TWI358293B - Preventing vertical endoparasite infections - Google Patents

Description

1358293 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種以殺體内寄生蟲之酯 肽(depsipeptides)於製造預防垂直感染體内寄生蟲之醫藥 品之用途。 【先前技術】 環狀酯肽PF1022與其對抗體内寄生蟲之效應已揭示 於 EP-A382 173。專利申請案 EP-A 626 376; EP-A626 375 與EP-A 644 883係有關其他環狀酯肽與其殺體内寄生蟲效 應。 包含吡喳酮(praziquantel)或抑普酮Opsiprantel)與環狀 酯肽之殺體内寄生蟲組合物說明於EP 662 326。 已知此等組合物經口、非經腸式或穿皮式投藥後，可 於該動物體内產生對抗體内寄生蟲之效力。然而，過去從 未知此等活性化合物亦可為動物之下一代預防垂直性感 染。 【發明内容】 因此本發明係有關： 以殺體内寄生蟲酯肽於製造供預防垂直性感染體内寄 生蟲之醫藥品的用途。 酯肽類似肽，其相異處在於一個或多個α-胺基酸組成 份被α-羥基羧酸組成份置換。根據本發明’較佳為使用具 有18至24個環原子，特定言之具有24個環原子之環狀酯 具有18個環原子之酯肽包括通式(I)化合物： 5

其中 R1、R3與R5分別獨立為氫、具有至多8個碳原子之直鏈 或分支烷基、羥基烷基、烷醯基氧烷基、烷氧烷基、 芳基氧烷基、氫硫基烷基、烷基硫烷基、烷基亞續醯 基烷基、烷基磺醯基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、 芳基烷氧羰基·烷基、胺甲醯基烷基、胺基烷基、烷基 知基院基、二烧基胺基烧基、脈基烧基（其可視需要經 1或2個苯甲基-氧羰基或經1、2、3或4個烷基取代）、 燒氧幾基胺基统基、9-苐基甲氧幾基(Fmoc)胺基烧 基、烯基、環烷基、環烷基烷基與可視需要經取代之 芳基烷基，可述及之取代基為鹵素、羥基、烷基與烷 氧基， 〜 R2、R4與R6分別獨立為氫、具有至多8個碳原子之直鏈 或分支烷基、羥基烷基、氫硫基烷基、烷醯基氧烷基、 烷氧烷基、芳基氧烷基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基_ 烷基、烷基磺醯基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、 芳基烷氧基-羰基烷基、胺甲醯基烷基、胺基烷基、 135*8293 烧基胺基烧基、二院基-胺基烧基、燒氧幾基胺基烧 基、烯基、環烷基、環烷基烷基與可視需要經取代之 芳基或芳基烷基，可述及之取代基為鹵素、羥基、烷 基與烧氧基’ 與其光學異構物與消旋物。 較佳為式⑴化合物 O R3

