BRPI0619153A2

BRPI0619153A2 - derivados de 4-amino-pirroltriazina substituìda úteis para o tratamento de distúrbios e doenças hiperproliferativos associados à angiogênese

Info

Publication number: BRPI0619153A2
Application number: BRPI0619153-3A
Authority: BR
Inventors: Julie Dixon; Steven Magnuson; Barton Phillips; Yamin Wang; Tandy Li; Kyle Parcella; Jason Newcom; Harold Kluender; Zhenqiu Hong; Brent Chandler; Zhonghua Zhang; Kristen Allegue; Zheng Liu
Original assignee: Bayer Pharmaceuticals Corp
Priority date: 2005-12-02
Filing date: 2006-11-30
Publication date: 2011-09-20
Also published as: US20090281079A1; DOP2006000269A; KR101404290B1; AR057991A1; CN101365454A; PE20070855A1; EP1957077A2; EP1957077B1; CN105732634A; US8133995B2; CN101365454B; AU2006320480A1; TW200738724A; BRPI0619153B1; KR20080083651A; TWI388560B; EP1957077A4; WO2007064883A2; US8829185B2; CA2631775A1

Abstract

DERIVADOS DE 4-AMINO-PIRROLTRIAZINA SUBSTITUIDA úTEIS PARA O TRATAMENTO DE DISTúRBIOS E DOENçAS HIPERPROLIFERATI VOS ASSOCIADOS à ANGIOGENESE. A presente invenção refere-se a novos compostos de pirrozolotriazina, a composições farmacêuticas contendo tais compostos e ao uso desses compostos e composições para a prevenção e/ou o tratamento de distúrbios e doenças hiperproliferativos associados à angiogênese.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 4-AMINO-PIRROLTRIAZINA SUBSTITUÍDA ÚTEIS PARA O TRATA- MENTO DE DISTÚRBIOS E DOENÇAS HIPERPROLIFERATIVOS ASSO- CIADOS À ANGIOGÊNESE".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a novos compostos de pirrozolotria- zina, a composições farmacêuticas contendo tais compostos e ao uso des- ses compostos ou composições para o tratamento de distúrbios hiperprolife- rativos e/ou angiogênese, como o único agente ou em combinação com ou- tros ingredientes ativos.

Antecedentes da Invenção

Câncer é uma doença resultante de um crescimento anormal de tecido. Certos cânceres têm o potencial de invadir tecidos locais e também metastatizar para órgãos distantes. Esta doença pode se desenvolver em uma ampla variedade de órgãos, tecidos e tipos de células diferentes. Por conseguinte, o termo "câncer" refere-se a um conjunto de mais de mila do- enças diferentes.

Mais de 4,4 milhões de pessoas no mundo foram diagnosticadas com câncer de mama, cólon, ovário, pulmão ou próstata em 2002 e mais de 2,5 milhões de pessoas morreram dessas doenças devastadoras (Globocan 2002 Report). Somente nos Estados Unidos, mais de 1,25 milhão de casos novos e mais de 500.000 mortes por câncer foram previstas em 2005. Acre- ditava-se que a maioria desses casos novos seriam cânceres de cólon (-100.000), pulmão (-170.000), mama (-210.000) e próstata (-230.000). Está previsto um aumento de aproximadamente 15% nos próximos dez anos tanto na incidência quanto no predomínio do câncer, refletindo uma taxa de crescimento média de 1,4% (American Câncer Society, Câncer Facts and Figures 2005).

Os tratamentos de câncer são de dois tipos principais, curativo ou paliativo. As principais terapias curativas para câncer são cirurgia e radia- ção. Estas opções geralmente só obtêm sucesso se o câncer for descoberto em um estágio localizado inicial (Gibbs JB, 2000). Depois de a doença ter evoluído para um câncer localmente avançado ou câncer metastático, essas terapias são menos eficazes e o objetivo da terapia visa mitigar os sintomas e manter uma qualidade de vida boa. Os protocolos de tratamento mais pre- dominantes no qualquer das formas de tratamento envolvem uma combina- ção de cirurgia, terapia com radiação e/ou quimioterapia.

Fármacos citotóxicos (também conhecidos como agentes citor- redutores) são usadas no tratamento de câncer, seja como um tratamento curativo ou com o objetivo de prolongar a vida ou mitigar os sintomas. Os citotóxicos podem ser combinados com radioterapia e/ou cirurgia, como tra- tamento neoadjuvante (quimioterapia inicial destinada a encolher o tumor, dessa forma tornando a terapia local tal como cirurgia e radiação mais efi- caz) ou como quimioterapia auxiliar (usada em conjunto com ou depois de cirurgia e/ou terapia localizada). Combinações de diferentes fármacos ge- ralmente são mais eficazes que fármacos isolados: ela pode oferecer uma vantagem em certos tumores de resposta intensificada, desenvolvimento reduzido de resistência ao fármaco e/ou sobrevida prolongada. É por estes motivos que o uso de regimes citotóxicos combinados no tratamento de mui- tos cânceres é muito comum.

Os agentes citotóxicos atualmente em uso empregam diferentes mecanismos para bloquear a proliferação e induzir a morte celular. Eles ge- ralmente podem ser classificados nos seguintes grupos com base em seu mecanismos de ação: moduladores de microtúbulos que interferem na poli- merização ou despolimerização de microtúbulos (por exemplo docetaxel, paclitaxel, vimblastina, vinorelbina); antimetabólitos incluindo análogos nu- cleosídicos e outros inibidores das vias metabólicas celulares fundamentais (por exemplo capecitabina, gencitabina, metotrexato); agentes que intera- gem diretamente com DNA (por exemplo carboplatina, ciclofosfamida); inter- caladores de antraciclina DNA que interferem com a DNA polimerase e to- poisomerase II (por exemplo, doxorrubicina, epirrubicina); e os inibidores não-antraciclina da atividade enzimática de topoisomerase II e I (por exem- plo topotecano, irinotecano, e etoposida). Embora os diferentes fármacos citotóxicos ajam por meio de mecanismos de ação diferentes, cada uma de- las geralmente leva a pelo menos um encolhimento transitório de tumores.

Os agentes citotóxicos continuam a representar um componente importante no arsenal de armas de um oncologista para uso na luta contra o câncer. A maioria dos fármacos que estão atualmente nas Fase Il e Fase Ill finais de experiências clínicos concentram-se em mecanismos de ação co- nhecidos (agentes fixadores de tubulina, antimetabólitos, processamento de DNA), e aperfeiçoamentos gradativos em classes de medicamentos conhe- cidos (por exemplo os taxanos ou as camptotecinas). Um pequeno número de fármacos citotóxicos baseados em mecanismos novos surgiu recente- mente. Os modos de ação para estes citotóxicos incluem a inibição de enzi- mas envolvidas na modificação de DNA [por exemplo histona desacetilase (HDAC)], a inibição de proteínas envolvidas no movimento dos microtúbulos e na progressão do ciclo celular (por exemplo cinesinas, aurora cinase), e novos indutores da via apoptótica (por exemplo inibidores de bcl-2).

A relação entre a atividade em ensaios de proliferação de célu- las tumorosas in vitro e a atividade antitumoral no cenário clínico já está bem consolidado na literatura. Por exemplo, a utilidade terapêutica do taxol (Sil- vestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35), taxotere (Bissery et al. Anti Câncer Drugs 1995, 6(3), 339), e inibidores de topoisomerase (Edelman et al. Câncer Chemother.).

As células protegem seu DNA adotando um complexo de ordem superior denominado cromatina. A cem quensação de cromatina é evidente durante a mitose e a morte celular induzida por apoptose ao passo que a descem quensação de cromatina é necessária para a replicação, reparo, recombinação e transcrição. As histonas estão entre algumas das proteínas fixadoras de DNA que estão envolvidas na regulação da cem quensação de DNA; e modificações pós-translacionais das caudas da histona têm um pa- pel crítico na cem quensação/descem quensação dinâmica que ocorre du- rante o ciclo celular. A fosforilação das caudas da histona H3 está envolvida tanto na transcrição quanto na divisão celular (Prigent et al. J. Cell Science 2003, 116, 3677). Já foram relatadas inúmeras cinases protéicas que fosfori- Iam a histona H3 e essas cinases funcionam tanto como cinases transduto- ras de sinal quanto como cinases mitóticas.

Apesar de os agentes citotóxicos continuarem na vanguarda de abordagens para tratar pacientes com tumores sólidos avançados, sua efi- cácia limitada e índices terapêuticos restritos resultam em efeitos colaterais significativos. Além disso, a pesquisa básica em câncer levou à investigação de terapias menos tóxicas baseadas nos mecanismos específicos funda- mentais para a progressão do tumor. Tais estudos levaram a uma terapia eficaz com melhora na qualidade de vida para pacientes com câncer. Por conseguinte, surgiu uma nova classe de agentes terapêuticos, denominada citostáticos. Os citostáticos direcionam sua ação para a estabilização do tu- mor e geralmente estão associados a um perfila de efeitos colaterais mais limitado e menos agravante. Seu desenvolvimento foi resultado da identifica- ção de alterações genéticas específicas envolvidas na progressão de câncer e do discernimento das proteínas ativadas em câncer tais como tirosina ci- nases e serina/treonina cinases.

Além de levar à inibição de células tumorais alvo, estão sendo desenvolvidos fármacos citostáticos para bloquear o processo de angiogê- nese tumoral. Este processo abastece o tumor com vasos sangüíneos exis- tentes e novos para manter a alimentação contínua e portanto ajudar a pro- mover o crescimento tumoral. Receptores de tirosina cinase fundamentais que incluem o receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular (VEG- FR2), o fator de crescimento de fibroblastos 1 (FGFR1) e Tie2 mostraram regular a ângiogênese e emergiram como alvos de drogas altamente atraen- tes.

Para manter o crescimento tumoral progressivo além do tama- nho de 1-2 mm3, sabe-se que as células tumorosas requerem um estroma funcional, uma estrutura de apoio que consiste em fibroblasto, células do músculo liso, células endoteliais, proteínas matriciais extracelulares, e fato- res solúveis (Folkman, J., Semin Oncol, 2002. 29(6 Suppl 16), 15-8). Tumo- res induzem a formação de tecidos estromatosos através da secreção de fatores de crescimento solúveis tais como PDGF e fator-beta transformador de crescimento (TGF-beta), que por sua vez estimulam a secreção de fato- res de complemento por células hospedeiras tais como fator de crescimento de fibroblastos (FGF), fator de crescimento epidérmico (EGF), e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Estes fatores estimulantes induzem a formação de novos vasos sangüíneos, ou angiogênese, que leva oxigênio e nutrientes para o tumor e permite que ele cresça e ofereça um caminho para metástase. Acredita-se que algumas terapias voltadas para a inibição da formação de estromas vão inibir o crescimento de tumores epiteliais de uma ampla variedade de tipos histológicos. (George, D. Semin Oncol, 2001. 28(5 Suppl 17), 27-33; Shaheen, R.M., et al., CancerRes, 2001. 61(4), 1464- 8; Shaheen, R.M., et al. Câncer Res, 1999. 59(21), 5412-6). No entanto, por causa da natureza complexa e dos múltiplos fatores de crescimento envolvi- dos no processo de angiogênese e progressão tumoral, um agente vetori- zando uma única via pode ter eficácia limitada. É desejável oferecer trata- mento contra inúmeras vias sinalizadoras fundamentais utilizadas por tumo- res para induzir angiogênese no estroma hospedeiro. Estas incluem PDGF1 um potente estimulador da formação de estroma (Ostman, A. & C.H. Heldin, Adv Câncer Res, 2001, 80, 1-38), FGF, um quimioatraente e mitógeno para fibroblastos e células endoteliais, e VEGF, um potente regulador da vascula- rização.

Um importante regulador de angiogênese e vasculogênese em doenças de desenvolvimento embriônico e algumas doenças angiogênico- dependentes é o fator de crescimeno endotelial vascular (VEGF; também chamado de fator de permeabilidade vascular, VPF). VEGF representa uma família de isoformas de mitógenos existentes em formas homodiméricas de- vido à ligação de RNA alternativo. As isoformas de VEGF são relatadas co- mo altamente específicas para células endoteliais vasculares (para recapitu- lações, vide: Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9).

Foi relatado que a expressão de VEGF é induzida por hipoxia (Shweiki et al. Nature 1992, 359, 843), assim como por uma variedade de citocinas e fatores de crescimento, tais como interleucina-1, interleucina-6, fator de crescimento epidérmico e fator transformador de crescimento. Até o momento, foi relatado que o VEGF e os membros da família do VEGF se ligam a uma ou mais dos três receptores transmembranosos tirosina cinases (Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995, 129, 895), receptor-1 de VEGF (também conhecido como flt-1 (tirosina cinase-1 semelhante a fms)), VEGFR-2 (tam- bém conhecido como receptor contendo o domínio de inserção de cinase (KDR); o análogo murino de KDR é conhecido cmo cinase-1 de fígado fetal (flk-1)), e VEGFR-3 (também conhecido como flt-4). KDR e flt-1 mostraram ter propriedades de transdução de sinal diferentes (Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135). Portan- to, KDR sofre forte fosforilação de tirosina ligando-dependente nas células intatas, ao passo que flt-1 apresenta uma resposta fraca. Por conseguinte, acredita-se que a ligação ao KDR é uma exigência crítica para indução do espectro completo de respostas biológicas mediadas pelo VEGF.

In vivo, o VEGF desempenha um papel central na vasculogêne- se, e induz a angiogênese e a permeabilização dos vasos sangüíneos. A expressão desregulada do VEGF contribui para o desenvolvimento de inú- meras doenças que se caracterizam por processos de angiogênese e/ou hiperpermeabilidade anormais. Acredita-se que a regulação da cascata de transdução de sinais mediada pelo VEGF por alguns agentes pode propor- cionar um modo útila de controle dos processos de angiogênese e/ou hiper- permeabilidade anormais.

Os fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF, VEGF-C, VEGF-D) and their receptors (VEGFR2, VEGFR3) não são apenas regulado- res fundamentais da angiogênese tumoral, mas também da linfangiogênese. VEGF, VEGF-C e VEGF-D são expressos na maioria dos tumores, princi- palmente durante períodos de crescimento do tumor e geralmente em níveis substancialmente aumentados. A expressão de VEGF é estimulada por hi- poxia, citocinas, oncogenes tais como ras, ou pela inativação de genes su- pressores de tumor (McMahon, G. Oncologist 2000, 5(Suppl. 1), 3-10; Mc- Donald, N.Q.; Hendrickson, W.A. Cell 1993, 73, 421-424).

As atividades biológicas dos VEGFs são mediadas através da ligação aos seus receptores. VEGFR3 (também chamado Flt-4) é predomi- nantemente expresso no endotélio linfático em tecidos adultos normais. A atividade de VEGFR3 é necessária para a formação de novos vasos linfáti- cos, mas não para a manutenção dos linfáticos preexistentes. O VEGFR3 também é supra-regulado no endotélio dos vasos sangüíneos em tumores.

Recentemente VEGF-C e VEGF-D, Iigandos para VEGFR3, foram identifica- dos como reguladores da linfangiogênese em mamíferos. A linfangiogênese induzida por fatores linfangiogênicos associados a tumor promoveria o cres- cimento de novos vasos no tumor, fornecendo às células tumorosas acesso à circulação sistêmica. As células que invadem os linfáticos poderiam encon- trar caminho na corrente sangüínea via o duto torácico. Estudos de expres- sãao de tumores possibilitaram uma comparação direta da expressão de VEGF-C, VEGF-D e VEGFR3 com fatores clinicopatológicos que estão dire- tamente relacionados com a capcidade de tumores primários de se espalhar (por exemplo, envolvimento de nodos linfáticos, invasão linfática, metástases secundárias, e sobrevivência livre da doença). Em muitos casos, esses es- tudos demonstram uma correlação estatítica entre a expressão de fatores linfangiogênicos e a capacidade de um tumor sólido primário de metastatizar (Skobe, M. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 192-198; Stacker, S.A. et al., Natu- re Med. 2001, 7(2), 186-191; Makinen, T. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 199- 205; Mandriota, S.J. et al. EMBO J. 2001, 20(4), 672-82; Karpanen, T. et al. Câncer Res. 2001, 61(5), 1786-90; Kubo, H. et al. Blood 2000, 96(2), 546-53).

Hipoxia parece ser um estímulo importante para a produção de VEGF em células malignas. A ativação da p38 MAP cinase é necessária pa- ra a indução de VEGF por células tumorosas em resposta à hipoxia (Blasch- ke, F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemira- ni, B. et al. Oral Oncology 2002, 38, 251-257). Além de seu envolvimento na angiogênese através da regulação da secreção de VEGF, a p38 MAP cinase promove a invasão de células malignas, e a migração de diferentes tipos de tumor através da regulação da atividade de colagenase e da expressão do ativador de urocinase plasminogênio (Laferriere, J. et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772; Westermarck, J. et al. CancerRes. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S. et al. J. BioL Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simon, C. et al. Exp. Cell Fies. 2001, 271, 344-355). Além disso, o VEGF ativa a cinase protéica regulada por sinal extracelular (ERK) em células indoteliais da veia umbilical humana (HUVEC) (Yu, Y.; Sato, D. J. Cell Physiol 1999, 178, 235-246).

A via de sinalização do VEGF-VEGFR2 foi extensivamente ca- racterizada como um importante regulador da angiogênese. Camundongos sem VEGFR2 (Flk-1) praticamente não possuem vasculatura e têm muito poucas células endoteliais (Shalaby et al., Nature, 1995, 376, 62-66). VEGF é um mitógeno importante para células endoteliais, promove a germinação angiogênica, e aumenta a permeabilidade vascular (revisado em Yancopou- Ios et al. Nature 2000, 407, 242). A administração de VEGFR2 solúvel inibe o crescimento de ampla variedade de tumores (Shirakawa et ai Int J Câncer, 2002, 99, 244, Bruns et al. Câncer, 2000, 89, 495, Millauer et al., Nature 1994, 367, 576). Da mesma forma, anticorpos neutralizantes para VEGF (Kim et al., Nature, 1993, 262, 841) ou VEGFR2 (Prewett et al., Câncer Res 1999, 59, 5209), assim como VEGF anti-sentido (Saleh et al. Câncer Res 1996, 56, 393) suprimem o crescimento tumoral in vivo. Além disso, inibido- res de moléculas pequenas de VEGFR2 mostraram inibir o crescimento tu- moral em modelos de xenoenxerto pré-clínicos (revisado em Shepherd & Sridhar, Lung Câncer, 2003, 41, S63) e estão sendo testados em experiên- cias clínicas. Um anticorpo monoclonal para VEGF (Avastin™) foi recente- mente aprovado para uso em combinações outros fármacos anticâncer para tratamento de câncer de cólon avançado.

A via de transdução de sinal Ang-Tie2 também desempenha um papel importante na formação vascular, particularmente em relação à remo- delagem e estabilização de vasos. Os principais Iigandos para Tie2, Angio- poietina-1 e Angiopoietina-2 (Ang1 e Ang2), possuem atividades distintas. Enquanto o Angl é um agonista de Tie2, promovendo maturação e estabili- dade dos vasos, o Ang2 é um agonista/antagonista parcial de Tie2 com ati- vidades atividades variadas que são dependentes no contexto de tecido e fator de crescimento (Yancopoulos et al. Nature, 2000, 407, 242). Quando a concentração local de VEGF é baixa, o Ang2 promove regressão dos vasos, ao passo que em áreas em que as concentrações de VEGF são altas, o Ang2 induz desestabilização e ramificação dos vasos (Holash et al. Ocoge- ne, 1999, 18, 5356). Esta última situação é provavelmente o caso durante a angiogênese tumoral ativa. Foi mostrado que o Ang 1 regula a sobrevivência de células endoteliais (Kwak et al. FEBS, 1999, 448, 249, Bussolati et al. FEBS, 2003, 9, 1159) e a migração (Witzenbichler et al. J. Biol Chem, 1998, 373, 18514). O papel da sinalização de Ang-Tie2 na angiogênese tumoral é suportado por numerosos estudos de tumores xenoenxertados envolvendo a administração de Tie2 solúvel. Uma inibição significativa do crescimento tu- moral por Tie2 solúvel foi observada nos tumores de mama humanos WIBC- 9 e MC-5 (Shirakawa et al. Int J Câncer, 2002, 99, 344), tumor de cólon C26 e tumor de mama TS/A, tumor de mama R3230AC (Lin et al. J Clin Invest, 1997, 100, 2072), A375v melanoma (Siemeister etal. CancerRes, 1999, 59, 3185), assim como em tumores mamários murinos 4T1 e tumores de mela- noma murino B16F10.9.

O papel central da via de transdução de sinal de FGF-FGFR1 na angiogênese é bem consolidado. A família de FGF incluí 22 membros expressos de diferentes genes e com atividades distintas (Ornitz & ltoh, Ge- nome Biology, 2001, 2, reviews 3005). Durante o desenvolvimento do mamí- fero, FGF1 e FGF2 regulam a morfogênese ramificada em tecidos que so- frem vascularização. A administração de FGFs pode promover a neovascu- larização em tecidos isquêmicos (Yanagisawa-Miwa et al., Science, 1992, 257, 1401, Tabata etal. Cardiovasc Res, 1997, 35, 470.). FGFR1 se liga ao FGF1 e ao FGF2 com afinidade similar (Dionne et al., EMBO J, 1990, 9, 2685). A via de FGF-FGFR1 também foi associada à angiogênese em uma variedade de tipos de tumor. O FGF2 é um regular fundamental da angiogê- nese no câncer de próstata (Doll et al. Prostate, 2001, 49, 293) e melanomas (Straume & Akslen Am J Pathol, 2002, 160, 1009). Além disso, a vetorização anti-sentido de FGFR1 (Wang & Becker Nat Med, 1997, 3, 887) ou anticor- pos anti-FGF2 (Rofstad & Halsor Câncer Res, 2000, 60, 4932) inibem o crescimento tumoral e a angiogênese em melanomas humanos. Da mesma forma, a expressão de FGFR solúvel diminui o crescimento de tumores pan- creáticos espontâneos em camundongos (Compagni et al. Câncer Res, 2000, 60, 7163), assim como de tumores pancreáticos xenoenxertados (Wagner et al. Gastroenterology, 1998, 114, 798). Superexpressão e amplifi- cacão do gene FGFR1 em tumores mamários humanos (Jacquemier et al. Int J Câncer, 1994, 59, 373) e cânceres de bexiga (Simon et al. Câncer Res, 2001, 61, 4514), já foram relatadas ao passo que a translocação de FGFR1 resultando em uma cinase quimérica ativada foi identificada em distúrbios mieloproliferativos com Iinfoma (Gausch etal. Mol Cell Biol 2001, 21, 8129) e leucemias mielogênicas crônicas (CML, Demiroglu et al., Blood, 2001, 98, 3778).

A ativação de FGFR1 por FGF induz as vias de MAPK/ERK e de PI3K/Akt. Ao contrário do Ang1, que não é um mitógeno, o FGF estimula a proliferação celular por meio da via de MAPK/ERK (Bikfalvi et al., Endocr Rev, 1997, 18, 26). A ativação de FGFR1 leva ao recrutamento de proteínas adaptadoras FRS2 e GRB2, que recrutam SOS para a membrana plasmáti- ca levando à ativação de RAS (Kouhara etal., Cell, 1997, 89, 693). RAS ati- vado, que subseqüentemente ativa RAF, MEK, e então ERK, leva à prolife- ração celular. A ativação de p38 MAPK também foi reportada como estando envolvida na proliferação celular induzida por FGF (Maher, J Biol Chem, 1999, 274,17491). O recrutamento de GRB2 para FGFR1 ativado também recruta Gabl, que induz a via de PI3K/Akt (Ong et al., Mol Cell Biol, 2000, 20, 979), e promove a sobrevivência celular. Este efeito de Alternativamente sobre a sobrevivência celular é mediado, em parte através de mTOR e p70S6K (Gausch et al., Mol Cell, Biol, 2001, 21, 8129). Foi mostrado que os efeitos do FGF sobre a migração celular são mediados, em parte, pela ativa- ção de ERK e por c-Fes (revisado em Javerzat et al., Trends in Molecular Medicine, 2002, 8, 483).

PDGF é um outro regulador fundamental da formação estromosa que é secretada por muitos tumores de forma parácrina e acredita-se que ele promove o crescimento de fibroblastos, músculo liso e células endoteli- ais, promovendo a formação de estroma e a angiogênese. PDGF foi origi- nalmente identificado como o produto do oncogene v-sis do vírus do sarco- ma símio (Heldin, C.H., et al., J Cell Scl Suppl, 1985, 3, 65-76). O fator de crescimento é constituído de duas cadeias peptídicas, denominadas cadeias A ou B que compartilham 60% de homologia em sua seqüência de aminoá- cidos primária. As cadeias são reticuladas com dissulfeto para formar a pro- teína madura de 30 kDa compostos de homodímeros ou heterodímeros AA1 BB ou AB. O PDGF é encontrado em níveis altos nas plaquetas, e é expres- so por células endoteliais e células vasculares do músculo liso. Além disso, a produção de PDGF é supra-regulada em condições de pouco oxigênio tais como aquelas encontradas no tecido tumoral pobremente vascularizado (Kourembanas, S., et al., Kidney Int, 1997, 51(2), 438-43). O PDGF se liga com alta afinidade ao receptor de PDGF, um receptor de tirosina cinase transmembrana de 1106 aminoácidos e 124 kDa (Heldin, C.H., A. Ostman, & L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta, 1998. 1378(1), 79-113). O PDGFR é encontrado como cadeias de homodímeros ou heterodímeros que têm 30% de homologia total em sua seqüência de aminoácidos e 64% de homologia entre seus domínios cinase (Heldin, C.H., et al.. Embo J, 1988, 7(5), 1387- 93). O PDGFR é um membro de uma família de receptores de tirosina cina- se com domínios cinase divididos ("split kinase domains") que inclui VEG- FR2 (KDR), VEGFR3 (Flt4), c-Kit, e FLT3. O receptor de PDGF é expresso principalmente em fibroblastos, células do músculo liso, e perícitos e em menor extensão em neurônios, células mesangiais hepáticas, células Leydig e células Schwann do sistema nervoso central. Com a ligação ao receptor, o PDGF induz a dimerização do receptor e sofre autofosforilação e transfosfo- rilação de resíduos tirosina o que aumenta a atividade de cinase dos recep- tores e promove o recrutamento de efetores descendentes através da ativa- ção dos domínios fixadores de proteína SH2. Inúmeras moléculas sinaliza- doras formam complexos com PDGFR ativado incluindo ΡΙ-3-cinase, fosfoli- pase C-gama, src e GAP (proteína ativadora de GTPase para p21-ras) (Sos- kic, V., et al. Biochemistry, 1999, 38(6), 1757-64). Através da ativação de Pl- 3-cinase, o PDGF activa a via sinalizadora de Rho induzindo motilidade e migração celulares, e através da ativação de GAP, induz a mitogênese atra- vés da ativação de p21 -ras e da via sinalizadora de MAPK. Nos adultos, acredita-se que a função principal do PDGF é facili- tar e aumentar a taxa de cicatrização de feridas e manter a homeostasia dos vasos sangüíneos (Baker, E.A. & D.J. Leaper, Wound Repair Reger), 2000. 8(5), 392-8; Yu, J., A. Moon, & H.R. Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001. 282(3), 697-700). O PDGF é encontrado em concentrações altas nas plaquetas e é um potente quimioatraente para fibroblastos, células do mús- culo liso, neutrófilos e macrófagos. Além do seu papel na cicatrização de feridas sabe-se que o PDGF ajuda a manter a homeostasia vascular. Duran- te o desenvolvimento de vasos sangüíneos novos, o PDGF recruta perícitos e células de músculo liso que são necessárias para a integridade estrutural dos vasos. Acredita-se que o PDGF desempenha um papel similar durante a neovascularização tumoral. Como parte de seu papel na angiogênese o PDGF controla a pressão de fluido intersticial, regulando a permeabilidade dos vasos através de sua regulação da interação entre células do tecido conjuntivo e a matriz extracelular. A inibição da atividade do PDGFR pode diminuir a pressão intersticial e facilitar o influxo de citotóxicos em tumores aumentando a eficácia antitumoral desses agentes (Pietras, K., et al. Câncer Res, 2002. 62(19), 5476-84; Pietras, K., et al. Câncer Res, 2001. 61(7), 2929-34).

O PDGF pode promover o crescimento tumoral através da esti- mulação parácrina ou autócrina de receptores de PDGFR em células estro- mosas ou células tumorosas diretamente, ou através da amplificação do re- ceptor ou da ativação do recepetor por recombinação. O PDGF superex- presso pode transformar células de melanoma humano e ceratinócitos (Forsberg, K., et al. Proc NatIAcad Sci U S A., 1993. 90(2), 393-7; Skobe, M. & N.E. Fusenig, Proc Natl Acad Sei USA, 1998. 95(3), 1050-5), dois tipos de células que não expressam receptores de PDGF, supostamente pelo efei- to direto do PDGF na formação de estroma e indução de angiogênese. Esta estimulação parácrina de estroma tumoral também é observada em carci- nomas de cólon, pulmão, mama, e próstata (Bhardwaj, B., et al. Clin Câncer Res, 1996, 2(4), 773-82; Nakanishi, K., et al. Mod Patho!, 1997, 10(4), 341-7; Sundberg, C., et al. Am J Pathol, 1997, 151(2), 479-92; Lindmark, G., et al. Lab Invest, 1993, 69(6), 682-9; Vignaud, J.M., et al., Câncer Res, 1994, 54(20), 5455-63) em que os tumores expressam PDGF, mas não o receptor.

A estimulação autócrina do crescimento de células tumorosas, em que uma grande fração de tumores analisados expressam tanto o PDGF ligando PDGF quanto o receptor, foi reportada em glioblastomas (Fleming, T.P., et al. Câncer Res, 1992, 52(16), 4550-3), sarcomas de tecidos moles (Wang, J., M.D. Coltrera, & A.M. Gown, Câncer Res, 1994, 54(2), 560-4) e cânceres de ovário (Henriksen, R., et al. Câncer Res, 1993, 53(19), 4550-4), próstata (Fudge, K., C.Y. Wang, & M.E. Stearns, Mod Pathol, 1994, 7(5), 549-54), pâncreas (Funa, K., et al. Câncer Res, 1990, 50(3), 748-53) e pulmão (Anto- niades, H.N., et al., Proc NatIAcadSci USA, 1992, 89(9), 3942-6). Ativação ligando-independente do receptor é encontrada em menor extensão mas foi reportada em leucemia mielomonocítica crônica (CMML) em que um evento de translocação cromossômica forma uma proteína de fusão entre o fator de transcrição TEL semelhante a Ets e o receptor de PDGF. Além disso, muta- ções ativadoras no PDGFR foram encontradas em tumores estromosos gas- trointestinais nos quais a ativação de c-Kit não está envolvida (Heinrich, M.C., et al., Science, 2003, 9, 9).

Certos inibidores de PDGFR vão interferir no desenvolvimento estromoso do tumor e acredita-se que inibam o crescimento tumoral e a me- tástase.

Diversos fármacos novos que estão direcionados para vários al- vos moleculares foram aprovadas nos últimos anos para o tratamento de câncer. Imatinib é um inibidor da Abl tirosina cinase e foi o primeiro inibidor de tirosina cinase de molécula pequena a ser aprovado para o tratamento de leucemia mielóide crônica (CML). Com base na atividade adicional do imati- nib contra o receptor tirosina cinase ativado em tumores estromosos gastro- intestinais (GIST), c-KIT, ele foi subseqüentemente aprovado para o trata- mento de GIST avançado. Erlotinib, um inibidor de molécula pequena de EGFR, foi aprovado no final de 2004 para o tratamento de carcinoma de pulmão não-pequenas células (NSCLC). Sorafenib, um inibidor de múltiplas cinases incluindo c-Raf e VEGFR2 foi aprovado para o tratamento carcinoma de células renais avançado (RCC) em dezembro de 2005. Recentemente em janeiro de 2006, Sunitinib, um inibidor de multi-cinase foi aprovado para o tratamento de GIST refratário ou resistente e RCC avançado. Estes inibido- res de moléculas pequenas demonstram que abordagens vetorizadas são um sucesso para o tratamento de diferentes tipos de cânceres.

Apesar dos avanços na técnica, ainda continua a necessidade de novos tratamentos de câncer e compostos anticâncer.

Os compostos e as composições descritos nesta invenção, inclu- sive sais, metabólitos, solvatos, solvatos de sais, hidratos, pró-fármacos tais como ésteres, polimorfos, e formas estereoisoméricas dos mesmos, apre- sentam atividade antiproliferativa e antiangiogênica e são portanto úteis para prevenir ou tratar os distúrbios associados à hiperproliferação e angiogêne- se.

Descrição da Invenção

Na modalidade um, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I)

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que

R1 representa

1.1) fenila ou um carbociclo bicíclico de 9 - 10 membros de anel, em que pelo menos um anel é aromático, R1 opcionalmente contendo até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em

1.1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

1.1.a1) halogênio;

1.1.a2) OR5 em que R5 representa H ou (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; 1.1.a3) -NR6R7 em queR6 e R7 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR7a em que R7a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR8 em que R8 representa H ou (C1-C3)alquila; e

1.1.a4) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

1.1.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de

1.1.b1) halogênio; e

1.1.b2) OR9 em que R9 representa H ou (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente conter halogênio ou (C1-C3)mono- ou di-alquilamino;

1.1.c) OR10 em que

R10 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1- C4) alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independen- temente selecionados de

1.1.c1) halogênio;

1.1.c2) OR11 em que R11 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter (C1-C3)mono- ou di-alquilamino; e

1.1 .c3) NR12R13 em que R12 e R13 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R12 e R13 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR14 em que R14 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.1 .d) -C(O)-OR15 em que R15 representa H ou -(CrC4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 halogênios;

1.1.e) -C(O)-NR16R17 em que R16 representa H ou (Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R17 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

1.1.e1) halogênio;

1.1.e2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

1.1.e3) fenila;

1.1. e4) -SO2CH3;

1.1.e5) -OR18 em que R18 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou

1.1.e6) -NR19R20 em que R19 e R20 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R19 e R20 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR21 em que R21 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.1.f) -N(R22)-C(O)-R23 em que

R22 representa H ou (C1-C3)alquila; e

R23 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alquila que é opcionalmente substituída por

1.1.Í1) fenila opcionalmente substituída,

1.1 .f2) OR24 em que R24 representa H ou (C1-C3)alquila, ou

1.1 .f3) NR25R26 em que R25 e R26 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R25 e R26 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR27 em que R27 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.1.g) -SO2NR28R29 em que

R28 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R29 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por:

1.1.g1) halogênio; 1.1.g2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; 1.1.g3) fenila; 1.1. g4) -SO2CH3;

1.1.g5) -OR30 em que R30 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou

1.1.g6) -NR31R32 em que R31 e R32 são independentemente H ou -(CrC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R31 e R32 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR33 em que R33 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.1 .h) -N(R34)-SO2-R35 em que R34 representa H ou (C1-C3)alquila, e

R35 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) al- quila que é opcionalmente substituída por 1.1.h1) halogênio;

1.1 .h2) fenila opcionalmente substituída, 1.1 .h3) OR36 em que R36 representa H ou (C1-C3)alquila, ou 1.1 .h4) NR37R38 em que R37 e R38 são independentemente H ou

-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R37 e R38 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR39 em que R39 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.1.i) -NR40R41 em que R40 e R41 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR42 em que R42 representa H ou (C1-C3)alquila, ou R40 e R41 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR43 em que R43 representa H ou (C1-C3)alquila; 1.1.j) halogênio; 1.1 .k) fenila opcionalmente substituída; 1.1.1) NO2;

1.1.m) CN; e

1.1.n) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, è N;

ou

R1 representa

1.2) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros contendo até 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O, e S; ou um heterociclo bicíclico de 8 -10 membros de anel em que pelo menos um anel é aromático e contém até 3 porções independentemen- te selecionadas do grupo que consiste em N, N->0, O, e S, e qualquer anel não-aromático do referido heterociclo bicíclico opcionalmente contém até três porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em O, S, S(O), S(O)2, e NR44 em que R44 representa H ou -(CrC3)alquila; o referido heterociclo R1 opcionalmente contendo até 4 substituintes independente- mente selecionados do grupo que consiste em

1.2.a) (C1-C4alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

1.2.a1) halogênio;

1.2.a2) OR45 em que R45 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1--C3)mono- ou di-alquilamino;

1.2.a3) -NR46R47 em que R46 e R47 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR47a em que R47a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R46 e R47 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O1 S, e NR^em que R48 representa H ou (C1-C3)alquila; e

1.2.a4) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

1.2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de 1.2.b1) halogênio; e

1.2.b2) OR49 em que R49 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino;

1.2.c) OR50 em que R50 representa H; fenila; benzila; -(C3-C6)cicloalquila; ou -

(C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de

1.2.c1) halogênio;

1.2.c2) OR51 em que R51 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; e

1.2.c3) -NR52R53 em que R52 e R53 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R52 e R53 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR54 em que R54 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.2.d) -C(O)-OR55 em que R55 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 halogênios;

1.2.e) -C(O)-NR56R57em que R56 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente

conter halogênio; e

R57 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por

1.2.e1) halogênio;

1.2.e2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

1.2.e3) fenila;

1.2.e4) -SO2CH3;

1.2.e5) -OR58 em que R58 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou

1.2.e6) -NR59R60 em que R59 e R60 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R59 e R60 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR61 em que R61 representa H ou (C1-C6)alquila;

1.2.f) -N(R62)-C(O)-R63 em que

R62 representa H ou (C1-C3)alquila; e

R63 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) al- quila que é opcionalmente substituída por

1.2.f1) fenila opcionalmente substituída,

1.2.f2) OR64 em que R64 representa H ou (C1-C3)alquila, ou

1.2.f3) NR65R66 em que R65 e R66 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R65 e R66 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR67 em que R67 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.2.g) -SO2NR68R69 em que

R68 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R69 representa H ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por

1.2.g1) halogênio;

1.2.g2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

1.2.g3) fenila;

1.2.g4) -SO2CH3;

1.2.g5) -OR70 em que R70 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou

1.2.g6 -NR71R72 em que R71 e R72 são independentemente H ou -(Ci1C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R71 e R72 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR73 em que R73 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.2.h) -N(R74)-SO2-R75 em que

R74 representa H ou (C1-C3)alquila, e

R75 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) al- quila que é opcionalmente substituída por

1.2.h1) halogênio;

1.2.h2) fenila opcionalmente substituída,

1.2.h3) OR76 em que R76 representa H ou (C1-C3)alquila, ou

1.2.h4) NR77R78 em que R77 e R78 são independentemente H ou

-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R77 e R78 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR79 em que R79 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.2.i) -NR80R81 em que R80 e R81 são independentemente H ou -(C1--C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR81a em que R81a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R80 e R81 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 -6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR82 em que R82 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.2.j) halogênio;

1.2.k) fenila opcionalmente substituída;

1.2.l) NO2;

1.2.m) CN; e

1.2.n) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

R2 representa halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcio- nalmente conter halogênio; ou -O(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

R3 representa

3.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por 3.1.a) -halogênio;

3.1.b) fenila opcionalmente substituída por halogênio, -(C1-3) alquila, ou -(C1-3)alcóxi,

3.1.c)um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S1 e N, opcionalmente substituído por ha- logênio ou -(C1-C3)alquila,

3.1.d) -CN,

3.1.e) -OR83 em que R83 representa H ou -(C1-3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de

3.1.e1) halogênio;

3.1.e2) fenila opcionalmente substituída;

3.1 .e3) -S(O)2CH3;

3.1.e4) OR84 em que R84 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-3)mono- ou di-alquilamino; e

3.1.e5) -NR85R86 em que R85 e R86 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R85 e R86 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR87 em que R87 representa H ou (C1-3)alquila;

3.1 .f) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio ou OR88 em que R88 representa H ou (C1-3)alquila; ou

3.1.g) -NR89R90 em que R89 representa H ou -(C1-3)alquila que pode opcionalmen- te conter halogênio; e

R90 representa H ou -(C1-4)alquila que é opcionalmente substituída por

3.1.g1) halogênio;

3.1.2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

3.1.g3) fenila; 3.1 .g4) -SO2CH3;

3.1.g5) -OR91 em que R91 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou

3.1.g6) -NR92R93 em que R92 e R93 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R92 e R93 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR94 em que R94 representa H ou (C1-C3)alquila; ou

3.1.g7) R89 e R90 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel aromático ou não-aromá- tico de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR95 em que R95 representa H ou (C1-C3)alquila;

3.2) <formula>formula see original document page 24</formula> em que

R96 representa

3.2.a) H,

3.2.b) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio ou -(C1-C3)alcóxi; ou

3.2.c) -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

3.2.c1) halogênio;

3.2.c2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

3.2.C3) fenila;

3.2.C4) -S(O)2CH3;

3.2.c5) -OR97 em que R97 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; e

3.2.c6) -NR98R99 em que R98 e R99 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR99a em que R99a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R98 e R99 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR100 em que R100 representa H ou (C1-C3)alquila;

<formula>formula see original document page 25</formula>

3.3) em que R101 representa H ou -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente sele- cionados de

3.3.a) halogênio; e

3.3.b) fenila;

<formula>formula see original document page 25</formula>

3.4) em que

R102 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmen- te conter halogênio; e

R103 representa H ou -(C1-C5)alquila que pode opcionalmen- te conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

3.4.a) halogênio;

3.4.b) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

3.4.c) fenila;

3.4.d) -S(O)2CH3;

3.4.e) OR104 em que R104 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

3.4.f) -NR105R106 em que R105 e R106 são independentemente

H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R105 e R106 podem ser unidos é tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR107 em que R107 representa H ou (C1-C3)alquila;

3.5) fenila opcionalmente substituída;

3.6) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

3.7) halogênio;

3.8) -CN; ou

3.9) -CH=N-OR108 em que R108 representa H ou -C(0)-(C1- C3) alquila;

R4 representa

4.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por

4.1.a) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio ou OR109 em que R109 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.1.b) -halogênio;

4.1 .c) -OR110 em que R110 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de

4.1.c1) halogênio;

4.1.c2) fenila;

4.1.c3) -S(O)2CH3;

4.1.c4) OR111 em que R111 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

4.1.c5) -NR112R113 em que R112 e R113 são independentemente

H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R112 e R113 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR114 em que R114 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.1.d) -NR115R116 em que

R115 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmen- te conter halogênio e

R116 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou -(C1- C5) alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independen- temente selecionados de

4.1 .d1) halogênio;

4.1.d2) -S(O)2CH3;

4.1.d3) OR117 em que R117 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

4.1.d4) -NR118R119 em que R118 e R119 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R118 e R119 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR120 em que R120 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.1.e) fenila opcionalmente substituída; ou

4.1.f) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

<formula>formula see original document page 27</formula>

4.2) em que R121 representa -(C1-C3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -OR122 em que R122 re- presenta H ou-(C1-C3)alquila;

d representa 1, 2, ou 3;

e representa O ou 1;

f representa O, 1, ou 2;

<formula>formula see original document page 27</formula>

4.3)em que R123 representa -(C1-C3)

alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -OR124 em que R124 re- presenta H ou -(C1-C3)alquila;

g representa 1, 2, ou 3;

h representa O, 1, ou 2;

<formula>formula see original document page 27</formula>

4.4)em que

R125 representa

4.4.a) H;

4.4.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio ou -OR126 em que R126 representa H ou -(C1-C3)alquila que por sua vez é opcionalmente substituído por halogênio;

4.4.c) -SO2R127 em que R127 representa fenila opcionalmente substituída, ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR128 em que R128 representa H ou (C1-C3)alquila; 4.4.d) -C(O)R129 em que R129 representa

4.4.d1) fenila opcionalmente substituída, 4.4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

4.4.d2.1) halogênio;

4.4.d2.2) fenila opcionalmente substituída;

4.4.d2.3) -S(O)2CH3;

4.4.d2.4) -OR130 em que R130 representa H ou (C1-C3)alqüila que pode opcionalmente conter halogênio; e

4.4.d2.5) -NR131R132 em que R131 e R132 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R131 e R132 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR133 em que R133 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.4.d3) -OR134 em que R134 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou

4.4.d4) NR135R136 em que R135 e R136 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R135 e R136 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR137 em que R137 representa H ou (C1-C3)alquila; e

j representa 1, 2, ou 3;

4.5) <formula>formula see original document page 28</formula>

em que

X representa C ou N;

R138 representa

4.5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

4.5.a1) halogênio;

4.5.a2) OR139 em que R139 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino;

4.5.a3) -NR140R141 em que R140 e R141 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR141a em que R141a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R140 e R141 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR142 em que R142 representa H ou (C1-C3)alquila; e

4.5.a4) um heteroaromático de. 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

4.5.b) -(C3-C6cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de

4.5.b1) halogênio; e

4.5.b2) OR143 em que R143 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

4.5.C) OR144 em que

R144 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de

4.5.c1) halogênio;

4.5.C2) OR145 em que R145 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter (C1-C3)mono- ou di-alquilamino; e

4.5.C3) NR146R147 em que R146 e R1473 são independentemente

H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R146 e R147 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR148 em que R148 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.5.d) -C(O)-OR149 em que R149 representa H ou -(C1-C4) al- quila que pode opcionalmente conter até 3 halogênios;

4.5.e) -C(O)-NR150R151 em que

R150 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e

R151 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por 4.5.e1) halogênio;

4.5.e2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

4.5.e3) fenila;

4.5.e4) -SO2CH3;

4.5.e5) -OR152 em que R152 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou

4.5.e6) -NR153R154 em que R153 e R154 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R153 e R154 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR155 em que R155 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.5.f) -N(R156)-C(O)-R157 em que

R156 representa H ou (C1-C3)alquila; e

R157 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4-alquila que é opcionalmente substituída por

4.5.f1) fenila opcionalmente substituída,

4.5.f2) OR158 em que R158 representa H ou (C1-C3)alquila, ou

4.5.f3) NR159R160 em que R159 e R160 são independentemente

H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R159 e R160 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR161 em que R161 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.5.g) -SO2NR162R163 em que

R162 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R163 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

4.5.g1) halogênio;

4.5.g2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O1 S, e N; 4.5.g3) fenila; 4.5.g4) -SO2CH3;

4.5.g5) -OR164 em que R164 representa H ou (C1-C3)alquila que 5 pode opcionalmente conter halogênio; ou

4.5.g6) -NR165R166 em que R165 e R166 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R165 e R166 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR167 em que R167 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.5.h) -N(R168)-SO2-R169 em que R168 representa H ou (C1-C3)alquila, e R169 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4) alquila que é opcionalmente substituída por 4.5.h1) halogênio,

4.5.h2) fenila opcionalmente substituída, 4.5.h3) OR170 em que R170 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou 4.5.h4) NR171R172 em que R171 e R172 são independentemente

H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R171 e R172 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR173 em que R173 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.5.i) -NR174R175 em que R174 e R175 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR175a em que R175a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R174 e R175 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 -6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR176 em que R176 representa H ou (C1-C3)alquila; 4.5.j) halogênio; 4.5.k) fenila opcionalmente substituída;

4.5.1) NO2;

4.5.m) CN; ou

4.5.n) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; e

k representa O, 1, ou 2;

4.6) <formula>formula see original document page 32</formula> em que R177 representa H ou -(C1-C3)alquila;e

m representa 1, 2, ou 3;

4.7)<formula>formula see original document page 32</formula> em que

? representa 1, 2, ou 3; e

? representa O, 1, ou 2;

4.8) <formula>formula see original document page 32</formula> N—/ em que

q representa 1, 2, ou 3;

4.9) <formula>formula see original document page 32</formula> em que

R178 representa

4.9.a) H;

4.9.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio ou -OR179 em que R179 representa H ou (C1-C3)alquila opcionalmente substituída por halogênio;

4.9.c) -SO2R180 em que R180 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)alquila, que pode ser substituído por halogênio ou -OR181 em que R181 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

4.9.d) -C(O)R182 em que R182 representa fenila opcionalmente substituída ou -(CrC3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substitu- intes independentemente selecionados de 4.9.d1) halogênio; 4.9.d2) fenila opcionalmente substituída;

4.9.d3) -S(O)2CH3;

4.9.d4) OR183 em que R183 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

4.9.d5) -NR184R185 em que R184 e R185 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR185a em que R185a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R184 e R185 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR186 em que R186 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.9e) -C(O)OR187 em que R187 representa (C1-C3)alquila; ou

4.9.f) -C(O)-NR188R189 em que R188 e R189 cada um indepen- dentemente representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R188 e R189 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode op- cionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR190 em que R190 representa H ou (C1-C3)alquila;

r representa O, 1, ou 2; e

s representa O ou 1;

4.10) <formula>formula see original document page 33</formula> em que

R191 representa

4.10.a) H;

4.10.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio ou -OR192 em que R192 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.10c) -SO2R193 em que R193 representa fenila ou -(C1-C3) al- quila, ambos podendo ser substituídos por halogênio ou -(C1-C3)alquila;

4.10.d) -C(O)R194 em que R194 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de

4.10.d1) halogênio;

4.10.d2) fenila; 4.10.d3) -S(O)2CH3;

4.10.d4) OR195 em que R195 representa H ou (CrC^alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

4.10.d5) -NR196R197 em que R196 e R197 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR197a em que R197a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R196 e R197 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR198 em que R198 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.10.e) -C(O)OR199 em que R199 representa (C1-C3)alquila; ou

4.10.f) -C(O)-NR200R201 em que R200 e R201 cada um indepen- dentemente representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R200 e R201 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode op- cionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR202 em que R202 representa H ou (C1-C3)alquila; e

X representa O, S, S(O), S(O)2, ou NR203 em que

R203 representa H ou -(C1-C3)alquila; e

t representa O, 1, ou 2;

4.11) halogênio; ou

4.12) CN; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Na modalidade dois, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I)

<formula>formula see original document page 34</formula>

(I), em que

R1 representa

1.1) fenila que pode opcionalmente conter até 4 substituin- tes independentemente selecionados do grupo que consiste em 1.1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de 1.1.a1) halogênio;

1.1.a2) OR5 em que R5 representa H ou (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino;

1.1.a3) -NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR7a em que R7a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR8 em que R8 representa H ou (C1-C3)alquila; e

1.1.a4) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O1 S, e N;

1.1.b) -(C3-C6)CiCloalquila que pode opcionalmente conter até 15 2 substituintes independentemente selecionados de 1.1.b1) halogênio; 1.1.c) OR10 em que

R10 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1- C6)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independente- mente selecionados de

1.1.c1) halogênio;

1.1.c3) NR12R13 em que R12 e R13 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R12 e R13 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR14 em que R14 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.1.e) -C(O)-NR16R17 em que

R16 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R17 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

1.1.e1) halogênio;

1.1. e3) fenila;

1.1.e4) -SO2CH3;

1.1.e5) -OR18 em que R18 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou

1.1.e6) -NR19R20 em que R19 e R20 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R19 e R20 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O1 S, e NR21 em que R21 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.1 .f) -N(R22)-C(O)-R23 em que

R22 representa H ou (C1-C3)alquila; e

R23 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C C1-c3alquila que é opcionalmente substituída por

1.1 .f1) fenila opcionalmente substituída,

1.1 .f2) OR24 em que R24 representa H ou (CrC3)alquila, ou

1.1 .f3) NR25R26 em que R25 e R26 são independentemente H ou

-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R25 e R26 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR27 em que R27 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.1.g) -SO2NR28R29 em que

R28 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R29 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por:

1.1.g1) halogênio;

1.1. g3) fenila; 1.1.g4) -SO2CH3;

1.1.g6) -NR31R32 em que R31 e R32 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R31 e R32 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR33 em que R33 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.1.h) -N(R34)-SO2-R35 em que R34 representa H ou (C1-C3)alquila, e R35 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alquila que é opcionalmente substituída por 1.1 .h1) halogênio;

1.1.h2) fenila opcionalmente substituída,

1.1 .h3) OR36 em que R36 representa H ou (C1-C3)alquila, ou 1.1 .h4) NR37R38 em que R37 e R38 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R37 e R38 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR39 em que R39 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.1.i) -NR40R41 em que R40 e R41 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR42 em que R42 representa H ou (C1-C3)alquila, ou R40 e R41 podem ser unidos e toma- dos juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR43 em que R43 representa H ou (C1-C3)alquila; 1.1.j) halogênio;

1.1.l) NO2;

1.1.m) CN; e

1.1.n) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; ou

R1 representa

1.2) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros contendo até 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O, e S; o referido heterociclo R1 opcionalmente contendo até 4 substi- tuintes independentemente selecionados do grupo que consiste em

1.2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

1.2.a1) halogênio;

1.2.a2) OR45 em que R45 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino;

1.2.a3) -NR46R47 em que R46 e R47 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR47a em que R47a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R46 e R47 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR48 em que R48 representa H ou (C1-C3)alquila; e

1.2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de

1.2.b1) halogênio;

1.2.c) OR50 em que

R50 representa H; fenila; benzila; -(C3-C6)cicloalquila; ou - (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de

1.2.c1) halogênio;

1.2.e) -C(O)-NR56R57em que

R56 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R57 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

1.2.e1) halogênio;

1.2.e3) fenila;

1.2.e4) -SO2CH3;

1.2.e5) -OR58 em que R58 representa H ou (Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou

1.2.e6) -NR59R60 em que R59 e R60 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R59 e R60 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR61 em que R61 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.2.f) -N(R62)-C(O)-R63 em que

R62 representa H ou (C1-C3)alquila; e

R63 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída por

1.2.f1) fenila opcionalmente substituída,

1.2.f2) OR64 em que R64 representa H ou (Ci-C3)alquila, ou

1.2.f3) NR65R66 em que R65 e R66 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R65 e R66 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR67 em que R67 representa H ou (C1-C3)alquila; 1.2.g) -SO2NR68R69 em que

R68 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R69 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

1.2.g1) halogênio; 1.2.g3) fenila; 1.2.g4) -SO2CH3;

1.2.g6 -NR71R72 em que R71 e R72 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R71 e R72 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR73 em que R73 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.2.h) -N(R74)-SO2-R75 em que R74 representa H ou (C1-C3)alquila, e R75 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída por 1.2.h1) halogênio;

1.2.h2) fenila opcionalmente substituída, 1.2.h3) OR76 em que R76 representa H ou (C1-C3)alquila, ou 1.2.h4) NR77R78 em que R77 e R78 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R77 e R78 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR79 em que R79 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.2.i) -NR80R81 em que R80 e R81 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR81a em que R81a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R80 e R81 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR82 em que R82 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.2.j) halogênio;

1.2.k) fenila opcionalmente substituída;

1.2.l) NO2;

1.2.m) CN; e

R3 representa

3.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por

3.1.a) -halogênio;

3.1.b) fenila opcionalmente substituída por halogênio, -(Cr C3)alquila, ou -(C1-C3)alcoxi,

3.1.c) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N, opcionalmente substituído por halogênio ou -(C1-C3)alquila,

3.1.d) -CN,

3.1.e) -OR83 em que R83 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de

3.1.e1) halogênio;

3.1.e2) fenila opcionalmente substituída;

3.1.e3) -S(O)2CH3;

3.1.e4) OR84 em que R84 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; e 3.1.e5) -NR85R86 em que R85 e R86 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R85 e R86 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR87 em que R87 representa H ou (C1-C3)alquila;

3.1 .f) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio; ou

3.1 .g) -NR89R90 em que

R89 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmen- te conter halogênio; e

R90 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

3.1.g1) halogênio;

3.1.g2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; 3.1 .g3) fenila;

3.1 .g4) -SO2CH3;

3.1.g7) R89 e R90 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel aromático ou não- aromático de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O1 S, e NR95 em que R95 representa H ou (C1-C3)alquila;

3.2) <formula>formula see original document page 42</formula> em que

R96 representa

3.2.a) H,

3.2.b) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio; ou

3.2.c1) halogênio;

3.2.c2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O1 S, e N;

3.2.c3) fenila;

3.2.C6) -NR98R99 em que R98 e R99 sao independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR99a em que R99a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R98 e R99 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S1 e NR100 em que R100 representa H ou (C1-C3)alquila;

3.3) <formula>formula see original document page 43</formula> em que R101 representa H ou -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente sele- cionados de

3.3.a) halogênio; e

3.3.b) fenila;

3.4) <formula>formula see original document page 43</formula> em que

R103 representa H ou -(C1-C5)alquila que pode opcionalmen-

te conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

3.4.a) halogênio;

3.4.b) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O1 S, e N;

3.4.c) fenila;

3.4.d) -S(O)2CH3;

3.4.f) -NR105R106 em que R105 e R106 são independentemente H ou -(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R105 e R106 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR107 em que R107 representa H ou (C1-C3)alquila;

3.7) halogênio; ou

3.8) -CN;

R4 representa

4.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por

4.1.b) -halogênio;

4.1.c) -OR110 em que R110 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de

4.1.c1) halogênio;

4.1.c2) fenila;

4.1.c5) -NR112R113 em que R112 e R113 são independentemente

H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R112 e R113 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR114 em que R114 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.1.d) -NR115R116 em que

R115 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmen- te conter halogênio e R116 representa H1 fenila opcionalmente substituída, ou -(C1- C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independente- mente selecionados de

4.1.d1) halogênio;

4.1.62) -S(O)2CH3;

4.1 .d4) -NR118R119 em que R118 e R119 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R118 e

R119 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR120 em que R120 representa H ou (C1-C3)alquila; ou

4.2)<formula>formula see original document page 45</formula> em que R v representa -(C1- C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -OR122 em que R122 representa H ou -(C1-C3)alquila;

d representa 1, 2, ou 3;

e representa O ou 1;

f representa O, 1, ou 2;

4.3) <formula>formula see original document page 45</formula> em que R123 representa -(C1-C3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -OR124 em que R124 re- presenta H ou -(C1-C3)alquila;

g representa 1,2, ou 3;

h representa 0,1, ou 2;

4.4) <formula>formula see original document page 45</formula>em que

R125 representa

4.4.a) H;

4.4.c) -SO2R127 em que R127 representa fenila opcionalmente substituída, ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou 5 OR128 em que R128 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.4.d) -C(O)R129 em que R129 representa

4.4.d1) fenila opcionalmente substituída,

4.4.d2) -(C1-C3)alquiia que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

4.4.d2.1) halogênio;

4.4.d2.4) -OR130 em que R130 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

4.4.d3) -OR134 em que R134 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou

j representa 1, 2, ou 3;

<formula>formula see original document page 46</formula>

em que

X representa C ou N;

R138 representa 4.5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de 4.5.a1) halogênio;

4.5.a3) -NR140R141 em que R140 e R141 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR141a em que R141a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R140 e R141 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR142 em que R142 representa H ou (C1-C3)alquila; e

4.5.a4) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

4.5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de

4.5.b1) halogênio;

4.5.c) OR144 em que

R144 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1 C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independente- mente selecionados de

4.5.c1) halogênio;

4.5.C3) NR146R147 em que R146 e R1473 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R146 e R147 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR148 em que R148 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.5.e) -C(O)-NR150R151 em que

R150 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R151 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

4.5.e1) halogênio;

4.5.e3) fenila;

4.5.e4) -SO2CH3;

4.5.f) -N(R156)-C(O)-R157 em que

R156 representa H ou (C1-C3)allquiI=la; e

R157 representa H1 fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída por

4.5.f1) fenila opcionalmente substituída,

4.5.f2) OR158 em que R158 representa H ou (C1-C3)alquila, ou

4.5.f3) NR159R160 em que R159 e R160 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R159 e R160 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR161 em que R161 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.5.g) -SO2NR162R163 em que

R162 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R163 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

4.5.g1) halogênio;

4.5.g3) fenila; 4.5.g4) -SO2CH3;

4.5.g5) -OR164 em que R164 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou

4.5.g6) -NR165R166 em que R165 e R166 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R165 e R166 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR167 em que R167 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.5.h) -N(R168)-SO2-R169 em que

R168 representa H ou (C1-C3)alquila, e

R169 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4) alquila que é opcionalmente substituída por

4.5.h1) halogênio,

4.5.h2) fenila opcionalmente substituída,

4.5.h3) OR170 em que R170 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou

4.5.h4) NR171R172 em que R171 e R172 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R171 e R172 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR173 em que R173 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.5.i) -NR174R175 em que R174 e R175 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR175a em que R175a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R174 e R175 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR176 em que R176 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.5.j) halogênio;

4.5.1) NO2;

4.5.m) CN; ou 4.5.n) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; e

k representa 0,1, ou 2;

4.6) <formula>formula see original document page 50</formula> em que R177 representa H ou -(C1-

C3)alquila; e

m representa 1, 2, ou 3;

4.7) <formula>formula see original document page 50</formula> em que

n representa 1, 2, ou 3; e

p representa O, 1, ou 2;

4.8) <formula>formula see original document page 50</formula> em que

q representa 1, 2, ou 3;

4.9) <formula>formula see original document page 50</formula> em que

R178 representa

4.9.a) H;

4.9.c) -SO2R180 em que R180 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)alquila, que pode ser substituído por halogênio ou - OR181 em que R181 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

4.9.d) -C(O)R182 em que R182 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substitu- intes independentemente selecionados de

4.9.d1) halogênio;

4.9.d2) fenila opcionalmente substituída;

4.9.d4) OR183 em que R183 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e 4.9.d5) -NR184R185 em que R184 e R185 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR185a em que R185a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R184 e R185 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR186 em que R186 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.9e) -C(O)OR187 em que R187 representa (C1-C3)alquila; ou

4.9.f) -C(O)-NR188R189 em que R188 e R189 cada um indepen- dentemente representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R188 e R189 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode op- cionalmente conter um membro de anel selecionado de O1 S, e NR190 em que R190 representa H ou (C1-C3)alquila;

r representa O, 1, ou 2; e

s representa O ou 1;

4.10) <formula>formula see original document page 51</formula> em que

R191 representa

4.10.a) H;

4.10.d1) halogênio;

4.10.d2) fenila;

4.10.d4) OR195 em que R195 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

4.10.d5) -NR196R197 em que R196 e R197 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR197a em 1.1 .a3) -NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente H ou - (CrC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados for- mam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR8 em que R8 representa H ou (C1- C3)alquila; e

1.1.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

1.1.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de 1.1.b1) halogênio;

1.1.c) OR10 em que

R10 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1- C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independente- mente selecionados de

1.1.c1) halogênio;

1.1.c2) OR11 em que R11 representa H ou (C1-C3)alquila; e

1.1.c3) NR12R13 em que R12 e R13 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R12 e R13 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR14 em que R14 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.1.e) -C(O)-NR16R17 em que

R16 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R17 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

1.1.e1) halogênio;

1.1.f) -N(R22)-C(O)-R23 em que

R22 representa H ou (C1-C3)alquila; e

R23 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila;

1.1.g) -SO2NR28R29 em que

R28 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R29 representa H ou -(C1-C3alquila que é opcionalmente substituída por:

1.1.g1) halogênio; 1.1.g4) -SO2CH3;

1.1.h) -N(R34)-SO2-R35 em que R34 representa H ou (C1-C3)alquila, e R35 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) aiquila que é opcionalmente substituída por 1.1.h1) halogênio;

1.1.i) -NR40R41 em que R40 e R41 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR42 em que R42 representa H ou (C1-C3)alquila, ou R40 e R41 podem ser unidos e toma- dos juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR43 em que R43 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.1.j) halogênio;

1.1.1) NO2;

1.1.m) CN; e

1.1.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

ou

R1 representa

1.2) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros seleciona- dos de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, e furano; o referido heterociclo R1 opcionalmente contendo até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em

1.2.a1) halogênio;

1.2.a2) OR45 em que R45 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

1.2.a3) -NR46R47 em que R46 e R47 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R46 e R47 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR48 em que R48 representa H ou (C1-C3)alquila; e

1.2.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

1.2.b1) halogênio;

1.2.c) OR50 em que

1.2.c1) halogênio;

1.2.e) -C(O)-NR56R57em que

R56 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente

conter halogênio; e

R57 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

1.2.e1) halogênio; ou

1.2.e5) -OR58 em que R58 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

1.2.f) -N(R62)-C(O)-R63 em que

R62 representa H ou (C1-C3)alquila; e

R63 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alquila;

1.2.g) -SO2NR68R69 em que

R68 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R69 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

1.2.g1) halogênio; ou

1.2.g5) -OR70 em que R70 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

1.2.h) -N(R74)-SO2-R75 em que

R74 representa H ou (C1-C3)alquila, e

R75 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alquila que é opcionalmente substituída por

1.2.h1) halogênio;

1.2.i) -NR80R81 em que R80 e R81 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR81a em que R81a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R80 e R81 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S1 e NR82 em que R82 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.2.j) halogênio;

1.2.k) fenila opcionalmente substituída;

1.2.1) NO2;

1.2.m) CN; e

1.2.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano;

R2 representa halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcio- nalmente conter halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

R3 representa

3.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por

3.1.a) -halogênio;

3.1.b) fenila opcionalmente substituída por halogênio, -(C1- C3)alquila, ou - (C1-C3)alcóxi,

3.1.d) -CN,

3.1.e) -OR83 em que R83 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

3.1.e1) halogênio;

3.1.e2) fenila opcionalmente substituída;

3.1 .e3) -S(O)2CH3;

3.1.e4) OR84 em que R84 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; e

3.1.e5) -NR85R86 em que R85 e R86 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R85 e R86 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR87 em que R87 representa H ou (C1-C3)alquila;

3.1 .f) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio; ou

3.1 .g) -NR89R90 em que

R90 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

3.1.g1) halogênio;

3.1.g2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N;

3.1. g3) fenila;

3.1.g4) -SO2CH3;

3.1.g5) -OR91 em que R91 representa H ou (C1-C3)alquila que

pode opcionalmente conter halogênio; ou

3.1.g7) R89 e R90 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel aromático ou não- aromático de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR95 em que R95 representa H ou (C1-C3)alquila;

3.2) <formula>formula see original document page 57</formula>

em que

R96 representa

3.2.a) H,

3.2.b) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha-

logênio; ou 3.2.c) -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

3.2.c1) halogênio;

3.2.c3) fenila;

3.2.c6) -NR98R99 em que R98 e R99 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR99a em

que R99a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R98 e R99 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR100 em que R100 representa H ou (C1-C3)alquila;

3.3)

<formula>formula see original document page 58</formula>

em que R101 representa H ou -(CrCè)alquila

que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente sele- cionados de

3.3.a) halogênio; e

3.3.b) fenila;

3.4)

<formula>formula see original document page 58</formula>

em que

3.4.a) halogênio;

3.4.c) fenila;

3.4.d) -S(O)2CH3;

3.4.e) OR104 em que R104 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e 3.4.f) -NR105R106 em que R105 e R106 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R105 e R106 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR107 em que R107 representa H ou (C1-C3)alquila;

3.7) halogênio; ou

3.8) -CN;

R4 representa

4.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por

4.1.b) -halogênio;

4.1.c1) halogênio;

4.1.c2) fenila;

4.1.c4) OR111 em que R111 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

4.1.C5) -NR112R113 em que R112 e R113 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R112 e R113 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR114 em que R114 representa H oü (C1-C3)alquila;

4.1.d) -NR115R116 em que

4.1.d1) halogênio;

4.1.d2) -S(O)2CH3;

4.1.d4) -NR118R119 em que R118 e R119 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R118 e R119 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR120 em que R120 representa H ou (C1-C3)alquila; ou

<formula>formula see original document page 60</formula>

4.2) e em que R121 representa -(C1-C3)

alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -OR 122 em que R122 re- presenta H ou -(C1-C3)alquila;

d representa 1, 2, ou 3;

e representa O ou 1;

f representa O, 1, ou 2;

<formula>formula see original document page 60</formula>

4.3) em que R123 representa -(C1-C3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -OR124 em que R124 re- presenta H ou -(C1-C3)alquila;

g representa 1, 2, ou 3;

h representa O, 1, ou 2;

<formula>formula see original document page 60</formula>

4.4) em que

R125 representa

4.4.a) H;

4.4.c) -SO2R127 em que R127 representa fenila opcionalmente substituída, ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR128 em que R128 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.4.d) -C(O)R129 em que

R129 representa

4.4.d1) fenila opcionalmente substituída,

4.4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

4.4.d2.1) halogênio;

j representa 1, 2, ou 3;

4.5) <formula>formula see original document page 61</formula>

em que

X representa C ou N;

R138 representa

4.5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de 4.5.a1) halogênio;

4.5.a3) -NR140R141 em que R140 e R141 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR141a em que R141a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R140 e R141 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O1 S, e NR142 em que R142 representa H ou (C1-C3)alquila; e

4.5.a4) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S1 e N;

4.5.b1) halogênio;

4.5.c) OR144 em que

R144 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1- C4) alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independen- temente selecionados de

4.5.c1) halogênio;

4.5.e) -C(O)-NR150R151 em que

4.5.e1) halogênio;

4.5.e3) fenila;

4.5.e4) -SO2CH3;

4.5.f) -N(R156)-C(O)-R157 em que

R156 representa H ou (CrC3)alquila; e

R157 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (Cr

C4)alquila que é opcionalmente substituída por

4.5.f1) fenila opcionalmente substituída,

4.5.f2) OR158 em que R158 representa H ou (C1-C3)alquila, ou

4.5.13) NR159R160 em que R159 e R160 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R159 e R160 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR161 em que R161 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.5.g) -SO2NR162R163 em que

R162 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e

R163 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por

4.5.g1) halogênio;

4.5.g3) fenila;

4.5.g4) -SO2CH3; 4.5.g5) -OR164 em que R164 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou

4.5.h) -N(R168)-SO2-R169 em que

R168 representa H ou (C1-C3)alquila, e

R169 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1 C4)alquila que é opcionalmente substituída por

4.5. h1) halogênio,

4.5.h2) fenila opcionalmente substituída,

4.5.j) halogênio;

4.5.1) NO2;

4.5.m) CN; ou

4.5.n) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S1 e N; e

k representa 0, 1, ou 2;

4.6) <formula>formula see original document page 65</formula>

em que R representa H ou -(C1-C3)alquila; e

m representa 1,2, ou 3;

4.7) <formula>formula see original document page 65</formula>

em que

η representa 1, 2, ou 3; e

ρ representa O, 1, ou 2;

4.8) <formula>formula see original document page 65</formula>

em que

q representa 1,2, ou 3;

4.9) <formula>formula see original document page 65</formula>

em que

R178 representa

4.9.a) H;

4.9.d1) halogênio;

4.9.d2) fenila opcionalmente substituída;

4.9.d4) OR183 em que R183 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

4.9.d5) -NR184R185 em que R184 é R185 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR185a em que R185a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R184 e R185 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR186 em que R186 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.9e) -C(O)OR187 em que R187 representa (C1-C3)alquila; ou

