TWI331608B - Thrombin receptor antagonists - Google Patents

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TWI331608B
TWI331608B TW093128874A TW93128874A TWI331608B TW I331608 B TWI331608 B TW I331608B TW 093128874 A TW093128874 A TW 093128874A TW 93128874 A TW93128874 A TW 93128874A TW I331608 B TWI331608 B TW I331608B
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Mariappan Chelliah
Yan Xia
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Description

1331608 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用於作為治療與血栓症、動脈粥樣硬化 症、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律不整、心臟衰竭、腦 缺血·、中風、神經退化疾病及癌症相關聯疾病之凝血酶受 體拮抗劑的降-裂喜布星（nor-seco himbacine)衍生物。凝血 酶受體拮抗劑亦稱作蛋白酶活性受體（PAR)拮抗劑。本發明 之化合物亦與***鹼（CB2)受體結合且適用於治療類風濕 性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、糖尿病、骨 質疏鬆症、腎臟缺血、腦中風、腦缺血、腎炎、肺及胃腸 道之炎性病症、及呼吸道病症諸如可逆性氣道阻塞、慢性 哮喘及支氣管炎。本發明亦係關於含有該等化合物之醫藥 組合物。 【先前技術】 已知凝血酶於不同細胞類型中具有多種活性且已知凝血 酶受體存在於諸如人類血小板、血管平滑肌細胞、内皮細 胞及纖維原細胞之細胞類型中。吾人因此預期凝血酶受體 拮抗劑將適用於治療血栓性、炎性、動脈粥樣硬化性、及 纖維增生性病症以及其中凝血酶及其受體發揮病理學作用 的其他病症。 凝血酶受體拮抗劑肽已基於涉及胺基酸對於凝血酶受體 之取代作用的結構活性研究而經確認。於Bernatowicz等人 J. Med. Chem.，39 (1996)，p. 4879-4887 中，揭示了作為有效 之凝血酶受體拮抗劑的四-及五肽，例如N-反式-肉桂醯基- 95965.doc 1331608 對-氟苯-對-胍苯-Leu-Arg-NH2及N-反式-肉桂醯基-對-氟苯 -對-脈苯-Leu-Arg-Arg-NH〗。狀凝血酶受體抬抗劑亦於1994 年2月17日公佈之WO 94/03479中得以揭示。 ***鹼受體屬於G-蛋白偶合受體之總科。其分類為主導 性神經元CB!受體及主導性周邊CB2受體。該等受體藉由調 節腺苷酸環化酶以及Ca+2及K+流而發揮其生物學作用。當 CB!受體之效應主要與中枢神經系統相關聯時，據信CB2受 體具有與支氣管壓抑（bronchial constriction)、免疫調節及 炎症相關聯之周邊效應。因而，預期選擇性CB2受體結合劑 在控制與類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化 症、糖尿病、骨質疏鬆症、腎臟缺血、腦中風、腦缺血、 腎炎、肺及胃腸道之炎性病症、及呼吸道病症諸如可逆性 氣道阻塞、慢性哮喘及支氣管炎相關聯之疾病中具有治療 效用（R. G. Pertwee，Curr. Med. Chem. 6(8)，（1999)，635)。 作為一種下式之六氫吡啶生物鹼的喜布星已碓認為毒菌 驗受體拮抗劑。
(+)-喜布星之總合成於Chackalamannil等人J. Am. Chem Soc., 118 (1996)，p. 9812-9813 中得以揭示。 與三環喜布星相關之化合物作為凝血酶受體拮抗劑已於 US 6,063,847中得以揭示。 95965.doc 1331608 【發明内容】 本發明係關於由式1所代表之凝血酶受體拮抗劑
或其醫藥學上可接受之異構體、冑、溶劑化物或多形體， 其中： 當 f 不存在時，Z 為·((：Η2)η·、 v(CH2)n< 、 ;或當r3不存在時，^為; 單行點線代表可選之雙鍵； 雙行點線代表可選之單鍵； η為0至2 ; R1及R2係獨立地由下列各基組成之群中選出：Η、Ci_C6 烷基、氟（cvcd烷基、二氟（c丨_C6)烷基、三氟_(Ci_C6)烷基、 c3-c7環烷基、c2-c6烯基、芳基（Cl_C6)烷基、芳基（c2_C6) 稀基、雜芳基（cvc：6)烷基、雜芳基（C2_C6)烯基、羥基_(Ci_C6) 烷基、（CVC：6)烷氧基（Ci-C6)烷基 '胺基-(CVC6)烷基、芳基 及硫基（Ci-C6)烷基；或R1與R2共同形成=〇基團； R3為H、羥基、cvc6^氧基、-NR18R19、-SOR16、-S〇2R17、 -C(0)0R17、-C(0)NR18R19、Cl-C6烷基、函素、氟（Ci-C6) 烧基、二氟（Ci-Cs)烧基、三氟（CVC6)烧基、C3-C7環烧基、 C2-C6烯基、芳基（Ci-Ce)烷基、芳基（c2-c6)烯基、雜芳基 95965.doc •9· 1331608 (CVC6)烷基、雜芳基（c2-c6)烯基、羥基-(CVC6)烷基、胺基 (CVC6)燒基、芳基及硫基（CVC6)烷基、（Ci-Cd烷氧基（CVC6) 烧基或（C「C6)院基胺基院基； 當可選之雙鍵不存在時，R34為（H、R3)、（H、R43)、=0 或=NOR17 ;當雙鍵存在時，R34為r44 ;
Het為5至14個原子之單_、雙·或三環雜芳基，其由包含1 至13個碳原子及1至4個獨立地由Ν、Ο、及S組成之群卞選 出之雜原子’其中環上氮原子可形成义氧化物或形成具有 CrC4烧基之四級基團，其中Het藉由一碳原子環成員與b連 接’且其中Het基團由1至4個獨立地由下列各基組成之群中 選出的取代基（W)所取代：η ; Cl_C6烷基；氟（Ci_c6)烷基； 二a(Ci-C6)院基；三氟_(Cl_C6)_烷基；C3_Cyf烷基；雜環 烧基、由（Ci-co院基、（C2_C6)烯基、0H_(Ci_c6)烧基、或 =〇所取代之雜環芳基；（C2_C6)烯基；R21_芳基（Ci_C6)烷基； R21-芳基（C2-C6)埽基；R21_芳氧基；R2!_芳基_NH_ ;雜芳基 (Ci-C6)烧基；雜芳基（C2_C6)烯基；雜芳氧基；雜芳基·ΝΗ_ ; 羥基（CVC6)烷基；二羥基（Cl_c6)烷基；胺基（Ci_c6)烷基； (CVC：6)烧基胺基_(Cl_C6)烷基；二_((Ci_C6)烷基）胺基 (Ci-Ce)院基；硫基（Cl_c6)烧基；Ci_c6院氧基；稀氧 基；鹵素；-NR4R5; _CN; _0H; _C〇〇R”； -COR16; _〇s〇2CF3 ; -CH2OCH2CF3 ; (C^-Ce)烷硫基；-C(0)NR4R5 ; -OCHR6-笨 基；苯氧基-((VQ)烷基；-NHCOR16 ; -NHS02R16 ;聯苯； -〇C(R6)2COOr7 ; -〇C(R6)2C(0)NR4R5 ; (CVCd烷氧基； -C(=NORl7)Rl8 ;由以下各基取代之(VC6烷氧基：（Cl_c6) 95965.doc -10- 1331608 烷基、胺基、-oh、coor17、·ΝΗ(：00ίιι7、_c〇nr4r5、芳 基、由1至3個獨立地由函素、-eh、（Ci_C6)烷基、（Ci_C6) 烷氧基及-COORi7組成之群中選出之取代基取代之芳基、其 中相鄰之碳原子與亞甲二氧基、_c(〇)nr4r5或雜芳基形成 -環的芳基；R21-芳基；其中相鄰之碳原子與亞甲二氧基形 成-環的芳基；R“_雜芳基；及其_相鄰之碳原子與^5 伸院基或亞甲二氧基形成一環的雜芳基； R4及R5係獨立地由下列各基組成之群中選出：h、q_C6 烷基、苯基、苄基及eye?環烷基，或R4與R5共同為 _(CH2)4·、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-且與其連接之氮原 子形成一環； R6係獨立地由下列各基組成之群中選出：烧基、 苯基、（c3-c7)環烷基、（CVC7)環烷基（Ci_C6)烷基、（Ci_c〇 烷氧基（Ct-c：6)烷基、羥基（Ci_C6)烷基及胺基（Ci_c6)烷基； R7為Η或（CVC6)烷基； R R及R係獨立地由下列各基組成之群中選出：Ri 及-OR1，其限制條件為當可選之雙鍵存在時、尺1()不存在； R為Η、OH、CVCe烷氧基、鹵素或鹵代（Ci_C6)烷基； B 為-(CH2)n3-、-CH2-〇-、_CH2S·、_Ch2_NR6…c(〇)nr6、 -nr6c(o)-、、順式或反式_(CH2：uCRl2=CRl2a(CH2)n5 或-(CH2)n4C=C(CH2)n5-，其中 ηθ〇ι5、…及^獨立地為〇 至2、且R 2及厌⑵係獨立地由下列各基組成之群中選出：H、 Ci-Ce烷基及鹵素； 當雙行點線代表一單鍵時，又為_〇_或_NR6_或當該鍵不存 95965.doc • 11 · 1331608 在時，X為 Η、-OH 或-NHR20 ; 當雙行點線代表一單鍵時’ Y為=〇、=s、（Η，Η)、（H，OH) 或（H，CVC6烷氧基）、或當該鍵不存在時，γ為=0、=Ν〇κη、 (Η，Η)、（H，OH)、（H，SH)、（H, CVC^ 氧基）或（H，-NHR45” 當雙行點線代表一單鍵時，R15不存在；當該鍵不存在 時，R15為 Η、CrQ烷基、-NR18R19或-OR17 ;或 γ為？二^) 或^^^之且尺15為Η或CrC6烷基； R為C1 - C $低碳烧基、苯基或节基； R17、R18及R19係獨立地由下列各基組成之群中選出：Η、 〇^-(：6烷基、苯基或苄基； R20為 Η、CVC6烷基、苯基、苄基、_C(〇)R6或 _s〇2R6 ; R21為1至3個取代基’其係獨立地由下列各基組成之群中 選出：氫、CN、-CF3、-OCF3、鹵素、_n〇2、Ci-Q烷基、 (^-(：6院氧基、（Cl-C6)烷基胺基、二_((Cl-C6)烷基）胺基、胺 基（CVCe)烧基、（CVC6)烧基胺基（Cl-C6)炫基、二·((〜⑸ 烧基）胺基（C^-Cd烧基、羥基烧基、-COOR17、 -COR17、-NHCOR16、-NHS02R16、_NHS02CH2CF3、雜芳基 或-CPNOR17)!^ ; R22及R23係獨立地由下列各基組成之群中選出：氫、 R -(Cl-C10)烷基、R24-(C2-C10)烯基、r24 (c2_Ci〇)炔基、r27_ 雜-環烷基、R25-芳基、R25-芳基（Ci_C6)烷基、r29_(C3_c7) 環烧基、R29-(C3-C7)環稀基、-oh、-〇c(〇)R3。、-C(0)〇R30、 -C(0)R30 ^ -C(O)NR30R31 > -NR30R31 ^ -NR30C(〇)R31 ' 95965.doc -12- 1331608 -nr30c(〇)nr31r32.-nhso2r30-〇c(〇)nr30r31.r24.(Ci.Ci〇) 烷氧基、R2、c2-ClG)烯氧基、r24_(C2_Ci〇)炔氧基、雜0 環9烧氧基、vycvc：7)環烷氧基、R29_(C3_C7)環烯氧基、 R29-(C3-C7)環院基-NH-、-ΝΗ802ΝΗΙ116&_(：ϋ(=^αΐ117：); 或R22與R10連同其連接之碳或R23與Rn連同其連接之碳 獨立地形成R42-取代之3至1〇個原子之碳環，或R4、取代之4 至10個原子之雜環，其中i至3個環成員係獨立地由下列各 基組成之群中選出：-〇-、-NH-及-SO0-2·，其限制條件為當 R22與R1G形成一環時、可選之雙鍵不存在； R為1、2或3個取代基，其係獨立地由下列各基組成之 群中選出：氫、鹵素、-OH'CVG烷氧基、R”_芳基、（Ci_Ci〇)_ 烷基-C(O)-、（c2-c1())烯基-C(o)-、（c2-c1())炔基_c(〇)•、雜 方院基、R -(C3-C7)環烧基、R26-(c3-C7)環婦基、 -OC(0)R3°、-C(0)0R3°、-C(0)R3。