其中 R^R3與R5分別獨立為直鏈或分支CrC8-烷基，特定言之 曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 • 基、第三丁基、戊基、異戊基、第二戊基、己基、異 己基、第二己基、庚基、異庚基、第二庚基、第三庚 基、辛基、異辛基、第二辛基、羥基-Q-C6-烷基，特 定言之羥基曱基、1-羥基乙基、crc4-烷醯基氧-crc6-烧基，特定s之乙臨氧曱基、1 -乙酿乳乙基、Ci-C4_ 烧氧基-Ci_C6-烧基’特定言之曱氧曱基、1-曱氧乙基、 芳基-Cl_C4_烧基氧-Ci_C6-烧基，特定言之苯曱基氧曱 基、1-苯曱基氧乙基、氮硫基-Ci-Cg-烧基’特定言之 7 氫硫基甲基、Ci-CV烷基硫-CrC6-烷基’特定言之曱 基硫乙基、Cj-Cr烧基亞續蕴基_Ci-C6_统基，特定言 之曱基-亞磺醯基乙基、crc4-烷基磺醯基-CrC6-烷 基，特定言之甲基磺醯基-乙基、羧基-Crc6-烷基，特 定言之缓基曱基、緩基乙基、氧幾基-C^-Cg-烷基，特定言之曱氧羰基曱基、乙氧羰基乙基、CVCf 芳基烷氧羰基-crc6-烷基，特定言之苯曱基氧羰基曱 基、胺曱醯基-Ci-CV烷基，特定言之胺曱醯基-甲基、 胺曱醯基乙基、胺基-CVCV烧基，特定言之胺基丙基、 胺基丁基、CrCV烷基胺基-CrC6-烷基，特定言之曱 基胺基丙基、甲基胺基丁基、q-CV二烷基胺基-CVC6-烧基，特定言之二曱基-胺基丙基、二曱基胺基丁基、 胍基-CrC6-烷基，特定言之胍基丙基、Cl_c4_烷氧羰 基胺基-c^c：6-烷基，特定言之第三丁氧羰基胺基丙 基、第三丁氧羰基胺基丁基、9_苐基-曱氧羰基(Fmoc) 胺基-C^-CV烷基，特定言之9_第基_曱氧羰基(1?111〇(;) 胺基丙基、9-苐基曱氧羰基(Fm〇c)_胺基丁基、c2_c8_ 烯基，特定言之乙烯基、烯丙基、丁烯基、匕/厂環― 烷基，特定言之環戊基、環己基、環庚基、C3_C7_環 烷基-CVC4-烷基’特定言之環戊基甲基、環己基曱基、 %庚基-甲基、苯基-CrC4-烷基，特定言之苯基甲基， 其可視需要經下列基團取代：i素(特定言之氟、氣、 溴或碘），羥基、Ci -Cr烷氣基(特定言之甲氧基或乙氧 基)與C1-C4-烧基(特定言之曱基）， 1358293 R2、R4與R6分別獨立為直鏈或分支CrC8-烷基，特定言 之曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 丁基、第三丁基、戊基、異戊基、第二戊基、己基、 異己基、第二己基、庚基、異庚基、第二庚基、第三 庚基、辛基、異辛基、第二辛基、羥基-Q-C6-烷基， 特定言之輕基甲基、1_1^基乙基、C1 - C4_炫酸基氧 • -Ci-CV烷基，特定言之乙醯氧甲基、1-乙醯氧乙基、 . Q-CV烷氧基-CVCV烷基，特定言之曱氧曱基、1-曱氧 乙基、芳基-C1-C4-烧基氧-Ci_C6_烧基’特定言之苯曱 基氧〒基、1-苯曱基氧乙基、氫硫基-Q-C6-烷基，特 定言之氮硫基甲基、Ci-C4-烧基硫-Ci-Cg-烧基，特定 言之甲基硫乙基、Cl <4_烧基亞石黃酿·基-Cl -C6-烧基’ 特定言之曱基_亞石黃酿基乙基、Cl<4_烧基續酿基 -Ci-C6_烧基’特定言之曱基石黃酿基-乙基、缓基-Ci_C6_ 烧基’特定言之缓基曱基、叛基乙基、Cl-C4-烧氧凝 基-crc6-烷基，特定言之曱氧羰基曱基、乙氧羰基乙 • 基、CVC4-芳基烷氧羰基-crc6-烷基，特定言之苯甲 基-氧羰基曱基、胺曱醯基-q-CV烷基，特定言之胺曱 醯基甲基、胺曱醯基乙基、胺基-CrCr烷基，特定言 之胺基丙基、胺基丁基、C1-C4-烧基胺基-Ci-Cg-烧基’ 特定言之甲基胺基丙基、曱基_胺基丁基、C1-C4-二烧 基胺基-CKC6-烷基，特定言之二曱基-胺基丙基、二曱 基胺基丁基、C2-C8-細基5特定言之乙細基、坤丙基、 丁細基、〇3-〇7-壤烧基’特定言之极戍基、ί哀己基、 9 1358293 環庚基、C3-C7-環烷基-CVCr烷基，特定言之環戊基 曱基、環己基-曱基、環庚基曱基、苯基、苯基-CrC4-烷基，特定言之苯基曱基，其可視需要經下列基團取 代取代：鹵素(特定言之氟、氯、溴或職）、經基、crc4-烷氧基(特定言之曱氧基或乙氧基)與CVC4-烷基(特定 言之甲基）， 及其光學異構物與消旋物。 • 特別佳為式⑴化合物， • 其中 R1、R3與R5分別獨立為直鍵或分支Ci_C8-炫基，特定言 之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 丁基、戊基、異戊基、第二戊基、己基、異己基、第 二己基、庚基、異庚基、第二庚基、辛基、異辛基、 第二辛基、羥基-CrC6-烷基，特定言之羥基曱基、1-經基乙基、Ci-C4_烧酿基乳-C「C6_烧基，特定§之乙 醯氧曱基、1-乙醯氧乙基、CrCr烷氧基-CrC6-烷基， • 特定言之曱氧曱基、1-曱氧乙基、芳基-CrCr烷基氧 -q-CV烷基，特定言之苯曱基氧曱基、1-苯曱基氧乙 基、C1-C4-烧氧魏基胺基-Ci_C6-烧基，特定言之弟二 丁氧羰基胺基丙基、第三丁氧羰基胺基丁基、c2-c8-稀基’特定言之乙稀基、婦丙基、匸3-〇7-壤烧基’特 定言之環戍基、壞己基、孩庚基、〇3-匚7-壞烧基-C1-C4-烷基，特定言之環戊基曱基、環己基曱基、環庚基曱 基、苯基-CrCr烷基，特定言之苯基曱基，其可視需 10 1358293 要經一個或多個相同或相異之如上述取代基取代， R2、R4與R6分別獨立為直鏈或分支CrC8-烷基，特定言 之曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 丁基、第三丁基、戊基、異戊基、第二戊基、己基、 異己基、第二己基、庚基、異庚基、第二庚基、第三 庚基、辛基、異辛基、第二辛基、羥基-Q-C6-烷基， 特定言之經基曱基、芳基-Ci_C4-烧基乳-Ci_C6-烧基5 • 特定言之苯曱基氧曱基、1-苯曱基氧乙基、羧基-CrC^ _ 烧基，特定言之叛基甲基、缓基乙基、Ci-C4-烧氧罗炭 基-crc6-烷基，特定言之曱氧羰基曱基、乙氧羰基乙 基、Ci-Cr芳基-烷氧羰基-CrCr烷基，特定言之苯曱 基氧羰基甲基、Q-C4-烷基胺基-Q-C6-烷基，特定言 之曱基胺基丙基、曱基胺基丁基、Ci-C4-二烧基胺基 -crc6-烷基，特定言之二曱基胺基丙基、二曱基胺基 丁基、c2-c8-烯基，特定言之乙烯基、烯丙基、丁烯 基、c3-c7-環烷基，特定言之環戊基、環己基、環庚 • 基、C3-C7-環烷基-CrCr烷基，特定言之環戊基曱基、 環己基曱基、環庚基曱基、苯基、苯基-q-Cr烷基， 特定言之苯基曱基，其可視需要經一個或多個相同或 相異之如上述取代基取代， 及其光學異構物與消旋物。 極特別佳為式(I)化合物， 其中 R1、R3與R5分別獨立為直键或分支Ci-C8-烧基’特定言 11 3 之曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 丁基、戊基、異戊基、第二戊基、己基、異己基、第 ，己基 '庚基、異庚基、第二庚基、辛基、異辛基、 第一辛基、CVCV烯基，特定言之烯丙基、c3_c7_環烷 基-CrCV烷基，特定言之環己基曱基、苯基_Ci_c4-烷 基’特定言之苯基曱基，

