CN100480237C - 制备4-五氟化硫基苯甲酰基胍的方法 - Google Patents
制备4-五氟化硫基苯甲酰基胍的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100480237C CN100480237C CNB2004800334806A CN200480033480A CN100480237C CN 100480237 C CN100480237 C CN 100480237C CN B2004800334806 A CNB2004800334806 A CN B2004800334806A CN 200480033480 A CN200480033480 A CN 200480033480A CN 100480237 C CN100480237 C CN 100480237C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- substituent
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
- A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明涉及制备式(I)的4-五氟化硫基苯甲酰基胍的方法，其中R1至R4具有权利要求书中所给出的含义。式(I)化合物构成NHE1抑制剂，能用于治疗心血管疾病。
Description
本发明涉及制备式I的4-五氟硫基苯甲酰基胍的方法。式I化合物是NHE1抑制剂，能用于例如治疗心血管病症。
德国申请10222192描述了作为NHE1抑制剂的五氟硫基苯甲酰基胍。但是，其中所述的用于制备这些化合物的方法收率低、需要造成巨大技术复杂性或不适合于大规模制备的试剂和反应条件。
现已发现，一种新的高效合成法能够避免所述缺点，该方法以可购买得到的4-硝基苯基五氟化硫为原料。
因此，本发明涉及制备式I化合物和其盐的方法
其中各含义为：
R1 是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，NR10R11，-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或者-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；
R10和R11
彼此独立地是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或者-CH2-CF3；
m 是0，1或2；
n，o，p，q，r和s
彼此独立地是0或1；
R2 是氢，-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替；
h 是0，1或2；
z 是0或1；
k 是0，1，2，3或4；
l 是0或1；
或者
R2 是-(CH2)t-苯基或者-O-苯基，
其是未取代的或者被1、2或3个选自下组的原子团取代：-Ou-(CH2)v-CF3，具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；
t 是0，1，2，3或4；
u 是0或1；
v 是0，1，2或3；
或者
R2 是-(CH2)w-杂芳基
其是未取代的或者被1、2或3个选自下组的原子团取代：-Ox-(CH2)y-CF3，具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基和具有1、2、3或4个碳原子的烷基，-SO2CH3；
w 是0，1，2，3或4；
x 是0或1；
y 是0，1，2或3；
R3和R4，
彼此独立地是氢或F；
如流程图1所描绘的，该方法包括
流程图1
a)将式II的4-硝基苯基五氟化硫衍生物还原为式III的胺，
b)用卤化剂在氨基的邻位卤化式III化合物，得到式IV化合物，
c)利用适宜的亲核试剂或有机元素化合物(organoelement compound)、例如烷基硼化合物用取代基R2置换式IV化合物中的卤素取代基，如果合适，利用催化作用，
d)用卤素取代基置换式V化合物中的氨基官能团，
e)用腈官能团置换式VI化合物中的卤素取代基，
f)将式VII化合物中的腈官能团水解为羧酸，
g)将式VIII的羧酸转化为式I的酰基胍，
其中在式II、III、IV、V、VI、VII和VIII化合物中，
R1至R4如式I中所定义，且
X和Y彼此独立地是F、Cl、Br或I。
在一个实施方案中，优选这样的式I化合物，其中R1是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，甲氧基，乙氧基，NR10R11，-O-CH2-CF3或者-SOm-(CH2)r-CF3，其中R10和R11彼此独立地是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或者-CH2-CF3，并且其中m是0，1或2，r是0或1，特别优选其中R1是氢或甲基的化合物。在另一个实施方案中，优选这样的式I化合物，其中R2是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或者-SOh-(CH2)k-CF3(其中h是0，1或2，k是0或1)，苯基或者-O-苯基，它们是未取代的或者如所述的那样被取代，特别优选其中R2是氢或甲基的化合物。
在另一个实施方案中，优选这样的式I化合物，其中R3和R4是氢。
制备式I化合物的工艺开始于步骤a(流程图1)，通过原则上可用于将芳族硝基化合物还原为芳族胺的已知方法将式II化合物转化为式III化合物。这类方法例如在R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations，VCHPublishers，New York，Weinheim，1999，821-828和其中所引用的参考文献中有描述。
随后(步骤b)，将式III化合物溶于有机溶剂A并与卤化剂例如溴化剂反应。在这种情况下反应温度一般为-30℃至+150℃，优选0℃至40℃。反应时间一般为10min至20h，这取决于混合物的组成和所选择的温度范围。所得反应混合物可以如下进行后处理：随后通过一层硅胶过滤，用有机溶剂A洗涤，在真空中除去溶剂后用常规纯化方法如重结晶、蒸馏或色谱法对产物进行纯化。
例如，将0.1至10mol式II化合物溶于1000ml有机溶剂A。例如，对于1mol待卤化的式II化合物而言，使用0.8至1.2当量卤化剂。
