ES2944067T3 - Uso de anticuerpos anti il-1beta - Google Patents

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Abstract

Esta descripción se refiere a un uso novedoso de compuestos disruptores del ligando de IL-12/receptor de IL-1 (en el presente documento denominados "Compuestos de IL-1beta"); tales como compuestos moleculares pequeños que interrumpen la interacción entre el ligando de IL-1 2 y el receptor de IL-1, anticuerpos contra IL-1 2 o anticuerpos contra el receptor de IL-1, por ejemplo, moléculas de unión a IL-1 2 descritas en este documento, por ejemplo, anticuerpos descritos en este documento, por ejemplo, IL-1 2 compuestos de unión o compuestos de unión al receptor de IL-1, y/o compuestos de ARN que disminuyen la IL-1 2ligandos o niveles de proteína receptora de IL-1, en el tratamiento y/o prevención de síndromes autoinflamatorios, por ejemplo, artritis reumatoide juvenil o síndrome de artritis reumatoide del adulto y métodos para tratar y/o prevenir síndromes autoinflamatorios, por ejemplo, artritis reumatoide juvenil o síndrome de artritis reumatoide del adulto, en mamíferos, particularmente humanos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de anticuerpos anti il-1 beta
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un uso novedoso de compuestos que interrumpen ligandos de IL-1p (denominados en el presente documento "Compuestos IL-1beta"); tales como los anticuerpos IL-1p desvelados en el presente documento, en el tratamiento y/o la prevención de síndromes autoinflamatorios, y a compuestos para su uso en el tratamiento y/o la prevención de síndromes autoinflamatorios, en mamíferos, particularmente seres humanos.
La interleucina-1p (teniendo IL-1beta o IL-1p o interleucina-1p el mismo significado en el presente documento) es un potente inmunomodulador que actúa como mediador en una amplia gama de reacciones inmunitarias e inflamatorias. La producción inapropiada o excesiva de IL-1p está asociada con la patología de diversas enfermedades y trastornos, tales como septicemia, choque séptico o endotóxico, alergias, asma, pérdida ósea, isquemia, apoplejía, artritis reumatoide y otros trastornos inflamatorios. Se han propuesto anticuerpos contra IL-1p para su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por IL-1; véase, por ejemplo, el documento WO 95/01997 y el análisis de la introducción del mismo, así como el documento WO 02/16436.
De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado sorprendentemente que los Compuestos IL-1 beta son útiles en la prevención y el tratamiento de síndromes autoinflamatorios en los pacientes, tales como en mamíferos, particularmente seres humanos. Los síndromes autoinflamatorios de acuerdo con las invenciones son, por ejemplo, pero sin limitación, un grupo de trastornos hereditarios caracterizados por episodios recurrentes de inflamación que, a diferencia de las enfermedades autoinmunitarias, carecen de autoanticuerpos o de linfocitos T específicos de antígeno a un título elevado. Además, los síndromes autoinflamatorios de acuerdo con las divulgaciones muestran un aumento de la secreción de IL-1beta (pérdida del papel regulador negativo de la pirina que parece mutada en dichas enfermedades), activación de NFkB y apoptosis de leucocitos alterada). Los síndromes autoinflamatorios de acuerdo con las invenciones son síndrome de Muckle-Wells (MWS, por sus siglas en inglés), síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío (FCAS, por sus siglas en inglés), síndrome inflamatorio multisistémico de inicio neonatal (NOMID, por sus siglas en inglés), síndrome neurológico, cutáneo, articular, crónico infantil (CINCA, por sus siglas en inglés).
Gilardi et al.: "Novartis highlights pharmaceutical research strategy, intensifying focus on molecular pathways shared by various diseases", 2005-05-03, páginas 1-4, XP002429834 desvelan el uso de ACZ885 para tratar el síndrome de Muckle-Wells.
De acuerdo con los hallazgos particulares de la presente invención, se proporcionan las siguientes realizaciones:
La presente invención se refiere a composiciones y compuestos para su uso en la prevención y al tratamiento de síndromes autoinflamatorios en mamíferos, incluyendo seres humanos. Por consiguiente, los Compuestos IL-1beta también son útiles para preparar medicinas y medicamentos para el tratamiento de síndromes autoinflamatorios. En un aspecto específico, dichas medicinas y medicamentos comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de los Compuestos IL-1beta con un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la invención proporciona el uso de un anticuerpo que se une específicamente a cualquiera de los polipéptidos descritos anteriormente o a continuación, preferentemente el ligando de IL-1p, en la prevención y/o el tratamiento de síndromes autoinflamatorios y/o el síndrome de Muckle Wells. Opcionalmente, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo humanizado, un fragmento de anticuerpo o un anticuerpo monocatenario. En un aspecto, la presente invención se refiere a un anticuerpo aislado que se une a un ligando de IL-1 p. En otro aspecto, el anticuerpo inhibe o neutraliza la actividad de un ligando de IL-1p (un anticuerpo antagonista). En otro aspecto, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, que tiene residuos de la región determinante de complementariedad (CDR) humanos o no humanos y residuos de la región marco (FR) humana. El anticuerpo puede marcarse y puede inmovilizarse en un soporte sólido. En un aspecto adicional, el anticuerpo es un fragmento de anticuerpo, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo monocatenario o un anticuerpo antiidiotípico. En otra realización más, la presente invención proporciona una composición que comprende un ligando anti IL-1 p, en una mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo. Preferentemente, la composición es estéril. La composición puede administrarse en forma de una formulación farmacéutica líquida, que se puede conservar para lograr una estabilidad prolongada durante el almacenamiento. Como alternativa, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, un fragmento de anticuerpo, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo monocatenario.
En otra realización, la invención proporciona el uso de Compuestos IL-1beta, por ejemplo, anticuerpo IL-1beta, que son capaces de interrumpir el bucle de retroalimentación positiva de IL-1 beta in vivo; en la prevención y/o el tratamiento de síndromes autoinflamatorios y/o el síndrome de Muckle Wells. Esta retroalimentación positiva in vivo conduce a una sobreproducción autosostenida de IL-1b en estos pacientes.
En otro aspecto, la divulgación proporciona el uso de Compuestos IL-1beta, por ejemplo, anticuerpo IL-1beta, en enfermedades con una mutación en el gen MEFV, situado en el cromosoma 16p13 y que codifica la proteína pirina (también conocida como marenostrina). La pirina se expresa en granulocitos, monocitos y fibroblastos sinoviales. La pirina está implicada en el procesamiento de IL-1beta.