4.9.f) -C(O)-NR188R189 em que R188 e R189 cada um indepen- dentemente representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R188 e R189 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo

de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode op- cionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR190 em que R190 representa H ou (C1-C3)alquila;

r representa O, 1, ou 2; e

s representa O ou 1;

4.10) <formula>formula see original document page 66</formula> em que

R191 representa

4.10.a) H;

4.10.d1) halogênio;

4.10.d2) fenila;

4.10.d5) -NR196R197 em que R196 e R197 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR197a em que R197a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R196 e R197 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR198 em que R198 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.10.e) -C(O)OR199 em que R199 representa (C1-C3)alquila; ou 4.10.f) -C(O)-NR200R201 em que R200 e R201 cada um indepen- dentemente representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R200 e R201 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode op- cionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR202 em que R202 representa H ou (C1i-C3)alquila; e

X representa O1 S, S(O)2, ou NR203 em que

R203 representa H ou -(C1-C3)alquila; e t representa 0, 1, ou 2;

4.11) halogênio; ou

4.12) -CN;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Na modalidade quatro, a presente invenção fornece um compos- to de fórmula (I)

<formula>formula see original document page 67</formula>

R1 representa

1.1) fenila que pode opcionalmente conter até 4 substituin- tes independentemente selecionados do grupo que consiste em

1.1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de 1.1.a1) halogênio;

1.1 .a2) OR5 em que R5 representa H ou (C1-C3)alquila que po-

de opcionalmente conter halogênio;

1.1 .a3) -NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados for- mam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR8 em que R8 representa H ou (C1-C3)alquila; e

1.1.c) OR10 em que

R10 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1- C4-alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independente- mente selecionados de

1.1.c1) halogênio;

1.1 .c2) OR11 em que R11 representa H ou (CrC3)alquila; e

1.1 .c3) NR12R13 em que R12 e R13 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R12 e R13 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados 20 formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR14 em que R14 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.1.e) -C(O)-NR16R17 em que

R16 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R17 representa H ou -(Ci-C4)alquila que é opcionalmente substitu- ída por

1.1.e1) halogênio;

1.1.f) -N(R22)-C(O)-R23 em que R22 representa H ou (C1-C3)alquila; e

R23 representa fenila opcionalmente substituída, ou .(C1- C4)alquila;

1.1.g) -SO2NR28R29 em que R28 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R29 representa H ou -(C1-C3alquila que é opcionalmente substituída por:

1.1.g1) halogênio; 1.1.g4) -SO2CH3; 1.1.g5) -OR30 em que R30 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou

1.1.h) -N(R34)-SO2-R35 em que R34 representa H ou (C1-C3)alquila, e

R35 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alquila que é opcionalmente substituída por 1.1.h1) halogênio;

1.1.i) -NR40R41 em que R40 e R41 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR42 em que R42 representa H ou (C1-C3)alquila, ou R40 e R41 podem ser unidos e toma- dos juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR43 em que R43 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.1.j) halogênio;

1.1.1) NO2;

1.1.m) CN; e

ou

R1 representa

1.2.a1) halogênio;

1.2.b1) halogênio;

1.2.c) OR50 em que

R50 representa H; fenila; benzila; -(C3-C6)cicloalquila; ou - (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes indepen- cientemente selecionados de 1.2.c1) halogênio;

1.2.e) -C(0)-NR56R57em que

R56 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R57 representa H ou -(C1-CC4)alquila que é opcionalmente substituída por

1.2.e1) halogênio; ou

1.2.e5) -OR58 em que R58 representa H ou (C1-CC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

1.2.f) -N(R62)-C(O)-R63 em que

R62 representa H ou (C1-CC3)alquila; e

R63 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C C4)alquila;

1.2.g) -SO2NR68R69 em que R68 representa H ou (C1-CC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R69 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

1-2.g1) halogênio; ou

1.2.g5) -OR70 em que R70 representa H ou (C1-CC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

1.2.h) -N(R74)-SO2-R75 em que R74 representa H ou (C1-CC3)alquila, e

R75 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alquila que é opcionalmente substituída por 1.2.h1) halogênio;

1.2.j) halogênio;

1.2.k) fenila opcionalmente substituída;

1.2.l) NO2;

1.2.m) CN; e

R3 representa

3.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por

3.1.a) -halogênio;

3.1.c) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N, opcionalmente substituído por halogênio ou -(C1-C3)alquila;

3.1.d) -CN;

3.1.e) -OR83 em que R83 representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

3.1.e1) halogênio; ou

3.1.e4) OR84 em que R84 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

3.1.f) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou

3.1.g) -NR89R90 em que

R90 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

3.1.g1) halogênio;

3.1.g4) -SO2CH3; 3.1.g5) -OR91 em que R91 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou

3.1.g7) R89 e R90 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel aromático ou não-

aromático de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR95 em que R95 representa H ou (C1-C3)alquila;

3.2) <formula>formula see original document page 73</formula> em que

R96 representa

3.2.b) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio; ou

3.2.c1) halogênio; e

3.2.c5) -OR97 em que R97 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

3.3) <formula>formula see original document page 73</formula> em que R101 representa H ou -(C1-C5)alquila;

3.4) <formula>formula see original document page 73</formula> em que

3.4.a) halogênio;

3.4.d) -S(O)2CH3; e

3.4.e) OR104 em que R104 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

3.7) halogênio; ou

3.8) -CN;

R4 representa

4.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por

4.1.b) -halogênio;

4.1 .c) -OR110 em que R110 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

4.1.c1) halogênio;

4.1.C2) fenila;

4.1.c5) -NR112R113 em que R112 e R113 são independentemente

4.1.d) -NR115R116 em que

R116 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou-(C1- C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independente- mente selecionados de

4.1.d1) halogênio;

4.1 .d2) -S(O)2CH3;

<formula>formula see original document page 75</formula>

em que R representa -(C1- C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -OR122 em que R122 representa H ou -(C1-C3)alquila;

d representa 1,2, ou 3;

e representa O ou 1;

f representa O, 1, ou 2;

<formula>formula see original document page 75</formula>

em que R123 representa -(C1 C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -OR124 em que R124 representa H ou-(C1-C3)alquila;

g representa 1, 2, ou 3;

h representa O, 1, ou 2;

<formula>formula see original document page 75</formula>

em que

R125 representa

4.4.a) H;

4.4.d) -C(O)R129 em que

R129 representa

4.4.d1) fenila opcionalmente substituída,

4.4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3

substituintes independentemente selecionados de

4.4.d2.1) halogênio;

4.4.d4) NR135R136 em que R135 e R136 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R135 e

R136 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR137 em que R137 representa H

ou (C1-C3)alquila; e

j representa 1, 2, ou 3;

<formula>formula see original document page 76</formula>

4.5.a) 'X' em que

X representa C ou N; representa

(C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de 4.5.a1) halogênio;

4.5.a3) -NR140R141 em que R140 e R141 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR141a em que R141a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R140 e R141 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O1 S, e NR142 em que R142 representa H ou (C1-C3)alquila; e 4.5.a4) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; 4.5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de

4.5. b1) halogênio;

4.5 c) OR144 em que

R144 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1- C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independente- mente selecionados de

4.5.c1) halogênio;

4.5.c3) NR146R147 em que R146 e R1473 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R146 e R147 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo dé N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR148 em que R148 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.5.e) -C(O)-NR150R151 em que

R150 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R151 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

4.5.e1) halogênio;

4.5.e3) fenila;

4.5.e4) -SO2CH3;

4.5.f) -N(R156)-C(O)-R157 em que R156 representa H ou (C1-C3)alquila; e R157 representa H1 fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída por

4.5.f1) fenila opcionalmente substituída, 4.5.f2) OR158 em que R158 representa H ou (C1-C3)alquila, ou 4.5.f3) NR159R160 em que R159 e R160 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R159 e R160 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR161 em que R161 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.5.g) -SO2NR162R163 em que

R162 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R163 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente

substituída por

4.5.g1) halogênio; 4.5.g3) fenila; 4.5.g4) -SO2CH3;

4.5.h) -N(R168)-SO2-R169 em que R168representa H ou (C1-C3)alquila, e R169 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4)

alquila que é opcionalmente substituída por 4.5.h1) halogênio, 4.5.h2) fenila opcionalmente substituída,

4.5.h3) OR170 em que R170 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou

4.5.j) halogênio;

4.5.1) NO2;

4.5.m) CN; ou

k representa O, 1, ou 2;

<formula>formula see original document page 79</formula>

4.6) em que R177 representa H ou -(C1-C3)alquila; e

m representa 1, 2, ou 3;

<formula>formula see original document page 79</formula>

4.7) em que

η representa 1, 2, ou 3; e

ρ representa 0,1, ou 2;

<formula>formula see original document page 79</formula>

4.8) N—' em que

q representa 1, 2, ou 3; 4.9) <formula>formula see original document page 80</formula> em que R178 representa

4.9.a) H;

4.9.d1) halogênio;

4.9.d2) fenila opcionalmente substituída;

4.9.d5) -NR184R185 em que R184 e R185 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR185a em que R185a representa H ou (Cr-C^alquila, ou R184 e R185 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR186 em que R186 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.9e) -C(O)OR187 em que R187 representa (C1-C3)alquila; ou

4.9.f) -C(O)-NR188R189 em que R188 e R189 cada um indepen-

dentemente representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R188 e R189 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode op- cionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR190 em que R190 representa H ou (C1-C3)alquila;

r representa O, 1, ou 2; e s representa 0 ou 1;

4.10) <formula>formula see original document page 81</formula> em que

R191 representa

4.10.a) H;

4.10c) -SO2R193 em que R193 representa fenila ou -(C1- C3)alquila, ambos podendo ser substituídos por halogênio ou -(C1-C3)alquila;

4.10.d1) halogênio;

4.10.d2) fenila;

4.10.e) -C(O)OR199 em que R199 representa (C1-C3)alquila; ou

X representa O, S, S(O)2, ou NR203 em que

R203 representa H ou -(C1-C3)alquila; e

t representa 0, 1, ou 2; 4.11) halogênio; ou

4.12) -CN;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Na modalidade cinco, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I)

<formula>formula see original document page 82</formula>

R1 representa

1.1.a1) halogênio;

1.1.a2) OR5 em que R5 representa H ou (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente conter halogênio;

1.1 .a3) -NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados for- mam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR8 em que R8 representa H ou (C1- C3)alquila; e

1.1.b1) halogênio;

1.1.c) OR10 em que

1.1.c1) halogênio;

1.1 .c2) OR11 em que R11 representa H ou (C1-C3)alquila; e

1.1.e) -C(O)-NR16R17 em que

R16 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R17 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

1.1.e1) halogênio;

1.1.e5) -OR18 em que R18 representa H ou (C1-C3)alquila que pode op- cionalmente conter halogênio; ou

1.1.e6) -NR19R20 em que R19 e R20 são independentemente H ou -(C1- C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R19 e R20 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR21 em que R21 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.1 .f) -N(R22)-C(O)-R23 em que

R22 representa H ou (C1-C3)alquila; e

R23 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4)alquila;

1.1.g) -SO2NR28R29 em que

R28 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio; e

R29 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por:

1.1.g1) halogênio;

1.1.g4) -SO2CH3;

1.1.g5) -OR30 em que R30 representa H ou (C1-C3)alquila que pode op- cionalmente conter halogênio; ou

1.1.g6) -NR31R32 em que R31 e R32 são independentemente H ou -(C1- C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R31 e R32 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR33 em que R33 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.1.h) -N(R34)-SO2-R35 em que

R34 representa H ou (C1-C3)alquila, e

R35 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C3)alquila que é opcionalmente substituída por

1.1.h1) halogênio;

1.1.j) halogênio;

1.1.l) NO2;

1.1.m) CN; e

ou

R1 representa

1.2.a1) halogênio;

1.2.a3) -NR46R47 em que R46 e R47 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R46 e R47 podem ser unidos ê tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR48 em que R48 representa H ou (C1-C3)alquila; e

1.2.b1) halogênio;

1.2.c) OR50 em que

1.2.c1) halogênio;

1.2.e) -C(O)-NR56R57em que

R56 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R57 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

1.2.e1) halogênio; ou

1.2.f) -N(R62)-C(O)-R63 em que

R62 representa H ou (C1-C3)alquila; e

R63 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila;

1.2.g) -SO2NR68R69 em que

R68 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R69 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

1.2.g1) halogênio;ou

1.2.h) -N(R74)-SO2-R75 em que

R74 representa H ou (C1-C3)alquila, e

R75 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída por

1.2.h1) halogênio;

1.2.i) -NR80R81 em que R80 e R81 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR81a em que R81a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R80 e R81 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR82 em que R82 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.2.j) halogênio;

1.2.k) fenila opcionalmente substituída;

1.2.1) NO2;

1.2.m) CN; e

R3 representa

3.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por

3.1.a) -halogênio;

3.1.b) fenila opcionalmente substituída por halogênio, -(C1- C3)alquila, ou -(C1-C3)alcóxi,

3.1.d) -CN1

3.1.e1) halogênio;

3.1.e2) fenila opcionalmente substituída;

3.1 e3) -S(O)2CH3;

3.1.f) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio; ou

3.1.g) -NR89R90 em que

R90 representa H ou -(C1-C4alquila que é opcionalmente substituídai por

3.1. g1) halogênio;

3.1.g2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O1 S, e N;

3.1.g3) fenila;

3.1.g4) -SO2CH3;

3.1.g7) R89 e R90 podem ser unidos e tomados juntos com o

átomo de N ao qual estão ligados formam um anel aromático ou não- aromático de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O1 S1 e NR95 em que R95 representa H ou (C1-C3)alquila;

3.2) <formula>formula see original document page 88</formula>

em que

R96 representa

3.2.a) H,

3.2.b) -(C3-C5)Cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio; ou

3.2.c1) halogênio;

3.2.c3) fenila;

3.2.c5) -OR97 em que R97 representa H ou (C1-C3)alquila que

pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)ITiono- ou di-alquilamino; e

3.2.c6) -NR98R99 em que R98 e R99 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR99a em que R99a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R98 e R99 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S1 e NR100 em que R100 representa H ou (C1-C3)alquila;

3.3)

<formula>formula see original document page 88</formula>

em que R101 representa H ou -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente sele- cionados de

3.3.a) halogênio; e 3.3.b) fenila;

3.4) <formula>formula see original document page 89</formula> em que

3.4.a) halogênio;

3.4.c) fenila;

3.4.d) -S(O)2CH3;

3.4.f) -NR105R106 em que R105 e R106 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R105 e R106 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR107 em que R107 representa H ou (C1-C3)alquila;

3.7) halogênio; ou

3.8) -CN;

R4 representa

4.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por

4.1.b) -halogênio;

4.1.c1) halogênio; e

4.1.c5) -NR112R113 em que R112 e R113 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R112 e R113 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR114 em que R114 representa H ou (C1-C3)alquila; ou

4.1.d) - NR115R116 em que R115 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmen- te conter halogenio e

R116 representa H, fenila opcionalmente substituida ou -(C1- C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independente- mente selecionados de

4.1.d1) halogenio;

4.1.d2) -S(O)2CH3;

4.1.d) OR117 em que R117 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

4.1 .d4) -NR118R119 em que R118 e R119 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R118 e R119 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR120 em que R120 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.1.d) -NR115R116 em que

R115 representa H ou -(CrC3)alquila que pode opcionalmen- te conter halogênio e

4.2) <formula>formula see original document page 90</formula> em que R121 representa -(C1- C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

d representa 1, 2, ou 3;

e representa O ou 1;

f representa 0,1, ou 2;

4.3)<formula>formula see original document page 90</formula> em que R123 representa -(C1-C3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

g representa 1, 2, ou 3;

h representa O, 1, ou 2; <formula>formula see original document page 91</formula>

R125 representa

4.4.a) H;

4.4.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio;

4.4.c) -SO2R127 em que R127 representa fenila opcionalmente substituída, ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

4.4.d) -C(O)R129 em que

R129 representa

4.4.d1) fenila opcionalmente substituída,

4.4.d2.1) halogênio; e

4.4.d2.4) -OR130 em que R130 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

4.4.d3) -OR134 em que R134 representa (C1-C3)alquila; ou

4.4.d4) NR135R136 em que R135 e R136 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

j representa 1, 2, ou 3;

<formula>formula see original document page 91</formula>

X representa C ou N;

R138 representa

4.5.a) (Ci-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

4.5.a1) halogênio;

4.5.a2) OR139 em que R139 representa H ou (Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

4.5.a3) -NR140R141 em que R140 e R141 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila, ou R140 e R141 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR142 em que R142 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.5. b1) halogênio;

4.5.c) OR144 em que

4.5.c1) halogênio;

4.5.c2) OR145 em que R145 representa H ou (C1-C3)alquilã; e

4.5.e) -C(O)-NR150R151 em que

R150 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R151 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

4.5.e1) halogênio; ou

4.5.f) -N(R156)-C(O)-R157 em que

R156 representa H ou (C1-C3)alquila; e

R157 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila; 4.5.g) -SO2NR162R163 em que

R162 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmen- te conter halogênio; e

R163 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

4.5.g1) halogênio; ou

4.5.h) -N(R168)-SO2-R169 em que

R168 representa H ou (C1-C3)alquila, e

R169 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-

C4)alquila que é opcionalmente substituída por

4.5.h1) halogênio; ou

4.5.j) halogênio;

4.5.I) NO2;

4.5.m) CN; ou 4.5.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano; e

k representa 0,1, ou 2;

<formula>formula see original document page 94</formula>

4.6) em que R177 representa H ou -(C1 C3) alquila; e

m representa 1, 2, ou 3;

<formula>formula see original document page 94</formula>

4.7) em que

n representa 1, 2, ou 3; e

p representa 0, 1, ou 2;

<formula>formula see original document page 94</formula>

4.8) em que

q representa 1, 2, ou 3;

<formula>formula see original document page 94</formula>

4.9) em que

R178 representa

4.9.a) H;

4.9.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio;

4.9.c) -SO2R180 em que R180 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)alquila, que pode ser substituído por halogênio;

4.9.d1) halogênio; e

4.9.d4) OR183 em que R183 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

4.9e) -C(O)OR187 em que R187 representa (C1-C3)alquila; ou

4.9.f) -C(O)-NR188R189 em que R188 e R189 cada um indepen- dentemente representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; r representa 0,1, ou 2; e

s representa 0 ou 1;

<formula>formula see original document page 95</formula>

4.10) em que

R191 representa

4.10.a) H;

4.10.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio;

4.10c) -SO2R193 em que R193 representa fenila ou -(C1-C3) al- quila, ambos podendo ser substituídos por halogênio;

4.10.d1) halogênio; 4.10.d2) fenila; e

4.10.d4) OR195 em que R195 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

4.10.e) -C(O)OR199 em que R199 representa (C1-C3)alquila; ou 4.10.f) -C(O)-NR200R201 em que R200 e R201 cada um indepen- dentemente representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

X representa O, S, S(O)2, ou NR203 em que

R203 representa H ou -(C1-C3)alquila; e t representa 0, 1, ou 2;

4.11) halogênio; ou

4.12) -CN;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Na modalidade seis, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 96</formula>

(I), em que

R1 representa

1.1.a1) halogênio;

1.1.a3) -NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados for- mam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR8 em que R8 representa H ou (C1- C3)alquila; e

1.1.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até substituintes independentemente selecionados de

1.1.b1) halogênio;

1.1.c) OR10 em que

1.1.c1) halogênio;

1.1.c2) OR11 em que R11 representa H ou (C1-C3)alquila; e

1.1.c3) NR12R13 em que R12 e R13 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R12 e R13 po- <formula>formula see original document page 97</formula>

R1 representa

1.1.a1) halogênio;

1.1 .a3) -NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente H ou -

(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados for- mam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR8 em que R8 representa H ou (C1- C3)alquila; e

1.1.b1) halogênio;

1.1.c) OR10 em que

1.1.c1) halogênio;

1.1 .c2) OR11 em que R11 representa H ou (C1-C3)alquila; e 1.1 .c3) NR12R13 em que R12 e R13 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R12 e R13 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR14 em que R14 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.1 .e) -C(O)-NR16R17 em que

R16 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R17 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

1.1.e1) halogênio;

1.1.f) -N(R22)-C(O)-R23 em que

R22 representa H ou (C1-C3)alquila; e

R23 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alquila;

1.1.g) -SO2NR28R29 em que

R28 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R29 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por:

1.1.g1) halogênio;

1.1.g4) -SO2CH3;

1.1.h) -N(R34)-SO2-R35 em que

R34 representa H ou (C1--C3)alquila, e

R35 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída por 1.1.h1) halogênio;

1.1.i) -NR40R41 em que R40 e R41 são independentemente H ou -(C1--C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR42 em que R42 representa H ou (C1-C3)alquila, ou R40 e R41 podem ser unidos e toma- dos juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR43 em que R43 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.1. j) halogênio;

1.1.1) NO2;

1.1.m) CN; e

1.1.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina,

isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano; ou

R1 representa

1.2.a1) halogênio;

1.2.a2) OR45 em que R45 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; 1.2.a3) -NR46R47 em que R46 e R47 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R46 e R47 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR48 em que R48 representa H ou (C1-C3)alquila; e

1.2.b1) halogênio;

1.2.c) OR50 em que

R50 representa H; fenila; benzila; -(C3-C6)cicloalquila; ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes indepen- 15 dentemente selecionados de

1.2.c1) halogênio;

1.2.e) -C(O)-NR56R57em que

R56 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R57 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

1.2.e1) halogênio; ou

1.2.f) -N(R62)-C(O)-R63 em que

R62 representa H ou (C1-C3)alquila; e

R63 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alquila;

1.2.g) -SO2NR68R69 em que

R68 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R69 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

1.2.g1) halogênio; ou

1.2.h) -N(R74)-SO2-R75 em que

R74 representa H ou (C1-C3)alquila, e R75 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alquila que é opcionalmente substituída por

1.2.h1) halogênio;

1.2.i) -NR80R81 em que R80 e R81 são independentemente H

ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR81a em que R81a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R80 e R81 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR82 em que R82 representa H ou (C1-C3)alquila;

1.2.j) halogênio;

1.2.k) fenila opcionalmente substituída; 1.2.1) NO2; 1.2.m) CN; e

R3 representa

3.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por 3.1.a) -halogênio;

3.1.c) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O1 S, e N, opcionalmente substituído por

halogênio ou -(C1-C3)alquila, 3.1.d) -CN,

3.1.e1) halogênio; e

3.1 .f) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio; ou

3.1.g) -NR89R90 em que

R89 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e

R90 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por

3.1.g1) halogênio;

3.1 .g4) -SO2CH3;

3.2) <formula>formula see original document page 102</formula>

em que

R96 representa

3.2.b) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio; ou

3.2.c1) halogênio; e

3.3) <formula>formula see original document page 102</formula>

em que R101 representa H ou -(C1-C5)alquila; 3.4) <formula>formula see original document page 103</formula> em que

R102 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

R103 representa H ou -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

3.4.a) halogênio;

3.4.d) -S(O)2CH3; e

3.6) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros seleciona- dos de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, e furano;

3.7) halogênio; ou

3.8) -CN;

R4 representa

4.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por

4.1 .b) -halogênio;

4.1.c1) halogênio; e

4.1 .c5) -NR112R113 em que R112 e R113 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R112 e R113 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR114 em que R114 representa H ou (C1-C3)alquila; ou

4.1.d) -NR115R116 em que

R116 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou -(C1- C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independente- mente selecionados de

4.1.d1) halogênio;

4.1.d2) -S(O)2CH3;

<formula>formula see original document page 104</formula>

4.2) 'e em que R121 representa -(C1-C3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

d representa 1,2, ou 3;

e representa O ou 1;

f representa O, 1, ou 2;

<formula>formula see original document page 104</formula>

4.3) em que R123 representa -(C1-C3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

g representa 1,2, ou 3;

h representa 0,1, ou 2;

<formula>formula see original document page 104</formula>

4.4) em que

R125 representa

4.4.a) H;

4.4.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

4.4.d) -C(O)R129 em que

R129 representa 4.4.d1) fenila opcionalmente substituída,

4.4.d2.1) halogênio; e

4.4.d3) -OR134 em que R134 representa (C1-C3)alquila; ou

4.4.d4) NR135R136 em que R135 e R136 são independentemente

H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e j representa 1, 2, ou 3;

4.5) <formula>formula see original document page 105</formula> em que

X representa C ou N;

R138 representa

4.5.a1) halogênio;

4.5.a2) OR139 em que R139 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e

4.5.a3) -NR140R141 em que R140 e R141 são independentemente H ou -(C1-C3)alquiia, ou R140 e R141 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR142 em que R142 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.5.b1) halogênio;

4.5.c) OR144 em que

R144 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1-C4) alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemen- te selecionados de

4.5.c1) halogênio; 4.5.C2) OR145 em que R145 representa H ou (C1-C3)alquila; e

4.5.e) -C(O)-NR150R151 em que

R151 representa H ou -(C1-C4JaIquiIa que é opcionalmente substi- tuída por

4.5.e1) halogênio; ou

4.5.e6) -NR153R154 em que R153 e R154 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R153 e R154 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR155 em que R155 representa H ou (C1-C3)alquila; 4.5.f) -N(R156)-C(O)-R157 em que

R156 representa H ou (C1-C3)alquila; e

R157 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila;

4.5.g) -SO2NR162R163 em que R162 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e

R163 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por

4.5.g1) halogênio; ou 4.5.g6) -NR165R166 em que R165 e R166 são independentemente

H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R165 e R166 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR167 em que R167 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.5.h) -N(R168)-SO2-R169 em que

R168representa H ou (C1-C3)alquila, e

R169 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída por

4.5.h1) halogênio; ou

4.5.h4) NR171R172 em que R171 e R172 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R171 e R172 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR173 em que R173 representa H ou (C1-C3JaIquiIa;

4.5.j) halogênio;

4.5.I) NO2;

4.5.m) CN; ou

4.5.n) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros seleciona- dos de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, e furano; e

k representa O, 1, ou 2;

<formula>formula see original document page 107</formula>

C3) alquila; e

m representa 1,2, ou 3; 4.7) <formula>formula see original document page 108</formula>

em que

η representa 1, 2, ou 3; e

ρ representa O, 1, ou 2;

4.8) <formula>formula see original document page 108</formula>

em que

q representa 1, 2, ou 3;

4.9) <formula>formula see original document page 108</formula>

em que

R178 representa

4.9.a) H;

4.9.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

4.9.c) -SO2R180 em que R180 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)aiquila, que pode ser substituído por halogênio;

4.9.d1) halogênio; e

4.9e) -C(O)OR187 em que R187 representa (C1-C3)alquila; ou

4.9.f) -C(O)-NR188R189 em que R188 e R189 cada um indepen- dentemente representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

r representa 0,1, ou 2; e

s representa O ou 1;

4.10) <formula>formula see original document page 108</formula>

em que

R191 representa

4.10.a) H;

4.10.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; 4.10c) -SO2R193 em que R193 representa fenila ou -(C1- C3)alquila, ambos podendo ser substituídos por halogênio;

4.10.d1) halogênio;

4.10.d2) fenila; e

4.10.e) -C(O)OR199 em que R199 representa (C1-C3)alquila; ou

4.10.f) -C(O)-NR200R201 em que R200 e R201 cada um indepen- dentemente representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

X representa O1 S, S(O)2, ou NR203 em que

R203 representa H ou -(C1-C3)alquila; e

t representa O, 1, ou 2;

4.11) halogênio; ou

4.12) -CN;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Na modalidade sete, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I)

<formula>formula see original document page 109</formula>

R1 representa

1.1.a1) halogênio; 1.1.b) -(C3-C6)Cicloalquila que pode opcionalmente conter até substituintes independentemente selecionados de

1.1.b1) halogênio;

1.1.c) OR10 em que

R10 representa H, ou (C1-C4)alquila que pode opcionalmen- te conter até 3 substituintes independentemente selecionados de

1.1.c1) halogênio;

1.1.i) -NR40R41 em que R40 e R41 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

1.1.j) halogênio;

1.1.1) NO2; e

1.1.m) CN;

ou

R1 representa

1.2) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros seleciona- dos de tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, e tiofeno; o referido heterociclo R1 opcionalmente contendo até 4 substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo que consiste em

1.2.a1) halogênio; e

1.2.b1) halogênio;

1.2.C) OR50 em que

R50 representa -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente con- ter até 3 substituintes independentemente selecionados de

1.2.c1) halogênio;

1.2.i) -NR80R81 em que R80 e R81 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; 1.2.j) halogênio;

1.2.k) fenila opcionalmente substituída;

1.2.1) NO2; e

1.2.m) CN;

R2 representa halogênio ou -(C1-C5)alquila; R3 representa

3.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por

3.1.a) -halogênio;

3.1.d) -CN; ou

3.1.e) -OR83 em que R83 representa H ou -(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de

3.í.e1) halogênio; 3.1 .g) -NR89R90 em que R89 representa H; e

R90 representa -(CrC4)alquila que é opcionalmente substituída por -OR91 em que R91 representa H ou (C1-C3)alquila;

logênio; ou

3.2) * em que R96 representa

3.2.b) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha-

3.2.c) -(C1-C5)alquila;

3.3) <formula>formula see original document page 111</formula> em que Riui representa H ou -(C1-C5)alquila;

3.4) <formula>formula see original document page 111</formula> em que

3.4.a) halogênio;

3.6) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros seleciona- dos de imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isoxazol, e isotiazol;

3.7) halogênio; ou

3.8) - CN;

R4 representa

4.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por 4.1.b) -halogênio;

4.1.C1) halogênio; ou

4.1.d) -NR115R116 em que

R115 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmen- te conter halogênio, e

4.1.d1) halogênio;

4.2) em que R121 representa -(C1-C3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

d representa 1, 2, ou 3;

e representa O ou 1;

f representa O, 1, ou 2; 4.3)

<formula>formula see original document page 113</formula>

9 N—f em que R123 representa -(C1-C3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

g representa 1, 2, ou 3;

h representa O1 1, ou 2;

4.4) <formula>formula see original document page 113</formula>

em que

R125 representa

4.4.a) H;

4.4.b) -(C1-C3)alquila;

4.4.c) -SO2R127 em que R127 representa fenila opcionalmente substituída, ou-(C1-C3)alquila;

4.4.d) -C(O)R129 em que R129 representa

4.4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter 4.4.d2.4) -OR130 em que R130 representa H ou (C1-C3)alquila; 4.4.d3) -OR134 em que R134 representa (C1-C3)alquila; ou 4.4.d4) NR135R136 em que R135 e R136 são independentemente H ou -(C1-C3); e

j representa 1, 2, ou 3;

4.5) <formula>formula see original document page 113</formula>

em que

X representa C ou N;

R138 representa

4.5.a1) halogênio;

4.5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até

2 substituintes independentemente selecionados de 4.5.b1) halogênio;

4.5.C) OR144 em que

R144 representa H, ou (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de 4.5.C1) halogênio;

4.5.i) -NR174R175 em que R174 e R175 são independentemente

H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio;

4.5.j) halogênio;

4.5.1) NO2; ou

4.5.m) CN; e

k representa O, 1, ou 2;

<formula>formula see original document page 114</formula>

4.6) em que

R177 representa H ou -(C1-C3)alquila; e

m representa 1,2, ou 3;

<formula>formula see original document page 114</formula>

4.7) em que

n representa 1, 2, ou 3; e

p representa O, 1, ou 2;

<formula>formula see original document page 114</formula>

4.8) em que

q representa 1,2, ou 3;

<formula>formula see original document page 114</formula>

4.9) em que

R178 representa

4.9.a) H;

4.9.b) -(C1-C3)alquila;

4.9.c) -SO2R180 em que R180 representa -(C1-C3)alquila;

4.9.d) -C(O)R182 em que R182 representa -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de

4.9.d4) OR183 em que R183 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.9e) -C(O)OR187 em que R187 representa (C1-C3)alquila; ou

4.9.f) -C(O)-NR188R189 em que R188 e R189 cada um indepen- dentemente representa H ou -(C1-C3)alquila;

r representa 0,1, ou 2; e s representa O ou 1;

4.10) <formula>formula see original document page 115</formula>

em que

R191 representa

4.10.a) H;

4.10.b) -(C1-C3)alquila;

4.1 Oc) -SO2R193 em que R193 representa -(C1-C3)alquila;

4.10.d4) OR195 em que R195 representa H ou (C1-C3)alquila;

4.10.e) -C(O)OR199 em que R199 representa (C1-C3)alquila; ou

4.10.f) -C(O)-NR200R201 em que R200 e R201 cada um indepen- dentemente representa H ou-(C1-C3)alquila;

X representa O1 S1 S(O)2, ou NR203 em que

R203 representa H ou -(C1-C3)alquila; e

t representa 0,1, ou 2;

4.11) halogênio; ou

4.12) -CN;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Um intermediário que é útila na síntese dos compostos da inven- ção tem a fórmula geral mostrada abaixo como Q1

<formula>formula see original document page 115</formula>

R representa H ou (C1-C5)alquila; e

R2 representa halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcional- mente conter halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio.

Um segundo intermediário que é útila na síntese dos compostos da invenção tem a fórmula geral mostrada abaixo como Q2 <formula>formula see original document page 116</formula> em que

G3 representa halogênio, (C1-C5)alquila, -CN1 -C(O)O(C1-C5) alquila, ou -C(O)H.

Definições

Em que neste relatório for usada a forma plural dos compostos, sais, polimorfos, hidratos, solvatos e outros elementos mencionados, esta também pode ser interpretada como um único composto, sal, polimorfo, isô- mero, hidrato, solvato ou similares.

Os compostos desta invenção podem conter um ou mais centros assimétricos, dependendo da localização e da natureza dos vários substitu- intes desejados. Os átomos de carbono assimétricos podem estar presentes na configuração (R) ou (S)1 resultando em misturas racêmicas no caso de um único centro assimétrico, e misturas diastereoméricas no caso de múlti- plos centros assimétricos. Em certos casos, a assimetria também pode estar presente devido à rotação limitada em torno de uma da ligação, por exem- plo, a ligação central unindo dois anéis aromáticos substituídos dos compos- tos especificados. Os substituintes em um anel também podem estar presen- tes na forma eis ou trans. É pretendido que todas estas configurações (inclu- indo enantiômeros e diastereômeros) estejam incluídas no escopo da pre- sente invenção. Compostos preferidos são aqueles que produzem a ativida- de biológica mais desejável. Isômeros e estereoisômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou misturas racêmicas ou diastereoméricas dos compostos desta invenção também estão incluídos no escopo da presente invenção. A purificação e a separação de tais materiais podem ser efetuadas por técnicas tradicionais conhecidas na literatura.

Os isômeros óticos podem ser obtidos por resolução das mistu- ras racêmicas de acordo com processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diastereoisoméricos usando um ácido ou base oticamente ativa ou pela formação de diastereômeros covalentes. Exemplos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico e canforas- sulfônico. As misturas de diastereoisômeros podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físicas e/ou quími- cas por métodos conhecidos na literatura, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada. As bases ou ácidos oticamente puros são então liberados dos sais diastereoméricos separados. Um processo diferente para a separação de isômeros óticos envolve o uso de cromatografia quiral (por exemplo, colunas quirais de HPLC), com ou sem derivatização convencional, idealmente escolhida para maximizar a separação dos enantiômeros. Colu- nas quirais de HPLC adequadas são fabricadas por Diacel, por exemplo, Chiracel OD e Chiracel OJ entre muitas outras, todas selecionáveis de forma rotineira. Separações enzimáticas, com ou sem derivatização, também são úteis. Os compostos oticamente ativos desta invenção também podem ser obtidos por sínteses quirais utilizando materiais de partida oticamente ativos.

A presente invenção também se refere a formas úteis dos com- postos descritos neste relatório tais como sais farmaceuticamente aceitáveis, coprecipitados, metabólitos, hidratos, solvatos e pró-fármacos de todos os compostos dos exemplos. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere- se a um sal de adição ácido inorgânico ou orgânico relativamente atóxico de um composto da presente invenção. Por exemplo, vide S. M. Berge, et ai "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sei. 1977, 66, 1-19. Sais farmaceutica- mente aceitáveis incluem aqueles obtidos por reação do composto principal, funcionando como uma base, com um ácido inorgânico ou orgânico para formar um sal, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido canforassulfônico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico e ácido cítrico. Sais farmaceuticamente acei- táveis também incluem aqueles em que o composto principal funciona como um ácido e é reagido com uma base apropriada para formar, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, e cloro. Os versados na técnica vão perceber que sais de adição de ácido dos compostos reivindica- dos podem ser preparados por reação dos compostos com o ácido inorgâni- co ou orgânico apropriado por qualquer um de inúmeros métodos conheci- dos. Alternativamente, sais de metal alcalino e de metal alcalino terroso dos compostos ácidos da invenção são preparados por reação dos compostos da invenção com a base apropriada por uma variedade de métodos conhe- cidos.

Sais representativos dos compostos desta invenção incluem os sais atóxicos convencionais e os sais de àmônio quaternário que são forma- dos, por exemplo, a partir de ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas por meios bastante conhecidos na literatura. Por exemplo, tais sais de adição de ácido incluem acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforassulfonato, cinamato, ciclopentanopropionato, digliconato, dodecilsulfato, etanossulfona- to, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, he- xanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, itacona- to, lactato, maleato, mandelato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartarato, tiocianato, tosila- to, e undecanoato.

Sais de base incluem sais de metal alcalino tais como sais de potássio e sódio, sais de metal alcalino terroso tais como sais de cálcio e magnésio, e sais de amônio com bases orgânicas tais como diciclohexilami- na e N-metila-D-glucamina. Adicionalmente, grupos contendo nitrogênio bá- sico podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila infe- rior tais como cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila, e butila; sulfatos de dialquila como dimetila, dietila, e sulfato de dibutila; e sulfatos de diamila, haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estrearila, haletos de aralquila como brometos de benzila e fenetila e outros.

O termo "solvatos" para os fins da invenção são as formas dos compostos que coordenam com moléculas de solvente para formar um com- plexo no estado sólido ou líquido. Hidratos são uma forma específica de sol- vatos, em que o solvente é água.

O termo "alquila" refere-se a um radical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada geralmente com 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono, ilustrativam&nte representado por metila, etila, n-propila, isopropila, terc-butila, n-pentila e m-hexila.

O termo "cicloalquila" refere-se a grupos carbocíclicos satura- dos. Grupos cicloalquila preferidos incluem anéis C3-C6, ilustrativamente re- presentado por ciclopropila, ciclopentila, e ciclohexila.

O termo "allcóxi" refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada com 1 a 6,1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono e ligados por um átomo de oxigênio, ilustrativamente representado por metóxi, etóxi, pro- póxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, pentóxi, isopentóxi, hexóxi, isohexóxi. Os termos "alcóxi" e "alquilóxi" freqüentemente são usados sinônimos.

O termo "alquilamino" refere-se a um radical amino com um ou dois substituintes alquila (independentemente selecionados), ilustrativamen- te representado por metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietila- mino, N-etila-N-metilanrnino, N-metila-N-n-propilamino, N-isopropila-N-n-pro- pilamino, N-t-butila-N-rnetilamino, N-etila-N-n-pentilamino e N-n-hexila-N-me- tilamino.

O termo "alquilaminocarbonila" refere-se a um radical alquilami- nocarbonila com um ou dois substituintes alquila (independentemente sele- cionados), ilustrativamente representado por metilaminocarbonila, etilamino- carbonila, n-propilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila, terc-butiiamino- carbonila, n-pentilaminocarbonila, n-hexilaminocarbonila, N,N-dimetilamino- carbonila, N,N-dietilamiriiocarbonila, N-etila-N-metilaminocarbonila, N-metila- N-n-propilaminocarbonila, N-isopropila-N-n-propilaminocarbonila, N-t-butila- N-metilaminocarbonila, N-etila-N-n-pentilamino-carbonila e N-n-hexila-N- metilaminocarbonila.

O termo "alqiuilaminosulfonila" refere-se a um radical aminossul- fonila com um ou dois substituintes alquila (independentemente seleciona- dos) na porção amino, ilustrativamente representado por metilaminossulfoni- la, etilaminossulfonila, n-propilaminossulfonila, isopropilaminossulfonila, terc- butilaminossulfonila, n-pentilaminossulfonila, n-hexila-aminossulfonila, N1N- dimetilaminossulfonila, N,N-dietilaminossulfonila, N-etila-N-metilaminossul- fonila, N-metila-N-n-propilaminossulforiila, N-isopropila-N-n-propilaminossul- fonila, N-t-butila-N-metilaminossulfonila, N-etila-N-n-pentilaminossulfonila e N-n-hexila-N-metilaminossulfonila.

O termo "alquilsulfonilamino" refere-se a um radical sulfonilamino com um substituinte alquila na porção sulfonilamino, ilustrativamente repre- sentado por metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, iso- propilsulfonilamino, terc-butila-sulfonilamino, n-pentilsulfonilamino e n-hexil- sulfonilamino.

O termo "alcoxicarbonila" refere-se a um radical carbonila sendo substituído por um radical alcóxi, ilustrativamente representado por metoxi- carbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, terc- butoxicarbonila, n-pentoxicarbonila e n-hexoxicarbonila.

O termo "alcoxicarbonilamino" refere-se a um radical carbonila- mino sendo substituído por um radical alcóxi na porção carbonila, ilustrati- vãmente representado por metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-pro- poxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, n- pentoxicarbonilamino e n-hexoxicarbonilamino.

O termo "heteroarila" refere-se a um radical monocíclico ou bicí- clico com 5 a 10 ou 5 ou 6 átomos de anel e até 4 heteroátomos seleciona- dos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, que é aromáti- co em pelo menos um anel. Ele pode ser preso por um átomo de carbono do anel ou por um átomo de nitrogênio do anel. Se ele representa um biciclo, em que um anel é aromático e outro anel não é aromático, ele pode ser pre- so em qualquer dos anéis. Exemplos ilustrativos de tais grupos são os gru- pos tiofeno, furano, pirrol, tiazol, oxazol, imidazol, piridina, pirimidina, pirida- zina, indol, indazol, benzofurano, benzotiofeno, quinolina e isoquinolina. A expressão que diz um heterociclo aromático de 5 - 6 membros contendo até 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O, e S refere-se a heterociclos aromáticos tais como fu- rano, tiofeno, pirrol, pirazol, triazol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, imidaxol, um oxadiazol, 1,3,2-dioxazol, 1,2,5-oxatiazol, 1,2-pirona, 1,4-pirona, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, uma triazina, o- e p-isoxazinas, 1,2,5-oxa- tiazina, 1,2,4-oxadiazina, e outros.

A expressão que diz um heterociclo bicíclico de 8 -10 membros de anel em que pelo menos um anel é aromático e contém até 3 porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em N, N→0, O, e S, e qualquer anel não-aromático do referido heterociclo bicíclico opcional- mente contém até três porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em O, S1 S(O), S(O)2, e NR, refere-se a heterociclos bicíclicos em que pelo menos um anel é um heterociclo aromático de 5 - 6 membros como discutido acima, que é fundido a um segundo anel que pode ser aro- mático ou não-aromático. Em que este segundo anel é aromático, ele tam- bém pode opcionalmente conter até 3 porções independentemente selecio- nadas do grupo que consiste em N, N→0, O, e S, e em que este segundo anel é não-aromático, ele pode opcionalmente conter até três porções inde- pendentemente selecionadas de O, S, S(O), S(O)2, e NR.

O termo "heterociclila" refere-se a um anel heterocíclico monocí- clico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado que contém 3 a 8 ou 5 a 6 átomos de anel e 1 a 3 heteroátomos ou heterogrupos independente- mente selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, CO, SO e SO2, tais como tetrahidrofurano-2-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin- 3-ila, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, ou perhidroazepinila. Ele pode ser preso por um átomo de carbono do anel ou por um átomo de nitrogênio do anel.

Os termos "halo" e "halogênio" referem-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.

Um carbociclo bicíclico de 9 - 10 membros de anel em que pelo menos um anel é aromático é um composto tal como indeno, isoindeno, e tetrahidrohaftaleno.

A expressão que diz um grupo alquila ou grupo alcóxi pode op- cionalmente conter halogênio ou pode ser substituído por halogênio significa que o grupo pode conter um ou mais halogênios, até perhalo.

A expressão que diz que um grupo -NRR, os dois grupos R po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NRx em que Rx representa H ou (C1- C3)alquila, indica a formação de grupos tais como pirrolidina, imidazolidina, piperidina piperazina, morfolina, tiomorfolina, e outros.

A expressão que diz que dois grupos substituintes de uma por- ção amino terciário podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel aromático ou não-aromático de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR indica a possibilidade de formar heterociclos contendo N de 5 - 6 membros tais como pirrol, pirazol, piperazina, morfolina, piperidina, imi- dazol, pirrolidina, imidazolideno, e outros.

Quando NR está indicado como sendo parte de um heterociclo, isto significa que o átomo de N é o membro de anel e R é um substituinte.

A expressão que diz um heteroaromático de 5 - 6 membros con- tendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N refere-se a grupos tais como furano, tiofeno, pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, i- midazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, isoxazina, e outros.

O termo "arila" refere-se a um radical carbocíclico, monocíclico a tricíclico, que é aromático em pelo menos um anel, tendo geralmente com 6 a 14 átomos de carbono, ilustrativamente representado por fenila, naftila e fenantrenila.

O termo "fenila substituída" refere-se a um radical fenila com um ou mais (mas tipicamente não mais que três) grupos independentemente selecionados de halogênio; alquila tal como (C1-C3)alquila; alcóxi tal como O(C1-C3)alquila; CN; cicloalquila; heteroarila; heterociclila; amino; alquilami- no tal como mono- ou di- (C1-C3)alquilamino; acilamino em que por exemplo o grupo acila é -C(O)(C1-C3)alquila ou -C(O)fenila alcoxicarbonila; CN; NO2; alquinila; alquenila; C(O)NH2; C(O)NH(C1-C3)alquila; C(O)N((C1-C3)alquil)2; C(O)NH-fenila; -NHC(O)NH2; alquilaminossulfonila; alquilsulfonilamino; e al- coxicarbonilamino, e nestes grupos, os grupos alquila e fenila podem ser ainda substituídos por halogênio..

A expressão que diz que fenila pode ser opcionalmente substitu- ido por halogênio significa que o grupo fenila pode opcionalmente conter um ou mais substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, bro- mo e iodo, até um máximo de perhalo, mas tipicamente não mais que três de tais grupos.

A expressão que diz que um grupo cicloalquila pode opcional- mente conter halogênio ou alcóxi indica que o grupo cicloalquila pode conter um ou mais substiuintes halogênio, até perhalo, e/ou ele pode conter um ou mais grupos alcóxi, geralmente até um máximo de três.

O versado na técnica sabe que quando dois heteroátomos estão presos a um único átomo de carbono alifático, o material resultante geral- mente não é estável. Por conseguinte, nesta invenção, quando um grupo alifático contém dois substituintes contendo heteroátomos (tais como amino e alcóxi, por exemplo) em que os heteroátomos são ligados ao grupo alifáti- co, tais substituintes contendo heteroátomos geralmente precisam estar Ιο- calizados em átomos de carbono diferentes do material alifático.

Uma linha ondulada através da extremidade de uma linha que in- dica uma ligação química se estendendo de um substrutura química ou de um grupo funcional significa que a substrutura ou grupo está ligado ao res- tante da molécula por meio daquela ligação.

Um grupo carbonila é indicado como C=O em uma estrutura ou substrutura química, ou por C(O) em um fórmula reresentada.

Para nomear um grupo funcional multiunidades enumerando as unidades constituintes, a unidade terminal é mencionada primeiro, depois a unidade adjacente é mencionada etc. Um exemplo deste estilo de nomencla- tura seria "alquilfenila", que conota um grupo alquila localizado em um grupo fenila, que por sua vez está conectado ao restante da molécula. Ao contrá- rio, o termo "fenilalquila" conota um grupo fenila localizado em um grupo al- quila que por sua vez está conectado ao restante da molécula. Um outro e- xemplo "cicloalquilalquila", que conota um grupo cicloalquila conectado a um grupo alquila que por sua vez está conectado ao restante da molécula.

Neste documento, a título de simplicidade, os nomes dos grupos substituintes geralmente (mas nem sempre) são dados como nomes dos compostos primitivos em vez de usar uma nomenclatura que indica sua situ- ação como substituintes. Assim sendo, por exemplo, se um substituinte em um composto da invenção for um anel piridina, ele geralmente será denomi- nado um substituinte "piridina" em vez de ser chamado de grupo "piridila".

Em que não é empregada a nomenclatura indicando a situação como um substituinte, e um substituinte é denominado em termos de seu composto primitivo, sua situação como substituinte estará clara a partir do contexto.

Sais dos compostos identificados neste relatório podem ser obti- dos por isolamento dos compostos como sais de cloridrato, preparados por tratamento da base livre com HCI anidro em um solvente adequado tal como THF. Geralmente, um sal desejado de um composto desta invenção pode ser preparado in situ durante o isolamento final e purificação de um compos- to por meios bastante conhecidos na literatura. Ou, um sal desejado pode ser preparado por reação separada do composto purificado em sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolamento do sal assim formado. Estes métodos são convencionais e são facilmente apa- rentes para um versado na técnica.

Se usados como compostos ativos, os compostos de acordo com a invenção são de preferência isolados em uma forma mais ou menos pura, que é mais ou menos livre de resíduos do procedimento de síntese. O grau de pureza pode ser determinado por métodos conhecidos pelo químico ou farmacêutico (vide especialmente Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18th ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo). De preferência os compostos são mais de 99% puros (p/p), embora purezas superiores a 95%, 90% ou 85% possam ser empregadas, se necessário.

Em todo este documento, a título de simplicidade, o uso da lin- guagem singular é preferida à linguagem plural, mas este geralmente inclui a linguagem plural se não especificado em contrário. Por exemplo, a expres- são "um método para tratar uma doença em um paciente, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1" inclui o tratamento simultâneo de mais de uma doen- ça assim como a administração de mais de um composto de acordo com a reivindicação 1.

Os compostos de acordo com a invenção apresentam um espec- tro de atividade farmacocinético e farmacológica útila e imprevisível. Eles são portanto adequados para uso como medicamentos para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbios em seres humanos e animais.

Composições farmacêuticas dos compostos da invenção

Esta invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos da presente invenção. Estas composições podem ser utilizadas para obter o efeito farmacológico desejado por adminis- tração a um paciente com necessidade das mesmas. Um paciente, para os fins desta invenção, é um mamífero, incluindo um ser humano, com necessi- dade de tratamento para a condição ou doença particular. Por conseguinte, a presente invenção inclui composições farmacêuticas que são compreendi- das de um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceu- ticamente eficaz de um composto, ou sal do mesmo, da presente invenção. Um veículo farmaceuticamente aceitável é de preferência um veículo que é relativamente atóxico e inócuo para o paciente em concentrações consisten- tes com uma atividade eficaz do componente ativo de modo que quaisquer efeitos colaterais atribuíveis ao veículo não anule os efeitos benéficos do componente ativo. Uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um com- posto é de preferência aquela quantidade que produz um resultado ou exer- ce uma influência sobre a condição particular sendo tratada. Os compostos da presente invenção podem ser administrados com veículos farmaceutica- mente aceitáveis bastante conhecidos na literatura usando quaisquer formas unitárias de dosagem convencionais eficazes, incluindo preparações de libe- ração imediata, lenta e retardada, por via oral, parenteral, tópico, nasal, of- tálmica, ótica, sublingual, retal, vaginal, e outras.

Para administração oral, os compostos podem ser formulados como preparações sólidas ou líquidas tais como cápsulas, pílulas, comprimi- dos, trociscos, pastilhas, fundentes ("melts"), pós, soluções, suspensões, ou emulsões, e podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na literatura para a produção de composições farmacêuticas. As formas de do- sagem unitária sólidas podem ser uma cápsula que pode ser do tipo gelatina dura ou mole comum contendo, por exemplo, tensoativos, lubrificantes, e cargas inertes tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio, e amido de mi- lho.

Em uma outra modalidade, os compostos desta invenção podem ser feitos como comprimidos com bases convencionais para comprimido tais como lactose, sacarose e amido de milho em combinação com aglutinantes tais como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes desintegrantes desti- nados a auxiliar o rompimento e a dissolução do comprimido subsequente à administração tais como amido de batata, ácido algínico, amido de milho, e goma guar, goma tragacanto, acácia, lubrificantes destinados a melhorar o fluxo de granulação do comprimido e impedir a adesão do material de com- primido às superfícies das matrizes e cunhos de comprimido, por exemplo talco, ácido esteárico, ou estearato de magnésio, cálcio ou zinco, pigmentos, agentes corantes, e agentes flavorizantes tais como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria, ou sabor cereja, destinado a melhorar as qualidades estéticas dos comprimidos e torná-los mais aceitáveis pelo paciente. Excipientes adequa- dos para uso em formas de dosagem líquidas orais incluem fosfato dicálcico e diluentes tais como água e álcoois, por exemplo, etanol, álcool benzílico, e polietileno glicóis, seja com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuti- camente aceitável, agente suspensor ou agente emulsificante. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para de alguma maneira modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo com- primidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos.

Pós dispersíveis e grânulos são adequados para a preparação de uma suspensão aquosa. Eles fornecem o componente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, um agente suspensor e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantes e agentes suspen- sores adequados são exemplificados por aqueles já mencionais acima. Ex- cipientes adicionais, por exemplo os agentes adoçantes, flavorizantes e co- rantes descritos acima, também podem estar presentes. As composições farmacêuticas desta invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal tal como parafina líquida ou uma mistura de óleos vegetais. A- gentes emulsificantes adequados podem ser (1) gomas naturais tais como goma acácia e goma tragacanto, (2) fosfatídeos naturais tais como soja e lecitina, (3) ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidri- dos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, (4) produtos da cem quensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e flavorizantes.

Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do componente ativo em um óleo vegetal tal como, por exemplo, óleo de amen- doin, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante tal como, por exemplo, cera de abelha, parafina sólida, ou álcool cetílico. As suspensões também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila; um ou mais agentes corantes; um ou mais agentes flavorizantes; e um ou mais agentes adoçan- tes tais como sararose ou sacarina.

Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçan- tes tais como, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, e um conservante, tal como metila e propila parabenos e agentes flavorizantes e corantes.

Os compostos desta invenção também podem ser administrados por via parenteral, isto é, por via subcutânea, intravenosa, intraocular, intra- sinovial, intramuscular, ou interperitoneal, como dosagens injetáveis do composto de preferência em um diluente fisiologicamente aceitável com um veículo farmacêutico que pode ser um líquido estérila ou uma mistura de líquidos tais como água, solução salina, dextrose aquosa e soluções de açú- car afins, um álcool tal como etanol, isopropanol, ou álcool hexadecílico, gli- cóis tais como propileno glicol ou polietileno glicol, glicerol cetais tais como 2,2-dimetila-1,1-dioxolano-4-metanol, éteres tais como poli(etileno glicol) 400, um óleo, um ácido graxo, um éster de ácido graxo, ou um glicerídeo de ácido graxo, ou um glicerídeo de ácido graxo acetilado, com ou sem a adi- ção de um tensoativo farmaceuticamente aceitável tal como um sabão ou um detergente, um agente suspensor tal como pectina, carbômeros, metilce- lulose, hidroxipropilmetilcelulose, ou carboximetilcelulose, ou um agente e- mulsificante e outros adjuvantes farmacêuticos.

Ilustrativos de óleos que podem ser usados nas formulações pa- renterais desta invenção são aqueles de origem petrolífera, animal, vegetal, ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de gergelim, óleo de algodão, óleo de milho, óleo de oliva, petrolato e óleo mineral. Áci- dos graxos adequados incluem ácido oléico, ácido esteárico, ácido isoesteá- rico e ácido mirístico. Esteres de ácido graxo adequados são, por exemplo, oleato de etila e miristato de isopropila. Sabões adequados incluem sais de metal alcalino, de amônio, e de trietanolamina de ácidos graxos e detergen- tes adequados incluem detergentes catiônicos, por exemplo haletos de di- metila dialquila amônio, haletos de alquila piridínio, e acetatos de alquilami- nas; detergentes aniônicos, por exemplo, alquila, arila, e sulfonatos de olefi- na, alquila, olefina, éter, e sulfatos de monoglicerídeo, e sulfossuccinatos; detergentes não-iônicos, por exemplo, óxidos de aminas graxas, alcanolami- das de ácidos graxos, e copolímeros de poli(oxietileno-oxipropileno) ou óxido de etileno ou óxido de propileno; e detergentes anfotéricos, por exemplo, alquila-beta-aminopropionatos, e sais de amônio quaternário de 2-alqui- limidazolina, assim como misturas.

As composições parenterais desta invenção tipicamente vão conter de cerca de 0,5% a cerca de 25% em peso do componente ativo em solução. Conservantes e tampões também podem ser vantajosamente usa- dos. Para minimizar ou eliminar a irritação no local de injeção, tais composi- ções podem conter um tensoativo não-iônico com um equilíbrio hidrofílico- lipofílico (HLB) de preferência de cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de tensoativo em tal formulação de preferência varia de cerca de 5% a cerca de 15% em peso. O tensoativo pode ser um único componente com o HLB aci- ma ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes com o HLB de- sejado.

Ilustrativos de tensoativos usados em formulações parenterais são a classe de ésteres de ácidos graxos de polietileno sorbitano, por exem- plo monooleato de sorbitano e os adutos de alto peso molecular de óxido de etileno com uma base hidrófoba, formados pela cem quensação de óxido de propileno com propileno glicol.

As composições farmacêuticas podem estar na forma de sus- pensões aquosas injetáveis estéreis. Tais suspensões podem ser formula- das de acordo com métodos conhecidos usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes suspensores adequados tais como, por exemplo, car- boximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dis- persantes ou umectantes que podem ser um fosfatídeo natural tal como Ieci- tina, um produto da cem quensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo, por exemplo, estearato de polioxietileno, um produto da cem quensa- ção de óxido de etileno com álcool alifático de cadeia longa, por exemplo heptadeca-etilenooxicetanol, um produto da cem quensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou um produto da cem quensa- ção de um óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol, por exemplo monooleato de polioxietileno sorbita- no.

A preparação injetável estérila também pode ser uma solução ou suspensão injetável estérila em um diluente ou solvente atóxico parenteral- mente aceitável. Diluentes e solventes que podem ser empregados são, por exemplo, água, solução de Ringer, soluções isotônicas de cloreto de sódio e soluções isotônicas de glicose. Além disso, óleos fixos estéreis são conven- cionalmente empregados como solventes ou meios de suspensão. Para tan- to, pode ser empregado qualquer óleo brando fixo incluindo monoglicerídeos ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléico podem ser usados na preparação de injetáveis.

Uma composição da invenção também pode ser administrada na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Essas composi- ções podem ser preparadas por misturação do fármaco com um excipiente não-irritante adequado que é sólido a temperaturas normais porém líquido à temperatura retal e portanto vão derreter no reto para liberar o fármaco. Tais materiais são, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicol.

Uma outra formulação empregada nos métodos da presente in- venção emprega dispositivos de distribuição transdérmica ("emplastros"). Tais emplastros transdérmicos podem ser usados para fornecer infusão con- tínua ou intermitante dos compostos da presente invenção em quantidades controladas. A construção e o uso de emplastros transdérmicos para a dis- tribuição de agentes farmacêuticos é bastante conhecida na literatura (vide, por exemplo, a Patente US N° 5.023.252, concedida em 11 de junho de 1991, aqui incorporada a título de referência). Tais emplastros podem ser construídos para distribuição contínua, puisátila, ou conforme a necessidade de agentes farmacêuticos.

Formulações de liberação controlada para administração paren- teral incluem formulações lipossômicas, formulações de microesferas poli- méricas e formulações de gel polimérico que são bastante conhecidas na literatura.

Pode ser desejável ou necessário introduzir a composição far- macêutica no paciente por meio de um dispositivo de distribuição mecânico. A construção e o uso de dispositivos de distruição mecânicos para a distribu- ição de agentes farmacêuticos são bastante conhecidos na literatura. Técni- cas diretas, por exemplo, para administrar um fármaco diretamente ao cére- bro geralmente envolvem a colocação de um cateter de distribuição de droga no sistema ventricular do paciente para desviar da barreira hematoencefáli- ca. Um tal dispositivo de distribuição implantável, usado para o transporte de agentes para regiões anatômicas específicas do corpo, está descrito na Pa- tente US N° 5.011.472, concedida em 30 de abrila de 1991.

As composições da invenção também podem conter outros in- gredientes de construção farmaceuticamente aceitáveis convencionais, ge- ralmente denominados veículos ou diluentes, conforme necessário ou dese- jado. Podem ser utilizados procedimentos convencionais para preparar tais composições em formas de dosagem apropriadas. Tais componentes e pro- cedimentos incluem aqueles descritos nas referências a seguir, cada uma delas aqui incorporada a título de referência: Powell, M.F. etal., "Compendi- um of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceuti- cal Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; e Nema, S. et ai, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.

Componentes farmacêuticos comumente usados que podem ser usados conforme apropriado para formular a composição para a via de ad- ministração pretendida incluem:

agentes acidificantes (exemplos incluem porém sem limitação ácido acéti- co, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido nítrico);

agentes alcalinizantes (exemplos incluem porém sem limitação solução de amônia, carbonato de amônio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trieta- nolamina, trolamina);

adsorventes (exemplos incluem porém sem limitação celulose em pó e car- vão vegetal ativo);

propelentes de aerossol (exemplos incluem porém sem limitação dióxido de carbono, CCl2F2, F2ClC-CCIF2 e CClF3)

agentes de deslocamento de ar (exemplos incluem porém sem limitação nitrogênio e argônio);

conservantes antifúngicos (exemplos incluem porém sem limitação ácido benzóico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, ben- zoato de sódio);

conservantes antimicrobianos (exemplos incluem porém sem limitação cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, fenol, álcool feniletílico, nitrato fenilmercúrico e timerosal);

antioxidantes (exemplos incluem porém sem limitação ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, gaiato de propila, ascorbato de sódio, bissulfi- to de sódio, sulfoxilato de formaldeído de sódio, metabissulfito de sódio);

materiais aglutinantes (exemplos incluem porém sem limitação polímeros em bloco, borracha natural e sintética, poliacrilatos, poliuretanos, silicones, polissiloxanos e copolímeros de estireno-butadieno);

agentes tamponantes (exemplos incluem porém sem limitação metafosfato de potássio, fosfato dipotássico, acetato de sódio, citrato de sódio anidro e citrato de sódio dihidratado)

agentes veículos (exemplos incluem porém sem limitação xarope de acá- cia, xarope aromático, elixir aromático, xarope de cereja, xarope de cacau, xarope de laranja, xarope, óleo de milho, óleo mineral, óleo de amendoim, óleo de gergelim, injeção de cloreto de sódio bacteriostático e água bacteri- ostática para injeção)

agentes quelantes (exemplos incluem porém sem limitação edetato dissó- dico e ácido edético)

corantes (exemplos incluem porém sem limitação vermelho FD&C N° 3, vermelho FD&C N0 20, amarelo FD&C N0 6, azul FD&C N0 2, verde D&C N0 5, laranja D&C N0 5, vermelho D&C N0 8, caramelo e vermelho de óxido fér- rico);

agentes clarificantes (exemplos incluem porém sem limitação bentonita);

agentes emulsificantes (exemplos incluem porém sem limitação acácia, cetomacrogol, álcool cetílico, monoestearato de glicerila, lecitina, monoolea- to de sorbitano, monoestearato de polioxietileno 50);

agentes encapsulantes (exemplos incluem porém sem limitação gelatina e ftalato de acetato de celulose)

flavorizantes (exemplos incluem porém sem limitação óleo de anis, óleo de cinamomo, cacau, mentol, óleo de laranja, óleo de hortelã-pimenta e bauni- lha);

umectantes (exemplos incluem porém sem limitação glicerol, propileno gli- col e sorbitol);

agentes de levigação (exemplos incluem porém sem limitação óleo mineral e glicerina);

óleos (exemplos incluem porém sem limitação óleo de amendoim, óleo mi- neral, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de gergelim e óleo vegetal); bases para unguentos (exemplos incluem porém sem limitação lanolina, unguento hidrofílico, unguento de polietileno glicol, petrolato, petrolato hidro- fílico, unguento branco, unguento amarelo, e unguento de água de rosas); intensificadores de penetração (distribuição transdérmica) (exemplos incluem porém sem limitação monohidróxi ou polihidróxi álcoois, álcoois mo- novalentes ou polivalentes, álcoois graxos saturados ou insaturados, ésteres graxos saturados ou insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados ou insatu- rados, óleos essenciais, derivados fosfatidílicos, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas e uréias)

plastificantes (exemplos incluem porém sem limitação ftalato de dietila e glicerol);

solventes (exemplos incluem porém sem limitação etanol, óleo de milho, óleo de algodão, glicerol, isopropanol, óleo mineral, ácido oléico, óleo de amendoim, água purificada, água para injeção, água estérila para injeção e água estérila para irrigação);

agentes de endurecimento (exemplos incluem porém sem limitação álcool cetílico, cera de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, álcool estea- rílico, cera branca e cera amarela);

bases para supositórios (exemplos incluem porém sem limitação manteiga de cacau e polietileno glicóis (misturas));

tensoativos (exemplos incluem porém sem limitação cloreto de benzalcônio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polissorbato 80, Iaurila sulfato de sódio e mono- palmitato de sorbitano);

agentes suspensores (exemplos incluem porém sem limitação ágar, bento- nita, carbômeros, carboximetilcelulose sódica, hidroxietila celulose, hidroxi- propila celulose, hidroxipropila metilcelulose, caulim, metilcelulose, tragacan- to e veegum); agentes adoçantes (exemplos incluem porém sem limitação aspartame, dextrose, glicerol, manitol, propileno glicol, sacarina sódica, sorbitol e saca- rose);

antiaderentes de comprimidos (exemplos incluem porém sem limitação estearato de magnésio e talco);

agiutinantes de comprimidos (exemplos incluem porém sem limitação a- cácia, ácido algínico, carboximetilcelulose sódica, açúcar prensável, etilcelu- lose, gelatina, glicose líquida, metilcelulose, polivinila pirrolidona não reticu- lada e amido pregelatinizado);

diluentes de comprimidos e cápsulas (exemplos incluem porém sem limi- tação fosfato de cálcio dibásico, caulim, lactose, manitol, celulose microcris- talina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, carbonato de sódio, fosfato de sódio, sorbitol e amido);

agentes para revestimento de comprimidos (exemplos incluem porém sem limitação glicose líquida, hidroxietila celulose, hidroxipropila celulose, hidroxipropila metilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, ftalato de acetato de celulose e goma-laca);

excipientes para prensagem direta de comprimidos (exemplos incluem porém sem limitação fosfato de cálcio dibásico); disintegrantes de comprimidos (exemplos incluem porém sem limitação ácido algínico, carboximetilcelulose cálcica, celulose microcristalina, polacri- lina potássica, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sódio, glicolato de amido sódico e amido);

deslizantes de comprimidos (exemplos incluem porém sem limitação sílica coloidal, amido de milho e talco);

lubrificantes de comprimidos (exemplos incluem porém sem limitação es- tearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, ácido esteárico e es- tearato de zinco);

opacificantes de comprimidos/cápsulas (exemplos incluem porém sem limitação dióxido de titânio);

agentes de polimento de comprimidos (exemplos incluem porém sem li- mitação cera de carnaúba e cera branca); agentes espessantes (exemplos incluem porém sem limitação cera de abe- lha, álcool cetílico e parafina);

agentes de tonicidade (exemplos incluem porém sem limitação dextrose e cloreto de sódio);

agentes aumentadores de viscosidade (exemplos incluem porém sem limitação ácido algínico, bentonita, carbômeros, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinila pirrolidona, alginato de sódio e tragacanto); e

agentes umectantes (exemplos incluem porém sem limitação heptadecaeti- leno oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietile- no sorbitol, e esterato de polioxietileno).

As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven- ção podem ser ilustradas da seguinte maneira:

Solução estérila IV: Uma solução a 5 mg/ml do composto desejado desta invenção pode ser feita usando água injetável estérila, e o pH é ajustado se necessário. A solução é diluída para administração de 1 - 2 mg/ml com dex- trose a 5% estérila e é administrada como uma infusão IV durante cerca de 60 minutos.

Pó liofilizado para administração IV: Uma preparação estérila pode ser preparada com (i) 100 - 1000 mg do composto desejado desta invenção co- mo um pó liofilizado, (ii) 32- 327 mg/ml de citrato de sódio, e (iii) 300 - 3000 mg de dextrana 40. A formulação é reconstituída com solução salina injetá- vel estérila ou dextrose 5% até uma concentração de 10 a 20 mg/ml, que é ainda diluída com solução salina ou dextrose 5% até 0,2 - 0,4 mg/ml, e é administrada seja como bolo IV ou por infusão IV durante 15-60 minutos.

Suspensão intramuscular: Pode-se preparar a seguinte solução ou sus- pensão, para injeção intramuscular:

50 mg/ml do composto insolúvel em água desejado desta inven- ção

5 mg/ml de carboximetilcelulose sódica

4 mg/ml de TWEEN 80

9 mg/ml de cloreto de sódio

9 mg/ml de álcool benzílico Cápsulas de invólucro duro: Um grande número de cápsulas unitárias são preparadas enchendo-se cápsulas de gelatina dura de duas peças com 100 mg de componente ativo ativo em pó, 150 mg de lactose, 50 mg de celulose e 6 mg de estearato de magnésio, cada uma.

Cápsulas de gelatina mole: Uma mistura de componente ativo em um óleo digerível tal como óleo de soja, óleo de algodão ou óleo de oliva é preparada e injetada por meio de uma bomba de deslocamento positivo em gelatina derretida para formar cápsulas de gelatina mole contendo 100 mg do com- ponente ativo. As cápsulas são lavadas e secadas. O componente ativo po- de ser dissolvido em uma mistura de polietileno glicol, glicerina e sorbitol para preparar uma mistura medicinal miscível em água. Compirimidos: Um grande número de comprimidos são preparados por procedimentos convencionais de modo que a unidade de dosagem contenha 100 mg de componente ativo, 0,2 mg de dióxido de silício coloidal, 5 mg de estearato de magnésio, 275 mg de celulose microcristalina, 11 mg de amido, e 98,8 mg de lactose. Revestimentos aquosos e não aquosos apropriados podem ser aplicados para aumentar a palatabilidade, melhorar o aspecto e a estabilidade ou retardar a absorção.