术语“卤化剂”例如意指卤族元素、卤素-胺复合物、环状和非环状的N-卤化酰胺与酰亚胺和脲，例如R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations，VCHPublishers，New York，Weinheim，1999，619-628和其中所引用的参考文献或者M.B.Smith和J.March，March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，New York，2001，704-707和其中所引用的参考文献中所述的那些，如例如N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、HBr的H2SO4溶液或1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，后者能够每分子转移2个溴原子。术语“溴化剂”例如意指溴元素、溴-胺复合物、环状和非环状的N-溴化酰胺与酰亚胺和脲，例如R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，622-624和其中所引用的参考文献或者M.B.Smith和J.March，March’s AdvancedOrganic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，NewYork，2001，704-707和其中所引用的参考文献中所述的那些，例如N-溴琥珀酰亚胺、HBr的H2SO4溶液或1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，后者能够每分子转移2个溴原子。
术语“有机溶剂A”优选意指非质子性溶剂，如例如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或乙腈。
反应中生成的任何HX可以被有机或无机碱捕捉。
在步骤c中，随后将式IV化合物溶于有机溶剂B并与亲核试剂R2-或包含取代基R2的元素化合物反应，得到式V化合物。在这种情况下有可能加入碱A和加入催化性金属盐A。
在这种情况下反应温度一般为-20℃至+150℃，优选30℃至100℃。反应时间一般为0.5h至20h，这取决于混合物的组成和所选择的温度范围。所得反应混合物可以如下进行后处理：随后通过一层硅胶过滤，用有机溶剂B洗涤，在真空中除去溶剂后用常规纯化方法如重结晶、色谱法(例如硅胶色谱法)、蒸馏或水蒸汽蒸馏对产物进行纯化。
例如，将0.1至10mol式IV化合物溶于1000ml有机溶剂B。例如，对于1mol起始的式IV化合物而言，使用0.8至3当量亲核试剂R2-或包含取代基R2的元素化合物。
术语“亲核试剂R2-”意指用强碱导致化合物R2-H去质子化所产生的化合物，所述强碱例如烷基-或芳基-锂化合物、有机镁化合物、醇化物或二异丙基氨基锂。
“包含取代基R2的有机元素化合物”例如意指有机锂化合物R2-Li、有机镁化合物R2-Mg-Hal(Hal＝Cl，Br，I)、有机硼化合物如R2-B(OH)2、R2-硼酸酯例如
R2-硼酸酐例如
或有机锌化合物R2-Zn-Z，其中Z＝Cl、Br、I。
术语“碱A”意指在交叉偶联反应中用作辅助性碱的那些碱和例如A.Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483或M.Lamaire等，Chem.Rev.2002，102，1359-1469或S.P.Stanforth，Tetrahedron 1998，54，263-303和其中各自引用的参考文献中所提及的那些碱，例如Na2CO3、Cs2CO3、KOH、NaOH、K3PO4、N(乙基)3。
术语“有机溶剂B”意指质子或非质子性溶剂，例如***、二甲氧基乙烷、THF、醇、水或其混合物。在一个实施方案中，与水的混合物是优选的。
术语“催化性金属盐A”尤其意指Pd和Ni催化剂，如Suzuki和Negishi反应中所用的那些和例如A.Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483或M.Lamaire等，Chem.Rev.2002，102，1359-1469或S.P.Stanforth，Tetrahedron 1998，54，263或G.C.Fu等，J.Am.Chem.Soc.2001，123，10099或G.C.Fu等，J.Am.Chem.Soc.2002，124，13662和其中各自引用的参考文献中所述的那些，包括所加入的配体，如Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3。
在步骤d中，随后通过重氮化-卤化方法将式V化合物转化为式VI化合物，使用重氮化-卤化剂，例如使用重氮化-溴化剂，如关于其它芳族胺所述的用卤素官能团置换胺官能团的那些，例如参见M.B.Smith和J.March，March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，New York，2001，935-936或R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，678-679和其中所引用的参考文献，例如通过Sandmeyer或Gattermann反应来进行该转化。M.Doyle等，J.Org.Chem.1977，42，2426或S.Oae等，Bull.Chem.Soc.Jpn.1980，53，1065的方法是优选的。
在步骤e中，使式VI化合物在溶剂C中与氰化剂反应，例如加入催化性金属盐B来进行反应。反应温度一般为20℃至200℃，优选80℃至150℃。反应时间一般为1h至20h，这取决于混合物的组成和所选择的温度范围。所得反应混合物可以通过一层硅胶或硅藻土抽滤，滤液可以用水萃取进行处理。在真空中蒸发溶剂后，用常规纯化方法如重结晶、硅胶色谱法、蒸馏或水蒸汽蒸馏对式VII化合物进行纯化。
例如，将0.1至10mol式VI化合物溶于1000ml有机溶剂C。例如，对于1mol待反应的式VI化合物而言，使用1至10当量氰化剂。
术语“氰化剂”例如意指碱金属氰化物或Zn(CN)2，单独使用或与金属锌、优选锌粉形式的金属锌混合使用。
术语“有机溶剂C”优选意指非质子极性溶剂，如例如DMF、二甲基乙酰胺、NMP、DMSO。
术语“催化性金属盐B”尤其意指Pd和Ni催化剂，如Suzuki反应中所用的那些和例如A.Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483或M.Lamaire等，Chem.Rev.2002，102，1359-1469或S.P.Stanforth，Tetrahedron 1998，54，263和其中所引用的文献中所述的那些，例如PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3。
