TWI388335B - ＩＬ-１β化合物之新穎用途 - Google Patents

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Description

IL－1β化合物之新穎用途
本發明係關於IL－1β配位體/IL－1受體干擾化合物(本文中稱為"IL－1β化合物")在治療及/或預防例如青少年類風濕性關節炎或成人類風濕性關節炎症侯群之自體炎性症侯群中之新穎用途，該等化合物諸如干擾IL－1β配位體－IL－1受體相互作用之小分子化合物、IL－1β抗體或IL－1受體抗體，例如本文中所描述之IL－1β結合分子，例如本文所揭示之抗體，例如IL－1β結合化合物或IL－1受體結合化合物及/或降低IL－1β配位體或IL－1受體蛋白質含量之RNA化合物，且係關於治療及/或預防哺乳動物(尤其人類)中例如青少年類風濕性關節炎或成人類風濕性關節炎症侯群之自體炎性症侯群的方法。
介白素－1β(IL－1β或介白素－1β在本文中具有相同含義)為介導廣範圍之免疫反應及炎性反應之有效免疫調節劑。IL－1β之不適當或過量產生係與諸如敗血症、敗血性休克或內毒素休克、過敏症、哮喘、骨質流失、局部缺血、中風、類風濕性關節炎及其他炎性病症之各種疾病及病症之病理學相關。已建議將IL－1β之抗體用於治療IL－1介導之疾病及病症；參見(例如)WO 95/01997及其引言中之討論及WO 02/16436，其內容以引用的方式併入本文中。
根據本發明，現已令人驚訝地發現IL－1β化合物適用於預防及治療諸如哺乳動物(尤其為人類)之患者中之自體炎性症候群。根據本發明之自體炎性症侯群為例如(但不限於)其特徵為復發性發作炎症之遺傳性病症之群組，其與缺乏高效價自體抗體或抗原特異性T細胞之自體免疫疾病不同。此外，根據本發明之自體炎性症候群展示增加之IL－1β分泌(損失膿素之負調節作用，該膿素在該疾病中似乎突變)、NFkB活化及受損白血球之細胞凋亡。根據本發明之自體炎性症候群為穆克威爾氏(Muckle－Wells)症侯群(MWS)、家族性寒冷性自體炎性症侯群(FCAS)、新生期發作多系統炎性症侯群(NOMID)、慢性嬰兒神經、皮膚、關節(CINCA)症侯群、家族性地中海熱(FMF)及/或諸如全身發作特發性青少年關節炎(SOIJA)之某些形式之青少年關節炎、諸如全身發作特發性青少年類風濕性關節炎之某些形式之青少年類風濕性關節炎及/或某些形式之成人類風濕性關節炎。IL－1β化合物較佳適用於預防及治療青少年類風濕性關節炎及成人類風濕性關節炎及/或穆克威爾氏症侯群。
根據本發明之特定發現，提供以下具體例：本發明係關於用於預防及治療包含人類之哺乳動物中之自體炎性症候群的組合物及方法。因此，IL－1β化合物亦適於製備用於治療自體炎性症候群之藥物及藥劑。在一特定態樣中，該等藥物及藥劑包括治療有效量之IL－1β化合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在另一具體例中，本發明提供特異性結合例如IL－1β配位體或IL－1β受體、較佳IL－1β配位體的上文或下文所描述之多肽中之任一者之抗體在預防及/或治療青少年類風濕性關節炎或成人類風濕性關節炎症侯群及/或其他自體炎性症侯群及/或穆克威爾氏症侯群中的用途。視需要，該抗體為單株抗體、人化抗體、抗體片段或單鏈抗體。在一態樣中，本發明係關於結合IL－1β配位體之經分離之抗體。在另一態樣中，抗體抑制或中和IL－1β配位體之活性(拮抗劑抗體)。在另一態樣中，抗體為具有人類或非人類互補判定區(CDR)殘基及人類構架區(FR)殘基之單株抗體。抗體可經標記且可固定於固體支撐物上。在另一態樣中，抗體為抗體片段、單株抗體、單鏈抗體或抗獨特型抗體。在又一具體例中，本發明提供一種組合物，其包括與醫藥學上可接受之載劑混合的抗IL－1β配位體或抗IL－1β受體抗體，較佳為抗IL－1β配位體抗體。在一態樣中，組合物包括治療有效量之抗體。組合物較佳為無菌的。組合物可以經保存以實現長期儲存穩定性之液體醫藥調配物之形式投與。或者，抗體可為單株抗體、抗體片段、人化抗體或單鏈抗體。
在另一具體例中，本發明提供例如IL－1β抗體能夠中斷活體內正性IL－1β回饋迴路之IL－1β化合物在預防及/或治療青少年類風濕性關節炎或成人類風濕性關節炎及/或其他自體炎性症侯群及/或穆克威爾氏症侯群中的用途。該活體內正回饋導致在該等患者中IL－1β之自持續性過度產生。
在另一具體例中，本發明提供例如IL－1β抗體之IL－1β化合物在具有MEFV基因突變之疾病中之用途，其中該MEFV基因位於染色體16p13上且編碼蛋白質膿素(亦稱為嗎喏素(marenostrin))。膿素在粒細胞、單核細胞及滑液纖維母細胞中表現。膿素與IL－1β加工有關。
