PT1814572E - Depsipeptidos para a prevenção de infecções verticais por endoparasitas - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"DEPSIPEPTIDOS PARA A PREVENÇÃO DE INFECÇÕES VERTICAIS POR ENDOPARASITAS" A presente invenção diz respeito à utilização de depsipeptidos endoparasíticos para a produção de fármacos para a prevenção de infecções verticais com endoparasitas. 0 depsipeptido cíclico PF1022, bem como o seu efeito contra endoparasitas, encontra-se descrito no documento EP-A 382 173. Nos pedidos de patente de invenção nos EP-A 626 376; EP-A 626 375; EP-A 644 883 encontram-se descritos outros depsipeptidos cíclicos e também o seu efeito endoparasítico.

No documento EP 662 326 encontram-se descritas composições endoparasíticas que compreendem praziquantel ou epsiprantel e depsipeptidos cíclicos.

Sabe-se que estas composições, após a sua administração por via oral, parentérica ou transdérmica, apresentam um efeito contra os endoparasitas nos animais referidos. No entanto, não se sabia ainda que estes compostos activos também são capazes de prevenir infecções verticais na progenia dos animais.

Assim a invenção diz respeito: à utilização de depsipeptidos para a produção de fármacos para a prevenção de infecções verticais com endoparasitas.

Os depsipeptidos são idênticos aos péptidos, diferindo destes últimos no facto de um ou vários dos blocos construtores α-aminoácidos terem sido substituídos com blocos construtores ácido cx-hidroxicarboxí lico. De acordo com a invenção, é preferível utilizar depsipeptidos 2 2 e em anel cíclicos que possuem entre 18 e 24 átomos no anel particular que possuem 24 átomos no anel.

Como depsipeptidos que possuem 18 átomos no refere-se os compostos de fórmula estrutural (I):

r (1) em que cada um dos símbolos R1, R3 e R5 representa independentemente hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada que possui até 8 átomos de carbono, hidroxialquilo, alcanoiloxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonil-alquilo, carbamoilalquilo, aminoalquilo, alquilamino-alquilo, dialquilaminoalquilo, guanidinoalquilo, os quais podem ser facultativamente substituídos com um ou dois radicais benziloxicarbonilo ou com um, dois, três ou quatro radicais alquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, 9- fluorenilmetoxicarbonil(Fmoc)-aminoalquilo, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e arilalquilo facultativamente substituído, sendo possível referir como substituintes os radicais halogéneo, alquilo e alcoxi, cada um dos símbolos R2, R4 e R6 representa independentemente hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou 3 3 átomos de carbono, alcanoiloxialquilo, alquiltioalquilo, ramificada que possui até 8 hidroxialquilo, mercaptoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, carboxi- alquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, carbamoilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e arilo ou arilalquilo facultativamente substituído, sendo possível referir como substituintes os radicais halogéneo, hidroxilo, alquilo e alcoxi, e os seus isómeros ópticos e racematos. São preferíveis os compostos de fórmula estrutural (I)