所得的式VII化合物随后在步骤f中被水解为式VIII的羧酸，例如在碱存在下水解。这可通过技术人员已知的用于水解芳族腈的方法来进行，例如R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group Preparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，1986-1987或M.B.Smith和J.March，March’s Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，New York，2001，1179-1180和其中所引用的参考文献中所述的那些。
然后，在步骤g中，将式VIII的羧酸随后转化为式IX的酰基胍。为此，将羧酸转化为活化的酸衍生物，如碳酰卤，优选碳酰氯；酯，优选甲基酯、苯基酯、苯硫基酯、甲硫基酯、2-吡啶硫基酯；或者氮杂环，优选1-咪唑基。酯和氮杂环有利地是以技术人员已知的方式从基础碳酰氯得到的，而所述的基础碳酰氯本身可以以已知方式从基础羧酸来制备，例如使用亚硫酰氯制备。
除了碳酰氯以外，也有可能以已知方式直接从基础苯甲酸类化合物来制备其它活化的酸衍生物，如通过在甲醇中用气态HCl处理来制备甲基酯，通过用羰基二咪唑处理来制备N-酰基咪唑(imidazolides)，通过于三乙胺存在下在惰性溶剂中用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯处理来制备混合酸酐，以及用二环己基碳二亚胺(DCC)或用O-[(氰基(乙氧基羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(“TOTU”)活化苯甲酸类化合物。许多用于制备活化的羧酸衍生物的适宜方法请参见源文献M.B.Smith和J.March，March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，New York，2001，506-516或R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations：a Guide to Functional GroupPreparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，1941-1949。
活化的羧酸衍生物与胍的反应优选以本身已知的方式、在质子或非质子惰性极性有机溶剂中、使用游离胍碱或氯化胍、在碱存在下进行。在这一方面，已证实适合用于苯甲酸甲酯类化合物与胍的反应的条件有：甲醇、异丙醇或THF，反应温度为20℃至这些溶剂的沸点。活化的羧酸衍生物与无盐胍的大多数反应有利地在非质子惰性溶剂如THF、二甲氧基乙烷、二噁烷中进行。但是，在使用碱如NaOH时在与胍的反应中也可用水作为溶剂。
如果采用碳酰氯作为羧酸衍生物，则加入酸清除剂、例如过量胍形式的酸清除剂是有利的，以便结合氢卤酸。
就制备其中R2是氢的式I化合物而言，合成可以无需进行步骤b和c。
为了制备其中R2＝-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3、其中h是1或2的式I化合物，如上所述合成其中R2是-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3、其中h是0的化合物，随后通过已知的氧化反应将其转化为所需的式I化合物。
反应混合物可以在各方法步骤a)、b)、c)、d)、e)、f)和g)之后或者在两个或两个以上方法步骤之后进行后处理。但是，通过本发明的方法进行的式I化合物的合成也可在两个或两个以上连续的方法步骤中进行，而无需分离在各方法步骤中得到的式III、IV、V、VI、VII或VIII化合物，在这种情况下各方法步骤之后的后处理不是必要的。产物的后处理和(如果需要)纯化通过常规方法如萃取、pH分离、色谱法或结晶和常规的干燥来进行。
起始的式II化合物可以购买得到或者可以通过文献中所述的方法或技术人员已知的方法或者与之类似的方法来制备，例如Bowden，R.D.，Comina，P.J.，Greenhall，M.P.，Kariuki，B.M.，Loveday，A.，Philip，D.Tetrahedron 2000，56，5660中所述的方法。起始化合物中的官能团也可以以被保护的形式或以前体形式存在，然后可以将其转化为通过本发明的方法制备的式I化合物中的所需基团。适宜的保护基技术是技术人员已知的。例如，其中R1是NH2的式II化合物中的NH2基团可以以被乙酰基、三氟乙酰基或三苯甲基保护的形式存在，再被去保护。
本发明的另一方面涉及式V、VI、VII和VIII的新化合物。
因此，本发明涉及式X的4-五氟硫基取代的化合物
其中各含义为：
R1 是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，NR10R11，-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或者-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；
R10和R11
彼此独立地是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或者-CH2-CF3；
m 是0，1或2
n，o，p，q，r和s
彼此独立地是0或1；
R6 是-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替；
h 是0，1或2；
z 是0或1；
k 是0，1，2，3或4；
l 是0或1；
或者
R6 是-(CH2)t-苯基或者-O-苯基，
其是未取代的或者被1、2或3个选自下组的原子团取代：-Ou-(CH2)v-CF3，具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；
t 是0，1，2，3或4；
u 是0或1；
v 是0，1，2或3；
或者
R6 是-(CH2)w-杂芳基
其是未取代的或者被1、2或3个选自下组的原子团取代：-Ox-(CH2)y-CF3，具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基和具有1、2、3或4个碳原子的烷基，-SO2CH3；
w 是0，1，2，3或4；
x 是0或1；
y 是0，1，2或3；
R3和R4，
彼此独立地是氢或F；
和其盐。
