TWI331610B - 2-0-(d-glucopyranosyl) ascorbic acid, proces for its production, and foods and cosmetics containing compositions comprising it - Google Patents
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Description
1331610 A 7 __B7 五、發明説明彳) 發明所屬之技術領域 本發明係關於一種新穎之前維生素C,2-0-(p-D-吡喃 葡糖基)抗壞血酸,其與習知前維生素C物質[例如,2-0-( a -D-吡喃葡糖基)抗壞血酸]比較,前者於體內具有增強之 安定性、延長之半衰期及長續之活性。本發明也關於一種 新穎之中間物2-0-(四-0-醯基-β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸、 利用2-0-(四-0-醯基-β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸作爲中間物 來生產2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之方法、自植物萃 取2-〇·(β-ϋ·吡喃葡糖基)抗壞血酸之製法,尤其是,自枸 杞屬(Lycium)植物、幽谷枸杞(L. chinense Mill)、野蠻枸杞 (L. barbarum L.)或其相關品種萃取2-0-(p_D-吡喃葡糖基) 抗壞血酸之製法、含有本發明所製得之2-0-(p-D-吡喃葡糖 基)抗壞血酸的組成物、2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸之 酶催製法、或含有6-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸及2-0-(β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之組成物的酶催製法、以及這類 組成物作爲食品或化妝品之用途。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 先前技術 已知維生素C具有許多生理作用,例如合成膠原。缺 乏維生素C是壞血病之主要肇因,其扮演一種生物抗氧化 劑,藉以除去體內產生之自由基並協助細胞色素C之鐵離 子氧化還原反應,且具有抗癌、免疫活化' 及抑制膽固醇 製造(從而抗動脈硬化)之功效。對皮膚而言,維生素C經 由抗氧化及促進膠原合成作用,呈現出各式各樣的功效, 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1331610 Α7 Β7 五、發明説明g ) 包括抑制光老化現象、防止紫外線傷害及抑制色素沉積, 故維生素 C被用來作爲化妝品中的添加物(Fragrance Journal,Vol.25,Special Issue,Mar. 1997)。維生素 C 也添 加在食品及或中品中作爲抗氧化劑。維生素C之主要缺點 之一是,其對光、熱、氧及金屬離子極度不安定。 迄今業已掲示各式各樣改良方法來改善維生素C之不 安定性,或改變其特性來促進維生素C在體內留存與吸收 (Nihon Rinsho, Vol.57, No.10, p.170, 1999) 〇 朝著發展更安定形式之維生素C的目標,也曾嘗試將 取代基導入2,3-烯二醇之羥基位置,此爲維生素C之抗氧 化部分且爲其不安定性之來源。範例包括在2-羥基位置導 入硫酸根基團(Biochemistry, 8,2652,1969)、或磷酸根基團 (Gazz. Chim. Ital ·,9 1,964,1 96 1 及 Chem. Pharm. Bull., I7, 3 8 1,1 969)。相對於一般維生素C,這些化合物已經顯 著地增加安定性,且已知這些化合物在活體內會被轉移爲 維生素C、並可被硫酸酯酶或磷酸酯酶在細胞內水解。這 些衍生物早已用於化妝品及類似藥物。亦知安定型維生素 C之2-或3-羥基基團有糖基化。這類安定型維生素C包括 利用糖基轉移酶製得之2-0-( a -D-吡喃葡糖基)抗壞血酸 (Biochim. Biophys.Acta,1035,44,1990;日本未審專利公 開案:特開平 3-1 35992 ' 3-139288、3-183492、5- 1 1 7290) 、利用半乳糖苷酶製得之2-0-(召-D-吡喃半乳糖基)抗壞血 酸(日本未審專利公開案特開平6-263790)、及利用化學合 成法製得之3-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸(日本未審專利 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 再着 填, % 本 頁 裝 訂 經濟部智总財產局員工消費合作社印製 -6- !33161〇 A7 —B7 五、發明説明$ ) 公開案特開昭53 -98954、58- 1 98498)等等》 在這些先前技術中,所進行的大多數硏究係基於2-0-( a -D-吡喃葡糖基)抗壞血酸,此化合物目前用於化妝品及類 似藥物、且經審核許可爲一種食品添加劑。2-0-( a -D-吡喃 葡糖基)抗壞血酸,類似抗壞血酸-2-磷酸鹽,其於多種氧化 條件下是高度安定的,在酸性條件下更加安定。口服時, 2-0-( a -D-吡喃葡糖基)抗壞血酸係由胃腸道黏膜存在之葡 糖苷酶水解爲維生素C之活化型。2-0-(a-D-吡喃葡糖基) 抗壞血酸也可被培養細胞之細胞膜內存在的酵素予以中度 水解,如此維生素C之作用可持續發揮。 儘管與氧化反應之安定性改良無關,抗壞血酸在6-位 置之脂肪酸酯類(例如,6-0-棕櫚醯基抗壞血酸及硬脂醯基 抗壞血酸,彼等可輕易溶解於脂溶性物質中)係用來作爲食 品添加物中的食品抗氧化劑。再者,6_糖苷類已經可以酶 催合成(Vitamins,43,205,1971; Biochim. Biophys.Acta, 103 5, 44, 1990;日本未審專利公開案特開平5·32〇1 8 5)。另 有揭示5-糖苷類爲2-0-(a-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸經由酶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 催合成時的副產物(日本未審專利公開案特開平s-ii2594) 〇 因此,許多前維生素C物質早爲已知,但是/5 -D-葡糖 苷類,特別是2-0-葡糖苷物質,尤其是本發明之新穎2-0-(β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸化合物是至今未知的。參考文獻 例如日本未審專利公開案特開平3 - 1 3 599,其揭示β-D-吡喃 葡糖基L-抗壞血酸衍生物在體內無法分解’教示β-葡糖苷 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 1331610 A7 ____B7_ 五、發明説明A ) 類在體內無法利用而無實用性。 日本未審專利公開案特開昭53-98954揭示2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸及多種抗壞血酸衍生物,但並未提供 請 閲 讀 背 δ 意 事 項肩 再_ 填· 象裝 頁 任何確實的製法實例,咸信即使根據那些實施例中的製法 而實際合成,3_羥基基團會優先地予以葡糖基化,然後針 對3-葡糖基化產物之2-位置進行葡糖基化反應,製得2,3-二葡糖苷類。因此,應不可能獲得僅在2-位置有yS-葡糖基 化的產物。 酶催合成β-D-吡喃葡糖基L-抗壞血酸衍生物之唯一報 告爲,利用源自杏仁的yS -葡糖苷酶,以纖維二糖作爲Θ -葡 糖基供應者而生產6-0-(P-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸(Agric. Biol. Chem·,54,1 697,1 990)。此範例中,6-0-(β-ϋ-吡喃葡 糖基)抗壞血酸之轉換率爲極低値1.5%,且並未提及2-0-(β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之生產情形。因此,絕無任何已 知前例揭示2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸係利用酶催法 合成。 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 幽谷枸杞(Lycium chinense Mill)(中國夫妻藤),乃一種 茄科植物,在中藥古籍“本草綱目”中列爲一種美食,其種 子爲枸杞子(lycii fructus),其葉是用來作爲食材的天精草 (lycii folium),而其根皮是用來作爲中草藥的地骨皮(lycii cortex radicis) (Genshoku Wakanyaku Zukan[Illustrated compendium of Oriental Drugs], Vol.I,289,1 980)。幽谷枸 杞含有甜菜鹼、胡蘿蔔素、菸鹼酸及玉米黃素,已知其具 有降血糖、抗高血壓、降脂及維護肝功能之功效。特言之 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2丨0Χ297公嫠) -8- 1331610 A7 _B7_ 五、發明説明$ ) ,該降脂及維護肝功能的功效歸因於甜菜鹼,甜菜鹼扮演 甲基供應者(Folia Pharmacol. Japon,56,151,1960)。再者 ,枸杞屬植物萃取物已知可促進乳酸菌生長及酸製造 (C.A. 64:20530b,1965)。然而,至今並不了解枸杞屬植物 之組成份中維生素C衍生物之存在情形。 發明內容 發明簡述 本案發明人聚焦在枸杞屬植物之無數功效的密集硏究 結果,發現枸杞屬植物中有新組成份,經由決定出該物質 是2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸而完成本發明之一方面 。因此,本發明提供新物質2-0-(β_ϋ_吡喃葡糖基)抗壞血 酸、含有萃取自枸杞屬植物之2-0-(P-D-吡喃葡糖基)抗壞 血酸的組成物、及彼等之製造方法。 本發明之新穎物質可用來作爲前維生素C。已知万-葡 糖苷酶在小腸組織係以細胞膜結合型式存在,在肝及腎組 織係以細胞質型式存在(FEBS Letters, 436,71,1 998),而 α -葡糖苷酶廣泛分布在唾液、腸道消化液及小腸道中,經 口攝入之後,預期α-葡糖苷酶會在小腸道分解受質爲抗壞 血酸。Yamamoto 氏等人之報告(J. Pharmacobio-Dyn. 13, 688,1990)記載一經口服用之大鼠實驗,其中抗壞血酸只能 在血液中測得,故就運送至組織內及長效作用而言,可推 測不是體內廣泛分布之α -葡糖苷酶的活化作用,反而是較 不廣泛分布的葡糖苷酶更有益處;因此預期作爲前維生 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4规格(210X297公釐} 請 先 閱 讀 背 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9- 1331610 A7 _ B7 五、發明説明$ ) 素C之Θ -葡糖苷酶可呈現更多所欲特性。 