Comprimidos/cápsulas de liberação imediata: Estes são formas de dosa- gem orais sólidas feitas por processos convencionais e novos. Estas unida- des são tomadas por via oral sem água para dissolução e distribuição imedi- atas do medicamento. O componente ativo é misturado em um líquido con- tendo componentes tais como açúcar, gelatina, pectina e adoçantes. Esses líquidos são solidificados em comprimidos ou comprimidos ovais revestidos sólidos por liofilização e técnicas de extração de estado sólido. Os compos- tos medicamentosos podem ser prensados com açúcares e polímeros visco- elásticos e termoelásticos ou componentes efervescentes para produzir ma- trizes porosas destinadas à liberação imediata, sem necessidade de água. Método de tratamento de distúrbios hiperproliferativos

A presente invenção refere-se a um método para usar os compos- tos da presente invenção e composições dos mesmos, para tratar distúrbios hiperproliferativos em mamíferos. Os compostos podem ser utilizados para inibir, bloquear, reduzir, diminuir etc. a proliferação celular e/ou a divisão ce- lular, e/ou produzir apoptose. Este método compreende administrar a um mamífero com necessidade do mesmo, incluindo o ser humano, uma quanti- dade de um composto desta invenção, ou de um sal farmaceuticamente a- ceitável, isômero, polimorfo, metabólito, hidrato, solvato ou éster do mesmo etc., que é eficaz para tratar o distúrbio. Distúrbios hiperproliferativos incluem porém sem limitação, por exemplo, psoríase, quelóides, e outras hiperplasi- as que afetam a pele, hiperplasia benigna da próstata (BPH), tumores sóli- dos, tais como cânceres de mama, do trato respiratório, do cérebro, dos ór- gãos reprodutores, do trato digestivo, do trato urinário, de olho, fígado, pele, cabeça e pescoço, tireóide, paratireóide e suas metástases distantes. Esses distúrbios também incluem linfomas, sarcomas, e leucemias.

Exemplos de câncer de mama incluem, porém sem limitação, carcinoma dutal invasivo, carcinoma Iobular invasivo, carcinoma dutal in situ, e carcinoma Iobular in situ.

Exemplos de cânceres do trato respiratório incluem, porém sem limitação, carcinoma de pulmão de células pequenas e de células não pe- quenas, assim como adenoma brônquico e blastoma pleuropulmonar.

Exemplos de cânceres cerebrais incluem, porém sem limitação, glioma do tronco cerebral e hipoftálmico, astrocitoma cerebelar e cerebral, meduloblastoma, ependimoma, assim como tumor neuroectodérmico e tu- mor da pineal.

Tumores dos órgãos reprodutores masculinos incluem, porém sem limitação, câncer de próstata e câncer testicular. Tumores dos órgãos reprodutores femininos incluem, porém sem limitação, câncer endometrial, câncer cervical, câncer de ovário, câncer vaginal, e câncer vulvar, assim como sarcoma do útero.

Tumores do trato digestivo incluem, porém sem limitação, câncer anal, câncer de cólon, câncer colo-retal, câncer de esôfago, câncer da vesí- cuia biliar, câncer gástrico, câncer de pâncreas, câncer retal, câncer do in- testino delgado, e câncer de glândulas salivares.

Tumores do trato urinário incluem, porém sem limitação, câncer de bexiga, pênis, rim, pelve renal, ureter, uretra e câncer renal papilar huma- no.

Cânceres do olho incluem, porém sem limitação, melanoma in- tra-ocular e retinoblastoma.

Exemplos de cânceres de fígado incluem, porém sem limitação, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas com ou sem vari- ante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma do duto biliar intra- hepático), e colangiocarcinoma hepatocelular misto.

Cânceres de pele incluem, porém sem limitação, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, câncer de pele de células de Merkel, e câncer de pele não-melanoma.

Cânceres de cabeça e pescoço incluem, porém sem limitação, câncer de laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, câncer de lábio e da cavidade oral e célula escamosa. Linfomas incluem, porém sem limitação, linfoma associado à AIDS, Iinfoma não-Hodgkin, Iinfoma de células T cutâ- neas, Iinfoma de Burkitt, doença de Hodgkin, e Iinfoma do sistema nervoso central.

Sarcomas incluem, porém sem limitação, sarcoma do tecido mo- le, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma e rabdomios- sarcoma.

Leucemias incluem, porém sem limitação, leucemia mielóide a- guda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogenosa crônico, e leucemia de células pilosas.

Esses distúrbios já foram bem caracterizados em seres huma- nos, mas também existem com uma etiologia similar em outros mamíferos, e podem ser tratados pela administração de composições farmacêuticas da presente invenção.

O termo "tratar" ou "tratamento" apresentado em todo este do- cumento é usado de forma convencional, por exemplo, o controle ou cuidado de um indivíduo com a finalidade de combater, aliviar, reduzir, atenuar, me- lhorar a condição, etc., de uma doença ou distúrbio, tal como um carcinoma. Métodos de tratamento de distúrbios de cinase A presente invenção também fornece métodos para o tratamento de distúrbios associados à atividade aberrante de cinase (tal como atividade de tirosina cinase), incluindo, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, Tie2, PDGFR, Aurora A, Aurora B, EphB4, EphA2, p70S6K, RSK, TrkA, Trk B, RET, Src1 c-Yes e Fyn.

Quantidades eficazes de compostos da presente invenção podem ser usadas para tratar tais distúrbios, incluindo as doenças (por exemplo, câncer) mencionados na seção Antecedentes acima. Não obstante, tais cân- ceres e outras doenças podem ser tratadas com compostos da presente in- venção, independente do mecanismo de ação e/ou da relação entre a cinase e o distúrbio.

A expressão "atividade aberrante de cinase" ou "atividade aberran- te de tirosina cinase" inclui qualquer expressão ou atividade anormal do ge- ne codificando a cinase ou do polipeptídio que ela codifica. Exemplos de tal atividade aberrante incluem, porém sem limitação, superexpressão do gene ou polipeptídio, amplificação do gene; mutações que produzem atividade de cinase constitutivamente ativa ou hiperativa; mutações genéticas, deleções, substituições, adições etc.

A presente invenção também fornece métodos para inibir a ativi- dade de uma cinase, especialmente de FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, Tie2, PDGFR, Aurora A, Aurora B, EphB4, EphA2, p70S6K, RSK, TrkA, Trk B, RET, Src, c-Yes e Fyn compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, incluindo sais, polimorfos, metabólitos, hidratos, solvatos, pró-fármacos (por exemplo, ésteres) do esmo, e formas diastereoisoméricas do mesmo. A ati- vidade de cinase pode ser inibida nas células (por exemplo, in vitro), ou nas células de um mamífero, especialmente um paciente humano com necessi- dade de tratamento.

Métodos para tratar distúrbios anqioqênicos

A presente invenção também fornece métodos para tratar distúr- bios e doenças associados à angiogênese excessiva e/ou anormal.

Expressão inadequada e ectópica de angiogênese pode ser no- eiva para um organismo. Inúmeras condições patológicas são associadas ao crescimento de vasos sangüíneos estranhos. Estas incluem, por exemplo, retinopatia diabética, oclusão retinal isquêmica da veia, e retinopatia de pre- maturidade (Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab.

Invest. 1995, 72, 638), degeneração macular associada à idade (AMD; vide, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sei. 1996, 37, 855), glaucoma neovas- cular, psoríase, fibroplasias retrolenticulares, angiofibroma, inflamação, artri- te reumatóide (RA), restenose, restenose in-stent, restenose de enxerto vas- cular etc. Além disso, o suprimento sangüíneo aumentado associado a teci- do canceroso e neoplásico encoraja o crescimento, levando a um aumento rápido do tumor e à metástase. Além disso, o crescimento de novos vasos sangüíneos e linfáticos em um tumor proporciona uma via de escape para as células renegadas, encorajando a metástase e o conseqüente espalhamento do câncer. Por conseguinte, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratar e/ou prevenir qualquer um dos distúrbios angiogênicos mencionados acima, por exemplo, inibindo e/ou reduzindo a formação de vasos sangüíneos; inibindo, bloqueando, reduzindo, diminuindo etc. a prolife- ração de células endoteiiais ou similares tipos envolvidos na angiogênese, assim como causando a morte celular ou apoptose de tais tipos de células.

Dose e administração

Com base em técnicas laboratoriais tradicionais conhecidas para avaliar compostos úteis para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos e distúrbios angiogênicos, por exames de citotoxicidade tradicionais e por en- saios farmacológicos tradicionais para a determinação do tratamento das condições identificadas acima em mamíferos, e por comparação desses re- sultados com os resultados de medicamentos conhecidos que são usados para tratar essas condições, é possível determinar facilmente a dosagem eficaz dos compostos desta invenção para o tratamento de cada indicação desejada. A quantidade do componente ativo a ser administrada no trata- mento de uma dessas condições pode variar bastante de acordo com consi- derações tais como o composto particular e unidade de dosagem emprega- da, o modo de administração, o período de tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado, e a natureza e a extensão da condição tratada.

A quantidade total do componente ativo a ser administrada ge- ralmente vai variar de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg de peso corporal por dia, e de preferência de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia. Programas de dosagem clinicamente úteis vão variar de uma a três vezes ao dia a uma vez a cada quatro semanas. Além disso, "férias do fármaco" em que o paciente não recebe o fármaco por um certo período de tempo, pode ser benéfica para o equilíbrio geral entre efeito farmacológico e tolerabilidade. Uma dosagem unitária pode conter de cerca de 0,5 mg a cerca de 1500 mg de componente ativo, e pode ser admi- nistrada uma ou mais vezes ao dia ou menos de uma vez ao dia. A dosagem diária média para administração por injeção, incluindo injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parenterais, e o uso de técnicas de infusão vai variar de preferência de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regi- me de dosagem retal diária média de preferência vai variar de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem varginal diária média de preferência vai variar de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem tópica diária média de preferência vai variar de 0,1 a 200 mg administrados entre uma a quatro vezes ao dia. A concentração transdérmi- ca de preferência será aquela necessária para manter uma dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. O regime de dosagem por inalação diária média de prefe- rência vai variar de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.

Naturalmente o regime específico de dosagem inicial e de conti- nuação para cada paciente vai variar de acordo com a natureza e a severi- dade da condição determinadas pelo médico diagnosticador assistente, a atividade do composto específico empregado, a idade e a condição geral do paciente, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de ex- creção do fármaco, combinações medicamentosas, e outros fatores. O modo de tratamento desejado e o número de doses de um composto da presente invenção ou de um sal ou éster ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser determinados pelos versados na técnica usando tes- tes de tratamento convencionais. Terapias combinadas

Os compostos desta invenção podem ser administrados como o único agente farmacêutico ou em combinação com ou mais outros agentes farmacêuticos em que a combinação não causa efeitos adversos inaceitá- veis. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser combinados com agentes anti-hiperproliferativos conhecidos ou agentes conhecidos com outras indicações, e outros, assim como com misturas e combinações dos mesmos.

O agente farmacêutico adicional pode ser aldesleucina, ácido alendrônico, alfaferona, alitretinoína, alopurinol, aloprim, alóxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, anrrubicina, ansacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trióxido arsênico, aromasina, 5-azacitidina, azatioprina, BCG ou tice BCG, bestatina, acetato de betametasone, sódico betametaso- na fosfato, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, bus- sulfan, calcitonina, campath, capecitabina, carboplatina, casodex, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucila, cisplatina, cladribina, cladribina, áci- do clodrônico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, Dau- noXome, decadron, fosfato de decadron, delestrogen, denileucina diftitox, depo-medrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilstilbestrol, diflucan, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, dronabinol, DW-166HC, eligard, elitek, ellence, emend, epirrubicina, epoetina alfa, epogen, eptaplatina, ergamisol, estrace, estradiol, estramustina fosfato sódico, etinila estradiol, ethyol, ácido etidrôni- co, etopophos, etoposida, fadrozol, farston, filgrastim, finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluordesoxiuridina, 5- fluoruracila (5-FU), fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, fote- mustina, fulvestrant, gammagard, gencitabina, gemtuzumab, gleevec, glia- del, goserelina, granisetrona HCI1 histrelina, hicantina, hidrocortona, eritro- hidroxinoniladenina, hidroxiuréia, ibritumomab tiuxetano, idarrubicina, ifosfa- mida, interferon alfa, interferon-alfa 2, interferon alfa-2A, interferon alfa-2B, interferon alfa-n1, interferon alfa-n3, interferon beta, interferon gama-1a, in- terleukin-2, intron A, iressa, irinotecano, Kytril®, sulfato de lentinan, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, levamisol, sal cálcico de ácido levofolínico, levotróid, levoxila, lomustina, lonidamina, marinol, mecloretami- na, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, menest, 6-mercaptopurina, Mesna, metotrexato, metvix, miltéfosi- na, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, Modrenal, Myocet, nedaplatina, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC- 631570, OCT-43, octreotida, ondansetron HCI, orapred, oxaliplatina, paclita- xel, pediapred, pegaspargase, Pegasys, pentostatina, picibanila, pilocarpina HCI, pirarrubicina, plicamicina, porfímero sódico, prednimustina, prednisolo- na, prednisona, premarina, procarbazina, procrit, raltitrexed, rebif, etidronato de rênio-186, rituximab, roferon-A, romurtida, salagen, sandostatina, sargra- mostim, semustina, sizofirano, sobuzoxano, solu-medrol, ácido esparfósico, terapia com células-tronco, estreptozocina, cloreto de estrôncio-89, Synt- hroid®, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermina, tastolactona, taxotere, tece- leucina, temozolomida, teniposida, propionato de testosterona, testred, tio- guanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrônico, topotecano, toremifeno, tosi- tumomab, trastuzumab, treossulfano, tretinoína, trexal, trimetilmelamina, tri- metrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, val- rubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizi- na, zinecard, zinostatino estimalamero, zofran, ABI-007, acolbifeno, Actim- mune®, afinitac, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnila, atamestano, atrasen- tano, BAY 43-9006 (sorafenib), avastina, CCI-779, CDC-501, celebrex, cetu- ximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorrubicina- MTC1 dSLIM, dutasterida, edotecarina, eflornitina, exatecano, fenretinida, dicloridrato de histamina, implante de hidrogel de histrelina, hómio-166 DOTMP, ácido ibandrônico, interferon gama, intron-PEG, ixabepilona, hemo- cianina de lapa com perfuração, L-651582, lanreotida, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, Iiposomal MTP-PE, MX-6, nafarelina, nemorrubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, o- sidem, paclitaxel poliglutamato, pamidronato dissódico, PN-401, QS-21, qua- zepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnase, 13-cis -ácido retinóico, satraplatina, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexina, timosina affa 1, tiazofurina, tipi- farnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, valspodar, va- preotida, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrônico ou combinações dos mesmos.

Agentes anti-hiperproiiferativos opcionais que podem ser adicio- nados à composição incluem, porém sem limitação, os compostos listados nos regimes medicamentosos para quimioterapia de câncer na 11a Edição do Merck Index, (1996), que está aqui incorporado a título de referência, tais como asparaginase, bleomicina, carboplatina, carmustina, clorambucila, cis- platina, colaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etoposida, 5-fluo- ruracila, hexametilmelamina, hidroxiuréia, ifosfamida, irinotecano, Ieucovori- na, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mito- micina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vimblastina, vincristina, e vindesina.

Outros agentes anti-hiperproliferativos adequados para uso com a composição da invenção incluem, porém sem limitação, os compostos reco- nhecidos para serem usados no tratamento de doenças neoplásicas em The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition) de Goodman & Gil- man's, editor Molinoff et al., publicado por McGraw-HiII, páginas 1225-1287, (1996), que está aqui incorporado a título de referência, tal como aminoglute- thimida, L-asparaginase, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, bussulfano, dietilstilbestrol, 2,,2'-difluordesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinonila adeni- na, etinila estradiol, 5-fluordesoxiuridina, monofosfato de 5-fluordesoxiuri- dina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxi- progesterona, idarrubicina, interferon, acetato de medroxiprogesterona, ace- tato de megestrol, melfalano, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfono- acetila-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposida, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, e vinorelbina.

Outros agentes anti-hiperproliferativos adequados para uso com a composição da invenção incluem, porém sem limitação, outros agentes anti- câncer tais como epotilona e seus derivados, irinotecano, raloxifeno e topo- tecano. Geralmente, o uso de agentes citotóxicos e/ou citostáticos em combinação com um composto ou composição da invenção servem para:

(1) produzir melhor eficácia na redução do crescimento de um tumor ou até mesmo eliminar o tumor comparado com a administração de qualquer dos agentes isolado,

(2) permitir a administração de quantidades menores dos agentes quimioterápicos administrados,

(3) proporcionar um tratamento quimioterápico que seja bem tolera- do pelo paciente com complicações farmacológicas menos da- nosas que aquelas observadas com as quimioterapias com os agentes isolados e certas outras terapias combinadas,

(4) permitir o tratamento de um espectro mais amplo de diferentes tipos de câncer em mamíferos, especialmente seres humanos,

(5) proporcionar uma taxa de resposta mais alta entre os pacientes tratados,

(6) proporcionar um tempo de sobrevivência mais longo entre os pacientes tratados em comparação com tratamentos quimioterá- picos tradicionais,

(7) proporcionar um tempo mais longo para a progressão do tumor, e/ou

(8) produzir resultados de eficácia e tolerabilidade pelo menos tão bons quanto aqueles dos agentes usados isolados, comparados

com casos conhecidos em que outras combinações de agentes contra câncer produzem efeitos antagonísticos.

EXPERIMENTAL

Abreviações e Acrônimos

Uma lista completa das abreviações usadas pelos químicos or- gânicos com conhecimento nesta área consta em The ACS Style Guide (third edition) ou the Guidelines for Authors for the Journal of Organic Che- mistry. As abreviações contidas nas referidas listas, e todas as abreviações utilizados pelos químicos orgânicos com conhecimento nesta área estão a- qui incorporadas a título de referência. Para os fins desta invenção, os ele- mentos químicos estão identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS version, Handbook of Chemistry and Physics1 67th Ed., 1986-87.

Mais especificamente, quando as seguintes abreviações são usadas em todo este relatório, elas têm os seguintes significados: Abreviações e Acrônimos

1H-RMN espectroscopia de ressonância magnética nuclear protônica

31P-RMN espectroscopia de ressonância magnética defósforo-31

AcOH ácido acético

(Ac)2O anidrido acético

abs absoluto

aq aquoso

ap aproximado

atm atmosfera

br amplo

BOP hexafluorfosfato de benzotriazol-1 -ilóxi-tris(dimetilamino)fosfônio

Bu butila

ACN acetonitrila

Ac2O anidrido acético

AcOH ácido acético

Celite® marca de terra diatomácea da Celite Corp.

CD3CN acetonitrila-cfe

CD3OD metanol-ck

d dubleto

DCE dicloroetano

DCM diclorometano

dd dubleto duplo

DIBAL hidreto de diisobutilalumínio

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO dimetila sulfóxido DMSO-cfe dimetila sulfóxido-cfe

equiv equivalente(s)

ES-MS espectrometria de massa por electropulverização

Et3N trietilamina

Et2O éter dietílico

EtOAc acetato de etila

EtOH etanol

FBS soro bovino fetal

g grama(s)

h hora(s)

HPLC cromatografia líquida de alto desempenho

Hz hertz

J constante de acoplamento de RMN

L litro(s)

LCMS cromatografia líquida associada à

espectrometria de massa

LHMDS hexametildisilazida de lítio L-Selectride tri-sec-butilborohidreto de lítio

M molar

Me metila

MeOH metanol

mg miligrama(s)

MHz megahertz

min minuto(s)

mL mililitro

mmol milimol

MPLC cromatografia líquida de média pressão

MS espectrometria de massa

Ms metanossulfonila

N normal

nM nanomolar

Pr propila py-BOP hexafluorfosfato de benzotriazol-1-ila-oxitripirrolidinafosfônio

q quarteto

Ra-Ni níquel de Raney

Rf fator de retenção de TLC sal de Rochelle tartarato de potássio e sódio

RP fase reversa

RPMI Roswell Park Memorial Institute

RT tempo de retenção

rt temperatura ambiente

s singleto

t tripleto

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoracético

THF tetrahidrofurano

TLC cromatografia em camada fina

TosMIC isocianeto de tosilmetila

TPP trifenilfosfina

Ts p-toluenossulfonila

v/v proporção volume para volume

v/v/v proporção volume para volume para volume

ml microlitro

mm micrômetro

Os rendimentos percentuais apresentados nos exemplos a seguir baseiam-se no componente de partida que foi usado na quantidade molar mais baixa. Os líquidos e soluções sensíveis ao ar e à umidade foram trans- feridos por meio de uma seringa ou cânula, e introduzidos nos vasos reacio- nais através de um septo de borracha. Os reagentes e solventes de grau comercial foram usados sem purificação posterior. O termo "concentrado à pressão reduzida" refere-se ao uso de um evaporador giratório Buchi a a- proximadamente 15 mm de Hg. Todas as temperaturas estão apresentadas não corrigidas em graus Celsius (°C). A cromatografia em camada fina (TLC) foi realizada em placas de 250 μm de sílica-gel 60 A F-254 reforçadas com vidro pré-revestido.

As estruturas dos compostos desta invenção foram confirmadas usando um ou mais dos seguintes procedimentos.

RMN

Os espectros de RMN de cada composto foram obtidos e foram consistentes com as estruturas mostradas.

Espectroscopia de RMN unidimensional de rotina foi realizada em espectrômeros Varian® Mercury-plus de 300 ou 400 MHz. As amostras foram dissolvidas em solventes deuterados. Os desvios químicos foram ano- tados na escala de ppm e foram atribuídos os sinais de solvente apropria- dos, tais como 2,49 ppm para DMSO-d6, 1,93 ppm para CD3CN, 3,30 ppm para CD30D, 5,32 ppm para CD2CI2 e 7,26 ppm para CDCI3 para espectros de 1H.

GC/MS

Os espectros de massa por impacto eletrônico (EI-MS) foram obtidos com um espectrômetro de massa Hewlett Packard 5973 equipado com um cromatógrafo a gás Hewlett Packard 6890 com uma coluna J & W HP-5 (revestimento 0,25 uM; 30 m χ 0,32 mm). A fonte de íons foi mantida a 250°C e os espectros foram varridos de 50-550 amu a 0,34 seg por varredura.

LC/MS

A menos que de outra forma indicado, todos os tempos de re- tenção são obtidos da LC/MS e correspem quem ao íon molecular. Os es- pectros de cromatografia líquida de alta pressão-espectometria de massa por electropulverização (LC/MS) foram obtidos usando um dos seguintes métodos:

Método A (LCQ)

HPLC Hewlett-Packard 1100 equipado com uma bomba quater- nária, um detector de comprimento de onda variável ajustado em 254 nm, uma coluna C18 Waters Sunfire (2,1 χ 30 mm, 3,5 m), um auto- classificador Gilson e um espectrômetro de massa com sifão de íons com ionização por electropulverização Finnigan LCQ. Os espectros foram varri- dos de 120 - 1200 amu usando um tempo iônico variável de acordo com o número de íons na fonte. Os eluentes foram A: 2% de acetonitrila em água com 0,02% de TFA, e B: 2% de água em acetonitrila com 0,018% de TFA. Eluição por gradientes a partir de 10% de B até 95% de B durante 3,5 minu- tos a uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min foi usada com uma retenção inicial de 0,5 minuto e uma retenção final a 95% de B de 0,5 minuto. O tempo opera- cional total foi de 6,5 minutos. Método B (LCQ5)

Sistema Agilent 1100 HPLC. O sistema Agilent 1100 HPLC foi equipado com um auto-classificador Agilent 1100, uma bomba quaternária, um detector de comprimento de onda variável ajustado em 254 nm. A coluna de HPLC usada foi uma coluna C-18 Waters Sunfire (2,1 x 30 mm, 3,5 m). O eluente de HPLC foi diretamente acoplado sem separação para um espec- trômetro de massa com sifão de íons com ionização por electropulverização Finnigan LCQ DECA. Os espectros foram varridos de 140-1200 amu usando um tempo iônico variável de acordo com o número de íons na fonte usando o modo íon positivo. Os eluentes foram A: 2% de acetonitrila em água com 0,02% de TFA, e B: 2% de água em acetonitrila com 0,02% de TFA. Eluição por gradientes a partir de 10% de B até 90% de B durante 3,0 minutos a uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min foi usada com uma retenção inicial de 1,0 minuto e uma retenção final a 95% de B de 1,0 minuto. O tempo operacional total foi de 7,0 minutos. Método C (LTQ)

Sistema Agilent 1100 HPLC. O sistema Agilent 1100 HPLC foi equipado com um auto-classificador Agilent 1100, uma bomba quaternária, e um conjunto de diodos. A coluna de HPLC usada foi uma coluna C-18 Wa- ters Sunfire (2,1 x 30 mm, 3,5 m). O eluente de HPLC foi diretamente aco- plado com uma separação 1:4 para um espectrômetro de massa com sifão de íons com ionização por electropulverização Finnigan LTQ. Os espectros foram varridos de 50 - 800 amu usando um tempo iônico variável de acordo com o número de íons na fonte usando o modo íon positivo ou o modo íon negativo. Os eluentes foram A: água com 0,1% de ácido fórmico, e B: aceto- nitrila com 0,1% de ácido fórmico. Eluição por gradientes a partir de 10% de B até 90% de B durante 3,0 minutos a uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min foi usada com uma retenção inicial de 2,0 minutos e uma retenção final a 95% de B de 1,0 minuto. O tempo operacional total foi de 8,0 minutos.

Método D

Sistema Gilson HPLC equipado com um detector de comprimen- to de onda variável ajustado em 254 nm, uma coluna C-18 YMC pro (2 χ 23 mm, 120A), e um espectrômetro de massa com sifão de íons com ionização por eIectropuIverização Finnigan LCQ. Os espectros foram varridos de 120- 1200 amu usando um tempo iônico variável de acordo com o número de í- ons na fonte. Os eluentes foram A: 2% de acetonitrila em água com 0,02% de TFA, e B: 2% de água em acetonitrila com 0,018% de TFA. Eluição por gradientes a partir de 10% de B até 95% de B durante 3,5 minutos a uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min foi usada com uma retenção inicial de 0,5 minuto e uma retenção final a 95% de B de 0,5 minuto. O tempo operacional total foi de 6,5 minutos.

Método E

Sistema Agilent 1100 HPLC. O sistema Agilent 1100 HPLC foi equipado com um auto-classificador Agilent 1100, uma bomba quaternária, e um conjunto de diodos. A coluna de HPLC usada foi uma Waters Sunfire (2,1 χ 30 mm, 3,5 m). O eluente de HPLC foi diretamente acoplado com uma separação 1:4 para um espectrômetro de massa com sifão de íons com ionização por electropulverização Finnigan LTQ. Os espectros foram varri- dos de 50 - 1000 amu usando um tempo iônico variável de acordo com o número de íons na fonte usando o modo íon positivo ou o modo íon negati- vo. Os eluentes foram A: água com 0,1% de ácido fórmico, e B: acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico. Eluição por gradientes a partir de 10% de B até 90% de B durante 3,0 minutos a uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min foi usada com uma retenção inicial de 2,0 minutos e uma retenção final a 95% de B de 1,0 minuto. O tempo operacional total foi de 8,0 minutos. HPLC preparatória:

HPLC preparatória foi realizada no modo de fase reversa, tipi- camente usando um sistema de HPLC Gilson equipado com duas bombas Gilson 322, um auto-classificador Gilson 215, um detector de sistema de di- odos Gilson, e uma coluna C-18 (por exemplo YMC Pro 20 χ 150 mm, 120 A). Eluição por gradientes foi usada com o solvente A como água com 0,1% de TFA, e o solvente B como acetonitrila com 0,1% de TFA. Depois de inje- tado na coluna como uma solução, o composto foi tipicamente eluído com um gradiente de solventes mistos, tal como 10-90% de solvente B em sol- vente A durante 15 minutos com uma taxa de fluxo de 25 ml/min. As frações contendo o produto desejado foram recolhidas com monitoramento de UV a 254 ou 220 nm.

MPLC preparatória:

Cromatografia líquida de média pressão (MPLC) preparatória foi realizada por técnicas tradicionais de "cromatografia por flash" em sílica-gel (por exemplo, Stilll W. C. et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-5), ou usando cartuchos e dispositivos de sílica-gel tais como os sistemas Biotage Flash. Foram usados vários solventes de eluição, como descrito nos prococolos experimentais.

Métodos gerais de preparação

O processo particular a ser utilizado na preparação dos compostos usados nesta modalidade da invenção depende do composto específico de- sejado. Fatores tais como a escolha dos substituintes específicos desempe- nham seu papel no caminho a ser seguido na preparação dos compostos específicos desta invenção. Esses fatores são facilmente reconhecidos pelo versado na técnica.

Os compostos da invenção podem ser preparados pelo uso de reações e procedimentos químicos conhecidos. Não obstante, os métodos gerais de preparação a seguir são apresentados para ajudar o leitor a sinte- tizar os compostos da presente invenção, exemplos particulares mais deta- lhados sendo apresentados abaixo na seção experimental descrevendo e- xemplos funcionais.

Os compostos da invenção podem ser feitos de acordo com méto- dos químicos convencionais, e/ou como descrito abaixo, a partir de materiais de partida que ou se encontram comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos de acordo com métodos químicos convencionais rotineiros. Mé- todos gerais para a preparação dos compostos estão dados abaixo, e a pre- paração de compostos representativos está especificamente ilustrada nos exemplos.

Transformações sintéticas que podem ser empregadas na síntese dos compostos desta invenção e na síntese dos intermediários envolvidos na síntese dos compostos desta invenção são conhecidas ou acessíveis ao versado na técnica. Compilações de transformações sintéticas podem ser encontradas em obras tais como:

J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992)

R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999)

F.A. Carey; RJ. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984)

T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organie Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999)

LS. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Mole- cules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994)

L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis·, John Wiley: New York (1994)

A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)

G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)

B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991)

A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry, Per- gamon Press: Oxford, UK (1984)

A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996) C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Che- mistry. Pergamon Press: Oxford, UK (1990).

Ademais, revisões periódicas da metodologia de síntese e tópicos relaciona- dos incluem Organic Reactions, John Wiley: New York; Organic Syntheses;

John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis-, Academic Press: San Diego CA; e Methoden der Or- ganischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart1 Alemanha. Além dis- so, bancos de dados de transformações sintéticas incluem Chemical Abs- tracts, que podem ser buscados usando CAS OnLine ou SciFinder, Handbu- ch der Organischen Chemie (BeiIstein)1 que pode ser buscado usando Spot- Fire, e REACCS.

Métodos para preparar pirroltriazinas também estão descritos no pedido US publicado N0 10/289.010 (Publicação N0 US 2003-0186982 A1), Patente US N0 6.670.357 (pedido US N0 10/036.293), assim como nos do- cumentos WO 2003/042172, WO 2004/009542, W02004/009601, WO 2004/009784, WO 2004/013145 e WO 2005/121147 todos aqui incorporados em sua integridade a título de referência.

Métodos gerais de preparação dos compostos da invenção Também deve ficar entendido que os materiais de partida encon- tram-se comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados por méto- dos tradicionais bastante conhecidos na literatura. Tais métodos incluem, porém sem limitação, as transformações listadas neste relatório.

Se não mencionado em contrário, as reações geralmente são realizadas em solventes orgânicos inertes que não alteram as condições reacionais. Estes incluem éteres, tais como éter dietílico, 1,4-dioxano ou te- trahidrofurano, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, tri- clorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetano ou te- tracloroetano, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano ou frações de óleos minerais, álcoois, tais como metanol, etanol ou iso-propanol, nitrometano, dimetilformamida ou acetonitrila. Também é possível usar misturas dos solventes.

As reações geralmente são realizadas em uma faixa de tempe- ratura de O°C a 150°C, de preferência de 0°C a 70°C. As reações podem ser realizadas à pressão atmosférica, à pressão elevada ou à pressão reduzida (por exemplo de 0,5 a 5 bar). Em geral, elas são realizadas à pressão at- mosférica de ar ou gás inerte, tipicamente nitrogênio.

<formula>formula see original document page 155</formula>

Os compostos da presente invenção de fórmula I podem ser preparados por meios diretos como os descritos nos esquemas reacionais abaixo ou por meios bastante conhecidos pelos versados na técnica. Nestes esquemas reacionais, a menos que de outra forma especificamente definido, os significados de R1, R2, R3 e R4 são idênticos àqueles descritos acima.

O esquema reacional 1 ilustra um método geral para preparar compostos de fórmula I a partir dos anilino compostos de fórmula 1-1 cor- respem quentes por métodos de formação de uréia bastante conhecidos na literatura. Portanto, a reação de anilinas de fórmula-1 com um isocianato de fórmula 1-2 ou de preferência um carbamato de fórmula 1-3, geralmente em um solvente inerte, dá compostos de fórmula I-1 diretamente. Esquema reacional 1

<formula>formula see original document page 155</formula>

O esquema reacional 2 apresenta um método alternativo para preparar compostos de fórmula I, partindo de brometos de fórmula 2-1, em que P&G é um grupo protetor opcional conhecido na literatura (ou alternati- vamente NHPG = NO2). Portanto, reação de Suzuki de 2-1 com boronatos de fórmula 2-3 em condições bastante conhecidas na literatura dá compos- tos de fórmula I. Alternativamente, reações de Suzuki de boronatos de fór- mula 2-3 em condições bastante conhecidas na literatura dão anilino- compostos de fórmula 1-1. Tais compostos podem ser convertidos nas uréi- as de fórmula I por reação com isocianatos de fórmula 1-2 ou carbamatos de fórmula 1-3, como descrito no esquema 1. Se necessário, o grupo protetor (PG) pode ser removido primeiro por métodos bastante conhecidos na litera- tura (por exemplo remoção de BOC carbamatos catalisada com ácido).

Esquema reacional 2

<formula>formula see original document page 156</formula>

O esquema reacional 3 representa a preparação de intermediá- rios de fórmula geral 3-8, porém em que R4 foi substituído por H e R3 é des- crito como um derivado de ácido carboxílico (por exemplo um éster). Dessa forma, partindo de compostos do tipo 4-nitrocinamato de fórmula 5-5, trata- mento com reagentes do tipo isocianeto de fórmula 3-1 na presença de uma base forte tal como hexametildisilazida de lítio ou outras em um solvente a- prótico tal como THF ou similar dá pirróis de fórmula 3-2. Formilação de 3-2 nas condições de Vilsmeier bastante conhecidas na literatura (por exemplo, DMF, POCl3) compostos de 2-formilpirrol de fórmula 3-3. Compostos de fór- mula 3-3 são convertidos em nitrilas de fórmula 3-4 por reação com cloridra- to de hidroxilamina em um solvente tal como piridina para formar um inter- oxima, que é desidratado in situ para dar a nitrila, usando um rea- gente tal como anidrido acético ou similar. Compostos de fórmula 3-4 são N- aminados usando uma base forte tal como NaH ou outra e um reagente a - minante tal como (Ph)2P(O)-O-NH2 (composto 3-5) ou similar, para dar N- amino nitrilas de fórmula 3-6. Reação de 3-6 com formam ida dá intermediá- rios do tipo pirroltriazina de fórmula 3-7. Redução seletiva do substituinte nitro do anel fenila pode ser efetuada por muitos métodos conhecidos pelos versado na técnica, (por exemplo níquel de Raney ou cloreto de estanho (II)) dando intermediários de fórmula 3-8. Esquema reacional 3

<formula>formula see original document page 158</formula>

O esquema 4 representa a preparação de intermediários de fór- mula 3-7, em que R4 foi substituído por H e R3 é descrito como um derivado de ácido carboxílico (por exemplo um éster). Assim, tratamento de com β- cetoésteres de fórmula 4-1 com Ν,Ν-dimetilformamida dimetilacetal ou simi- lar dá compostos de fórmula 4-2. Reação de 4-2 com compostos de fórmula 4-4 na presença de um ácido tal como AcOH seguido de um ácido tal como ácido trifluoracético ou similar dá pirróis de fórmula 4-5. Tratamento de 4-5 com um reagente tal como oxicloreto de fósforo dá compostos de fórmula 4- 6. Compostos de fórmula 4-6 são N-aminados usando uma base forte tal como NaH ou outra e um reagente aminante tal como (Ph)2P(O)-O-NH2 (composto 3-5) ou similar, para dar N-amino nitrilas de fórmula 4-7. A cicliza- ção de 4-7 pode ser afetada por tratamento com um derivado formamidizan- te tal como um acetato de formamidina ou similar em um solvente tal como EtOH para dar intermediários do tipo pirroltriazina de fórmula 3-7.

Os cinamatos de fórmula 5-5 encontram-se comercialmente dis- poníveis ou podem ser preparados da maneira mostrada no esquema rea- cional 5. Nesta seqüência, nitrotoluenos substituídos de fórmula 5-1 são oxi- dados com um reagente tal como permanganato de potássio outro para dar os ácidos correspem quentes de fórmula 5-2. Este ácido por sua vez pode ser reduzido para álcoois de fórmula 5-3 com um agente redutor tal como borano ou similar em um solvente adequado tal como THF ou similar. Tra- tamento destes compostos com um reagente oxidante tal como periodinano de Dess-Martin dá aldeídos de fórmula 5-4. Reação do tipo Wadsworth- Emmons de 5-4 usando (EtO)2P(O)CH2CO2Et ou similar e uma base forte tal como LiH ou outra dá cinamatos de fórmula 5-5. Esquema reacional 4

<formula>formula see original document page 160</formula> Esquema reacional 5

<formula>formula see original document page 161</formula>

O esquema reacional 6 representa a preparação de compostos intermediários de fórmula geral 6-7, em que E3 é descrito como um subgrupo de R31 E4 é definido como um subgrupo de R4 que também inclui H, e G1 é descrito como NH2, NHPG, NO2 ou NH(CO)NHR1. Assim, tratamento do pir- rol 6-1 (em que PG é um grupo protetor opcional tal como 2,2-(trimetilsilil) etoximetil) com um eletrófilo apropriado E3 (por exemplo isocianato de clo- rossulfonila) em condições bastante conhecidas pelos versados na técnica, dá compostos de fórmula 6-2. Tratamento de 6-2 com um reagente bromi- nante tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetilahidantoína ou similar, em um solven- te, tal como DMF ou similar, dá dibrometos de fórmula 6-3. Metalação regi- osseletiva de 6-3 com um reagente organometálico tal como n-butila lítio ou similar em um solvente tal como THF ou similar, seguida da adição de um eletrófilo apropriado E4 (por exemplo alquila haleto substituído ou simples- mente um próton) dá pirróis substituídos de fórmula 6-4. Compostos de fór- mula 6-4 são N-aminados usando uma base forte tal como NaH ou outra e um reagente aminante tal como (Ph)2P(O)-O-NH2 (composto 3-5) ou similar, para dar N-amino nitrílas de fórmula 6-6 Se necessário, o grupo protetor (PG) pode ser removido primeiro usando métodos bastante conhecidos pe- los versados na técnica. Tratamento de 6-6 com um reagente tal como for- mamidina de preferência na presença de uma base tal como carbonato de potássio dá compostos de fórmula 6-7. Esquema reacional 6

<formula>formula see original document page 162</formula>

O esquema reacional 7 representa a preparação de compostos intermediários de fórmula geral 7-8. Estes compostos são descritos como tendo a mesma estrutura geral que os compostos 2-1, mas aqui G3 é defini- do como um subgrupo de R3 e E4 é definido como um subgrupo de R4. Tra- tamento de um derivado de hidrazina adequadamente protegida (por exem- plo um grupo protetor bastante conhecido pelos versados na técnica) com um derivado de 2,5-dialcóxi tetrahidrofurano na presença de um ácido, tal como HCI ou similar em um solvente tal como 1,4-dioxano ou similar dá o derivado de aminopirrol protegido 7-1. Cianação usando isocianato de clo- rossulfonila em um solvente tal como acetonitrila ou similar dá 2-ciano deri- vados de fórmula 7-2. Tratamento de 6-2 com um reagente brominante tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetila hidantoína ou similar, em um solvente, tal como DMF ou similar, dá brometos de fórmula 7-3, que mediante desprote- ção (usando procedimentos reagentes conhecidos na literatura) liberam pro- dutos de aminopirrol de fórmula 7-4. Reação de 7-4 com um reagente for- mamidina na presença de uma base tal como fosfato de potássio ou outra em um solvente tal como etanol ou similar dá compostos de estrutura 7-5. Reação de 7-5 com reagentes organometálicos (por exemplo cloreto de me- tilzinco) em condições catalisadas com paládio bastante conhecidas pelos versado na técnica, dá compostos de fórmula 7-6. Reação de 7-6 com um eletrófilo apropriado E4 (por exemplo condições de Mannich) dá compostos de fórmula 7-7. Brominação de 7-7 com um reagente brominante, tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetila hidantoína ou um outro agente apropriado, tal como DMF ou similar, e dá 7-8. Os esquemas a seguir demonstram a interconver- são de compostos de fórmula 6-7 e 7-8 para dar várias funcionalidades. Esquema reacional 7

<formula>formula see original document page 164</formula>

O esquema reacional 8 descreve métodos em que a funcionali- dade R4 pode ser introduzido e modificada em várias funcionalidades, em que G1 é definido como -NH2, NO2, NH(CO)NHR1, ou NHPG e G2 é definido como no esquema 8 e em que Z4 é definido como um grupo arila ou heteroa- rila. Partindo de compostos de fórmula 8-1, tratamento com um reagente brominante apropriado, tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetila hidantoína ou simi- lar, em um solvente, tal como DMF ou similar, dá compostos do tipo brometo de fórmula 8-2. Os brometos de fórmula 8-2 podem ser ainda funcionaliza- dos de várias maneiras. Primeiro, reação de Suzuki de I-2 com ácido arila borônicos em condições bastante conhecidas na literatura dá compostos de fórmula 8-3. Alternativamente, tratamento de 8-2 com sais de cianeto tais como cianeto de cobre (I) ou similar em um solvente tal como DMF ou simi- lar dá ciano compostos de fórmula 8-4. Similarmente, metalação de 8-2 por tratamento com um organometálico tal como n-butila lítio ou similar, seguido de tratamento com um eletrófilo tal como DMF ou similar, dá aldeídos de fórmula 8-5.

Esquema reacional 8

<formula>formula see original document page 165</formula>

O esquema reacional 9 descreve a preparação de compostos do tipo cetona de fórmula 9-2, em que G2 é definido como acima no esquema 8.

Assim, tratamento de compostos de fórmula 8-5 com um organometálico tal como um reagente de Grignard ou similares, em um solvente apropriado tal como THF ou similares dá álcoois de fórmula 9-1. Oxidação desses compos- tos com um reagente tal como o periodinano de Dess-Martin ou similar em um solvente tal como THF dá cetonas de fórmula 9-2.

Esquema reacional 9

<formula>formula see original document page 165</formula>

O esquema reacional 10 representa algumas das maneiras em que a funcionalidade na posição R4 pode ser introduzida e modificada. Em todos os casos G2 é definido como acima no esquema 8. Assim, tratamento dos compostos de fórmula 8-5 com um agente redutor, de preferência Dl- BAL-H, em um solvente tal como THF ou similares vai dar álcoois primários de fórmula 10-1. Halogenação de 10-1 com um reagente tal como cloreto de tionila ou similares em um solvente adequado tal como CH2Cb dá α-halo compostos de fórmula 10-2 (X = Cl, Br ou I). Tratamento de 10-2 com álcoois em um solvente adequado tal como DMF ou similares, na presença de uma base tal como base de Hunig ou outra e opcionalmente com um catalisador tal como iodeto de potássio ou similar dá etéres de fórmula 10-3. Alternati- vamente, tratamento de 10-2 com uma amina, tal como uma amina (cíclica ou acíclica) primária ou secundária, na presença de uma base adequada, tal como base de Hunig ou outra dá compostos de estrutura 10-4. Os compos- tos de fórmula 10-4 podem ser diretamente preparados a partir 8-5 por tra- tamento com uma amina, tal como uma amina (cíclica ou acíclica) primária ou secundária, em condições de aminação redutora bastante conhecidas na literatura (triacetoxiborohidreto de sódio, por exemplo).

Os compostos de fórmula 10-4 também podem ser preparados diretamente a partir de compostos de fórmula 10-5 usando condições de Mannich, tal como por tratamento com uma amina, tal como uma amina (cí- clica ou acíclica) primária ou secundária, e formaldeído em um solvente tal como ácido acético ou similares. Esquema reacional 10

<formula>formula see original document page 167</formula>

O esquema reacional 11 representa a preparação de compostos de 11 -6 em que R4 é descrito como uma funcionalidade heteroátomo presa a um ligante de 2 carbonos e G2 é definido como acima no esquema 8. Meta- lação de compostos de fórmula 11-1 com um reagente organometálico tal como cloreto de isopropilmagnésio ou similar na presença de um grupo pro- tetor in situ tal como clortrimetilsilano ou similar seguida de tratamento com uma amida de Weinreb 11-2 dá α-halocetonas de fórmula 11-3. Estes com- postos podem ser convertidos em compostos de fórmula 11 -4 por tratamento com um nucleófilo Nu, em que Nu é definido como uma amina, tal como uma amina (cíclica ou acíclica) primária ou secundária, ou como um álcool, em um solvente adequado tal como DMF ou similar e opcionalmente na presen- ça de um catalisador tal como iodeto de potássio e/ou uma base tal como carbonato de potássio ou outra. Tratamento de 11-4 com um agente redutor tal como DIBAL-H ou similar em um solvente tal como THF ou similar dá compostos de fórmula 11-5. Estes compostos podem ser convertidos em seus análogos reduzidos de fórmula 11-7 por vários métodos conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, ativação de 11-5 com um agente halogenante tal como cloreto de tionila ou similar em um solvente adequado tal como CH2CI2 ou similar dá cloretos de fórmula 11-6. Estes compostos por sua vez podem ser reduzidos em compostos de fórmula 11-7 por tratamento com um agente redutor adequado tal como trietilborohidreto de lítio ou simi- lar em um solvente adequado tal como THF ou similares. Alternativamente, os compostos de fórmula 11 -5 podem ser reduzidos em uma atmosfera de H2 gasoso na presença de um catalisador adequado tal como paládio sobre carvão usando métodos bastante conhecidos na literatura.

Esquema reacional 11

<formula>formula see original document page 168</formula>

O esquema reacional 12 representa a preparação de compostos de fórmula 12-5 em que R4 é descrito como uma funcionalidade heteroátomo ligado por um ligante de 3 ou 4 carbonos e G2 é definido como acima no es- quema 8. Metalação dos compostos de fórmula 8-2 com um reagente orga- nometálico tal como cloreto de isopropilmagnésio ou similar na presença de um grupo protetor in situ tal como clortrimetilsilano ou similar seguida de tra- tamento com um aldeído de fórmula 12-1 (em que PG = um grupo protetor adequado, por exemplo um grupo trialquilsilil) dá álcoois de fórmula 12-2. A conversão de 12-2 em compostos de fórmula 12-3 pode ser efetuada por tratamento com trietilsilano na presença de um ácido tal como ácido trifluo- racético ou similar ou por um procedimento de duas etapas análogo àquele descrito anteriormente no esquema 11. Os grupos protetores (PG) usados até aqui na seqüência podem ser então removidos por vários procedimentos bem documentados (remoção de trialquilsilanos catalisada com ácido, por exemplo), para dar álcoois de fórmula 12-3. A conversão de 12-3 em com- postos de fórmula 12-4 (em que LG é um grupo deslocável adequado, por exemplo Cl) pode ser realizada por métodos conhecidos na literatura. Com- postos de fórmula 12-5 são preparados por tratamento de 12-4 com vários nucleófilos (por exemplo, Nu = ROH ou HNR12) em um solvente apropriado tal como DMF ou similar e na presença de uma base tal como carbonato de potássio ou similar.

Esquema reacional 12

<table>table see original document page 169</column></row><table>

O esquema reacional 13 representa alguns métodos para a mo- dificação da funcionalidade R3, em que G2 é definido como acima no es- quema 8 e G4 é definido como R4 ou H. Assim, tratamento de ésteres de fórmula 13-1 com um agente redutor tal como hidreto de diisobutilalumínio ou similar em um solvente tal como THF ou similar dá compostos de estrutu- ra 13-2. Oxidação destes para o aldeído usando periodinano de Dess-Martin ou similar em um solvente tal como THF ou similar dá compostos de fórmula 13-3. Tais aldeídos podem ser convertidos em ciano compostos de fórmula 13-4 por tratamento com hidroxilamina e um reagente tal como anidrido acé- tico ou similar em um solvente tal como piridina ou similar. Alternativamente, hidrólise de 13-1 com uma base tal como hidróxido de sódio ou outra em um solvente tal como etanol ou similar dá ácidos de fórmula 13-5. Estes com- postos podem ser tratados com aminas, tal como uma amina (cíclica ou ací- clica) primária ou secundária, e um reagente de acoplamento peptídico tal como py-BOP ou similar em um solvente tal como DMF pára dar amidas de fórmula 13-6.

Esquema reacional 13

<formula>formula see original document page 170</formula>

O esquema reacional 14 representa alguns métodos para a mo- dificação da funcionalidade R3, em que G2 é definido como acima no es- quema 8 e G4 é definido como R4 ou H. Assim, os compostos de fórmula 13- 2 podem ser convertidos nos fluoretos correspem quentes de fórmula 14-1 por tratamento com um agente fluorinante adequado tal como Deoxo-Fluor™ ou similar em um solvente adequado tal como THF ou similar. Os aldeídos de fórmula 13-3 podem ser convertidos nos compostos do tipo difluoreto de fórmula 14-2 usando procedimentos análogos. Alternativamente, tratamento de 13-3 com reagentes organometálicos tais como um reagente de Grignard ou similar em um solvente adequado tal como THF ou similar, seguido de oxidação do álcool intermediário por tratamento com um reagente tal como o periodinano de Dess-Martin ou similar dá cetonas de fórmula 14-3. Como nos exemplos anteriores, as cetonas de fórmula 14-3 podem ser convertidas nos fluoretos de fórmula 14-4 por tratamento com um agente fluorinante a- dequado tal como Deoxo-Fluor™ ou similar.

Esquema reacional 14

<formula>formula see original document page 171</formula>

O esquema reacional 15 representa alguns métodos para a mo- dificação da funcionalidade R3, em que G2 é definido como acima no es- quema 8 e G4 é definido como R4 ou H. Tratamento de compostos de fórmu- la 13-2 com um agente clorante tal como cloreto de tionila ou similar em um solvente adequado tal como CH2Cfe ou similar dá cloretos de fórmula 15-1. Tratamento de 15-1 com um nucleófilo apropriado (em que Nu = R2NH, ROH, CN-, RSH) na presença de uma base adequada tal como base de Hu- nig ou outra em um solvente tal como DMF ou similar dá compostos de fór- mula 15-2. Alternativamente, tratamento de 15-1 com um agente redutortal como trietilborohidreto de lítio ou similar em um solvente adequado tal como THF ou similar dá compostos de fórmula 15-3. Tratamento de 15-1 com uma amina, tal como uma amina (cíclica ou acíclica) primária ou secundária, na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio ou outra ou uma amina terciária, tal como base de Hunig ou outra dá compostos de fórmula 15-4. Alternativamente, aminas de fórmula 15-4 podem ser prepara- das a partir dos aldeídos correspem quentes de fórmula 13-3 por tratamento com uma amina, tal como uma amina (cíclica ou acíclica) primária ou secun- dária, na presença de um agente redutor adequado, tal como triacetoxiboro- hidreto de sódio ou similar em um solvente adequado tal como dicloroetano ou similar.

Esquema reacional 15

<formula>formula see original document page 172</formula>

O esquema reacional 16 representa alguns métodos para a mo- dificação da funcionalidade R31 em que G2 é definido como acima no es- quema 8 e G4 é definido como R4 ou H. Assim, tratamento de 13-3 com iso- cianato de (p-tolilsulfonil)metila ou similar na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou outra em um solvente adequado tal como THF ou similar dá oxazol compostos de fórmula 16-1. Tratamento de 13-3 com um reagente de Grignard ou similar em um solvente adequado tal como THF ou similar dá álcoois de fórmula 16-2. Oxidação de 16-2 com um reagente tal como o pe- riodinano de Dess-Martin ou similar em um solvente tal como THF ou similar dá cetonas de fórmula 16-3. Alternativamente, tratamento de amidas de fór- mula 16-2 com organometálicos tais como reagentes de Grignard em condi- ções similares dá cetonas de fórmula 16-3 diretamente.

Esquema reacional 16

<formula>formula see original document page 173</formula>

O esquema reacional 17 representa métodos para a preparação de compostos de fórmula 17-5, em que G2 é definido como acima no es- quema 8. Assim, reação de compostos de fórmula 8-2 com um acetileno terminal apropriado de fórmula 17-1 (em que X = H ou um grupo protetor tal como trialquilsilano) na presença de um catalisador à base de Pd (II), um co- catalisador à base de Cu (I) co-catalyst e uma base do tipo amina tal como pirrolidina ou trietilamina ou outra, em um solvente tal como DMF ou similar dá compostos de fórmula 17-2. Redução da ligação tripla usando hidrogênio gasoso na presença de um catalisador metálico tal como PtO2 ou similar em um solvente tal como ácido acético ou similar dá compostos de fórmula 17-3. Conversão de 17-3 em compostos de fórmula 17-4 (em que LG é um grupo deslocável adequado) pode ser realizada por métodos conhecidos na Iitera- tura. Se necessário, um grupo protetor (PG) pode ser removido por métodos conhecidos na literatura antes da conversão em 17-4. Tratamento de 17-4 com uma amina primária ou secundária, ou um álcool primário, na presença de uma base adequada tal como fosfato de potássio ou outra ou uma amina terciária, tal como base de Hunig ou outra dá compostos de fórmula 17-5.

Esquema 17

<formula>formula see original document page 174</formula>

O esquema reacional 18 descreve a preparação de compostos de fórmula 18-5 (R4 = piperidina, pirrolidina ou azetadina não-substituída) ou 18-6 (R5 = piperidina, pirrolidina ou azetadina opcionalmente substituída) em que G2 é definido como acima no esquema 8. Tratamento de composto 8-2 com um boronato tal como 18-1 em condições bastante conhecidas na litera- tura dá as aminas di-desidrocíclicas apropriadamente protegidas de fórmula 18-3. Alternativamente, tais aminas protegidas podem ser preparadas por conversão de 8-2 em um reagente de Grignard, que pode ser realizada por reação com um reagente de Grignard apropriado tal como cloreto de isopro- pilmagnésio, na presença de um agente protetor temporário tal como cloreto de trimetilsilila em um solvente tal como THF. Este reagente de Grignard formado a partir de 8-2 é reagido com uma piperidona protegida de fórmula 18-2 para dar, depois de tratamento eletrofílico que elimina o hidróxi com- posto intermediário, compostos de fórmula 18-3. Redução da ligação dupla de 18-3 com hidrogênio na presença de um catalisador tal como PtÜ2 ou similar em um solvente tal como ácido acético ou similar dá aminas cíclicas de fórmula 18-4. Desproteção de 18-4 usando procedimentos bastante co- nhecidos na literatura (desproteção de BOC carbamato catalisada com áci- do, por exemplo) dá compostos de fórmula 18-5. Reação de compostos de fórmula 18-4 com um agente alquilante apropriado tal como carbonato de etileno na presença de uma base adequada tal como hidróxido de sódio dá compostos da fórmula 18-6. Compostos de fórmula 18-6 também são prepa- rados por tratamento de compostos da fórmula 18-5 com um aldeído tal co- mo formaldeído e outros e um agente redutor tal como triacetoxiborohidreto de sódio ou similar em um solvente tal como 1,2-dicloroetano ou similar. Compostos de fórmula 18-6 também podem ser preparados por reação das aminas de fórmula 18-5 com um agente acilante ou sulfonante, tal como aci- la anidrido, cloreto de acila, cloreto de sulfonila ou similares, na presença de uma base adequada tal como piridina, carbonato de potássio, uma amina terciária ou outra, em solventes apropriados tais como THF, diclorometano, ou similares.

Esquema 18

<formula>formula see original document page 175</formula>

O esquema reacional 19 descreve a preparação de compostos de fórmula 19-2, em que Z3 é definido como um subgrupo de R3 contendo fun- cionalidades arila e heteroarila, G2 é definido como acima no esquema 8 e G4 é definido como R4 ou H. Tais compostos podem ser preparados por rea- ção de brometos de fórmula 19-1 com boronatos ou ácidos borônicos de fórmula H3-B(OR)2 em condições de acoplamento de Suzuki bastante co- nhecidas pelos versados na técnica. Alternativamente, carbonila compostos de fórmula 19-3 (R = alquila ou H) podem ser convertidos em compostos de fórmula 19-3 usando muitos caminhos bastante conhecidos pelos versados na técnica (como mostrado no esquema 16, por exemplo) Esquema reacional 19

<formula>formula see original document page 176</formula>

Adicionalmente, grupos sensíveis ou reativos no composto desta invenção podem precisar ser protegidos e desprotegidos durante qualquer um dos métodos acima. Grupos protetores em geral podem ser adicionados e removidos por métodos convencionais bastante conhecidos na literatura (vide, por exemplo, T. W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Or- ganic Synthesis; Wiley: New York, (1999).

Para que esta invenção possa ser melhor entendida, são apre- sentados os exemplos a seguir. Estes exemplos são dados a título ilustrativo apenas, e não devem ser interpretados como limitativos do escopo da inven- ção de forma alguma. Todas as publicações mencionadas neste relatório estão aqui incorporadas em sua integridade a título de referência.

Preparação de Intermediários

Intermediário A: Preparação de 5-ciano-4-(nitrofenil)-1H-pirrol-3-carbo- xilato de etila Preparação 1

<formula>formula see original document page 177</formula>

Etapa 1: Preparação de 2-aminomalonamida

<formula>formula see original document page 177</formula>

Um frasco de fundo redondo de 5 I e 4 gargalos equipado com um agitador suspenso foi carregado com cloridrato de dietila amino malonato comercialmente disponível (338 g, 1,596 mol). Amônia 7 N em MeOH (2 I) foi retirada do congelador e adicionada fria de uma só vez. Todos os orifícios de entrada foram cobertos com tampas de plástico. Depois de 1 hora a mistura reacional ficou amarela transparente. O frasco foi ventilado uma vez sem aumento de pressão observável. A mistura foi deixada agitar por uma noite.

Formou-se um precipitado, que foi isolado por filtração. O pó foi lavado com MeOH (500 ml). O pó amarelo claro foi secado por uma noite a vácuo para dar a diamida 2 (170 g, 1,45 mol, 91% de rendimento).

Etapa 2: Preparação de 3-(dimetilamino)-2-(4-nitrobenzoil)acrilato de etila

<formula>formula see original document page 177</formula>

A uma solução de etila 4-nitro benzoílacetato (50 g, 210,8 mmols) em tolueno (500 ml) foi adicionado dimetilformamida dimetila acetal (42,3 ml, 316,2 mmols). A reação foi aquecida até 80 0C por uma noite. A mistura foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em coluna instantânea (100% Hexano a 10%EtOAc; 90% Hexano até que as impurezas não polares fossem removidas, e em seguida 75% EtOAc; 25% Hex a 100% EtOAc para o produto) para dar um sólido amarelo com 87% de rendimento (54 g, 184,8 mmols). 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 8,26-8,22 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,75-7,73 (m, 2H), 3,83 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,27 (br s, 3H), 2,69 (br s, 3H), 0,83 (t, J = 7,2, 3H); LCMS TR = 2,80 min; MS {M+H]+ = 292,9.

Etapa 3: Preparação do título 5-(aminocarbonil)-4-(4-nitrofenil)-1H- pirrol-3-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 178</formula>

Um frasco de fundo redondo de 3 I foi carregado com 3- (dimetilamino)-2-(4-nitrobenzoil)acrilato de etila (63,59 g, 217,5 mmols) e 2- aminomalonamida (33,12 g, 282,8 mmols) e AcOH (800 ml). A mistura rea- cional foi aquecida até 80°C por uma noite. O material de partida pareceu consumido por TLC. O AcOH foi removido à pressão reduzida e TFA (400 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida por uma noite a 60°C. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o TFA foi removido à pressão redu- zida. O óleo laranja foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado (1 I) e NaHCO3 sólido foi adicionado até a solução ficar neutra. Os sólidos foram filtrados e colocados em um frasco de erlenmeyer de 1 I. Os sólidos foram lavados com H2O (3x1 I) e a água foi removida por decantação através do filtro. Na últi- ma lavagem os sólidos foram despejados no filtro e deixados secar ao ar. Os sólidos foram novamente removidos do filtro e lavados com Et2O (4 χ 500 ml). O Et2O foi removido por decantação através do filtro e na lavagem final os sólidos foram transferidos para o filtro. Uma porção adicional de Et2O (200 ml) foi usada para lavar o frasco e a torta de filtrado. O produto foi se- cado em um forno a vácuo a 40°C sobre P2O5 por 4 h dando 5-(amino- carbonil)-4-(4-nitrofenil)-1 H-pirrol-3-carboxilato de etila como um sólido cas- tanho (55,2 g, 182 mmol, 83,7%). 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 12,33 (br s, 1H), 8,19-8,15 (m, 2H), 7,57 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,29 (br s, 1H), 6,41 (br s, 1H), 3,99 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,03 (t, J= 7,2 Hz, 3H); LCMS TR = 2,79 min; MS {M+H]+ = 304,2.

Etapa 4: Preparação do composto do título <formula>formula see original document page 179</formula>

Uma solução de 5-(aminocarbonil)-4-(4-nitrofenil)-1H-pirrol-3- carboxilato de etila (55,0 g, 181,3 mmols) em POCl3 (500 ml) foi aquecida até 70°C por 2 h. Análise por TLC indicou que houve conversão completa do material de partida. O excesso de POCl3 foi removido à pressão reduzida e os sólidos remanescentes foram despejados em gelo. O pH foi ajustado em 8 usando NaOH 5 N e a solução foi filtrada. O produto foi secado em P2O5 à pressão reduzida para dar um sólido marrom-claro (50,9 g, 178 mmols) com 98 % de rendimento. 1H-RMN (DMSO-Gfe) δ 12,24 (br s, 1H), 8,28-8,24 (m, 2H), 7,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,14 (t, J= 7,2 Hz, 3H); LCMS* TR = 4,74 min; MS {M-H]" = 284,0.

Intermediário A: Preparação de 5-ciano-4-(nitrofenil)-1H-pirrol-3- carboxilato de etila

Preparação 2

<formula>formula see original document page 179</formula>

Etapa 1: Preparação de 4-(4-nitrofenil)-1 H-pirrol-3-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 179</formula>

A uma solução de hexametildisilazida de Ittio 1 M em THF (102,4 ml, 102,4 mmols) resfriada para -77°C foi adicionado 1-[(isocianometil) sulfo- nil]-4-metilbenzeno (20,0 g, 102,4 mmols) como uma solução em THF (100 ml) em gotas durante 30 minutos. A solução foi deixada agitar por mais 15 minutos, e em seguida (2E)-3-(4-nitrofenil)acrilato de etila foi adicionado em gotas (22,66 g, 102,4 mmols) como uma solução em THF (250 ml) durante 1 hora. A reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente durante 17 h. NaHCO3 aquoso saturado (200 ml) foi adicionado à mistura reacional seguido de EtOAc (500 ml). A solução foi transferida para um funila separa- dor, e a camada orgânica foi recolhida e lavada com H2O (100 ml). As ca- madas aquosas foram retroextraídas com EtOAc (2 χ 150 ml). As camadas orgânicas foram secadas (MgSO4)1 concentradas sobre sílica-gel, e purifica- das por cromatografia em coluna instantânea (100% CH2CI2 variando até 95:5 v/v CH2CI2-EtOAc) para dar 16,65 g do composto acima como um sóli- do laranja/amarelo (63,98 mmol, rendimento de 62%). 1H-RMN (DMSO-Cf6 511,78 (br s, 1H), 8,19 a 8,15 (m, 2H), 7,76 a 7,73 (m, 2H), 7,57 a 7,56 (m, 1H), 7,22 a 7,21 (m, 1H), 4,18 a 4,13 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,21 (t, J= 7,1 Hz, 3H); LCMS TR = 2,90 min; TLC R, = 0,47 (95:5 v/v CH2CI2-EtOAc). Etapa 2: Preparação de 5-formila-4-(nitrofenil)-1 H-pirrol-3-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 180</formula>

A uma solução de DCE (100 ml) foi adicionado DMF (14,96 ml, 194,4 mmols), que foi resfriado em um banho de sal gelado. Enquanto PO- Cb (18,12 ml, 194,4 mmols) era lentamente adicionado formava-se um pre- cipitado branco. A solução foi deixada esquentar até a temperatura ambiente enquanto foi vigorosamente agitada por 30 minutos. A suspensão foi nova- mente resfriada em um banho de sal gelado. 4-(4-nitrofenil)-1H-pirrol-3- carboxilato de etila (46,00 g, 176,8 mmols) foi adicionado como uma sus- pensão em DCE (500 ml). A reação prosseguiu enquanto esfriava em um banho de sal gelado por 1 hora, e em seguida foi deixada esquentar até a temperatura ambiente por h. Acetato de sódio (79,75 g, 972,2 mmols) em água (600 ml) foi então adicionado à reação e a solução foi aquecida até 80°C por 1 hora. Depois de resfriada para a temperatura ambiente, a solu- ção foi transferida para um funila separador e a camada orgânica foi isolada enquanto a camada aquosa era retroextraída com CH2Cfe (2 χ 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e con- centradas até a secura. O material bruto foi aquecido até refluxo em tolueno (2 L) e à solução quente foram adicionados hexanos (200 ml). A solução foi deixada esfriar lentamente, e nos 2 dias subsequentes formaram-se cristais. Os cristais foram recolhidos, lavados com Et2O (500 ml), e secados a vácuo para dar 25,53 g do composto acima como agulhas douradas (88,57 mmol, rendimento de 50%). 1H-RMN (DMSO-d6 δ 12,94 (br s, 1H), 9,29 (d, J= 0,8 Hz1 1H), 8,25 a 8,22 (m, 2H), 7,81 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 a 7,71 (m, 2H), 4,12 a 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,15 a 1,11 (t, J= 7,0 Hz1 3H); LCMS TR = 2,75 min; TLC R, = 0,16 (95:5 v/v CH2CI2-EtOAc).

Etapa 3: Preparação de 5-ciano-4-(nitrofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 181</formula>

A uma solução de piridina (400 ml) foi adicionado 5-formila-4- (nitrofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (24,55 g, 85,17 mmols) seguido de cloridrato de hidroxilamina (6,51 g, 93,7 mmols). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, anidrido acético (17,68 ml, 187,4 mmols) foi adicionado, e a solução foi aquecida até 80 0C por 17 h. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi parcialmente concen- trada a e em seguida diluída com EtOAc (300 ml) e H2O (300 ml). A solução foi transferida para um funila separador, e a camada orgânica foi isolada en- quanto as camadas aquosas foram retroextraídas com EtOAc (2 χ 100 ml).

As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas até a secura. O material bruto foi então triturado com CH2CI2-Et2O (1:1 v/v, 300 ml). O sólido foi recolhido, lavado com Et2O (150 ml), e secado a vácuo para dar 18,94 g do composto acima como um sílido branco-leve (66,40 mmols, rendimento de 78%). 1H-RMN (DMSO-d6 δ 13,24 (br s, 1H), 8,30 a 8,27 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,74 a 7,71 (m, 2H), 4,16 a 4,10 (q, J= 7,2 Hz, 2Η), 1,18 a 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS TR = 2,97 min; TLC R, = 0,20 (95:5 v/v CH2CI2-EtOAc).

Intermediário B: Preparação de 4-amino-5-(4-nitrofenil)pirrol[2,1-fj [1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 182</formula>

Etapa 1: Preparação de óxido de (aminoóxi)(difenil)fosfina

Um frasco de fundo redondo de 5 I e 4 gargalos (rbf) equipado com um agitador suspenso e um termoelemento foi carregado com; (1) uma solução de NaOH (60,85 g, 1,52 mol, 2,4 eq) em 180 ml de água, (2) uma solução de hidroxilamina-HCI (110,12 g, 1,58 mol, 2,5 eq) em 180 ml de á- gua e (3) 180 ml de dioxano. A mistura foi resfriada em um banho de ge- lo/acetona para 0°C. 150 g de gelo foram adicionados, seguidos de uma so- lução pré-resfriada (para cerca de 10°C) de cloreto difenilfosfínico (150,0 g, 0,634 mol, 1 eq) em 180 ml de dioxano (adicionados de uma vez). A reação ficou muito grossa com um precipitado branco, requerendo agitação vigoro- sa. A temperatura interna subiu até 22°C. Depois de mais 5 minutos de agi- tação (máximo de 10 minutos), a mistura reacional foi diluída com 2,5 I de água gelada e filtrada através de um funila fritado grande (15 cm de diâme- tro). O material bruto foi deixado na frita para drenar por uma hora, e em se- guida transferido de volta para o rbf de 5 litros. O sólido foi suspendido em 500 ml de uma solução 5 N de NaOH 0,2 N gelado e vigorosamente agitado por cinco minutos (não mais que 10 minutos), e em seguida novamente fil- trado, sendo lavado 2x com água gelada e deixado secar por uma noite no filtro fritado. O material parcialmente seco foi secado por 12 h em um forno a vácuo (50°C, 0,1 torr) e em seguida bem triturado em um pilão. Mais 16 h de secagem no forno a vácuo deu 122 g (82 %) o composto acima como um pó branco.

Etapa 2: Preparação de 1-amino-5-ciano-4-(nitrofenil)-1H-pirrol-3-carbo- xilato de etila

<formula>formula see original document page 183</formula>

Um frasco de fundo redondo de 3 I e 3 gargalos foi equipado com um cem quensador de refluxo e um agitador suspenso e carregado com 5-ciano-4-(nitrofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (20 g, 70,11 mmols). A uma solução rapidamente agitada em DMF (1 L) foi adicionado NaH (5 x 500 mg, 98 mmols) aos poucos durante 20 minutos. A solução marrom escuro foi deixada agitar por mais 10 minutos. O reagente aminante (oxido de (amino- óxi)(difenil)fosfina) foi adicionado de uma só vez (21,26 g, 91,14 mmols). A mistura reacional solidificou imediatamente. Depois de aquecimento até 60°C os sólidos começaram a dispersar. A mistura subseqüentemente aque- cida até 80°C e agitada por uma noite. A mistura reacional foi resfriada e os sólidos foram removidos por filtração. A torta de filtrado foi lavada com EtO- Ac (200 ml) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O sólido resultante foi sus- pendido em Et2O (300 ml) e filtrado para dar 69% de rendimento do produto (14,37g, 47,86 mmols) como um pó castanho claro. O produto foi usado sem purificação posterior. 1H-RMN (DMSO-çfe .δ 8,29-8,24 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,71-7,68 (m, 2H), 6,71 (s, 2H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz1 3H); HPLC TR = 3,15 minutos.

