TWI345562B - Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof - Google Patents

Description

1345562 一般而言’用光度分析及/或用另一物理方法及隨後結合 諸如層析中之峰位置或TLC板上之斑點來鑑別副產物（side product、by-products)及佐劑（總體而言"雜質"）。（Str〇bel第 953 頁，Strobel，Η_Α·; Heineman，W.R” Chemical Instrumentation: A Systematic Approach，第 3版（Wiley & Sons: New Y〇rk

1989))。據此，例如藉由雜質在TLC板上之相對位置（其中 自6亥板之基線以cm量測板上之位置）或藉由其在HpLC層析 圖中之相對位置（其中通常藉由偵測器以樣品注射於柱上 與溶離特定組份間之分鐘來量測層析圖中之位置）可鑑別 雜質。層析圖中之相對位置稱為"滯留時間·，。 滞留時間可在基於儀器條件以及許多其他因子之平均值 左右變化。為減少該等變量對精確鑑別雜質之作用，從業 者使用”相對滞留時間"（"RRT")來鐘別雜質。伽⑽第似 頁雜質之RRT係其滞留時間除以參考標記物或參考標準 之滞留時間。選擇以足夠大以致可偵測到且足夠低以致不

飽和柱之量添加至或存在於混合物中之化合物而非Αρι，且 將化合物用作參考標記物或參考標準來測定體係有利 的0 如彼等熟1此項技術者已知，藉由理解雜質之化學結構 及合成途徑’及藉由鑑別影響最終產物中雜質量之參數極 大地提高過程雜質之處理。 此申請案令，將中之雜皙 參考標記物或參考標準。^舒伐他…基趟用作 此項技術Μ要具有低含量之瑞舒伐㈣务炫細之 108759.doc 瑞舒伐他灯飼及製備具有低含量之瑞舒伐他 之瑞舒伐他，;丁妈之方法。 【發明内容】 本發明之一態樣提供如下結構之式1_ 汀-鈣-甲基醚 -越之化合物，

式I-醚 其中汉係非甲基酯之羧基保護基團且111係(：1-(：8直鏈或支 鍵院基。本發明之另一態樣提供式I-醚之化合物，其中R為 非甲基醋之羧基保護基團且Rlsc2-c8直鏈或支鏈烷基。 本發明之另一態樣提供經分離出之式醚之化合物，其 中R為羧基保護基團，且厌1為（：2-〇8直鏈或支鏈烷基。在本 發明之一較佳態樣中，Ri為曱基。 在本發明之一尤其較佳態樣中，R為第三丁基羧基且為 為曱基’且式I-醚之化合物對應於如下結構TB-21-甲基

TB-21·曱基醚 108759.doc -10 - 1345562

COOM III·醚（瑞舒-烷基醚） 其中Rl為直鏈或支鏈烷基且Μ為Η或金屬陽離子β 本發明之另一態樣提供式ΠΙ•醚之化合物，其中&為 f .直鏈或支鏈烷基且厘為1{或金屬陽離子。在本發明之一^佳i 態樣中，Rl為甲基。在本發明之另一較佳態樣中，Μ為ca+2。 在本發明之一尤其較佳態樣中，M為Ca+2且Rl為甲基，且 式III-醚之化合物對應於具有如下結構之瑞舒伐他汀鈣甲 基趟，

瑞舒伐他汀鈣甲基趟 本發明之另一態樣提供一種製備經分離出之化合物ΠΙ_ 醚之方法，其中尺1為（：1-(：8直鏈或支鏈烷基且]^為11或金屬 離子。 本發明之另一態樣提供式I之化合物， 108759.doc •12· 1345562

F

其中R為具有藉由HPLC約0.02%至約1.5%面積之式I-醚 之化合物的羧基保護基團。 本發明之又一態樣提供式II之化合物

式II 其中R為具有藉由HPLC約0.02%至約1.5%面積之式II-醚 之化合物的羧基保護基團。

本發明之一態樣提供稱為瑞舒伐他汀或瑞舒之式III之化 合物

式111(瑞舒） 其中Μ為Η或金屬陽離子，較佳為Ca+2，具有藉由HPLC 約0.02%至約0.2%面積之式III-醚（瑞舒-烷基醚）。 108759.doc •13 1.345562 本發明之另一態樣提供式ι·謎、式ιι_謎之化合物及瑞舒_ 燒基醚作為參考標準之用途。 本發明之又一態樣提供一種測定式醚之化合物在式1之 化〇物之樣品中、式謎之化合物在式Η之化合物之樣品 中或瑞舒-烧基謎在瑞舒樣品中之量之方法，其包含：

a) 在分別包含已知量之式1_醚、式π_醚化合物或瑞舒_烷 基醚之參考標準中，藉由HPLC或TLC分別量測對應於式工_ 喊、式II-醚之化合物或瑞舒·烧基醚之峰下面積； b) 在分別包含式I及式L醚之化合物、式π及式π_醚之化 σ物或瑞舒及瑞舒-烷基醚之樣品中，藉由Hplc或TLC分別 篁測對應於式I-醚、式Π_醚之化合物或瑞舒_烷基醚之峰下 面積；及 C)藉由將步驟（a)之面積與步驟（b)之面積進行比較分別 測定樣品中式丨-醚、式Π-醚之化合物或瑞舒-烷基醚之量。 本發明之另一態樣提供式I-醚、式II-醚之化合物及瑞舒· φ 燒基峻作為參考標記物之用途。 本發明之又一態樣提供一種測定式I之化合物樣品中式1_ 驗之化合物、式II之化合物樣品中式II-醚之化合物或瑞舒 樣°σ中瑞舒烷基醚之存在之方法，其包含： a)在分別包含式〗_醚、式π_醚之化合物或瑞舒_烷基醚之 參考標記物中’藉由HPLC或TLC分別量測對應於式I-醚、 式化合物或瑞舒烷基醚之滯留時間； ’ b)在分別包含式I及式I-醚化合物或式II及式π-醚化合 物或瑞舒及瑞舒-烷基醚之樣品中，藉由HPLC或TLC分別 108759.doc