En una realización adicional, la invención se refiere a un artículo de fabricación que comprende: (a) una composición de materia que comprende un anticuerpo anti ligando de IL-1beta, preferentemente un anticuerpo anti ligando de IL-1 p; (b) un recipiente que contiene dicha composición; y (c) una etiqueta adherida a dicho recipiente, o un prospecto incluido en dicho recipiente, que hace referencia al uso de dicho anticuerpo anti ligando de IL-1p, preferentemente un anticuerpo anti ligando de IL-1 p, en el tratamiento de síndromes autoinflamatorios y/o el síndrome de Muckle Wells. La composición puede comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de un ligando anti IL-1p.
En otro aspecto más, la divulgación proporciona un uso como se ha definido anteriormente, que comprende la administración conjunta de una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuestos IL-1beta en forma libre o en forma salina, preferentemente en una forma de suministro farmacéuticamente aceptable tal como por vía intravenosa o subcutánea, y una segunda sustancia farmacológica, siendo dicha segunda sustancia farmacológica un compuesto antiinflamatorio en forma libre o en forma salina.
En una realización adicional más, un Compuesto IL-1 beta usado de acuerdo con la invención es una molécula de unión a IL-1p que comprende un sitio de unión a antígeno que comprende al menos un dominio variable de cadena pesada (Vh) de inmunoglobulina, que comprende en la secuencia las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, teniendo dicha CDR1 la secuencia de aminoácidos Val-Tyr-Gly-Met-Asn, teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro; y sus equivalentes directos.
En una realización adicional más, un Compuesto IL-1beta usado de acuerdo con la invención, es una molécula de unión a IL-1p que comprende al menos un dominio variable de cadena ligera (Vl) de inmunoglobulina que comprende en la secuencia las regiones hipervariables CDR1', CDR2' y CDR3', teniendo dicha CDR1' la secuencia de aminoácidos Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His teniendo dicha CDR2' la secuencia de aminoácidos Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser y teniendo dicha CDR3' la secuencia de aminoácidos His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro, y un equivalente directo de las mismas.
En una realización adicional más, un Compuesto IL-1beta usado de acuerdo con la invención, es una molécula de unión a IL-1 beta de dominio único que comprende una cadena pesada de inmunoglobulina aislada que comprende un dominio variable de cadena pesada (Vh) como se ha definido anteriormente, por ejemplo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de síndromes autoinflamatorios, preferentemente el síndrome de Muckle Wells.
En una realización adicional más, un Compuesto IL-1beta usado de acuerdo con la invención, es una molécula de unión a IL-1p que comprende dominios variables tanto de cadena pesada (Vh) como de cadena ligera (Vl) en los que dicha molécula de unión a IL-1p comprende al menos un sitio de unión a antígeno que comprende:
a) un dominio variable de cadena pesada (VH) de inmunoglobulina, que comprende en la secuencia las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, teniendo dicha CDR1 la secuencia de aminoácidos Val-Tyr-Gly-Met-Asn, teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro, y
b) un dominio variable de cadena ligera (Vl) de inmunoglobulina, que comprende en la secuencia las regiones hipervariables CDR1', CDR2' y CDR3', teniendo dicha CDR1' la secuencia de aminoácidos Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His, teniendo dicha CDR2' la secuencia de aminoácidos Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser y teniendo dicha CDR3' la secuencia de aminoácidos His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro;
y sus equivalentes directos.
A menos que se indique lo contrario, en el presente documento se describe cualquier cadena polipeptídica que tenga una secuencia de aminoácidos que comience en el extremo N terminal y finalice en el extremo C terminal.
Cuando el sitio de unión al antígeno comprende tanto el dominio Vh como el Vl, estos pueden estar ubicados en la misma molécula polipeptídica o, preferentemente, cada dominio puede estar en una cadena diferente, formando el dominio Vh parte de una cadena pesada de inmunoglobulina o un fragmento de la misma y formando el Vl parte de una cadena ligera de inmunoglobulina o fragmento de la misma.
Por "molécula de unión a IL-1 p" se entiende cualquier molécula capaz de unirse al ligando de IL-1 p sola o asociada a otras moléculas. La reacción de unión se puede demostrar mediante métodos estándar (ensayos cualitativos) incluyendo, por ejemplo, un bioensayo para determinar la inhibición de la unión de IL-1 p a su receptor o cualquier tipo de ensayos de unión, con referencia a una prueba de control negativo en la que se usa un anticuerpo de especificidad no relacionada pero del mismo isotipo, por ejemplo, un anticuerpo anti CD25. Ventajosamente, la unión de las moléculas de unión a IL-1p de la invención a IL-1p, puede mostrarse en un ensayo de unión competitiva.
Los ejemplos de moléculas de unión a antígeno incluyen anticuerpos producidos por linfocitos B o hibridomas y anticuerpos quiméricos, injertados con CDR o humanos o cualquier fragmento de los mismos, por ejemplo, fragmentos F(ab')2 y Fab, así como anticuerpos monocatenarios o de dominio único.
Un anticuerpo monocatenario consiste en los dominios variables de las cadenas pesada y ligera de un anticuerpo unido covalentemente por un enlazador peptídico que normalmente consiste en de 10 a 30 aminoácidos, preferentemente de 15 a 25 aminoácidos. Por lo tanto, tal estructura no incluye la parte constante de las cadenas pesada y ligera y se cree que el espaciador peptídico pequeño debería ser menos antigénico que una parte constante completa. Por "anticuerpo quimérico" se entiende un anticuerpo en el que las regiones constantes de las cadenas pesada o ligera, o ambas, son de origen humano, mientras que los dominios variables de las cadenas pesada y ligera son de origen no humano (por ejemplo, murino) o de origen humano pero procedentes de un anticuerpo humano diferente. Por "anticuerpo injertado con CDR" se entiende un anticuerpo en el que las regiones hipervariables (CDR) proceden de un anticuerpo donante, tal como un anticuerpo no humano (por ejemplo, murino) o un anticuerpo humano diferente, mientras que todas o sustancialmente todas los demás partes de la inmunoglobulina, por ejemplo, las regiones constantes y las partes altamente conservadas de los dominios variables, es decir, las regiones marco, proceden de un anticuerpo aceptor, por ejemplo, un anticuerpo de origen humano. Sin embargo, un anticuerpo injertado con CDR puede contener algunos aminoácidos de la secuencia donante en las regiones marco, por ejemplo, en las partes de las regiones marco adyacentes a las regiones hipervariables. Por "anticuerpo humano" se entiende un anticuerpo en el que todas las regiones constantes y variables, tanto de cadena pesada como ligera, son de origen humano, o sustancialmente idénticas a secuencias de origen humano, no necesariamente del mismo anticuerpo, e incluye anticuerpos producidos por ratones en los que los genes de la parte variable y constante de la inmunoglobulina murina se han reemplazado por sus homólogos humanos, por ejemplo, como se describe en términos generales en los documentos EP 0546073 B1, USP 5545806, USP 5569825, USP 5625126, USP 5633425, USP 5661016, USP 5770429, EP 0438474 B1 y EP 0463151 B1.