Etapa 3: Preparação do composto do título

<formula>formula see original document page 183</formula>

A uma suspensão agitada de 1-amino-5-ciano-4-(nitrofenil)-1H- pirrol-3-carboxilato de etila (14,37g, 47,86 mmols) em EtOH (800 ml) foi adi- cionado acetato de formamidínio (40 g, 383 mmols). A mistura foi aquecida até 80 °C e deixada agitar durante o fim de semana. A reação estava com- pleta por LCMS. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambien- te e em seguida filtrada. O vaso de reação foi enxaguado com H2O (200 ml). A torta de filtrado foi colocada em um béquer e lavada com H2O (300 ml). A suspensão amarela foi novamente filtrada e a torta de filtrado foi lavada com H2O (2 χ 250 ml). O sólido amarelo foi secado por uma noite à pressão redu- zida para dar 83% de rendimento do composto do título (13 g, 39,72 mmols). 1H-RMN (DMSO-Cf6 .δ 8,27-8,24 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 4,07 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS TR = 2,87 min; MS {M+H]+= 328,2.

Intermediário C: Preparação de 4-amino-5-(3-flúor-4-nitrofenil)-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato deetila

<formula>formula see original document page 184</formula>

Etapa 1: Preparação de 3-flúor-4-nitrobenzoíla chloride

<formula>formula see original document page 184</formula>

A uma suspensão de ácido 3-flúor-4-nitrobenzóico (30 g, 162,0 mmols) em tolueno (500 ml) foi adicionado SOCl2 (35 ml, 486 mmols). A rea- ção foi aquecida até 110°C quando então a reação ficou homogênea. A rea- ção foi agitada a 110°C por 3 h. A reação ainda não estava completa e as- sim mais uma porção de SOCI2 (10 ml) foi adicionada. A reação foi agitada por mais 3 h. Ainda restava uma pequena quantidade de material de partida e por isso uma porção final de SOCl2 (10 ml) foi adicionada e a reação foi aquecida por 2 h. A solução verde resultante foi resfriada para a temperatura ambiente e deixada repousar por uma noite. A mistura reacional foi filtrada e aconcentrada a vácuo. Tolueno (300 ml) foi adicionado ao óleo resultante e removido à pressão reduzida (2x). O produto foi usado sem purificação pos- terior.

Etapa 2: Preparação de 3-(3-flúor-4-nitrofenil)-3-oxopropanoato de etila

<formula>formula see original document page 185</formula>

agitador mecânico e uma entrada de nitrogênio. A uma solução a 10°C de 3- etóxi-3-oxopropanoato de potássio (55,15 g, 324 mmols) em THF (500 ml) foram adicionados MgCl2 (38,56 g, 405 mmols) e Et3N (45 ml, 324 mmols). A mistura reacional foi deixada esquentar até 23 0C e agitar por 3 h. Uma solu- ção de cloreto de 3-flúor-4-nitrobenzoíla (~ 162 mmols) em THF (200 ml) foi adicionada. A reação ficou amarela instantaneamente e formou-se um preci- pitado. THF (200 ml) foi adicionado para garantir que a agitação não fosse impedida. Análise por TLC indicou que a reação tinha terminado no entanto a reação foi deixada agitar por uma noite. A reação foi resfriada bruscamen- te com HCl 2 N (1 I) e extraída com EtOAc (2 χ 500 ml). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (500 ml), H2O (300 ml) e salmoura (200 ml). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. O pro- duto desejado (37,65 g, 147 mmols) foi isolado por cromatografia em coluna instantânea com 91% de rendimento (1:1 Hex EtOAc) como um sólido ama- relo como uma mistura de tautômeros de ceto (75%) e enol (25%). 1H-RMN (DMSO-cfe) tautômero ceto δ 8,29 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H); tautômero enol δ 12,44 (br s, 1H), 8,22 (app t, J = 8,2 Hz, 1H), 8,05 (dd, J= 12,6, 2,0 Hz, 1H), 7,90 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz1 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS TR = 3,14 min; MS {M+H]+ = 311,0.

Etapa 3: Preparação de 3-(dimetilamino)-2-(3-flúor-4-nitrobenzoil) acrila- to de etila

Um frasco de fundo redondo de 2 I foi equipado com um motor

<formula>formula see original document page 185</formula>

A uma solução de 3-flúor-4-nitro benzoílacetato de etila (39,0 g, 153,0 mmols) em tolueno (300 ml) foi adicionado dimetilformamida dimetila- cetal (30,7 ml, 229,5 mmols). A reação foi aquecida até 80 ºC por uma noite. A mistura foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em coluna instantânea (100% Hexano a 10% EtOAc; 90% Hexano até que as impure- zas não polares fossem removidas, e em seguida 75% EtOAc; 25% Hex a 100% EtOAc para o produto) para dar o produto desejado as um sólido ama- relo com 95 % de rendimento (45,21 g, 145,7 mmols). 1H-RMN (DMSO-d6 δ 8,17 (dd, J = 8,4, 7,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 11,6, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 3,87 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,32 (br s, 3H), 2,71 (br s, 1H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS* TR = 4,52 min; MS {M+H]+ = 311,1.

Etapa 4: Preparação de 5-(aminocarbonil)-4-(3-flúoí-4-nitrofenil)-1H- pirrol-3-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 186</formula>

Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com 3- (dimetilamino)-2-(3-flúor-4-nitrobenzoil)acrilato de etila (51,74 g, 166,75 mmols) e 2-aminomalonamida (23,4 mg, 200 mmols) e AcOH (1 I). A mistura reacional foi aquecida até 80 ºC por uma noite. O material de partida pareceu consu- mido por TLC. O AcOH foi removido à pressão reduzida e TFA (300 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida por uma noite a 60 ºC. A reação foi resfri- ada para a temperatura ambiente e o TFA foi removido à pressão reduzida. O óleo laranja foi tratado com NaHCO3 aquoso saturado (1 I), e em seguida NaHCO3 sólido foi adicionado até a solução ficar neutra. Os sólidos foram filtrados e colocados em um frasco de erlenmeyer de 1 I. Os sólidos foram lavados com H2O (3x1 I) e a água foi removida por decantação através do filtro. Na última lavagem os sólidos foram despejados no filtro e deixados secar ao ar. Os sólidos foram novamente removidos do filtro e lavados com Et2O (4 χ 500 ml). O Et2O foi removido por decantação através do filtro e na lavagem final os sólidos foram transferidos para o filtro. Mais uma porção de Et2O (200 ml) foi usada para lavar o frasco e a torta de filtrado. O produto desejado foi secado em um forno a vácuo a 40 0C para dar um sólido casta- nho claro (36,8 g, 114,5 mmol, 69% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-çfe .δ 12,28 (br s, 1H), 8,07 (app t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 12,6, 1,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (br s, 1H), 6,72 (br s, 1H), 4,01 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS* TR = 4,45 min; MS {M-H] = 320,1.

Etapa 5: Preparação de 5-ciano-4-(3-flúor-4-nitrofenil)-1H pirrol-3- carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 187</formula>

Uma solução de intermediário etila 5-(aminocarbonil)-4-(3-flúor- 4-nitrofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato (36,8 mg, 114,5 mmols) em POCl3 (500 ml) foi aquecida até 70 0C por 2 h. Análise por TLC indicou que houve con- versão completa do material de partida. O excesso de POCb foi removido à pressão reduzida e os sólidos remanescentes foram despejados em gelo. O pH foi ajustado em 8 usando NaOH 5 N e a solução foi filtrada. O produto foi secado por uma noite à pressão reduzida para dar um sólido marrom-claro (33,85 g, 111,6 mmols) com 97 % de rendimento. 1H-RMN (DMSO-Gf6 .5 13,32 (br s, 1H), 8,21 (app t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (dd, J= 12,4, 2,0 Hz1 1H), 7,51 (m, 1H), 4,13 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,15 (t, J= 7,2 Hz, 3H);

HPLC TR = 3,16 minutos.

Etapa 6: Preparação de 1-amino-5-ciano-4-(3-flúor-4-nitrofenil)-1H- pirrol-3-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 187</formula>

A uma solução de 5-ciano-4-(3-flúor-4-nitrofenil)-1H pirrol-3- carboxilato de etila (31,9 g, 105,2 mmòls) em DMF (1,5 L) foi lentamente a- dicionado NaH (34,54 g, 136,7 mrnols). Depois de cessado o desprendimen- to de gás oxido de (aminoóxi)(difenil)fosfina (34,4 g, 147,3 mrnols) foi adicio- nado de uma só vez. Depois da adição de óxido de (aminoóxi)(difenil)fosfina a mistura reacional solidificou. A mistura reacional foi aquecida até 80 °C durante o que os sólidos romperam e a mistura agitou livremente. A reação foi aquecida por 3 h, e em seguida resfriada e o DMF foi removido à pressão reduzida. A suspensão remanescente foi dissolvida em EtOAc (500 ml) e filtrada para remover a maior parte do ácido fosfínico. A torta de filtrado foi lavada com EtOAc e os orgânicos foram concentrados a vácuo. O produto foi purificado por cristalização a partir de ACN quente para dar um sólido castanho (24,0 g, 75,31 mrnols) com 71 % de rendimento. 1H-RMN (DMSO- d6 δ 8,21 (app t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 12,4, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,72 (s, 2H), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,14 (t, J =7,2 Hz, 3H).

Etapa 7: Preparação do composto do título

<formula>formula see original document page 188</formula>

A uma suspensão de 1 -amino-5-ciano-4-(3-flúór-4-nitrofenil)-1H- pirrol-3-carboxilato de etila (19,8 g, 62,2 mrnols) em EtOH (600 ml) foi adi- cionado acetato de formadina (51,8 g, 497,7 mmols). A mistura reacional foi aquecida até 70 °C por uma noite. A reação não estava completa e assim mais uma porção de acetato de formadina (10,0 g, 96,1 mmols) foi adiciona- da. A mistura reacional foi aquecida até 70 °C por mais 8 h. A mistura rea- cional foi resfriada e o EtOH foi removido à pressão reduzida. Os sólidos remanescentes foram suspendidos em H2O (1 I). A suspensão foi filtrada para dar o composto do título (19,6 g, 56,76 mmols) como um sólido amarelo com 91 % de rendimento. 1H-RMN (DMSO-Gf6.δ 8,21 (s, 1H), 8,19 (app t, J = 8,4 Hz1 1H), 7,98 (s, 1H), 7,66 (dd, J= 12,4, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 4,09 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,10 (t, J= 7,2 Hz, 3H); LCMS TR = 2,90 min; MS {M+H]+ = 346,0. Intermediário D: Preparação de 4-bromo-5-ciano-1-{[2-(trimetilsilil) etó-

xi]metil}-1 H-pirrol-3-carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 189</formula>

Etapa 1: Preparação de 4-(tricloroacetil)-1H-pirrol-2-carbonitrila

<formula>formula see original document page 189</formula>

Cloreto de tricloracetila (44,4 g, 27,3 ml, 244 mmols) em diclo- rometano (75 ml) foi adicionado durante 20 minutos a uma suspensão me- canicamente agitada de tricloreto de alumínio (54,3 g, 407 mmols) em diclo- rometano (150 ml). A mistura resultante foi agitada por 30 minutos, e em se- guida 2-cianopirrol (15,0 g, 163 mmols) em diclorometano (75 ml) foi adicio- nado durante 30 minutos. A reação foi aquecida ao refluxo por 5 h e em se- guida deixada esfriar. A reação foi diluída com acetato de etila (600 ml) e em seguida lentamente resfriada bruscamente com água (300 ml). As camadas foram separadas e em seguida a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (sulfato de magnésio) e evaporada à pressão reduzida para dar um rendimento quantitativo do produto desejado (39,0 g, 100%) contendo traços de impurezas. Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior. 1H RMN (DMSO-d6 .δ 8,14 (s, 1H), 7,55 (s, 1H). Etapa 2: Preparação de 5-ciano-1 H-pirrol-3-carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 189</formula>

Metóxido de sódio (17,8 g, 329 mmols) foi adicionado a uma so- lução de 4-(tricloroacetil)-1H-pirrol-2-carbonitrila (39,0 g, 164 mmols) em me- tanol (350 ml). A reação foi agitada por 16 h e em seguida o metanol foi eva- porado à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (800 ml) e a solução teve o pH ajustado em pH 6 usando ácido clorídrico 1 M. As camadas foram separadas e em seguida a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (sulfato de magnésio) e evaporada à pressão re- duzida para dar o produto esperado (24,2 g, 98%). 1H RMN (DMSO-d6 .δ 7,76 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,72 (s, 3 H). Etapa 3: Preparação de 2,4-dibromo-5-ciano-1H-pirrol-3-carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 190</formula>

Bromo (54,1 g, 17,4 ml, 338 mmols) foi adicionado lentamente (20 min) a uma solução fria (°C) de 5-ciano-1 H-pirrol-3-carboxilato de metila (24,2 g, 161 mmols) em uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (500 ml). O banho frio foi removido e a reação foi agitada por 2 h. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de ácido clorídrico 1 M (400 ml) e o pre- cipitado resultante foi recolhido por filtração. O material foi lavado com ácido clorídrico 1 M para dar o produto desejado (44,8 g, 90%). 1H RMN (DMSO-d6 .δ 3,77 (s, 3 H).

Etapa 4: Preparação de metila 2,4-dibromo-5-ciano-1-{[2-(trimetilsilil)- etóxi]metil}-1 H-pirrol-3-carboxilato

<formula>formula see original document page 190</formula>

Carbonato de potássio (56,5 g, 409 mmols) foi adicionado a uma solução a O0C de 2,4-dibromo-5-ciano-1H-pirrol-3-carboxilato de metila (42,0 g, 136 mmols) em dimetilformamida (250 ml). Depois de cessado o despren- dimento de gás, 2-(clorometóxi)etil](trimetil)silano (34,1 g, 36,1 ml, 205 mmols) foi adicionado durante 20 minutos. A reação foi agitada por 2 h e em seguida despejada em água (3 I). O produto foi extraído com acetato de etila (3 χ 500 ml) e em seguida os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secados (sulfato de magnésio) e evaporados à pressão reduzida. O resíduo foi triturado com hexano para dar o produto desejado (44,1 g, 73%). 1H RMN (DMSO-d6 .δ 5,51 (s, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,62, (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 0,91, (t,J = 7,9 Hz, 2 H), 0,00 (s, 9 H).

Intermediário E: Preparação de 2,4-dibromo-5-ciano-1-{[2-(trimetila- silil)etóxi]metil}-1H-pirrol-3-carboxilato de etila <formula>formula see original document page 191</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário D foi usado para preparar o composto do título substituindo metanol por etanol na etapa 2.

Intermediário F: Preparação de 1-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetramètila-1,3,2-dio- xaborolan-2-il)fenil]-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

Preparação 1

<formula>formula see original document page 191</formula>

Etapa 1: Preparação de 2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)anilina

<formula>formula see original document page 191</formula>

4-Bromo-2-fluoranilina (45,00 g, 236,8 mmois) e 4,4,4',4',5,5, 5,,5,-octametila-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (66,15 g, 260,5 mmois, 1,1 eq) foram adicionados como sólidos a um frasco e em seguida dissolvidos em 1,4-dioxanos (250 ml) e colocados em uma atmosfera de N2. A reação pas- sou por cinco ciclos de purga-enchimento usando alto vácuo e nitrogênio. A esta solução foi adicionado acetato de potássio (69,72 g, 710,4 mmois, 3 eq) e a reação novamente passou por três ciclos de purga-enchimento usando alto vácuo e nitrogênio. À reação foi adicionado 1,V-bis(difenilfosfino) ferro- ceno (5,20 g, 7,1 mmols,03 eq). A reação passou uma última vez por cinco ciclos de purga-enchimento usando alto vácuo e nitrogênio. A reação foi a- quecida a 80°C por uma noite (17 h). Depois de esfriar para a temperatura ambiente, EtOAc foi adicionado (1000 ml) e a reação foi distribuída entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (NaaSO4)1 filtrada, concentrada a vácuo. O material bruto foi dissolvido em diclorometa- no e o produto desejado (50,84g, 90,6% de rendimento) foi obtido depois de cromatografia em coluna instantânea (9:1 Hexanos:EtOAc). 1H-RMN (DM- SO-Gf6 .δ 7,17 (dd, J = 7,8, 1,4Hz, 1H), 7,12 (dd, 12,1, 1,2 Hz, 1H), 6,70 (t, 7,9Hz, 1H) 5,56 (s, 2H), 1,22 (s, 12H); MS [M+H]+ =238, LCMS TR = 3,35 minutos.

Etapa 2: Preparação do composto do título

A uma solução de 2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)anilina (7,65 g, 32,3 mmols, 1 eq) em 1,2-dicloroetano (76,5 ml) foi adicionado 1-flúor-2-isocianato-4-(trifluormetil)benzeno (4,9 ml, 33,9 mmols, 1,05 eq). A reação foi deixada agitar por uma noite. Sólidos brancos precipi- taram da mistura reacional e foram filtrados e lavados com hexanos (3x). Os sólidos foram secados a vácuo para obter 8,75 g (61,3% de rendimento) do produto desejado. 1H-RMN (DMSO-çfe.§ 9,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 9,32 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 7,2, 2,2 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50- 7,34 (m, 4 H), 1,27 (s, 12H); MS [M+H]+ =443, LCMS TR = 4,50 min Intermediário F: Preparação de N-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2- dioxa-borolan-2-il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia Preparação 2

<formula>formula see original document page 192</formula> Etapa 1. Preparação de /V-(4-bromo-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluor- metil) fenil]uréia

<formula>formula see original document page 193</formula>

A uma solução de 1,2 dicloroetano (100 ml) foi adicionado 4- bromo-2-fluoranilina (5,00 g, 26,31 mmols) seguido de fenilisocianato de 2- flúor-5-trifluormetila (5,67g, 27,63 mmols) de uma só vez. A solução foi dei- xada agitar por uma noite à temperatura ambiente, e os sólidos resultantes foram filtrados e enxaguados com 1,2 dicloroetano (3 χ 5 ml). Uma segunda colheita de produto foi obtida por concentração do licor-mãe e redissolução em 1,2 dicloroetano (20 ml). A solução foi brevemente aquecida até o refluxo e mediante resfriamento o produto desejado precipitou. O sólido foi filtrado e enxaguado com 1,2 dicloroetano (3x5 ml). A quantidade total de sólidos brancos obtidos foi de 10,13g (25,64 mmol, 97,4% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-çfe.S 9,37 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,60 (d, J = 7,2 Hz 1H), 8,15 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 a 7,50 (dd, J= 8,9, 2,2 1H), 7,48 (m, 1H), 7,40 a 7,32 (m, 2H); LCMS TR = 4,22 minutos.

Etapa 2: Preparação do composto do título

A uma solução de 1,4-dioxano (60 ml) foi adicionado Intermediá- rio B (N-(4-bromo-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil) fenil]uréia) (10,00 g, 25,31 mmols). DMF foi adicionado em gotas até a solução ficar homogênea e a reação foi desgaseificada 3 vezes. A esta solução foi adicionado bis(pinacolato)diboro (7,71 g, 30,37 mmols) de uma só vez. A reação foi des- gaseificada 5-vezes e acetato de potássio (7,45 g, 75,92 mmols) foi então adicionado de uma só vez. A reação foi novamente desgaseificada 3 vezes.

A esta reação heterogênea foi adicionado dicloreto de 1,1'-Bis(difenilfosfino) ferrocenopaládio (925 mg, 1,26 mmol) e a reação foi desgaseificada mais 5 vezes e foi então aquecida a 80°C por uma noite (17 h). Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a reação foi filtrada por uma almofada fina de sílica para remover os sólidos e em seguida purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (15:1 a 5:1 Hex:EtOAc) para dar o produto desejado co- mo um sólido branco. (12,24 g, 27,68 mmols). 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,46 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,63 (d, J = 7,4 Hz 1H), 8,28 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 a 7,35 (br m, 4H), 1,27 (s, 12H); MS [M+H]+ = 443; LCMS TR = 4,31 minutos.

Intermediário G: Preparação cloridrato de 4-amino-5-(4-amino-3- fluorfenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 194</formula>

Etapa 1: Preparação de 4-bromo-5-ciano-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]-metil}- 1H-pirrol-3-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 194</formula>

Uma solução de Intermediário E (2,4-dibromo-5-ciano-1-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (42,10 g, 92,9 mmols)) em 1,0 I de THF foi resfriada para -65°C e uma solução de n-butila lítio em hexanos (1,6 M, 87,09 ml, 139,3 mmols) foi adicionada em gotas durante 20 minutos. Depois de mais 15 minutos, a reação foi resfriada bruscamente pe- la adição de metanol (14,86 ml, 464 mmols). A reação foi diluída com Et2Ü (1 I) e salmoura (200 ml). A camada orgânica foi separada, secada (NaaSO4) e filtrada através de uma almofada de sílica. Evaporação do solvente deu o composto do título como um sólido marrom (33,91 g, 97,8 % de rendimento).

1H-RMN (DMSO-d6 δ 8,18 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,28 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 8Hz, 2H), 0,00 (s, 9H); GCMS [M+H]+ = 372,9; GCMS TR = 5,43. LCMS TR = 3,94. Etapa 2: Preparação de 4-{4-[(terc-butoxicarbonilamino]-3-fluorfenil}-5- ciano-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-pirrol-3-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 195</formula>

Uma suspensão desgaseificada de acetato de paládio (II) (1,86 g, 8,304 mmols) em dioxano (20 ml) foi tratada com trifenilfosfina (8,71 g, 33,2 mmols) e a mistura foi deixada agitar por 15 minutos. A suspensão a- marela foi então diluída com dioxano (500 ml) e tratada com 4-bromo-5- ciano-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]-metil}-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (31,70 g, 83,04 mmols) e Intermediário F ([2-fluoro-4-(4,4,5,5,-tetrametila-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)fenil]carbamato de t-butila (27,83 g, 87,19 mmols)). A solução foi desgaseificada e novamente enchida com N2 (2x) antes do tratamento com carbonato de sódio aquoso (2 N, 83,04 ml, 166,1 mmols). A mistura reacio- nal foi novamente desgaseificada e novamente enchida com N2 (2x) e em seguida aquecida até 80°C por 16 h. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (200 ml) e hexanos (200 ml). Depois de lavagem com bicarbonato de sódio (1x) e salmoura (1x) a camada orgânica foi filtrada através de um grande chumaço de sílica-gel. Evapora- ção do solvente deu o composto do título como um semi-sólido viscoso (31,0 g, 75,2 %). 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,15 (s, 1H), 8,14 (, 1H), 7,71 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 12, 2 Hz1 1H), 7,21 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,16 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,50 (s, 9H), 0,90 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H); MS [M+Na]+ = 526,4; LCMS TR = 4,09. Etapa 3: Preparação de 4-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-fluorfenil}-5- ciano-1H-pirrol-3-carboxilato de etila <formula>formula see original document page 196</formula>

4-{4-[(terc-butoxicarbonilamino]-3-fluorfenil}-5-ciano-1 -{[2-(trimetila-si- lil)-etóxi]metil}-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (31,00 g, 63,8 mmols) foi recu- perado em 400 ml de uma solução de fluoreto de terc-butilamônio em THF (1 N, 400 ml, 400 mmols) que fora secada com 3 A MS ativado. Depois de 10 minutos a reação parecia completa por TLC. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com Na2HP04 aquoso 1 N (1x) e água (3x). A camada orgânica foi secada com Na2SO^ filtrada através de um chumaçao de sílica e concentra- da para dar um sólido fracamente laranja. Os sólidos foram triturados com éter:hexanos (1:3) para dar o composto do título como um sólido amarelado livre de impurezas (20,13 g, 88,7 % de rendimento) 1H-RMN (DMSO-qf6 δ 9,07 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,62 (t, J = 8Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,45 (s, 9 H), 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H); MS [M+Na]+ = 395,9; LCMS TR = 3,45.

Etapa 4: Preparação de 1-amino-4-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3- fluorfenil}-5-ciano-1 H-pirrol-3-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 196</formula> Um rbf de 1 I e 3 gargalos foi equipado com um agitador sus- penso e carregado com hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 2,19 g, 54,6 mmols) e DMF (550 ml). 4-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3- fluorfenil}-5-ciano-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (10,00 g, 45,5 mmols) foi adicionado e a mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente por 15 mi- nutos. A mistura reaciònal foi tratada com óxido de (aminoóxi)(difenil) fosfina (12,74 g, 54,6 mmols) e aquecida até 60°C. A mistura reacional muito grossa transformou-se gradativamente em uma suspensão facilmente agitada. De- pois de 1 hora análise por RP-HPLC indicou que todo o material de partida havia sido consumido. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com 1,5 I de EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso. A camada aquo- sa foi retroextraída com EtOAc (2x) e as camadas orgânicas foram secadas (sulfato de sódio) e filtradas através de uma almofada de sílica. Trituração com éter:hexanos (1:2) deu o composto do título como um pó amarelado (18,06 g, 46,5 mmol, 93,7 %). 1H-RMN (DMSO-çfe δ 9,13 (s, 1H), 7,68 (s, 1H, 7,68 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6,67 (s, 2 H), 4,14 (q, J = 7 Hz, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,18 (s, 3H),; MS [M+Na]+ = 411,0;. LCMS TR = 3,48.

Etapa 5: Preparação de 4-amino-5-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3- fluorfenil} pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 197</formula>

Uma mistura de 1-amino-4-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3- fluorfenil}-5-ciano-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (18,06 g, 46,5 mmols), ace- tato de formamidina (48,41 g, 464,9 mmols) e fosfato de potássio finamente triturado (19,74 g, 93,0 mmols) em etanol (350 ml) foi aquecida a 80 0C por uma noite. Depois de 16 h, a mistura reacional foi resfriada para a tempera- tura ambiente e diluída com 1,8 de água. O precipitado resultante foi filtrado através de uma frita de vidro e lavado com água. Secagem em um forno a vácuo deu o composto do título como um sólido cinza (15,6 g, 80,8%) 1H- RMN (DMSO-çfe .§9,11 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,72 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,47 (s, 9 H), 1,09 (t, J = 7 Hz, 3H); MS [M+H]+ 415,8=;. LCMS TR = 3,05. Etapa 6: Preparação do composto do título

<formula>formula see original document page 198</formula>

Uma suspensão de 4-amino-5-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3- fluorfenil} pirrol[2,1-4][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila (400 mg, 0,963 mmol) em HCI 4 N em dioxano (9,63 ml, 38,5 mmols) foi aquecida até 60°C por 5 minutos, e em seguida resfriada para a temperatura ambiente e diluída com 40 ml de éter. Filtração através de um filtro-membrana de teflon deu o composto do título como um sólido amarelo (310 mg, 91,5 % de rendimento). 1H-RMN (DMSO-d6 δ 8,33 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,16 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,96 a 7,03 (m, 2H), 4,13 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 8 Hz, 3H); MS [M+H]+ = 316,1; LCMS TR = 2,39.

Intermediário H: Preparação de 4-amino-5-(4-aminofenil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 198</formula>

Níquel de Raney (várias espátulas) foi adicionado a um frasco contendo 20 ml de EtOH. O catalisador foi triturado com EtOH abs (3 χ 20 ml). Uma suspensão de Intermediário B (4-amino-5-(4-nitrofenil) pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila (4,0 g, 12,2 mmols)) em EtOH abs (600 ml)/THF (200 ml) foi adicionada ao frasco com o catalisador. O frasco foi es- vaziado e novamente enchido com gás de hidrogênio (3x) e a reação foi en- tão colocada em uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) e deixada agitar à temperatura ambiente por uma noite. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite® e lavada com quantidades copiosas de EtOH/THF (3:1) para dar 3,60 g do composto acima como um sólido marrom (rendimento de 96%) 1H-RMN (DMSO-d6 δ 8,05 (s, 1H), 8,04 (br s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2Η), 6,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,31 (br s, 2H), 4,07 (q, J= 7,4 Hz, 2H), 1,12 (t, J= 7,2 Hz1 3H); MS [M+H]+ = 298; LCMS TR = 1,64 min; TLC R, = 0,30 (Acetona/ CH2CI2 1:3).

Intermediário I: Preparação de 4-amino-5-(4-amino-3-fluorfeni!) pirrol [2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 199</formula>

O procedimento usado para a preparação do Intermediário H foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário B pelo Intermediário C. 1H-RMN (DMSO-çfe δ 8,07 (s, 1H), 7,90 (s, 1Η), 7,04 a 7,01 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 6,88 a 6,85 (m, 2H), 6,81 a 6,77 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,11 a 4,06 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,15 a 1,11 (t, J = 7,0 Hz1 3H); MS [M+H]+ = 316,1; LCMS TR = 2,16 minutos.

intermediário J: Preparação de 4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5-(trifluormetil) fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f]-[1,2,4]triazina-6-carboxiiato de etila

<formula>formula see original document page 199</formula>

A uma solução de DCE (200 ml) foi adicionado Intermediário H (4-amino-5-(4-aminofenil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila (6,40 g, 21,5 mmols)) seguido de isocianato de 2-flúor-5-(trifluormetil)fenila (6,38 ml, 44,13 mmols). A solução foi aquecida a 80°C por 17 h. À mistura reacio- nal foi adicionado DMF (200 ml) e HCI aq 2 N (10,8 ml, 21,5 mmols), e a so- lução foi aquecida até 80 0C por 2,5 h. A mistura reacional foi evaporada à pressão reduzida e em seguida triturada com THF/Et20. formou-se um sóli- do branco que foi recolhido e lavado com Et2O. mediante secagem a vácuo foram isolados 9,14 g de produto (18,2 mmols, 85%). 1H-RMN (DMSO-Cf6 δ 9,33 (s, 1 Η), 8,97 (d, J = 4,0 Hz, 1Η), 8,62 (d, J = 12,0 Hz1 1H), 8,12 (s, 1H), 8,11 (br s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,6-7,3 (m, 5H), 4,10 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 1,11 (t, J= 8,0 Hz, 3H); MS [M+H]+ = 503; LCMS TR = 3,50 min; TLC R,= 0,40 (3:1 v/v CH2CI2-Acetona).

Intermediário K: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 200</formula>

A uma solução de THF (8,0 ml) foi adicionado Intermediário J (80,0 mg, 0,16 mmol) seguido de DIBAL (0,8 ml, 0,8 mmol, solução 1,0 M em THF). A reação foi agitada à temperatura ambiente com adição de DIBAL (2,4 ml, 2,4 mmol, solução 1,0 M em THF) em três bateladas até que HPLC indicou que a reação estava completa. A reação foi diluída com EtOAc e res- friada bruscamente com sal de Rochelle aquoso saturado. A reação foi ex- traída com EtOAc (4x). a camada orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada para dar um óleo bruto que foi purificado por HPLC (10-90% ACN/H20) dan- do um solido amarelo (40,0 mg, 55%). 1H-RMN (CD3CN 8,61 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,66-7,60 (m, 3H), 7,42-7,32 (m, 4H), 4,50 (s, 2H); MS [M+H]+ = 461; LCMS TR = 2,87 minutos.

Intermediário L: Preparação de 4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5-(tri- fluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -fj[1,2,4]triazina-6- carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 200</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário J foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário H pelo Intermediário I. 1H-RMN (DMSO-Cf6 δ 9,42 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,65 a 8,63 (m, 1Η), 8,27 a 8,22 (m, 1H),8,13(s, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,11 a 4,06 (m, 2H), 1,14 a 1,10 (m, 3H); MS [M+H]+= 521,3; LCMS TR = 2,98 minutos. Intermediário M: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol- [2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)-fenil]ureia

<formula>formula see original document page 201</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário K foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário J pelo Intermediário L. 1H-RMN (DMSO-qfe .δ 9,41 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,26 a 8,63 (m, 1H), 8,28 a 8,24 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,53 a 7,48 (m, 1H), 7,41 a 7,33 (m, 2H), 7,18 (d,J = 8,2 Hz, 1H), 5,01 a 4,98 (m, 1H), 4,37 (d, J =5,0 Hz, 2H); MS [M+H]+ = 479,1; LCMS TR = 2,49 minutos.

Intermediário N: Preparação de N-[4-(4-amino-6-formilpirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 201</formula>

O Intermediário M (N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1-f| [1,2,4] triazÍn-5-il]-2-flúor-fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia) (1,02 g, 2,13 mmols) foi dissolvido em THF (500 ml) e ao mesmo foi adicionado rea- gente periodinano de Dess-Martin (0,99 g, 2,35 mmols). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi então diluída com EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado/Na2S203 1:1 que foi agitado por 30 minutos e em seguida transferido para um funila separador. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso/Na2S203 1:1 e água. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e evaporada para dar 0,99 g de produto (2,10 mmol, 98%). 1H-RMN (DMSO-qfe δ 9,75 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,65 a 8,64 (d, J = 7,1 Hz1 1H), 8,34 a 8,29 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,54 a 7,40 (m, 3H), 7,27 a 7,25 (d, J = 9,4 Hz, 1H); MS [M+H]+ = 477,1; LCMS TR = 3,07 minutos. Intermediário O: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(1,3-oxazol-5-il) pir- rol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)- fenil]uréia

<formula>formula see original document page 202</formula>

A uma solução de MeOH (20 ml), THF (20 ml), e metóxido de sódio 0,5 M em MeOH (6,30 ml, 3,15 mmols) resfriada em um banho de gelo foi adicionado isocianeto de tosilmetila (0,61 g, 6,30 mmols) e Intermediário N (N-[4-(4-amino-6-formilpirrol[2,1 -f][1,2,4]tríazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[2-flúor- 5-(triflúor-metil)fenil]uréia (500 mg, 1,05 mmol)). A solução foi deixada agitar a 0°C por 5 minutos e em seguida foi aquecida até 60°C por 6 h. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente, a solução foi parcialmente evapo- rada e formou-se um sólido que foi recolhido e lavado com MeOH. O sólido foi secado a vácuo produzindo 140 mg de um pó branco (0,27 mmol, rendi- mento de 26%). 1H-RMN (DMSO-Gf6 9,46 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,65 a 8,64 (d,J = 7,4 Hz, 1H), 8,35 a 8,30 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,53 a 7,48 (m, 1H), 7,42 a 7,39 (m, 1H), 7,37 a 7,34 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,21 a 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H); MS [M+H]+ = 516,1; LCMS TR = 3,01 minutos.

Intermediário P: Preparação de N-[4-(4-amino-6-formilpirrol[2,1 -f][1,2,4] triazin-5-il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 202</formula>

O Intermediário K (N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia (40,0 mg, 0,09 mmol)) foi dissolvido em THF (5,0 ml) e ao mesmo foi adicionado o reagente perio- dinano de Dess-Martin (44,0 mg, 0,10 mmol). A reação foi agitada à tempe- ratura ambiente até que HPLC indicou que a reação estava completa. A rea- ção foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCOs aquoso saturado/Na2S203 1:1 (3x). A camada aquosa foi retroextraída com EtOAc (2x). A camada or- gânica combinada foi secada (Na2SO4) e evaporada para dar um óleo bruto que foi purificado por HPLC (10-90% ACNZH2O) para dar um sólido amarelo (35,0 mg, 88%). 1H-RMN (CD3OD δ 9,76 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz1 1H); MS [M+H]+ = 459; LCMS TR = 2,95 minutos.

Intermediário Q: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(1,3-oxazol-5-il)pirrol [2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 203</formula>

usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário N pelo Intermediário P. 1H-RMN (CD3OD ζ 8,63 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H); MS [M+H]+ = 498,1; LCMS TR = 2,82. Intermediário R: Preparação de N-[4-(4-amino-6-cianopirrol[2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia (N-[4-(4-amino-6-formilpirrol[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-5-il)fenil]-N42-flúor-5-(trif Iuor- metil)-fenil]uréia (2,64 g, 5,76 mmols)) seguido de cloridrato de hidroxilamina (0,63 g, 6,33 mmols). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 ho- ra, e em seguida anidrido acético (1,20 ml, 12,67 mmols) foi adicionado. A solução foi aquecida a 80 0C por 1 hora. Mais anidrido acético (0,27 ml, 2,88

O procedimento usado para a preparação do intermediário O foi

A uma solução de piridina (40 ml) foi adicionado Intermediário P mmols) foi adicionado e a solução foi aquecida a 80°C por 1 hora. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente, a solução foi concentrada até metade de seu volume original a vácuo, e subseqüentemente EtOAc (100 ml) e NaHCO3 aq (100 ml) foram adicionados à reação, que foi então trans- ferida para um funila separador. A camada orgânica foi recolhida e lavada com água (50 ml). A camada aquosa foi retroextraída com EtOAc, que foi lavado com água. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Mg- SO4), filtradas, concentradas até a secura, e purificadas por cromatografia por flash (9:1 v/v CH2CI2-MeOH). As frações purificadas resultantes foram combinadas e trituradas em EtOH. O material foi lavado com EtOH frio e se- cado a vácuo dando 1,45 g de um sólido amarelo pálido (3,18 mmol, rendi- mento de 55%). 1H-RMN (CD3OD .δ 8,62 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H); MS [M+H]+ = 456,1; LCMS TR = 3,10.

Intermediário S: Preparação de ácido 4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5-(trifluor- metil)-fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-car- boxílico

<formula>formula see original document page 204</formula>

A uma solução de Intermediário J (720,0 mg, 1,433 mmol) em MeOH (5 ml) e THF (3 ml) foi adicionado NaOH 1M (3,58 ml, 3,58 mmols) é a reação foi deixada agitar a 60 0C por 12 h. A mistura reacional foi resfriada e distribuída entre CHCI3 e tampão sulfato pH 2. A camada orgânica foi la- vada com salmoura, secada (NaaSO4) e concentrada para dar um sólido marrom (623 mg, 92% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-d6 δ 12,17 (bs, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 8,07 (3, 1H), 8,0 (bs, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8Hz, 2 H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,0 (bs, 1H); MS [M+H]+ = 475,2; LCMS TR = 2,56min; TLC R,= 0,26 (1:1:0,02 v/v/v THF:CH2CI2:MeOH).

Intermediário T: Preparação de 4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5-(triflúor-metil) fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-N-(2,2,2-trifluoretil)-pirrol[2,1-f][1,2,4] triazina-6-carboxamida

<formula>formula see original document page 205</formula>

A uma solução de Intermediário S (2,92 g, 6,16 mmols) em DMF (100 ml) foi adicionado hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetila- mino) fosfônio (2,72 g, 6,16 mmols), 4-metilmorfolina (0,68 ml, 6,16 mmols), e 2,2,2-triflouroetilamina (0,48 ml, 6,16 mmols). A solução foi deixada agitar à temperatura ambiente por 17 h. A mistura reacional bruta foi reduzida a vácuo e purificada por cromatografia em coluna instantânea (50:45:5 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH). As frações purificadas foram combinadas e trituradas com CH2CI2/hexanos. O sólido branco foi recolhido e lavado com hexanos e mediante secagem a vácuo deu 2,18 g (3,92 mmol, 64% de rendimento). 1H- RMN (DMSO-d6 δ 9,29 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,64-8,58 (m, 1H), 8,51 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,00 (bs, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8 Hz1 2H), 7,51 a 7,46 (m, 1H), 7,40 a 7,30 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,05 (bs, 1H), 4,00 a 3,85 (m, 2H). MS [M+H]+ = 556,2; LCMS TR = 3,32 min; TLC Rf = 0,33 (2:1 v/v CH2CI2-THF).

Intermediário U: Preparação de ácido 4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina- 6-carboxílico

<formula>formula see original document page 205</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário S foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário J pelo Intermediário L. 1H-RMN (DMSO-çfe δ 12,3 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,65 a 8,63 (m, 1H), 8,25 a 8,20 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H); MS [M+H]+ = 433,1; LCMS TR = 2,58 minutos.

Intermediário V: Preparação de [4-(trifluormetil) piridin-2-il]carbamato de fenila

<formula>formula see original document page 206</formula>

Uma solução da 2-amino-4-trifluormetilpiridina comercialmente disponível (20,86 g, 128,7 mmols) em 250 ml de CH2Cl2 foi tratada com fe- nilcloroformiato (17,81 ml, 141,5 mmols) e piridina (22,85 ml, 283 mmols). Durante a adição da piridina formou-se um precipitado amarelo e uma exo- terma considerável foi observada. Depois de 0,5 hora a reação homogênea foi diluída com 1 I de Et2O e lavada com tampão bissulfato 1 N (pH 2) e NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 e evaporada para dar um sólido cinza. Trituração com Et20:hexanos (1:5) deu o compos- to do título como cristais brancos (33,5 g, 92 % de rendimento).. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 11,28 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,12 (bs, 1H), 7,40 a 7,48 (m, 3H), 7,22 a 7,31 (m, 3H); MS [M+H]+= 283,1; LCMS TR = 3,51.

Intermediário W: Preparação de 4-amino-5-{4-[({[4-(trifluormetil)piridin- 2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 206</formula>

A uma solução de THF (100 ml) foi adicionado [4-(trifluormetil) piridin-2-il]carbamato de fenila (1,27 g, 4,48 mmols), Intermediário H (etila 4- amino-5-(4-aminofenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato (1,33 g, 4,48 mmols)) e trietilamina (0,63 ml, 4,48 mmols). A solução foi aquecida a 60°C por 3 h. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente a solução foi triturada com THF/Et20. O precipitado foi recolhido e lavado com Et2O. Me- diante secagem a vácuo 1,65 g de produto foi isolado (3,40 mmol, 76%). 1H- RMN (DMSO-cfe δ 10,19 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,12 a 8,10 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,48 a 7,30 (m, 3H), 5,15 a 5,10 (m, 1H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS [M+H]+ = 486,1; LCMS TR = 3,33 min; TLC Ri= 0,27 (3:7 v/v THF-CH2Cl2).

Intermediário X: Preparação de ácido 4-amino-5-{4-[({[4-(trifluormetil) piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-car- boxílico

<formula>formula see original document page 207</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário S foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário J pelo Intermediário W. 1H-RMN (DMSO-Gf6 δ 12,3 (s, 1H), 9,87 (s, 1Ή), 9,75 (s, 1H), 8,53 (d, J= 5,3 Hz, 2H), 8,07 a 8,06 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,58 a 7,56 (m, 2H), 7,36 a 7,33 (m, 3H); MS [M+H]+ = 458,0; LCMS TR = 2,28 minutos. Intermediário Y: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 207</formula>

O Intermediário W (0,25 g, 0,515 mmol) foi suspendido em THF (5 ml) e tratada com uma solução 1 M de DIBAL em THF (2 ml, 2,06 mmols). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h e resfriada bruscamente com uma solução saturada de NH4CI. A mistura foi agitada por 1 hora. A mistura foi transferida para um funila separador e o produto bruto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi então lavada com água e uma solução saturada de NaCI. A camada orgânica foi então secada em MgSO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O sólido remanescente foi triturado com EtOAc e filtrado dando 0,22 g de produto como um sólido castanho (0,496 mmol, 96 % de rendimento). 1H-RMN (DMSO .δ. 11,66 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,53 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,38-7,35 (m, 3H), 4,95 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,37 (d, J= 5,1 Hz, 2H); MS [M+H]+ = 444,0; LCMS TR = 2,3 minu- tos.

Intermediário Z: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 208</formula>

A uma solução de THF (200 ml) foi adicionado Intermediário Y (N-{4- [4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)- piridin-2-il]uréia (1,77 g, 3,98 mmols)) seguido de cloreto de tionila 2 M em CH2CI2 (19,9 ml, 39,8 mmols). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, e em seguida concentrada por evaporação giratória precipi- tando com CH2CI2. O material reacional foi diluído com MeOH (100 ml) e trietila amina (1,67 ml, 11,9 mmols) foi adicionada. A solução foi aquecida a 60°C por 1 hora. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente, a so- lução foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em coluna ins- tantânea (5:4:1 v/v/v CH2CI2-EtOAc-MeOH). As frações purificadas resultan- tes foram combinadas e evaporadas até a secura produzindo 1,14 g de um sólido amarelo pálido (2,49 mmol, rendimento de 63%). 1H-RMN (CD3OD δ 8,52 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,71 a 7,67 (m, 3H), 7,43 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,28 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,29 (s, 3H); MS [M+H]+ = 458,1; LCMS TR = 2,66.

Intermediário AA: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(metoximetil) pirrol [2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 209</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário Z foi

usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário K. 1H-RMN (CD3OD 8,61 (d, J = 7,6 Hz1 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,40 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,30 (s, 3H); MS [M+H]+ = 475,2; LCMS TR = 2,81.

Intermediário AB: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia

<formula>formula see original document page 209</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário Z foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário M. 1H-RMN (CD3OD .δ 8,65 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,31 a 8,27 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,35 a 7,23 (m, 4H), 4,37 (s, 2H), 3,33 (s, 3H); MS [M+H]+ = 493,1; LCMS TR = 2,84 minutos.

Intermediário AC: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(cianometil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia

<formula>formula see original document page 209</formula>

Cloreto de tionila (0,31 ml, 4,18 mmols) foi adicionado em gotas a uma suspensão em agitação vigorosa de Intermediário M (1,00 g, 2,09 mmols) em THF (20 ml) e CH2Cl2 (20 ml). A mistura reacional foi deixada agitar por 30 minutos quando HPLC indicou que a reação estava completa. A reação foi concentrada e novamente suspendida em dicloroetano (3x). O pó marrom-claro resultante foi dissolvido em 20 ml de DMSO e o NaCN (512,1 mg, 10,45 mmols) foi adicionado como um pó fino. A solução foi soni- cada por 10 minutos depois do que, HPLC indicou que a reação estava completa. A reação foi diluída com 10 volumes de EtOAc e a camada orgâ- nica foi lavada com H2O (3x). A camada orgânica foi secada em Na2S04 e concentrada para dar um pó marrom-claro (933,0 mg, 1,91 mmol, 91 %). 1H- RMN (DMSO-cfe), :? 9,50 (d, J = 3Hz, 1H), 9,37 (d, J = 2Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 3, 7,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,50- 7,44 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 2, 12,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2, 8,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H). MS [M+H]+ = 488; LCMS TR = 3,10 minutos.

Intermediário AP: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(cianometil)pirrol[2,1- f]-[1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 210</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário AC foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário M pelo Intermediário K. 1H-RMN (DMSO-afe δ 9,41 (s, 1H), 9,01 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 3, 8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47 a 7,54 (m, 1H), 7,38 a 7,42 (m, 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,35 (dd, J = 2, 6 Hz), 3,82 (s, 2H); MS [M+H]+ = 470,1; LCMS TR = 2,80 minutos.

Intermediário AE: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(cianometil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 210</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário AC foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário M pelo Intermediário Y. 1H-RMN (DMSO-d6δ 8,54 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1 Η), 7,87 (s, 1 Η), 7,77 (s, 1Η), 7,66 (d, J = 9 Hz, 2Η), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2Η), 7,34 a 7,36 (m, 1H), 3,81 (s, 2H); MS [M+H]+ = 453,1; LCMS TR = 2,67 mi- nutos.

Intermediário AF: Preparação de N-[4-(4-amino-6-formiípirrol[2,1-f] [1,2,4]-triazin-5-il)fenil]-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 211</formula>

O Intermediário Y (1,9 g, 4,29 mmols) foi suspendido em THF (20 ml) e tratado com periodinano de Dess-Martin (2,0 g, 4,71 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma noite e resfriada brus- camente com solução saturada de NHCO3 com Na2S2O3. A mistura foi agi- tada por 1 hora e em seguida transferida para um funila separador. O produ- to bruto foi extraído com EtOAc e lavado com água e solução saturada de NaCl. A camada orgânica foi então secada em MgSO4, filtrada e concentra- da à pressão reduzida. O sólido remanescente foi então triturado com EtOAc e filtrado dando 1,8 g de produto como um sólido castanho (4,08 mmol, 95 % de rendimento). 1H-RMN (DMSQ 10,05 (bs, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,64 (d,J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 5,8 Hz1 1H); MS [M+H]+ = 442,0; LCMS TR = 2,81 minutos.

Intermediário AG: Preparação de W-{4-[4-amino-6-(1,3-oxazol-5-il)-pir- rol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 211</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário O foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário N pelo Intermediário AF. 1H-RMN (CD3OD 8,50 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,76 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2Η), 7,29 (d, J = 6,3 Hz, 1 Η), 6,51 (s, 1H); MS [M+H]+ = 481,0; LCMS TR = 2,70.

Intermediário AH: Preparação de 4-amino-N-(2,2,2-trifluoretil)-5-{4-[({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4] triazina-6-carboxamida

O procedimento usado para a preparação do intermediário T foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário S pelo Intermediário X. 1H-RMN (CD3OD δ 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06 (br s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,94 (q, J = 9,2 Hz, 2H); MS [M+H]+ = 539,0; LCMS TR = 2,77.

Intermediário Al: Preparação de 4-amino-5-{3-flúor-4-[({[4-(trifluormetil) piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-car- boxilato de etila

O procedimento usado para a preparação do intermediário W foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário H pelo Intermediário I. 1H-RMN (DMSO-Cf6 δ 10,14 (s, 1H), 10,11 a 10,04 (br s, 1H), 8,54 a 8,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,28 a 8,23 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,39 a 7,33 (m, 2H), 7,18 a 7,16 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 4,12 a 4,06 (q, J= 8,3 Hz, 2H), 1,14 a 1,10 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS [M+H]+ = 504,1; LCMS TR = 3,12 minutos.

Intermediário AJ: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 213</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário Y foi usa- do para preparar o composto do título substituindo o Intermediário W pelo Intermediário Al. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 10,13 (s, 1H), 10,07 a 10,02 (br s, 1H), 8,54 a 8,53 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 8,29 a 8,24 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,38 a 7,35 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,21 a 7,19 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 5,02 a 5,00 (t, J= 5,1 Hz1 1H), 4,39 a 4,37 (d, J = 5,2 Hz, 2H); MS [M+H]+ = 462,0; LCMS TR = 2,44 minutos.

Intermediário AK: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(1,3-oxazol-5-il)pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

Etapa 1: Preparação de N-[4-(4-amino-6-formilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)-2-fluorfenil]-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 213</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário AF foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AJ. 1H-RMN (DMSO-d6 510,16 (s, 1H), 10,13 a 10,08 (br s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,55 a 8,54 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 8,34 a 8,29 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,48 a 7,45 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 7,39 a 7,38 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,29 a 7,27 (d, J= 8,1 Hz, 1H); MS [M+H]+ = 459,9; LCMS TR = 2,96 minutos. Etapa 2: Preparação do composto do título

A uma solução de THF (10 ml) e MeOH (10 ml) resfriada em um

banho de gelo/água foi adicionado metóxido de sódio 0,5 M em MeOH (0,96 ml, 0,48 mmol) seguido de TosMIC (93 mg, 0,48 mmol). A solução foi deixa- da agitar por 5 minutos e em seguida N-[4-(4-amino-6-formilpirrol[2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia (73 mg, 0,16 mmol) foi adicionado. A solução foi aquecida até 60 0C por 17h. A mistura reacional foi deixada esfriar e foi transferida para um funila separador, diluí- da com EtOAc (20 ml), lavada com NaHCOs aquoso saturado (20 ml) e H2O (20 ml). A camada aquosa foi retroextraída com EtOAc (2 χ 20 ml). As ca- madas orgânicas foram secadas (MgS04), filtradas, evaporadas a vácuo e purificadas por cromatografia por flash 5:4:1 v/v/v DCM/EtOAc/MeOH as fra- ções purificadas resultantes foram combinadas e evaporadas dando 26 mg do composto do título como um sólido branco (0,052 mmol, rendimento de 33%). 1H-RMN (DMSO-çfe δ 10,18 (s, 1H), 10,16 a 10,12 (br s, 1H), 8,55 a 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,35 a 8,31 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,39 a 7,36 (m, 2H), 7,23 a 7,21 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H); MS [M+H]+ = 499,0; LCMS TR = 2,85 minutos. Intermediário AL: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(metoximetil) pirrol [2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 214</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário Z foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AJ. 1H-RMN (DMSO-qfe δ 10,14 (s, 1H), 10,09 a 10,04 (br s, 1H), 8,54 a 8,53 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,30 a 8,26 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,39 a 7,38 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,35 a 7,32 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 7,21 a 7,18 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,22 (s, 3H); MS [M+H]+ = 476,1; LCMS TR = 2,77 minutos. Intermediário AM: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(cianometil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 215</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário AC foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário M pelo Intermediário AJ. 1H-RMN (Acetona-Gf6 δ 10,99 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,59 a 8,58 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,51 a 8,47 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 a 7,81 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,38 a 7,35 (m, 2H), 7,30 a 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H); MS [M+H]+ = 471,0; LCMS TR = 2,75 minu- tos.

Intermediário AN: Preparação de etila 4-amino-5-{4-[({[6-(triflúor-metil) piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6- carboxilato

O procedimento usado para a preparação do intermediário W foi usado para preparar o composto do título substituindo (4-terc-butilpiridin-2-il) carbamato de fenila por [6-(trifluormetil)piridin-2-il]carbamato de fenila. 1H- RMN (DMSO-Gf6 δ 9,89 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,02 a 7,97 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,53 a 7,50 (m, 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,12 (bs, 1H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H>, 1,09 (t, J = 7 Hz, 3H); MS [M+H]+ = 486,0; LCMS TR = 2,92 min; TLC R, = 0,38 (3:1 v/v CH2CI2-THF). Intermediário AO: Preparação de ácido 4-amino-5-{4-[({[6-(trifluormetil)- piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-car- boxílico <formula>formula see original document page 216</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário S foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário J pelo Intermediário AN. 1H-RMN (DMSO δ 10,29 (bs, 1H), 8,03 a 7,96 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,0 Hz1 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 2H); MS [M+H]+ = 458,1; LCMS TR = 2,51 minutos.

Intermediário AP: Preparação de 4-amino-N-(2,2,2-trifluoretil)-5-{4-[({[6- (trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)-amino]fenil}pirrol-[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carboxamida

<formula>formula see original document page 216</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário T foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário S pelo Intermediário AO. 1H-RMN (CD3OD δ 8,05 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,67 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,56 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,46 a 7,41 (m, 3H), 3,94 (q, J = 8,9 Hz, 2H); MS [M+H]+ = 539,0; LCMS TR = 2,71.

Intermediário AQ: N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]fenil}-N'-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 216</formula>

Etapa 1: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4] triazin-5-il]fenil}-N'-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia <formula>formula see original document page 217</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário Y foi

usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário W pe- lo Intermediário AN. 1H-RMN (DMSO-Gf6 δ 9,87 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,03 a 7,99 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 a 7,55 (m, 3H), 7,50 a 7,47 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,97 a 4,94 (m, 1H), 4,36 (d, J = 5,2 Hz, 2H); MS [M+H]+= 444,0; LCMS TR = 2,24 minutos. Etapa 2: Preparação do composto do título

O procedimento usado para a preparação do intermediário Z foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y por N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1 -f][1 ^,^triazin-S-iljfenill-N^te-Ctrifluor- metil) piridin-2-il]uréia. 1H-RMN (DMSO-Gf6 δ 9,90 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,05 a 7,99 (m, 2H); 7,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8, 2H), 7,50 (dd, J = 8,8, J= 6,8, 1,2, 1H), 7,37 (d, J= 8,0, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,19 (s, 3H); MS [M+H]+ = 457,9; LCMS TR = 2,70. intermediário AR: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)-fenil]ureia

<formula>formula see original document page 217</formula>

Etapa 1: Preparação de 4-amino-5-{4-[({[2-cloro-5-(trifluormetil) fenil] amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 217</formula> A uma solução de DCE (5 ml) foi adicionado Intermediário H (300 mg, 1,01 mmol) seguido de 2-cloro-1-isocianato-4-(trifluormetil)benzeno (0,32 ml, 2,12 mmols). A reação foi agitada em uma atmosfera de N2 à tem- peratura ambiente por 1 hora, e em seguida HCI aq 2N (0,50 ml, 1,01 mmol) foi adicionado à reação seguido de DMF (5 ml). A solução foi aquecida por mais 1 hora. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente, a solução foi diluída com EtOAc, transferida para um funila separador, e lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi retroextraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas, concentra- das e purificadas por cromatografia em coluna (95:5 v/v CH2CI2-MeOH). As frações resultantes contendo o produto foram concentradas e trituradas u- sando CH2CI2 e hexanos. O produto foi filtrado e secado a vácuo para dar 408 mg do composto acima como um sólido branco (0,79 mmol, rendimento de 78%). 1H-RMN (DMSO-çfe δ 9,72 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 a 7,36 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,10 (br s, 1H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,12 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS [M+H]+ = 519; LCMS TR = 3,58 min; TLC Rf= 0,26 (95:5 v/v CH2CI2-MeOH).

Etapa 2: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 218</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário Y foi usado para preparar substituindo o Intermediário W por 4-amino-5-{4-[({[2- cloro-5-(trifluormetil)-fenil]amino}carbonil)-amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazi na-6-carboxilato de etila.

Etapa 3: Preparação do composto do título

O procedimento usado para a preparação do intermediário Z foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y por N-{4-[4-amino-e-(hidroximeti)pirrol[2,1-F]-[1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-cloro-5- (trifluormetil)-fenil]uréia. 1H-RMN (DMSO-çfe § 8,55 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (s, 1H); 7,68 a 7,62 (m, 3H), 7,33 a 7,28 (m, 3H), 4,26 (s, 2H), 3,19 (s, 3H); MS [M+H]+ = 491,1; LCMS TR = 3,25.

Intermediário AS: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(cianometíl)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-i!]-2-fluorfenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 219</formula>

Etapa 1: Preparação de 4-amino-5-{4-[({[2-cloro-5-(trifluormetil) fenil] amino}carbonil)amino]-3-fluorfenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxil- to de etila

<formula>formula see original document page 219</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário AR, etapa 1 foi usado para preparar 4-amino-5-{4-[({[2-cloro-5-(trifluormetil) fe- nil]amino}-carbonil)-amino]-3-f luorfenil}pirroi[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila substituindo o Intermediário H pelo Intermediário 1.1H-RMN (CD3OD δ 9,46 (s, 1H), 8,91 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31-8,27 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35-7,23 (m, 3H), 4,18 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 8,0 Hz, 3H); MS [M+H]+ = 537,2; LCMS TR = 3,76. Etapa 2: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 220</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário AR, etapa 2 foi usado para preparar o intermediário derivado de álcool metílico substituindo 4-amino-5-{4-[({[2-cloro-5-(triflúor-metil)-fenil]amino} carbonil) amino] fenil} pirrol[2,1-f][1,2,4]-triazina-carboxilato de etila por etila 4-amino- 5-{4-[({[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]-3fluorfenil}-pirrol- [2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato. 1H-RMN (CD3OD δ 8,65 (d, J = 2,4 Hz1 1H), 8,31 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,63 (d, J= 8,4 Hz1 1H), 7,38-7,28 (m, 3H), 4,54 (s, 2H); MS [M+H]+ = 495,2; LCMS TR = 3,08.

Etapa 3: Preparacao do composto do titulo

<formula>formula see original document page 220</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário AC foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário M por N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia. 1H-RMN (CD3OD δ 9,48 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,40-8,35 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34-7,32 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 3,82 (s, 2H); MS [M+H]+ = 504; LCMS TR = 3,10.

Intermediário AT: Preparação de 4-amino-7-bromo-5-{4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)-fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-N-(2,2,2-trifluoretil)pirrol [2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxamida <formula>formula see original document page 221</formula>

A uma suspensão de Intermediário T (4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-N-(2,2,2-trifluoretil)-pirrol-[2,1-f] [1,2,4]triazina-6-carboxamida (505 mg, 0,9 mmol)) em acetonitrila (20 ml) foi adicionada N-bromossuccinimida (177 mg, 1,0 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 60°C em um frasco fechado por 1 hora. Depois de esfriar pa- ra 0°C, o material bruto foi filtrado e lavado com CH3CN frio (3x) e subse- qüentemente éter etílico para dar 550 mg como um sólido. Não foi necessá- ria purificação posterior. MS [M+H]+ = 634,1; LCMS TB = 3,12 minutos.

Intermediário AU: Preparação de 4-amino-5-4-[([2-flúor-5-(trifluormetil)- fenil]aminocarbonil)amino]fenila-7-formila-N-(2,2,2-trifluoretil)pirrol-[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carboxamida

<formula>formula see original document page 221</formula>

A uma solução de Intermediário AT ((4-amino-7-bromo-5-{4-[({[2- flúor-5-(trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-N-(2,2,2-triflúor-etil)- pirrol-[2,1-f][1,2,43triazina-6-carboxamida (400 mg, 0,63 mmol)) em THF (10 ml) a -78°C em uma atmosfera de N2 foi adicionado n-BuLi (1,26 ml, 3,15 mmols) lentamente. Depois de 15 minutos, DMF foi adicionado e a mistura reacional foi deixada esquentar até a temperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com H2O (3x). A camada orgânica foi secada (Na2SO4)1 concentrada e purificada por cromatografia em coluna instantânea (95:5 v/v CH2CI2-MeOH) para dar 230 mg do composto do título (rendimento 62%),1H-RMN (DMSO-de) d10,36 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,05 (dd, J= 6 Hz, 1Η), 9,93(d, J = 3 Hz, 1Η), 8,63 a 8,59(m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93 (s, 3H), 7,55 a 7,32 (m, 6H), 3,98 a 3,92(m, 2H); MS [M+H]+ = 584,0; LCMS TR = 3,21 minutos.

Intermediário AV: Preparação de N-{4-[4-amino-7-bromo-6-(metoxime- til)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil] uréia

<formula>formula see original document page 222</formula>

A uma suspensão de Intermediário AA (N-{4-[4-amino-6- (metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N,-[2-flúor-5-(triflúor-metil)fenil] uréia (750 mg, 1,58 mmol)) em acetonitrila (7 ml) foi adicionada N-bro- mossuccinimida (365mg, 2,0mmols) e a mistura foi aquecida a 60 0C em um frasco fechado por 1 hora. Depois de esfriar para 0 °C, a reação foi filtrada e lavada com CH3CN frio e éter etílico (3x) para dar o produto bruto como um sólido, que foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (95:5 v/v CH2Cl2-MeOH) para dar mais 50 mg do composto do título. 1H-RMN (DMSO- d6 δ 9,34 (s, 1H), 8,95 (d, J =3 Hz, 1H), 8,6(m, 1H), 7,98(s, 1H), 7,60 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,57 a 7,58 (m, 1H), 7,49 (m, 1Ή), 7,38 a 7,34(m, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,16(s, 3H); MS [M+H]+ = 553; LCMS TR = 3,24 minutos.

Intermediário AW: Preparação de N-{4-[4-amino-7-formila-6-(metoxime- til)-pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil] uréia

<formula>formula see original document page 222</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário AU foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário AT (4-amino-7-bromo-5-{4-[({[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino] fenil}-N-(2,2,2-trifluoretil)-pirrol-[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxamida) pelo In- termediário AV (N-{4-[4-amino-7-bromo-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]tria- zin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(triflúor-metil)fenil]uréia). O composto do título foi obtido como um isolado e foi usado sem purificação posterior. MS [M+H]+ = 503; LCMS TR = 3,21 minutos.

Intermediário AX: Preparação de 1-[4-amino-5-(4-amino-3-fluorfenil)-7- (morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]etanona

<formula>formula see original document page 223</formula>

Etapa 1: Preparação de 1H-pirrol-2,4-dicarbonitrila

<formula>formula see original document page 223</formula>

A uma solução de ACN (15 ml) foi adicionado pirrol (1,03 ml, 14,9 mmols) que foi resfriado em um banho de gelo/sal. Isocianato de clo- rossulfonila (2,73 ml, 31,3 mmols) foi diluído em ACN (5 ml) e em seguida adicionado à reação em gotas durante os 30 minutos seguintes. O banho de gelo/sal foi removido e a solução foi deixada esquentar até a temperatura ambiente durante a 1,5 hora seguinte. A solução foi então resfriada em um banho de gelo/sal e DMF (5,00 ml, 65,0 mmols) foi lentamente adicionada via um funila de adição. A solução foi deixada esquentar lentamente até a temperatura ambiente por 17 h. A solução resfriada em um banho de ge- lo/sal e NaOH aq 1N (50 ml) foi adicionado seguido de EtOAc (50 ml). A so- lução foi transferida para um funila separador, e a camada orgânica foi isola- da e a camada aquosa foi retroextraída com EtOAc (2x). A camada orgânica recolhida foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado seguido de H2O (100 ml). As camadas aquosas foram retroextraídas com EtOAc (2 χ 50 ml). As cama- das orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas (MgS04), concentra- das sobre sílica-gel, e purificadas por cromatografia em coluna (9:1 v/v CH2Cl2-EtOAc) para dar 1,28 g do composto acima como um sólido branco (10,9 mmol, rendimento de 73%). 1H-RMN (DMSO-Gf6 δ 13,29 (br s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,49 (s, 1H); LCMS TR = 1,65 minutos.

Etapa 2: Preparação de 1-amino-1 H-pirrol-2,4-dicarbonitrila

<formula>formula see original document page 224</formula>

A uma solução de DMF (100 ml) foi adicionada 1 H-pirrol-2,4- dicarbonitrila (1,00 g, 8,54 mmols) seguido de NaH, dispersão a 60% em óleo mineral (0,51 g, 12,8 mmols). A solução foi agitada à temperatura ambi- ente por 15 minutos e em seguida oxido de (aminoóxi)(difenil)fosfina (2,99 g, 12,8 mmols) foi adicionado, e a solução foi aquecida até 80°C por 2 h. Me- diante resfriamento para a temperatura ambiente a solução foi filtrada sendo lavada com ChfeCl2. A solução foi parcialmente concentrada e formou-se um precipitado branco que foi filtrado. O licor-mãe foi então evaporado a vácuo e subseqüentemente purificado por MPLC (Isco) 100% CH2CI2 variando até 9:1 v/v CH2Cl2-EtOAc. As frações purificadas resultantes foram combinadas e concentradas a vácuo dando 0,92 g de um sólido branco (6,98 mmol, ren- dimento de 82%). 1H-RMN (DMSO-d6 δ 7,92 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H); MS [M+H]+ = 133,0; LCMS TR = 0,96 minutos.

Etapa 3: Preparação de 4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila

<formula>formula see original document page 224</formula>

A uma solução de EtOH (50 ml) foi adicionada 1-amino-1H- pirrol-2,4-dicarbonitrila (1,00 g, 7,57 mmols) seguida de acetato de formami- dina (9,46 g, 90,8 mmols) e carbonato de potássio (14,6 g, 106,0 mmols). A solução foi aquecida até 80°C por 2 h. Mediante resfriamento para a tempe- ratura ambiente, a mistura reacional foi diluída com EtOAc, transferida para um funila separador e lavada com água. A camada orgânica foi recolhida, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada até a secura. O material bruto foi então triturado com EtOH-água. O sólido foi recolhido, lavado com água, e secado a vácuo para dar 0,91 g do composto acima como um sólido laranja amarelado (5,70 mmol, rendimento de 75%). 1H-RMN (DMSO-d6 δ 8,37 (d, J = 1,8 Hz1 1Η), 8,19 (d, J = 17,4, 2Η), 7,93 (s, 1H), 7,27 (d, J= 1,8 Hz, 1H); LCMS TR = 1,14 minutos.

Etapa 4: Preparação de 4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído

<formula>formula see original document page 225</formula>

A uma solução de THF (200 ml) foi adicionada 4-aminopirrol[2,1- f] [1,2,4]triazina-6-carbonitrila (1,00 g, 6,28 mmols). A solução foi aquecida até que todo o material de partida estivesse em solução e em seguida foi resfriada em um banho de água gelada. Hidreto de diisobutilalumínio 1 M em THF (50,3 ml, 50,3 mmols) foi então adicionado à solução que foi agitada por 1 hora. EtOAc foi adicionado à solução e esta foi então deixada esquentar até a temperatura ambiente. Sílica-gel molhada foi cuidadosamente pipetada na solução, e a mistura reacional foi aquecida até 50 0C por 30 minutos, fil- trada através de Celite, e lavada com excesso de EtOAc. A solução foi trans- ferida para um funila separador e lavada com água. A camada orgânica foi recolhida, secada (MgSO4)1 filtrada, e concentrada até a secura dando 0,92 g de um sólido amarelo (5,69 mmol, rendimento de 91%). 1H-RMN (DMSO- Cfe § 9,91 (s, 1H) 7,92 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 35,3 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,30 (d, J= 1,8 Hz, 1H); MS [M+H]+ = 163,3; LCMS TR = 1,07 minutos.

Etapa 5: Preparação de 1-(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)etanol

<formula>formula see original document page 225</formula>

A uma solução de THF (100 ml) foi adicionado brometo de me- tilmagnésio 3,0 M em éter dietílico (14,0 ml, 41,9, mmols) resfriado em um banho de gelo. Em seguida 4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbaldeído (0,68 g, 4,19 mmols) foi adicionado como uma solução em THF (200 ml) via um funila de adição. A reação foi deixada esquentar lentamente até a tempe- ratura ambiente durantes as 17 h seguintes. A reação foi cuidadosamente tratada com MeOH (10 ml) seguido de NH4CI aquoso saturado (50 ml) e E- tOAc (50 ml). A solução foi transferida para um funila separador e a camada orgânica foi isolada enquanto a camada aquosa era retroextraída com EtO- Ac (4 χ 20ml). As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas (MgSO4)1 filtradas, e concentradas até a secura. O material bruto foi então purificado por cromatografia por flash (85:15 v/v CH2Cl2-MeOH). As frações purificadas foram concentradas a vácuo e em seguida secadas a vácuo para dar 422 mg do composto acima (2,37 mmol, rendimento de 56%). 1H-RMN (DMSO-d6 δ 7,72 (s, 1H), 7,59 (br s, 2H), 7,45 (dd, J = 0,5 Hz1 1,7 Hz1 1H), 6,76 (dd, J = 0,5 Hz, 1,7 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS [M+H]+ = 179,3; LCMS TR = 1,04 minutos.

Etapa 6: Preparação de 1-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4] triazin-6-il]etanol

<formula>formula see original document page 226</formula>

A uma solução de AcOH (70 ml) foi adicionado 1-(4-aminopirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)etanol (611 mg, 3,43 mmols) seguido da adição de uma solução 0,5 M de formaldeído a 37% em água (0,26 ml, 3,43 mmols) e morfolina (0,30 ml, 3,43 mmols) em AcOH (6,86 ml) foi adicionado. A reação foi aquecida até 60 0C por 1,5 hora. A solução foi deixada esfriar para a tem- peratura ambiente e foi então evaporada por evaporação giratória precipi- tando o AcOH remanescente com tolueno. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (85:15 v/v CH2Cl2-EtOAc) para dar 633 mg do com- posto acima (2,28 mmol, rendimento de 67%). 1H-RMN (DMSO-d6 δ 7,79 (s, 1H), 7,57 (br s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 2,37 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS [M+H]+ = 278,0; LCMS TR = 1,01 minuto.