在另一具體例中，本發明係關於一種製造之物品，其包括：(a)包括抗IL－1β配位體或IL－1β受體抗體，較佳抗IL－1β配位體抗體之物質之組合物；(b)含有該組合物之容器；及(c)黏貼於該容器之標記或包含於該容器中之包裝插頁，其提及該抗IL－1β配位體或IL－1β受體抗體，較佳抗IL－1β配位體抗體在治療青少年類風濕性關節炎或成人類風濕性關節炎及/或其他自體炎性症侯群及/或穆克威爾氏症侯群中之用途。組合物可包括治療有效量之抗IL－1β配位體或IL－1β受體抗體，較佳為抗IL－1β配位體。
在又一具體例中，本發明提供如上文所定義之方法或用途，其包括共同投與治療有效量之呈游離形式或鹽形式，較佳呈諸如靜脈內或皮下之醫藥學上可接受之遞送形式的IL－1β化合物，及第二藥物，該第二藥物為呈游離形式或鹽形式之消炎化合物。
在又一具體例中，根據本發明所使用之IL－1β化合物為包括抗原結合位點之IL－1β結合分子，該抗原結合位點包括至少一個免疫球蛋白重鏈可變域(VH )，其中該重鏈可變域依次包括高變區CDR1、CDR2及CDR3，該CDR1具有胺基酸序列Val－Tyr－Gly－Met－Asn，該CDR2具有胺基酸序列Ile－Ile－Trp－Tyr－Asp－Gly－Asp－Asn－Gln－Tyr－Tyr－Ala－Asp－Ser－Val－Lys－Gly，且該CDR3具有胺基酸序列Asp－Leu－Arg－Thr－Gly－Pro；及其直接等效物。
在又一具體例中，根據本發明所使用之IL－1β化合物為包括至少一個免疫球蛋白輕鏈可變域(VL )之IL－1β結合分子，其中該輕鏈可變域依次包括高變區CDR1'、CDR2'及CDR3'，該CDR1'具有胺基酸序列Arg－Ala－Ser－Gln－Ser－Ile－Gly－Ser－Ser－Leu－His，該CDR2'具有胺基酸序列Ala－Ser－Gln－Ser－Phe－Ser，且該CDR3'具有胺基酸序列His－Gln－Ser－Ser－Ser－Leu－Pro；及其直接等效物。
在又一具體例中，根據本發明所使用之IL－1β化合物為例如用於製備用於治療青少年類風濕性關節炎或成人類風濕性關節炎症侯群及/或其他自體炎性症侯群，較佳青少年類風濕性關節炎或成人類風濕性關節炎症侯群及/或穆克威爾氏症侯群之藥劑之包括分離免疫球蛋白重鏈的單域IL－1β結合分子，該重鏈包括如上文所定義之重鏈可變域(VH )。
在又一具體例中，根據本發明所使用之IL－1β化合物為包括重鏈(VH )及輕鏈(VL )可變域之IL－1β結合分子，其中該IL－1β結合分子包括至少一個抗原結合位點，其包括：a)依次包括高變區CDR1、CDR2及CDR3之免疫球蛋白重鏈可變域(VH )，該CDR1具有胺基酸序列Val－Tyr－Gly－Met－Asn，該CDR2具有胺基酸序列Ile－Ile－Trp－Tyr－Asp－Gly－Asp－Asn－Gln－Tyr－Tyr－Ala－Asp－Ser－Val－Lys－Gly，且該CDR3具有胺基酸序列Asp－Leu－Arg－Thr－Gly－Pro，及b)依次包括高變區CDR1'、CDR2'及CDR3'之免疫球蛋白輕鏈可變域(VL )，該CDR1'具有胺基酸序列Arg－Ala－Ser－Gln－Ser－Ile－Gly－Ser－Ser－Leu－His，該CDR2'具有胺基酸序列Ala－Ser－Gln－Ser－Phe－Ser，且該CDR3'具有胺基酸序列His－Gln－Ser－Ser－Ser－Leu－Pro；及其直接等效物。
除非另外說明，否則任何多肽鏈在本文中描述為具有以N末端開始及以C末端結束之胺基酸序列。
當抗原結合位點包括VH 域及VL 域時，其可位於同一多肽分子上或較佳各個域可在不同鏈上，VH 域為免疫球蛋白重鏈或其片段之部分且VL 為免疫球蛋白輕鏈或其片段之部分。
"IL－1β結合分子"意謂能夠單獨結合或聯合其他分子結合至IL－1β配位體的任何分子。結合反應可藉由包含(例如)用於測定IL－1β結合至其受體之抑制作用之生物檢定或任一種類之結合檢定的標準方法(定性檢定)同時參考其中使用例如抗CD25抗體之具有無關特異性但具有相同同型之抗體的陰性對照測試來展示。有利地，本發明之IL－1β結合分子與IL－1β之結合可以競爭結合檢定展示。
抗原結合分子之實例包含如由B細胞或融合瘤所產生之抗體及嵌合抗體、CDR接枝抗體或人類抗體或例如F(ab')2 及Fab片段的其任何片段以及單鏈抗體或單域抗體。