根據本發明之新穎化合物2-0-(P-D-吡喃葡糖基)抗壞 血酸之活性硏究,證實本發明化合物極適合用來作爲前維 生素C,此歸功於改良之體內安定性及延長功效,其係與 2-0-( a -D-吡喃葡糖基)抗壞血酸相比較。再者,本發明也 硏究工業生產該化合物的製程,以應用於食品及化妝品, 而經由利用化學合成法及天然植物萃取法所建立的生產流 程,以及酶催生產流程,本發明得以完成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此,本發明提供一種新穎物質2-0-(p-D-吡喃葡糖基 )抗壞血酸,其具有優於2-0-(a-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之 生理作用,且可應用於化妝品、類似藥物、藥物及食品的 領域中;本發明也提供該物質之新穎中間物,2-0-(四-0-醯 基-β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸;經由該中間物、利用化學 合成法製造2·0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸之方法;藉由 萃取植物來生產含有2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之組 成物的方法,該植物特別是枸杞屬植物、幽谷枸杞、及野 蠻枸杞:利用沒-D-葡糖基轉移酶來生產含有2-0-(β-ϋ-吡 喃葡糖基)抗壞血酸之組成物的方法,含有所製得之2-0-(β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之組成物;及含有該組成物之食品 或化妝品。 本發明另提供一種含有2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血 酸或6-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之組成物,其係由使 用葡糖基轉移酶之反應製得。本發明也提供一種自含有2-〇-(P-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之溶液中輕易去除污染物的方 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -10- 1331610 A7 B7 五、發明説明f ) 法:以及一種具有較高含量及較高純度之2-0-(β-ϋ-吡喃葡 糖基)抗壞血酸產物的工業規模生產方法。 本說明書全文中,“組成物”乙詞表示任何一種含有2-0-(P-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之組成物,包括 喃葡糖基)抗壞血酸含量增加之萃取物,其係源自含有2-0-(β-D·吡喃葡糖基)抗壞血酸之植物;或含有2-0-(β-:〇_卩比喃 葡糖基)抗壞血酸之反應產物,其係由利用葡糖基轉移n 與抗壞血酸及/5 -D-葡糖苷化合物反應所製得者。 本說明書全文中,“前維生素C”乙詞將整體表示化合物 本身呈現弱或無維生素C活性、但在體內可被分解爲維生 素C的化合物,以及含有這類化合物之組成物。 發明詳述 經濟部智慈財凌局員工消費合作社印製 本案發明人針對2-0-(P-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之合 成方法進行大量硏究,冀能利用枸杞屬植物中發現的新穎 物質2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸而創造出完美的前維 生素C,結果證實利用2-〇-(四-〇-醯基-P-D-吡喃葡糖基)抗 壞血酸作爲中間物可以將其化學合成。進一步熱切檢查以 尋找含有2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之植物及微生物 ,結果發現2-0-(P_D-吡喃葡糖基)抗壞血酸存在於枸杞屬 植物及枸杞子中。本案發明人也證實利用纖維素酶之葡糖 基轉移反應可製造 2-〇-(P-d-吡喃葡糖基)抗壞血酸’事實 上,2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸是一種極佳的前維生素 C,與2-0-(a-D -吡喃葡糖基)抗壞血酸比較,當人類皮膚 本纸張尺度適用中國國家標準^呢^一規格。10〆29^*) -11 - 1331610 A7 _____B7_ 五、發明説明$ ) 請 閱 讀 背 Λ 之 注 意 事 項 再 填 % 本 頁 上皮角質細胞經紫外線B照射,2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞 血酸呈現顯著的細胞死亡抑制作用,且其顯著增加人類正 常皮膚纖維母細胞之膠原合成。根據這些發現而完成了本 發明,且本發明係基於下列事實。 2-〇-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸之製造方法可利用下列 方法達成’其中該2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸具有比 2-0-(a-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸作爲前維生素C更加優秀 之特質:利用2-0-(四-〇-醢基-β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸 作爲中間物之合成法、由含有2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞 血酸之天然物質萃取的方法、及酶催合成法。 經濟部智惡財產局員工消費合作社印製 上述合成法中,將對應之抗壞血酸衍生物的3-羥基選 擇性苄基化’得3-0-苄基_5,6-0-異丙叉抗壞血酸,令其與 酯經保護之葡糖1-碳酸酯一起縮合,然後去異丙叉基及去 苄基而得產物。自天然物質萃取之方法中,於熱水或水-乙 醇中萃取茄科植物,尤其是枸杞屬植物之新鮮果實或脫水 果實(枸杞子),可製得含有2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸 之組成物。若有必要,可由這種組成物中進一步純化2-0-(β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸。利用纖維素酶之葡糖基轉移反 應,也可酶催合成2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸,製得 含有2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之組成物。若有必要 ’可由這種組成物中進一步純化2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗 壞血酸。若有必要,可由這種組成物中進一步純化2-0-( β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸。 本發明業已證實,當人類皮膚上皮角質細胞經紫外線 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -12 1331610 A7 __B7_ 五、發明説明$ ) B照射時,2-0-(P-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸明顯抑制細胞死 亡,且顯著增加人類正常皮膚纖維母細胞之膠原合成,2-〇_(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸在細胞內被轉移爲維生素C 且經口攝入吸收,故預期該化合物適用於作爲皮膚化妝品 或皮膚保護劑,且適用於食品中作爲前維生素C。 實施方式 較佳實施體系 本發明提供2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸,其具有 優於2-0-( a -D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之生理作用,預期其 可應用於化妝品、類似藥物、藥物及食品領域中,本發明 也提供其中間物,2-0-(四-0-醯基-β-D-吡喃葡糖基)抗壞血 酸,利用該中間物生產2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之 方法,及含有2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之組成物, 包括源自枸杞屬植物、幽谷枸杞、野蠻寧夏枸杞或其含有 2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸之相關品種的萃取物。 本發明另提供含有2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸或 6-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸之組成物,其係利用葡糖基 轉移酶反應製得者。本發明還提供一種自含有2-〇-(p-D-吡 喃葡糖基)抗壞血酸之溶液中輕易去除污染物的方法:以及 —種具有較高含量及較高純度之2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗 壞血酸產物的工業規模生產方法。 本發明將詳述如下。 1)合成中間物:2-0-(2,3,4,6-四-0-醯基-β-D-吡喃葡糖基) 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) ---1:---;--^裝—— (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
*1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13- 1331610 A7 B7 五、發明説明(10 ) 抗壞血酸 中間物2-0-(2,3,4,6-四-0-醯基- β-D-吡喃葡糖基)抗壞 血酸可由下列方法合成。特言之,利用習知方法將商業上 可購得之5,6-0-異丙叉抗壞血酸於3-羥基位置選擇性苄基 化(J. Med. Chem.,31,793,1988),產生 3-0-苄基-5,6·0-異 丙叉抗壞血酸。此3-0-苄基化合物作爲配質,利用一般糖 基化反應將其糖基化,製得2-0-(2,3,4,6-四-0-醯基-β-D-吡 喃葡糖基)-3-0-苄基-5,6-0-異丙叉抗壞血酸。舉例而言,於 非極性溶劑中或無溶劑,(2,3,4,6-四-0-乙烯基-β-D-吡喃葡 糖基)碳酸酯(Komura,Η., Tokyo Institute of Technology