Las moléculas de unión a IL-1p particularmente preferidas de la invención, son anticuerpos humanos, especialmente el anticuerpo ACZ 885, como se describe más adelante en los Ejemplos y en el documento WO 02/16436.
Por tanto, en los anticuerpos preferidos de la invención, los dominios variables tanto de cadena pesada como ligera son de origen humano, por ejemplo, los del anticuerpo ACZ 885, que se muestran en la SEQ ID NO:1 y la SEQ ID NO:2. Los dominios de región constante también comprenden preferentemente dominios de región constante humanos adecuados, por ejemplo, como los descritos en "Sequences of Proteins of Immunological Interest", Kabat E.A. et al, US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institute of Health.
Las regiones hipervariables se pueden asociar con cualquier tipo de regiones marco, aunque son preferentemente de origen humano. Se describen regiones marco adecuadas en Kabat E.A. et al, cita anterior. El marco de cadena pesada preferido es un marco de cadena pesada humano, por ejemplo, el del anticuerpo ACZ 885 que se muestra en la SEQ ID NO:1. Consiste en la secuencia de las regiones f R1, FR2, FR3 y FR4. De manera similar, la SEQ ID NO:2 muestra el marco de cadena ligera preferido de ACZ 885 que consiste, en secuencia, de las regiones FR1', FR2', FR3' y FR4'.
Por consiguiente, la invención también proporciona una molécula de unión a IL-1 p que comprende al menos un sitio de unión a antígeno que comprende un primer dominio que tiene una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la mostrada en la SEQ ID NO:1 que comienza con el aminoácido en la posición 1 y que finaliza con el aminoácido en la posición 118 o un primer dominio como se ha descrito anteriormente y un segundo dominio que tiene una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la mostrada en la SEQ ID NO:2, que comienza con el aminoácido en la posición 1 y que finaliza con el aminoácido en la posición 107.
Los anticuerpos monoclonales generados contra una proteína que se encuentra de forma natural en todos los seres humanos, se desarrollan normalmente en un sistema no humano, por ejemplo, en ratones, y como tales son normalmente proteínas no humanas. Como consecuencia directa de esto, un anticuerpo xenogénico producido por un hibridoma, cuando se administra a seres humanos, provoca una respuesta inmunitaria no deseada que está mediada predominantemente por la parte constante de la inmunoglobulina xenogénica. Esto limita claramente el uso de dichos anticuerpos ya que no pueden administrarse durante un período de tiempo prolongado. Por lo tanto, se prefiere particularmente usar anticuerpos monocatenarios, de dominio único, quiméricos, injertados con CDR o especialmente humanos que no es probable que provoquen una respuesta alogénica sustancial cuando se administran a seres humanos.
En vista de lo anterior, una molécula de unión a IL-1p más preferida de la invención se selecciona de un anticuerpo anti IL-1p humano que comprende al menos
a) una cadena pesada de inmunoglobulina o fragmento de la misma que comprende (i) un dominio variable que comprende en la secuencia las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3 y (ii) la parte constante o fragmento de la misma de una cadena pesada humana; teniendo dicha CDR1 la secuencia de aminoácidos Val-Tyr-GlyMet-Asn, teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro, y
b) una cadena ligera de inmunoglobulina o fragmento de la misma que comprende (i) un dominio variable que comprende en la secuencia las regiones hipervariables y opcionalmente también las regiones hipervariables CDR1', CDR2' y CDR3' y (ii) la parte constante o fragmento de la misma de una cadena ligera humana, teniendo dicha CDR1' la secuencia de aminoácidos Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His, teniendo dicha CDR2' la secuencia de aminoácidos Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser y teniendo dicha CDR3' la secuencia de aminoácidos His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro;
y sus equivalentes directos.
Como alternativa, una molécula de unión a IL-1p de la invención puede seleccionarse de una molécula de unión monocatenaria que comprende un sitio de unión a antígeno que comprende
a) un primer dominio que comprende en la secuencia las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, teniendo dicha CDR1 la secuencia de aminoácidos Val-Tyr-Gly-Met-Asn, teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro,
b) un segundo dominio que comprende las regiones hipervariables CDR1', CDR2' y CDR3', teniendo dicha CDR1' la secuencia de aminoácidos Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His, teniendo dicha CDR2' la secuencia de aminoácidos Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser y teniendo dicha CDR3' la secuencia de aminoácidos His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro, y
c) un enlazador peptídico que está unido al extremo N terminal del primer dominio y al extremo C terminal del segundo dominio o al extremo C terminal del primer dominio y al extremo N terminal del segundo dominio;
y sus equivalentes directos.
Como es bien sabido, los cambios secundarios en una secuencia de aminoácidos tales como la eliminación, adición o sustitución de uno, algunos o incluso varios aminoácidos pueden conducir a una forma alélica de la proteína original que tiene propiedades sustancialmente idénticas.
Por tanto, por la expresión "equivalentes directos de los mismos" se entiende cualquier molécula de unión a IL-1 p de dominio único (molécula X).
(i) en la que las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3 tomadas en conjunto tienen al menos un 80 % de homología, preferentemente al menos un 90 % de homología, más preferentemente al menos un 95 % de homología con a las regiones hipervariables como se ha mostrado anteriormente y,
(ii) que es capaz de inhibir la unión de IL-1p a su receptor sustancialmente en la misma medida que una molécula de referencia que tiene regiones marco idénticas a las de la molécula X pero que tiene regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3 idénticas a las que se han mostrado anteriormente,
o cualquier molécula de unión a IL-1p que tenga al menos dos dominios por sitio de unión (molécula X')
(i) en la que las regiones hipervariables CDR1, CDR2, CDR3, CDR1', CDR2' y CDR3' tomadas en conjunto tienen al menos un 80 % de homología, preferentemente al menos un 90 % de homología, más preferentemente al menos un 95 % de homología con las regiones hipervariables que se han mostrado anteriormente y
(ii) que es capaz de inhibir la unión de IL-1p a su receptor sustancialmente en la misma medida que una molécula de referencia que tiene regiones marco y partes constantes idénticas a la molécula X', pero que tiene regiones hipervariables CDR1, CDR2, CDR3, CDRl', CDR2' y CDR3', idénticas a las que se han mostrado anteriormente.