在一个实施方案中，优选这样的式X化合物，其中R1是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，甲氧基，乙氧基，NR10R11，-O-CH2-CF3或者-SOm-(CH2)r-CF3，其中R10和R11彼此独立地是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或者-CH2-CF3，并且其中m是0，1或2，r是0或1，特别优选其中R1是氢或甲基的化合物。在另一个实施方案中，优选这样的式X化合物，其中R6是氢，F，Cl，Br，I，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或者-SOh-(CH2)k-CF3(其中h是0，1或2，k是0或1)，苯基或者-O-苯基，其是未取代的或者如所述的那样被取代，特别优选其中R6是氢或甲基、例如氢的化合物。在另一个实施方案中，优选这样的式X化合物，其中R6是F，Cl，Br或I，特别是Br。在另一个实施方案中，优选这样的式X化合物，其中R3和R4是氢。
本发明还涉及式XI的4-五氟硫基取代的化合物
其中各含义为：
R1 是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，NR10R11，-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或者-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；
R10和R11
彼此独立地是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或者-CH2-CF3；
m 是0，1或2
n，o，p，q，r和s
彼此独立地是0或1；
R2 是氢，F，Cl，Br，I，-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3或者具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
h 是0，1或2；
z 是0或1；
k 是0，1，2，3或4；
l 是0或1；
R3和R4，
彼此独立地是氢或F；
R7 是CN；
和其盐。
在一个实施方案中，优选这样的式XI化合物，其中R1是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，甲氧基，乙氧基，NR10R11，-O-CH2-CF3或者-SOm-(CH2)r-CF3，其中R10和R11彼此独立地是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或者-CH2-CF3，并且其中m是0，1或2，r是0或1，特别优选其中R1是氢或甲基的化合物。在另一个实施方案中，优选这样的式XI化合物，其中R2是氢，F，Cl，Br，I，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或者-SOh-(CH2)k-CF3，其中h是0，1或2，k是0或1，特别优选其中R2是氢或甲基、例如氢的化合物。在另一个实施方案中，优选这样的式XI化合物，其中R2是F，Cl，Br或I，特别是Br。
在另一个实施方案中，优选这样的式XI化合物，其中R3和R4是氢。
如果取代基R1、R2、R3、R4和R6含有一个或一个以上的不对称中心，它们可以彼此独立地具有S或R构型。化合物可以以旋光异构体、非对映体、外消旋物或其所有比例的混合物形式存在。
本发明包括式I化合物的所有互变异构形式。
烷基可以是直链或支链的。这也适用于它们携带取代基或者作为其它原子团的取代基出现时，例如在氟代烷基原子团或烷氧基原子团中。烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、异丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)、叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基和己基。优选的烷基是甲基、乙基、正丙基和异丙基。烷基中的一个或一个以上、例如1、2、3、4或5个氢原子可以被氟原子代替。这类氟代烷基的实例有三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和五氟乙基。取代的烷基可以在任意位置上被取代。
环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。环烷基中的一个或一个以上、例如1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替。取代的环烷基可以在任意位置上被取代。
苯基可以是未取代的或者被相同或不同的原子团取代一次或一次以上，例如一次、两次或三次。如果苯基是被取代的，它优选地具有一个或两个相同或不同的取代基。这同样适用于苯基烷基或苯氧基等基团中的被取代的苯基。单取代的苯基中的取代基可以位于2-位、3-位或4-位。二取代的苯基可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位被取代。三取代的苯基中的取代基可以位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，4，5-位、2，4，6-位、2，3，6-位或3，4，5-位。杂芳基是这样的芳族环化合物，其中一个或一个以上环原子是氧原子、硫原子或氮原子，例如1，2或3个氮原子、1或2个氧原子、1或2个硫原子或者不同杂原子的组合。杂芳基可以通过所有位置连接，例如1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。杂芳基可以是未取代的或者被相同或不同的原子团取代一次或一次以上，例如一次、两次或三次。这同样适用于杂芳基烷基等原子团中的杂芳基。杂芳基的实例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基和噌啉基。
杂芳基特别是2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、1，2，3-***-1-，-4-或-5-基、1，2，4-***-1-，-3-或-5-基、1-或5-四唑基、2-，4-或5-噁唑基、3-，4-或5-异噁唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噁二唑-2-或-5-基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-吲唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-喹喔啉基、1-，4-，5-，6-，7-或8-酞嗪基。还包括这些化合物的相应N-氧化物，即，例如1-氧基-2-，3-或4-吡啶基。