Etapa 7: Preparação de etila 1-[4-amino-5-bromo-7-(morfolin-4-ilmetil)- pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]etanol <formula>formula see original document page 227</formula>

A uma solução de THF (500 ml) foi adicionado 1-[4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-6-il]etanol (2,49 g, 8,99 mmols), que foi resfriado em um banho de ACN-gelo seco. Em seguida 1,3-dibromo- 5,5-dimetila hidantoína (1,29 g, 4,50 mmols) foi adicionada e em duas bate- ladas com 20 minutos de diferença e a reação foi agitada por um total de 45 minutos. A reação foi resfriada bruscamente com Na2SOs aquoso saturado (500 ml) enquanto a solução esquentava até a temperatura ambiente. EtOAc (500 ml) foi adicionado à reação e a solução foi transferida para um funila separador e a camada orgânica foi isolada enquanto a camada aquosa era retroextraída com EtOAc (2 χ 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas até a secura. O material bruto foi purificado por MPLC (Isco) 100% CH2CI2 a 9:1 v/v CH2Cl2-MeOH. As frações purificadas resultantes foram combinadas e con- centradas a vácuo dando 2,52 g do composto acima (7,09 mmol, rendimento de 79%). 1H-RMN (DMSO-d6 .δ 7,85 (s, 1H), 5,85 (d, J = 5,3, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,01 (d, J = 13,6 Hz1 1H), 3,87 (d,J = 13,2 Hz, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,39(m, 4H), 1,45 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS [M+H]+ = 355,9; LCMS TR = 1,08 minuto.

Etapa 8: Preparação de 1-[4-amino-5-bromo-7-(morfolin-4-ilmetil)- pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]etanona

<formula>formula see original document page 227</formula>

A uma solução de THF (100 ml) foi adicionado etila 1-[4-amino- 5-bromo-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-6-il]etanol (419 mg, 1,18 mmol) seguido de periodinano de Dess-Martin (748 mg, 1,76 mmol). A

NH2 solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e em seguida resfriada bruscamente pela adição de tiossulfato de sódio aquoso saturado e NaHCO3 (100 ml) seguido de EtOAc (100 ml) à reação. A solução foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente e em seguida transferida para um funila separador. A camada orgânica foi isolada enquanto as camadas aquosas foram retroextraídas com EtOAc (2 χ 50 ml). As camadas orgânicas combi- nadas foram recolhidas, secadas (MgSO4)1 filtradas, e concentradas até a secura. O material bruto foi então triturado com THF-Et2O. O sólido foi reco- lhido, lavado com Et2O (150 ml), e secado a vácuo. O licor-mãe foi concen- trado e purificado por MPLC (Isco) 100% CH2CI2 a 9:1 v/v CH2CI2-MeOH. As frações purificadas resultantes foram combinadas com o sólido e concentra- das a vácuo dando 344 mg do composto acima (0,97 mmol, rendimento de 83%). 1H-RMN (DMSO-Gf6 δ 8,35 (brs, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,13 (br s, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,47 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,35 (m, 4H); MS [M+H]+ = 354,0; LCMS TR = 1,11 minutos.

Etapa 9: Preparação de terc-butila {4-[6-acetila-4-amino-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenii}carbamaío

<formula>formula see original document page 228</formula>

A uma solução de 1,4-dioxano (30 ml) foram adicionados 1-[4- amino-5-bromo-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]etanona (222 mg, 0,627 mmol), [3-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil] carbamato de terc-butila (423 mg, 1,25 mmol), e Na2CO3 (199 mg, 1,88 mmol). N2 foi borbulhado através da solução por 15 minutos, e em seguida tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0) e água (3,0 ml) foram adicionados. N2 foi novamente borbulhado através da solução por 15 minutos, e em seguida a solução foi aquecida até 80 0C por 17 h. Mediante resfriamento para a tem- peratura ambiente EtOAc (50 ml) e água (50 ml) foram adicionados à mistura reacional que foi então transferida para um funila separador. A camada or- gânica foi isolada enquanto a camada aquosa era retroextraída com EtOAc (2 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas até a secura. O material bruto foi então purificado por cromatografia em coluna (5:4:1 v/v/v CH2CI2-EtOAc-MeOH. As frações purificadas resultantes foram combinadas e concentradas a vácuo dando 305 mg do composto acima como um sólido branco (0,63 mmol, ren- dimento de 100%). 1H-RMN (DMSO-çfe δ 9,16 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,78 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,7 Hz, 11,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,49 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); MS [M+H]+ = 485,1; LCMS TR = 2,28 minutos.

Etapa 10: Preparação do composto do título

amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2 fluorfenilj-carbama- to de terc-butila (291 mg, 0,60 mmol) seguido de ácido trifluoracético (5 ml). A solução foi deixada agitar por 30 minutos à temperatura ambiente. NaH- CO3 aquoso saturado foi adicionado à solução até o borbulhamento parar. Mais CH2CI2 foi adicionado e a solução foi então transferida para um funila separador. A camada orgânica foi isolada enquanto a camada aquosa era retroextraída com CH2CI2 (2 χ 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas (MgSO4)1 filtradas, e concentradas até a secura dando 214 mg do composto acima como um sólido branco (0,56 mmol, ren- dimento de 93%). 1H-RMN (DMSO-çfe δ 7,95 (s, 1H), 7,08 (dd, J= 1,7 Hz, 10,3 Hz, 1H), 6,92 (dd, J= 1,8 Hz, 7,9 Hz, 1H), 6,86 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,49 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,06 (s, 3H); MS [M+H]+ = 385,1; LCMSTR = 1,16 minutos.

Intermediário AY. Preparação de 4-amino-7-bromo-5-{4-[({[4-(trifluor- metil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f]-[1,2,4]triazina- 6-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 229</formula>

A uma solução de CH2CI2 (50 ml) foi adicionado {4-[6-acetila-4- <formula>formula see original document page 230</formula>

Etapa 1: Preparação de 4-amino-7-bromo-5-(4-nitrofenil)pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 230</formula>

4-amino-5-(4-nitrofenil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila (2,0 g, 6,11 mmols) foi suspendido em ACN e tratado com N-bromos- succinimida (1,20 g, 6,72 mmols). A suspensão escura foi aquecida até 60°C por 1 hora. A suspensão foi resfriada e filtrada. O sólido marrom foi lavado com ACN e MeOH. O produto foi recolhido por filtração para dar 2,06 g de um sólido marrom amarelado (83 %). 1H-RMN (DMSO-d6 δ 8,26 (d, J = 8,8, 2H), 8,07(s, 1H), 7,64 (d, J = 8,8, 2H), 4,02 (q, J= 7,0, 2H), 0,95 (t, J= 7,0, 3H); MS [M+H]+ = 406,1, 408,0; LCMS TR = 2,93.

Etapa 2: Preparação de 4-amino-5-(4-aminofenil)-7-bromopirrol[2,1-f] [1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 230</formula>

Etila-4-amino-7-bromo-5-(4-nitrofenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6- carboxilato (2,06g, 5,07 mmols) foi suspendido em EtOH (30 ml) e tratado com dihidrato de cloreto de estanho (II) (3,66 g. 16,2 mmols). A mistura foi aquecida até o refluxo por 18 h. A mistura foi concentrada e em seguida dilu- ida com EtOAc e uma soluçãao saturada de NaHCO3. A emulsão foi filtrada e o filtrado foi transferido para um funila separador. A camada orgânica foi lavada com água e solução saturada de NaCI1 secada (MgSO4) e em segui- da concentrada para dar 1,5 g do produto desejado como um sólido casta- nho (79 %). 1H-RMN (DMSO-Gf6 δ 8,00 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6, 1H), 6,62 (d, J = 9,2, 3H), 5,40 (bd„ 2H), 5,19 (bs, 2H), 4,05 (q, J = 7,0, 2H), 1,03 (t, J = 7,0, 3H); MS [M+H]+ = 376,0, 378,0; LCMS TR = 2,02.

Etapa 3. Preparação do composto do título

<formula>formula see original document page 231</formula>

Etila-4-amino-5-(4-aminofenil)-7-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazina- 6-carboxilato (1,5 g, 3,99 mmols) foi suspendido em THF (20 ml) e tratado com trietilamina (0,56 ml, 3,99 mmols) e fenila [4-(trifluormetil)piridin-2- iljcarbamato (1,13 g, 3,99 mmols). A mistura foi aquecida até 70 0C por 18 h. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e em seguida suspendida em EtOAc. O produto foi recolhido por filtração para dar 2,0 g de um sólido castanho (89 %). 1H-RMN (DMSO-çfe § 9,91 (s, 1H) 9,75 (s, 1H), 8,53 (d, J =5,4, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,60 (d, J= 11, 2H), 7,37-7,31 (m, 3H), 5,15 (bs, 2H), 4,04 (q, J = 7,1, 2H), 0,99 (t, J= 7,2, 3H); MS [M+H]+ = 563,9, 565,9; LCMS TR = 3,22.

Intermediário AZ: Preparação de 4-amino-7-bromo-5-{4-[({[4-(trifluor- metil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6- carboxilato de etila <formula>formula see original document page 232</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário AT foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário T pelo Intermediário W.

Intermediário AAA: 5-bromo-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol [2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina

<formula>formula see original document page 232</formula>

Etapa 1: Preparação de (4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)metanol

<formula>formula see original document page 232</formula>

[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila (2,29 g, 4,65 mmols) seguido de DIBAL 1 M em THF (28,8 ml, 28,8 mmols). A solução foi agitada à tempera- tura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi tratada com EtOAc seguido de sal de Rochelle aquoso. Esta mistura heterogênea foi então aquecida a 60°C por 30 minutos. A solução foi transferida para um funila separador, se- parada e lavada com água. A camada aquosa foi retroextraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (MgSO4)1 filtrada, e concentrada para dar 550 mg (93 %) do produto desejado. MS [M+H]+ = 165; LCMS TR = 1,03.

Etapa 2: Preparação de [4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4] triazin-6-il]metanol aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)metanol (550 mg, 3,35 mmols) e 4- metilenemorfolin-4-io (Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 379-384) (636 mg, 4,69 mmols). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e em seguida o solvente foi evaporado. O óleo foi triturado com CH2Cb e um sólido branco foi recolhido. A base livre foi obtida por agitação sobre uma resina de supor- te sólida Dowex 66 em MeOH. O material foi filtrado e evaporado dando 794 mg (90 %) do produto desejado como um sólido branco. MS [M+H]+ = 264; LCMSTR = 1,07.

Etapa 3: Preparação de 6-(metoximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- fj[1,2,4]triazin-4-amina

usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y (N- {4-[4-amino-6-(hidroxila-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluor- metil)-piridin-2-il]uréia pelo [4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]tri- azin-6-il]metanol. MS [M+H]+ = 278; LCMS TR = 1,07.

Etapa 4. Preparação do composto do título

O procedimento usado para a preparação do produto da etapa 7 no Intermediário AX (etila 1-[4-amino-5-bromo-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-6-il]-etanol) foi usado para preparar o composto do título subs- tituindo o 1-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]etanol pela 6-(metoximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina. MS [M+H]+= 356; LCMS TR = 1,12. Intermediário AAB: Preparação de 1-[2,5-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametila- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 234</formula>

Etapa 1: Preparação de 2,5-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)anilina

<formula>formula see original document page 234</formula>

Acetato de potássio (3 eq) e 4,4,4',4,,5,5,5,,5,-octametila-2,2,-bi- 1,3,2-dioxaborolano (1,1 eq) foram adicionados como sólidos a um frasco e em seguida colocados em uma atmosfera de N2. 4-Bromo-2-5-difluoranilina (1 eq) em DMSO (0,4 M) foi então adicionado ao frasco. A reação foi passa- da por três ciclos de purga-enchimento usando alto vácuo e em seguida ni- trogênio e Pd(dppf)CH2Cl2 (0,01 eq) foram adicionados. A reação foi nova- mente colocada em vácuo e em seguida colocada em uma manta de nitro- gênio. A reação foi aquecida a 80 °C até a TLC mostrar o consumo completo do brometo de partida (aproximadamente 90 minutos). Depois de esfriar pa- ra a temperatura ambiente, EtOAc foi adicionado e a reação foi distribuída entre EtOAc e bicarbonato aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura sete vezes para remover o DMSO. O material foi então seca- do (Na2SO4) e concentrado a vácuo. O produto desejado foi obtido depois de cromatografia em coluna (0-100% v/v CH2Cl2/Hexanos). 1H-RMN (DMSO-d6) 1H-RMN (DMSO-d6 δ 7,03 (dd, J = 11,7 Hz, 5,4 Hz, 1H), 6,38 (dd.10,8 Hz, 3,9 Hz, 1H), 5,91 (s 2H) 1,22 (s, 12H); MS [M+H]+ = 256,3, LCMS TR = 3,13 minutos.

Etapa 2: Preparação do composto do título. A uma solução de 2,5-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (1 eq) em THF (1 M) foi adicionado fenilisocianato de 2-flúor-5-trifluormetila (1,2 eq). A reação foi agitada à temperatura ambi- ente por uma noite. O produto desejado foi precipitado da mistura reacional pela adição de 1:2 éter/hexanos. O composto do título desejado foi obtido como um sólido depois de filtração e secagem a vácuo. MS [M+H]+ = 461,2,LCMS TR = 4,38 minutos.

Intermediário AAC: 1 -{4-[4-amino-7-formila-6-(metoximetil)pirrol[2,1 -f] [1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 235</formula>

Etapa 1: Preparação de 1-{4-[4-amino-7-bromo-6-(metoximetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 235</formula>

A uma solução de THF (500 ml) foi adicionado 1 -{4-[4-amino-6- (metoximetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluorme- til) feniljuréia (2,29 g, 4,65 mmols). A solução foi resfriada para -40°C e em seguida 1,3-dibromo-5,5-dimetila hidantoína (665 mg, 2,33 mmols) foi adi- cionada em duas bateladas com um intervalo de 20 minutos. A reação foi agitada a -40°C por 1 hora e em seguida deixada esquentar até a temperatu- ra ambiente pelas 2 h seguintes. Na2SOa aquoso saturado foi adicionado à reação seguido de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquo- sa foi retroextraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaOH 1N e água, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada para dar 2,83 g (107 %) do produto bruto desejado. MS [M+H]+ = 571; LCMS TR = 3,54. Etapa 2. Preparação do composto do título

A uma solução de THF (35 ml) foi adicionada 1-{4-[4-amino-7- bromo-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(tri- fluormetil)fenil]uréia (200 mg, 0,35 mmol). A solução foi resfriada para -77°C, e em seguida n-BuLi 2,5 M em hexanos (0,70 ml, 1,75 mmol) foi adicionado.

A reação foi agitada por 1 minuto e em seguida DMF (0,16 ml, 2,1 mmols) foi adicionado. A solução foi agitada por mais 5 minutos, e o banho de gelo foi removido. A reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente duran- te a 1 hora seguinte. EtOAc foi adicionado à solução seguido de água. A so- lução foi separada e a camada aquosa foi retroextraída com EtOAc. As ca- madas orgânicas combinadas foram secadas (MgS04), filtradas, e evapora- das dando o composto do título como um material bruto (216 mg, 119 %). MS [M+H]+ = 521; LCMS TR =3,49.

Intermediário AAD: 5-bromo-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina

<formula>formula see original document page 236</formula>

Etapa 1: Preparação de 2,2,2-tricloro-1-(4-cloro-1H-pyrrol-2-il)etanona

<formula>formula see original document page 236</formula>

A uma solução de 2-(tricloroacetil)pirrol (4,0 g, 18,83 mmols) em clorofórmio (28 ml) a 0°C foi adicionado cloreto de sulfurila (13 ml, 13,2 mmols). A mistura foi agitada por 17 h à temperatura ambiente. Análise por TLC indicou 50% de conversão do material de partida. Cloreto de sulfurila (13 ml, 13,2 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada por mais 3 h à temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente com água destilada (50 ml). CH2CI2 (50 ml) foi adicionado à reação e a solução foi transferida para um funila separador e a camada orgânica foi isolada en- quanto a camada aquosa era retroextraída com CH2CI2 (2 χ 50 ml). As ca- madas orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas a vácuo para dar 3,5 g do composto acima (14,18 mmols, rendimento de 75%). 1H-RMN (CDCl3-Cf1 δ 9,45 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 2,8, 1,6, 1H), 7,12 (dd, J= 3,2, 1,6 Hz1 1H).

Etapa 2. Preparação de 4-cloro-1H-pirrol-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 237</formula>

Uma solução de 2,2,2-tricloro-1-(4-cloro-1H-Pirrol-2-il)etanona (14,0 g, 56,7 mmols) em THF (100 ml) foi borbulhada com amônio gasoso por 2 h à temperatura ambiente. Análise por TLC indicou que houve conver- são completa do material de partida. A mistura reacional foi concentrada a vácuo para dar 7,5 g do composto acima (51,88 mmol, rendimento de 92%).. 1H-RMN (Acetona-Gf6 δ 10,92 (br s, 1H), 7,21 (br s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,57 (br s, 1H).

Etapa 3. Preparação de 4-cloro-1 H-pirrol-2-carbonitrila

<formula>formula see original document page 237</formula>

A uma solução de 4-cloro-1 H-pirrol-2-carboxamida (7,5 g, 51,88 mmols) em tolueno (50 ml) foi adicionado POCI3 (5,8 ml, 62,26 mmols). A mistura foi aquecida até 80 0C por 4 h. Análise por TLC indicou que houve conversão completa do material de partida. Tolueno e o excesso de POCI3 foram removidos à pressão reduzida e os sólidos remanescentes foram dis- solvidos em EtOAc (30 ml). O pH foi ajustado em 8 usando NaOH 1N e a solução foi transferida para um funila separador e a camada orgânica foi iso- lada enquanto a camada aquosa era retroextraída com EtOAc (2 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas (MgSO4), fil- tradas, e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna (60% EtOAc/Hexanos) para dar 3,6 g do composto acima (28,45 mmol, rendimento de 55%). 1H-RMN (Acetona-cfe δ 11,62 (br s, 1H), 7,25 (dd, J = 2,8, 1,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,8, 1,2 Hz, 1H).

Etapa 4. Preparação de 1 -amino-4-cloro-1 H-pirrol-2-carbonitrila

<formula>formula see original document page 237</formula> A uma solução rapidamente agitada de 4-cloro-1 H-pirrol-2- carbonitrila (3,6 g, 28,4 mmols) em DMF (75 ml) foi adicionado NaH (1,7 g, 42,7 mmols) aos poucos durante 20 minutos. A solução marrom escuro foi deixada agitar por mais 10 minutos. O reagente aminante (óxido de (amino- óxi)(difenil)fosfina) (10 g, 42,7 mmols) foi adicionado de uma só vez. A mistu- ra foi aquecida até 80 °C por 6 h. A reação foi resfriada bruscamente com água destilada (100 ml). EtOAc (50 ml) foi adicionado à reação e a solução foi transferida para um funila separador e a camada orgânica foi isolada en- quanto a camada aquosa era retroextraída com EtOAc (2 χ 50 ml). As ca- madas orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas a vácuo para dar 3,4 g do composto acima (24,02 mmol, rendimento de 84%).

Etapa 5. Preparação de 6-cloropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

<formula>formula see original document page 238</formula>

A uma suspensão agitada de 1-amino-4-cloro-1 H-pirrol-2- carbonitrila (3,4 g, 24,02 mmols) em EtOH (160 ml) foi adicionado acetato de formamidínio (25 g, 240,2 mmols). A mistura foi aquecida até 80 °C por uma noite. Análise por TLC indicou que houve conversão completa do material de partida. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida filtrada. Etanol foi removido à pressão reduzida e os sólidos foram remanescentes foram purificados por cromatografia em coluna (EtOAc) para dar 2,2 g do composto acima (13,1 mmol, rendimento de 54%). 1H-RMN (MeOD-d4 δ 7,77 (s, ΊΗ), 7,56 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 1,6 Hz, 1H); LCMS TR = 1,30 min; MS {M+H]+= 168,8

Etapa 6. Preparação de 6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4] triazin-4-amina

<formula>formula see original document page 238</formula> A uma solução de AcOH (30 ml) foi adicionado formaldeído (1,2g, 14,95 mmols). A mistura reacional foi deixada agitar por 20 minutos à temperatura ambiente. 6-cloropirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (2,1 g, 12,46 mmols) foi introduzida e a mistura reacional foi aquecida até 80 °C por uma noite. Análise por TLC indicou que houve conversão completa do material de partida. A solução foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e foi en- tão neutralizada com NaOH 1 N. EtOAc (30 ml) foi adicionado à reação e a solução foi transferida para um funila separador e a camada orgânica foi iso- lada enquanto a camada aquosa era retroextraída com EtOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas, secadas (MgSO4), fil- tradas, e concentradas a vácuo para dar 3,0 g do composto acima (11,2 mmol, rendimento de 90%). 1H-RMN (MeOD-Clr4 δ 8,05 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,90 (br s, 4H), 3,42 (br s, 4H); MS [M+H]+ = 267,8; LCMS TR = 1,08 minutos.

Etapa 7. Preparação do composto do título

A uma solução de 6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4] triazin-4-amina (0,9 g, 3,36 mmols) em DMF (5 ml) a -20 °C foi adicionada 1,3-dibromo-5,5-dimetila hidantoína (0,43 g, 1,51 mmols) aos poucos duran- te 30 minutos. A mistura reacional foi agitada por 20 minutos a essa tempe- ratura. Análise por TLC indicou que houve conversão completa do material de partida. A reação foi resfriada bruscamente com água destilada (30 ml) enquanto a solução esquentava até a temperatura ambiente. CH2Cl2 (30 ml) foi adicionado à reação e a solução foi transferida para um funila separador e a camada orgânica foi isolada enquanto a camada aquosa era retroextraí- da com CH2Ck (4 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram reco- lhidas, secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas até a secura. O material bruto foi lavado com éter dietílico (10 ml). O precipitado branco foi recolhido e secado a vácuo para dar 0,6 g do composto acima (1,73 mmol, rendimento de 51%). 1H-RMN (CD3OD-qf4 § 7,94 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,05 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 2,39 (t, J = 4,8 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 347,7; LCMS TR = 1,21 minutos.

Intermediário AAE: Preparação de 6-Bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4- amina <formula>formula see original document page 240</formula>

Etapa 1: Preparação de éster terc-butílico do ácido pirrol-1-ila- carbâmico

<formula>formula see original document page 240</formula>

Um frasco (equipado com um sifão Dean-Stark) contendo uma solução agitada de terc-butilcarbaza\o (100, 0,757 mol), 2,5-dimetoxite- trahidrofurano (108 g, 0,832 mol) e HCI 2N (10 ml) em 1,4-dioxano (700 ml) foi aquecida em uma atmosfera de nitrogênio a 90°C. Como a reação pro- grediu por várias h, a solução mudou de amarelo pálido para laranja e co- meçou a refluxar. A reação foi monitorada pela quantidade de destilado reco- lhido no sifão D/S (principalmente CH3OH1 2 mois /1 mole de reagente). Quando a coleta de metanol chegou perto da quantidade teórica (50 ml) uma amostra foi analisada por TLC (sílica-gel, 1:3 EtOAc/hexano, mancha de ni- nidrina) para confirmar o término da reação. O aquecimento foi desligado e a reação foi deixada esfriar um pouco antes da adição de uma solução satura- da de bicarbonato de sódio (-25 ml) para neutralizar o ácido clorídrico. A mistura resfriada bruscamente foi filtrada através de um funila de vidro sinte- rizado e concentrada a vácuo para deixar um resíduo semi-sólido laranja. O resíduo foi suspendido em éter dietílico (volume mínimo) os sólidos quases incolores foram recolhidos por filtração com sucção, lavados com hexano e secados ao ar para dar 60,2 g (40%) de produto. Uma segunda colheita (só- lidos amarelo-castanho) dos licores-mãe foi isolada: 29,0 g, (19%). O mate- rial adicional que estava presente nos licores-mãe pôde ser recuperado por cromatografia sobre sílica-gel para aumentar o rendimento. 1H-RMN (CD3OD): δ 10,23 (br s, 1H), 6,66 (t, 2H, J = 2,2 Hz), 5,94 (t, 2H, J = 2,2), 1,42 (s, 9H); MS: GC/MS (+esi): m/z=182,9 [MH]+ Etapa 2: Preparação de (2-Ciano-pirrol-1-il)-carbâmico acid, terc-butila <formula>formula see original document page 241</formula>

Um RB de 2 I e 3 gargalos foi equipadoc com uma barra de agi- tação, uma entrada de N2, um termômero de baixa temperatura com septo de borracha e um banho de resfriamento de gelo/acetona. Éster terc-butílico do ácido pirrol-1-ila-carbâmico (99,0 g, 0,543 mol) foi adicionado ao reator, dissolvido com acetonitrila anidra (700 ml) e a solução agitada foi resfriada para 0°C. Isocianato de clorosulfonila (49,7 ml, 0,57 mol) foi adicionado em gotas via uma seringa (mantendo uma temperatura interna abaixo de 5°C); depois de ~ 20 minutos uma suspensão foi observada. Depois de 45 minutos Ν,Ν-dimetilformamida (anidra, 100 ml) foi adicionada em gotas via um funila de adição (mantendo a temperatura interna abaixo de 5°C) e a mistura rea- cional se transformou em uma solução. A agitação a 0°C continuou por 45 minutos, e em seguida a reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente; monitoração por TLC (sílica-gel, 1:3 acetato de etila/hexano, UV, mancha de ninidrina) de uma amostra resfriada bruscamente indicou que a reação tinha progredido até seu término. A mistura foi despejada em gelo (~2 I) e agitada com adição de EtOAc (2 I). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio. A solução seca foi fil- trada através de uma almofada de 30/40 Magnesol e o filtrado foi concentra- do até a secura a vácuo, e em seguida o resíduo foi dissolvido em um volu- me mínimo de diclorometano e cromatografado em tampão de sílica-gel, elu- indo com acetato de etila/hexano, 0-50 % acetato de etila. As frações puras contendo o produto foram combinadas e concentradas até a secura a vácuo, para dar o produto desejado como um sólido branco, 69,8 g (62%). Uma fra- ção um tanto impura forneceu material adicional, 16,8 g (15%), levando a uma recuperação total de 86,6 g, (77%). 1H-RMN (CD3OD δ 7,01 (dd, 1H, J= 3,0, 1,6 Hz), 6,82 (dd, 1H,J = 4,4, 1,7 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=4,2, 2,9 Hz), 4,88 (s, 1H, H20+NH-), 1,50 (br s, 9H, HN-BOC); MS: LC/MS (+esi), m/z=207,9 [Μ+Η].

Etapa 3: Preparação de (4-bromo-2-ciano-1H-pirrol-1-il)carbamato de terc-butila

<formula>formula see original document page 242</formula>

Um frasco RB de 1 I e 3 gargalos foi equipado com um agitador mecânico, uma entrada de nitrogênio, um termoelemento/termocontrolador JKEM, e um resfriamento de gelo seco acetonitrila. Éster terc-butílico do áci- do 2-Ciano-pirrol-1-il)-carbâmico (20g, 96,5 mmols) foi adicionado e dissolvi- do em 350 ml de acetonitrila. A solução resultante e resfriada para uma tem- peratura abaixo de -30°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetila hidantoína (13,79 g, 48,26 mmols) foi adicionada como um sólido, e a reação foi deixada esquen- tar até a temperatura ambiente durante 2 h. Análise por RP-HPLC em 2 h indicou que restavam cerca de 10% do material de partida. A reação foi no- vamente resfriada para uma temperatura abaixo de -30°C e tratada com mais 1,3-dibromo-5,5-dimetila hidantoína (1,3 g, 4,8 mmols). A reação foi deixada esquentar lentamente até a temperatura ambiente por 3 h. Quando RP-HPLC indicou que todo o material de partida havia sido consumido, a reação foi diluída com 500 ml de EtOAc e transferida para um funila separa- dor. A fase orgânica foi lavada com carbonato de sódio 1 N, água e salmou- ra e em seguida secada com sulfato de sódio. Filtração da camada orgânica através de sílica-gel removeu quase todas as impurezas de cor. Evaporação do solvente a vácuo deu um óleo avermelhado, que forneceu cristais mar- roms alaranjados do produto desejado mediante semeadura (27,16g, 98% de rendimento). Este material mostrou apenas cerca de 90% puro por 1H - RMN. 1H-RMN (DMSO δ 10,95 (bs, 1H), 7,61 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J= 2 Hz), 1,44 (s, 9H, J = 4,4, 1,7 Hz).

Etapa 4: Preparação de cloridrato de 1-Amino-4-bromo-1H-pirrol-2- carbonitrila <formula>formula see original document page 243</formula>

Um frasco RB de 1 I e 3 gargalos foi equipado com um agitador mecânico, uma entrada de nitrogênio, um termoelemento/termocontrolador JKEM, um banho de resfriamento e um funila de adição. (4-bromo-2-ciano- 1H-pirrol-1-il)carbamato terc-butila (19 g, 66 mmols) foi adicionado e dissol- vido com 1,4-dioxano (50 ml), e em seguida a solução laranja agitada foi res- friada para 0°C e HCI/dioxano (4N, 100 ml, 8 eq.) foi lentamente adicionado do funila de adição, mantendo uma temperatura interna em torno de 25°C. Depois de 2 h a solução ficou nebulosa e a agitação à temperatura ambiente continuou por 7 h; a reação foi monitorada até seu término por TLC (sílica- gel, GHLF, 1:3 EtOAc/hexano, UV; Nota: a base livre pode ser observada como uma nódoa de alto Rf e pode ser malinterpretada como reação incom- pleta). A mistura reacional foi diluída com éter dietílico (150 ml) e os sólidos precipitados foram recolhidos por filtração com sucção e lavados com éter (200 ml). Secagem (forno a vácuo a 50°C) deu o produto desejado como 10,9g (93%) de um sójido branco. 1H-RMN (DMSQ δ 7,24 (d, 1H, J= 2 Hz ), 6,93 (d, 1H, J =2 Hz), 6,2 (bs, 3H, J =2,8, 4,4 Hz ).

Etapa 5: Preparação do composto do título

A uma suspensão agitada de cloridrato de 1-Amino-4-bromo-1 H- pirrol-2-carbonitrila (17 g, 61,1 mmols) em etanol absoluto (350 ml) foi adi- cionado acetato de aformamidina (31,8 g, 305 mmols) e fosfato de potássio (64,9 g, 305 mol). A suspensão foi aquecida por 18 h a 78 0C (em uma at- mosfera de N2), em seguida resfriada, filtrada e concentrada até a secura a vácuo. O resíduo foi misturado com água gelada (2 I) e os sólidos marrom acinzentado escuro foram recolhidos por filtração com sucção. Os sólidos foram recuperados em MeOH em refluxo e tratados com carbono descolo- rante, e em seguida filtrados através de Celite e concentrados até a secura a vácuo. Os sólidos foram recuperados em THF:DCE (1:3) e filtrados através de uma almofada de sílica. Remoção do solvente a vácuo deu um sólido marrom amarelado. Este material foi recristalizado a partir de THF:hexanos para dar o composto desejado como um sólido amarelo (9,86 g, 75% de rendimento). (81%). 1H-RMN (DMSO δ 7,85 (bs, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 2 Hz).

Intermediário AAF: Preparação de 1-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 244</formula>

A uma solução de 2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)anilina (8,00 g, 33,7 mmol, 1eq) (produto da Etapa 1 Intermediário F (preparação 1)) em 1,2-dicloroetano (80ml) foi adicionado Intermediário V ([4-(trifluormetil)piridin-2-il]carbamato de fenila) (10,00g, 35,4 mmol, 1,05 eq). Trietilamina (4,70 ml, 33,7 mmol, 1eq) foi então adicionada e a reação foi deixada agitar a 60e C por 4 h. A reação foi resfriada em um banho de gelo e os sólidos brancos resultandos foram recolhidos por filtração. Os sólidos fo- ram lavados com 1,2-dicloroetano e hexanos e em seguida secados a vácuo para obter o produto desejado (10,86g, 75,7% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-d6 δ 10,18 (s, 1H), 8,52 (d, J= 5,2 Hz1 1H), 8,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,46 (dd, = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 1,27 (s, 12H); MS [M+H]+ = 426, LCMS TR = 4,33 minutos.

Os boronatos a seguir foram preparados da mesma maneira que o Intermediário F substituindo a N-(4-bromo-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil) feniljuréia pelo brometo apropriado e substituindo o 1 -flúor-2- isocianato-4-(trifluormetil)benzeno pelo isocianato ou carbamato apropriado. <table>table see original document page 245</column></row><table> <table>table see original document page 246</column></row><table>

Exemplo 1: Preparação de 4-amino-7-(3-fluorfenil)-5-{4-[({[4-(trifluor- metil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina- 6-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 246</formula>

Acetato de paládio (II) (0,002 g, 0,009 mmol) foi dissolvido em dioxano (0,5 ml), e tratado com trifenilfosfina (0,009g, 0,035 mmol). A mistu- ra foi desgaseificada duas vezes antes da adição de etila Intermediário AY (4-amino-7-bromo-5-{4-[({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino] fe- nil} pirrol [2,1-f][1,2,4-]triazina-6-carboxilato (0,05 g, 0,009 mmol)), ácido 3- fluorfenilborônico (0,014 g, 0,097 mmol) e solução aquosa de Na2CÜ3 (0,11 ml, 0,22 mmol, 2M). A mistura foi aquecida até 80 0C por uma noite. A rea- ção foi então resfriada e filtrada através de sílica. O filtrado foi concentrado então triturado com EtOAc. O produto foi recolhido por filtração para dar 20 mg de um sólido castanho (39%). 1H-RMN (THF-qfe δ 10,59 (bs, 1H) 9,08 (s, 1H), 8,47 (d, J= 5,1, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73-7,68 (m, 3H), 7,41-7,37 (m, 5H), 7,23(d, J = 5,2, 1H ), 7,13-7,08 (m, 1H), 3,94 (q, J= 7,1, 2H), 0,90 (t, J= 7,1, 3H); MS [M+H]+ = 580,0; LCMS TR = 3,41.

Exemplo 2: Preparação de 4-amino-7-(4-fluorfenil)-5-{4-[({[4-(trifluor- metil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina- 6-carboxilato de etila <formula>formula see original document page 247</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 1 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo o ácido 3-fluorfenil- borônico pelo ácido 4-fluorfenilborônico. 1H-RMN (THF-de δ 9,08 (bs, 1H) 8,47 (d, J = 5,5, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,5, J = 5,6, 2H), 7,39 (d, J= 8,7, 2H ), 7,23 (d, J= 5,3, 1H), 7,14 (t, J= 8,8, 3H) 3,92 (q, J= 7,1, 2H), 0,89 (t, J= 7,1, 3H); MS [M+H]+ = 579,9; LCMS TR = 3,31.

Exemplo 3: Preparação de 4-amino-7-[3-(trifluormetil)fenil]-5-{4-[({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]amino}-carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1- f][1,2,4]triazina-6-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 247</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 1 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo o ácido 3-fluorfe- nilborônico pelo ácido (3-trifuorometilfenil)borônico. 1H-RMN (THF-de δ 9,08 (bs, 1H) 8,47 (d, J = 5,0, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,7, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,73-7,67 (m, 3H ), 7,61 (d, J = 7,7, 1H), 7,40 (d, J = 8,5, 1H) 7,22 (d, J = 5,0, 1H), 3,92 (q, J = 7,1, 2H), 0,88 (t, J = 7,1, 3H); MS [M+H]+ = 592,0; LCMS TR= 3,26.

Exemplo 4: Preparação de 4-amino-7-(4-metoxifenil)-5-{4-[({[4-(trifluor- metil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]-fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina- 6-carboxilato de etila <formula>formula see original document page 248</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 1 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo o ácido 3-fluorfe- nilborônico pelo ácido (4-metoxifenil)borônico. 1H-RMN (THF-Cf8 δ 9,07 (bs, 1H) 8,46 (d, J = 5,2, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,7, 2H), 7,53 (d, J= 8,9, 2H), 7,38 (d, J = 8,6, 2H ), 7,22 (d, J = 5,6, 1H), 6,94 (d, J = 9,0, 2H) 3,92 (q, J= 7,1, 2H), 3,83 (s, 3H), 0,90 (t, J= 7,1, 3H); MS [M+H]+ = 592,0; LCMS TR = 3,20.

Exemplo 5: Preparação de 4-amino-7-ciano-5-4-[([2-flúor-5-(trifluormetil) fenil]aminocarbonil)amino]fenila-N-(2,2,2-trifluoretil)-pirrol[2,1-f][1,2,4] triazina-6-carboxamida

<formula>formula see original document page 248</formula>

A uma solução de Intermediário AT (4-amino-7-bromo-5-{4-[({[2- flúor-5-(trifluormetil)-fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-N-(2,2,2-trifluoretil)-p rol-[2,1-f]-[1,2,4]triazina-6-carboxamida (46 mg, 0,07 mmol)) em 1-metila-2- pirrolidinona (3 ml) foi adicionado cianeto de cobre (I) (25 mg, 0,14 mmol). A reação foi aquecida a 170 0C em um tubo fechado por 2 h. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado e a mistura foi lavada com H2O (3x). A camada orgânica combinada foi secada (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia em coluna (95:5 v/v CH2Cl2- MeOH) para dar 13 mg do composto acima (rendimento 30%). 1H-RMN 20 (DMSO-de) d9,36 (s, 1H), 8,94 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,61 a 8,58(m, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz1 2H), 7,31-50 (m, 3H), 3,97(m, 2H); MS [Μ+Η]+ = 581,0; LCMS TR = 3,37 minutos.

Exemplo 6: Preparação de 4-amino-7-ciano-5-{4-[({[4-(trifluormetil) pir- din-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6- carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 249</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 5 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo o Intermediário AT pelo Intermediário AZ. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,98 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,58 (bs, 1H), 8,53 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,21 (S, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,39 (bs, 1H), 4,11 (qt, J = 6,9 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 6,9 Hz1 3H); MS [M+H]+ = 511,1; LCMS TR = 3,60.

Exemplo 7: Preparação de 4-amino-7-ciano-N-(2,2,2-trifluoretil)-5-{4- [({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)-amino]fenil}pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazina-6-carboxamida

<formula>formula see original document page 249</formula>

Etapa 1: Preparação de 4-amino-7-bromo-N-(2,2,2-trifluoretil)-5-{4-[({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonM)amino]fenil}pirrol[2,1-f]-[1,2,4] triazi na-6-carboxam ida <formula>formula see original document page 250</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário AT foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário T pelo Intermediário AH.

Etapa 2: Preparação do composto do título

O procedimento usado para a preparação do exemplo 5 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo o Intermediário AT por 4- amino-7-bromo-N-(2,2,2-trifluoretil)-5-{4-[({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]amino} carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f]-[1,2,4]-triazina-6-carboxamida. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,90 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,78 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,60 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7 Hz, 2H), 5,60 (bs, 1H), 4,04 a 3,95 (m, 2H); MS [M+H]+= 564,0; LCMS TR = 3,17.

Exemplo 8: Preparação de ácido 4-amino-7-ciano-5-{4-[({[4-(trifluor- metil) piridin-2-il]amino}carbonil)amíno]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina- 6-carboxílico

<formula>formula see original document page 250</formula>

Etapa 1: Preparacao de acido 4-amino-7-bromo-5-{4-[({[4-(trifluormetil) piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina-6-car boxílico <formula>formula see original document page 251</formula>

O procedimento usado para a preparação do intermediário AT foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário T pelo Intermediário X.

Etapa 2: Preparação do composto do título

O procedimento usado para a preparação do exemplo 5 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo o Intermediário AT por ácido 4-amino-7-bromo-5-{4-[({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)ami- no] fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxílico. 1H-RMN (DMSO-de δ. 9,92 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz1 2H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36 (m, 1H) 5,30 (bs, 1H); MS [M+H]+= 483,0; LCMS TR = 2,87.

Exemplo 9: Preparação de 4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil] amino}carbonil)amino]fenil}-7-(morfolin-4-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoretil) pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina-6-carboxamida

<formula>formula see original document page 251</formula>

A uma suspensão de Intermediário AU (4-amino-5-4-[([2-fluor 5 (trifluormetil) fenil]aminocarbonil)amino]fenila-7-formila-N-(2,2,2-triflúor-etil) pirrol[2,1-f]-[1,2,4]triazina-6-carboxamida (35 mg, 0,06 mmol)) e morfolina (0,013 ml, 0,015 mmol) em dicloroetano (2 ml) foi adicionado triacetoxiboro- hidreto de sódio (50 mg, 0,24 mmol). A reação foi agitada em uma atmosfera de N2 à temperatura ambiente por 16 h. A mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 e resfriada bruscamente com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi recolhida, secada em (Na2SO4) e concentrada por evaporação giratória. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (95:5 v/v CH2Cl2-MeOH) para dar 15,5 mg do composto do título (rendimento 39%). 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,98 (dd, J = 6 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,95 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,64 a 8,61 (dd, J= 3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,53 a 7,46(m, 2H), 7,36-7,46 (m, 1H), 7,28(d, J= 9 Hz, 2H), 4,06 a 4,04(m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,57(d, J= 7 Hz, 4H), 2,47 a 2,25 (m, 4H) ppm; MS [M+H]+ = 655,1; LCMS TR = 2,64 minutos.

Exemplo 10: Preparação de 4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5-(trifluormetil)- fenil] amino}carbonil)amino]fenil}-7-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-N-(2,2, 2-trif luoretil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxamida

<formula>formula see original document page 252</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 9 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo a morfolina pelo reagente N-metila piperazina. 1H-RMN (MeOH-d4 S 8,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,58 a 7,55 (m, 2H), 7,38 to7,32(m, 4H), 4,15 (s, 2H), 4,10 a 4,00 (m, 2H), 2,63 a 2,46(m, 8H), 2,30(s, 3H); MS [M+H]+ = 668,0; LCMS TR = 2,55 minutos.

Exemplo 11; Preparação de N-4-[4-amino-7-ciano-6-(metóxi-metil) pir- rol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)-fenil]ureia

<formula>formula see original document page 252</formula>

A uma solução de Intermediário AV (N-{4-[4-amino-7-bromo-6- (metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(triflúor-metil)fenil] uréia (500 mg, 0,90 mmol)) em 1-metila-2-pirrolidinona (3 ml) foi adicionado CuCN (321 mg, 1,80 mmol). A reação foi aquecida a 170°C em um frasco por 2 h. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, EtOAc foi adiciona- do e a mistura foi lavada com H2O (3x). A camada orgânica combinada foi secada (Na2SO4)1 concentrada e purificada por cromatografia em coluna (95:5 v/v CH2Ci2-MeOH) para dar 64 mg do composto do título (rendimento 13%). 1H-RMN (Acetona-de) d8,85 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,75 a 7,71 (m, 2H), 7,47 a 7,38(m, 4H), 4,39 (s, 2H), 3,31 (s, 3H); MS [M+H]- = 500,1; LCMS TR = 3,41 minutos.

Exemplo 12: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-fluor-5- (trifluormetil)fenil]ureia

<formula>formula see original document page 253</formula>

A uma suspensão de Intermediário AW (N-{4-[4-amino-7-formila- 6-(metoximetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-fluor-5-(trifluor-metil)fe- nil] uréia (50 mg, 0,1 mmol)) e morfolina (0,01 ml, 0,12 mmol) em dicloroeta- no (3 ml) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (67 mg, 0,31 mmol). A reação foi agitada em uma atmosfera de N2 à temperatura ambiente por 16 h. A mistura reacional foi diluída com CH2CI2 e subseqüentemente resfriada bruscamente com NaHCO3 aquoso saturado. A fase orgânica foi recolhida, secada (Na2SO4)1 concentrada e purificada por cromatografia em coluna (95:5 v/v CH2CI2-MeOH) para dar 26 mg do composto do título (rendimento 46%). 1H-RMN (DMSO-de) d9,32 (s, 1H), 8,96 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,64 a 8,61 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,90(s, 1H), 7,59 a 7,34 (m, 6H), 4,29 (s, 2H), 3,86(s, 2H), 3,55 a 3,50(m, 4H), 3,14 (s, 3H), 2,47-2,41 (m, 4H); MS [M+H]+= 573,9; LCMS TR = 2,53 minutos.

Exemplo 13: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(metoximetil)-7-[(4-me- tilpiperazin-1-N)metil]pirrol[2J-f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2-fluor-5-(tri- flúor-metil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 254</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por N- metila piperazina. 1H-RMN (MeOH-Cj4 § 8,62(d, J = 8 Hz, 1H), 7,83(s, 1H), 7,63 a 7,59(m, 2H), 7,42 a 7,32 (m, 4H), 4,39(s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,64 a 2,43(br, 8H), 2,25(s, 3H); MS [M+H]+ = 587,0; LCMS TR = 2,37 minutos.

Exemplo 14: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(pirrolidin- 1 -ilmetil)pirrol[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-5-il]fenil}-N42-flúor-5-(trifluormetil) fenil] uréia

<formula>formula see original document page 254</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por pirrolidina. 1H-RMN (MeOH-d4 δ 8,62(d, J = 8 Hz, 1H), 7,90(s, 1H), 7,65 a 7,62(m, 2H), 7,42 a 7,33 (m, 4H), 4,42(s, 4H), 3,29 (s, 3H), 3,00 (s, 4H), 1,96 a 1,90(m, 4H); MS [M+H]+ = 558,0; LCMS TR = 2,49 minutos.

Exemplo 15: Preparação de N-{4-[4-amino-7-{[(2-metoxietil)amino] me- til}-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(tri- fluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 254</formula> O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo a morfolina pelo rea- gente metoxietilamina. 1H-RMN (DMSO-Cj6 S 9,34(s, 1H), 8,96(d, J = 3 Hz1 1H), 8,64 a 8,61 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 a 7,31 (m, 6H), 4,27 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,40-3,34(m, 2H), 3,18(s, 3H), 3,16(s, 3H); MS [M+H]+ = 561,9; LCMS TR = 2,51 minutos.

Exemplo 16: Preparação de N-{4-[4-amino-7-[(ciclopropilamino)metil]-6- (metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 255</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo a morfolina pelo rea- gente ciclopropilamina. 1H-RMN (CH3OH-d4 δ 8,62(d, J =6 Hz1 1H), 7,86(s, 1H), 7,64 a 7,60(m, 2H), 7,42 a 7,32 (m, 4H), 4,40(s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,14 a 2,09(m, 1H), 0,52 a 0,40(m, 4H) ppm; MS [M+H]+ = 543,9; LCMS TR = 2,45 min

Exemplo 17: Preparação de N-{4-[4-amino-7-{[bis(2-metoxietil)-amino] metil}-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 255</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por N-(2- metoxietil)metilamina. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,32(s, 1H), 8,96(d, J= 3 Hz, 1H), 8,63(dd, J= 8, 3 Hz, 2H), 7,89(s, 1H), 7,58(d, J = 8 Hz, 2H), 7,50 a 7,33 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,20 a 3,40(m, 13H), 2,6(t, J = 5 Hz, 4H) ppm; MS [Μ+Η]+ = 619,9; LCMS TR = 2,69 minutos.

Exemplo 18: Preparação de N-{4-[4-amino-7-[(2,6-dimetilmorfolin-4- il)metil]-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 256</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por 2,4- dimetilmorfolina. 1H-RMN (CH3OH-d4 § 8,63(dd, J =6,1 Hz1 1H), 7,84(s, 1H), 7,62 (dd, J = 6, 2 Hz1 2H), 7,42(dd, J = 6, 2 Hz, 2H), 7,34(dd, J = 7, 2 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,68 a 3,63 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,86(d, J =11 Hz, 2H), 1,91 (t, J= 11 Hz, 2H), 1,1 (d, J= 6 Hz, 6H)ppm; MS [M+H]+= 602,0; LCMS TR = 2,73 minutos.

Exemplo 19: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(metoximetil)-7-[(3-oxo- piperazin-1 -i|)metil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2-flúor-5-(tri- fluormetil)fenil]ureia

<formula>formula see original document page 256</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por 2- oxopiperizina. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,32(s, 1H), 8,96(d, J= 3 Hz, 1H), 8,62 (dd, J= 7,2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,70(s, 1H), 7,60 (d, J= 3 Hz, 2H), 7,57 a 7,35 (m, 3H), 4,29(s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,09(m, 2H), 2,98(m, 2H), 2,62(m, 2H) ppm; MS [M+H]+ = 587; LCMS TR = 2,59 minutos.

Exemplo 20: Preparação de N-[4-(4-amino-6-(metoximetil)-7-{[4- (metilsulfonil)piperazin-1-il]metil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[2- flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 257</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por 1- (metilsulfonil)piperazina. 1H-RMN (CH3OH-d4 δ. 8,62(dd, J = 7, 1 Hz1 1H), 7,84(s, 1H), 7,64 a 7,61 (m, 2H), 7,43 a 7,41 (m, 4H), 4,39(s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,21 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,66 (t, J = 5 Hz, 4H)ppm; MS [M+H]+ = 651; LCMS TR = 2,61 minutos.

Exemplo 21: Preparação de N-{4-[7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-4- amino-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 257</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por 1- acetilpiperazina. 1H-RMN (CH3OH-d4 δ 8,62(d, J = 3 Hz, 1H), 7,82(s, 1H), 7,62 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,38(d, J = 5 Hz1 2H), 4,42 (s, 2H), 4,02(s, 2H), 3,58 a 3,44(m, 4H), 2,62 a 2,58 (m, 4H), 2,08(s, 3H) ppm; MS [M+H]+ = 614,9; LCMS TR = 2,58 minutos.

Exemplo 22: Preparação de N-{4-[4-amino-7-{[(2-metoxietil)-(metil) ami- no]metil}-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 257</formula> O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por 2- metóxi-N-metiletanamina. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,32(d, 1H), 8,96(d, J = 2 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,58(d, J = 8 Hz, 2H), 7,50 a 7,34 (m, 4H), 4,30(s, 2H), 3,89 (br, 2H), 3,46 a 3,48 (m, 2H), 3,20(s, 3H), 3,16(s, 3H), 2,58 a 2,55(m, 2H), 2,17(s, 3H)ppm; MS [M+H]+ = 575,9; LCMS TR = 2,57 minutos.

Exemplo 23: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(hidroximetil)-6-(metoxime- til)-pirrol[2,1-f|[1,2,4]-triazin-S-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]ureia

<formula>formula see original document page 258</formula>

A uma solução de Intermediário AW (N-{4-[4-amino-7-formila-6- (metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(triflúor-metil)fenil] uréia (50 mg, 0,1 mmol)) em THF a -78°C em uma atmosfera de N2 foi adi- cionado DIBAL-H (0,5 ml, 0,5 mmol). A mistura reacional foi agitada por 30 minutos e foi deixada esquentar até 0 °C. A reação foi diluída com acetato de etila (5 ml) e resfriada bruscamente com sal de Rochelle aquoso saturado (5 ml). A mistura reacional foi agitada por 10 minutos a 0°C e em seguida aquecida até a temperatura ambiente. A camada orgânica foi recolhida e lavada com sal de Rochelle aquoso (2X), secada (Na2SO4) e concentrada. O concentrado bruto foi purificado por cromatografia em coluna (5:95, v/v Me- OH-CH2Cl2) para dar 25 mg do composto do título (rendimento 49%). 1H- RMN (DMSO-de) δ 9,32(s, 1H), 8,96(d, J= 3 Hz, 1H), 8,63 (d, J= 5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,58(d, J= 7 Hz, 2H), 7,50 a 7,32 (m, 3H), 5,0(t, J= 5 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 5 Hz, 2H), 4,30(s, 3H), 3,16(s, 2H) ppm; MS [M+H]+ = 505,1; LCMS TR = 2,66 minutos.

Exemplo 24: Preparação de N-{4-[4-amino-6,7-bis(metoximetil)pirrol[2,1- f]-[1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 259</formula>

A uma solução de Exemplo 23 (N-{4-[4-amino-7-(hidroximetil)-6- (metóxi-metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(triflúor-metil)-fe- nil]uréia (22mg, 0,04 mmol)) em THF anidro (1 ml) e CH2CI2O ml) foi adicio- nado SOCI2 (0,006 ml, 0,08 mmol). Depois de 20 minutos, HPLC mostrou que ainda restava metade do material de partida. Mais SOCI2 (0,01 ml) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 h até seu término. A mistura foi evaporada até a secura e CH2CI2 (3 ml) foi adicionado. O solvente foi evaporado até a secura e o concentrado bruto foi ressuspen- dido em CH2CI2 e evaporado para remover totalmente o excesso de SOCI2. Ao sólido resultante foi adicionado MeOH anidro (1 ml) e base de Hunig (0,008 ml), a reação foi agitada a 70 ºC por uma noite. Depois de 16 h, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O material bruto foi recuperado em acetato de etila, lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado três vezes e secado em Na2SO4. Depois de con- centração, o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em co- luna (5:95 v/v MeOH-CH2CI2) para dar 12mg do composto do título (rendi- mento 53%). 1H-RMN (DMSO-de) d9,32(s, 1H), 8,96(d, J = 3 Hz, 1H), 8,63 (dd, J= 7, 3 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59(t, J = 3 Hz1 2H), 7,57 a 7,32 (m, 4H), 4,73(s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,26(s, 3H), 3,24(s, 3H) ppm; MS [M+H]+ = 519,1; LCMS TR = 2,84 min

Exemplo 25: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(1-hidroxietil)-6-(metoxi- metil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil] uréia

<formula>formula see original document page 259</formula> A uma solução de Intermediário AW (N-{4-[4-amino-7-formila-6- (metoximetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4[triazin-5-il]fenil}-N'-flúor-5-(triflúor-metil)fenil] uréia (25 mg, 0,05 mmol)) em THF (1 ml) a -78°C em uma atmosfera de N2 foi adicionado metillítio (0,18 ml, 0,25 mmol) e e a solução foi agitada por 10 minutos. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de H2O e depois de esquentar até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada (Na2SO^1 concentrada e pu- rificada por cromatografia em coluna (5:95 v/v MeOH-CH2CI2) para dar 13 mg do composto do título (rendimento 50%). 1H-RMN (DMSO-d6) d9,32(s, 1H), 8,97(d, J = 2 Hz, 1H), 8,63 (dd, J= 8, 2 Hz1 1H), 7,87 (s, 1H), 7,55(d, J = 8 Hz, 2H), 7,53 a 7,31 (m, 4H), 5,49 a 5,45(m, 1H), 5,19(d, J= 6 Hz, 1H), 4,52(d, J= 10 Hz, 1H), 4,19 (d, J= 10 Hz, 1H), 3,16(s, 3H), 1,50(d, J = 6 Hz, 3H) ppm; MS [M+H]+ = 519,1; LCMS TR = 2,74 minutos. Exemplo 26: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6-(1,3- oxazol-5-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 260</formula>

0,19 mmol) e morfolina (12 ul, 0,19 mmol) em AcOH (0,5 ml) foi adicionada a uma solução em agitação de Intermediário Q em AcOH (1ml). A reação foi aquecida até 60 0C por uma noite. O solvente foi removido a vácuo e o resí- duo foi dissolvido em DCM e lavado com NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi recolhida, secada, e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel usando 100% EtOAc. As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi removido a vácuo para dar o Exemplo 60 (46% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-Gf6 δ 9,35 (s, 1H), 9,00 a 8,95 (m, 1H), 8,363 a 8,59 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,59 a 7,54 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,41 a 7,36 (m, 1H), 7,34 a 7,29 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,07 (br s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,54 a 3,47

A uma solução de formaldeído (solução a 37% em água, (14 uL (m, 4Η), 2,44 a 2,36 (m, 4H); MS [M+H]+ = 597,0; LCMS TR = 2,45.

Exemplo 27: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6-(1,3- oxazol-5-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[4-(trifluormetil)piridin- 2-il]uréia

<formula>formula see original document page 261</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AG. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,3, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,63 a 7,58 (m, 2H), 7,36 (d, J= 5,3 (1H), 7,34 a 7,31 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,09 (br s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,52 a 3,47 (m, 4H), 2,43 a 2,37 (m, 4H); MS [M+H]+ = 579,9; LCMS TR = 2,42.

Exemplo 28: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6-(1,3- oxazol-5-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[3-(trifluormetóxi)- feniljuréia

<formula>formula see original document page 261</formula>

Etapa 1: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1-f] [1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N'-[3-(trifluormetóxi)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 261</formula>

A seqüência de procedimentos usada para a preparação do In- termediário O foi usada para preparar N-{4-[4-amino-6-(1,3-oxazol-5-il) pir- rol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[3-(trifluormetóxi)fenil]uréia substituindo o núcleo inicial intermediário I pelo núcleo inicial Intermediário H. 1H-RMN (DMSO-Gf6 δ 9,11 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 a 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 a 7,38 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 a 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,32 a 7,29 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 6,96 a 6,93 (d, J = 10,6, 1H), 6,55 (s, 1H); MS [M+H]+ = 496,1; LCMS TR = 2,89 minutos.

Etapa 2: Preparação do composto do título

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q por N-{4-[4-amino-6-(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[3-(tri- fluormetóxi)fenil]uréia. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,13 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (br s, 1H), 7,71 a 7,69 (m, 1H), 7,57 a 7,53 (m, 2H), 7,38 (t, J = 8,4, 1H), 7,32 a 7,37 (m, 3H), 6,95 a 6,91 (m, 2H). 5,07 (br s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,53 a 3,47 (m, 4H), 2,43 a 2,37 (m, 4H); MS [M+H]+ = 594,9; LCMS TR = 2,57.

Exemplo 29: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6-(1,3- oxazol-5-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[3-flúor-5-(trifluormetil) fenil]uréia

<formula>formula see original document page 262</formula>

Etapa 1: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[3-fluor-5-(trifluormetil)fenil]uriea

<formula>formula see original document page 262</formula>

A seqüência de procedimentos usada para a preparação de In- termediário O foi usada para preparar /V-{4-[4-amino-6-(1,3-oxazol-5-il) pir- rol[2,1-f][1 ^,^triazin-õ-infenilJ-N^tS-flúor-S-ítrifluormetiOfeniOuréia substituin- do o núcleo inicial intermediário I pelo núcleo inicial Intermediário H. 1H-RMN (CD3OD δ 8,12 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 a 7,60 (m, 4H), 7,42 (d,J = 8,2 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H); MS [M+H]+ = 498,2; LCMS TR = 2,90.

Etapa 2: Preparação do composto do título

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo /V-{4-[4-amino-6-(1,3- oxazol-5-il)pirrol[2,1 -f]-[1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[3-flúor-5-(trifluormetil)fenil] uréia pelo Intermediário Q. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,36 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 a 7,59 (m, 1H), 7,58 a 7,54 (m, 2H), 7,33 a 7,28 (m, 2H), 7,25 a 7,20 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,07 (br s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,54 a 3,46 (m, 4H), 2,44 a 2,36 (m, 4H); MS [M+H]+ = 569,9; LCMS TR = 2,63.

Exemplo 30: Preparação de N-4-[4-amino-7-[(2,6-dimetilmorfolin-4- M)metil]-6-(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 263</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por 2,4- dimetilmorfolina. 1H-RMN (DMSO-Oi6) δ 9,35 (s, 1H), 8,97 (d, J = 2,4, 1H), 8,62 a 8,59 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (br s, 1H), 7,58 a 7,53 (m, 2H), 7,52 a 7,46 (m, 1H), 7,41 a 7,36 (m, 1H), 7,33 a 7,29 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,05 (br s, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,50 a 3,42 (m, 2 H), 2,65 (d, J = 10,9, 2H), 1,76 (t, J = 10,9, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,99 (s, 3H); MS [M+H]+ = 625,0; LCMS TR = 2,69.

Exemplo 31: Preparação de N-4-[4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 6-(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5-(trifluor- metil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 264</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por N- metila piperazina. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1H), 8,97 (d, J = 2,4, 1H), 8,63 a 8,59 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,58 a 7,54 (m, 2H), 7,52 a 7,46 (m, 1H), 7,41 a 7,36 (m, 1H), 7,33 a 7,29 (m, 2H), 6,94 (s, 1H)., 3,92 (s, 2H), 2,46 a 2,16 (m, 8H), 2,10 (s, 3H); MS [M+H]+ = 610,0; LCMS TR = 2,49. Exemplo 32: Preparação de N-4-[7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-4- amino-6-(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 264</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por 1- acetilpiperazina. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1H), 8,97 (d, J = 2,4, 1H), 8,63 a 8,59 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,58 a 7,54 (m, 2H), 7,53 a 7,47 (m, 1H), 7,41 a 7,36 (m, 1H), 7,34 a 7,30 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,09 (br s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,39 a 3,32 (m, 4H), 2,44 a 2,39 (m, 2H), 2,38 a 2,33 (m, 2H); MS [M+H]+ = 637,9; LCMS TR = 2,57. Exemplo 33: N-4-[4-amlno-7-(morfolin-4-ilmetil)-6-(1,3-oxazol-5-ll)pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenila-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 264</formula> O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AK (N-{4-[4-amino-6-(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia). 1H-RMN (DMSO-çfe δ 10,16 (s, 1H), 10,12 (br s, 1H), 8,53 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,38 (d, J =2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz1 1H), 7,00 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,51 (m, 4H), 2,41 (m, 4H); MS [M+H]+ = 598,0; LCMS TR = 2,89.

Exemplo 34: N-4-[4-amino-6-(hidroximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia

<formula>formula see original document page 265</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário K (N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]-triazin-5- il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(triflúor-metil)fenil]-uréia). 1H-RMN (DMSO-Cf6 δ 9,35 (s, 1H), 8,98 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,64 (dd, J= 7,3, 2,5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,60(m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 5,08 (br s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,53 (m, 4H), 2,45 (m, 4H); MS [M+H]+ = 560,0; LCMS TR = 2,43.

Exemplo 35: Preparação de N-4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2- il]uréia

<formula>formula see original document page 265</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário Z. 1H-RMN (DMSO-çfe δ 9,91 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,46 a 8,58 (m, 1 Η), 8,03 (s, 1Η), 7,88 (s, 1Η), 7,54 a 7,71 (m, 2H), 7,28 a 7,45 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,44 a 3,63 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 2,35 a 2,50 (m, 4H). MS [M+H]+ = 556,91; LCMS TR = 2,35.

Exemplo 36: N-4-[4-amino-7-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metila-6- (metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[4-(trifluormetil) piri- din-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 266</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário Z e substituindo a morfolina por 2,4-dimetilmorfolina. 1H-RMN (DMSO-qfe § 9,89 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,48 a 8,59 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,53 a 7,70 (m, 2H), 7,25 a 7,47 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,41 a 3,59 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,68 a 2,85 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 1,67 a 1,87 (m, 2H), 0,99-1,07 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS [M+H]+ = 584,90; LCMS TR = 2,58.

Exemplo 37: N-4-[7-[(4-acetilpiperazin-1-ll)metil]-4-amino-6-(metóxi- metil) pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il] uréia

<formula>formula see original document page 266</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário Z e substituindo a morfolina por N-metila piperazina. 1H-RMN (CD30D-d6 δ 8,49 a 8,55 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,66 a 7,72 (m, 2H), 7,40 a 7,48 (m, 2H), 7,26 a 7,30 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,50 a 3,64 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 2,54 a 2,67 (m, 4H), 2,09 (s, 3Η). MS [Μ+Η]+ = 597,98; LCMS TR = 2,43.

Exemplo 38: N-[4-(4-amino-6-(metoximetil)-7-[(2R)-2-(metóxi-metil)pirro- lidin-1 -il]metilpirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[4-(trifluormetil)piri- din-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 267</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário Z e substituindo a morfolina por (2R)-2-(metoximetil)pirrolidina. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,89 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,49 a 8,57 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,58 a 7,66 (m, 2H), 7,31 a 7,42 (m, 3H), 4,18 (m, 2H), 3,86 a 3,96 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,37 a 3,45 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,69 a 2,83 (m, 2H), 2,28 a 2,41 (m, 2H), 1,77 a 1,91 (m, 1H), 1,42 a 1,69 (m, 3H). MS [M+H]+ = 584,95; LCMS TR = 2,54.

Exemplo 39: Preparação de N-[4-(4-amino-6-(metoximetil)-7-{[4-(triflúor- metil)piperidin-1 -il]metil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[4-(trifluor- metil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 267</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário Z e substituindo a morfolina por 4-(trifluormetil)piperidina. 1H- RMN (DMSO-d6 δ 9,99 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,2, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,8, 2H); 7,39 a 7,36 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,94 (d, J = 11,2, 2H), 2,26 a 2,22 (m, 1H), 2,08 (t, J = 10,8, 2H), 1,75 (d, J= 12,8, 2H), 1,39 (dq, J= 8,4, 3,6, 2H); MS [M+H]+= 623,2; LCMS TR = 3,01.

Exemplo 40: Preparação de N-{4-[4-amino-7-[(4,4-difluorpiperidin-1- il)metil]-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4- (trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 268</formula>

0 procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário Z e substituindo a morfolina por 4,4-difluorpiperidina. 1H-RMN (DMSO-Gf6 δ 10,06 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,2, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,8, 2H); 7,39 a 7,36 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,58 a 2,57(m, 4H), 2,01 a 1,82 (m, 4H); MS [M+H]+ = 591,1; LCMS TR = 2,98.

Exemplo 41: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(metoximetil)-7-[(3-oxopi- perazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[4-(trifluormetil) piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 268</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário Z e substituindo a morfolina por 2-oxopiperizina. 1H-RMN (DMSO-Gf6 δ 8,52 (d, J= 5,6,1 H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (d, J= 8,4, 2H); 7,38 a 7,31 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,10 (t, J = 5,2, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,63 (t, J= 5,2, 2H); MS [M+H]+ = 570,1; LCMS TR = 2,86.

Exemplo 42: Preparação de N-{4-[4-amino-7-{[4-(metoxiacetil)piperazin- 1-il]metil}-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(tri- fluormetil)piridin-2-il]uréia <formula>formula see original document page 269</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário Z e substituindo a morfolina por 1-(metoxiacetil)piperazina. 1H- RMN (DMSO-Gf6 δ 9,92 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,8, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4, 2H); 7,40 a 7,37 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,40 a 3,36 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,46 a 2,41 (m, 4H); MS [M+H]+ = 628,1; LCMS TR = 2,48.

Exemplo 43: Preparação de N-{4-[4-amino-7-[(1 J-dioxidothiomorfolin-4- il)metil]-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2- flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 269</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AB e substituindo a morfolina por tiomorfolina 1,1-dióxido. 1H- RMN (DMSO-Cf6 δ 9,48 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 7,2, 2,0, 1H), 8,30 (t, J = 8,4, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,52 (t, J = 9,2, 1H); 7,43 a 7,40 (m, 1H), 7,34 (dd, J= 12,0, 2,0, 1H), 7,20 (dd, J= 8,4, 1.2.1H), 4,31 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,09 (d, J= 5,6, 4H), 2,98 (d, J= 5,6, 4H); MS [M+H]+ = 640,1; LCMS TR = 2,87.

Exemplo 44: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(metoximetil)-7-[(3- oxopiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}-2-f luorfenil)-N'-[2- flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 270</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AB e substituindo a morfolina por 2-oxopiperizina. 1H-RMN (DMSO-de δ 9,45 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 7,2, 2,4, 1H), 8,30 (t, J = 8,8, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,52 (t, J = 9,2, 1H); 7,43 a 7,40 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 12,8, 2,0, 1H), 7,21 (dd, J = 7,6, 1,6,1H), 4,31 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,10 (t, J = 6,0, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,63 (t, J = 5,2, 2H); MS [M+H]+ = 605,0; LCMS TR = 2,59.

Exemplo 45: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 270</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AB. 1H-RMN (DMSO-de δ 8,64 (dd, J = 7,2, 2,0, 1H), 8,26 (t, J = 8,8, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,51 (t, J = 8,8, 1H); 7,42 a 7,38 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 12,0, 1,6, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 1,6,1 H), 4,31 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,52 (t, J= 4,0, 4H), 3,20 (s, 3H), 2,43 (t, J= 4,0, 4H); MS [M+H]+ = 591,9; LCMS TR = 2,74.

Exemplo 46: Preparação de N-{4-[4-amino-7-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmor- folin-4-il]metil}-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-flúor-fenil}- N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 271</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AB e substituindo a morfolina por 2,4-dimetilmorfolina. 1H-RMN (CD30D-d4 δ 9,16 a 9,15 (m, 1H), 9,09 a 9,08 (m, 1H), 8,65(d, J = 8,0, 1H), 8,36 (t, J = 8,4, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,37 a 7,33 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,0, 1H); 4,86 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 9,93 a 9,79 (m, 2H), 3,56 (d, J = 12,4, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,24 (d, J = 12,0, 2H), 1,24 (d, J = 6,4, 6H); MS [M+H]+ = 619,8; LCMS TR = 2,73.

Exemplo 47: Preparação de N-{4-[4-amino-7-{[2-(hidroximetil)morfolin-4- il]metil}-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-fluorfenil}-N'-[2- flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia

<formula>formula see original document page 271</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AB e substituindo a morfolina por morfolin-2-ilmetanol. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,57 a 9,52 (m, 1H), 9,41 a 9,37 (m, 1H), 8,67 (dd, J = 6,8, 1,6, 1H); 8,31 (t, J= 8,8, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,52 (t, J= 8,8, 1H), 7,44 a 7,41 (m, 1H), 7,33 (d, J = 12,4, 1H), 7,21 (d, J = 8,8, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,79 a 4,74 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,19 a 4,10 (m, 4H), 3,69 (d, J= 10,8, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,90 (d, J= 10,4, 1H), 2,77 (d, J= 10,4, 1H); MS [M+H]+ = 622,1; LCMS TR = 2,70.

Exemplo 48: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(metoximetil)-7-[(4-metil- piperazin-1-il)metil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-f lúor- 5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 272</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AB e substituindo a morfolina por N-metila piperazina. 1H-RMN (CD30D-ÇÍ4 δ 8,66 (d, J = 8,0, 1H), 8,30 (t, J = 8,8, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 7,6, 1,2, 2H); 7,31 (dd, J = 12,0, 2,0, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 1,2, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,82 a 2,73 (m, 8H), 2,52 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); MS [M+H]+ = 605,0; LCMS TR = 2,63.

Exemplo 49: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil] uréia

<formula>formula see original document page 272</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AR. 1H-RMN (CD30D-qf4 δ 8,67 (d, J = 2,4, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 a 7,62 (m, 3H), 7,44 a 7,41 (m, 2H); 7,32 (dd, J = 8,0, 0,8, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,01 (s,2H), 3,68 (t, J = 4,4, 4H), 3,29 (s, 3H), 2,59 (t, J = 4,4, 4H); MS [M+H]+ = 591,8; LCMS TR = 2,63.