•14· 1345562 測定對應於式I-醚、式II·醚化合物或瑞舒·烷基醚之滯留時 間；及 C)藉由將步驟（a)之滯留時間與步驟（b)中之滯留時間進 行比較分別測定樣品中式I·醚、式Π_醚之化合物或瑞舒_烧 基醚之存在。 本發明之另一態樣提供一種HPLC方法，其包括如下步 驟：將式I、式II之化合物或瑞舒之樣品與乙腈與水比例為 1:1之混合物組合以得到溶液，將該溶液注射入一維持在約 25°C 之溫度下的 100x4.6 mni BDS Hypersil C-18 (或類似）柱 中，使用以體積計3:2之緩衝液：乙腈之混合物、及乙腈與比 例為2:9:9之緩衝液：乙腈：乙醇之混合物作為溶離劑逐漸自 柱中溶離樣品；及以UV偵測器，較佳在243 nm波長下分別 在相關樣品中量測式！，、式關之化合物或瑞舒_燒基峻 的量。 本發明之又一態樣提供一種製備式1之化合物之方法，其 中式I’之化合物的含量受控制，該方法包含如下步驟：將 如下結構之式IV之化合物

與c丨· C5醇組合以獲得滋该.* ^ Α , Λ。广 役付/合液，在約-10C至約3〇t之加声下 冷卻該溶液；使式IV之、-六、产Λ , 姐又卜 飞之/合液與比例為約6至約30(ν/ν)之 108759.doc •15· 1345562 G-c：5醇：水之混合物中之甲磺酸溶液組合以獲得反應混合 物，及在約3 5 C之最大溫度下加熱反應混合物以獲得受控 制含量之式I-醚之式I之化合物。 本發明之另一態樣提供一種藉由根據上文所述之方法製 備式I之化合物及將其轉化為瑞舒來製備具有藉由hplc約 0.02%至約0.2%面積之瑞舒-醚的瑞舒及其鹽的方法。

本發明之一態樣提供一種藉由結晶法降低式化合物 的樣品中式II-醚化合物之含量的方法，其包含如下步驟： 使式II之粗化合物與選自由芳族烴、d-Q醇、酯、酮、謎、 Cs-(：8直鏈或支鏈烴、腈、其混合物及其與水之混合物組成 之群的有機溶劑組合以獲得反應混合物；在約25t至約 11 〇 C之溫度下加熱反應混合物以獲得溶液；將溶液冷卻至 約-l〇°C至約20t之溫度下以促使式π之化合物沉澱；及回 收式II之化合物。 本發明之一態樣提供一種藉由根據上文所述之方法製備 Φ 式Π_趟之化合物來製備具有藉由HPLC約0.2%至約0.02%面 積之式II-醚化合物的式Π之化合物的方法。 本發明之另一態樣提供一種藉由根據上文所述之方法製 備式Π之化合物且將其轉化為瑞舒來製備具有藉由hPlc約 0.02%至約0.2%面積之瑞舒及其鹽的方法。 本發明之又一態樣提供一種製備具有藉由HPLC約0.02〇/〇 至約0.2°/〇面積之瑞舒-烷基醚之瑞舒的方法，其包含： a) 獲得一或多批式I之化合物的一或多個樣品； b) 量測各樣品中式j•醚之化合物之含量； 108759.doc -16· 測選擇具有藉由HPLC 鍵之式I之化合物的批 C)基於來自該等批次之樣品的量 約0.02%至約0.2%面積之含量的式I 次；及 d)使用所選批次製備瑞舒。 本發月之又，4樣提供-種製備具有藉由HpLC約〇.〇2% 至約0.2%面積之瑞舒.院基驗之瑞舒的方法，其包含： a) 獲得-或多披式„之化合物的—或多個樣品； b) 量測式II-醚之化合物在各樣品中之含量； c) 基於來自該等批次之樣品的量測選擇具有藉由hPlc 約0.02/〇至約〇·2%面積之含量的式π鍵之式η之化合物的 批次，及 d) 使用所選批次製備瑞舒。 本發明之又一態樣提供一種製備包含具有藉由HPLC約 0.02%至約0.2%面積之瑞#_院基趟的瑞舒醫藥調配物的方 法，其包含： a) 獲得一或多批瑞舒之一或多個樣品； b) 量測瑞舒-烷基醚之化合物在各樣品中之含量； c) 基於來自該等批次之樣品的量測，選擇具有藉由HpLc 約0.02°/。至約〇·2%面積之瑞舒_烷基醚之瑞舒的批次；及 d) 使用所選批次製備包含瑞舒之調配物。 本發明之又一態樣提供一種醫藥組合物，其包含具有藉 由HPLC約0.02%至約〇·2%面積之瑞舒_烷基醚的瑞舒或其 鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 本發明之一態樣提供一種製備醫藥組合物之方法，其包 108759.doc •17- 1345562 含將具有：由HPLC約。.02%至約〇·2%面積之瑞舒烧基謎 的瑞舒或其鹽與至少一種醫藥學上 【實施方式】 了接又之賦形劑组合。 本發明提供具有低含量雜質，尤其為瑞舒伐他汀之炫基 越雜質的瑞舒伐他;丁及其鹽，及製備其之方^本發明之 方法允許藉由控制產生於合成過程中之過裎雜質的含量來 製備具有低含量雜質之瑞舒伐他汀。在合成壤舒伐他订之 整個過程中，藉由HPLC或TLC分析來分析反應產物（意即 API)之純度。 本發明提供一種具有如下結構之式〗·醚之化合物