、-C(0)NR3°R31、-NR3 0R3!、 -NR30C(O)R31 、-NR30C(O)NR31R32 -nhso2r30 -oc(o)nr3Qr31、r24-(c2-c1())烯氧基、r24_(c2_Ciq)炔氧基、 R -雜環炫氧基、R29-(C3-C7)-環院氧基、r29_(c3-c7)環烯氧 基、R29-(C3-C7)環烷基-NH-、-NHS02NHR16及-CH(=NOR17); R25為1、2或3個取代基，其係獨立地由下列各基組成之 群中選出：氫 '雜環烷基、鹵素、-COOR36、-CN、 -c(o)nr37r38、-nr39c(o)r40、-OR36、（C3-C7)環烷基、（C3_C7) 環烷基-(CVC6)烷基、（CVC6)烷基（C3-C7)環烷基-(CVC6)烧 基、齒代（Ci-Ce)烧基（C3-C7)環院基（C^-Ce)炫基、經基 烷基、（Ci-C6)烷氧基（Ci-C6)烷基、及R41-雜芳基；或相鄰 95965.doc -13· 1331608 壤原子上之兩個R25基團形成一稠合亞曱二氧基； R為1、2或3個取代基，其係獨立地由下列各基組成之 群中選出：氫、鹵素及（C^CJ烷氧基； R為1、2或3個取代基，其係獨立地由下列各基組成之 群中選出：氫、R28_(Cl_Cl〇)烷基、R28_(c2_Ci〇)烯基、 R - ( c 2 - C 1 〇 )快基； R28為氫、_〇H或（CVC6)烷氧基； r29為1、2或3個取代基，其係獨立地由下列各基組成之 群中選出：氫、（CVC6)烷基、-OH、（(VCe)烷氧基及鹵素； r3°、R31及R32係獨立地由下列各基組成之群中選出·氫、 d-Cw)烷基、（Cl_C6)烷氧基（Cl-Cl())·烷基、汉25_芳基 (Ci-D-烷基、R33_(C3_c7^f 烷基、R34_(C3_C7)環烷基（Ci_c6) 烧基、R25-芳基、雜環烷基、雜芳基、雜環烷基（(^-(：6)烷 基及雜芳基（CVCe)烷基； R33為氫、（cvcd烷基、oh-cCkCO烷基或（cvce)烷氧基； ’ R35為1至4個取代基，其係獨立地由下列各基組成之群中 選出：氫、（CVC6)烷基、-OH、i素、-CN、（Ci-Ce)烷氧基、 三鹵代（CVC6)烷氧基、（C〗-C6)烷基胺基、二-((CVC6)烷基） 胺基、-OCF3、OHJCi-Cs)烷基、-CHO、烷基 胺基、，C(0)二-((CVC6)烷基）胺基、-NH2 ' -NHC^OXCi-Cd 烷基及-Ν(((ν(：6)烷基）-C^OKCVCd烷基； R36為氫、烷基、鹵代（CVC6)烧基、二鹵代（c「c6) 烷基或三氟（C丨-C6)烷基； R37及R38係獨立地由下列各基組成之群中選出：氫、 95965.doc 14· 1331608 (CVC6)烷基、芳基（Cl_c6)烷基、苯基及（C3_Cl5)環烷基，或 r37與R38共同為-((：η2)4-、-(ch2)5-或-((：η2)2-νιι39-((：η2)2-且與其連接之氮形成一環； R39及R40係獨立地由下列各基組成之群中選出：氫、 (q-C6)烷基、芳基（CVC6)烷基、苯基及（c3-c15)環烷基、或 _NR39C(0)R4Q中之R39與R4〇連同其連接之碳及氮原子形成 具有5至8個環成員之環内醯胺； R為1至4個取代基，其係獨立地由下列各基組成之群中 選出：氫、（(VC6)烷基、（CVC6)烷氧基、（Ci-CJ烷基胺基、 二-((Ci-CJ烷基）胺基、-〇CF3、ΟΗ-((ν(：6)烷基、-CHO及 苯基； R42為1至3個取代基’其係獨立地由下列各基組成之群中 選出：氫、-OH、（Ci-CJ烷基及（CVCd烷氧基； R43 為 _NR30R31、_NR3°C(0)R31、_NR30C(O)NR31R32、 -NHS02R30 或-NHCOOR17 ; R44為 Η、C^-Ce；^ 氧基、-SOR16、_s〇2R17、-C(0)0R17、 -C(0)NR18R19、Ci-Ce烧基、自素、KCrCe)炫基、二氟（C^-Ce) 院基、三氟（(：丨-(：6)烷基、C^C：7環烷基、c2-C6烯基、芳基 (CVC6)烷基、芳基（C2-C6)烯基、雜芳基（〇^-(：6)烷基、雜芳 基（C2-C6)烯基、羥基（CVC6)烷基、胺基（CVC6)烷基、芳基、 硫基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基烷基或（(ν(：6)烷基 胺基（Ci-C^)貌基；且 R45為 Η、（^-06 炫基、_COOR16或 _s〇2。 R2、R8、R10及R11均較佳為氫。R3較佳為氫、〇H、Ci_C6 95965.doc •15- 1331608 院氧基、-NHR〖、Cj-C6院基。變數η為較佳零e r9較佳為η、 〇Η或烷氧基。R1較佳為c i _c0烷基、更佳為甲基。雙行點線 較佳代表一單鍵；X較佳為_〇_且γ較佳為=〇或（H，_〇H)。b 較佳為反式-CH=CH-。Het較佳為吡啶基、取代之吡啶基、 啥琳基或取代之噎琳基。Het上之較佳取代基（w)為R21-芳 基、R -雜芳基或烷基。如下化合物更佳：其中Het為於5_ 位置上由R _芳基、R41·雜芳基或炫基取代之2_吼咬基，或 於6-位置上由烷基取代之2_吡啶基。R34較佳為（H，H)或（h， OH)。 R22及R23較佳係選自OH、（CVCW烷基、（C2_ClG)_烯基、 (c2-c1())-炔基、三氟（Cl_Ci。）烷基、三氟（c2_Ci。）-烯基、三 a (c2-c1())·块基、（c3_C7)·環烷基、r25_芳基、r25-芳基（Ci_C6) 烧基R _芳基羥基（q-C6)烧基、R25-芳基-烧氧基_(Ci_C6) 烷基、（c3-c7)環烷基_(Cl_C6)烷基、（Ci_Ci〇)烷氧基、（C3_C7) 環烷氧基、（CVQ)烷氧基（Cl_c6)烷基、〇h_(Ci C6)烷基、 三氟（c^-cw烷氧基及R27-雜環·烷基（Ci_c6)烷基。如下化合 物更佳.其中R及R係獨立地由（Ci_Ci〇)烷基及 烷基組成之群中選出。 更佳而言，本發明係關於由下列結構式中之任一種所代 表之凝血酶受體拮抗劑 95965.doc -16- 1331608
95965.doc • Π· 1331608 或其醫藥學上可接受之異構體、帛、溶劑化物或多形體。 本發明之凝血酶受體拮抗劑化合物可具有抗血栓、抗血 小板凝集、抗動脈粥樣硬化、抗再狭窄及抗凝血之活性。 由本發明之化合物所治療的血栓症相關之疾病為血栓症、 動脈粥樣硬化症、再狹窄、高血Μ、心絞痛、心律不整、 心臟衰竭、心肌梗塞、血管球性腎炎、血栓性及血栓栓塞 f生中風、周邊Α官疾病、其他心血管疾病、腦缺血、炎性 病症及癌症、以及其中凝血酶及其受體發揮病理學作用的 其他病症。 與***鹼（CB2)受體結合之本發明之化合物可適用於治 療類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、糖 尿病、骨質疏鬆症、腎臟缺血、腦中風、腦缺血、腎炎、 肺及月腸道之炎性病症、及呼吸道病症諸如可逆性氣道阻 塞、慢性哮喘及支氣管炎。 本發明亦係關於一種使用至少一種式丨化合物以治療血 栓症、血小板凝集、凝血、癌症、炎性疾病或呼吸疾病的 方法，其包含向需要該等治療之哺乳動物投予式丨之化合 物特疋而5，本發明係關於一種使用至少一種式I化合物 以治療血拴症、動脈粥樣硬化症、再狹窄、高血壓、心絞 痛、心律不整、心臟衰竭、心肌梗塞、血管球性腎炎、血 栓中風、血栓栓塞性中風、周邊血管疾病、腦缺血、癌症、 滷風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、糖尿 病月質疏鬆症、腎臟缺企、腦中風、腦缺血、腎炎、肺 及胃腸道之炎性病症、可逆性氣道阻塞 '慢性哮喘或支氣 95965.doc -18· 1331608 管炎的方法。亦涵蓋：本發明之化合物可適用於治療所列 疾病中之一種以上。 於另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含 一種於至少一種醫藥學上可接受之載劑中的治療有效量之 至少一種式I化合物。 【實施方式】 除非另行定義，否則術語”烷基”或"低碳烷基"意謂1至6 個碳原子之直鏈或支鏈烷基鏈且"烷氧基"類似地係指具有 1至6個碳原子之烧氧基。 氟烷基、二氟烷基及三氟烷基意謂如下烷基鏈，其中末 端碳原子由1、2或3個氟原子取代，例如_CF3、_Ch2CF3、 -CHzCHF2或-CHzCHzF。鹵代烷基意謂由丄至]個鹵原子取代 之烧基鍵。 "烯基（Alkenyl)"意謂碳原子之直鏈或支鏈碳鏈，其在共 輛或非共軛之鏈中具有一或多個雙鍵。類似地，”炔基”意 謂碳原子之直鏈或支鏈碳鏈，其在鏈中具有一或多個三 鍵。當院基、細基或快基鏈接合兩個其他變數且因此為二 價時，使用術語伸烷基、伸烯基及伸炔基。除非另行定義， 否則烯基及炔基鏈包含1至6個碳原子。 對於院基、婦基及炔基鏈之取代視鏈之長度、及取代基 之尺寸及性質而定。熟習此項技術者應瞭解：當更長鏈可 容納多個取代基時’更短烷基鏈（例如，甲基或乙基）可具有 多個由鹵素而產生之取代，但另外亦可能僅具有一或兩個 除氫之外之取代基。更短不飽和鏈（例如，乙烯基或乙炔基） 95965.doc -19· 1331608 通常為未經取代或取代視可利用之碳鍵的數目而定而限制 於一或兩個基團中。 環烧基”意謂3至7個碳原子之飽和碳環，而"環伸燒烏，· 係指相應之二價環，其中與其他基團之連接點包括所有位 置異構體及光學異構體。"環烯基”係指3至7個原子之碳環 且其具有一或多個不飽和鍵，但不具有芳族性質。 "雜環烷基"意謂5或6個原子之飽和環，其包含4至5個碳 原子及1或2個由-〇-、_S_及_NR7_M成之群中選出之雜原 子，雜原子通過碳原子與分子之剩餘部分接合。雜環烷基 之實例為2-吡咯啶基、四氫噻吩_2_基、四氫呋喃基、‘ 六氫吡啶基、2-六氫吡嗪基、四氫·4_吡喃基、2-嗎啉基及 2-硫基嗎啉基。 土 "鹵素"係指氟、氣、溴或碘基。 畲R4與R5接合以與其連接之氮形成一環時，形成之環