D R5 R*

O (I) em que cada um dos símbolos R1, R3 e R5 representa independentemente um grupo alquilo(Ci-Cs) de cadeia linear ou ramificada, em particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, iso-hexilo, sec-hexilo, heptilo, iso-heptilo, sec-heptilo, terc-heptilo, octilo, isooctilo, sec-octilo, hidroxi-alquilo(Ci-Cô) , em particular hidroximetilo, 1-hidroxietilo, alcanoiloxi (Ci~ C4)-alquilo(Ci-C6) , em particular acetoximetilo, 1- 4 acetoxietilo, alcoxi (C1-C4) -alquilo (Ci-C6) , em particular metoximetilo, 1-metoxietilo, aril-alquiloxi(C1-C4) -alquilo(Ci-C6) , em particular benziloximetilo, 1-benziloxietilo, mercapto-alquilo(Ci-C6) , em particular mercaptometilo, alquiltio (C1-C4)-alquilo (Ci-C6) , em particular metiltioetilo, alquilsulfinil (C1-C4) -alquilo (Ci-Ce), em particular metil-sulfiniletilo, alquilsulfonil(Ci— C4)-alquilo(Ci-C6) , em particular metilsulfoniletilo, carboxi-alquilo(Ci-C6) , em particular, carboximetilo, carboxietilo, alcoxi (C1-C4) -carbonil-alquilo (Ci-C6) , em particular metoxicarbonil-metilo, etoxicarboniletilo, arilalcoxi (C1-C4)-carbonil-alquilo (Ci-C6) , em particular benziloxicarbonilmetilo, carbamoí1-alquilo(Ci-Cô) , em particular carbamoil-metilo, carbamoil-etilo, amino-alquilo(Ci-C6) , em particular aminopropilo, aminobutilo, alquil (C1-C4)-amino-alquilo (Ci-C6) , em particular metilaminopropilo, metilaminobutilo, dialquil (C1-C4) -amino-alquilo (Ci-C6), em particular dimetil-aminopropilo, dimetilaminobutilo, guanido-alquilo(Ci-C6) , em particular guanidopropilo, alcoxi (C1-C4) -carbonilamino-alquilo (Ci-Cô) , em particular terc-butoxicarbonilamino-propilo, terc-butoxicarbonilaminobutilo, 9-fluorenilmetoxi-carbonil(Fmoc)-amino-alquilo(Ci-Cô) , em particular 9-fluorenilmetoxicarbonil(Fmoc)aminopropilo, 9-fluorenil-metoxicarbonil(Fmoc)aminobutilo, alcenilo (C2-C8) , em particular vinilo, alilo, butenilo, cicloalquilo(C3-C7) , em particular ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4) , em particular ciclo-pentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, ciclo-heptilmetilo, fenil-alquilo (C1-C4) , em particular fenilmetilo, que pode ser facultativamente substituído com radicais seleccionados 5 entre o conjunto constituído por halogéneo, em particular flúor, cloro, bromo ou iodo, hidroxilo, alcoxi(C1-C4) , em particular metoxi ou etoxi, e alquilo (C1-C4) , em particular metilo, cada um dos símbolos R2, R4 e R6 representa independentemente um grupo alquilo (Cq-Cs) de cadeia linear ou ramificada, em particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, iso-hexilo, sec-hexilo, heptilo, iso-heptilo, sec-heptilo, terc-heptilo, octilo, isooctilo, sec-octilo, hidroxi-alquilo(Ci-C6) , em particular hidroximetilo, 1-hidroxietilo, alcanoiloxi(Cq-C4)-alquilo (Ci-C6) , em particular acetoximetilo, 1-acetoxietilo, alcoxi (Cq-C4)-alquilo (Cq-C6) , em particular metoximetilo, 1-metoxietilo, aril-alquiloxi (C1-C4) - alquilo(Ci-C6) , em particular benziloximetilo, 1- benziloxietilo, mercapto-alquilo(Cq-Cô) , em particular mercaptometilo, alquiltio (C1-C4)-alquilo (Ci-Cõ) , em particular metiltioetilo, alquilsulfinil (C1-C4) -alquilo (Cq-C6) , em particular metil-sulfiniletilo, alquilsulfonil(Cq-C4)-alquilo(Ci-C6), em particular metilsulfoniletilo, carboxi-alquilo(Ci-C6), em particular carboximetilo, carboxietilo, alcoxi (C1-C4) -carbonil-alquilo (Ci-C6) , em particular metoxicarbonil-metilo, etoxicarboniletilo, arilalcoxi (C1-C4)-carbonil-alquilo (Ci-C6), em particular benziloxicarbonilmetilo, carbamoí1-alquilo(Cq-Cô) , em particular carbamoí1-metilo, carbamoí1-etilo, amino-alquilo(Ci-C6) , em particular aminopropilo, aminobutilo, alquil (C1-C4)-amino-alquilo (Ci-C6) , em particular metilaminopropilo, metilaminobutilo, dialquil (C1-C4) -amino-alquilo (Ci-C6) , em particular dimetil-aminopropilo, 6 dimetilaminobutilo, alcenilo(C2-C8) , em particular vinilo, alilo, butenilo, cicloalquilo(C3-C7) , em particular ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, cicloalquil(C3-C7)-alquilo(C1-C4) , em particular ciclo-pentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, ciclo-heptilmetilo, fenilo, fenil-alquilo(Cx-C4) , em particular fenilmetilo, que pode ser facultativamente substituído com radicais seleccionados entre o conjunto constituído por halogéneo, em particular flúor, cloro, bromo ou iodo, hidroxilo, alcoxi(C1-C4) , em particular metoxi ou etoxi, e alquilo(C1-C4), em particular metilo, e os seus isómeros ópticos e racematos. São particularmente preferíveis os compostos de fórmula estrutural (I) em que cada um dos símbolos R1, R3 e R5 representa independentemente um grupo alquilo(Ci-Cs) de cadeia linear ou ramificada, em particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, iso-hexilo, sec-hexilo, heptilo, iso-heptilo, sec-heptilo, octilo, isooctilo, sec-octilo, hidroxi-alquilo (Ci-Cô) , em particular hidroximetilo, 1-hidroxietilo, alcanoiloxi(C1-C4) - alquilo(Ci-C6), em particular acetoximetilo, 1-acetoxietilo, alcoxi (C1-C4)-alquilo (Ci-Ce), em particular metoximetilo, 1-metoxietilo, aril-alquiloxi (C1-C4) -alquilo (Ci~Ce) r em particular benziloximetilo, 1-benziloxietilo, alcoxi(C1— C4)-carbonilamino-alquilo(Cx-C6), em particular terc-butoxi-carbonilamino-propilo, terc-butoxicarbonilaminobutilo, alcenilo(C2-C8) , em particular vinilo, alilo, cicloalquilo(C3-C7) , em particular ciclopentilo, ciclo- 7 hexilo, ciclo-heptilo, cicloalquil (C3-C7) -alquilo (C1-C4) , em particular ciclo-pentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, ciclo-hept ilmetilo, fenil-alquilo (C1-C4) , em particular fenilmetilo, que pode ser facultativamente substituído com um ou vários radicais, iguais ou diferentes, seleccionados entre os referidos antes, cada um dos símbolos R2, R4 e R6 representa independentemente um grupo alquilo(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, em particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, iso-hexilo, sec-hexilo, heptilo, iso-heptilo, sec-heptilo, terc-heptilo, octilo, isooctilo, sec-octilo, hidroxi-alquilo(Ci-C6), em particular hidroximetilo, aril-alquiloxi(C1-C4)-alquilo(Ci— Ce), em particular benziloximetilo, 1-benziloxietilo, carboxi-alquilo(Ci-C6), em particular carboximetilo, carboxietilo, alcoxi (C1-C4) -carbonil-alquilo (Ci-C6) , em particular metoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, arilalcoxi (C1-C4)-carbonil-alquilo (Ci-C6) , em particular benziloxicarbonilmetilo, alquil (C1-C4) -amino-alquilo (Ci-Cõ) , em particular metilaminopropilo, metilaminobutilo, dialquil (C1-C4)-amino-alquilo (Ci-C6) , em particular dimetil-aminopropilo, dimetilaminobutilo, alcenilo (C2-Cs) , em particular vinilo, alilo, butenilo, cicloalquilo(C3-C7) , em particular ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4) , em particular ciclo-pentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, ciclo-heptilmetilo, fenilo, fenil-alquilo(C1-C4) , em particular fenilmetilo, que pode ser facultativamente substituído com um ou vários radicais, iguais ou diferentes, seleccionados entre os radicais referidos antes, 8 e os seus isómeros ópticos e racematos. São ainda mais particularmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que cada um dos símbolos R1, R3 e R5 representa independentemente um grupo alquilo(Ci-Cs) de cadeia linear ou ramificada, em particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, iso-hexilo, sec-hexilo, heptilo, iso-heptilo, sec-heptilo, octilo, isooctilo, sec-octilo, alcenilo(C2-C8), em particular alilo, cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C!-C4) , em particular ciclo-hexilmetilo, fenil-alquilo(C1-C4) , em particular fenilmetilo, cada um dos símbolos R2, R4 e R6 representa independentemente um grupo alquilo(Ci-Cs) de cadeia linear ou ramificada, em particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, iso-hexilo, sec-hexilo, heptilo, iso-heptilo, sec-heptilo, octilo, isooctilo, sec-octilo, alcenilo(C2-C8) , em particular vinilo, alilo, cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Ci-C4) , em particular ciclo-hexilmetilo, fenil-alquilo(Ci-C4) , em particular fenilmetilo, que pode ser facultativamente substituído com um ou vários radicais, iguais ou diferentes, seleccionados entre os radicais referidos antes, e os seus isómeros ópticos e racematos.

