TWI334859B - Process for preparing 4-pentafluoro-sulfanylbenzoylguanidines - Google Patents

Description

1334859 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於一種製備式I之4-五氟硫烧基苯曱醯基胍類的方 法。該等式I化合物為NHE1抑制劑並可用於(例如)心血管疾 病的治療上。 【先前技術】 DE申請案10222192描述五氟硫烷基笨曱醯基胍類作為 抑制劑。但是，其中所述用於製備這些化合物之方法係以低產 率進行並且所需試劑及反應條件係需要極大工程複雜性或不 適合用於極大規模製備的。 現在已發現該缺點可藉由一種由可購得之五氟化4_硝基苯基 硫開始之新穎有效的合成法避免。 【發明内容】 本發明因此關於一種製備式I化合物及其鹽類之方法

R1 Ο NK 其中意義為： R1氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有卜2、3 或4個故原子之烧氧基、服IQRn、_〇 (CH2KCF2VCF3

Rio 及 R11 彼此獨立地為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基 5 丄呼0：>y

或-CH2-CF3 ; m Ο、1 或2 n、o、p、q、i^s 彼此獨立地為0或1 ; 幻氣、-(S〇hMCH2)k-(CF2)rCF3、具有卜 2、3 3'4'5'6、7或8個碳原子之 或4個氫原子可被氟原子取代；

個碳原子之烷基、具有 A 環烷基、其中卜2、3 h 〇、1 或2 ; 2 0 或 1 ;

k 〇、卜 2、3 或 4 ; 1 0或 1 ; 或 幻_(CH2)t-苯基或-〇-苯基， 其係未經取代或經1、2或3個基團取代，其中該等 ^代基係選自-Ou-(CH2)v-CF3、具有1、2、^或4個

碳原子之烧氧基、具有1、2、3或4個碳原子之烧基 及-S02CH3組成之群； t 0 小 2、3 或4 ; u 0 或 1 ; v 〇小2或3 ; 或 R2 -(CH2)W-雜芳基， 其係未經取代或經1、2或3個基團取代，其中該等 取代基係選自-〇x-(CH2)y-CF3、具有1、2、3或4個 碳原子之烷氧基及具有1、2、3或4個碳原子之烷基、 -S02CH3組成之群； w 0、1、2、3 或4 ; X 0 或 1 ; y 〇小2或3; 6 1334859 R3 及 R4 彼此獨立地為氫或F ; 如流程1中所繪般，其包括 PQ D*a

流程1 a) 將式II之五氟化4-硝基苯基硫還原成式ΙΠ之胺，並 b) 以鹵化劑鹵化式πΐ化合物中胺基之鄰位以獲得式！γ化合 物，及 c) 以適合的親核物或有機元素化合物(例如烷基硼化合物），若 適當經由催化藉由取代基R2取代式IV化合物的鹵素取代 基，並 d) 藉由i素取代基取代式V化合物之胺基官能基；及 e) 藉由官能基取代式VI化合物之鹵素取代基；並 7 1334859 f) 將該式VII化合物之官能基水解成羧酸，及 g) 將該式vm之羧酸轉化成式I之醯基胍， ，中在式II、III、IV、ν、VI、VII及VIII之化合物中 至R4係如式I所定義且 X及Υ彼此獨立地為F、Cl、Br或I。 在一個具體實施例中，較佳係所述R1為氫、具有〗、2、3或 4個碳原子之烧基、曱氧基、乙氧基、、_〇_CH2_CT3 或-S〇m-(CH2)r-CF3之式I化合物；其中r1〇及R11係彼此獨 立地為氫、具有卜2、3或4個碳原子之烷基或-CH2_Cf3，而 且m為〇、1或2’r為〇或1，特佳化合物係所述R1為氫或 曱基之化合物。在另一個具體實施例中，較佳係所述幻為氫、 具y、2、3或4個碳原子之烷基或_s〇h_(CH2)k_CF3、苯基或 苯基之式I化合物，其中h為〇、1或2且k為0或卜苯 基或-0-苯基如所示係未經取代或經取代的，特佳化合物係所 述R2為氫或甲基之化合物。在另一個具體實施例中，較佳係 所述R3及R4為氫之式I化合物。 製備式I化合物之程序最初係在步驟a(流程丨)中藉由原則上已 知可將芳族硝基化合物還原成芳族胺之方法，將式n化合物 轉化成式III化合物。彼等方法係描述於(例如):r.C. Larock，綜 合有機轉化作用：官能基製備入門，VCH出版社，紐約， Weinheim ’ 1999，821-828及其中所引用之文獻中。 接著(步驟b)’將式III化合物溶於有機溶劑a中並與鹵化劑(例 如溴化劑)反應。在此例中，反應溫度一般係從-3〇°C至+150 °C，較佳係0°C至40°C。視混合物之組成及所選溫度範圍而 定，反應時間一般係從10分鐘至20小時。所得反應混合物可 藉隨後經由一矽膠層過濾，以有機溶劑A清洗並於真空中除 8 後，藉由慣用純化方法如再晶體、蒸餾或色層分析法純 化產物的方式處理。 t 1 可將αι至10莫耳之式11化合物溶於1000毫升有機溶 ^ 。例如’欲鹵化i莫耳式π化合物可使用0 8至J 2當 |之_化劑。 ®化劑”係指(例如)元素齒素、函素-胺錯合物、環狀及非 f Ν-經鹵化曱醯胺及醯亞胺和，如（例如)R.C. Larock， 綜合有機轉化作用：官能基製備入門，VCH歧社，紐約，’