卜比洛咬基、i•六氫Μ基及i六氫料基，其中六氣吼, 基環亦可於4-位置氮由基團R7所取代。 "二羥基（CrCO烷基"係指由兩個羥基於兩個不同碳原 上取代之炫基鍵。 、 "芳基”意謂苯基、萘基、茚基、四氫萘基或茚滿基。 "雜芳基"意謂5至1〇個原子之單環或苯稠合雜芳基團，其 包含2至9個碳原子及…㈣Ν、〇及8組成之群中選出二 雜原子，其限制條件為環不包括相鄰氧及/或•子。亦包 括環上氮原子之氧化物、以及其中環上氮原子由c ^ 基取代以㈣四級胺之化合物。單環雜芳基之實例為： 95965.doc -20- 基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻 吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻 重氮基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基及***基。苯稠合雜芳 基之實例為吲哚基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、笨幷嗟 吩基（亦即，硫茚基（thionaphthenyl))、苯幷咪唑基、苯幷呋 喃基、笨幷噁唑基及苯幷呋咱基。所有位置異構體均涵蓋， 例如2·吡啶基、3_吡啶基及4-吡啶基^ w-取代之雜芳基係 指如下基團：其中可取代環上碳原子具有如上所定義之取 代基’或其中相鄰之碳原子與伸烷基或亞曱二氧基形成一 % ’或其中Het環中之氮原子可由r2L芳基或如於w中所定 義之視情況取代之烷基取代基所取代。 術語"Het"由單環所例示’該環由另一環（其可相同或不 同）' 剛剛如上所定義之苯稠合雜芳基、以及三環基團諸如 笨幷喹啉基（例如，1，4或7，8)或鄰二氮雜菲基（例如，i， 7; 1 ’ 10;或4, 7)。Het基團藉由碳環成員接合至基團B上’ 例如，Het為2-°比咬基、3-*比咬基或2-喧琳基。 其中相鄰之碳原子與伸烷基形成一環之雜芳基的實例為 2，3-環戊稀並《•比咬、2 , 3-環己烯並。比咬及2，3-環庚烯並 °比咬。 術語"可選之雙鍵，，係指由對於式][所顯示之結構的中部環 中的單行點線所顯示之鍵。術語，•可選之單鍵”係指由X與式 I之結構中之γ及Rl5連接的碳原子之間的雙行點線所顯示 之鍵》 其中（例如）R4及R5據認為係獨立地由取代基之群中選出 95965.doc •21 - 1331608 的上述陳述意謂R4及R5為獨立撰摆 ^ B ^ 珣立選擇，而且亦意謂當R4或R5 變數在一分子中出現—二分 時，彼等之出現為獨立選 # 1 S Μ㈣者將認制取代基之尺寸及 到可存在之取代基之數目。 肝务警 亦應注意：本發明之肖查a 兄明書及/或本文之請求項中具有不 飽和原子價之任何結構式、化人 冗口物、4分或化學圖解係假 定具有充足之(一或多個)氫原子以使原子價飽和。 本發明之化合物具有至少-個不對稱碳原子且因此所有 異構體（包括非對映異構體及旋轉異構體）係作為本發明之 部分而涵蓋。本發明包括為純形式及混合物狀態（包括外消 旋混合物）兩者之（+).及㈠·異構體。異構體可使用習知技術 藉由使光學純或光學富集之起始材料反應或藉由分離式工 化合物之異構體來製備。 多形體"意謂一物質之晶體形式’其與另一晶體形式明 顯不同但擁有相同之化學式。 本發明之化合物的前藥及溶劑化物亦涵蓋於本文中。如 本文中所使用，術語"前藥”指代作為藥物前驅體之化合 物，當投予一受檢者時，其藉由新陳代謝或化學過程而經 歷化學轉化以產生出式〗之化合物或其鹽及/或溶劑化物（例 如，使之達到生理學pH值或通過酵素作用之前藥轉化為所 需藥物形式）。前藥之討論於T. Higuchi及V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series及於Bi〇reversible carriers in
Drug Design, (1987) Edward B. R〇che, ed., American 95965.doc •22· 1331608
Pharmaceutical Association and Pergamon Press 中提供，其 兩者皆以引用之方式倂入本文中。 "溶劑化物"意謂本發明之化合物與一或多種溶劑分子之 物理聯合。該物理聯合涉及不同程度之離子及共價鍵合， 包括氫鍵合。於某些情況中溶劑化物將可為離析，例如當 一或多種溶劑分子得以倂入結晶固體之晶格中時。•'溶劑化 物”包涵溶液相及可離析之溶劑化物兩者。適宜溶劑化物之 非限制實例包括乙醇化物、曱醇化物、及其類似物。"水合 物”為其中溶劑分子為h2o之溶劑化物。 具有羧酸基團之本發明之化合物可與醇形成醫藥學上可 接受之酯。適宜醇之實例包括甲醇及乙醇。 於製備實例、流程及實例中使用的縮寫包括下列縮寫： DBAD:二-第三丁基-偶氮二羧酸酯 DBU: 1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯 DCC :二環己基碳化二醯亞胺 DCM :二氣甲烷 DIBAL :二異丁基氫化鋁 DMAP : 4-二甲基胺基吡啶 DMF : N，N-二甲基曱醯胺 DMSO :二甲亞砜 EDCI .鹽酸1-(3 -二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二酸亞胺 HMPA :六甲基磷醯胺 HOBt :羥基苯幷*** LAH :氫化鋰鋁 95965.doc -23- 1331608 LHMDS :雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋁 NMO : N-氧化4-甲基嗎徘 TBAF :四丁基氟化銨 TFA :三氟乙酸 THF :四氫呋喃 TMSI :三甲基甲矽烷基碘化物 TPAP :四丙基過釕酸銨 本發明之典型較佳化合物具有如下立體化學： % r3 H JLr22 0 t ^R23 Η3α H B、 H Het 且具有絕對立體化學之化合物更佳。 熟習此項技術者將瞭解：對於某些化合物，一種異 構體將比其他異構體顯示更高之藥理學活性。 具有鹼性基團之本發明的化合物可與有機或無機酸形成 醫藥學上可接受之鹽。適宜於鹽形成之酸的實例為鹽酸、 硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水揚酸、多 基丁二酸、反丁烯二酸、丁二酸、抗壞血酸、順丁烯二酸 甲續酸及其他對於熟習此項技術者熟知之礦物酸及緩酸 鹽藉由將游離鹼形式與充足量之所需酸接觸以產製鹽而羊 到。游離鹼形式可藉由以適當稀釋之鹼性水溶液諸如稀華 之碳酸氫納水溶液處理該鹽而再生。游離鹼形式在某此· 理特性上（諸如於極性溶财之溶解❸某㈣㈣+^ 其各自鹽形式’但另—方面，為了本發明之目的起見^ 95965.doc •24· 1331608 由於本發明之目的與其各自之_㈣式等效。 本發月之某些化合物為酸性(例如，具有羧基之化合 物）該等化合物與無機及有機驗形成醫藥學上可接受之 鹽。該等鹽之實例為鈉、鉀、轉、銘、鐘、金及銀鹽。亦 包括與醫詩上可接受之胺諸如氨、院基胺、減基胺、 N-甲基葡糖胺及其類似物形成之鹽。本發明之化合物的硫 酸氫鹽為較佳實施例。 本發明之化合物通常由此項技術中已知之方法製備，例 如由如下所述之方法。 式IA之化。物（其中福j，不存在可選之雙鍵，單鍵存在 於X與γ所連接之碳之間，.〇·' 丫為=〇、bj^ch=ch_、
Het為W-取代吡啶基、r3、r8、r9、Rl。及rU均為氫、且… 及R2為如上所定義）可藉由將式„之越（其中變數如上所定 義）與式III之膦酸酯（其中w為如上所定義）縮合：
類似方法可使用以製備包含其他視情況取代之艽團 的化合物》熟習此項技術者將亦認識到該等方法對於^備 光學活性或外消旋化合物同等實用。 八μ〈化s物可藉由以Davis試劑（（1SH+) (i〇•樟腦 酿基）-氧氮丙幻及LHMDS(雙（三f基甲石夕院基）酿胺鐘〕 理而轉化為相應之化合物（其中尺3為〇H)。 95965.doc 25- 1331608 式II之醛可由二烯酸而製備’例如式Ila之化合物（其中Ri 為甲基且R2為Η)可根據如下之反應流程而製備： 流程1 :
酸來酯化以產生酯5。使用氫氣氛下之Lindlar觸媒之5的三 鍵之選擇性還原得到中間物6，其於約185。(：下進行熱環 化’隨後鹼處理’得到中間物7。酯7於氧化鉑存在下經受 氬化以生成中間物飽和叛酸，其以草醢氣處理得到相應之 醯基氯，其藉由使用三丁基氫化錫於鈀觸媒存在下還原而 轉化為路Ila。 式3之二烯酸為市售的或較易製備。 式II之醛亦可藉由噻喃（thi〇pyran)環開環作用而製備，例 如如上所疋義之式Ila的化合物可根據下列反應流程而製 備0 95965.doc • 26· 1331608 流程2 : OEt Etcr
Na2S水溶液Et〇 、CI 150 °C Et0 OEt
THF-H2〇 8 1〇
? 1NHCI
O 0 0 (Et0)2P>CH2C02Me OEt
MeO - i|
NaHMDS, THF 11
KOH THF-MeOH-H2C； H〇 乜，丫 ？
LI
H0-\ C02Bn 4 O
H2,_r 觸媒 H〇_^\c〇2Bn jC^PMAP, PCM EA 12 o
式4之炔使用氫氣氛下之Lindlar觸媒經還原為烯13。烯13 以式12之二烯酸使用標準條件以產生酯14。其於約185°C下 熱環化，隨後鹼處理，得到中間物1 5。酯1 5轉化為中間物 羧酸，且雙鍵於鉑觸媒存在下藉由氫化而還原。酸隨後以 草醯氣處理得到相應之醯基氣，其藉由使用三丁基氫化錫 於鈀觸媒存在下還原而轉化為醛18。於18上之酸部分以還 原劑諸如NaBH4而處理，且含硫環隨後藉由以諸如Raney錄 之試劑處理而開環以得到醇19。醇隨後使用四丙基過釕酸 95965.doc -27- 1331608 銨（TPAP)於N-氧化4-曱基嗎啉（nmo)氧化為醛（IIa)。 式111之膦酸酯（其中W為芳基或R21-芳基）可藉由與緊接 如下所描述的用於製備三氟甲基·笨基_取代之化合物Η。 之彼方法類似之方法來製備··
市售之經基吡啶衍生物使用三氟甲磺酸酐（trifUc φ anhydride)而轉化為相應之三氟甲磺酸鹽，其隨後與市售之 硼酸於Pd(0)存在下於Suzuki條件下偶合。所得產物藉由以 · 正丁基經處理隨後以氣代膦酸二乙酯中止而轉化為膦酸 , 酉旨。 或者’式I之化合物（其中W為視情況取代之芳基）可由式I · 之化合物（其中霤為_0H)使用三氟甲磺酸鹽中間物而製 -備。例如’ 3_羥基-6-甲基吡啶以三異丙基甲矽烷基氣化物 處理’且所得之羥基-保護之化合物轉化為如上所述之膦酸 · 醋以製備中間物Ilia。三異丙基曱矽烷基-保護之中間物隨 後與中間物II反應且保護基於標準條件下得以移除。所得式 I之化合物（其中W為OH)隨後以三氟甲磺酸酐於室溫下在 諸如CH2C12之溶劑中處理，三氟曱磺酸鹽隨後與視情況取 代之芳基硼酸（例如視情況取代之苯基硼酸）於諸如甲苯之 溶劑中在Pd(PPh3)4及諸如K2C03之鹼的存在下於高溫及於 惰性氣氛下反應。 95965.doc 28· 1331608 式i之化σ物（其中w為取代之羥基（例如，节氧基））可由式 I之化合物（其中w為經基）藉由於諸如丙酮之適宜溶劑中與 諸如視情；兄取代之节基漠t函素取代之化合物於諸如 K2C〇3之驗的存在下回流而製備。 式I之化合物（其中Het由w通過一碳原子（例如，其中臂為 烷基、烯基或芳基烷基）或一氮原子（亦即_NR4R5)而取代） 可如流程3所顯示使用式化合物（其中…為氯烷基）作為 中間物而製備。式1之化合物（其中w為一極性基團諸如羥烷 基、二羥基烷基、-COOH、二曱基胺基及-COH)可如流程4 而製備’其中起始材料為式I之化合物（其中w為烯基）。下 列流程3及4顯示了用以製備各種W-取代之化合物（其中X為 -0_、Y為、R15不存在、R1為甲基、R2、R3、R9、R10及 R均為Η、B為-CH=CH-、且Het為2-e比咬基）的眾所熟知之 反應條件。 95965.doc •29· 1331608 流程3
/PhB(OH)2l Pd(PPh3)4 J.KI K2C03l L 11 120 °C, 16 h n-Bu(OH)2, Pd(PPh3)4 j ♦ΛΛ* 一 N sAA» | K2C03·甲笨 t 120°C, 16h WSnBu3, Pd(PPh3)4 THF, 120 °C, 16 h >N W L a w w 7 w Pd(PPh3)4, WZnHal THF, 120 °C X. w Π! w w 純的，190。。 V sj\f 〇 N. V nh3 / CH3OH — 、N 熱 、 Anh2 :笨基 :乙烯基 =稀丙基 :Et W: :n-Pr W: ：i-Pr W = i-Bu :n-Hex 苄基 s/W *ΑΛ/
一 N 一 N e 6
95965.doc 流程4 o
30- 1331608 ———---
熟習此項技術者將瞭解：只要取代基之存在不易受所述 之反應條件影響，可對於其他式〗之化合物執行與如上流程 中所描述之彼等反應類似之反應。 式I之化合物（其中不存在可選之單鍵（由 可藉由將相應之化合物(;其中存在可選之單鍵、X為七_、Υ 為=〇且不存在R15)以還原劑諸如LAH處理而製備。 式I之化合物（其中存在可選之單鍵、X4 〇_、丫為洱， OH)、不存在rm且剩餘變數為如上所定義）可藉由將相應之 化合物（其中存在可選之單鍵、又為_〇_、¥為=〇且不存在…5) 以諸如DIBAL之試劑處理而製備。所得化合物（其中γ為（h， OH))可藉由將羥基化合物與適當之烷醇於諸如BF3〇Et2之 試劑存在下反應而轉化為相應之化合物（其中¥為旧，烷氧 基））。化合物（其中Y為（H，OH))亦可藉由將羥基化合物以 BFr〇Et2及EtjiH於諸如CH2C12之惰性溶劑中在低溫下處 理而轉化為相應之化合物（其中γ為（H H))。 式I之化合物（其中R9為氫）可藉由與諸如Se〇2之氧化劑加 熱而轉化為相應之化合物（其中R9為羥基）。 式IB之化合物（其中R2為H、113為]^[或〇11、且…，為尺^•芳 基、R41·雜芳基、胺基或羥胺基衍生物）由式丨八之化合物（其 中w為5-溴）（式23或24之化合物）使用多種標準化學轉變法 (例如Suzuki反應、Stille偶合、及Buchwald胺化）而製備。 反應流程5顯示了由2,5-二溴吡啶開始之過程： 95965.doc -31· 1331608 流程5