R 2 R與R分別獨立為直鏈或分支€1(：8烷基，特定言之 曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 基、戊基、異戊基、第二戊基、己基、異己基、第二 ^基、庚基、異庚基、第二庚基、辛基、異辛基、第 二辛基、cvcv烯基’特定言之乙烯基、烯丙基、C3_C7_ 裱烧基-CVC4-烧基，特定言之環己基曱基、苯基_C1_C4_ 烷基特疋吕之苯基甲基，其可視需要經一個或多個 相同或相異之如上述取代基取代， 及其光學異構物與消旋物。 詳細言之，可述及下列通式(I)化合物 0 R3 〇yr4 人Ν’ Me、tA〇 Ά 〇一 0 Me 〇

其中R至R基團如下列定義： 12 0) 1358293

Me =曱基；Phe =苯基 可述及之另一種酯肽為化合物PF1022，其揭示於 EP-OS 382 173，且如下式（Ila):

其他可述及之酯肽為揭示於PCT申請案WO 93/19053 之化合物。 特別述及揭示於W0 93/19053之化合物，其如下式 (lib):

13 1358293 其中 Z 為N-嗎啉基、胺基、單-或二甲基胺基。 亦可述及如下式(lie)化合物 R1

R3 m 其中 R1、R2、R3與R4分另|J獨立為氫、CVC】。-烷基或芳基，特 定言之苯基’其可視需要經經基、Ci_Ci〇-烧氧基或函 素取代。 通式（I)化合物為已知者且可採用EP-A-382173、 DE-A4317432、DE-A4317457、DE-A 4317 458、EP-A-634408、 ΕΡ-Α-718293ΈΡ-Α-872481 ΈΡ-Α-685 469 ΈΡ-Α-626375 > EP-A-664297、EP-A-669343、EP-A-78714卜 EP-A-865 498 與EP-A-903 347說明之方法製備。 具有24個環原子之環狀酯肽亦包括式(lid)化合物 14 1358293 R53 R11a 0

R7a N-R,2a (Πφ 其中

Rla、R2a、RlU與Rl2a分關立為Ci 8_院基、hi烧基、 C3-6-環烧基、芳烧基或芳基， R、R、R與R分別獨立為氫或直鏈或分支烧基， Ο 其可視舄要經經基、Ck燒氧基、缓基、（_H〇h)、緩 0 龜胺基、（_0心丽2)、哺唑基、+朵基、胍基、_SH 或Q-4-烷基硫取代，且亦可為芳基或芳烷基，其可經 鹵素、說基、C〗_4-烧基或Cw-烧氧基取代， R4a、R6a、R8a與R1Ga分別獨立為氫、直鏈C15_烧基、C2 6_ 烯基或Cw環烷基，其可經羥基、Ci 4_烷氧基、羧基、 缓酸胺基、咪唑基、吲哚基、胍基、SH或Cw烷基 硫取代’其亦可為芳基或芳烷基，其可經鹵素、羥基、 Cl-4_炫基或CM-烷氧基取代， 及其光學異構物與消旋物。 15 135-8293