En un aspecto adicional, la divulgación también proporciona una molécula de unión a IL-1 beta que comprende dominios variables tanto de cadena pesada (Vh) como de cadena ligera (Vl) en los que dicha molécula de unión a IL-1beta comprende al menos un sitio de unión a antígeno que comprende:
a) un dominio variable de cadena pesada (Vh) de inmunoglobulina, que comprende en la secuencia las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, teniendo dicha CDR1 la secuencia de aminoácidos Ser-Tyr-Trp-Ile-Gly, teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Gly y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ile, y b) un dominio variable de cadena ligera (Vl) de inmunoglobulina que comprende una región hipervariable CDR3' que tiene la secuencia de aminoácidos Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro; y sus equivalentes directos.
En un aspecto adicional, la divulgación proporciona una molécula de unión a IL-1beta que comprende dominios variables tanto de cadena pesada (Vh) como de cadena ligera (Vl) en los que dicha molécula de unión a IL-1beta comprende al menos un sitio de unión a antígeno que comprende:
a) un dominio variable de cadena pesada (VH) de inmunoglobulina, que comprende en la secuencia las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, teniendo dicha CDR1 la secuencia de aminoácidos Ser-Tyr-Trp-Ile-Gly, teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Gly y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ile, y b) un dominio variable de cadena ligera (VL) de inmunoglobulina, que comprende en la secuencia las regiones hipervariables CDR1', CDR2' y CDR3', teniendo dicha CDR1' la secuencia de aminoácidos Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu Ala, teniendo dicha CDR2' la secuencia de aminoácidos Asp-Ala-Ser-Asn-Arg-Ala-Thr y teniendo dicha CDR3' la secuencia de aminoácidos Gln-GIn-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro;
y sus equivalentes directos.
En la presente descripción, las secuencias de aminoácidos tienen al menos un 80 % de homología entre sí, si tienen al menos un 80 % de residuos de aminoácidos idénticos en una posición similar cuando la secuencia está alineada de forma óptima, contándose los huecos o las inserciones en las secuencias de aminoácidos como residuos no idénticos.
La inhibición de la unión de IL-1p a su receptor puede evaluarse convenientemente en diversos ensayos que incluyen ensayos como los que se describen en el documento WO 02/16436. Por la expresión "en la misma medida" se entiende que las moléculas de referencia y equivalentes presentan, en una base estadística, curvas de inhibición de unión a IL-1p esencialmente idénticas en uno de los ensayos mencionados anteriormente. Por ejemplo, las moléculas de unión a IL-1p de la invención tienen normalmente valores de CI50 para la inhibición de la unión de IL-1p a su receptor que están dentro de /-x5 de la de, de manera preferente, sustancialmente, el mismo valor de CI50 de la molécula de referencia correspondiente cuando se ensaya como se ha descrito anteriormente.
Por ejemplo, el ensayo usado puede ser un ensayo de inhibición competitiva de la unión de IL-1 p por los receptores solubles de IL-1 y las moléculas de unión a IL-1 p de la invención.
Mucho más preferentemente, la molécula de unión a IL-1p para su uso de acuerdo con la invención es un anticuerpo IL-1 humano que comprende al menos
a) una cadena pesada que comprende un dominio variable que tiene una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la mostrada en la SEQ ID NO:1 que comienza con el aminoácido en la posición 1 y que finaliza con el aminoácido en la posición 118 y la parte constante de una cadena pesada humana; y
b) una cadena ligera que comprende un dominio variable que tiene una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la mostrada en la SEQ ID NO:2 que comienza con el aminoácido en la posición 1 y que finaliza con el aminoácido en la posición 107 y la parte constante de una cadena ligera humana.
Mucho más preferentemente, la molécula de unión a I L-1 p, para su uso de acuerdo con la invención, es ACZ885 (véase el Ejemplo).
La parte constante de una cadena pesada humana puede ser del tipo Y1, Y2, Y3, Y4, M, 01, 02, 5 o £, preferentemente del tipo y, más preferentemente del tipo Y1, mientras que la parte constante de una cadena ligera humana puede ser del tipo k o A (que incluye los subtipos A1, A2 y A3) pero es preferentemente del tipo k. Las secuencias de aminoácidos de todas estas partes constantes se proporcionan en Kabat et al. cita anterior.
Una molécula de unión a IL-1 p de la invención se puede producir mediante técnicas de ADN recombinante como se describe, por ejemplo, en el documento WO 02/16436.
En otra realización más de la invención, los Compuestos IL-1 beta pueden ser anticuerpos que tengan especificidad de unión por el epítopo antigénico de IL-1 p humana que incluye el bucle que comprende el residuo Glu 64 de IL-1p humana madura (el residuo Glu 64 de IL-1 p humana madura corresponde al residuo 180 del precursor de IL-1beta humana). Este epítopo está fuera del sitio de reconocimiento del receptor de IL-1beta y, por lo tanto, es muy sorprendente que los anticuerpos contra este epítopo, por ejemplo, el anticuerpo ACZ885, sean capaces de inhibir la unión de la IL-1p a su receptor. Por tanto, el uso de dichos anticuerpos para el tratamiento de síndromes autoinflamatorios y/o el síndrome de Muckle Wells es novedoso y está incluido dentro del alcance de la presente invención.
Por tanto, en un aspecto adicional, la invención incluye el uso de un anticuerpo contra IL-1 p que tiene especificidad de unión a antígeno por un epítopo antigénico de IL-1p humana que incluye el bucle que comprende el residuo Glu 64 de la IL-1p humana madura y que es capaz de inhibir la unión de IL-1p a su receptor para el tratamiento de síndromes autoinflamatorios y/o el síndrome de Muckle Wells.