Wemheim ’ 1999 ’ 619-628及其中所引用之文獻或m.B. Smith 及J. March ’ March的高等有機化學：反應、機制及結構， Wiley ’紐約’ 2〇〇卜704-707和其中所引用之文獻所述般，如 (例如)N->臭號拍醯亞胺、N_氯琥珀醯亞胺、溶於H2S〇4之 或1，3-二演_5,5-二曱基咪唑咬_2,4·二酮，後者每分子可轉化2 個溴原=。術語”溴化劑”係指(例如)元素溴、溴_胺錯合物、環 狀及非環狀Ν-經溴化甲醯胺及-醯亞胺和，如（例如）RX. Larock，综合有機轉化作用：官能基製備入門，VCH出版社， 紐約’ Weinheim，1999，622-624及其中所引用之文獻或m.B. Smith及J. March，March的高等有機化學：反應、機制及結 構’ Wiley ’紐約，2001，7〇4_7〇7和其中所引用之文獻所述般， 例如N-溴琥知醯亞胺、溶於H2Sa^ jjgr或丨，3_二漠-5,5-二 曱基咪唑啶-2,4-二酮，後者每分子可轉化2個溴原子。 術語機溶劑A”最好係指非質子溶劑如(例如)二氯曱烷、氯 仿、四氟曱燒、戊烧、己炫、庚炫、辛烧、苯、甲苯、二甲苯、 氮本、1，2-一氣乙烧、三氯乙稀或乙 。 可藉有機或無機驗捕捉反應中所產生之任何HX ^ 在步驟c中，接著將式！v化合物溶於有機溶劑b中並與親核 物R2_或包含取代基把之元素化合物反應以獲得式ν'化合 物。在此例中可加入鹼A及加入催化金屬鹽a。 1334859 在此例中，反應溫度一般係介於-20°C與+150Ϊ之間，較佳係 介於30°C與l〇〇°C之間。視混合物之組成及所選溫度範圍而 定，反應時間一般係從0.5小時至20小時。所得反應混合物 可隨後經由一矽膠層過濾’以有機溶劑B清洗並於真空中除 去溶劑後，藉由慣用純化方法如再晶體、色層分析法(例如於 石夕膠上進行）、蒸餾或水蒸氣蒸餾純化產物的方式處理。 例如，可將0.1至10莫耳之式IV化合物溶於1〇〇〇毫升有機 溶劑B中。例如’對於1莫耳式IV之起始化合物，可使用〇 8 至3當量之親核物R2—或包含取代基R2之元素化合物。 術語”親核物R2”’係指以強鹼如(例如)烷基-或芳基鐘化合物、 有機鎂化合物、醇鹽或二異丙基醯胺裡使化合物R2-H去質子 化所形成的化合物。

”包含取代基R2之有機元素化合物”係指(例如)有機鐘化合物 R2-Li、有機鎮化合物R2-Mg-Hal，其中Hal=Cl、Br、I、有機 硼化合物如R2-B(OH)2、R2硼酸酯如(例如） R2-硼酸酐如(例如)

或有機鋅化合物R2-Zn-Z，其中Z=C1、Br、I。 術語”驗A”係指像這些交叉偶合反應中用作輔助鹼及(例如)A Suzuki 等人，Chem. Rev. 1995，95，2457-2483 或 M. Lamaire 等人，Chem. Rev. 2002，102，1359-1469 或 S.P.Stanforth， Tetrahedron 1998，54，263-303及各例中所引用之文獻中所提 之驗，例如 Na2C03、Cs2C03、K0H、NaOH、K3P04、N(乙 10 1334859 基)3。 術語”有機溶劑B”係指質子或非質子溶劑如二***、二曱氧基 乙烷、THF、醇類、水或其混合物。在一個具體實施例中，較 佳係含水混合物。 術語”催化金屬鹽A”尤其係指Pd及Ni觸媒，像這些Suzuki 及Negishi反應中所用及(例如)α· Suzuki等人，Chem. Rev. 1995，95 ’ 2457-2483 或 M. Lamaire 等人，Chem. Rev. 2002， 102 ’ 1359-1469 或 S.P.Stanforth，Tetrahedron 1998，54，263 或 GC.Fu 等人，J. Am. Chem. Soc. 2001，123，10099 或 GC.Fu 等人’ J，Am· Chem. Soc. 2002 ’ 124，13662及各例中所引用之 文獻中所描述觸媒，包括所加配位基如Pd(〇Ac)2、PdCl2(dppf) 或 Pd2(dba)3。 就如(例如)M.B. Smith及J. March，March的高等有機化學： 反應、機制及結構，Wiley，紐約，20CU，935-936 或 R.C. Larock， 綜合有機轉化作用：官能基製備入門，VCH出版社，紐約， Weinheim ’ 1999，678-679及其中所引用之文獻中所述，例如 藉由Sandmeyer或Gattermann反應以齒素官能基取代其他芳 族胺基之胺官能基，在步驟d中，藉由重氮化·齒化程序利用 重氮化-鹵化劑’例如以重氮化-漠化劑，接著將式V化合物轉 化成式VI化合物。較佳係m. Doyle等人，j,〇rg. Chem. 1977， 42 ’ 2426 或 S. Oae 等人，Bull. Chem. Soc· Jpn.1980，53，1065 等方法。 在步驟e中，例如藉由催化金屬鹽B的添加，式VI化合物係 在✓谷劑C中與氰化劑反應。反應溫度一般传從2〇。〇至200°C， 較佳係從阶至赋。視混合物之、而 定，反應時間一般係從丨小時至20小時。經過一層矽膠或矽 藻土抽氣過濾所得反應混合物並藉水性萃取處理濾液。於真空 1334859 中除去溶劑後，藉由慣用純化方法如再晶體、於石夕膠上進行色 層分析法、蒸餾或水蒸氣蒸餾純化式VII化合物。例如，將〇1 至10莫耳之式VI化合物溶於1〇〇〇毫升有機溶劑c中。例如， 欲反應1莫耳式VI化合物，可使用1至丨〇當量之氰化劑。 術語”氰化劑”係指(例如)單獨或與金屬鋅混合之鹼金屬氰化物 或Zn(CN)2，較佳係呈鋅粉型式。 術語”有機溶劑C”最好係指非質子極性溶劑如(例如)DMp、二 曱基乙醯胺、NMP、DMSO。 術語”催化金屬鹽B”特別係指Pd及Ni觸媒，像這些Suzuki 反應中所用及(例如)A. Suzuki等人，Chem. Rev. 1995，95， · 2457-2483 或 M. Lamaire 等人，Chem. Rev. 2002，102， 1359-1469 或 S.P. Stanforth，Tetrahedron 1998，54 ’ 263 及其中 所引用之文獻中所述觸媒，例如pdCl2(dppf)、Pd(〇A(^、