Mais detalhadamente, é possível referir os compostos seguintes que satisfazem a fórmula estrutural (I), 9

seguintes . R1 R2 R3 R4 R5 R* -CHMeCH2Me -ciclo- hexilo -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -ciclo- hexilo -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -ciclo- hexilo -CHMeCH2Me -CH2-Phe -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -CH2-Phe -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -CH2-Phe -CHMeCH2Me - (CH2) 3-Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me - (CH2) 3-Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me - (CH2) 3-Me -CHMe2 -CH2-Phe -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CH2-Phe -CHMe2 -CH2-Phe -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2 -CH2CHMe2 -CH2-Phe -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -CH2-Phe - (CH2) 3-Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMe2 -Me -CHMe2 -Me -CHMe2 -Me -CH2-Me -Me -CH2-Me -Me -CH2-Me -Me - (CH2)2-Me -Me - (CH2) 2-Me -Me - (CH2)2-Me -Me - (CH2) 3-Me -Me - (CH2) 3-Me -Me - (CH2) 3-Me -Me -ch2-ch=ch2 -Me -ch2-ch=ch2 -Me - (CH2) - ch=ch2 -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -CH2-Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me - (CH2) 2-Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me - (CH2) 3-Me -CHMeCH2Me -Me -CM4eCH2Me -Me -CH2Me -Me 10 R1 R2 R3 R4 R5 R6 -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me - (CH2)2-Me -Me -ciclo- hexilo -Me -ciclo- hexilo -Me -ciclo- hexilo -Me -CH2CHMe2 -ciclo- hexilo -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -ciclo- hexilo -CH2CHMe2 -ciclo- hexilo -CH2CHMe2 -Me -CH2CEMe2 -Me -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -Me -CH2-Phe -Me -CH2-Phe -Me -CH2-Phe -Me -ciclo- hexilo -Me -ciclo- hexilo -Me -ciclo- hexilo -Me -CHMe2 -CHMe2 -CHMe -Me -CHMe2 -Me -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -Me -CH2-Me -CHMe2 -CH2Me -Me -CH2-Me -Me -CH2-Me -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CH2-Me -Me - (CH2)2-Me -CHMe2 - (CH2) 2-Me -Me - (CH2)2-Me -Me -(CH2)2-Me -CHMe2 - (CH2) 2-Me -CHMe2 - (CH2)2-Me -Me - (CH2) 3-Me -CHMe2 - (CH2) 3-Me -Me - (CH2) 3-Me -Me - (CH2) 3-Me -CHMe2 - (CH2) 3-Me -CHMe2 - (CH2) 3-Me -Me -ch2-ch=ch2 -CHMe2 -ch2-ch=ch2 -Me -ch2-ch=ch2 -Me -ch2-ch=ch2 -CHMe2 -ch2-ch=ch2 -CHMe2 -ch2-ch=ch2 -Me -Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CH2-Me -Me -Me -Me -CHMeCH2Me -Me - (CH2) 3-Me -Me Me = metilo ; Phe = fenilo

No documento EP-OS-382 173 encontra-se descrito o composto PF 1022, que é um outro depsipeptido, e que satisfaz a fórmula estrutural (lia) seguinte: 11 11 ο

ο

No pedido de patente de invenção PCT n° WO 93/19053 encontram-se descritos outros compostos depsipeptidos.

Em particular, refere-se os compostos que se encontram descritos no documento WO 93/19053 e que satisfazem a fórmula estrutural (Ilb) seguinte:

O

em que o símbolo Z representa N-morfolinilo, amino, mono- ou di-metilamino.

Também é possível referir os compostos que satisfazem a fórmula estrutural (IIc) seguinte: 12

em que cada um dos símbolos R1, R2, R3 e R4 representa independentemente hidrogénio, alquilo(C1-C10) ou arilo, em particular fenilo, os quais são facultativamente substituídos com hidroxilo, alcoxi(C1-C10) ou halogéneo.

Os compostos de fórmula estrutural (I) são conhecidos e podem ser obtidos de acordo com os métodos descritos nos documentos EP-A-382 173, DE-A 4 317 432, DE-A 4 317 457, DE-A 4 317 458, EP-A-634 408, EP-A-718 293, EP-A-872 481, EP-A-685 469, EP-A-626 375, EP-A-664 297, EP-A-669 343, EP-A-787 141, EP-A-865 498, EP-A-903 347.

Os depsipeptidos cíclicos que possuem 24 átomos no anel também compreendem os compostos de fórmula estrutural (Hd)

13 R i&3

O em que la cada um dos símbolos R independentemente um grupo ,11a 12a R2a, Rlia e R alquilo (Ci-Cs) , representa halogeno- alquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C6) , aralquilo ou arilo,

cada um dos símbolos R 3a

R 5a R7a e R9a representa

independentemente hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que podem ser facultativamente substituído com hidroxilo, alcoxi(Ci-C4) , carboxilo, O O uní, carboxamida, imidazolilo, indolilo, guanidino, -SH ou alquil(C1-C4)-tio e, facultativamente, arilo ou aralquilo que podem ser substituídos por halogéneo, hidroxilo, alquilo(C1-C4) ou alcoxi (C1-C4) , cada um dos símbolos R4a, R6a, R8a e R10a representa independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C5) de cadeia linear ou ramificada, alcenilo (C2-C6) ou cicloalquilo(C3-C7) , que pode ser substituído com hidroxilo, alcoxi(C1-C4), carboxilo, carboxamida, imidazolilo, guanidino, SH ou alquil(C1-C4)-tio e também com arilo ou aralquilo que podem ser substituídos com halogéneo, hidroxilo, alquilo(C1-C4) ou alcoxi (C1-C4) , 14 e seus isómeros ópticos e racematos.

De preferência, são utilizados os compostos de fórmula estrutural (Ild) em que cada um dos símbolos Rla, R2a, Rlla e R12a representa independentemente um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-, s- ou t-butilo ou fenilo, que é facultativamente substituído com halogéneo, alquilo (C1-C4), OH ou alcoxi (C1-C4) e também benzilo ou feniletilo que podem ser facultativamente substituídos pelos radicais referidos a propósito do grupo fenilo e os símbolos R3a e R10a possuem as significações definidas antes.

Mais preferencialmente, utiliza-se compostos de fórmula estrutural (Ild) em que cada um dos símbolos Rla, R2a, Rlla e R12a representa independentemente um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo ou n-, s- ou t-butilo, q-, Ra 7a Qa cada um dos símbolos R , R , R e R representa hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cs) de cadeia linear ou ramificada, em particular metilo, etilo, propilo, i-propilo ou n-, s- ou t-butilo, grupos esses que podem ser facultativamente substituídos com alcoxi(C1-C4), em particular metoxi ou etoxi, imidazolilo, indolilo, ou alquil(C1-C4)-tio, em particular metiltio ou etiltio, e também fenilo, benzilo ou fenetilo, os quais podem ser facultativamente substituídos com halogéneo, em particular cloro, etoxi, cada um dos símbolos R4a, R6a, R8a, R10a representa independentemente hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, vinilo ou ciclo-hexilo, em que tais radicais podem ser facultativamente substituídos com metoxi, 15 imidazolilo, indolilo, metiltio ou etiltio, e também isopropilo ou s-butilo, bem como fenilo, benzilo ou feniletilo, que são facultativamente substituídos com halogéneo.

Os compostos de fórmula estrutural (Ild) também podem ser obtidos utilizando os métodos descritos nos documentos EP-A-382 173, DE-A 4 317 432, DE-A 4 317 457, DE-A 4 317 458, EP-A-634 408, EP-A-718 293, EP-A-872 481, EP-A-685 469, EP-A-626 375, EP-A-664 297, EP-A-669 343, EP-A-787 141, EP-A-865 498 e EP-A-903 347.

De acordo com a invenção, como depsipeptidos particularmente preferidos refere-se o PF 1022 A (veja-se a fórmula estrutural (lia)) e o emodepsido (PF 1022-221, compostos de fórmula estrutural (Ilb) , em que cada um dos símbolos Z representa um radical morfolinilo). O INN emodepsido é o composto que apresenta o nome químico: ciclo[(R)-lactoí1-N-metil-L-leucil-(R)-3-(p-morfolinofenil)-lactoí1-N-metil-L-leucil-(R)-lactoíl-N-metil-L-leucil-(R)-3-(p-morfolinofenil)-lactoí1-N-metil-L-leucilo.

Em função da sua estrutura, os compostos activos podem estar presentes sob formas estereoisoméricas ou sob a forma de misturas estereoisoméricas, v.g., como enantiómeros ou racematos. De acordo com a invenção, é possível utilizar as misturas estereoisoméricas e os estereoisómeros puros.

Se adequado, também é possível utilizar: sais dos compostos activos com ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis, e também solvatos, em particular hidratos, dos compostos activos e dos seus sais.

De acordo com a invenção, os compostos activos podem ser utilizados para combater endoparasitas patogénicos presentes em humanos, em animais de criação e em animais 16 para reprodução, nos casos de criação de animais, animais de reprodução, animais de jardins zoológicos, animais de laboratório, cobaias e animais de estimação. Assim, os compostos da presente invenção são eficazes contra todas as fases de desenvolvimento de parasitas, ou contra fases individuais, bem como contra espécies resistentes e contra espécies que sejam habitualmente susceptiveis. Com o combate de endoparasitas patogénicos pretende-se reduzir a doença, a mortalidade e a diminuição na produção (v.g., na produção de carne, leite, lã, peles de ovino, ovos, etc.), de tal modo que a utilização dos compostos da invenção permita ser mais fácil e mais económica a criação de animais. De um modo geral, como endoparasitas patogénicos refere-se cestodes, tremátodes, nemátodes, acantocéfalos. É preferível a utilização dos depsipeptidos para o combate a infecções provocadas por nemátodes; é ainda possível referir individualmente os seguintes endoparasitas: da ordem de Enoplida, v.g.: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp..

Da ordem de Rhabditia, v.g.,: Micronema spp.,

Strongyloides spp..

Da ordem de Strongylida, v.g.: Stronylus spp.,

Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus 17 spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp..

Da ordem de Oxyurida, v.g.: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp..

Da ordem de Ascaridia, v.g.: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp., Baylisascaris spp..

Da ordem de Spirurida, v.g.: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp..

Da ordem de Filariida, v.g.: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp. .

Da ordem de Gigantorhynchida, v.g.: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp. .

De acordo com a invenção, é preferível utilizar os compostos activos contra infecções com helmintas da ordem de Rhabditia, v.g., Strongyloides spp.; e da ordem de Strongylida,, v.g. Ancylostoma spp., bem como contra infecções com helmintas, os quais são referidos antes a propósito da ordem de Ascaridia. É particularmente 18 preferível a utilização dos compostos activos contra Toxocara spp., v.g., Toxocara canis.

Como animais de criação e animais de reprodução refere-se os mamíferos, tais como gado, cavalos, ovelhas, porcos, cabras, camelos, búfalos asiáticos, burros, coelhos, gamo persa, renas e animais para produção de peles, tais como martas, chinchilas e guaxinins.

Como animais de laboratório ou animais para experiências refere-se murganhos, ratos, cobaias, hamster dourado, cães e gatos.

Como animais de estimação refere-se os cães e gatos.

Os compostos activos podem ser utilizados profilacticamente ou terapeuticamente. É particularmente preferível a utilização dos compostos activos em cães.

Quando utilizados de acordo com a invenção, os depsipeptidos demonstraram ser bem tolerados pela progenitora como pela progenia. A expressão "infecção vertical" designa que a transferência tem lugar a partir da progenitora para a progenia, tendo esta transferência lugar particularmente pré-natal, isto é, no corpo da progenitora, e/ou galacto-genicamente, isto é através do leite. É particularmente importante a prevenção da infecção pré-natal. A expressão "prevenção de infecção pré-natal ou galactogénica" não significa apenas uma prevenção completa de uma infecção; também significa um prevenção incompleta, na qual o risco de uma infecção é apenas reduzido e/ou a infecção é atenuada. Pretende-se alcançar uma eficácia pelo menos de 90%.

Os compostos activos são utilizados directamente ou sob a forma de preparações adequadas, sendo a administração 19 preferencialmente por via entérica, parentérica ou dérmica (transdérmica) na progenitora.

Os compostos activos são utilizados por via entérica, por exemplo, por via oral sob a forma de pós, supositórios, comprimidos, cápsulas, cremes, poções, grânulos, pastilhas, bolo ou alimentação medicada ou água para beber. São utilizados por via dérmica, por exemplo, sob a forma de gotas, pulverizações, preparações para banhos, preparações para aplicação por espalhamento, para aplicação no local e para aplicação em pó. São utilizados por via parentérica, por exemplo, sob a forma de injecções (intramuscular, subcutânea, intravenosa ou intraperitoneal) ou por meio de implantes.

Como preparações adequadas refere-se: soluções, tais como soluções para injecção, soluções orais, concentrados para administração por via oral após terem sido diluídos, soluções para utilização na pele ou nas cavidades corporais, formulações para aplicação por espalhamento e geles; emulsões e suspensões para utilização oral ou dérmica e para injecções; preparações semi-sólidas; formulações em que o composto activo é processado para se obter uma base de unguento ou uma base de emulsão do tipo óleo-em-água ou água-em-óleo; preparações sólidas, tais como pós, pré-misturas ou concentrados, grânulos, aglomerados, comprimidos, bolos, cápsulas; aerossóis e produtos inaláveis e peças moldadas que contêm o composto activo.

As soluções para injecção são administradas por via intravenosa, intramuscular e subcutânea. 20

As soluções para injecção são preparadas por meio da dissolução do composto activo num solvente adequado e, se adequado, com a adição de aditivos, tais como solubilizadores, ácidos, bases, sais tampão, antioxidantes e conservantes. As soluções são esterilizadas por filtração e introduzidas em cargas.

Como solventes é possível referir: solventes fisiologicamente tolerados, tais como água, álcoois, tais como etanol, butanol, álcool benzilico e glicerol, hidrocarbonetos, propileno-glicol, polietileno-glicol e N-metilpirrolidona e suas misturas.

Se adequado, os compostos activos também podem ser dissolvidos em óleos vegetais ou sintéticos fisiologicamente tolerados que sejam adequados para injecção.

Como solubilizadores é possível referir: solventes que promovam a dissolução do composto activo no solvente principal ou que previnam a sua remoção por precipitação. Como exemplos refere-se polivinilpirrolidona, óleo de rícino polietoxilado e ésteres de sorbitano polietoxilados.

Como conservantes refere-se: álcool benzilico, triclorobutanol, ésteres do ácido n-hidroxibenzóico e n-butanol.

As soluções orais são utilizadas directamente. Os concentrados são utilizados após terem sido previamente diluídos até à concentração de utilização. As soluções orais e os concentrados são preparados de acordo com o descrito antes a propósito das soluções para injecção, sendo possível dispensar o processamento em condições estéreis. 21

As soluções para utilização sobre a pele são aplicadas por gotejamento, espalhamento, borrifadas ou pulverizadas ou então são aplicadas por imersão (gotejamento, banho ou lavagem). Estas soluções são preparadas tal como descrito antes no caso das soluções para injecção.

Poderá ser vantajoso adicionar agentes espessantes durante a preparação.

Como agentes espessantes refere-se: agentes espessantes inorgânicos, tais como bentonites, ácido de silício coloidal e monoestearato de alumínio, e agentes espessantes orgânicos, tais como derivados de celulose, álcoois polivinílicos e os seus copolímeros, acrilatos e metacrilatos.

Os geles são aplicados à pele, espalhados ou introduzidos nas cavidades corporais. Os geles são preparados pelo tratamento de soluções, as quais foram preparadas de acordo com o descrito no caso das soluções para injecção, com uma quantidade suficiente de agente de espessamento para formar uma massa límpida que apresente uma consistência do tipo unguento. Os agentes de espessamento utilizados são os referidos anteriormente.

As formulações para aplicação por espalhamento são espalhadas ou borrifadas sobre áreas definidas da pele, em que o composto activo penetra na pele e actua sistemicamente ou então é disperso sobre a superfície da pele.

As formulações de aplicação por espalhamento são preparadas por meio da dissolução, suspensão ou emulsão do composto activo em solventes ou misturas de solventes compatíveis com a pele. Se adequado, é possível adicionar outras substâncias suplementares, tais como corantes, 22 substâncias promotoras da absorção, antioxidantes, agentes estabilizadores de luz e adesivos.

Como solventes é possivel referir: água, alcanóis, glicóis, polietileno-glicóis, polipropileno-glicóis, glicerol, álcoois aromáticos, tais como álcool benzilico, feniletanol e fenoxietanol, ésteres, tais como acetato de etilo, acetato de butilo e benzoato de benzilo, éteres, tais como éteres alguilicos de alguileno-glicol, tais como éter monometilico de dipropileno-glicol e éter monobutilico de dietileno-glicol, cetonas, tais como acetona e metil-etil-cetona, hidrocarbonetos aromáticos e/ou alifáticos, óleos vegetais ou sintéticos, DMF, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e 2-metil-4-oximetileno-1,3-dioxolano.

Como corantes refere-se todos os corantes que possam ser dissolvidos ou colocados em suspensão, aprovados para utilização em animais.

Como exemplos de substâncias promotoras da absorção refere-se DMSO, óleos para espalhamento, tais como miristrato de isopropilo, pelargonato de dipropileno-glicol, óleos de silício, ésteres de ácidos gordos, triglicéridos e álcoois gordos.

Como antioxidantes refere-se sulfitos e metabissulfitos, tais como metabissulfito de potássio, ácido ascórbico, butil-hidroxitolueno, butil-hidroxianisole e tocoferol.

Como exemplos de agentes estabilizadores de luz refere-se as substâncias da classe das benzofenonas ou o ácido novantisólico.

Como exemplos de adesivos refere-se os derivados de celulose, os derivados de amido, os poliacrilatos e os polímeros naturais, tais como alginatos e gelatina. 23

As emulsões podem ser utilizadas por via oral ou dérmica ou sob a forma de injecções.

As emulsões são do tipo água-em-óleo ou do tipo óleo-em-água.

Estas podem ser preparadas por dissolução do composto activo na fase hidrofóbica ou na fase hidrofílica, sendo depois esta última fase homogeneizada com o solvente da outra fase utilizando emulsionantes adequados e, se adequado, outras substâncias suplementares, tais como corantes, substâncias promotoras da absorção, conservantes, antioxidantes, agentes estabilizadores da luz e substâncias para o aumento da viscosidade.

Como fases hidrofóbicas (óleos) é possível referir: óleos de parafinas, óleos de silício, óleos naturais de plantas, tais como óleo de sésamo, óleo de amêndoa e óleo de rícino, triglicéridos sintéticos, tais como diglicéridos do ácido caprílico/cáprico, misturas de triglicéridos que contêm ácidos gordos vegetais com um comprimento de cadeia de Cs-Ci2 ou outros ácidos gordos vegetais seleccionados particularmente, misturas parciais de glicéridos com ácidos gordos saturados ou insaturados, se adequado contendo grupos hidroxilo, e mono- e di-glicéridos de ácidos gordos Cs/Cio ·

Como ésteres de ácidos gordos refere-se estearato de dietilo, adipato de di-n-butilo, laurato de hexilo e pelargonato de dipropileno-glicol, ésteres de ácidos gordos ramificados de comprimento de cadeia médio com álcoois gordos saturados de comprimento de cadeia Ci6-Cis, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ésteres do ácido caprílico/cáprico de álcoois gordos saturados com um comprimento de cadeia C^-Cis, estearato de isopropilo, 24 oleato de oleílo, oleato de decilo, oleato de etilo, lactato de etilo, ésteres gordos cerosos, tais como gordura artificial da glândula da cauda de patos, ftalato de dibutilo, adipato de diisopropilo, misturas de ésteres relacionados com estes último, e outros.

Como álcoois gordos refere-se álcool isotridecilico, 2-octildodecanol, álcool cetilestearilico e álcool oleilico.

Como ácidos gordos refere-se o ácido oleico e suas misturas.

Como fases hidrofílicas é possível referir: água, álcoois, tais como propileno-glicol, glicerol sorbitol e suas misturas.

Como emulsionantes é possível referir: agentes tensioactivos não iónicos, v.g., óleo de rícino polietoxilado, monooleato de sorbitano polietoxilado, monoestearato de sorbitano, monoestearato de glicerol, estearato de polioxietilo e éteres poliglicólicos de alquilfenol; agentes tensioactivos anfolíticos, tais como di-Na-N-lauril-p-iminodipropionato ou lecitina; agentes tensioactivos aniónicos, tais como lauril-sulfato de Na, sulfatos de éteres de álcoois gordos, sal monoetanolaminda do éster do ácido ortofosfóricos do éter mono/di-alquil-poliglicol; agentes tensioactivos catiónicos, tais como cloreto de cetiltrimetil-amónio.

Como outras substâncias suplementares é possível referir: substâncias para o aumento da viscosidade e substâncias estabilizadoras de emulsão, tais como carboximetil-celulose, metil-celulose e outras celuloses e 25 derivados de amido, poliacrilatos, alginatos, gelatina, goma-arábica, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, copolimeros constituídos por éter metil-vinilico e anidrido maleico, polietileno-glicóis, ceras e ácido de silicio coloidal, ou misturas das substâncias referidas antes.

As suspensões podem ser utilizadas por via oral e dérmica ou sob a forma de injecções. Estas são preparadas colocando em suspensão o composto activo num liquido para suspensões, e, se adequado, com a adição de outras substâncias suplementares, tais como agentes humectantes, corantes, substâncias promotoras da absorção, conservantes, antioxidantes e agentes estabilizadores da luz.

Como líquidos para suspensões é possível referir todos os solventes homogéneos e misturas de solventes.

Como agentes humectantes (agentes de dispersão) é possível referir todos os agentes tensioactivos especificados antes.

Como outras substâncias suplementares é possível referir as substâncias especificadas antes.

As preparações semi-sólidas podem ser administradas por via oral ou dérmica. Apenas diferem das suspensões e das emulsões descritas supra devido a apresentarem uma maior viscosidade.

Para a produção de preparações sólidas, mistura-se o compostos activo com excipientes adequados e, se adequado, com a adição de substâncias complementares, e subsequente transformação na forma desejada.

Como excipientes é possível referir todas as substâncias sólidas inertes, fisiologicamente toleradas. Para este fim, podem ser utilizadas substâncias inorgânicas e orgânicas. Como exemplos de substâncias inorgânicas 26 refere-se cloreto de sódio, carbonatos, tais como carbonato de cálcio e hidrogeno-carbonatos, óxidos de alumínio, ácidos de silício, terras argilosas, dióxido de silício coloidal ou precipitado e fosfatos.

Como substâncias complementares refere-se os conservantes, os antioxidantes e os corantes, os quais foram já referidos antes.

Como outras substâncias suplementares adequadas refere-se agentes lubrificantes e deslizantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, bentonites, substâncias promotoras de desintegração, tais como amido ou polivinilpirrolidona reticulada, agentes de ligação, tais como amido, gelatina ou polivinilpirrolidona, e também agentes de ligação anidros, tais como celulose microcristalina.

Como via preferida de administração refere-se a via oral, v.g., utilizando um comprimido adequado, ou a via transdérmica, v.g., utilizando uma formulação de aplicação no local.

As composições de acordo com a invenção podem compreender ainda compostos sinérgicos ou outros compostos activos, v.g., tais como compostos que actuem contra endoparasitas patogénicos. Como exemplos destes compostos activos refere-se L-2,3,5,6-tetra-hidro-6-febnilimidazo-tiazole, carbamatos de benzimidazole, tais como febantel, bem como pirantel, epsiprantel ou lactonas macrocíclicas, tais como avermectina, ivermactina ou selamectina. De preferência, utiliza-se o praziquantel como composto de combinação, em particular em conjunto como emodepsido.

Sabe-se que o praziquantel é um composto que é activo contra endoparasitas (veja-se, v.g., o documento US 4 001 27 411) . No documento EP-A-662 326 encontra-se descrita a combinação vantajosa de depsipeptidos com praziquantel ou com epsiprantel.

No documento EP-A-1 189 615 encontram-se descritas combinações de depsipeptidos com piperazinas.

Composições que podem ser administradas por via transdérmica e que compreendem depsipeptidos cíclicos para o combate contra endoparasitas encontram-se descritas no pedido de patente de invenção alemã n° 10358525.7, dos mesmos requerentes, cujo pedido está ainda pendente.

De um modo geral, as preparações prontas para utilização compreendem o composto activo numa concentração compreendida entre 0,01% e 25% em peso e de preferência entre 0,1% e 20% em peso.

De um modo geral, os depsipeptidos cíclicos são utilizados em quantidades compreendidas entre 0,1% e 8% em peso e de preferência entre 1% e 6% em peso.

Normalmente, o praziquantel é utilizado em quantidades compreendidas entre 1% e 25% em peso, de preferência entre 5% e 15% em peso e mais preferencialmente entre 6& e 14% em peso.

As composições são preparadas por mistura dos componentes em quantidades apropriadas e em dispositivos adequados. De preferência, o procedimento é efectuado de um modo tal que os componentes líquidos são misturados, depois são adicionados os componentes sólidos e é preparada uma solução homogénea.

De um modo geral, concluiu-se que era vantajoso, para se alcançar resultados eficazes, administrar quantidades da mistura de acordo com a invenção compreendidas entre cerca de 0,1 mg e cerca de 20 mg de composto activo por kg de 28 massa corporal por dia. De preferência, utiliza-se entre 0,5 mg e 10 mg de composto activo por kg de massa corporal.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção, sem no entanto a limitar.

Exemplo biológico

Os estudos foram efectuados com dezoito cadelas beagle que tinham sido infectadas experimentalmente com Toxocara canis. Seis destes animais foram utilizados como grupo de controlo não tratado. Foram utilizados dois esquemas de tratamento diferentes. No tratamento do grupo 1 (Tl), seis cadelas foram tratadas diariamente, desde o 42a dia de gravidez até ao dia do nascimentos das crias, com uma quantidade de 1 mg de emodepsido/kg de massa corporal, administrada por via oral sob a forma de uma formulação em comprimido; as seis cadelas do grupo 2 de tratamento (T2) foram tratadas de um modo idêntico com a excepção de o tratamento ter sido administrado de três em três dias em vez de diariamente. Avaliou-se a eficácia do tratamento por meio da determinação de três quantidades alvo nas crias: número de larvas de T. canis somáticas nas amostras de figado, pulmão, rim e tracto gastrintestinal, incluindo o conteúdo e a musculatura (a eutanásia das crias foi efectuada logo após o nascimento), número de ovos excretados por grama de fezes e número de etapas de T. canis nos intestinos, após a lavagem do intestino (eutanásia das crias ao 35° dia de vida). A eficácia percentual de emodepsido no Tl foi de 99,9% para o número de ovos excretados por grama de fezes, ao passo que foi de 96,4% para o número de larvas somáticas nos órgãos digestivos e de 99,9% para o número das etapas 29 intestinais no intestino. No T2, também se obteve uma eficácia de 99, 9% para o número de ovos excretados por grama de fezes. 0 esquema 2 de tratamento alcançou uma eficácia percentual de emodepsido de 93,8% para o número de larvas somáticas e uma eficácia percentual de 98,7% para o número das etapas intestinais no intestino. Em ambos os esquemas de tratamento, a eficácia percentual do emodepsido para o caso de quantidades alvo desejadas, bem como para os valores médios obtidos a partir destas quantidades alvo em cada grupo de tratamento (TI = 98,7%, T2 = 97,5%) foi claramente superior à eficácia percentual mínima de 90%, que a linha de orientação 7 da 'International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products (VICH)' requere para substâncias que apresentem um efeito anti-helmíntico. Os esquemas de tratamento alcançaram uma redução notória na infecção pré-natal com T. canis nas crias. Não foram observados fenómenos de incompatibilidade na progenitora ou nas crias. 30

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pelo requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição ♦ EP 382173 A [0002] [0017] [0021] ♦ EP 626376 A [0002] • EP 626375 A [0002] [0017] [0021] • EP 644883 A [0002] • EP 662326 A [0003] [0078] • EP OS382173 A [0013] • WO 9319053 ; A [0014] [0015] • DE 4317432 : a [0017] [0021] • DE 4317457 ' A [0017] [0021] • DE 4317458 i A [0017] [0021] • EP 634408 A [0017] [0021] • EP 718293 A [0017] [0021] • EP 872481 A [0017] [0021] ♦ EP 685469 A [0017] [0021] ♦ EP 664297 A [0017] [0021] ♦ EP 669343 A [0017] [0021] • EP 787141 A [0017] [0021] • EP 865498 A [0017] [0021] • EP 903347 A [0017] [0021] 31 • US 4001411 A [0078] • EP 1189615 A [0079] • DE 10358525 [0080]

Lisboa 26/07/2010

Claims (6)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de depsipeptidos endoparasíticos para a produção de medicamentos para a prevenção de infecções verticais por endoparasitas.

2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que é utilizado um depsipeptido cíclico que possui 24 átomos no anel.

3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o depsipeptido utilizado é o composto PF 1022 de fórmula estrutural (lia): O

ou um composto de fórmula estrutural (Ilb): 2

em que o símbolo Z representa N-morfolinilo, amino, mono-metilamino ou dimetilamino.

4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o depsipeptido endoparasítico utilizado é o emodepsido.

5. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o depsipeptido endoparasítico utilizado é o composto PF 1022.

6. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, para a prevenção de infecções verticais por endoparasitas em cães. Lisboa, 26/07/2010