特别优选的杂芳族原子团是2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-或3-吡嗪基、2-，4-，5-或6-嘧啶基和3-或4-哒嗪基。
式I化合物可以以盐的形式被分离出来。利用常规方法通过与酸或碱反应得到盐。在这一方面，适宜的酸加成盐的实例有卤化物、尤其盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、己二酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、扑姆酸盐和三氟乙酸盐，在制备活性成分的情况下，优选药学上可接受的盐。如果化合物含有酸性基团，它们可以与碱形成盐，例如碱金属盐，优选钠或钾盐，或者铵盐，例如与氨或有机胺或氨基酸的盐。它们也可以是两性离子的形式。
缩写列表：
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dba 二亚苄基丙酮
OAc 乙酸根
M.p. 熔点
MTB 叔丁基甲基醚
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
dppf 1，1’-双-(二苯膦基)-二茂铁
THF 四氢呋喃
实验部分
实施例1：
a)4-氨基苯基五氟化硫
将氯化锡(II)(1465g，7.73mol)在浓(32％)HCl水溶液中的溶液在搅拌下加热至80℃，然后在冰冷却下，历经1h分8份引入4-硝基苯基五氟化硫(584g，2.344mol)。在此期间，将内部温度保持在低于100℃。随后，将混合物在85℃的内部温度下搅拌1.5h，然后历经另1小时冷却至45℃。制备冰(12kg)、NaOH(2kg)与二氯甲烷(1.5L)的混合物，在剧烈搅拌下加入到反应混合物中。分离各相，将水相用二氯甲烷萃取3次，每次1L，合并有机相，用Na2SO4干燥，在真空中蒸发。得到510g(99％)4-氨基苯基五氟化硫，为淡黄色结晶性粉末，m.p.63-65℃(Bowden，R.D.，Comina，P.J.，Greenhall，M.P.，Kariuki，B.M.，Loveday，A.，Philip，D.Tetrahedron 2000，56，3399：57-59℃)。
1H-NMR 400 MHz，CDCl3：δ＝3.99(bs，2H)，6.61(d，J＝9Hz，2H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)ppm。
b)4-氨基-3-溴苯基五氟化硫
将4-氨基苯基五氟化硫(510g，2.327mol)溶于二氯甲烷(7L)，将溶液冷却至5℃，在搅拌的同时，在冰冷却下分若干份引入1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(326g，1.14mol)，以便将内部温度保持在3-8℃(约1h)。然后，在没有外部冷却的条件下将混合物进行搅拌并升温至室温达1h。将混合物通过硅胶床(体积约1L)过滤，用二氯甲烷(5.5L)洗涤，在真空中蒸发滤液。得到约700g红-棕色结晶性物质，在60℃下将其溶于正庚烷(600ml)，然后在4℃下于冰箱中结晶。抽滤，得到590g(85％)4-氨基-3-溴苯基五氟化硫，为微棕色晶体，m.p.59-59.5℃。
1H-NMR 400 MHz，CDCl3：δ＝4.45(bs，2H)，6.72(d，J＝9Hz，1H)，7.49(dd，J1＝9Hz，J2＝2.5Hz，1H)7.81(d，J＝2.5Hz，1H)ppm。
C6H5BrF5NS(298.07)：计算值C 24.18，H 1.69，N 4.70；实测值C 24.39，H 1.45，N 4.77。
c)4-氨基-3-甲基苯基五氟化硫
将Cs2CO3(794g，2.7mol)、二甲氧基乙烷(2L)、水(300ml)与三甲基硼氧杂环己烯(boroxine)(50％ THF溶液，225g，0.9mol)的混合物加热至70℃，加入PdCl2(dppf)×CH2Cl2(37g，45mmol)，历经2h滴加4-氨基-3-溴苯基五氟化硫(270g，0.9mol)在二甲氧基乙烷(400ml)中的溶液，同时将反应混合物加热至回流。随后在回流下再加热3h，然后冷却至室温，用MTB醚(500ml)稀释，通过硅胶柱(14×7cm，70-200μm)过滤，用MTB醚(2500ml)洗涤。在真空中蒸发滤液。得到490g黑色半结晶性物质，将其进行水蒸汽蒸馏。收集到总计5.5L冷凝物，从中分离出产物的晶体。将冷凝物用MTB醚萃取3次，合并有机相，用Na2SO4干燥，在真空中蒸发。得到4-氨基-3-甲基苯基五氟化硫(181g，76％)，为无色晶体，m.p.65-66℃。
1H-NMR 400 MHz，CDCl3：δ＝2.18(s，3H)，3.92(bs，2H)，6.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.5Hz，1H)，7.43(d，J＝2.5Hz，1H)ppm
C7H8F5NS(233.20)：计算值C 36.05，H 3.46，N 6.01；实测值C 36.43 H 3.30N 6.09。
d)4-溴-3-甲基苯基五氟化硫
将亚硝酸叔丁酯(90％纯，37ml，280mmol)与CuBr2(35.8g，160mmol)在乙腈(260ml)中的混合物冷却至5℃，在搅拌和用冰冷却的同时，历经1h在5-8℃下滴加4-氨基-3-甲基苯基五氟化硫(30.9g，132.5mmol)在MTB醚(140ml)中的溶液。约2min后开始有氮放出。然后在搅拌下使混合物历经1h升温至室温，加入冰(250g)、26％ NH3水溶液(50ml)与MTB醚(250ml)的混合物，将混合物搅拌10min。分离各相，将水相用MTB醚萃取3次(每次150ml)，合并有机相，用400ml水振摇一次。用Na2SO4干燥，蒸发有机相，得到39g 4-溴-3-甲基苯基五氟化硫，为红-棕色油状物，根据1H-NMR，其被8mol％ 4，5-二溴-3-甲基苯基五氟化硫污染，但是无需进一步纯化即可使用。基于90％纯度，收率为89％。关于燃烧分析，样品经过硅胶色谱法纯化(35-70μm，庚烷)。
1H-NMR 400 MHz，CDCl3：δ＝2.47(s，3H)，7.43(dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz，1H)，7.62(m，2H)ppm。4，5-二溴-3-甲基苯基五氟化硫(污染物)的信号：2.56(s，3H)，7.56(d，J＝2.5Hz，1H)，7.85(d，J＝2.5Hz，1H)。