Pd2(dba)3 ° 於步驛f中，所得式VII化合物接著(例如)在鹼的存在下水解 成式VIII之羧酸。這可藉熟諳此技者已知可水解芳族之方 法’如(例如)R.C. Larock，綜合有機轉化作用：官能基製備入

門 ’ VCH 出版社，紐約，Weinheim，1999 ’ 1986-1987 或 M.B

Smith及J. March ’ March的高等有機化學：反應、機制及結擊 構，Wiley，紐約，2001，1179-1180及其中所引用之文獻中所 述方法進行。 在步驟g中，然後接著將式VIII之羧酸轉化成具有式JX之醯 基胍類。為達此目的，該等羧酸係被轉化成已活化酸衍生物如 毅基齒化物，較佳係羰基氯化物、酯類，較佳係曱基酯、笨基 酯、苯基硫酯、甲基硫酯、2_啶基硫酯或氮雜環，較佳係 1-咪唑基。該等酯及氮雜環最好係以熟諳此技者已知方式由下 列幾基氣化物獲得，其令該等幾基氯化物本身可依次以已知方 12 1334859 式由下列羧酸，例如以氯化亞磺醯製得。 除了幾基氣化物外’亦可以已知方式直接由下列苯甲酸，如甲 基酯於甲醇中以氣態HC1處理、咪唑啶以羰基二咪唑處理、 混合酸針在三乙基胺的存在下惰性溶劑中以Cl-CO〇C2H5或甲 苯績酿氯處理製備其他已活化酸衍生物，而且可以二環己基碳 一亞胺(DCC)或以0-[(氰基(氧氧基幾基)亞曱基)胺基] 四甲基鏽四氟硼酸鹽(“TOTU”)活化苯甲酸。許多適合製 備已活化羧酸衍生物之方法係表示於來源文獻M.B Smith及 J. March，March的高等有機化學：反應、機制及結構，Wiley， 紐約，2001，506-516或R.C.Larock，綜合有機轉化作用：官 月b基製備入門’VCH出版社’紐約，Wieinheim，1999,1941-1949 之指示中。 已活化羧酸衍生物與胍之反應最好係以先前已知方式在質子 或非質子極性但惰性有機溶劑中以游離胍鹼或以氯化胍在鹼 的存在下進行。與此有關地，已證明甲醇、異丙醇或THp於 20 C至這些溶劑之弗點的溫度下係適合用於苯甲酸甲酉旨與胍 之反應。大部分羧酸衍生物與無鹽胍之反應最好係在非質子惰 性溶劑如THF、二甲氧基乙烷、二噁烷中進行。但是，使用鹼 如(，如)NOH時，在與胍之反應中亦可使用水作為溶劑。若使 用碳醯氯作為羧酸衍生物，最好加入(例如)過量胍形式之酸 除劑以鍵結氫鹵酸。 該合成可無步驟b及c地進行以製備幻為氫之式〗化合物。 為 了製備 R2=-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)rCF3(其中 h 為 1 或 2)之式 I 化合物，如上述般合成R2為_(s〇hWCH2MCF2)rCF3(其中h 為0)之化合物’接著藉由普遍已知氧化反應將其轉化 黧化奋物。 13 可，，序步驟a}、b；)、(〇、φ、e；)、f)及之各步驟後或兩或多 個程序步驟後處理反應混合物。但是，藉由本發明方法合成式 I ^合物亦可㈣或乡錢_歸驟，但無分離各個程序步 驟中所得化合物ΠΙ、IV、V、VI、VII或VIII地進行，在此情 況下各程序步驟後之處理是不必要的。該處理及必要時，產 法如萃取、。Η分離、色層分析法或結晶和 姻取賊可縣則貞似讀情述及 ，曰2者已知方法，例如如Bowden，RD，c PJ，