Rla 較佳為式(lid)化合物，其中 與f分別獨立為甲基、乙基、丙基、里丙 1、正-、第二-或第三-丁基或笨基，其可視需要經函 素、CW烧基、OH 4 CU4名氧基取代，且亦可為苯 :基：苯乙基，其可視需要經笨基所述及之取代基取 R至R1Qa如上述定義。

Rla R3a

特別佳為式(lid)化合物，其中 R2a、R-與π分別獨立為甲基、乙基、丙基、里丙 基或正-、第二-或第三_丁基， 為氫或直鏈或分支Ci 8_烷基，特定言 之曱基、乙基、丙基、異丙基或正_、第二_或第三_丁 基，該基團可視需要經CM_烷氧基(特定言之曱氧基或 乙氧基）、咪唑基 '吲哚基或Cl·4—烷基硫(特定言之曱 基硫或乙基硫）取代，且亦可為苯基、苯曱基或苯乙 基’其可視需要經鹵素（特定言之氣)取代，

R4a、R 6a R8a與 R1Qa分別獨立為氫、曱基、乙基、正. 丙 基、正-丁基、乙烯基或環己基，該基團可視需要經曱 氧基、乙氧基、咪唑基、吲哚基、曱基硫或乙基硫取 代，且亦可為異丙基或第二丁基’及苯基、苯甲基或 苯乙基’其可視需要經_素取代。 式(lid)化合物亦可採用 ep-A-382 173、DE-A4317432、 DE-A4317457、DE-A4317458、EP-A-634408、EP-A-718293、 EP-A-872481 ' EP-A-685 469 ' EP-A-626 375 > EP-A-664 16 1358293 297、EP-A-669 343、ep-A-787 141、EP-A-865 498 與 EP-A-903 347說明之方法製備。 根據本發明極特別佳之酯肽為PF 1022 A(參見式(Ila)) 與抑得賽(emodepside)(PF 1022-221 ’式(lib)中兩個Z基團 均為嗎琳基之化合物）。INN抑得赛(em〇depside)i系統名 稱為：環[(R)-乳縫基甲基-L-白胺醯基-(R)-3-(對-嗎啉基 苯基）乳Si基-N-曱基-L-白胺驢基-⑻-乳醯基甲基-L-白 胺釀基-(R)-3_(對-嗎啉基苯基）乳醯*_N_甲基丄_白胺醯 基。 活性化合物依其結構式而定，可能呈立體異構型或立 體異構性混合物，例如：對映異構物或消旋物。立體異構 性混合物與純立體異構物均可用於本發明。 若適當時’亦可使用：活性化合物與醫藥上可接受之酸 類或鹼類形成之鹽類，及活性化合物之溶劑合物，特定言 之水合物或其鹽。 根據本發明，活性化合物可用於控制人體、農用動物 與豕畜動物體内之致病性體内寄生蟲，包括生產性動物、 飼養動物、動物園動物、實驗室動物、實驗用動物與寵物 動物。此時，本發明化合物可有效對抗害蟲之所有或個別 發展階段及抗性品種與一般敏感品種。控制致病性體内寄 生蟲之目的係欲降低疾病、死亡率與減少產量之損失（例 如：生產肉品、乳品、毛、皮、蛋，等等），因此使用活性 化合物可以更簡化及更經濟管理家畜動物。通常，致病性 體内寄生蟲包括縧蟲、吸蟲、線蟲、棘頭蟲。較佳為使用 縮肽來控制線蟲感染；體内寄生蟲可分別說明如下： 1358293 嘴刺目（Enoplida)，例如：鞭蟲屬（Trichuris spp.)、毛 細線蟲屬（Capillaria spp.)、毛滴蟲屬（Trichomosoides spp.) 與毛旋蟲屬（Trichinella spp_)。 小桿線蟲目（Rhabditia)，例如：微線體屬（Micronema SPP.)與類圓線蟲屬（Strongyloides spp.)，