式 I · 其中R為非甲基酯之羧基保護基團且尺1為〇1-(：8直鏈或支

鍵烧基。 在本申請案中該等結構中之羧基保護基團可為任何合適 之羧基保護基團，尤其為酯、醯胺或醯肼。本發明之該等 結構中之羧基保護基團更佳為酯，且最佳為第三丁基酯。 式I-醚係在其中R為羧基保護基團之中間化合物IV :

式IV 108759.doc

質 F

C〇aR 轉化為式I之化合物時形成的雜 ° 化為式1之化合物期間，藉由HPLC之犬 之:tir達導=%面積。因為雜質參與合成瑞舒伐他: 此==其他雜質且最終污染端舒伐他"以 二::在係有問題的。本發明之方法控制形成之式L ==一種純化式11之中間化合物之方法。本發明因 他汀 有低含量之瑞舒-院基越之最終產物瑞舒伐 本發明包含一種在合成式1期間控制形成之式I-鍵之含量 的方法，其包含如下步驟： a) 將式IV之化合物與。丨_。醇組合以獲得溶液； b) 在約.IOC至約3(Γ(：之溫度下冷卻溶液； 〇)使步驟b)之、溶液與比例為約6至約3〇(v/v)之醇：水 混合物中之甲磺酸溶液組合；及 . )在d 3 5 C之最向溫度下加熱反應混合物以獲得具有經 控含量之式I-醚雜質的式丨之化合物。 '、 13 L之匸1匸5醇包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇及 戊醇。較佳之醇包括甲醇、乙醇及異丙醇。在稀釋條件下 進行反應提供對形成之式丨_醚之量的控制。較佳地，步驟a) 108759.doc 1345562 中形成之溶液含有每公克式IV之化合物約13至約19體積之 Ci-Cs醇及每公克式iv約〇.5至約1體積之水。

在步驟b)中較佳將溶液冷卻至約〇。〇至約2〇°c之溫度下。 較佳地’步驟c)中醇與水混合物之比例為約 20.6(v/v)〇步驟b)之溶液可以一份或諸如以逐滴方式以連續 份與曱磺酸溶液組合。較佳地，將醇與水中之甲磺酸溶液 逐滴添加至步驟b)之溶液中獲得反應混合物。該反應混合 物較佳經約0.5小時至約5小時之時期且更佳為經一小時之 時期形成。當形成反應混合物時’較佳使溫度維持在約 至約30C。隨後將反應混合物加熱至不超過35°c，較 佳加熱至約20它至約35°C之溫度。當形成反應混合物且在 加熱反應混合物時控制溫度提供對作為反應副產物形成之 式I-醚之量的控制。 較佳在回I)欠式I之化合物前’在約3〇〇c之溫度下將反應混 合物加熱約2至約10小時。

藉由在約室溫下將鹽水添加至反應混合物中、以有機溶 劑，較佳為冷甲苯萃取反應混合物且以NaHC〇3飽和溶液且 以鹽水洗蘇反應混合物來自反應混合物中回收式I之化人 物°隨後乾燥有機相且在真空下濃縮。 如上文所述製備之式工之化合物含有藉由HPLC約〇 〇2% 至約1.5。/。面積之式〗_醚之化合物。 本發明進一步提供一種製備含有藉由HPLC約0.02%至約 0.2。/。面積之瑞舒_烷基醚之瑞舒伐他汀及其鹽的方法，其包 含製備如上文所述之式！之化合物，且將其轉化為瑞舒伐他 108759.doc -20· 1345562 TBRE-曱基醚可用選自如下資料之資料來表徵：在約 1.28、1.45、2.34、2.40、2.58、2.63、3.34、3.38、3.53、 3.60、4.41、5.5、6.62 (JHz 16.5)、7.10 ' 7.64及 7.66 ppm處 具有峰之咕->^11(〇〇(：13, 300 ^11^)譜；在約21.74、28.14、

32.14、33.19、39.95、42.25、42.5、57.0、71、81.12、115.0 (Jhz 21.7)、122.58、132.26、134.63、139.61、140.13、157.34、 163.32 (JHz 247_5)、163.50、174.93及 174.98 ppm處具有峰 之 13C-NMR (CDC13, 75 MHz)譜；及在 MH+ (ES+): 552 處具 有峰之質譜。 本發明亦提供含有藉由PHLC約0.02%至約1.5%面積之式 II- _之化合物的式Η之化合物及一種藉由結晶製備其之方 法。該方法包含使式π之粗化合物與選自由芳族烴、Cl_c5 醇、S旨、酮、醚、CrC：8直鏈或支鏈烴、腈、其混合物及其 與水之遇合物組成之群的有機溶劑組合以得到混合物，在 約25°C至約11〇〇C之溫度下加熱所得溶液，將溶液冷卻至約