Br φ Br 1)BuLi 2) DMF 3) NaBH4
1)MsCI, Et3N 2) HP(0)(0Et)2 NaH Br 20 21
Η Η .OEt 、OEt 1)BuLi,Ti(0'Pr)4 2)ϋ —
Suzuki, Stille 偶合， Buchwald胺化等等
R3 = Η, OH IB 膦酸酯22由已知之醇21通過兩步式轉變而製備：醇以 CH3S02C1處理以提供甲磺酸鹽，其隨後以二乙基亞磷酸鈉 置換以提供22。中間物23使用Davis試劑亦可為經α -羥基化 以提供醇24。23及24兩者均可如流程6中所示而轉化為不同 類似物。 32- 95965.doc 1331608 流程6 : 方法1 方法2 方法3
.R22 方法4 523 方法5
23 或 24 R = H/OH 方法6 方法7
1) ArB(OH)2, Pd(PPh3)4 2) 後堪之轉變 A「SnBu3, Pd(PPh3)4 ArZnCi, Pd(PPh3)4 1) HNR4R5, Pd 觸媒 2) 後堪之轉變 1}CH2=CHOPr, Pd觸媒， 隨後HCI 2)後繼之轉變 (CuOTf)2_PhH,咪唑 1) Zn(CN)2, Pd 觸媒 2) NaN3, NH4CI W1 Ar •χαλ/' Ar Ar •wv*W%5 N、
OR iTR41 •vw* 人
N" NH \ / N=N 如流程6中所示，溴化物（23或24)可與硼酸於鈀催化條件 下（方法1)偶合。若硼酸具有官能基，則其可繼而轉變。類 似地，芳基·錫化合物（方法2)、芳基-鋅化合物（方法3)及胺 (方法4)可偶合。與乙烯基醚之Heck反應可引入一嗣基，其 可繼而官能團化（方法5)。咪唑使用三氟曱磺酸銅（I)作為觸 媒（方法6)可偶合。溴化物亦可轉化為氰化物，其可繼而轉 化（例如）為四唑（方法7)。 使用如流程7中所示之Diels-Alder策略，多種二烯酸3可 與醇25偶合且酯26可經受熱環化以提供Diels-Alder產物1C : -33- 95965.doc 1331608 流程7 :
”酸,(COCI)i 2)S?,Et3N, DMAP Έ. 酸，酵 DCC, DMAP 25
醇25係如下而製備：
OH
1)HetCH2P(〇)(〇Et)2l BuLi 2) TBAF
TBDPSCI
TBDPSO
Et3N, DMAP
1) H2, Lindlar 觸媒 2) Dess-Martin 試劑 1) BuLi 2) (〇H20)n
醇25由較易購得之（R)-(+)-3-丁炔-2-醇27而製備。醇作為 其TBDPS醚而保護，炔經去質子化且以多聚曱醛中止以提 供醇29。使用Lindlar觸媒於喹啉存在下將炔還原為cis-烯且 烯丙基醇經氧化以提供醛30，其轉化為醇25。 式ID之化合物（其中R22為-CH20C(0)CH3或其之衍生物、 R23為乙基、R2為Η且剩餘變數如對於IA所定義）可藉由開環 而由相應之四氫α比喃類似物而製備。式ID之化合物藉由眾 所熟知之方法可轉化為其他式I之化合物（例如式IE之化合 物）。反應如流程8中所示： 95965.doc -34* 1331608 流程8 : 0 U υ
四氫D比喃類似物31可由3-甲醯基-5，6-二氫-2H-吡喃（已知 化合物）起始且使用於流程丨中使用之類似程序而製備。環 可使用BBr3而位向選擇性地丨ectively)打開且醇可 經保護以得到乙酸酯ID。aNaCNBH3,進行溴化還原隨後乙 酸酯去保護提供醇IE。 用以如上過程之起始材料為市售（此項技術中所知）或由 此項技術中之眾所熟知程序來製備。 不包括於如上過程中之反應基團可通過與可藉由標準程 序於反應之後移除之習知保護基團的反應而受保護。下列 表A顯示了 一些典型保護基團： 95965.doc •35- 1331608
表A
待保護基團 -COOH \ /NH 待保護基團及保護基團 一COO烷基，一苄基， 一COO苯基 >苄基，/节基， ：：NC〇笨基， \ \ /NCH2〇CH 2CH2Si(CH3)3 /NC(0)〇C(CH 3)3,
-NH2 -OH /节基. Ο ο C丨η3 NSi(CH3)3, NNSi-C(CH)3 / I CH3 ch3 -OCH 3, —〇CH 2〇CH 37- 〇Si(CH 3)3,— 〇 或一 OCH2笨基
Si-C(CH CH*, )3 本發明亦係關於一種包含本發明之式i化合物及醫藥學 上可接受之載劑的醫藥組合物。式I之化合物可以任何習知 口服劑型諸如膠囊、錠劑、粉末、扁膠劑、懸浮液或溶液 而投用。調配物及醫藥組合物可使用習知醫藥學上可接受 之賦形劑及添加劑及習知技術而製備。該等醫藥學上可接 受之賦形劑及添加劑包括無毒相容填料、黏合劑、崩解劑、 缓衝劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、調味劑、增稠劑、 著色劑、乳化劑及其類似物。 用於如上列舉之疾病或病症之治療的式I之化合物的每 曰劑量為約0.001至約100 mg/kg體重/曰，約0.001至約10 mg/kg較佳。對於70kg之平均體重，劑量水平因此為自約0.1 至約700 mg藥物/曰，其以單一劑量或2至4個劃分之劑量給 95965.doc -36- 1331608 出。然而，確切劑量由主治醫師確定且視待投用化合物之 效力、患者之年齡、體重、病症及反應而定。 下列為製備起始材料及式I之化合物之實例。於該等程序 中，使用下列縮寫：室溫（rt)、四氫呋喃（THF)、***（Et20)、 甲基（Me)、乙基（Et)、乙酸乙醋（EtOAc)、二曱基甲醯胺 (DMF)、4-二甲基胺基吡啶（DMAP)、1，8-二氮雜二環[5.4.0] 十一-7-烯（DBU)、1,3-二環己基碳化二醯亞胺（DCC)。 製備1
參見 J. Org· Chem.，59 (17) (1994)，p. 4789。 步驟2
在 〇°C 下向 60% NaH(7.42 g，185.5 mmol, 1.3 eq)於 300 ml THF中之懸浮液中逐滴加入三乙基膦基乙酸酯（37 ml， 186.5 mmol，1.3 eq)且混合物於0°C下攪拌30 min。加入步驟 1之產物（14.0 g，142.7 mmol)且混合物於〇。〇下攪拌30 min。反應藉由加入NH4C1水溶液（500 ml)中止，蒸發THF 且水相以3x200 ml之Et20萃取，聯合有機層以塩水（300 ml) 洗滌、經MgS〇4乾燥、過濾且蒸發以得到粗混合物，將其 95965.doc • 37- 1331608 層析（5% Et20-己烷）以得到18.38 g (77%產率）之液體。 lU NMR (400 MHz, CDC13) 7.29 (d, 1H, J=15.4), 5.86 (t, 1H, J=7.4), 5.76 (d, 1H, J=15.4), 4.18 (q, 2H, J=7.2), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.74 (d, 3H, J=0.7), 1.27 (t, 3H, J=7.2), 1.00 (t, 3H, J=7.7)。 13C NMR (100 MHz, CDC13) 167.29, 149.38, 143.45, 132.04, 115.39, 60.08, 22.14,14.42, 13.58, 12.05 〇 MS: 169 (MH+)。 步驟3
向步驟2之產物（6.4 g, 38 mmol)於THF及MeOH (均40 ml) 中之溶液中加入KOH (6.4 g, 114 mmol, 3 eq)於Η20 (40 ml) 中之溶液。混合物於室溫下攪拌2 h、冷卻至0°C且加入H20 (100 ml)及 IN HC1 (150 ml) » 混合物以 EtOAc (3x100 ml)萃 取，聯合之有機層以H20 (150 ml)及塩水（150 ml)洗滌、經 MgSCU乾燥、過濾且蒸發以得到5.26 g(99%產率）之結晶固 體。 lH NMR (400 MHz, CDC13) 7.40 (d, 1H, J=16), 5.95 (t, 1H, J=7.2), 5.79 (d, 1H, J=16), 2.26-2.19 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.04 (t, 3H，J=7.6)。 95965.doc •38· 1331608 步驟4
1) (COCI)2, ch2ci2 2) OH
向步驟 3 之產物（2.0 g, 14.3 mmol)於 CH2C12 (70 ml)中之 溶液中加入草酿氣（2.5 ml, 28.7 mmol, 2 eq.) ’隨後加入DMF (33 μΐ, 3 mol%)。混合物於室溫下攪拌1 h，隨後蒸發溶劑以得 到粗醯基氣，其溶解於CH2C12 (70 ml)中且冷卻至0°C。向 該溶液加入DMAP(175 mg，1.43 mmol, 0.1 eq.)及醇 4 (2.62 g，12.8 mmol，0.9 eq.)於CH2CI2 (5 ml)中之溶液隨後加入Et2N (4 ml, 28.7 mmol, 2 eq.)。混合物於0°C 下攪拌2 h、以Et20 (200 ml) 稀釋、以NaHC03水溶液及塩水（均200 ml)洗滌、且經MgS04 乾燥。溶液過遽、濃縮且所得殘餘物以5% EtOAc-己院層析 以得到3.56 g (85%)淺黃色樹脂狀物。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 7.38-7.33 (m, 6H), 5.93 (t, 1H, J=7.4), 5.77 (d, 1H, J=15.6), 5.62 (q, 1H, J=6.2), 5.20 (s, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H), 1.76 (d, 3H, J=0.4), 1.58 (d, 3H, J=6.2)，1.03 (t, 3H, J=7_4)。 步驟5
向步驟4之產物（3.19 g，9.8 mmol)於THF (50 ml)中之溶. 液中加入Lindlar觸媒（320 mg, 10重量％)及喹啉（230 μΐ，2.0 95965.doc • 39- 1331608 mmol，0.2 eq.)。懸浮液於1 atm. h2下攪拌直至起始材料得 以消耗。溶液通過celiteTM過濾且蒸發。樹脂狀物溶解於 EtOAC(250 ml)中且以 1NHC1(3X 1〇〇1111)及塩水（1〇〇1111) 洗蘇。溶液經MgSCU乾燥、過濾且蒸發以得到317 g粗烯， 其直接使用於下一步驟。 步驟6