C7H6BrF5S(297.09)：计算值C 28.30，H 2.04；实测值C 28.42，H 1.78。
e)4-氰基-3-甲基苯基五氟化硫
在搅拌和氮遮蔽下，将4-溴-3-甲基苯基五氟化硫(136.4g，纯度80％，0.367mol)、Zn(CN)2(72.8g，0.62mol)与Zn粉(7.2g，0.11mol)在二甲基乙酰胺(900ml)和水(40ml)中的混合物加热至125℃，加入PdCl2(dppf)×CH2Cl2(32.7g，40mmol)。在125℃下搅拌1小时后，再次加入PdCl2(dppf)×CH2Cl2(16.3g，20mmol)和Zn粉(3.6g，55mmol)，继续在125℃下搅拌2h。然后将混合物冷却至室温，用正庚烷(400ml)稀释，加入5N NH4Cl水溶液(250ml)和水(450ml)，同时剧烈搅拌15min。将混合物通过硅藻土层抽滤，分离各相，将水相用正庚烷(200ml)萃取2次。合并有机相，用水(450ml)振摇，用MgSO4干燥，在真空中蒸发。将所得黑色残余物溶于200ml正庚烷，过滤，再次在真空中蒸发。得到78g深棕色液体，通过硅胶柱色谱法纯化(7×55cm，60-200μm，正庚烷/二氯甲烷4:1至3:2)。所得第一个级分为6.5g4-溴-3-甲基苯基五氟化硫(前体)，为微黄色液体，然后得到71.1g(80％)4-氰基-3-甲基苯基五氟化硫，为淡黄色油状物。
1H-NMR 400 MHz，CDCl3：δ＝2.65(s，3H)，7.71(m，3H)ppm。
f)2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸
将4-氰基-3-甲基苯基五氟化硫(41.2g，169.4mmol)、NaOH(20.4g，510mmol)与水(60ml)在乙二醇(160ml)中的混合物加热至130℃，在该温度下搅拌4h。然后冷却至室温，用MTB醚(150ml)和水(250ml)稀释，抽滤混合物。分离滤液各相，将水相用浓HCl水溶液酸化，抽滤出所沉淀的固体。得到41.1g(93％)2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸，为无色晶体，m.p.138-139℃。
1H-NMR 400 MHz，DMSO-d6：δ＝2.60(s，3H)，7.81(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2Hz，1H)，7.89(d，J＝2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，13.43(bs，1H)ppm。
C8H7F5O2S(262.20)：计算值C 36.65，H 2.69；实测值C 36.85，H 2.59。
g)2-甲基-4-五氟硫基苯甲酰基胍
将2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸(77.5g，295mmol)混悬在甲苯(300ml)中，加入亚硫酰氯(36ml，0.5mol)和5滴DMF，将混合物在回流下加热2h，同时搅拌。然后抽滤，在真空中蒸发滤液，将残余物用甲苯吸收2次(每次100ml)，每次在真空中蒸发。得到78.8g酰氯，为淡棕色液体，无需纯化即可进一步使用。
将盐酸胍(172g，1.8mol)加入到NaOH(84g，2.1mol)在水(600ml)中的溶液中，将混合物冷却至-3℃。然后，在搅拌和冰冷却的同时，历经1h滴加粗品酰氯在二氯甲烷中的溶液(600ml)。将混合物在室温下再搅拌30min，然后抽滤出所沉淀的固体，用二氯甲烷洗涤，在室温下真空干燥。得到74.3g(87％)2-甲基-4-五氟硫基苯甲酰基胍，为米黄色晶体，m.p.183-183.5℃。
1H-NMR 400 MHz，CD3OD：δ＝2.51(s，3H)，4.84(bs，5H)，7.62(m，2H)，7.65(s，1H)ppm。
C9H10F5N3OS(303.26)：计算值C 35.65，H 3.32，N 13.86；实测值C 35.69，H 3.18，N 14.04。
Claims (4)
1.制备式I化合物或其盐的方法，
其中各含义为：
R1是氢；
R2是具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R3和R4彼此独立地是氢或F；
该方法包括
a)将式II的4-硝基苯基五氟化硫衍生物还原为式III的胺，
b)用卤化剂在氨基的邻位卤化式III化合物，得到式IV化合物，
c)利用包含取代基R2的有机元素化合物用取代基R2置换式IV化合物中的卤素取代基，其中所述包含取代基R2的有机元素化合物指有机锂化合物R2-Li、有机镁化合物R2-Mg-Hal、有机硼化合物或有机锌化合物；
d)用卤素取代基置换式V化合物中的氨基官能团，
e)用腈官能团置换式VI化合物中的卤素取代基，
f)将式VII化合物中的腈官能团水解为羧酸，
g)将式VIII的羧酸转化为式I的酰基胍，
其中在式II、III、IV、V、VI、VII和VIII化合物中，
R1至R4如式I中所定义，且
X和Y彼此独立地是F、Cl、Br或I，
任选将获得的式I化合物转化为其盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述包含取代基R2的有机元素化合物为烷基硼化合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)、b)、c)、d)、e)、f)和g)彼此独立地连续或不连续地进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤c)在催化作用下进行。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10353204A DE10353204A1 (de) | 2003-11-13 | 2003-11-13 | Verfahren zur Herstellung von 4-Pentafluorsulfanyl-benzoylguanidinen |
| DE10353204.8 | 2003-11-13 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009100097561A Division CN101475519B (zh) | 2003-11-13 | 2004-11-03 | 制备4-五氟化硫基苯甲酰基胍的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1878754A CN1878754A (zh) | 2006-12-13 |