En otros aspectos más, la invención incluye:
i) el uso de un anticuerpo contra IL-1p que tiene especificidad de unión a antígeno por un epítopo antigénico de IL-1p humana madura que incluye el bucle que comprende Glu 64 y que es capaz de inhibir la unión de IL-1p a su receptor, para la prevención y/o el tratamiento de síndromes autoinflamatorios y/o el síndrome de Muckle Wells,
ii) un compuesto para su uso en la prevención y/o el tratamiento de síndromes autoinflamatorios y/o el síndrome de Muckle Wells en un paciente que comprende, administrar al paciente una cantidad eficaz de un anticuerpo contra IL-1p que tiene especificidad de unión a antígeno por un epítopo antigénico de IL-1 p humana madura que incluye el bucle que comprende Glu 64 y que es capaz de inhibir la unión de IL-1p a su receptor;
ii) una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo contra IL-1p que tiene especificidad de unión a antígeno por un epítopo antigénico de IL-1 p humana madura que incluye el bucle que comprende Glu 64 y que es capaz de inhibir la unión de IL-1 p a su receptor, junto con un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; para el tratamiento de síndromes autoinflamatorios y/o el síndrome de Muckle Wells.
iii) el uso de un anticuerpo contra IL-1 p que tiene especificidad de unión a antígeno por un epítopo antigénico de IL-1p humana madura que incluye el bucle que comprende Glu 64 y que es capaz de inhibir la unión de IL-1p a su receptor, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de síndromes autoinflamatorios y/o el síndrome de Muckle Wells.
A los efectos de la presente descripción, un anticuerpo es "capaz de inhibir la unión de IL-1 p" si el anticuerpo es capaz de inhibir la unión de IL-1 p a su receptor sustancialmente en la misma medida que el anticuerpo ACZ 885, es decir, tiene una constante de equilibrio de disociación (KD) medida, por ejemplo, en un análisis BIAcore estándar como se describe en el Ejemplo, de 10 nM o menor, por ejemplo, de 1 nM o menor, preferentemente, de 100 pM o menor, más preferentemente, de 50 pM o menor.
Por tanto, en otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un anticuerpo contra IL-1 p que tiene una Kd para la unión a IL-1 p de aproximadamente 10 nM, 1 nM, preferentemente, de 100 pM, más preferentemente, de 50 pM o menor, para el tratamiento de síndromes autoinflamatorios. Este aspecto de la invención también incluye usos y composiciones para tales anticuerpos de alta afinidad, como se ha descrito anteriormente para anticuerpos contra IL-1p que tienen especificidad de unión por un determinante antigénico de IL-113 humana madura que incluye el bucle que comprende Glu 64.
En la presente descripción, la expresión "síndromes autoinflamatorios" abarca todas las enfermedades y afecciones médicas que forman parte de los síndromes autoinflamatorios, directa o indirectamente, en la enfermedad o afección médica, incluyendo la causa, el desarrollo, el avance, la persistencia o la patología de la enfermedad o afección.
En la presente descripción, la expresión "síndrome de Muckle Wells" (también "MWS") abarca todas las enfermedades y afecciones médicas que forman parte del "síndrome de Muckle Wells", directa o indirectamente, en la enfermedad o afección médica, incluyendo la causa, el desarrollo, el avance, la persistencia o la patología de la enfermedad o afección.
Los compuestos IL-1beta pueden administrarse como único principio activo o junto con, por ejemplo, como coadyuvante de, otros fármacos, por ejemplo, agentes inmunosupresores o inmunomoduladores u otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo, para el tratamiento o la prevención del rechazo agudo o crónico de aloinjertos o xenoinjertos o de trastornos inflamatorios o autoinmunitarios, o un agente quimioterapéutico, por ejemplo, un agente antiproliferativo de células neoplásicas. Por ejemplo, los anticuerpos de acuerdo con la invención, pueden usarse junto con un inhibidor de calcineurina, por ejemplo, ciclosporina A o FK 506; un inhibidor de mTOR, por ejemplo, rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)rapamicina, CCI779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, t A fA-93, biolimus-7 o biolimus-9; una ascomicina que tiene propiedades inmunosupresoras, por ejemplo, ABT-281 o ASM981, etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico o una sal; micofenolato de mofetilo; 15-desoxiespergualina o un homólogo, análogo o derivado inmunosupresor de la misma; un inhibidor de PKC, por ejemplo, como se desvela en los documentos WO 02/38561 o WO 03/82859, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 56 o 70; un inhibidor de una cinasa JAK3, por ejemplo, N-bencil-3,4-dihidroxibencilidenocianoacetamida □-ciano-(3,4-dihidroxi)-]N-bencilcinamamida (Tirfostina AG 490), prodigiosina 25-C (PNU156804), [4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P131), [4-(3'-bromo-4'-hidroxilfenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P154), [4-(3',5'-dibromo-4'-hidroxilfenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il}-3-oxopropionitrilo, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, monocitrato (también denominado CP-690.550), o un compuesto como se desvela en los documentos WO 04/052359 o WO 05/066156; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales contra receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 o sus ligandos; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, una molécula de unión recombinante que tiene al menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo, por ejemplo, al menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo unido a una secuencia proteica diferente de CTLA4, por ejemplo, CTLA4Ig (por ejemplo, denominada ATCC 68629) o un mutante del mismo, por ejemplo, LEA29Y; inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo, antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 o -3, antagonistas de VCAM-4 o antagonistas de VLA-4; o un agente quimioterapéutico, por ejemplo, paclitaxel, gemcitabina, cisplatino, doxorrubicina o 5-fluorouracilo; o un agente antiinfeccioso. Los fármacos inmunomoduladores que son propensos a ser útiles junto con un compuesto de la presente invención incluyen, por ejemplo,
• mediadores, por ejemplo, inhibidores de la actividad de mTOR, incluyendo la rapamicina de fórmula
Figure imgf000008_0001
y derivados de rapamicina, por ejemplo, incluyendo
derivados de 40-O-alquil-rapamicina, tales como derivados de 40-O-hidroxialquil-rapamicina, tales como 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicina (everolimus),
derivados de 32-desoxo-rapamicina y derivados de 32-hidroxi-rapamicina, tales como 32-desoxorapamicina, derivados de rapamicina 16-O-sustituidos, tales como 16-pent-2-iniloxi-32-desoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32 (S o R)-dihidro-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S o R)-dihidro-40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, derivados de rapamicina que están acilados en el grupo de oxígeno en la posición 40, por ejemplo, 40-[3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (también conocida como CCI779), derivados de rapamicina que están sustituidos en la posición 40 por heterociclilo, por ejemplo, 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (también conocida como ABT578),
los denominados rapálogos, por ejemplo, como se desvela en los documentos WO9802441, WO0114387 y WO0364383, tal como AP23573, y
compuestos desvelados bajo el nombre TAFA-93 y biolimus (biolimus A9).
Cualquier referencia en la descripción a los métodos de tratamiento se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico) que se incluyen en las reivindicaciones".