Exemplo 50: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[6-(triflúor- metil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 272</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário AQ. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 10,14 a 10,05 (m, 1H), 9,93 a 9,88 (m, 1H), 8,04 (t, J = 9,2, 3H); 7,61 (d, J = 8,0, 2H), 7,51 (dd, J = 6,4, 1,6, 1H), 7,36 (d, J= 8,8, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,03 a 3,92 (m, 2H), 3,76 a 3,66 (m, 2H), 3,52 a 3,41 (m, 2H), 3,38 a 3,28 (m, 2H), 3,22 (s, 3H); MS [M+H]+ = 556,8; LCMS TR = 2,37.

Exemplo 51: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6-(1,3- oxazol-5-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 273</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 26 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Intermediário O. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,45 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,66 a 8,61 (m, 1H), 8,32 a 8,24 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,54 a 7,47 (m, 1H), 7,43 a 7,37 (m, 1H), 7,31 a 7,26 (m, 1H), 7,17 a 7,12 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,53 a 3,47 (m, 4H), 2,43 a 2,36 (m, 4H); MS [M+H]+ = 615,0; LCMS TR = 2,65.

Exemplo 52: Preparação de 4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-N-(2,2,2-tri- fluoretil)-5-{4-[({[6-(trifluormetil)piridin-2-il]amino}-carbonil)-amino]fenil} pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxamida

<formula>formula see original document page 273</formula>

A uma solução de morfolina (80,9 mg, 0,93 mmol) em ácido acé- tico (1 ml) foi adicionado uma solução aquosa de formaldeído a 37% (0,07 ml, 0,93 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente em uma at- mosfera de nitrogênio por 20 minutos e foi adicionada a uma solução de In- termediário AP (4-amino-N-(2,2,2-tnfluoretil)-5-{4-[({[6-(trifluormetil)piridin-2- il]amino}-carbonil)-amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1 ,2,4]triazina-6-carboxamida (50,0 mg, 0,093 mmol)) em ácido acético (2 ml). A solução resultante foi aquecida (60°C) por uma noite e concentrada. O material bruto foi diretamente purifi- cado por HPLC usando um gradiente de 35 - 40% de MeCN em água con- tendo 0,1% de ácido trifluoracético. As frações combinadas foram concen- tradas à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (15 ml). A ca- mada orgânica foi lavada com uma solução aquosa 2,0 M de Na2CO3 (15 ml), salmoura (15 ml), secada (Na2SO4) e concentrada à pressão reduzida para dar 18,7 mg (32%) do composto do título. 1H-RMN (DMSO-Gf6 § 10,0 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 9,89 (bs, 1 H), 9,71 (bs, 1 H), 8,05-8,00 (m, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 7,52-7,49 (m, 3 H), 7,31 (d, J= 8,6 Hz1 2 H), 4,12-3,98 (m, 4 H), 3,56 (bs, 4 H), 2,44 ((bs, 4 H); MS [M+H]+ = 638,1; LCMS TR = 2,92 minutos.

Exemplo 53: Preparação de 4-amino-7-[(dimetilamino)metil]-N-(2,2,2- trifluoretil)-5-{4-[({[6-(trifluormetil)-piridin-2-il]amino}carbonil)-amino]fe-

<formula>formula see original document page 274</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 52 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por dimeti- lamina. 1H-RMN (DMSO-Gf6 δ 10,24 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 9,92 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 8,07-8,00 (m, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 7,53-7,51 (m, 3 H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,08-4,02 (m, 2 H), 3,95 (s, 2 H), 2,23 (s, 6 H); MS [M+H]+ = 595,8; LCMS TR = 2,48 minutos.

Exemplo 54: Preparação de N-4-[4-amino-6-ciano-7-(morfolin-4-ilmetil) pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-S-lllfenila-N'[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 275</formula>

Etapa 1: Preparação de N-[4-(4-amino-7-bromo-6-cianopirrol[2,1-f][1,2,4] triazin-5-il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 275</formula>

A uma solução de acetonitrila (6,5 ml) foi adicionado Intermediá- rio R (N-[4-(4-amino-6-cianopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[2-f lúor-5- (trifluormetil)-fenil]uréia) (300 mg, 0,659 mmol) seguido de N-bromossucci- nimida (129 mg, 0,725 mmol). A solução foi aquecida a 60 0C por 1 hora. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente a solução foi diluída com acetato de etila (30 ml) e transferida para um funila separador. A cama- da orgânica foi lavada com NaOH aquoso 1N (20 ml) seguido de água (20 ml). A camada orgânica foi isolada, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada até a secura. O material bruto foi então purificado por cromatografia em co- luna instantânea eluindo com 95:5 v/v diclorometano-metanol produzinco 267 mg (0,500 mmol, rendimento de 76%) de um sólido purificado. 1H-RMN (DMSO-Cf6 δ 9,41 (s, 1H), 8,99 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 7,3, 2,3 Hz1 1H), 8,41 (br s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (m, 1H), 5,87 (br s, 1H); MS [M+H]+ = 534,0; LCMS TR = 3,51.

Etapa 2: Preparação de N-[4-(4-amino-6-ciano-7-formilpirrol[2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 275</formula>

A uma solução de THF (20 ml) foi adicionado N-[4-(4-amino-7- bromo-6-cianopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N-[2-flúor-5-(trifluormetil)- fenil]uréia (230 mg, 0,430 mmol) que foi resfriada para -77°C. n-BuLi (2,5 M em hexanos, 0,86 ml, 2,15 mmols) foi lentamente adicionado à solução por meio de uma seringa. A solução foi agitada por 10 minutos e em seguida DMF (0,20 ml, 2,58 mmols) foi adicionado. O banho de resfriamento foi re- movido e a reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente pelas 17 h seguintes. EtOAc (20 ml) e água (20 ml) foram adicionados à reação que foi então transferida para um funila separador. A camada orgânica foi lavada com NaOH aquoso 1N (20 ml) seguido de água (20 ml). A camada orgânica foi isolada, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada até a secura dando 207 mg (0,428 mmol, rendimento de 99%) de produto. 1H-RMN (DM- SO-d6 δ 10,38 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,68 (br s, 1H), 8,61 (dd, J= 6,8, 1,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,47 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,40 (m, 1H), 6,06 (br s, 1H); MS [M+H]+ = 484,1; LCMS TR = 3,34.

Etapa 3: Preparação do composto do título

<formula>formula see original document page 276</formula>

A uma solução de N-[4-(4-amino-6-ciano-7-formilpirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia (40,0 mg, 0,083 mmol) em THF (1,0 ml) foi adicionado AcOH (47 ml, 0,83 mmol) e morfolina (36 ml, 0,41 mmol). A reação foi aquecida a 60°C por 1 h e depois disso ci- anoborohidreto de sódio (26,0 mg, 0,41 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 60 0C por mais 1 hora. A reação foi diluída com EtOAc, transferi- da para um funila separador e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2x). A camada orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada para dar um óleo bruto que foi purificado por cromatografia em coluna instantânea eluindo com 5:4:1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH. As frações purificadas resultantes foram combi- nadas e evaporadas produzindo 22 mg (0,039 mmol, rendimento de 48%) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,41 (s, 1H), 9,00 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H), 8,27 (br s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 5,72 (br s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,57 (m, 4H), 2,49 (m, 4H); MS [M+H]+ = 555,0; LCMS TR = 2,55.

Exemplo 55: N-(4-4-amino-6-ciano-7-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia

<formula>formula see original document page 277</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 54, Etapa 3 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por 1 - metilpiperazina. 1H-RMN (DMSO-Cf6 δ 9,39 (s, 1H), 8,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H), 8,23 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 5,71 (br s, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,33 (m, 4H), 2,14 (s, 3H); MS [M+H]+ = 568,1; LCMS TR = 2,60.

Exemplo 56: N-[4-(4-amino-6-ciano-7-[(2,2,2-trifluoretil)-amino]metilpir- rol [2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 277</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 54, Etapa 3 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por 2,2,2-trifluoretanamina. 1H-RMN (DMSO-Cf6 δ 9,49 (s, 1H), 9,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 7,1, 2,3 Hz, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65 (m, ' 2H), 7,50 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 5,88 (br s, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,45 (br s, 2H); MS [M+H]+ = 567,2; LCMS TR = 3,35.

Exemplo 57: N-4^[6-acetila-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f]- [1,2,4] triazin-5-il]-2-fluorfenila-N'-[2-flúor-5-(trifluormetll)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 277</formula>

A uma solução de DCE (1 ml) foi adicionado Intermediário AX (1- [4-amino-5-(4-amino-3-fluorfenil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 6-il]-etanona (40 mg, 0,10 mmol)) seguido de 1-flúor-2-isocianato-4-(trifluor- metil)benzeno (32 ml, 0,22 mmol). A reação foi aquecida a 80°C por 17 h, e em seguida HCI aq 2N (52 ml, 0,10 mmol) foi adicionado à reação seguido de DMF (1 ml). A solução foi aquecida por mais 2,5 h. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente, a solução foi concentrada a vácuo e sub puri- ficada por MPLC (100% CH2CI2 a 5:4:1 v/v/v CH2CI2-EtOAc-MeOH). As fra- ções purificadas resultantes foram combinadas e evaporadas produzindo 44 mg (0,075 mmol, rendimento de 72%) de um sólido branco. 1H-RMN (DM- SO-Gf6 δ 9,48 (m, 1H), 9,34 (m, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,32 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,50 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,15 (s, 3H); MS [M+H]+ = 590,0; LCMS TR =2,'62.

Exemplo 58: N-4-[6-acetila-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f] [1,2,4] triazin-5-il]-2-fluorfenila-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 278</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 57 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o 1 -flúor-2-isocianato- 4-(trifluormetil)benzeno pelo 1-isocianato-3-(trifluormetil)benzeno. 1H-RMN (DMSO-cfe δ 9,51 (s, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,27 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,50 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,15 (s, 3H); MS [M+H]+ = 572,0; LCMS TR = 2,67. Exemplo 59: N-4-[6-acetila-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f] [1,2,4] triazin-5-il]-2-fluorfenila-N'-[4-(trifluormetóxi)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 278</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 57 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o 1 -flúor-2-isocianato- 4-(trifluormetil)benzeno pelo 1-isocianato-4-(trifluormetóxi)benzeno. 1H-RMN (DMSO-Gf6 δ 9,35 (s, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,06 (s, 1 Η), 7,58 (m, 2Η), 7,36 (m, 1 Η), 7,32 (m, 2Η), 7,19 (m, 1Η), 4,07 (s, 2Η), 3,50 (m, 4Η), 2,42 (m, 4Η), 2,15 (s, 3H); MS [Μ+Η]+ = 588,1; LCMS TR = 3,04.

Exemplo 60: N-4-[6-acetila-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il]-2-fluorfenila-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 279</formula>

A uma solucao de THF (0,2ml) foi adicionado Intermediario AX (1-[4-amino-5-(4-amino-3-fluorfenil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pírrol[2,1 -f][1,2,4]tria- zin-6-il]etanona (43 mg, 0,11 mmol)) seguido de Intermediário V ([4- (trifluormetil)piridin-2-il]carbamato de fenila (32 mg, 0,11 mmol)) e trietilamina (16 ml, 0,11 mmol). A reação foi aquecida com agitação a 50 °C por 4,5 h. A solução foi concentrada a vácuo e subseqüentemente purificada por MPLC (100% CH2Cl2 a 5:4:1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH). As frações purificadas resultantes foram combinadas e evaporadas produzindo 25 mg (0,043 mmol, rendimento de 39%) de um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-Gf6 δ. 10,19 (s, 1H), 10,15 (br s, 1H),8,56(d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,32 (t, J = 8,4 Hz1 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,50 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,15 (s, 3H); MS [M+H]+ = 573,0; LCMS TR = 2,57.

Exemplo 61: N-4-[6-acetila-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il]-2-fluorfenila-N'-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 279</formula>

O procedimento usado para a preparacao do exemplo 60 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o fenila [4-(trifluor- metil)piridin-2-il]carbamato pelo [6-(trifluormetil)piridin-2-il]carbamato defeni- la. 1H-RMN (DMSO-Cf6 δ 10,34 (s, 1H), 10,23 (br s, 1H), 8,35 (t, J = 8,4 Hz, 1Η), 8,05 (t, J = 6,3 Hz, 1 Η), 7,98 (s, 1 Η), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,54 (d, J = 7,4 Hz, 1Η), 7,39 (m, 1Η), 7,20 (m, 1Η), 4,06 (s, 2H), 3,49 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,14 (s, 3H); MS [M+H]+ = 573,0; LCMS TR = 2,50.

Exemplo 62: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)-piridin-2- il]ureia

<formula>formula see original document page 280</formula>

Uma solução de formaldeído (20 μl, 0,271 mmol, 37% em H2O) e morfolina (24 μl, 0,271 mmol) em AcOH (0,5 ml) foi adicionada a uma solu- ção em agitação de Intermediário Y (100 mg, 0,23 mmol) em AcOH (1,5 ml) at 60C. A reação foi deixada agitar até todo o material de partida ter sido consumido conforme mostrado por HPLC. A mistura reacional foi resfriada bruscamente por diluição com EtOAc e lavagem 3x com solução saturada de carbonato de sódio. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada para dar um pó marrom. O produto bruto foi purificado por HPLC (10-70% ACN/H20) para dar 25,3 mg (0,5 mmol, 20,7%). 1H-RMN (DMSO-Gf6). δ 9,98 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,60 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45-7,38 (m, 3H), 5,105 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,61-3,52 (m, 4H), 2,55-2,44 (m, 4H). MS [M+H]+ = 543; LCMS TR = 2,29 minutos.

Exemplo 63: N-{4-[4-amino-6-(clanometil)-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)-piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 280</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo o Intermediário AE pelo Inter- mediário Υ. O produto bruto foi purificado por HPLC (10-70% ACN/H20). 1H- RMN (DMSO-cfe). δ 10,11 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44-7,49 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,65-3,60 (m, 4H), 2,50-2,43 (m, 4H). MS [M+Na]+ = 574; LCMS TR = 2,46 minutos.

Exemplo 64: N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(2,6-dimetilmorfolin-4- il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[4-(trifluormetil)-piridin-2- il]uréia

<formula>formula see original document page 281</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Interme- diário AE e a morfolina por 2,6-dimetilmorfolina. O produto bruto foi purifica- do por HPLC (10-70% ACN/H20). 1H-RMN (DMSO-cfe), δ 10,02 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50-7,40 (m, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,69-3,55 (m, 2H), 2,74 (d, J = 10,5 Hz, 4H), 1,06 (d, J = 5,7 Hz, 6H). MS [M+H]+ = 580; LCMS TR = 2,58 minutos.

Exemplo 65: N-{4-[7-[(4-acetilpiperazin-1 -il)metil]-4-amino-6-(cianome- til)-pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)-piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 281</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Interme- diário AE e a morfolina por 1 -acetilpiperazina. O produto bruto foi purificado por HPLC (10-70% ACN/H20). 1H-RMN (DMSO-cfe): δ 10,05 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46-7,40 (m, 3H), 4,02 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,52- 3,42 (m, 4H), 2,52- 2,45 (m, 2H), 2,45-2,40 (m, 2H), 2,02 (s, 3H). MS [M+Na]+ = 616; LCMS TR = 2,37 minutos.

Exemplo 66: N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(3-oxopiperazin-1 -il)metil]- pirrol[2J-n[1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 282</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Interme- diário AE e a morfolina por 2-oxopiperazina. O produto bruto foi purificado por HPLC (10-70% ACN/H20). 1H-RMN (DMSO-Gf6)i δ 10,06 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,61-8,58 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,81-7,73 (m, 2H), 7,48- 7,40 (m, 3H), 4,73 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,20-3,12 (m, 2H), 2,75- 2,63 (m, 2H). MS [M+Na]+ = 587; LCMS TR = 2,44 minutos.

Exemplo 67: N-[4-(4-amino-6-(cianometil)-7-{[4-(metilsulfonil)piperazin- l-lllrnetilJpirrol^J-fltl^^ltriazin-S-iOfenin-N^^-ítrmuormetnípiridin^- il]uréia

<formula>formula see original document page 282</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Interme- diário AEea morfolina por 1 -metanossulfonilpiperazina. O produto bruto foi purificado por HPLC (10-70% ACN/H20). 1H-RMN (DMSO-Cf6)i δ 8,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44- 7,37 (m, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,20-3,11 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,61-2,55 (m, 4H). MS [M+Na]+ = 651; LCMS TR = 2,92 minutos.

Exemplo 68: N-{4-[4-amino-6-(cianometil)-7-(morfolin-4-llmetil)-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia <formula>formula see original document page 283</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Inter- mediário AD. O produto bruto foi purificado por HPLC (10-70% ACN/H20). 1H-RMN (DMSO-d6)1 δ 8,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79-7,73 (m, 3H), 7,55-7,37 (m, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,62-3,55 (m, 4H), 2,50- 2,41 (m, 4 H). MS [M+H]+ = 569; LCMS TR = 2,62 minutos.

Exemplo 69: N-{4-[4-amino-6-(cianometil)-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 283</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Interme- diário AC. O produto bruto foi purificado por HPLC (10-70% ACN/H20). 1H- RMN (DMSO-de): δ 9,60-9,30 (br s, 2H), 8,71 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,60-7,38 (m, 4H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,93 (S, 2H), 3,75-3,45 (m, 4H), 2,50-2,41 (m, 4H). MS [M+H]+ = 587; LCMS TR = 2,76 minutos.

Exemplo 70: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometll)-7-[(3-oxopi- perazin-1 -il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 283</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AD e substituindo a morfolina por 2-oxopiperazina. 1H-RMN (CD3OD δ 8,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,48- 3,44 (m, 4H), 3,15-3,09 (m, 2H); MS [M+H]+ = 582; LCMS TR = 2,58.

Exemplo 71: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometi|)-7-[(2,6- dimetila-morfolin-4-il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2-flúor- 5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 284</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AD e substituindo a morfolina por 2,6-dimetilmorfolina. 1H-RMN (CD3OD § 8,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,70 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,51 (d, J= 11,6 Hz, 2H), 2,94 (t, J= 11,6 Hz1 2H), 1,25 (d, J= 6,4 Hz, 6H); MS [M+H]+ = 597,2; LCMS TR = 2,97.

Exemplo 72: Preparação de N-[4-(4-amino-6-(cianometil)-7-{[2-(hidro- ximetil)morfolin-4-il]metil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N42-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 284</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AD e substituindo a morfolina por morfolin-2-ilmetanol. 1H-RMN (CD3OD δ 8,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz1 2H), 4,16 (dd, J = 12,8, 4,00 Hz1 1H), 3,91 (s, 2H), 3,90-3,82 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,62-3,47 (m, 4H), 3,26-3,18 (m, 2H); MS [M+H]+ = 599,1; LCMS TR = 2,91.

Exemplo 73: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(1,1-dio- xidothiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N42-flúor- 5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 285</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AD e substituindo a morfolina por tiomorfolina 1,1-dióxido. 1H- RMN (CD3OD δ 8,62 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,20-3,15 (m, 4H), 3,13-3,06 (m, 4H); MS [M+H]+ = 617,2; LCMS TR = 3,12.

Exemplo 74: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(4-metilpi- perazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[flúor-5-(trifluor- metil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 285</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AD e substituindo a morfolina por N-metila piperazina. 1H-RMN (CD3OD δ 8,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,8 Ήζ, 2H), 7,36 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,48- 3,32 (m, 2H), 3,30-3,16 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,88-2,80 (m, 2H); MS [M+H]+ = 582; LCMS TR = 2,64. Exemplo 75: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-(piperazir»-1- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,254]triazin-5-il}fenil)-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 286</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AD e substituindo a morfolina por piperazina. 1H-RMN (CD3OD δ 8,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz1 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,28 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,81 (t, J= 6,0 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 568; LCMS TR = 2,64.

Exemplo 76: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(4-isopro- pilsulfonilpiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2- flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 286</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AD e substituindo a morfolina por 1 -(isopropilsulfonil) piperazi- na. 1H-RMN (CD3OD δ 8,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 6,8 Hz1 2H), 5,42 (s, 2H), 4,09- 3,90 (m, 3H), 3,91 (s, 2H), 3,79-3,62 (m, 4H), 3,35-3,32 (m, 2H), 1,35 (d,J = 6,8 Hz, 6H); MS [M+H]+ = 674; LCMS TR = 2,98.

Exemplo 77: Preparação de t-butila 4-[(4-amino-6-(cianometil)-5-{4-[({[2- flúor-5-(trifluormetil)fenil]amino}carbonil)-amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)metil]piperazina-1-carboxilato <formula>formula see original document page 287</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AD e substituindo a morfolina por piperazina-1-carboxilato terc- butila. 1H-RMN (CD3OD δ 8,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,66-3,63 (m, 4H), 3,31-3,29 (m, 2H), 1,47 (s, 9H);

MS [M+H]+ = 668,1; LCMS TR = 3,09.

Exemplo 78: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(4-metil- piperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}2-flúor-fenil)-N'-[2-flúor- 5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 287</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AC e substituindo a morfolina por N-metila piperazina. 1H-RMN (CD3OD δ 8,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,37-7,27 (m, 4H), 4,20 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,42-3,22 (m, 6H), 2,90 (s, 3H), 2,88-2,75 (m, 2H); MS [M+H]+ = 600,1; LCMS TR = 2,93.

Exemplo 79: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(1,1- dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)- N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 288</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AC e substituindo a morfolina por tiomorfolina 1,1-dióxido. 1H- RMN (CD3OD δ 8,65 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 3,86 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,20-3,15 (m, 4H), 3,11-3,08 (m, 4H); MS [M+H]+= 635,2; LCMS TR = 3,19.

Exemplo 80: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(3-oxopi- perazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]trlazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 288</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AC e substituindo a morfolina por 2-oxopiperazina. 1H-RMN (CD3OD δ9,14 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,43-8,37 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,37-7,25 (m, 4H), 4,45 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,44 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 4,8 Hz, 2H); MS [M+H]+ = 600; LCMS TR = 3,01.

Exemplo 81: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-{[2-(hidro- ximetil)morfolin-4-il]metil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'- [2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 289</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AC e substituindo a morfolina por morfolin-2-ilmetanol. 1H-RMN (CD3OD δ 8,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 4H), 4,15 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,64 (t, J = 3,2 Hz, 2H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,38-3,19 (m, 4H); MS [M+H]+ = 617; LCMS TR = 2,96.

Exemplo 82: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(2,6- dimetilmorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2- flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 289</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AC e substituindo a morfolina por 2,6-dimetilmorfolina. 1H-RMN (CD3OD δ 8,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,91-3,88 (m, 2H), 3,52 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,24 (d, J= 6,4 Hz, 6H); MS [M+H]+ = 615,1; LCMS TR = 3,08.

Exemplo 83: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(1,1- dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)- N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 290</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AS e substituindo a morfolina por tiomorfolina 1,1-dióxido. 1H- RMN (CD3OD δ 9,53 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,43-8,38 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,64(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35-7,24 (m, 3H), 4,26 (s, 2H), 3,87 (m, 4H), 3,96 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,20-3,17 (m, 4H), 3,12-3,09 (m, 4H); MS [M+H]+ = 650,9; LCMS TR = 3,04.

Exemplo 84: Preparação de N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(morfolin-4- il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-cloro-5-(trifluor- metil) fenil]uréia

<formula>formula see original document page 290</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AS. 1H-RMN (CD3OD δ 9,52 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,42-8,38 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,64(0, J= 8,0 Hz, 1H), 7,35-7,24 (m, 3H)„ 15 4,90 (s, 2H), 4,02-3,85 (m, 4H), 3,96 (s, 2H), 3,48-3,44 (m, 4H); MS [M+H]+ = 602,8; LCMS TR = 2,68.

Exemplo 85: Preparação de N-{4-[4-amino-6-formila-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(triflúor-metil)piridin-2-il] uréia

<formula>formula see original document page 290</formula> Periodinano de Dess-Martin (703,6 mg, 1,66 mmol) foi adiciona- do a uma solução em agitação de Exemplo 62 (600 mg, 1,11 mmol) dissolvi- da em DMSO (3 ml). Depois de 1 hora HPLC indicou que a reação esta completa. A reação foi diluída com EtOAc (200 ml) lavada com solução a- quosa de tiossulfato de sódio (2M) (2x), e solução saturada de NaHCO3 (2x). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada para dar um pó mar- rom que foi triturado com 10 % Et20/Hexanos para dar 450 mg (0,83 mmol, 75,3%) do composto do título. 1H-RMN (DMSO-d6). δ 10,00 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,57-3,54 (m, 4H), 2,55-2,51 MS [M+H]+ = 541; LCMS TR = 2,50 minu- tos.

Exemplo 86: N-{4-[4-amino-6-isobutirila-7-(morfolin-4-ilmetil)pírrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)-piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 291</formula>

Etapa 1: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(1-hidróxi-1-metiletil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 291</formula>

Brometo de metilmagnésio (2,75 ml, 8,24 mmol, 3,0 M em Et2O) foi adicionado em gotas a uma solução em agitação de Intermediário W (200 mg, 0,412 mmol) em THF (5 ml) à temperatura ambiente. A solução foi a- quecida até 60°C por 2 h, depois do que TLC indicou que a reação estava completa. A reação foi resfriada bruscamente com EtOAc e lavada com so- lução saturada de NH4CI (3x). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada para dar um sólido que foi triturado com Et2O para dar um pó esbranquiçado que foi usado diretamente na etapa seguinte. Etapa 2: Preparação do composto do título

O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y por N-{4-[4- amino-6-(1 -hidróxi-1 -metiletil)pirrol[2,1-f]-[1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4- (trifluormetil)piridin-2-il]uréia. O produto bruto foi purificado por recristaliza- ção em acetonitrila. 1H-RMN (DMSO-Cf6)1 δ 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34-7,31 (m, 3H), 6,82 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,65-3,58 (m, 4H), 2,60-2,41 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).

MS [M+H]+ = 571; LCMS TR = 2,49 minutos.

Exemplo 87: N-{4-[4-amino-6-(difluormetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol [2,1 -f] [1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)-piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 292</formula>

Deoxo-Fluor® (0,38 ml, 0,740 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de Exemplo 85 (N-{4-[4-amino-6-formila-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1-f]-[1,2,4]-triazin-5-il]-fenil}-N'-[4-(triflúor-metil)piridin-2-il]uréia) (200 mg, 0,37 mmol) em THF (3 ml). A mistura reacional foi agitada não ha- ver mais material de partida por HPLC (5 minutos). A reação foi diluída com EtOAc (150 ml) e lavada com NaHCO3 (3x). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada para dar um pó marrom que foi purificado por HPLC (10-70% ACN/H20) para dar 21,1 mg (0,04 mmol, 10,1%). 1H-RMN (DMSO- de), δ 10,1-9,8 (s, 2H, br), 8,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H),8,13(s, 1H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,46-7,40 (m, 3H), 7,18 (t, J = 54 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,60-3,57 (m, 4H), 2,49-2,46 (m, 4H), MS [M+H]+ = 563; LCMS TR = 2,94 minutos.

Exemplo 88: N-{4-[6-acetila-4-amino-7-(morfolln-4-ilmetll)pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)-piridin-2-il]uréia Etapa 1: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(1-hidroxietil)pirrol[2,1f][1,2,4]- triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 293</formula>

Uma solução de Intermediário AF (60 mg, 0,136 mmol) em 5 ml de THF foi tratada com brometo de metilmagnésio (0,68 ml, 2,1 mmol, 3 M em Et2O) em gotas durante 2 minutos. A reação foi deixada agitar por 15 minutos, e em seguida resfriada bruscamente com MeOH, diluída com EtO- Ac e lavada com NH4CI aquoso. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e evaporada até a secura. O resíduo foi triturado com Et2Ü para dar 50,1 mg do composto do título (82% de rendimento).,1 H-RMN (DMSO) δ 10,05 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,96 (d, J = 5 Hz, 1 H), 4,63 (dq, J = 5, 6 Hz, 1 H), 1,24 (d, J = 6 Hz, 3 H); MS [M+H]+ = 458,0; LCMS TR = 2,41.

Etapa 2: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(1-hidroxietil)-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)-piridin-2-il] uréia

<formula>formula see original document page 293</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado pa- ra preparar o composto acima substituindo o Intermediário Y por N-{4-[4- amino-6-(1 -hidroxietil)pirrol[2,1 f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piri- din-2-il]uréia. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H- RMN (DMSO-d6): δ 9,97 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45-7,41 (m, 3H), 5,03 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,74-4,68 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 3H). MS [M+H]+ = 557; LCMS TR = 2,70 minutos. Etapa 3: Preparação do composto do título

Periodinano de Dess-Martin (342,9 mg, 0,809 mmol) foi adicio- nado a uma solução em agitação de N-{4-[4-amino-6-(1-hidroxietil)-7- (morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trif luormetil)-piri- din-2-il]uréia (300 mg, 0,54 mmol) em DMSO (3 ml). A reação foi deixada agitar até estar completa por HPLC. Solução aquosa satura de NaHCO3 (0,25 volume) foi adicionada até a precipitação de uma quantidade grande de sólido. Em seguida 2 volumes de EtOAc e 0,5 volume de H2O foram adi- cionados. A reação foi deixada agitar por uma noite e no dia seguinte o ex- cesso de líquido foi removido por meio de uma pipeta. A adição cautelosa de 5-10 ml de Et2O e 2 ml de CH2CI2 deu uma suspensão esbranquiçada. Esta foi filtrada para dar o composto do título (100 mg, 0,18 mmol, 31 % de ren- dimento, 2 etapas) como um pó branco puro. 1H-RMN (DMSO-cfe). δ 10,20 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,52-7,48 (m, 3H), 4,19 (s, 2H), 3,63-3,60 (m, 4H), 2,56-2,53 (m, 4 H), 2,19 (s, 3H). MS [M+H]+ = 555; LCMS TR = 2,51 minu- tos.

Exemplo 89: N-{4-[4-amino-6-(ciclopropilcarbonil)-7-(morfolin-4-ilmetil) pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 294</formula>

Brometo de ciclopropila magnésio (7,40 ml, 3,70 mmol, 0,5 M em éter dietílico) foi adicionado em gotas a uma solução em agitação de Exem- plo 85 (200 mg, 0,37 mmol) em THF (10 ml). Esta foi deixada agitar até a reação estar completa por HPLC (1 hora). Quantidades adicionais do rea- gente de Grignard foram adicionadas quando necessário. A reação foi resfri- ada bruscamente com metanol e foi tratada pela adição de 1 volume de so- lução saturada de NH4CI e 5 volumes de EtOAc. A camada orgânica foi la- vada 2x com NH4CI e 1x com solução de carbonato de sódio. A camada or- gânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. O intermediário bruto foi dis- solvido em DMSO (3 ml) e tratado com periodinano de Dess-Martin (174,7 mg, 0,412 mmol). A reação foi deixada agitar até a reação estar completa por HPLC (2 h). A reação foi diluída com EtOAc (200 ml) e lavada 2x com NaHCO3 saturado e com uma solução 2 M de tiossulfato de sódio. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada para dar um sólido bruto que purificado por HPLC (10-70% ACN/H20) para dar 26,3 mg do composto aci- ma (0,04 mmol, 12,3 % de rendimento). 1H-RMN (DMSO-d6): δ 9,98 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H),,745-7,41 (m, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,55-3,52 (m, 4H), 2,46-2,43 (m, 4H), 2,07-1,97 (m, 1H), 0,95-0,91 (m, 2H), 0,74-0,69 (m, 2H). MS [M+H]+ = 581; LCMS TR = 2,68 minutos.

Exemplo 90: N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6-propionylpirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)-piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 295</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 89 foi usado para preparar o composto do título substituindo o brometo de ciclopropila magnésio pelo brometo de etila magnésio (3,0 M em éter dietílico). O produ- to bruto foi purificado por recistalização em acetonitrila. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 10,00 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,43-7,40 (m, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,55-3,52 (m, 4H), 2,53-2,41 (m, 6H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS [M+H]+ = 569; LCMS TR = 2,56 minutos.

Exemplo 91: N-{4-[4-amino-6-isobutirila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)-piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 295</formula> O procedimento usado para preparar o Exemplo 89 foi usado para preparar o composto do título substituindo o brometo de ciclopropila magnésio pelo brometo de isopropila magnésio (2,0 M em éter dietílico). O produto bruto foi purificado por HPLC (10-70% ACN/H20). 1H-RMN (DMSO- de), δ 10,10-9,80 (s, 2H, br), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42-7,39 (m, 3H), 4,02 (s, 2H), 3,58-3,49 (m, 4H), 2,72-2,61 (m, TH), 2,49-2,35 (m, 4H), 0,91 (d, J = 7,2 Hz, 6H). MS [M+H]+ = 583; LCMS TR = 2,75 minutos.

Exemplo 92: N-{4-[4-amino-6-(2,2-dimetilpropanoyl)-7-(morfolin-4- ilmetil) pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N,-[4-(trifluormetil)-piridin-2-i uréia

<formula>formula see original document page 296</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 89 foi usado para preparar o composto do título substituindo o brometo de ciclopropila magnésio pelo cloreto de terc-butila magnésio (2,0 M em éter dietílico). O produto bruto foi purificado por HPLC (10-70% ACN/H20). 1H-RMN (DMSO- cfe), δ 10,00-9,78 (s, 2H, br), 8,59 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4, 2H), 7,56 (d, J = 5,1 Hz1 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,59-3,51 (m, 4H), 2,49-2,38 (m, 4H), 0,87 (s, 9H). MS [M+H]+ =597; LCMS TR = 2,83 minutos.

Exemplo 93: N-(4-{6-acetila-4-amino-7-[(2,6-dlmetilmorfolin-4-il)metil]- pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}-2-f luorfenil)-N42-flúor-5-(trifluormetil) fe- nil]uréia

<formula>formula see original document page 296</formula>

Etapa 1: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(1-hidroxietil)pirrol[2,1-f][1,2,4] triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia

<formula>formula see original document page 297</formula>

Intermediário N (100 mg, 0,20 mmol) em THF (5 ml) foi adicio- nado a uma solução em agitação de brometo de metilmagnésio (0,80 ml, 2,38 mmol, 3,0 M em Et2O) em THF (10 ml) a 0 0C. A reação foi deixada es- quentar até a temperatura ambiente e agitar até estar completa conforme observado por TLC (1h). A reação foi resfriada bruscamente com metanol (1 ml) e diluída com 5 volumes de EtOAc, uma quantidade igual de solução aquosa saturada de NH4CI, e 1 volume de H2O. A camada orgânica foi se- cada (Na2SO4) e concentrada para dar um sólido esbranquiçado (80 mg, 0,17 mmol, 81% de rendimento).

Etapa 2: Preparação de N-{4-[4-amino-7-[(2,6-dimetilmorfolin-4-il)metil]- 6-(1-hidroxietil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 297</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado pa- ra preparar o composto acima substituindo o Intermediário Y por N-{4-[4- amino-7-[(2,6-dimetilmorfolin-4-il)metil]- 6-(1-hidroxietil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia e a morfolina por 2,6-dimetilmorfolina. O produto bru- to foi usado diretamente na reação seguinte. MS [M+H]+ = 620; LCMS TR = 2,72 minutos. Etapa 3: Preparação do composto do título

O procedimento usado para preparar o Exemplo 88, etapa 3 foi usado para preparar o composto do título substituindo a N-{4-[4-amino-6-(1- hidroxietil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-Ν'-[4-(tri- flúor-metil)-piridin-2-il]uréia pela N-{4-[4-amino-7-[(2,6-dimetilmorfolin-4- il)metil]-6-(1 -hidroxietil)pirrol[2,1 -f][1 (2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia. 1H-RMN (DMSO-Gi6): δ 9,51 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,36 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,61-7,53 (m, 1H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 2,70 (d, J = 10,2, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,83 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,01 (d, J = 11,4 Hz, 6H). MS [M+Hf = 618; LCMS TR = 2,76 minutos.

Exemplo 94: 4-amino-N-metóxi-N-metila-7-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 5-{4-[({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]amino}-carbonil)amino]-fenil}pirrol [2,1 -f] [1,2,4]triazÍna-6-carboxamida

<formula>formula see original document page 298</formula>

Etapa 1: Preparação de 4-amino-N-metóxi-N-metila-5-{4-[({[4-(trifluor- metil) piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina- 6-carboxamida

<formula>formula see original document page 298</formula>

Intermediário X (1235 mg, 2,70 mmois), trietilamina (1,04 ml, 7,53 mmois), e hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)- fosfônio (BOP, 1220 mg, 2,76 mmois) foram combinados com DMF (20 ml). A mistura foi deixada agitar até estar completa por HPLC (1 hour). A mistura reacional foi diluída com 5 volumes de EtOAc e lavada com tampão pH 7, salmoura, e quantidades copiosas de H2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada para dar um pó esbranquiçado (953 mg, 77% de rendimento).

Etapa 2: Preparação do composto do título

Uma solução de formaldeído (0,22 ml, 3,0 mmol, 37% em H2O) e 1-metilpiperazina (0,33 ml, 3,0 mmois) em AcOH (0,5 ml) foi adicionada a uma solução em agitação de 4-amino-N-metóxi-N-metila-5-{4-[({[4-(trifluor- metil)piridin-2-il]amino}-carbonil)amino]fenil}pirrol[2J-f][1,2,4]triazina-6-car- boxamida (150 mg, 0,30 mmol) em AcOH (1,5 ml) a 80°C. A reação foi dei- xada agitar por uma noite até todo o material de partida ter sido consumido conforme mostrado por HPLC (15 hrs). A mistura reacional foi tratada sendo diluída com EtOAc e lavada 1x com solução saturada de carbonato de sódio, 1x com solução saturada de bicarbonato de sódio, e 1x com salmoura. A camada orgânica foi secada em [\la2SO4 e concentrada para dar um pó mar- rom. O produto bruto foi purificado por HPLC (10-70% ACN/H20) para dar 100 mg (0,16 mmol, 54,5%) do composto do título. 1H-RMN (DMSO-c/6): δ 10,02 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42-7,37 (m, 3H), 3,87 (s, 2H), 2,51-2,38 (m, 4H), 2,35-2,20 (m, 4H), 2,14 (s, 3H). MS [M+H]+ = 613; LCMS TR = 2,37 mi- nutos.

Exemplo 95: N-[4-(6-acetila-4-amino-7-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il] metil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil) fenil]uréia

<formula>formula see original document page 299</formula>

Etapa 1: Preparação de N-[4-(4-amino-6-(1-hidroxietil)-7-{[4-(me- tilsulfonil) piperazin-1 -il]metil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]- N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 299</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 62 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo produto da etapa 1 no Exemplo 93 (N-{4-[4-amino-6-(1-hidroxietil)pirrol[2,1-f][1,2,4] triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia) e a 2,6-dimetil- morfolina por 1 -metanossulfonilpiperazina. O produto bruto foi usado direta- mente na reação seguinte. MS [M+H]+ = 669; LCMS TR = 2,68 minutos.

Etapa 2: Preparação do composto do título

O procedimento usado para preparar o Exemplo 88, etapa 3 foi usado para preparar o composto do título substituindo a N-{4-[4-amino-6-(1- hidroxietil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N44-(triflúor-me- til)-piridin-2-il]uréia pela N-[4-(4-amino-6-(1 -hidroxietil)-7-{[4-(metilsulfonil) piperazin-1-il]metil}pirrol[2,1-f][1,2,4]-triazin-5-il)-2-flúor-fenil]-N'-[2-flúor-5-ítri- fluormetil)fenil]uréía. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,70 (dd, J = 1,8, 7,5 Hz, 1H), 8,36 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,13-3,05 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 2,62-2,55 (m, 4H). MS [M+H]+ = 667; LCMS TR = 2,79 minutos.

Exemplo 96: N-(4-{6-acetila-4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1-il)metil] pir- rol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[4-(trifluormetil)-piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 300</formula>

Brometo de metila magnésio (0,54 ml, 1,63 mmol, em 3,0 M em éter dietílico) foi adicionado em gotas a uma solução em agitação de Exem- plo 94 (100,0 mg, 0,163 mmol) em THF (2 ml) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida até 60°C e deixada agitar por uma noite (15 hrs) ou até que todo o material de partida ter sido consumido conforme observado por HPLC. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente com metanol e diluída com 100 ml de EtOAc e lavada 3x com solução saturada de NH4CI. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, con- centrada e purificada por HPLC (10-70% ACN/H20) para dar 37,9 mg (0,07 mmol, 40,9 %) do composto do título. 1H-RMN (DMSO-cfe): δ 10,88 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40-7,35 (m, 3H), 4,17 (s, 2H), 3,08- 3,04 (m, 4H), 2,73-2,65 (m, 7H), 2,06 (s, 3H). MS [M+H]+ = 568; LCMS TR = 2,31 minutos.

Exemplo 97: 4-amino-N-metóxi-N-metila-7-(morfolin-4-ilmetil)-5-{4-[({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)-amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4] triazina-6-carboxamida

<formula>formula see original document page 301</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 94 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo a 1-metilpiperazina por morfoli- na. 1H-RMN (DMSO-cfe), δ 8,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,72-7,66 (m, 2 H), 7,60-7,45 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,61- 3,50 (m, 7H), 3,49-3,40 (s, 3H), 2,50-2,38 (m, 4H). MS [M+H]+ = 600; LCMS TR = 2,47 minutos.

Exemplo 98: N-(4-{6-acetila-4-amino-7-[(2,6-dimetilmorfolin-4-il)metil]- pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 301</formula>

Etapa 1: Preparação de 4-amino-7-[(2,6-dimetilmorfolin-4-il)metil]-N- metóxi-N-metila-5-{4-[({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)-ami- no]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-carboxamida

<formula>formula see original document page 301</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 94 foi usado pa- ra preparar o composto acima substituindo a 1-metilpiperazina por 2,6- dimetilmorfolina. O produto bruto foi usado diretamente na reação seguinte. MS [M+H]+ = 628; LCMS TR = 2,73 minutos..

Etapa 2: Preparação do composto do título O procedimento usado para preparar o Exemplo 96 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Exemplo 94 por 4-amino-7- [(2,6-dimetilmorfolin-4-il)metil]-N-metóxi-N-metila-5-{4-[({[4-(trifluormetil) piri- din-2-il]amino}carbonil)-amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2)4]triazina-6-carboxamida. 1H-RMN (Acetona-Gfe), δ 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,61 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 1,71 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 0,91 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,3 Hz1 6H). MS [M+H]+ = 583; LCMS TR = 2,65 minutos.

Exemplo 99: N-{4-[4-amino-6-(difluormetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 302</formula>

Etapa 1: Preparação de N-{4-[4-amino-6-formila-7-(morfolin-4-ilme- til)pirrol[2J-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fe- nil] uréia

<formula>formula see original document page 302</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 94, etapa 2 foi usado para preparar o composto acima substituindo a 1 -metilpiperazina por morfolina e o produto da Etapa 1, Exemplo 94 (4-amino-N-metóxi-N-metila-5- {4-[({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]- triazina-6-carboxamida) pelo Intermediário Ν. O produto bruto foi usado dire- tamente na reação seguinte. MS [M+H]+ = 576; LCMS TR = 2,82 minutos.

Etapa 2: Preparação do composto do título

O procedimento usado para preparar o Exemplo 87 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Exemplo 85 por N-{4-[4- amino-6-formila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}- N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia. 1H-RMN (DMSO-d6)s δ 8,70 (dd, J = 2,1, 7,2 Hz, 1H), 8,32 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,56-7,46 (m, 1H), 7,50- 7,32 (m, 2H), 7,30-7,21 (m, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,60- 3,56 (m, 4H), 2,50-2,45 (m, 4H). MS [M+H]+ = 598; LCMS TR = 3,07 minutos. Exemplo 100: N-4-[4-amino-6-formila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 303</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 85 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Exemplo 62 pelo E- xemplo 34. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,91 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,99 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,52 (m, 4H), 2,48 (m, 4H); MS [M+H]+ = 558,0; LCMS TR = 2,68.

Exemplo 101: N-{4-[4-amino-6-(difluormetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-fluor-5(trifluorometil)fenil]ureia

<formula>formula see original document page 303</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 87 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo o Exemplo 85 pelo Exemplo 100. 1H-RMN (DMSO-d6). δ 8,67 (dd, J = 2,1, 7,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57- 7,51 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,18 (t, J = 54 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,61-3,56 (m, 4H), 2,50-2,45 (m, 4H). MS [M+H]+ = 580;

LCMS TR = 2,69 minutos.

Exemplo 102: N-4-[4-amino-6-[(E)-(hidroxiimino)metil]-7-(morfolin-4-ilme- til)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil] uréia

F <formula>formula see original document page 304</formula>

A uma solução de piridina (10 ml) foi adicionado o produto do Exemplo 100 (2,40 g, 4,31 mmols) seguido de cloridrato de hidroxilamina (0,33 g, 4,74 mmols). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h, e em seguida anidrido acético (0,89 ml, 9,47 mmols) foi adicionado. A solução foi aquecida a 80 °C por 2 h. Mediante resfriamento para a temperatura am- biente, a solução foi concentrada a vácuo e subseqüentemente purificada por MPLC (Isco) 100% de CH2Cl2 variando até 9:1 v/v CH2Cl2-MeOH. As frações purificadas resultantes foram combinadas e evaporadas produzindo 200 mg (0,349 mmol, rendimento de 8%) de um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 10,98 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,99 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,52 (m, 4H), 2,48 (m, 4H); MS [M+H]+ = 572,9; LCMS TR = 2,66.

Exemplo 103: N-4-[6-(E)-[(acetilóxi)imino]metila-4-amino-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil] uréia

<formula>formula see original document page 304</formula>

A uma solução de piridina (10 ml) foi adicionado Exemplo 100 (2,40 g, 4,31 mmols) seguido de cloridrato de hidroxilamina (0,33 g, 4,74 mmols). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h, e em seguida anidrido acético (0,89 ml, 9,47 mmols) foi adicionado. A solução foi aquecida a 80 °C por 2 h. Mediante resfriamento para a temperatura ambiente, a solu- ção foi concentrada a vácuo e subseqüentemente purificada por MPLC (Is- co) 100% de CH2Cl2 variando até 9:1 v/v CH2Cl2-MeOH. As frações purifica- das resultantes foram combinadas e evaporadas produzindo 700 mg (1,14 mmol, rendimento de 27%) de um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-Cf6 δ 9,39 (s, 1H), 9,00 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,4, 2,6 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,51 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,07 (s, 3H); MS [M+H]+ = 615,1; LCMS TR = 2,80.

Exemplo 104: N-4-[4-amino-6-(1 -hidroxietil)-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia

<formula>formula see original document page 305</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 89 (somente adição de Grignard - sem oxidação) foi usado para preparar o composto do título substituindo o brometo de ciclopropila magnésio pelo brometo de meti- la magnésio (3,0 M em éter dietílico) e substituindo o Exemplo 85 pelo E- xemplo 100. 1H-RMN (DMSO-qfe δ 9,35 (s, 1H), 8,98 (d, J = 2,9 Hz1 1H), 8,64 (dd, J= 7,1, 2,1 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 5,90 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,13 (d, J= 13,3 Hz, 1H ), 3,94 (d, J= 13,4 Hz, 1H), 3,53 (m, 4H), 2,44 (m, 4H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS [M+H]+= 574,1; LCMS TR = 2,91.

Exemplo 105: N-4-[6-acetila-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f] [1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 305</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 85 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Exemplo 62 pelo Exemplo 105.1H-RMN (DMSO-Cf6 δ 9,39 (s, 1H), 8,99 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 7,3, 2,4 Hz1 1Η), 7,98 (s, 1 Η), 7,62 (m, 2Η), 7,52 (m, 1Η), 7,42 (m, 1Η), 7,38 (m, 2Η), 4,07 (s, 2Η), 3,50 (m, 4Η), 2,43 (m, 4Η), 2,08 (s, 3H); MS [Μ+Η]+ = 572,0; LCMS TR = 2,70.

Exemplo 106: N-4-[4-amino-6-[ciclopropil(hidróxi)metil]-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil] uréia

<formula>formula see original document page 306</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 89 (somente a - dição de Grignard - sem oxidação) foi usado para preparar o composto do título substituindo o Exemplo 85 pelo Exemplo 100. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,36 (s, 1H), 9,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 5,95 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,11 (d, J= 13,1 Hz, 1H), 3,98 (d, J= 13,1 Hz, 1H), 3,83 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 3,53 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 0,86 (m, 1H), 0,43 (m, 1H), 0,23 (m, 2H), -0,09 (m, 1H); MS [M+H]+ = 600,1; LCMS TR = 2,95.

Exemplo 107: N-4-[4-amino-6-(ciclopropilcarbonil)-7-(morfolin-4-ilmetil) pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 306</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 85 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo o Exemplo 62 pelo Exemplo 106. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,37 (s, 1H), 8,98 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 7,2, 2,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,49 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 1,96 (m, 1H), 0,89 (m, 2H), 0,68(m, 2H); MS [M+H]+ = 598,1; LCMS TR = 3,07.

Exemplo 108: N-4-[4-amino-6-[(2-metoxietil)amino]metila-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil) fenil] uréia

<formula>formula see original document page 307</formula>

A uma solução de Exemplo 100 (N-4-[4-amino-6-formila-7- (morfolin-4-ilmeti)pirrol[2,1-f]triazin-5-il]fneila-N'-[2-fluor-5-(trifluorme- til)-fenil]uréia (50,0 mg, 0,090 mmol)) em THF (1,0 ml) foram adicionados AcOH (51 μΙ, 0,90 mmol) e 2-metoxietanamina (39 μΙ, 0,45 mmol). A reação foi aquecida a 60 0C por 3 h e depois disso cianoborohidreto de sódio (28 mg, 0,45 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 60 0C por mais 17 h. O material bruto foi purificado por HPLC preparatória (10-90ACN/H20 com 0,1% de TFA). As frações resultantes foram combinadas e diluídas com E- tOAc e lavadas com NaHCO3 aquoso saturado e água. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada para dar a 31 mg (0,050 mmol, rendimento de 56%) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-Cf6 δ . 9,36 (S1-IH)1 8,99 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,2, 2,5 Hz1 1H), 7,92 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,71 (br s, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 2,43 (m, 4H); MS [M+H]+= 617,1; LCMS TR = 2,81.

Exemplo 109: N-4-[4-amino-6-[(metilamino)metil]-7-(morfolin-4-ilmetil) pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

O procedimento usado para a preparação do exemplo 108 foi usado para preparar o composto do título substituindo metilamina a morfoli- na por. 1H-RMN (DMSO-Cf6 δ 9,39 (s, 1H), 9,00 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,2, 2,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,47 (m, 4H)2,37 (s, 3H); MS [M+H]+ = 573,0; LCMS TR = 2,31.

Exemplo 110: N-4-[4-amino-6-[(2-metoxietil)(metil)-amino]metila-7-(mor- folin-4-ilmetil)pirrol[2J-f][1,2,4]triazin-5-il]fenila-N'-[2-flúor-5-(trifluorme- til) fenil]uréia

<formula>formula see original document page 308</formula>

O precedimento usado para a preparacao do exemplo 108 foi usado para preparar o composto do título substituindo a morfolina por 2- metóxi-N-metiletanamina. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,34 (s, 1H), 8,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,64 (dd, J= 7,3, 2,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,58 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,36 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,43 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 1,99 (s, 1H); MS [M+H]+ = 631,2; LCMS TR = 2,79.

Exemplo 111: Preparação de N-{4-[4-amino-6-metila-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil] uréia

<formula>formula see original document page 308</formula>

Etapa 1: Preparação de N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 309</formula>

Uma suspensão de Intermediário J (925 mg, 1,84 mmol) em 50 ml tetrahidrofurano foi resfriada para 0 0C e tratada em gotas com DIBAL 1,0 M em THF (18,4 ml, 18,4 mmols). A reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente durante 30 minutos, e em seguida resfriada brusca- mente com MeOH 1 ml e diluída com 1 I de EtOAc. Esta solução foi agitada vigorosamente com 1 I de sal de Rochelle aquoso por 18 h. A fase orgânica foi separada, secada com sulfato de sódio e filtrada através de uma almofa- da de sílica. Concentração do solvente e trituração com éter:hexanos (2:1) deu o composto do título como um pó amarelado (697 mg, 82% de rendi- mento). 1H-RMN (DMSO-Gf6 δ 9,87 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz1 2H), 7,38 a 7,35 (m, 1H), 4,95 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5 Hz, 2H); MS [M+H]+ = 461; LCMS TR = 2,87 minutos.

Etapa 2: Preparação de N-[4-(4-amino-6-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

[1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia (423 mg, 0,930 mmol) em THF 5 (ml) e 1,2-dicloroetano (5 ml) foi tratada com cloreto de tio- nila (148 uL, 2,05 mmols) à temperatura ambiente. Depois de 10 minutos a reação parecia completa por RP-HPLC. Depois de 30 minutos a reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi suspendido em 1,2-dicloroetano e soni- cado brevemente, e em seguida novamente concentrado a vácuo (2x). O sólido resultante (412 mg, 0,86 mmol) foi suspendido em THF (20 ml) e res-

<formula>formula see original document page 309</formula>

Uma suspensão de N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)pirrol[2,1-f] friado para -45 °C. Esta suspensão foi tratada com L-Selectride 1,0 M em THF (8,6 ml, 8,6 mmols). Depois de 15 minutos a reação estava completa por HPLC. A mistura reacional foi removida do banho de gelo e resfriada bruscamente com MeOH (1 ml), e em seguida tratada com hidróxido de só- dio 1 M (2 ml) e peróxido de hidrogênio a 30% (2 ml). Depois de 15 minutos de agitação, a mistura foi diluída com EtOAc (200 ml) e água (200 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio. Concentração da camada orgânica e trituração com éter:hexanos deu o composto do título como um pó branco (323 mg, 0,73 mmol, 84 % de rendi- mento). 1H-RMN (CD3OD-d6 δ 8,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 a 7,50 (m, 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,31 a 7,36 (m, 2H), 2,14 (s, 3H); MS [M+H]+ = 445,1; LCMS TR = 2,80. Etapa 3: Preparação do composto do título

Uma mistura de morfolina (35 mg, 41 mmols) e 100 uL de ácido acético foi sonicada até ficar homogênea, e em seguida tratada com formal- deído aquoso a 37% (30 uL, 33 mg, 41 mmols) e a mistura foi adicionada a uma solução de N-[4-(4-amino-6-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[2- flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia (150 mg, 34 mmols) em 1 ml de ácido acético. Esta mistura foi agitada por 16 h a 60 0C e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol com 5 gotas de ácido trifluoracético puri- ficado por RP-HPLC para dar o composto do título como um sólido branco (32,3 mg, 17,1 % de rendimento). 1H-RMN (DMSO-cfe δ 9,34 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,94 (bs, 1H), 8,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47 a 7,53 (m, m1H), 7,33 a 7,41 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,48 a 3,55 (m, 4H), 2,34 a 2,44 (m, 4H); MS [M+H]+ = 544,1; LCMS TR = 2,70.

Exemplo 112: N-{4-[4-amino-6-metila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol-[2,1- f|[1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenill}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia <formula>formula see original document page 311</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 111 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário J pelo Intermediário L. 700 mg (72%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-Gf6 δ 8,64 (dd, J = 2,1, 7,2 Hz, 1H), 8,28 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 1,8, 14,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J= 1,2, 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,54-3,50 (m, 4H), 2,43-2,39 (m, 4H), 1,97 (s, 3H); MS [M+H]+ = 562,2; LCMS TR = 2,68.

Exemplo 113: N-{4-[4-amino-6-(fluormetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]ureia

<formula>formula see original document page 311</formula>

O composto do título foi preparado de maneira similar ao proce- dimento descrito para a preparação de Exemplo 87, usando N-{4-[4-amino-6- (hidroximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f]-[1,2,4]triazin-5-il]-[2-flúor-5-(tri- fluormetil)-fenil]uréia (que pode ser preparada usando o procedimento usado para a preparação do exemplo 34 substituindo o Intermediário K pelo Inter- mediário M) no lugar do Exemplo 85 (N-{4-[4-amino-6-formila-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f]-[1 2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4(trifluormetil)piridin-2-il]uréia), 45 mg (23%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-Cf6 δ 8,65 (dd, J= 2,4, 6,9 Hz, 1H), 8,31 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,30 (dd, J= 1,8, 12,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J= 1,5, 8,4 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 49,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,54-3,50 (m, 4H), 2,43-2,39 (m, 4H); MS [Μ+Η]+ = 579,7; LCMS TR = 2,63.

Exemplo 114: N-{4-[4-amino-6-(hidroximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]ureaia

<formula>formula see original document page 312</formula>

O composto do título foi preparado de maneira similar ao proce- dimento descrito para a preparação de Exemplo 62, usando o Intermediário AJ no lugar de Intermediário Y, 200 mg (82%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-çfe δ 10,14-10,08 (m, 2H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,30 (q, J = 9,3 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,98 (s,ΊΗ), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,28- 7,19 (m, 1H), 5,06-5,04 (m, 1H), 4,41-4,38 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,55-3,52 (m, 4H), 2,45-2,42 (m, 4H); MS [M+H]+ = 560,9; LCMS TR = 2,45.

Exemplo 115: N-{4-[4-amino-6-(fluormetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)-plrrol [2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]ureaia

O composto do título foi preparado de maneira similar ao proce- dimento descrito para a preparação de Exemplo 87, usando N-{4-[4-amino-6- (hidroximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f]-[1,2,43trlazin-5-il]-2-f luorfenil}- N'-[4-(triflúor-metil)-piridin-2-il]uréia (que pode ser preparada usando o pro- cedimento usado para a preparação do exemplo 62 substituindo o Interme- diário Y pelo Intermediário AJ) no lugar do Exemplo 85 (N-{4-[4-amino-6- formila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f]-[1,2,4]ΐΝ3ΖΪη-5-ϊΙ]ίβηίΙ}-Ν'-[4-(ΙπίΙύθΓ- metil)piridin-2-il]uréia), 45 mg (23%) do produto desejado foram isolados. 1H- RMN (DMSO-Gi6 δ 10,16-10,10 (m, 2H), 8,54 (d, J= 5,1 Hz1 1H), 8,31 (t, J = 8,4 Hz, 1Η), 8,01 (s, 1Η), 7,95 (s, 1Η), 7,39-7,19 (m, 3Η), 5,35 (d, J = 49,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,53-3,52 (m, 4H), 2,48-2,43 (m, 4H); MS [M+H]+ = 562,7; LCMS TR = 2,50.

Exemplo 116: N-{4-[4-amino-6-(difluormetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol [2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 313</formula>

O composto do título foi preparado de maneira similar ao proce- dimento descrito para a preparação do Exemplo 87, usando o Intermediário AK Etapa 1 (N-[4-(4-amino-6-formilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]- N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia) no lugar do Exemplo 85 (N-{4-[4-amino-6- formila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f]-[1,2,4]trazin-5-il]fenil}-N'-[4-triflúor- metil)piridin-2-il]uréia), 18 mg (17%) do produto desejado foram isolados. 1H- RMN (DMSO-d6 δ 10,16-10,12 (m, 2H), 9,93 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,31 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 2H), 7,47-7,37 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,52-3,48 (m, 4H), 2,46-2,40 (m, 4H); MS [M+H]+ = 581,0; LCMS TR = 2,60.

Exemplo 117: N-{4-[4-amino-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 313</formula>

Etapa 1: Preparação de 6-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

<formula>formula see original document page 313</formula>

A uma solução desgaseificada de 6-bromopirrol[2,1-f][1,2,4] tria- zin-4-amina (Intermediário AAE) (316 mg, 1,48 mmol) e dicloreto de bis(dife- nilfosfino)ferrocenopaládio (30 mg, 037 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml), foi adicionado dimetila zinco (2,97 ml, 5,93 mmols, 2,0 M em tolueno). A mistura foi deixada agitar a 90 0C por 17 h e em seguida resfriada para 0°C. A rea- ção foi resfriada bruscamente com MeOH (1,0 ml) e distribuída entre acetato de etila (200 ml) e tampão fosfato de potássio dibásico pH 10 (100 ml). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca- da (Na2SO4)1 e concentrada até a secura. Trituração com Et2O deu 175 mg (79%) do produto desejado. 1H-RMN (DMSO-Cf6 δ 7,69 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,18 (s, 3H); MS [M+H]+= 148,9; LCMSTR = 1,16. Etapa 2: Preparação de 6-metila-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina

<formula>formula see original document page 314</formula>

Uma solução de formaldeído (0,61 ml, 8,10 mmol, 37% em H2O) e cloridrato de homomorfolina (1,11 g, 8,10 mmols) em AcOH (5 ml) foi adi- cionada a uma solução em agitação de 6-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4- amina (1,00 g, 6,75 mmols) em AcOH (5 ml) a 60°C. A reação foi deixada agitar até todo o material de partida ter sido consumido conforme mostrado por HPLC (1 hr). A mistura reacional foi tratada por diluição com EtOAc e lavagem 3x com solução saturada de carbonato de sódio. A camada orgâni- ca foi secada em Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida. O produto bru- to foi triturado com Et2O para obter 1,37 g (78%) de um pó marrom-claro. 1H- RMN (DMSO-Cf6 δ 7,76 (s, 1H), 7,47 (br s, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,62 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 3,55-3,51 (m, 2H), 2,61-2,55 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,77-1,74 (m, 2H); MS [M+H]+ = 262,0; LCMS TR = 1,02. Etapa 3: Preparação de 5-bromo-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil) pir- rol[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina <formula>formula see original document page 315</formula>

A uma solução em agitação de clorofórmio (20 ml) e 6-metila-7- (1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (650 mg, 2,49 mmols), a -40°C, foi adicionada 1,3-dibromo-5,5-dimetila hidantoína (356 mg, 1,24 mmol). A mistura foi deixada agitar por 10 minutos enquanto esquentava até a temperatura ambiente. A mistura foi distribuída entre acetato de etila (200 ml) e solução aquosa saturada de Na2C03 (150 ml). As camadas foram se- paradas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada até a secura. Trituração com acetonitrila deu 500 mg (59%) do produto desejado. 1H-RMN (DMSO-çfe δ 7,82 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,62 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,55-3,53 (m, 2H), 2,61-2,56 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,77-1,72 (m, 2H); MS [M+H]+ = 339,9, 341,9; LCMS TR = 1,09.

Etapa 4: Preparação do composto do título

A uma solução agitada de 5-bromo-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4- ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,29 mmol) e tetrakis(trifenil- fosfina)-paládio (0) (101 mg, 0,088 mmol), em 1,4 dioxano desgaseificado (4,0 ml), foram adicionados Intermediário AAN (1-[2-flúor-5-(trifluormetil) fe- nil]-3-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia) (248 mg, 0,59 mmol), K2CO3 (162 mg, 1,18 mmol), e H2O (0,4 ml). A mistura foi desgaseifi- cada e aquecida (90 °C) por 17 h e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi distribuída entre acetato de etila (25 ml) e solução aquosa saturada de Na2COs (25 ml). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada, secada (Na2SO4), e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória usando uma eluição por gradiente de 10% a 70% acetonitrila para obter 24 mg (15%) do produto desejado. 1H- RMN (DMSO-çfe δ 9,36 (s, 1H), 8,98-8,97 (m, 1H), 8,63 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60-7,47 (m, 3H), 7,41-7,33 (m, 1H), 7,33 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,59-3,56 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,68-2,62 (m, 4Η), 2,10 (s, 3Η), 1,83-1,75 (m, 2H); MS [Μ+Η]+ = 558,1; LCMS TR = 2,94.

Exemplo 118: N-{4-[4-amino-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia

O composto do título foi preparado de maneira similar ao proce- dimento descrito para a preparação do Exemplo 117 Etapa 4, usando O In- termediário F (1 -[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3- [2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia) no Iugardo Intermediário AAN (1-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]-3-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia) 49 mg (26%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-çfe δ 9,43 (br s, 1H), 9,28 (br s, 1H), 8,66 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,55-7,48 (m, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,29 (dd, J= 2,1, 12,3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J= 1,5, 8,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,58-3,56 (m, 2H), 2,68-2,62 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 1,81-1,77 (m, 2H);

MS [M+H]+ = 576,0; LCMS TR = 2,66.

Exemplo 119: N-{4-[4-amino-6-metila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f] [1,2,4]triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 316</formula>

Etapa 1: Preparação de 5-bromo-6-metila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 f][1,2,4]triazin-4-amina <formula>formula see original document page 317</formula>

mg, 2,36 mmols) em DMF (5 ml), foi adicionado cloreto de 4-metilenemor- folín-4-io (Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 379-384) (750 mg, 2,84 mmols) à temperatura ambiente. A reação foi agitada por 17 h, resfriada para -78°C, e tratada com 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (337 mg, 1,18 mmol). A reação foi deixada agitar por 30 minutos enquanto esquentava até a temperatura ambiente. A mistura foi distribuída entre acetato de etila (200 ml) e solução aquosa saturada de Na2CO3 (150 ml). As camadas foram se- paradas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada até a secura. Trituração com acetonitrila deu 300 mg (39%) do produto desejado. 1H-RMN (DMSO-Gf6 δ 7,83 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,50-3,47 (m, 4H), 2,36-2,32 (m, 4H), 2,15 (s, 3H); MS [M+H]+ = 325,9, 327,9; LCMS TR = 1,10.

Etapa 2: Preparação do composto do título

O composto do título foi preparado de maneira similar ao proce- dimento descrito para a preparação do Exemplo 117 Etapa 4, usando 5- bromo-6-metila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina no lugar de 5-bromo-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina e Intermediário AAI (1-[2-metila-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)-piridin-2-il]uréia) no lugar do Intermediário AAN (1- [2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil]uréia) 59 mg (36%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DM- SO-d6 δ 10,19 (s, 1H), 9,52 (br s, 1H), 8,55 (d, J =5,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,35 (d, J =4,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,18 (dd, J= 2,1, 8,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,53-3,50 (m, 4H), 2,42-2,40 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); MS [M+H]+ = 541,1; LCMS TR = 2,49.

Exemplo 120: N-{4-[4-amino-6-metlla-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia

<formula>formula see original document page 318</formula>

O composto do título foi preparado de maneira similar ao proce- dimento descrito para a preparação do Exemplo 117 Etapa 4, usando o pro- duto da etapa 1, Exemplo 119 (5-bromo-6-metila-7-(morfolin-4-ilmetil) pirrol [2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina) no lugar de 5-bromo-6-metila-7-(1,4-oxazepan- 4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina e Intermediário AAH (1-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]-3-[2-metila-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fe- nil]uréia) no lugar do Intermediário AAN (1-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-[4- (4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-uréia) 28 mg (16%) do pro- duto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-Cf6 δ 9,41-9,40 (m, 1H), 8,67 (dd, J= 2,1, 7,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,18-7,15 (m, ΊΗ), 3,80 (s, 2H), 3,53-3,50 (m, 4H), 2,41-2,39 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); MS [M+H]+= 558,1; LCMS TR = 2,59.

Exemplo 121: N-{4-[4-amino-6-metila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f]

<formula>formula see original document page 318</formula>

O composto do título foi preparado de maneira similar ao proce- dimento descrito para a preparação do Exemplo 117 Etapa 4, usando o pro- duto da etapa 1, Exemplo 119 (5-bromo-6-metila-7-(morfolin-4-ilmetil) pir- rol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina) no lugar de 5-bromo-6-metila-7-(1,4-oxaze- pan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina e Intermediário AAL (1-[2-cloro- 5-(trifluormetil)-fenil]-3-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]- uréia) no lugar do Intermediário AAN (1-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-[4- (4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-uréia) 44 mg (26%) do pro- duto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-Cf6 § 9,72 (s, 1H), 8,67-8,63 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39- 7,30 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,53-3,50 (m, 4H), 2,42-2,39 (m, 4H), 2,09 (s, 3H); MS [M+H]+ = 560,2; LCMS TR = 2,66.

Exemplo 122: N-{4-[4-amino-6-metila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 319</formula>

O composto do título foi preparado de maneira similar ao proce- dimento descrito para a preparação do Exemplo 117 Etapa 4, usando o pro- duto da etapa 1, Exemplo 119 (5-bromo-6-metila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina) no lugar de 5-bromo-6-metila-7-(1,4-oxazepan- 4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina e Intermediário AAG (1-[4-(4,4,5,5- tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia) no lugar do Intermediário AAN (1-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-[4-(4,4,5,5- tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia), 53 mg (44%) do produto dese- jado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-cfe δ 9,88 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,54 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,36-7,31 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,55-3,50 (m, 4H), 2,42-2,39 (m, 4H), 2,09 (s, 3H); MS [M+H]+ = 527,1; LCMS TR = 2,34.

Exemplo 123: N-{4-[4-amino-6-metila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia <formula>formula see original document page 320</formula>

O composto do título foi preparado de maneira similar ao proce- dimento descrito para a preparação do Exemplo 117 Etapa 4, usando o pro- duto da etapa 1, Exemplo 119 (5-bromo-6-metila-7-(morfolin-4-ilmetil) pir- rol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina) no lugar de 5-bromo-6-metila-7-(1,4-oxaze- pan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina e Intermediário AAB (1 -[2,5- diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[2-flúor-5-(trifluor- metil)-fenil]uréia) no lugar do Intermediário AAN (1-[2-flúor-5-(trifluormetil) fenil]-3-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia) 25 mg (14%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-afe δ 9,51-9,45 (m, 2H), 8,63-8,61 (m, 1H), 8,20-8,13 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,55-7,48 (m, 1H), 7,45- 7,39 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,53-3,50 (m, 4H), 2,41-2,39 (m, 4H), 2,03 (s, 3H); MS [M+H]+ = 580,1; LCMS TR = 2,65. Exemplo 124: N-{4-[4-amino-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 320</formula>

De maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 117 Etapa 4, usando o Intermediário AAI (1-[2-metila-4-(4,4,5,5- tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia) no lugar do Intermediário AAN (1-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-[4-(4,4,5,5- tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-uréia), 24 mg (15%) do produto de- sejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-Cf6 δ 10,21 (s, 1H), 9,97 (br s, 1H), 8,55 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,36- 7,17 (m, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,65 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,58-3,55 (m, 2H), 2,67- 2,62 (m, 4Η), 2,35 (s, 3Η), 2,10 (s, 3Η), 1,80-1,76 (m, 2H); MS [Μ+Η]+ = 555,0; LCMS TR = 2,48.

Exemplo 125: 1 -{4-[4-amino-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]ureia

<formula>formula see original document page 321</formula>

De maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 117 Etapa 4, usando o Intermediário AAG (1-[4-(4,4,5,5- tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia) no lugar do Intermediário AAN (1-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]-3-[4-(4,4,5,5- tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fènil]uréia), 28 mg (15%) do produto dese- jado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-Cf6 δ 9,89 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37-7,31 (m, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,59-3,55 (m, 2H), 2,67-2,62 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,80-1,76 (m, 2H); MS [M+H]+ = 540,6; LCMS TR = 2,35.