| CN100480237C true CN100480237C (zh) | 2009-04-22 |
Family
ID=34585095
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009100097561A Expired - Fee Related CN101475519B (zh) | 2003-11-13 | 2004-11-03 | 制备4-五氟化硫基苯甲酰基胍的方法 |
| CNB2004800334806A Expired - Fee Related CN100480237C (zh) | 2003-11-13 | 2004-11-03 | 制备4-五氟化硫基苯甲酰基胍的方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009100097561A Expired - Fee Related CN101475519B (zh) | 2003-11-13 | 2004-11-03 | 制备4-五氟化硫基苯甲酰基胍的方法 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1685097B1 (zh) |
| JP (1) | JP4658955B2 (zh) |
| KR (1) | KR101207223B1 (zh) |
| CN (2) | CN101475519B (zh) |
| AR (1) | AR046374A1 (zh) |
| AT (1) | ATE386019T1 (zh) |
| AU (1) | AU2004288760B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0416570A (zh) |
| CA (1) | CA2545291C (zh) |
| CY (1) | CY1107922T1 (zh) |
| DE (2) | DE10353204A1 (zh) |
| DK (1) | DK1685097T3 (zh) |
| ES (1) | ES2298838T3 (zh) |
| HK (2) | HK1095582A1 (zh) |
| IL (1) | IL175238A (zh) |
| NO (1) | NO20062664L (zh) |
| NZ (1) | NZ547170A (zh) |
| PL (1) | PL1685097T3 (zh) |
| PT (1) | PT1685097E (zh) |
| RU (1) | RU2382030C2 (zh) |
| TW (1) | TWI334859B (zh) |
| WO (1) | WO2005047241A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200602575B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7317124B2 (en) * | 2003-11-13 | 2008-01-08 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Ortho-substituted pentafluorosulfanylbenzenes, process for their preparation and their use as valuable synthetic intermediates |
| EP2321274A1 (en) * | 2008-07-08 | 2011-05-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3721268A1 (de) * | 1987-06-27 | 1989-01-12 | Merck Patent Gmbh | Arylschwefelpentafluoride |
| ES2097409T3 (es) * | 1992-09-22 | 1997-04-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos. |
| GB9306183D0 (en) * | 1993-03-25 | 1993-05-19 | Zeneca Ltd | Novel compounds |
| DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19517848A1 (de) * | 1995-05-16 | 1996-11-21 | Merck Patent Gmbh | Fluorhaltige Benzoylguanidine |
| GB9606015D0 (en) * | 1996-03-22 | 1996-05-22 | Rhone Poulenc Agriculture | New herbicides |
| DE10222192A1 (de) * | 2002-05-18 | 2003-11-27 | Aventis Pharma Gmbh | Pentafluorsulfuranyl-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
2003
- 2003-11-13 DE DE10353204A patent/DE10353204A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-11-03 BR BRPI0416570-5A patent/BRPI0416570A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-11-03 JP JP2006538732A patent/JP4658955B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-03 EP EP04797536A patent/EP1685097B1/de active Active
- 2004-11-03 DE DE502004006216T patent/DE502004006216D1/de active Active
- 2004-11-03 AT AT04797536T patent/ATE386019T1/de active
- 2004-11-03 WO PCT/EP2004/012395 patent/WO2005047241A1/de active IP Right Grant