Greenhall, M.P.，Kariuki, B.M. ^ Loveday, A.，Philip, D. ^ahecte 2_，56，_中所述方法 P ===;保護型式或以前驅物型式存在二 A技製得式1化合物之所需基團。適合的保護 者已知。例如，ri為_之式π化合物 式存在並2可土再^乙之醜基、三氣乙酿基或三苯甲基保護的型 明另—項特點係關於式v、vi、vn、vm及κ之新穎化 R3

NH, R1 R5 F5S F5S. X..R2

FsS R4

R5 R1 R4 p5S R4

R1

CN R4 VII V R3

R1

R3 R5 f5s C〇2H r4 VIII

R5 COR8 R1 因此本發明侧於^ χ之^蘇賊絲取代的化合物及其

1334859 其中意義為：

Rl氫、具有1、2、3或4個碳原子之炫基、具有1、2、3 或4個碳原子之烷氧基、顺1〇幻丨、_〇p_(CH2)n_(c 或，(S〇m)q-(CH2)r(CF2)s-CF3 ; R10 及 Rll 彼此獨立地為氫、具有i、2、3或4個碳原子之 烷基或-CH2-CF3 ; m 0、1 或 2 η、〇、p、q、r及 s 彼此獨立地為〇或1 ; R6 -(SOh)z-(CH2)k-(CF2VCF3、具有卜 2、3、4、5或6 個碳 J子J絲、具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烧 基、，、中卜2、3或4個氫原子可被氟原子取代； h 〇、1 或 2 ; z 0 或 1 ; k 0、卜 2、3 或4 ; 10或 1 ; 或 _(CH2)r苯基或-〇-苯基， 其係未經取代或經1、2或3個基團取代，其中該等 =代基係選自-CV^CHJv-CFs、具有1、2、3或4個 石及原子之烷氧基、具有i、2、3或4個碳原子之烷基 15 1334859 及-so2ch3組成之群； t 0、1、2、3 或 4 ; u 0 或 1 ; v 0、卜2或3 ; 或 R6 _(CH2)W•雜芳基， 其係未經取代或經1、2或3個基圑取代，其中該等 取代基係選自-Ox-(CH2)y-CF3、具有1、2、3或4個 峡原子之烧氧基及具有1、2、3或4個碳原子之燒基、 -so2ch3組成之群； w 0、1、2、3 或4; 馨 X 0 或 1 ; y 〇小2或3; R3 及 R4 彼此獨立地為風或F。 在一個具體實施例中，較佳係所述R1為氫、具有1、2、3或 4個碳原子之烧基、曱氧基、乙氧基、服川仙 或-SOm-jCH2)r-CF3之式X化合物；其中R1〇及RU係彼此獨3 立地為氫、具有卜2、3或4個碳原子之烷基或_CHrCF3，而 _ 且m為0、1或2且r為〇或1 ’特佳化合物係所述R1為氫或 曱基之化合物。在另一個具體實施例中，較佳係所述R6為氫、 F、Cl、Br、I、具有！、2、3或4個碳原子之烷基 -SOh-(CH2)k-CF3(其中h為〇、1或2且k為0或1)、苯基或_〇_ 苯基之式X化合物，其中如所示苯基或_〇_苯基係未經取代戋 經取代的，特佳化合物係所述R6為氫或甲基，例如氫之化合 物。在另一個具體實施例中，較佳係所述R6為F、α、玢^ I ’特別係Br之式X化合物。在另一個具體實施例中，^ 所述R3及R4為氫之式X化合物。 ’、 16 1334859 g明同樣地係關於式XI之4规硫烧基取代的化合物及

其中意義為： R1氮、具f 1、2、3或4個碳原子之烷基、具有卜2、3 或4個碳原子之⑨氧基、聰〇仙、_〇p_(CH2)n_(CF2)。 或 _(S〇mV(CH2)广(CF2)S-CF3 ; R10 及 R11 彼此獨立地為氫、具有1、2、3或4個碳原子之 烧基或-CH2-aF3 ; m 〇、1 或2 n、〇、p、q、r及 s 彼此獨立地為〇或1 ; 幻氮、F、Q、Br、1、-(S〇h)z-(CH2)k-(CF2)rCF3 或具有卜 2、 3'4、5或6個碳原子之烧基； h 〇、1 或 2 ; z 0 或 1 ; k 〇、卜 2、3 或4 ; 10或 1 ; R3 及 R4 彼此獨立地為氫或J7 ; R7 CN。 17 1334859 在—個具體實施例中，較佳係所述R1為氫、具有丨、2、 4個碳原子之烧基、曱氧基、乙氧基、^ 或-S〇m-(CH2)r-CF3之式XI化合物’其中R1〇及Ru係彼此獨 立地為氫、具有卜2、3或4個碳原子之烷基或_Ch2_CF3，而 且m為〇、1或2且r為〇或1’特佳化合物係所述R1為氫或 曱基之化合物。在另一個具體實施例中，較佳係所述幻為氫、