-l〇°C至約20。(：之溫度下以促使式Π之化合物沉澱且回收式 II之化合物。 本發明之方法中所用之式π之粗化合物藉由HPLC可檢定 為約45%至約77%之面積。藉由上述方法所得之式π之化合 物通常藉由HPLC檢定為約80%至95%面積。 適用於有機溶劑之芳族烴包括曱笨與苯。曱苯係較佳之 务合適之酿I為C：j-C8酮，且丙_為較佳之酮。較佳之 酉曰包括乙酸乙酯（稱為EtOAc)及乙酸甲酯。較佳地，醚為四 氫夫喃或甲基_第三丁基醚（分別稱為THF及MTBE)。較佳之 I08759.doc •24· 1345562 。5-。8直鏈或支鏈烴包括庚烷及己烷。較佳地，腈為乙腈(稱 &ACN)。醇類、乙腈及丙嗣與水、THF、EtOAc或MTBE之 混合物亦為用於本發明之合適有機溶劑，如為T苯與庚炫 之混合物》最佳有機溶劑為甲苯。 粗式π之混合物較佳在約4〇Ό至約9〇<t之溫度下加熱以 得到溶液4冷卻前可對該溶液加晶種，且較佳在冷卻前 力:晶種且維持在約抓至約6Qt之溫度下歷時約—小時。 較佳地，將溶液冷卻至約〇c>C至約5t之溫度。更佳地，將 該溶液逐漸冷卻至約4(rc至約7(rc之溫度以獲得懸浮液， 且Ik後經約1至約20小時將該懸浮液冷卻至約〇。〇至約1〇它 之脈度以獲仟式π之化合物的沉澱。當冷卻溶液以獲得懸浮 液時，較佳將懸浮液維持約！小時至約24小時、更佳為隔夜 以獲得式II之化合物的沉澱。 藉由此項技術中通常所用之方法，諸如藉由過濾及以甲 本，較佳為冷甲苯洗滌，及在真空爐中乾燥可回收式Η之化 合物的沉澱。 本發明進一步提供一種製備含有藉由HPLC約0.02。/。至約 0.2/。面積之瑞舒·院基醚的瑞舒伐他汀及其鹽之方法，其包 含製備如上文所述之式„之化合物且將其轉化為瑞舒伐= 汀或其鹽。 本發明進—步提供具有如下結構之式III-醚（瑞舒_烷美 峻）之化合物： 108759.doc •25- 丄仔：)：)0/ 可用於測疋式I之化合物樣品中之式之化合物、式II之 化=物樣品中式π_謎之化合物或瑞舒樣品中瑞舒-烧基驗 的里。將該等化合物用作參考標準之方法包含： a)在刀別包含已知量之式！，、式Π 合物或瑞舒院 基鍵之參考標準中，藉由HpLC或TLc分別量測對應於式^ 醚、式11-醚或瑞舒-烷基醚化合物之峰下面積； 人b)在分別包含式1及式醚之化合物、式Π及式Π-醚之化 Φ ^或瑞舒*瑞舒㈣之樣品中，藉由HPIX或TLC分別 量測對應於式ί-醚、式醚化合物或瑞舒·烷基醚之峰下面 積；及 c)藉由將步驟⑷中藉由HpLC或ΤΙχ測定之面積與步驟 ()中藉由HPLC或TLC測定之面積進行比較來分別測定步 驟b)之樣品中式㈣、式π•越之化合物及瑞舒·烧基謎之量。 本發明亦提供一種將式^醚、式π•醚之化合物及瑞舒-烷 基喊用作參考標記物之方法。當該等化合物用作參考標記 Φ 物時可用於測定如下化合物之存在：式I之化合物樣品中之 式I-醚、式U之化合物樣品中之式π_醚或瑞舒樣品中之瑞 舒。將該等化合物用作參考標記物之方法包含： a) 在分別包含式〗_醚、式π_醚之化合物或瑞舒-烷基醚之 樣'«中，藉由HPLC或TLC分別測定對應於式1_醚、式π_醚 之化合物或瑞舒·烷基醚之滯留時間； b) 在分別包含式I及式π·醚之化合物或式π及式π醚之化 σ物或^舒及瑞舒-烷基醚之樣品中’藉由HPLC或TLC分別 測定對應於式丨-醚、式II-醚之化合物或瑞舒-烷基醚之滯留 108759.doc •27· 1345562 時間；及 C)藉由將步驟（a)之滯留時間與步驟（b)之滯留時間進行 比較分別測定步驟b)之樣品中式〗·醚、式醚之化合物及^ 舒-烧基醚之存在。 本發明提供一種HPLC方法，其包括如下步驟：將式工、 式Π之化合物或瑞舒之樣品與乙腈與水比例為1:1之混合物 組合以得到溶液；將該溶液注射入一維持在約25„c之溫度 下的100M.6 mm之BDS Hypersil C_18(或類似）柱中；使用 以體積計3:2之緩衝液：乙腈之混合物、及乙腈與比例為 2:9:9之緩衝液：乙腈：乙醇之混合物作為溶離劑逐漸自該柱 中溶離樣品；及以uv偵測器較佳在243 11111波長下分別在相 關樣品中量測式〗-醚、式π_醚之化合物或瑞舒_烷基醚的量。 較佳地，該緩衝液含有濃度為約〇 〇5%之冰乙酸水溶液之 混合物。