類圓線轰目（Strongylida)，例如：圓線蟲屬（Stronylus spp.)、三齒線蟲屬（Triodontophorus spp.)、結節線蟲屬 (Oesophagodontus spp.)、毛滴蟲屬（Trichonema spp.)、似六 齒線蟲屬（Gyalocephalus spp.)、圓柱線蟲屬 (Cylindropharynx spp.)、Poteriostomum 屬、Cyclococercus 屬、環口線蟲屬（Cylicostephanus spp.)、結節線蟲屬 (Oesophagostomum spp.)、夏氏線蟲屬（Chabertia spp.)、冠 線蟲屬（Stephanurus spp.)、鉤蟲屬（Ancylostoma spp·)、鉤 嘉屬（Uncinaria spp.)、仰口 線蟲屬（Bunostomum spp.)， 球形線轰屬（Globocephalus spp.)、比翼線蟲屬 (Syngamus spp.)、杯型線蟲屬（Cyathostoma spp·)、後圓線 蟲屬（Metastrongylus spp.)、網尾線蟲屬（Dictyocaulus spp.)、Muellerius 屬、原圓肺蟲屬（Protostrongylus spp.)、 新線轰屬（Neostrongylus spp.)、胞囊線蟲屬（Cystocaulus spp.)、肺線蟲屬（Pneumostrongylus spp.)、針線蟲屬 (Spicocaulus spp_)、Elaphostrongylus 屬、副角線蟲屬 (Parelaphostrongylus spp.)、環體線蟲屬（Crenosomaspp.)、 對角線蟲屬（Paracrenosoma spp.)、血管圓線蟲屬 (Angiostrongylus spp.)、猶線蟲屬（Aelurostrongylus spp.)、 1358293 絲轰屬（Filaroides spp·)、副絲蟲屬（Parafilaroides spp.)、毛 圓線蟲屬（Trichostrongylus spp.)、血矛線蟲屬（Haemonchus SPP.)、胃線蟲屬（Ostertagia spp.)、馬歇爾蟲屬（Marshallagia spp.)、庫柏線蟲屬（Cooperiaspp.)、細頸屬（Nematodirus spp.)、諸圓蟲屬（Hyostrongylus spp.)、頂圓蟲屬 (Obeliscoides spp.)、裂口 線蟲屬（Amidostomum spp.)與 Ollulanus 屬， 蟯蟲目（Oxyurida)，例如：尖尾線蟲屬（Oxyuris spp.)、 蟯蟲屬（Enterobiusspp.)、Passalurus 屬）、管狀線蟲屬 (Syphacia spp.)、Aspiculuris 屬與異刺線蟲屬（Heteakis spp.)， 虫回蟲目（Ascaridia)，例如：細蟲屬（(Ascaris spp.)、弓 虫回線蟲屬（Toxascaris spp.)、弓虫回蟲屬（Toxocara spp.)、副細 蟲屬（Parascaris spp.)、異尖線蟲屬（Anisakis spp.)、回蟲屬 (Ascaridia spp.)與 Baylisascaris 屬。 旋尾蟲目（Spirurida)，例如：顎口蟲屬（Gnathostoma spp.)、泡翼線蟲屬（Physaloptera spp.)、吸p允線蟲屬（Thelazia spp.)、簡線蟲屬（Gongylonema spp.)、麗線蟲屬（Habronema spp.)、Parabronema 屬、Draschia 屬與龍線蟲屬（Dracunculus spp.) ’ 絲蟲目（Filariida)，例如：冠絲蟲屬（Stephanofilaria spp.)、副絲蟲屬（Parafilaria spp.)、鬃絲蟲屬（Setaria spp.)、 羅阿絲蟲屬（Loa spp.)、惡絲蟲屬（Dirofilaria spp.)、棉鼠絲 蟲屬（Litomosoides spp.)、布魯絲蟲屬（Brugia spp.)、吳策 19 1358293 絲蟲屬（Wuchereria spp.)及盤尾蟲屬（Onchocerca spp.)， 大棘吻目（Gigantorhynchida)，例如：Filicollis 屬、雙 梗線蟲屬（Moniliformis spp.)、巨吻線蟲屬 (Macracmthorhynchus spp.)與 Prosthenorchis 屬。 