En la presente descripción, los términos "tratamiento" o "tratar" se refieren tanto al tratamiento profiláctico o preventivo así como al tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, incluido el tratamiento de un paciente que corre el riesgo de contraer la enfermedad o que se sospecha que ha contraído la enfermedad, así como pacientes que están enfermos o a los que se les ha diagnosticado que padecen una enfermedad o afección médica, e incluye la supresión de la recidiva clínica. Un tratamiento satisfactorio de acuerdo con la invención también incluye remisiones de todos los síntomas reparables pero no remisiones de síntomas irreparables. Por ejemplo, uno de los síntomas de Mucke-Wells es la sordera nerviosa progresiva que normalmente es irreparable y, por lo tanto, no se espera que este síntoma pueda tratarse. Sin embargo, otros síntomas reparables de Muckle-Wells tales como exantema, mialgia, fiebre, astenia y conjuntivitis, pueden desaparecer completamente en un tratamiento satisfactorio de acuerdo con la invención. Otra medida de un tratamiento satisfactorio es la disminución de biomarcadores relevantes para los síndromes autoinflamatorios, por ejemplo, Muckle-Wells, es decir, la disminución de la proteína sérica amiloides (SAA, por sus siglas en inglés) y la proteína c-reactiva (CRP, por sus siglas en inglés) con respecto al intervalo normal, es decir, <10 mg por l de suero en los pacientes.
En la presente descripción, la enfermedad "Muckle-Wells" se determina entre otras (patología molecular) de acuerdo con sus síntomas clínicos, que son episodios inflamatorios febriles agudos de artritis y urticaria, sordera nerviosa progresiva y, opcionalmente, amiloidosis multiorgánica prolongada (aproximadamente el 25 % de los casos). La patología molecular está causada por una o varias mutaciones en el gen MEFV, situado en el cromosoma 16p13, que codifica la proteína denominada pirina. En el presente documento, las moléculas de unión a IL-1 p como se han definido anteriormente, en particular, las moléculas de unión a IL-1p de acuerdo con el primer y segundo aspectos de la invención, los anticuerpos que tienen especificidad de unión por el epítopo antigénico de IL-1 p humana madura que incluye el bucle que comprende Glu 64, en particular, los anticuerpos que son capaces de inhibir la unión de IL-1 p a su receptor; y los anticuerpos contra IL-1p que tienen una Kd para la unión a IL-1p de aproximadamente 10 nM, 1 nM, preferentemente de 100 pM, más preferentemente de 50 pM o menor, se denominan anticuerpos de la invención.
Para todas las indicaciones desveladas en el presente documento de la presente descripción (indicaciones de las invenciones), la dosificación adecuada variará, por supuesto, dependiendo, por ejemplo, de los Compuestos IL-1beta particulares, por ejemplo, el anticuerpo de la invención a emplear, el hospedador, el modo de administración y la naturaleza y gravedad de la afección que se esté tratando. Sin embargo, en el uso profiláctico, generalmente se indica que se obtienen resultados satisfactorios a dosis de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal más normalmente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg por kilogramo de peso corporal. El anticuerpo de la invención se administra convenientemente por vía parenteral, intravenosa, por ejemplo, en la vena antecubital u otra vena periférica, por vía intramuscular o subcutánea.
En otra realización más, la invención se refiere a una frecuencia sorprendente de dosificación para usos terapéuticos, es decir, el programa de tratamiento con Compuestos IL-1beta, preferentemente anticuerpos IL-1beta, más preferentemente, ACZ885 (a una dosis habitual, por ejemplo, entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 50 mg, más preferentemente entre 0,5 mg y 20 mg, incluso más preferentemente de 1 mg a 10 mg, de ACZ885 por kg de peso corporal del paciente) puede ser una vez a la semana o con menos frecuencia, más preferentemente, una vez cada 2 semanas o con menos frecuencia, más preferentemente, una vez cada 3 semanas o con menos frecuencia, más preferentemente, una vez al mes o con menos frecuencia, más preferentemente, una vez cada 2 meses o con menos frecuencia, más preferentemente, una vez cada 3 meses o con menos frecuencia, incluso más preferentemente, una vez cada 4 meses o con menos frecuencia, incluso más preferentemente, una vez cada 5 meses o con menos frecuencia, o incluso más preferentemente, una vez cada 6 meses o con menos frecuencia. Mucho más preferentemente es una vez al mes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden fabricar de manera convencional. Una composición de acuerdo con la invención se proporciona preferentemente en forma liofilizada. Para la administración inmediata, se disuelve en un portador acuoso adecuado, por ejemplo, agua estéril para inyección o solución salina fisiológica tamponada estéril. Se considera deseable constituir una solución de un volumen más grande para su administración por infusión en lugar de una inyección en embolada, es ventajoso incorporar seroalbúmina humana o la sangre heparinizada del propio paciente, en la solución salina en el momento de la formulación. La presencia de un exceso de una proteína fisiológicamente inerte de este tipo evita la pérdida de anticuerpo por adsorción sobre las paredes del recipiente y los tubos usados con la solución de infusión. Si se usa albúmina, una concentración adecuada es del 0,5 al 4,5 % en peso de la solución salina.
La invención se describe adicionalmente a modo de ilustración en los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: ACZ885
La estructura y elaboración de ACZ885 se describen, por ejemplo, en el documento WO 02/16436. En resumen, las secuencias amino-terminales de los dominios variables de cadena ligera y pesada y las secuencias de ADN correspondientes, se proporcionan en la SEQ ID NO:1 y la SEQ ID NO:2 a continuación, en las que las CDR se muestran en cursiva y subrayadas.
SEQ ID NO:1 de la región variable de cadena pesada de ACZ885
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Ejemplo 2: Datos bioquímicos y biológicos de ACZ885
Se descubre que el anticuerpo monoclonal ACZ 885 neutraliza la actividad de la interleucina-ip in vitm. El anticuerpo monoclonal se caracteriza además por su unión a la IL-ip humana recombinante mediante análisis de resonancia de plasmón superficial. El modo de neutralización se evalúa mediante estudios de unión competitiva con receptores de IL-1 solubles. La actividad biológica del anticuerpo ACZ 885 hacia la IL-ip recombinante y producida de forma natural, se determina en células humanas primarias que responden a la estimulación por IL-ip.