所用之溶離劑為溶離劑A、溶離劑β及溶離劑c之混合 物，其中三種溶離劑之比例較佳隨時間而變化，意即梯度 溶離劑。舉例而言，在時間〇分鐘時，溶離劑可含有i〇〇% 之溶離劑A、0%之溶離劑B及0%之溶離劑c。在28分鐘時， 溶離劑可含有60%之溶離劑A、40%之溶離劑8及0%之溶離 劑C °在45分鐘時’溶離劑可含有〇%之溶離劑a、〇%之溶 離劑B及1 〇〇%之溶離劑c。在6〇分鐘時，溶離劑可含有〇〇/〇 之溶離劑A、〇%之溶離劑β及1〇〇%之溶離劑c。 本發明之製備具有藉由HPLC約0.02%至約0.2%面積之瑞 舒-烧基_之瑞舒的方法包含： 108759.doc •28- a) 獲得一或多批式I化合物之一或多個樣品； b) 里測各樣品中式I _鍵化合物之含量； c) 基於來自該等批次之該等樣品的量測，選擇具有藉由 HPLC約0.02%至約0.2%面積之式l醚之式I化合物的批次； 及 d)使用所選批次製備瑞舒。 若步驟b)令量測之式醚化合物之含量高於藉由hplc約 0.02%至約0.2%面積’則其可根據此項技術中已知之方法藉 由將式I之化合物轉化為式π之化合物，隨後根據上文所述 之結晶法藉由降低式Π·醚之雜質（其在轉化時得到）含量來 減少。 本發明亦提供一種製備具有藉由HPLC約0.02%至約0.2% 面積之瑞舒-烷基醚之瑞舒的方法，其包含： a) 獲得一或多批式π化合物之一或多個樣品； b) 里測各樣品中式謎化合物之含量； c) 基於來自該專批次之樣品的量測，選擇具有藉由Hplc 約0.02%至約0.2%面積之式π-醚之式II化合物的批次；及 d) 使用所選批次製備瑞舒。 若步驟b)中量測之式π-醚之含量高於藉由HpLC約〇 〇2〇/〇 至約0.2%面積，則根據上文所述之結晶法可將其減少。 本發明進一步提供一種製備包含一具有藉由HpLc約 0.02%至約〇.2%面積之瑞舒_院基趟之瑞舒之醫藥調配物的 方法，其包含： a)獲得一或多批瑞舒之一或多個樣品； 108759.doc •29- ^45562 b)量測各樣品中瑞舒-烷基醚化合物之含量； C)基於來自該等批次之樣品的量測，選擇具有藉由帆c .勺0.02/。至約0.2%面積之瑞舒烧基域之瑞舒的批次；及 d)使用所選批次製備包含瑞舒之調配物。 本發明亦提供一種製備醫藥組合物之方法，其包含將具 有藉由HPLC約G.G2%至約0.2%之瑞舒·坑基趟的瑞舒或其 鹽與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合。 已參考某些較佳實施例來描述本發明，其他實施例對於 熟習此項技術者而言自考慮說明書將變得顯而易見。藉由 參考如下在其實施例中詳細描述本發明之方法的非限制實 例來進一步限定本發明。 HPLC 法 實例 管柱： Hypersil BDS C18 100 X 4.6mm，3mm粒徑 溶離劑： 50%水：50%乙腈 流動相： 溶離劑A與溶離劑B之梯度

梯度：時間（min) 溶離劑A(%)溶離劑B(%)溶離劑c(%) 0 100 0 0 28 60 40 0 45 0 0 100 60 0 0 100 溶離劑A: 60% 0.005M甲酸敍緩衝液 40%乙腈 108759.doc •30· 1345562 溶離劑B : 溶離劑C : 100%乙腈 UV偵測器 運行時間 流動速率 注射體積 柱溫： 廢棄極限 樣品製劑 10% 0.005M甲酸銨緩衝液 90%乙腈：乙醇（1:1)

243 nm 60 min 0.4 mL/min 10 mL 25〇C 小於0.02%

0.5 mg/mL 式I之滞留時間· . J 1 曰].約 30.5 min 弋甲基醚之相對滯留時間為相對於式j之主峰 式π之滞留時間：約26>2min ·24° 式Π-甲基醚之相對滯留時間為相對於式工 及1.29。 竽的1.26 瑞舒之滯留時間：約9.0 min 甲基醚瑞舒非對映異構體雜質之相對滞留時間為相對於 瑞舒之珠峰的1.47及1.52。 實例1 : TB21-甲基酯之分離 藉由層析法（Combiflash Companion，Teledyne Isc〇)純化 含有藉由HPLC 20%面積之雜質丁321_醚的反應混合物。以 1 50 mg樣品填充4 g柱且以溶劑a :庚烷、溶劑b : EtOAc之 混合物溶離該樣品且在λ=24 5 nm下偵測。 I08759.doc -31 - 1345562 時間（min.) 溶劑B 0-10' 10'-40' 40'-60' 60'-65' 6% 6至 15% 15% 15-100% 藉由NMR分析在40分鐘時由combiflash债測之峰。 NMR特徵如下：

編號原子 'HNMR CDC13 1JCNMR CDC13 δ J(Hz) δ J(Hz) 1 170.20 2 2.43 2.50 40.09 3 4.07 74.38 4 2.71 2.84 45.68 5 197.06 6 6.21 16.5 133.57 7 7.64 137.48 2' 157.95 4' 164.94 5' 119.07 6' 175.39 7' 3.40 32.32 8' 1.32 21.84 9' 3.61 33.09 10 3.53 42.46 1" 133.77 4 2",6" 7.62 132.07 8 3",5" 7.14 115.55 22 4" 163.73 251

108759.doc -32- 1345562 1'" 57.35 一 _ 2，" 80.90 3，" 1.50 28.06 ----^ 實例2 :式II之化合物之純化 在甲苯（56 mL)中攪拌粗式11(22.41 g，檢定76.7%)。將該 混合物加熱至90°C直至完全溶解◊隨後將該溶液冷卻至約 2 5 C，在此溫度下加晶種且在2 5 °C下保持1小時。懸浮液形 成，且經2小時冷卻至約〇。〇且在此溫度下攪拌隔夜以獲得 沉澱。過濾所得沉澱，以冷曱苯（1〇1111^)洗滌且在5〇。〇下在 真空爐t乾燥獲得14.23 g (檢定94.6)式II晶體。 NMR特徵如下

樣品 式II 式Π甲基趟 粗式II 79.42^ 1.24 結晶之式II —--- 97.20'- 0.10 編號原子 *HNMR -- CDCb ,JCNMR CDC1, -5_ 1 〜 _δ 174.93 J_ _一 2 2.34 -_____2,40 ---— 39.95 3 〜 4.41 ———·.., _ 71.0 108759.doc •33· 1345562 MH+ (ES + ): 552 實例3 ·自ACN:H2〇結晶式II之化合物