根據本發明，較佳為使用活性化合物對抗小桿線蟲目 (Rhabditia)，例如：類圓線蟲屬（Strongyloides spp.)，與類 圓線蟲目（Strongylida)，例如：鉤蟲屬（Ancylostoma spp.) 之螺蟲感染，亦可對抗如上述细蟲目（Ascaridia)之螺蟲感 染。特別佳為使用活性化合物對抗弓細蟲屬（Toxocara spp.)，例如：犬弓虫回蟲(Toxocara cannis)。 生產性與飼養動物包括哺乳動物，如：牛、馬、綿羊、 豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔子、花鹿、馴鹿及皮毛動 物，如：貂、栗鼠與浣熊。 實驗室與實驗用動物包括小白鼠、大老鼠、天竺屬、 黃金倉屬、狗與貓。 寵物包括狗與貓。 活性化合物可用於預防及治療。極特別佳為對狗使用 活性化合物。 當根據本發明使用酯肽時’證實其對母代及子代動物 之耐受性均極佳。 、垂直性感染指由母代傳染給子代，其特定言之發生在 產前，亦即母體中，及/或乳汁生成時，亦即經由乳汁傳染。 預防產前感染之作法特別重要。 預防產前與乳汁生成感染”不僅代表完全防止成 20 1358293 染，亦代表僅降低感染危險及/或減輕感染之不完全預防。 其效率應至少90%。 活性化合物可直接使用或呈合適製劑型式使用，較佳 投藥方式為經腸式、非經腸式或經皮膚（穿皮式)投藥給母 體。 活性化合物可呈粉劑、栓劑、錠劑、膠囊、糊劑、飲 劑、粒劑、灌藥水、大丸劑或加藥飼料或飲水經口投藥。 其可呈浸藥水、喷灑、盆浴 '洗浴、澆注及點藥與撒粉等 方式經皮膚投藥。非經腸式投藥法可例如：呈注射劑（肌 内、皮下、靜脈内、腹膜内）或利用植入物投藥。 合適製劑為： 溶液，如：注射液、口服液、稀釋後口服用之濃縮液、 皮膚或體腔用溶液、澆注調配物與凝膠； 口服或皮膚投藥用及注射用之乳液與懸浮液；半固體 製劑； 活性化合物包埋在油膏基質或水包油性或油包水性乳 液基質中之調配物； 固態製劑，如：粉劑、預混合物或濃縮劑、粒劑、丸 劑、錠劑、大丸劑、膠囊；氣霧劑與吸藥，及含活性化合物 之成型物體。 注射液係經靜脈内、肌内與皮下投藥。 注射液製法為取活性化合物溶於合適溶劑中，若適當 時，可添加添加物，如：溶解劑、酸類、驗類、缓衝鹽類、 抗氧化劑與防腐劑。溶液經過濾除菌，分裝至容器中。 21 1358293 可述及之溶劑為：生理上可耐受之溶劑，如：水、醇 類如：乙醇、丁醇、苯甲醇與甘油、烴類、丙二醇、聚乙 二醇、N-曱基吡咯啶酮與其混合物。 若適當時，活性化合物亦可溶於生理上可耐受且適合 注射之植物油或合成油中。 可述及之溶解劑為：促進活性化合物於主要溶劑中溶 解或防止其沉澱之溶劑。其實例為：聚乙烯基吡咯啶酮、 聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化山梨糖醇酐酯。 防腐劑為：苯曱醇、三氯丁醇、對羥基苯曱酸酯與正 丁醇。 口服液可直接投藥。濃縮液則先稀釋至使用濃度後經 口投藥。口服液與濃縮液可如上述注射液之製法製備，可 免用無菌條件進行操作。 皮膚用溶液投藥法為滴注、塗覆、擦抹、喷灑、喷霧 或浸入施藥（浸泡、盆浴或洗滌）。此等溶液可如上述注射 液之製法製備。 製備期間有利於添加增稠劑。 增稠劑為：無機增稠劑，如：皂土、膠體矽酸與單硬 脂酸鋁，有機增稠劑如：纖維素衍生物、聚乙烯醇類與其 共聚物、丙烯酸酯類與曱基丙烯酸酯類。 凝膠係塗或抹至皮膚上或施用至體腔内。凝膠製法為 由如上述注射液製法所製備之溶液與足量增稠劑混合，形 成油膏狀堅實度之透明物質。所使用之增稠劑如上述。 澆注調配物係澆洒或喷灑在特定皮膚表面上，活性化 22 1358293 合物會穿透皮膚產生全身性作用或分散在體表面上。 洗注調配物製法為使活性化合物溶解、懸浮或乳化在 合適之皮膚可耐受之溶劑或溶劑混合物中。若適當時，可 再添加輔劑，如：著色劑、促進吸收性物質、抗氧化劑、 光安定劑與黏著劑。 可述及之溶劑為：水、烷醇類、甘醇類、聚乙二醇類、 聚丙二醇類、甘油、芳香系醇類如：苯甲醇、苯乙醇、苯 氧乙醇，酯類如：乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯曱酸苯曱基酯， 醚類如：伸烷基二醇烷基醚類，如：二丙二醇單曱基醚、 二乙二醇單丁基醚，酮類如：丙酮與曱基乙基酮，芳香系 與/或脂系烴類，植物性或合成性油類、DMF、二曱基乙醯 胺、N-甲基吡咯啶酮、2-二甲基-4-氧亞甲-1,3-二噚茂烷。 