Determinación de la constante de equilibrio de disociación
Las constantes de índices de asociación y disociación para la unión de IL-i beta humana recombinante con respecto a ACZ885 se determinan mediante análisis de resonancia de plasmón superficial. Se inmoviliza ACZ885 y se mide la unión de IL-i beta recombinante en un intervalo de concentración de 1 a 4 nM mediante resonancia de plasmón superficial. El formato elegido representa una interacción monovalente y, por tanto, permite tratar el acontecimiento de unión de IL-i beta a ACZ885 de acuerdo con una estequiometría de i : i . El análisis de datos se realiza usando el programa informático BIAevaluation®.
Figure imgf000010_0002
Ejemplo 3: Ensayo clínico con ACZ885
Para evaluar la idoneidad de un Compuesto IL-ip, por ejemplo, ACZ885, se realiza un estudio en abierto de valoración de la dosis en un solo centro de ACZ885 (anticuerpo monoclonal anti IL-i beta humano) para evaluar la eficacia clínica, la seguridad, la farmacocinética y la farmacodinámica en pacientes con síndrome de MW, caracterizado por mutaciones en NALP3.
Los pacientes se tratan con una infusión de dosis única de ACZ885 (10 mg/kg i.v.). La respuesta clínica se mide a través de la mejora de los síntomas (por ejemplo, exantema, mialgia, fiebre, astenia ) y por la reducción de las proteínas de fase aguda, la proteína sérica amiloidea (SAA) y la proteína c-reactiva (CRP). Además, la respuesta al tratamiento se evalúa mediante el análisis de ARNm obtenido de células de sangre periférica. Después de la reaparición de los síntomas clínicos, se administra un segundo tratamiento (1 mg/kg i.v.). Resultados: Remisión clínica de los síntomas (fiebre, exantema, conjuntivitis) en 3 días y disminución de la CRP y de la SAA con respecto al intervalo normal (<10 mg/l) en los pacientes. La remisión clínica de los síntomas con la primera infusión dura al menos 134 días, normalmente, entre 160 y 200 días. Tras el segundo tratamiento con dosis más bajas, los pacientes responden con una mejoría de los síntomas y la normalización de las proteínas de fase aguda.
El análisis de ARNm obtenido de células de sangre periférica demuestra una regulación negativa de la transcripción de genes inducidos por IL-1b e IL-1b en las 24 h posteriores al tratamiento con ACZ885. Esto sugiere que ACZ885 es capaz de interrumpir un bucle de retroalimentación positiva in vivo que conduce a una sobreproducción autosostenida de IL-1p en estos pacientes. Esta afirmación también está respaldada por la caracterización inicial de los efectos PF/p D (farmacocinéticos/farmacodinámicos) de ACZ885, lo que demuestra el bloqueo de la producción de IL-1b tras el tratamiento con ACZ885 en estos pacientes. Esta capacidad particular de ACZ885 puede contribuir a (ser la causa de) su efecto clínico duradero.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Uso de un anticuerpo de unión a IL-1p humana para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de síndromes autoinflamatorios seleccionados del grupo que consiste en síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío (FCAS) y enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID)/síndrome neurológico, cutáneo, articular, crónico infantil (CINCA), en un paciente que comprende al menos un sitio de unión a antígeno que comprende un primer dominio que tiene una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEQ ID NO:1, y un segundo dominio que tiene una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEQ ID NO:2, y en donde dicho anticuerpo se administra por vía parenteral a una dosis de entre 1-10 mg de dicho anticuerpo por kg de peso corporal de dicho paciente.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho anticuerpo es ACZ885.
3. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho anticuerpo se administra una vez por semana o con menos frecuencia.
4. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho anticuerpo se administra una vez al mes o con menos frecuencia.
5. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho anticuerpo se administra una vez al mes.
6. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho anticuerpo se administra al paciente por vía subcutánea.
7. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho anticuerpo se administra al paciente por vía intravenosa.
8. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo que comprende al menos un sitio de unión a antígeno que comprende un primer dominio que tiene una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEQ ID NO:1, y un segundo dominio que tiene una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEQ ID NO:2, para su uso en el tratamiento de síndromes autoinflamatorios seleccionados del grupo que consiste en síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío (FCAS) y enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID)/síndrome articular, cutáneo y neurológico crónico infantil (CINCA) en una combinación con un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, en donde dicho anticuerpo se administra por vía parenteral a una dosis de entre 1-10 mg de dicho anticuerpo por kg de peso corporal de dicho paciente.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho anticuerpo es ACZ885.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9; en donde dicha composición se proporciona en forma liofilizada.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9; en donde dicha composición se proporciona en forma líquida.
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WO (1) WO2007050607A2 (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3332807B1 (en) 2005-10-26 2023-02-22 Novartis AG Use of anti il-1beta antibodies
CA3080328C (en) 2007-05-29 2022-06-21 Novartis Ag New indications for anti-il-1-beta therapy
AU2012203931B2 (en) * 2007-05-29 2014-04-24 Novartis Ag New indications for anti-IL-I-beta therapy
EP2293816B1 (en) * 2008-06-06 2012-11-07 XOMA Technology Ltd. Methods for the treatment of rheumatoid arthritis
EP2196476A1 (en) 2008-12-10 2010-06-16 Novartis Ag Antibody formulation
WO2011032119A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 The Regents Of The University Of Colorado Modulation of yeast-based immunotherapy products and responses
JP2013507929A (ja) * 2009-10-15 2013-03-07 アボット・ラボラトリーズ Ｉｌ−１結合蛋白質
PE20130205A1 (es) * 2010-05-14 2013-03-24 Abbvie Inc Proteinas de union a il-1