單鏈抗體係由通常由10至30個胺基酸、較佳15至25個胺基酸組成之肽連接子共價結合的抗體重鏈及輕鏈之可變域組成。因此，該結構不包含重鏈及輕鏈之恆定部分且咸信小肽間隔子之抗原性應比全體恆定部分更低。"嵌合抗體"意謂其中重鏈或輕鏈或兩者之恆定區為人類起源的而重鏈及輕鏈之可變域均為非人類(例如，鼠類)起源的或具有人類起源但源自不同人類抗體之抗體。"CDR接枝抗體"意謂其中高變區(CDR)係源自諸如非人類(例如，鼠類)抗體或不同人類抗體之供體抗體而例如恆定區及可變域之高度保守部分(亦即構架區)之免疫球蛋白的所有或大體上所有其他部分係源自例如人類起源抗體之受體抗體的抗體。然而，CDR接枝抗體可在構架區中，例如在鄰近高變區之構架區之部分中含有少量供體序列之胺基酸。"人類抗體"意謂其中重鏈及輕鏈兩者之恆定區及可變區全部為人類起源的或大體上與人類起源之序列一致(不必來自相同抗體)之抗體且包含由其中鼠類免疫球蛋白可變及恆定部分基因已由其人類對應物替換之小鼠所產生的抗體，(例如)如EP 0546073 B1、USP 5545806、USP 5569825、USP 5625126、USP 5633425、USP 5661016、USP 5770429、EP 0438474 B1及EP 0 463151 B1中以通用術語所描述。
本發明之尤其較佳IL－1β結合分子為人類抗體，尤其為如下文於實例中及於WO 02/16436中所描述之ACZ 885抗體。
因此，在本發明之較佳抗體中，重鏈及輕鏈兩者之可變域皆具有人類起源，例如彼等展示於SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2中之ACZ 885抗體之可變域。恆定區較佳亦包括適合之人類恆定區，(例如)如"Sequences of Proteins of Immunological Interest",Kabat E.A.等人，US Department of Health and Human Services,Public Health Service,National Institute of Health中所述。
儘管較佳具有人類起源，但是高變區可與任一種類之構架區相關。適合之構架區描述於Kabat E.A.等人如上之文獻中。較佳重鏈構架為人類重鏈構架，例如彼等展示於SEQ ID NO：1中之ACZ 885抗體之重鏈構架。其依次由FR1、FR2、FR3及FR4區組成。以類似方式，SEQ ID NO：2展示依次由FR1'、FR2'、FR3'及FR4'區組成之較佳ACZ 885輕鏈構架。
因此，本發明亦提供包括至少一個抗原結合位點之IL－1β結合分子，該抗原結合位點包括具有大體上與SEQ ID NO：1中所展示以在位置1處之胺基酸開始並以在位置118處之胺基酸結束的胺基酸序列一致之胺基酸序列的第一域或如上文所描述之第一域及具有大體上與SEQ ID NO：2中所展示以在位置1處之胺基酸開始並以在位置107處之胺基酸結束的胺基酸序列一致之胺基酸序列的第二域。
產生以抗天然存在於所有人類中之蛋白質之單株抗體通常在例如小鼠之非人類系統中開發且如所指通常為非人類蛋白質。作為其之直接結果，當投與至人類時，由融合瘤所產生之異種抗體引起主要由異種免疫球蛋白之恆定部分介導之不良免疫反應。其明顯限制該等抗體之用途，因為其不可長期投與。因此，使用當投與至人類時不可能引起實質異源反應之單鏈抗體、單域抗體、嵌合抗體、CDR接枝抗體或尤其人類抗體尤其較佳。
鑒於以上所述，本發明之更佳IL－1β結合分子係選自人類抗IL－1β抗體，其包括至少a)一個免疫球蛋白重鏈或其片段，其包括(i)依次包括高變區CDR1、CDR2及CDR3之可變域及(ii)人類重鏈之恆定部分或其片段；該CDR1具有胺基酸序列Val－Tyr－Gly－Met－Asn，該CDR2具有胺基酸序列Ile－Ile－Trp－Tyr－Asp－Gly－Asp－Asn－Gln－Tyr－Tyr－Ala－Asp－Ser－Val－Lys－Gly，且該CDR3具有胺基酸序列Asp－Leu－Arg－Thr－Gly－Pro，及b)一個免疫球蛋白輕鏈或其片段，其包括(i)依次包括高變區及視需要亦包括CDR1'、CDR2'及CDR3'高變區之可變域及(ii)人類輕鏈之恆定部分或其片段，該CDR1'具有胺基酸序列Arg－Ala－Ser－Gln－Ser－Ile－Gly－Ser－Ser－Leu－His，該CDR2'具有胺基酸序列Ala－Ser－Gln－Ser－Phe－Ser，且該CDR3'具有胺基酸序列His－Gln－Ser－Ser－Ser－Leu－Pro；及其直接等效物。