doctoral thesis,1 977)與 3-0-苄基化合物一起在 100-200°C 加熱而製得標的化合物。所使用的碳酸酯可以是烷基碳酸 酯、鹵化烷基碳酸酯' 或經隨意取代之芳基碳酸酯。或者 ,在汞鹽或銀鹽存在下,添加脫水劑,使用(2,3,4,6-四-0-乙醯基-β-D-吡喃葡糖基)鹵化物於鹵化烴溶劑(例如,氯仿 或二氯甲烷)、或芳烴溶劑(例如,苯或甲苯)中進行反應 (Lodd’s Chemistry of Carbon Compounds IF,320, 1 967,
Elsevier) o 利用酸觸媒水解,有助於移除2-0-(2,3,4,6 -四- O-醯基-P-D-吡喃葡糖基)-3-0-苄基-5,6-0-異丙叉抗壞血酸之異丙叉 基《例如’在40-1 00°C之3 0-80%醋酸水溶液中進行去異丙 叉基反應。或者,可在對甲苯磺酸存在下,以室溫或回流 溫度於丙酮或甲基·乙基甲嗣中進行。或者用水進行相同反 應0 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝·
,1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14- 1331610 A7 B7 五、發明説明彳1 ) 2-0-(2,3,4,6 -四-0 -醯基- β- D-U比喃葡糖基)_3-〇-节基抗 壞血酸之节基可利用一般氧解作用移除。例如,在氫氣存 在下’利用鈀-碳、鈀黑、鈀-碳或鈀黑作爲觸媒,於質子性 極性溶劑(例如,醋酸或乙醇)、或非極性溶劑(例如,苯、 甲苯或乙酸乙酯)中完成去苄基反應。 去保護步驟可用相反順序進行。易言之,2-〇-(2,3,4,6-四-〇-醯基- β- D-卩比喃葡糖基)-3-0 -节基-5,6-0-異丙叉抗壞血 酸之去苄基反應之後,所製得的2-0-(2,1 2,3 4,6-四-〇-乙醯基-β-D-吡喃葡糖基)-5,6-0-異丙叉抗壞血酸可利用酸觸媒將異 丙叉基移除。 以上述方法可製得標的中間物,2-0-(2,3,4,6-四-0-醯 基-β-D·吡喃葡糖基)抗壞血酸。 較好以乙醯基作爲標的中間物的醯基。 請 先 閲 讀 背 ιέ 之 注 意 事 畫· 寫 本 頁 經濟部智惡財產局員工消費合作社印製 -15- 1 2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之化學合成法 2 將2-0-(2,3,3,5-四-0-醯基-β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸 3 之醯基予以鹼水解,可製得2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血 4 酸。所用的鹼可以是氫氧化鈉或氫氧化鉀之水溶液、碳酸 鹽(例如,碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉)之水溶 液、或金屬醇鹽(例如甲醇鈉)。該溶液可含有一醇類(例如 ,甲醇及乙醇),藉以溶解作爲起始物之2-0-(2,3,4,6-四-0-醯基-β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸。最佳反應溫度由〇°C至室 溫》中和此反應溶液係利用氫氯酸、硫酸或陽離子交換樹 脂。當使用氫氯酸或硫酸時,必須除去所產生的鹽;但使 5 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A3規格(210X297公釐) 1331610 A7 _______B7 五、發明説明㈡) 用陽離子交換樹脂時,因爲鈉鹽及鉀鹽之吸附,不需要除 鹽步驟。可將中和後的溶液冷凍乾燥、或減壓濃縮至獲得 所欲化合物。視目的而定,此化合物可利用管柱層析法進 一步純化。 3)由枸杞屬植物、幽谷枸杞、野蠻枸杞萃取含有2-〇-(β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之組成物的製法 將枸杞屬植物、幽谷枸杞、野蠻枸杞之新鮮或脫水果 實(枸杞子)直接浸泡、或粉碎後浸泡在水性溶劑(例如熱水 或含水酒精)中,將利用固相/液相分離法所得萃取物減壓濃 縮或冷凍乾燥、或噴霧乾燥,製得含有2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖 基)抗壞血酸之萃取物。浸泡過程中的酒精濃度較好爲10-95%,較好浸泡持續3至7天。 枸杞子萃取物之2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸含量 通常爲0.86至1.2%,但可根據下述方法獲得具有更高2-0-(β-D·吡喃葡糖基)抗壞血酸含量之組成物。特言之,將枸杞 子萃取物溶解於蒸餾水中,或將浸泡起始物於5-5〇倍體積 溶劑(較好8-1 0倍體積溶劑)所得之萃取物以蒸餾水稀釋’ 然後通過強鹼性陰離子交換樹脂,例如DowexTM 1-Χ8 (D 〇 w C h e m i c a 1 公司)或 A m b e r 1 i t e IR A - 4 0 0 (R 〇 h m & H a a s 公司),藉以吸附2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸。經水充 分洗滌之後,藉由使用醋酸組成之酸性溶液或類似溶液逐 步沖堤或梯度沖堤,製得含有所欲物質之流份。將此流份 減壓濃縮或冷凍乾燥’藉以除去醋酸’如此獲得含有約3 〇- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4说格(2丨0 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝1 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 1331610 A7 B7 五、發明説明(I3 ) 50¼ 2-〇-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之組成物 請 先 閱 讀 背 I& 意 事 項 再 填 本 頁 4)利用酶催法生產含有2-0-(P-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之 組成物的方法 廣泛硏究商業上可購得之酵素製劑,結果發現β-葡糖 基轉移酶活性係由下列酵素製劑呈現:纖維素酶 “Onozuka” 及錯筆酶(Pancelase) BR(Yukult Pharmaceutical Ind. Co., Ltd),纖維質素(Cellulosin) (Hankyu Kyoei Bussan)、纖維素酶(Sigma)、/3 -葡糖苷酶(Toyobo)及/3 -葡 糖苷酶(Nacalai Tesque)。本發明所使用之葡糖基轉移酶可 以是任何一種葡糖基轉移酶,其作用在包括/3 -葡糖基化合 物與抗壞血酸之溶液,藉由糖基化反應而合成2-0-(β-ϋ-吡 喃葡糖基)抗壞血酸,且該酶之來源及種類不受限制;但由 產率的觀點來說,源自木黴菌屬(Trichoderma)之纖維素酶 及源自杏仁之/3-葡糖苷酶較佳。 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 用於進行轉移酶反應之纖維二糖及抗壞血酸濃度較好 盡可能的高,較好分別約0.3 Μ及0.2 Μ。作爲酵素受質之 纖維二糖可由另一種含有/5-葡糖基之化合物提供,例如高 分子葡聚糖(例如,纖維素)、或羧甲基纖維素與合適之水解 酶的組合。每一種酶可利用一般方法將其固定在適合的支 持物上而形成酶反應器,藉以有效生產2-0-(P-D-吡喃葡糖 基)抗壞血酸。另一方面,抗壞血酸係作爲轉移反應的接受 者,就安定性與反應轉換率的觀點而言,其較好是游離酸 ,但抗壞血酸也可以鹽的形式使用,例如鹼金屬鹽或鹼土 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -17- 1331610 A7 B7 五、發明説明<4 ) 金屬鹽,或其混合物。本發明進一步發現異抗壞血酸,游 離酸形式或鹽形式,同樣扮演著轉移反應中的接受者。因 此,抗壞血酸或抗壞血酸衍生物可根據目的而用於轉葡糖 基反應,大部分情形下,可根據需求而適當地使用抗壞血 酸鈉鹽、抗壞血酸鈣鹽等等,而非游離抗壞血酸。 上述酶反應係於水溶液中進行,顧及酶的最佳pH,水 溶液之pH範圍介於2-8,較好爲pH 4-6。反應溫度爲20-60 °C,但顧及酶之安定性及最佳溫度,反應溫度較好維持 在約30-40 °C。所添加的酶量較好是每公克纖維二糖使用 20-400單位(其中1單位表示每分鐘釋放1/μηι〇1對硝基苯 酚的酶活性)。此酶可一次全部添加,但也可分成數次添加 ,同時利用高效液相層析儀檢視。也可將酶固定至一合適 的樹脂受質,例如陰離子交換樹脂或厭水性樹脂,以作爲 酶反應器來進行上述反應。約1 -4天的反應時間將已足夠 ,但反應的完成點可同時監視反應來決定。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 若有需要,可將反應終止時產生的組成物中之抗壞血 酸衍生物進一步純化,其係利用一般分離方法,例如膜分 離法、離子交換管柱層析法、活性碳管柱層析法、液相層 析法、矽膠管柱層析法等等。舉例而言,作爲強酸性陽離 子交換樹脂時,適合使用磺化苯乙烯-二乙烯基苯交聯共聚 物樹脂之鹼金屬鹽型式、鹼土金屬鹽型式、或Η + -型式◊商 業上可購得的產品包括DowexTM 50Wx8 (Dow Chemical公 司)、AmberliteTM CG-120 (Rohm & Haas 公司)、及 Dianion™ SK104 (Mitsubishi Chemical Industries 股份有限 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -18- 1331610 A7 B7 五、發明説明纟5 ) 公司)。由層析儀分離的未反應抗壞血酸及含有葡糖基之 化合物、可用來作爲下一回合酶反應的起始物。 請 先 閱 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 J裝 頁 爲了要達到更高的產物純度,可利用高效液相層析儀 進行純化。特言之,利用糖/有機酸分析管柱與一揮發性酸( 例如,醋酸、三氟乙酸等)之組合,或是具有昇華性甲酸銨 之ODS管柱與揮發性離子對試劑醋酸二·正丁基胺鹽(其係 用於分析酸性物質)之組合。鑑定標的物質可利用,相對於 化學合成之2-0-(P-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之質譜或核磁 共振圖譜之比較分析來達成》 訂 2-〇-(p_D -舭喃葡糖基)抗壞血酸可呈適合用於食品、化 妝品或藥物之鹽形式而加以使用。無機或有機鹼鹽可作爲 鹽的範例,其包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及胺鹽。可利用體內 容易降解之離去基取代2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸之 羥基。這類離去基包括乙醯基(C2)、丙醯基(C3)、丁醯基 (C4)、辛醯基(C8)、棕櫚醯基(Cl6)及硬脂醯基(C18)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5) 2-0·(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸之活性 (1):紫外線傷害之抑制作用 與相同濃度之2-0-( a -D-吡喃葡糖基)抗壞血酸比較, 2-0-(2,3,4,6·四-Ο-醯基-β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸明顯地呈 現防止人類皮膚上皮角質細胞(HaCaT)之細胞死亡之較強作 用’該細胞死亡係由紫外線B(UVB)照射所引起的。已知將 接近日光之波長光譜(290-400 nm)之光線照射無毛小鼠皮膚 ,小鼠皮膚的抗氧化劑因子之中,以抗壞血酸(維生素C) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公4 ) -19- 1331610 A7 ___B7_ 五、發明説明纟6 ) 之還原反應最快發生(Photodermatol. Photoimmunol. Photomed., 1 0(5), 1 83, 1 994)。同樣的,經由外部施用抗 壞血酸或2-0-( α-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸,可抑制UVB 照射天竺鼠之刮毛後背部皮膚所引起的皮膚發炎,但2-0-( 〇: -D-d比喃葡糖基)抗壞血酸之作用較大(Fragrance Journal, Vol.25,Νο.3,ρ·55,1 997)。每天施用10%抗壞血酸水溶液 至豬皮膚,歷3天至1週,也有報導可減緩紫外線傷害 (Br. J. Dermatol., 121,247,1 992)。 然而,本發明之2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸對抗 紫外線照射所引起的皮膚發炎或其他紫外線傷害之功效、 比抗壞血酸或2-0-(a -D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之功效更大 。如上所陳,咸信此歸因於本發明化合物與2-0-( a -D-吡 喃葡糖基)抗壞血酸相比較之下,前者移送至組織內佔優勢 、且有效期更長》 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 就人類皮膚上皮角質細胞內之細胞內抗壞血酸濃度而 論,2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸也維持在較高濃度、歷 最長時間。此種由2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸造成之 細胞內維持高濃度抗壞血酸的現象,有助其保護細胞對抗 UVB照射之活性。也明瞭的是,2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞 血酸之作用如同前維生素C,其於細胞內轉移爲維生素C。 2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸之活性 (2):防止皺紋及老化 檢查人類正常皮膚纖維母細胞(NHDF)之膠原合成,顯 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -20- 1331610 A7 B7 五、發明説明彳7 ) 示2-〇-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸與2-0-(〇:-D-吡喃葡糖基 )抗壞血酸或抗壞血酸比較,前者活性較高。相信這也是由 於維持較高濃度的細胞內抗壞血酸所致。易言之,相信抗 壞血酸之促進膠原合成功效甚至發生在皮膚衍生的纖維母 細胞內,纖維母細胞在皮膚再生與重構上發揮功用。事實 上,業已揭示將抗壞血酸2-磷酸鹽(抗壞血酸之安定型式) 施用至燒傷患者,藉以促進無疤痕癒合(日本化妝品科學社 演講摘要,第50頁,199 8)。另一方面,也知道抗壞血酸可 抑制膠原分解酶、此酶會分解提供皮膚彈性所必需之彈力 蛋白(elastin) (Bioantioxidant Provitamin C, p.63, 1999,
Fragrance Journal, Co.)。這些數據推知2-0-(P-D-卩比喃葡糖 基)抗壞血酸具有對抗皺紋及老化之功效。 2-0-(P-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之活性 (3):美白作用 根據抗壞血酸抑制酪胺酸酶並進而抑制黑色素合成, 以及人類施用含有2-0-(o:-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之乳霜 會抑制紫外線照射所致之色素沉積的事實(Fragrance
Journal,Vol.25, No.3,p.55, 1997),強烈教不 2-0-(β-ϋ-ΙΙ比 喃葡糖基)抗壞血酸具有類似美白之功效,且此功效比2-0-(α-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸更強。 2-0-(P-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之活性 (4): 口服之動力學 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 !· % 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 -21 - 1331610 A7 B7 五、發明説明) 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 tc ί裝 頁 大鼠經口攝入2-0-(P-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之後, 血液中立刻可測出未經轉移的2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞 血酸,顯示2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸係以未經轉移 形式通過腸道吸收。另一方面,如上所陳,大鼠經口攝入 2-0-( a: -D-吡喃葡糖基)抗壞血酸,卻導致血液中無法測出 未經轉移形式,故2-0-(a-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸一旦吸 收’其在腸道中幾乎完全被分解且在血液中以抗壞血酸存 在(J. Pharmacobio-Dyn.,13,688,1990)。易言之,一旦經 訂 口攝入,2-0-(a-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸係以抗壞血酸型 式被吸收,較可能在血液中被快速降解。相反的,2-0-(β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸在血液中甚至以其未經轉移型式存 在、且將未經轉移者移送至組織內,故2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖 基)抗壞血酸較可能於組織及細胞內被轉移爲抗壞血酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述實驗結果及觀察,淸楚顯示2-0·(β-ϋ-吡喃葡糖基 )抗壞血酸及含彼之組成物爲前維生素C之極佳型式,可用 於保護皮膚及維持健康皮膚,且可用於皮膚化妝品及皮膚 保護劑、或用於食品,其係作爲前維生素C,促使抗壞血 酸有效移送至身體與組織內。 6)含有2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸之組成物 當含有本發明之2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之組 成物係用來作爲皮膚化妝品或皮膚保護劑時,其劑量可落 入一大範圍’並無特別限制。但通常佔組成物總重量之 0.1-30重量%,較好是0.5-10重量%。只要不使本發明之功 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2丨0X297公¾) -22- 1331610 A7 B7___ 五、發明説明彳9 ) 效受損,該組成物型式可與化妝品中一般使用之其他組成 份適當組合,例如油組份、界面活性劑、紫外線吸收劑、 低級醇、防腐劑、殺菌劑、呈色劑、粉劑、香嗅、水溶性 聚合物、緩衝劑等等。這類組成物不僅可用來作爲皮膚化 妝品,也可用來作爲化妝水、乳劑、乳霜、美容包(packs) 、皂類型式之類似藥物、或作爲其他藥用化妝品,或作爲 藥水、乳劑、乳霜、油膏或其他皮膚外用型式之藥物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當含有本發明之2-〇-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸的組 成物用來作爲食品時,可利用日本專利案第2832848號中 描述之相同方法將該化合物應用於食品,該日本專利案係 關於2-0-(a -D-吡喃葡糖基)抗壞血酸,且其係用於製備維 生素C補充食品。若要具體地引證曰本專利案第2832848 號’由於本發明之組成物與具有多種口味(包括酸味、鹹味 、溫味、重味、苦味等)的各式各樣物質相容,及其高度抗 酸性及耐熱性,本發明之組成物可用於各式各樣常見食品 及調味品中,作爲維生素C補充劑、增味劑、酸味劑、品 質加強劑、安定劑 '抗氧化劑等,這類食品及調味品例如: 各式各樣的佐料類,例如醬油、粉狀醬油、鹹豆瓣、粉狀 臟丑瓣、未精製淸酒、醃肉、魚粉、美乃滋、調料、醋、 淸酒/醬油/醋醬汁、粉狀壽司醋、中華調味料、甜不辣湯、 麵湯、醬汁、番茄醬、烤肉滷汁、咖哩粉、燉物調味料、 湯調味料'原汁調味料、混合佐料、甜淸酒、低酒精含量 之甜淸酒'調味糖及咖啡用糖;日式甜點類,例如米果、 米餅粒、黍/米餅、烤生麵團餅、澱粉糊、米餅、豆餡小麵 本紙張尺度適用中關家標準(CNS) A4^ (21GX297公慶) -23- 1331610 A7 B7 五、發明説明扣) 包、甜米果凍、豆果凍、甜豆糊、微甜豆糊、甜球、果凍 、蜂蜜(castella)海綿蛋糕及太妃糖;糕點類,例如麵包、 餅乾、脆餅乾' 甜餅乾、派、布丁、奶油泡芙、奶蛋格子 餅、海綿蛋糕、甜甜圏、巧克力、口香糖、焦糖及糖果; 冷凍點心類,例如冰淇淋及雪堡(sherbet);糖漿類,例如水 果糖漿及冷凍花蜜;噴霧料及塗抹料類,包括奶油乳脂、 蛋奶凍(custard)、花醬、花生醬及水果醬;加工水果或蔬菜 產品類,例如壓縮產品、帶碎果皮的果醬、糖漿及糖漬水 果;加工榖物類,例如麵包、麵條、米產品及人工肉製品 :脂肪及油產品類,例如沙拉油及人造黃油;醃製品類, 例如醃製切片蔬果、新鮮醃製小蘿蔔、醃製蕪菁及醃製青 菌;醃製貯料類’例如騎製小蘿蔔貯料及醃製甘藍菜貯料 ;畜產品類,例如火腿及香腸;魚肉產品類,例如魚肉火 腿、魚肉香腸、煮魚肉漿、磅魚餅及海膽卵漿;佳餚類, 例如鹽漬墨魚或烏賊腸、醋泡結物(tangle)、脫水墨魚絲、 及日曬脫水河豚;醬油煮過之蔬菜或由紫菜製成的魚、可 食之野生植物、脫水墨魚、小魚或貝;蔬菜食品類,例如 煮過之豆類、馬鈴薯沙拉、結物捲及甜不辣;當日產品類 ’例如煮蛋、奶飮料、牛油及乳酪;瓶裝或罐裝魚肉、家 畜肉、水果及蔬菜;酒精飮料類,例如合成淸酒、調味淸 酒、水果酒及西方酒精飮料;不含酒精飮料,例如咖啡、 可可亞、果汁、碳酸飮料、乳酸飮料及乳酸菌飮料;及各 式各樣即溶產品’例如布丁粉、蛋糕粉、果汁粉、咖啡粉 、紅豆湯粉、湯粉等等。本發明之組成物也可便利地用來 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 1訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印奴 -24- 1331610
五 '發明説明幻) 作爲維生素c補充物、增味劑 '抗氧化劑、口感改良劑等 等,藉以飼養諸如家畜、家禽、蜜蜂、蠶、魚等動物。 本發明之功效 本發明提供一種新穎物質,2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞 血酸,其具有優於2-0-(o:-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之生理 作用,且預期可應用於化妝品、類似藥物、藥物及食品的 領域中;本發明也提供該物質之新穎中間物,2-0-(四-0-醯 基-β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸;經由該中間物製造2-0-(β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之方法;以及藉由萃取及純化枸杞 屬植物來生產含有2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸之組成 物的方法;以及含有衍自枸杞屬植物之2-〇-(β-ϋ-吡喃葡糖 基)抗壞血酸之組成物。 本發明另提供一種含有2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血 酸或6-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸之組成物,其係藉由 葡糖基轉移酶反應製得。本發明也提供一種自含有2-〇-(β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之溶液中輕易去除污染物的方法, 以及一種具有較高含量及較高純度之2-0·(β-ϋ·吡喃葡糖基 )抗壞血酸產物的工業量產方法。 實施例 本發明將通過下列實施例詳加說明,應可理解本發明 之範圍絕不受限於這些實施例。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝 ·; 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 -25- 1331610 Α7 Β7 五、發明説明釭) 實例1: 2-0-(p_D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之合成法 請 先 閱 讀 背 ιέ 之 意 事 項 再 填 寫 本 頁 將5,6-0-異丙叉抗壞血酸(2克,9.3毫莫耳)溶解於 DMS〇(2〇毫升)中之後,加入碳酸鉀(1.3克,9.3毫莫耳)及 苄基溴(1.1毫升,9.3毫莫耳),令此混合液於5(TC攪拌4 小時。將水加入此反應溶液中,然後以IN HC1酸化,以乙 酸乙酯萃取,以水洗滌,然後以飽和食鹽水洗淌,以無水 MgS04脫水,減壓濃縮並以矽膠層析儀(AcOEt/正己烷= 3:1)純化,製得1.1克之3-0-苄基-5,6-0-異丙叉抗壞血酸 (39%產率)。 將上述苄基衍生物(〇.6克,2.〇毫莫耳)與2,3,4,6-四-0-乙醯基-l-0-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-冷-D-吡喃葡萄糖(2.1 克’ 4.0毫莫耳)於1 20- 1 30°C加熱至熔解。反應3小時後, 利用管柱層析法純化該反應溶液,製得850毫克之2-0-(2,3,4,6-四-0-乙醯基-/3-0-吡喃葡糖基)-3-0-苄基-5,6-0-異 丙叉抗壞血酸(67%產率)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ 將此葡糖苷(8 50毫克,1.3毫莫耳)溶解於乙酸乙酯(40 毫升),加入10% Pd-C (2〇0毫克)以進行氫解作用。2小時 後,將觸媒濾除,將濾液濃縮而得約75〇毫克之2-0-(2,3,4,6-四-0-乙醯基-冷-〇-吡喃葡糖基)-5,6-0-異丙叉抗壞 血酸。 將此去苄基化合物(5〇〇毫克,0.9毫莫耳)溶解於醋酸 (5毫升),加入水(5毫升),令此混合液於50-60°C加熱1.5 小時並同時攪拌。濃縮此反應溶液之後,以乙酸乙酯萃取 製得之殘留物,以水、繼而以飽和食鹽水洗滌之,以無水 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2丨0><297公釐) -26- 1331610 A7 B7 五、發明説明幻)
MgS〇4脫水並減壓濃縮,然後令所得殘留物自乙酸乙酯/己 烷中再晶析,製得320毫克之2-〇-(2,3,4,6-四_〇_乙醯基-/3 -D-吡喃葡糖基)抗壞血酸(48%產率)。 ^-NMR (5 ppm, DMSO-d6); 1.94-2.01 (12H), 3.42 (3H, m), 3.7-4.3 (4H, m), 4.7-5.1 (4H, m), 5.3-5.4 (2H, m), 12.00 (1H,br)。 FABMS( + ) m/z:507。 實例2 : 2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸之合成法 將2-0-(2,3,4,6-四-0-乙醯基-冷-D-吡喃葡糖基)抗壞血 酸(3 00毫克,0.6毫莫耳)溶解於甲醇中(10毫升),然後加 入碳酸鉀(600毫克)於水(9毫升)之溶液,並攪拌此混合液 3〇分鐘。以IR-l2〇(H + )中和此反應溶液,將樹脂過濾掉, 洗滌係以甲醇及50%甲醇水溶液進行。將濾液與洗滌溶液 混合並濃縮,然後加水並冷凍乾燥此混合液,製得2-0-(β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸(190毫克,10 0%產率),其爲無定 形結晶。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印髮 ^-NMR (5 ppm, D2〇); 3.1-3.3 (4H, m), 3.4-3.5 (3H, m), 3.58 (1H, d), 3.80 (1H,t),4.61 (1H, d), 4.66 (1H, d)。. FABMS(-) m/z:33 7。 實例3 :枸杞屬植物之2-0-03-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸含 量的測定法 製備萃取物係將3克之不同乾燥植物浸泡在10倍體積 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS >八4規格(2!0><297公釐) 1331610 A7 _______B7 五、發明説明$4 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之7〇°/D酒精中,室溫下歷7天,利用1 5%偏磷酸/5Μ KQH (pH 3, 5)將此萃取物稀釋10倍,稀釋物係作爲試驗樣品, 以利鑑定天然存在之2-〇-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸,此 鑑定係根據化學合成之2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸於 高效液相層析儀之滯留時間爲2.63分鐘(Shimadzu公司之 LC-10Ai 系統;管柱:inertsii 〇ds_3(GL Science 股份有限 公司,4.6x150毫米,5微米),流動相:20% MeOH-20mM磷 酸鹽-5mM溴化四-正戊基銨,流速:ί ο毫升/分鐘,管柱溫 度:35°C,檢測波長:254 nm)。結果在源自內蒙古野蠻枸杞 (Neimonggol Lycium barbarum L.)、寧夏野蠻枸杞(Ningxia Lycium b ar b ar u m L.)及河北幽谷枸杞(He b e i Ly c iu m Chinense Mill)之枸杞子萃取物中,發現有對應於2-0-(β“ϋ· 吡喃葡糖基)抗壞血酸之尖峰。以類似方法製備的樣品也發 現相同的結果,該方法係將2倍量之70%酒精添加至100 克之寧夏野蠻枸杞的新鮮果實。減壓濃縮5毫升之液體萃 取物之後’利用冷凍乾燥及重量測定來檢測每一份固體萃 取物。將利用該固相萃取物及化學合成產物、萃取物濃度 及稀釋程度列入考慮所得到之校正曲線,鑑定出萃取物之 含量爲0.86%至1.2%。 實例4:枸杞子內2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸之純化法 利用Tosho公司型號TS-10M之藥片硏磨器硏磨1〇〇克 之寧夏野蠻枸杞,然後加入800毫升之30%酒精,室溫浸 泡6天,繼而過濾' 減壓濃縮及冷凍乾燥,製得65.7克產 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -28- 1331610 A7 _B7___ 五、發明説明鈐) 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 物。將1.94克之部分萃取物[2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血 酸含量:0.8 6%]溶於蒸餾水,使之成爲40毫升(pH 4.5,導 電量:1.7 mS/cm)。令樣品通過Dowex 1-X8管柱(醋酸鹽型 ,1.5 X 12公分),設定SV=1。然後以接近倍管柱體積 (200毫升)之蒸餾水洗滌,利用0-0.1 Μ醋酸進行線性梯度 溶離(100毫升X 2),利用0.1-1.0 Μ醋酸進行線性梯度溶離 (100毫升X 2),隨後以1.0 Μ醋酸溶離(1〇〇毫升X 2)。測 定280nm之吸光度,利用高效液相層析法檢測2-0-(β·ϋ-吡 喃葡糖基)抗壞血酸之溶離情形,並與化學合成產物之滯留 時間作一比較。層析儀與管柱溫度與實例1記載者相同, 但改變其他條件如下。管柱:Inertsil ODS-3 (GL Science 股份有限公司,3.0 x 150毫米,5微米),流速:0.3毫升/分 鐘,檢測波長:245nm,流動相:2% Me〇H-0.2M KH2P04/H3P〇4 (pH 3.0)- 0.2 mM EDTA - 0.5 mM 氯化十二 烷基三甲基銨。在這些條件下,化學合成之2-0-(β-ϋ-吡喃 葡糖基)抗壞血酸產物的滯留時間爲6.5分鐘。利用高效液 相層析法測定之結果爲,以〇.1-1.0 Μ醋酸線性溶離(2 6毫 克,流份19·25佔78%總產率,50%純度),發現吸附至管 柱的物質被溶離在流份19-25中。結果示於圖1。 將相當於2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之流份19-25 的一部分饋至高效液相層析儀,藉以獲得高純度產物。條 件如下所示。Gilson公司之LC系統(3 0 5型主控幫浦,1 16 型UV檢測器),管柱:ODS-UG-5(4.6 X 250毫米,5微米 ,Nomura Chemical股份有限公司產品),流動相:5%甲醇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1331610 A7 ______B7_ 五、發明説明咋) /20 mM甲酸銨/ 5 mM醋酸二-正丁基胺鹽,流速:0.5毫升/ 分鐘’測定波長·· 254 nm,利用F〇2〇3之B型流份收集器 (Gilson公司)以每〇.5分鐘增加度分級分離。將對應之流份 減壓濃縮及冷凍乾燥,溶解於氘氧化物並測定其核磁共振 光譜’且與合成產物作一比較。結果示於圖2。 實例5: 2-〇-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸之酵素合成法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 檢測商業上可購得之纖維素酶、yS-葡糖苷酶、及/5-葡 聚糖酶(glucanase)酵素製劑,其係根據化學合成之2-0-(β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸於Gilson公司LC系統(305型主控 幫浦、116型UV檢測器)的滯留時間爲5.2分鐘,管柱: Inertsil ODS-3 (DL Science 股份有限公司,4.6 X 150 毫米 ,5微米),流動相:20% MeOH - 20 mM磷酸鹽 -5 mM溴 化四-正戊基錢,流速:0.5晕升/分鐘,測定波長:254 nm。 配合0.3 Μ纖維二糖及0.2M抗壞血酸,以10 mM醋酸鹽緩 衝液(pH 5.0)溶解上述酵素反應系統至1毫升。然後將 酵素溶液之50微升部份加入,於37°C啓動反應。於100°C 加熱5分鐘而終止反應之後,利用高效液相層析儀分析所 產生的β-D-吡喃葡糖基抗壞血酸。結果於纖維素酶(Sigma) 、/3 -葡糖音酶(Toyobo, Nacalai Tesque)、纖維質素 (Cellulosin) T2 (Huankyu Kyoei Bussan)、纖維素酶 “Onozuka”RS、“Onozuka”FA 及鉛筆酶(Pancelase) BR (Yakult Pharmaceutical Ind.股份有限公司)發現;5-轉葡糖 基化活性。游離抗壞血酸出現在4.0分鐘之位置,也觀察到 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) -30- 1331610 A7 ____ B7 五、發明説明於) 高峰在接近3.6分鐘及5.2分鐘之位置,彼等分別命名爲物 質X及物質Y。物質X之轉葡糖基比例爲15.7%,物質Y 是0.8%。當物質X及Y,與化學合成產物共同層析時,物 質X吻合6-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸之收集時間,而 物質Y吻合2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸之收集時間。 利用區隔分子量爲1〇,〇〇〇之UF膜將污染蛋白質除去 之後,利用高效液相層析儀之分級分離,將游離抗壞血酸 除去,該高效液相層析儀爲Gilson公司LC系統(305型主 控幫浦、1 16型UV檢測器),管柱:SUGAR SH101 1 (Showa Denko股份有限公司),流動相:〇.l Μ醋酸,流速:0.5毫升 /分鐘,管柱溫度:30°C,測定方法:差示折射計,0.25毫 升分級分離。含有物質X及物質Y之流份在流份29-3 1處 溶離出來,得到24.7微克樣品,96%產率。 然後將此樣品饋入高效液相層析儀以製得高純度產物 。條件如下所示:Gilson公司LC系統(305型主控幫浦、 經濟部智慧財度局員工消費合作社印製 1 16型UV檢測器),管柱:ODS-UG-5 (4.6 X 250毫米,5微 米,Nomura Chemical股份有限公司產品),流動相:5%甲 醇/ 20 mM甲酸銨/ 5 mM醋酸二-正丁基胺鹽,流速:0.5毫 升/分鐘,測定波長:254 nm,利用FC-2 03之B型流份收集 器(Gilson公司)以每0.5分鐘增加度分級分離。將對應 物質X及物質Y之流份減壓濃縮、冷凍乾燥、及溶解於氘 氧化物,測定其核磁共振光譜且與化學合成產物2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸作一比較》HSQC圖譜中,化學合成 產物之抗壞血酸基團之4-位置、5-位置及6-位置的碳原子 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210X297公釐) -31 - 1331610
7 B 五、發明説明鉍) 結果示於表1。於pH 3或更高pH發現轉葡糖基化產 物,反應於pH 5所生產的2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸 爲0.8%,反應於pH 6所生產的2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞 血酸爲1.0%。再者,反應於pH 5所生產的6-0-(P-D-吡喃 葡糖基)抗壞血酸爲11.8%,反應於?116所生產的6-〇-(0· D-吡喃葡糖基)抗壞血酸爲11.2 % » 表1 pH AA(%) AA6 β G(%) AA2 β G(%) 2 99.3. 0.7 0 3 93.5 6.2 0.3 4 87.9 11.6 0.5 5 87.4 11.8 0.8 6 87.8 11.2 1.0 3)與抗壞血酸衍生物之反應 利用經校正至各種pH値之0.1 Μ醋酸鹽緩衝液,將 測試物質溶解至1毫升,以配合濃度爲0.3 Μ之纖維二糖 及各自濃度爲0.2 Μ之游離抗壞血酸、抗壞血酸鈉鹽、抗 壞血酸鈣鹽、游離異抗壞血酸、及異抗壞血酸鈉鹽。加入 5〇微升之酵素溶液,3 7°C反應20小時。反應結束後,以上 述相同方式分析(β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸。結果示於表 2。每一種抗壞血酸衍生物作用如同轉移反應之接受者,各 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 —訂 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 -33- 1331610 Α7 Β7 五、發明説明00 ) 自生產2-〇-(β-ϋ-吡喃葡糖基)衍生物。 表2 AA(%) AA6 β G(°/〇) AA2/3 G(%) 游離抗壞血酸 91.2 7.9 0.9 抗壞血酸鈉鹽 97.6 1.6 0.8 抗壞血酸鈣鹽 95.9 2.8 1.3 游離異抗壞血酸 95.4 3.8 0.8 異抗壞血酸鈉鹽 98.4 0.8 0.8 ----.""^---:--! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4)部分純化法 硫酸銨沉濺酵素蛋白質之後,將纖維素酶試劑(Sigma) 、纖維素酶 “Onozuka”RS 及鉛筆酶(Pancelase) BR (Yakult Pharmaceutical Ind. Co.,Ltd)分別施加至 Q-Sepharose 離 子交換樹脂(Amersham Pharmacia Biotech Co.),該樹脂經 過20 mM醋酸鹽緩衝液(pH 5,0)平衡,轉移活性於從頭到 尾的流份中皆可發現。結果示於表3。 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表3 AA(%) AA6 β G(%) AA2 β G(°/〇) 纖維素酶試劑(Sigma) 89.9 9.0 1.1 Onozuka RS (Yakult) 86.4 11.6 2.0 鉛筆酶 BR (Yakult) 94.0 5.4 0.6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210Χ297公釐) -34 - 1331610 A7
7 B 五、發明説明θ ) 5)酵素固定法 作爲食品添加物販賣的酵素製劑鉛筆酶BR,除了酵素 之外(5%),還含有95%乳糖。將6克鉛筆酶BR酵素製劑 加入60毫升之20 mM醋酸鹽緩衝液(pH 5.0)之後,將此混 合液饋至經過相同緩衝液平衡過的Marathron WBA (2毫升 樹脂,Dow Chemical公司之產品),獲得重頭到尾的流份。 然後添加硫酸銨至20%飽和,將此混合液固定在經過20% 飽和硫酸銨/ 20 mM醋酸鹽緩衝液(pH 5.0)平衡過的 Chitopearl BCW3510 之上(2 毫升樹脂,Fuji Spinning 股 份有限公司產品),如此製得經固定之酵素。將固定著酵素 之樹脂加入10毫升之20%飽和硫酸銨/ 20 mM醋酸鹽緩衝 液(pH 5.0),其中溶解0.35克之抗壞血酸及1克之纖維二 糖,於3 7°C反應》結果示於表4。 表4 反應時間 AA(%) AA6 β G(%) AA2 β G(%) 第1天 94.1 4.8 1.1 第2天 91.2 7.6 1.2 實例7 : (β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之純化法 將20毫克之纖維素酶製劑(Sigma)溶解於1毫升之 20 mM醋酸鹽緩衝液中(pH 5.0),將此混合液饋至經果相 同緩衝液平衡過的Marathon WBA (0.5毫升樹脂’ Dow Chemical公司之產品),獲得從頭到尾的流份。將此酵素溶 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公瘦) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· —訂 經濟部智悲財產局員工消費合作社印製 -35- 1331610 A7 B7 五、發明説明鉍 ) 液添加至10毫升之20 mM醋酸鹽緩衝液(pH 5.0),其中 業已溶解0.35克之抗壞血酸及1克之纖維二糖,令此混合 液於37°C 反應2天,製得一反應溶液,其含有11. 8%之6-〇-(P-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸及0.8%之2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖 基)抗壞血酸。利用UF膜過濾該溶液,藉以回收及去除酵 素,令所得溶液(pH 4.3,導電度:1.6 mS/cm)通過Dowex 1-X8管柱(醋酸鹽型,1.5 X 12公分),SV = 2.5。然後以接近 10倍管柱體積(200毫升)之蒸餾水洗滌之,使用0-0.1 Μ醋 酸進行線性梯度溶離(8 0毫升X 2),及使用0.1-1.0 Μ醋酸 進行線性梯度溶離(80 .毫升X 2)。分級分離依序產生6-0-(β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之高含量流份(流份65-68),未 反應抗壞血酸之高含量流份,及2-0-(P-D-吡喃葡糖基)抗 壞血酸之高含量流份(流份101-108)。收集流份101-108作 爲2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸之高含量流份(2.4毫克, 4 5%產率)。 實例8 ·· 2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸對抗人類皮膚上皮 角質細胞(HaCaT)經紫外線B(UVB)引起之細胞死亡的保護 功效 將人類皮膚上皮角質細胞株HaCaT (海德堡大學 Fusenig教授提供之細胞株)置於24孔盤之上,每孔1〇,〇〇〇 個細胞,於含有10%胎牛血淸(FBS)之Dulbecco氏修飾 Eagle培養基(DMEM)培養18小時之後,令細胞照射UVB( 最大波長:312 nm),35毫焦耳/平方公分(mj/Cm2)。照射之 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 —訂 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 -36- 1331610 A7 B7 五、發明説明和) 的含量係利用高效液相層析儀[Toso股份有限公司之AS-8020 系統,管柱:Shodex ODSpak (4.6 X 150 毫米,Showa Denko股份有限公司產品),流動相:o.i μ KH2P〇4-H3P〇4 (pH 2·3 5)- 0.1 mM EDTA-2 Na,流速:1.5 毫升/分鐘],其 配用電量電化學檢測器(FSA公司,Bedford,MA,200 mV) 。結果示於圖6。爲了作一比較,以類似方式測量2-0-( a -D -吡喃葡糖基)抗壞血酸及抗壞血酸,結果也示於圖6。 實例10 :2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸對於人類正常皮膚 纖維母細胞(NHDF)之膠原合成的促進作用 將人類正常皮膚纖維母細胞(NHDF)置於100毫米直 徑之培養皿之上,細胞數爲370,000。培養16小時後,添 加100/z Μ之2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸,其係溶解於 含有10% FBS及40%培養24小時之無血淸NHDF培養液的 DMEM培養基中。再經一小時,添加0.12毫升(120// Ci)之 L-[2,3-3H]脯胺酸並繼續培養48小時。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 培養終止後,除去培養基,以PBS沖洗細胞剝離物4 次。然後使用胰蛋白酶處理細胞,以鹼溶解細胞,隨後中 和而得細胞內蛋白質。使用梭狀芽孢桿菌屬(Clostridium)之 膠原蛋白酶水鮮該蛋白質而得的流份,就放射活性加以測 量,其係利用液相閃爍計數器測量[其使用閃爍溶膠 (Scintisol) EX-H]。未經膠原蛋白酶處理之細胞內蛋白質流 份也利用液相閃爍計數器測量其放射活性。計算放射活性 之差、並紀錄爲膠原合成活性。結果示於圖7。爲了作一比 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4说格(210X297公釐) -38 - 1331610 A7 __B7_ 五、發明説明垆) 較’以類似方式測量2-0-(a -D-吡喃葡糖基)抗壞血酸及抗 壞血酸,結果也示於圖7。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例11 :大鼠之2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸的腸道吸 收情形 利用餵食管,將2-0-(β·ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸於 Milli-Q超純水(Millipore公司)(100毫克/4毫升)所組成 之溶液經口施用至飢餓一夜且淸醒之10週齡大威斯特 (Wistar)公鼠(η =3),其係購自 Nihon Charles River 公司 ,劑量爲100毫克/公斤。經0、0.5、2及4小時後,自門 靜脈收集經肝素處理之血液樣品,並經由離心(6000 X g, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 〇分鐘)將每份樣品之血漿分離。添加一當量之冰冷1 〇%偏 磷酸(含有40 mM)之後,將此混合液離心(10,0 00 X g,10 分鐘),製得經除去蛋白質之門靜脈血漿,測定該血漿之未 經轉移之2-0-(P-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸及抗壞血酸濃度 係利用高效液相層析儀 [Shimadzu股份有限公司之LC-10Ai 系統;管柱 __ Inertsil ODS-3 (GL Science 股份有限公 司,3.0 X 150 毫米,5 微米);流動相:15% MeOH- 17 mM KH2P04/H3P〇4 (pH 3.5)- 5 mM 溴化四-正戊基銨;流速:〇·3 毫升/分鐘;管柱溫度:35°C ;檢測之波長:254 nm]。發現 未經轉移之2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸及代謝產物(抗 壞血酸)於施用後30分鐘出現最大量。結果示於圖8。 這些結果證明,就安定性及延長活性之觀點而論,與 2-0-(〇:-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸相比較,本發明之2-〇-(β_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -39- 1331610 A7 B7 五、發明説明麵) D-吡喃葡糖基)抗壞血酸是—種具有更佳生理作用的前維生 素C。故預期本發明可應用於食品、化妝品、及類似藥物 或藥物領域。再者’ 2-0-(四-〇-醯基-β-D-吡喃葡糖基)抗壞 血酸是新穎的中間物,可用來生產2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基) 抗壞血酸。含有2-0-(P-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之組成物 可經由萃取枸杞屬植物製得。除了化學合成法,也可利用 葡糖基轉移酶反應製得2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸。 實例12 : 2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸對於人類皮膚纖 維母細胞之總數雙倍增加(PDL)量的影響 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將人類正常皮膚纖維母細胞(NHDF)置於100毫米直徑 之培養皿上,細胞密度爲370,000。於補充10% FBS之 DMEM中培養16小時之後,將培養基置換爲補充10% FBS 及40%馴化條件培養基的DMEM,該馴化條件培養基含有 100#Μ之2-〇-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸。繼續培養46-1 88小時,直到細胞達到接近全滿狀態。製備馴化條件培養 基係單獨培養NHDF細胞至接近全滿的狀態,再於無血淸 培養基中培養24小時,回收培養物之上淸液,將該上淸液 保存在冰箱內並於3日內使用。至於上述培養46- 1 88小時 者,培養基每三天更換一次爲新鮮DMEM,該DMEM中補 充10% FBS及4〇°/〇馴化條件培養基[含有100// Μ之2-0-(β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸]。當完成了培養基更換,計算 原先培養基中的細胞數目,並用其進行PDL估算◊黏附在 培養盤上的細胞數目係利用Coulter計數器計算。培養一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS >八4規潘(2丨0 X 297公釐) -40- 1331610 A7 B7 五、發明説明$7 ) 開始的PDL値設定爲0,然後根據如下平衡式計算PDL値: PDL = l〇g2 (回收之細胞數/固著(seeded)之細胞數) 結果示於圖9 »爲了作一比較,進行類似測試法,但以 2-0-(〇: -D-吡喃葡糖基)抗壞血酸及抗壞血酸替代2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸,結果也示於圖9。 實例 13 : 2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸對於端粒 (telomere)長度降低速度的影響 使用不切割端粒序列之限制酶處理NHDF細胞之基因 組DNA,製得含有端粒全長之DNA片段(終端限制片段, TRFs)。藉由電泳分開TRFs,定量端粒DNA之長度係使用 專一性鍵結至端粒的經標記探針。此方法之細節記載於 Life Sciences,Vol.63,No.11,93 5-948(1 998)。 自NHDF細胞製備TRF的方法及瓊脂糖凝膠電泳法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經由胰蛋白酶之處理,將源自人類皮膚上皮之纖維母 細胞(NHDF)分散開來,將NHDF細胞添加至1.5毫升試管 中,每管106細胞,於1,200 rpm,4 °C離心2分鐘,並丟棄 上淸液。以1毫升不含核糖核酸酶(RNase)之PBS(〇淸洗 細胞團塊兩次,盡可能地移除上淸液,並將細胞保存於-80 °C。令冷凍樣品於周遭溫度下復甦,使用IsoQuick核酸萃 取套組 (ORCA Research公司)萃取基因組DNA。將經萃 取之 DNA 溶解於 10 mM Tris-HCl、1 mM EDTA、pH 8.0, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4現格(21 OX297公釐) -41 - 1331610 A7 B7 五、發明説明相 ) 保存於4°C。DNA含量之決定係利用螢光判讀器(Cytofluor 23 50,Millipore 公司)倂用 DNA 結合試劑 Hoechist 3 3 25 8 ,TRF之製備係利用Hinfl處理之限制性水解。限制性水解 乃進行如下。將下列物質加入1.5毫升試管:2微升10 xH 緩衝液(TaKaRa,京都),經萃取之基因組DNA溶液(2微 克),蒸餾水將體積增加至19微升,最後加入1微升之 HUH (6單位/微升,TaKaRa,京都)。於37°C進行反應3-4 小時,將混合液保存於-20°C。準備瓊脂糖(I型,Sigma) 組成之凝膠平板,使得橋面及河床處的瓊脂糖濃度分別爲 1% 及 0.8%。使用 1 X Boyer 緩衝液(50 mM Tris-HCl,20 mM 醋酸鈉,2 mM EDTA,18 mM NaCl,pH 8.0)。令 0.5 微克/行之1仟鹼基對DNA Ladder (GIBCO BRL)[其係作爲 分子量標記],以及摻合著3微升塡灌(loading)緩衝液的樣 品饋至該凝膠,以3 5伏特/公分進行電泳20小時。 轉漬 經濟部智慈財產局貞工消費合作社印製 電泳之後,將瓊脂糖凝膠切下並以溴化乙錠(2微克/毫 升)染色1 5分鐘,凝膠係於UV反式照光器上拍照。然後將 凝膠浸泡於變性溶液中(0.2 N NaOH,0.6 M NaCl),周圍溫 度下震盪25分鐘,繼而以蒸餾水沖洗凝膠一次。再次將凝 膠浸泡於還原溶液中並震盪30分鐘。將凝膠置於3 MM濾 紙之上,同時注意不要帶入任何空氣,該濾紙係放置在充 滿6x SSC之吸漬器中。在凝膠上依序置放:預先浸泡於 SSC 中的硝化纖維素濾膜(OPTITRAN BA-S85,Schleicher 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ' -42- 1331610 A7 B7 五、發明説明和 ) & Schuel)、預先浸泡於6x SSC中的3 MM濾紙 '紙巾、玻 璃板及重物(2公斤),進行轉漬一夜。轉漬之後,將濾膜 浸泡於3 X S SC之中,充分沖水,然後在UV反式照光器上 檢查樣品槽之位置》將濾膜夾在兩份濾紙之間,然後在80 °C加熱一夜(烘烤)。 (TTAGGG)4碳針之標記及雜交 將烘烤過的濾膜浸泡在3x SSC之中,然後浸入雜交緩 衝液(l〇x Denhart 溶液,1 M NaCl,50 mM Tris-HCl (pH 7.4),10 mM EDTA,0.1% SDS,50微克/毫升之經變性的 鮭魚***DNA),預先雜交係於65°C震盪3-4小時。預先雜 交之後,將濾膜放入保護袋內,然後加入2毫升之雜交緩 衝液,該雜交緩衝液中業已添加了 [32P] 5 ’ -終端經標記 (TTAGGG)4探針(TaKaRa)、及1微升之1〇毫克/毫升經變 性之鮭魚***DNA。以不讓氣泡進入之方式封袋。然後將 該袋置於50°C反應一夜而完成雜交反應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自動放射顯影 雜交反應之後,將濾膜浸泡在淸洗緩衝液中(4x SSC, 0.1% SDS)並於55 °C震盪15分鐘。重複上述步驟4次之後 ,將濾膜上的水分充分吸乾,然後將濾膜與X光底片 (Scientific Imaging Film, Kodak)—起置放於具有強化反射 板之匣中,進行自動放射顯影一夜。利用雷射光密度器 (Ultroscan XL,Pharmacia)測定有污濁之TRF密度尖峰, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0 X 297公釐) -43 - 1331610 A7 B7 五、發明説明幻) (HaCaT)由紫外線b(UVB)照射所誘導的細胞死亡。 圖6顯示2_0-(β-ϋ·吡喃葡糖基)抗壞血酸對於人類皮 膚上皮角質細胞之細胞內抗壞血酸濃度的影響。 圖7顯示2-0-(P-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸對於人類正 常皮膚纖維母細胞(NHDF)膠原合成的增進作用。 圖8顯示口服100毫克/公斤之2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基) 抗壞血酸之後、大鼠門靜脈血液及血漿濃度。 圖9顯示2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸對於人類正 常皮膚纖維母細胞(NHDF)之細胞總數兩倍增加量(PDLs)的 影響。2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸呈現出顯著的細胞壽 命支持功效。易言之,當抗壞血酸衍生物不存在時,NHDF 老死,PDL爲20.1;然而抗壞血酸衍生物存在時,:NHDF 之PDF增加2.62倍。此結果顯示NHDF之終生細胞補給能 力以22·62變大,本發明之抗壞血酸衍生物對於防止皮膚老 化及補償皮膚死亡細胞極具貢獻。 圖10顯示2-0-(P-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸對於染色體 端粒(telomere)長度降低速度的影響。無任何抗壞血酸衍生 物之平均降低速度爲225 bp/PDL,經由添加2-0-(β-ϋ-吡喃 葡糖基)抗壞血酸而縮短爲94 bp/PDL。已知細胞老死時之 關鍵性染色體端粒長度爲固定値’可見得本發明之抗壞血 酸衍生物具有延長細胞株壽命的功效,其係將染色體端粒 長度降低之速度降低約42% ’因而達到降低關鍵性長度。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部智慧財產局工消费合作社印製 -45-
Claims (1)
1331610
六、申請專利範圍 附件: 1 . 第91137876號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國99年6月30日修正 種如下式(1)之2-0-(β_〇-吡喃葡糖基)抗壞血酸,
=0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1) 或其生物學上可接受之鹽或酯。 2,一種前維生素C組成物,其包括萃取自植物之 (β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸。 3_如申請專利範圍第2項之組成物,其中該2-0-(p_D_ 口比喃葡糖基)抗壞血酸係卒取自前科植物。 4. 如申請專利範圍第3項之組成物,其中該2_〇_(n 吡喃葡糖基)抗壞血酸係萃取自枸杞屬植物,或构 杞屬植物之新鮮果實或脫水果實。 5. —種生產2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之方法,包 括以選自水與含水溶劑之溶劑於室溫至溶劑回流溫度萃$ 枸杞屬植物,然後自所得萃取物中單離該2_〇-(p-D-D比喃帛 糖基)抗壞血酸。 6. 如申請專利範圍第5項之方法,其中該含水溶劑是含 乙醇。 7. —種如下式(2)之2-0-(四-0 -醒基-β-D -啦喃葡糖基)抗 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS >A4规格(2丨0x297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 1331610 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 壞血酸,
其中該式中的每一個R分別表示Ci-5烷基。 8. 如申請專利範圍第7項之2-0-(四-0-醯基- β- D-吡喃 葡糖基)抗壞血酸,其中式(2)中每一個R基團皆爲乙醯基。 9. —種2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸之製法,其係利 用2-0-(四-〇-醯基-β-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸衍生物作爲中 間物。 10. —種2-0-(P-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸之製法,其係 利用β-D-葡糖基轉移酶作用於抗壞血酸與β-D-葡糖基化合 物。 11·如申請專利範圍第10項之製法,其特徵在於該2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸與6-0·(β-1吡喃葡糖基)抗壞 血酸一倂被生產。 12. 如申請專利範圍第1〇項之製法,其特徵在於該β_ D-葡糖基轉移酶是一種纖維素酶。 13. —種前維生素c組成物,其包括由如申請專利範圍 第9至12項中任一項之製法所生產之2_〇_(p_D_吡喃葡糖 基)抗壞血酸。 14. —種前維生素C組成物’其包括由如申請專利範圍 本紙張尺度適用中國國家椁準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱脅背面之注意事項再填寫本頁)
-2- 1331610 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第9至12項中任一項之製法所生產之2_0_(p_D_吡喃葡糖 基)抗壞血酸,以及6-0-(β-〇-吡喃葡糖基)抗壞血酸。 (請先閲脅背面之注意事項再填寫本頁} 1 5 . —種食品’其包括作爲前維生素C之如申請專利範 圍第1、2、3、4、13或14項中任一項之2-0-(β-ϋ-吡喃葡 糖基)抗壞血酸’或含有該2-0·(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸 之組成物。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之食品,其爲維生素C補 強食品。 I7·—種紫外線傷害保護劑,其包括作爲前維生素C之 如申請專利範圍第1 ' 2、3、4、1 3或14項中任一項之2 -〇-(β-ϋ -吡喃葡糖基)抗壞血酸,或含有該2-0-(p-D-吡喃葡 糖基)抗壞血酸之組成物。 18. —種美白化妝品,其包括作爲前維生素C之如申請 專利範圍第1、2、3、4、13或14項中任一項之2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗壞血酸,或含有該2-0-(β-ϋ-吡喃葡糖基)抗 壞血酸之組成物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19. 一種防止皺紋/鬆弛之化妝品,其包括作爲前維生素 C之如申請專利範圍第1、2 ' 3、4、13或14項中任一項 之2-0-(p-D-吡喃葡糖基)抗壞血酸,或含有該2-0-(β-ϋ-吡 喃葡糖基)抗壞血酸之組成物。 20. —種防止肌膚老化之藥學組成物,其包括作爲前維 生素C組份之如申請專利範圍第1項之2-0-(p-D-吡喃葡糖 基)抗壞血酸、或其生物學上可接受之鹽或酯,或如申請專 利範圍第2、3、4、1 3或1 4項中任一項之組成物。 本ϊ氏張尺度適用中國國家標準(CNS )八4规格(210X297公釐) '"""' -3- 1331610 "· 6 · 3 〇 修·正 年月日/_補充 附件:第91137876號專利申請案 - 中文圖式修正本 民國99年6月30日修正 (ες> Hd *§/ssz; 0«古唞导\帜 6.1 - I=AS :震tJr袭«otlxwi ii麗趣_3£糎8301) 8χ-ΙΧ9ια
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時間(小時) 1331610
細胞***之累記數目(PDL) 1331610
驗DNA之長度(JRFkb)
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