4 2.58 2.63 42.5 5 5.5 --- 6 6.62 16 139.61 〜--- 7 7.64 140.13 --- 2' 157.34 4' 163.50 ~-------^ 5' 122.58 6' 174.98 7' 3.38 32.14 8' 1.28 21.74 --—^ 9' 3.60 33.19 —— 10' 3.53 42.25 ------------s 1" 134.63 〜s 2", 6" 7.66 132.26 ---^ 3", 5" 7.10 115.00 2Ϊ?Γ^ 4" 163.32 2473 r 1·" 3.34 57.0 2"' 81.12 '..........^ 3'" 1.45 28.14 --^ 質譜分析 將式II之化合物（1.75 g，含有藉由HPLC 0.20%面積之式 II-甲基醚）與ACN (4.5 ml)與水（3 ml)之混合物組合且加熱 直至完全溶解。觀察得兩層體系，且使該混合物冷卻至室 溫，隨後在冰浴中冷卻18小時。隨後在減壓下過濾該固體、 洗務且在減壓下在5(TC下乾燥18小時獲得126 有藉由 HPLC 0.07%面積之式II-醚之式π。 實例4 :使式II之化合物脫保護以獲得瑞舒伐他 在2 L反應中將式IV之化合物（65, g’ 52.3%檢定）溶 於MeOH (650 ml，10體積）且冷卻至約 ' 1 υ C。經1小時將

MeOH (590 ml ’ 9 體積）與 h20 (44 ml，〇 •y7體積）中之曱磺 108759.doc •34· 1345562 酸（3.71 g ’ 0.73當量）溶液添加至該反應器中。將所得混合 物加熱至約30°C且在此溫度下攪拌1〇小時。 使該溶液冷卻至室溫。添加鹽水溶液（34〇 ml)a以甲苯 (2x400 ml)萃取產物。將兩個甲笨層組和且以飽和NaHc〇3 溶液（340 ml)與鹽水溶液（340 mi)洗滌。經Na2S〇4乾燥有機 相且最終在減壓下移除溶劑獲得46 5 g黏性油（檢定 50.6%，甲醚 〇.81〇/0)。

實例5 :比較實例：重複w〇 03/097614之實例2，步称b 在燒瓶中將式IV之化合物（3 g，71.9%檢定）溶於

MeOH(7.5 ml)中且加熱至約 34。(：。將 MeOH (7.5 ml)與 H20 (3 ml)中之甲磺酸溶液添加至該燒瓶中。在34。〇下將所得混 合物攪拌7.5小時。 將混合物冷卻至室溫*添加鹽水溶液（340 ml)且以曱苯

(2x400 ml)萃取產物。將兩個曱苯層組合且用飽和NaHC03 溶液（340 ml)與鹽水溶液（340 ml)洗滌。經Na2S04乾燥有機 相且最終在減壓下移除溶劑獲得黏性油（2.28 g，檢定 50.6%，甲醚2.01%)。 實例6:將式II轉化為瑞舒伐他汀鈣且在甲苯中以活性碳萃取 將配備有機械攪拌器之1L反應器裝入EtOH (100 ml)、水 (60 ml)及式11(20 g)，形成反應混合物。在25 ± 5 °C下將NaOH (47% 1.2當量，3.8 g)逐滴添加至反應混合物中，且在25 土 5°C下將反應混合物攪拌兩小時。 將水（140 ml)添加至反應混合物中，且以甲苯（1〇〇 ml)洗 滌反應混合物。在25 ± 5°C下攪拌反應混合物半小時且分離 108759.doc •35· 1345562 含水相。 將活性碳添加至含水相中且在25 ± 5°C下攪拌含水相30 min。在減壓下用Sinter及Hyflo過濾含水相以除去存在之活 性碳。

隨後在減壓下在40°C下使水相濃縮至其體積之一半。將 水（50 ml)添加至含水相，形成溶液。將溶液加熱至40°C。 經30-90 min在38-45°C下將CaCl2(4.13 g)添加至此溶液 中。隨後將溶液冷卻至25 士 ，且在25 士 5°C下攪拌1小 時，過濾且以水（4x20 ml)洗滌，產生粉末狀化合物（無水16.7 g * 90%) ° 根據此實例已進行若干實驗且此等樣品之純度分佈總結 於下表1中： 表1 實例編號 起始物質 式II 最終物質 瑞舒伐他汀鈣 式II之純度 (藉由HPLC 之面積％) 式II 曱基醚 (藉由HPLC 之面積％) 瑞舒之純 度 (藉由HPLC 之面積％) Rosu甲基 (藉由HPLC 之面積％) 1 98.4 0.14 99.6 0.04 2 98.4 0.09 99.62 0.03 3 97.3 0.16 99.02 0.02 4 98.3 0.10 99.55 0.04 108759.doc -36· (β) 1345562 實例7:瑞舒伐他汀鈣甲基醚之特徵

Bruker，600 MHz 編號原子 Ή NMR DMSO-d6 δ J(Hz) 1 2 2.01 2.30 3 3.60 3.74 4 1.4 1.7 5 4.16 6 5.52 16.2 7 6.51 2' 4' 5, 6, 7, 3.43 8' 1.21 9' 3.57 10' 3.45 1" 2", 6" 7.71 3", 5" 7.28 4" Γ" 3.20 3.13 質譜分析： MH+ (ES+): 496 -37- 108759.doc

Claims (1)

1. 丄 J4：)：)〇：Z *第095106000號專利申請案 ‘ 中文申請專利範圍替換本(100年2月） 十、申請專利範圍： 結構 告取 1. 一種式I-醚之化合物，其具有如下 F

   COjR 其中R為非曱基醋之羧基保護基圈 鏈院基。 1為cvc8i鍵或支 2. 一種經分離出之式1_醚之化合物，

   3. F

   COjR 其中R為羧基保護基團 如請求項1或2之化合物 甲基。 且汉1為Ci-C8直鏈或支鏈烷基。 ’其中R為第三-丁基羧基且尺丨為 4. 之一的樣品獲得該等 酸乙酯之混合物作為 一種自含有如請求項1或2之化合物 化合物之方法，其包含以庚烷與乙 梯度溶離劑進行急驟層析法。 5. 一種組合物 其包含具以下結構之式I之化合物： 108759-1000225.d〇( 丄扣562