Exemplo 126: 1 -{4-[4-amino-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metilfenil}-3-[2[0fluor-5-(tirfluormeitl)-feni]ureia

<formula>formula see original document page 321</formula>

De maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 117 Etapa 4, usando o Intermediário AAH (1-[2-flúor-5-(tri- fluormetil)fenil]-3-[2-metila-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil] uréia) no lugar do Intermediário AAN (1-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-[4- (4,4I5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]uréia), 31 mg (15%) do pro- duto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-cfe δ 9,42-9,41 (m, 1H), 8,67- 8,66 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,84 (1H), 7,54-7,46 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,22-7,15 (2H), 3,95 (s, 2H), 3,65 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,58-3,54 (m, 2Η), 2,67-2,63 (m, 4Η), 2,31 (s, 3Η), 2,10 (s, 3Η), 1,80-1,76 (m, 2H); MS [Μ+Η]+ = 571,7; LCMS TR = 2,50.

Exemplo 127: 1-{4-[4-amino-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 322</formula>

De maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 117 Etapa 4, usando o Intermediário AAF (1-[2-flúor-4-(4,4,5,5- tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia) no lugar do Intermediário AAN (1-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-[4-(4,4,5,5- tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-uréia), 25 mg (10%) do produto de- sejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 10,23-10,12 (m, 1H), 8,63 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,47-7,46 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 1,8, 12 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,67-3,64 (m, 2H), 2,79-2,72 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,89- 1,85 (m, 2H); MS [M+H]+ = 558,9; LCMS TR = 2,52.

Exemplo 128: 1 -{4-[4-amino-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 322</formula>

Etapa 1: Preparação de 1-[4-(4-amlno-6-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)-2-fluorfenil]-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 322</formula>

Uma suspensão de Intermediário AJ (N-{4-[4-amino-6-(hidro- ximetil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-ίfluorfenil}-Ν'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il] uréia) (200 mg, 0,433 mmol) em CH2CI2 (5 ml) foi tratada com cloreto de tio- nila (129 mg, 1,08 mmol) e deixada agitar por 30 minutos à temperatura am- biente. A mistura reacional foi diluída com dicloroetano (25 ml) e os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi suspendido em dicloroetano (25 ml) e concentrado uma segunda vez. O resíduo foi então colocado em alto vá- cuo por 1 hora. Todo o material foi então suspendido em THF (10 ml) e res- friado para -78°C. L-Selectride (438 mg, 2,29 mmols) foi adicionada e a rea- ção foi levada para um banho de água à temperatura ambiente. Depois de 1 hora a reação foi resfriada bruscamente com MeOH (1 ml) e diluída com NaOH 1N (4 ml). 2 ml de H2O2 a 30% (2 ml) foram adicionados em gotas, e a reação deixada agitar por 0,5 hora. A mistura foi diluída com EtOAc (50 ml) e bem lavada com solução de tiossulfato de sódio e salmoura. A camada or- gânica foi secada com sulfato de sódio e os voláteis foram removidos a vá- cuo para dar um sólido amorfo. Trituração com CH2CI2 deu o composto de- sejado como um sólido branco (111 mg, 59%). 1H-RMN (DMSO-Cf6 δ 10,10- 10,30 (m, 2H), 8,54 (d, 1 Η, J = 5 Hz), 8,28 (t, 1 H, J = 8 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,81 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 2,10 (s, 3H); MS [M+H]+ = 446,0; LCMS TR = 2,97 minutos.

Etapa 2: Preparação do composto do título

Morfolina (196 mg, 2,25 mmols) foi adicionada ácido acético (1 ml) e a mistura foi vigorosamente agitada por 5 minutos. A mistura resultante foi tratada com formaldeído aquoso a 37% (67 mg, 2,24 mmols) e agitada até ficar homogênea. A solução resultante foi tratada com uma solução de 1- [4-(4-amino-6-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-3-[4-(trifluormetil) piridin-2-il]uréia em 2 ml de AcOH e a mistura foi aquecida a 80 ºC por 14 h. A reação foi diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com solução de carbonato de sódio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O sólido resultante foi recuperado em 1 ml de MeOH com a ajuda de TFA (50 uL). Purificação por RP-HPLC preparatória deu o produto dese- jado (41,1 mg, 34 %) como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-Gf6 δ 10,25 (s, 1H), 10,19 (bs, 1H), 9,98 (bs, 1H), 8,63 (d, 1 H, J = 5 Hz), 8,36-8,44 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 (s, 1 H), 7,43-7,50 (m, 1H), 7,38 (dd, 1H, J = 12, 2 Hz), 7,24 (dd, 1Η, J = 8, 1 Hz), 4,78 (s, 2Η), 3,97-4,08 (m, 2Η), 3,68-3,81 (m, 1Η), 3,40-3,55 (m, 2Η), 3,23-3,45 (m, 2Η), 2,27 (s, 3H); MS [Μ+Η]+ = 545,1; LCMS TR = 2,56 minutos.

Exemplo 129: N-(4-{4-amino-6-(cianometil)-7-[(2,6-dimetilmorfolin-4-il) metil]pirrol[2,1 -f][1 ^^Itriazin-S-ilJ^-fluorfeniO-N^^-cloro-S-ítrifluorme- til) fenil] uréia

O procedimento usado para a preparação do exemplo 62 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Y pelo Intermediário AS e substituindo a morfolina por 2,6-dimetilmorfolina. 1H-RMN (CD3OD-Cf4 δ 9,53 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,42-8,37 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,64(d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,23 (m, 3H), 4,85 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,94-3,88 (m, 2H), 3,52 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6H); MS [M+H]+= 631,1; LCMS TR = 3,07.

Exemplo 130: 1-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)- pirrol[2,1 -f][1 ^^Itriazin-S-in-a-fluorfenilJ-S-^-flúor-S-ítrifluormetiOfenil] uréia

<formula>formula see original document page 324</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Inter- mediário AB (N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia) e a morfolina por homomorfo- lina. 1H-RMN (DMSO-Cf6 δ 9,44 (d, J = 2,6, 1H), 9,29 (d, J = 2,3, 1H), 8,65 (dd, J = 7,3, 2,3, 1H), 8,28 (t, J = 8,7, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,54 a 7,48 (m, 1H), 7,43 a 7,38 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 12,3, 1,8, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 1,7), 1H), 4,33 (s, 2Η), 4,00 (s, 2Η), 3,65 (t, J = 6,2), 2Η), 3,59 a 3,54 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,71 a 2,63 (m, 4H), 1,82 a 1,74 (m, 2H); MS [M+H}+ = 605,7; LCMS TR = 2,61.

Exemplo 131: N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol [2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(2-flúor-5-metila-fenil)uréia

<formula>formula see original document page 325</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado pa ra preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1-{4-[4- amino-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]-triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-(2-flúor-5-me- tilfenil)uréia. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,15 (d, J= 2,8, 1H), 9,04 (d, J = 2,4, 1H), 8,29 (t, J= 8,8, 1H), 8,02 (dd, J= 8,0, 2,0, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 12,4, 2,0, 1H), 7,17 (dd, J= 8,4, 2,0, 1H), 7,11(dd, J= 11,6, 8,4, 1H), 6,83 a 6,79 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,52 (t, J = 4,4, 4H), 3,19 (s, 3H), 2,43 (t, J= 4,0, 4H), 2,26 (s, 3H); MS [M+H]+ = 538,0; LCMS TR = 2,42.

Exemplo 132: N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol [2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(3-metilfenil)uréia

<formula>formula see original document page 325</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1-{4-[4- amino-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-(3- metilfenil)uréia. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,05 (s, 1H), 8,66 (d, J= 2,4, 1H), 8,27 (t, J= 8,4, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,32 a 7,28 (m, 2H), 7,23 (d, J= 8,8, 1H), 7,18 a 7,14 (m, 2H), 6,80 (d, J= 6,8, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,51 (t, J= 4,4, 4H), 3,19 (s, 3H), 2,43 (t, J = 4,0, 4H), 2,27 (s, 3H); MS [M+H]+ = 520,0; LCMS TR = 2,35. Exemplo 133: N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[3-(triflúor-metil)-fenil]uréia

<formula>formula see original document page 326</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1-{4-[4- amino-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[3-(trifluor- metil)fenil]uréia. 1H-RMN (DMSO-cfe δ 9,49 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,4, 1H), 8,23 (t, J = 8,4, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,56 a 7,50 (m, 2H), 7,34 a 7,30 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 8,4, 1,6, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,52 (t, J = 4,4, 4H), 3,19 (s, 3H), 2,43 (t, J = 4,0, 4H); MS [M+H]+ = 574,0; LCMS TR = 2,53.

Exemplo 134: N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(4-metilpiridin-2-il)uréia

<formula>formula see original document page 326</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1-{4- [4-amino-6-(metoximetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-(4-metilpi- ridin-2-il)uréia. 1H-RMN (DMSO-Qf6 δ 9,85 (s, 1H), 8,33 (t, J= 8,4, 1H), 8,12 (d, J= 5,2, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,33 (dd, J= 12,4, 2,0, 1H), 7,19 (dd, J= 8,8, 2,0, 1H), 7,17 a 7,14 (m, 1H), 6,88 (dd, J= 5,2, 1,6, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,52 (t, J= 4,4, 4H), 3,19 (s, 3H), 2,43 (t, J= 4,0, 4H), 2,29 (s, 3H); MS [M+H]+ = 521,0; LCMS TR = 1,98.

Exemplo 135: N-{4-[4-amino-6-(metoxlmetil)-7-(morfolln-4-ilmetil)-pirrol [2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia <formula>formula see original document page 327</formula>

0 procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1 -{4-[4- amino-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-(4-terc- butilpiridin-2-il)uréia. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,82 (s, 1H), 8,33 (t, J= 8,8, 1H), 8,17 (d, J = 5,2, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,40 a 7,36 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 12,0, 2,0, 1H), 7,19 (dd, J = 8,8, 1,6, 1H), 7,08 (dd, J = 5,6, 1,6, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,52 (t, J = 4,4, 4H), 3,19 (s, 3H), 2,43 (t, J = 4,0, 4H), 1,25 (s, 9H); MS [M+H]+ = 563,2; LCMS TR = 2,87.

Exemplo 136: N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol [2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 327</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pelo Interme- diário AL (1-{4-[4-amino-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluor- fenil}-3-[4-(triflúor-metil)piridin-2-il]uréia). 1H-RMN (DMSO-d6 δ 10,16 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,54 (d, J =5,2, 1H), 8,29 (t, J= 8,4, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 5,2, 1,2, 1H), 7,37 (dd, J = 12,0, 2,0, 1H), 7,20 (dd, J = 8,4, 1,2, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,52 (t, J= 4,4, 4H), 3,19 (s, 3H), 2,43 (t, J = 4,0, 4H); MS [M+H]+ = 575,3; LCMS TR = 3,02.

Exemplo 137: N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)- pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(3-terc-butilfenil)uréia <formula>formula see original document page 328</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1-{4-[4- amino-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-(3-terc-butil- fenil)uréia e a morfolina por homomorfolina. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,45 (s, 1H), 8,81 (s, 1H); 8,25 (t, J = 9,2, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,48 (t, J = 2,4, 1H), 7,32 a 7,27 (m, 2H), 7,22 a 7,14 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,0, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,65 (t, J = 6,0, 2H), 3,57 (br t,J = 4,4, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,69 a 2,65 (m, 4H), 1,81 a 1,75 (m, 2 H), 1,26 (s, 9H); MS [M+H]+ = 576,2; LCMS TR = 2,92.

Exemplo 138: N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(3-terc-butilfenil)uréia

<formula>formula see original document page 328</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1-{4-[4- amino-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-(3-terc-butil- fenil)uréia. 1H-RMN (DMSO-d6 δ 9,11 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,4, 1H), 8,27 (t, J = 8,4, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,45 (t, J= 2,0, 1H), 7,32 a 7,28 (m, 2H), 7,23 a 7,15 (m, 2H), 7,02 (d, J= 8,0, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,52 (t, J = 4,4, 4H), 3,19 (s, 3H), 2,43 (t, J= 4,0, 4H), 1,27 (s, 9H); MS [M+H]+= 562,2; LCMS TR = 3,05.

Exemplo 139: N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)- pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 329</formula>

0 procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1 -{4-[4- amino-6-(metoximetil)pirrol[2J-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluoi1enil}-3-[3-(trifluo metil)fenil]uréia e a morfolina por homomorfolina. 1H-RMN (DMSO-Cfe δ 9,64 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,21 (t, J = 9,2, 1H), 8,06 (s, 1H), ), 7,91 (s, 1H), 7,58 a 7,50 (m, 2H), 7,30 a 7,35 (m, 2Η), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,0, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,65 (t, J = 6,0, 2H), 3,57 (br t, J= 4,4, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,69 a 2,65 (m, 4H), 1,80 a 1,75 (m, 2 H); MS [M+H]+ = 588,0; LCMS TR = 2,57.

Exemplo 140: N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)- pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia

<formula>formula see original document page 329</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1 -{4-[4- amino-6-(metoximetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]-triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-(2-flúor-5-me- tilfenil)-uréia e a morfolina por homomorfolina. 1H-RMN (DMSO-çfe δ 9,16 (d, J= 2,8, 1H), 9,04 (d, J = 2,8, 1H), 8,28 (t, J = 8,8, 1H), 8,02 (dd, J = 7,2, 1,6, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,31 (dd, J= 12,0, 2,0, 1H), 7,17 (dd, J= 8,4, 1,6, 1H), 7,11 (dd, J= 11,2, 8,0, 1H), 6,83 a 6,79 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,65 (t, J= 6,0, 2H), 3,57 (br t, J= 4,4, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,69 a 2,64 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,80 a 1,74 (m, 2 H); MS [M+H]+ = 552,1; LCMS TR = 2,46.

Exemplo 141: N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(1,4-oxazepan-4-i Imetil)- pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil] uréia <formula>formula see original document page 330</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1 -{4-[4- amino-6-(metoximetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-cloro-5- (trifluormetil)fenil]uréia e a morfolina por homomorfolina. 1H-RMN (DMSO-cfe δ 9,67 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,4, 1H), 8,27 (t, J = 8,8, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,4, 1H), 7,33 (dd, J= 12,0, 1,6, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,0, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,65 (t, J= 6,0, 2H), 3,57 (br t, J = 4,4, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,69 a 2,65 (m, 4H), 1,80 a 1,75 (m, 2H); MS [M+H]+ = 622,1; LCMS TR = 2,69.

Exemplo 142: N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 330</formula>

O procedimento usado para preparar o Exemplo 26 foi usado pa- ra preparar o composto do título substituindo o Intermediário Q pela 1 -{4-[4- amino-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-cloro-5-(tri fluormetil)fenil]uréia. 1H-RMN (DMSO-Cf6 δ 9,65 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,4, 1H), 8,28 (t, J = 8,4, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4, 1H), 7,39 (dd, J= 8,8, 2,4, 1H), 7,33 (dd, J= 12,0, 1,6, 1H), 7,19 (dd, J= 8,4, 2,0, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,52 (t, J= 4,4, 4H), 3,19 (s, 3H), 2,43 (t, J= 4,0, 4H); MS [M+H]+ = 609,0; LCMS TR = 2,66.

Exemplo 143: Preparação de N-4-[4-amlno-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenila-N'-[2-flúor-5-(triflu- ormetil)fenil]uréia

F F

OCH3 <formula>formula see original document page 331</formula>

A um frasco carregado com N2 foram adicionados 5-bromo-6- (metoximetiO-y-ímorfolin^-ilmetiOpirrol[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (1 eq) (In- termediário AAA) e l-[2,5-diflour-4-(4,4,5,5--tetrametila-1,3,2-dioxaborolan^- il)fenil]-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia (Intermediário AAB) (1 eq) segui- do de 1,4-dioxano (0,1 M). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por 15 minutos e em seguida diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (229 mg, 0,1 eq) foi adicionado seguido de Na2COa aquoso 1M (2 eq). N2 foi borbulhado através da solução por mais 15 minutos, e em seguida a reação foi aquecida até 80°C por 17 h. O material reacional foi deixado esfriar para a temperatu- ra ambiente e foi diluída com EtOAc e água. A solução foi separada e a ca- mada aquosa foi retroextraída com EtOAc. As frações orgânicas foram com- binadas, secadas (MgSO4), filtradas, cem quensadas, e purificadas por cro- matografia em coluna instantânea (9:1 CH2CI2/MeOH). O material foi ainda purificado por cromatografia em coluna instantânea (50:47:3 CH2CI2/ EtOAc/ MeOH). As frações purificadas foram recolhidas, evaporadas, e deixadas a vácuo por uma noite para dar o composto do título. 1H-RMN (DMSO-cfe δ . 9,51 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,18-8,13 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 4,43 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,54-3,51 (m, 4H), 3,09 (s, 3H), 2,43-2,39 (m, 4H); MS [M+H]+ = 610; LCMS TR = 2,81.

Exemplo 144: Preparação de N-4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazÍn-5-il]-2-metilfenila-N'-[2-flúor-5-(trifluor- metil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 332</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 143 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário AAB (1-[2,5-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[2-flúor-5- (trifluormetil)-fenil]uréia) pelo Intermediário AAH (1-[2-flúor-5-(trifluormetil) fenil]-3-[2-metila-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia). 1H- RMN (DMSO-Gf6 δ 9,42 (s, 1H), 8,67 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,22 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,53-3,51 (m, 4H), 3,18 (s, 3H), 2,44-2,41 (m, 4H), 2,31 (s, 3H); MS [M+H]+ = 588; LCMS TR =

Exemplo 145: Preparação de N-4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metilfenila-N'-[4-(trifluormetil)piri- din-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 332</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 143 foi usado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário AAB (1-[2,5-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia) pelo Intermediário AAI 1-[2-metila-4-(4,4,5,5-tetra- metila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia. 1H-RMN (DMSO-Cfe δ 10,19 (s, 1H), 10,00-9,94 (br s), 8,55 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,36 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,53-3,51 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 2,44-2,42 (m, 4H), 2,35 (s, 3H); MS [M+H]+ = 571; LCMS TR = 2,50.

Exemplo 146: Preparação de 1-4-[4-amino-7-[(2-hidroxietil)amino]metila- 6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]tria2Ín-5-il]-2-fluorfenila-3-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 333</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário AW (N- {4-[4-amino-7-formila-6-(metoximetil)-pirrol[2,1-f][1.2.4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2- flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia) pelo Intermediário AAC (1-{4-[4-amino-7- formila-6-(metoximetil)pirrol[2J-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia) e a morfolina por 2-aminoetanol. 1H-RMN (DMSO-Gi6 δ 9,47 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,66 (d, J= 7,3 Hz, TH), 8,30 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,30 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,9 Hz1 1H), 4,68-4,64 (br s, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,50- 3,46 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,70-2,66 (m, 2H); MS [M+H]+ = 566; LCMS TR = 2,54.

Exemplo 147: Preparação de 1-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-{[(3S)-3- metilmorfolin-4-il]metil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2- flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 333</formula>

O procedimento usado para a preparação do exemplo 12 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo o Intermediário AW (N- {4-[4-amino-7-formila-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2- flúor-5-(triflúor-metil)fenil]uréia) pelo Intermediário AAC (1-{4-[4-amino-7- formila-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-fluor-5- (trifluormetil)fenil]uréia) e a morfolina por 3-(S)-metilmorfolina. 1H-RMN (DM- SO-ck δ 9,45 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,66 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,33 (d, J = 12,1 Hz1 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,26 (d, J= 12,1 Hz, 2H), 3,67-3,57 (m, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,10 (t, J= 10,5 Hz, 1H), 2,45-2,41 (m, 1H), 2,21 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS [M+H]+ = 606; LCMS TR = 2,70.

Exemplo 148: N-{4-[4-amino-6-etila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2j1-f] [1,2,4] triazin-5-íl]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 334</formula>

Etapa 1. Preparação de 1-[4-(4-amino-6-vinylpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia.

<formula>formula see original document page 334</formula>

Terc-butoxido de potassio (1,0 g, 9,06 mmols) foi suspendido em 1,4-dioxano (20 ml) e tratado com brometo de metiltrifenilfosfônio (3,2 g, 9,06 mmols). A mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente por 30 minutos. Formou-se uma suspensão amarela e em seguida Intermediário AF (1-[4-(4- amino-6-formilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)-piridin-2-il] uréia) (2,0 g, 4,53 mmols) em 1,4-dioxano (10 ml) foi lentamente adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente for 4 h. A reação foi Ientamen- te despejada em água com agitação vigorosa. A mistura foi deixada agitar por 1 hora. O sólido foi filtrado e enxaguado com água e MeOH. Um sólido marrom-claro foi isolado (1,2 g, 60%). 1H-RMN (DMSO-Gf6 δ 9,90 (s, 1H), 9,77 (s, 1 Η), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1Η), 8,06-8,05 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 8,5 Hz1 2H), 6,39 (dd, J1 = 11,3, J2 = 17,6 Hz, 1H), 5,63 (dd, J1 = 1,7, J2 = 17,5 Hz, 1H), 5,12 (dd, J1 = 1,5, J2 = 11,1 Hz, 2H). MS [M+H]+ = 440,0; LCMS TR = 2,88.

Etapa 2. Preparação de 1-[4-(4-amino-6-etilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia.

<formula>formula see original document page 335</formula>

flúor-metil)piridin-2-il]uréia (150 mg, 0,341 mmol) foi lentamente dissolvida em THF (100 ml) por adição de ácido acético (10-20 ml). A solução foi ainda diluída com EtOH (300ml) e passado pelo aparelho Η-Cube® a 20 bar, tem- peratura ambiente, 1 ml/min. A solução resultante foi concentrada e em se- guida lavada com NaHCOa saturado. Formou-se um precipitado e o produto desejado foi recolhido por filtração a vácuo para dar um sólido castanho. (150 mg, 99%). 1H-RMN (DMSO-çfe δ 11,89 (bs, 2H), 8,49 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,27 (m, 3H), 2,48 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS [M+H]+ = 442,0; LCMS TR = 2,95.

Etapa 3. Preparação do composto do título

Uma solucao de 1 -[4-(4-amino-6-vinilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-3-[4-(tri- il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia (120 mg, 0,7 mmol) em ácido acéti- co (2 ml) foi tratada com uma mistura de morfolina (240 ml, 2,72 mmols) e formaldeído (37%, 204 ml, 2,72 mmols) em ácido acético (1 ml). A reação foi aquecida até 60 0C por uma noite. A reação foi então diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentra- da. O sólido laranja pálido foi então triturado com éter. O produto desejado foi recolhido por filtração a vácuo (30 mg, 20%). 1H-RMN (DMSO-Qf6 δ 9,95 (bs, 1H), 9,82 (bs, 1H), 8,55 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (s, 1H),

Uma solução de 1-[4-(4-amino-6-etilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- 7,64 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 7,38-7,32 (m, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,53-3,50 (m, 4H), 2,54-2,49 (m, 2H), 2,44-2,41 (m, 4H), 0,97 (t, J= 7,5 Hz, 3H). MS [M+H]+ = 541,1; LCMS TR = 2,86.

Exemplo 149: 1 -{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1 -f] [1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 336</formula>

Etapa 1: Preparação de 4-{[(trifluormetil)sulfonil]oxi}-3,6-dihidro- piridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila

<formula>formula see original document page 336</formula>

Uma solução 2 M de diisopropilamida de lítio em heptano/ tetra- hidrofurano/etilbenzeno (20 ml; 0,04 Mol) foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio equanto esfriava para -78°C, e uma solução de 1-BOC-4- piperidona (6,79 g; 0,033 Mol) em tetrahidrofurano (50 ml) foi adicionada (temperatura interna < -50°C). Depois de 10 minutos uma solução de N- feniltrifluormetanossulfonimida em tetrahidrofurano (50 ml) foi adicionada (temperatura interna < -60°C). Depois de 1 hora o banho de resfriamento foi removido, e a mistura deixada esquentar até a temperatura ambiente. De- pois de 3 h, a mistura foi despejada em salmoura agitada (300 ml) e extraída com hexanos (3 X 100 ml). Os extratos orgânicos combinados tinham um fase líquida laranja inferior, que foi separada e descartada. A fase orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio anidro), filtrada e concentrada para dar 16,45 g de um óleo marrom alaranjado, que foi puri- ficado por cromatografia sobre sílica-gel (gradiente de hexanos/dicloro- metano). O produto desejado (8,15 g, 74% de rendimento) foi obido como um óleo amarelo alaranjado. 1H-RMN (CD2CI2) δ 5,78 (d, 1 H), 4,03 (q, 2 H), 3,61 (t, 2 H), 2,43 (d, 2 H), 1,45 (s, 9 H).

Etapa 2: Preparação de terc-butila-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato

<formula>formula see original document page 337</formula>

Uma mistura agitada de terc-butila 4-{[(trifluormetil)sulfonil]oxi}- 3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (61,4 g, 0,185 mol), bis(pinacolato) dibo- ro (51,77 g, 0,204 Mol) e acetato de potássio (54,56 g, 0,556 mol) em dioxa- no (2,0 I) foi degaseificada com nitrogênio por 20 minutos. Aduto de iclo- ro[bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano (4,07 g, 6,0 mmols) foi então adicionado, e a mistura foi agitada a 80°C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 1 hora, a mistura foi resfriada para a temperatura am- biente, e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (gradiente de hexa- nos/diclorometano/acetato de etila) para dar 29,07 g (51% de rendimento) do produto desejado como um sólido fofo incolor (38-3). 1H-RMN (CD2Cl2) δ 6,41 (d, 1 H), 3,91 (q, 2 H), 3,40 (t, 2 H), 2,16 (m, 2 H), 1,43 (s, 9 H), 1,23 (s, 12 H)..

Etapa 3: Preparação de 4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5-(trifluor- metil)fenil]carbamoyl}amino)fenil]-6-(metoximetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4]tria- zin-7-il}-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato terc-butila

<formula>formula see original document page 337</formula>

A um frasco carregado com N2 foram adicionados 1-{4-[4-amino- 7-bromo-6-(metoximetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia (Intermediário AAC1 Etapa 1) (500 mg, 0,875 mmol, 1,0 eq) e terc-butila-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro- piridina-1(2H)-carboxilato (677 mg, 2,19 mmol, 2,5 eq) seguido de 1,4- dioxano (5 ml). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por 15 minutos e em seguida Na2COs 2 M (6 eq) foi adicionado. Nitrogênio foi novamente borbulhado através da solução por 15 minutos e [1,1'-Bis(difeilfosfino) ferro- ceno] (143 mg, 0,2 eq) foi adicionado. N2 foi borbulhado através da solução por mais 15 minutos e em seguida a reação foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 80°C por 17 h. A solução reacional foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e foi diluída com EtOAc e água. A camada or- gânica foi lavada água e salmoura. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4, filtradas, cem quensadas, e purificadas por cromatografia de colu- na instantânea (1:1 tetrahidrofurano/hexanos). As frações purificadas foram recolhidas, evaporadas, e deixadas a vácuo por uma noite para dar o com- posto do título (520mg, 88,2% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-d6) MS [M+H]+ = 674; LCMS TR =3,51 minutos.

Etapa 4: Preparação de terc-butila 4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]carbamoyl}amino)fenil]-6-(metoximetil) pirrol[2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il}piperidina-1-carboxilato

<formula>formula see original document page 338</formula>

A um frasco carregado com N2 foi adicionado 4-{4-amino-5-[3- flúor-4-({[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-6-(metoximetil)- pirrol-[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-bu- tila (424 mg, 0,629 mmol, 1,0 eq) seguido de ácido acético glacial (40 ml). A esta solução foi adicionado oxido de platina (42 mg, 10% w/w). A solução reacional foi evacuada a vácuo e colocada em nitrogênio (5x). A mistura rea- cional foi então novamente evacuada a vácuo e colocada em 1 atm de hi- drogênio e foi deixada agitar por 17 h. A solução foi filtrada através de uma almofada de celite, lavada com ácido acético e concentrada. O concentrado bruto foi dissolvido em EtOAc e lavado bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi secada (Na2SO4, filtrada, cem quensada, e purificada por cromatografia por flash (1:1 tetrahidrofurano/hexanos). As frações purifi- cadas foram recolhidas, evaporadas, e deixadas a vácuo por uma noite para dar o composto do título (320 mg, 75,3% de rendimento). 1H-RMN (DMSO- d6) MS [M+H]+ = 676; LCMS TR = 3,52 minutos.

Etapa 5: Preparação do composto do título

A um frasco carregado com 4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-6-(metoximetil)pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-7-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butila foi adicionado cloreto de metileno (12,5 ml). A esta suspensão foram adicionados 12,5 ml de ácido trifluoracético. A solução homogênea foi deixada agitar à temperatura ambi- ente em uma atmosfera de nitrogênio por 17 h. A mistura reacional foi con- centrada e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (2x), salmoura (1x), separada e a camada orgânica foi secada (Na2SO4). A camada orgânica foi filtrada, con- centrada e deixada a vácuo por uma noite para dar o composto do título (150 mg, 70,4% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-cfe) MS [M+H]+ = 576; LCMS TR = 2,51 min.

Exemplo 150: 4-{4-amino-5-[3-fIúor-4-({[2-fIúor-5-(trifIuormetil)-fenil]car- bamoil}amino)fenil]-6-(metoximetil)-pirrol[2,1f][1,2,4]-triazin-7-il}-N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida

<formula>formula see original document page 339</formula>

A um frasco carregado com N2 foram adicionados 1 -{4-[4-amino- 6-(metoximetil)-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2- flúor-5-(triflúor-metil)fenil]uréia (Exemplo 149) (30 mg, 0,052 mmol, 1,0 eq) e 1,2-dicloroetano (2 ml). Tetrahidrofurano foi adicionado em gotas até a mis- tura reacional ser uma solução completa. A solução foi resfriada para 0 °C e cloreto de dimetilcarbomoíla (4,7ml, 1 eq) foi adicionado. A mistura reacional foi deixada esquentar gradativamerite até a temperatura ambiente por 17 h. A reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. A fase orgâni- ca foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (2x), salmoura (1x), separada e a camada orgânica foi secada (Na2S04). A camada orgâni- ca foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna instan- tânea (6:4 tetrahidrofurano/hexanos). As frações purificadas foram recolhi- das, concentradas, agitadas em hexanos e filtradas. O filtrado foi colocado em vácuo por uma noite para dar o composto do título (6 mg, 17,8% de ren- dimento). 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,65 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,51 (t, J = 9,9 Hz1 1H), 7,41 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 12,3, 1,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,75 (s, 6H), 2,26 (m, 2H), 1,64 (m, 2H); MS [M+H]+ = 647; LCMS TR = 3,03 minutos.

Exemplo 151: 4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]car- bamoil}amino)fenil]-6-(metoximetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]-triazin-7-il}-N-me- tilpiperidina-1 -carboxamida

<formula>formula see original document page 340</formula>

A um frasco carregado com N2 foram adicionados 1 -{4-[4-amiho- 6-(metoximetil)-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2- flúor-5-(triflúor-metil)fenil]uréia (Exemplo 149) (30 mg, 0,052 mmol, 1,0 eq) e 1,2-dicloroetano (2 ml). Tetrahidrofurano foi adicionado em gotas até a mis- tura reacional ser uma solução completa. A solução foi resfriada para O0C e isocianato de metila (5,2ml, 1 eq) é adicionado. A mistura reacional foi dei- xada esquentar gradativamente até a temperatura ambiente por 17 h. A rea- ção foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (2x), salmoura (1x), separada e a camada orgânica foi secada (Na2SO4). A camada orgânica foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna instantânea (tetrahidrofurano). As frações purificadas foram recolhidas, concentradas, agitadas em hexanos e filtradas. O filtrado foi colocado a vácuo por uma noi- te para dar o composto do título (18mg, 32,8% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-çfe δ 9,44 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,51 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,2 (dd, J = 12,1, 1,9 Hz, 1H), 7,1 (dd, J= 8,5, 1,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,73 (t, J= 12,4 Hz, 2H), 2,57 (d, J= 4,3 Hz, 3H) 2,17 (m, 2H), 1,59 (m, 2H); MS [M+H]+ =633; LCMS TR =2,97 minutos.

Exemplo 152: N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4] triazin-S-ill^-fluorfeni^-N^^-flúor-S^trifluormetilHenilluréia <formula>formula see original document page 341</formula>

A uma solução do Intermediário AAD (5-bromo-6-cloro-7- (morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina) (0,04 g, 0,12 mmol) em DMF (2 ml) foram adicionados Intermediário F (N-[2-flúor-4-(4,4,5,5- tetrametila-1 ,1,3,2-dioxa-borolan-2-il)fenil]-N'-[2flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia) (0,06 g, 0,14 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina) paládio (0,013 g, 0,012 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi degaseificada 3x e em seguida tratada com microondas por 10 minutos a 120°C. Mediante res- friamento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e DMF foi removida à pressão reduzida. O material bruto foi então purificado por HPLC (0-70 acetonitriIa/água) para dar 40 mg do composto acima (0,07 mmol, rendimento de 60%). 1H-RMN (CD3OD-Gf4 δ 8,65 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,40-8,35 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,37-7,25 (m, 4H), 4,82 (s, 2H), 4,15-3,72 (m, 4H), 3,60-3,41 (m, 4H); MS [M+H]+ = 581,9; LCMS TR = 2,66 minutos.

Exemplo 153: N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 342</formula>

O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 152 substituindo o Intermediário F pelo Intermediário AAL (1-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-3-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3l2-dioxaborolan-2- il)fenil]uréia). 1H-RMN (CD3OD-Cf4 δ 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz1 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36-7,32 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,92-3,72 (m, 4H), 3,60-3,38 (m, 4H); MS [M+H]+ = 580,0; LCMS TR = 3,04 minutos.

Exemplo 154: N-{4-[4-amino-6-çloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f] [1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia

<formula>formula see original document page 342</formula>

O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 152 substituindo o Intermediário F pelo Intermediário AAN (1-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]uréia). 1H-RMN (CD3OD-Qf4 δ 8,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,15- 3,72 (m, 4H), 3,58-3,42 (m, 4H); MS [M+H]+ = 564,0; LCMS TR = 2,72 minutos.

Exemplo 155: N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)-fenil]ureia

<formula>formula see original document page 342</formula>

O composto do titulo foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 152 substituindo o Intermediário F pelo Intermediário AAH (1-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-[2-metila-4-(4,4>5,5-tetrametila-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)fenil]uréia). 1H-RMN (CD3OD-Of4 δ 8,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 4H), 4,82 (s, 2H), 4,15-3,72 (m, 4H), 3,60-3,38 (m, 4H), 2,40 (s, 3H); MS [M+H]+ = 578,0; LCMS TR = 3,05 minutos.

Exemplo 156: N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-Hmetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)-fenil]ureaia

<formula>formula see original document page 343</formula>

O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 152 substituindo o Intermediário F pelo Intermediário AAB. 1H-RMN (CD3OD-Cf4 δ 8,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 11,6, 7,2 Hz1 1H), 8,06 (s, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 11,2, 6,8 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,15-3,72 (m, 4H), 3,60-3,40 (m, 4H); MS [M+H]+ = 600,0; LCMS TR = 2,75 minutos.

Exemplo 157: N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetll)pirrol[2,1 -f] [1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)-fenil]ureaia

<formula>formula see original document page 343</formula>

O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 152 substituindo o Intermediário F pelo Intermediário AAO (1-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[3-(trifluorme- til) fenil]uréia). 1H-RMN (CD3OD-Qf4 δ 8,29 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 20 7,97 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,25-7,24 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,15-3,72 (m, 4H), 3,60-3,40 (m, 4H); MS [M+H]+ = 563,9; LCMS TR = 2,64 minutos.

Exemplo 158: N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolln-4-ilmetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia

<formula>formula see original document page 344</formula>

O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 152 substituindo o Intermediário F pelo Intermediário AAF (1-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[4- (trifluormetil)piridin-2-il]uréia). 1H-RMN (CD3OD-d4 δ 8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,18-3,72 (m, 4H), 3,60-3,40 (m, 4H); MS [M+H]+ = 564,9; LCMS TR = 3,01 minutos.

Exemplo 159: N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)-fenil]uréia

<formula>formula see original document page 344</formula>

O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 152 substituindo o Intermediário F pelo Intermediário AAK (1-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-3-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]uréia). 1H-RMN (CD3OD-d6 δ 9,49 (s, 1H), 8,94 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,39-8,33 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,64 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 4,82 (s, 2H), 4,18-3,72 (m, 4H), 3,60-3,40 (m, 4H); MS [M+H]+ = 597,9; LCMS TR = 2,76 minutos.

Exemplo 160: N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f] [1,2,4] triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 152 substituindo o Intermediário F pelo Intermediário AAP (1-[2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[3-(trifluorme- til) fenil]uréia). 1H-RMN (CD3OD-d4 δ 8,35 (d, J = 8,4 Hz1 1H), 8,06 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz1 1H), 4,82 (s, 2H), 4,18-3,72 (m, 4H), 3,60-3,40 (m, 4H); MS [M+H]+ = 579,9; LCMS TR = 2,71 minutos.

Exemplo 161: N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia

<formula>formula see original document page 345</formula>

O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 152 substituindo o Intermediário F pelo Intermediário AAJ (1-(2-flúor-5-metilfenil)-3-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]uréia). 1H-RMN (CD3OD-Gf4 $ 8,35 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 15 7,94 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J= 11,6, 2,0 Hz, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,00 (dd, J= 11,2, 8,4 Hz, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,18- 3,72 (m, 4H), 3,60-3,40 (m, 4H), 2,31 (s, 3H); MS [M+H]+ = 528,0; LCMS TR = 2,66 minutos.

Exemplo 162: cloridrato de 1-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(4-metilmor- folin-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)- fenil]uréia

<formula>formula see original document page 345</formula>

Uma solução do Intermediário AB (N-{4-[4-amino-6-(metoximetil) pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)-fenil]ureia) (200 mg, 0,42 mmol) e cloreto de 4-metila-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-4-ío (69 mg, 0,51 mmol) em DMF (5 ml) é deixada agitar por 1 hora à temperatura ambiente. Os voláteis são removidos a vácuo, e o resíduo é triturado com CH2CI2, dando o composto desejado.

AVALIAÇÃO BIOLÓGICA

A utilidade dos compostos da presente invenção pode ser ilus- trada, por exemplo, por sua atividade in vitro no ensaio de proliferação de células tumorosas in vitro descrito abaixo. O elo entre a atividade em ensai- os de proliferação de células tumorosas in vitro e a atividade antitumoral no cenário clínico já foi bem consolidado na literatura. Por exemplo, a utilidade terapêutica do taxol (Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35), taxote- re (Bissery et al. Anti Câncer Drugs 1995, 6(3), 339), e inibidores de topoi- somerase (Edelman et al. Câncer Chemother. Pharmacoi 1996, 37(5), 385- 93) foi demontrada com o uso de ensaios de proliferação tumoral in vitro.

A demonstração da atividade dos compostos da presente inven- ção pode ser efetuada através de ensaios in vitro, ex vivo, e in vivo que são bastante conhecidos na literatura. Por exemplo, para demonstrar a atividade dos compostos da presente invenção, podem ser usados os seguintes en- saios.

Ensaio bioquímico de FGFR-1 TR-FRET

O ensaio de FGFR-1 foi realizado em placas opacas de 96 cavi- dade (Costar 3915) no formato LANCE. LANCE é uma aplicação baseado em fluorimetria em tempo resolvido e homogênea disponível na Perkin El- mer. Para este ensaio, reações de 50 uL foram montadas usando: ATP 0,6 uM (Sigma), poli GT-biotina 25 nM (CIS BIO International), fosfo-Tyr Ab mar- cado com Eu 2 nM (PY20 PerkinEImer), estreptavidina-APC 10 nM (Perkin Elmer), FGFR1-GST 5 nM (gerado por DRT, Bayer Healthcare), DMSÒ a 1%, HEPES 50mM pH 7,5, MgCI210mM, EDTA 0,1 mM, Brij a 0,015%, BSA 30 a 0,1 mg/ml, B-mercaptoetanol a 0,1%. Todas as reações foram iniciadas com a adição de enzima e foram deixadas incubar por uma hora à tempera- tura ambiente. A fluorescência em tempo resolvido foi então lida em um con- tador VictorV Multilabel Perkin Elmer. 0 protocolo de leitura usa um compri- mento de onda dê excitação a 340nm e leituras de emissão a 615 e 665 nm. O sinal foi calculado como uma proporção: (fluorescência a 665 nm/ fluores- cência a 615 nM) * 10000 para cada cavidade. O controle de referência usa- do para este ensaio é o sinal produzido com todos os componentes do exce- to exceto o ATP. Para a geração de IC50, os compostos foram adicionados antes da iniciação da enzima. Uma placa de estoque 50 vezes maior ("50- fold stock plate") foi feita com compostos sucessivamente diluídos 1:5 em uma solução de 50% de DMSO/50% de dH20. Uma adição de 1 ml do esto- que aos compartimentos de ensaio deu concentrações finais do composto variando de 10 mM - 0,128 nM em 1% de DMSO. Os dados foram expressos como percentagem de inibição: % de inibição = 100-((sinal com inibidor - referência)/(sinal sem inibidor - referência)) * 100.

Proliferação de células tumorosas

Células tumorosas humanas (por exemplo, células HCT116 ou MDA-MB-231) foram semeadas em uma placa de 96 cavidades Costar a 3,0 χ 103 células/compartimento e semeadas em 150 μΙ de meio completo RPMI (Invitrogen Corporation, Grand lsland, NY) contendo 10% de soro bovino fetal (Hyclone, Logan, Utah) a 37 0C por 16 h em uma incubatora com 5% de CO2. A cada compartimento foram adicionados 50 μΙ de meio de crescimento adicional contendo concentrações de 40 μΜ a 18 nM de composto com 0,4% de DMSO. As células foram cultivadas por mais 72 h a 37°C com 5% de CO2. 20 μΙ do reagente azul de Alamar (Trek Diagnostic Systems, Inc., Cle- veland, Ohio) foram adicionados a cada compartimento e incubados por 3 h a 37°C. As placas foram lidas em um SpectraMax Gemini (Molecular Devi- ces, CA) com um comprimento de onda de excitação a 544 nm e emissão a 590 nm. Os valores de IC50 foram determinados por análise de regressão linear do Iog de concentração de droga versus percentagem de inibição. p-Histona3

Os compostos foram avaliados quanto à inibição de fosforilação de histona 3 em carcinoma de cólon (HCT116). Em resumo, 20.000 célu- las/cavidade foram semeadas em uma placa de poli-d-lisina de 96 cavidades de paredes pretas, em RPMI + 10% FBS e incubadas a 37°C em 5% de CO2 por uma noite. No dia seguinte, as células foram tratadas com compostos por 24 h a 37°C. Subsequente ao tratamento com composto, as placas fo- ram centrifugadas a 1000 rpm por 2 minutos e laçadas duas vezes com 100 ml de TBS estérila frio. As células foram em seguida fixadas comm for- maldeído a 3,7% frio em TBS (4°C por 1 hora) e em seguida permeabiliza- das com 0,1% de Triton-X-100 em TBS (temperatura ambiente por 30 minu- tos). As placas foram em seguida lavadas com 0,25% de BSA-TBS e blo- queadas com uma solução de BSA por 1 hora à temperatura ambiente com agitação. O sobrenadante foi removido e substituído por anticorpo primário diluído (anti-fosfo-histona 3, serina 10, Cell Signaling) a 1:250 em 0,25% de BSA-TBS e incubado por uma noite a 4°C. As placas foram lavadas e trata- das com anticorpo secundário diluído (anticoelho rotulado com Eu) a 1:10000 em 0,25% de BSA-TBS (temperatura ambiente por 1 hora). A solu- ção de anticorpo foi removida de cada cavidade e lavada oito vezes. O tam- pão de lavagem foi substituído por 50 ml de solução de intensificação pre- aquecida e misturado no agitador orbital por 10 minutos. A fluorescência foi detectada com um detector de fluorescência Victor V. Os dados são expres- sos como percentagem de inibição: % de inibição = 100 -((sinal com inibidor - referência)/(sinal sem inibidor - referência)) χ 100.

Estudos de eficácia in vivo: modelos de xenoenxerto humano escalo- nado

Modelos de xenoenxerto humano escalonado desenvolvidos em camundongos ou ratos foram usados para avaliar a eficácia dos compostos. Para gerar tumores, células coletadas de culturas na fase mid-log ou de frag- mentos de tumor de inoculação ("passage") in vivo foram injetadas s.c. no flanco de camundongos ou ratos atímicos. O tratamento administrado p.o. ou i.v. foi iniciado quando todos os camundongos em cada experimento já ti- nham tumores estabelecidos. O estado geral de saúde dos animais foi moni- torado e a mortalidade foi registrada diariamente. As dimensões do tumor e os pesos corporais foram registrados duas a três vezes por semana a partir do primeiro dia de tratamento. O peso dos tumores foi calculado usando a equação (l χ w2)/2, em que l e w referem-se às dimensões maior e menor coletadas em cada medição. A eficácia antitumoral foi medida como inibição do crescimento do tumor (TGI). A TGI é calculada pela equação [1- (T/C)*100], em que TeC representam o tamanho médio do tumor dos gru- pos tratados (T) e não-tratados ou de controle com veículo (C), respectiva- mente, ao final do tratamento.

Ensaios de ágar macio in vitro medindo o crescimento independente de ancoragem:

Uma das características de uma célula transformada oncogeni- camente é sua capacidade de sobreviver e proliferar de uma forma indepen- dente da ancoragem. Para medir este crescimento independente da ancora- gem, são efetuados ensaios de ágar macio. Uma mistura de 1000 células em 100 μl de meio de crescimento contendo 0,36% de agarose (suplemen- tado com 10% (v/v) de FBS) é plaqueada em 50 μΙ de meio de crescimento solidificado contendo 0,6% (p/v) de agarose em placas de 96 cavidades. De- pois de a mistura de células/meio/agarose ter solidificado, 50 μl de meio de crescimento são adicionados para cobrir os compartimentos e as placas são incubadas por uma noite a 37°C em uma incubadora com 5% de CO2. No dia seguinte, compostos diluídos em meio de crescimento com uma concen- tração final de DMSO não superior a 0,1% (v/v) são adicionados a cada ca- vidade. As células são ainda incubadas por 5 dias a 37°C em uma incubado- ra umidifiçada contendo 5% de CO2. No dia 5, 40 μl do reagente MTS (Cell- Titer 96 Aqueous One Solution, Promega, Madison, WI) são adicionados a cada cavidade e as placas são incubadas por mais 2 h a 37°C. As placas são em seguida lidas a 490 nm em uma leitura de placas SpectraMax 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).

A percentagem de inibição é calculada usando a seguinte equa- ção:

% de inibição = 1 - (T5teSt-Toy(T5ControrTo) X 100. T5test = O.D. a 490 nm na presença de composto de teste no dia 5

T5Controi = O.D. a 490 nm nas células de controle tratadas com DMSO no dia 5 T0 = O.D. a 490 nm na presença de composto no dia 0

Ensaio de apoptose: ensaio de detecção de morte celular para medir a

fragamentação de DNA

O kit ELISAPIus de detecção de morte celular (Roche, Man- nheim, Germany) é usado para medir a fragmentação de DNA como um marcador para apoptose. Células são semeadas em placas de 96 cavidades a 10.000 células/cavidade e depois de 24 h são dopadas ("dosed") e cultiva- das por mais 48 h em meio contendo 10 % de FBS em 5% de CO2 a 37°C. Os sobrenadantes das células de controle e das células tratadas são transfe- ridos para placas de 96 cavidades revestidas com estreptavidina e incuba- das com anticorpo anti-histona de camundongo biotinilado e anticorpo anti- DNA conjugado à peroxidase à temperatura ambiente por 2 h. Depois da remoção dos anticorpos não ligados por lavagem, a quantidade de nucleos- somas gerados por apoptose é quantificada como a peroxidase retida no imunocomplexo usando ABTS (2,2'-azino-di[3-etilbenztiazolin-sulfonato]) como o substrato. A absorvência é determinada a 405-490 nm usando uma leitora de microplacas SpectraMax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Ensaios de apoptose: ativação com caspase 3/7

A execução da morte celular é dependente da atividade de cas- pase. Caspases 3/7 são executores centrais para apoptose. Células (104 células/cavidade) são plaqueadas em placas de microtitulação de 96 cavida- des e incubadas em meio contendo 10% de FBS a 37°C por uma noite em uma incubadora umidificada contendo 5% de CO2. No dia seguinte, compos- tos são adicionados aos cavidades e as culturas são incubadas por mais 24 h. A atividade da caspase 3/7 é medida pela adição do substrato profluo- rescente, Z-DEVD-AFC (7-Amino-4-Triflourocumarina; 75 μΜ; Calbiochemi- cals,San Diego, CA), congelamento da placa, e em seguida descongelamen- to das células por 3 h à temperatura ambiente. As placas são lidas a 400 nm (comprimento de onda de excitação) e 505 nm (comprimento de onda de emissão) em uma leitora de microplacas SpectraMax Gemini (Molecular De- vices, Sunnyvale, CA).

Os compostos da invenção foram testados quanto à atividade usando o ensaio bioquímico de FGFR1, o ensaio de proliferação de células tumorosas e o ensaio de p-Histona3.

Os compostos dos exemplos 9, 10, 12, 19, 26, 27, 28, 29, 31, 32, 33 44, 45, 54, 58, 60, 63, 66, 68, 69, 70, 75, 79, 83, 102, 105, 111, 116, 117, 119, 124, 126, 128, 131, 135, 138, 145, 154, 158, e 161 mostram um IC50 inferior a 10 nM no ensaio bioquímico de FGFR-1. Os compostos dos exemplos 1, 4, 5, 7, 13, 14, 15, 16, 20, 21, 23, 24, 34, 35, 37, 43, 47, 49, 55, 57, 59, 62, 67, 74, 88, 89, 90, 96, 99, 104, 106, 109, 114, 123, 140, 142, 148, 149, 152, 159, e 160 mostram um IC5o superior a 10 nM porém inferior a 100 nM no ensaio bioquímico de FGFR-1. Os compostos dos exemplos 6, 8, 11, 40, 50, 86, 92, 94, 97, 108, 110, 150, e 156 demonstram um IC5o superior a 100 nM porém inferior a 1 mM no ensaio bioquímico de FGFR-1.

Os compostos dos exemplos 7, 12, 13, 23 e 25 mostram um IC50 superior a 500 nM porém inferior a 4 μΜ no ensaio de proliferação de HCT116. Os compostos dos exemplos 7, 12, 13 e 23 mostram um IC50 supe- rior a 500 nM porém inferior a 5 μΜ no ensaio de proliferação de MDA-MB- 231.

Os compostos dos exemplos 7, 9, 10,13, 34, 53, 54, 69, e 111 mostram um IC50 superior a 500 nM porém inferior a 5 mM no ensaio de p- histona3. Os compostos dos exemplos 12, 20, 33, e 62 mostram um IC50 superior a 5 μΜ porém inferior a 10 μΜ no ensaio de p-histona3.

Acredita-se que o versado na técnica, usando as informações precedentes e as informações disponíveis na literatura, pode utilizar a pre- sente invenção em toda a sua extensão. Os versados na técnica vão perce- ber que a invenção pode ser praticada com variações na estruturas, materi- ais, composições e métodos descritos sem se afastar do espírito ou escopo da invenção apresentado neste relatório e que tais variações são considera- das dentro do âmbito da invenção. Os compostos descritos nos exemplos destinam-se a ser representativos da invenção, e ficará entendido que o es- copo da invenção não está limitado pelo escopo dos exemplos. Os cabeça- Ihos de cada tópico dados acima servem como guia de em que podem ser encontradas certas informações neste pedido, mas não constituem a única fonte no pedido de em que as informações de tais tópicos podem ser encon- tradas. Todas as publicações e patentes citadas acima estão aqui incorpora- das a título de referência.