步驟5之產物（3.15 g，9.6 mmol)於間二甲苯（100 ml)中之 溶液加熱至1 85°C歷經1 0 h 〇溶液冷卻至室溫且與DBU (290 μΐ， 1.94 mmol，0.2 eq.)授拌1 h。蒸發溶劑且粗產物以丨〇% EtOAc- 己烧層析以仔到1.1 g (35%)之外部產物（ex〇 pr〇duct) 〇 NMR (400 MHz, CDC13) 7.38-7.34 (m, 5H), 5.45 (brs, 1H), 5.14 (ABq, J=12.0, 22.8, 2H), 4.52 (dq, J=6.1, 8.1, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.87 (dd, J=9.4, 4.6, 1H), 2.62 (dt, J=8.1, 4.5, 1H), 2.54 (br s, 1H), 1.71 (t, J=1.2, 3H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.4, 3H), 0.77 (t, J=7.4, 3H)。 ,3C NMR (100 MHz, CDC13) 175.25, 173.04, 137.86, 135.00, 128.38, 128.34, 128.30, 116.54, 76.64, 66.70, 42.85, 42.14, 41.40, 37.27, 22.52, 21.65, 20.44, 8.98 [a]22D=-64.4 (c 1, CH2C12)。 HRMS: 329.1754，計算值 329.1753。 95965.doc -40· 1331608 步驟7 1331608
Hi〇^H 向步驟6之產物（1.3 5 g，4.1 mmol)於EtOAc (30 ml)中之溶 液中加入10¾ Pd-C (140 mg，10重量〇/〇)且懸浮液於h2球形 瓶中攪拌5 h。混合物通過celite™過濾且濃縮。粗材料溶解 於MeOH (30 ml)，加入Pt02 (100 mg)且混合物於parr器皿中 在50 Psi Η2下震盪2日。混合物通過遽且蒸發以得 到980 mg (99%)之泡沐狀酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) 4.73^4.66 (m, 1H), 2.71 (dd, J=ll.8, 5.4, 1H)，2.68-2.62 (m，1H), 2.53 (dt，J=l〇.〇, 6.4, 1H), 1.92, ddd, J=13.4, 6.0, 2.6, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.52-1.20 (未解析 m，3H)，1_30 (d，J=5.9, 3H), 0.96 (d，J=6.6, 3H)，0.93-0.89 (m，1H)，0.80 (t，J=7.5, 3H)。 MS: 319.1 (MH+.DMSO)。 步驟8 向步驟 7之產物（490 mg，2.04 mmol)於 CH2C12 (20 ml)中 之溶液中加入草醯氣（360 μΐ，4.13 mmol，2 eq.)隨後加入1 滴DMF。溶液於室溫下攪拌1小時且移除溶劑以提供粗醯基 氯，其溶解於甲苯（20 ml)且冷卻至0°C。向該溶液中加入
Pd(PPh3)4 (236 mg, 0.20 mmol，0.1 eq.)隨後加入 Bu3SnH (825 μΐ，3.07 mmol，1.5 eq.)。混合物於0°C下授拌3小時、濃 縮且以25% EtOAc-己烧層析以提供如樹脂狀之標題化合物 95965.doc -41· 1331608 220 mg (48%) ° 'H NMR (400 MHz, CDC13) 9.72 (d, J=3.6, 1H), 4.70 (dq, J=5.7, 9.5, 1H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 1H), 1.98 (ddd, J=13.5, 6.1, 2.9, 1H), 1.68-1.59 (m, 3H), 1.52-1.37 (m, 1H), 1.36 (d, J=5.9, 3H), 1.32-1.20 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.2, 3H)，0.80 (d, J=7.3, 3H)。 製備2 ο u u
步驟1
B塞喃稀酸根據McGinnis 及 Robinson, J. Chem. Soc，404 (1941)，407之程序而製備。 步驟2
在 0°C 下向 60% NaH (6.3 g，158 mmol，1.3 eq.)於THF (200 ml)中之懸浮液中加入三乙基膦基乙酸甲酯（29 ml, 158 mmol，1.3 eq.)且混合物於(TC下授拌3〇 min。溶液隨後轉移 至步驟1之產物（15.6 g，122 mmol)於THF (100 ml)中之溶液 且於〇°C下攪拌1 h。反應由加入NHjCl水溶液（500 ml)而中 止且將THF蒸發。水相以EhO (3 X 200 ml)萃取且聯合之有 95965.doc •42 1331608 機層以H2〇及迄水（均200 ml)洗蘇。溶液經MgS〇4乾燥、濃 縮且所得殘餘物以5% EtOAc-己院層析以得到13·〇 g (580/〇) 油狀物。1H NMR (400 MHz，CDC13) 7.26 (d，J=15.9 Hz，1H) 6.26 (t, J=4.4 Hz, 1H), 5.78 (dd, 1=15.9, 0.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.71 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H) 〇 步驟3
HO
向步驟2之產物（13.0 g, 70.6 mmol)於THF及MeOH(均 5C . ml)中之溶液中加入KOH (11.9 g，212 mmol, 3.0 eq.)於h20 (50 ml)中之溶液。混合物於室溫下攪拌i h、以H20 (100 ml) 稀釋且以IN HC1酸化。水相以EtOAc (3 x 200 ml)萃取且聯 -合之有機層以HzO及塩水（均300 ml)洗滌。溶液經MgS04乾 ， 燥、過遽且蒸發以得到11.66 g (97%)之淺黃色固體。4 NMR (400 MHz, CDC13) 7.34 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.32 (t, J=4.4 Hz, ® 1H), 5.78 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.26 (d, J=1.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H)。 步驟4
H2, Lindlar 觸媒 EtOAc
HO 向4(5.2 g)於EtOAc (120 ml)中之溶液中加入Lindlar觸媒 (520 mg)且懸浮液於1 atm· H2下攪拌。另一部分之觸媒（500 95965.doc -43· mg)於45 min之後加入且混合物進_步攪拌3〇 _。混合物
J=11.9, 6.6 Hz, 1H), 5.86 (d,J=i2.〇 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H) 5.12-5.07 (m, 1H), 3.20 (br s, 1H), 1.34 (d, J=6.6Hz, 3H) 〇 步驟5
於〇°C下向步驟3之產物於CHaCh (60 ml)中之溶液加入 DCC (3.27 g, 15.85 mmol，1·1 eq.)隨後加入DMAP (352 mg， 2.88 mmol，0.2 eq.)且混合物於〇°C下攪拌30 min。在該混合 物中加入 3.27 g (15.85 mmol，1.1 eq.)步驟 4 之醇於 1〇 mi CHAh中之溶液且混合物於〇°C下攪拌5 hr且於室溫下授拌 1 hr。溶液以350 ml之Et20稀釋且以2 X 200 ml之棒檬酸水 溶液、NaHC03水溶液及200 ml塩水洗滌。溶液經厘@804乾 燥、過濾、濃縮且所得殘餘物以6% EtOAc-己烷層析以提供 2.1 g (41%)樹脂狀物。1H NMR (400 MHz，CDC13) 7.38-7.32 (m, 5H), 7.45 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.38-6.34 (m, 1H), 6.26 (t, J=4.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J=11.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.85 (dd,J=11.6, 1.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J=1.2 Hz, 2H), 3.24 (d, J=2.0 Hz, 2H), 2.71 (t, 2H, J=5.6 Hz, 2H)，2.56-2.52 (m, 2H)，1.41 (d，J=6.4 Hz, 3H)。 步驟6 95965.doc -44- 1331608
Η έ〇% 步驟5之產物（2·1 g，5.85 mmol)於間二甲苯（5〇 mi)中之溶 液於密封管内加熱至200°C歷經6小時。溶液冷卻至室溫且 與 DBU(178 μΐ，1.19 mmol, 0.2 eq.)攪掉i h、濃縮且以 15〇/〇 EtOAc-己烧層析以得到1.44 g (69%)之所需外部產物。ijj NMR (400 MHz, CDC13) 7.39-7.35 (m, 5H), 5.46 (br s, 1H), 5.16 (ABq, J=21.6, 12.0 Hz, 2H), 4.42 (dq, J=9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.36-3.33 (m 2H), 3.08 (dd, J—I4.4 2 4 Hz 1H) 2 85 (ddd, J=13.9, 12.4, 2.5 Hz, 1H), 2.72-2.57 (m, 4H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.47-1.25 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H) 〇 步驟7
於-78°C 下向步驟 6 之產物（750 mg, 2.09 mmol)於 CH2C12 (1〇1111)中之溶液中加入於381：3於(：112(：12中之溶液（4.2 1111之 1 M溶液）。溶液於-78°C攪拌30 min且於0°C下攪拌30 min， 隨後將其傾入K2C03水溶液（100 mi)。水相以Et20 (2 x 50 ml) 洗滌且有機層以K2C03水溶液（50 ml)回萃取。聯合之水相 以IN HC1酸化且以EtOAc (3 X 50 ml)萃取。EtOAc層以塩水 (50 ml)洗滌、經MgS04乾燥、過濾且蒸發以提供500 mg (89%)之酸。4 NMR (400 MHz, CDC13) 5.50 (br s’ 1H)’ 4.47 95965.doc -45· 1331608 (dq, J=9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.36 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=14.0, 2.4 Hz, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.70 (dd, J=10.6, 4.2 Hz, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H)，1.34 (d，J=6.0 Hz，3H)。 步驟8