FwC1、Bf、1、具有1、2、3或4個碳原子之燒基或 -SOh-(CH2)k-CF3(其中h為〇、1或2且k為〇或u之式沿化 合物，特佳化合物係所述R2為氫或曱基，例如氫之化合物。 在另了個具體實施例中，較佳係所述R2為F、α、Br或工， 特別係Br之式XI化合物。在另一個具體實施例中，較佳係所 述R3及R4為氫之式XI化合物^ ’、 ^取代基IU、R2、R3、R4及R6包含一或多個不對稱中心， 這些係中心彼此獨立地具有S或R構型。該等化合物可以光 學異構物、非鏡像異構物、消旋物或其所有比例之混合物型式 存在。 本發明涵蓋所有式I化合物之互變異構型式。 烧基可為直鏈或分支鏈。此亦適用於其帶有取代基或以其他基 團之取代基型式出現，例如在氟烷基或烷氧基中出現時。烷基 實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基(=1_甲乙基）、正丁基、異 丁基(=2-曱丙基）、第二丁基(=1_曱丙基）、第三丁基(=u_二曱 乙基）、正戊基、異戊基、第三戊基、新戊基及己基。較佳烷 基為甲基、乙基、正丙基及異丙基。燒基中一或多個(例如1、 2^、3、4或5個)氫原子可被氟原子取代。彼等氟烷基之實例為 二氟甲基、2,2,2-三氟乙基及五氟乙基。經取代院基的任何位 置皆可被取代。 18 例為環丙基、環丁基、環絲、環己基、環庚基或 ί ^ °核燒基中一或多個(例如1、2、3或4個)氫原子可被 一 /、取代經取代核烧基的任何位置皆可被取代。 f基了為$經取代或經相同或不同基團取代一或多次，例如 一:一或二次。若苯基係經取代，其最好具有一或兩個相同或 =同取。基。此亦適用於如(例如)苯烷基或苯氧基等基團中之 經取代苯基。經單取代苯基十之取代基係位於位置2、位置3 或位置4。經二取代之苯基係取代2,3位置、2,4位置、2,5位 子、2,6位置、3,4位置或3,5位置。經三取代苯基中之取代基 係位於2,3,4位置、2,3,5位置、2,4,5位置、2,4,6位置、2,3,6 位置，3,4,5位置。雜芳基為芳族環化合物，其中一或多 原子是氧原子、硫原子或氮原子，如1、2或3個氮原子、i 或2個氧原子、1或2個硫原子或各種雜原子之組合。該雜芳 基的所有位置’例如1位置、2位置、3位置、4位置、5位置、 6位置、7位置或8位置皆可連接。雜芳基可為未經取代或經 相同或不同基團取代一或多次，例如一、二或三次。此亦適用 於如(例如)基團雜芳基烷基中的雜芳基。雜芳基之實例為呋喃 基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、 °号唑基、異嘮唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、呲畊^、 喷°定基、塔α井基、吲哚基、吲。坐基、喳咐基、異喳π林基、吹 畊基、喳喏啉基、喳唑啉基及噌咁(cinn〇linyl)基。 雜芳基特別是2-或3-嗔吩基、2-或3-咬°南基、1-、2·或3-d比略 基、1_、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、丨又^三 嗤-1-、-4-或-5-基、1，2,4-三嗤-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唾基、 2-、4-或5-噚唑基、3-、4-或5-異哼唑基、1，2,3-噚二唾_4_或_5_ 基、1，2,4-噚二唑-3-或-5-基、1,3,4-崎二唑-2-基或-5-基、2_、 2，唾基、3·、4·或5·異嗔德、1,3,4-嗔二哇·2·* ，，-，二唾或-5·基、1，2,3-嗔二嗤-4-或-5·基、卜 土、 ;比咬基、，、5_或6姻基、3_或4，基、二=广 ί、3:、4: : 5;、6产_令朵ί、^、2.、4_或5-笨并咪唾基、 .,^ …6_或 7-吲唑基、2-、3-、4-、5— 卜、 6 二 3…4_、5_、卜、7_或 8_異林基、2_、4_、 6-、7-或8-喳唑啩基、3_、私、5_、6_、7•或8_噌 5·、6-、7-或 8-嗜 口若 π杖美、、4-、5-、6-、7-十 〇 土 _、 涵蓋這些化合物之Wn.氧化物，即例如^ 吡啶基。 . w 氧丞-2·、3-或4- 特佳雜芳族基為2_或3_齡基、2_或3·吱 口比洛基、L、2_、4_或 5·基、2_、3_、^ j _ 喳啡基、1·、3-、4-或5-吡唑基、2-、3-或4-咣啶義、2_ = 吼°井基、2-、4_、5_或6_嘧啶基及3_或4_嗒11井基。土 1 · 以其鹽型式分離出來。這些可藉慣用方法與酸或 =別是氣化氫、航氫、乳_、硫_、檸檬鹽' 二=二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、麵胺‘、甘油 鹽、順丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、草_及雙經 1乙酸鹽’在製備活性組成的情況下’最好是醫藥上適； k，較佳係納鹽或卸鹽或紐，例如屬於與υ 基酸之鶴。其亦可呈祕軒料。 ㈣妝:¾妝 n，n-二甲基甲醯胺

縮寫名單： C>MF 1334859 DMS0 二甲基亞 dba 二苯亞甲基丙酮 OAc 乙酸鹽 Μ.ρ. 熔點

MTB NMP dppf THF 第三丁基甲基醚 N·曱基-2-嘻咬網 U 雙-(二苯基膦基二茂鐵 四氫喃 【實施方式】 實驗部分 籲 實例1 : a)五氟化4-胺基苯基硫