著色劑為所有核准用於動物之著色劑，其可溶解或懸 浮。 促進吸收性物質為例如：DMSO、展佈油類如：肉豆 蔻酸異丙基酯、二丙二醇壬酸酯、矽酮油類、脂肪酸酯類、 三酸甘油酯類與脂肪醇類。 抗氧化劑為亞硫酸鹽類或偏亞硫酸氫鹽類，如：偏亞 硫酸氫鉀、抗壞血酸、丁基羥基曱苯、丁基羥基苯曱醚與 生育盼。 光安定劑實例為例如··來自苯酮或諾凡蒂醇酸類 (novantisolicacid)之物質。 黏著劑實例為例如：纖維素衍生物、殿粉衍生物、聚 丙烯酸酯類與天然聚合物如：藻酸鹽類與明膠。 23 1358293 乳液可經口、皮膚投藥或作為注射液投藥。 乳液可為油包水型或水包油型。 其製法為使活性化合物溶於疏水相或親水相中，再藉 助合適乳化劑及若適當時，使用其他輔劑如：著色劑、促 進吸收性物質、防腐劑、抗氧化劑、光安定劑及提高黏度 物質，與另一相之溶劑均質化。 可述及之疏水相（油類）為:鏈烧烴油類、珍酮油類、天 然植物油類如：芝麻油、杏仁油與蓖麻油，合成性三酸甘 ® 油酯類如：辛酸/癸酸二酸甘油酯類、含鏈長c8-c12之植物 性脂肪酸或其他特定天然脂肪酸之三酸甘油酯混合物、飽 和或不飽和脂肪酸（其中若適當時，亦可能包含羥基)之部 份甘油酯混合物、及c8/c1G脂肪酸之單酸-與二酸甘油酯 類。 脂肪酸酯類如：硬脂酸乙酯、己二酸二-正丁基酯、月 桂酸己酯、二丙二醇壬酸酯、中鏈長分支脂肪酸與鏈長 c16-c18之飽和脂肪醇之酯類、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異 • 丙酯、鏈長c12-c18之飽和脂肪醇之辛酸/癸酸酯類、硬脂 酸異丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、 蠟質脂肪酸酯類如：人造鴨尾腺體脂肪、酞酸二丁酯、己 二酸二異丙酯、與後者相關之酯混合物，等等。 脂肪醇類，如：異十三烷醇、2-辛基十二烷醇、鯨蠟 基硬脂基醇、油醇。 脂肪酸，如，例如：油酸與其混合物。 可述及之親水相為：水、醇類如：丙二醇、甘油、山 24 1358293 裂糖醇與其混合物。 可述及之乳化劑為：非離子性界面活性劑，例如：聚 乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化山梨糖醇酐單油酸酯、山梨 糖醇酐單硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、硬脂酸聚氧乙基酯、 炫基苯盼聚二醇趟類； 兩性界面活性劑如：N-月桂劑-β_亞胺基二丙酸二鈉或 卵磷脂； 陰#子性界面活性劑如·月桂基硫酸鈉、脂肪醇醚硫 酸酯、單/二烷基聚二醇醚正磷酸酯單乙醇胺鹽； 陽離子性界面活性劑如：鯨蠟基三甲基氯化銨。 可述及之其他輔助物質為：提高黏性與安定乳液之物 質如·致曱基纖維素、曱基纖維素與其他纖維素，及澱粉 衍生物、聚丙歸酸自旨類、藻酸鹽類、明膠、***膠、聚 乙稀基π比咯°定酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基_與馬來酸酐之 共聚物、聚乙二醇、蠟類、膠體矽酸或如上述物質之混合 物。 懸浮液可經口、皮膚投藥或注射投藥。其製法為使活 性化合物懸浮於懸浮液體中，若適當時可添加其他輔劑 如：濕化劑、著色劑、促進吸收性物質、防腐劑、抗氧化 劑與光安定劑。 可述及之懸浮液體為所有均質溶劑及溶劑混合物。 可述及之濕化劑（勻散劑）為如上述界面活性劑。 可述及之其他輔助物質亦如上述說明。 半固體製劑可經口或皮膚投藥。其不同於如上述懸浮 25 1358293 液與乳液之處僅在於黏度較高。 製備固體製劑時，由活性化合物與合適賦形劑混合， 若適當時，可添加輔劑，並形成所需型式。 可述及之賦形劑為所有生理上可耐受之固態惰性物 質。可使用無機與有機物質。無機物質為例如：氯化鈉、 碳酸鹽類如··碳酸鈣與碳酸氫鹽類、鋁氧化物類、石夕酸類、 礬土、沉澱或膠體二氧化矽與磷酸鹽類。 有機物質實例為糖、纖維素、食品與飼料如：奶粉、 動物磨粉、穀粉與粗粒榖粉、澱粉。 輔助物質為如上述防腐劑、抗氧化劑與著色劑。 其他合適之辅劑為潤滑劑與滑動劑如：硬脂酸鎮、硬 脂酸、滑石、皂土、促進崩解物質如：澱粉或交聯聚乙烯 基吡咯啶酮、黏合劑如：澱粉、明膠或線性聚乙烯基吡咯 咬酮’與乾黏合劑如··微晶纖維素。 較佳投藥型式為經口投藥，例如：利用合適錠劑，或 穿皮式投藥，例如：利用合適點劑調配物。 根據本發明組合物可另包含協乘劑或其他活性化合 物’例如：彼等可活性對抗致病性體内寄生蟲者。