或者，本發明之IL－1β結合分子係選自包括抗原結合位點之單鏈結合分子，該抗原結合位點包括a)依次包括高變區CDR1、CDR2及CDR3之第一域，該CDR1具有胺基酸序列Val－Tyr－Gly－Met－Asn，該CDR2具有胺基酸序列Ile－Ile－Trp－Tyr－Asp－Gly－Asp－Asn－Gln－Tyr－Tyr－Ala－Asp－Ser－Val－Lys－Gly，且該CDR3具有胺基酸序列Asp－Leu－Arg－Thr－Gly－Pro，b)包括高變區CDR1'、CDR2'及CDR3'之第二域，該CDR1'具有胺基酸序列Arg－Ala－Ser－Gln－Ser－Ile－Gly－Ser－Ser－Leu－His，該CDR2'具有胺基酸序列Ala－Ser－Gln－Ser－Phe－Ser，且該CDR3'具有胺基酸序列His－Gln－Ser－Ser－Ser－Leu－Pro及c)肽連接子，其結合於第一域之N末端且結合於第二域之C末端或結合於第一域之C末端且結合於第二域之N末端；及其直接等效物。
如所熟知，胺基酸序列中諸如缺失、添加或取代一個、幾個或甚至若干個胺基酸之較小改變可產生具有大體上相同性質之原始蛋白質之對偶基因形式。
因此，術語"其直接等效物"意謂任何單域IL－1β結合分子(分子X)(i)其中高變區CDR1、CDR2及CDR3作為整體來看與如上文所展示之高變區至少80%同源，較佳至少90%同源，更佳至少95%同源且，(ii)其能夠抑制IL－1β與其受體之結合至大體上與參考分子相同之程度，該參考分子具有與彼等分子X之構架區一致之構架區且具有與彼等上文中所展示之高變區一致之高變區CDR1、CDR2及CDR3，或任何每一結合位點具有至少兩個域之IL－1β結合分子(分子X')(i)其中高變區CDR1、CDR2、CDR3、CDR1'、CDR2'及CDR3'作為整體來看與如上文所展示之高變區至少80%同源，較佳至少90%同源，更佳至少95%同源且(ii)其能夠抑制IL－1β與其受體之結合至大體上與參考分子相同之程度，該參考分子具有與分子X'一致之構架區及恆定部分，但具有與彼等上文中所展示之高變區一致之高變區CDR1、CDR2、CDR3、CDR1'、CDR2'及CDR3'。
在本發明之另一態樣中亦提供包括重鏈(VH )及輕鏈(VL )可變域之IL－1β結合分子，其中該IL－1β結合分子包括至少一個抗原結合位點，該抗原結合位點包括：a)依次包括高變區CDR1、CDR2及CDR3之免疫球蛋白重鏈可變域(VH )，該CDR1具有胺基酸序列Ser－Tyr－Trp－Ile－Gly，該CDR2具有胺基酸序列Ile－Ile－Tyr－Pro－Ser－Asp－Ser－Asp－Thr－Arg－Tyr－Ser－Pro－Ser－Phe－Gln－Gly，且該CDR3具有胺基酸序列Tyr－Thr－Asn－Trp－Asp－Ala－Phe－Asp－Ile，及b)包括具有胺基酸序列Gln－Gln－Arg－Ser－Asn－Trp－Met－Phe－Pro之CDR3'高變區之免疫球蛋白輕鏈可變域(VL )；及其直接等效物。
在本發明之另一態樣中提供包括重鏈(VH )及輕鏈(VL )可變域之IL－1β結合分子，其中該IL－1β結合分子包括至少一個抗原結合位點，該抗原結合位點包括：a)依次包括高變區CDR1、CDR2及CDR3之免疫球蛋白重鏈可變域(VH )，該CDR1具有胺基酸序列Ser－Tyr－Trp－Ile－Gly，該CDR2具有胺基酸序列Ile－Ile－Tyr－Pro－Ser－Asp－Ser－Asp－Thr－Arg－Tyr－Ser－Pro－Ser－Phe－Gln－Gly，且該CDR3具有胺基酸序列Tyr－Thr－Asn－Trp－Asp－Ala－Phe－Asp－Ile，及b)依次包括高變區CDR1'、CDR2'及CDR3'之免疫球蛋白輕鏈可變域(VL )，該CDR1'具有胺基酸序列Arg－Ala－Ser－Gln－Ser－Val－Ser－Ser－Tyr－Leu－Ala，該CDR2'具有胺基酸序列Asp－Ala－Ser－Asn－Arg－Ala－Thr，且該CDR3'具有胺基酸序列Gln－Gln－Arg－Ser－Asn－Trp－Met－Phe－Pro；及其直接等效物。
在本發明之描述中，當將序列最佳比對，且將胺基酸序列中之間隙或***計為非一致殘基時，若其在相同位置具有至少80%一致之胺基酸殘基，則胺基酸序列相對於彼此至少80%同源。
IL－1β與其受體結合之抑制可方便地在包含描述於WO 02/16436中之該等檢定之各種檢定中來測試。術語"至相同程度"意謂基於統計學，參考分子與等效分子在上文所提及之檢定中之一者展現大體上一致之IL－1β結合抑制曲線。舉例而言，當如上述檢定時，對於抑制IL－1β與其受體之結合，在本發明之IL－1β結合分子中通常具有在相應參考分子之IC5 0 之＋/－x5之內，較佳大體上與相應參考分子之IC5 0 相同的IC5 0 。