向步驟7之產物（500 mg，1.86 mmol)於MeOH (30 ml)中之 溶液中加入AcOH (3 ml)及Pt02 (250 mg)且懸浮液於中Parr , 器皿中在40 Psi H2下震盪1.5曰。觸媒以celiteTM濾墊過濾， 濃縮溶液且所得殘餘物溶解於AcOH-MeOH-CH2Cl2混合物 中（0.5:2:97.5 v/v/v/)且通過短Si02柱過濾以提供400 mg · (79%)之如樹脂狀的還原產物，其於靜置下固化。iH nmR , (400 MHz, CDC13) 4.68 (dq, J=9.4, 5.9 Hz, 1H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 3H), 2.49 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.10 (br # s» IH), 1.93 (ddd, J=13.5, 6.0, 2.7 Hz, 1H), 1.60-1.48 (m, 2H)，1.45-1.19 (m，3H)，1.33 (d, J=5.6 Hz，3H)。 步驟9
U 向步驟8之產物（97 mg，〇 36 mmol)於CH2C12 (4 ml)中之 洛液中加入草醯氣（94 μΐ)隨後加入1滴DMF。溶液於室溫下 95965.doc -46- 1331608 授拌1小時且濃縮以提供粗酿基氯，其溶解於甲苯（3 mi)中 且冷卻至 0°C。加入Pd(PPh3)4 (42 mg，0.04 mmol，0.1 eq.)， 隨後加入Bu3SnH (94 μΐ)。混合物於〇。c下授拌3 h、濃縮 且以25% EtOAc-己烷層析以提供73 mg (80%)白色固體狀 醛。1H NMR (400 MHz，CDC13) 9.75 (d, J=2.8 Hz，1H), 4.62 (dq, J=9.7, 6.0 Hz, 1H), 2.8-2.70 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.50 (d, J=7.2 Hz), 2.10 (ddd, J=13.2, 6.4, 3.0 Hz, 1H), 1.94 (ddd, J=13.6, 6.0, 3.0, 1H), 1.69 (dq, J=10.9 Hz, 3.00 Hz, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.42-1.20 (m, 3H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H) 〇 步驟10 於〇°C下向步驟9之產物（90 mg, 0.35 mmol)於MeOH (10 ml)(4:l v/v)中之溶液中加入過量NaBH4且混合物於〇。〇下攪 拌15 min。反應以NH4C1水溶液（50 ml)中止且以EtOAc (3 X 20 ml)萃取》聯合之有機層以塩水（5〇 ml)洗滌、經MgS〇4 乾燥且濃縮以提供粗醇。將醇於MeOH-THF (6 ml，1:1 v/v) 中之溶液加入至含過量Raney鎳之燒瓶中，將混合物以二氧 雜環己烷及THF洗滌。懸浮液於回流下加熱3 h、冷卻、過 濾、濃縮且以25% EtOAc-己烷層析以提供54 mg (67%)之樹 脂狀標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) 4.70 (dq，J=9.7, 5.9 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=10.5, 3.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=10.5, 7.6 Hz, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.46 (ddd, J=9.6, 7.2, 5.2 Hz, 1H), 1.90 (ddd, J=13.5, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.77 (br s, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.0 Hz, 3H), 95965.doc -47- 1331608 1.48-1.36 (m, 2H), 1.25-1.14 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H), 〇·78 (d，J=7.5 Hz, 3H)。 13C NMR (100 MHz, CDC13) 178.58，77.63，61.79，45.10, 42.49, 39.37, 38.65, 33.44, 31.96, 21.39, 19.91，19.74, 7.26。 製備3
步驟1
上式之產物係根據 Wang 等人，Tet. Lett，41, (2000)，P_ 4335-4338 中所述之程序而製備。 步驟2 向保持在〜-30°C下的步驟1之產物（20 g，106 mmol)及 Et3N (17.8 ml，128 mmol，1.2 eq·)於 CH2C12 (300 ml)中之溶 液中緩慢加入CH3S02C1 (9.1 ml, 118 mmol，1.1 eq.)。漿狀 物加熱至0°C並同時攪拌1小時。反應混合物以NaHC〇3水溶 液（5〇0 ml)稀釋且分離有機層。水層以扮2〇 (2 X 200 ml)萃 取且聯合之有機層以NaHC〇3水溶液（2 X 300 ml)及塩水 (300 ml)洗滌》溶液經MgS〇4乾燥、過濾且蒸發以得到粗甲 增酸’其如此狀態而使用於下一步驟。 H NMR: 8.67 (d, J=2.〇 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.4, 2.4 Hz 95965.doc -48- 1H)，7.33 (d，J=8.4 Hz, 1H)，5.28 (s，2H)，3·1〇 (s，3H)。 步驟3
於室溫下向 60% NaH (8.5 g，212 mmol 2.0 eq.)於 THF (500 ml)中之懸浮液中逐滴加入亞填酸二乙酯（27.4 mi 213 mmol, 2 eq.)且授拌混合物1 h。向該渾濁溶液中加入步驟2 之產物於THF (125 ml)中之溶液且混合物於室溫下擾拌i h。 反應由加入H20 (500 ml)而中止’蒸發THF且水層WEt0Ac (4 X 150 ml)萃取。聯合之有機層以K2C03水溶液（2 X 300 ml)、塩水（300 ml)洗滌、經MgS04乾燥、過濾、蒸發且粗 產物以5:95之（^3〇11-(1；112〇12.層析以得到31.7经（97%)之油 狀物。 lH NMR: 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J—8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 4 H), 3.36 (d, J=22.0 Hz, 2H)，1.27 (t，J=7.0 Hz，6H)。 製備4 0 u u
於0°C下向製備3之產物（15 g，49 mm〇i，15 eq.)於THF (100 ml)中之溶液中加入 i m LHMDS 於 THF (49 ml，49 mmol，1.5 eq_)中之溶液且攪拌溶液3〇 min。在該溶液中加 入Ti(OlPr)4(14.4 ml, 49 mmol，1.5 eq.)隨後加入製備 1 之產 物（7·3 g，32 mmol)於THF (30 ml)中之溶液且混合物於室溫 95965.doc -49- 1331608 下攪拌45 min。溶液以酒石酸鈉鉀水溶液（300 ml)稀釋且蒸 發THF。漿狀物以EtO Ac (4 X 1 〇〇 ml)萃取且聯合之有機層 以塩水（100 ml)洗滌、經MgS〇4乾燥、過濾、濃縮且所得粗 產物以15 : 85 EtOAc-己烷層析以提供ιι·8 g (96%)之泡泳 狀產物。 lU NMR: 8.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=15.6, 10.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 2.69-2.56 (m, 2H), 2.32 (dt, J=10.1, 6.5 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J=13.4, 6.6, 2.8 Hz, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.37 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.31-1.20 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.73 (t, J=7.5 Hz, 3H)。 製備5
於-78°C 下向製備 4 之產物（7.2 g，19 mmol)於 THF (100 ml) 中之溶液中加入1M LHMDS於THF (23 ml，23 mmol, 1.2 eq.) 中之溶液》溶液於-78°C下攪拌30 min、於0°C下攪拌30 min 且重新冷卻至-78°C。在該溶液中加入（1SH+H10-樟腦磺 酿基）-氧氮丙啶（6.0 g，26 mmol，1.4 eq.)於 THF (50 ml)中之 溶液且混合物於-78°C下攪拌1小時且於〇°c下攪拌1.5小 時。溶液中加入ΝΗβΙ水溶液（300 ml) ’蒸發THF且水層以 95965.doc •50-
EtOAc (4 x 100 ml)萃取。聯合之有機層以塩水（1〇〇 mi)洗 滌、經MgSCU乾燥、過濾、濃縮且粗產物以15 : 2〇 : 65之
EtOAc-CHiCh-hex層析以提供6.4 g (85%)之泡沫狀產物。 4 NMR: 8.56 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.72 (dd，J=8.4 Hz, 1H)， 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=15.6, 9.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 3.72 (br s, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.28 (dd, J=9.6, 5.6 Hz, 1H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.44-1.27 (m, 3H), 1.37 (d, J=6.0 Hz，3H)，0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H)，〇_73 (t，J=7.5 Hz, 3H)。 製備6
步驟1 在室溫下向（RH+)-3-丁炔-2-醇（5 ml, 64 mmol)於 CH2C12 (100 ml)中之溶液中加入 dmaP (780 mg, 6.4 mmol，0.1 eq)、 第二 丁基亂二笨基石夕烧（17.4 ml，67 mmol，1.05 eq.)及 Et3N (9·8 ml，70 mmol，1.1 eq.)。將混合物攪拌隔夜，以Et2〇 (4〇〇 ml)稀釋，以 in HC1 (2 x 200 ml)、NaHC03水溶液（200 mi)、 鹽水（200 ml)洗滌’經MgS04乾燥，過濾且蒸發以得到〜20 g 油狀物’其如此狀態使用於下一步驟β 步驟2 : 於_78°C下向步驟1之產物於thf (200 ml)中之溶液中加 95965.doc -51- 1331608 入2.5 M BuLi於己烷中之溶液（30.4 ml，76 mmol，1.1 eq)， 溶液攪拌1小時且加入固體三聚甲醛（4.15 g，138 mmol, 2.0 eq.)。將混合物於-78°C下授拌15 min、於室溫下擾拌1小時， 隨後藉由加入NH4C1水溶液（500 ml)而中止。蒸發THF且水 層以EtOAc (3 X 200 ml)萃取。結合之有機層aIi2〇 (2 X 300 ml)及鹽水（300 ml)洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾，蒸發且粗 產物以10% EtOAc-己炫層析以提供16.5 g (71%)之樹脂狀 物。 NMR: 7.77-7.74 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 6H), 4.53 (tq, J=1.8, 6.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=6.2, 1.8 Hz), 2.82 (d，J=6.4 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H)。 實例1 O U u