隨紐拌將氣化錫(11)(1465克，7.73莫耳)溶於濃卬⑽犯水 溶液之溶液加熱至80〇C，然後隨著冰冷卻以丨小時的時間將 五氟化4_硝基苯基硫(584克’ 2.344莫耳)分8份導入。在此期 間將内部溫度保持在1〇〇 C以下。接著在之内部溫度下擾 拌混合物1.5小時，然後另以1小時將其冷卻至45°C。製備冰 (12公斤)、NaOH(2公斤)及二氣曱烧(1.5公升)之混合物並隨激 烈授拌將其加入反應混合物中。分離各相，以每次1公升二氣 曱燒萃取水相3次’以Na2S〇4乾燥所合併之有機相並在真空 中蒸發之。獲得510克(99%)五氟化4-胺基苯基硫之淡黃色晶 體粉末，m.p.63-65°C (Bowden, R,D·, Comina，P. J.，Greenhall， Kariuki, B.M., Loveday, A., Philip, D. Tetrahedron 2000, 56, 21 1334859 3399:57-59°C) ° ^-NMR 400MHz, CDC13 ： 5=3.99(bs, 2H), 6.61(d, J=9 Hz, 2H) 7.52(d，J=9 Hz，2H)ppm。 ， b)五氟化4-胺基-3_溴苯基硫

將五氟化4-胺基苯基硫(510克，2.327莫耳)溶於二氯甲燒(7 公升)中，將溶液冷卻至5°C並隨著攪拌及冰冷卻，將ι，3-二溴 -5,5-二曱基咪嗤咬-2,4-二1^(326克，1.14莫耳)分數份導入，、 使内部溫度保持在3-8°C(近1小時）。然後持續攪拌混合物並 無外部冷卻地溫熱至室溫1小時。經由矽膠床(體積約丨公升) 過濾混合物，以二氣甲烷(5.5公升)清洗之並在真空中蒸發濾 液。獲得約700克紅棕色晶體物質並在6〇ΐ下將其溶於正^ 烷(600毫升)中，然後在冷凍庫中4〇c下結晶。抽氣過濾之， 形成590克(85%)五氟化4-胺基-3-溴苯基硫之褐色晶體， m.p.59-59.5°C。 ^-NMR 400MHz, CDC13 ： 6=4.45(bs, 2H), 6.72(d, J=9 Hz, 1H), 7.49(dd, Jx=9 Hz, J2=2.5 Hz, 1H), 7.8l(d, J=2.5 Hz, lH)ppm 〇 0：6邮迅顺298.07):計算值 c 24.18, H 1.69, N 4.70 ; 實驗值C 24.39, H 1.45, N 4.77。 c)五氟化4-胺基甲基笨基硫

將ϋ，(794克’ 2.7莫耳）、二曱氧基乙炫(2公升）、水(3〇〇 毫升)及二甲基爛氧六環(溶於THF之50%溶液，225克，0.9 22 1334859 莫耳)之混合物加熱至70°C ’加入;PdCl2(dppf) χ CH2C12(37克， 45毫莫耳)並以2小時的時間逐滴加入五氣化胺基漠苯基 硫(270克’ 0.9莫耳)溶於二甲氧基乙烧(4〇〇亳升)之溶液 時迴流加熱反應混合物。接著另外將其迴流加熱3小時，然後 將其冷卻至至溫，以MTB驗(500毫升)稀釋之，經由發膠管柱 (14 X 7厘求’70-200微来)過濾之並以MTB醚(25〇〇毫升情洗 之。在真空中蒸發濾液，獲得490克黑色、半晶質物質並使其 進4亍水蒸氣蒸顧。共收集到5.5公升之冷凝液，由此分離出產 物晶體。以MTB峻萃取冷凝液3次’以NadO4乾燥所合併 之有機相並在真空中蒸發之。獲得五氟化4-胺基_3_曱基苯基 硫(181 克，76%)之無色晶體，m.p.65-66t：。 ^-NMR 400MHz, CDC13 ： 6=2.18(s, 3H), 3.92(bs, 2H), 6.60(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40(dd, 1^8.5 Hz, J2=2.5 Hz, 1H), 7.43(d, J=2.5 Hz, lH)ppm ° C7HgF5NS(233.20): §十具值 C 36.05，H 3.46，N 6.01 ;實驗值 c 36.43, H 3.30, N 6.09 ° d)五乱化4->臭-3-甲基苯基硫

將第三丁基亞硝酸鹽(純度9〇%，37毫升，280毫莫耳)及CuBr2 (35.8克，160毫莫耳)溶於乙（260毫升)之混合物冷卻至5 °C，同時攪拌及以冰冷卻之並以1小時的時間在5-8Ϊ下逐滴 加入五氟化4-胺基-3-曱基苯基硫(30.9克，132.5莫耳)溶於 MTB _(140毫升)之溶液。約2分鐘後開始放出氮氣。然後以 1小時的時間使混合物隨著攪拌溫熱至室溫，加入冰(250克）、 26%NH3水溶液(5〇毫升)及MTB醚(250毫升)之混合物並攪拌 混合物10分鐘。分離各相，以MTB醚(每次150毫升)萃取水 23 1334859 相3次，所合併之有機倾毫升水—起 犯观乾燥之並蒸掉有機相，產生％克五氟化‘演_ 基硫之紅棕色油。根據，其係被8莫耳％五^ 二漠-3-甲基苯基硫污染，但可進—步使用之 ’ 化。以90%純度為基準，產率為89%。至於燃 C 色層分析法在石夕膠(35-70微米，庚烧)上純化樣”品。 曰 H-NMR 400MHz, CDC13 ： 6=2.47(s, 3H), 7.43(dd, J1=9 Hz J2=3 Hz，1H)，7.62(m，2H)Ppm。五氟化 4,5·υ_ 甲 啸 2 物)之訊號：2.56(s，3H)，7.56(d，J=2.5 取 1H)，7.85(d， lH)ppm ° ，