舉例而言，所使用之檢定可為由可溶性IL－1β受體及本發明之IL－1結合分子競爭性抑制IL－1β結合的檢定。
最佳地，根據本發明，所用之IL－1β結合分子為人類IL－1抗體，其包括至少a)一個包括可變域之重鏈，該可變域具有大體上與SEQ ID NO：1中所展示以在位置1處之胺基酸開始並以在位置118處之胺基酸結束的胺基酸序列一致的胺基酸序列及人類重鏈之恆定部分；及b)一個包括可變域之輕鏈，該可變域具有大體上與SEQ ID NO：2中所展示以在位置1處之胺基酸開始並以在位置107處之胺基酸結束的胺基酸序列一致的胺基酸序列及人類輕鏈之恆定部分。
最佳地，根據本發明，所用之IL－1β結合分子為ACZ885(參見實例)。
人類重鏈之恆定部分可為γ1 、γ2 、γ3 、γ4 、μ、α1 、α2 、δ或ε型的，較佳為γ型，更佳為γ1 型，而人類輕鏈之恆定部分可為或λ型(其包含λ1 、λ2 及λ3 子型)的，但較佳為型。所有該等恆定部分之胺基酸序列在Kabat等人之同上之文獻中給出。
本發明之IL－1β結合分子可如(例如)WO 02/16436所述由重組DNA技術產生。
在本發明之又一具體例中，IL－1β化合物可為對包含包括成熟人類IL－1β之Glu 64殘基(成熟人類IL－1β之殘基Glu 64對應於人類IL－1β前驅體之殘基180)之環的人類IL－1β之抗原性抗原決定基具有結合特異性的抗體。該抗原決定基位於IL－1β受體之識別位點的外部且因此，最令人驚訝的是例如ACZ 885抗體之該抗原決定基之抗體能夠抑制IL－1β與其受體之結合。因此，該等抗體用於治療青少年類風濕性關節炎及成人類風濕性關節炎及/或自體炎性症侯群及/或穆克威爾氏症侯群之用途係新穎的且包含於本發明之範疇內。
因此，在本發明之另一態樣中，包含IL－1β之抗體用於治療青少年類風濕性關節炎或成人類風濕性關節炎及/或自體炎性症侯群及/或穆克威爾氏症侯群之用途，其中該抗體對包含包括成熟人類IL－1β之殘基Glu 64之環的人類IL－1β之抗原性抗原決定基具有抗原結合特異性且其能夠抑制IL－1β與其受體之結合。
在其他態樣中，本發明包含：i)IL－1β之抗體用於預防及/或治療青少年類風濕性關節炎或成人類風濕性關節炎及/或自體炎性症侯群及/或穆克威爾氏症侯群之用途，其中該抗體對包含包括Glu 64之環的成熟人類IL－1β之抗原性抗原決定基具有抗原結合特異性且其能夠抑制IL－1β與其受體之結合，ii)預防及/或治療患者中之青少年類風濕性關節炎或成人類風濕性關節炎及/或自體炎性症侯群及/或穆克威爾氏症侯群之方法，其包括向患者投與有效量之IL－1β之抗體，其中該抗體對包含包括Glu 64之環的成熟人類IL－1β之抗原性抗原決定基具有抗原結合特異性且其能夠抑制IL－1β與其受體之結合；iii)用於治療青少年類風濕性關節炎或成人類風濕性關節炎症侯群及/或自體炎性症侯群及/或穆克威爾氏症侯群的包括與醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑組合之IL－1β之抗體的醫藥組合物，其中該抗體對包含包括Glu 64之環的成熟人類IL－1β之抗原性抗原決定基具有抗原結合特異性且其能夠抑制IL－1β與其受體之結合；iv)IL－1β之抗體用於製備用於治療青少年類風濕性關節炎或成人類風濕性關節炎症侯群及/或自體炎性症侯群及/或穆克威爾氏症侯群之藥物的用途，其中該抗體對包含包括Glu 64之環的成熟人類IL－1β之抗原性抗原決定基具有抗原結合特異性且其能夠抑制IL－1β與其受體之結合。
為達本發明之描述之目的，若抗體能夠抑制IL－1β與其受體之結合大體上至與ACZ 885抗體相同之程度，亦即具有(例如)以如揭示於實例中之標準BIAcore分析來量測之10 nM或更低，例如1 nM或更低，較佳100 pM或更低，更佳50 pM或更低之解離平衡常數(KD )，則抗體"能夠抑制IL－1β之結合"。
因此，在本發明之又一態樣中，其提供具有約10 nM、1 nM、較佳100 pM、更佳50 pM或更小之結合於IL－1β之KD 的IL－1β之抗體用於治療青少年類風濕性關節炎或成人類風濕性關節炎症侯群及/或自體炎性症侯群之用途。本發明之該態樣亦包含該等高親和力抗體之使用方法及組合物，如上文對於對包含包括Glu 64之環的成熟人類IL－1β之抗原性決定子具有結合特異性的IL－1β之抗體所述。
在本發明之描述中，短語"青少年類風濕性關節炎或成人類風濕性關節炎症侯群及/或自體炎性症侯群"涵蓋在疾病或醫學病症中無論直接或間接均為青少年類風濕性關節炎或成人類風濕性關節炎症侯群及/或自體炎性症侯群之部分的所有疾病及醫學病症，其包含該疾病或病症之病因、發展、進程、持續或病理學。