SG10201604699VA (en) * 2010-12-21 2016-07-28 Abbvie Inc Il-1 -alpha and -beta bispecific dual variable domain immunoglobulins and their use
CN103649336A (zh) 2011-05-10 2014-03-19 雀巢产品技术援助有限公司 用于个体化治疗管理的疾病活动性表征方法
EP3426775A1 (en) 2016-03-10 2019-01-16 Novartis AG Chemically modified messenger rna's
CA3064529C (en) 2017-05-31 2021-12-14 Prometheus Biosciences, Inc. Methods for assessing mucosal healing in crohn's disease patients
UY37758A (es) 2017-06-12 2019-01-31 Novartis Ag Método de fabricación de anticuerpos biespecíficos, anticuerpos biespecíficos y uso terapéutico de dichos anticuerpos
WO2018235056A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag IL-1BETA BINDING ANTIBODIES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
JP2021523894A (ja) 2018-05-09 2021-09-09 ノバルティス アーゲー カナキヌマブの使用
WO2020128637A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer
EP3897613A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Novartis AG Use of il-1beta binding antibodies
EP3898674A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Novartis AG Use of il-1beta binding antibodies
BR112021011351A2 (pt) 2018-12-21 2021-11-16 Novartis Ag Uso de anticorpos il-1 beta no tratamento ou prevenção de síndrome mielodisplásica
TWI793503B (zh) * 2020-01-20 2023-02-21 美商美國禮來大藥廠 抗IL-1β抗體
KR20230109107A (ko) * 2022-01-10 2023-07-19 (주)지아이이노베이션 글루카곤-유사 펩타이드-1 및 인터루킨-1 수용체 길항제를 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
SG48759A1 (en) 1990-01-12 2002-07-23 Abgenix Inc Generation of xenogenic antibodies
US5350683A (en) 1990-06-05 1994-09-27 Immunex Corporation DNA encoding type II interleukin-1 receptors
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
EP0546073B1 (en) 1990-08-29 1997-09-10 GenPharm International, Inc. production and use of transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1995001997A1 (en) 1993-07-09 1995-01-19 Smithkline Beecham Corporation RECOMBINANT AND HUMANIZED IL-1β ANTIBODIES FOR TREATMENT OF IL-1 MEDIATED INFLAMMATORY DISORDERS IN MAN
EP0690673A4 (en) 1993-12-14 1996-05-29 Univ Pittsburgh SYSTEMIC GENETIC TREATMENT OF TISSUE DISEASES
US6258823B1 (en) 1996-07-12 2001-07-10 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
US6294170B1 (en) 1997-08-08 2001-09-25 Amgen Inc. Composition and method for treating inflammatory diseases
JP2003500005A (ja) 1999-02-10 2003-01-07 インターリューキン ジェネティックス インコーポレイテッド ＩＬ−１β遺伝子の突然変異に基づく治療および診断
JP2003505361A (ja) * 1999-07-16 2003-02-12 レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの抑制剤としてのアミノベンゾフェノン
WO2001014387A1 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epirapalogs
GB0001448D0 (en) * 2000-01-21 2000-03-08 Novartis Ag Organic compounds
EP2241328A1 (en) 2000-05-12 2010-10-20 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
GB0020685D0 (en) * 2000-08-22 2000-10-11 Novartis Ag Organic compounds
EP1337527B1 (en) 2000-11-07 2009-10-14 Novartis AG Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors
WO2003010282A2 (en) * 2001-07-26 2003-02-06 Eli Lilly And Company Interleukin-1 beta antibodies
EP1450837A4 (en) 2001-08-07 2006-01-04 Immunex Corp INTERLEUKIN-1 RECEPTORS IN THE TREATMENT OF DISEASES
ES2385823T3 (es) 2001-12-01 2012-08-01 Iskra Wind Turbines Ltd. Generador de corriente alterna síncrono que incorpora un mecanismo de frenado
KR200268109Y1 (ko) 2001-12-06 2002-03-15 김정훈 편평형 무정류자 진동모터
EP2407473A3 (en) 2002-02-01 2012-03-21 ARIAD Pharmaceuticals, Inc Method for producing phosphorus-containing compounds
KR20040094413A (ko) 2002-02-01 2004-11-09 오메로스 코포레이션 연골 분해를 전신 억제하기 위한 조성물 및 방법
KR20040105710A (ko) 2002-02-11 2004-12-16 아르키온 라이프 사이언씨즈 엘엘씨 정제된 사이토킨 억제인자
TWI324064B (en) 2002-04-03 2010-05-01 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
NZ540427A (en) 2002-12-09 2008-04-30 Univ Texas Methods for selectively inhibiting janus tyrosine kinase 3 (Jak3)
EP1590369B1 (en) * 2003-01-24 2016-03-16 Applied Molecular Evolution, Inc. Human il-1 beta antagonists
GB0303337D0 (en) * 2003-02-13 2003-03-19 Celltech R&D Ltd Biological products
WO2005047906A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for monitoring il-18
BRPI0506817A (pt) 2004-01-12 2007-05-29 Cytopia Res Pty Ltd inibidores seletivos de quinase
JP4989456B2 (ja) 2004-02-26 2012-08-01 ベイラー リサーチ インスティテュート 関節炎の全身処置のための組成物および方法
US7531570B2 (en) 2004-05-27 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of diseases using ICE inhibitors
AU2005249570B2 (en) * 2004-06-04 2011-06-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of using IL-1 antagonists to treat autoinflammatory disease
JP2009501128A (ja) 2005-01-20 2009-01-15 ユニバーシティー オブ ロチェスター 炎症疾患および炎症障害の研究および処置のための組成物および方法
EP2371967B1 (en) 2005-03-18 2015-06-03 DSM IP Assets B.V. Production of carotenoids in oleaginous yeast and fungi
PL2163562T3 (pl) 2005-06-21 2014-03-31 Xoma Us Llc Przeciwciała wiążące IL-1 beta i ich fragmenty
EP3332807B1 (en) * 2005-10-26 2023-02-22 Novartis AG Use of anti il-1beta antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
IL245387A0 (en) 2016-06-30
US8409576B2 (en) 2013-04-02
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TWI388335B (zh) 2013-03-11
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JP2017206552A (ja) 2017-11-24
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RU2571563C2 (ru) 2015-12-20
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US20120039910A1 (en) 2012-02-16
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EP3332807B1 (en) 2023-02-22
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BRPI0617830A2 (pt) 2011-08-09
HK1121041A1 (en) 2009-04-17
LUC00078I2 (fr) 2018-08-14
NZ567222A (en) 2011-07-29
DK2848258T3 (en) 2018-03-19
NO345888B1 (no) 2021-09-27
EP2848258B1 (en) 2017-12-13
JP2013166757A (ja) 2013-08-29
CY2013046I2 (el) 2015-11-04
KR20170038131A (ko) 2017-04-05
US20240083997A1 (en) 2024-03-14
CY2018018I1 (el) 2018-12-12
US20170218063A1 (en) 2017-08-03
EP4218815A3 (en) 2024-03-27
NO345140B1 (no) 2020-10-12
JO2826B1 (en) 2014-09-15
TR201802449T4 (tr) 2018-03-21
EP2332577A1 (en) 2011-06-15
IL245387B (en) 2019-09-26
US20150322148A1 (en) 2015-11-12
IL277406A (en) 2020-11-30
ES2389110T3 (es) 2012-10-23
JP2009513645A (ja) 2009-04-02
HK1252316A1 (zh) 2019-05-24
LT2848258T (lt) 2018-02-26
JOP20140120B1 (ar) 2021-08-17
TNSN08189A1 (en) 2009-10-30

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