   其中R為非曱基酯之羧基保護基團，及具有於HpLC顯示 、'’勺0.02°/。至約1.5%面積之如請求項1之化合物。 種製備如請求項5之組合物的方法，其包含如下步驟： a)將其中R為羧基保護基團之式iv之化合物： F

   13至19體積之c丨-C5醇組合以 與每克之式IV化合物約 獲得溶液； b) 在約-IGt：至約3『c之溫度下使溶液冷卻； c) 將步驟b)之溶液與比例約6至約3〇 (v/v)之C| C5醇水混 。物中之甲磺酸溶液組合以得到反應混合物；及 d) 在約35〇c 嗇 ^ 破大μ度下加熱反應混合物以獲得如請求 項5之組合物。 #求項6之方法’其中步驟a)之醇係選自由甲醇、 乙醇、丙醇、里不 '丙醇、丁醇及戊醇组成之群。 108759-1000225.doc 乙醇或 如。月求項7之方法’其中步驟a)之C〗-C5醇為甲醇、 異丙醇^ 9.如吻求項6之方法，其中步驟b)包含將該溶液冷卻至約〇〇c 至約2(Tc之溫度。 如叫求項6之方法，其中步驟c)中之Ci_C5醇：水混合物之 比例為約2〇:6(v/v)。 11. 如明求項6之方法，其中將Ci Q醇：水混合物中之甲磺酸 溶液逐滴添加至步驟b)之溶液中。 12. 如凊求項6之方法，其中步驟d)包含將反應混合物加熱至 約2〇°C至約30〇c之溫度。 13. 如印求項6之方法’其中步驟d)包含將反應混合物加熱至 約30°C之溫度。 14. 如叫求項6之方法，其中步驟幻包含將反應混合物加 至約1〇小時之時期。 15. 種製備具有於HPLC顯示約〇.〇2。/。至約0.2%面積之瑞舒 (U)貌基驗的瑞舒伐他汀（rosuvastatin)及其鹽之方法，

   瑞舒-烷基醚 其中直鏈或支鏈烷基，且]^為11或金屬陽離子， 該方法包含進行如請求項6之方法且將所得產物轉化為 108759-1000225.doc 丄州562 瑞舒伐他汀或其鹽。 •種式醚之化合物，其具有如τ 广、*Ό

   iRl為Ci-C8直鏈或支鏈烷基。 其中R為第三-丁基羧基且R丨為甲 其中R為羧基保護基團 17.如請求項16之化合物 基0 1«. 再己含將如下 一種製備如請求項丨6之化合物 _ 々的万法，丹巴含】 不之式I·醚之化合物轉化為如 °月求項16之化合物

   式I中R為非甲基酷之竣基保 鏈烷基。 4基團且R丨為C丨-C8直鏈或支 19. 種式Π之化合物，其具有如下結構： I08759-1000225.doc -4-

   其中R為缓基保護基團，該化合物具有於HpLC顯示約 0.02。/。至約u面積之如請求項16之化合物。 • 2〇. 一種獲得如請求項19之化合物的方法，其包含： a)將式II之化合物與選自由芳族煙、CAm 醚、c5-c8直鏈或支鏈烴、猜、其混合物及任何此等物 貝一水之此δ物組成之群的有機溶劑組合以獲得反應 混合物1

   式II 式II中R為羧基保護基團； b)在約2 5 C至約11 〇。〇之溫度下脾符庙.培人& 又卜將反應混合物加熱以獲得 溶液； 之溫度以獲得沉澱物；及 c) 將溶液冷卻至約_ 1 〇°c至約2〇。^ d) 回收如請求項19之化合物。 21 •如請求項20之方法，其中該有機溶劑係選自由甲苯、苯、 丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氫呋喃、子基-第三丁基 108759-1000225.doc 1345562 趟、庚烧、己烧、乙腈、醇類、乙腈及丙酮與水、THF、 EtOAc或MTBE之混合物及甲苯與庚焼之混合物組成之 群。 22.如請求項21之方法，其中該有機溶劑為甲苯。 23·如請求項20之方法’其中步驟b)包含在約4〇°C至約90°C之 溫度下加熱反應混合物。 24.如請求項20之方法，其進一步包含在步驟勹之前向溶液加 晶種之步驟。 25. 如請求項20之方法，其中步驟b)進一步包含在步驟c)之前 使溶液於約20。(：至約60。(：之溫度下維持約一小時。 26. 如明求項2〇之方法，其中步驟c)包含將該溶液冷卻至約 〇°C至約5。(：之溫度。 27. —種製備具有於HpLC顯示約〇 〇2%至約〇 面積之如下 結構之瑞舒-烷基醚的瑞舒伐他汀及其鹽之方法，

   上式之結構中心為^ 陽離子， 瑞舒-烷基醚 中R>1為C,-C8直鏈或支鏈烷基，且Μ為Η或金屬 方法包含進行如請求項20之方法且將回收之 _十’該方法包含進行如請求項2Q之方法 化&物轉化為瑞舒伐他汀或其鹽。 28. —種具有如 句砵舒伐他汀或其鹽。 下結構之式ΠΙ-醚之化合物， 108759-1000225.doc 1345562 F

   其中Rl為Ci-Q直鏈或支鏈烷基，且M為H或金屬陽離子。 29. 如叫求項28之化合物，其中Ri為曱基且Μ為Ca+2。

   30. 種製備如請求項28之化合物的方法，其包含將其中尺為 羧基保4基團，且Ri*Ci_C8直鏈或支鏈烷基之式醚之 化合物

   co2r 付儿句如請水項28之化合物。 31· 一種組合物，#包含瑞舒伐他汀或其鹽，及具有於HPLC 顯示約0遍至約〇.2%面積之如請求㈣之化合物。 32. -種測㈣品中化合物之量的方法，其包含^請求項 或28之化口物作為參考標準來進行册^或丁^。、 33. —種測定以下物質之量的方法， 於包含如請求項1之彳 化D物及式I之化合物的樣品中之 如#求項1之化合物的量， 108759-1000225.doc 1345562 F

   式I中R為非曱基酯之羧基保護基團； 於包含如請求項16之化合物及式II之化合物的樣品中之 如請求項16之化合物的量，

   式II 其中R為羧基保護基團； 或 於包含如請求項28之化合物及式III之化合物的樣品中之 如請求項28之化合物的量， F

   式III 上式中Μ為Η或金屬陽離子， 該方法包含如下步驟： 108759-1000225.doc 1、16或28之化合物的參 藉由HPLC或TLC分別量測對應於如請求項 a)在分別包含已知量之如請求項1 考標準中，藉由HPLr忐Tm八 1、16或28之化合物之峰下面積； b)在分別包含如請求項丨及式〗之化合物、如請求項16及式 II之化合物或如請求項28之化合物及瑞舒之樣品中藉 由HPLC或TLC分別量測對應於如請求項卜16或28之化 合物之峰下面積；及 c)藉由將步驟（a)之面積與步驟（b)之面積進行比較分別 測疋樣品中如請求項1、1 6或2 8之化合物的量。 34. —種測定樣品中化合物之存在的方法，其包含以如請求 項卜16或28之化合物作為參考標記物進行财…或丁…。 3 5. —種測定如下物質之存在的方法， 於包含如請求項1之化合物及式〗之化合物的樣品中之 如請求項1之化合物的存在，

   式I中R為非曱基酯之羧基保護基團； 於包含如請求項16之化合物及式II之化合物的樣品中之 如請求項16之化合物的存在， 108759-1000225.doc •9·

   1345562 式II 式II中R為羧基保護基團； 或 於包含如請求項28之化合物及式ΙΠ之化合物的樣品中之 如請求項28之化合物之存在，

   上式中Μ為Η或金屬陽離子， 該方法包含如下步驟： a)在分別包含如請求項i、16或28之化合物之參考標記物 中’藉由HPLC或TLC分別量測對應於如請求項！、16 或28之化合物的滯留時間； b)在分別包含如請求項i及式〗之化合物、如請求項Μ及^ Π之化合物或如請求項28及式m之化合物的樣品令義 由HPLC或TLC分別測定對應於如請求項卜16或28之七 合物的滯留時間；及 0藉由將步驟（a)之滯留時間與步驟（b)切留時間進行 108759-1000225.doc -10- 1345562 比較分別測定樣品中如請求項1、16或28之化合物之存 在。 36. —種執行HPLC之方法，其包含如下步驟： a)將含有式丨之化合物之樣品與比例為1:1之乙腈與水之 混合物組合以獲得溶液； F

   式I中R為非曱基醋之緩基保護基團； b) 將該溶液注入一 l〇〇x4.6 mm BDS Hypersil C-18(或類 似）柱中’使該柱維持於約25。〇之溫度； c) 使用以體積計比例為3:2之緩衝液：乙腈之混合物、及乙 腈與比例為2:9:9之緩衝液：乙腈：乙醇之混合物作為溶 離劑自該柱中逐漸溶離該樣品； d) 以UV偵測器量測樣品中式II-醚之化合物之量 F

   37·如請求項36之方法，其中在243 nm之波長下進行步驟d) 108759-1000225.doc 丄州362 之量測。 38, 一種製備具有於HPLC顯示約〇〇2%至〇2%面積之如請求 項28之化合物之瑞舒伐他汀或其鹽的方法其包含如下 步驟： a)獲付一或多批式I之化合物的一或多個樣品

   式I中R為非甲基酯之羧基保護基團； b) 畺測各樣品中如請求項1之化合物之含量； c) 基於來自該等批次之該等樣品的量測，選擇來自步驟 a)之具有於HPLC顯示約0.02%至約〇.2%面積之如請求 項1之化合物的批次；及 d) 以所選批次製備具有於HPLC顯示約〇 〇2%至約〇 2%面 積之如請求項28之化合物的瑞舒伐他灯。 39.種製備具有於HPLC顯示約〇.〇2。/。至0.2。/。面積之如請求 項28之化合物之瑞舒伐他汀或其鹽的方法，其包含如下 步驟： a)獲得一或多批式π之化合物的一或多個樣品 108759-1000225.doc •12· SO^e We 式II 式II中R為羧基保護基團； b) 量測各樣品中如請求項16之化合物之含量； c) 基於來自該等批次之該等樣品的量測，選擇來自步驟 a)之具有於HPLC顯示約0.02%至約0.2%面積之如請求 項1 6之化合物的批次；及 d) 以所選批次製備具有於HPLC顯示約0·〇2%至約0.2%面 積之如請求項28之化合物的瑞舒伐他汀。 40. 如請求項39之方法，其中當步驟b)中量測之含量高於於 HPLC顯示約0.02%至約0.2%面積時，該方法進一步包含 執行如請求項19之方法的步驟。 41. 一種製備具有於HPLC顯示約0.02°/。至0.2%面積之如請求 項28之化合物之瑞舒伐他汀之醫藥調配物的方法，其包 含如下步驟： a) 獲得一或多批瑞舒伐他汀之一或多個樣品； b) 量測各樣品中如請求項28之化合物之含量； c) 基於來自該等批次之該等樣品的量測，選擇具有於 HPLC顯示約0.02%至約0.2%面積之如請求項28之化合 物的批次；及 d) 以所選批次製備具有於HPLC顯示約0.02%至約0.2°/。面 108759-1000225.doc -13- 1345562 積之如請求項28之化合物之瑞舒伐他汀的調配物。 42. —種用.於降低LDL-膽固醇及甘油三酯之醫藥組合物，其 包含如請求項31之組合物及至少一種醫藥學上可接受之 賦形劑。 43. —種製備如請求項42之醫藥組合物的方法，其包含將如 請求項31之組合物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑 組合。 108759-1000225.doc -14-