在本發明之描述中，短語"穆克威爾氏症侯群"(亦為"MWS")涵蓋在疾病或醫學病症中無論直接或間接均為"穆克威爾氏症侯群"之部分的所有疾病及醫學病症，其包含該疾病或病症之病因、發展、進程、持續或病理學。
式I化合物可作為單獨活性成份或與例如用於治療或預防同種異體移植物或異種移植物急性或慢性排斥反應或炎性或自體免疫病症之免疫抑制劑或免疫調解劑或其他消炎劑或例如惡性細胞抗增生劑之化療劑的其他藥物聯合(例如作為其佐劑)投與。舉例而言，根據本發明之抗體可與以下物質組合使用：鈣調神經磷酸酶抑制劑，例如環孢素A或FK 506；mTOR抑制劑，例如雷帕黴素(rapamycin)、40－O－(2－羥乙基)－雷帕黴素、CCI779、ABT578、AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA－93、拜奧莫司－7(biolimus－7)或拜奧莫司－9；具有免疫抑制性質之子囊黴素(ascomycin)，例如ABT－281、ASM981等；皮質類固醇；環磷醯胺；硫唑普林(azathioprene)；甲胺喋呤；來氟米特(leflunomide)；咪唑立賓(mizoribine)；黴酚酸或黴酚酸鹽；黴酚酸嗎啉乙酯；15－脫氧史帕胍淋(15－deoxyspergualine)或其免疫抑制性同系物、類似物或衍生物；例如WO 02/38561或WO 03/82859中所揭示之PKC抑制劑，例如實例56或70之化合物；JAK3激酶抑制劑，例如N－苄基－3,4－二羥基－亞苄基－氰基乙醯胺－氰基－(3,4－二羥基)－]N－苄基肉桂醯胺(Tyrphostin AG 490)、靈菌紅素25－C(prodigiosin 25－C)(PNU156804)、[4－(4'－羥基苯基)－胺基－6,7－二甲氧基喹唑啉](WHI－p131)、[4－(3'－溴－4'－羥基苯基)－胺基－6,7－二甲氧基喹唑啉](WHI－P154)、[4－(3',5'－二溴－4'－羥基苯基)－胺基－6,7－二甲氧基喹唑啉]WHI－P97、KRX－211、3－{(3R,4R)－4－甲基－3－[甲基－(7H－吡咯幷[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺基]－哌啶－1－基}－3－側氧基－丙腈，其之游離鹼形式或醫藥學上可接受之鹽形式，例如單檸檬酸鹽(亦稱為CP－690,550)，或如WO 04/052359或WO 05/066156中所揭示之化合物；例如白血球受體之單株抗體之免疫抑制性單株抗體，該等受體例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或其配位體；其他免疫調節化合物，例如具有與非CTLA4蛋白質序列接合的CTLA4之細胞外域之至少一部分或其突變體(例如至少CTLA4之細胞外部分或其突變體)的重組結合分子，例如CTLA4Ig(例如，命名為ATCC 68629)或其突變體，例如LEA29Y；黏著分子抑制劑，例如LFA－1拮抗劑、ICAM－1拮抗劑或ICAM－3拮抗劑、VCAM－4拮抗劑或VLA－4拮抗劑；或化療劑，例如紫杉醇(paclitaxel)、吉西他濱(gemcitabine)、順鉑、羥道諾紅黴素(doxorubicin)或5－氟尿嘧啶(5－fluorouracil)；或抗感染劑。易於適用於與本發明之化合物組合之免疫調節藥物包含，例如－mTOR活性之介體，例如mTOR活性抑制劑，其包含下式之雷帕黴素 及例如雷帕黴素衍生物，其包含40－O－烷基－雷帕黴素衍生物，諸如40－O－羥基烷基－雷帕黴素衍生物，諸如40－O－(2－羥基)－乙基－雷帕黴素(依維莫司)，32－脫氧－雷帕黴素衍生物及32－羥基－雷帕黴素衍生物，諸如32－脫氧雷帕黴素，經16－O－取代之雷帕黴素衍生物，諸如16－戊－2－炔基氧基－32－脫氧雷帕黴素、16－戊－2－炔基氧基－32(S或R)－二氫－雷帕黴素、16－戊－2－炔基氧基－32(S或R)－二氫－40－O－(2－羥乙基)－雷帕黴素，在位置40之氧基團處醯化之雷帕黴素衍生物，例如40－[3－羥基－2－(羥基－甲基)－2－甲基丙酸酯]－雷帕黴素(亦稱為CCI779)，在位置40由雜環基取代之雷帕黴素衍生物，例如40－表－(四唑基)－雷帕黴素(亦稱為ABT578)，例如於WO9802441、WO0114387及WO0364383中所揭示之所謂雷帕黴素類似物，諸如AP23573，及所揭示名稱為TAFA－93及拜奧莫司(拜奧莫司A9)之化合物。
在本發明之描述中，術語"治療(treatment)"或"治療(treat)"係指預防(prophylactic)或預防性(preventative)治療以及治療性治療或疾病改質性治療，其包含治療處於感染疾病之風險中或疑似已感染疾病之患者以及生病或已診斷為患有疾病或醫學病症之患者，且包含抑制臨床復發。根據本發明之成功治療亦包含緩解所有可治癒症狀但未緩解不可治癒之症狀。舉例而言，Mucke－Wells症狀之一者為通常不可治癒之進行性神經聾症且因此不期望該症狀可得到治療。然而，諸如皮疹、肌肉疼痛、發燒、疲勞及結膜炎之其他可治癒症狀可在根據本發明之成功治療中完全消失。成功治療之另一量度為例如穆克威爾氏病之自體炎性症侯群之相關生物指標的降低，亦即血清澱粉樣蛋白質(SAA)及c－反應性蛋白質(CRP)降低至正常範圍，亦即在患者中，每L血清<10 mg。
在本發明之描述中，其中疾病"穆克威爾氏病"(分子病理學)係根據其臨床症狀來確定，該等臨床症狀為關節炎及蕁痲疹之急性發熱性炎症發作、進行性神經聾症及視情況長期多有機澱粉樣變性病(約25%之病例)。分子病理學係由位於編碼名稱為膿素之蛋白質之染色體16p13上的MEFV基因中之一或若干個突變引起。
如上文所定義之IL－1β結合分子、尤其根據本發明之第一及第二態樣之IL－1β結合分子、對包含包括Glu 64之環的成熟人類IL－1β之抗原性抗原決定基具有結合特異性的抗體、尤其能夠抑制IL－1β與其受體結合之抗體及具有約10 nM、1 nM、較佳100 pM、更佳50 pM或更小之IL－1β結合KD 的IL－1β之抗體在本文中稱為本發明之抗體。
在本發明之又一具體例中，如下為例如本發明之抗體的IL－1β化合物之其他用途：預防及治療炎性腸病(IBD)、青少年關節炎、反應性關節炎、僵直性脊椎炎、冠脈症侯群、動脈再狹窄、囊腫性纖維化、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、多發性骨髓瘤、動脈硬化症、肺纖維化、穆克威爾氏病及慢性阻塞性肺病(COPD)。
對於本發明之描述中本文所揭示之所有適應症而言(本發明之適應症)，適當劑量當然將視(例如)欲使用之例如本發明之抗體的特定IL－1β化合物、主體、投藥模式及正治療之病症之性質及嚴重性而變化。然而在預防性用途中，令人滿意之結果通常表明在每公斤體重約0.05 mg至約10 mg，更通常每公斤體重約0.1 mg至約5 mg之劑量下獲得。本發明之抗體可方便地非經腸、靜脈內(例如至肘前或其他周邊靜脈內)、肌肉內或皮下投與。
在又一具體例中，本發明係關於用於治療用途之令人驚訝之給藥頻率，亦即使用IL－1β化合物、較佳IL－1β抗體、更佳ACZ885(在典型劑量下，例如每kg患者體重約0.1 mg至約50 mg之間，更佳0.5 mg至20 mg之間，甚至更佳1 mg至10 mg之ACZ885)之治療時程可為每週一次或更低之頻率，更佳每2週一次或更低之頻率，更佳每3週一次或更低之頻率，更佳每月一次或更低之頻率，更佳每2個月一次或更低之頻率，更佳每3個月一次或更低之頻率，甚至更佳每4個月一次或更低之頻率，甚至更佳每5個月一次或更低之頻率，或甚至更佳每6個月一次或更低之頻率。每月一次最佳。
本發明之醫藥組合物可以習知方式製造。根據本發明之組合物較佳以凍乾形式提供。為直接投藥，將其溶解於例如用於注射之無菌水或無菌緩衝生理鹽水之適合水性載劑中。若考慮希望組成較大體積之溶液用於藉由輸液而非以快速注射之形式投與，則有利地在調配時，將人類血清白蛋白或患者自身之肝素化血液併入該鹽水中。該生理學惰性蛋白質之過量存在藉由吸附於容器及輸液所用導管之壁上防止抗體損失。若使用白蛋白，則適合濃度為以鹽水溶液重量計之0.5至4.5%。
具體方式
於下列實例中進一步以說明之方式描述本發明。
實例 實例1：ACZ885
ACZ885之結構及製備(例如)描述於WO 02/16436中。簡言之，重鏈可變域及輕鏈可變域之胺基端序列及相應DNA序列在下文之SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2中給出，其中CDR以斜體及下劃線 類型展示。
ACZ885重鏈可變區SEQ ID NO：1
ACZ885輕鏈可變區SEQ ID NO：2
實例2：ACZ885之生化及生物資料
發現單株抗體ACZ 885在活體外中和介白素－1β之活性。單株抗體進一步藉由表面電漿共振分析來表徵其與重組人類IL－1β之結合。中和模式藉由利用可溶性IL－1受體之競爭結合研究來評估。抗體ACZ 885對重組IL－1β及天然產生之IL－1β之生物活性係在初級人類細胞中測定，其回應IL－1β之刺激。