此等活 性化合物貧例為L-2,3,5,6-四氫-6-苯基咪嗤并嗔嗤、苯并味 唾胺甲酸酯，如··苯硫胺醋（febantel)，及普南特(pyrantel)、 抑普南特（epsiprantel)或大環内酯，如：除蟲菌素 (avermectin)、雙氫除蟲菌素（ivermectin)或賽除蟲菌素 (selamectin)。特別佳為以n比奎酮(praziqUantei)作為組合對 象’特疋g之併用抑得賽(emodepside)。 26 1358293 長久以來已知吡喳酮(Prazi(iuantel)為可活性對抗體内 寄生蟲之化合物（參見例如：US 4 001411)。酯肽與吡唼_ (praziquantel)或抑普南特（ePsiPrantel)之有利組合說明於 EP-A-662 326，該文獻已以引用方式併入本文中。 酯肽與哌畊之組合說明於EP-A-1 189615，該文獻已 以引用方式併入本文中。 可穿皮式投藥且包含環狀酯肽供控制體内寄生蟲之級 合物說明於吾等之德國專利申請案，申請案號^ 10358525.7，該申請案同在申請中。 ~ 通常，現成可用之製劑中活性化合物含量分別為 0.01-25重量％，較佳為0.1-20重量％。 ％ 環狀醋肽之一般用量為0.1至8重量％，較佳為1 重量％。 ’、’、至6 °比。奎酮(praziquantel)之一般用量為1至25重量〇/ 佳為5至15重量％，特別佳為6至14重量。/q。 ^ 組合物於合適裝置中混合適量成份製得。該製法m 混合液態成份，然後添加固體成份’製成岣勻溶液。取子 通常’要達成有效結果之有利作法之根據本發明混合 物投藥量為每天每公斤體重约0.1至約20毫克活性^二 物。以每公斤體重0.5至1〇毫克活性化合物較佳。 口 【實施方式】 下列實例係說明本發明，但未加以限制。 27 1358293 生物實例 本試驗係採用18隻經實驗感染犬弓蛔蟲（T〇x〇cara canis)之雌撒犬進行。以其中6隻動物作為未處理對职組。 採用兩種不同處理計畫。處理組1(T1)中，6隻雌獵犬自懷 孕第42天起每天經口投與錠劑調配物，分別投與1毫克抑 得賽(emodepside)/公斤體重’處理至生產為止；處理組2(Τ2) 係依相同方式處理’但改為每二天投藥一次替代一天投藥 一次。處理效力之分析法係測定小狗體内三種指定含量： 在肝、肺、腎與胃腸道之樣本中之犬弓蛔蟲幼轰體數量， 包括含量及肌肉組織（小狗在出生後即直接安樂死）、每克 糞便中排出之卵數及清洗腸部後排出之腸階段犬弓細蟲數 量（小狗在出生35天時安樂死）。 抑得赛(emodepside)於Τ1中針對每克糞便排出印數之 目標數量之效力百分比為99_9%，而在消化器官中幼蟲體 之目標數量之效力百分比為96.4%，在腸道中腸階段幼轰 之目標數量之效力百分比為99.9%。T2中，每克糞便中排 出之目標卵數量亦達到99.9%。處理計晝2申，抑得赛 (emodepside)在幼蟲體目標數量上之效力百分比為 93.8%，在腸道中腸階段之目標數量上之效力百分比為 98.7%。兩種處理汁晝中，抑得賽(em〇depSide)在個別目標 數量上之效力百分比及各處理組所得此等目標數量之平均 值(Τ1=98.7°/〇;Τ2=97.5%)均顯著高於獸醫醫學產品註冊協 5周技術 ir、件國際公司（internati〇nai Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of 28 1358293

Veterinary Medicinal Products (VICH))之規定第 7 條所要求 驅蟲物質應有最低效力百分比90%。兩種處理計晝均使經 母體感染犬弓蛔蟲之小狗顯著減少感染。 不論母狗或小狗均未出現不適應現象。 29

Claims (1)

1. I35«293 公告本 年月日修(|1)正本 100. « - 5¾ 7 十、申請專利範圍： 1. 一種以殺體内寄生蟲之酯肽(depsipeptides)於製造供 預防垂直性感染體内寄生蟲之醫藥品的用途。 2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中所使用之殺體 内寄生蟲之酯肽為抑得賽(emodepside)。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其係用於預防 狗垂直性感染體内寄生蟲。

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