在 〇°C 下向膦酸鹽（650 mg，2·01 mmol, 2 eq.)於THF (8 ml) 中之溶液中加入BuLi於己烷中之溶液（790 μΐ之2.5 M溶液， 2.0 mmol, 2 eq.)，混合物攪拌1〇 min，隨後加入丁丨(0卞1*)4 (590 μΐ，2.0 mmol, 2 eq.)且溶液於室溫下攪拌1〇 min。在該 溶液中加入製備1之產物（220 mg，0.98 mmol)於THF (3 ml) 95965.doc -52- 中之溶液且混合物於室溫下攪拌丨5 h。在該溶液中加入
Rochelle鹽水溶液（1〇〇 ml)且蒸發THF。水相以EtOAc (3 X 30 ml)萃取且結合之有機層以鹽水（5〇 ^1)洗滌。溶液經 MgS〇4乾燥’濃縮且所得殘餘物以2〇% EtOAc-己烷層析以 提供如樹脂狀之標題化合物（240 mg，62%)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) 8.78 (d, J=2.0, 1H), 7.82 (dd, J=2.4, 8.0, 1H), 7.44 (dt, J=5.7, 8.1, 1H), 7.36 (dt, J=1.2, 7.7, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.09 (ddt, J=2.5, 1.0, 8.4, 1H), 6.61 (dd, J=15.3, 8.6, 1H), 6.56 (d, J=15.3, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.36 (dt, J=10.0, 6.4, 1H), 1.99 (ddd, J=13.5, 6.1, 2.9, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.42 (d, J=5.9, 3H), 1.39-1.22 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.6, 3H), 0.76 (t，J=7.5, 3H)。 FAB HRMS: 394.2184，計算值：394.2182 ° C25H28FN02.HC1之分析計算值：C，69.84; H，6.80; N， 3.26。實驗值：C，71.00, H，6.96; N，3.19。 利用適當膦酸酯使用類似程序’製備下列化合物1A :
〇 U U
ιΉ. NMR (400 MHz, CDC13) 8.73 (bs, 1H), 7.84 (dt, J=2.0, 8.0, 1H), 7.44 (dt, J=1.7, 7.7, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.30 95965.doc •53· 1331608 (d, J=8.0, 1H), 7.25 (dt, J=7.6, 1.1, 1H), 7.18 (ddd, J=10.6, 8.4, 1.2, 1H), 6.62 (dd, J=15.1, 8.6, 1H), 6.56 (d, J=15.1, 1H), 4.79-4.72 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.36 (dt, J=l〇.〇, 6.5, 1H), 1.99 (ddd, J=13.5, 6.1, 2.9, 1H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.42 (d, J=5.9, 3H), 1.39-1.22 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.6, 3H), 0.76 (t，J=7.3, 3H) » FAB HRMS: 394.2184，計算值：394.2182。 實例2
向製備2之產物（50 mg, 0.22 mmol)於CH2C12 (3 ml)中之 溶液中加入NMO (78 mg, 0.67 mmol，3 eq.)及4 A。分子筛 (約 50 mg)。攪拌 i〇 min之後，加入ΤΡΑΡ (8 mg，0.02 mmol， 〇·1 eq.)且攪拌持續額外4〇 min。混合物以Et20 (20 ml)稀 釋、通過celiteTM過濾且濃縮以提供殘餘物。殘餘物通過短 Si〇2栓塞過濾、以30% EtOAc-己烷溶離以提供38 mg之醛》 於〇°C下向另一含有膦酸酯（210 mg, 0.56 mmol, 3.3 eq.) 於THF (1.5 ml)中之溶液的燒瓶中加入BuLi於己烷（224 μΐ, 0.56 mmol, 3.3 eq.)中之2Μ溶液且混合物授拌20 min。加入 95965.doc •54· 如上之酿於1.5 ml之THF中之溶液且混合物於〇°c下授掉i h。溶液以 EtOAc (20 ml)稀釋、以 H20 (2 X 20 ml)及塩水（20 ml)洗滌、經MgS〇4乾燥、過濾、濃縮且經使用25%EtOAc-己烧之製備TLC純化以提供9 mg之標題化合物。1H NMR (400 MHz, CDC13) 8.79 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.81 br s, 1H), 7.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=15.6, 9.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.79-4.72 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.37 (dt, J=10.0, 6.4 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J=13.5, 6.3, 2.7 Hz, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.51-1.23 (m 4H), 1.42 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.77 (t, J=7.5 Hz, 3H) FABHRMS: 446.2306 (MH+)，計算值446.2280。 使用類似程序，亦可製備下列化合物： 實例3
95965.doc -55- 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 4H), 6.65-6.55 (m, 2H), 4.78-4.71 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.36 (dt, J=10.0, 6.4 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J=13.7, 6.3, 2.9 Hz, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.43 (d, J=5.6 Hz, 1331608 3H), 1.33-1.25 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=7.4 Hz，3H) » [a]20D=+13.2 °(c 0.5, MeOH)。 FAB HRMS: 410.1891 (MH+)，計算值 410.1887。 實例4
lH NMR (400 MHz, CDC13) 8.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.54 br s, 1H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=15.3, 9.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.31 (dt, J=10.1, 6.5 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J=13.5, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.33-1.21 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J=7.4 Hz, 3H) <76504-097-A-H in 2A> [a]20D=+23.1 0(c 0.5, MeOH)。 FAB HRMS: 410.1887 (MH+)，計算值410.1887。 95965.doc -56- 1331608 實例5
lH NMR (400 MHz, CDC13) 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 3H), 6.63 (dd, J=15.5, 8.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J=15.5 Hz, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.36 (dt, J=10.0, 6.4 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J=13.6, 6.4, 2.8 Hz, 1H), 1.68-1.61 (m，1H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.35-1.22 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=7.4 Hz, 3H) [a]20D=+5.8 0(c 0.4, MeOH)。 FAB HRMS: 444.1491 (MH+)，計算值 444.1497。 實例6
於·78〇下向實例1之產物（54〇 mg，1,37 mm〇l)於THF (8 ml)中之溶液中加入1 μ LHMDS於THF (1.65 ml，1.65 mmol， 95965.doc -57- 1331608 1.2 eq.)中之溶液。溶液於_78。〇下攪拌15 min，且於〇〇c下攪 拌30 min。將其重新冷卻至-78°C且加入（lS)-(+)-(10-樟腦磺 酿基）氧氮丙啶（475 mg, 2.10 mmol, 1.5 eq.)於THF (4 ml) 中之 >谷液。混合物於_78 °C下授拌15 min，隨後允許緩慢溫 熱至室溫。於混合物中加入NH4C1水溶液（100 ml)且其隨後 以EtOAc (3 X 30 ml)萃取》聯合之有機層以30 ml塩水洗 滌、經MgS04乾燥、濃縮且以15:20:65之EtOAc-CH2Cl2-己 烷層析以提供390 mg (69%)之樹脂狀物。 !H NMR: 8.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dt, J=6.0, 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.09 (ddt, J=1.0, 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.67-6.58 (m, 2H), 4.67-4.60 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.32 (dq, J=1.5, 5.7 Hz, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.70^1.61 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.45 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.43-1.32 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.78 (t, J=7.5 Hz，3H)。