測定解離平衡常數重組人類IL－1β與ACZ885結合之締合速率及解離速率係藉由表面電漿共振分析來測定。將ACZ885固定，且藉由表面電漿共振測定1至4 nM濃度範圍內之重組IL－1β之結合。所選形式代表單價相互作用且因此允許根據1：1之化學計量來處理IL－1β與ACZ885之結合事件。使用BIAevaluation軟體進行資料分析。
結論：ACZ885以極高之親和力結合於重組人類IL－1β。
實例3：利用ACZ885之臨床試驗
為評估例如ACZ885之IL－1β化合物之適用性，進行ACZ885(人類抗IL－1β單株抗體)之開放標記、單中心劑量滴定研究以評估在患有特徵為NALP3突變之MW症侯群之患者中的臨床功效、安全性、藥物動力學及藥效學。
藉由單劑量灌輸ACZ885(10 mg/kg靜脈內)來治療患者。臨床反應由症狀(例如，皮疹、肌肉疼痛、發燒、疲勞)之改善及急性期蛋白質血清澱粉樣蛋白質(SAA)及c－反應性蛋白質(CRP)之降低來量測。另外，對治療之反應係藉由分析自周邊血液細胞所獲得之mRNA來評估。在臨床症狀再出現後，給予第二次治療(1 mg/kg靜脈內)。
結果：3天內症狀(發燒、皮疹、結膜炎)得到臨床緩解，且在患者中CRP及SAA降低至正常範圍(<10 mg/L)。使用第一次輸液症狀之臨床緩解持續至少134天，通常在160與200天之間。以較低劑量進行第二次治療後，患者回應以症狀之改善及急性期蛋白質之正常化。
對自周邊血液細胞所獲得之mRNA之分析證明在用ACZ885治療後24h內，IL－1b及IL－1b－誘導基因之轉錄下調。其暗示ACZ885能夠中斷在該等患者中導致IL－1b之自持續性過度產生之活體內正回饋迴路。該論點亦藉由ACZ885之PK/PD效應之初始表徵支持，其證明在該等患者中用ACZ885治療後，阻斷IL－1b之產生。ACZ885之該特定能力可能有助於(引起)其長期臨床效應。
<110> 瑞士商諾華公司<120> IL－1β抗體之用途<130> 34610 <140> 095139438 <141> 2006－10－25 <150> 60/730,435；60/742,125 <151> 2005－10－26；2005－12－02 <160> 2 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 118 <212> PRT <213> 人類<400> 1<210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> 人類<400> 2

Claims (10)

  1. 一種人類IL-1β結合抗體之用途，其係用於製造治療青少年類風濕性關節炎患者之藥物，該抗體包括：至少一個抗原結合位點，其包含具有如SEQ ID NO：1所示胺基酸序列的第一域及具有如SEQ ID NO：2所示胺基酸序列的第二域。
  2. 如請求項1之用途，其中該抗體係以患者每公斤體重0.05-10 mg抗體之劑量非經腸投與。
  3. 如請求項1之用途，其中該青少年類風濕性關節炎為全身發作特發性青少年類風濕性關節炎。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該抗體為ACZ885。
  5. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該IL-1β化合物以每週一次或更低之頻率投與。
  6. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該IL-1β化合物以每月一次或更低之頻率投與。
  7. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該抗體係經皮下投與患者。
  8. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該抗體係經靜脈內投與患者。
  9. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該抗體係以患者每公斤體重1-10 mg抗體之劑量投與。
  10. 一種用於治療全身發作特發性青少年類風濕性關節炎之醫藥組合物，其包括人類IL-1β結合抗體與醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑，該抗體包括至少一個抗原 結合位點，該抗原結合位點包括具有如SEQ ID NO：1所示胺基酸序列的第一域及具有如SEQ ID NO：2所示胺基酸序列的第二域或ACZ885，其中該抗體係以非經腸投與。
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