CN101677588A - 亲脂性生物活性分子制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包括至少一种亲脂性生物活性分子和两亲性增溶剂的水和非－水澄清制剂。典型的含水制剂包括水溶性还原剂，该还原剂可减少或防止亲脂性生物活性分子的化学降解。本发明还提供了使用本发明制剂的方法。例如，本发明提供了包括本发明制剂的饮料。本发明进一步提供了制备所述制剂和饮料的方法。

Description

亲脂性生物活性分子制剂
相关申请的交叉参考
[0001]本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2007年2月1日提交的美国临时专利申请No.60/887,754和2007年7月3日提交的美国临时专利申请No.60/947,943的优先权，为所有目的而将这些文献完整地引入本文作为参考。
发明背景
[0002]在本领域中对可以储存且随后用于制备食品和饮料，药物和营养物以及护肤品和其它消费品的亲脂性生物活性分子的改进制剂存在需求。例如，对以化学方式使水溶液中的亲脂性生物活性分子保持稳定的方法存在需求。本发明解决了这些和其它需求。
发明概述
[0003]本发明在一个方面中提供了水溶性制剂，其包含亲脂性生物活性分子，水溶性还原剂和具有式(IV)结构的增溶剂：
Figure A20088000960900141
其中a为选自0和1的整数；Z为选自甾醇，生育酚，泛醇及其衍生物或同系物中的成员；Y1为包含至少一种聚合物结构部分的直链或支链亲水性结构部分，其中所述的聚合物结构部分各自为独立地选自聚环氧烷和多元醇中的成员；且L1为选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基的连接基结构部分。在一个实例中，亲脂性生物活性分子为泛醇且泛醇制剂基本上不含泛醌。在一个实施方案中，本发明提供了包括上述泛醇制剂的饮料。因此，本发明在另一个方面中提供了无-醇饮料，其包括增溶的泛醇，水溶性还原剂和具有式(IV)结构的增溶剂。
[0004]本发明在另一个方面中提供了无-醇饮料，其包含增溶的泛醌和本发明的增溶剂。在一个实例中，所述的增溶剂具有式(IV)。在另一个实例中，所述的增溶剂为选自聚氧乙基-生育酚基-癸二酸酯(PTS)，聚氧乙基-谷甾醇-癸二酸酯(PSS)，聚氧乙基-胆甾醇-癸二酸酯(PCS)，聚氧乙基-泛醇-癸二酸酯(PQS)及其组合中的成员。在另一个实例中，所述的泛醌饮料为基本上澄清的。例如，所述的泛醌饮料具有在不超过约90°F的升高的温度下储存时基本上可稳定至少75天的浊度。
[0005]本发明在另一个方面中提供了制备水溶性泛醇储备溶液的方法。该方法包括使泛醌在含水介质中的乳液接触足以基本上定量地将泛醌还原成泛醇的用量的水溶性还原剂。使用具有式(IV)结构的增溶剂在上述乳液中增溶泛醌。在一个典型的实施方案中，所述的泛醌为CoQ10且所述的泛醇为泛醇-50。
[0006]本发明在另一个方面中提供了以化学方式稳定含水制剂中的亲脂性生物活性分子的方法。该方法包括使亲脂性生物活性分子接触本发明的泛醇储备溶液(例如泛醇-50储备溶液)。
[0007]本发明在另一个方面中提供了用于生产无-醇饮料的方法。该方法包括使泛醌在含水介质中的乳液接触原饮料。使用具有式(IV)结构的增溶剂在上述乳液中增溶泛醌。该方法可以进一步包括使用具有式(IV)结构的增溶剂在含水介质中形成泛醌乳液。
[0008]本发明在另一个方面中提供了以化学方式稳定含水制剂中的亲脂性生物活性分子的方法。该方法包括使亲脂性生物活性分子在含水介质中的乳液接触足以防止该分子化学降解的用量的水溶性还原剂。所述的乳液包括具有式(IV)结构的增溶剂。
[0009]本发明的这些和其它方面和优点在按照本发明的详细描述考虑后对本领域技术人员而言显而易见。
附图简述
[0010]图1为表示测定按照实施例2一般操作2形成的含水CoQ10/PTS乳液中胶束的中值粒度的动态光散射(DLS)测量结果的示意图。在测量前将样品稀释至约0.01-约1mM的PTS浓度。该示意图表示在稀CoQ10/PTS制剂中胶束群的中值粒度低于约100nm并且在约20nm-约30nm之间。
[0011]图2为概括使用本发明水溶性泛醌(CoQ10)和泛醇(泛醇-50)制剂制备的本发明选择的饮料的稳定性数据的表。所述的饮料包括下列浓度的亲脂性生物活性分子：佳得乐(Gatorade)和Fruit2O包括单独的128mg PTS，36mg CoQ10/128mg PTS或36mg/128mg泛醇/份。糖-增甜的可乐(Cola)(SS可乐)，健怡可乐(Diet Cola)和Propel包括单独的27mg PTS，7mg CoQ10/27mg PTS或7mg/27mg泛醇/份。将饮料储存在环境温度和升高的温度下指定数量的时间且然后分析pH，颜色(在440和520nm波长处的吸收度)和浊度。使用比浊计测定浊度。浊度单位为比浊法浊度单位(NTU)。使用已知浊度的参比标准用于测量各样品的浊度。图2中的温度以°F给出。
发明详述
I.定义
[0012]本文所用的术语“维生素C衍生物”意旨在体内或体外释放抗坏血酸(维生素C)的化合物及其溶剂合物，水合物和盐。该术语还包括维生素C类似物，其中维生素C的一个或多个羟基被另一个结构部分取代，并且其中该维生素C类似物在体外或体内基本上保持了维生素C的稳定活性。
[0013]本文所用的术语“单萜”意旨带有非线性支链的具有10-碳骨架的化合物。单萜意旨具有以首尾连接方式连接的两个异戊二烯单元的化合物。术语“异戊二烯”还用以包括“类单萜”，其意旨单萜-类物质并且在本文中可以宽松地使用以便共同意旨类单萜衍生物和类单萜类似物。类单萜由此可以包括单帖类，醇类，酮类，醛类，醚类，酸类，不带有氧官能基的烃类等。
[0014]本文所用的术语“磷脂”为本领域中公认的并且意旨磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺和磷脂酸类，神经酰胺类，脑苷脂类，鞘磷脂类和心磷脂质类。
[0015]本文所用的术语“增溶剂”与本文所用的术语“表面活性剂”可以互换使用。本发明的增溶剂包括具有式(III)结构的化合物。在一个实施方案中，所述的增溶剂为非-离子型的两亲分子，其中本文所用的术语两亲意旨该分子包括：至少一个疏水性(例如脂溶性)结构部分，诸如衍生自生育酚，甾醇或泛醌的结构部分；和至少一个亲水性(例如水溶性)结构部分，诸如聚乙二醇。本发明的其它疏水性和亲水性结构部分在本文中的式(III)上下文中讨论。
[0016]本文所用的术语“稳定剂”，“抗氧化剂”为本领域中公认的并且意旨防止或延缓化合物的氧化或自由基或光诱导的变质的合成或天然物质。典型的稳定剂包括生育酚类，类黄酮，儿茶素，超氧化剂物歧化酶，卵磷脂，γ-谷维素；维生素类，诸如维生素A，C(抗坏血酸)和E(生育酚和生育酚同系物和异构体，尤其是α和γ-生育酚)和β-胡萝卜素；天然成分，诸如在迷迭香和山楂提取物中发现的鼠尾草苦内酯(camosol)，鼠尾草酸(carnosic acid)和迷迭香酚(rosmanol)，原花青素，诸如在葡萄籽或松树皮提取物中发现的那些和绿茶提取物。
[0017]术语“还原剂”为能够将本发明的化合物还原成其还原形式的任意化合物。“还原剂”包括亲脂性(例如脂溶性)还原剂。在一个实例中，脂溶性还原剂引入了疏水性结构部分，诸如取代或未取代的碳链(例如由至少10个碳原子组成的碳链)。“还原剂”还包括亲水性(例如水溶性)还原剂。
[0018]在一个实例中，还原剂为“水溶性还原剂”，此时还原剂溶于水(例如在环境温度下)而产生澄清溶液，与明显浑浊，模糊，否则就是不均匀的混合物乃至两相***相反。在一个实例中，还原剂为“水溶性还原剂”，此时它包括至少一个(例如至少两个)羟基并且不包括大的疏水性结构部分(例如由10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20个以上碳原子组成的取代或未取代的直链碳链)。在另一个实例中，还原剂为“水溶性还原剂”，此时它包括至少一个(例如至少两个)羟基并且包括由不超过6，8，10，11，12，13，14或15个碳原子组成的取代或未取代的直链碳链)。典型的水溶性还原剂为抗坏血酸。术语“水溶性还原剂”还包括维生素C与本发明亲脂性生物活性分子的混合物。例如，本发明的泛醇储备溶液为水溶性还原剂。水溶性还原剂可以被衍生而得到基本上为脂溶性的还原剂。例如，使用脂肪酸衍生水溶性还原剂而得到例如脂肪酸酯。典型的脂溶性还原剂为抗坏血酸-棕榈酸酯。
[0019]术语“水溶性”在指本发明的制剂或组合物时意旨在将该制剂加入到含水介质(例如水，原饮料)中时可溶于含水介质而产生基本上澄清的溶液。在一个实例中，该制剂溶于含水介质而无需在高于环境温度(例如25℃)下加热所得混合物。术语“基本上澄清的”在本文中定义。
[0020]术语“含水制剂”意旨包括至少约5％(w/w)水的本发明制剂。在一个实例中，含水制剂包括至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％或至少约50％(w/w)的水。
[0021]术语“生物活性”意旨本发明的化合物和组合物。例如，生物活性分子为具有体内和/或体外生物活性的任意化合物。生物活性分子或组合物还包括本领域中怀疑具有生物活性(例如对人体健康和/或营养具有积极作用)的那些。在一个实例中，生物活性为期望的生物活性，但可能伴随不需要的副作用。具有生物活性的化合物包括药物，营养物和膳食补充剂。
[0022]术语“药物”，“药物组合物”或“药物制剂”分别包括“营养物”(也称作“营养辅助品”)，“营养组合物”或“营养制剂”。营养制剂或营养组合物可以包括药学上可接受的载体，诸如本文所述的那些。
[0023]术语“营养物”或“营养辅助品”为术语“营养品”和“药物”的组合。它意旨一种组合物，在本领域中已知或怀疑它可积极地影响人体营养和/或健康。
[0024]术语“饮料”描述了任何基于水的液体，其适合于人消费(即食品级)。本发明的典型饮料为与本发明至少一种生物活性亲脂性分子组合的任意的“原饮料”。“原饮料”可以为任意的饮料(例如任何销售的饮料)。术语“原饮料”包括啤酒，碳酸水和非-碳酸水(例如餐用水和矿泉水)，增香水(例如水果增香的水)，矿化水，运动饮料(例如佳得乐)，思慕雪(smoothie)，营养饮料，过滤或非-过滤果汁和蔬菜汁(例如苹果汁，橙汁，酸果蔓汁，菠萝汁，柠檬水及其组合)，包括由浓缩物制备的那些汁。典型汁包括具有100％果汁的果汁(由浓缩物挤压或制备)，果汁饮料(例如0-29％汁)，果茶(例如30-99％汁)。术语“原饮料”还包括水果增香的饮料，碳酸饮料，诸如软饮料，水果增香的碳酸盐类和混合物。软饮料包括含咖啡因(caffeinated)软饮料，诸如可乐(例如百事可乐，可口可乐)及其任意的“节食”形式(例如包括无-糖甜味剂)。术语“原饮料”还包括茶(例如绿茶和黑茶，草药茶)，包括速溶茶，咖啡，包括速溶咖啡，基于巧克力的饮料，基于麦芽的饮料，牛奶，可饮用的乳制品和啤酒。本文所用的术语“原饮料”还包括用于制备饮料的任意液体或粉状浓缩物。
[0025]术语“澄清饮料”(例如澄清果汁)意旨对人眼而言澄清(例如透明)的任意饮料。典型的澄清饮料包括碳酸或非碳酸水，软饮料，诸如雪碧(Sprite)或可乐，过滤的果汁和过滤的啤酒。典型的非-澄清饮料包括具有果肉和牛奶的橙汁。
[0026]术语“无-醇饮料”包括基本上不含醇的饮料。典型的无-醇饮料包括上述对术语“饮料”所列的那些。术语“无-醇饮料”包括啤酒，包括一般称作“无-醇啤酒”的那些。在一个实例中，无-醇饮料包括按体积计低于约10％的醇。在另一个实例中，无-醇饮料包括按体积计低于约9％或低于约8％的醇。在另一个实例中，无-醇饮料包括按体积计低于约7％，低于约6％或低于约5％的醇。
[0027]术语“基本上不含泛醌”意旨本发明的水溶性组合物，其中泛醌与相应泛醇的含量比低于约10％。可以使用色谱法，诸如标准分析型HPLC，例如与峰积分(例如AUC)组合测定该比例。在一个实例中，“基本上不含泛醌”意旨泛醌：泛醇之比低于约5％。在另一个实例中，“基本上不含泛醌”意旨泛醌：泛醇之比低于约3％。在另一个实例中，“基本上不含泛醌”意旨泛醌：泛醇之比低于约1％。在另一个实例中，“基本上不含泛醌”意旨泛醌：泛醇之比低于约0.5％，低于约0.4％，低于约0.3％，低于约0.2％或低于约0.1％。在一个实例中，“基本上不含泛醌”意旨泛醌(例如CoQ10)的残留浓度在通过标准分析型HPLC测定时低于可检测水平。
[0028]术语“对化学降解而言基本上为稳定的”涉及的是包含在本发明制剂(例如含水制剂)，饮料或其它组合物中的本发明生物活性分子。在一个实例中，“对化学降解而言基本上为稳定的”意旨该分子为其原始(例如还原)形式，并且不会例如通过氧化，裂解，重排，聚合等，包括由光诱导的那些过程(例如游离基机理)被转化成另一种类(例如氧化种类；任意其它种类，包括多或少的原子；基于基本上不同的分子结构的任意其它种类)。化学降解不包括溶剂化，酸性化合物的脱质子化，碱性化合物的质子化，互变异构化等。化学降解的实例包括泛醇类氧化成泛醌类，不饱和脂肪酸上的双键氧化或裂解和光-诱导的不饱和分子重排。例如，所述的分子在其原(例如还原)形式在组合物(例如含水制剂)中的浓度未随时间显著下降时基本上为稳定的。例如，所述的分子在其分子的原形式的浓度与大约制备该组合物时分子的原形式浓度相比保持至少80％时基本上为稳定的。在另一个实例中，所述的分子在其分子的原形式的浓度保持至少约85％，至少约90％或至少约95％的起始浓度时基本上为稳定的。例如，认为含约50mg/ml浓度的泛醇的含水组合物基本上可稳定至少90天，当90天结束时，泛醇在含水组合物中的浓度保持至少约40mg/ml(50mg/ml的80％)。
[0029]本文所用的术语“基本上澄清”描述本发明的组合物(例如制剂)。例如，本文所用的术语“基本上澄清”用于描述本发明的含水制剂或饮料。在一个实例中，澄清度由正常人的眼评价。在该实例中，“基本上澄清”意旨组合物为透明的并且基本上不含可见的颗粒和/或沉淀(例如不明显浑浊，模糊，否则就是非均匀的)。在另一个实例中，使用用于测定组合物中包含的颗粒，例如胶束大小的光散射技术，诸如动态光散射(DLS)评价组合物的澄清度，模糊度或混浊度。在一个实例中，“基本上澄清”意旨通过DLS测定的中值粒度低于约100nm。例如，当中值粒度低于100nm时，液体相对于人眼而言为澄清的。在另一个实例中，“基本上澄清”意旨中值粒度低于约80nm。在另一个实例中，“基本上澄清”意旨中值粒度小于约60nm。在另一个实例中，“基本上澄清”意旨中值粒度低于约40nm。在另一个实例中，“基本上澄清”意旨中值粒度为约20-约30nm。本领域技术人员了解如何制备用于DLS测定的样品。例如，为了制备用于DLS测定的样品(例如本发明的制剂)，一般稀释样品，使得增溶剂在液体样品中的浓度为约1mM(10-3M)和0.01mM(10-5M)。在另一个实例中，增溶剂(例如PTS)的存在浓度高于临界胶束浓度(CMC)(即能够使胶束自动形成的浓度)。例如，水中PTS的典型CMC为约0.1-约0.5mg/ml。本领域技术人员能够选择合适的浓度以便成功测定本发明制剂中的粒度。
[0030]可选择地，可以通过测定样品的浊度测定本发明组合物的澄清度，模糊度或混浊度。这在组合物为饮料(例如水，软饮料等)时尤其有用。在一个实例中，以FTU(Formazin浊度单位)或FNU(Formazin浊度单位)测定浊度。在一个实例中，使用本领域公知的比浊计测定浊度。浊度测量值基于颗粒的光散射特性。来自校准的比浊计的浊度单位称作比浊法浊度单位(NTU)。在一个实例中，具有已知浊度的参比标准品用于测定样品的浊度。在一个实例中，本发明的组合物(例如本发明的饮料)在浊度不超过高于对照品(未添加本发明亲脂性生物活性分子，但包括增溶剂，例如PTS的本发明原饮料)的约500％时“基本上澄清”。例如，将增香的水的样品浊度测定为2.0ntu并且将包含相同增香的水与泛醇的组合的另一种样品的浊度测定为或低于约8.0ntu(2.0ntu+200％＝8.0ntu)，然后认为泛醇样品为基本上澄清的。在另一个实例中，本发明的组合物在浊度不超过高于对照品约300％时“基本上澄清”。在另一个实例中，本发明的组合物在浊度不超过高于对照品约200％，约150％或约100％时“基本上澄清”。另一个实例中，本发明的组合物在浊度不超过高于对照品约80％，约60％，约40％，约20％或约10％时“基本上澄清”。
[0031]本文所用的术语“乳液”意旨使用本发明的增溶剂在含水介质中乳化(增溶)的本发明亲脂性分子。在一个实例中，所述的乳液包括在亲脂性分子与增溶剂之间形成的胶束。当那些胶束足够小时，所述的乳液为基本上澄清的。一般而言，在那些胶束具有低于100nm的中值粒度时，所述的乳液对正常人眼而言表现为澄清(例如透明)。在一个实例中，本发明乳液中的胶束具有小于60nm的中值粒度。在一个典型实例中，在本发明乳液中形成的胶束具有约20-约30nm的中值粒度。另一个实例中，所述的乳液为稳定的，这意味着在水相与亲脂性成分之间的分离基本上不会发生(例如乳液保持澄清)。用于本发明乳液的典型含水介质为水，它可以任选包含其它增溶的分子，诸如盐，着色剂，调味剂等。在一个实例中，乳液的含水介质不包括醇溶剂，诸如乙醇或甲醇。
[0032]在本文中按照其公认的含义使用术语“胶束”并且包括所有形式的胶束，包括，例如球形胶束，圆柱状胶束，螺纹样胶束和片状胶束。
[0033]本文所用的术语“类黄酮”为本领域中公认的。本文所用的术语“类黄酮”包括在许多认为有助于对身体防病(例如癌症)的食品中发现的那些植物色素。它们包括，例如，桔酸表没食子儿茶素酯(EGCG)，表没食子儿茶素(EGC)和表儿茶素(EC)。
[0034]术语“生育酚”包括所有的生育酚类，包括α-，β-，γ-和δ生育酚。术语“生育酚”还包括生育三烯酚类。
[0035]尽管取代基根据其通常的从左到右书写的化学式指定，但是它们同样包括化学上相同的可以从右到左书写结构产生的取代基，例如-CH2O-还用以描述-OCH2-。
[0036]除非另作陈述，否则术语“烷基”作为其自身或作为另一种取代基的组成部分意旨直链或支链或环状烃基或其组合，它们可以为完全饱和，单-或多不饱和的并且可以包括具有指定的碳原子数的二-和多价基团(即C1-C10意旨1-10个碳)。饱和烃基的实例包括，但不限于诸如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，叔-丁基，异丁基，仲-丁基，环己基，(环己基)甲基，环丙基甲基，其同系物和异构体，例如，正-戊基，正-己基，正-庚基，正-辛基这类基团等。不饱和烷基带有一个或多个双键或三键。不饱和烷基的实例包括，但不限于乙烯基，2-丙烯基，巴豆基，2-异戊烯基，2-(丁二烯基)，2，4-戊二烯基，3-(1，4-戊二烯基)，乙炔基，1-和3-丙炔基，3-丁炔基和高级同系物和异构体。除非另作陈述，否则术语“烷基”还意旨包括下文详细定义的烷基的那些衍生物，诸如“杂烷基”，其差别在于为适合于作为烷基，该杂烷基通过碳原子与分子的剩余部分连接。限于烃基的烷基称作“高烷基”。
[0037]术语“烯基”作为其自身或作为另一种取代基的组成部分以其常规的含义使用并且意旨衍生自烯烃的基团，作为典型，但不限于取代或未被取代的乙烯基和取代或未被取代的丙烯基。一般而言，烯基带有1-24个碳原子，其中优选那些带有1-10个碳原子的基团。
[0038]术语“亚烷基”作为其自身或作为另一种取代基的组成部分意旨衍生自烷的二价基团，作为典型，但不限于-CH2CH2CH2CH2-，且进一步包括如下描述为“杂亚烷基”的那些基团。一般而言，烷基(或亚烷基)带有1-24个碳原子，在本发明中优选那些带有10个或10个以下碳原子的基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”为短链烷基或短链亚烷基，它们一般带有8个或8个以下碳原子。
[0039]术语“烷氧基”，“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规的含义使用并且意旨那些分别通过氧原子，氨基或硫原子与分子的剩余部分连接的烷基。
[0040]除非另作陈述，否则术语“杂烷基”作为其自身或作为与另一术语的组合意旨稳定的直链或支链或环状烃基或其组合，它们由所述数目的碳原子和至少一个选自O，N，Si，S，B和P的杂原子组成，并且其中氮和硫原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子可以位于杂烷基的任何内部位置上或烷基与分子剩余部分连接的位置上。实例包括，但不限于-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3，-CH2-S-CH2-CH3，-CH2-CH2，-S(O)-CH3，-CH2-CH2-S(O)2-CH3，-CH＝CH-O-CH3，-Si(CH3)3，-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以为相连的，诸如，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语“杂亚烷基”作为其自身或作为另一种取代基的组成部分意旨衍生自杂烷基的二价基团，作为典型，但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。就杂亚烷基而言，杂原子还可以占据链末端的任一一个或两个(例如亚烷氧基，亚烷二氧基，亚烷氨基，亚烷二氨基等)。进一步而言，就亚烷基和杂亚烷基连接基而言，连接基无方向隐含了书写连接基通式的方向。例如，式-CO2R′-表示-C(O)OR′和-OC(O)R′。
[0041]除非另作陈述，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”作为它们自身或与其它术语的组合分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。另外，就杂环烷基而言，杂原子可以占据杂环与分子剩余部分连接的位置。“环烷基”和“杂环烷基”取代基可以直接或通过连接基与分子的剩余部分连接。典型的连接基为亚烷基。环烷基的实例包括，但不限于环戊基，环己基，1-环己烯基，3-环己烯基，环庚基等。杂环烷基的实例包括，但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-吗啉基，3-吗啉基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢噻吩-2-基，四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基，2-哌嗪基等。
[0042]除非另作陈述，否则术语“卤代”或“卤素”作为它们自身或另一种取代基的组成部分意旨氟，氯，溴或碘原子。另外，术语，诸如“卤代烷基”意旨包括一卤代烷基和多卤代烷基。例如，本文所用的术语“卤代(C1-C4)烷基”意旨包括，但不限于三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，4-氯丁基，3-溴丙基等。
[0043]除非另作陈述，否则术语“芳基”意旨多不饱和芳族取代基，它可以为单环或多环(例如1-3个环)，这些环可以彼此稠合或共价连接。术语“杂芳基”意旨包含1-4个选自N，O，S，Si和B的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基可以通过杂原子与分子的剩余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基，1-萘基，2-萘基，4-联苯基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-吡唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，吡嗪基，2-噁唑基，4-噁唑基，2-苯基-4-噁唑基，5-噁唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-苯并噻唑基，嘌呤基，2-苯并咪唑基，5-吲哚基，1-异喹啉基，5-异喹啉基，2-喹喔啉基，5-喹喔啉基，3-喹啉基和6-喹啉基。上述关注的芳基和杂芳基环系各自的取代基选自下述可接受的取代基。
[0044]为简便起见，术语“芳基”在与其它术语联用(例如芳氧基，芳硫氧基，芳基烷基)时包括如上述定义的芳基和杂芳基。因此，术语“芳基烷基”意旨包括芳基与烷基连接的那些基团(例如苄基，苯乙基，吡啶基甲基等)，包括碳原子(例如亚甲基)被例如氧原子取代的烷基(例如苯氧甲基，2-吡啶氧基甲基，3-(1-萘氧基)丙基等)。
[0045]上述术语各自(例如“烷基”，“杂烷基”，“芳基”和“杂芳基”)意旨包括所示基团的取代和未取代形式。每类基团优选的取代基在下文中提供。
[0046]烷基和杂烷基的取代基(包括通常称作亚烷基，烯基，杂亚烷基，杂烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，环烯基和杂环烯基)一般称作“烷基取代基”，且它们可以为选自，但不限于如下基团种类中的一种或多种：取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环烷基，-OR′，＝O，＝NR′，＝N-OR′，-NR′R″，-SR′，-卤素，-SiR′R″R′″，-OC(O)R′，-C(O)R′，-CO2R′，-CONR′R″，-OC(O)NR′R″，-NR″C(O)R′，-NR′-C(O)NR″R′″，-NR″C(O)2R′，-NR-C(NR′R″R′″)＝NR″″，-NR-C(NR′R″)＝NR′″，-S(O)R′，-S(O)2R′，-S(O)2NR′R″，-NRSO2R′，-CN和-NO2，数值范围从0到(2m′+1)，其中m′为这类基团中碳原子总数。R′，R″，R′″和R″″各自独立地意旨氢，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的芳基，例如被1-3个卤素取代的芳基，取代或未取代的烷基，烷氧基或硫代烷氧基，或芳基烷基。例如，当本发明的化合物包括一个以上R基团时，R基团各自独立地作为R′，R″，R′″和R″″基团选择，此时存在这些基团中的一个以上。当R′和R″连接在同一氮原子上时，它们可以与氮原子合并成5-，6-或7-元环。例如，-NR′R″意旨包括，但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上述取代基讨论中，本领域技术人员可以理解本文所用的术语“烷基”意旨包括基团，其包括结合非氢原子的碳原子，诸如卤代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基例如-C(O)CH3，-C(O)CF3，-C(O)CH2OCH3等)。
[0047]与对烷基所述的取代基类似，芳基和杂芳基的取代基一般称作“芳基取代基”。这些取代基选自，例如：取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环烷基，-OR′，＝O，＝NR′，＝N-OR′，-NR′R″，-SR′，-卤素，-SiR′R″R′″，-OC(O)R′，-C(O)R′，-CO2R′，-CONR′R″，-OC(O)NR′R″，-NR″C(O)R′，-NR′-C(O)NR″R′″，-NR″C(O)2R′，-NR-C(NR′R″R′″)＝NR″″，-NR-C(NR′R″)＝NR′″，-S(O)R′，-S(O)2R′，-S(O)2NR′R″，-NRSO2R′，-CN和-NO2，-R′，-N3，-CH(Ph)2，氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基，数值范围从0到芳族环系上开放化合价总数；且其中R′，R″，R′″和R″″独立地选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。例如，当本发明的化合物包括一个以上R基团时，R基团各自独立地作为R′，R″，R′″和R″″基团选择，此时存在这些基团中的一个以上。
[0048]芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地被式-T-C(O)-(CRR′)q-U-取代，其中T和U独立地为-NR-，-O-，-CRR′-或单键且q为0-3的整数。可选择地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地被式-A-(CH2)r-B-取代，其中A和B独立地为-CRR′-，-O-，-NR-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2NR′-或单键且r为1-4的整数。由此形成的新环的单键之一可以任选地被双键取代。可选择地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地被式-(CRR′)s-X-(CR″R′″)d-取代，其中s和d为0-3的整数，X为-O-，-NR′-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-或-S(O)2NR′-。取代基R，R′，R″和R′″独立地选自氢或取代或未取代的(C1-C6)烷基。
[0049]术语“酰基”描述了包含羰基残基C(O)R的取代基。R的典型种类包括H，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，和取代或未取代的杂环烷基。
[0050]本文所用的术语“稠合环”意旨至少两个环，其中每个环与另一个环共有至少2个原子。“稠合环系”可以包括芳族和非芳族环。“稠合环系”的实例为萘类，吲哚类，喹啉类，色烯类等。
[0051]本文所用的术语“杂原子”包括氧(O)，氮(N)，硫(S)，硅(Si)和硼(B)。
[0052]符号“R”为表示取代基的一般缩写。典型的取代基包括取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，和取代或未取代的杂环烷基。
[0053]本文所用的术语“药学上可接受的盐”包括使用相对无毒性的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上发现的具体取代基。当本发明的化合物包含相对酸性的官能基时，可以通过使这类化合物的中性形式以净的形式或在合适的惰性溶剂中接触不同量的所需碱获得碱加成的盐。药学上可接受的碱加成的盐的实例包括钠，钾，钙，铵，有机氨基或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物包含相对碱性的官能基时，可以通过使这类化合物的中性形式以净的形式或在合适的惰性溶剂中接触不同量的所需酸获得酸加成的盐。药学上可接受的盐的实例包括衍生自无机酸的盐和衍生自相对无毒性的有机酸的盐，所述的无机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，碳酸，一氢碳酸，磷酸，一氢磷酸，二氢磷酸，硫酸，一氢硫酸，氢碘酸或磷酸等，所述的有机酸如乙酸，丙酸，异丁酸，马来酸，丙二酸，苯甲酸，琥珀酸，辛二酸，富马酸，乳酸，扁桃酸，苯二甲酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸等。还包括氨基酸的盐，诸如精氨酸盐等，和有机酸，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸的盐等(例如，参见Berge等，Journal of Pharmaceutical Science，66：1-19(1977))。本发明的某些具体化合物包含能够将化合物转化成碱或酸加成的盐的碱性和酸性官能基。
[0054]如果将残基定义为“O-”，那么该式意旨任选包括有机或无机阳离子抗衡离子。例如，所得的化合物的盐形式为药学上可接受的。
[0055]例如，通过使所述的盐接触碱或酸并且按照常规方式分离母体化合物再生化合物的中性形式。就本发明的目的而言，化合物的母体形式在某些物理特性方面不同于各种盐形式，诸如在极性溶剂中的溶解度，而其它的盐于化合物的母体形式等效。
[0056]本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式和溶剂化形式存在，包括水合形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化形式等效并且包括在本发明范围内。本发明的某些化合物可以以多晶型或非晶形形式存在(“多晶型物”)。一般而言，所有物理形式均为本发明关注的方法中使用的并且指定它们包括在本发明范围内。“化合物或化合物的药学上可接受的盐，水合物，多晶型物或溶剂合物”意旨包括“或”的含义，即包括满足所述标准的一个以上的物质，例如包括为盐和溶剂合物的物质。
[0057]本发明的化合物可以在构成这类化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以被放射性同位素放射性标记，诸如，例如氚(3H)，碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明化合物的所有同位素变化形式，无论是放射性的还是非放射性的，均指定它们包括在本发明范围内。
[0058]本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物，非对映异构体，几何异构体和单个的异构体包括在本发明范围内。本文所用的外消旋，双非外消旋物(ambiscalemic)和非外消旋物(scalemic)或对映异构体纯的化合物的图示取自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62：114-120。除非另作陈述，否则实线和断线楔形物用于表示立体中心的绝对构型。当本文所述的化合物包含烯烃双键或其它几何不对称中心时，并且除非另作陈述，否则指定所述的化合物包括E和Z几何异构体。同样，包括所有的互变体形式。
[0059]本发明的化合物可以以特定的几何或立体异构体形式存在。本发明关注所有这类化合物，包括顺式-和反式-异构体，(-)-和(+)-对映异构体，非对映异构体，(D)-异构体，(L)-异构体，其外消旋混合物及其它混合物，诸如富含对映异构体或非对映异构体异构体的混合物，它们属于本发明的范围。额外的不对称碳原子可以存在于取代基上，诸如烷基。指定所有这类异构体及其混合物均包括在本发明中。
[0060]本文所用的术语“离去基”意旨从反应的底物中裂解的底物的一部分。离去基为被取代为获取它成键电子的稳定种类的原子(或原子团)。一般而言，离去基为阴离子(例如Cl-)或中性分子(例如H2O)。典型的离去基包括卤素，OC(O)R65，OP(O)R65R66，OS(O)R65和OSO2R65。R65和R66为独立地选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基中的成员。有用的离去基包括，但不限于其它卤化物，磺酸酯类，氧鎓离子，高氯酸烷基酯，磺酸酯，例如芳基磺酸酯类，铵基烷磺酸酯类和烷基氟磺酸酯类，磷酸酯类，羧酸酯类，碳酸酯类，醚类和氟化化合物(例如三氟甲磺酸酯类，九氟丁基磺酸酯，三氟乙磺酸酯类(tresylate))，SR65，(R65)3P+，(R65)2S+，P(O)N(R65)2(R65)2，P(O)XR65X′R65，其中R65各自独立地选自在本段落中提供的成员，且X和X′为S或O。适合于具体组的反应条件的对它们和其它离去基的选择属于本领域技术人员的能力范围(例如，参见March J，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，2nd Edition，John Wiley andSons，1992；Sandler SR，Karo W，ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS，2nd Edition，Academic Press，Inc.，1983；和Wade LG，COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，John Wiley and Sons，1980)。
[0061]本文所用的“保护基”意旨在具体反应条件下基本上稳定，但在不同反应条件下从底物中裂解的底物的一部分。还可以选择保护基，使得它参与本发明化合物芳族环成分的直接氧化。就有用保护基的实例而言，例如，参见Greene等，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICSYNTHESIS，3rd ed.，John Wiley&Sons，New York，1999。
[0062]本文所用的“环”意旨取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。环包括稠合环结构部分。环上的原子数一般由环成员数确定。例如，“5-至7-元环”意旨在环排列上的5-7个原子。环任选包括杂原子。因此，本文所用的术语“5-至7-元环”包括，例如吡啶基和哌啶基。本文所用的术语“环”进一步包括一个以上“环”的环系，其中每个“环”独立地如上述定义。
II.介绍
[0063]本发明提供了含水组合物，包括本文所述的亲脂性生物活性分子(例如CoQ10)和增溶剂。这些制剂具有几个优点。首先，它们提供基本上澄清的水溶液形式的亲脂性生物活性分子(例如通常为基本上水不溶型的生物活性分子)。该制剂使消费者能够以液体，例如，饮料，诸如水形式摄入亲脂性生物活性分子。这种含水制剂为基本上澄清的，这使得这些制剂对消费者更有吸引力。
[0064]在另一个实施方案中，本发明提供了亲脂性生物活性分子(例如泛醇-50)的制剂(例如含水制剂)，其包括本文所述的增溶剂和水溶性还原剂(也称作稳定剂)。在这些制剂(尤其是含水制剂)中的亲脂性生物活性分子在化学降解(例如氧化)方面令人意外地稳定。在一个实例中，亲脂性化合物的化学稳定性为增溶剂性质与还原剂(稳定剂)水溶性之间的协同作用的结果：所述的增溶剂为两亲性非离子型表面活性剂，在水溶液它能够使亲脂性分子以一般具有不超过100nm，通常低于30nm的中值粒度的“纳米-胶束”形式乳化。当亲脂性分子以这些小胶束形式增溶时，水溶性(与脂溶型相反)还原剂令人意外地有效防止亲脂性分子在水溶液中化学降解。例如，添加水溶性还原剂减少或防止了亲脂性生物活性分子降解并且延长了其在溶液中的平均寿命，例如至少5倍。在水溶液中易于氧化的分子包括ω-3-脂肪酸(例如DHA)和泛醇。
[0065]在另一个实例中，水溶性还原剂自身可以与可能的保健品(例如维生素C和其它维生素)混合。因此，在单一组合物中两种有益组分的组合(亲脂性生物活性分子和稳定剂)为消费者提供了更大的便利性。在另一个实例中，首先用水溶性还原剂将亲脂性生物活性分子还原成更易于生物利用的化学形式且随后用过量的还原剂稳定该还原形式。
[0066]本发明还提供了制备本发明的水溶性泛醇含水制剂的方法。在一个实例中，所述的泛醇制剂基本上不含泛醌(例如至少90％的合并的泛醇/泛醇含量为泛醇)。典型的方法包括使含水介质(例如水)中的泛醌(例如CoQ10)乳液接触足以基本上定量地将泛醌还原成泛醇(例如泛醇-50)的用量的水溶性还原剂(例如维生素C或水溶性维生素C衍生物)。在一个实例中，使用本发明的增溶剂形成泛醌乳液。在一个实例中，由此形成的含水泛醇制剂为基本上澄清的。
[0067]本发明者已经发现上述方法，其中泛醇在原位由增溶(乳化)的泛醌形成，优于相关方法，其中使预先形成(分离)的泛醇接触增溶剂和含水介质。本方法具有几个优点。首先，该方法从广泛可利用的泛醌开始，它比分离的泛醇便宜。第二，一旦在原位形成泛醇，则泛醇在水溶液中稳定。第三，该方法不依赖于惰性气体产生基本上不含泛醌的制剂。总之，本方法更具成本有效性并且无需复杂的设备。
[0068]本发明的水溶性制剂可以用于制备具有其中稳定溶解的亲脂性生物活性分子的饮料。
III.组合物
[0069]本发明提供了亲脂性生物活性分子制剂。这些制剂至少包含：(a)本发明的亲脂性生物活性分子；和(b)本发明的增溶剂。可以用于本发明制剂的典型的亲脂性生物活性分子和增溶剂如下文所述。
[0070]在一个实例中，所述的制剂进一步包含(c)水溶性还原剂。本发明者已经发现，在使用本发明增溶剂(例如PTS，PSS，PCS或PQS)配制分子时，可以使用水溶性还原剂稳定通常易于化学降解(例如氧化)的某些亲脂性生物活性分子。典型的水溶性还原剂选自抗坏血酸(维生素C)和维生素C的水溶性衍生物。维生素C为便利的还原剂，因为它被广泛利用并且适合于人消费。
[0071]本发明者进一步发现水溶性的极性还原剂在其在水溶液中以化学方式稳定亲脂性分子方面优于脂溶性还原剂。因此，在一个实例中，所述的还原剂不是脂溶性还原剂，诸如维生素C-棕榈酸酯。
[0072]本发明进一步提供了制备所述制剂的方法。本发明的制剂可以以各种产品形式使用，诸如食品，饮料，化妆品和护肤品(局部施用)，膳食补充剂(例如在软胶胶囊(soft-gelatine capsule)中的制剂)和营养制剂。在一个实施方案中，本发明提供了包括本发明制剂的饮料。
制剂
[0073]本发明在一个方面中提供了包括至少一种本发明的亲脂性生物活性分子，水溶性还原剂和增溶剂的水溶性制剂。典型的增溶剂如下文所述。在一个实例中，所述的增溶剂具有下文所述的式(III)的结构。在另一个实例中，所述的增溶剂具有式(IV)的结构，其中整数a选自0和1：
Figure A20088000960900321
[0074]在式(IV)中，Z为疏水性结构部分。在一个实例中，Z为选自甾醇类(例如胆甾醇或谷甾醇)，生育酚类(例如α-生育酚)，生育三烯酚和泛醇类(例如泛醇-50)及其衍生物或同系物中的成员。本领域技术人员了解疏水性结构部分(例如生育酚)在与Y1连接时为该分子的类似物，其中氢原子被结构部分“Y1-[L1]a-”取代。
[0075]在式(IV)中，Y1为直链或支链亲水性结构部分，包括至少一种聚合物结构部分，其中每个聚合物结构部分为独立地选自聚环氧烷(例如PEG)和多元醇中的成员。典型的亲脂性结构部分在下文中描述，它们各自用于本实施方案。在一个实例中，所述的亲脂性结构部分为聚(乙二醇)(PEG)或甲基化PEG(mPEG)。
[0076]在式(IV)中，L1为共价连接疏水性结构部分Z和亲水性结构部分Y1的连接基结构部分。典型的连接基结构部分如下文所述。在一个实例中，L1选自单键，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。在一个实施方案中，L1包括直链或支链C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11，C12，C13，C14，C15，C16，C17，C18，C19，C20，C21，C22，C23，C24或C25-C30烷基链，它们任选引入了至少一种官能基。本实施方案典型的官能基包括醚，硫醚，酯，碳酰胺，碳酸酯和脲基。在一个具体的实例中，所述的增溶剂选自聚氧乙基-生育酚基-癸二酸酯(PTS)，聚氧乙基-谷甾醇-癸二酸酯(PSS)，聚氧乙基-胆甾醇-癸二酸酯(PCS)，聚氧乙基-泛醇-癸二酸酯(PQS)及其组合。
[0077]在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂为约1∶0.3(w/w)-约1∶20(w/w)。在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶1(w/w)-约1∶20(w/w)。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶1(w/w)-约1∶10(w/w)。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶1.3(w/w)-约1∶5(w/w)。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶2(w/w)-约1∶4(w/w)。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶3(w/w)。在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶0.3(w/w)-约1∶1(w/w)。在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶0.5(w/w)-约1∶2(w/w)。
水溶性还原剂
[0078]在一个典型的实施方案中，制剂(例如含水制剂)中包含的水溶性还原剂防止了亲脂性生物活性分子的化学降解(例如氧化和/或光诱导的过程)。例如，将维生素C或水溶性维生素C衍生物添加到包含DHA和PTS的制剂中用于延长DHA在含水制剂中的化学稳定性至少几周。在其它实施方案中，将水溶性还原剂以足以还原并且在还原后稳定亲脂性生物活性分子的用量加入到制剂中。例如，混合泛醌和增溶剂在水中的溶液(例如PTS)。在混合成分时，形成小粒度的胶束(例如中值粒度为约20-约30nm)。然后加入水溶性还原剂，诸如维生素C或维生素C衍生物。水溶性还原剂将泛醌还原成泛醇。过量的水溶性还原剂用于防止泛醇降解(例如氧化成泛醌)。
[0079]在这方面，认为水溶性还原剂为稳定剂。在一个实例中，相对于亲脂性生物活性分子而言以化学计算过量的摩尔比加入还原剂。在另一个实施方案中，制剂中亲脂性生物活性分子与水溶性还原剂之比为约100∶1-约1∶20(w/w)。在另一个实施方案中，制剂中亲脂性生物活性分子与水溶性还原剂之比为约50∶1-约1∶10(w/w)。在另一个实施方案中，制剂中亲脂性生物活性分子与水溶性还原剂之比为约20∶1-约1∶10(w/w)。在另一个实施方案中，制剂中亲脂性生物活性分子与水溶性还原剂之比为约10∶1-约1∶10(w/w)。在另一个实施方案中，制剂中亲脂性生物活性分子与水溶性还原剂之比为约1∶1(w/w)-约1∶10(w/w)，约1∶1-约1∶8(w/w)，约1∶1-约1∶6(w/w)或约1∶1-约1∶4(w/w)。在另一个实施方案中，制剂中亲脂性生物活性分子与水溶性还原剂之比为约1∶1-约1∶3(w/w)。在另一个实施方案中，制剂中亲脂性生物活性分子与水溶性还原剂之比为约1∶1-约1∶2(w/w)。本领域技术人员可以理解至少部分还原剂可以以其“氧化”形式存在。例如，当将维生素C用作水溶性还原剂时，至少部分维生素C可以作为脱氢抗坏血酸存在于制剂中。
[0080]在亲脂性生物活性分子为ω-脂肪酸(例如ω-3-，ω-6-或ω-9-脂肪酸)的一个实例中，制剂中脂肪酸与水溶性还原剂之比为约100∶1-约10∶1(w/w)。
[0081]在亲脂性生物活性分子为类胡萝卜素(例如叶黄素(lutein)，虾青素，角黄素，岩藻黄质或番茄红素)的另一个实例中，制剂中类胡萝卜素与水溶性还原剂之比为约10∶1-约1∶10(w/w)。
[0082]在上述实施方案中的任意种的一个实例中，制剂中的亲脂性生物活性分子对化学降解(例如氧化)而言基本上稳定。在一个实例中，所述制剂在低于约25℃(例如约4℃或约10℃)的温度下储存时基本上稳定至少30，60，90，120，160或180天。一般而言，将所述制剂储存在约4℃下。在该温度下，所述制剂一般稳定至少4，5或6个月。
[0083]在上述实施方案中的任意种的一个实例中，制剂包含在软胶胶囊中。本领域技术人员理解适合于引入软胶胶囊的制剂一般包含低于约5％，优选低于约4％，更优选低于约3％且最优选低于约2％(w/w)的水。因此，在一个实例中，所述制剂包括低于5％(w/w)的水。
[0084]上述制剂中亲脂性生物活性分子可以为任意的亲脂性生物活性分子，诸如本文所述的那些。上述实施方案中任意种的典型的亲脂性生物活性分子包括难以使用公知方法稳定的那些分子。在上述实施方案中任意种的一个实例中，亲脂性生物活性分子为选自ω-3-脂肪酸(例如二十二碳六烯酸(DHA)，二十碳五烯酸(EPA)和α-亚麻酸(ALA))，ω-6-脂肪酸，ω-9-脂肪酸，类胡萝卜素，精油，调味油和亲脂性维生素的成员。典型的类胡萝卜素包括叶黄素，虾青素，番茄红素，岩藻黄质和角黄素。额外的类胡萝卜素(例如叶黄素(xanthophyll))在下文中描述。
[0085]在上述实施方案中任意种的一个实例中，制剂为含水制剂并且包括至少约5％(w/w)的水。在其它实例中，含水制剂包括至少约10％，至少约20％，至少约30％至少约40％或至少约50％(w/w)的水。在另一个实例中，含水制剂包括50％(w/w)以上的水。例如，含水制剂包括至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％或至少约80％(w/w)的水。在另一个实例中，含水制剂包括80％(w/w)以上的水。例如，含水制剂包括至少约85％，至少约90％，至少约92％，至少约94％或至少约96％(w/w)的水。
[0086]在一个实例中，所述的亲脂性生物活性分子通过亲脂性生物活性分子与增溶剂之间形成胶束在含水制剂中增溶。可以使用动态光散射(DLS)检测器测定溶液中形成的胶束的粒度。一般而言，较小的粒度与人体吸收胶束中包含的活性组分的倾向更大相关。在一个实例中，小尺寸的胶束强化或改善了调味剂的味道或气味。在一个实施方案中，本发明的含水制剂包括具有小于公知制剂产生的粒度的粒度的胶束。
[0087]在一个实施方案中，本发明的含水制剂为基本上澄清的(例如不含可见的沉淀，混浊或模糊)。在一个实例中，使用PTS配制本发明的亲脂性生物活性分子，得到基本上澄清的含水制剂。本发明的澄清制剂可以着色。在一个实例中，在胶束具有低于可见大小的粒度(例如低于100nm)时，所述的制剂为基本上澄清的。因此，在另一个典型的实施方案中，亲脂性生物活性分子与增溶剂之间形成的胶束具有低于约100nm的平均(平均值)粒度。在另一个实例中，亲脂性生物活性分子与增溶剂之间形成的胶束具有低于约90nm，低于约80nm，低于约70nm或小于约60nm的中值粒度。在另一个实例中，亲脂性生物活性分子与增溶剂之间形成的胶束具有低于约50nm，低于约40nm或低于约30nm的中值粒度。在另一个典型的实施方案中，中值粒度为约10nm-约90nm。另一个典型的中值粒度为约5nm-约70nm，优选约10nm-约50nm，更优选约10nm-约30nm。在一个具体的实例中，亲脂性生物活性分子与增溶剂之间形成的胶束具有约30nm-约20nm(例如约25nm)的中值粒度。
[0088]在另一个实例中，含水制剂不包括醇溶剂。例如，存在醇溶剂可以破坏乳液的适当形成并且可以破坏已经形成的胶束。对含水制剂中形成的胶束有害的典型的醇溶剂包括诸如乙醇，甲醇，丙醇，丁醇和高级醇类(例如C5-C20醇类)这类溶剂。醇溶剂还包括多元醇，诸如乙二醇，丙二醇，甘油等。本文所用的术语“醇溶剂”不包括聚合物，诸如上述多元醇的聚合形式(例如聚环氧烷)，诸如PEG或PPG)。
[0089]在上述实施方案中任意种的一个实例中，制剂中亲脂性生物活性分子的浓度至少为约20mg/mL并且可以高至约60，约80，约100或高于约100mg/mL。在一个实例中，亲脂性生物活性分子在本发明含水制剂中的浓度至少为约1mg/mL。在另一个实例中，亲脂性生物活性分子在本发明含水制剂中的浓度至少为约5mg/mL或至少约10mg/mL。在另一个实例中，亲脂性生物活性分子在本发明含水制剂中的浓度至少为约20mg/mL，至少约30mg/mL，至少约40mg/mL，至少约50mg/mL，至少约60mg/mL，至少约70mg/mL或至少约80mg/mL。在另一个实例中，亲脂性生物活性分子在本发明含水制剂中的浓度至少为约85mg/mL，至少约90mg/mL，至少约95mg/mL或至少约100mg/mL。在另一个实例中，亲脂性生物活性分子在本发明含水制剂中的浓度至少为约110mg/mL，至少约120mg/mL，至少约130mg/mL，至少约140mg/mL，至少约150mg/mL，至少约160mg/mL，至少约170mg/mL，至少约180mg/mL，至少约190mg/mL或至少约200mg/mL。在另一个实例中，亲脂性生物活性分子在本发明含水制剂中的浓度高于200mg/mL。
[0090]在上述实施方案中任意种的一个实例中，亲脂性生物活性分子为泛醇(例如泛醇-50)(泛醇制剂)。因此，在一个实施方案中，本发明提供了水溶性制剂，包括泛醇，本发明的水溶性还原剂和增溶剂。典型的增溶剂在下文中描述。在一个实例中，所述的增溶剂具有本文所述的式(IV)的结构。
[0091]在一个实例中，所述的泛醇制剂进一步包括泛醌(例如CoQ10)。在另一个实例中，用于泛醇制剂的水溶性还原剂能够将泛醌(例如CoQ10)还原成其相应的泛醇(例如泛醇-50)。例如，使用本发明的水溶性还原剂(例如维生素C)在原位将泛醌还原成泛醇形成所述制剂。这类方法在本文中描述。在一个实例中，该反应基本上为定量的。因此，在另一个实例中，泛醇制剂基本上不含泛醌(例如CoQ10)。一般优选包括小泛醌：泛醇之比(例如低于约10％)的制剂，因为认为该分子的还原形式为生物活性形式，并且生物利用度也高于相应的泛醌。在一个实例中，泛醌与泛醇之比低于约50％，低于约40％，低于约30％，低于约20％或低于约10％(w/w)。在一个具体的实例中，泛醇制剂中泛醌与泛醇之比低于约8％，低于约6％，低于约4％或低于约2％(w/w)。在另一个实例中，泛醇制剂中泛醌与泛醇之比低于约1.8％，低于约1.6％，低于约1.4％，低于约1.2％或低于约1％(w/w)。在另一个实例中，泛醇制剂基本上不含泛醌(例如低于HPLC-可检测水平)。在一个实例中，泛醇与相应泛醌之比至少为约95％。在另一个实例中，泛醇与泛醌之比至少为约20，约40，约60或约80％(w/w)。
[0092]在上述实施方案中任意种的另一个实例中，泛醇制剂包含足以减少或防止泛醇随时间化学降解(例如氧化或还原成泛醌)的用量的水溶性还原剂。在这方面，认为水溶性还原剂为稳定剂。在一个实例中，加入相对于泛醌/泛醇而言为化学计算过量的摩尔比的还原剂。在另一个实施方案中，泛醇制剂中泛醇/泛醌于水溶性还原剂之比为约1∶1-约1∶50(w/w)。在另一个实施方案中，泛醇制剂中泛醇/泛醌于水溶性还原剂之比为约1∶1-约1∶20(w/w)。在另一个实施方案中，泛醇制剂中泛醇/泛醌于水溶性还原剂之比为约1∶1-约1∶10(w/w)，约1∶1-约1∶8(w/w)，约1∶1-约1∶6(w/w)或约1∶1-约1∶4(w/w)。在另一个实施方案中，泛醇制剂中泛醇/泛醌于水溶性还原剂之比为约1∶1-约1∶3(w/w)。本领域技术人员可以理解至少部分还原剂可以以其“氧化”形式存在。例如，当将维生素C用作水溶性还原剂时，至少部分维生素C可以作为脱氢抗坏血酸存在于泛醇制剂中。
[0093]在上述实施方案中任意种的一个实例中，泛醇制剂中的泛醇对化学降解(例如氧化成泛醌)而言基本上保持稳定。在一个实例中，在低于约25℃(例如约4℃或约10℃)的温度下储存时，泛醇基本上稳定至少30，60，90，120，160或180天。一般而言，将泛醇制剂储存在约4℃下。在该温度下，泛醇制剂稳定至少90天。在另一个实施方案中，泛醇含水制剂在约4℃下储存时稳定至少180天。本发明制剂中泛醌的还原形式的令人意外的稳定性构成了本领域的显著性进步。这类稳定性通过使用本发明能够形成显著的小胶束的两亲性增溶剂与存在水溶性(与脂溶性相反)还原剂，诸如维生素C之间的协同作用而实现。在胶束中包封有疏水性分子(接触其表面上的亲水性结构部分)可以被亲水性还原剂有效还原这一发现令人意外。
[0094]上述泛醇制剂的另一个优点在于它们基本上无色。泛醇在颜色上(例如微黄色)远淡于相应的一般为深橙色的泛醌。较淡的颜色对消费者更有吸引力并且在使用着色剂和其它添加剂方面提供了更大的灵活性。本发明制剂的另一个优点来源于在单一制剂中合并至少两种有益组分(泛醌/泛醇和维生素C/维生素C衍生物)的事实。这可以对消费者提供更大的便利性。当将PTS用作增溶剂时，本发明的制剂提供了在单一制剂中至少三种有益组分(泛醌/泛醇，维生素C/维生素C衍生物和维生素E)的组合。
[0095]在上述实施方案中任意种的另一个实例中，泛醇制剂为含水制剂。通过在水中合并泛醌(例如CoQ10)与增溶剂溶液而形成乳液且随后使该乳液接触水溶性还原剂而将泛醌还原成泛醇形成含水制剂。因此，在另一个实例中，使泛醇在包括泛醇和增溶剂的胶束形式的制剂中乳化。在本发明的一种典型乳液中，胶束在大小方面令人意外地小。在一个实例中，胶束为约20-约30nm。在另一个实例中，胶束的小尺寸导致乳液在外观上即使在高化合物浓度(例如40，60，80或100mg/mL)下也为基本上澄清的。在一个实例中，在本发明含水制剂中的泛醇浓度至少为约20mg/mL且可以高至约60，约80，约100或高于约100mg/mL。
[0096]在上述实施方案中任意种的一个实例中，所述的制剂为水溶性(水溶性制剂)。在一个实例中，本发明提供了本发明水溶性制剂和适合于局部施用的载体的混合物。例如，本发明的水溶性制剂以护肤产品，诸如霜剂或软膏剂形式使用。
饮料
[0097]本发明在另一个实例中提供了本发明制剂(例如水溶性制剂)与原饮料的混合物以便生成本发明的饮料。原饮料可以为任意的饮料(例如澄清饮料)。本文描述了典型的原饮料并且包括碳酸或非碳酸水，增香水，软饮料等。在一个实例中，所述的混合物(本发明的饮料)包括约1mg/L-约1000mg/L增溶的亲脂性生物活性分子。在另一个实例中，所述的混合物包括约10mg/L-约500mg/L增溶的亲脂性生物活性分子。在另一个实例中，所述的混合物包括约10mg/L-约450mg/mL，约10mg/L-约400mg/mL，约10mg/L-约350mg/mL，约10mg/L-约300mg/mL或约10mg/L-约250mg/mL增溶的亲脂性生物活性分子。在另一个实例中，所述的混合物包括约20mg/L-约250mg/L，约20mg/L-约200mg/mL，约20mg/L-约150mg/mL，约20mg/L-约100mg/mL或约20mg/L-约80mg/mL，约20mg/L-约60mg/mL，约20mg/L-约40mg/mL增溶的亲脂性生物活性分子。
[0098]在上述实施方案中任意种的具体实例中，本发明提供了用于形成泛醇饮料的本发明泛醇制剂(例如泛醇含水制剂)与原饮料(例如碳酸或非-碳酸水)的混合物。
[0099]因此，本发明在另一个方面中提供了无-醇饮料，其包含(a)增溶的泛醇(例如泛醇-50)，(b)本发明的水溶性还原剂(例如维生素C)和(c)本发明的增溶剂。
[0100]在一个典型的实施方案中，所述的泛醇饮料包含约1mg/L-约1000mg/L增溶的泛醇。在另一个实例中，所述的饮料包含约10mg/L-约500mg/L增溶的泛醇。在另一个实例中，所述的混合物包括约10mg/L-约450mg/mL，约10mg/L-约400mg/mL，约10mg/L-约350mg/mL，约10mg/L-约300mg/mL或约10mg/L-约250mg/mL增溶的泛醇。在另一个实例中，所述的混合物包括约20mg/L-约250mg/L，约20mg/L-约200mg/mL，约20mg/L-约150mg/mL，约20mg/L-约100mg/mL或约20mg/L-约80mg/mL，约20mg/L-约60mg/mL，约20mg/L-约40mg/mL增溶的泛醇。
[0101]本发明在另一个方面中提供了无-醇饮料，包括(a)增溶的泛醌(例如CoQ10)，(b)本发明的增溶剂和任选(c)本发明的水溶性还原剂(例如维生素C)。
[0102]在一个典型的实施方案中，所述的泛醌饮料包含约1mg/L-约1000mg/L增溶的泛醌。在另一个实例中，所述的饮料包含约10mg/L-约500mg/L增溶的泛醌。在另一个实例中，所述的饮料包括约10mg/L-约450mg/mL，约10mg/L-约400mg/mL，约10mg/L-约350mg/mL，约10mg/L-约300mg/mL或约10mg/L-约250mg/mL增溶的泛醌。在另一个实例中，所述的饮料包括约20mg/L-约250mg/L，约20mg/L-约200mg/mL，约20mg/L-约150mg/mL，约20mg/L-约100mg/mL，约30-约100mg/mL，约20mg/L-约80mg/mL，约20mg/L-约60mg/mL或约20mg/L-约40mg/mL增溶的泛醌。
[0103]在上述方面中任意种的一个实例中，所述的增溶剂具有如下所述的式(III)的结构。在另一个实例中，所述的增溶剂具有式(IV)的结构：
Figure A20088000960900411
其中整数a，Y1，L1和Z如上文所定义。在另一个实例中，所述的增溶剂选自聚氧乙基-生育酚基-癸二酸酯(PTS)，聚氧乙基-谷甾醇-癸二酸酯(PSS)，聚氧乙基-胆甾醇-癸二酸酯(PCS)，聚氧乙基-泛醇-癸二酸酯(PQS)及其组合。
[0104]在上述方面中任意种的一个实例中，所述的饮料包括泛醇并且进一步包括泛醌。在上述实施方案中任意种的另一个实例中，所述的饮料包括泛醇(例如泛醇-50)，但基本上不含泛醌(例如CoQ10)。
[0105]在上述实施方案中任意种的另一个实例中，所述的饮料进一步包括着色剂和/或调味剂。如果需要，能够加入一种或多种果汁和/或蔬菜汁浓缩物和/或调味剂以改善所述的饮料。例如，可以将约LIMETTE柑桔(例如约1.38g/l)，黑醋栗(例如约1.04g/l)，芒果(例如约1.04g/l)或其组合的混合物加入到所述的饮料中。在另一个实例中，可以将麦芽糖糊精(例如约20g/l)，果糖(例如约50g/l)或其组合加入到所述的饮料中。在另一个实例中，对成品饮料进行首次和任选二次过滤。在一个实例中，可以使用具有约0.1μ-约1.5μ孔径的滤器。
[0106]在上述实施方案中任意种的另一个实例中，所述的泛醇饮料包括防止泛醇氧化成泛醌的足够的水溶性还原剂(例如维生素C)。在另一个实施方案中，所述的饮料中泛醇/泛醌与水溶性还原剂之比为约1∶1-约1∶10(w/w)。在另一个实施方案中，所述的饮料中泛醇/泛醌与水溶性还原剂之比为约1∶1-约1∶8(w/w)，约1∶1-约1∶6(w/w)或约1∶1-约1∶4(w/w)。在另一个实施方案中，所述的饮料中泛醇/泛醌与水溶性还原剂之比为约1∶1-约1∶3(w/w)。本领域技术人员可以理解至少部分还原剂可以以其“氧化”形式存在。例如，当维生素C用作水溶性还原剂时，至少部分维生素C可以作为去氢抗坏血酸存在于所述的饮料中。
[0107]在上述实施方案中任意种的另一个实例中，泛醇或泛醌在所述的饮料中稳定地增溶。例如，所述的饮料基本上不含泛醇沉淀和/或泛醌沉淀。因此，在另一个实例中，所述的饮料为基本上澄清的。可以使用浊度测定评价饮料的澄清度。在一个实例中，所述的泛醇饮料或泛醌饮料的浊度与对照饮料的浊度相差无几(例如不超过5x)。合适的对照品作为相应的不含增溶的泛醇/泛醌的原饮料提供。该对照品可以任选包括增溶剂。在一个实例中，泛醇/泛醌饮料的浊度不超过高于对照品浊度约500％，不超过约400％，不超过约300％或不超过约200％。在另一个实例中，泛醇/泛醌饮料的浊度不超过高于对照品浊度约180％，不超过约160％，不超过约140％，不超过约120％或不超过约100％。当所述的饮料的浊度高至对照品浊度2倍时，该浊度高于对照品100％。在另一个实例中，泛醇/泛醌饮料的浊度不超过高于对照品浊度约80％，不超过约60％，不超过约40％，不超过约20％或不超过约10％。
[0108]在另一个实例中，泛醇/泛醌饮料的浊度随时间保持稳定。例如，当将所述的饮料储存在环境温度(例如低于约25℃)下时，所述的饮料的浊度在至少60天期限内保持稳定。
[0109]在生产后，将所述的饮料包装入不透明容器，这些容器特别不透光，诸如可见光和近和远紫外光。还能够使用用于该目的的容器，例如，覆盖整个光谱的罐。优选使用由铝或铝合金制成的罐。在金属箔或铝箔小囊中也可能容纳本发明的所述饮料。在另一个实例中，将所述的饮料包装在四角包容器中。如果材料本身不具有不透明的所需特性，那么可以包敷它。还存在使用不透明外包装的可能性。在一个实例中，整个生产和填充过程基本上在避光情况下进行。
[0110]此外，可以使所述的饮料维生素化。在一个实例中，所述的饮料包括至少一种B族维生素。典型的B-族维生素包括维生素B1，维生素B2，维生素B3和维生素B6和维生素B12。在另一个实例中，所述的饮料包括维生素E。在一个实例中，首先将维生素配制成含水组合物，随后加入到所述的饮料中。用于增溶维生素的增溶剂可以为用于增溶亲脂性生物活性分子相同的增溶剂。
III.(a)亲脂性生物活性分子
[0111]本发明的亲脂性生物活性分子可以为任意的分子。在一个实例中，所述的亲脂性生物活性分子选自具有可以使用本发明增溶剂增加的水溶性的化合物。在另一个实例中，所述的生物活性亲脂性分子为与药物或营养价值相关的分子。本文所用的术语“亲脂性生物活性分子”包括这类分子的衍生物(例如其酯类或酰胺类)及其组合。例如，所述的亲脂性生物活性分子带有至少一个可以被转化成酯基的游离OH或COOH。在另一个实例中，所述的亲脂性生物活性分子带有至少一个可以被转化成酰胺的游离伯或仲氨基。
油，脂肪和脂肪酸
[0112]在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子为油或油成分。本文所用的术语“油”包括来源于植物材料的油，诸如种子油，精油，来源于动物的油，诸如鱼油(fish)或鱼油(marineoils)(例如鲑鱼油)和其它脂肪。在一个实例中，所述的油为食品级。来源于植物材料的典型的油包括亚麻子油，琉璃苣子油，大蒜油，南瓜子油，月见草油，麦胚油，锯叶棕果油，介花油，植物油，红花油，向日葵油，旱金莲子油，芥子油，橄榄油，芝麻油，大豆油，玉米油，花生油，棉籽油，米糠油，巴巴苏仁油，棕榈油，低芥酸油菜籽油，棕榈仁油，羽扇豆油，椰子油，霍霍巴油和牛油树脂。典型的精油包括柠檬油，香柠檬油，茉莉油，茉莉，迷迭香油，肉桂油，熏衣草油，玫瑰油，玫瑰老鹳草油，绿叶刺蕊草油，橙花油，岩石草油等。本文所用的术语精油还包括香味和矫味油(例如水果调味油，柑桔调味剂，杏仁调味剂)。来源于动物的典型的油包括动物脂肪，诸如牛油(例如牛脂)，黄油，鸡肉脂肪，猪油，乳脂或其组合。
[0113]在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子选自包含至少一种脂肪酸(例如必需脂肪酸)的油。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子选自包含至少一类ω-3脂肪酸的油，包含至少一类ω-6脂肪酸的油，包含至少一类ω-9脂肪酸的油和包含至少一类ω-12脂肪酸的油。典型类的ω-3脂肪酸，ω-6脂肪酸，ω-9脂肪酸和ω-12脂肪酸在本文中披露在下表1中。
[0114]在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子为选自ω-3脂肪酸，ω-6脂肪酸，ω-9脂肪酸和ω-12脂肪酸中的成员。在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子为必需脂肪酸(EFA)，诸如亚麻酸。
[0115]在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子为ω-3不饱和脂肪酸，诸如α-亚麻酸(ALA)，二十二碳六烯酸(DHA)，二十碳五烯酸(EPA)，十八碳四烯酸，二十碳三烯酸和二十二碳五烯酸。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子为ω-6不饱和脂肪酸，诸如亚油酸，γ-亚麻酸和花生四烯酸。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子为ω-9不饱和脂肪酸，诸如油酸，二十碳烯酸和芥酸以及共轭亚油酸(CLA)。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子为ω-12不饱和脂肪酸。本文所用的术语“脂肪酸”还包括那些化合物的任意衍生物，诸如混合的甘油三酯类，二脂酰甘油酯类和烷基酯类，诸如甲基-和乙基酯类。将本发明额外的脂肪酸概括在下表1中。
表1：
典型的ω-3，ω-6和ω-9脂肪酸
Figure A20088000960900451
[0116]在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子为植物提取物或其成分。典型的提取物包括人参，山楂，St.John′swort，缬草，黑类叶升麻，育亨树皮，麻黄，红色三叶草，辣椒，紫锥花属(echinacea)，山金车属(arnica)(例如山生阿尼菊(arnicamontana))，葡萄籽，醉椒根，覆盆子，银杏，绿茶，酒花(wine leaf)，Japanese knotwood的提取物和作为膳食补充剂得到的任意其它植物提取物。
[0117]在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子为类胡萝卜素，诸如胡萝卜素和叶黄素。在一个实例中，胡萝卜素为选自α胡萝卜素，β-胡萝卜素和番茄红素中的成员。在另一个实例中，叶黄素为选自叶黄素，虾青素，玉米黄质，隐黄质，角黄素，堇黄素和岩藻黄质中的成员。
[0118]在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子为三萜类。三萜类包括五环三萜类。在一个实例中，三萜类为选自亚细亚酸和熊果酸中的成员。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子为甾醇或植物甾醇。在一个实例中，所述的植物甾醇为选自β-谷甾醇和植物甾醇中的成员。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子为stilbenoid。在一个实例中，所述的stilbenoid为选自白藜芦醇和银松素中的成员。
[0119]在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子为亲脂性维生素。在一个典型的实施方案中，所述的维生素为选自维生素E和维生素E衍生物中的成员。在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子为选自生育酚类和生育三烯酚类中的成员。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子为选自α-生育酚和α-生育三烯酚中的成员。在另一个实施方案中，所述的维生素为B-维生素，诸如维生素B五棕榈酸酯，维生素B-6和维生素B-12。
[0120]在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子为选自谷胱甘肽，儿茶素，姜黄素，番茄红素，卵磷脂，氨基酸(例如必需氨基酸)，L-肉碱(或乙酰基衍生物)，α硫辛酸，透明质酸，植物甾醇类，褪黑激素和艾地苯醌中的成员。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子为药物，诸如两性霉素B，制霉菌素，红霉素，紫杉醇和其它抗肿瘤剂。
[0121]在一个典型的实施方案中，本发明的制剂包括约0.01％(w/w)-约50％(w/w)的亲脂性生物活性分子。包括泛醇-50，CoQ10和油(例如DHA油)的制剂一般包含高浓度的本文所述的这些分子(例如至少20mg/mL)。包括类胡萝卜素(例如虾青素，岩藻黄质)的制剂例如因仅作为混合物(例如与油)得到一般具有较低浓度的这些分子。在本发明制剂中典型的类胡萝卜素浓度为约1-10mg/mL。
[0122]在一个实例中，所述的制剂包括约0.01％(w/w)-约0.1％(w/w)的亲脂性生物活性分子。在另一个实例中，所述的制剂包括约0.01％(w/w)-约0.5％(w/w)的亲脂性生物活性分子。在另一个典型的实施方案中，本发明包括约0.01％(w/w)-约1％(w/w)的亲脂性生物活性分子。在另一个典型的实施方案中，本发明包括约0.05％(w/w)-约0.25％(w/w)的亲脂性生物活性分子。在另一个典型的实施方案中，本发明包括约0.1％(w/w)-约1％(w/w)的亲脂性生物活性分子。在另一个典型的实施方案中，本发明包括约0.1％(w/w)-约0.75％(w/w)的亲脂性生物活性分子。在另一个典型的实施方案中，所述的制剂包括约1％(w/w)-约3％(w/w)的亲脂性生物活性分子。在另一个典型的实施方案中，所述的制剂包括约1％(w/w)-约10％(w/w)的亲脂性生物活性分子。在另一个典型的实施方案中，所述的制剂包括约1％(w/w)-约20％(w/w)的亲脂性生物活性分子。在另一个典型的实施方案中，所述的制剂包括约1％(w/w)-约30％(w/w)的亲脂性生物活性分子。在另一个典型的实施方案中，所述的制剂包括约1％(w/w)-约40％(w/w)的亲脂性生物活性分子。在另一个典型的实施方案中，本发明的组合物包含约5％-约50％重量的亲脂性生物活性分子。在一个典型的实施方案中，该组合物含约10％-约30％(w/w)亲脂性生物活性分子，例如，约15％-约25％(w/w)。
泛醌类和泛醇类
[0123]在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子为泛醌或其还原形式。泛醌的还原形式一般称作泛醇。在一个典型的实施方案中，泛醌为泛醌Q10，也称作辅酶Q10(CoQ10)。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子为还原的CoQ10(泛醇-50)。
[0124]在一个实施方案中，本发明的泛醌/泛醇具有式(I)或式(II)的结构：
Figure A20088000960900481
[0125]在式(I)和式(II)中，整数n选自1-13。R1，R2和R3为独立地选自H，取代或未取代的烷基和取代或未取代的烷氧基中的成员。R2和R3与连接它们的碳原子任选连接成5-至7-元环。在一个实施方案中，n为9。在另一个实施方案中，R1为甲基。在另一个实施方案中，R1为甲基且R2和R3均甲氧基。在一个优选的实施方案中，本发明的泛醌为CoQ10。优选的泛醇为泛醇-50或还原的CoQ10。本发明范围内还包括泛醌和泛醇的组合物。
[0126]在一个实例中，本发明的组合物包含约5％-约50％重量的泛醌/泛醇。在一个典型的实施方案中，该组合物包含约10％-约30％(w/w)的泛醌/泛醇，优选约15％-约25％(w/w)。在一个实施方案中，本发明的软胶胶囊包括约1％-约30％(w/w)的泛醌/泛醇。在另一个实施方案中，该软胶胶囊包括约3％-约20％(w/w)且优选约5％-约20％的泛醌/泛醇。
[0127]泛醌类/泛醇类可以商购自诸如Kaneka(Japan)和Nisshin(Japan)这类来源。泛醌/泛醇类还可以合成。典型的方法披露在美国专利US 6,545,184和6,852,895，美国专利申请US 10/992,270；11/003,544；11/304,023和10/581,566和美国临时专利申请US 60/804,920中，为所有目的而将这些文献各自完整地引入本文作为参考。
III.(b)增溶剂
[0128]在一个典型的实施方案中，所述的增溶剂具有下式的结构：
Figure A20088000960900491
[0129]在式(III)中，a，b和c为独立地选自0和1的整数。在一个实例中，b为0。Z为疏水性(亲脂性)结构部分。在一个实例中，Z为甾醇(例如β-谷甾醇，胆甾醇)。在另一个实例中，Z为生育酚(例如α-生育酚，α-生育三烯酚)或其衍生物或同系物。在另一个实例中，Z为泛醇。本领域技术人员可以理解疏水性结构部分的残基为整个疏水性分子，但至少一个氢原子被亲水性结构部分或连接基-亲水性结构部分夹取代(例如酯化的羟基氢原子，诸如胆甾醇或谷甾醇的3-β-羟基或α-生育酚的6-羟基)。
[0130]在式(III)中，Y1和Y2为包含至少一个聚合物结构部分的直链或直链亲水性结构部分，其中每个聚合物结构部分独立地选择。在一个实例中，Y1和Y2独立地选自亲水性(即水溶性)聚合物。在另一个实例中，Y1和Y2为独立地选自聚环氧烷(即聚醚)，多元醇，多糖类(例如聚唾液酸)，聚氨基酸(例如聚谷氨酸，聚赖氨酸)，多磷酸，聚胺类及其衍生物中的成员。典型的聚环氧烷包括聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)。PEG衍生物包括那些化合物，其中末端羟基被另一个结构部分，诸如烷基(例如甲基，乙基或丙基)取代。在一个实例中，所述的亲水性结构部分为甲基-PEG(mPEG)。
[0131]PEG通常为特征在于平均分子量的寡聚体混合物。在一个实例中，PEG具有约200-约5000的平均分子量。在另一个典型实施方案中，PEG具有约500-约1500的平均分子量。在另一个典型实施方案中，PEG具有约500-约700或约900-约1200的平均分子量。在一个实例中，增溶剂的亲脂性结构部分为PEG-400。在一个实例中，增溶剂的亲脂性结构部分为PEG-600。直链和支链PEG结构部分可以用作实施本发明中的增溶剂的疏水性结构部分。在一个典型的实施方案中，PEG具有1000-5000个亚单位。在一个典型的实施方案中，PEG具有100-500个亚单位。在一个典型的实施方案中，PEG具有10-50个亚单位。在一个典型的实施方案中，PEG具有1-25个亚单位。在一个典型的实施方案中，PEG具有15-25个亚单位。PEG具有5-100个亚单位。在一个典型的实施方案中，PEG具有1-500个亚单位。
[0132]在另一个实施方案中，聚(乙二醇)为具有超过一个连接的PEG结构部分的支链PEG。支链PEGs的实例描述在美国专利US5,932,462；美国专利US 5,342,940；美国专利US 5,643,575；美国专利US 5,919,455；美国专利US 6,113,906；美国专利US 5,183,660和WO 02/09766；及Kodera Y.，Bioconjugate Chemistry 5：283-288(1994)；和Yamasaki等，Agric.Biol.Chem.，52：2125-2127，1998中，将所有这些文献完整地引入本文作为参考。典型的支链PEG结构部分包括具有至少两个各自在不同连接点上连接的PEG臂的支链核心分子。
[0133]在一个典型的实施方案中，Y1和Y2中的至少一个包括具有下式的结构部分：
Figure A20088000960900501
其中Y7为选自CH3和H中的成员并且n为选自1-5000(例如1-2500)中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自1000-5000中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自1-500中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自5-100中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自100-500中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自10-50中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自1-25中的成员。
[0134]在一个典型的实施方案中，Y1和/或Y2为选自如下的成员：
Figure A20088000960900511
其中m为选自0-30中的成员，且n为选自1-5000中的成员。在一个典型的实施方案中，m为选自5-20中的成员。在一个典型的实施方案中，m为选自8-15中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自1000-5000中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自100-500中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自10-50中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自1-25中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自5-100中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自1-500中的成员。
[0135]在一个典型的实施方案中，Y1和/或Y2为选自如下的成员：
Figure A20088000960900512
其中Y7为选自CH3和H中的成员，且n为选自1-2500中的成员。在一个典型的实施方案中，m为选自5-20中的成员。在一个典型的实施方案中，m为选自8-15中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自1000-5000中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自100-500中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自10-50中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自1-25中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自5-100中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自1-500中的成员。
[0136]在一个典型的实施方案中，Y1和/或Y2为选自如下的成员：
其中m为选自0-30中的成员，且n为选自1-2500中的成员。在一个典型的实施方案中，m为选自5-20中的成员。在一个典型的实施方案中，m为选自8-15中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自1000-5000中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自100-500中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自10-50中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自1-25中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自5-100中的成员。在一个典型的实施方案中，n为选自1-500中的成员。
[0137]在一个实例中，亲水性分子具有反应性官能基，它可以用于以化学方式使亲水性分子与疏水性结构部分(例如甾醇，生育酚或泛醇)直接或通过连接基结构部分连接。官能基的实例包括可酯化的羟基，羧基和氨基。在一个实例中，亲水性结构部分为聚醚(例如聚亚烷基二醇)。本文所用的术语“聚亚烷基二醇”包括：低级环氧烷烃的聚合物，特别是环氧乙烷(聚乙二醇类)和环氧丙烷(聚丙二醇类)的聚合物，它们至少在聚合物分子的一端上带有可酯化的羟基；和这类具有可酯化羧基的聚合物的衍生物。亲水性结构部分的残基为完整的亲水性分子，但除外形成与疏水性结构部分或连接基结构部分的键中涉及的原子(即酯化羟基的氢原子)。
[0138]在式(III)中，L1和L2为连接基结构部分。在一个实例中，L1和L2独立地选自单键，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。
[0139]在一个实例中，L1和L2中至少一个包括直链或支链C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11，C12，C13，C14，C15，C16，C17，C18，C19，C20，C21，C22，C23，C24或C25-C30烷基链，其任选引入了至少一种官能基。本实施方案典型的官能基包括醚，硫醚，酯，碳酰胺，磺酰胺，碳酸酯和脲基。
[0140]在另一个实例中，L1和L2中至少一个包括具有下式的结构部分：
Figure A20088000960900531
其中m为选自1-30的整数。在一个实例中，m选自2-20。每个R50和每个R51为独立地选自H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基中的成员。
[0141]在另一个实例中，L1和L2中至少一个包括具有下式的结构部分：
Figure A20088000960900532
其中m为选自1-18的整数(例如1-10)；且p为选自0和1的整数。
[0142]当p为1时，连接基可以衍生自式HOOC-(CH2)m-COOH的烷二酸。优选的连接基包括衍生自烷二酸的二酯类。为了实施本发明，优选具有0-18的烷二酸，其中特别优选具有6-10的那些。在某些实施方案中，特别优选癸二酸(m＝8)。在另一个典型的实施方案中，所述的增溶剂包括如下结构部分：
其中m为选自4，6，8，10，12和14中的成员。在一个实例中，m为8且所述的；连接基衍生自癸二酸。
[0143]其它优选的连接基包括衍生自取代的烷的二醚类。在一个典型的实施方案中取代的烷具有式X-(CH2)n-X′，其中X和X′独立地表示离去基，如卤原子或甲磺酸酯基。为了实施本发明，优选n为O-18的取代的烷类，其中特别优选n为6-10的那些。在某些实施方案中，特别优选衍生自1，10-取代的癸烷(n＝10)，诸如1，10-二溴硅烷的醚。
[0144]在另一个实例中，所述的增溶剂包括为选自如下的成员的结构部分：
Figure A20088000960900542
Figure A20088000960900551
其中整数n为选自0-18中的成员。Y3为选自Y1和Y2中的成员。Y4和Y5为独立地选自H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环烷基中的成员。
[0145]在一个典型的实施方案中，所述的增溶剂包括支链连接基。在一个实例中，L1和L2中的至少一个包括具有下式的结构部分：
Figure A20088000960900552
其中在整数中j和k独立地选自0-20。A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，A8，A9，A10和A11为独立地选自H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，-NA12A13，-OA12和-SiA12A13中的成员。A12和A13为独立地选自H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的成员。
[0146]在一个实施方案中，所述的增溶剂不为PCS(聚氧乙基-胆甾醇基癸二酸酯)。在另一个实施方案中，所述的增溶剂不为TPGS(聚氧乙基-a-生育酚基癸二酸)。
[0147]在一个典型的实施方案中，所述的增溶剂具有下式之一的结构：
Y1-Z-Y2；
Y1-L1-Z-Y2；
Y1-Z-L2-Y2；和
Y1-L1-Z-L2-Y2
其中a，Y1，Z和L1如上文所定义。本文上述对式(III)所述的所有实施方案同样适用于本段的实例。
[0148]在一个实例中，所述的增溶剂具有式(IV)的结构，其中整数a，Y1，Z和L1如上文所定义：
Figure A20088000960900561
本文上述对式(III)所述的所有实施方案同样适用于本段的实例。
增溶剂，其中Z为甾醇
[0149]在一个典型的实施方案中，Z为甾醇。在一个实例中，所述的甾醇为选自7-脱氢胆甾醇，油菜甾醇，谷甾醇，麦角甾醇和豆甾醇中的成员。胆甾醇和谷甾醇为优选的甾醇类，其中特别优选谷甾醇。在一个典型的实施方案中，Z为选自动物甾醇和植物甾醇的成员。在另一个典型的实施方案中，Z为在A-环3-位上带有氧原子的甾醇。在一个典型的实施方案中，在式(IV)中，Z具有下式的结构：
Figure A20088000960900571
其中R12和R13中的至少一个为取代或未取代的烷基。R14，R15，R16，R17和R18独立地为H或取代或未取代的烷基。在一个典型的实施方案中，Z为选自如下中的成员：
Figure A20088000960900572
[0150]在另一个实例中，在上述结构中，R12和R13中至少一个为H。本实施方案典型的甾醇类包括：
Figure A20088000960900581
Figure A20088000960900591
[0151]甾醇类的额外实例包括表甾醇，环阿乔醇，燕麦甾醇，24-亚甲基环阿乔醇。
增溶剂，其中Z为生育酚或生育三烯酚
[0152]在另一个实施方案中，Z为选自取代或未被取代的生育酚和取代或未被取代的生育三烯酚中的成员。在一个实例中，Z为α-，β-，γ-或Δ-生育酚。α-(+)-生育酚和α-(±)-生育酚为优选的生育酚类，对PTS其中特别优选合成的DL生育酚。在一个典型的实施方案中，Z具有下式的结构：
Figure A20088000960900592
其中R1′，R2′和R3′为独立地选自H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的成员。R2′和R3′与连接它们的碳原子任选连接成5-至7-元环。R20，R21，R22，R23，R24和R25为选自H，卤素，硝基，氰基，OR17，SR17，NR17R18，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的成员。
在一个典型的实施方案中，R24和R25中至少一个包括异戊二烯结构部分。
[0153]在另一个典型的实施方案中，R1′，R2′和R3′为独立地选自H和甲基中的成员。在另一个典型的实施方案中，R3′为甲基，R2′为甲基且R1′为甲基。在另一个典型的实施方案中，R3′为甲基，R2′为H且R1′为甲基。在另一个典型的实施方案中，R3′为甲基，R2′为甲基且R1′为H。在另一个典型的实施方案中，R3′为甲基，R2′为H和R1′为H。
[0154]在一个实例中，Z具有下式的结构：
Figure A20088000960900601
其中R25为选自取代或未取代的烷基和取代或未取代的杂烷基中的成员。在一个实例中，R24为甲基。在另一个实例中，R25包括具有选自下式结构的结构部分：
其中k为选自1-12中的整数。在一个典型的实施方案中，k为2-6。在另一个典型的实施方案中，k为3。
[0155]在一个典型的实施方案中，所述的增溶剂具有下式的结构：
Figure A20088000960900611
[0156]在一个典型的实施方案中，结构部分L1-Y1具有下式的结构：
Figure A20088000960900612
其中n为选自1-20中的成员，m为选自1-5000中的成员。在另一个典型的实施方案中，n为4。在另一个典型的实施方案中，m为选自1-2,500中的成员。
增溶剂，其中Z为泛醇
[0157]在一个典型的实施方案中，Z为泛醇。在一个典型的实施方案中，用本发明的亲水性结构部分衍生泛醇的酚羟基中的一个或两个。在一个典型的实施方案中，所述的增溶剂具有式(V)的结构：
Figure A20088000960900621
[0158]在式(V)中，L1，L2，Y1和Y2如上文所定义。R11，R12和R13为独立地选自H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的成员。R16为选自OR17，SR17，NR17R18，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳中的成员基。R17和R18为独立地选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的成员。R12和R13与连接它们的原子任选连接成4-至8-元环。
[0159]在一个实例中，L1和L2为连接基结构部分，其为独立地选自取代或未取代的烷基和取代或未取代的杂烷基中的成员。在另一个实例中，Y1和Y2为聚合物的亲水性结构部分，其为独立地选自聚醚，多元醇及其衍生物中的成员。在一个实施方案中，Y1，Y2，L1和L2包含标记结构部分，靶向结构部分或药物结构部分。指数a，b，c和d为独立地选自0和1中的成员，条件是b和d中至少一个为1。当b为0时，((L2)c-Y2)b优选为选自H，负电荷和盐抗衡离子中的成员。当d为0时，((L1)a-Y1)d优选自H，负电荷和盐抗衡离子的成员。
[0160]在一个典型的实施方案中，在式(V)中，R16包括具有选自下式结构的结构部分：
Figure A20088000960900631
其中k为选自1-20中的整数。在一个典型的实施方案中，k为选自6，7，8，9，10，11和12中的整数。在另一个典型的实施方案中，k为10。
[0161]在一个典型的实施方案中，在式(V)中，R11，R12和R13为独立地选自H，未被取代的烷基(例如甲基，乙基)，烷氧基(例如甲氧基，叔-丁氧基)，卤素取代的烷氧基和卤素取代的烷基(例如CF3)中的成员。在一个实例中，R11为H。在本发明的另一个实施方案中，在式(V)中，R11为甲基。
[0162]在另一个典型的实施方案中，取代基R11，R12和R13中的一个或多个包括卤原子。在另一个典型的实施方案中，卤素为氟。本发明该方面的典型的氟烷基和氟烷氧基包括，但不限于CF3，OCF3，CHF2，OCHF2，CH2F和OCH2F。
[0163]在一个具体的实例中，R11为甲基且R12和R13为甲氧基。因此，在一个典型的实施方案中，所述的增溶剂具有式(VI)的结构：
[0164]式(VI)的典型的增溶剂具有式(VII)的结构：
[0165]在另一个典型的实施方案中，用本发明的亲水性结构部分衍生泛醇类似物的酚羟基之一。典型的增溶剂具有如下结构：
其中Q为选自H，负电荷和盐抗衡离子中的成员。
[0166]典型的增溶剂具有式(VIII)，式(IX)或式(X)的结构：
Figure A20088000960900643
[0167]在另一个典型的实施方案中，泛醇的酚羟基之一或两者为带有连接基结构部分的醚键的组成部分。典型的增溶剂具有选自如下中的成员的通式：
Figure A20088000960900652
[0168]在本发明另一个典型的实施方案中，所述的增溶剂为本文所述的两种或多种增溶剂的混合物。在一个典型的实施方案中，所述的增溶剂具有式(V)的结构。在一个实例中，整数k为恒定值，但增溶剂中的至少一种包括一个亲水性结构部分，而另一种包括两个亲水性结构部分。在另一个实施方案中，所述的混合物包括两种区域异构体。
[0169]在一个典型的实施方案中，增溶剂混合物中的化合物具有式(VII)，(VIII)，(IX)，(X)，(XI)，(XII)和(VIII)的结构。
[0170]制备上述增溶剂的防风为本领域公知的。例如，制备PCS，PTS和PSS的方法披露在美国专利US6,045,826，US6,191,172，US6,632,443和WO96/17626中，将所有这些文献引入本文作为参考。制备PQS的方法披露在美国专利申请No.US 60/915,061中，将该文献引入本文作为参考。
具体的甾醇类和连接基
[0171]在一个典型的实施方案中，所述的增溶剂具有选自如下中的成员的结构：
Figure A20088000960900661
Figure A20088000960900671
其中m为选自2-16中的成员。在一个实例中，m为选自2，6，8，10，12和14中的成员。在另一个实例中，m为2。在另一个实例中，m为8。
具体的甾醇类和PEG
[0172]在一个典型的实施方案中，所述的增溶剂为选自如下中的成员
Figure A20088000960900681
其中n为选自10-2500中的成员，L1为连接基结构部分，Y7为选自H和甲基中的成员。
具体的生育酚类和连接基
[0173]在一个典型的实施方案中，所述的增溶剂具有下式之一：
Figure A20088000960900682
其中n为选自1-20的整数。Y1，R1′，R2′，R3′，R20，R21，R22，R23，R24和R25如上文所定义。
具体的生育酚类和PEG
[0174]在一个典型的实施方案中，所述的增溶剂具有下式：
其中n为选自10-2500中的成员。L1，R1′，R2′，R3′，R20，R21，R22，R23，R24和R25如上文所定义。Y7选自H和甲基。
具体的泛醇类和连接基
[0175]在一个典型的实施方案中，所述的增溶剂为选自如下中的成员：
其中k为选自1-15中的成员且n为选自1-20中的成员。Y1，R11，R12和R13如上文所定义。一个典型的实施方案中，k为10。在另一个典型的实施方案中，n为8。
[0176]在一个典型的实施方案中，所述的增溶剂为选自如下中的成员：
Figure A20088000960900701
其中k为选自1-15中的成员且n为选自1-20中的成员。Y1，R11，R12和R13如上文所定义。在一个典型的实施方案中，k为10。在另一个典型的实施方案中，n为8。
具体的泛醇类和PEG
[0177]在一个典型的实施方案中，所述的增溶剂为选自如下中的成员：
Figure A20088000960900702
Figure A20088000960900711
其中k为选自1-15中的成员且n为选自10-2500中的成员。Y1，R11，R12和R13如上文所定义。在一个典型的实施方案中，k为10。Y7为选自H和甲基中的成员。
[0178]在一个典型的实施方案中，所述的增溶剂为选自如下中的成员：
Figure A20088000960900712
其中k为选自1-15中的成员且n为选自10-2500中的成员。L1和Y1如上述所定义。在一个典型的实施方案中，k为10。Y7为选自H和甲基中的成员。
[0179]在一个优选的实施方案中，所述的增溶剂为选自聚氧乙基-生育酚-癸二酸酯(PTS)，聚氧乙基-谷甾醇-癸二酸酯(PSS)，聚氧乙基-胆甾醇-癸二酸酯(PCS)，聚氧乙基-泛醇-癸二酸酯(PQS)及其组合中的成员。
[0180]在一个典型的实施方案中，本发明的制剂包括约10％-约50％重量的增溶剂，诸如PTS。优选该制剂包括约15％-约40％(w/w)增溶剂，更优选约20％-约40％(w/w)且甚至更优选约20-约35％(w/w)。
[0181]在一个典型的实施方案中，本发明包括约0.01％(w/w)-约5％(w/w)的增溶剂。在一个典型的实施方案中，本发明包括约0.01％(w/w)-约0.1％(w/w)的增溶剂。在一个典型的实施方案中，本发明包括约0.01％(w/w)-约1％(w/w)的增溶剂。在一个典型的实施方案中，本发明包括约0.1％(w/w)-约1％(w/w)的增溶剂。在一个典型的实施方案中，本发明包括约0.1％(w/w)-约0.75％(w/w)的增溶剂。在一个典型的实施方案中，本发明包括约1％(w/w)-约3％(w/w)的增溶剂。在一个典型的实施方案中，本发明包括约0.05％(w/w)-约0.25％(w/w)的增溶剂。
[0182]本发明的软胶胶囊(基于约900mg-约1200mg的软胶胶囊重量)包括约1％-约30％重量的增溶剂。在一个实施方案中，软胶胶囊包括约5％-约30％(w/w)，优选约8％-约20％的增溶剂，诸如PTS。
[0183]用于本发明组合物中的增溶剂包括美国临时专利申请US60/773,951；和Borowy-Borowski等的美国专利：US 6,045,826；US 6,191,172和US 6,632,443中所述的那些，为所有目的将这些文献引入本文作为参考。这些增溶剂可以商购自诸如Zymes(New Jersey)这类来源于或按照上述对比文件中所述的方法生产。
III.(c)水溶性还原剂
[0184]在一个典型的实施方案中，所述的水溶性还原剂为维生素C，水溶性维生素C衍生物或其组合物。维生素C因其α-酮基内酯结构而对环境参数，诸如光，热氧气的影响敏感。它在水或其它水溶液中特别不稳定。以化学方式稳定维生素C分子的一种手段在于制备具有稳定性高于母体化合物的抗坏血酸衍生物(例如，参见美国专利US 5,137,723和US 5,078,989)，将该文献引入本文作为参考。
[0185]因此，在一个实施方案中，本发明的组合物包括选自抗坏血酸(维生素C)，维生素C衍生物，其盐及其组合中的成员。
[0186]在一个优选的实施方案中，维生素C盐或维生素C衍生物的盐为可食用的(例如药学上可接受的)盐，诸如钙，钠，镁，钾和锌盐。维生素C或维生素C衍生物的混合的盐也属于本发明的范围。
[0187]本发明的组合物可以包括一种或多种维生素C衍生物。维生素C衍生物可以为维生素C类似物。典型的维生素C衍生物包括那些化合物，其中抗坏血酸分子的羟基中的至少一个(例如2-OH，3-OH，5-OH，6-OH)被修饰基团衍生(例如，参见Ando等的美国专利US 5,078,989)。可选择地，羟基中的一个或多个可以被另一个结构部分取代。在另一个实施方案中，本发明的组合物包括维生素C和至少一种维生素C衍生物。
[0188]在一个典型的实施方案中，维生素C或维生素C衍生物不为抗坏血酸酯。在另一个典型的实施方案中，维生素C衍生物不具有下式的结构：
Figure A20088000960900731
其中R至少为C15烷基(例如C15-C18烷基)。在另一个典型的实施方案中，维生素C衍生物不为抗坏血酸棕榈酸酯。
[0189]为了在体外表现出稳定剂活性，维生素C衍生物可以包括游离2-OH和游离3-OH。因此，在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包括至少一种维生素C衍生物，其中2-OH和3-OH为非官能化的。本实施方案典型的维生素C衍生物包括抗坏血酸的酯类，其中衍生5-OH和6-OH的至少一种。
[0190]在一个实施方案中，维生素C酯具有下式的结构：
Figure A20088000960900741
其中L为连接基，其为选自单键，取代或未取代的烷基和取代或未取代的杂烷基中的成员。R为选自取代或未取代的烷基和取代或未取代的杂烷基中的成员。在一个实例中，选择L和R，使得维生素C衍生物保持水溶性。
[0191]本发明典型的维生素C衍生物包括酯类，诸如6-O-辛酰基-抗坏血酸，6-O-十二烷酰基-抗坏血酸，6-O-十四酰基-抗坏血酸，6-O-十八酰基-抗坏血酸，6-O-十二烷二酰基-抗坏血酸，6-O-二十二烷二酰基-抗坏血酸，6-O-它普酰基(thapsoyl)-抗坏血酸，6-O-癸二酰基-抗坏血酸，6-O-己二酰基-抗坏血酸。其它实例包括那些酯类，其中分子的亲脂性结构部分代表单-或多不饱和脂肪酸。在一个实施方案中，不饱和脂肪酸为与健康保健(例如人体健康)相关的必需脂肪酸，诸如ω-3(α-亚麻酸)，ω-6或ω-9脂肪酸。其它实例包括维生素C，包括氨基酸残基的酯类。在一个典型的实施方案中，维生素C衍生物具有下式的结构：
Figure A20088000960900742
其中R1为氨基酸侧链。R2和R3为独立地选自H，取代或未取代的烷基和取代或未取代的杂烷基中的成员。
[0192]在另一个实施方案中，本发明的组合物包括维生素C的2-O-烷基或3-O-烷基衍生物。3-O-烷基-抗坏血酸由Nihro等报导在Chem.Pharm.Bull.1991，39：1731-1735中，将该无需披露的内容引入本文作为参考。
[0193]在另一个实施方案中，维生素C衍生物为抗坏血酸的糖苷，诸如抗坏血酸1-糖苷，抗坏血酸2-糖苷，抗坏血酸3-糖苷，抗坏血酸5-糖苷和抗坏血酸6-糖苷。实例包括2-O-(α-D-吡喃葡糖基)-抗坏血酸(参见，例如美国专利US 5,137,723)和2-O-(β-D-吡喃葡糖基)-抗坏血酸(参见，例如美国专利申请No.US 2005/0113312)。在本发明范围内还有维生素C的双官能化衍生物，诸如，例如6-O-酰基-2-O-(α-D-吡喃葡糖基)抗坏血酸(参见，例如Yamamoto等，J.Med.Chem.2002，45(2)：462-468。将上述参考文献引入本文作为参考。
[0194]在另一个实施方案中，维生素C衍生物为抗坏血酸的磷酸盐。在一个典型的实施方案中，抗坏血酸磷酸盐为碱金属盐，碱土金属盐或过渡金属盐。优选的实例包括抗坏血酸磷酸镁，抗坏血酸磷酸钠(例如抗坏血酸基-2-一磷酸钠盐)，抗坏血酸磷酸钙，抗坏血酸磷酸钾和混合的盐，诸如，例如抗坏血酸磷酸镁钠或抗坏血酸磷酸钙钠，氨基丙基抗坏血酸基磷酸盐。抗坏血酸磷酸盐可以作为水合物存在，其中二水合物常见。典型的二水合物例如可以购自DSM，产品名称为STAY-C50。
[0195]其它公认的维生素C衍生物也用于本发明的目的。
[0196]在一个典型的实施方案中，所述的稳定剂相对于亲脂性生物活性分子而言为过量的。在另一个典型的实施方案中，亲脂性生物活性分子与所述的稳定剂之比为约1∶1(w/w)-约1∶6(w/w)。在另一个典型的实施方案中，亲脂性生物活性分子与所述的稳定剂之比为约1∶1(w/w)-约1∶5(w/w)。在另一个典型的实施方案中，亲脂性生物活性分子与所述的稳定剂之比为约1∶1.3(w/w)-约1∶3(w/w)。在另一个典型的实施方案中，亲脂性生物活性分子与所述的稳定剂之比为约1∶2(w/w)-约1∶4(w/w)。在另一个典型的实施方案中，亲脂性生物活性分子与所述的稳定剂之比为约1∶3(w/w)。
[0197]在一个典型的实施方案中，所述的稳定剂为维生素C或维生素C衍生物。在一个实例中，维生素C或维生素C衍生物以相对于亲脂性生物活性分子而言摩尔过量使用。在另一个典型的实施方案中，亲脂性生物活性分子与所述的维生素C或维生素C衍生物之比为约1∶1(w/w)-约1∶6(w/w)。在另一个典型的实施方案中，亲脂性生物活性分子与所述的维生素C或维生素C衍生物之比为约1∶1(w/w)-约1∶10(w/w)。在另一个典型的实施方案中，亲脂性生物活性分子与所述的维生素C或维生素C衍生物之比为约1∶1.3(w/w)-约1∶5(w/w)。另一个典型的实施方案中，亲脂性生物活性分子与所述的维生素C或维生素C衍生物之比为约1∶2(w/w)-约1∶4(w/w)。在另一个典型的实施方案中，亲脂性生物活性分子与所述的维生素C或维生素C衍生物之比为约1∶3(w/w)。
III.(d)其它成分
[0198]本文所述的制剂(水或非-水)可以进一步包括各种用于稳定该组合物，提高亲脂性生物活性分子生物利用度或提供营养价值的组分。
[0199]本发明的典型添加剂包括，但不限于药物分子，抗生素，甾醇类，维生素，维生素原，类胡萝卜素(例如α和β-胡萝卜素，隐黄质，叶黄素和玉米黄质)，磷脂类，L-肉碱，淀粉，糖类，脂肪，稳定剂，还原剂，自由基清除剂，氨基酸，氨基酸类似物，蛋白质，溶剂，乳化剂，佐剂，甜味剂，填充剂，调味剂，着色剂，润滑剂，粘合剂，保湿剂，防腐剂，悬浮剂，淀粉，水解淀粉，其衍生物及其组合。
[0200]在一个典型的实施方案中，所述的制剂进一步包含明胶。在一个典型的实施方案中，所述的制剂进一步包含山梨醇。在一个典型的实施方案中，所述的制剂进一步包含甘油。在一个典型的实施方案中，所述的制剂进一步包含纯水。在一个典型的实施方案中，所述的制剂进一步包含聚山梨醇80。在一个典型的实施方案中，所述的制剂进一步包含羟化卵磷脂。在一个典型的实施方案中，所述的制剂进一步包含中链甘油三酯类。在一个典型的实施方案中，所述的制剂进一步包含胭脂树橙籽提取物。在一个典型的实施方案中，所述的制剂进一步包含大豆油。在一个典型的实施方案中，所述的制剂进一步包含富含ω-3的鱼油。在一个典型的实施方案中，所述的制剂进一步包含米糠油。在一个典型的实施方案中，所述的制剂进一步包含类胡萝卜素。在一个典型的实施方案中，所述的制剂进一步包含二氧化钛。在一个典型的实施方案中，所述的制剂进一步包含悬浮剂，诸如硅石(二氧化硅)。在一个典型的实施方案中，所述的制剂进一步包含核黄素。可以将各种添加剂掺入本发明的制剂，包括，但不限于磷脂类，L-肉碱，抗炎剂，抗衰老剂，淀粉，糖类，脂肪，稳定剂，氨基酸，蛋白质，调味剂，着色剂，水解淀粉及其衍生物(诸如定时释放的酯类(酯-C，酯-E))或其组合。本发明中使用的抗炎剂包括，但不限于没药醇，曼秀雷敦，氨苯砜，芦荟，氢化可的松等。本发明中使用的抗衰老剂包括，但不限于烟酰胺，视黄醇和类视色素衍生物，AHA，硫辛酸，β羟基酸，水杨酸，铜结合肽类等。
[0201]本文所述的制剂还可以包括维生素和生物学可接受的矿物。维生素的非限制性实例包括维生素A，B族维生素，维生素C，维生素D，维生素E，维生素K和叶酸。还可以将维生素衍生物加入到本发明的制剂中，诸如他扎罗汀，卡泊三烯，维a酸，阿达帕林等。维生素E族包括4种生育酚类化合物(α，β，δ和γ)和生育三烯酚类的4种化合物(α，β，δ和γ)(形式)的家族。矿物的非限制性实例包括铁，钙，镁，钾，铜，铬，锌，钼，碘，硼，硒，锰，其衍生物其组合。这些维生素和矿物可以来自任意来源或来源的组合，没有限制。典型B族维生素的非限制性实例包括，但不限于硫胺，烟酰胺，吡多辛，核黄素，氰钴胺，生物素，泛酸或其组合。
[0202]本发明单位剂型中的维生素的存在量在约5mg-约500mg。更具体地说，维生素的存在量在约10mg-约400mg。甚至更具体地说，维生素的存在量约250mg-约400mg。最具体地说，维生素的存在量在约10mg-约50mg。例如，通常以约1毫克-约10毫克掺入B族维生素，即约3微克-约50微克B12。例如，一般以约50-约400微克掺入叶酸，一般以约25-约700微克掺入生物素并且以约3微克-约50微克掺入氰钴胺。
[0203]本发明单位剂型中的矿物的存在量在约25mg-约1000mg。更具体地说，矿物在组合物中的存在量在约25mg-约500mg。甚至更具体地说，矿物在组合物中的存在量在约100mg-约600mg。
[0204]在本发明的制剂中，额外的成分通常微少量成分(约0.001％-约20％重量或优选约0.01％-约10％重量)，剩余的为有助于形成所需剂型的各种媒介物或载体和加工助剂。
IV.药物制剂
[0205]本发明在另一个方面中提供了包含本发明制剂和药学上可接受的载体的药物制剂。药物制剂包括营养制剂。
[0206]本发明典型的单位剂型(例如包含在软胶胶囊中)包括约1％-约30％重量的用量的亲脂性生物活性分子(泛醇，DHA，虾青素)。在一个实施方案中，单位剂型(例如软胶胶囊)包括约3％-约20％(w/w)且优选约5％-约20％的亲脂性生物活性分子。一般而言，软胶胶囊制剂包括约5％-约30％(w/w)的亲脂性生物活性分子，约15％-约40％(w/w)增溶剂(例如PQS，PTS)，约30％-约60％(w/w)亲脂性载体(例如鱼油)和约1％-约10％(w/w)粘度增强剂(例如蜂蜡)。在一个典型的实施方案中，本发明的软胶胶囊包括泛醇，维生素C，增溶剂(例如PTS或PQS)，蜂蜡和富含ω脂肪酸的亲脂性载体(例如鱼油)。
[0207]在一个典型的实施方案中，将亲脂性生物活性分子与用于改善该亲脂性生物活性分子生物利用度的增溶剂合并。这类制剂可以进一步包含额外的活性组分和/或药学或化妆品可接受的添加剂或媒介物，包括溶剂，佐剂，赋形剂，填充剂，着色剂，调味剂，润滑剂，粘合剂，保湿剂，防腐剂及其混合物。这些制剂适合于局部(例如霜剂，洗剂，凝胶，软膏剂，皮肤粘合贴剂)，口服(例如胶囊，片剂，胶囊形片剂，颗粒)或非肠道(例如栓剂，无菌溶液)给药。在可以通过注射给药使用的可接受的媒介物和溶剂中有水，适度酸化的水(例如酸化碳酸水)，林格液和等渗氯化钠溶液。
[0208]在某些实施方案中，所述的制剂为可饮用液体或糖浆形式并且可以用适度酸化的水(例如酸化碳酸水)作为载体配制。
[0209]可以将可以与本发明增溶剂合并的泛醌或泛醇对需要预防或治疗的温血动物，特别是人给予。该方法包括对这类人或温血动物给予有效量的本发明的水溶性制剂。
[0210]当增溶剂的疏水性结构部分与亲水性结构部分通过在体内可裂解的连接基连接时，所述的制剂可以为患者提供额外的有益性。在体内，增溶剂被酶水解并且***性地被转化成相应的泛醇或生育酚。
[0211]可以按照公知方法制备药物组合物。详细描述了制剂的许多来源，它们为本领域技术人员众所周知和易于得到的。例如E.W.Martin在Remington′s Pharmaceutical Science中描述了可以在本发明主题方面使用的制剂。一般而言，将本发明主题的组合物配制成在组合物中提供有效量的亲脂性生物活性分子。
[0212]本发明提供了药物组合物，其包含上文所述的活性组分和有效量的一种或多种药学上可接受的赋形剂，媒介物，载体或稀释剂。这类载体的实例包括乙醇，二甲亚砜，甘油，二氧化硅，氧化铝，淀粉和相当的载体和稀释剂。此外，可接受的载体可以为固体或液体。固体剂型包括粉末，片剂，丸剂，胶囊，扁囊剂，栓剂和可分散颗粒。固体载体可以为一种或多种物质，其可以作为稀释剂，调味剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂或包封材料起作用。
[0213]可注射制剂包括活性组分在水或油媒介物中的无菌混悬液，溶液或乳液。这些组合物还可以包含配制试剂，诸如悬浮剂，稳定剂和/或分散给。可注射制剂可以以单位剂型形式存在，例如在安瓿或多剂量容器中，并且可以包含添加的防腐剂。
[0214]可选择地，可注射制剂可以以在使用前用合适的媒介物再溶解的粉末形式，所述的媒介物包括，但不限于无菌无热原水，缓冲液，葡萄糖溶液等。为了达到这一目的，可以将组合物冻干。可以以单位剂型的形式提供储存的制剂并且在体内使用前再溶解。
[0215]可选择地，可以使用制备成为透皮吸收而缓慢释放活性组分的粘着盘或贴剂。为了达到这一目的，可以使用透皮促进剂以便有利于透皮渗透活性组分。可以通过将本发明的活性剂引入***贴剂获得特定的有益性以便用于具有缺血性心脏病和高胆甾醇血症的患者。
[0216]为了口服给药，药物组合物可以采用例如片剂或胶囊形式，通过使用药学上可接受的赋形剂的常规方式制备它们，所述的赋形剂诸如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖，微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)。可以通过本领域众所周知的方法给片剂包衣。用于口服给药的液体制剂可以采用，例如溶液，糖浆剂或混悬液的形式，或可以将它们制成在使用前用水或其它合适的媒介物溶解的干燥产品。可以通过常规方式，使用药学上可接受的添加剂制备这类液体制剂，所述的添加剂诸如悬浮剂(例如山梨醇糖浆，纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或***胶)；非-水媒介物(例如杏仁油，油酯类，醚醇或分级分类的植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。如果合适，这些制剂还可以包含缓冲盐，调味剂，着色剂和甜味剂。可以将用于口服给药的制剂适当配制成使活性化合物缓释。
[0217]就***给药而言，组合物可以采用按照常规方式配制的片剂或锭剂形式。
[0218]为了通过吸入给药，可以便利地以来自压药包或喷雾器中的喷雾剂形式递送活性组分，其中使用合适的抛射剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。就加压气溶胶而言，可以通过安装递送计量量的阀门测定单位剂型。例如，可以配制包含化合物与适当粉末基质，诸如乳糖或淀粉的粉末混合物的用于吸入器或吹入器的明胶胶囊和药筒。
[0219]可以将披露的药物组合物再分成包含适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以为包装制剂，诸如在纸或塑料盒中或小瓶或安瓿中的小包片剂，胶囊和粉末。此外，单位剂型可以为基于液体的制剂或配制成可引入到固体食品，口香糖或锭剂中。
[0220]可以便利地通过离子交换色谱法或其它本领域众所周知的方法制备药学上可接受的盐(抗衡离子)。
[0221]本发明的制剂可以采用适合于选择的给药途径的各种形式。本领域技术人员公认可以用于制备掺入本文所述化合物的无毒性药物制剂的各种合成方法。本领域技术人员公认可以用于制备本发明化合物溶剂合物的各种无毒性药学上可接受的溶剂，诸如乙醇，丙二醇，矿物油，植物油和二甲亚砜(DMSO)。
[0222]可以通过口服，局部，非肠道，吸入或喷雾或直肠以包含无毒性药学上可接受的载体，佐剂和媒介物的单位剂型形式给予本发明的组合物。进一步理解最佳给药方法可以为方法的组合。本文所用的术语非肠道包括皮下注射，透皮，血管内(例如静脉内)，肌内，脊椎等注射或输注技术。
[0223]制剂优选为适合于口服应用的形式，例如为片剂，药片，丁基，水或油混悬液，可分散粉末或颗粒，乳液，硬或软胶胶囊，软胶胶囊或糖浆剂或酏剂。
[0224]可以按照本领域制备药物制剂和营养制剂的任意公知的方法制备本文所述的制剂，并且这类组合物可以包含一种或多种选自甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂的试剂，以便提供药学上美观和适口的制剂。片剂可以包含活性组分与无毒性药学上可接受的适合于制备片剂的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以为，例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。可以给片剂包衣或可以通过公知技术给它们包衣以便延缓在胃肠道中崩解和吸收，且由此在延长期限内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0225]还可以将制剂制成：硬胶囊，其中将活性组分与固体稀释剂，例如碳酸钙，磷酸钙或高岭土混合；或软胶胶囊，其中将活性组分与水或油介质，例如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。
[0226]含水混悬液包含活性物质与适合于制备含水混悬液的赋形剂的混合物。这类赋形剂为：悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和***树胶；和分散或湿润剂，其可以为天然存在的磷脂，例如卵磷脂或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或环氧乙烷与长链脂族醇，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇的缩合产物或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯类的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯类的缩合产物，例如聚乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。含水混悬液还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
[0227]可以通过将活性组分悬浮于植物油，例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油或矿物油，诸如液体石蜡中配制油混悬液。油混悬液可以包含增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，诸如上述那些和调味剂以便提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂，诸如抗坏血酸给这些组合物防腐。
[0228]适合于通过添加水制备含水混悬液的可分散粉末和颗粒提供了活性组分与分散或湿润剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散或湿润剂和悬浮剂以上文所述的那些为典型。也可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂，调味剂和着色剂。
[0229]本发明的制剂还可以为水包油型乳液和油包水型乳液的形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油或矿物油，例如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂可以为天然存在的树胶，例如***树胶或黄蓍树胶；天然存在的磷脂类，例如大豆油，卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇的酯类和偏酯类；酸酐类，例如失水山梨糖醇单油酸酯；和所述的偏酯类与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可以包含甜味剂和调味剂。
[0230]可以使用甜味剂，例如甘油，丙二醇，山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以包含缓和剂，防腐剂和调味剂和着色剂。这些制剂可以为无菌可注射水或油混悬液的形式。可以按照本领域公知的方法，使用那些合适的上述分散或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌可注射制剂还可以为在无毒性非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水，林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成的单酸甘油酯类或甘油二酯类。此外，脂肪酸，诸如油酸应用于制备注射剂。
[0231]为了对非人的动物给药，可以将本发明的制剂加入到动物饲料或饮用水中。此外，便利地配制动物饲料和饮用水产品，使得动物在其膳食中服用适量的化合物。进一步便利的是提供作为添加到饲料或饮用水中的预混合物提供组合物中的化合物。还可以将该组合物作为用于人的食品或饮料添加剂加入。
[0232]约1mg-约250mg/千克体重/天的剂量水平(相对于亲脂性生物活性分子而言)为有用的。例如，约25mg-约150mg千克体重/天的剂量水平为有用的。可以与载体物质合并产生单一剂型的活性组分的量根据所治疗疾患和具体给药方式的不同而改变。单位剂型一般包含约1mg-约500mg的亲脂性生物活性分子(例如泛醇，ω-3-脂肪酸(例如ALA，DHA)和类胡萝卜素(例如虾青素，岩藻黄质，角黄素(cantaxanthin)等)。例如，约1mg-约250mg，约1mg-约100mg或1mg-约80，60，40，20或10mg的单位剂量形式为有用的。
[0233]剂量频率也可以根据所用化合物和具体治疗的疾病的不同而改变。然而，为了治疗大部分病症，优选每日4次或4次以下的剂量方案。不过，可以理解用于任何具体患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括，所用的具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，膳食，给药时间，给药途径和***速率，药物组合和进行疗法的具体疾病的严重性。
[0234]本发明还提供了本发明的包装制剂和片剂，胶囊，软胶胶囊，酏剂等的使用说明书。一般而言，包装制剂无论为何种形式均根据个体膳食中需要泛醌/泛醇的量增加的要求对个体给予。一般而言，剂量要求为每天约1-约4次剂量。
软胶胶囊
[0235]在一个典型的实施方案中，将本发明的制剂包封在软胶(软明胶)囊中。在另一个典型的实施方案中，胶囊内的溶剂为丙二醇。在另一个典型的实施方案中，胶囊在所述的胶囊内基本上不含沉淀。在另一个典型的实施方案中，胶囊在所述的胶囊内基本上不含沉淀的泛醌/泛醇。在另一个典型的实施方案中，泛醌/泛醇为CoQ10，维生素C或维生素C衍生物，且增溶剂为PTS。在另一个典型的实施方案中，所述的泛醌/泛醇与所述的PTS之比为约1∶1-约1∶2。
[0236]例如，可以提供将制剂分散在合适的媒介物(例如鱼油(fish)或鱼油(marine oil)，米糠油，单萜和/或蜂蜡)中形成高粘度混合物来制备软胶胶囊或软明胶胶囊，但不限于该方法。然后使用软胶胶囊工业中公知的技术和机器使用基于明胶的薄膜包封该混合物。然后将由此形成的工业化单元干燥至恒重。一般而言，胶囊的重量为约100-约2500毫克且特别是重约1500-约1900毫克，且更具体地说可以重约1500-约2000毫克。
[0237]例如，当制备软胶胶囊壳时，该壳可以包括约20-70％明胶，一般至约5-约60％重量山梨醇的增塑剂。软胶胶囊的填充物为液体(如果需要，主要为柠檬烯与鱼油(fish)或鱼油(marine oil)，米糠油和/或蜂蜡的组合)，并且具有包括除稳定剂活性成分外的亲水性基质。亲水性基质如果存在为具有约200-1000平均分子量的聚乙二醇。额外的组分可以任选为增稠剂。在一个实施方案中，亲水性基质包括具有约200-1000平均分子量的聚乙二醇，5-15％甘油和5-15％重量的水。还可以将聚乙二醇与丙二醇和/或碳酸丙烯酯混合。
[0238]在另一个实施方案中，由明胶，甘油，水和各种添加剂制备软胶胶囊。一般而言，明胶的百分比(按重量计)为约30-约50重量百分比，特别是约35-约重量百分比且更具体地说为约42重量百分比。所述的制剂包括约15-约25重量百分比的甘油，更具体地说为约17-约23重量百分比且更具体地说为约20重量百分比的甘油。
[0239]胶囊的剩余部分一般为水。用量在约25重量百分比-约40重量百分比之间改变，更具体地说，在约30-约35重量百分比之间改变且更具体地说在约35重量百分比。胶囊的剩余部分一般可以根据由约2-约10重量百分比的调味剂，糖，着色剂等或其组合组成的不同而改变。在加工胶囊后，最终胶囊的含水量通常为约5-约10重量百分比，更具体地说在7-约12重量百分比且更具体地说在约9-约10重量百分比。
[0240]就制备而言，关注标准软壳胶囊制备技术可以用于软壳产品。有用的制备技术的实例为平板法，R.P.Scherer开发的旋转模头法，使用Norton胶囊机和Accogel机的方法和Lederle研发的方法。这些方法各自为成熟的技术并且均广泛应用于期望制备软胶胶囊的任意一种。
[0241]一般而言，当制备软胶胶囊时，总重为约250毫克-约2.5克重量，例如400-750毫克。因此，添加剂，诸如维生素和稳定剂总重为约80毫克-约2000毫克，可选择地，约100毫克-约1500毫克，且特别是约120毫克-约1200毫克。特别地，软胶胶囊一般重约1000毫克和1300毫克，其中填充物百分比为约胶囊总重的50％，即约450-约800毫克填充物重量。填充物重量包括活性组分，增溶剂等。
[0242]可以提供本领域众所周知的方法制备软胶胶囊，包括，但不限于本说明书和美国专利US 6,616,942,6,623,734和待审美国专利顺序号US 10/035,753和09/825,920的上下文中所述的那些，将这些文献完整地引入本文作为参考。制备软胶胶囊的典型方法披露在美国专利申请No.US 60/886,212中，将该文献引入本文作为参考。
不包括稳定剂的典型制剂
[0243]本发明在一个方面中提供了一种制剂，其包含：(a)亲脂性生物活性分子；(b)增溶剂；且不包括稳定剂。在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶0.3(w/w)-约1∶20(w/w)。在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶1(w/w)-约1∶20(w/w)。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶1(w/w)-约1∶10(w/w)。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶1.3(w/w)-约1∶5(w/w)。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶2(w/w)-约1∶4(w/w)。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶3(w/w)。在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶0.3(w/w)-约1∶1(w/w)。在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶0.5(w/w)-约1∶2(w/w)。
[0244]在一个实例中，增溶剂为PTS。在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与PTS之比为约1∶0.3(w/w)-约1∶20(w/w)。在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与PTS之比为约1∶1(w/w)-约1∶20(w/w)。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与PTS之比为约1∶1(w/w)-约1∶10(w/w)。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与PTS之比为约1∶1.3(w/w)-约1∶5(w/w)。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与PTS之比为约1∶2(w/w)-约1∶4(w/w)。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与PTS之比为约1∶3(w/w)。在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与PTS之比为约1∶0.3(w/w)-约1∶1(w/w)。在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与PTS之比为约1∶0.5(w/w)-约1∶2(w/w)。
[0245]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)泛醌；(b)增溶剂(例如PTS)且不包括稳定剂。
[0246]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)泛醇；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0247]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)白藜芦醇；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0248]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)α-胡萝卜素；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0249]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)β-胡萝卜素；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0250]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)番茄红素；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0251]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)叶黄素；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0252]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)虾青素；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0253]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)角黄素；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0254]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)岩藻黄质；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0255]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)堇黄素；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0256]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)亚细亚酸；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0257]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)β-谷甾醇；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0258]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)β，γ或Δ-生育酚；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0259]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)α-生育酚；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0260]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)α-生育三烯酚；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0261]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)亚麻酸；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0262]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)亚油酸；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0263]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)油酸；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0264]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)γ亚麻酸；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0265]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)二十二碳六烯酸；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0266]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)二十碳五烯酸；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0267]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)α-亚麻酸；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0268]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)α硫辛酸；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0269]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)谷胱甘肽；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0270]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)调味油；(b)增溶剂(例如PTS)；且不包括稳定剂。
[0271]在上述实施方案中任意种的一个实例中，在制剂中不包括的稳定剂为维生素C，维生素C衍生物或其组合物。在一个典型的实施方案中，在制剂中不包括的稳定剂为抗坏血酸棕榈酸酯。在一个典型的实施方案中，在制剂中不包括的稳定剂为具有脂肪酸抗衡离子的抗坏血酸基结构部分。在一个典型的实施方案中，亲脂性生物活性分子在所述的制剂中的存在量相当于至少0.5％(w/w)，至少1％(w/w)，至少1.5％(w/w)，至少2％，至少2.5％，至少3％，至少3.5％，至少4％，至少4.5％或至少5％(w/w)。在上述实施方案中任意种的另一个实例中，所述的稳定剂为选自PTS，PQS，PCS和PSS中的成员。
包括稳定性的典型制剂
[0272]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)泛醌；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)水溶性还原剂(稳定剂)(例如维生素C，维生素C衍生物或其混合物)。在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶0.3(w/w)-约1∶20(w/w)。在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶1(w/w)-约1∶20(w/w)。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶1(w/w)-约1∶10(w/w)。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶1.3(w/w)-约1∶5(w/w)。在另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶2(w/w)-约1∶4(w/w)。另一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶3(w/w)。在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶0.3(w/w)-约1∶1(w/w)。在一个典型的实施方案中，所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶0.5(w/w)-约1∶2(w/w)。
[0273]在另一个典型的实施方案中，所述的泛醌/泛醇与所述的PTS之比为约1∶2-约1∶4。在另一个典型的实施方案中，所述的泛醌/泛醇与所述的PTS之比为约1∶3。在另一个典型的实施方案中，所述的制剂为水溶液，其包括：CoQ10或其还原形式PTS，其中所述的泛醌/泛醇与所述的PTS之比为约1∶2-约1∶4；和过量的维生素C或维生素C衍生物。另一个典型的实施方案中，所述的制剂为软胶胶囊，其包括：CoQ10或其还原形式PTS，其中所述的泛醌/泛醇与所述的PTS之比为约1∶2-约1∶4；和过量的维生素C或维生素C衍生物。
[0274]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)泛醌；(b)增溶剂(例如PTS)；和维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，所述的稳定剂不为抗坏血酸棕榈酸酯。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)泛醌；(b)PTS；和(c)维生素C和/或维生素C衍生物或其组合，其中所述的维生素C衍生物不为抗坏血酸棕榈酸酯。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)泛醌；(b)PTS；和(c)维生素C和/或维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，所述的泛醌为CoQ10。在另一个典型的实施方案中，所述的泛醌在所述的制剂中的存在量至少为约0.5％重量，至少约1％重量，至少约1.5％重量，至少约2％重量，至少约2.5％重量，至少约3％重量，至少约3.5％重量，至少约4％重量，至少约4.5％重量或至少约5％重量。在一个典型的实施方案中，所述的泛醌在所述的制剂中的存在量至少为约95％重量，至少约96％重量或至少约97％重量。
[0275]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)泛醇；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)泛醌；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)泛醇；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0276]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)白藜芦醇；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)白藜芦醇；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)白藜芦醇；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0277]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)α-胡萝卜素；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)α-胡萝卜素；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)α-胡萝卜素；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0278]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)β-胡萝卜素；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)β-胡萝卜素；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)β-胡萝卜素；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0279]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)番茄红素；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)番茄红素；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)番茄红素；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0280]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)叶黄素；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)叶黄素；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)叶黄素；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0281]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)虾青素；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)虾青素；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)虾青素；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0282]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)角黄素；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)角黄素；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)角黄素；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0283]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)岩藻黄质；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)岩藻黄质；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)岩藻黄质；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0284]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)堇黄素；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)堇黄素；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)堇黄素；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0285]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)亚细亚酸；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)亚细亚酸；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)亚细亚酸；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0286]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)β-谷甾醇；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)β-谷甾醇；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)β-谷甾醇；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0287]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)生育酚；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)生育酚；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)生育酚；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0288]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)α-亚麻酸；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)α-亚麻酸；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)α-亚麻酸；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0289]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)亚油酸；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)亚油酸；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)亚油酸；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0290]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)油酸；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)油酸；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)油酸；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0291]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)γ亚麻酸；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)γ亚麻酸；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)γ亚麻酸；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0292]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)二十二碳六烯酸；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)二十二碳六烯酸；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)二十二碳六烯酸；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明包括约0.01％(w/w)-约5％(w/w)二十二碳六烯酸。在一个典型的实施方案中，本发明包括约0.01％(w/w)-约0.1％(w/w)二十二碳六烯酸。在一个典型的实施方案中，本发明包括约0.01％(w/w)-约1％(w/w)二十二碳六烯酸。在一个典型的实施方案中，本发明包括约0.1％(w/w)-约1％(w/w)二十二碳六烯酸。在一个典型的实施方案中，本发明包括约0.1％(w/w)-约0.75％(w/w)二十二碳六烯酸。在一个典型的实施方案中，本发明包括约1％(w/w)-约3％(w/w)二十二碳六烯酸。在一个典型的实施方案中，本发明包括约0.05％(w/w)-约0.25％(w/w)二十二碳六烯酸。
[0293]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)二十碳五烯酸；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)二十碳五烯酸；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)二十碳五烯酸；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明包括约0.01％(w/w)-约5％(w/w)二十碳五烯酸。在一个典型的实施方案中，本发明包括约0.01％(w/w)-约0.1％(w/w)二十碳五烯酸。在一个典型的实施方案中，本发明包括约0.01％(w/w)-约1％(w/w)二十碳五烯酸。在一个典型的实施方案中，本发明包括约0.1％(w/w)-约1％(w/w)二十碳五烯酸。在一个典型的实施方案中，本发明包括约0.1％(w/w)-约0.75％(w/w)二十碳五烯酸。在一个典型的实施方案中，本发明包括约1％(w/w)-约3％(w/w)二十碳五烯酸。在一个典型的实施方案中，本发明包括约0.05％(w/w)-约0.25％(w/w)二十碳五烯酸。
[0294]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)α硫辛酸；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)α硫辛酸；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)α硫辛酸；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0295]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)谷胱甘肽；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)谷胱甘肽；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)谷胱甘肽；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0296]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)α-生育酚；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)α-生育酚；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)α-生育酚；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0297]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)α-生育三烯酚；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)α-生育三烯酚；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)α-生育三烯酚；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0298]在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)调味油(例如柑桔调味剂)；(b)增溶剂(例如PTS)；和(c)稳定剂。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)调味油(例如柑桔调味剂)；(b)增溶剂；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。在一个典型的实施方案中，本发明提供了一种制剂，其包含：(a)调味油(例如柑桔调味剂)；(b)PTS；和(c)维生素C，维生素C衍生物或其组合。
[0299]在上述实施方案中任意的典型的实施方案中，所述的维生素C衍生物不是脂溶性维生素C衍生物，诸如抗坏血酸棕榈酸酯。在上述实施方案中任意的另一个实例中，所述的稳定剂不为具有脂肪酸抗衡离子的抗坏血酸基结构部分。在上述实施方案中任意的另一个实例中，所述的增溶剂为选自PTS，PQS，PSS和PCS中的成员。
V.方法
制备制剂的方法
[0300]本发明还提供了制备本发明的制剂和组合物的方法(例如工艺)。
[0301]在一个典型的实施方案中，将亲脂性生物活性分子(例如泛醌和/或泛醇)，增溶剂和还原剂(例如维生素C或水溶性维生素C衍生物)和任选的其它制剂中的成分放入容器。然后加入溶剂并且任选加热该混合物，由此溶解所述成分并且形成所述制剂。
[0302]在另一个典型的实施方案中，任选使用加热将亲脂性生物活性分子(例如泛醌和/或泛醇)溶于溶剂。将增溶剂，还原剂(例如维生素C或水溶性维生素C衍生物)和任选的其它成分加入到上述溶液中，生成一种混合物，将其搅拌并且任选加热至混合物中的所有成分溶解，由此生成制剂。
[0303]在另一个典型的实施方案中，将增溶剂溶于溶剂(例如水)。加入亲脂性生物活性分子(例如泛醌和/或泛醇)和还原剂(例如维生素C或水溶性维生素C衍生物)与任意任选的成分并且溶于上述溶液(任选使用加热)，由此生成制剂。
[0304]在另一个典型的实施方案中，将还原剂(例如维生素C或水溶性维生素C衍生物)溶于选择的溶剂。加入亲脂性生物活性分子(例如泛醌和/或泛醇)和增溶剂与任意的任选成分并且溶于溶液(任选使用加热)，由此生成制剂。
[0305]在另一个典型的实施方案中，将本文所述的任意任选的成分溶于选择的溶剂且然后将亲脂性生物活性分子(例如泛醌，DHA，ALA)和维生素C或维生素C衍生物和增溶剂溶于该溶剂，由此生成制剂。
[0306]在另一个典型的实施方案中，将亲脂性生物活性分子(例如泛醌，DHA，ALA)和增溶剂溶于选择的溶剂且然后将维生素C或维生素C衍生物和任何任选的成分溶于该溶剂，由此生成制剂。
[0307]在另一个典型的实施方案中，将亲脂性生物活性分子(例如泛醌，DHA，ALA)和维生素C或维生素C衍生物溶于选择的溶剂且然后将增溶剂和任何任选的成分溶于该溶剂，由此生成制剂。
[0308]在另一个典型的实施方案中，将增溶剂和维生素C或维生素C衍生物溶于选择的溶剂且然后将亲脂性生物活性分子(例如泛醌，DHA，ALA)和任何任选的成分溶于该溶剂，由此生成制剂。
[0309]在另一个典型的实施方案中，将亲脂性生物活性分子(例如泛醌，DHA，ALA)，增溶剂和维生素C或维生素C衍生物溶于选择的溶剂且然后将任何任选的成分溶于该溶剂，由此生成制剂。
[0310]在另一个典型的实施方案中，将增溶剂，维生素C或维生素C衍生物和任意如下的成分溶于选择的溶剂且然后将亲脂性生物活性分子(例如泛醌，DHA，ALA)溶于该溶剂，由此生成制剂。在另一个典型的实施方案中，将增溶剂，维生素C或维生素C衍生物和任意如下的成分溶于选择的溶剂且然后将泛醌溶于该溶剂，由此生成制剂。
[0311]在另一个典型的实施方案中，将亲脂性生物活性分子(例如泛醌，DHA，ALA)，增溶剂和任意任选的成分溶于选择的溶剂且然后将维生素C或维生素C衍生物溶于该溶剂，由此生成制剂。
[0312]在另一个典型的实施方案中，将亲脂性生物活性分子(例如泛醌，DHA，ALA)，维生素C或维生素C衍生物和任意任选的成分溶于选择的溶剂且然后将增溶剂溶于该溶剂，由此生成制剂。
典型方法
制备水溶性泛醇储备溶液的方法
[0313]本发明在一个方面中提供了制备本发明的含水水溶性泛醇制剂的方法。制备含水水溶性泛醇储备溶液的典型方法包括：使泛醌(例如CoQ10)在含水介质(例如水)中的乳液(泛醌乳液)接触足以基本上定量地将泛醌还原成泛醇(例如泛醇-50)的用量的水溶性还原剂(例如维生素C或维生素C的水溶性衍生物)。在一个实例中，由此形成的含水泛醇制剂为基本上澄清的。在另一个实例中，由此形成的含水泛醇制剂在用水，上述含水介质或另一种水溶液(例如原饮料)稀释时(例如按照1∶2，1∶4，1∶6，1∶8，1∶10，1∶20，1∶40，1∶60，1∶80或1∶100稀释)为基本上澄清的。
[0314]本发明者已经发现上述方法，其中泛醇在原位由增溶的(乳化的)泛醌形成，优于相关方法，其中使预先形成的(分离的)泛醇(商购自例如Kaneka)接触增溶剂和含水介质。由分离的泛醇形成的含水制剂一般为不澄清的，并且在某些实例中，甚至在加热时也不能被转化成澄清溶液。本发明方法的另一个实施方案来源于如下事实：分离的泛醇在化学上不稳定，例如易于氧化成泛醌，尤其是一旦将该分子放入含水介质中则更是如此。此外，就某些应用而言，必须在惰性气体(例如氮气，氩气)环境中操作泛醇以防止氧化。在本领域中一般优选避免在大规模生产中使用惰性气体。因此，本发明的方法具有几个优点。首先，该方法以广泛可利用的泛醌开始，成本有效性比分离的使用分离的泛醇高得多。其次，一旦在原位形成泛醇，该泛醇就对水溶液中的化学氧化保持稳定。第三，该方法不依赖于惰性气体生产确定的产品。总之，本发明的方法更具成本有效性并且无需复杂的设备。
[0315]在上述实施方案中任意种的一个实例中，该方法进一步包括：通过使泛醌接触包含本发明溶于含水介质(例如水)中的增溶剂的溶液，由此形成混合物而形成上述泛醌乳液。该方法可以进一步包括将该混合物加热至足以形成乳液的温度。在一个实例中，将该混合物加热至约40℃-约200℃的温度。在另一个实例中，将该混合物加热至约60℃-约140℃的温度。在另一个实例中，将该混合物加热至约80℃-约120℃的温度。在另一个实例中，将该混合物加热至约80℃-约100℃(例如约90℃)的温度。
[0316]在一个实例中，接触泛醌乳液的水溶性还原剂的量在一旦泛醇形成时就足以防止泛醇再氧化成醌。在一个实例中，使所述的还原剂接触泛醌乳液，其用量相当于约1∶1-约1∶10(w/w)的泛醇/泛醌与水溶性还原剂之比。在另一个实施方案中，泛醇/泛醌与水溶性还原剂之比选自约1∶1-约1∶8(w/w)，约1∶1-约1∶6(w/w)或约1∶1-约1∶4(w/w)。在另一个实施方案中，泛醇/泛醌与水溶性还原剂之比为约1∶1-约1∶3(w/w)。
[0317]使用本发明的增溶剂在含水介质中增溶上述乳液中的泛醌。在一个实例中，用于本发明方法中的增溶剂具有本文所述的式(III)的结构。在另一个实例中，用于本发明方法中的增溶剂具有式(IV)的结构：
Figure A20088000960900991
其中整数a，Y1，L1和Z如上文所定义。在一个具体的实例中，该增溶剂选自聚氧乙基-生育酚基-癸二酸酯(PTS)，聚氧乙基-谷甾醇-癸二酸酯(PSS)，聚氧乙基-胆甾醇-癸二酸酯(PCS)，聚氧乙基-泛醇-癸二酸酯(PQS)及其组合。在一个实施方案中，用于本发明方法中的增溶剂为PTS。
[0318]在一个实例中，以泛醌与增溶剂之间形成的胶束形式在上述乳液中增溶泛醌。在一个实例中，所述的胶束具有小于约60nm的中值粒度(例如约20-约30nm)。
[0319]在上述实施方案中的任意种的一个实例中，接触增溶剂的泛醌的量相当于约1∶0.3(w/w)-约1∶20(w/w)的泛醇/泛醌与增溶剂之比。在另一个实例中，泛醇/泛醌与增溶剂之比选自约1∶1(w/w)-约1∶20(w/w)。在另一个实例中，泛醇/泛醌与增溶剂之比选自约1∶1(w/w)-约1∶10(w/w)。在另一个实例中，泛醇/泛醌与增溶剂之比选自约1∶2(w/w)-约1∶5(w/w)。在另一个实例中，泛醇/泛醌与增溶剂之比选自约1∶2(w/w)-约1∶4(w/w)。在另一个实例中，泛醇/泛醌与增溶剂之比选自约1∶3(w/w)。在另一个实例中，泛醇/泛醌与增溶剂之比选自约1∶0.3(w/w)-约1∶1(w/w)。在另一个典型的实施方案中，泛醇/泛醌与增溶剂之比选自约1∶0.5(w/w)-约1∶2(w/w)。
[0320]在一个实例中，本发明提供了泛醇储备溶液，通过上述实施方案中的任意方法。
[0321]在一个实例中，上述水溶性泛醇储备溶液可以用于之比本发明的饮料。因此，在一个实施方案中，上述方法进一步包括使所述的水溶性泛醇储备溶液接触原饮料而形成本发明的泛醇饮料。用于本发明方法中的典型原饮料在本文中披露。
[0322]在另一个实例中，上述水溶性泛醇储备溶液可以用于以化学方式稳定其它亲脂性生物活性分子，诸如一般易于发生化学降解(例如氧化)的那些。因此，在另一个实施方案中，该方法进一步包括使所述的水溶性泛醇储备溶液接触亲脂性生物活性分子，形成亲脂性生物活性分子的含水制剂。在一个实例中，所述的亲脂性生物活性分子在该制剂中为化学稳定的。例如，所述的亲脂性生物活性分子在约4℃下储存时在制剂中可稳定至少90天。
[0323]可以使用上述方法中的任意中稳定的典型亲脂性生物活性分子包括ω-3-脂肪酸(例如二十二碳六烯酸(DHA)，二十碳五烯酸(EPA)和α-亚麻酸(ALA))，ω-6-脂肪酸，ω-9-脂肪酸，类胡萝卜素，精油，调味油和亲脂性维生素。典型的类胡萝卜素包括叶黄素，虾青素，番茄红素，岩藻黄质和角黄素。额外的类胡萝卜素(例如叶黄素)如本文所述。
制备亲脂性生物活性分子的含水制剂的方法
[0324]本发明在另一个方面中提供了制备亲脂性生物活性分子的水制剂的方法。本发明在另一个方面中提供了以化学方式稳定水溶液中的亲脂性生物活性分子的方法。典型方法包括：使亲脂性生物活性分子在含水介质中的乳液接触足以防止该亲脂性生物活性分子化学降解的用量的水溶性还原剂。
[0325]在一个实例中，接触上述乳液的水溶性还原剂的量相对于亲脂性生物活性分子而言相当于超过化学计算摩尔比。在另一个实例中，该用量相当于为约1∶1-约1∶10(w/w)的亲脂性生物活性分子与水溶性还原剂之比。在另一个实施方案中，该用量相当于为约1∶1-约1∶8(w/w)，约1∶1-约1∶6(w/w)或约1∶1-约1∶4(w/w)的亲脂性生物活性分子与水溶性还原剂之比。在另一个实施方案中，用于本发明方法中的水溶性还原剂的量相当于约1∶1-约1∶3(w/w)的亲脂性生物活性分子与水溶性还原剂之比。
[0326]在上述实施方案中任意种的一个实例中，使用本发明的增溶剂使上述乳液中的亲脂性生物活性分子在含水介质中增溶。在一个实例中，用于本发明方法中的增溶剂具有本文所述的式(III)的结构。在另一个实例中，用于本发明方法中的增溶剂具有式(IV)的结构：
Figure A20088000960901011
其中整数a，Y1，L1和Z如上文所定义。在一个具体的实例中，上述方法中的增溶剂选自聚氧乙基-生育酚基-癸二酸酯(PTS)，聚氧乙基-谷甾醇-癸二酸酯(PSS)，聚氧乙基-胆甾醇-癸二酸酯(PCS)，聚氧乙基-泛醇-癸二酸酯(PQS)及其组合。在一个实施方案中，用于本发明方法中的增溶剂为PTS。
[0327]在一个实例中，使亲脂性生物活性分子与增溶剂之间形成的胶束形式的亲脂性生物活性分子在上述乳液中增溶。在一个实例中，所述的胶束具有小于约60nm的中值粒度(例如约20-约30nm)。
[0328]在一个实例中，所述的亲脂性生物活性分子在上述水溶性制剂中为化学稳定的。例如，所述的亲脂性生物活性分子在约4℃下储存时在该制剂中稳定至少90天。
[0329]可以按照上述实施方案中的任意种稳定的典型亲脂性生物活性分子包括ω-3-脂肪酸(例如二十二碳六烯酸(DHA)，二十碳五烯酸(EPA)和α-亚麻酸(ALA))，ω-6-脂肪酸，ω-9-脂肪酸，类胡萝卜素，精油，调味油和亲脂性维生素。典型的类胡萝卜素包括叶黄素，虾青素，番茄红素，岩藻黄质和角黄素。额外的类胡萝卜素(例如叶黄素)如本文所述。
制备所述的饮料的方法
制备泛醇饮料的方法
[0330]本发明在另一个方面中提供了制备包括泛醇的饮料(例如无-醇饮料)的方法。典型方法包括：使原饮料接触本发明的水溶性泛醇储备溶液(例如泛醇-50储备溶液)。典型的原饮料在本文中披露并且包括碳酸或非碳酸水，增香水，软饮料，啤酒和可饮用的乳制品。本文所述的用于制备泛醇储备溶液的所有实施方案同样适用于本段落中所述的制备泛醇饮料的方法。
制备泛醌饮料的方法
[0331]本发明在另一个方面中提供了制备包括泛醇(例如CoQ10)的饮料(例如无-醇饮料)的方法。典型方法包括：使泛醌在含水介质(例如水)中的乳液(泛醌乳液)接触原饮料。该乳液包括本发明的增溶剂(例如具有式(III)或式(IV))。该方法可以进一步包括形成泛醌乳液，例如提供使泛醌接触本发明的增溶剂在含水介质(例如水)中的溶液来进行。典型的原饮料在本文中披露并且包括碳酸或非碳酸水，增香水，软饮料，啤酒和可饮用乳制品。
[0332]在上述实施方案中的任意种的一个实例中，用于本发明方法中的增溶剂具有本文所述的式(III)的结构。在另一个实例中，用于本发明方法中的增溶剂具有式(IV)的结构：
Figure A20088000960901031
其中整数a，Y1，L1和Z如上文所定义。在一个具体的实例中，该增溶剂选自氧乙基-生育酚基-癸二酸酯(PTS)，聚氧乙基-谷甾醇-癸二酸酯(PSS)，聚氧乙基-胆甾醇-癸二酸酯(PCS)，聚氧乙基-泛醇-癸二酸酯(PQS)及其组合。在一个实施方案中，用于本发明方法中的增溶剂为PTS。
[0333]在一个实例中，所述的饮料为基本上澄清的。
[0334]在另一个实例中，在上述乳液中增溶泛醌与增溶剂之间形成的胶束形式的泛醌。在一个实例中，所述的胶束具有小于约60nm的中值粒度(例如约20-约30nm)。
[0335]在一个实例中，该方法进一步包括将维生素(例如维生素C，维生素E，B-维生素(例如维生素B-五棕榈酸酯)或其组合)加入到所述的泛醌饮料中。在一个实例中，当将维生素(例如维生素E)加入到所述的饮料中时，首先使用增溶剂，诸如本发明的增溶剂在含水介质中增溶所述的维生素，且随后加入到所述的饮料中。可以用于增溶维生素(例如维生素E)的典型增溶剂包括PTS，PSS，PCS，PQS和聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。
[0336]在一个典型的实施方案中，所述的泛醌饮料可以被氧化。可以按照WO 95/32796中详细描述的方式进行氧化(例如至氧气(O2)含量为约20，40，60，80或100mg/l。氧化所述的饮料可以产生澄清饮料。
[0337]本发明在另一个实施方案中提供了提供本发明上述方法中的任意种生产的饮料。
稳定水溶液中亲脂性生物活性分子的方法
使用泛醇/维生素C稳定亲脂性生物活性分子
[0338]本发明在一个方面中提供了稳定水制剂中亲脂性生物活性分子的方法。典型方法包括使亲脂性生物活性分子接触本发明的泛醇储备溶液。典型的泛醇储备溶液(例如泛醇-50储备溶液)和制备泛醇储备溶液的方法在本文中披露。在一个实例中，该方法进一步包括制备泛醇储备溶液，例如，通过下列步骤进行：首先使用本发明的增溶剂在含水介质(例如水)中增溶泛醌，且然后使该泛醌溶液接触本发明的水溶性还原剂，由此将泛醌还原成泛醇。
使用水溶性还原剂稳定亲脂性生物活性分子
[0339]本发明在另一个方面中提供了使用本发明的水溶性还原剂稳定水溶液中亲脂性生物活性分子的方法。典型方法包括使亲脂性生物活性分子在含水介质中的乳液接触足以防止亲脂性生物活性分子化学降解的用量的水溶性还原剂。所述的乳液包括本发明的增溶剂。在一个实例中，本发明方法中使用的增溶剂具有本文所述的式(III)的结构。在另一个实例中，用于本发明方法中的增溶剂具有式(IV)的结构：
Figure A20088000960901041
其中整数a，Y1，L1和Z如上文所定义。在一个具体的实例中，该增溶剂选自聚氧乙基-生育酚基-癸二酸酯(PTS)，聚氧乙基-谷甾醇-癸二酸酯(PSS)，聚氧乙基-胆甾醇-癸二酸酯(PCS)，聚氧乙基-泛醇-癸二酸酯(PQS)及其组合。在一个实施方案中，本发明方法中使用的增溶剂为PTS。
[0340]在上述实施方案中任意中的一个实例中，亲脂性生物活性分子与水溶性还原剂之比为约100∶1(w/w)-约1∶10(w/w)。在另一个实例中，亲脂性生物活性分子与水溶性还原剂之比为约10∶1(w/w)-约1∶10(w/w)。
[0341]在上述实施方案中任意中的另一个实例中，所述的亲脂性生物活性分子就化学降解而言在约4℃下储存所述制剂时基本上可以稳定至少90天。
[0342]在上述实施方案中任意中的另一个实例中，所述的生物活性亲脂性分子为选自ω-3-脂肪酸，ω-6-脂肪酸，类胡萝卜素，精油，调味油和亲脂性维生素中的成员。在一个实例中，ω-3-脂肪酸为选自二十二碳六烯酸(DHA)，二十碳五烯酸(EPA)和α-亚麻酸(ALA)中的成员。在另一个实例中，类胡萝卜素为选自叶黄素，虾青素，番茄红素，岩藻黄质和角黄素中的成员。
[0343]本文上述对本发明组合物概括的实施方案中的任意种(本申请的部分III.)同样适用于本发明的任意方法(本申请的部分V.)，例如上述实施方案中的任意种。
[0344]本发明的组合物和方法进一步通过如下实施例例证。提供这些实施例是为了例证，而非限定请求保护的本发明。
实施例
[0345]在实施例中自始至终使用如下缩写：
CoQ10-辅酶Q10
Ub50-泛醇-50
PQS-聚氧乙基-泛醇-癸二酸酯
PTS-聚氧乙基-生育酚-癸二酸酯
PSS-聚氧乙基-谷甾醇基-癸二酸酯
[0346]上述缩写之一后面的数字(例如PQS-600)表示该化合物中的聚氧乙基或聚(乙二醇)(PEG)结构部分的平均分子量。数字后面的缩写“Me”(例如PQS-750Me)表示使用甲基封端的聚氧乙基结构部分(甲氧基聚氧乙基或mPEG)。
实施例1
非-水泛醇制剂
[0347]本实施例列出了泛醇的非-水(例如水溶性)制剂和制备这些制剂的方法。在一个典型方法中，将泛醌(例如CoQ10)溶于多元醇，油或另一种载体且随后使用水溶性还原剂(例如维生素C)还原成泛醇(例如泛醇-50)。可以通过如下方案描述反应：
[0348]在上述方案中，增溶剂可以为，例如PTS，PCS，PSS，PQS或其它表面活性剂，诸如Tween 80任选与油的组合。
[0349]在这些制剂中，任选用过量的水溶性还原剂(例如维生素C)稳定还原的泛醇。在一个实例中，将所得的制剂加入到软胶胶囊中。在另一个实例中，可以将制剂用作营养制剂或食品中的稳定剂(即用于防止化学降解)。在一个实例中，将该制剂用于稳定类胡萝卜素。在其它实例中，在护肤产品中使用该制剂。
1.1.包括多元醇的泛醇制剂
[0350]一般操作1：在加套混合容器中，将甘油，丙二醇和/或另一种多元醇(60％-99％)与PTS(1％-40％)混合。将该混合物加热至约55℃(+/-5℃)，同时恒定混合。然后加入CoQ10(例如0.5％-约10％w/w)，同时搅拌并且在约55℃下将该混合物搅拌1-2小时。加入约1％-约15％w/w用量范围的维生素C(或合适的水溶性维生素C衍生物)，并且将该混合物在升高的温度下再搅拌约1-2小时或至少达到混合物澄清且基本上无色为止(表示泛醌还原成泛醇完成)。然后将混合容器与冷却***连接并且将该混合物缓慢冷却至室温(例如约23℃+-3℃)。同时持续混合。将冷却的液体转入不锈钢圆筒，然后充氮气并且密封。通过HPLC分析产物，以便定量测定泛醌和泛醇含量。在一个实例中，不可检测到泛醌或泛醌：泛醇之比低于约5％。任选将该液体胞内在软胶胶囊中(例如使用标准制备操作)。软胶胶囊材料任选包括遮光剂(TiO2)和/或着色剂。
[0351]通过上述方法制备的典型组合物具有如下成分(w/w；不包括胶囊)：
丙二醇80％
PTS 10％
泛醇/CoQ10 5％
维生素C 5％
1.2.包括甘油三酯类的泛醇制剂
[0352]在加套的混合容器中混合如下成分：PTS(2-20％w/w)，羟化卵磷脂(2％-20％w/w)，磷脂酰胆碱(chloline)溶液(20％-50％w/w)，中链甘油三酯类，其它合适的植物油(5％-40％w/w)和表面活性赋形剂(例如Gelucire)(5％-50％w/w)。将该混合物加热至约55℃(+/-5℃)，同时恒定混合。加入辅酶Q(0.5％-约10％w/w)，同时搅拌并且将该混合物在约55℃下搅拌约1小时期限。然后加入维生素C(或合适的水溶性维生素C衍生物)(1％-约10％w/w)，并且将该混合物在升高的温度下再搅拌1-2小时或至少达到混合物澄清且基本上无色为止(表示泛醌还原成泛醇完成)。进一步如实施例1中所述加工粗产物。使用HPLC分析产物。在一个实例中，不可检测到泛醌或泛醌：泛醇之比低于约5％。
[0353]通过上述方法制备的典型组合物具有如下成分(w/w；不包括胶囊)：
PTS 6％
羟化卵磷脂4％
磷酯酰胆碱溶液(52％)32％
MCT(中链甘油三酯类)20％
Gelucire 30％
泛醇/CoQ10 4％
维生素C 4％
实施例2
含水泛醌和泛醇制剂
[0354]本实施例列出了泛醇的水制剂和制备这些制剂的方法。在一个典型方法中，将泛醌(例如CoQ10)溶于PTS/水混合物，形成泛醌的水溶性制剂。可以使用水溶性还原剂，诸如维生素C将该水溶性形式的泛醌还原(例如定量地)成泛醇(例如泛醇-50)。例如，泛醌的水溶性形式和维生素C如下进行还原/氧化反应：
Figure A20088000960901081
[0355]在上述方案中，增溶剂可以为，例如PTS，PCS，PSS，PQS或其它表面活性剂，诸如Tween 80如下与油的组合。
[0356]一般操作2：在氩气中的50L加套容器中合并增溶剂(例如PTS-600，3.00kg)和水(8.5L)。将该混合物加热至约60-约90℃稳定并且在60-65℃下搅拌约30min，直到该混合物均匀。在搅拌下，加入亲脂性生物活性分子(例如CoQ10，1.0kg)并且将该混合物加热至90-95℃下约1小时，直到该混合物为乳液。然后以约10℃/小时的速率，使用温度控制器将其冷却至10-15℃。冷却的混合物一般为澄清的。通过DLS分析泛醌乳液以便测定CoQ10与增溶剂之间形成的胶束的中值粒度。该分析的典型结果如图1中所示。PTS在使用水的CoQ 10中的中值粒度为约20和30nm。任选将该泛醌乳液进行无菌过滤(0.2μm滤膜)并且用作食品和饮料或消费品，诸如护肤品的添加剂。
[0357]在一个实例中，通过添加过量(超过化学计算量-相对于泛醌的量而言，例如3kg)的维生素C进一步加工泛醌制剂以便将泛醌还原成泛醇。将该混合物搅拌至还原完成(例如24-72小时)。一般将该乳液进行无菌过滤并且储存。在一个实例中，将泛醇制剂储存在约4-10℃下，任选在氩气环境中并且就泛醇降解而言(例如氧化成泛醇)一般稳定至少3个月。
[0358]例如，可以将所述的水溶性泛醇制剂用作如本文所述的食品和饮料的添加剂。这些制剂还可以用于消费品，诸如化妆品和其它护肤品(即局部施用)。这些泛醇制剂的重要优点在于可以在无需进一步加工(即分离和纯化活性成分)的情况下使用它们。
实施例3
其它亲脂性分子的水溶性制剂
[0359]本实施例列出了使用本发明增溶剂制备的亲脂性生物活性分子的水制剂。
[0360]一般操作3A：在加套的容器中合并水(60％-99％w/w)和PTS(1％-40％w/w)并且将该混合物加热至约55℃(+/-5℃)，同时恒定混合。然后在搅拌下，加入亲脂性生物活性分子(例如0.5％-约10％w/w)，并且将该混合物在升高的温度下搅拌1-2小时期限，直到该混合物均匀。然后将混合容器与冷却***连接并且将该混合物缓慢冷却至室温(例如约23℃+/-3℃)。同时搅拌。将液体转入不锈钢圆筒，然后充氮气并且密封。通过HPLC分析产物，以便定量测定亲脂性生物活性分子。
[0361]一般操作3B：在加套的容器中合并PTS(2.00kg)和亲脂性生物活性分子(例如DHA-S，1.00kg)。将该混合物在40-45℃(+/-5℃)下搅拌约30min，直到均匀。向该混合物中加入水(7.00kg)并且将该含水混合物在70-75℃从搅拌约1小时，直到形成乳液。然后以约10℃/小时的速率，将使用温度控制器将该乳液缓慢冷却至10-15℃。冷却的混合物一般为澄清的。任选将该乳液进行无菌过滤(例如0.2μm滤膜)。
[0362]使用一般操作3A和3B配制的亲脂性生物活性分子包括DHA，叶黄素和虾青素。这些分子的典型制剂如下所述：
3.1.ω-3-脂肪酸的典型制剂
DHA         1g(例如DHA-S或DHA-HM油，
            Colon Martek Biosciences)
PTS         2g
水          7g
3.2.叶黄素的典型制剂
叶黄素      0.010g
PTS         0.045g
水          9.945g
3.3.虾青素的典型制剂
黄嘌呤虾青素复合物：10％含油树脂(Valensa International)
            0.05g(相当于0.005g虾青素)
PTS         0.32g
辅酶Q10     0.10g
水          9.53g
3.4.虾青素的典型制剂
Astareal L10(Fuji Chemical)
            0.30g(相当于0.027g虾青素)
PTS         0.90g
3.5.虾青素的典型制剂
PTS/AStreal L10储备溶液(3∶1w/w)
            0.010g(相当于0.0002g虾青素)
水          1.000g
3.6.虾青素的典型制剂
PTS/AStreal L10储备溶液(1∶1w/w)
            0.005g(相当于0.0002g虾青素)
水          1.000g
实施例4
使用维生素C稳定的亲脂性生物活性分子制剂
[0363]本实施例列出了使用本发明增溶剂和水溶性还原剂制备的亲脂性生物活性分子的水制剂。
[0364]一般操作4A：在加套的容器中合并水(60％-99％w/w)和PTS(1％-40％w/w)并且将该混合物加热至约55℃(+/-5℃)，同时恒定混合。在搅拌下，加入亲脂性生物活性分子(例如0.5％-约10％w/w)，并且将该混合物在升高的温度下搅拌1-2小时期限。然后向该混合物中加入约1％-约15％w/w用量范围的维生素C(参见如下实施例)并且将该混合物在升高的温度下搅拌1-2小时或至少该混合物澄清为止。然后将混合容器与冷却***连接并且将该混合物缓慢冷却至室温(例如约23℃+/-3℃)。同时搅拌。将液体转入不锈钢圆筒，然后充氮气并且密封。通过HPLC分析产物，以便定量测定亲脂性生物活性分子。
4.1.使用维生素C的ω-3-脂肪酸典型制剂
DHA       1g(例如DHA-S或DHA-HM油，Martek Biosciences)
PTS       2g
水        7g
维生素C   0.015g(0.0015g/mL)
4.2.使用维生素C的叶黄素典型制剂
叶黄素    0.010g
PTS       0.045g
水        9.945g
维生素C       0.015g(0.0015g/ml)
[0365]上述叶黄素的水制剂就化学降解而言在约4-约23℃下储存时可以稳定至少4个月。
4.3.使用维生素C的虾青素(Asthaxanthin)典型制剂
[0366]按照一般操作3A或3B制备虾青素的水溶性储备溶液：
黄嘌呤虾青素复合物：10％含油树脂(Valensa International)
              0.05g(相当于0.005g虾青素)
PTS           0.32g
辅酶Q10       0.10g
水            9.53g
[0367]然后用水稀释上述水溶性虾青素储备溶液以便制备具有约0.0002g/ml浓度虾青素的制剂并且用抗坏血酸0.0015g/ml稳定。这些虾青素的水制剂就化学降解而言在约4-约23℃下储存时可以稳定至少5个月。
[0368]在如下实施例中，使用按照一般操作2制备，随后用维生素C还原泛醌的本发明水溶性PTS/泛醇储备溶液使虾青素水制剂中的ω-3-脂肪酸稳定(PTS 6g；泛醇2g；抗坏血酸6g；水21g)。
4.4.使用泛醇/维生素C的虾青素典型制剂
Astareal L10(Fuji Chemical)
            0.30g(相当于0.027g虾青素)
PTS         0.90g
泛醇/维生素C组合物
            0.05g(相当于0.003g泛醇；和0.009g抗坏血酸)
4.5.使用泛醇/维生素C的虾青素典型制剂
PTS/AStreal L10储备溶液(3∶1w/w)
            0.010g(相当于0.0002g虾青素)
水          1.000g
泛醇/维生素C组合物
            0.005g(0.0003g/ml泛醇和0.0009g/ml抗坏血酸)
4.6.使用泛醇/维生素C的虾青素典型制剂
AStreal L10/PTS储备溶液(1∶1w/w)
            0.005g(相当于0.0002g虾青素)
水          1.000g
泛醇/维生素C组合物
            0.005g(0.0003g/ml泛醇和0.0009g/ml抗坏血酸)
4.7.使用泛醇维生素C的ω-3-脂肪酸典型制剂
DHA         1g(例如DHA-S或DHA-HM油，Martek Biosciences)
PTS         2g
水          7g
泛醇/抗坏血酸组合物
            0.072g(相当于0.015g抗坏血酸)
[0369]上述实施例4.4.-4.7.的水溶性虾青素和DHA制剂就化学降解而言在约4℃下储存时可稳定至少6个月。
实施例5
增溶剂制剂
[0370]一般操作5：向在40℃下0.83g β-谷甾醇(约60％)在3mL干甲苯中的溶液中加入1.33mmol的三乙胺(TEA)。在无水条件下向搅拌的该溶液中滴加1.33mmol癸二酰氯在2mL干甲苯中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌约10min。然后将2mmol PEG-600和2.66mmol TEA在3mL干甲苯中的溶液滴加到该反应混合物中。在室温下将该反应混合物再搅拌20min，且然后用盐水(4x3mL)萃取。在减压下除去甲苯，得到蜡状残余物。将该粗产物溶于15mL水并且通过过滤澄清水-不溶性颗粒、冻干滤液，得到0.8g聚氧乙基-谷甾醇基癸二酸酯，为淡黄色蜡状产物(PSS-600)。
[0371]按照一般操作5，由胆甾醇制备聚氧乙基-胆甾醇基癸二酸酯(PCS-600)并且由α-生育酚制备聚氧乙基-a-生育酚基癸二酸酯(PTS-600)。
[0372]本领域技术人员可以理解可以使用一般操作5或其改进形式，通过使用合适的偶联试剂，诸如己二酰二氯，癸二酰二氯，壬二酰二氯或十二烷二酰二氯连接任意的聚乙二醇分子(例如具有高于600，例如1000的平均分子量的PEG)或甲氧基-聚乙二醇类(例如平均分子量750)与甾醇(例如胆甾醇)，生育酚或生育三烯酚(例如α-生育酚)或泛醇(例如泛醇-50)获得其它增溶剂。
[0373]应理解本文所述的实施例和实施方案仅用于例证目的，并且提示本领域技术人员可以根据它们进行各种变型或改变，且这些变型和改变包括在本申请精神和范围内和待批权利要求范围内。为所有目的而将本文引述的全部公开文献，专利和专利申请引入本文作为参考。

Claims (89)

1.水溶性制剂，包含亲脂性生物活性分子，水溶性还原剂和具有式(IV)结构的增溶剂：
Figure A2008800096090002C1
其中
a为选自0和1的整数；
Z为选自甾醇，生育酚，泛醇及其衍生物或同系物中的成员；
Y1为包含至少一种聚合物结构部分的直链或支链亲水性结构部分，其中所述的聚合物结构部分各自为独立地选自聚环氧烷和多元醇中的成员；且
L1为选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基的连接基结构部分。
2.权利要求1所述的制剂，其中该亲脂性生物活性分子为泛醇。
3.权利要求2所述的制剂，其中该泛醇为泛醇-50。
4.权利要求2所述的制剂，其中该制剂基本上不含泛醌。
5.权利要求1所述的组合物，其中所述的亲脂性生物活性分子为选自ω-3-脂肪酸，ω-6-脂肪酸，类胡萝卜素，类黄酮，精油，调味油和亲脂性维生素中的成员。
6.权利要求5所述的组合物，其中所述的ω-3-脂肪酸为选自二十二碳六烯酸(DHA)，二十碳五烯酸(EPA)和α-亚麻酸(ALA)中的成员。
7.权利要求5所述的组合物，其中所述的类胡萝卜素为选自叶黄素，虾青素，番茄红素，岩藻黄质和角黄素中的成员。
8.权利要求1所述的制剂，其中所述的亲脂性生物活性分子与所述的水溶性还原剂之比为约100∶1(w/w)-约1∶10(w/w)。
9.权利要求1所述的制剂，其中所述的亲脂性生物活性分子与所述的水溶性还原剂之比为约10∶1(w/w)-约1∶10(w/w)。
10.权利要求1所述的制剂，其中该还原剂导致所述的亲脂性生物活性分子在将所述的制剂储存在约4℃下时就化学降解而言基本上可以稳定至少90天。
11.权利要求1所述的制剂，其中连接基结构部分L1包含下式：
Figure A2008800096090003C1
其中
m为选自1-30的整数；和
R50和R51各自为独立地选自H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基中的成员。
12.权利要求1所述的制剂，其中亲水性结构部分Y1包括聚(乙二醇)。
13.权利要求12所述的制剂，其中所述的增溶剂为选自聚氧乙基-生育酚基-癸二酸酯(PTS)，聚氧乙基-谷甾醇-癸二酸酯(PSS)，聚氧乙基-胆甾醇-癸二酸酯(PCS)，聚氧乙基-泛醇-癸二酸酯(PQS)及其组合中的成员。
14.权利要求1所述的制剂，其中该水溶性还原剂为抗坏血酸(维生素C)或其水溶性衍生物。
15.权利要求1所述的制剂，其中所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶1-约1∶10(w/w)。
16.权利要求1所述的制剂，其中所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之比为约1∶2-约1∶4。
17.权利要求1所述的制剂，被包封在软胶胶囊中。
18.权利要求1所述的制剂，其中该制剂为含水制剂。
19.权利要求18所述的制剂，其中该制剂为基本上澄清的。
20.权利要求18所述的制剂，其中该制剂不含醇溶剂。
21.权利要求18所述的制剂，其中所述的亲脂性生物活性分子在所述的制剂中以所述的亲脂性生物活性分子与所述的增溶剂之间形成的胶束形式被增溶，其中所述的胶束具有小于约60nm的中值粒度。
22.权利要求21所述的制剂，其中所述的胶束具有约20nm-约30nm的中值粒度。
23.权利要求18所述的制剂，其中所述的亲脂性生物活性分子以至少约20mg/mL的浓度被增溶。
24.权利要求18所述的制剂，为与原饮料的混合物形式。
25.权利要求24所述的制剂，其中所述的亲脂性生物活性分子为泛醇和所述的混合物基本上不含泛醌。
26.权利要求24所述的制剂，其中所述的混合物包括约10mg/L-约500mg/L的增溶的亲脂性生物活性分子。
27.无-醇饮料，包含增溶的泛醇，水溶性还原剂和具有式(IV)结构的增溶剂：
Figure A2008800096090005C1
其中
a为选自0和1的整数；
Z为选自甾醇，生育酚，泛醇及其衍生物或同系物中的成员；
Y1为包含至少一种聚合物结构部分的直链或支链亲水性结构部分，其中所述的聚合物结构部分各自为独立地选自聚环氧烷和多元醇中的成员；且
L1为选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基的连接基结构部分。
28.权利要求27所述的饮料，其中该增溶剂为选自聚氧乙基-生育酚基-癸二酸酯(PTS)，聚氧乙基-谷甾醇-癸二酸酯(PSS)，聚氧乙基-胆甾醇-癸二酸酯(PCS)，聚氧乙基-泛醇-癸二酸酯(PQS)及其组合中的成员。
29.权利要求27所述的饮料，其中该饮料基本上不含泛醌。
30.权利要求29所述的饮料，其中所述的泛醌为CoQ10。
31.权利要求27所述的饮料，其中所述的泛醇与所述的增溶剂之比为约1∶1(w/w)-约1∶10(w/w)。
32.权利要求27所述的饮料，其中所述的泛醇与所述的水溶性还原剂之比为约1∶1(w/w)-约1∶20(w/w)。
33.权利要求27所述的饮料，其中该泛醇为泛醇-50。
34.权利要求27所述的饮料，其中该饮料包含约10mg/L-约500mg/L的所述的增溶的泛醇。
35.权利要求27所述的饮料，其中该饮料为基本上澄清的。
36.权利要求35所述的饮料，其中该饮料具有在不超过25℃的温度下储存时基本上可稳定至少60天的浊度。
37.权利要求35所述的饮料，其中该饮料基本上不含沉淀的泛醇且基本上不含沉淀的泛醌。
38.权利要求27所述的饮料，其中该水溶性还原剂为抗坏血酸(维生素C)或其水溶性衍生物。
39.权利要求27所述的饮料，进一步包含调味剂。
40.权利要求27所述的饮料，进一步包含着色剂。
41.无-醇饮料，包含增溶的泛醌和增溶剂，其中所述的增溶剂为选自聚氧乙基-生育酚基-癸二酸酯(PTS)，聚氧乙基-谷甾醇-癸二酸酯(PSS)，聚氧乙基-胆甾醇-癸二酸酯(PCS)，聚氧乙基-泛醇-癸二酸酯(PQS)及其组合中的成员。
42.权利要求41所述的饮料，其中该饮料具有在不超过约90°F的升高的温度下储存时基本上可稳定至少75天的浊度。
43.权利要求41所述的饮料，其中该饮料包含约10mg/L-约500mg/L的所述的增溶的泛醌。
44.权利要求41所述的饮料，其中该饮料为基本上澄清的。
45.权利要求41所述的饮料，其中该饮料基本上不含沉淀的泛醌。
46.权利要求41所述的饮料，其中该泛醌为CoQ10。
47.权利要求41所述的饮料，进一步包含泛醇。
48.权利要求47所述的饮料，其中所述的泛醇为泛醇-50。
49.权利要求41所述的饮料，进一步包含调味剂。
50.权利要求41所述的饮料，进一步包含着色剂。
51.制备水溶性泛醇储备溶液的方法，该方法包括使泛醌在含水介质中的乳液接触足以基本上定量地将所述的泛醌还原成泛醇的用量的水溶性还原剂，其中使用具有式(IV)的增溶剂在所述的乳液中增溶所述的泛醌：
Figure A2008800096090008C1
其中
a为选自0和1的整数；
Z为选自甾醇，生育酚，泛醇及其衍生物或同系物中的成员；
Y1为包含至少一种聚合物结构部分的直链或支链亲水性结构部分，其中所述的聚合物结构部分各自为独立地选自聚环氧烷和多元醇中的成员；且
L1为选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基的连接基结构部分，
由此形成所述的水溶性泛醇储备溶液。
52.权利要求51所述的方法，其中所述的水溶性还原剂的量足以防止所述的泛醇再氧化成泛醌。
53.权利要求51所述的方法，其中所述的泛醌为CoQ10且所述的泛醇为泛醇-50。
54.权利要求51所述的方法，进一步包括通过下列步骤形成所述的乳液：
使泛醌接触所述的增溶剂在所述的含水介质中的溶液，由此形成一种混合物；且
将所述的混合物加热至足以形成所述的乳液的温度。
55.权利要求54所述的方法，其中将所述的混合物加热至约80℃-约100℃的温度。
56.权利要求51所述的方法，其中在所述的乳液中以所述的泛醌与所述的增溶剂之间形成的胶束形式增溶所述的泛醌，其中所述的胶束具有小于约60nm的中值粒度。
57.权利要求51所述的方法，其中所述的含水介质为水。
58.权利要求51所述的方法，其中所述的水溶性还原剂为抗坏血酸(维生素C)或其水溶性衍生物。
59.权利要求51所述的方法，其中所述的增溶剂为选自聚氧乙基-生育酚基-癸二酸酯(PTS)，聚氧乙基-谷甾醇-癸二酸酯(PSS)，聚氧乙基-胆甾醇-癸二酸酯(PCS)，聚氧乙基-泛醇-癸二酸酯(PQS)及其组合中的成员。
60.权利要求59所述的方法，其中所述的增溶剂为PTS。
61.权利要求51所述的方法，进一步包括使所述的水溶性泛醇储备溶液接触原饮料，由此形成基本上澄清的泛醇饮料。
62.权利要求51所述的方法，进一步包括使所述的水溶性泛醇储备溶液接触亲脂性生物活性分子。
63.权利要求62所述的方法，其中所述的生物活性亲脂性分子在将所述的制剂储存在约4℃下时就化学降解而言可稳定至少90天。
64.权利要求62所述的方法，其中所述的生物活性亲脂性分子为选自ω-3-脂肪酸，ω-6-脂肪酸，类胡萝卜素，精油，调味油和亲脂性维生素中的成员。
65.权利要求64所述的方法，其中所述的ω-3-脂肪酸为选自二十二碳六烯酸(DHA)，二十碳五烯酸(EPA)和α-亚麻酸(ALA)中的成员。
66.权利要求64所述的方法，其中所述的类胡萝卜素为选自叶黄素，虾青素，番茄红素，岩藻黄质和角黄素中的成员。
67.通过权利要求51所述方法生产的水溶性泛醇储备溶液。
68.用于生产无-醇饮料的方法，该方法包括使用具有式(IV)结构的增溶剂在含水介质中形成泛醌乳液：
Figure A2008800096090010C1
其中
a为选自0和1的整数；
Z为选自甾醇，生育酚，泛醇及其衍生物或同系物中的成员；
Y1为包含至少一种聚合物结构部分的直链或支链亲水性结构部分，其中所述的聚合物结构部分各自为独立地选自聚环氧烷和多元醇中的成员；且
L1为选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基的连接基结构部分；和
使所述的乳液接触原饮料，
由此形成所述的饮料。
69.权利要求68所述的方法，其中所述的泛醌为CoQ10。
70.权利要求68所述的方法，其中所述的增溶剂为选自聚氧乙基-生育酚基-癸二酸酯(PTS)，聚氧乙基-谷甾醇-癸二酸酯(PSS)，聚氧乙基-胆甾醇-癸二酸酯(PCS)，聚氧乙基-泛醇-癸二酸酯(PQS)及其组合中的成员。
71.权利要求70所述的方法，其中所述的增溶剂为PTS。
72.权利要求68所述的方法，其中所述的含水介质为水。
73.权利要求68所述的方法，其中在使所述的乳液接触所述的原饮料后，所述的饮料为基本上澄清的。
74.权利要求68所述的方法，其中在所述的乳液中以所述的泛醌与所述的增溶剂之间形成的胶束形式增溶所述的泛醌，其中所述的胶束具有小于约60nm的中值粒度。
75.权利要求74所述的方法，其中所述的胶束具有约20nm-约30nm的中值粒度。
76.权利要求68所述的方法，其中所述的原饮料为选自碳酸或非碳酸水，增香或非增香水，含咖啡因或不含咖啡因软饮料，澄清果汁，矿化饮料和啤酒中的成员。
77.权利要求68所述的方法，进一步包括将维生素添加到所述的饮料中。
78.权利要求77所述的方法，其中所述的维生素为选自维生素C，维生素E及其组合中的成员。
79.权利要求78所述的方法，其中首先使用增溶剂在含水介质中增溶所述的维生素E，且然后将其加入到所述的饮料中。
80.权利要求79所述的方法，其中用于所述的维生素E的所述的增溶剂为选自PTS，PSS，PCS，PQS和聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯中的成员。
81.通过权利要求68所述的方法生产的无-醇的基本上澄清的饮料。
82.以化学方式使含水制剂中的亲脂性生物活性分子保持稳定的方法，该方法包括使所述分子在含水介质中的乳液接触足以防止该分子化学降解的用量的水溶性还原剂，其中所述的乳液包含具有式(IV)的增溶剂：
Figure A2008800096090012C1
其中
a为选自0和1的整数；
Z为选自甾醇，生育酚，泛醇及其衍生物或同系物中的成员；
Y1为包含至少一种聚合物结构部分的直链或支链亲水性结构部分，其中所述的聚合物结构部分各自为独立地选自聚环氧烷和多元醇中的成员；且
L1为选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基的连接基结构部分。
83.权利要求82所述的方法，其中所述的亲脂性生物活性分子与所述的水溶性还原剂之比为约100∶1(w/w)-约1∶10(w/w)。
84.权利要求82所述的方法，其中所述的亲脂性生物活性分子与所述的水溶性还原剂之比为约10∶1(w/w)-约1∶10(w/w)。
85.权利要求82所述的方法，其中所述的分子在将所述的制剂储存在约下4℃时就化学降解而言可稳定至少90天。
86.权利要求82所述的方法，其中所述的亲脂性生物活性分子为选自ω-3-脂肪酸，ω-6-脂肪酸，类胡萝卜素，精油，调味油和亲脂性维生素中的成员。
87.权利要求86所述的方法，其中所述的ω-3-脂肪酸为选自二十二碳六烯酸(DHA)，二十碳五烯酸(EPA)和α-亚麻酸(ALA)中的成员。
88.权利要求86所述的方法，其中所述的类胡萝卜素为选自叶黄素，虾青素，番茄红素，岩藻黄质和角黄素中的成员。
89.以化学方式使含水制剂中的亲脂性生物活性分子保持稳定的方法，该方法包括使所述的亲脂性生物活性分子接触权利要求67的水溶性泛醇储备溶液。
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