- 2004-11-03 AU AU2004288760A patent/AU2004288760B2/en not_active Ceased
- 2004-11-03 NZ NZ547170A patent/NZ547170A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-11-03 PL PL04797536T patent/PL1685097T3/pl unknown
- 2004-11-03 PT PT04797536T patent/PT1685097E/pt unknown
- 2004-11-03 ES ES04797536T patent/ES2298838T3/es active Active
- 2004-11-03 RU RU2006120473/04A patent/RU2382030C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-11-03 DK DK04797536T patent/DK1685097T3/da active
- 2004-11-03 CN CN2009100097561A patent/CN101475519B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-03 CA CA2545291A patent/CA2545291C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-03 CN CNB2004800334806A patent/CN100480237C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-11 TW TW093134389A patent/TWI334859B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-11-11 AR ARP040104154A patent/AR046374A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-03-29 ZA ZA200602575A patent/ZA200602575B/en unknown
- 2006-04-26 IL IL175238A patent/IL175238A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-05-11 KR KR1020067009188A patent/KR101207223B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-06-09 NO NO20062664A patent/NO20062664L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-03-08 HK HK07102566.3A patent/HK1095582A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-17 CY CY20081100431T patent/CY1107922T1/el unknown
-
2009
- 2009-12-29 HK HK09112272.5A patent/HK1133870A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2020239039A1 (zh) | 一种制备四嗪类化合物的方法及其应用 | |
| ZA200602578B (en) | Ortho-substituted pentaflouride sulfanyl-benzenes, method for the production thereof and the use thereof in the form of valuable synthesis in intermediate stage | |
| CN108586302B (zh) | 一种基于亚磺酸钠盐歧化反应制备硫代磺酸酯的合成方法 | |
| CN100480237C (zh) | 制备4-五氟化硫基苯甲酰基胍的方法 | |
| CN110117237B (zh) | 一种芳香腈或烯基腈类化合物的制备方法 | |
| CN101280196B (zh) | 四环液晶化合物 | |
| US7659429B2 (en) | Process for preparing 4-pentafluorosulfanylbenzoylguanidines | |
| CN111004176A (zh) | 一种2-芳氧基乙醇类化合物的合成方法 | |
| CN111269159B (zh) | 一种化工中间体2,2′-二硫代二苯酰胺类化合物的制备方法 | |
| JPS5923298B2 (ja) | 含フッ素フェニルベンゾエ−ト化合物およびその用途 | |
| CN101010294A (zh) | 邻位取代的五氟硫烷基苯、其制备方法以及其作为合成中间体的用途 | |
| MXPA06004928A (en) | Method for producing 4-pentafluoride-sulfanyl-benzoylguanidines | |
| CN116283684A (zh) | 一种二苯硫醚及其衍生物的绿色制备方法 | |
| JPS6121549B2 (zh) | ||
| JPH04120050A (ja) | 芳香族スルホンの製造方法 | |
| Anderson | Expanding the substrate scope in palladium-catalyzed CN and CC bond-forming reactions | |
| JPH0344355A (ja) | ２，２’―ビストリフルオロメチル―４，４’―ジニトロビフェニルの製造法 | |
| JP2000191580A (ja) | 安息香酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1095582 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1095582 Country of ref document: HK |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090422 Termination date: 20151103 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |