1－羧酸第三丁酯替代嗎啉。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ8.62(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.95(s,1H),7.68(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.44(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.35(d,J ＝8.8 Hz,2H),5.01(s,2H),4.07(s,2H),4.01(s,2H),3.66－3.63(m,4H),3.31－3.29(m,2H),1.47(s,9H)；MS [M＋H]^＋＝668.1；LCMS RT ＝3.09。

實例78 ：N－(4－{4－胺基－6－(氰基甲基)－7－[(4－甲基哌 －1－基)甲基]吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}2－氟－苯基)－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AC替代中間物Y並改用N－甲基哌替代嗎啉。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ 8.64(d,J ＝8.4 Hz,1H),8.42(t,J ＝8.4 Hz,1H),8.08(s,1H),7.37－7.27(m,4H),4.20(s,2H),3.86(s,2H),3.42－3.22(m,6H),2.90(s,3H),2.88－2.75(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝600.1；LCMS RT ＝2.93。

實例79 ：N－(4－{4－胺基－6－(氰基甲基)－7－[(1,1－二氧撐基硫嗎啉－4－基)甲基]吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}－2－氟苯基)－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AC替代中間物Y並改用硫嗎啉1,1－二氧化物替代嗎啉。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ 8.65(d,J ＝6.4 Hz,1H),8.41(t,J ＝8.4 Hz,1H),8.04(s,1H),7.37－7.26(m,4H),4.26(s,2H),3.86(d,J ＝2.4 Hz,2H),3.20－3.15(m,4H),3.11－3.08(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝635.2；LCMS RT ＝3.19。

實例80 ：N－(4－{4－胺基－6－(氰基甲基)－7－[(3－氧代哌 －1－基)甲基]吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}－2－氟苯基)－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AC替代中間物Y並改用2－氧代哌替代嗎啉。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ 9.14(d,J ＝2.4 Hz,1H),9.09(d,J ＝2.8 Hz,1H),8.65(d,J ＝6.8 Hz,1H),8.43－8.37(m,1H),8.04(s,1H),7.37－7.25(m,4H),4.45(s,2H),3.89(s,2H),3.48(s,2H),3.44(t,J ＝4.8 Hz,2H),3.09(t,J ＝4.8 Hz,2H)；MS [M＋H]^＋＝600；LCMS RT ＝3.01。

實例81 ：N－(4－{4－胺基－6－(氰基甲基)－7－{[2－(羥甲基)嗎啉－4－基]甲基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}－2－氟苯基)－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AC替代中間物Y並改用嗎啉－2－基甲醇替代嗎啉。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ 8.65(d,J ＝7.6 Hz,1H),8.41(t,J ＝8.0 Hz,1H),8.08(s,1H),7.37－7.26(m,4H),4.15(dd,J ＝13.2,2.4 Hz,1H),3.96(s,2H),3.92－3.84(m,2H),3.64(t,J ＝3.2 Hz,2H),3.60－3.50(m,2H),3.38－3.19(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝617；LCMS RT ＝2.96。

實例82 ：N－(4－{4－胺基－6－(氰基甲基)－7－[(2,6－二甲基嗎啉－4－基)甲基]吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}－2－氟苯基)－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AC替代中間物Y並改用2,6－二甲基嗎啉替代嗎啉。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ8.67(d,J ＝8.0 Hz,1H),8.41(t,J ＝8.0 Hz,1H),8.06(s,1H),7.37－7.26(m,4H),4.85(s,2H),3.94(s,2H),3.91－3.88(m,2H),3.52(d,J ＝12.0 Hz,2H),2.93(d,J ＝12.0 Hz,2H),1.24(d,J ＝6.4 Hz,6H)；MS [M＋H]^＋＝615.1；LCMS RT ＝3.08。

實例83 ：N－(4－{4－胺基－6－(氰基甲基)－7－[(1,1－二氧撐基硫嗎啉－4－基)甲基]吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}－2－氟苯基)－N'－[2－氯－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AS替代中間物Y並改用硫嗎啉1,1－二氧化物替代嗎啉。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ 9.53(s,1H),8.95(s,1H),8.66(s,1H),8.43－8.38(m,1H),8.06(s,1H),7.64(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.35－7.24(m,3H),4.26(s,2H),3.87(m,4H),3.96(d,J ＝2.8 Hz,2H),3.20－3.17(m,4H),3.12－3.09(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝650.9；LCMS RT ＝3.04。

實例84 ：N－(4－{4－胺基－6－(氰基甲基)－7－[(嗎啉－4－基)甲基]吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}－2－氟苯基)－N'－[2－氯－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AS替代中間物Y。¹ H－NMR (CD₃ OD)δ 9.52(s,1H),8.95(s,lH),8.66(s,1H),8.42－8.38(m,1H),8.06(s,1H),7.64(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.35－7.24(m,3H),,4.90(s,2H),4.02－3.85(m,4H),3.96(s,2H),3.48－3.44(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝602.8；LCMS RT ＝2.68。

實例85： N－{4－[4－胺基－6－甲醯基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟－甲基)吡啶－2－基]脲製法

添加迪斯－馬丁過碘烷(703.6毫克，1.66毫莫耳)至含實例62(600毫克，1.11毫莫耳)之DMSO(3毫升)攪拌溶液中。1小時後，HPLC顯示反應已完成。以EtOAc(200毫升)稀釋反應，以硫代硫酸鈉水溶液(2M)(2x)與飽和NaHCO₃ 溶液(2x)洗滌。有機層脫水(Na₂ SO₄ )與濃縮，產生褐色粉末，與10%Et₂ O/己烷磨製，產生450毫克(0.83毫莫耳，75.3%)標題化合物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ ).δ10.00(s,1H),9.95(s,1H),9.84(s,1H),8.60(d,J＝5.4 Hz,1H),8.12(s,1H),8.07(s,1H),7.89(d,J＝8.7 Hz,2H),7.49(d,J＝8.4 Hz,2H),7.43(d,J＝5.1 Hz,1H),4.18(s,2H),3.57－3.54(m,4H),2.55－2.51；MS [M＋H]^＋＝541；LCMS RT ＝2.50分鐘。

實例86： N－{4－[4－胺基－6－異丁醯基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)－吡啶－2－基]脲製法

步驟1 ：N－{4－[4－胺基－6－(1－羥基－1－甲基乙基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

滴加甲基鎂化溴(2.75毫升，8.24毫莫耳，3.0 M Et₂ O溶液)至於室溫下含中間物W(200毫克，0.412毫莫耳)之THF(5毫升)溶液中。加熱溶液至60℃ 2小時後，後，TLC顯示反應已完成。添加EtOAc中止反應，以飽和NH₄ Cl溶液(3x)洗滌。有機層脫水(Na₂ SO₄ )與濃縮成固體，與Et₂ O磨製，產生灰白色粉末，其未再純化即用於下一個步驟。

步驟2 ：標題化合物製法 採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用N－{4－[4－胺基－6－(1－羥基－1－甲基乙基)吡咯并[2,1－f]－[1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲替代中間物Y。粗產物自乙腈中再結晶純化。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 8.55(d,J＝4.8 Hz,1H),8.27(s,1H),7.89(s,1H),7.74(d,J＝8.4 Hz,2H),7.34－7.31(m,3H),6.82(s,1H),4.16(s,2H),3.65－3.58(m,4H),2.60－2.41(m,4H),1.72(s,3H),1.29(s,3H)。MS [M＋H]^＋＝571；LCMS RT ＝2.49分鐘。

實例87 ：N－{4－[4－胺基－6－(二氟甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)－吡啶－2－基]脲製法

添加Deoxo－Fluor^TM (0.38毫升，0.740毫莫耳)至含實例85(N－{4－[4－胺基－6－甲醯基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f]－[1,2,4]三－5－基]－苯基}－N'－[4－(三氟－甲基)吡啶－2－基]脲)(200毫克，0.37毫莫耳)之THF(3毫升)攪拌溶液中。攪拌反應混合物至HPLC判斷沒有起始物殘留為止(5分鐘)。以EtOAc(150毫升)稀釋反應，以NaHCO₃₍ 3x)洗滌。有機層脫水(Na₂ SO₄ )與濃縮，產生褐色粉末，經HPLC純化(10－70%ACN/H₂ O)，產生21.1毫克(0.04毫莫耳，10.1%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ10.1－9.8(s,2H,br),8.60(d,J＝5.1 Hz,1H),8.13(s,1H),7.68(d,J＝9 Hz,2H),7.46－7.40(m,3H),7.18(t,J＝54 Hz,1H),4.03(s,2H),3.60－3.57(m,4H),2.49－2.46(m,4H),MS [M＋H]^＋＝563；LCMS RT ＝2.94分鐘。

實例88 ：N－{4－[6－乙醯基－4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)－吡啶－2－基]脲製法

步驟1 ：N－{4－[4－胺基－6－(1－羥基乙基)吡咯并[2,1f][1,2,4]－三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

取含中間物AF(60毫克，0.136毫莫耳)之5毫升THF溶液，以2分鐘時間滴加甲基鎂化溴(0.68毫升，2.1毫莫耳，3 M Et₂ O溶液)處理。攪拌反應15分鐘，然後以MeOH中止反應，以EtOAc稀釋，以aq.NH₄ Cl洗滌。有機層經硫酸鈉脫水與蒸發至乾。殘質與Et₂ O磨製，產生50.1毫克標題化合物(產率82%)。^.1 H－NMR (DMSO)δ 10.05(s,1H),9.82(s,1H),8.52(d,J＝5 Hz,1H),8.09(s,1H),7.81(s,1H),7.64(s,1H),7.61(d,J＝9 Hz,2H),7.34(d,J＝9 Hz,2H),4.96(d,J＝5 Hz,1H),4.63(dq,J＝5,6 Hz,1 H),1.24(d,J＝6 Hz,3H)；MS [M＋H]^＋＝458.0；LCMS RT ＝2.41。

步驟2 ：N－{4－[4－胺基－6－(1－羥基乙基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)－吡啶－2－基]脲製法

採用實例62之製法製備上述化合物，但其中改用N－{4－[4－胺基－6－(1－羥基乙基)吡咯并[2,1f][1,2,4]－三－5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲替代中間物Y。粗產物直接用於下一個步驟。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.97(s,1H),9.82(s,1H),8.59(d,J＝5.1 Hz,1H),8.13(s,1H),7.88(s,1H),7.67(d,J＝9 Hz,2H),7.45－7.41(m,3H),5.03(d,J＝4.8 Hz,1H),4.74－4.68(m,1H),1.31(d,J＝6.0 Hz,3H)。MS [M＋H]^＋＝557；LCMS RT ＝2.70分鐘。

步驟3 ：標題化合物 添加迪斯－馬丁過碘烷(342.9毫克，0.809毫莫耳)至含N－{4－[4－胺基－6－(1－羥基乙基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]－三－5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)－吡啶－2－基]脲(300毫克，0.54毫莫耳)之DMSO(3毫升)攪拌溶液中。攪拌反應至HPLC顯示反應已完成為止。添加飽和aq.NaHCO₃ 溶液(0.25份體積)至大部份固體崩解為止。然後添加2份體積EtOAc與0.5份體積H₂ O。攪拌一夜，次日，利用吸管排除過量液體。小心添加5－10毫升Et₂ O與2毫升CH₂ Cl₂ ，產生灰白色懸浮液。過濾，產生標題化合物(100毫克，0.18毫莫耳，產率31%，2個步驟)之純白色粉末。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 10.20(s,1H),10.04(s,1H),8.67(d,J＝5.1 Hz,1H),8.20(s,1H),8.10(s,1H),7.78(d,J＝8.7 Hz,2H),7.52－7.48(m,3H),4.19(s,2H),3.63－3.60(m,4H),2.56－2.53(m,4H),2.19(s,3H)。MS [M＋H]^＋＝555；LCMS RT ＝2.51分鐘。

實例89： N－{4－[4－胺基－6－(環丙基羰基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

滴加環丙基鎂化溴(7.40毫升，3.70毫莫耳，0.5 M***溶液)至含實例85(200毫克，0.37毫莫耳)之THF(10毫升)攪拌溶液中。攪拌至HPLC判斷反應完全為止(1小時)。依需要再添加格林納試劑。以甲醇中止反應，操作時，添加1份體積飽和NH₄ Cl溶液與5份體積EtOAc。有機層經NH₄ Cl洗滌2次，以碳酸鈉溶液洗滌1次。有機層經硫酸鈉脫水與濃縮。粗產物中間物溶於DMSO(3毫升)，以迪斯－馬丁過碘烷(174.7毫克，0.412毫莫耳)處理。攪拌反應至HPLC顯示反應已完成為止(2小時)。以EtOAc(200毫升)稀釋反應，以飽和NaHCO₃ 與2M硫代硫酸鈉溶液各洗滌2次。有機層經硫酸鈉脫水與濃縮，產生粗產物固體，經HPLC純化(10－70%ACN/H₂ O)，產生26.3毫克上述化合物(0.04毫莫耳，產率12.3%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.98(s,1H),9.82(s,1H),8.60(d,J＝5.4 Hz,1H),8.11(s,1H),8.03(s,1H),7.69(d,J＝8.4 Hz,2H),.745－7.41(m,3H),4.08(s,2H),3.55－3.52(m,4H),2.46－2.43(m,4H),2.07－1.97(m,1H),0.95－0.91(m,2H),0.74－0.69(m,2H)。MS [M＋H]^＋＝581；LCMS RT ＝2.68分鐘。

實例90： N－{4－[4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)－6－丙醯基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)－吡啶－2－基]脲製法

採用實例89之製法，製備標題化合物，但其中改用乙基鎂化溴(3.0 M***溶液)替代環丙基鎂化溴。粗產物自乙腈中再結晶純化。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 10.00(s,1H),9.84(s,1H),8.60(d,J＝5.4 Hz,1H),8.12(s,1H),8.02(s,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,2H),7.43－7.40(m,3H),4.08(s,2H),3.55－3.52(m,4H),2.53－2.41(m,6H),0.91(t,J＝7.4 Hz,3H)。MS [M＋H]^＋＝569；LCMS RT ＝2.56分鐘。

實例91 ：N－{4－[4－胺基－6－異丁醯基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)－吡啶－2－基]脲製法

採用實例89之製法，製備標題化合物，但其中改用異丙基鎂化溴(2.0M***溶液)替代環丙基鎂化溴。粗產物經HPLC純化(10－70%ACN/H₂ O)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ10.10－9.80(s,2H,br),8.59(d,J＝5.1 Hz,1H),8.12(s,1H),8.02(s,1H),7.69(d,J＝8.7 Hz,2H),7.42－7.39(m,3H),4.02(s,2H),3.58－3.49(m,4H),2.72－2.61(m,1H),2.49－2.35(m,4H),0.91(d,J＝7.2 Hz,6H)。MS [M＋H]^＋＝583；LCMS RT ＝2.75分鐘。

實例92： N－{4－[4－胺基－6－(2,2－二甲基丙醯基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)－吡啶－2－基]脲製法

採用實例89之製法，製備標題化合物，但其中改用第三丁基鎂化氯(2.0M***溶液)替代環丙基鎂化溴。粗產物經HPLC純化(10－70%ACN/H₂ O)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 10.00－9.78(s,2H,br),8.59(d,J＝5.4 Hz,1H),8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.65(d,J＝8.4,2H),7.56(d,J＝5.1 Hz,1H),7.34(d,J＝8.1 Hz,2H),3.82(s,2H),3.59－3.51(m,4H),2.49－2.38(m,4H),0.87(s,9H)。MS [M＋H]^＋＝597；LCMS RT ＝2.83分鐘。

實例93： N－(4－{6－乙醯基－4－胺基－7－[(2,6－二甲基嗎啉－4－基)甲基]－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}－2－氟苯基)－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

步驟1： N－{4－[4－胺基－6－(1－羥基乙基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

添加中間物N(100毫克，0.20毫莫耳)之THF(5毫升)溶液至0℃下，含甲基鎂化溴(0.80毫升，2.38毫莫耳，3.0 M Et₂ O溶液)之THF(10毫升)攪拌溶液中。使反應回升至室溫，攪拌至TLC顯示反應已完全為止(1小時)。以甲醇(1毫升)中止反應，以5份體積EtOAc、等量飽和NH₄ Cl水溶液與1份體積H₂ O稀釋。有機層脫水(Na₂ SO₄ )與濃縮，產生灰白色固體(80毫克，0.17毫莫耳，產率81%)。

步驟2： N－{4－[4－胺基－7－[(2,6－二甲基嗎啉－4－基)甲基]－6－(1－羥基乙基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例62之製法製備上述化合物，但其中改用N－{4－[4－胺基－6－(1－羥基乙基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲替代中間物Y及改用2,6－二甲基嗎啉替代嗎啉。粗產物直接用於下一個反應。MS [M＋H]^＋＝620；LCMS RT ＝2.72分鐘。

步驟3： 標題化合物製法 採用實例88步驟3之製法，製備標題化合物，但其中改用N－{4－[4－胺基－7－[(2,6－二甲基嗎啉－4－基)甲基]－6－(1－羥基乙基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲替代N－{4－[4－胺基－6－(1－羥基乙基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[4－(三氟－甲基)－吡啶－2－基]脲。¹ H－NMR (DMSO－d₆ )δ 9.51(s,1H),9.38(s,1H),8.71(d,J＝7.5 Hz,1H),8.36(t,J＝8.7 Hz,1H),8.03(s,1H),7.61－7.53(m,1H),7.50－7.39(m,2H),7.24(d,J＝8.1 Hz,1H),4.08(s,2H),2.70(d,J＝10.2,2H),2.19(s,3H),1.83(t,J＝10.5 Hz,2H),1.10(d,J＝6.3 Hz,2H),1.01(d,J＝11.4 Hz,6H)。MS [M＋H]^＋＝618；LCMS RT ＝2.76分鐘。

實例94： 4－胺基－N－甲氧基－N－甲基－7－[(4－甲基哌 －1－基)甲基]－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}－羰基)胺基]－苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧醯胺製法

步驟1 ：4－胺基－N－甲氧基－N－甲基－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧醯胺製法

取中間物X(1235毫克，2.70毫莫耳)、三乙胺(1.04毫升，7.53毫莫耳)與苯并***－1－基氧參(二甲基胺基)－鏻六氟磷酸鹽(BOP，1220毫克，2.76毫莫耳)與DMF(20毫升)合併。攪拌混合物至HPLC顯示反應已完全為止(1小時)。以5份體積EtOAc稀釋反應混合物，以pH7緩衝液、鹽水及大量H₂ O洗滌。有機層脫水(Na₂ SO₄ )與濃縮，產生灰白色粉末(953毫克，產率77%)。

步驟2 ：標題化合物製法 添加甲醛(0.22毫升，3.0毫莫耳，37% H₂ O溶液)與1－甲基哌(0.33毫升，3.0毫莫耳)之AcOH(0.5毫升)溶液至80℃之含4－胺基－N－甲氧基－N－甲基－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}－羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－羧醯胺(150毫克，0.30毫莫耳)之AcOH(1.5毫升)攪拌溶液中。攪拌反應一夜，至HPLC顯示起始物已消耗為止(15小時)。操作反應混合物時，以EtOAc稀釋，以1x飽和碳酸鈉溶液、1x飽和碳酸氫鈉溶液與1x鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉脫水與濃縮成褐色粉末。粗產物經HPLC純化(10－70%ACN/H₂ O)，產生100毫克(0.16毫莫耳，54.5%)標題化合物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 10.02(s,1H),9.89(s,1H),8.59(d,J＝5.4 Hz,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.67(d,J＝8.4 Hz,2H),7.42－7.37(m,3H),3.87(s,2H),2.51－2.38(m,4H),2.35－2.20(m,4H),2.14(s,3H)。MS [M＋H]^＋＝613；LCMS RT ＝2.37分鐘。

實例95： N－[4－(6－乙醯基－4－胺基－7－{[4－(甲基磺醯基)哌 －1－基]甲基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基)－2－氟苯基]－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

步驟1 ：N－[4－(4－胺基－6－(1－羥基乙基)－7－{[4－(甲基磺醯基)哌 －1－基]甲基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基)－2－氟苯基]－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用實例93步驟1產物(N－{4－[4－胺基－6－(1－羥基乙基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲)替代中間物Y，及以1－甲烷磺醯基哌替代2,6－二甲基嗎啉。粗產物直接用於下一個反應。MS [M＋H]^＋＝669；LCMS RT ＝2.68分鐘。

步驟2： 標題化合物製法 採用實例88步驟3之製法，製備標題化合物，但其中改用N－[4－(4－胺基－6－(1－羥基乙基)－7－{[4－(甲基磺醯基)哌－1－基]甲基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基)－2－氟－苯基]－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲替代N－{4－[4－胺基－6－(1－羥基乙基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[4－(三氟－甲基)－吡啶－2－基]脲。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 8.70(dd,J＝1.8,7.5 Hz,1H),8.36(t,J＝8.4 Hz,1H),8.04(s,1H),7.57－7.53(m,1H),7.47－7.39(m,2H),7.24(dd,J＝1.8,8.4 Hz,1H),4.18(s,2H),3.13－3.05(m,4H),2.88(s,3H),2.62－2.55(m,4H)。MS [M＋H]^＋＝667；LCMS RT ＝2.79分鐘。

實例96 ：N－(4－{6－乙醯基－4－胺基－7－[(4－甲基哌 －1－基)甲基]吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}苯基)－N'－[4－(三氟甲基)－吡啶－2－基]脲製法

滴加甲基鎂化溴(0.54毫升，1.63毫莫耳，3.0 M***溶液)至室溫下，含實例94(100.0毫克，0.163毫莫耳)之THF(2毫升)攪拌溶液中。加熱反應至60℃，攪拌一夜(15小時)或至HPLC顯示所有起始物均消耗為止。冷卻至室溫後，以甲醇中止反應，以100毫升EtOAc稀釋，以3x飽和NH₄ Cl溶液洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，濃縮，經HPLC純化(10－70%ACN/H₂ O)，產生37.9毫克(0.07毫莫耳，40.9%)標題化合物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ10.88(s,1H),10.19(s,1H),8.57(d,J＝5.4 Hz,1H),8.27(s,1H),8.03(s,1H),7.70(d,J＝8.1 Hz,2H),7.40－7.35(m,3H),4.17(s,2H),3.08－3.04(m,4H),2.73－2.65(m,7H),2.06(s,3H)。MS [M＋H]^＋＝568；LCMS RT ＝2.31分鐘。

實例97： 4－胺基－N－甲氧基－N－甲基－7－(嗎啉－4－基甲基)－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)－胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧醯胺製法

採用實例94之製法，製備標題化合物，但其中改用嗎啉替代1－甲基哌。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 8.58(d,J＝5.1 Hz,1H),8.17(s,1H),7.72－7.66(m,2 H),7.60－7.45(m,1H),7.43－7.36(m,3H),3.88(s,2H),3.61－3.50(m,7H),3.49－3.40(s,3H),2.50－2.38(m,4H)。MS [M＋H]^＋＝600；LCMS RT ＝2.47分鐘。

實例98： N－(4－{6－乙醯基－4－胺基－7－[(2,6－二甲基嗎啉－4－基)甲基]－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}苯基)－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

步驟1： 4－胺基－7－[(2,6－二甲基嗎啉－4－基)甲基]－N－甲氧基－N－甲基－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)－胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －6－羧醯胺製法

採用實例94之製法製備上述化合物，但其中改用2,6－二甲基嗎啉替代1－甲基哌。粗產物直接用於下一個反應。MS [M＋H]^＋＝628；LCMS RT ＝2.73分鐘。

步驟2： 標題化合物製法 採用實例96之製法，製備標題化合物，但其中改用4－胺基－7－[(2,6－二甲基嗎啉－4－基)甲基]－N－甲氧基－N－甲基－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)－胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－6－羧醯胺替代實例94。¹ H－NMR (丙酮－d ₆ )δ8.47(d,J＝5.4 Hz,1H),7.78(s,1H),7.77(s,1H),7.68(d,J＝10.8 Hz,2H),7.33(d,J＝8.7 Hz,2H),7.21(d,J＝6.3 Hz,1H),4.02(s,2H),2.61(d,J＝9.9 Hz,2H),1.71(t,J＝10.5 Hz,2H),0.91(d,J＝6.9 Hz,2H),0.90(d,J＝6.3 Hz,6H)。MS [M＋H]^＋＝583；LCMS RT ＝2.65分鐘。

實例99： N－{4－[4－胺基－6－(二氟甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

步驟1： N－{4－[4－胺基－6－甲醯基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例94步驟2之製法製備上述化合物，但其中改用嗎啉替代1－甲基哌，及以中間物N替代實例94步驟1產物(4－胺基－N－甲氧基－N－甲基－5－{4－[({[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]胺基}羰基)胺基]苯基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]－三－6－羧醯胺)。粗產物直接用於下一個反應。MS [M＋H]^＋＝576；LCMS RT ＝2.82分鐘。

步驟2： 標題化合物製法 採用實例87之製法，製備標題化合物，但其中改用N－{4－[4－胺基－6－甲醯基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲替代實例85。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 8.70(dd,J＝2.1,7.2 Hz,1H),8.32(t,J＝8.4 Hz,1H),8.03(s,1H),7.56－7.46(m,1H),7.50－7.32(m,2H),7.30－7.21(m,3H),4.05(s,2H),3.60－3.56(m,4H),2.50－2.45(m,4H)。MS [M＋H]^＋＝598；LCMS RT ＝3.07分鐘。

實例100 ：N－4－[4－胺基－6－甲醯基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例85之製法，製備標題化合物，但其中改用實例34替代實例62。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.91(s,1H),9.39(s,1H),8.99(d,J ＝2.8 Hz,1H),8.64(dd,J ＝7.5,2.0 Hz,1H),8.03(s,1H),7.61(m,2H),7.52(m,1H),7.44(m,2H),7.41(m,1H),4.14(s,2H),3.52(m,4H),2.48(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝558.0；LCMS RT ＝2.68。

實例101： N－{4－[4－胺基－6－(二氟甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例87之製法，製備標題化合物，但其中改用實例100替代實例85。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 8.67(dd,J＝2.1,7.5 Hz,1H),8.02(s,1H),7.64(d,J＝8.4 Hz,2H),7.57－7.51(m,1H),7.45－7.35(m,3H),7.18(t,J＝54 Hz,1H),4.03(s,2H),3.61－3.56(m,4H),2.50－2.45(m,4H)。MS [M＋H]^＋＝580；LCMS RT ＝2.69分鐘。

實例102 ：N－4－[4－胺基－6－[(E)－(羥基亞胺基)甲基]－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

在吡啶溶液(10毫升)中添加實例100產物(2.40克，4.31毫莫耳)後，添加羥基胺鹽酸鹽(0.33克，4.74毫莫耳)。於周溫下攪拌反應3小時，然後添加乙酸酐(0.89毫升，9.47毫莫耳)。溶液於80℃下加熱2小時。當冷卻至室溫時，溶液真空濃縮後，經MPLC純化(Isco)100%CH₂ Cl₂ 跳升至9：1 v/v CH₂ Cl₂ －MeOH。合併所得之純化溶離份與蒸發，產生200毫克(0.349毫莫耳，產率8%)白色固體。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δl0.98(s,1H),9.37(s,1H),8.99(d,J ＝2.9 Hz,1H),8.64(dd,J ＝7.6,2.1 Hz,1H),7.95(s,2H),7.60(m,2H),7.51(m,1H),7.41(m,1H),7.34(m,2H),4.06(s,2H),3.52(m,4H),2.48(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝572.9；LCMS RT ＝2.66。

實例103 ：N－4－[6－(E)－[(乙醯基氧)亞胺基]甲基－4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

在吡啶溶液(10毫升)中添加實例100(2.40克，4.31毫莫耳)後，添加羥基胺鹽酸鹽(0.33克，4.74毫莫耳)。於周溫下攪拌反應3小時，然後添加乙酸酐(0.89毫升，9.47毫莫耳)。溶液於80℃下加熱2小時。當冷卻至室溫時，溶液真空濃縮後，經MPLC純化(Isco)100%CH₂ Cl₂ 跳升至9：1 v/v CH₂ Cl₂ －MeOH。合併所得之純化溶離份與蒸發，產生700毫克(1.14毫莫耳，產率27%)白色固體。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.39(s,1H),9.00(d,J ＝2.9 Hz,1H),8.64(dd,J ＝7.4,2.6 Hz,1H),8.29(s,1H),8.00(s,1H),7.62(m,2H),7.52(m,1H),7.42(m,1H),7.38(m,2H),4.12(s,2H),3.51(m,4H),2.53(m,4H),2.07(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝615.1；LCMS RT ＝2.80。

實例104 ：N－4－[4－胺基－6－(1－羥基乙基)－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

採用實例89(僅添加格林納試，沒有氧化反應)之製法，製備標題化合物，但其中改用甲基鎂化溴(3.0 M***溶液)替代環丙基鎂化溴並改用實例100替代實例85。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.35(s,1H),8.98(d,J ＝2.9 Hz,1H),8.64(dd,J ＝7.1,2.1 Hz,1H),7.89(s,1H),7.60(m,2H),7.52(m,1H),7.41(m,1H),7.32(m,2H),5.90(d,J ＝6.3 Hz,1H),4.69(m,1H),4.13(d,J ＝13.3 Hz,1H),3.94(d,J ＝13.4 Hz,1H),3.53(m,4H),2.44(m,4H),1.36(d,J ＝6.6 Hz,3H)；MS [M＋H]^＋＝574.1；LCMS RT ＝2.91。

實例105 ：N－4－[6－乙醯基－4－胺基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例85之製法，製備標題化合物，但其中改用實例105替代實例62。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.39(s,1H),8.99(d,J ＝2.9 Hz,1H),8.63(dd,J ＝7.3,2.4 Hz,1H),7.98(s,1H),7.62(m,2H),7.52(m,1H),7.42(m,1H),7.38(m,2H),4.07(s,2H),3.50(m,4H),2.43(m,4H),2.08(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝572.0；LCMS RT ＝2.70。

實例106 ：N－4－[4－胺基－6－[環丙基(羥基)甲基]－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例89(僅添加格林納試，沒有氧化反應)之製法，製備標題化合物，但其中改用實例100替代實例85。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.36(s,1H),9.00(d,J＝2.1 Hz,1H),8.64(dd,J ＝7.5,2.4 Hz,lH),7.90(s,1H),7.59(m,2H),7.52(m,1H),7.41(m,lH),7.33(m,2H),5.95(d,J ＝7.0 Hz,1H),4.11(d,J ＝13.1 Hz,1H),3.98(d,J ＝13.1 Hz,1H),3.83(t,J ＝7.1 Hz,1H),3.53(m,4H),2.40(m,4H),0.86(m,1H),0.43(m,1H),0.23(m,2H),－0.09(m,1H)；MS [M＋H]^＋＝600.1；LCMS RT ＝2.95。

實例107 ：N－4－[4－胺基－6－(環丙基羰基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例85之製法，製備標題化合物，但其中改用實例106替代實例62。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.37(s,1H),8.98(d,J ＝2.5 Hz,1H),8.63(dd,J ＝7.2,2.2 Hz,1H),7.99(s,1H),7.60(m,2H),7.52(m,1H),7.41(m,1H),7.37(m,2H),4.04(s,2H),3.49(m,4H),2.41(m,4H),1.96(m,1H),0.89(m,2H),0.68(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝598.1；LCMS RT ＝3.07。

實例108 ：N－4－[4－胺基－6－[(2－甲氧基乙基)胺基]甲基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

在含實例100(N－4－[4－胺基－6－甲醯基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲(50.0毫克，0.090毫莫耳))之THF(1.0毫升)溶液中添加AcOH(51微升，0.90毫莫耳)與2－甲氧基乙胺(39微升，0.45毫莫耳)。反應於60℃下加熱3小時後，添加氰基氫硼化鈉(28毫克，0.45毫莫耳)。反應於60℃下加熱17小時。粗產物經製備性HPLC(10－90ACN/H₂ O，含0.1%TFA)純化。合併所得溶離份，以EtOAc稀釋，以飽和aq NaHCO₃ 與水洗滌。有機相脫水(MgSO₄ )與蒸發，產生31毫克(0.050毫莫耳，產率56%)標題化合物之白色固體。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.36(s,1H),8.99(d,J ＝2.6 Hz,1H),8.64(dd,J ＝7.2,2.5 Hz,1H),7.92(s,lH),7.61(m,2H),7.52(m,1H),7.42(m,3H),3.94(s,2H),3.71(br s,2H),3.56(m,4H),3.37(m,2H),3.21(s,3H),2.69(m,2H),2.43(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝617.1；LCMS RT ＝2.81。

實例109 ：N－4－[4－胺基－6－[(甲基胺基)甲基]－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例108之製法，製備標題化合物，但其中改用甲基胺替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.39(s,1H),9.00(d,J ＝2.5 Hz,1H),8.64(dd,J ＝7.2,2.2 Hz,1H),7.94(s,1H),7.63(m,2H),7.53(m,1H),7.42(m,1H),7.39(m,2H),4.00(s,2H),3.82(s,2H),3.56(m,4H),2.47(m,4H)2.37(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝573.0；LCMS RT ＝2.31。

實例110 ：N－4－[4－胺基－6－[(2－甲氧基乙基)(甲基)－胺基]甲基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例108之製法，製備標題化合物，但其中改用2－甲氧基－N－甲基乙胺替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.34(s,1H),8.98(d,J ＝2.5 Hz,1H),8.64(dd,J ＝7.3,2.6 Hz,1H),7.89(s,1H),7.58(d,J ＝8.5 Hz,2H),7.52(m,1H),7.41(m,1H),7.36(d,J ＝8.5 Hz,2H),3.93(s,2H),3.54(m,4H),3.43(m,2H),3.31(m,2H),3.17(s,3H),2.43(m,4H),2.39(m,2H),1.99(s,1H)；MS [M＋H]^＋＝631.2；LCMS RT ＝2.79。

實例111 ：N－{4－[4－胺基－6－甲基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

步驟1： N－{4－[4－胺基－6－(羥甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

取含中間物J(925毫克，1.84毫莫耳)之50毫升四氫呋喃懸浮液冷卻至0℃，滴加1.0 M DIBAL之THF溶液(18.4毫升，18.4毫莫耳)處理。使反應以30分鐘時間回升至室溫，然後以1毫升MeOH中止反應，以1升EtOAc稀釋。此溶液與1升羅氏鹽水溶液激烈攪拌18小時。分離有機相，經硫酸鈉脫水，經矽膠填料過濾。濃縮溶劑，與醚：己烷(2：1)磨製，產生標題化合物之黃色粉末(697毫克，產率82%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.87(s,1H),9.74(s,1H),8.54(d,J＝5Hz,1H),8.06(s,1H),7.83(s,1H),7.66(s,1H),7.62(d,J＝8.7 Hz,2H),7.37(d,J＝8.7 Hz,2H),7.38至7.35(m,1H),4.95(t,J＝5 Hz,1H),4.36(d,J＝5 Hz,2H)；MS [M＋H]^＋＝461；LCMS RT ＝2.87分鐘。

步驟2 ：N－[4－(4－胺基－6－甲基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基)苯基]－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

取含N－{4－[4－胺基－6－(羥甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]－三－5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲(423毫克，0.930毫莫耳)之THF(5毫升)與1,2－二氯乙烷(5毫升)懸浮液經亞硫醯氯(148微升，2.05毫莫耳)，於室溫下處理。10分鐘後，RP－HPLC顯示反應已完全。30分鐘後，反應真空濃縮。殘質懸浮於1,2－二氯乙烷，短暫音波處理，然後再度真空濃縮(2x)。所得固體(412毫克，0.86毫莫耳)懸浮於THF(20毫升)，冷卻至－45℃。此懸浮液經1.0 M L－Selectride之THF溶液(8.6毫升，8.6毫莫耳)處理。15分鐘後，HPLC顯示反應已完全。反應混合物離開冰浴，以MeOH(1毫升)中止反應，然後以1 M氫氧化鈉(2毫升)與30%過氧化氫(2毫升)處理。攪拌15分鐘後，以EtOAc(200毫升)與水(200毫升)稀釋混合物。有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。有機層濃縮，使用醚：己烷磨製，產生標題化合物之白色粉末(323毫克，0.73毫莫耳，產率84%)。¹ H－NMR (CD ₃ OD－d ₆ )δ 8.61(d,J＝8 Hz,1H),7.73(s,1H),7.62(d,J＝9 Hz,2H),7.48至7.50(m,1H),7.35(d,J＝9 Hz,2H),7.31至7.36(m,2H),2.14(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝445.1；LCMS RT ＝2.80。

步驟3 ：標題化合物製法 取含嗎啉(35毫克，41毫莫耳)與100微升乙酸之混合物經音波處理至均勻為止，然後以37%甲醛水溶液(30微升，33毫克，41毫莫耳)處理，添加混合物至含N－[4－(4－胺基－6－甲基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基)苯基]－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲(150毫克，34毫莫耳)之1毫升乙酸溶液中。此混合物於60℃下攪拌16小時，然後真空濃縮。殘質溶於甲醇與5滴三氟乙酸中，經RP－HPLC純化，產生標題化合物之白色固體(32.3毫克，產率17.1%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.34(d,J＝9.6 Hz,1H),8.94(bs,1H),8.62(d,J＝7.2 Hz,1H),7.92(s,1H),7.85(s,1H),7.61(d,J＝8.7 Hz,2H),7.47至7.53(m,m1H),7.33至7.41(m,1H),7.31(d,J＝8.7 Hz,2H),3.80(s,2H),3.48至3.55(m,4H),2.34至2.44(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝544.1；LCMS RT ＝2.70。

實例112 ：N－{4－[4－胺基－6－甲基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并－[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

採用實例111之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物L替代中間物J。單離出700毫克(72%)所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 8.64(dd,J ＝2.1,7.2 Hz,1H),8.28(t,J ＝8.7 Hz,1H),7.86(s,1H),7.53－7.47(m,1H),7.41－7.37(m,1H),7.28(dd,J ＝1.8,14.1 Hz,1H),7.14(dd,J ＝1.2,8.4 Hz,1H),3.80(s,2H),3.54－3.50(m,4H),2.43－2.39(m,4H),1.97(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝562.2；LCMS RT ＝2.68。

實例113 ：N－{4－[4－胺基－6－(氟甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

標題化合物係類似實例87之製法製備，但其中改用N－{4－[4－胺基－6－(羥甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f]－[1,2,4]三－5－基]－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲(其可採用實例34之方法，改用中間物M替代中間物K製備)替代實例85(N－{4－[4－胺基－6－甲醯基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f]－[1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲)製備，得到45毫克(23%)所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d₆ )δ 8.65(dd,J ＝2.4,6.9 Hz,1H),8.31(t,J ＝8.4 Hz,1H),7.95(s,1H),7.53－7.47(m,1H),7.41－7.37(m,1H),7.30(dd,J ＝1.8,12.3 Hz,1H),7.19(dd,J ＝1.5,8.4 Hz,1H),5.35(d,J ＝49.8 Hz,2H),3.92(s,2H),3.54－3.50(m,4H),2.43－2.39(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝579.7；LCMS RT ＝2.63。

實例114 ：N－{4－[4－胺基－6－(羥甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

標題化合物係類似實例62之方法製備，但其中改用中間物AJ替代中間物Y，得到200毫克(82%)所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 10.14－10.08(m,2H),8.54(d,J ＝5.1 Hz,1H),8.30(q,J ＝9.3 Hz,1H),8.01(s,1H),7.98(s,1H),7.44－7.35(m,2H),7.28－7.19(m,1H),5.06－5.04(m,1H),4.41－4.38(m,2H),3.92(s,2H),3.55－3.52(m,4H),2.45－2.42(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝560.9；LCMS RT ＝2.45。

實例115 ：N－{4－[4－胺基－6－(氟甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

標題化合物係類似實例87之製法製備，但其中改用N－{4－[4－胺基－6－(羥甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f]－[1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－N'－[4－(三氟－甲基)－吡啶－2－基]脲(其可採用實例62之方法，但改用中間物AJ替代中間物Y製備)替代實例85(N－{4－[4－胺基－6－甲醯基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f]－[1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[4－(三氟－甲基)吡啶－2－基]脲)，得到45毫克(23%)所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 10.16－10.10(m,2H),8.54(d,J ＝5.1 Hz,1H),8.31(t,J ＝8.4 Hz,1H),8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.39－7.19(m,3H),5.35(d,J ＝49.8 Hz,2H),3.92(s,2H),3.53－3.52(m,4H),2.48－2.43(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝562.7；LCMS RT ＝2.50。

實例116 ：N－{4－[4－胺基－6－(二氟甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

標題化合物係類似實例87之製法製備，但其中改用步驟1中間物AK(N－[4－(4－胺基－6－甲醯基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基)－2－氟苯基]－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲)替代實例85(N－{4－[4－胺基－6－甲醯基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f]－[1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[4－(三氟－甲基)吡啶－2－基]脲)，得到18毫克(17%)所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 10.16－10.12(m,2H),9.93(s,1H),8.55(d,J＝5.4 Hz,1H),8.31(t,J ＝8.4 Hz,1H),8.01(s,2H),7.47－7.37(m,2H),7.27－7.23(m,1H),4.12(s,2H),3.52－3.48(m,4H),2.46－2.40(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝581.0；LCMS RT ＝2.60。

實例117 ：N－{4－[4－胺基－6－甲基－7－(1,4－氧雜吖 －4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

步驟1： 6－甲基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －4－胺製法

在含6－溴吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－4－胺(中間物AAE)(316毫克，1.48毫莫耳)與雙(二苯基膦基)二茂絡鐵二氯化鈀(30毫克，.037毫莫耳)之1,4－二烷(10毫升)脫氣溶液中添加二甲基鋅(2.97毫升，5.93毫莫耳，2.0M甲苯溶液)。混合物於90℃下攪拌17小時，然後冷卻至0℃。添加MeOH(1.0毫升)中止反應，分溶於乙酸乙酯(200毫升)與二鹼價磷酸鉀pH 10緩衝液(100毫升)之間。分層，有機層經鹽水洗滌，脫水(Na₂ SO₄ )，與濃縮至乾。與Et₂ O磨製，產生175毫克(79%)所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 7.69(s,1H),7.39(s,1H),6.61(s,1H),2.18(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝148.9；LCMS RT ＝1.16。

步驟2： 6－甲基－7－(1,4－氧雜吖 －4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －4－胺製法

添加含甲醛(0.61毫升，8.10毫莫耳，37%H₂ O溶液)與高碳嗎啉鹽酸鹽(1.11克，8.10毫莫耳)之AcOH(5毫升)溶液至60℃之含6－甲基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－4－胺(1.00克，6.75毫莫耳)之AcOH(5毫升)攪拌溶液中。攪拌反應至HPLC顯示所有起始物已消耗為止(1小時)。操作反應混合物時，以EtOAc稀釋，以3x飽和碳酸鈉溶液洗滌。有機層經硫酸鈉脫水與減壓濃縮。粗產物與Et₂ O磨製，得到1.37克(78%)淡褐色粉末。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 7.76(s,1H),7.47(br s,2H),6.65(s,1H),3.85(s,2H),3.62(t,J ＝5.7 Hz,2H),3.55－3.51(m,2H),2.61－2.55(m,4H),2.21(s,3H),1.77－1.74(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝262.0；LCMS RT ＝1.02。

步驟3： 5－溴－6－甲基－7－(1,4－氧雜吖 －4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －4－胺

在含氯仿(20毫升)與6－甲基－7－(1,4－氧雜吖－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－4－胺(650毫克，2.49毫莫耳)之攪拌溶液中，於－40℃下添加1,3－二溴－5,5－二甲基乙內醯脲(356毫克，1.24毫莫耳)。攪拌混合物10分鐘，同時回升至室溫。混合物分溶於乙酸乙酯(200毫升)與飽和Na₂ CO₃ 水溶液(150毫升)之間。分層，有機相經鹽水洗滌，脫水(Na₂ SO₄ )，與濃縮至乾。與乙腈磨製，產生500毫克(59%)所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 7.82(s,1H),3.91(s,2H),3.62(t,J＝5.4 Hz,2H),3.55－3.53(m,2H),2.61－2.56(m,4H),2.15(s,3H),1.77－1.72(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝339.9,341.9；LCMS RT ＝1.09。

步驟4： 標題化合物製法 在含5－溴－6－甲基－7－(1,4－氧雜吖－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－4－胺(100毫克，0.29毫莫耳)與肆(三苯基膦)－鈀(0)(101毫克，0.088毫莫耳)之脫氣1,4－二烷(4.0毫升)攪拌溶液中添加中間物AAN(1－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]－3－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]脲)(248毫克，0.59毫莫耳)、K₂ CO₃ (162毫克，1.18毫莫耳)與H₂ O(0.4毫升)。混合物脫氣，與加熱(90℃)17小時，然後冷卻至室溫。混合物分溶於乙酸乙酯(25毫升)與飽和Na₂ CO₃ 水溶液(25毫升)之間。分層，有機層經洗滌，脫水(Na₂ SO₄ )，與濃縮至乾。殘質經製備性HPLC，使用10%至70%乙腈梯度溶離純化，得到24毫克(15%)所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.36(s,1H),8.98－8.97(m,1H),8.63(dd,J ＝2.4,7.2 Hz,1H),7.85(s,1H),7.60－7.47(m,3H),7.41－7.33(m,1H),7.33(d,J ＝8.7 Hz,2H),3.95(s,2H),3.66(t,J ＝6.0 Hz,2H),3.59－3.56(m,2H),3.31(m,2H),2.68－2.62(m,4H),2.10(s,3H),1.83－1.75(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝558.1；LCMS RT ＝2.94。

實例118 ：N－{4－[4－胺基－6－甲基－7－(1,4－氧雜吖 －4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

標題化合物係類似實例117步驟4之方法製備，但改用F(1－[2－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－3－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲)替代中間物AAN(1－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]－3－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]脲)，得到49毫克(26%)所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.43(br s,1H),9.28(br s,1H),8.66(dd,J ＝2.4,7.2 Hz,1H),8.29(t,J ＝8.7 Hz,1H),7.86(s,1H),7.55－7.48(m,1H),7.43－7.40(m,1H),7.29(dd,J ＝2.1,12.3 Hz,1H),7.15(dd,J ＝1.5,8.4 Hz,1H),4.00(s,2H),3.65(t,J ＝6.0 Hz,2H),3.58－3.56(m,2H),2.68－2.62(m,4H),2.12(s,3H),1.81－1.77(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝576.0；LCMS RT ＝2.66。

實例119 ：N－{4－[4－胺基－6－甲基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－甲基苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

步驟1： 5－溴－6－甲基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －4－胺製法

在含6－甲基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－4－胺(350毫克，2.36毫莫耳)之DMF(5毫升)溶液中，於室溫下添加4－亞甲基嗎啉－4－鎓氯化物(Eur.J.Med. Chem.1989 ,24 ,379－384)(750毫克，2.84毫莫耳)。反應攪拌17小時，冷卻至－78℃，以1,3－二溴－5,5－二甲基咪唑啶－2,4－二酮(337毫克，1.18毫莫耳)處理。攪拌反應30分鐘，同時回升至室溫。混合物分溶於乙酸乙酯(200毫升)與飽和Na₂ CO₃ 水溶液(150毫升)之間。分層，有機層經鹽水洗滌，脫水(Na₂ SO₄ )，與濃縮至乾。與乙腈磨製，產生300毫克(39%)所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 7.83(s,1H),3.76(s,2H),3.50－3.47(m,4H),2.36－2.32(m,4H),2.15(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝325.9,327.9；LCMS RT ＝1.10。

步驟2： 標題化合物製法 標題化合物係類似實例117步驟4之方法製備，但改用5－溴－6－甲基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－4－胺替代5－溴－6－甲基－7－(1,4－氧雜吖－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－4－胺，及改用中間物AAI(1－[2－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－3－[4－(三氟甲基)－吡啶－2－基]脲)替代中間物AAN(1－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]－3－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]脲)，得到59毫克(36%)所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 10.19(s,1H),9.52(br s,1H),8.55(d,J ＝5.1 Hz,1H),8.10(d,J ＝8.4 Hz,1H),7.87(s,1H),7.85(s,1H),7.35(d,J ＝4.8 Hz,1H),7.23(s,1H),7.18(dd,J ＝2.1,8.7 Hz,1H),3.80(s,2H),3.53－3.50(m,4H),2.42－2.40(m,4H),2.35(s,3H),2.09(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝541.1；LCMS RT ＝2.49。

實例120 ：N－{4－[4－胺基－6－甲基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－甲基苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

標題化合物係類似實例117步驟4之方法製備，但改用實例119步驟1產物(5－溴－6－甲基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－4－胺)替代5－溴－6－甲基－7－(1,4－氧雜吖－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－4－胺，及改用中間物AAH(1－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]－3－[2－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]脲)替代中間物AAN(1－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]－3－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－脲)，得到28毫克(16%)所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.41－9.40(m,1H),8.67(dd,J ＝2.1,7.2 Hz,1H),8.58(s,1H),8.01(d,J ＝8.1 Hz,1H),7.85(s,1H),7.53－7.46(m,1H),7.39－7.35(m,1H),7.22(s,1H),7.18－7.15(m,1H),3.80(s,2H),3.53－3.50(m,4H),2.41－2.39(m,4H),2.31(s,3H),2.09(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝558.1；LCMS RT ＝2.59。

實例121 ：N－{4－[4－胺基－6－甲基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氯－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

標題化合物係類似實例117步驟4之方法製備，但改用實例119步驟1產物(5－溴－6－甲基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－4－胺)替代5－溴－6－甲基－7－(1,4－氧雜吖－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－4－胺，及改用中間物AAL(1－[2－氯－5－(三氟甲基)－苯基]－3－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－脲)替代中間物AAN(1－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]－3－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－脲)。得到44毫克(26%)所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.72(s,1H),8.67－8.63(m,2H),7.85(s,1H),7.72(d,J＝8.4 Hz,1H),7.60(d,J＝8.7 Hz,2H),7.39－7.30(m,3H),3.80(s,2H),3.53－3.50(m,4H),2.42－2.39(m,4H),2.09(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝560.2；LCMS RT ＝2.66。

實例122 ：N－{4－[4－胺基－6－甲基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

標題化合物係類似實例117步驟4之方法製備，但改用實例119步驟1產物(5－溴－6－甲基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－4－胺)替代5－溴－6－甲基－7－(1,4－氧雜吖－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－4－胺，及改用中間物AAG(1－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－3－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲)替代中間物AAN(1－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]－3－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]脲)，得到53毫克(44%)所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.88(s,1H),9.75(s,1H),8.54(d,J ＝5.1 Hz,1H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),7.63(d,J ＝8.4 Hz,3H),7.36－7.31(m,3H),3.80(s,2H),3.55－3.50(m,4H),2.42－2.39(m,4H),2.09(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝527.1；LCMS RT ＝2.34。

實例123 ：N－{4－[4－胺基－6－甲基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2,5－二氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

標題化合物係類似實例117步驟4之方法製備，但改用實例119步驟1產物(5－溴－6－甲基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－4－胺)替代5－溴－6－甲基－7－(1,4－氧雜吖－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－4－胺，及改用中間物AAB(1－[2,5－二氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－3－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲)替代中間物AAN(1－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]－3－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]脲)，得到25毫克(14%)所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.51－9.45(m,2H),8.63－8.61(m,1H),8.20－8.13(m,1H),7.87(s,1H),7.55－7.48(m,1H),7.45－7.39(m,1H),7.33－7.27(m,1H),3.80(s,2H),3.53－3.50(m,4H),2.41－2.39(m,4H),2.03(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝580.1；LCMS RT ＝2.65。

實例124 ：N－{4－[4－胺基－6－甲基－7－(1,4－氧雜吖 －4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－甲基苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

類似實例117步驟4之方法製備，但改用中間物AAI(1－[2－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－3－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲)替代中間物AAN(1－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]－3－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－脲)，得到24毫克(15%)所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 10.21(s,1H),9.97(br s,1H),8.55(d,J ＝5.4 Hz,1H),8.12－8.08(m,1H),7.88(s,1H),7.84(s,1H),7.36－7.17(m,3H),3.65(s,2H),3.65(t,J ＝6.0 Hz,2H),3.58－3.55(m,2H),2.67－2.62(m,4H),2.35(s,3H),2.10(s,3H),1.80－1.76(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝555.0；LCMS RT ＝2.48。

實例125 ：1－{4－[4－胺基－6－甲基－7－(1,4－氧雜吖 －4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－3－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

類似實例117步驟4之方法製備，但改用中間物AAG(1－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－3－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲)替代中間物AAN(1－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]－3－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]脲),得到28毫克(15%)所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d₆ )δ 9.89(s,1H),9.75(s,1H),8.54(d,J＝5.4 Hz,1H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),7.63(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.37－7.31(m,3H),3.95(s,2H),3.65(t,J ＝6.0 Hz,2H),3.59－3.55(m,2H),2.67－2.62(m,4H),2.10(s,3H),1.80－1.76(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝540.6；LCMS RT ＝2.35。

實例126 ：1－{4－[4－胺基－6－甲基－7－(1,4－氧雜吖 －4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－甲基苯基}－3－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

類似實例117步驟4之方法製備，但改用中間物AAH(1－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]－3－[2－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]脲)替代中間物AAN(1－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]－3－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)－苯基]脲)，得到31毫克(15%)所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )9.42－9.41(m,1H),8.67－8.66(m,1H),8.58(s,1H),8.01(d,J ＝8.1 Hz,1H),7.84(1H),7.54－7.46(m,1H),7.31－7.26(m,1H),7.22－7.15(2H),3.95(s,2H),3.65(t,J ＝6.0 Hz,2H),3.58－3.54(m,2H),2.67－2.63(m,4H),2.31(s,3H),2.10(s,3H),1.80－1.76(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝571.7；LCMS RT ＝2.50。

實例127 ：1－{4－[4－胺基－6－甲基－7－(1,4－氧雜吖 －4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－3－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

類似實例117步驟4之方法製備，但改用中間物AAF(1－[2－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－3－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲)替代中間物AAN(1－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]－3－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－脲)，得到25毫克(10%)所需產物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 10.23－10.12(m,1H),8.63(d,J ＝5.4 Hz,1H),8.38(t,J ＝8.4 Hz,1H),8.10(s,1H),7.95(s,1H),7.47－7.46(m,1H),7.39(dd,J ＝1.8,12 Hz,1H),7.26－7.23(m,1H),4.03(s,2H),3.74(t,J ＝6.0 Hz,2H),3.67－3.64(m,2H),2.79－2.72(m,4H),2.20(s,3H),1.89－1.85(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝558.9；LCMS RT ＝2.52。

實例128 ：1－{4－[4－胺基－6－甲基－7－(1,4－氧雜吖 －4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－3－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

步驟1： 1－[4－(4－胺基－6－甲基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基)－2－氟苯基]－3－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

取含中間物AJ(N－{4－[4－胺基－6－(羥甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲)(200毫克，0.433毫莫耳)之CH₂ Cl₂ (5毫升)懸浮液經亞硫醯氯(129毫克，1.08毫莫耳)處理，於室溫下攪拌30分鐘。反應混合物經二氯乙烷(25毫升)稀釋，真空排除揮發物。殘質懸浮於二氯乙烷(25毫升)，再濃縮一次。殘質置於高度真空下1小時。所有產物懸浮於THF(10毫升)中，冷卻至－78℃。添加L－Selectride(438毫克，2.29毫莫耳)，反應移至室溫之水槽中。1小時後，以MeOH(1毫升)中止反應，以1N NaOH(4毫升)稀釋。滴加2毫升30%H₂ O₂ (2毫升)，攪拌反應0.5小時。以EtOAc(50毫升)稀釋混合物，以硫代硫酸鈉溶液與鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，真空排除揮發物，產生非晶型固體。與CH₂ Cl₂ 磨製，產生所需化合物之白色固體(111毫克，59%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 10.10－10.30(m,2H),8.54(d,1 H,J＝5 Hz),8.28(t,1 H,J＝8 Hz),8.02(s,1H),7.81(s,1 H),7.60(s,1 H),7.36－7.40(m,1H),7.28－7.32(m,1H),7.14－7.18(m,1H),2.10(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝446.0；LCMS RT ＝2.97分鐘。

步驟2： 標題化合物製法 添加嗎啉(196毫克，2.25毫莫耳)至乙酸(1毫升)中，激烈攪拌混合物5分鐘。所得混合物經37%甲醛水溶液(67毫克，2.24毫莫耳)處理並攪拌至均勻為止。所得溶液經1－[4－(4－胺基－6－甲基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基)－2－氟苯基]－3－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲之2毫升AcOH溶液處理，混合物於80℃下加熱14小時。反應經EtOAc(50毫升)稀釋，以碳酸鈉溶液洗滌。有機層經硫酸鈉脫水與真空濃縮。所得固體藉TFA(50微升)之助溶於1毫升MeOH中。經製備性RP－HPLC純化，產生所需產物(41.1毫克，34%)之白色固體。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ10.25(s,1H),10.19(bs,1H),9.98(bs,1H),8.63(d,1H,J＝5 Hz),8.36－8.44(m,1H),8.11(s,1H),8.09(s,1H),7.43－7.50(m,1H),7.38(dd,1H,J＝12,2 Hz),7.24(dd,1H,J＝8,1 Hz),4.78(s,2H),3.97－4.08(m,2H),3.68－3.81(m,1H),3.40－3.55(m,2H),3.23－3.45(m,2H),2.27(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝545.1；LCMS RT ＝2.56分鐘。

實例129 ：N－(4－{4－胺基－6－(氰基甲基)－7－[(2,6－二甲基嗎啉－4－基)甲基]吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基}－2－氟苯基)－N'－[2－氯－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例62之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AS替代中間物Y，並改用2,6－二甲基嗎啉替代嗎啉。¹ H－NMR (CD₃ OD－d ₄ )δ9.53(s,1H),8.93(s,1H),8.66(s,1H),8.42－8.37(m,1H),8.05(s,1H),7.64(d,J ＝8.4 Hz,1H),7.37－7.23(m,3H),4.85(s,2H),3.91(s,2H),3.94－3.88(m,2H),3.52(t,J ＝8.0 Hz,2H),2.93(t,J ＝8.0 Hz,2H),1.24(d,J ＝6.4 Hz,6H)；MS [M＋H]^＋＝631.1；LCMS RT ＝3.07。

實例130 ：1－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(1,4－氧雜吖 －4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－3－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例26之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AB(N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲)替代中間物Q，及改用高碳嗎啉替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.44(d,J＝2.6,1H),9.29(d,J＝2.3,1H),8.65(dd,J＝7.3,2.3,1H),8.28(t,J＝8.7,1H),7.91(s,1H),7.54至7.48(m,1H),7.43至7.38(m,1H),7.33(dd,J＝12.3,1.8,1H),7.19(dd,J＝8.4,1.7),1H),4.33(s,2H),4.00(s,2H),3.65(t,J＝6.2),2H),3.59至3.54(m,2H),3.19(s,3H),2.71至2.63(m,4H),1.82至1.74(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝605.7；LCMS RT ＝2.61。

實例131 ：N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－(2－氟－5－甲基－苯基)脲製法

採用實例26之製法，製備標題化合物，但其中改用1－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]－三－5－基]－2－氟苯基}－3－(2－氟－5－甲基苯基)脲替代中間物Q。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.15(d,J ＝2.8,1H),9.04(d,J ＝2.4,1H),8.29(t,J ＝8.8,1H),8.02(dd,J ＝8.0,2.0,1H),7.91(S,1H),7.31(dd,J ＝12.4,2.0,1H),7.17(dd,J ＝8.4,2.0,1H),7.11(dd,J ＝11.6,8.4,1H),6.83至6.79(m,1H),4.31(s,2H),3.86(s,2H),3.52(t,J ＝4.4,4H),3.19(s,3H),2.43(t,J ＝4.0,4H),2.26(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝538.0；LCMS RT ＝2.42。

實例132 ：N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－(3－甲基苯基)脲製法

採用實例26之製法，製備標題化合物，但其中改用1－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－3－(3－甲基苯基)脲替代中間物Q。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.05(s,1H),8.66(d,J ＝2.4,1H),8.27(t,J ＝8.4,1H),7.91(s,1H),7.32至7.28(m,2H),7.23(d,J ＝8.8,1H),7.18至7.14(m,2H),6.80(d,J ＝6.8,1H),4.30(s,2H),3.86(s,2H),3.51(t,J ＝4.4,4H),3.19(s,3H),2.43(t,J ＝4.0,4H),2.27(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝520.0；LCMS RT ＝2.35。

實例133 ：N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[3－(三氟－甲基)－苯基]脲製法

採用實例26之製法，製備標題化合物，但其中改用1－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－3－[3－(三氟甲基)苯基]脲替代中間物Q。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.49(s,1H),8.78(d,J ＝2.4,1H),8.23(t,J ＝8.4,1H),8.05(s,1H),7.92(s,1H),7.56至7.50(m,2H),7.34至7.30(m,2H),7.18(dd,J ＝8.4,1.6,1H),4.31(s,2H),3.86(s,2H),3.52(t,J ＝4.4,4H),3.19(s,3H),2.43(t,J ；4.0,4H)；MS [M＋H]^＋＝574.0；LCMS RT ＝2.53。

實例134 ：N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－(4－甲基吡啶－2－基)脲製法

採用實例26之製法，製備標題化合物，但其中改用1－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－3－(4－甲基吡啶－2－基)脲替代中間物Q。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.85(s,1H),8.33(t,J ＝8.4,1H),8.12(d,J ＝5.2,1H),7.91(s,1H),7.33(dd,J ＝12.4,2.0,1H),7.19(dd,J ＝8.8,2.0,1H),7.17至7.14(m,1H),6.88(dd,J ＝5.2,1.6,1H),4.30(s,2H),3.86(s,2H),3.52(t,J ＝4.4,4H),3.19(s,3H),2.43(t,J ＝4.0,4H),2.29(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝521.0；LCMS RT ＝1.98。

實例135 ：N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－(4－第三丁基吡啶－2－基)脲製法

採用實例26之製法，製備標題化合物，但其中改用1－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－3－(4－第三丁基吡啶－2－基)脲替代中間物Q。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.82(s,1H),8.33(t,J ＝8.8,1H),8.17(d,J ＝5.2,1H),7.92(s,1H),7.40至7.36(m,1H),7.33(dd,J ＝12.0,2.0,1H),7.19(dd,J ＝8.8,1.6,1H),7.08(dd,J ＝5.6,1.6,1H),4.30(s,2H),3.86(s,2H),3.52(t,J ＝4.4,4H),3.19(s,3H),2.43(t,J ＝4.0,4H),1.25(s,9H)；MS [M＋H]^＋＝563.2；LCMS RT ＝2.87。

實例136 ：N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用實例26之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AL(1－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－3－[4－(三氟－甲基)吡啶－2－基]脲)替代中間物Q。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ10.16(s,1H),10.10(s,1H),8.54(d,J ＝5.2,1H),8.29(t,J ＝8.4,1H),8.00(s,1H),7.92(s,1H),7.38(dd,J ＝5.2,1.2,1H),7.37(dd,J ＝12.0,2.0,1H),7.20(dd,J ＝8.4,1.2,1H),4.31(s,2H),3.86(s,2H),3.52(t,J ＝4.4,4H),3.19(s,3H),2.43(t,J ＝4.0,4H)；MS [M＋H]^＋＝575.3；LCMS RT ＝3.02。

實例137 ：N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(1,4－氧雜吖 －4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－(3－第三丁基苯基)脲製法

採用實例26之製法，製備標題化合物，但其中改用1－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－3－(3－第三丁基苯基)脲替代中間物Q，及改用高碳嗎啉替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.45(s,1H),8.81(s,1H),8.25(t,J ＝9.2,1H),7.90(s,1H),7.48(t,J ＝2.4,1H),7.32至7.27(m,2H),7.22至7.14(m,2H),7.02(d,J ＝8.0,1H),4.32(s,2H),4.00(s,2H),3.65(t,J ＝6.0,2H),3.57(br t,J ＝4.4,2H),3.19(s,3H),2.69至2.65(m,4H),1.81至1.75(m,2H),1.26(s,9H)；MS [M＋H]^＋＝576.2；LCMS RT ＝2.92。

實例138 ：N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－(3－第三丁基苯基)脲製法

採用實例26之製法，製備標題化合物，但其中改用1－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－3－(3－第三丁基苯基)脲替代中間物Q。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.11(s,1H),8.62(d,J ＝2.4,1H),8.27(t,J ＝8.4,1H),7.91(s,1H),7.45(t,J ＝2.0,1H),7.32至7.28(m,2H),7.23至7.15(m,2H),7.02(d,J ＝8.0,1H),4.30(s,2H),3.86(s,2H),3.52(t,J ＝4.4,4H),3.19(s,3H),2.43(t,J ＝4.0,4H),1.27(s,9H)；MS [M＋H]^＋＝562.2；LCMS RT ＝3.05。

實例139 ：N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(1,4－氧雜吖 －4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[3－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例26之製法，製備標題化合物，但其中改用1－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－3－[3－(三氟甲基)苯基]脲替代中間物Q，及改用高碳嗎啉替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.64(s,1H),8.93(s,1H),8.21(t,J ＝9.2,1H),8.06(s,1H),),7.91(s,1H),7.58至7.50(m,2H),7.30至7.35(m,2H),7.18(dd,J ＝8.4,2.0,1H),4.33(s,2H),4.00(s,2H),3.65(t,J ＝6.0,2H),3.57(br t,J ＝4.4,2H),3.19(s,3H),2.69至2.65(m,4H),1.80至1.75(m,2 H)；MS [M＋H]^＋＝588.0；LCMS RT ＝2.57。

實例140 ：N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(1,4－氧雜吖 －4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－(2－氟－5－甲基苯基)脲製法

採用實例26之製法，製備標題化合物，但其中改用1－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]－三－5－基]－2－氟苯基}－3－(2－氟－5－甲基苯基)－脲替代中間物Q，及改用高碳嗎啉替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.16(d,J ＝2.8,1H),9.04(d,J ＝2.8,1H),8.28(t,J ＝8.8,1H),8.02(dd,J ＝7.2,1.6,1H),7.91(s,1H),7.31(dd,J ＝12.0,2.0,1H),7.17(dd,J ＝8.4,1.6,1H),7.11(dd,J ＝11.2,8.0,1H),6.83至6.79(m,1H),4.32(s,2H),4.00(s,2H),3.65(t,J ＝6.0,2H),3.57(br t,J ＝4.4,2H),3.19(s,3H),2.69至2.64(m,4H),2.26(s,3H),1.80至1.74(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝552.1；LCMS RT ＝2.46。

實例141 ：N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(1,4－氧雜吖 －4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氯－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例26之製法，製備標題化合物，但其中改用1－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－3－[2－氯－5－(三氟甲基)苯基]脲替代中間物Q，及改用高碳嗎啉替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.67(s,1H),9.17(s,1H),8.63(d,J ＝2.4,1H),8.27(t,J ＝8.8,1H),7.91(s,1H),7.73(d,J ＝8.4,1H),7.39(dd,J ＝8.8,2.4,1H),7.33(dd,J ＝12.0,1.6,1H),7.19(dd,J ＝8.4,2.0,1H),4.33(s,2H),4.00(s,2H),3.65(t,J ＝6.0,2H),3.57(br t,J ＝4.4,2H),3.19(s,3H),2.69至2.65(m,4H),1.80至1.75(m,2 H)；MS [M＋H]^＋＝622.1；LCMS RT ＝2.69。

實例142 ：N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氯－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例26之製法，製備標題化合物，但其中改用1－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－3－[2－氯－5－(三氟甲基)苯基]脲替代中間物Q。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.65(s,1H),9.16(s,1H),8.63(d,J ＝2.4,1H),8.28(t,J ＝8.4,1H),7.92(s,1H),7.73(d,J ＝8.4,1H),7.39(dd,J ＝8.8,2.4,1H),7.33(dd,J ＝12.0,1.6,1H),7.19(dd,J ＝8.4,2.0,1H),4.31(s,2H),3.86(s,2H),3.52(t,J ＝4.4,4H),3.19(s,3H),2.43(t,J ＝4.0,4H)；MS [M＋H]^＋＝609.0；LCMS RT ＝2.66。

實例143 ：N－4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2,5－二氟苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

在燒瓶中填充N₂ ，添加5－溴－6－(甲氧基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－4－胺(1 eq)(中間物AAA)與1－[2,5－二氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－3－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲(中間物AAB)(1 eq)後，添加1,4－二烷(0.1M)。通入氮氣至溶液中15分鐘，然後添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(229毫克，0.1 eq)後，添加aq 1M Na₂ CO₃ (2 eq)。再通入N₂ 至溶液中15分鐘，然後加熱反應至80℃ 17小時。使反應物冷卻至室溫，以EtOAc與水稀釋。分離溶液，水相經EtOAc回萃取。有機相合併，脫水(MgSO₄ )，過濾，濃縮，經急驟管柱層析法純化(9：1 CH₂ Cl₂ /MeOH)。產物再經急驟管柱層析法純化(50：47：3 CH₂ Cl₂ /EtOAc/MeOH)。收集純化之溶離份，蒸發，置於真空下一夜，產生標題化合物。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.51(s,1H),9.47(s,1H),8.64(d,J ＝7.2 Hz,1H),8.18－8.13(m,1H),7.92(s,1H),7.55－7.50(m,1H),7.45－7.41(m,1H),7.36－7.31(m,1H),4.43(d,J ＝11.5 Hz,1H),4.22(d,J ＝11.5 Hz,1H),3.86(s,2H),3.54－3.51(m,4H),3.09(s,3H),2.43－2.39(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝610；LCMS RT ＝2.81。

實例144 ：N－4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－甲基苯基－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例143之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AAH(1－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]－3－[2－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]脲)替代中間物AAB(1－[2,5－二氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－3－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.42(s,1H),8.67(d,J ＝7.4 Hz,1H),8.58(s,1H),8.02(d,J ＝8.3 Hz,1H),7.90(s,1H),7.53－7.48(m,1H),7.40－7.36(m,1H),7.27(s,1H),7.22(d,J ＝7.6 Hz,1H),4.30(s,2H),3.86(s,2H),3.53－3.51(m,4H),3.18(s,3H),2.44－2.41(m,4H),2.31(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝588；LCMS RT ＝2.61。

實例145 ：N－4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－甲基苯基－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

採用實例143之製法，製備標題化合物，但其中改用中間物AAI 1－[2－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－3－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲替代中間物AAB(1－[2,5－二氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－3－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ10.19(s,1H),10.00－9.94(br s),8.55(d,J ＝5.4 Hz,1H),8.11(d,J ＝8.5 Hz,1H),7.90(s,1H),7.87(s,1H),7.36(d,J ＝5.3 Hz,1H),7.30(s,1H),7.24(d,J ＝8.3 Hz,1H),4.30(s,2H),3.86(s,2H),3.53－3.51(m,4H),3.17(s,3H),2.44－2.42(m,4H),2.35(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝571；LCMS RT ＝2.50。

實例146 ：1－4－[4－胺基－7－[(2－羥基乙基)胺基]甲基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基－3－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例12之製法製備標題化合物，但其中改用中間物AAC(1－{4－[4－胺基－7－甲醯基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－3－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲)替代中間物AW(N－{4－[4－胺基－7－甲醯基－6－(甲氧基甲基)－吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲)，及改用2－胺基乙醇替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.47(s,1H),9.32(s,1H),8.66(d,J ＝7.3 Hz,1H),8.30(t,J ＝8.5 Hz,1H),7.95(s,1H),7.54－7.49(m,1H),7.43－7.39(m,1H),7.30(d,J ＝12.1 Hz,1H),7.17(d,J ＝8.9 Hz,1H),4.68－4.64(br s,1H),4.31(s,2H),4.28(s,2H),3.50－3.46(m,2H),3.20(s,3H),2.70－2.66(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝566；LCMS RT ＝2.54。

實例147 ：1－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－{[(3S)－3－甲基嗎啉－4－基]甲基}吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－3－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

採用實例12之製法製備標題化合物，但其中改用中間物AAC(1－{4－[4－胺基－7－甲醯基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－3－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲)替代中間物AW(N－{4－[4－胺基－7－甲醯基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟－甲基)苯基]脲)，及改用3－(S)－甲基嗎啉替代嗎啉。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.45(s,1H),9.29(s,1H),8.66(d,J ＝6.9 Hz,1H),8.29(t,J ＝8.5 Hz,1H),7.92(s,1H),7.54－7.50(m,1H),7.43－7.39(m,1H),7.33(d,J ＝12.1 Hz,1H),7.19(d,J ＝8.1 Hz,1H),4.40(d,J ＝11.1 Hz,1H),4.26(d,J ＝12.1 Hz,2H),3.67－3.57(m,3H),3.20(s,3H),3.10(t,J ＝10.5 Hz,1H),2.45－2.41(m,1H),2.21(t,J ＝10.1 Hz,1H),1.09(d,J ＝6.2 Hz,3H)；MS [M＋H]^＋＝606；LCMS RT ＝2.70。

實例148 ：N－{4－[4－胺基－6－乙基－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

步驟1. 1－[4－(4－胺基－6－乙烯基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基)苯基]－3－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

取第三丁醇鉀(1.0克，9.06毫莫耳)懸浮於1,4－二烷(20毫升)，以甲基三苯基鏻化溴(3.2克，9.06毫莫耳)處理。混合物於室溫下攪拌30分鐘。有黃色懸浮液形成，然後慢慢添加中間物AF(1－[4－(4－胺基－6－甲醯基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基)苯基]－3－[4－(三氟甲基)－吡啶－2－基]脲)(2.0克，4.53毫莫耳)之1,4－二烷(10毫升)溶液，於室溫下攪拌反應4小時。慢慢將反應倒至激烈攪拌之水中。攪拌混合物1小時。濾出固體，以水與MeOH潤洗。單離出淡褐色固體(1.2克，60%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.90(s,1H),9.77(s,1H),8.53(d,J ＝5.2 Hz,1H),8.06－8.05(m,2H),7.84(s,1H),7.64(d,J ＝8.5 Hz,2H),7.36(d,J ＝5.4 Hz,1H),7.31(d,J ＝8.5 Hz,2H),6.39(dd,J ₁ ＝11.3,J ₂ ＝17.6 Hz,1H),5.63(dd,J ₁ ＝1.7,J ₂ ＝17.5 Hz,1H),5.12(dd,J _l ＝1.5,J ₂ ＝11.1 Hz,2H)。MS [M＋H]^＋＝440.0；LCMS RT ＝2.88。

步驟2. 1－[4－(4－胺基－6－乙基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基)苯基]－3－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

取1－[4－(4－胺基－6－乙烯基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基)苯基]－3－[4－(三氟－甲基)吡啶－2－基]脲(150毫克，0.341毫莫耳)，藉由添加乙酸(10－20毫升)慢慢溶於THF(100毫升)中。再以EtOH(300毫升)稀釋溶液，並通過H－Cube裝置(20巴，室溫，1毫升/分鐘)。所得溶液濃縮，然後以satd.NaHCO₃ 洗滌。有沉澱形成，真空過濾所需產物，產生黃褐色固體(150毫克，99%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 11.89(bs,2H),8.49(d,J ＝5.0 Hz,1H),8.28(s,1H),7.80(s,1H),7.74(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.60(s,1H),7.27(m,3H),2.48(q,J ＝7.8 Hz,2H),1.09(t,J ＝7.5 Hz,3H)。MS [M＋H]^＋＝442.0；LCMS RT ＝2.95。

步驟3. 標題化合物製法 取含1－[4－(4－胺基－6－乙基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基)苯基]－3－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲(120毫克，0.7毫莫耳)之乙酸(2毫升)溶液經含嗎啉(240微升，2.72毫莫耳)與甲醛(37%，204微升，2.72毫莫耳)之乙酸(1毫升)混合物處理。加熱反應至60℃一夜。反應經EtOAc稀釋，以NaHCO₃ 洗滌。有機層脫水(MgSO₄ )與濃縮。取淺橙色固體與醚磨製。真空過濾收集所需產物(30毫克，20%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ 9.95(bs,1H),9.82(bs,1H),8.55(d,J ＝4.1 Hz,1H),8.07(s,1H),7.86(s,1H),7.64(d,J ＝6.8 Hz,2H),7.38－7.32(m,3H),3.82(s,2H),3.53－3.50(m,4H),2.54－2.49(m,2H),2.44－2.41(m,4H),0.97(t,J ＝7.5 Hz,3H)。MS [M＋H]^＋＝541.1；LCMS RT ＝2.86。

實例149 ：1－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－哌啶－4－基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－3－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

步驟1：4－{[(三氟甲基)磺醯基]氧}－3,6－二氫吡啶－1(2H)－羧酸第三丁酯製法

取2 M二異丙基胺化鋰之庚烷/四氫呋喃/乙基苯溶液(20毫升；0.04莫耳)於氮蒙氣下攪拌，同時冷卻至－78℃，添加1－BOC－4－哌啶酮(6.79克；0.033莫耳)之四氫呋喃(50毫升)溶液(內溫<－50℃)。10分鐘後，添加N－苯基三氟甲烷磺醯亞胺之四氫呋喃(50毫升)溶液(內溫<－60℃)。1小時後，離開冷卻槽，使混合物回升至室溫。3小時後，混合物倒至攪拌之鹽水(300毫升)中，以己烷(3X100毫升)萃取。合併之有機萃液具有較低層之橙色液相，分離並棄置不要。所得有機相經鹽水洗滌，脫水(無水硫酸鈉)，過濾與濃縮，產生16.45克橙褐色油狀物，經矽膠層析法純化(己烷/二氯甲烷梯度)。得到所需產物(8.15克，產率74%)之橙黃色油狀物。¹ H－NMR (CD₂ Cl₂ )δ 5.78(d,1 H),4.03(q,2 H),3.61(t,2 H),2.43(d,2 H),1.45(s,9 H)。

步驟2 ：4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)－3,6－二氫吡啶－1(2H)－羧酸第三丁酯製法

取含4－{[(三氟甲基)磺醯基]氧}－3,6－二氫吡啶－1(2H)－羧酸第三丁酯(61.4克，0.185莫耳)、雙(四甲基乙二醯)二硼(51.77克，0.204莫耳)與乙酸鉀(54.56克，0.556莫耳)之二烷(2.0升)攪拌混合物使用氮氣脫氣20分鐘。添加二氯[雙(二苯基膦基)二茂絡鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(4.07克，6.0毫莫耳)，然後於80℃與氮蒙氣下攪拌混合物。1小時後，混合物冷卻至室溫，經寅式鹽過濾。濾液真空濃縮，殘質經矽膠層析法純化(己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)，產生29.07克(產率51%)所需產物之無色絮狀固體(38－3)。¹ H－NMR (CD₂ Cl₂ )δ 6.41(d,1 H),3.91(q,2 H),3.40(t,2 H),2.16(m,2 H),1.43(s,9 H),1.23(s,12 H)。

步驟3 ：4－{4－胺基－5－[3－氟－4－({[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)苯基]－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －7－基}－3,6－二氫吡啶－1(2H)－羧酸第三丁酯製法

在燒瓶中充入N₂ ，添加1－{4－[4－胺基－7－溴－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－3－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲(中間物AAC，步驟1)(500毫克，0.875毫莫耳，1.0 eq)與4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)－3,6－二氫吡啶－1(2H)－羧酸第三丁酯(677毫克，2.19毫莫耳，2.5 eq)後，添加1,4－二烷(5毫升)。使氮氣通入溶液中15分鐘,然後添加2M Na₂ CO₃ (6eq)。再度通氮氣至溶液中15分鐘，添加[1,1'－雙(二苯基膦基)二茂絡鐵](143毫克，0.2 eq)。再通入氮氣至溶液中15分鐘，然後將反應置入預熱至80℃之油浴中17小時。反應溶液冷卻至室溫，以EtOAc與水稀釋。有機層經水與鹽水洗滌。合併之有機層脫水(Na₂ SO₄ )，過濾，濃縮，與經急驟管柱層析法純化(1：1四氫呋喃/己烷)。收集純化之溶離份，蒸發，置於真空下一夜，產生標題化合物(520毫克，產率88.2%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )MS[M＋H]^＋＝674；LCMS RT ＝3.51分鐘。

步驟4 ：4－{4－胺基－5－[3－氟－4－({[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)苯基]－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －7－基}哌啶－1－羧酸第三丁酯製法

在燒瓶中填充N₂ ，添加4－{4－胺基－5－[3－氟－4－({[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)苯基]－6－(甲氧基甲基)－吡咯并－[2,1－f][1,2,4]三－7－基}－3,6－二氫吡啶－1(2H)－羧酸第三丁酯(424毫克，0.629毫莫耳，1.0 eq)後，添加冰醋酸(40毫升)。在此溶液中添加氧化鉑(42毫克，10%w/w)。反應溶液抽真空，改填充氮氣(5x)。反應混合物再度抽真空，置於1 atm氫氣下，攪拌17小時。溶液經寅式鹽過濾，以乙酸洗滌與濃縮。粗產物濃縮物溶於EtOAc，以飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層脫水(Na₂ SO₄ )，過濾，濃縮，經急驟層析法純化(1：1四氫呋喃/己烷)。收集純化之溶離份，蒸發，置於真空下一夜，產生標題化合物(320毫克，產率75.3%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )MS[M＋H]^＋＝676；LCMS RT ＝3.52分鐘。

步驟5 ：標題化合物製法 在燒瓶中添加4－{4－胺基－5－[3－氟－4－({[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)苯基]－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－7－基}哌啶－1－羧酸第三丁酯中，添加二氯甲烷(12.5毫升)。在此懸浮液中添加12.5毫升三氟乙酸。使均勻溶液於室溫下與氮蒙氣下攪拌17小時。反應混合物濃縮，殘質溶於EtOAc。有機相經飽和碳酸氫鈉溶液(2x)、鹽水(1x)洗滌，分層，有機層脫水(Na₂ SO₄ )。有機層過濾，濃縮，置於真空下一夜，產生標題化合物(150毫克，產率70.4%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )MS[M＋H]^＋＝576；LCMS RT ＝2.51分鐘。

實例150 ：4－{4－胺基－5－[3－氟－4－({[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]胺甲醯基}胺基)苯基]－6－(甲氧基甲基)－吡咯并[2,1f][1,2,4]－三 －7－基}－N,N－二甲基哌啶－1－羧醯胺製法

在燒瓶中填充N₂ ，添加1－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－哌啶－4－基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－3－[2－氟－5－(三氟－甲基)苯基]脲(實例149)(30毫克，0.052毫莫耳，1.0 eq)與1,2－二氯乙烷(2毫升)。滴加四氫呋喃至反應混合物形成完全溶液為止。溶液冷卻至0℃，添加二甲基胺甲醯氯(4.7微升，1.1eq)。使反應混合物以17小時時間慢慢回升至室溫。反應濃縮，殘質溶於EtOAc。有機相以飽和碳酸氫鈉溶液(2x)、鹽水(1x)洗滌，分層，有機層脫水(Na₂ SO₄ )。有機層過濾，濃縮，經急驟管柱層析法純化(6：4四氫呋喃/己烷)。收集純化之溶離份，濃縮，於己烷中攪拌與過濾。濾液置於真空下一夜，產生標題化合物(6毫克，產率17.8%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.44(s,1H),9.29(s,1H),8.65(d,J ＝6.5 Hz,1H),8.29(t,J ＝8.5 Hz,1H),7.89(s,1H),7.51(t,J ＝9.9 Hz,1H),7.41(m,1H),7.29(dd,J ＝12.3,1.7 Hz,1H),7.16(d,J ＝8.3 Hz,1H),4.23(s,2H),3.68(m,2H),3.44(m,1H),3.16(s,3H),2.75(s,6H),2.26(m,2H),1.64(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝647；LCMS RT ＝3.03分鐘。

實例151 ：4－{4－胺基－5－[3－氟－4－({[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]胺甲醯基}胺基)苯基]－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]－三 －7－基}－N－甲基哌啶－1－羧醯胺製法

在燒瓶中填充N₂ ，添加1－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－哌啶－4－基吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－3－[2－氟－5－(三氟－甲基)苯基]脲(實例149)(30毫克，0.052毫莫耳，1.0 eq)與1,2－二氯乙烷(2毫升)。滴加四氫呋喃，直到反應混合物形成完全溶液為止。溶液冷卻至0℃，添加異氰酸甲酯(5.2微升，1 eq)。反應混合物以17小時時間慢慢回升至室溫。反應濃縮，殘質溶於EtOAc。有機相經飽和碳酸氫鈉溶液(2x)、鹽水(1x)洗滌，分層，有機層脫水(Na₂ SO₄ )。有機層過濾，濃縮，及經急驟管柱層析法純化(四氫呋喃)。收集純化之溶離份，濃縮，於己烷中攪拌與過濾。濾液置於真空下一夜，產生標題化合物(18毫克，產率32.8%)。¹ H－NMR (DMSO－d ₆ )δ9.44(s,1H),9.29(s,1H),8.65(d,J ＝7.2 Hz,1H),8.29(t,J ＝8.4 Hz,1H),7.88(s,1H),7.51(t,J ＝9.9 Hz,1H),7.41(m,1H),7.2(dd,J ＝12.1,1.9 Hz,1H),7.1(dd,J ＝8.5,1.4 Hz,1H),4.22(s,2H),4.06(m,2H),3.42(m,1H),3.15(s,3H),2.73(t,J ＝12.4 Hz,2H),2.57(d,J ＝4.3 Hz,3H)2.17(m,2H),1.59(m,2H)；MS [M＋H]^＋＝633；LCMS RT ＝2.97分鐘。

實例152 ：N－{4－[4－胺基－6－氯－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

於氮蒙氣下，在含中間物AAD(5－溴－6－氯－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－4－胺)(0.04克，0.12毫莫耳)之DMF(2毫升)溶液中添加中間物F(N－[2－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲)(0.06克，0.14毫莫耳)與肆(三苯基膦)鈀(0.013克，0.012毫莫耳)。反應混合物脫氣3次，然後於120℃下微波處理10分鐘。當冷卻至室溫時，混合物經寅式鹽墊過濾，減壓排除DMF。粗產物經HPLC純化(0－70乙腈/水)，產生40毫克上述化合物(0.07毫莫耳，產率60%)。¹ H－NMR (CD₃ OD－d ₄ )δ 8.65(d,J ＝7.6 Hz,1H),8.40－8.35(m,1H),8.06(s,1H),7.37－7.25(m,4H),4.82(s,2H),4.15－3.72(m,4H),3.60－3.41(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝581.9；LCMS RT ＝2.66分鐘。

實例153 ：N－{4－[4－胺基－6－氯－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氯－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

標題化合物係類似實例152之方法製備，但其中改用中間物AAL(1－[2－氯－5－(三氟甲基)苯基]－3－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]脲)替代中間物F。¹ H－NMR (CD₃ OD－d ₄ )δ 8.66(d,J ＝2.4 Hz,1H),8.05(s,1H),7.68(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.64(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.45(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.36－7.32(m,1H),4.83(s,2H),3.92－3.72(m,4H),3.60－3.38(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝580.0；LCMS RT ＝3.04分鐘。

實例154 ：N－{4－[4－胺基－6－氯－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]脲製法

標題化合物係類似實例152之方法製備，但其中改用中間物AAN(1－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]－3－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]脲)替代中間物F。¹ H－NMR (CD₃ OD－d ₄ )δ 8.62(d,J ＝8 Hz,1H),8.06(s,1H),7.69－7.66(m,2H),7.46－7.43(m,2H),7.36－7.34(m,2H),4.02(s,2H),4.15－3.72(m,4H),3.58－3.42(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝564.0；LCMS RT ＝2.72分鐘。

實例155 ：N－{4－[4－胺基－6－氯－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－甲基苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

標題化合物係類似實例152之方法製備，但其中改用中間物AAH(1－[2－氟－5－(三氟甲基)苯基]－3－[2－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]脲)替代中間物F。¹ H－NMR (CD₃ OD－d ₄ )δ 8.63(d,J ＝8 Hz,1H),8.06(s,1H),7.94(d,J ＝8.4 Hz,1H),7.36－7.30(m,4H),4.82(s,2H),4.15－3.72(m,4H),3.60－3.38(m,4H),2.40(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝578.0；LCMS RT ＝3.05分鐘。

實例156 ：N－{4－[4－胺基－6－氯－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2,5－二氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

標題化合物係類似實例152之方法製備，但其中改用中間物AAB替代中間物F。¹ H－NMR (CD₃ OD－d ₄ )δ 8.66(d,J ＝8.0 Hz,1H),8.30(dd,J ＝11.6,7.2 Hz,1H),8.06(s,1H),7.38－7.35(m,2H),7.27(dd,J ＝11.2,6.8 Hz,1H),4.82(s,2H),4.15－3.72(m,4H),3.60－3.40(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝600.0；LCMS RT ＝2.75分鐘。

實例157 ：N－{4－[4－胺基－6－氯－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[3－(三氟甲基)苯基]脲製法

標題化合物係類似實例152之方法製備，但其中改用中間物AAO(1－[2－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－3－[3－(三氟甲基)苯基]脲)替代中間物F。¹ H－NMR (CD₃ OD－d ₄ )δ 8.29(t,J ＝8.4 Hz,1H),8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.60(dd,J ＝8.4,1.6 Hz,1H),7.49(t,J ＝7.6 Hz,1H),7.34－7.30(m,2H),7.25－7.24(m,1H),4.82(s,2H),4.15－3.72(m,4H),3.60－3.40(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝563.9；LCMS RT ＝2.64分鐘。

實例158 ：N－{4－[4－胺基－6－氯－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲製法

標題化合物係類似實例152之方法製備，但其中改用中間物AAF(1－[2－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－3－[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]脲)替代中間物F。¹ H－NMR (CD₃ OD－d ₄ )δ 8.51(d,J ＝5.2 Hz,1H),8.40(t,J ＝8.4 Hz,1H),8.06(s,1H),7.67(s,1H),7.36(dd,J＝11.6,2.0 Hz,1H),7.32－7.25(m,2H),4.82(s,2H),4.18－3.72(m,4H),3.60－3.40(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝564.9；LCMS RT ＝3.01分鐘。

實例159 ：N－{4－[4－胺基－6－氯－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氯－5－(三氟甲基)－苯基]脲製法

標題化合物係類似實例152之方法製備，但其中改用中間物AAK(1－[2－氯－5－(三氟甲基)苯基]－3－[2－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]脲)替代中間物F。¹ H－NMR (CD₃ OD－d ₄ )δ 9.49(s,1H),8.94(d,J ＝4.4 Hz,1H),8.66(s,1H),8.39－8.33(m,1H),8.06(s,1H),7.64(d,J ＝8.4 Hz,1H),7.36－7.26(m,3H),4.82(s,2H),4.18－3.72(m,4H),3.60－3.40(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝597.9；LCMS RT ＝2.76分鐘。

實例160 ：N－{4－[4－胺基－6－氯－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氯苯基}－N'－[3－(三氟甲基)苯基]脲製法

標題化合物係類似實例152之方法製備，但其中改用中間物AAP(1－[2－氯－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]－3－[3－(三氟甲基)苯基]脲)替代中間物F。¹ H－NMR (CD₃ OD－d ₄ )δ 8.35(d,J ＝8.4 Hz,1H),8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.64－7.61(m,1H),7.58(d,J ＝1.6 Hz,1H),7.50(t,J ＝7.6 Hz,1H),7.41(dd,J ＝8.4,2.0 Hz,1H),7.33(d,J ＝8.0 Hz,1H),4.82(s,2H),4.18－3.72(m,4H),3.60－3.40(m,4H)；MS [M＋H]^＋＝579.9；LCMS RT ＝2.71分鐘。

實例161 ：N－{4－[4－胺基－6－氯－7－(嗎啉－4－基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]－2－氟苯基}－N'－(2－氟－5－甲基苯基)脲製法

標題化合物係類似實例152之方法製備，但其中改用中間物AAJ(1－(2－氟－5－甲基苯基)－3－[2－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯基]脲)替代中間物F。¹ H－NMR (CD₃ OD－d ₄ )δ 8.35(t,J ＝8.4 Hz,1H),8.09(s,1H),7.94(dd,J ＝7.6,2.4 Hz,1H),7.32(dd,J ＝11.6,2.0 Hz,1H),7.27－7.23(m,1H),7.00(dd,J ＝11.2,8.4 Hz,1H),6.86－6.82(m,1H),4.82(s,2H),4.18－3.72(m,4H),3.60－3.40(m,4H),2.31(s,3H)；MS [M＋H]^＋＝528.0；LCMS RT ＝2.66分鐘。

實例162 ：1－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)－7－(4－甲基嗎啉－3－基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三 －5－基]苯基}－3－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲鹽酸鹽製法

取含中間物AB(N－{4－[4－胺基－6－(甲氧基甲基)吡咯并[2,1－f][1,2,4]三－5－基]－2－氟苯基}－N'－[2－氟－5－(三氟甲基)－苯基]脲)(200毫克，0.42毫莫耳)與4－甲基－3,6－二氫－2H－1,4－－4－鎓氯化物(69毫克,0.51毫莫耳)之DMF(5毫升)溶液於室溫下攪拌1小時。真空排除揮發物,殘質與CH₂ Cl₂ 磨製,產生所需化合物。

生物分析法

本發明化合物之用途可例如：由其試管內活性，於下文說明之試管內腫瘤細胞增生分析法中證實。其於試管內腫瘤細胞增生分析法中之活性與其於臨床上之抗腫瘤活性之間相關性已於相關技藝中確立。例如：紫杉醇(Silvestrini等人之StemCells 1993 ,11(6),528－35)、剋癌易(taxotere)(Bissery等人之Anti Cancer Drugs 1995 ,6(3),339)與拓樸異構物酶抑制劑(Edelman等人之Cancer Chemother.Pharmacol. 1996 ,37(5),385－93)之醫療用途已採用試管內腫瘤增生分析法證實。

本發明化合物活性可於相關技藝習知試管內、活體外與活體內分析法證實。例如：可採用下列分析法證實本發明化合物活性。

FGFR－1 TR－FRET生化分析法

FGFR－1分析法係於LANCE格式之96孔不透明分析板(Costar 3915)上一半孔中進行。LANCE為自Perkin Elmer公司取得之以均一時差式螢光分析法(homogenous time resolved fluormetry)。此分析法中，50微升反應使用：0.6μM ATP(Sigma藥廠)、25 nM聚GT－生物素(CIS BIO International公司)、2 nM標記Eu－之磷酸－Tyr Ab(PY20 Perkin Elmer公司)、10 nM抗生物鏈菌素－APC(Perkin Elmer公司)、5 nM FGFR1－GST(製造商DRT,Bayer Healthcare公司)、1%DMSO、50mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl2、0.1mM EDTA、0.015%Brij、0.1毫克/毫升BSA、0.1%B－氫硫基乙醇。所有反應均在添加酵素時開始，並於室溫下培養1小時。隨時間解析螢光，然後於Perkin Elmer VictorV Multilabel計數器上讀取數據。讀取數據之方法採用激發光波長340nm，並於615與665nm讀取發射光。計算各孔訊號之比例：(665nm之螢光/615nm之螢光)* 10000。本分析法所採用背景對照組數值為不包括ATP下之所有分析成份所產生之訊號。為了取得IC₅₀ ，先添加化合物後，才開始添加酵素。由化合物於50%DMSO/50%dH2O溶液中進行一系列稀釋1：5，製成50倍母液分析板。取1微升母液加至分析孔中，使最終化合物於1%DMSO中之濃度範圍為10μM－0.128nM。數據表示法為抑制百分比：抑制%＝100－((使用抑制劑時之訊號－背景值)/(沒有抑制劑時之訊號－背景值))*100。

腫瘤細胞增生作用

在Costar 96孔分析板中接種人類腫瘤細胞(例如：HCT116或MDA－MB－231細胞)，3.0x10³ 個細胞/孔，於含10%胎牛血清(Hyclone公司,Logan,Utah)之150微升RPMI完全培養基(Invitrogen Corporation公司,Grand Island,NY)中，於37℃及5%CO₂ 培養箱中生長16小時。在各孔中添加50微升另一種包含40 μM至18 nM化合物濃度與0.4%DMSO之生長培養基。細胞於37℃與5%CO₂ 下生長72小時。在各孔中添加20微升Alamar Blue試劑(製造商Trek Diagnostic Systems,Inc.,Cleveland,Ohio)，於37℃下培養3小時。分析板於SpectraMax Gemini(製造商Molecular Devices,CA)，在激發光544nm與發射光波長590nm下讀數。由藥物濃度對數值相對於抑制百分比之線性迴歸分析法決定IC₅₀ 。

p－組蛋白3

於結腸癌瘤(HCT116)中分析化合物對組蛋白3磷酸化之抑制作用。簡言之，在96－孔黑壁聚－d－離胺酸分析板中之RPMI＋10%FBS中接種20,000個細胞/孔，於37℃及5%CO₂ 中培養一夜。次日，於37℃下，以化合物處理細胞24小時。化合物處理後，分析板於1000rpm下離心2分鐘，以100微升無菌之冷TBS洗滌2次。然後使用冷3.7%甲醛之TBS溶液固定細胞(4℃下1小時)，然後使用0.1%Triton－X－100之TBS溶液進行透析(於室溫下30分鐘)。然後以0.25%BSA－TBS洗滌分析板，於室溫及振盪下，以BSA溶液阻斷1小時。排除上澄液，換上於0.25%BSA－TBS中稀釋1：250之一級抗體(抗－磷酸－組蛋白3、絲胺酸10，製造商Cell Signaling)，於4℃下培養一夜。分析板經洗滌，以於0.25%BSA－TBS中稀釋1：10000之二級抗體(抗兔子標記Eu)處理(於室溫下1小時)。排除各孔中抗體溶液，洗滌8次。洗滌緩衝液換成50微升預先溫熱之加強溶液，於環繞式振盪器上混合10分鐘。採用Victor V螢光檢測器檢測螢光。數據表示法為抑制百分比：抑制%＝100－((使用抑制劑時之訊號－背景值)/(沒有抑制劑時之訊號－背景值))* 100。

活體內效力研究：分期式(staged)人類異種移植模式

採用於小鼠或大鼠中生長之分期式人類異種移植模式分析化合物效力。為了產生腫瘤，自中對數期培養物取得細胞或自活體內傳代取得腫瘤片段，經皮下注射至無胸腺小鼠或大鼠之腋腹。當各實驗中所有小鼠已確定長出腫瘤時，開始經p.o.或i.v.進行投藥處理。追蹤動物之一般健康狀態，每天記錄死亡率。自處理第一天起，每週2至3次記錄腫瘤大小與體重。採用公式(l xw 2)/2計算腫瘤重量，其中l 與w 指每次測量所收集到之最大及最小尺度。抗腫瘤效力係測定腫瘤生長抑制作用(TGI)。TGI係依公式[1－(T/C)*100]計算，其中T與C分別代表處理組與未處理組或媒劑對照組(C)於處理結束時之平均腫瘤大小。

測定不依賴錨定生長(anchorage－independent growth)之試管內軟洋菜分析法：

經致癌性轉形之細胞中一項特徵為其不依賴錨定生長之存活能力與增生性。為了測定此不依賴錨定之生長，進行軟洋菜分析法。取含1000個細胞之100微升含0.36%瓊脂糖之生長培養基(補充10%(v/v )FBS)混合物塗覆在含50微升含0.6%(w/v )瓊脂糖之固化生長培養基之96孔分析板上。一旦細胞/培養基/瓊脂糖混合物固化時，即添加50微升生長培養基覆蓋分析孔，分析板於37℃與5%CO₂ 培養箱中培養一夜。次日，以生長培養基稀釋化合物，最終DMSO濃度不超過0.1%(v/v )，加至各孔中。細胞再於37℃之含濕氣培養箱(含5%CO₂ )中培養5天。第5天時，在各孔中添加40微升MTS試劑(CellTiter 96 Aqueous One Solution,Promega,Madison,WI)，分析板再於37℃下培養2小時。然後在SpectraMax 250分析板讀數機(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上，讀取490 nm之數據。

採用下公式計算抑制百分比：抑制%＝1－(T_5試驗組－T₀ )/(T_5對照組－T₀ )X 100. T_5試驗組＝於試驗化合物之存在下第5天之490 nm O.D. T_5對照組＝DMSO處理對照組細胞第5天之490 nm O.D. T₀ ＝於化合物之存在下第0天之490 nm O.D.

細胞凋亡分析法：測定DNA片段之細胞死亡檢測分析法

採用細胞死亡檢測法ELISAPlus套組(製造商德國Roche,Mannheim)測定作為細胞凋亡標記之DNA片段。在96－孔分析板上接種10,000個細胞/孔，24小時後，投藥，於含10%FBS之培養基中，在5%CO₂ 與37℃下培養48小時。自對照組及處理組細胞取得上澄液，加至塗覆抗生物鏈菌素之96－孔分析板中，與生物素基化之小鼠抗組蛋白抗體及與過氧化酶共軛小鼠抗－DNA抗體，於室溫下培養2小時。洗滌排除未結合之抗體後，使用ABTS(2,2'－連氮基－二[3－乙基苯并噻唑啉－磺酸鹽])為受質，測定保留在免疫－複合物上之過氧化酶，定量細胞凋亡所產生之核體。於405－490nm下，使用SpectraMax微滴定板讀數機(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)測定吸光度。

細胞凋亡分析法：半胱胺酸天冬胺酸蛋白酶(caspase)3/7活化作用

細胞之死亡取決於半胱胺酸天冬胺酸蛋白酶活性。半胱胺酸天冬胺酸蛋白酶3/7為執行細胞凋亡之主要劊子手。取細胞(10⁴ 個細胞/孔)塗覆在96－孔微滴定分析板上，於含10%FBS之培養基中，在37℃與含5%CO₂ 之潮濕培養箱中培養一夜。次日，添加化合物至孔中，再培養24小時。半胱胺酸天冬胺酸蛋白酶3/7活性測定法為添加螢光原受質Z－DEVD－AFC(7－胺基－4－三氟香豆素；75 μM；製造商Calbiochemicals,SaNDiego,CA)，冷凍分析板，然後於室溫下解凍細胞3小時。分析板於SpectraMax Gemini微滴定板讀數機(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)讀取400 nm(激發波長)與505 nm(發射波長)之數據。

採用FGFR1生化、腫瘤細胞增生與p－組蛋白3測試本發明化合物活性。

實例9、10、12、19、26、27、28、29、31、32、33、44、45、54、58、60、63、66、68、69、70、75、79、83、102、105、111、116、117、119、124、126、128、131、135、138、145、154、158與161化合物於FGFR－1生化分析法中證實其IC₅₀ 小於10nM。實例1、4、5、7、13、14、15、16、20、21、23、24、34、35、37、43、47、49、55、57、59、62、67、74、88、89、90、96、99、104、106、109、114、123、140、142、148、149、152、159與160化合物於FGFR－1生化分析法中證實其IC₅₀ 大於10 nM，但小於100 nM。實例6、8、11、40、50、86、92、94、97、108、110、150與156化合物於FGFR－1生化分析法中證實其IC₅₀ 大於100 nM，但小於1μM。

實例7、12、13、23與25化合物於HCT116增生分析法中證實其IC₅₀ 大於500 nM，但小於4μM。實例7、12、13與23化合物於MDA－MB－231增生分析法中證實其IC₅₀ 大於500 nM，但小於5μM。

實例7、9、10、13、34、53、54、69與111化合物於p－組蛋白3分析法中證實其IC₅₀ 大於500 nM，但小於5μM。實例12、20、33與62化合物於p－組蛋白3分析法中證實其IC₅₀ 大於5μM，但小於10μM。

習此相關技藝之人士咸了解，利用前述說明及相關技藝取得之資訊，可將本發明發揮至最大程度。習此相關技藝之人士咸了解，本發明可在不偏離本文所示之本發明本質或範圍下，在變化所揭示之結構式、材料、組成與方法下操作且此等變化均在本發明範圍內。實例中所說明化合物係代表本發明，咸了解，本發明範圍並不受此等範圍限制。上文中主題論文標題係指示申請案中可搜尋到之某些資料來源，但無意成為本申請案中可搜尋到此等主題資料之唯一來源。上文摘錄之所有公開文獻與專利案之揭示內容已以引用方式併入本文中。

Claims

一種式(I)化合物其中R¹ 代表1.1)苯基或9-10個環組員之雙環狀碳環，其中至少一個環為芳香系，R¹ 可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.1.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.a1)鹵素；1.1.a2)OR⁵ ，其中R⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；1.1.a3)-NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 與R⁷ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^7a ，其中R^7a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R⁶ 與R⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸ ，其中R⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及1.1.a4)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；1.1.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.1.b1)鹵素；及1.1.b2)OR⁹ ，其中R⁹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；1.1.c)OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ -C₆ )環烷基；或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.c1)鹵素；1.1.c2)OR¹¹ ，其中R¹¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；及1.1.c3)NR¹² R¹³ ，其中R¹² 與R¹³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹² 與R¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴ ，其中R¹⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.d)-C(O)-OR¹⁵ ，其中R¹⁵ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個鹵素；1.1.e)-C(O)-NR¹⁶ R¹⁷ ，其中R¹⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁷ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.e1)鹵素；1.1.e2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；1.1.e3)苯基；1.1.e4)-SO₂ CH₃ ；1.1.e5)-OR¹⁸ ，其中R¹⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.e6)-NR¹⁹ R²⁰ ，其中R¹⁹ 與R²⁰ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁹ 與R²⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²¹ ，其中R²¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.f)-N(R²² )-C(O)-R²³ ，其中 R²² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；與R²³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.f1)可視需要經取代之苯基，1.1.f2)OR²⁴ ，其中R²⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或1.1.f3)NR²⁵ R²⁶ ，其中R²⁵ 與R²⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R²⁵ 與R²⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²⁷ ，其中R²⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.g)-SO₂ NR²⁸ R²⁹ ，其中R²⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R²⁹ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.g1)鹵素；1.1.g2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；1.1.g3)苯基；1.1.g4)-SO₂ CH₃ ；1.1.g5)-OR³⁰ ，其中R³⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.g6)-NR³¹ R³² ，其中R³¹ 與R³² 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R³¹ 與R³² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR³³ ，其中R³³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.h)-N(R³⁴ )-SO₂ -R³⁵ ，其中R³⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，與R³⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.h1)鹵素；1.1.h2)可視需要經取代之苯基，1.1.h3)OR³⁶ ，其中R³⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或1.1.h4)NR³⁷ R³⁸ ，其中R³⁷ 與R³⁸ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R³⁷ 與R³⁸ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR³⁹ ，其中R³⁹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.i)-NR⁴⁰ R⁴¹ ，其中R⁴⁰ 與R⁴¹ 分別獨立為H或 -(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR⁴² ，其中R⁴² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R⁴⁰ 與R⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴³ ，其中R⁴³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.j)鹵素；1.1.k)可視需要經取代之苯基；1.1.l)NO₂ ；1.1.m)CN；及1.1.n)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；或R¹ 代表1.2)包含至多3個分別獨立選自N、O與S所組成群中雜原子之5-6員芳香系雜環；或8-10個環組員之雙環狀雜環，其中至少一個環為芳香系，且包含至多3個分別獨立選自下列各物所組成群中之部份基團：N、N→O、O與S，且該雙環狀雜環中任何非芳香系環均可視需要包含至多3個分別獨立選自下列各物所組成群中之部份基團：O、S、S(O)、S(O)₂ 與NR⁴⁴ ，其中R⁴⁴ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；該R¹ 雜環可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基： 1.2.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.a1)鹵素；1.2.a2)OR⁴⁵ ，其中R⁴⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；1.2.a3)-NR⁴⁶ R⁴⁷ ，其中R⁴⁶ 與R⁴⁷ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^47a ，其中R^47a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R⁴⁶ 與R⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴⁸ ，其中R⁴⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及1.2.a4)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；1.2.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.2.b1)鹵素；及1.2.b2)OR⁴⁹ ，其中R⁴⁹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；1.2.c)OR⁵⁰ ，其中R⁵⁰ 代表H；苯基；苯甲基；-(C₃ -C₆ )環烷基；或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.c1)鹵素；1.2.c2)OR⁵¹ ，其中R⁵¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有-(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；及1.2.c3)-NR⁵² R⁵³ ，其中R⁵² 與R⁵³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁵² 與R⁵³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁵⁴ ，其中R⁵⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.2.d)-C(O)-OR⁵⁵ ，其中R⁵⁵ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個鹵素；1.2.e)-C(O)-NR⁵⁶ R⁵⁷ ，其中R⁵⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁵⁷ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.e1)鹵素；1.2.e2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；1.2.e3)苯基； 1.2.e4)-SO₂ CH₃ ；1.2.e5)-OR⁵⁸ ，其中R⁵⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.2.e6)-NR⁵⁹ R⁶⁰ ，其中R⁵⁹ 與R⁶⁰ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁵⁹ 與R⁶⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁶¹ ，其中R⁶¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.2.f)-N(R⁶² )-C(O)-R⁶³ ，其中R⁶² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；與R⁶³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.f1)可視需要經取代之苯基，1.2.f2)OR⁶⁴ ，其中R⁶⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或1.2.f3)NR⁶⁵ R⁶⁶ ，其中R⁶⁵ 與R⁶⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁶⁵ 與R⁶⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁶⁷ ，其中R⁶⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基； 1.2.g)-SO₂ NR⁶⁸ R⁶⁹ ，其中R⁶⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁶⁹ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.g1)鹵素；1.2.g2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；1.2.g3)苯基；1.2.g4)-SO₂ CH₃ ；1.2.g5)-OR⁷⁰ ，其中R⁷⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.2.g6)-NR⁷¹ R⁷² ，其中R⁷¹ 與R⁷² 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁷¹ 與R⁷² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁷³ ，其中R⁷³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.2.h)-N(R⁷⁴ )-SO₂ -R⁷⁵ ，其中R⁷⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，與R⁷⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.h1)鹵素； 1.2.h2)可視需要經取代之苯基，1.2.h3)OR⁷⁶ ，其中R⁷⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或1.2.h4)NR⁷⁷ R⁷⁸ ，其中R⁷⁷ 與R⁷⁸ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁷⁷ 與R⁷⁸ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁷⁹ ，其中R⁷⁹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.2.i)-NR⁸⁰ R⁸¹ ，其中R⁸⁰ 與R⁸¹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^81a ，其中R^81a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R⁸⁰ 與R⁸¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸² ，其中R⁸² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.2.j)鹵素；1.2.k)可視需要經取代之苯基；1.2.l)NO₂ ；1.2.m)CN；及1.2.n)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；R² 代表鹵素；-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或 -O(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；R³ 代表3.1)-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.a)-鹵素；3.1.b)苯基，其可視需要經下列基團取代：鹵素、-(C₁ -C₃ )烷基，或-(C₁ -C₃ )烷氧基，3.1.c)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；其可視需要經下列基團取代：鹵素或-(C₁ -C₃ )烷基，3.1.d)-CN，3.1.e)-OR⁸³ ，其中R⁸³ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.1.e1)鹵素；3.1.e2)可視需要經取代之苯基；3.1.e3)-S(O)₂ CH₃ ；3.1.e4)OR⁸⁴ ，其中R⁸⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；及3.1.e5)-NR⁸⁵ R⁸⁶ ，其中R⁸⁵ 與R⁸⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁸⁵ 與R⁸⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸⁷ ，其中R⁸⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；3.1.f)-(C₃ -C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素或OR⁸⁸ ，其中R⁸⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；或3.1.g)-NR⁸⁹ R⁹⁰ ，其中R⁸⁹ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R⁹⁰ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.g1)鹵素；3.1.g2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；3.1.g3)苯基；3.1.g4)-SO₂ CH₃ ；3.1.g5)-OR⁹¹ ，其中R⁹¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g6)-NR⁹² R⁹³ ，其中R⁹² 與R⁹³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁹² 與R⁹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁹⁴ ，其中R⁹⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；或3.1.g7)R⁸⁹ 與R⁹⁰ 可結合，並與其所附接之 N共同形成芳香系或非芳香系5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁹⁵ ，其中R⁹⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；3.2)，其中R⁹⁶ 代表3.2.a)H，3.2.b)-(C₃ -C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素或-(C₁ -C₃ )烷氧基；或3.2.c)-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.2.c1)鹵素；3.2.c2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；3.2.c3)苯基；3.2.c4)-S(O)₂ CH₃ ；3.2.c5)-OR⁹⁷ ，其中R⁹⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；及3.2.c6)-NR⁹⁸ R⁹⁹ ，其中R⁹⁸ 與R⁹⁹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^99a ，其中R^99a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R⁹⁸ 與R⁹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁰⁰ ，其中R¹⁰⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；3.3)，其中R¹⁰¹ 代表H或-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.3.a)鹵素；及3.3.b)苯基；3.4)，其中R¹⁰² 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R¹⁰³ 代表H或-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.4.a)鹵素；3.4.b)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；3.4.c)苯基；3.4.d)-S(O)₂ CH₃ ；3.4.e)OR¹⁰⁴ ，其中R¹⁰⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及3.4.f)-NR¹⁰⁵ R¹⁰⁶ ，其中R¹⁰⁵ 與R¹⁰⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁰⁵ 與R¹⁰⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁰⁷ ，其中R¹⁰⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；3.5)可視需要經取代之苯基；3.6)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；3.7)鹵素；3.8)-CN；或3.9)-CH=N-OR¹⁰⁸ ，其中R¹⁰⁸ 代表H或-C(O)-(C₁ -C₃ )烷基；R⁴ 代表4.1)-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.1.a)-(C₃ -C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素或OR¹⁰⁹ ，其中R¹⁰⁹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.1.b)-鹵素；4.1.c)-OR¹¹⁰ ，其中R¹¹⁰ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.c1)鹵素；4.1.c2)苯基；4.1.c3)-S(O)₂ CH₃ ；4.1.c4)OR¹¹¹ ，其中R¹¹¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及 4.1.c5)-NR¹¹² R¹¹³ ，其中R¹¹² 與R¹¹³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹² 與R¹¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹¹⁴ ，其中R¹¹⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.1.d)-NR¹¹⁵ R¹¹⁶ ，其中R¹¹⁵ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素與R¹¹⁶ 代表H、可視需要經取代之苯基，或-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.d1)鹵素；4.1.d2)-S(O)₂ CH₃ ；4.1.d3)OR¹¹⁷ ，其中R¹¹⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.d4)-NR¹¹⁸ R¹¹⁹ ，其中R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹²⁰ ，其中R¹²⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基； 4.1.e)可視需要經取代之苯基；或4.1.f)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員芳香系雜環；4.2)，其中R¹²¹ 代表-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-OR¹²² ，其中R¹²² 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；d 代表1、2或3；e 代表0或1；f 代表0、1或2；4.3)，其中R¹²³ 代表-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-OR¹²⁴ ，其中R¹²⁴ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；g 代表1、2或3；h 代表0、1或2；4.4)，其中R¹²⁵ 代表4.4.a)H；4.4.b)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-OR¹²⁶ ，其中R¹²⁶ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其進一步可視需要經鹵素取代；4.4.c)-SO₂ R¹²⁷ ，其中R¹²⁷ 代表可視需要經取代之苯基，或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR¹²⁸ ，其中R¹²⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.4.d)-C(O)R¹²⁹ ，其中R¹²⁹ 代表4.4.d1)可視需要經取代之苯基，4.4.d2)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.4.d2.1)鹵素；4.4.d2.2)可視需要經取代之苯基；4.4.d2.3)-S(O)₂ CH₃ ；4.4.d2.4)-OR¹³⁰ ，其中R¹³⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.4.d2.5)-NR¹³¹ R¹³² ，其中R¹³¹ 與R¹³² 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹³¹ 與R¹³² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹³³ ，其中R¹³³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.4.d3)-OR¹³⁴ ，其中R¹³⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.4.d4)NR¹³⁵ R¹³⁶ ，其中R¹³⁵ 與R¹³⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹³⁵ 與R¹³⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹³⁷ ，其中R¹³⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及j代表1、2或3；4.5)，其中X 代表C或N；R¹³⁸ 代表4.5.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.a1)鹵素；4.5.a2)OR¹³⁹ ，其中R¹³⁹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；4.5.a3)-NR¹⁴⁰ R¹⁴¹ ，其中R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^141a ，其中R^141a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴² ，其中R¹⁴² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及4.5.a4)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；4.5.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：4.5.b1)鹵素；及4.5.b2)OR¹⁴³ ，其中R¹⁴³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.5.c)OR¹⁴⁴ ，其中R¹⁴⁴ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ -C₆ )環烷基；或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.c1)鹵素；4.5.c2)OR¹⁴⁵ ，其中R¹⁴⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；及4.5.c3)NR¹⁴⁶ R¹⁴⁷ ，其中R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴⁸ ，其中R¹⁴⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.d)-C(O)-OR¹⁴⁹ ，其中R¹⁴⁹ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個鹵素；4.5.e)-C(O)-NR¹⁵⁰ R¹⁵¹ ，其中R¹⁵⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁵¹ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.e1)鹵素；4.5.e2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；4.5.e3)苯基；4.5.e4)-SO₂ CH₃ ；4.5.e5)-OR¹⁵² ，其中R¹⁵² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.5.e6)-NR¹⁵³ R¹⁵⁴ ，其中R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁵⁵ ，其中R¹⁵⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.f)-N(R¹⁵⁶ )-C(O)-R¹⁵⁷ ，其中R¹⁵⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；與R¹⁵⁷ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.f1)可視需要經取代之苯基，4.5.f2)OR¹⁵⁸ ，其中R¹⁵⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或4.5.f3)NR¹⁵⁹ R¹⁶⁰ ，其中R¹⁵⁹ 與R¹⁶⁰ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁵⁹ 與R¹⁶⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁶¹ ，其中R¹⁶¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.g)-SO₂ NR¹⁶² R¹⁶³ ，其中R¹⁶² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與 R¹⁶³ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.g1)鹵素；4.5.g2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；4.5.g3)苯基；4.5.g4)-SO₂ CH₃ ；4.5.g5)-OR¹⁶⁴ ，其中R¹⁶⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.5.g6)-NR¹⁶⁵ R¹⁶⁶ ，其中R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁶⁷ ，其中R¹⁶⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.h)-N(R¹⁶⁸ )-SO₂ -R¹⁶⁹ ，其中R¹⁶⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，與R¹⁶⁹ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.h1)鹵素，4.5.h2)可視需要經取代之苯基， 4.5.h3)OR¹⁷⁰ ，其中R¹⁷⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或4.5.h4)NR¹⁷¹ R¹⁷² ，其中R¹⁷¹ 與R¹⁷² 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁷¹ 與R¹⁷² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷³ ，其中R¹⁷³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.i)-NR¹⁷⁴ R¹⁷⁵ ，其中R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^175a ，其中R^175a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷⁶ ，其中R¹⁷⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.j)鹵素；4.5.k)可視需要經取代之苯基；4.5.l)NO₂ ；4.5.m)CN；或4.5.n)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；及k 代表0、1或2； 4.6)，其中R¹⁷⁷ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；與m 代表1、2或3；4.7)，其中n 代表1、2或3；及p 代表0、1或2；4.8)，其中q 代表1、2或3；4.9)，其中R¹⁷⁸ 代表4.9.a)H；4.9.b)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-OR¹⁷⁹ ，其中R¹⁷⁹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要經鹵素取代；4.9.c)-SO₂ R¹⁸⁰ ，其中R¹⁸⁰ 代表可視需要經取代之苯基或-(C₁ -C₃ )烷基，其可經下列基團取代：鹵素或-OR¹⁸¹ ，其中R¹⁸¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.9.d)-C(O)R¹⁸² ，其中R¹⁸² 代表可視需要經取代之苯基或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.9.d1)鹵素；4.9.d2)可視需要經取代之苯基；4.9.d3)-S(O)₂ CH₃ ；4.9.d4)OR¹⁸³ ，其中R¹⁸³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.9.d5)-NR¹⁸⁴ R¹⁸⁵ ，其中R¹⁸⁴ 與R¹⁸⁵ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^185a ，其中R^185a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R¹⁸⁴ 與R¹⁸⁵ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁸⁶ ，其中R¹⁸⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.9e)-C(O)OR¹⁸⁷ ，其中R¹⁸⁷ 代表(C₁ -C₃ )烷基；或4.9.f)-C(O)-NR¹⁸⁸ R¹⁸⁹ ，其中R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 分別獨立代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁹⁰ ，其中R¹⁹⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；r 代表0、1或2；及s 代表0或1；4.10)，其中R¹⁹¹ 代表4.10.a)H；4.10.b)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-OR¹⁹² ，其中R¹⁹² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.10c)-SO₂ R¹⁹³ ，其中R¹⁹³ 代表苯基或-(C₁ -C₃ )烷基，其均可經下列基團取代：鹵素或-(C₁ -C₃ )烷基；4.10.d)-C(O)R¹⁹⁴ ，其中R¹⁹⁴ 代表(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.10.d1)鹵素；4.10.d2)苯基；4.10.d3)-S(O)₂ CH₃ ；4.10.d4)OR¹⁹⁵ ，其中R¹⁹⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.10.d5)-NR¹⁹⁶ R¹⁹⁷ ，其中R¹⁹⁶ 與R¹⁹⁷ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^197a ，其中R^197a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R¹⁹⁶ 與R¹⁹⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁹⁸ ，其中R¹⁹⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹ ，其中R¹⁹⁹ 代表(C₁ -C₃ )烷基；或4.10.f)-C(O)-NR²⁰⁰ R²⁰¹ ，其中R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 分別獨立代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²⁰² ，其中R²⁰² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及X 代表O、S、S(O)、S(O)₂ ，或NR²⁰³ ，其中R²⁰³ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；及t 代表0、1或2；4.11)鹵素；或4.12)CN；或其醫藥上可接受之鹽類。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中式(I)中 R¹ 代表1.1)苯基，其可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.1.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.a1)鹵素；1.1.a2)OR⁵ ，其中R⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；1.1.a3)-NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 與R⁷ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^7a ，其中R^7a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R⁶ 與R⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸ ，其中R⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及1.1.a4)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；1.1.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.1.b1)鹵素；1.1.c)OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ -C₆ )環烷基；或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.c1)鹵素；1.1.c2)OR¹¹ ，其中R¹¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；及1.1.c3)NR¹² R¹³ ，其中R¹² 與R¹³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹² 與R¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴ ，其中R¹⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.e)-C(O)-NR¹⁶ R¹⁷ ，其中R¹⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁷ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代： 1.1.e1)鹵素；1.1.e3)苯基；1.1.e4)-SO₂ CH₃ ；1.1.e5)-OR¹⁸ ，其中R¹⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.e6)-NR¹⁹ R²⁰ ，其中R¹⁹ 與R²⁰ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁹ 與R²⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²¹ ，其中R²¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.f)-N(R²² )-C(O)-R²³ ，其中R²² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；與R²³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.f1)可視需要經取代之苯基，1.1.f2)OR²⁴ ，其中R²⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或1.1.f3)NR²⁵ R²⁶ ，其中R²⁵ 與R²⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R²⁵ 與R²⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²⁷ ，其中R²⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.g)-SO₂ NR²⁸ R²⁹ ，其中R²⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R²⁹ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.g1)鹵素；1.1.g3)苯基；1.1.g4)-SO₂ CH₃ ；1.1.g5)-OR³⁰ ，其中R³⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.g6)-NR³¹ R³² ，其中R³¹ 與R³² 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R³¹ 與R³² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR³³ ，其中R³³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.h)-N(R³⁴ )-SO₂ -R³⁵ ，其中R³⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，與R³⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.h1)鹵素； 1.1.h2)可視需要經取代之苯基，1.1.h3)OR³⁶ ，其中R³⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或1.1.h4)NR³⁷ R³⁸ ，其中R³⁷ 與R³⁸ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R³⁷ 與R³⁸ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR³⁹ ，其中R³⁹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.i)-NR⁴⁰ R⁴¹ ，其中R⁴⁰ 與R⁴¹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR⁴² ，其中R⁴² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R⁴⁰ 與R⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴³ ，其中R⁴³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.j)鹵素；1.1.l)NO₂ ；1.1.m)CN；及1.1.n)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；或R¹ 代表 1.2)包含至多3個分別獨立選自N、O與S所組成群中雜原子之5-6員芳香系雜環；該R¹ 雜環可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.2.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.a1)鹵素；1.2.a2)OR⁴⁵ ，其中R⁴⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；1.2.a3)-NR⁴⁶ R⁴⁷ ，其中R⁴⁶ 與R⁴⁷ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^47a ，其中R^47a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R⁴⁶ 與R⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴⁸ ，其中R⁴⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及1.2.a4)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；1.2.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.2.b1)鹵素； 1.2.c)OR⁵⁰ ，其中R⁵⁰ 代表H；苯基；苯甲基；-(C₃ -C₆ )環烷基；或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.c1)鹵素；1.2.c2)OR⁵¹ ，其中R⁵¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有-(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；及1.2.c3)-NR⁵² R⁵³ ，其中R⁵² 與R⁵³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁵² 與R⁵³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁵⁴ ，其中R⁵⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.2.e)-C(O)-NR⁵⁶ R⁵⁷ ，其中R⁵⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁵⁷ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.e1)鹵素；1.2.e3)苯基；1.2.e4)-SO₂ CH₃ ；1.2.e5)-OR⁵⁸ ，其中R⁵⁸ 代表H或(C₁ -C₃ ) 烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.2.e6)-NR⁵⁹ R⁶⁰ ，其中R⁵⁹ 與R⁶⁰ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁵⁹ 與R⁶⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁶¹ ，其中R⁶¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.2.f)-N(R⁶² )-C(O)-R⁶³ ，其中R⁶² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；與R⁶³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.f1)可視需要經取代之苯基，1.2.f2)OR⁶⁴ ，其中R⁶⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或1.2.f3)NR⁶⁵ R⁶⁶ ，其中R⁶⁵ 與R⁶⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁶⁵ 與R⁶⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁶⁷ ，其中R⁶⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.2.g)-SO₂ NR⁶⁸ R⁶⁹ ，其中R⁶⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁶⁹ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.g1)鹵素；1.2.g3)苯基；1.2.g4)-SO₂ CH₃ ；1.2.g5)-OR⁷⁰ ，其中R⁷⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.2.g6)-NR⁷¹ R⁷² ，其中R⁷¹ 與R⁷² 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁷¹ 與R⁷² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁷³ ，其中R⁷³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.2.h)-N(R⁷⁴ )-SO₂ -R⁷⁵ ，其中R⁷⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，與R⁷⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.h1)鹵素；1.2.h2)可視需要經取代之苯基，1.2.h3)OR⁷⁶ ，其中R⁷⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或1.2.h4)NR⁷⁷ R⁷⁸ ，其中R⁷⁷ 與R⁷⁸ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁷⁷ 與R⁷⁸ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁷⁹ ，其中R⁷⁹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.2.i)-NR⁸⁰ R⁸¹ ，其中R⁸⁰ 與R⁸¹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^81a ，其中R^81a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R⁸⁰ 與R⁸¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸² ，其中R⁸² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.2.j)鹵素；1.2.k)可視需要經取代之苯基；1.2.l)NO₂ ；1.2.m)CN；及1.2.n)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；R² 代表鹵素；-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或-O(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；R³ 代表3.1)-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.a)-鹵素； 3.1.b)苯基，其可視需要經下列基團取代：鹵素、-(C₁ -C₃ )烷基，或-(C₁ -C₃ )烷氧基，3.1.c)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；其可視需要經下列基團取代：鹵素或-(C₁ -C₃ )烷基，3.1.d)-CN，3.1.e)-OR⁸³ ，其中R⁸³ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.1.e1)鹵素；3.1.e2)可視需要經取代之苯基；3.1.e3)-S(O)₂ CH₃ ；3.1.e4)OR⁸⁴ ，其中R⁸⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；及3.1.e5)-NR⁸⁵ R⁸⁶ ，其中R⁸⁵ 與R⁸⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁸⁵ 與R⁸⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸⁷ ，其中R⁸⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；3.1.f)-(C₃ -C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g)-NR⁸⁹ R⁹⁰ ，其中 R⁸⁹ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R⁹⁰ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.g1)鹵素；3.1.g2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；3.1.g3)苯基；3.1.g4)-SO₂ CH₃ ；3.1.g5)-OR⁹¹ ，其中R⁹¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g6)-NR⁹² R⁹³ ，其中R⁹² 與R⁹³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁹² 與R⁹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁹⁴ ，其中R⁹⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；或3.1.g7)R⁸⁹ 與R⁹⁰ 可結合，並與其所附接之N共同形成芳香系或非芳香系5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁹⁵ ，其中R⁹⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基； 3.2)，其中R⁹⁶ 代表3.2.a)H，3.2.b)-(C₃ -C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.2.c)-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.2.c1)鹵素；3.2.c2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；3.2.c3)苯基；3.2.c5)-OR⁹⁷ ，其中R⁹⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；及3.2.c6)-NR⁹⁸ R⁹⁹ ，其中R⁹⁸ 與R⁹⁹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^99a ，其中R^99a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R⁹⁸ 與R⁹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁰⁰ ，其中R¹⁰⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；3.3)，其中R¹⁰¹ 代表H或-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.3.a)鹵素；及3.3.b)苯基；3.4)，其中R¹⁰² 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R¹⁰³ 代表H或-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.4.a)鹵素；3.4.b)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；3.4.c)苯基；3.4.d)-S(O)₂ CH₃ ；3.4.e)OR¹⁰⁴ ，其中R¹⁰⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及3.4.f)-NR¹⁰⁵ R¹⁰⁶ ，其中R¹⁰⁵ 與R¹⁰⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁰⁵ 與R¹⁰⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁰⁷ ，其中R¹⁰⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；3.6)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；3.7)鹵素；或3.8)-CN；R⁴ 代表4.1)-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.1.a)-(C₃ -C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素或OR¹⁰⁹ ，其中R¹⁰⁹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.1.b)-鹵素；4.1.c)-OR¹¹⁰ ，其中R¹¹⁰ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.c1)鹵素；4.1.c2)苯基；4.1.c4)OR¹¹¹ ，其中R¹¹¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.c5)-NR¹¹² R¹¹³ ，其中R¹¹² 與R¹¹³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹² 與R¹¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹¹⁴ ，其中R¹¹⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.1.d)-NR¹¹⁵ R¹¹⁶ ，其中 R¹¹⁵ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素與R¹¹⁶ 代表H、可視需要經取代之苯基，或-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.d1)鹵素；4.1.d2)-S(O)₂ CH₃ ；4.1.d3)OR¹¹⁷ ，其中R¹¹⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.d4)-NR¹¹⁸ R¹¹⁹ ，其中R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹²⁰ ，其中R¹²⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；或4.1.f)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；4.2)，其中R¹²¹ 代表-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-OR¹²² ，其中R¹²² 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；d 代表1、2或3； e 代表0或1；f 代表0、1或2；4.3)，其中R¹²³ 代表-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-OR¹²⁴ ，其中R¹²⁴ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；g 代表1、2或3；h 代表0、1或2；4.4)，其中R¹²⁵ 代表4.4.a)H；4.4.b)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-OR¹²⁶ ，其中R¹²⁶ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其進一步可視需要經鹵素取代；4.4.c)-SO₂ R¹²⁷ ，其中R¹²⁷ 代表可視需要經取代之苯基，或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR¹²⁸ ，其中R¹²⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.4.d)-C(O)R¹²⁹ ，其中R¹²⁹ 代表4.4.d1)可視需要經取代之苯基，4.4.d2)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.4.d2.1)鹵素；4.4.d2.4)-OR¹³⁰ ，其中R¹³⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.4.d2.5)-NR¹³¹ R¹³² ，其中R¹³¹ 與R¹³² 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹³¹ 與R¹³² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹³³ ，其中R¹³³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.4.d3)-OR¹³⁴ ，其中R¹³⁴ 代表(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.4.d4)NR¹³⁵ R¹³⁶ ，其中R¹³⁵ 與R¹³⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹³⁵ 與R¹³⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與 NR¹³⁷ ，其中R¹³⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及j代表1、2或3；4.5)，其中X 代表C或N；R¹³⁸ 代表4.5.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.a1)鹵素；4.5.a2)OR¹³⁹ ，其中R¹³⁹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；4.5.a3)-NR¹⁴⁰ R¹⁴¹ ，其中R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^141a ，其中R^141a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴² ，其中R¹⁴² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及4.5.a4)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系； 4.5.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：4.5.b1)鹵素；4.5.c)OR¹⁴⁴ ，其中R¹⁴⁴ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ -C₆ )環烷基；或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.c1)鹵素；4.5.c2)OR¹⁴⁵ ，其中R¹⁴⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；及4.5.c3)NR¹⁴⁶ R¹⁴⁷ ，其中R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴⁸ ，其中R¹⁴⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.e)-C(O)-NR¹⁵⁰ R¹⁵¹ ，其中R¹⁵⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁵¹ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代： 4.5.e1)鹵素；4.5.e3)苯基；4.5.e4)-SO₂ CH₃ ；4.5.e5)-OR¹⁵² ，其中R¹⁵² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.5.e6)-NR¹⁵³ R¹⁵⁴ ，其中R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁵⁵ ，其中R¹⁵⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.f)-N(R¹⁵⁶ )-C(O)-R¹⁵⁷ ，其中R¹⁵⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；與R¹⁵⁷ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.f1)可視需要經取代之苯基，4.5.f2)OR¹⁵⁸ ，其中R¹⁵⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或4.5.f3)NR¹⁵⁹ R¹⁶⁰ ，其中R¹⁵⁹ 與R¹⁶⁰ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁵⁹ 與R¹⁶⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁶¹ ，其中R¹⁶¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.g)-SO₂ NR¹⁶² R¹⁶³ ，其中R¹⁶² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁶³ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.g1)鹵素；4.5.g3)苯基；4.5.g4)-SO₂ CH₃ ；4.5.g5)-OR¹⁶⁴ ，其中R¹⁶⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.5.g6)-NR¹⁶⁵ R¹⁶⁶ ，其中R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁶⁷ ，其中R¹⁶⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.h)-N(R¹⁶⁸ )-SO₂ -R¹⁶⁹ ，其中 R¹⁶⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，與R¹⁶⁹ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.h1)鹵素，4.5.h2)可視需要經取代之苯基，4.5.h3)OR¹⁷⁰ ，其中R¹⁷⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或4.5.h4)NR¹⁷¹ R¹⁷² ，其中R¹⁷¹ 與R¹⁷² 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁷¹ 與R¹⁷² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷³ ，其中R¹⁷³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.i)-NR¹⁷⁴ R¹⁷⁵ ，其中R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^175a ，其中R^175a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷⁶ ，其中R¹⁷⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.j)鹵素； 4.5.l)NO₂ ；4.5.m)CN；或4.5.n)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；及k 代表0、1或2；4.6)，其中R¹⁷⁷ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；與m 代表1、2或3；4.7)，其中n 代表1、2或3；及p 代表0、1或2；4.8)，其中q 代表1、2或3；4.9)，其中R¹⁷⁸ 代表4.9.a)H；4.9.b)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-OR¹⁷⁹ ，其中R¹⁷⁹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要經鹵素取代；4.9.c)-SO₂ R¹⁸⁰ ，其中R¹⁸⁰ 代表可視需要經取代之苯基或-(C₁ -C₃ )烷基，其可經下列基團取代：鹵素或-OR¹⁸¹ ，其中R¹⁸¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.9.d)-C(O)R¹⁸² ，其中R¹⁸² 代表可視需要經取代之苯基或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.9.d1)鹵素；4.9.d2)可視需要經取代之苯基；4.9.d4)OR¹⁸³ ，其中R¹⁸³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.9.d5)-NR¹⁸⁴ R¹⁸⁵ ，其中R¹⁸⁴ 與R¹⁸⁵ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^185a ，其中R^185a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R¹⁸⁴ 與R¹⁸⁵ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁸⁶ ，其中R¹⁸⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.9e)-C(O)OR¹⁸⁷ ，其中R¹⁸⁷ 代表(C₁ -C₃ )烷基；或4.9.f)-C(O)-NR¹⁸⁸ R¹⁸⁹ ，其中R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 分別獨立代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁹⁰ ，其中R¹⁹⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；r 代表0、1或2；及s 代表0或1；4.10)，其中R¹⁹¹ 代表4.10.a)H；4.10.b)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-OR¹⁹² ，其中R¹⁹² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.10c)-SO₂ R¹⁹³ ，其中R¹⁹³ 代表苯基或-(C₁ -C₃ )烷基，其均可經下列基團取代：鹵素或-(C₁ -C₃ )烷基；4.10.d)-C(O)R¹⁹⁴ ，其中R¹⁹⁴ 代表(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.10.d1)鹵素；4.10.d2)苯基；4.10.d4)OR¹⁹⁵ ，其中R¹⁹⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.10.d5)-NR¹⁹⁶ R¹⁹⁷ ，其中R¹⁹⁶ 與R¹⁹⁷ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^197a ，其中R^197a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R¹⁹⁶ 與R¹⁹⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁹⁸ ，其中R¹⁹⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹ ，其中R¹⁹⁹ 代表(C₁ -C₃ )烷基；或4.10.f)-C(O)-NR²⁰⁰ R²⁰¹ ，其中R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 分別獨立代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²⁰² ，其中R²⁰² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及X 代表O、S、S(O)₂ ，或NR²⁰³ ，其中R²⁰³ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；及t 代表0、1或2；4.11)鹵素；或4.12)-CN；或其醫藥上可接受之鹽類。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中式(I)中 R¹ 代表1.1)苯基，其可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.1.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.a1)鹵素；1.1.a2)OR⁵ ，其中R⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.1.a3)-NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 與R⁷ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或R⁶ 與R⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸ ，其中R⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及1.1.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；1.1.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.1.b1)鹵素；1.1.c)OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ -C₆ )環烷基；或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.c1)鹵素；1.1.c2)OR¹¹ ，其中R¹¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及1.1.c3)NR¹² R¹³ ，其中R¹² 與R¹³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹² 與R¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴ ，其中R¹⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.e)-C(O)-NR¹⁶ R¹⁷ ，其中R¹⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁷ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.e1)鹵素；1.1.e5)-OR¹⁸ ，其中R¹⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或 1.1.e6)-NR¹⁹ R²⁰ ，其中R¹⁹ 與R²⁰ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁹ 與R²⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²¹ ，其中R²¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.f)-N(R²² )-C(O)-R²³ ，其中R²² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；與R²³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基；1.1.g)-SO₂ NR²⁸ R²⁹ ，其中R²⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R²⁹ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.g1)鹵素；1.1.g4)-SO₂ CH₃ ；1.1.g5)-OR³⁰ ，其中R³⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.g6)-NR³¹ R³² ，其中R³¹ 與R³² 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R³¹ 與R³² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR³³ ，其中R³³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.h)-N(R³⁴ )-SO₂ -R³⁵ ，其中R³⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，與R³⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.h1)鹵素；1.1.i)-NR⁴⁰ R⁴¹ ，其中R⁴⁰ 與R⁴¹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR⁴² ，其中R⁴² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R⁴⁰ 與R⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴³ ，其中R⁴³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.j)鹵素；1.1.l)NO₂ ；1.1.m)CN；及1.1.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；或R¹ 代表 1.2)選自：咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩與呋喃之5-6員芳香系雜環；該R¹ 雜環可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.2.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.a1)鹵素；1.2.a2)OR⁴⁵ ，其中R⁴⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.a3)-NR⁴⁶ R⁴⁷ ，其中R⁴⁶ 與R⁴⁷ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁴⁶ 與R⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴⁸ ，其中R⁴⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及1.2.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；1.2.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.2.b1)鹵素；1.2.c)OR⁵⁰ ，其中 R⁵⁰ 代表H；苯基；苯甲基；-(C₃ -C₆ )環烷基；或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.c1)鹵素；1.2.e)-C(O)-NR⁵⁶ R⁵⁷ ，其中R⁵⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁵⁷ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.e1)鹵素；或1.2.e5)-OR⁵⁸ ，其中R⁵⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.f)-N(R⁶² )-C(O)-R⁶³ ，其中R⁶² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；與R⁶³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基；1.2.g)-SO₂ NR⁶⁸ R⁶⁹ ，其中R⁶⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁶⁹ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.g1)鹵素；或1.2.g5)-OR⁷⁰ ，其中R⁷⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素； 1.2.h)-N(R⁷⁴ )-SO₂ -R⁷⁵ ，其中R⁷⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，與R⁷⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.h1)鹵素；1.2.i)-NR⁸⁰ R⁸¹ ，其中R⁸⁰ 與R⁸¹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^81a ，其中R^81a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R⁸⁰ 與R⁸¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸² ，其中R⁸² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.2.j)鹵素；1.2.k)可視需要經取代之苯基；1.2.l)NO₂ ；1.2.m)CN；及1.2.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；R² 代表鹵素；-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或-O(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；R³ 代表3.1)-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.a)-鹵素；3.1.b)苯基，其可視需要經下列基團取代：鹵素、 -(C₁ -C₃ )烷基，或-(C₁ -C₃ )烷氧基，3.1.c)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；其可視需要經下列基團取代：鹵素或-(C₁ -C₃ )烷基，3.1.d)-CN，3.1.e)-OR⁸³ ，其中R⁸³ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.1.e1)鹵素；3.1.e2)可視需要經取代之苯基；3.1.e3)-S(O)₂ CH₃ ；3.1.e4)OR⁸⁴ ，其中R⁸⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；及3.1.e5)-NR⁸⁵ R⁸⁶ ，其中R⁸⁵ 與R⁸⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁸⁵ 與R⁸⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸⁷ ，其中R⁸⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；3.1.f)-(C₃ -C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g)-NR⁸⁹ R⁹⁰ ，其中 R⁸⁹ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R⁹⁰ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.g1)鹵素；3.1.g2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；3.1.g3)苯基；3.1.g4)-SO₂ CH₃ ；3.1.g5)-OR⁹¹ ，其中R⁹¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g6)-NR⁹² R⁹³ ，其中R⁹² 與R⁹³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁹² 與R⁹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁹⁴ ，其中R⁹⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；或3.1.g7)R⁸⁹ 與R⁹⁰ 可結合，並與其所附接之N共同形成芳香系或非芳香系5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁹⁵ ，其中R⁹⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基； 3.2)，其中R⁹⁶ 代表3.2.a)H，3.2.b)-(C₃ -C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.2.c)-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.2.c1)鹵素；3.2.c2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；3.2.c3)苯基；3.2.c5)-OR⁹⁷ ，其中R⁹⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；及3.2.c6)-NR⁹⁸ R⁹⁹ ，其中R⁹⁸ 與R⁹⁹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^99a ，其中R^99a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R⁹⁸ 與R⁹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁰⁰ ，其中R¹⁰⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；3.3)，其中R¹⁰¹ 代表H或-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.3.a)鹵素；及3.3.b)苯基；3.4)，其中R¹⁰² 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R¹⁰³ 代表H或-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.4.a)鹵素；3.4.b)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；3.4.c)苯基；3.4.d)-S(O)₂ CH₃ ；3.4.e)OR¹⁰⁴ ，其中R¹⁰⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及3.4.f)-NR¹⁰⁵ R¹⁰⁶ ，其中R¹⁰⁵ 與R¹⁰⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁰⁵ 與R¹⁰⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁰⁷ ，其中R¹⁰⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；3.6)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；3.7)鹵素；或3.8)-CN；R⁴ 代表4.1)-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.1.a)-(C₃ -C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素或OR¹⁰⁹ ，其中R¹⁰⁹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.1.b)-鹵素；4.1.c)-OR¹¹⁰ ，其中R¹¹⁰ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.c1)鹵素；4.1.c2)苯基；4.1.c4)OR¹¹¹ ，其中R¹¹¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.c5)-NR¹¹² R¹¹³ ，其中R¹¹² 與R¹¹³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹² 與R¹¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹¹⁴ ，其中R¹¹⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.1.d)-NR¹¹⁵ R¹¹⁶ ，其中 R¹¹⁵ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素與R¹¹⁶ 代表H、可視需要經取代之苯基，或-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.d1)鹵素；4.1.d2)-S(O)₂ CH₃ ；4.1.d3)OR¹¹⁷ ，其中R¹¹⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.d4)-NR¹¹⁸ R¹¹⁹ ，其中R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹²⁰ ，其中R¹²⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；或4.1.f)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員芳香系雜環；4.2)，其中R¹²¹ 代表-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-OR¹²² ，其中R¹²² 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；d 代表1、2或3； e 代表0或1；f 代表0、1或2；4.3)，其中R¹²³ 代表-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-OR¹²⁴ ，其中R¹²⁴ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；g 代表1、2或3；h 代表0、1或2；4.4)，其中R¹²⁵ 代表4.4.a)H；4.4.b)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-OR¹²⁶ ，其中R¹²⁶ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其進一步可視需要經鹵素取代；4.4.c)-SO₂ R¹²⁷ ，其中R¹²⁷ 代表可視需要經取代之苯基，或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR¹²⁸ ，其中R¹²⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.4.d)-C(O)R¹²⁹ ，其中R¹²⁹ 代表4.4.d1)可視需要經取代之苯基，4.4.d2)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.4.d2.1)鹵素；4.4.d2.4)-OR¹³⁰ ，其中R¹³⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.4.d2.5)-NR¹³¹ R¹³² ，其中R¹³¹ 與R¹³² 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹³¹ 與R¹³² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹³³ ，其中R¹³³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.4.d3)-OR¹³⁴ ，其中R¹³⁴ 代表(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.4.d4)NR¹³⁵ R¹³⁶ ，其中R¹³⁵ 與R¹³⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹³⁵ 與R¹³⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與 NR¹³⁷ ，其中R¹³⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及j代表1、2或3；4.5)，其中X 代表C或N；R¹³⁸ 代表4.5.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.a1)鹵素；4.5.a2)OR¹³⁹ ，其中R¹³⁹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；4.5.a3)-NR¹⁴⁰ R¹⁴¹ ，其中R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^141a ，其中R^141a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴² ，其中R¹⁴² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及4.5.a4)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系； 4.5.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：4.5.b1)鹵素；4.5.c)OR¹⁴⁴ ，其中R¹⁴⁴ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ -C₆ )環烷基；或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.c1)鹵素；4.5.c2)OR¹⁴⁵ ，其中R¹⁴⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；及4.5.c3)NR¹⁴⁶ R¹⁴⁷ ，其中R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴⁸ ，其中R¹⁴⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.e)-C(O)-NR¹⁵⁰ R¹⁵¹ ，其中R¹⁵⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁵¹ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代： 4.5.e1)鹵素；4.5.e3)苯基；4.5.e4)-SO₂ CH₃ ；4.5.e5)-OR¹⁵² ，其中R¹⁵² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.5.e6)-NR¹⁵³ R¹⁵⁴ ，其中R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁵⁵ ，其中R¹⁵⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.f)-N(R¹⁵⁶ )-C(O)-R¹⁵⁷ ，其中R¹⁵⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；與R¹⁵⁷ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.f1)可視需要經取代之苯基，4.5.f2)OR¹⁵⁸ ，其中R¹⁵⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或4.5.f3)NR¹⁵⁹ R¹⁶⁰ ，其中R¹⁵⁹ 與R¹⁶⁰ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁵⁹ 與R¹⁶⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁶¹ ，其中R¹⁶¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.g)-SO₂ NR¹⁶² R¹⁶³ ，其中R¹⁶² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁶³ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.g1)鹵素；4.5.g3)苯基；4.5.g4)-SO₂ CH₃ ；4.5.g5)-OR¹⁶⁴ ，其中R¹⁶⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.5.g6)-NR¹⁶⁵ R¹⁶⁶ ，其中R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁶⁷ ，其中R¹⁶⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.h)-N(R¹⁶⁸ )-SO₂ -R¹⁶⁹ ，其中 R¹⁶⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，與R¹⁶⁹ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.h1)鹵素，4.5.h2)可視需要經取代之苯基，4.5.h3)OR¹⁷⁰ ，其中R¹⁷⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或4.5.h4)NR¹⁷¹ R¹⁷² ，其中R¹⁷¹ 與R¹⁷² 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁷¹ 與R¹⁷² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷³ ，其中R¹⁷³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.i)-NR¹⁷⁴ R¹⁷⁵ ，其中R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^175a ，其中R^175a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷⁶ ，其中R¹⁷⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.j)鹵素； 4.5.l)NO₂ ；4.5.m)CN；或4.5.n)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；及k 代表0、1或2；4.6)，其中R¹⁷⁷ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；與m 代表1、2或3；4.7)，其中n 代表1、2或3；及p 代表0、1或2；4.8)，其中q 代表1、2或3；4.9)，其中R¹⁷⁸ 代表4.9.a)H；4.9.b)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-OR¹⁷⁹ ，其中R¹⁷⁹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要經鹵素取代；4.9.c)-SO₂ R¹⁸⁰ ，其中R¹⁸⁰ 代表可視需要經取代之苯基或-(C₁ -C₃ )烷基，其可經下列基團取代：鹵素或-OR¹⁸¹ ，其中R¹⁸¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.9.d)-C(O)R¹⁸² ，其中R¹⁸² 代表可視需要經取代之苯基或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.9.d1)鹵素；4.9.d2)可視需要經取代之苯基；4.9.d4)OR¹⁸³ ，其中R¹⁸³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.9.d5)-NR¹⁸⁴ R¹⁸⁵ ，其中R¹⁸⁴ 與R¹⁸⁵ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^185a ，其中R^185a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R¹⁸⁴ 與R¹⁸⁵ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁸⁶ ，其中R¹⁸⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.9e)-C(O)OR¹⁸⁷ ，其中R¹⁸⁷ 代表(C₁ -C₃ )烷基；或4.9.f)-C(O)-NR¹⁸⁸ R¹⁸⁹ ，其中R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 分別獨立代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁹⁰ ，其中R¹⁹⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；r 代表0、1或2；及s 代表0或1；4.10)，其中R¹⁹¹ 代表4.10.a)H；4.10.b)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-OR¹⁹² ，其中R¹⁹² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.10c)-SO₂ R¹⁹³ ，其中R¹⁹³ 代表苯基或-(C₁ -C₃ )烷基，其均可經下列基團取代：鹵素或-(C₁ -C₃ )烷基；4.10.d)-C(O)R¹⁹⁴ ，其中R¹⁹⁴ 代表(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.10.d1)鹵素；4.10.d2)苯基；4.10.d4)OR¹⁹⁵ ，其中R¹⁹⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.10.d5)-NR¹⁹⁶ R¹⁹⁷ ，其中R¹⁹⁶ 與R¹⁹⁷ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^197a ，其中 R^197a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R¹⁹⁶ 與R¹⁹⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁹⁸ ，其中R¹⁹⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹ ，其中R¹⁹⁹ 代表(C₁ -C₃ )烷基；或4.10.f)-C(O)-NR²⁰⁰ R²⁰¹ ，其中R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 分別獨立代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²⁰² ，其中R²⁰² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及X 代表O、S、S(O)₂ ，或NR²⁰³ ，其中R²⁰³ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；及t 代表0、1或2；4.11)鹵素；或4.12)-CN；或其醫藥上可接受之鹽類。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中式(I)中 R¹ 代表1.1)苯基，其可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.1.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.a1)鹵素；1.1.a2)OR⁵ ，其中R⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.1.a3)-NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 與R⁷ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或R⁶ 與R⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸ ，其中R⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及1.1.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；1.1.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.1.b1)鹵素；1.1.c)OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ -C₆ )環烷基；或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.c1)鹵素；1.1.c2)OR¹¹ ，其中R¹¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及1.1.c3)NR¹² R¹³ ，其中R¹² 與R¹³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹² 與R¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴ ，其中R¹⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.e)-C(O)-NR¹⁶ R¹⁷ ，其中R¹⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁷ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.e1)鹵素；1.1.e5)-OR¹⁸ ，其中R¹⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或 1.1.e6)-NR¹⁹ R²⁰ ，其中R¹⁹ 與R²⁰ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁹ 與R²⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²¹ ，其中R²¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.f)-N(R²² )-C(O)-R²³ ，其中R²² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；與R²³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基；1.1.g)-SO₂ NR²⁸ R²⁹ ，其中R²⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R²⁹ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.g1)鹵素；1.1.g4)-SO₂ CH₃ ；1.1.g5)-OR³⁰ ，其中R³⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.g6)-NR³¹ R³² ，其中R³¹ 與R³² 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R³¹ 與R³² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR³³ ，其中R³³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.h)-N(R³⁴ )-SO₂ -R³⁵ ，其中R³⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，與R³⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.h1)鹵素；1.1.i)-NR⁴⁰ R⁴¹ ，其中R⁴⁰ 與R⁴¹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR⁴² ，其中R⁴² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R⁴⁰ 與R⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴³ ，其中R⁴³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.j)鹵素；1.1.l)NO₂ ；1.1.m)CN；及1.1.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；或R¹ 代表 1.2)選自：咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩與呋喃之5-6員芳香系雜環；該R¹ 雜環可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.2.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.a1)鹵素；1.2.a2)OR⁴⁵ ，其中R⁴⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.a3)-NR⁴⁶ R⁴⁷ ，其中R⁴⁶ 與R⁴⁷ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁴⁶ 與R⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴⁸ ，其中R⁴⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及1.2.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；1.2.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.2.b1)鹵素；1.2.c)OR⁵⁰ ，其中 R⁵⁰ 代表H；苯基；苯甲基；-(C₃ -C₆ )環烷基；或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.c1)鹵素；1.2.e)-C(O)-NR⁵⁶ R⁵⁷ ，其中R⁵⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁵⁷ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.e1)鹵素；或1.2.e5)-OR⁵⁸ ，其中R⁵⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.f)-N(R⁶² )-C(O)-R⁶³ ，其中R⁶² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；與R⁶³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基；1.2.g)-SO₂ NR⁶⁸ R⁶⁹ ，其中R⁶⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁶⁹ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.g1)鹵素；或1.2.g5)-OR⁷⁰ ，其中R⁷⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素； 1.2.h)-N(R⁷⁴ )-SO₂ -R⁷⁵ ，其中R⁷⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，與R⁷⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.h1)鹵素；1.2.i)-NR⁸⁰ R⁸¹ ，其中R⁸⁰ 與R⁸¹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^81a ，其中R^81a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R⁸⁰ 與R⁸¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸² ，其中R⁸² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.2.j)鹵素；1.2.k)可視需要經取代之苯基；1.2.l)NO₂ ；1.2.m)CN；及1.2.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；R² 代表鹵素；-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或-O(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；R³ 代表3.1)-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.a)-鹵素；3.1.c)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之 5-6員雜芳香系；其可視需要經下列基團取代：鹵素或-(C₁ -C₃ )烷基；3.1.d)-CN；3.1.e)-OR⁸³ ，其中R⁸³ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.1.e1)鹵素；或3.1.e4)OR⁸⁴ ，其中R⁸⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；3.1.f)-(C₃ -C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g)-NR⁸⁹ R⁹⁰ ，其中R⁸⁹ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R⁹⁰ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.g1)鹵素；3.1.g4)-SO₂ CH₃ ；3.1.g5)-OR⁹¹ ，其中R⁹¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g7)R⁸⁹ 與R⁹⁰ 可結合，並與其所附接之N共同形成芳香系或非芳香系5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁹⁵ ，其中R⁹⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基； 3.2)，其中R⁹⁶ 代表3.2.b)-(C₃ -C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.2.c)-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.2.c1)鹵素；及3.2.c5)-OR⁹⁷ ，其中R⁹⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；3.3)，其中R¹⁰¹ 代表H或-(C₁ -C₅ )烷基；3.4)，其中R¹⁰² 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R¹⁰³ 代表H或-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.4.a)鹵素；3.4.d)-S(O)₂ CH₃ ；及3.4.e)OR¹⁰⁴ ，其中R¹⁰⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；3.7)鹵素；或3.8)-CN；R⁴ 代表4.1)-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代： 4.1.a)-(C₃ -C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素或OR¹⁰⁹ ，其中R¹⁰⁹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.1.b)-鹵素；4.1.c)-OR¹¹⁰ ，其中R¹¹⁰ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.c1)鹵素；4.1.c2)苯基；4.1.c4)OR¹¹¹ ，其中R¹¹¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.c5)-NR¹¹² R¹¹³ ，其中R¹¹² 與R¹¹³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹² 與R¹¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹¹⁴ ，其中R¹¹⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.1.d)-NR¹¹⁵ R¹¹⁶ ，其中R¹¹⁵ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素與R¹¹⁶ 代表H、可視需要經取代之苯基，或-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基： 4.1.d1)鹵素；4.1.d2)-S(O)₂ CH₃ ；4.1.d3)OR¹¹⁷ ，其中R¹¹⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.d4)-NR¹¹⁸ R¹¹⁹ ，其中R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹²⁰ ，其中R¹²⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；或4.1.f)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員芳香系雜環；4.2)，其中R¹²¹ 代表-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-OR¹²² ，其中R¹²² 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；d 代表1、2或3；e 代表0或1；f 代表0、1或2；4.3)，其中R¹²³ 代表-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-OR¹²⁴ ，其中R¹²⁴ 代表H或 -(C₁ -C₃ )烷基；g 代表1、2或3；h 代表0、1或2；4.4)，其中R¹²⁵ 代表4.4.a)H；4.4.b)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-OR¹²⁶ ，其中R¹²⁶ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其進一步可視需要經鹵素取代；4.4.c)-SO₂ R¹²⁷ ，其中R¹²⁷ 代表可視需要經取代之苯基，或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR¹²⁸ ，其中R¹²⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.4.d)-C(O)R¹²⁹ ，其中R¹²⁹ 代表4.4.d1)可視需要經取代之苯基，4.4.d2)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.4.d2.1)鹵素；4.4.d2.4)-OR¹³⁰ ，其中R¹³⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及 4.4.d2.5)-NR¹³¹ R¹³² ，其中R¹³¹ 與R¹³² 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹³¹ 與R¹³² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹³³ ，其中R¹³³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.4.d3)-OR¹³⁴ ，其中R¹³⁴ 代表(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.4.d4)NR¹³⁵ R¹³⁶ ，其中R¹³⁵ 與R¹³⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹³⁵ 與R¹³⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹³⁷ ，其中R¹³⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及j代表1、2或3；4.5)，其中 X 代表C或N；R¹³⁸ 代表4.5.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.a1)鹵素；4.5.a2)OR¹³⁹ ，其中R¹³⁹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；4.5.a3)-NR¹⁴⁰ R¹⁴¹ ，其中R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^141a ，其中R^141a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴² ，其中R¹⁴² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及4.5.a4)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；4.5.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：4.5.b1)鹵素；4.5.c)OR¹⁴⁴ ，其中R¹⁴⁴ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ -C₆ )環烷基；或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.c1)鹵素；4.5.c2)OR¹⁴⁵ ，其中R¹⁴⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；及4.5.c3)NR¹⁴⁶ R¹⁴⁷ ，其中R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴⁸ ，其中R¹⁴⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.e)-C(O)-NR¹⁵⁰ R¹⁵¹ ，其中R¹⁵⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁵¹ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.e1)鹵素；4.5.e3)苯基；4.5.e4)-SO₂ CH₃ ；4.5.e5)-OR¹⁵² ，其中R¹⁵² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或 4.5.e6)-NR¹⁵³ R¹⁵⁴ ，其中R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁵⁵ ，其中R¹⁵⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.f)-N(R¹⁵⁶ )-C(O)-R¹⁵⁷ ，其中R¹⁵⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；與R¹⁵⁷ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.f1)可視需要經取代之苯基，4.5.f2)OR¹⁵⁸ ，其中R¹⁵⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或4.5.f3)NR¹⁵⁹ R¹⁶⁰ ，其中R¹⁵⁹ 與R¹⁶⁰ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁵⁹ 與R¹⁶⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁶¹ ，其中R¹⁶¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基； 4.5.g)-SO₂ NR¹⁶² R¹⁶³ ，其中R¹⁶² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁶³ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.g1)鹵素；4.5.g3)苯基；4.5.g4)-SO₂ CH₃ ；4.5.g5)-OR¹⁶⁴ ，其中R¹⁶⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或4.5.g6)-NR¹⁶⁵ R¹⁶⁶ ，其中R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁶⁷ ，其中R¹⁶⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.h)-N(R¹⁶⁸ )-SO₂ -R¹⁶⁹ ，其中R¹⁶⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，與R¹⁶⁹ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.h1)鹵素， 4.5.h2)可視需要經取代之苯基，4.5.h3)OR¹⁷⁰ ，其中R¹⁷⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或4.5.h4)NR¹⁷¹ R¹⁷² ，其中R¹⁷¹ 與R¹⁷² 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁷¹ 與R¹⁷² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷³ ，其中R¹⁷³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.i)-NR¹⁷⁴ R¹⁷⁵ ，其中R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^175a ，其中R^175a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷⁶ ，其中R¹⁷⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.j)鹵素；4.5.l)NO₂ ；4.5.m)CN；或4.5.n)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；及k 代表0、1或2； 4.6)，其中R¹⁷⁷ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；與m 代表1、2或3；4.7)，其中n 代表1、2或3；及p 代表0、1或2；4.8)，其中q 代表1、2或3；4.9)，其中R¹⁷⁸ 代表4.9.a)H；4.9.b)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-OR¹⁷⁹ ，其中R¹⁷⁹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要經鹵素取代；4.9.c)-SO₂ R¹⁸⁰ ，其中R¹⁸⁰ 代表可視需要經取代之苯基或-(C₁ -C₃ )烷基，其可經下列基團取代：鹵素或-OR¹⁸¹ ，其中R¹⁸¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.9.d)-C(O)R¹⁸² ，其中R¹⁸² 代表可視需要經取代之苯基或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.9.d1)鹵素；4.9.d2)可視需要經取代之苯基；4.9.d4)OR¹⁸³ ，其中R¹⁸³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.9.d5)-NR¹⁸⁴ R¹⁸⁵ ，其中R¹⁸⁴ 與R¹⁸⁵ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^185a ，其中R^185a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R¹⁸⁴ 與R¹⁸⁵ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁸⁶ ，其中R¹⁸⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.9e)-C(O)OR¹⁸⁷ ，其中R¹⁸⁷ 代表(C₁ -C₃ )烷基；或4.9.f)-C(O)-NR¹⁸⁸ R¹⁸⁹ ，其中R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 分別獨立代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁹⁰ ，其中R¹⁹⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；r 代表0、1或2；及s 代表0或1； 4.10)，其中R¹⁹¹ 代表4.10.a)H；4.10.b)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-OR¹⁹² ，其中R¹⁹² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.10c)-SO₂ R¹⁹³ ，其中R¹⁹³ 代表苯基或-(C₁ -C₃ )烷基，其均可經下列基團取代：鹵素或-(C₁ -C₃ )烷基；4.10.d)-C(O)R¹⁹⁴ ，其中R¹⁹⁴ 代表(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.10.d1)鹵素；4.10.d2)苯基；4.10.d4)OR¹⁹⁵ ，其中R¹⁹⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.10.d5)-NR¹⁹⁶ R¹⁹⁷ ，其中R¹⁹⁶ 與R¹⁹⁷ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^197a ，其中R^197a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R¹⁹⁶ 與R¹⁹⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁹⁸ ，其中R¹⁹⁸ 代表H 或(C₁ -C₃ )烷基；4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹ ，其中R¹⁹⁹ 代表(C₁ -C₃ )烷基；或4.10.f)-C(O)-NR²⁰⁰ R²⁰¹ ，其中R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 分別獨立代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²⁰² ，其中R²⁰² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及X 代表O、S、S(O)₂ ，或NR²⁰³ ，其中R²⁰³ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；及t 代表0、1或2；4.11)鹵素；或4.12)-CN；或其醫藥上可接受之鹽類。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中式(I)中 R¹ 代表1.1)苯基，其可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.1.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.a1)鹵素；1.1.a2)OR⁵ ，其中R⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.1.a3)-NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 與R⁷ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或R⁶ 與R⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸ ，其中R⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及1.1.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；1.1.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.1.b1)鹵素；1.1.c)OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ -C₆ )環烷基；或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.c1)鹵素； 1.1.c2)OR¹¹ ，其中R¹¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及1.1.c3)NR¹² R¹³ ，其中R¹² 與R¹³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹² 與R¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴ ，其中R¹⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.e)-C(O)-NR¹⁶ R¹⁷ ，其中R¹⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁷ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.e1)鹵素；1.1.e5)-OR¹⁸ ，其中R¹⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.e6)-NR¹⁹ R²⁰ ，其中R¹⁹ 與R²⁰ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁹ 與R²⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²¹ ，其中R²¹ 代表H或(C₁ -C₃ ) 烷基；1.1.f)-N(R²² )-C(O)-R²³ ，其中R²² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；與R²³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基；1.1.g)-SO₂ NR²⁸ R²⁹ ，其中R²⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R²⁹ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.g1)鹵素；1.1.g4)-SO₂ CH₃ ；1.1.g5)-OR³⁰ ，其中R³⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.g6)-NR³¹ R³² ，其中R³¹ 與R³² 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R³¹ 與R³² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR³³ ，其中R³³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.h)-N(R³⁴ )-SO₂ -R³⁵ ，其中R³⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，與 R³⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.h1)鹵素；1.1.i)-NR⁴⁰ R⁴¹ ，其中R⁴⁰ 與R⁴¹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR⁴² ，其中R⁴² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R⁴⁰ 與R⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴³ ，其中R⁴³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.j)鹵素；1.1.l)NO₂ ；1.1.m)CN；及1.1.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；或R¹ 代表1.2)選自：咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩與呋喃之5-6員芳香系雜環；該R¹ 雜環可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.2.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.a1)鹵素； 1.2.a2)OR⁴⁵ ，其中R⁴⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.a3)-NR⁴⁶ R⁴⁷ ，其中R⁴⁶ 與R⁴⁷ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁴⁶ 與R⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴⁸ ，其中R⁴⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及1.2.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；1.2.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.2.b1)鹵素；1.2.c)OR⁵⁰ ，其中R⁵⁰ 代表H；苯基；苯甲基；-(C₃ -C₆ )環烷基；或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.c1)鹵素；1.2.e)-C(O)-NR⁵⁶ R⁵⁷ ，其中R⁵⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與 R⁵⁷ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.e1)鹵素；或1.2.e5)-OR⁵⁸ ，其中R⁵⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.f)-N(R⁶² )-C(O)-R⁶³ ，其中R⁶² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；與R⁶³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基；1.2.g)-SO₂ NR⁶⁸ R⁶⁹ ，其中R⁶⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁶⁹ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.g1)鹵素；或1.2.g5)-OR⁷⁰ ，其中R⁷⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.2.h)-N(R⁷⁴ )-SO₂ -R⁷⁵ ，其中R⁷⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，與R⁷⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.h1)鹵素；1.2.i)-NR⁸⁰ R⁸¹ ，其中R⁸⁰ 與R⁸¹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或 OR^81a ，其中R^81a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R⁸⁰ 與R⁸¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸² ，其中R⁸² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.2.j)鹵素；1.2.k)可視需要經取代之苯基；1.2.l)NO₂ ；1.2.m)CN；及1.2.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；R² 代表鹵素；-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或-O(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；R³ 代表3.1)-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.a)-鹵素；3.1.b)苯基，其可視需要經下列基團取代：鹵素、-(C₁ -C₃ )烷基，或-(C₁ -C₃ )烷氧基，3.1.c)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；其可視需要經下列基團取代：鹵素或-(C₁ -C₃ )烷基，3.1.d)-CN，3.1.e)-OR⁸³ ，其中R⁸³ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.1.e1)鹵素；3.1.e2)可視需要經取代之苯基；3.1.e3)-S(O)₂ CH₃ ；3.1.e4)OR⁸⁴ ，其中R⁸⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；及3.1.e5)-NR⁸⁵ R⁸⁶ ，其中R⁸⁵ 與R⁸⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁸⁵ 與R⁸⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸⁷ ，其中R⁸⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；3.1.f)-(C₃ -C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g)-NR⁸⁹ R⁹⁰ ，其中R⁸⁹ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R⁹⁰ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.g1)鹵素；3.1.g2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系； 3.1.g3)苯基；3.1.g4)-SO₂ CH₃ ；3.1.g5)-OR⁹¹ ，其中R⁹¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g6)-NR⁹² R⁹³ ，其中R⁹² 與R⁹³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁹² 與R⁹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁹⁴ ，其中R⁹⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；或3.1.g7)R⁸⁹ 與R⁹⁰ 可結合，並與其所附接之N共同形成芳香系或非芳香系5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁹⁵ ，其中R⁹⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；3.2)，其中R⁹⁶ 代表3.2.a)H，3.2.b)-(C₃ -C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.2.c)-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基： 3.2.c1)鹵素；3.2.c2)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；3.2.c3)苯基；3.2.c5)-OR⁹⁷ ，其中R⁹⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或-(C₁ -C₃ )單-或二-烷基胺基；及3.2.c6)-NR⁹⁸ R⁹⁹ ，其中R⁹⁸ 與R⁹⁹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^99a ，其中R^99a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R⁹⁸ 與R⁹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁰⁰ ，其中R¹⁰⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；3.3)，其中R¹⁰¹ 代表H或-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.3.a)鹵素；及3.3.b)苯基；3.4)，其中R¹⁰² 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R¹⁰³ 代表H或-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.4.a)鹵素；3.4.b)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；3.4.c)苯基；3.4.d)-S(O)₂ CH₃ ；3.4.e)OR¹⁰⁴ ，其中R¹⁰⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及3.4.f)-NR¹⁰⁵ R¹⁰⁶ ，其中R¹⁰⁵ 與R¹⁰⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁰⁵ 與R¹⁰⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁰⁷ ，其中R¹⁰⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；3.6)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之5-6員雜芳香系；3.7)鹵素；或3.8)-CN；R⁴ 代表4.1)-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.1.b)-鹵素；4.1.c)-OR¹¹⁰ ，其中R¹¹⁰ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.c1)鹵素；及4.1.c5)-NR¹¹² R¹¹³ ，其中R¹¹² 與R¹¹³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹² 與R¹¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹¹⁴ ，其中R¹¹⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；或4.1.d)-NR¹¹⁵ R¹¹⁶ ，其中R¹¹⁵ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素與R¹¹⁶ 代表H、可視需要經取代之苯基，或-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.d1)鹵素；4.1.d2)-S(O)₂ CH₃ ；4.1.d3)OR¹¹⁷ ，其中R¹¹⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.d4)-NR¹¹⁸ R¹¹⁹ ，其中R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹²⁰ ，其中R¹²⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.2)，其中R¹²¹ 代表-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；d 代表1、2或3；e 代表0或1；f 代表0、1或2；4.3)，其中R¹²³ 代表-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；g 代表1、2或3；h 代表0、1或2；4.4)，其中R¹²⁵ 代表4.4.a)H；4.4.b)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.4.c)-SO₂ R¹²⁷ ，其中R¹²⁷ 代表可視需要經取代之苯基，或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素； 4.4.d)-C(O)R¹²⁹ ，其中R¹²⁹ 代表4.4.d1)可視需要經取代之苯基，4.4.d2)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.4.d2.1)鹵素；及4.4.d2.4)-OR¹³⁰ ，其中R¹³⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.4.d3)-OR¹³⁴ ，其中R¹³⁴ 代表(C₁ -C₃ )烷基；或4.4.d4)NR¹³⁵ R¹³⁶ ，其中R¹³⁵ 與R¹³⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及j代表1、2或3；4.5)，其中X 代表C或N；R¹³⁸ 代表4.5.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.a1)鹵素；4.5.a2)OR¹³⁹ ，其中R¹³⁹ 代表H或(C₁ -C₃ ) 烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.5.a3)-NR¹⁴⁰ R¹⁴¹ ，其中R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，或R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴² ，其中R¹⁴² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：4.5.b1)鹵素；4.5.c)OR¹⁴⁴ ，其中R¹⁴⁴ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ -C₆ )環烷基；或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.c1)鹵素；4.5.c2)OR¹⁴⁵ ，其中R¹⁴⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及4.5.c3)NR¹⁴⁶ R¹⁴⁷ ，其中R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與 NR¹⁴⁸ ，其中R¹⁴⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.e)-C(O)-NR¹⁵⁰ R¹⁵¹ ，其中R¹⁵⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁵¹ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.e1)鹵素；或4.5.e6)-NR¹⁵³ R¹⁵⁴ ，其中R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁵⁵ ，其中R¹⁵⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.f)-N(R¹⁵⁶ )-C(O)-R¹⁵⁷ ，其中R¹⁵⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；與R¹⁵⁷ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基；4.5.g)-SO₂ NR¹⁶² R¹⁶³ ，其中R¹⁶² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁶³ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.g1)鹵素；或4.5.g6)-NR¹⁶⁵ R¹⁶⁶ ，其中R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁶⁷ ，其中R¹⁶⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.h)-N(R¹⁶⁸ )-SO₂ -R¹⁶⁹ ，其中R¹⁶⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，與R¹⁶⁹ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.h1)鹵素；或4.5.h4)NR¹⁷¹ R¹⁷² ，其中R¹⁷¹ 與R¹⁷² 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁷¹ 與R¹⁷² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷³ ，其中R¹⁷³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基； 4.5.i)-NR¹⁷⁴ R¹⁷⁵ ，其中R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^175a ，其中R^175a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷⁶ ，其中R¹⁷⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.j)鹵素；4.5.l)NO₂ ；4.5.m)CN；或4.5.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；及k 代表0、1或2；4.6)，其中R¹⁷⁷ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；與m 代表1、2或3；4.7)，其中n 代表1、2或3；及p 代表0、1或2；4.8)，其中q 代表1、2或3； 4.9)，其中R¹⁷⁸ 代表4.9.a)H；4.9.b)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.9.c)-SO₂ R¹⁸⁰ ，其中R¹⁸⁰ 代表可視需要經取代之苯基或-(C₁ -C₃ )烷基，其可經鹵素取代；4.9.d)-C(O)R¹⁸² ，其中R¹⁸² 代表可視需要經取代之苯基或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.9.d1)鹵素；及4.9.d4)OR¹⁸³ ，其中R¹⁸³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.9e)-C(O)OR¹⁸⁷ ，其中R¹⁸⁷ 代表(C₁ -C₃ )烷基；或4.9.f)-C(O)-NR¹⁸⁸ R¹⁸⁹ ，其中R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 分別獨立代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；r 代表0、1或2；及s 代表0或1；4.10)，其中R¹⁹¹ 代表4.10.a)H； 4.10.b)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.10c)-SO₂ R¹⁹³ ，其中R¹⁹³ 代表苯基或-(C₁ -C₃ )烷基，其均可經鹵素取代；4.10.d)-C(O)R¹⁹⁴ ，其中R¹⁹⁴ 代表(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.10.d1)鹵素；4.10.d2)苯基；及4.10.d4)OR¹⁹⁵ ，其中R¹⁹⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹ ，其中R¹⁹⁹ 代表(C₁ -C₃ )烷基；或4.10.f)-C(O)-NR²⁰⁰ R²⁰¹ ，其中R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 分別獨立代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；X 代表O、S、S(O)₂ ，或NR²⁰³ ，其中R²⁰³ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；及t 代表0、1或2；4.11)鹵素；或4.12)-CN；或其醫藥上可接受之鹽類。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中式(I)中 R¹ 代表1.1)苯基，其可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.1.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.a1)鹵素；1.1.a2)OR⁵ ，其中R⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.1.a3)-NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 與R⁷ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或R⁶ 與R⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸ ，其中R⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及1.1.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；1.1.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.1.b1)鹵素；1.1.c)OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ -C₆ )環烷基；或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.c1)鹵素；1.1.c2)OR¹¹ ，其中R¹¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及1.1.c3)NR¹² R¹³ ，其中R¹² 與R¹³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹² 與R¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴ ，其中R¹⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.e)-C(O)-NR¹⁶ R¹⁷ ，其中R¹⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁷ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.e1)鹵素；1.1.e5)-OR¹⁸ ，其中R¹⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或 1.1.e6)-NR¹⁹ R²⁰ ，其中R¹⁹ 與R²⁰ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁹ 與R²⁰ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR²¹ ，其中R²¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.f)-N(R²² )-C(O)-R²³ ，其中R²² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；與R²³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基；1.1.g)-SO₂ NR²⁸ R²⁹ ，其中R²⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R²⁹ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.g1)鹵素；1.1.g4)-SO₂ CH₃ ；1.1.g5)-OR³⁰ ，其中R³⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或1.1.g6)-NR³¹ R³² ，其中R³¹ 與R³² 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R³¹ 與R³² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR³³ ，其中R³³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.h)-N(R³⁴ )-SO₂ -R³⁵ ，其中R³⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，與R³⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.1.h1)鹵素；1.1.i)-NR⁴⁰ R⁴¹ ，其中R⁴⁰ 與R⁴¹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR⁴² ，其中R⁴² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R⁴⁰ 與R⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴³ ，其中R⁴³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.1.j)鹵素；1.1.l)NO₂ ；1.1.m)CN；及1.1.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；或R¹ 代表 1.2)選自：咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩與呋喃之5-6員芳香系雜環；該R¹ 雜環可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.2.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.a1)鹵素；1.2.a2)OR⁴⁵ ，其中R⁴⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.a3)-NR⁴⁶ R⁴⁷ ，其中R⁴⁶ 與R⁴⁷ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R⁴⁶ 與R⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁴⁸ ，其中R⁴⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及1.2.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；1.2.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.2.b1)鹵素；1.2.c)OR⁵⁰ ，其中 R⁵⁰ 代表H；苯基；苯甲基；-(C₃ -C₆ )環烷基；或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.c1)鹵素；1.2.e)-C(O)-NR⁵⁶ R⁵⁷ ，其中R⁵⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁵⁷ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.e1)鹵素；或1.2.e5)-OR⁵⁸ ，其中R⁵⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.f)-N(R⁶² )-C(O)-R⁶³ ，其中R⁶² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；與R⁶³ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基；1.2.g)-SO₂ NR⁶⁸ R⁶⁹ ，其中R⁶⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R⁶⁹ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.g1)鹵素；或1.2.g5)-OR⁷⁰ ，其中R⁷⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素； 1.2.h)-N(R⁷⁴ )-SO₂ -R⁷⁵ ，其中R⁷⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，與R⁷⁵ 代表可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：1.2.h1)鹵素；1.2.i)-NR⁸⁰ R⁸¹ ，其中R⁸⁰ 與R⁸¹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^81a ，其中R^81a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R⁸⁰ 與R⁸¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁸² ，其中R⁸² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；1.2.j)鹵素；1.2.k)可視需要經取代之苯基；1.2.l)NO₂ ；1.2.m)CN；及1.2.n)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；R² 代表鹵素；-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或-O(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；R³ 代表3.1)-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.a)-鹵素；3.1.c)包含至多兩個選自O、S與N中雜原子之 5-6員雜芳香系；其可視需要經下列基團取代：鹵素或-(C₁ -C₃ )烷基，3.1.d)-CN，3.1.e)-OR⁸³ ，其中R⁸³ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.1.e1)鹵素；及3.1.e4)OR⁸⁴ ，其中R⁸⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；3.1.f)-(C₃ -C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g)-NR⁸⁹ R⁹⁰ ，其中R⁸⁹ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R⁹⁰ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.g1)鹵素；3.1.g4)-SO₂ CH₃ ；3.1.g5)-OR⁹¹ ，其中R⁹¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.1.g7)R⁸⁹ 與R⁹⁰ 可結合，並與其所附接之N共同形成芳香系或非芳香系5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR⁹⁵ ，其中R⁹⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基； 3.2)，其中R⁹⁶ 代表3.2.b)-(C₃ -C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.2.c)-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.2.c1)鹵素；及3.2.c5)-OR⁹⁷ ，其中R⁹⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；3.3)，其中R¹⁰¹ 代表H或-(C₁ -C₅ )烷基；3.4)，其中R¹⁰² 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R¹⁰³ 代表H或-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.4.a)鹵素；3.4.d)-S(O)₂ CH₃ ；及3.4.e)OR¹⁰⁴ ，其中R¹⁰⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；3.6)選自：咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩與呋喃之5-6員芳香系雜環；3.7)鹵素；或3.8)-CN； R⁴ 代表4.1)-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.1.b)-鹵素；4.1.c)-OR¹¹⁰ ，其中R¹¹⁰ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.c1)鹵素；及4.1.c5)-NR¹¹² R¹¹³ ，其中R¹¹² 與R¹¹³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹² 與R¹¹³ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹¹⁴ ，其中R¹¹⁴ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；或4.1.d)-NR¹¹⁵ R¹¹⁶ ，其中R¹¹⁵ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素與R¹¹⁶ 代表H、可視需要經取代之苯基，或-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.d1)鹵素；4.1.d2)-S(O)₂ CH₃ ；4.1.d3)OR¹¹⁷ ，其中R¹¹⁷ 代表H或(C₁ -C₃ ) 烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.d4)-NR¹¹⁸ R¹¹⁹ ，其中R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹²⁰ ，其中R¹²⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.2)，其中R¹²¹ 代表-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；d 代表1、2或3；e 代表0或1；f 代表0、1或2；4.3)，其中R¹²³ 代表-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；g 代表1、2或3；h 代表0、1或2；4.4)，其中R¹²⁵ 代表4.4.a)H； 4.4.b)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.4.c)-SO₂ R¹²⁷ ，其中R¹²⁷ 代表可視需要經取代之苯基，或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.4.d)-C(O)R¹²⁹ ，其中R¹²⁹ 代表4.4.d1)可視需要經取代之苯基，4.4.d2)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.4.d2.1)鹵素；及4.4.d2.4)-OR¹³⁰ ，其中R¹³⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.4.d3)-OR¹³⁴ ，其中R¹³⁴ 代表(C₁ -C₃ )烷基；或4.4.d4)NR¹³⁵ R¹³⁶ ，其中R¹³⁵ 與R¹³⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及j代表1、2或3；4.5)，其中X 代表C或N；R¹³⁸ 代表 4.5.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.a1)鹵素；4.5.a2)OR¹³⁹ ，其中R¹³⁹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.5.a3)-NR¹⁴⁰ R¹⁴¹ ，其中R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，或R¹⁴⁰ 與R¹⁴¹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴² ，其中R¹⁴² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：4.5.b1)鹵素；4.5.c)OR¹⁴⁴ ，其中R¹⁴⁴ 代表H；苯基；苯甲基；(C₃ -C₆ )環烷基；或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.c1)鹵素；4.5.c2)OR¹⁴⁵ ，其中R¹⁴⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；及4.5.c3)NR¹⁴⁶ R¹⁴⁷ ，其中R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷³ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁴⁶ 與R¹⁴⁷ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁴⁸ ，其中R¹⁴⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.e)-C(O)-NR¹⁵⁰ R¹⁵¹ ，其中R¹⁵⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁵¹ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.e1)鹵素；或4.5.e6)-NR¹⁵³ R¹⁵⁴ ，其中R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁵³ 與R¹⁵⁴ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁵⁵ ，其中R¹⁵⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.f)-N(R¹⁵⁶ )-C(O)-R¹⁵⁷ ，其中R¹⁵⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；與R¹⁵⁷ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基； 4.5.g)-SO₂ NR¹⁶² R¹⁶³ ，其中R¹⁶² 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；與R¹⁶³ 代表H或-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.g1)鹵素；或4.5.g6)-NR¹⁶⁵ R¹⁶⁶ ，其中R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁶⁵ 與R¹⁶⁶ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁶⁷ ，其中R¹⁶⁷ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.h)-N(R¹⁶⁸ )-SO₂ -R¹⁶⁹ ，其中R¹⁶⁸ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，與R¹⁶⁹ 代表H、可視需要經取代之苯基，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.5.h1)鹵素；或4.5.h4)NR¹⁷¹ R¹⁷² ，其中R¹⁷¹ 與R¹⁷² 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹⁷¹ 與R¹⁷² 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷³ ，其中R¹⁷³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.i)-NR¹⁷⁴ R¹⁷⁵ ，其中R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素或OR^175a ，其中R^175a 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，或R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹⁷⁶ ，其中R¹⁷⁶ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.5.j)鹵素；4.5.l)NO₂ ；4.5.m)CN；或4.5.n)選自：咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩與呋喃之5-6員芳香系雜環；及k 代表0、1或2；4.6)，其中R¹⁷⁷ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；與m 代表1、2或3；4.7)，其中 n 代表1、2或3；及p 代表0、1或2；4.8)，其中q 代表1、2或3；4.9)，其中R¹⁷⁸ 代表4.9.a)H；4.9.b)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.9.c)-SO₂ R¹⁸⁰ ，其中R¹⁸⁰ 代表可視需要經取代之苯基或-(C₁ -C₃ )烷基，其可經鹵素取代；4.9.d)-C(O)R¹⁸² ，其中R¹⁸² 代表可視需要經取代之苯基或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.9.d1)鹵素；及4.9.d4)OR¹⁸³ ，其中R¹⁸³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.9e)-C(O)OR¹⁸⁷ ，其中R¹⁸⁷ 代表(C₁ -C₃ )烷基；或4.9.f)-C(O)-NR¹⁸⁸ R¹⁸⁹ ，其中R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 分別獨立代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；r 代表0、1或2；及s 代表0或1； 4.10)，其中R¹⁹¹ 代表4.10.a)H；4.10.b)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.10c)-SO₂ R¹⁹³ ，其中R¹⁹³ 代表苯基或-(C₁ -C₃ )烷基，其均可經鹵素取代；4.10.d)-C(O)R¹⁹⁴ ，其中R¹⁹⁴ 代表(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.10.d1)鹵素；4.10.d2)苯基；及4.10.d4)OR¹⁹⁵ ，其中R¹⁹⁵ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹ ，其中R¹⁹⁹ 代表(C₁ -C₃ )烷基；或4.10.f)-C(O)-NR²⁰⁰ R²⁰¹ ，其中R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 分別獨立代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；X 代表O、S、S(O)₂ ，或NR²⁰³ ，其中R²⁰³ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；及t 代表0、1或2；4.11)鹵素；或4.12)-CN；或其醫藥上可接受之鹽類。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中式(I)中 R¹ 代表1.1)苯基，其可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.1.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.a1)鹵素；1.1.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.1.b1)鹵素；1.1.c)OR¹⁰ ，其中R¹⁰ 代表H，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.1.c1)鹵素；1.1.i)-NR⁴⁰ R⁴¹ ，其中R⁴⁰ 與R⁴¹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.1.j)鹵素； 1.1.l)NO₂ ；及1.1.m)CN；或R¹ 代表1.2)選自噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑與噻吩之5-6員芳香系雜環；該R¹ 雜環可視需要帶有至多4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基：1.2.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.a1)鹵素；及1.2.a4)咪唑、噻唑、唑、吡啶、吡唑、嘧啶、異唑、異噻唑、噻吩或呋喃；1.2.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：1.2.b1)鹵素；1.2.c)OR⁵⁰ ，其中R⁵⁰ 代表-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：1.2.c1)鹵素；1.2.i)-NR⁸⁰ R⁸¹ ，其中R⁸⁰ 與R⁸¹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；1.2.j)鹵素； 1.2.k)可視需要經取代之苯基；1.2.l)NO₂ ；及1.2.m)CN；R² 代表鹵素或-(C₁ -C₅ )烷基；R³ 代表3.1)-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：3.1.a)-鹵素；3.1.d)-CN；或3.1.e)-OR⁸³ ，其中R⁸³ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.1.e1)鹵素；3.1.g)-NR⁸⁹ R⁹⁰ ，其中R⁸⁹ 代表H；及R⁹⁰ 代表-(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要經-OR⁹¹ 取代，其中R⁹¹ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；3.2)，其中R⁹⁶ 代表3.2.b)-(C₃ -C₅ )環烷基，其可視需要帶有鹵素；或3.2.c)-(C₁ -C₅ )烷基；3.3)，其中R¹⁰¹ 代表H或-(C₁ -C₅ )烷基；3.4)，其中 R¹⁰² 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；及R¹⁰³ 代表H或-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：3.4.a)鹵素；3.6)選自：咪唑、噻唑、唑、吡唑、異唑與異噻唑之5-6員芳香系雜環；3.7)鹵素；或3.8)-CN；R⁴ 代表4.1)-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要經下列基團取代：4.1.b)-鹵素；4.1.c)-OR¹¹⁰ ，其中R¹¹⁰ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.c1)鹵素；或4.1.d)-NR¹¹⁵ R¹¹⁶ ，其中R¹¹⁵ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，與R¹¹⁶ 代表H、可視需要經取代之苯基，或-(C₁ -C₅ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.1.d1)鹵素；4.1.d3)OR¹¹⁷ ，其中R¹¹⁷ 代表H或(C₁ -C₃ ) 烷基，其可視需要帶有鹵素；及4.1.d4)-NR¹¹⁸ R¹¹⁹ ，其中R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素，或R¹¹⁸ 與R¹¹⁹ 可結合，並與其所附接之N原子共同形成5-6員環，其可視需要包含一個選自下列之環組員：O、S與NR¹²⁰ ，其中R¹²⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.2)，其中R¹²¹ 代表-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；d 代表1、2或3；e 代表0或1；f 代表0、1或2；4.3)，其中R¹²³ 代表-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；g 代表1、2或3；h 代表0、1或2；4.4)，其中R¹²⁵ 代表4.4.a)H； 4.4.b)-(C₁ -C₃ )烷基；4.4.c)-SO₂ R¹²⁷ ，其中R¹²⁷ 代表可視需要經取代之苯基，或-(C₁ -C₃ )烷基；4.4.d)-C(O)R¹²⁹ ，其中R¹²⁹ 代表4.4.d2)-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有4.4.d2.4)-OR¹³⁰ ，其中R¹³⁰ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.4.d3)-OR¹³⁴ ，其中R¹³⁴ 代表(C₁ -C₃ )烷基；或4.4.d4)NR¹³⁵ R¹³⁶ ，其中R¹³⁵ 與R¹³⁶ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )；及j代表1、2或3；4.5)，其中X 代表C或N；R¹³⁸ 代表4.5.a)(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.a1)鹵素；4.5.b)-(C₃ -C₆ )環烷基，其可視需要帶有至多2個分別獨立選自下列之取代基：4.5.b1)鹵素；4.5.c)OR¹⁴⁴ ，其中 R¹⁴⁴ 代表H，或(C₁ -C₄ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.5.c1)鹵素；4.5.i)-NR¹⁷⁴ R¹⁷⁵ ，其中R¹⁷⁴ 與R¹⁷⁵ 分別獨立為H或-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有鹵素；4.5.j)鹵素；4.5.l)NO₂ ；或4.5.m)CN；及k 代表0、1或2；4.6)，其中R¹⁷⁷ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；與m 代表1、2或3；4.7)，其中n 代表1、2或3；及p 代表0、1或2；4.8)，其中q 代表1、2或3；4.9)，其中R¹⁷⁸ 代表 4.9.a)H；4.9.b)-(C₁ -C₃ )烷基；4.9.c)-SO₂ R¹⁸⁰ ，其中R¹⁸⁰ 代表-(C₁ -C₃ )烷基；4.9.d)-C(O)R¹⁸² ，其中R¹⁸² 代表-(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.9.d4)OR¹⁸³ ，其中R¹⁸³ 代表H或(C₁ -C₃ )烷基；4.9e)-C(O)OR¹⁸⁷ ，其中R¹⁸⁷ 代表(C₁ -C₃ )烷基；或4.9.f)-C(O)-NR¹⁸⁸ R¹⁸⁹ ，其中R¹⁸⁸ 與R¹⁸⁹ 分別獨立代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；r 代表0、1或2；及s 代表0或1；4.10)，其中R¹⁹¹ 代表4.10.a)H；4.10.b)-(C₁ -C₃ )烷基；4.10c)-SO₂ R¹⁹³ ，其中R¹⁹³ 代表-(C₁ -C₃ )烷基；4.10.d)-C(O)R¹⁹⁴ ，其中R¹⁹⁴ 代表(C₁ -C₃ )烷基，其可視需要帶有至多3個分別獨立選自下列之取代基：4.10.d4)OR¹⁹⁵ ，其中R¹⁹⁵ 代表H或(C₁ -C₃ ) 烷基；4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹ ，其中R¹⁹⁹ 代表(C₁ -C₃ )烷基；或4.10.f)-C(O)-NR²⁰⁰ R²⁰¹ ，其中R²⁰⁰ 與R²⁰¹ 分別獨立代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；X 代表O、S、S(O)₂ ，或NR²⁰³ ，其中R²⁰³ 代表H或-(C₁ -C₃ )烷基；及t 代表0、1或2；4.11)鹵素；或4.12)-CN；或其醫藥上可接受之鹽類。
一種選自下列之化合物：4-胺基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)-胺基]-苯基}-7-(嗎啉-4-基甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三-6-羧醯胺；4-胺基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)-胺基]苯基}-7-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-6-羧醯胺；N-{4-[4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-(4-{4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基}苯基)-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲； N-{4-[4-胺基-7-{[(2-甲氧基乙基)胺基]甲基}-6-(甲氧基甲基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；N-{4-[4-胺基-7-[(2,6-二甲基嗎啉-4-基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；N-(4-{4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-[(3-氧代哌-1-基)甲基]-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基}苯基)-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；N-{4-[4-胺基-7-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]甲基}-6-(甲氧基-甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟-甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-(1,3-唑-5-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-(1,3-唑-5-基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；N-{4-[4-胺基-7-{[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲基}-6-(1,3-唑-5-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-7-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-6-(1,3-唑-5-基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲； N-{4-[4-胺基-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-(1,3-唑-5-基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]-2-氟苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；N-{4-[4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；N-(4-{4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-[(3-氧代哌-1-基)甲基]-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基}苯基)-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；N-(4-{4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-[(3-氧代哌-1-基)甲基]-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基}-2-氟苯基)-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]-2-氟苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；rel-N-{4-[4-胺基-7-{[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲基}-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]-2-氟苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]苯基}-N'-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-(1,3-唑-5-基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]-2-氟苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲； N-{4-[6-乙醯基-4-胺基-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f]-[1,2,4]-三-5-基]-2-氟苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[6-乙醯基-4-胺基-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三-5-基]-2-氟苯基}-N'-[3-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[6-乙醯基-4-胺基-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三-5-基]-2-氟苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；N-{4-[4-胺基-6-(氰基甲基)-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；N-{4-[4-胺基-6-(氰基甲基)-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-6-(氰基甲基)-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]-2-氟苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；N-{4-[4-胺基-6-(二氟甲基)-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；N-{4-[4-胺基-6-(環丙基羰基)-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并-[2,1-f][1,2,4]三-5-基]苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲； N-{4-[4-胺基-6-(二氟甲基)-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]-2-氟苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；N-{4-[6-乙醯基-4-胺基-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-6-甲基-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-6-甲基-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三-5-基]-2-氟苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-6-(二氟甲基)-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]-2-氟苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；N-{4-[4-胺基-6-甲基-7-(1,4-氧雜吖-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]-2-氟苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；N-{4-[4-胺基-6-甲基-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三-5-基]苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；1-{4-[4-胺基-6-甲基-7-(1,4-氧雜吖-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三-5-基]-2-氟苯基}-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲； N-{4-[4-胺基-6-甲基-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三-5-基]-2-氟苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；1-{4-[4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-(1,4-氧雜吖-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；N-{4-[4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]-2-氟苯基}-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲；N-{4-[4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]-2-氟苯基}-N'-[3-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]-2-氟苯基}-N'-(4-第三丁基吡啶-2-基)脲；N-{4-[4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]-2-氟苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；N-{4-[4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]-2-氟苯基}-N'-(3-第三丁基苯基)脲；N-{4-[4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-(1,4-氧雜吖-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]-2-氟苯基}-N'-[3-(三氟甲基)苯基]脲； N-{4-[4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]-2,5-二氟苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；N-{4-[4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]-2-甲基苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；1-{4-[4-胺基-7-{[(2-羥基乙基)胺基]甲基}-6-(甲氧基甲基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟-甲基)苯基]脲；1-(4-{4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-[(3-甲基嗎啉-4-基)甲基]-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-5-基}-2-氟苯基)-3-[2-氟-5-(三氟-甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-6-氯-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三-5-基]-2-氟苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-6-氯-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-6-氯-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三-5-基]-2-氟苯基}-N'-[3-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-6-氯-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三-5-基]-2-氟苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；N-{4-[4-胺基-6-氯-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三-5-基]-2-氟苯基}-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲。
一種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1項所定義之化合物，及醫藥上可接受之載劑。
一種治療哺乳動物之癌症之醫藥組合物，其包含有效量之根據申請專利範圍第1項所定義之化合物。
根據申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類。