Claims

1. Composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 353</formula> em que R1 representa -1.1) fenila ou um carbociclo bicíclico de 9 - 10 membros de anel, em que pelo menos um anel é aromático, R1 opcionalmente contendo até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -1,1.a) (CrC4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -1,1.a1) halogênio; -1,1 .a2) OR5 em que R5 representa h ou (Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(CrC3)mono- ou di-alquilamino; -1,1.a3) -NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente h ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR7a em que R7a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados jun- tos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 mem- bros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR8 em que R8 representa h ou (C1-C3)alquila; e -1,1.a4) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -1,1.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até -2 substituintes independentemente selecionados de\ -1,1.b1) halogênio; e -1,1 .b2) OR9 em que R9 representa h ou (Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou (CrC3)mono- ou di-alquilamino; -1,1.c) OR10 em que R10 representa Η; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1-C4) alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemen- te selecionados de -1,1.c1) halogênio; -1,1.c2) OR11 em que R11 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter (C1-C3)mono- ou di-alquilamino; e -1,1.c3) NR12R13 em que R12 e R13 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R12 e R13 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR14 em que R14 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.d) -C(O)-OR15 em que R15 representa h ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 halogênios; -1,1.e) -C(O)-NR16R17 em que R16 representa h ou (C1-C3)alquilã que pode opcionalmente conter halogênio; e R17 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -1,1.e1) halogênio; -1,1.e2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -1,1.e3) fenila; -1,1.e4) -SO2CH3; -1,1.e5) -OR18 em que R18 representa h ou (C1-C3)alquila que pode op- cionalmente conter halogênio; ou -1,1.e6) -NR19R20 em que R19 e R20 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R19 e R20 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N áo qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR21 em que R21 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.f) -N(R22)-C(O)-R23 em que R22 representa h ou (C1-C3)alquila; e R23 representa fenila opcionalmente substituída, ou (CrC4) al- quila que é opcionalmente substituída por -1,1.f1) fenila opcionalmente substituída, -1,1.f2) OR24 em que R24 representa h ou (C1-C3)alquila, ou -1,1.f3) NR25R26 em que R25 e R26 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R25 e R26 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR27 em que R27 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.g) -SO2NR28R29 em que R28 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R29 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por: -1,1.g1) halogênio; -1,1.g2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -1,1.g3) fenila; -1,1.g4) -SO2CH3; -1,1.95) -OR30 em que R30 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -1,1.g6) -NR31R32 em que R31 e R32 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R31 e R32 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR33 em que R33 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.h) -N(R34)-SO2-R35 em que R34 representa h ou (C1-C3)alquila, e R35 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alqui- la que é opcionalmente substituída por -1,1.h1) halogênio; -1,1 .h2) fenila opcionalmente substituída, -1,1 .h3) OR36 em que R36 representa h ou (C1-C3)alquila, ou -1,1 .h4) NR37R38 em que R37 e R38 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R37 e R38 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR39 em que R39 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.i) -NR40R41 em que R40 e R41 são independentemente h ou -(C1-C3)alquilã que pode opcionalmente conter halogênio ou OR42 em que R42 representa h ou (C1-C3)alquila, ou R40 e R41 podem ser unidos e toma- dos juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR43 em que R43 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1. j) halogênio; -1,1.k) fenila opcionalmente substituída; -1,1.1) NO2; -1,1.m) CN; e -1,1.n) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; ou R1 representa -1,2) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros contendo até 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O, e S; ou um heterociclo bicíclico de 8 -10 membros de anel em que pelo menos um anel é aromático e contém até 3 porções independentemen- te selecionadas do grupo que consiste em N, N→0, O, e S, e qualquer anel não-aromático do referido heterociclo bicíclico opcionalmente contém até três porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em O, S, S(O), S(O)2, e NR44 em que R44 representa h ou -(C1-C3)alquila; o referido heterociclo R1 opcionalmente contendo até 4 substituintes independente- mente selecionados do grupo que consiste em -1,2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -1,2.a1) halogênio; -1,2.a2) OR45 em que R45 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; -1,2.a3) -NR46R47 em que R46 e R47 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR47a em que R47a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R46 e R47 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR48 em que R48 representa h ou (C1-C3)alquila; e -1,2.a4) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S1 e N; -1,2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até -2 substituintes independentemente selecionados de -1,2.b1) halogênio; e -1,2.b2) OR49 em que R49 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; -1,2.c) OR50 em que R50 representa H; fenila; benzila; -(C3-C6)cicloalquila; ou -(C1-C4) alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de -1,2.c1) halogênio; -1,2.c2) OR51 em que R51 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; e -1,2.c3) -NR52R53 em que R52 e R53 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R52 e R53 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR54 em que R54 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,2.d) -C(O)-OR55 em que R55 representa h ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 halogênios; -1,2.e) -C(O)-NR56R57em que R56 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R57 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -1,2.e1) halogênio; -1,2.e2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -1,2.é3) fenila; -1,2.e4) -SO2CH3; -1,2.e5) -OR58 em que R58 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -1,2.e6) -NR59R60 em que R59 e R60 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R59 e R60 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR61 em que R61 representa h ou (C1-3)alquila; -1,2.f) -N(R62)-C(O)-R63 em que R62 representa h ou (C1-C3)alquila; e R63 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alqui- la que é opcionalmente substituída por -1,2.f1) fenila opcionalmente substituída, -1,2.f2) OR64 em que R64 representa h ou (C1-C3)alquila, ou -1,2.f3) NR65R66 em que R65 e R66 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R65 e R66 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR67 em que R67 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,2.g) -SO2NR68R69 em que R68 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R69 representa h ou-(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -1,2.g1) halogênio; -1,2.g2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -1,2.g3) fenila; -1,2.g4) -SO2CH3; -1,2.g5) -OR70 em que R70 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -1,2.g6 -NR71R72 em que R71 e R72 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R71 e R72 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR73 em que R73 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,2.h) -N(R74)-SO2-R75 em que R74 representa h ou (C1-C3)alquila, e R75 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) al- quila que é opcionalmente substituída por -1,2.h1) halogênio; -1,2.h2) fenila opcionalmente substituída, -1,2.h3) OR76 em que R76 representa h ou (C1-C3)alquila, ou -1,2.h4) NR77R78 em que R77 e R78 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R77 e R78 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR79 em que R79 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,2.i) -NR80R81 em que R80 e R81 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR81a em que R81a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R80 e R81 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S1 e NR82 em que R82 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,2.j) halogênio; -1,2.k) fenila opcionalmente substituída; -1,2.1) NO2; -1,2.m) CN; e -1,2.n) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; R2 representa halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcio- nalmente conter halogênio; ou -O(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; R3 representa -3,1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por -3,1.a) -halogênio; -3,1 .b) fenila opcionalmente substituída por halogênio,-(C1-C3) alquila, ou -(C1-C3)alcóxi, -3,1.c) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N, opcionalmente substituído por halogênio ou -(C1-C3)alquila, -3,1.d) -CN, -3,1.e) -OR83 em que R83 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -3,1.e1) halogênio; -3,1.e2) fenila opcionalmente substituída; -3,1.e3) -S(O)2CH3; -3,1.e4) OR84 em que R84 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(CrC3)mono- ou di-alquilamino; e -3,1.e5) -NR85R86 em que R85 e R86 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R85 e R86 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR87 em que R87 representa h ou (C1-C3)alquila; -3,1.f) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio ou OR88 em que R88 representa h ou (C1-C3)alquila; ou -3,1 g) -NR89R90 em que R89 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R90 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -3,1.g1) halogênio; -3,1.g2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -3,1.g3) fenila; -3,1.g4) -SO2CH3; -3,1.g5) -OR91 em que R91 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -3,1.g6) -NR92R93 em que R92 e R93 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R92 e R93 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR94 em que R94 representa h ou (C1-C3)alquila; ou -3,1.g7) R89 e R90 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel aromático ou não- aromático de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR95 em que R95 representa h ou (C1-C3)alquila; -3.2)<formula>formula see original document page 362</formula> em que R96 representa -3,2.a) H1 -3,2.b) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio ou-(CrC3)alcóxi; ou -3,2.c) -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -3,2.c1) halogênio; -3,2.c2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -3,2.c3) fenila; -3,2.c4) -S(O)2CH3; -3.2.c5) -QR97 em que R97 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; e -3,2.c6) -NR98R99 em que R98 e R99 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR99a em que R99a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R98 e R99 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR100 em que R100 representa h ou (C1-C3)alquila; -3.3) <formula>formula see original document page 362</formula> em que R101 representa h ou -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente sele- cionados de -3.3.a) halogênio; e -3,3.b) fenila; -3.4)<formula>formula see original document page 362</formula> em que R102 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R103 representa h ou -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -3,4.a) halogênio; -3,4.b) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -3,4.c) fenila; -3,4.d) -S(O)2CH3; -3,4.e) OR104 em que R104 representa h ou (C1-C3)aiquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -3,4.f) -NR105R106 em que R105 e R106 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R105 e R106 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR107 em que R107 representa h ou (C1-C3)alquila; -3,5) fenila opcionalmente substituída; -3,6) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -3.7) halogênio; -3.8) -CN; ou -3.9) -CH=N-OR108 em que R108 representa h ou -C(O)-(C1- C3) alquila; R4 representa -4,1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por -4,1.a) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio ou OR109 em que R109 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,1.b) -halogênio; -4,1 .c) -OR110 em que R110 representa h ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -4,1.c1) halogênio; -4,1.c2) fenila; -4,1.c3) -S(O)2CH3; -4,1 .c4) OR111 em que R111 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,1 .c5) -NR112R113 em que R112 e R113 são independentemente h ou -(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R112 e R113 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR114 em que R114 representa h ou (Ci-C3)alquila; -4,1.d) -NR115R116 em que R115 representa h ou-(CrC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio e R116 representa h, fenila opcionalmente substituída, ou -(C1- C5)aIquiIa que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independente- mente selecionados de -4,1.d1) halogênio; -4,1.d2) -S(O)2CH3; -4,1.d3) OR117 em que R117 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,1 .d4) -NR118R119 em que R118 e R119 são independentemente h ou -(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R118 e R119 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR120 em que R120 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,1 .e) fenila opcionalmente substituída; ou -4,1 .f) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; <formula>formula see original document page 364</formula> -4,2) ~ e em que R121 representa -(C1-C3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -OR122 em que R122 re- presenta h ou -(C1-C3)alquila; d representa 1,2, ou 3; e representa O ou 1; f representa O, 1, ou 2; <formula>formula see original document page 365</formula> - 4.3) em que R123 representa -(C1-C3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -OR124 em que R124 re- presenta h ou -(C1-C3)alquila; g representa 1,2, ou 3; h representa 0, 1, ou 2; <formula>formula see original document page 365</formula> - 4.4) em que R125 representa - 4,4.a) H; - 4,4.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio ou -OR126 em que R126 representa h ou -(C1-C3)alquila que por sua vez é opcionalmente substituído por halogênio; - 4,4.c) -SO2R127 em que R127 representa fenila opcionalmente substituída, ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR128 em que R128 representa h ou (CrC3)alquila; - 4,4.d) -C(O)R129 em que R129 representa - 4,4.d1) fenila opcionalmente substituída, - 4,4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de - 4,4.d2,1) halogênio; - 4,4.d2,2) fenila opcionalmente substituída; - 4,4.d2,3) -S(O)2CH3; - 4,4.d2,4) -OR130 em que R130 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e - 4,4.d2,5) -NR131R132 em que R131 e R132 são independentemen- te h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R131 e R132 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR133 em que R133 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,4.d3) -OR134 em que R134 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -4.4.d4) NR135R136 em que R135 e R136 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R135 e R136 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR137 em que R137 representa h ou (C1-C3)alquila; e <formula>formula see original document page 366</formula> -4.5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -4,5.a1) halogênio; -4,5.a2) OR139 em que R139 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; -4,5.a3) -NR140R141 em que R140 e R141 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR141a em que R141a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R140 e R141 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR142 em que R142 representa h ou (C1-C3)alquila; e -4,5.a4) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -4,5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até -2 substituintes independentemente selecionados de -4,5.b1) halogênio; e -4,5.b2) OR143 em que R143 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -4,5.c) OR144 em que R144 representa Η; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1- C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independente- mente selecionados de -4,5.c1) halogênio; -4,5.c2) OR145 em que R145 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter (C1-C3)mono- ou di-alquilamino; e -4,5.c3) NR146R147 em que R146 e R1473 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R146 e R147 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR148 em que R148 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.d) -C(O)-OR149 em que R149 representa h ou -(C1-C4) alqui- la que pode opcionalmente conter até 3 halogênios; -4,5.e) -C(O)-NR150R151 em que R150 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R151 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -4,5.e1) halogênio; -4,5.e2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -4,5.e3) fenila; -4,5.e4) -SO2CH3; -4,5.e5) -OR152 em que R152 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -4,5.e6) -NR153R154 em que R153 e R154 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R153 e R154 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR155 em que R155 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.0 -N(R156)-C(O)-R157 em que R156 representa h ou (C1-C3)alquila; e R157 representa h, fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4) alquila que é opcionalmente substituída por -4,5.f1) fenila opcionalmente substituída, -4,5.f2) OR158 em que R158 representa h ou (C1-C3)alquila, ou -4,5.f3) NR159R160 em que R159 e R160 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R159 e R160 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR161 em que R161 representa h ou (C1-C3)alquila; -4.5.Q) -SO2NR162R163 em que R162 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R163 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -4,5.g1) halogênio; -4,5.g2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -4,5.g3) fenila; -4,5.g4) -SO2CH3; -4,5.g5) -OR164 em que R164 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -4,5.g6) -NR165R166 em que R165 e R166 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R165 e R166 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR167 em que R167 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.h) -N(R168)-SO2-R169 em que R168representa h ou (C1-C3)alquila, e R169 representa h, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alquila que é opcionalmente substituída por -4,5.h1) halogênio, -4,5.h2) fenila opcionalmente substituída, -4,5.h3) OR170 em que R170 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou -4,5.h4) NR171R172 em que R171 e R172 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R171 e R172 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR173 em que R173 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.i) -NR174R175 em que R174 e R175 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR175a em que R175a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R174 e R175 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR176 em que R176 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.j) halogênio; -4,5.k) fenila opcionalmente substituída; -4,5.1) NO2; -4,5.m) CN; ou -4,5.n) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; e k representa O, 1, ou 2; -4,6) <formula>formula see original document page 369</formula> em que R177 representa h ou -(C1-C3) alquila; e m representa 1, 2, ou 3; -4,7) <formula>formula see original document page 369</formula> em que η representa 1, 2, ou 3; e ρ representa Ο, 1, ou 2; -4.8) <formula>formula see original document page 370</formula> em que q representa 1, 2, ou 3; -4.9) <formula>formula see original document page 370</formula> em que R178 representa -4,9.a) H; -4,9.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio ou -OR179 em que R179 representa h ou (C1-C3)alquila opcionalmente substituída por halogênio; -4,9.c) -SO2R180 em que R180 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)alquila, que pode ser substituído por halogênio ou - OR181 em que R181 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -4,9.d) -C(O)R182 em que R182 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substitu- intes independentemente selecionados de -4,9.d1) halogênio; -4,9.d2) fenila opcionalmente substituída; -4,9.d3) -S(O)2CH3; -4,9.d4) OR183 em que R183 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,9.d5) -NR184R185 em que R184 e R185 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR185a em que R185a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R184 e R185 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR186 em que R186 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,9e) -C(O)OR187 em que R187 representa (C1-C3)alquila; ou -4,9.f) -C(O)-NR188R189 em que R188 e R189 cada um indepen- dentemente representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R188 e R189 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode op- cionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR190 em que R190 representa h ou (CrC3)alquila; 5 .r representa 0, 1, ou 2; e s representa 0 ou 1; 4,10) ^—/ em que R191 representa 4,10.a) H; 4,10.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio ou -OR192 em que R192 representa h ou (C1-C3)alquila; 4,10c) -SO2R193 em que R193 representa fenila ou -(C1-C3) al- quila, ambos podendo ser substituídos por halogênio ou -(C1-C3)alquila; 4,10.d) -C(O)R194 em que R194 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -4,10.d1) halogênio; -4,10.d2) fenila; -4,10.d3)-S(O)2CH3; -4,10.d4) OR195 em que R195 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,10.d5) -NR196R197 em que R196 e R197 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR197a em que R197a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R196 e R197 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR198 em que R198 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,10.e) -C(O)OR199 em que R199 representa (C1-C3)alquila; ou -4,10.f) -C(O)-NR200R201 em que R200 e R201 cada um indepen- dentemente representa h ou -(C1-C3alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R200 e R201 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode op- cionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR202 em que R202 representa h ou (C1-C3)alquila; e X representa O, S1 S(O), S(O)2, ou NR203 em que R203 representa h ou -(C1-C3)alquila; e t representa O, 1, ou 2; -4.11) halogênio; ou -4.12) CN; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que na fórmu- la (I) <formula>formula see original document page 372</formula> R1 representa -1,1) fenila que pode opcionalmente conter até 4 substituin- tes independentemente selecionados do grupo que consiste em -1,1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter ate 3 substituintes independentemente selecionados de -1,1.a1) halogênio; -1,1 .a2) OR5 em que R5 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; -1,1.a3) -NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente h ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR7a em que R7a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados jun- tos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 mem- bros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR8 em que R8 representa h ou (C1-C3)alquila; e -1,1.a4) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -1,1.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de -1,1.b1) halogênio; -1,1.c) OR10 em que R10 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)Cicloalquila; ou (C1- C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independente- mente selecionados de -1,1.c1) halogênio; -1,1.c2) OR11 em que R11 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter (C1-C3)mono- ou di-alquilamino; e -1,1.c3) NR12R13 em que R12 e R13 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R12 e R13 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR14 em que R14 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.e) -C(O)-NR16R17 em que R16 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R17 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -1,1.e1) halogênio; -1,1.e3) fenila; -1,1.e4) -SO2CH3; -1,1.e5) -OR18 em que R18 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -1,1.e6) -NR19R20 em que R19 e R20 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R19 e R20 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR21 em que R21 representa h ou (C1--C3)alquila; -1,1 .f) -N(R22)-C(O)-R23 em que R22 representa h ou (C1-C3)alquila; e R23 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) al- quila que é opcionalmente substituída por -1,1 .f 1) fenila opcionalmente substituída, -1,1 .f2) OR24 em que R24 representa h ou (C1-C3)alquila, ou -1,1 .f3) NR25R26 em que R25 e R26 são independentemente h ou -(CrC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R25 e R26 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR27 em que R27 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.g) -SO2NR28R29 em que R28 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R29 representa h ou -(C1-C3alquila que é opcionalmente substi- tuída por: -1,1.g1) halogênio; -1,1.g3) fenila; -1,1.94) -SO2CH3; -1,1.g5) -OR30 em que R30 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -1,1.g6) -NR31R32 em que R31 e R32 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R31 e R32 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR33 em que R33 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.h) -N(R34)-SO2-R35 em que R34 representa h ou (C1-C3)alquila, e R35 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alqui- la que é opcionalmente substituída por -1,1.h1) halogênio; -1,1 .h2) fenila opcionalmente substituída, -1,1 .h3) OR36 em que R36 representa h ou (CrC3)alquila, ou -1,1 .h4) NR37R38 em que R37 e R38 são independentemente h ou -(C1--C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R37 e R38 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR39 em que R39 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.i) -NR40R41 em que R40 e R41 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR42 em que R42 representa h ou (C1-C3)alquila, ou R40 e R41 podem ser unidos e toma- dos juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR43 em que R43 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.j) halogênio; -1,1.1) NO2; -1,1.m) CN; e -1.1.n) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteróátomos selecionados de O, S, e N; ou R1 representa -1,2) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros contendo até 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O, e S; o referido heterociclo R1 opcionalmente contendo até 4 substi- tuintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -1.2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -1,2.a1) halogênio; -1,2.a2) OR45 em que R45 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; -1,2.a3) -NR46R47 em que R46 e R47 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR47a em que R47a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R46 e R47 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR48 em que R48 representa h ou (C1-C3)alquila; e -1,2.a4) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -1,2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até -2 substituintes independentemente selecionados de -1,2.b1) halogênio; -1,2.c) OR50 em que R50 representa H; fenila; benzila; -(C3-C6)cicloalquila; ou - (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de -,2.c1) halogênio;' -1,2.c2) OR51 em que R51 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; e -,2.c3) -NR52R53 em que R52 e R53 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R52 e R53 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR54 em que R54 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,2.e) -C(O)-NR56R57em que R56 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R57 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -1,2.e1) halogênio; -1,2.e3) fenila; -1,2.e4) -SO2CH3; -1,2.e5) -OR58 em que R58 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -1,2.e6) -NR59R60 em que R59 e R60 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R59 e R60 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR61 em que R61 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,2.f) -N(R62)-C(O)-R63 em que R62 representa h ou (C1-C3)alquila; e R63 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alqui- Ia que é opcionalmente substituída por -1,2.f1) fenila opcionalmente substituída, -1,2.f2) OR64 em que R64 representa h ou (C1-C3)alquila, ou -1,2.f3) NR65R66 em que R65 e R66 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R65 e R66 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR67 em que R67 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,2.g) -SO2NR68R69 em que R68 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R69 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -1,2.g1) halogênio; -1,2.g3) fenila; -1,2.g4) -SO2CH3; -1,2.g5) -OR70 em que R70 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -1,2.g6) -NR71R72 em que R71 e R72 são independentemente h ou -(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R71 e R72 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR73 em que R73 representa h ou (C1-C3)alquila; - 1,2.h) -N(R74)-SO2-R75 em que R74 representa h ou (C1-C3)alquila, e R75 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) al- quila que é opcionalmente substituída por - 1,2.h1) halogênio; - 1,2.h2) fenila opcionalmente substituída, - 1,2.h3) OR76 em que R76 representa h ou (C1-C3)alquila, ou - 1,2.h4) NR77R78 em que R77 e R78 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R77 e R78 po- dem ser unidos è tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR79 em que R79 representa h ou (C1-C3)alquila; - 1,2.i) -NR80R81 em que R80 e R81 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR81a em que R81a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R80 e R81 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de - 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S1 e NR82 em que R82 representa h ou (C1-C3)alquila; - 1,2.j) halogênio; - 1,2.k) fenila opcionalmente substituída; - 1,2.1) NO2; - 1,2.m) CN; e - 1,2.n) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; R2 representa halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcio- nalmente conter halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; R3 representa -3,1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por -3,1.a) -halogênio; -3,1.b) fenila opcionalmente substituída por halogênio, -(C1-C3) alquila, ou -(C1-C3)alcóxi, -3,1.c) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N, opcionalmente substituído por halogênio ou -(C1-C3)alquila, -3,1.d) -CN, -3,1.e) -OR83 em que R83 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -3,1.e1) halogênio; -3,1 .e2) fenila opcionalmente substituída; -3,1.e3) -S(O)2CH3; -3,1.e4) OR84 em que R84 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; e -3,1.e5) -NR85R86 em que R85 e R86 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R85 e R86 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR87 em que R87 representa h ou (C1-C3)alquila; -3,1 .f) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio; ou -3,1.g) -NR89R90 em que R89 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R90 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -3,1.g1) halogênio; -3,1.g2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -3,1.g3) fenila; -3,1.g4) -SO2CH3; -3,1.g5) -OR91 em que R91 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -3,1 .g6) -NR92R93 em que R92 e R93 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R92 e R93 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR94 em que R94 representa h ou (C1-C3)alquila; oü -3.1.g7) R89 e R90 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel aromático ou não- aromático de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR95 em que R95 representa h ou (C1-C3)alquila; <formula>formula see original document page 380</formula> R96 representa -3.2.a) H, -3,2.b) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio; ou -3,2.c) -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -3,2.c1) halogênio; -3,2.c2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -3,2.c3) fenila; -3,2.c5) -OR97 em que R97 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; e -3,2.c6) -NR98R99 em que R98 e R99 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR99a em que R99a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R98 e R99 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR100 em que R100 representa h ou (CrC3)alquila; 3,3)<formula>formula see original document page 381</formula> em que R101 representa h ou -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente sele- cionados de 3,3.a) halogênio; e 3.3.b) fenila; 3,4) <formula>formula see original document page 381</formula> em que R102 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R103 representa h ou -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de 3.4.a) halogênio; 3,4.b) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; 3,4.c) fenila; 3,4.d) -S(O)2CH3; 3,4.e) OR104 em que R104 representa h ou (Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e 3,4.f) -NR105R106 em que R105 e R106 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R105 e R106 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR107 em que R107 representa h ou (C1-C3)alquila; 3.6) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; 3.7) halogênio; ou 3.8) -CN; R4 representa 4,1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por -4,1.a) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio ou OR109 em que R109 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,1.b) -halogênio; -4,1.c) -OR110 em que R110 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -4,1.c1) halogênio; -4,1.c2) fenila; -4,1.c4) OR111 em que R111 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,1.c5) -NR112R113 em que R112 e R113 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R112 e R113 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR114 em que R114 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,1.d) -NR115R116 em que R115 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio e R116 representa h, fenila opcionalmente substituída, ou -(C1-C5) alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemen- te selecionados de -4,1.d1) halogênio; -4,1.d2) -S(O)2CH3; -4,1.d3) OR117 em que R117 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,1.d4) -NR118R119 em que R118 e R119 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R118 e R119 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR120 em que R120 representa h ou (C1-C3)alquila; ou -4,1.f) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -4.2) <formula>formula see original document page 383</formula> em que R121 representa -(CrC3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -OR122 em que R122 re- presenta h ou -(C1-C3)alquila; d representa 1, 2, ou 3; e representa O ou 1; f representa O, 1, ou 2; -4.3) <formula>formula see original document page 383</formula> em que R123 representa -(CrC3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -OR124 em que R124 re- presenta h ou -(CrC3)alquila; g representa 1, 2, ou 3; h representa O, 1, ou 2; -4.4) <formula>formula see original document page 383</formula> em que R125 representa -4,4.a) H; -4,4.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio ou -OR126 em que R126 representa h ou -(C1-C3)alquila que por sua vez é opcionalmente substituído por halogênio; -4,4.c) -SO2R127 em que R127 representa fenila opcionalmente substituída, ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR128 em que R128 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,4.d) -C(O)R129 em que R129 representa -4,4.d1) fenila opcionalmente substituída, -4,4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -4,4.d2,1) halogênio; -4,4.d2,4) -OR130 em que R130 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,4.d2,5) -NR131R132 em que R131 e R132 são independentemen- te h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R131 e R132 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR133 em que R133 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,4.d3) -OR134 em que R134 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -4,4.d4) NR135R136 em que R135 e R136 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R135 e R136 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR137 em que R137 representa h ou (C1-C3)alquila; e j representa 1,2, ou 3; -4,5) <formula>formula see original document page 384</formula> em que X representa C ou N; R138 representa -4,5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -4,5.a1) halogênio; -4,5.a2) OR139 em que R139 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; -4,5.a3) -NR140R141 em que R140 e R141 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR141a em que R141a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R140 e R141 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR142 em que R142 representa h ou (C1-C3)alquila; e -4,5.a4) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -4,5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até -2 substituintes independentemente selecionados de -4,5.b1) halogênio; -4,5.c) OR144 em que R144 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (CrC4) alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemen- te selecionados de -4,5.c1) halogênio; -4,5.c2) OR145 em que R145 representa h ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente conter (CrC3)mono-ou di-alquilamino; e -4,5.c3) NR146R147 em que R146 e R1473 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R146 e R147 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR148 em que R148 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.e) -C(O)-NR150R151 em que R150 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R151 representa h ou -(C1-C4alquila que é opcionalmente substi- tuída por -4,5.e1) halogênio; -4,5.e3) fenila; -4,5.e4) -SO2CH3; -4,5.e5) -OR152 em que R152 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -4,5.e6) -NR153R154 em que R153 e R154 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R153 e R154 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR155 em que R155 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.f) -N(R156)-C(O)-R157 em que R156 representa h ou (C1-C3)alquila; e R157 representa h, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alquila que é opcionalmente substituída por -4,5.f1) fenila opcionalmente substituída, -4,5.f2) OR158 em que R158 representa h ou (CrC3)alquila, ou -4,5.f3) NR159R160 em que R159 e R160 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R159 e R160 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR161 em que R161 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.g) -SO2NR162R163 em que R162 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R163 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -4,5.g1) halogênio; -4,5.g3) fenila; -4,5.g4) -SO2CH3; -4,5.g5) -OR164 em que R164 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -4,5.g6) -NR165R166 em que R165 e R166 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R165 e R166 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR167 em que R167 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.h) -N(R168)-SO2-R169 em que R168 representa h ou (C1-C3)alquila, e R169 representa h, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alquila que é opcionalmente substituída por -4,5.h1) halogênio, -4,5.h2) fenila opcionalmente substituída, -4,5.h3) OR170 em que R170 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou -4,5.h4) NR171R172 em que R171 e R172 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R171 e R172 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR173 em que R173 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.i) -NR174R175 em que R174 e R175 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR175a em que R175a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R174 e R175 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR176 em que R176 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.j) halogênio; -4,5.1) NO2; -4,5.m) CN; ou -4,5.n) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; e k representa O, 1, ou 2; <formula>formula see original document page 387</formula> -4.6) em que R representa h ou -(C1-C3) alquila; e m representa 1,2, oü 3; <formula>formula see original document page 387</formula> -4.7) p em que n representa 1, 2, ou 3; e p representa O, 1, ou 2; <formula>formula see original document page 387</formula> -4.8) em que q representa 1, 2, ou 3; -4,9) <formula>formula see original document page 388</formula> em que R representa -4,9.a) H; -4,9.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio ou -OR179 em que R179 representa h ou (C1-C3)alquila opcionalmente substituída por halogênio; -4,9.c) -SO2R180 em que R180 representa fenila opcionalmen- te substituída ou -(C1-C3)alquila, que pode ser substituído por halogênio ou -OR181 em que R181 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcional- mente conter halogênio; -4,9.d) -C(O)R182 em que R182 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substitu- intes independentemente selecionados de -4,9.d1) halogênio; -4,9.d2) fenila opcionalmente substituída; -4,9.d4) OR183 em que R183 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,9.d5) -NR184R185 em que R184 e R185 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR185a em que R185a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R184 e R185 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S1 e NR186 em que R186 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,9.e) -C(O)OR187 em que R187 representa (C1-C3)alquila; ou -4,9.f) -C(O)-NR188R189 em que R188 e R189 cada um indepen- dentemente representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R188 e R189 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode op- cionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR190 em que R190 representa h ou (C1-C3)alquila; r representa O, 1, ou 2; e s representa O ou 1; -4,10) <formula>formula see original document page 389</formula> em que R191 representa -4,10.a) H; -4,10.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio ou -OR192 em que R192 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,10c) -SO2R193 em que R193 representa fenila ou -(C1-C3) al- quila, ambos podendo ser substituídos por halogênio ou -(C1-C3)alquila; -4,10.d) -C(O)R194 em que R194 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -4,10.d1) halogênio; -4,10.d2) fenila; -4,10.d4) OR195 em que R195 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,10.d5) -NR196R197 em que R196 e R197 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR197a em que R197a representa h ou (C1-C3)a|quila, ou R196 e R197 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR198 em que R198 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,10.e) -C(O)OR199 em que R199 representa (C1-C3)alquila; ou -4,10.f) -C(O)-NR200R201 em que R200 e R201 cada um indepen- dentemente representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R200 e R201 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode op- cionalmente conter um membro de anel selecionado de O1 S, e NR202 em que R202 representa h ou (C1-C3)alquila; e X representa O, S, S(O)2, ou NR203 em que R203 representa h ou -(C1-C3)alquila; e t representa Ο, 1, ou 2; -4.11) halogênio; ou -4.12) -CN; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que na fórmu- la (I) <formula>formula see original document page 390</formula> R1 representa -1,1) fenila que pode opcionalmente conter até 4 substituin- tes independentemente selecionados do grupo que consiste em -1,1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -1,1.a1) halogênio; -1,1 .a2) OR5 em que R5 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -1,1.a3) -NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados for- mam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR8 em que R8 representa h ou (C1- C3)alquila; e -1,1.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano; -1,1.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até -2 substituintes independentemente selecionados de -1,1.b1) halogênio; -1,1.c) OR10 em que R10 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1-C4) alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemen- te selecionados de -1,1.c1) halogênio; -1,1 .c2) OR11 em que R11 representa h ou (C1-C3)alquila; e -1,1 .c3) NR12R13 em que R12 e R13 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R12 e R13 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR14 em que R14 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.e) -C(O)-NR16R17 em que R16 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R17 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tu ida por -1,1.e1) halogênio; -1,1.e5) -OR18 em que R18 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -1,1.e6) -NR19R20 em que R19 e R20 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R19 e R20 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR21 em que R21 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1 .f) -N(R22)-C(O)-R23 em que R22 representa h ou (C1-C3)alquila; e R23 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) al- quila; -1,1 .g) -SO2NR28R29 em que R28 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R29 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tu ida por: -1,1.g1) halogênio; -1,1.g4) -SO2CH3; -1,1.g5) -OR30 em que R30 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -1,1.g6) -NR31R32 em que R31 e R32 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R31 e R32 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR33 em que R33 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.h) -N(R34)-SO2-R35 em que R34 representa h ou (C1-C3)alquila, e R35 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alqui- la que é opcionalmente substituída por -1,1.h1) halogênio; -1,1.i) -NR40R41 em que R40 e R41 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR42 em que R42 representa h ou (C1-C3)alquila, ou R40 e R41 podem ser unidos e toma- dos juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR43 em que R43 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.j) halogênio; -1,1.1) NO2; -1,1.m) CN; e -1,1.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano; ou R1 representa -1,2) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros seleciona- dos de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, e furano; o referido heterociclo R1 opcionalmente contendo até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em - 1,2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de 1,2.a1) halogênio; - 1,2.a2) OR45 em que R45 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; - 1,2.a3) -NR46R47 em que R46 e R47 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R46 e R47 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR48 em que R48 representa h ou (C1-C3)alquila; e - 1,2.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano; - 1,2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até 2 substituintes independentemente selecionados de -1,2.b1) halogênio; - 1,2.c) OR50 em que R50 representa H; fenila; benzila; -(C3-C6)cicloalquila; ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de - 1,2.c1) halogênio; - 1,2.e) -C(O)-NR56R57em que R56 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R57 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por - 1,2.e1) halogênio; ou - 1,2.e5) -OR58 em que R58 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; - 1,2.f) -N(R62)-C(O)-R63 em que R62 representa h ou (C1-C3)alquila; e R63 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alqui- la; -1,2.g) -SO2NR68R69 em que R68 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R69 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -1,2.g1) halogênio; ou -1,2.g5) -OR70 em que R70 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -1,2.h) -N(R74)-SO2-R75 em que R74 representa h ou (C1-C3)alquila, e R75 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) al- quila que é opcionalmente substituída por -1,2.h1) halogênio; -1,2.i) -NR80R81 em que R80 e R81 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR81a em que R81a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R80 e R81 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR82 em que R82 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,2.j) halogênio; -1,2.k) fenila opcionalmente substituída; -1,2.1) NO2; -1,2.m) CN; e -1,2.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano; R2 representa halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcio- nalmente conter halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; R3 representa -3,1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por -3,1. a) -halogênio; -3,1.b) fenila opcionalmente substituída por halogênio, -(C1-C3) alquila, ou - (C1-C3)alcóxi, -3,1.c) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N, opcionalmente substituído por haíogênio ou -(C1-C3)alquila, -3,1.d) -CN, -3,1.e) -OR83 em que R83 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -3,1.e1) halogênio; -3,1 .e2) fenila opcionalmente substituída; -3,1.e3) -S(O)2CH3; -3,1.e4) OR84 em que R84 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; e -3,1.e5) -NR85R86 em que R85 e R86 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R85 e R86 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR87 em que R87 representa h ou (C1-C3)alquila; -3,1.f) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio; ou -3,1.g) -NR89R90 em que R89 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R90 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -3,1.g1) halogênio; -3,1.g2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -3,1.g3) fenila; -3,1.g4) -SO2CH3; -3,1.g5) -OR91 em que R91 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -3.1.g6) -NR92R93 em que R92 e R93 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R92 e R93 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR94 em que R94 representa h ou (C1-C3)alquila; ou -3,1.g7) R89 e R90 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel aromático ou não- aromático de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR95 em que R95 representa h ou (CrC3)alquila; -3,2) <formula>formula see original document page 396</formula> em que R96 representa -3.2.a) H, -3,2.b) -(C3-C5)CiCloaIquiIa que pode opcionalmente conter ha- logênio; ou -3,2.c) -(C3-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -3,2.c1) halogênio; -3,2.c2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -3,2.c3) fenila; -3,2.c5) -OR97 em que R97 representa h ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(Ci-C3)mono- ou di-alquilamino; e -3,2.c6) -NR98R99 em que R98 e R99 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR99a em que R99a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R98 e R99 podem ser Unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR100 em que R100 representa h ou (C1-C3)alquila; <formula>formula see original document page 397</formula> -3.3) em que R101 representa h ou -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente sele- cionados de -3,3.a) halogênio; e -3.3.b) fenila; <formula>formula see original document page 397</formula> -3.4) em que R102 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R103 representa h ou -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -3.4.a) halogênio; -3,4.b) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -3,4.c) fenila; -3,4.d) -S(O)2CH3; -3,4.e) OR104 em que R104 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -3,4.f) -NR105R106 em que R105 e R106 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R105 e R106 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR107 em que R107 representa h ou (C1-C3)alquila; -3,6) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -3.7) halogênio; ou -3.8) -CN; R4 representa -4,1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por -4,1.a) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio ou OR109 em que R109 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,1.b) -halogênio; -4,1.c) -OR110 em que R110 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -4,1.c1) halogênio; -4,1 .c2) fenila; -4,1.c4) OR111 em que R111 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,1 .c5) -NR112R113 em que R112 e R113 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R112 e R113 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR114 em que R114 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,1.d) -NR115R116 em que R115 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio e R116 representa h, fenila opcionalmente substituída, ou -(C1-C5) alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemen- te selecionados de -4,1.d1) halogênio; -4,1.d2) -S(O)2CH3; -4,1.d3) OR117 em que R117 representa h ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,1.d4) -NR118R119 em que R118 e R119 são independentemente h ou -(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R118 e R119 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR120 em que R120 representa h ou (C1-C3)alquila; ou -4,1 .f) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -4.2) <formula>formula see original document page 399</formula> em que R121 representa -(C1-C3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -OR122 em que R122 re- presenta h ou -(C1-C3)alquila; d representa 1,2, ou 3; e representa O ou 1; f representa O, 1, ou 2; <formula>formula see original document page 399</formula> -4.3) 9 N—/ em que R123 representa -(C1-C3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -OR124 em que R124 re- presenta h ou -(C1-C3)alquila; g representa 1, 2, ou 3; h representa O, 1, ou 2; <formula>formula see original document page 399</formula> -4.4) <formula>formula see original document page 399</formula> em que R125 representa -4,4.a) H; -4,4.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio ou -OR126 em que R126 representa h ou -(C1-C3)alquila que por sua vez é opcionalmente substituído por halogênio; -4,4.c) -SO2R127 em que R127 representa fenila opcionalmente substituída, ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR128 em que R128 representa h ou (C1-C3alquila; -4,4.d) -C(O)R129 em que R129 representa -4,4.d1) fenila opcionalmente substituída, -4,4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -4,4.d2,1) halogênio; -4,4.d2,4) -OR130 em que R130 representa h ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,4.d2,5) -NR131R132 em que R131 e R132 são independentemen- te h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R131 e R132 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR133 em que R133 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,4.d3) -OR134 em que R134 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -4.4.d4) NR135R136 em que R135 e R136 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R135 e R136 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de. 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR137 em que R137 representa h ou (C1-C3)alquila; e j representa 1, 2, ou 3; -4,5) <formula>formula see original document page 400</formula> em que X representa C ou N; R138 representa -4.5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -4,5.a1) halogênio; -4,5.a2) OR139 em que R139 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; -4,5.a3) -NR140R141 em que R140 e R141 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR141a em que R141a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R140 e R141 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR142 em que R142 representa h ou (C1-C3)alquila; e -4,5.a4) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -4,5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até -2 substituintes independentemente selecionados de -4,5.b1) halogênio; -4,5.c) OR144 em que R144 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)Cicloalquila; ou (C1-C4) alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemen- te selecionados de -4,5.c1) halogênio; -4,5.c2) OR145 em que R145 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter (C1-C3)mono- ou di-alquilamino; e -4,5.c3) NR146R147 em que R146 e R1473 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R146 e R147 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR148 em que R148 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.e) -C(O)-NR150R151 em que R150 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R151 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuida por -4,5.e1) halogênio; -4,5.e3) fenila; -4,5.e4) -SO2CH3; -4,5.e5) -OR152 em que R152 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -4,5.e6) -NR153R154 em que R153 e R154 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R153 e R154 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR155 em que R155 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.f) -N(R156)-C(O)-R157 em que R156 representa h ou (C1-C3)alquila; e R157 representa h, fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C3)alquila que é opcionalmente substituída por -4,5.f1) fenila opcionalmente substituída, -4,5.f2) OR158 em que R158 representa h ou (C1-C3)alquila, ou -4,5.f3) NR159R160 em que R159 e R160 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R159 e R160 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR161 em que R161 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.g) -SO2NR162R163 em que R162 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R163 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por -4,5.g1) halogênio; -4,5.g3) fenila; -4,5.g4) -SO2CH3; -4,5.g5) -OR164 em que R164 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -4,5.g6) -NR165R166 em que R165 e R166 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R165 e R166 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR167 em que R167 representa h ou (CrC3)alquila; -4,5.h) -N(R168)-SO2-R169 em que R168 representa h ou (C1-C3)alquila, e R169 representa h, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alquila que é opcionalmente substituída por -4,5.h1) halogênio, -4,5.h2) fenila opcionalmente substituída, -4,5.h3) OR170 em que R170 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou -4,5.h4) NR171R172 em que R171 e R172 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R171 e R172 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR173 em que R173 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.i) -NR174R175 em que R174 e R175 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR175a em que R175a representa h ou (C1-C3JaIquiIa, ou R174 e R175 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR176 em que R176 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.j) halogênio; -4,5.1) NO2; -4,5.m) CN; ou -4,5.n) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; e k representa O, 1, ou 2; -4,6) <formula>formula see original document page 403</formula> em que R representa h ou -(C1-C3) alquila; e m representa 1, 2, ou 3; <formula>formula see original document page 403</formula> η representa 1, 2, ou 3; e p representa O, 1, ou 2; <formula>formula see original document page 403</formula> q representa 1, 2, ou 3; <formula>formula see original document page 404</formula> - 4,9) em que R representa 4,9.a) H; - 4,9.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio ou -OR179 em que R179 representa h ou (C1-C3)alquila opcionalmente substituída por halogênio; - 4,9.c) -SO2R180 em que R180 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)alquila, que pode ser substituído por halogênio ou -OR181 em que R181 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; - 4,9.d) -C(O)R182 em que R182 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substitu- intes independentemente selecionados de - 4,9.d1) halogênio; - 4,9.d2) fenila opcionalmente substituída; - 4,9.d4) OR183 em que R183 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e - 4,9.d5) -NR184R185 em que R184 e R185 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR185a em que R185a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R184 e R185 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de - 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR186 em que R186 representa h ou (C1-C3)alquila; - 4,9e) -C(O)OR187 em que R187 representa (C1-C3)alquila; ou - 4,9.f) -C(O)-NR188R189 em que R188 e R189 cada um indepen- dentemente representa h ou -(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R188 e R189 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode op- cionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR190 em que R190 representa h ou (C1-C3)alquila; r representa O, 1, ou 2; e s representa O ou 1; -4,10) <formula>formula see original document page 405</formula> em que R191 representa -4,10.a) H; -4,10.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio ou -OR192 em que R192 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,10c) -SO2R193 em que R193 representa fenila ou -(C1-C3) al- quila, ambos podendo ser substituídos por halogênio ou -(C1-C3)alquila; -4,10.d) -C(O)R194 em que R194 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -4,10.d1) halogênio; -4,10.d2) fenila; -4,10.d4) OR195 em que R195 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,10.d5) -NR196R197 em que R196 e R197 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR197a em que R197a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R196 e R197 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR198 em que R198 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,10.e) -C(O)OR199 em que R199 representa (C1-C3)alquila; ou -4,10.f) -C(O)-NR200R201 em que R200 e R201 cada um indepen- dentemente representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R200 e R201 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode op- cionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR202 em que R202 representa h ou (C1-C3)alquila; e X representa O, S, S(O)2, ou NR203 em que R203 representa h ou -(C1-C3)alquila; e t representa O, 1, ou 2; -4.11) halogênio; ou -4.12) -CN; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que na fórmu- la (I) <formula>formula see original document page 406</formula> representa -1,1) fenila que pode opcionalmente conter até 4 substituin- tes independentemente selecionados do grupo que consiste em -1,1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -1,1.a1) halogênio; -1,1 .a2) OR5 em que R5 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -1,1 .a3) -NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente h ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados for- mam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR8 em que R8 representa h ou (C1- C3)alquila; e -1,1.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano; -1,1.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até -2 substituintes independentemente selecionados de -1,1.b1) halogênio; -1,1.c) OR10 em que R10 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)Cicloalquila; ou (C1- C4) alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independen- temente selecionados de -1,1.01) halogênio; -1,1 .c2) OR11 em que R11 representa h ou (C1-C3)alquila; e -1,1 .c3) NR12R13 em que R12 e R13 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R12 e R13 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR14 em que R14 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.e) -C(O)-NR16R17 em que R16 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R17 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -1,1.e1) halogênio; -1,1.e5) -OR18 em que R18 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -1,1.e6) -NR19R20 em que R19 e R20 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R19 e R20 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR21 em que R21 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.f) -N(R22)-C(O)-R23 em que R22 representa h ou (C1-C3)alquila; e R23 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) al- quila; -1,1.g) -SO2NR28R29 em que R28 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R29 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por: -1,1.g1) halogênio; -1,1.g4) -SO2CH3; -1,1.g5) -OR30 em que R30 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -1,1.g6) -NR31R32 em que R31 e R32 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R31 e R32 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR33 em que R33 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.h) -N(R34)-SO2-R35 em que R34 representa h ou (C1-C3)alquila, e R35 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) al- quila que é opcionalmente substituída por -1,1.h1) halogênio; -1,1.i) -NR40R41 em que R40 e R41 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR42 em que R42 representa h ou (C1-C3)alquila, ou R40 e R41 podem ser unidos e toma- dos juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR43 em que R43 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.j) halogênio; -1,1.1) NO2; -1,1.m) CN; e -1,1.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano; ou R1 representa -1,2) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros seleciona- dos de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, e furano; o referido heterociclo R1 opcionalmente contendo até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -1,2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -1,2.a1) halogênio; -1,2.a2) OR45 em que R45 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -1,2.a3) -NR46R47 em que R46 e R47 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R46 e R47 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR48 em que R48 representa h ou (C1-C3)alquila; e -1,2.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazòl, tiofeno, ou furano; -1,2.b) -(G3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até -2 substituintes independentemente selecionados de -1,2.b1) halogênio; -1,2.c) OR50 em que R50 representa H; fenila; benzila; -(C3-Ce)CicIoaIquiIa; ou - (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de -1,2.c1) halogênio; -1 f2.e) -C(0)-NR56R57em que R56 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R57 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -1,2.e1) halogênio; ou -1,2.e5) -OR58 em que R58 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -1,2.f) -N(R62)-C(O)-R63 em que R62 representa h ou (C1-C3)alquila; e R63 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alqui- -1,2.g) -SO2NR68R69 em que R68 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R69 representa h ou -(C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -1,2.g1) halogênio; ou -1,2.g5) -OR70 em que R70 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -1,2.h) -N(R74)-SO2-R75 em que R74 representa h ou (C1-C3)alquila, e R75 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) al- quila que é opcionalmente substituída por -1,2.h1) halogênio; -1,2.i) -NR80R81 em que R80 e R81 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR81a em que R81a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R80 e R81 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S1 e NR82 em que R82 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,2.j) halogênio; -1,2.k) fenila opcionalmente substituída; -1,2.1) NO2; -1,2.m) CN; e -1,2.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano; R2 representa halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcio- nalmente conter halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; R3 representa -3,1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por -3,1.a) -halogênio; -3,1.c) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N, opcionalmente substituído por halogênio ou -(C1-C3)alquila; -3,1.d) -CN; -3,1.e) -OR83 em que R83 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -3,1.e1) halogênio; ou -3,1.e4) OR84 em que R84 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -3,1 .f) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio; ou -3,1.g) -NR89R90 em que R89 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R90 representa h ou -(C1-C4aIquiIa que é opcionalmente substi- tuída por -3,1.g1) halogênio; -3,1.g4) -SO2CH3; -3,1.g5) -OR91 em que R91 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -3.1.g7) R89 e R90 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel aromático ou não- aromático de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR95 em que R95 representa h ou (C1-C3)alquila; <formula>formula see original document page 411</formula> -3,2) em que R96 representa -3.2.b) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio; ou -3,2.c) -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -3,2.c1) halogênio; e -3,2.c5) -OR97 em que R97 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -3,3) * em que Riui representa h ou -(C1-C5)alquila; -3,4) * em que R102 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R103 representa h ou -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -3,4.ã) halogênio; -3,4.d) -S(O)2CH3; e -3,4.e) OR104 em que R104 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -3,7) halogênio; ou -3,8) -CN; R4 representa -4,1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por -4,1.a) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio ou OR109 em que R109 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,1.b) -halogênio; -4,1 .c) -OR110 em que R110 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -4,1 .c1) halogênio; -4,1 .c2) fenila; -4,1 .c4) OR111 em que R111 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,1 .c5) -NR112R113 em que R112 e R113 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R112 e R113 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O1 S1 e NR114 em que R114 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,1.d) -NR115R116 em que R115 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio e R116 representa h, fenila opcionalmente substituída, ou -(C1- C5) alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independen- temente selecionados de -4,1.d1) halogênio; -4,1.d2) -S(O)2CH3; -4,1.d3) OR117 em que R117 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,1.d4) -NR118R119 em que R118 é R119 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R118 e R119 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR120 em que R120 representa h ou (C1-C3)alquila; ou -4,1 .f) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -4.2) <formula>formula see original document page 413</formula> e em que R121 representa -(C1-C3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -OR122 em que R122 re- presenta h ou -(C1-C3)alquila; d representa 1, 2, ou 3; e representa O ou 1; f representa O, 1, ou 2; -4.3) <formula>formula see original document page 413</formula> em que R123 representa -(C1-C3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -OR124 em que R124 re- presenta h ou -(C1-C3)alquila; g representa 1, 2, ou 3; <formula>formula see original document page 414</formula> R125 representa -4,4.a) H; -4,4.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio ou -OR126 em que R126 representa h ou -(C1-C3)alquila que por sua vez é opcionalmente substituído por halogênio; -4,4.c) -SO2R127 em que R127 representa fenila opcionalmente substituída, ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR128 em que R128 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,4.d) -C(O)R129 em que R129 representa -4,4.d1) fenila opcionalmente substituída, -4,4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -4,4.d2,1) halogênio; -4,4.d2,4) -OR130 em que R130 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,4.d2,5) -NR131R132 em que R131 e R132 são independentemen- te h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R131 e R132 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR133 em que R133 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,4.d3) -OR134 em que R134 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -4,4.d4) NR135R136 em que R135 e R136 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R135 e R136 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR137 em que R137 representa h ou (C1-C3)alquila; e j representa 1, 2, ou 3; -4,5) <formula>formula see original document page 415</formula> em que X representa C ou N; R138 representa -4,5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -4,5.a1) halogênio; -4,5.a2) OR139 em que R139 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; -4,5.a3) -NR140R141 em que R140 e R141 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR141a em que R141a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R140 e R141 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR142 em que R142 representa h ou (C1-C3)alquila; e -4,5.a4) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -4,5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até -2 substituintes independentemente selecionados de -4,5.b1) halogênio; -4,5.c) OR144 em que R144 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1-C4) alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemen- te selecionados de -4,5.c1) halogênio; -4,5.c2) OR145 em que R145 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter (C1-C3)mono- ou di-alquilamino; e -4,5.c3) NR146R147 em que R146 e R1473 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R146 e -R147 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR148 em que R148 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.e) -C(O)-NR150R151 em que R150 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R151 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -4,5.e1) halogênio; -4,5.e3) fenila; -4,5.e4) -SO2CH3; -4,5.e5) -OR152 em que R152 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -4,5.e6) -NR153R154 em que R153 e R154 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R153 e R154 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR155 em que R155 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.f) -N(R156)-C(O)-R157 em que R156 representa h ou (C1-C3)alquila; e R157 representa h, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alquila que é opcionalmente substituída por -4,5.f1) fenila opcionalmente substituída -4,5.f2) OR158 em que R158 representa h ou (C1-C3)alquila, ou -4,5.f3) NR159R160 em que R159 e R160 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R159 e R160 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR161 em que R161 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.g) -SO2NR162R163 em que R162 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R163 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -4,5.g1) halogênio; -4,5.g3) fenila; -4,5.g4) -SO2CH3; -4,5.g5) -OR164 em que R164 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -4,5.g6) -NR165R166 em que R165 e R166 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R165 e R166 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de ãnel selecionado de O, S, e NR167 em que R167 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.h) -N(R168)-SO2-R169 em que R168 representa h ou (C1-C3)alquila, e R169 representa h, fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída por -4,5.h1) halogênio, -4,5.h2) fenila opcionalmente substituída, -4,5.h3) OR170 em que R170 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou -4,5.h4) NR171R172 em que R171 e R172 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R171 e R172 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR173 em que R173 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.i) -NR174R175 em que R174 e R175 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR175a em que R175a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R174 e R175 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR176 em que R176 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.j) halogênio; -4,5.1) NO2; -4,5.m) CN; ou -4,5.n) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; e k representa O, 1, ou 2; <formula>formula see original document page 418</formula> -4.6) em que R representa h ou -(C1 C3) alquila; e m representa 1, 2, ou 3; <formula>formula see original document page 418</formula> -4.7) p em que n representa 1, 2, ou 3; e p representa O, 1, ou 2; <formula>formula see original document page 418</formula> -4,8) em que q representa 1, 2, ou 3; <formula>formula see original document page 418</formula> -4,9) em que R178 representa -4,9.a) H; -4,9.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio ou -OR179 em que R179 representa h ou (C1-C3)alquila opcionalmente substituída por halogênio; -4,9.c) -SO2R180 em que R180 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)alquila, que pode ser substituído por halogênio ou - OR181 em que R181 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -4,9.d) -C(O)R182 em que R182 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substitu- intes independentemente selecionados de -4,9.d1) halogênio; -4,9.d2) fenila opcionalmente substituída; -4,9.d4) OR183 em que R183 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,9.d5) -NR184R185 em que R184 e R185 são independentemente h ou -(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR185a em que R185a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R184 e R185 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR186 em que R186 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,9e) -C(O)OR187 em que R187 representa (C1-C3)alquila; ou -4,9.f) -C(O)-NR188R189 em que R188 e R189 cada um indepen- dentemente representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R188 e R189 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode op- cionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR190 em que R190 representa h ou (C1-C3)alquila; nio ou -OR192 em que R192 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,10) R191 representa -4,10.a) H; representa O, 1, ou 2; e representa O ou 1; em que -4,10.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- -4,10c) -SO2R193 em que R193 representa fenila ou -(C1-C3) al- quila, ambos podendo ser substituídos por halogênio ou -(CrC3)alquila; -4,10.d) -C(O)R194 em que R194 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -4,10.d1) halogênio; -4,10.d2) fenila; -4,10.d4) OR195 em que R195 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,10.d5) -NR196R197 em que R196 e R197 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR197a em que R197a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R196 e R197 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR198 em que R198 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,10.e) -C(O)OR199 em que R199 representa (C1-C3)alquila; ou -4,10.f) -C(O)-NR200R201 em que R200 e R201 cada um indepen- dentemente representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R200 e R201 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode op- cionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR202 em que R202 representa h ou (C1-C3)alquila; e X representa O, S1 S(O)2, ou NR203 em que R203 representa h ou -(C1-C3)alquila; e t representa O, 1, ou 2; -4,11) halogênio; ou -4,12) -CN; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que na fórmu- la (I) <formula>formula see original document page 420</formula> R1 representa -1,1) fenila que pode opcionalmente conter até 4 substituin- tes independentemente selecionados do grupo que consiste em -1,1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -1,1.a1) halogênio; -1,1 .a2) OR5 em que R5 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -1,1.a3) -NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados for- mam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR8 em que R8 representa h ou (C1- C3)alquila; e -1,1.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano; -1,1.b) -(C3-C6)Cicloalquila que pode opcionalmente conter até -2 substituintes independentemente selecionados de -1,1.b1) halogênio; -1,1.c) OR10 em que R10 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1- C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independente- mente selecionados de -1,1.c1) halogênio; -1,1 .c2) OR11 em que R11 representa h ou (C1-C3)alquila; e -1,1.c3) NR12R13 em que R12 e R13 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R12 e R13 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR14 em que R14 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.e) -C(O)-NR16R17 em que R16 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R17 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tu ida po -1,1.e1) halogênio; -1,1.e5) -OR18 em que R18 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -1,1.e6) -NR19R20 em que R19 e R20 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R19 e R20 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR21 em que R21 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.f) -N(R22)-C(O)-R23 em que R22 representa h ou (C1-C3)alquila; e R23 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) al- quila; -1,1.g) -SO2NR28R29 em que R28 representa h ou (C1-CsMquiIa que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R29 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por: -1,1.g1) halogênio; -1,1.g4) -SO2CH3; -1,1.g5) -OR30 em que R30 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -1,1.g6) -NR31R32 em que R31 e R32 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R31 e R32 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR33 em que R33 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.h) -N(R34)-SO2-R35 em que R34 representa h ou (C1-C3)alquila, e R35 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alqui- la que é opcionalmente substituída por -1,1.h1) halogênio; -1,1.i) -NR40R41 em que R40 e R41 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR42 em que R42 representa h ou (C1-C3)alquila, ou R40 e R41 podem ser unidos e toma- dos juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR43 em que R43 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.j) halogênio; -1,1.1) NO2; -1,1.m) ÇN; e -1.1.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano; ou R1 representa -1,2) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros seleciona- dos de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, e furano; o referido heterociclo R1 opcionalmente contendo até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -1,2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -1.2.a1) halogênio; -1,2.a2) OR45 em que R45 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -1,2.a3) -NR46R47 em que R46 e R47 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R46 e R47 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR48 em que R48 representa h ou (C1-C3)alquila; e -1,2.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano; -1,2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até -2 substituintes independentemente selecionados de -1,2.b1) halogênio; -1,2.c) OR50 em que R50 representa H; fenila; benzila; -(C3-C6)cicloalquila; ou - (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de -1,2.c1) halogênio; -1,2.e) -C(O)-NR56R57em que R56 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R57 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -1,2.e1) halogênio; ou -1,2.e5) -OR58 em que R58 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -1,2.f) -N(R62)-C(O)-R63 em que R62 representa h ou (C1-C3)alquila; e R63 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alqui- la; -1,2.g) -SO2NR68R69 em que R68 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R69 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -1,2.g1) halogênio; ou -1,2.g5) -OR70 em que R70 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -1,2.h) -N(R74)-SO2-R75 em que R74 representa h ou (C1-C3)alquila, e R75 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) al- quila que é opcionalmente substituída por -1,2.h1) halogênio; -1,2.i) -NR80R81 em que R80 e R81 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR81a em que R81a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R80 e R81 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR82 em que R82 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,2.j) halogênio; -1,2.k) fenila opcionalmente substituída; -1,2.1) NO2; -1,2.m) CN; e -1,2.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano; R2 representa halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcio- nalmente conter halogênio; ou -O(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; R3 representa -3,1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por -3,1.a) -halogênio; -3,1.b) fenila opcionalmente substituída por halogênio, -(C1-C3) alquila, ou -(C1-C3)alcóxi, -3,1.c) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N, opcionalmente substituído por halogênio ou -(C1-C3)alquila, -3,1.d) -CN, -3,1.e) -OR83 em que R83 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -3,1.e1) halogênio; -3,1 .e2) fenila opcionalmente substituída; -3,1.e3) -S(O)2CH3; -3,1.e4) OR84 em que R84 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; e -3,1.e5) -NR85R86 em que R85 e R86 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R85 e R86 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR87 em que R87 representa h ou (C1-C3)alquila; -3,1 .f) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio; ou -3,1.g) -NR89R90 em que R89 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R90 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -3,1.g1) halogênio; -3,1.g2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S1 e N; -3,1.g3) fenila; -3,1.g4) -SO2CH3; -3,1 .g5) -OR91 em que R91 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -3,1.g6) -NR92R93 em que R92 e R93 são independentemente h ou -(C-1-rC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R92 e R93 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR94 em que R94 representa h ou (C1-C3)alquila; ou -3,1.g7) R89 e R90 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel aromático ou não- aromático de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR95 em que R95 representa h ou (C1-C3)alquila; -3,2) <formula>formula see original document page 427</formula> em que R96 representa -3,2.a) H, -3,2.b)-(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio; ou -3,2.c)-(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -3,2.c1) halogênio; -3,2.c2) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S1 e N; -3,2.c3) fenila; -3,2.c5) -OR97 em que R97 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou -(C1-C3)mono- ou di-alquilamino; e -3.2.c6) -NR98R99 em que R98 e R99 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR99a em que R99a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R98 e R99 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR100 em que R100 representa h ou (C1-C3)alquila; -3,3) <formula>formula see original document page 427</formula> em que R101 representa h ou -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente sele- cionados de -3.3.a) halogênio; e -3,3.b) fenila; -3,4) <formula>formula see original document page 427</formula> em que R102 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R103 representa h ou -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -3,4.a) halogênio; -3,4.b) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -3,4.c) fenila; -3,4x1) -S(O)2CH3; -3,4.e) OR104 em que R104 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -3,4.f) -NR105R106 em que R105 e R106 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R105 e R106 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S1 e NR107 em que R107 representa h ou (C1-C3)alquila; 3-,6) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; -3,7) halogênio; ou -3,8) -CN; R4 representa -4,1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por -4,1.b) -halogênio; -4,1.c) -OR110 em que R110 representa h ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -4,1.c1) halogênio; e -4,1 .c5) -NR112R113 em que R112 e R113 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R112 e R113 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR114 em que R114 representa h ou (C1-C3)alquila; ou -4,1.d) -NR115R116 em que R115 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio e R116 representa h, fenila opcionalmente substituída, ou -(C1- C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independente- mente selecionados de -4,1.d1) halogênio; -4,1.d2) -S(O)2CH3; -4,1.d3) OR117 em que R117 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,1 .d4) -NR118R119 em que R118 e R119 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R118 e R119 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR120 em que R120 representa h ou (C1-C3)alquilá; -4.2)<formula>formula see original document page 429</formula> ;e em que R 2 representa -(C1-C3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio; d representa 1, 2, ou 3; e representa O ou 1; f representa O, 1, ou 2; -(CH2)-N ( Ò -4.3) 9 x—' em que R123 representa -(CrC3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio; g representa 1, 2, ou 3; h representa O, 1, ou 2; -4.4)<formula>formula see original document page 429</formula> em que R125 representa -4,4.a) H; -4,4.b) -(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio; -4,4.c) -SO2R127 em que R127 representa fenila opcionalmente substituída, ou -(CrC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -4,4.d) -C(O)R129 em que R129 representa -4,4.d1) fenila opcionalmente substituída, -4,4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -4,4.d2,1) halogênio; e -4,4.d2,4) -OR130 em que R130 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -4,4.d3) -OR134 em que R134 representa (C1-C3)alquila; ou -4.4.d4) NR135R136 em que R135 e R136 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e j representa 1, 2, ou 3; -4,5) <formula>formula see original document page 430</formula> em que X representa C ou N; R138 representa -4,5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -4.5.a1) halogênio; -4,5.a2) OR139 em que R139 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,5.a3) -NR140R141 em que R140 e R141 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila, ou R140 e R141 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR142 em que R142 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até -2 substituintes independentemente selecionados de -4,5.b1) halogênio; -4,5.c) OR144 em que R144 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1- C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independente- mente selecionados de -4,5.c1) halogênio; -4,5.c2) OR145 em que R145 representa h ou (C1-C3)alquila; e -4,5.c3) NR146R147 em que R146 e R1473 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R146 e R147 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel dé 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O1 S, e NR148 em que R148 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.e) -C(O)-NR150R151 em que R150Yepresenta h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R151 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -4,5.e1) halogênio; ou -4,5.e6) -NR153R154 em que R153 e R154 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R153 e R154 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR155 em que R155 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.f) -N(R156)-C(O)-R157 em que R156 representa h ou (C1-C3)alquila; e R157 representa h, fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila; -4,5.g) -SO2NR162R163 em que R162 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R163 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -4,5.g1) halogênio; ou -4,5.g6) -NR165R166 em que R165 e R166 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R165 e R166 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam üm anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR167 em que R167 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.h) -N(R168)-SO2-R169 em que R168representa h ou (C1-C3)alquila, e R169 representa h, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alquila que é opcionalmente substituída por -4,5.h1) halogênio; ou -4,5.h4) NR171R172 em que R171 e R172 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R171 e R172 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR173 em que R173 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.i) -NR174R175 em que R174 e R175 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR175a em que R175a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R174 e R175 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR176 em que R176 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.j) halogênio; -4,5.1) NO2; -4,5.m) CN; ou -4,5.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano; e k representa O, 1, ou 2; -4,6) <formula>formula see original document page 432</formula> em que R 77 representa h ou-(C1-C3)alquila; m representa 1,2, ou 3; <formula>formula see original document page 433</formula> η representa 1, 2, ou 3; e ρ representa O, 1, ou 2; <formula>formula see original document page 433</formula> -4.8) N—' em que q representa 1, 2, ou 3; <formula>formula see original document page 433</formula> -4.9) em que R178 representa -4,9.a) H; -4,9.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio; -4,9.c) -SO2R180 em que R180 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)alquila, que pode ser substituído por halogênio; -4,9.d) -C(O)R182 em que R182 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substitu- intes independentemente selecionados de -4,9.d1) halogênio; e -4.9.d4) OR183 em que R183 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -4,9e) -C(O)OR187 em que R187 representa (C1-C3)alquila; ou -4,9.f) -C(O)-NR188R189 em que R188 e R189 cada um indepen- dentemente representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; r representa O, 1, ou 2; e s representa O ou 1; -4,10) em que R191 representa -4.10.a) H; -4,10.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio; - 4,10c) -SO2R193 em que R193 representa fenila ou -(C1- C3)alquila, ambos podendo ser substituídos por halogênio; - 4,10.d) -C(O)R194 em que R194 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de 4,10.d1) halogênio; - 4,10.d2) fenila; e - 4,10.d4) OR195 em que R195 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; - 4,10.e) -C(O)OR199 em que R199 representa (C1-C3)alquila; ou - 4,10.f) -C(O)-NR200R201 em que R200 e R201 cada um indepen- dentemente representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; X representa O, S, S(O)2, ou NR203 em que R203 representa h ou -(C1-C3)alquila; e t representa O, 1, ou 2; - 4.11) halogênio; ou - 4.12) -CN; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que na fórmula(I) <formula>formula see original document page 434</formula> R1 representa - -1,1) fenila que pode opcionalmente conter até 4 substituin- tes independentemente selecionados do grupo que consiste em - 1,1-a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de - 1,1.a1) halogênio; -1,1.a2) OR5 em que R5 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -1,1.a3) -NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente h ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados for- mam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR8 em que R8 representa h ou (C1- C3)alquila; e -1,1.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano; -1,1.b) -(C3-C6)Ciccoalquila que pode opcionalmente conter até substituintes independentemente selecionados de -1,1.b1) halogênio; -1,1.c) OR10 em que R10 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1- C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independente- mente selecionados de -1,1.c1) halogênio; -1,1.c2) OR11 em que R11 representa h ou (C1-C3)alquila; e -1,1 .c3) NR12R13 em que R12 e R13 são independentemente h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R12 e R13 po- dem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR14 em que R14 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1.e) -C(O)-NR16R17 em que R16 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R17 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -1,1.e1) halogênio; -1,1.e5) -OR18 em que R18 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -1,1.e6) -NR19R20 em que R19 e R20 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R19 e R20 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR21 em que R21 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1 .f) -N(R22)-C(O)-R23 em que R22 representa h ou (C1-C3)alquila; e R23 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila; -1,1.g) -SO2NR28R29 em que R28 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R29 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por: -1,1.g1) halogênio; -1,1.g4) -SO2CH3; -1,1.g5) -OR30 em que R30 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; ou -1,1.g6) -NR31R32 em que R31 e R32 são independentemente h ou -(C1-C3JaIquiIa que pode opcionalmente conter halogênio, ou R31 e R32 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR33 em que R33 representa h ou (C1C3)alquila; -1,1 .h) -N(R34)-SO2-R35 em que R34 representa h ou (C1-C3)alquila, e R35 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alqui- Ia que é opcionalmente substituída por -1,1.h1) halogênio; -1,1.i) -NR40R41 em que R40 e R41 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR42 em que R42 representa h ou (C1-C3)alquila, ou R40 e R41 podem ser unidos e toma- dos juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR43 em que R43 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,1. j) halogênio; -1,1.1) NO2; -1,1.m) CN; e -1.1.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano; ou R1 representa -1,2) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros seleciona- dos de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, e furano; o referido heterociclo R1 opcionalmente contendo até 4 substituintes independentemente selecionados dõ grupo que consiste em -1.2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -1,2.a1) halogênio; -1,2.a2) OR45 em que R45 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -1,2.a3) -NR46R47 em que R46 e R47 são independentemente h ou -(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R46 e R47 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR48 em que R48 representa h ou (C1-C3)alquila; e -1,2.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano; -1,2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até -2 substituintes independentemente selecionados de -1,2.b1) halogênio; -1,2.c) OR50 em que R50 representa H; fenila; benzila; -(C3-C6)cicloalquila; ou - (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de -1,2.c1) halogênio; -1,2.e) -C(0)-NR56R57em que R56 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R57 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tu ida por -1,2.e1) halogênio; ou -1,2.e5) -OR58 em que R58 representa h ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -1,2.f) -N(R62)-C(O)-R63 em que R62 representa h ou (C1-C3)alquila; e R63 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alquila; -1,2.g) -SO2NR68R69 em que R68 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R69 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -1,2.g1) halogênio; ou -1,2.g5) -OR70 em que R70 representa h ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -1,2.h) -N(R74)-SO2-R75 em que R74 representa h ou (C1-C3)alquila, e R75 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída por -1,2.h1) halogênio; -1,2.i) -NR80R81 em que R80 e R81 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR 81 a em que R81a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R80 e R81 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR82 em que R82 representa h ou (C1-C3)alquila; -1,2.j) halogênio; -1,2.k) fenila opcionalmente substituída; -1,2.1) NO2; -1,2.m) CN; e -1,2.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano; R2 representa halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcio- nalmente conter halogênio; ou -O(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; R3 representa -3,1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por -3,1.a) -halogênio; -3,1.c) um heteroaromático de 5 - 6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N, opcionalmente substituído por halogênio ou-(C1-C3)alquila, -3,1.d) -CN1 -3,1.e) -OR83 em que R83 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -3,1.e1) halogênio; e -3,1.e4) OR84 em que R84 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -3,1.f) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio; ou -3,1.g) -NR89R90 em que R89 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R90 representa h ou -(C1-C4alquila que é opcionalmente substi- tu ida por -3,1.g1) halogênio; -3,1.g4) -SO2CH3; -3,1.g5) -OR91 em que R91 representa h ou (C1-C3)aiquiia que pode opcionalmente conter halogênio; ou -3.1.g7) R89 e R90 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel aromático ou não- aromático de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR95 em que R95 representa h ou (C1-C3)alquila; <formula>formula see original document page 440</formula> -3,2) em que R96 representa -3.2.b) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio; ou -3,2.c) -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -3,2.c1) halogênio; e -3,2.c5) -OR97 em que R97 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; <formula>formula see original document page 440</formula> -3,3) em que R101 representa h ou -(C1-C5)alquila; <formula>formula see original document page 440</formula> -3,4) em que R102 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R103 representa h ou -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -3,4.a) halogênio; -3,4.d) -S(O)2CH3; e -3,4.e) OR104 em que R104 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -3,6) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros seleciona- dos de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, θ furano; -3.7) halogênio; ou -3.8) -CN; R4 representa -4,1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por -4,1.b) -halogênio; -4,1 .c) -OR110 em que R110 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -4,1.c1) halogênio; e -4,1 .c5) -NR112R113 em que R112 e R113 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R112 e R113 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR114 em que R114 representa h ou (CrC3)alquila; ou -4,1.d) -NR115R116 em que R115 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio e R116 representa h, fenila opcionalmente substituída, ou -(C1- C5) alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independen- temente selecionados de -4,1.d1) halogênio; -4,1.d2) -S(O)2CH3; -4,1.d3) OR117 em que R117 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,1 .d4) -NR118R119 em que R118 e R119 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R118 e R119 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR120 em que R120 representa h ou (C1-C3)alquila; <formula>formula see original document page 442</formula> -4,2) ~ >e em que R121 representa -(CrC3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio; d representa 1, 2, ou 3; e representa 0 ou 1; f representa 0, 1, ou 2; <formula>formula see original document page 442</formula> -4,3) em que R123 representa -(C1-C3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio; g representa 1, 2, ou 3; h representa 0, 1, ou 2; <formula>formula see original document page 442</formula> -4,4) J N—f em que R125 representa -4,4.a) H; -4,4.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio; -4,4.c) -SO2R127 em que R127 representa fenila opcionalmente substituída, ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -4,4.d) -C(O)R129 em que R129 representa -4,4.d1) fenila opcionalmente substituída, -4,4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -4,4.d2,1) halogênio; e -4,4.d2,4) -OR130 em que R130 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -4,4.d3) -OR134 em que R134 representa (C1-C3)alquila; ou -4,4.d4) NR135R136 em que R135 e R136 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e j representa 1, 2, ou 3; -4,5) <formula>formula see original document page 442</formula> em que X representa C ou Ν; R138 representa -4,5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -4,5.a1) halogênio; -4,5.a2) OR139 em que R139 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,5.a3) -NR140R141 em que R140 e R141 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila, ou R140 e R141 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N aó qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O1 S, e NR142 em que R142 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até -2 substituintes independentemente selecionados de -4,5.b1) halogênio; -4,5.c) OR144 em que R144 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -4,5.c1) halogênio; -4,5.c2) OR145 em que R145 representa h ou (C1-C3)alquila; e -4,5.c3) NR146R147 em que R146 e R1473 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R146 e R147 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR148 em que R148 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.e) -C(O)-NR150R151 em que R150 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R151 representa h ou -(C1 -C4aIquiIa que é opcionalmente substi- tuída por -4,5.e1) halogênio; ou -4,5.e6) -NR153R154 em que R153 e R154 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R153 e R154 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR155 em que R155 representa h ou (C2-C3)alquila; -4,5.f) -N(R156)-C(O)-R157 em que R156 representa h ou (C1-C3)alquila; e R157 representa h, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alquila; -4,5.g) -SO2NR162R163 em que R162 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente con- ter halogênio; e R163 representa h ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída por -4,5.g1) halogênio; ou -4,5.g6) -NR165R166 em que R165 e R166 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R165 e R166 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR167 em que R167 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.h) -N(R168)-SO2-R169 em que R168representa h ou (C1-C3)alquila, e R169 representa h, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-C4) alquila que é opcionalmente substituída por -4,5.h1) halogênio; ou -4,5.h4) NR171R172 em que R171 e R172 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R171 e R172 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR173 em que R173 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5-i) -NR174R175 em que R174 e R175 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio ou OR175a em que R175a representa h ou (C1-C3)alquila, ou R174 e R175 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de -5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecio- nado de O, S, e NR176 em que R176 representa h ou (C1-C3)alquila; -4,5.j) halogênio; -4,5.1) NO2; -4,5.m) CN; ou -4,5.n) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros seleciona- dos de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, e furano; e k representa 0, 1, ou 2; -4.6) <formula>formula see original document page 445</formula> em que R177 representa h ou -(C1- C3)alquila; e m representa 1, 2, ou 3; -4,7) <formula>formula see original document page 445</formula> em que n representa 1,2, ou 3; e ρ representa 0, 1, ou 2; -4,8) <formula>formula see original document page 445</formula> em que q representa 1, 2, ou 3; -4.9) <formula>formula see original document page 445</formula> em que R178 representa -4,9.a) H; -4,9.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogê- nio; - 4,9.c) -SO2R180 em que R180 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)alquila, que pode ser substituído por halogênio; - 4,9.d) -C(O)R182 em que R182 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de - 4,9.d1) halogênio; e - 4.9.d4) OR183 em que R183 representa h ou (C1-C3)ãlquila que pode opcionalmente conter halogênio; - 4,9e) -C(O)OR187 em que R187 representa (C1-C3)alquila; ou - 4,9.f) -C(O)-NR188R189 em que R188 e R189 cada um indepen- dentemente representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; r representa O, 1, ou 2; e s representa O ou 1; <formula>formula see original document page 446</formula> - 4,10) em que R191 representa - 4.10.a) H; - 4,10.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; - 4,10c) -SO2R193 em que R193 representa fenila ou -(C1- C3)alquila, ambos podendo ser substituídos por halogênio; - 4,10.d) -C(O)R194 em que R194 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de - 4,10.d1) halogênio; - 4,10.d2) fenila; e - 4,10.d4) OR195 em que R195 representa h ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; - 4,10.e) -C(O)OR199 em que R199 representa (C1-C3)alquila; ou - 4,10.f) -C(O)-NR200R201 em que R200 e R201 cada um indepen- dentemente representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; X representa O, S, S(O)2, ou NR203 em que R203 representa h ou -(C1-C3)alquila; e t representa O, 1, ou 2; -4,11) halogênio; ou -4,12) -CN; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que na fórmu- la (I) <formula>formula see original document page 447</formula> R1 representa -1,1) fenila que pode opcionalmente conter até 4 substituin- tes independentemente selecionados do grupo que consiste em -1,1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -1,1.a1) halogênio; -1,1.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até -2 substituintes independentemente selecionados de -1,1.b1) halogênio; -1,1.c) OR10 em que R10 representa h, ou (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -1,1.c1) halogênio; -1,1.i) -NR40R41 em que R40 e R41 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -1,1.j) halogênio; -1,1.1) NO2; e -1,1.m) CN; ou R1 representa -1,2) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros seleciona- dos de tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, e tiofeno; o referido heterociclo R1 opcionalmente contendo até 4 substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo que consiste em -1,2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -1,2.a1) halogênio; e -1,2.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ou furano; -1,2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até -2 substituintes independentemente selecionados de -1,2.b1) halogênio; -1,2.c) OR50 em que R50 representa -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente con- ter até 3 substituintes independentemente selecionados de -1,2.c1) halogênio; -1,2.i) -NR80R81 em que R80 e R81 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -1,2.j) halogênio; -1,2.k) fenila opcionalmente substituída; -1,2.1) NO2; e -1,2.m) CN; R2 representa halogênio ou -(C1-C5)alquila; R3 representa -3,1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por -3,1. a) -halogênio; -3,1.d) -CN; ou -3,1.e) -OR83 em que R83 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -3.1.e1) halogênio; -3,1.g) -NR89R90 em que R89 representa H; e R90 representa -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída por -OR91 em que R91 representa h ou (C1-C3)alquila; -3.2) <formula>formula see original document page 449</formula> em que R96 representa -3.2.b) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente conter ha- logênio; ou -3,2.c) -(C1-C5)alquila; -3.3) <formula>formula see original document page 449</formula> em que R101 representa h ou -(C1-C5)alquila; -3.4) <formula>formula see original document page 449</formula> em que R102 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e R103 representa h ou -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -3,4.a) halogênio; -3,6) um heterociclo aromático de 5 - 6 membros seleciona- dos de imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isoxazol, e isotiazol; -3,7) halogênio; ou -3,8) -CN; R4 representa -4,1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída por -4,1.b) -halogênio; -4,1.c) -OR110 em que R110 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -4,1.c1) halogênio; ou -4,1.d) -NR115R116 em que R115 representa h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, e R116 representa h, fenila opcionalmente substituída, ou -(Cr CsJaIquiIa que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independente^ mente selecionados de -4,1.d1) halogênio; -4,1.d3) OR117 em que R117 representa h ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; e -4,1 .d4) -NR118R119 em que R118 e R119 são independentemente h ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio, ou R118 e R119 podem ser unidos e tomados juntos com o átomo de N ao qual estão ligados formam um anel de 5 - 6 membros que pode opcionalmente conter um membro de anel selecionado de O, S, e NR120 em que R120 representa h ou (C1-C3)alquila; -4.2) <formula>formula see original document page 450</formula> e em que R121 representa -(C1-C3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio; d representa 1, 2, ou 3; e representa O ou 1; f representa O, 1, ou 2; -4.3) <formula>formula see original document page 450</formula> em que R123 representa -(C1-C3) alquila que pode opcionalmente conter halogênio; g representa 1, 2, ou 3; h representa O, 1, ou 2; -4.4) <formula>formula see original document page 450</formula> em que R125 representa -4,4.a) H; -4,4.b) -(C1-C3)alquila; -4,4.c) -SO2R127 em que R127 representa fenila opcionalmente substituída, ou -(C1-C3)alquila; -4,4.d) -C(O)R129 em que R129 representa -4,4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter -4,4.d2,4) -OR130 em que R130 representa h ou (C1-C3)alquila; -4.4.d3) -OR134 em que R134 representa (C1-C3)alquila; ou -4,4.d4) NR135R136 em que R135 e R136 são independentemente h ou -(C1-C3); e j representa 1, 2, ou 3; -4,5) <formula>formula see original document page 451</formula> em que X representa C ou N; R138 representa -4.5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -4,5.a1) halogênio; -4,5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente conter até -2 substituintes independentemente selecionados de -4,5.b1) halogênio; -4,5.c) OR144 em que R144 representa h, ou (C1-C4)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecionados de -4,5.c1) halogênio; -4,5.i) -NR174R175 em que R174 e R175 são independentemente h ou -(Ci-C3)alquila que pode opcionalmente conter halogênio; -4,5.j) halogênio; -4,5.1) NO2; ou -4,5.m) CN; e k representa O, 1, ou 2; -4,6) <formula>formula see original document page 451</formula> em que R177 representa h ou -(C1-C3)alquila; e m representa 1, 2, ou 3; <formula>formula see original document page 452</formula> n representa 1, 2, ou 3; e P representa 0, 1, ou 2; <formula>formula see original document page 452</formula> em que representa 1, 2, ou 3; <formula>formula see original document page 452</formula> em que R178 representa - 4,9.a) H; - 4,9.b) -(C1-C3)alquila; - 4,9.c) -SO2R180 em que R180 representa -(C1-C3)alquila; - 4,9.d) -C(O)R182 em que R182 representa -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de - 4,9.d4) OR183 em que R183 representa h ou (C1-C3)alquila; - 4,9e) -C(O)OR187 em que R187 representa (C1-C3)alquila; ou - 4,9.f) -C(O)-NR188R189 em que R188 e R189 cada um indepen- dentemente representa h ou -(C1-C3)alquila; r representa O, 1, ou 2; e s representa O ou 1; R191 representa - 4,10.a) H; - 4,10.b) -(C1-C3)alquila; - 4,10c) -SO2R193 em que R193 representa -(C1-C3)alquila; - 4,10.d) -C(O)R194 em que R194 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter até 3 substituintes independentemente selecio- nados de - 4,10.d4) OR195 em que R195 representa h ou (C1-C3)alquila; - 4,10.e) -C(O)OR199 em que R199 representa (C1-C3)alquila; ou -4,10.f) -C(O)-NR200R201 em que R200 e R201 cada um indepen- dentemente representa h ou -(C1-C3)alquila; X representa O1 S1 S(O)2, ou NR203 em que R203 representa h ou -(Ci-C3)alquila; e t representa O, 1, ou 2; -4.11) halogênio; ou -4.12) -CN; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto de fórmula (Q1) <formula>formula see original document page 453</formula> em que R representa h ou (C1-C5)alquila; e R2 representa halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcionalmen- te conter halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode opcionalmente conter ha- logênio.

9. Composto de fórmula <formula>formula see original document page 453</formula> em que G3 representa halogênio, (C1-C5)alquila, -CN, -C(O)O(C1-C5) al- quila, ou -C(O)H.

10. Composto selecionado da seguinte lista: -4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]amino}carbonil)-amino]-fenil}-7- (morfolin-4-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoretil)-pirrol[2,1-f][1)2,4]-triazina-6-carboxa- mida; -4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]amino}carbonil)-amino]fenil}-7-[(4- metilpiperazin-1 -il)metil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazina-6-car- boxamida; N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetit)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-6-(metoximetil)-7-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-pirrol[2,1 -f] [1 ^,^triazin-B-ilJfeniO-N^^-flúor-B-ítrifluormetiO-feniljuréia; N-{4-[4-amino-7-{[(2-metoxietil)amino]metil}-6-(metoximetil)^irrol^ [1 >2J4]triazin-5-il]fenil}-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia; N_{4-[4-amino-7-[(2,6-dimetilmorfolin-4-il)metil]-6-(metoximetil)^irro [l^^^riazin-S-ilJfenilJ-N^^-flúor-S-ítrifluormetiO-feniljuréia; N-(4-{4-amino-6-(metoximetil)-7-[(3-oxopiperazin-1 -il)metil]-pirrol[2,1 -f] [1,2,4 ]triazin-5-il}feniI)-N,-[2-flúor-5-(trifluormetU)-fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}-6-(metóxi-metil)pi [1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(triflúor-metil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6-(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]üréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6-(1,3-oxazol-5-il)-pirrol[2,1-f] [1,2,4] tria- zin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-7-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-6-(1,3-oxazol-5-il) pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-6-(1,3-oxazol-5-il)-pirrol[2,1 -f] [1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6-(1,3-oxazol-5-il)-pirrol[2,1 -f][1,2,4]tria- zin-õ-ill^-fluorfenilJ-N^K-ítrifluormetiOpiridin^-illuréia; N44-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)^irrol[2,1-f][1,2,4]triaz ilJfenilí-N^^-ítrifluormetiOpiridin^-inuréia; N-(4-{4-amino-6-(metoximetil)-7-[(3-oxopiperazin-1-il)metil]^irrol[2,1-f][1,2,4] triazin-S-ilJfeniO-N^^-ítrifluormetiOpiridin^-ilíuréia; N-(4-{4-amino-6-(metoximetil)-7-[(3-oxopiperazin-1 -il)metil]-pirrol[2,1 -f][1,2,4] triazin-õ-ilJ^-fluorfeniO-N^^-flúor-õ-ítrifluormetiOfenilíuréia; N44-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triaz^ il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia; rel-N44-[4-amino-7-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-6-(metoximetil)pir- rol [2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-6-(1,3-oxazol-5-il)-pirrol[2,1-f][1,2,4]tria- zin-5-il]-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormeti)-fenil]uréia; N-{4-[6-acetila-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f]-[1,2,4]-triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[6-acetila-4-amino-7-(morfolin-4-ilmeti)pirrol[2,1-f][1,2,4]-triazin-5-il]-2- flüorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[6-acetila-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol [2,1-f][1,2,4]-triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[4-trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-6-(cianometil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(triflüormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-6-(cianometil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-6-(cianometil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia; N-{4-[4-amino-6-(difluormetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(trifluormetil)piridin-2-il]inuréia; N-{4-[4-amino-6-(ciclopropilcarbonil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol-[2,1-f][1)2,4] triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-6-(difluormetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia; N-{4-[6-acetila-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]-triazin-5-il]fe- nil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-6-metila-7-(moi1olin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]-triazin-5-il]fe- nil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-6-metila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1)2,4]-triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-6-(difluormetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia; N-{4-[4-amino-6-metila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]-triazin-5- il]fenil}-N-[4(ítrifluormetiOpiridin-2-illuréia; -1 -{4-[4-amino-6-metila-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]-triazin-5- il]-2-fluorfenil}-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N44-[4-amino-6-metila-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2J-f][1,2,4]-triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'[4-ítrifluormeti)piridin-2-inuréia; -1 -{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]tria- zin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia; N44-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2J-f][1,2,4]triazi il]-2-fluorfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia; N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfo il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2J-f][1,2,4]tri il]-2-fluorfenil}-N'-(3-terc-butilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]tria- zin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia; N-{4-[4-amino-6-(metoximetil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2J-f][1,2,4]tri il]-2-metilfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia; H4-[4-amino-7-{[(2-hidroxietil)amino]m triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(triflúor-metil)fenil]uréia; -1 -(444-amino-6-(metoximetil)-7-[(3-metilmorfolin-4-il)metil]-pirrol[2,1 -f][1,2,4] triazin-5-il}-2-fluorfenil)-3-[2-flúor-5-(triflúor-metil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]-triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil}- N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]-triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; N44-[4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4Mlmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]-triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N44-[4-amino-6-cioro-7-(morfolin-4-iimetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]-triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia.

11. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido na reivindicação 1, mais um veículo farmaceuticamente acei- tável.

12. Método para o tratamento de câncer em um mamífero, com- preendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o referido mamífero é um ser humano.