C7H8BrF5S(297.09):計算值 C 28.30, H 2.04 ;實驗值 C 28 42 H 1.78。 . ’ e)五乱化4-氛基-3-甲基苯基硫

隨著攪拌並在氮氣層下將五氟化4_溴_3_甲基苯基硫(136 4 克’純度 80% ’ 0.367 莫耳）、Zn(CN)2(72 8 克，〇 62 莫耳)及 粉(7·2克’ 0.11莫耳)溶於二曱基乙醯胺(9〇〇毫升)及水(4〇 宅升)之^混合物加熱至125°C並加入PdCl2(dppf) X ςΉ2α2(32.7 克’40毫莫耳)。在125Χ：下攪拌1小時後，再度加人PdCl2(dppf) X C^2C12(16.3克’ 20毫莫耳)及zn粉(3.6克，55毫莫耳)並在 125 C下持續攪拌2小時。然後將混合物冷卻至室溫，以正庚 燒(400毫升)稀釋之並隨5N NH4CI水溶液(250毫升)及水(450 毫升)的添加激烈攪拌15分鐘。經由矽藻土層抽氣過濾混合 物，分離各層並以正庚烧(每次2〇〇毫升)萃取2次◊所合併之 有機相與水(450毫升)搖晃，以MgS〇4乾燥之並在真空中蒸發 之。將所得黑色殘留物溶於2〇〇毫升正庚烷中，過濾之並再度 24 1334859 tit。獲得78克深棕色液體色層分析法在石夕 柱上純化之(7 X 55厘米，60_200微米 ^至3 : 2)。所獲得之第，份為6.5克五氟 j硫(前，)之淡黃色液體，然後是71 ]克(8〇%)五氣= 氰基-3-甲基苯基硫之淡黃色油。 ^-NMR 400MHz, CDC13 ： S，2.65(s, 3H)j 7.71(ιη? 3H)ppm o f)2-甲基-4·五氟硫烧基苯曱酸

f5s 將五氟化4_亂基-3-甲基苯基硫(41.2克，169.4克）、NaOH(20.4 克’ 510毫莫耳)及水(60毫升)溶於乙二醇(16〇毫升)之混合物 加熱至130°C並在此溫度下攪拌4小時。然後將其冷卻至室溫 並以MTB醚(150毫升)及水(250毫升)稀釋之，抽氣過濾混合 物。分離濾液各相並以濃HC1水溶液酸化水相並抽氣過濾沉 殿固體。獲得41.1克(93%)2-曱基-4-五氟硫烷基苯甲酸之無色 晶體 ’ m.p. 138-139°C。 ^-NMR 400MHz, DMSO-d6 ： 6=2.60(s, 3H), 7.81(dd, ^=8.5 Hz, J2=2 Hz, 1H), 7.89(d, J=2 Hz, 1H), 7.97(d, J=8.5 Hz, 1H), 13.43(bs，lH)ppm。 C8H7F5O2S(262.20):計算值 C 36.65, H 2.69 ;實驗值 C 36.85, H 2.59。 g)2-曱基-4-五氟硫烷基苯曱醯基胍

將2-曱基-4-五氟硫烷基苯甲酸(77.5克，295毫莫耳)懸浮在甲 25 1334859 苯(300.毫升)中，力0入亞硫醯氯(36毫升，0.5莫耳)及$滴DMF， 隨著攪拌迴流加熱混合物2小時。然後抽氣過濾之，在真空中 蒸發濾液並以曱苯(每次1〇〇毫升)溶解殘留物兩次並每次在真 空中蒸發之。獲得78.8克酸氣化物之淡棕色液體，可進一步 使用之而不需純化之。將胍氣化氫(172克，1.8莫耳)加入 NaOH(84克，2，1莫耳)溶於水(_毫升)之溶液中，將混合物 冷卻至-3 C。然後’授拌及並冰冷卻時，以1小時的時間逐滴 加入粗酸氯化物溶於一氣甲燒(600毫升)之溶液。另外在室温 下持續攪拌混合物30分鐘’然後抽氣過濾沉澱固體，以二氣 曱烷清洗之並在室溫下真空中乾燥之。獲得74.3克(87%)2-甲 基-4-五氟硫烷基苯曱醯基胍之淡棕色晶體，mp. 183_183 5ι。 H-NMR 400MHz, CD3OD ： 5=2.51(s, 3H), 4.84(bs, 5H), 7.62(m 2H), 7.65(s，lH)ppm。 ’ C9H10F5N3〇S(303.26):計算值 c 35.65, Η 3.32, N 13.86 ;實驗值 C 35.69, Η 3.18, N 14.04。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 26

Claims (1)

1334859 十、申請專利範圍： 1. 一種製備式I化合物及其鹽類之方法，

其中意義為： R1氫、具有1、2、3或4個碳原子之炫基、具有丨、2、3或 4 個碳原子之垸氧基、NR10RU、_〇ρ_(αί2)η_(α?2)〇_ -(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3 ； 一 R10 及 Rll 彼此獨立地為氩、具有1、2、3或4個碳原子之烷基 或-CH2-CF3 ; m 0、1 或2 n、o、p、q、r>^s 彼此獨立地為0或1; 幻氮、-(S〇h)z-(CH2MCF2)rCF3、具有卜 2、3、4、5 絲、具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環 f基、其中卜2、3或4個氫原子可被氣原子取代； h 0、1 或2; z 0或 1 ; k 〇、卜 2、3 或4 ; 1 0或 1 ; 或 M "*(CH2)r苯基或-〇-苯基， 其係未經喊或經1、2或3錄_代，其中該等 ^代基係選自-Ou-(CH2)v_CF3、具有卜2、3或4個 石反原子之烧氧基、具有1、2、3或4個碳原子之烧基 27 1334859 及-so2ch3組成之群； t 0 小 2、3 或 4 ; u 0 或 1 ; v 0、卜2或3 ; 或 R2 -(CH2)W-雜芳基， 其係未經取代或經1、2或3個基團取代，其中該等 取代基係選自-〇x-(CH2)y-CF3、具有1、2、3或4個 碳原子之烷氧基及具有1、2、3或4個碳原子之烷基、 -S02CH3組成之群； w 0 小 2、3 或4 ; X 0 或 1 ; y 0、1、2或3; R3 及 R4 彼此獨立地為氫或F ; 其包括

28 1334859 a) 將式II之五氟化4-硝基苯基硫衍生物還原成式m之胺，並 b) 以鹵化劑齒化式ΠΙ化合物相對於胺基之鄰位以獲得式jy 合物，及 c) 以適合的親核物或有機元素化合物(例如烷基硼化合物），若適 當藉由催化以取代基R2取代式IV化合物中的鹵素取代基， 並 d) 藉由鹵素取代基取代式V化合物中之胺基官能基；及 e) 藉由官能基取代式VI化合物中之鹵素取代基；並 f) 將該式VII化合物之官能基水解成羧酸，及 g) 將該式VIII之羧酸轉化成式]；之醯基胍， 其中在式II、III、IV、v、VI、VII及VIII之化合物中 至R4係如式以斤定義且 匕口物7 x及Y係彼此獨立地為F、Cl、Br或I。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟a)、b)、c)、〇j、 e)、f)及g)係彼此獨立連續或不連續地進行。 3. 如申睛專利範圍第1及/或2項之方法，其中幻是氫並可省 略步驟b)及c)。 4· 一種式X化合物及其鹽類

-R6 NH X 2 幻氫、具有卜2、3或4個碳原子之烷基、具有卜2、3或 4 個碳原子之烷氧基、NR10RU、_〇p_(CH2)n_(CF2)〇 CF3 或 -(S〇m)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3 ； R10 及 Rll 29 1334859 m 彼此獨立地為氫、具有丄 或-CH2-CF3 ; 、 0、1 或 2 、2、3或4個碳原子之烷基 η、〇、p、q、r及 s 彼此獨立地為〇或1 ; R6 ^ 3 >4.56 3，严；3、4、5、6、7或8個碳原子之環烧基、 八中卜2、3或4個氫原子可被氟原子取代； h 0、1 或 2 ; z 0 或 1 ; k 0、卜2、3 或4; 1 0或 1 ; 或 R6 R6 -(CH2)t-苯基或-〇-苯基， St”、2或3個基團取代，其中該等取代 =選^-(卿4、具有卜2、3或4個碳原子之烧 、有卜2、3或4個碳原子之烷基及-S〇2CH3組成 t 〇、卜2、3 或4; u 0 或 1 ; v 〇小2或3 ; •(CH2)W-雜芳基， 取代或經1、2或3個基團取代，其中該等取代 i基ί m3、具有1、2、3或4個碳原子之院 之群，、有卜2、3或4個碳原子之烷基、-s〇2CH3組成 w 0、卜2、3 或4; X 0 或 1 ; 1334859 y 〇、卜2或3; R3 及 R4 彼此獨立地為氫或F。 項供用作合成中間物之式χ化合 5. 一種如申請專利範圍第4 物及其醫藥上適合的鹽類。 6. —種式XI化合物及其鹽類

其中意義為： R1氫、具有1、2、3或4個碳原子之烧基、具有丨、2、3或 4 個碳原子之烷氧基、nr1〇r11、_〇p_(CH2)n_(CF2^_CF3 或 -(S〇m)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3 ; R10 及 Rll 彼此獨立地為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基籲 或-CH2-CF3 ; m 0、1 或2 η、〇、p、q、！*及 s 彼此獨立地為〇或1 ; R2 氫、F、Cl、Br、I、_(S〇h)z-(CH2)k-(CF2)rCF3 或具有卜 2、 3、4、5或6個碳原子之烷基； h 〇、1 或 2 ; z 0 或 1 ; k 〇、卜 2、3 或 4 ; 31 1334859 1 0或 1 ; R3 及 R4 彼此獨立地為氫或F ; R7 CN〇 7. —種如申請專利範圍第6項供用作合成中間物之式XI化合 物及其醫藥上適合的鹽類。

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