Suzuki偶合程序藉由如下實例而例示：在1〇〇。〇下將製備 4或5之溴化物連同硼酸（1 〇至2 〇 eq.)、k2C〇3 (4 eq.)及
Pd(PPh3)4(5至 10 mol%)於甲苯：EtOH: H2〇 (4:2:1，v/v/v) 中的溶液加熱直至反應完全。反應混合物以h2o稀釋、以 EtOAc萃取、且有機層以塩水洗滌、經MgS04乾燥、過濾、 濃縮且由層析純化以提供所需化合物。 使用如上所述之Suzuki偶合程序，製備下列化合物： 95965.doc -58- 1331608 實例7 〇 r»u u
ln NMR: 8.54 (dd, J=2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.65-6.56 (m, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 3.20 (br s, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.34 (ddd, J=10.1, 5.7, 1.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.55-1.43 (m, 2H), 1.45 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.39-1.25 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.50, 3H), 0.79 (t，J=7.5 Hz, 3H)。 實例8 O u
c !H NMR: 8.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.47 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 4.67-4.60 (m, 1H), 3.56 (br s, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.34 (dd, J=9.6, 5.6 Hz, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 95965.doc -59- 1331608 1H), 1.53-1.33 (m, 3H), 1.44 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3H) 〇 使用具有適當試劑之Suzuki偶合程序，製備下列結構之 化合物：
其中R3、R22、R23及W如下表中所定義（Me為甲基、Et為乙 基且Ph為苯基）：
Ex. R3 R22 R23 W 分析資料 8A Η Me Et HRMS (MH^ 444.2165 8B Η Me Et HRMS (MH^ 394.2184 8C Η Me Et cy HRMS (MiT) 394.2184 8D Η Me Et ww HRMS (Ml·^ 410.1891 8E Η Me Et HRMS (MH^ 410.1887 8F Η Me Et v«W*V ώΐ HRMS (MiT) 444.1491 8G Η H Ph vWV 0lf HRMS (MH^) 428.2026 95965.doc •60· 1331608
Ex. R3 R22 R23 W 分析資料 8H H H Ph 0rF HRMS (ΜίΓ) 428.2027 81 H Me Et V*VW δγ 0 HRMS 418.2381 8J H Me Et N OH HRMS (MH^) 433.2490 8K H Me Et N OMe HRMS (MH^ 447.2648 8L H Me Et [fS 9 H〇 HRMS (MH^ 483.2319 8M H Me Et HRMS (MH^ 390.2441 8N H Me Et V*vvv ά. HRMS (MH^ 390.2437 80 H Me Et 力Cl HRMS (MIT) 444.1490 8P Me Me Et 0LF HRMS (Ml·^) 408.2346 8Q OH Me Et vw^ 0rMe HRMS (MKO 406.2380 8R OH Me Et ^Me HRMS (MH^ 406.2376 8S OH Me Et WVNf 6 HRMS (MH^ 398.1788 95965.doc •61 - 1331608
Ex. R3 R22 R23 W 分析資料 8Τ OH Me Et § Cl HRMS (MH^ 432.1392 8U OH Me Et w*w 6 HRMS (MH^ 393.2181 8V OH Me Et 0r0N HRMS (MiT) 417.2178 8W OH Me Et HRMS (MHt) 417.2178 8X OH Me Et n/WN* δγ HRMS (MIT) 434.2330 8Y OH Me Et (V N OH HRMS (MH^ 449.2440 8ZA OH Me Et δγ N OMe HRMS (MHt) 463.2599 8AA OH Me Et s/W*V N OH HRMS (MFf) 435.2275 8AB OH Me Et WVN. N OMe HRMS (MH^ 449.2446 8AC OH Me Et HRMS (MH^ 435.2279 95965.doc -62- 1331608 Εχ· R3 r22 R23 W 分析資料 8AD OH Me Et HRMS (Ml·^ 449.2442 8ΑΕ OH Me Et vvw OH HRMS (MtT) 422.2332 8AF OH Me Et 0^0H HRMS (MH^ 422.2332 8AG Η H Et 0rF HRMS (MH， 380.2028 8ΑΗ Η Ph Me dF Μ8(ΜίΓ) 442.1 8ΑΙ Η Ph Me vvw (X 458.1 8AJ OH Me Et N OEt HRMS (MH^ 463.2589 8ΑΚ OH Me Et 0rN- HRMS (MH^ 463.2593 8AL OH Me Et N OEt HRMS (MH^ 477.2750 8Α Μ OH Me Et 5 HRMS (MH^ 392.2227 8ΑΝ OH Me Et 0y HRMS (Ml·^ 434.2695 95965.doc -63- 1331608
Ex. R3 R22 R23 W 分析資料 8ΑΟ OH Me Et ww ό HRMS (MH^ 398.1788 8ΑΡ OH Me Et VWV ό HRMS (MH^) 382.2020 8AQ OH Me Et Λ Κ^γ^2 0 HRMS (MH4) 435.2282 8AR OH Me Et VN/S/S# F HRMS (MiT) 424.0945 8AS OMe Me Et v*v**/V MSCMfT) 450.1 8ΑΤ OH Me Et ότ。/ 436.1 8AU OMe Me Et 6^oh MS(MH+) 436.1 8AV OH Me Et vvw 67 0、 HRMS (Mi^) 480.2752 8AW OH Me Et όν OH HRMS (MH^ 436.2489 8ΑΧ OH Me Et HRMS (MlT) 434.2325 8ΑΥ OH Me Et ww OH HRMS (Mrf·) 436.2489 8ΑΖ OH H Et 0rMe MS(MH+) 392.2 95965.doc ·64· 1331608
Ex. R3 R22 R23 W 分析資料 8BA OH H Et 0lf MS (ΜίΓ) 396.3 8BB OH H Et δ MS (MtT) 368.4 8BC OH Me Et ίΑΛΛ» φ OH HRMS (MH^ 408.2169 8BD OH Me Et ww 力。、 HRMS (MH^ 456.1941 8BE OH H Me dF HRMS (MIT) 382.1813 8BF OH H Me HRMS (ΜΗΓ) 389.1863 8BG OH H Me ό HRMS (Ml·^ 365.1871 8BH OH Me Et 方、 HRMS (MH^ 440.2243 8BI OH H Me 0rMe HRMS (MIT) 378.2064 8BJ OH H Me δ HRMS (Mlt) 364.1919 8BK OH Me Et VVVN» 1 5γν- HRMS (Ml·^ 449.2435 8BL OH Me Et «✓WV 1 ΐΓ^Ι N'〇Me HRMS (Mlt) 463.2604 8BM OH Me Et 1 0ΓΝ- HRMS (MiT) 477.2751 95965.doc -65- 1331608
Ex. R3 R22 R23 W 分析資料 8BN OH Me Et 5¾ ( / 〕H HRMS (Mlf) 450.2640 實例8之更多化合物
下列化合物係使用藉由使用適當試劑之Suzuki型偶合程 序而製備的：
Ex. r3 r22 R23 W 分析資料 8BP OH H Me »/vw OH HRMS (MH^ 408.2181 8BQ OH H Me ^vw OH HRMS (MiT) 408.2181 8BR OH Me Et «ΑΛΛ/ φ CN HRMS (MH+) 417.2182 8BS OH H Me «A/W 0. HRMS (MH^ 366.1867 8BT OH Me Et «ΛΛΑ/ OH HRMS 436.2493 8BU OH Me Me δ HRMS (Ml·^ 378.2075 -66- 95965.doc 1331608
Ex. r3 R22 R23 W 分析資料 8BV OH H Me wwv όν OH HRMS (MH^ 408.2173 8BW OH H Me »A/W 6h HRMS 408.2169 8BX OH Me Et »/vw 6h HRMS (Ml·^ 436.2492 8BY OH Me Me *A/W HRMS 392.2231 8BZ OH Me Et 5 MS (MH^ 376.1 8CA OH Me Me s/vw dF HRMS 396.1969 8CB OH Me Me «ΛΑΑ/ ά0Ν MS (MtT) 403.1 8CC OH Me Me »ΑΛΑ/ δΗ HRMS (MH+) 422.2337 8CD OH Me Et wvw cy、 HRMS (Ml·^ 422.2336 8CE OH Me Et vwv Φ /O HRMS 422.2331 8CF OH Me Et »/vw HRMS 422.2336 95965.doc -67- 1331608
Ex. r3 R22 R23 W 分析資料 8CG OH Me Et */wv H 0. HRMS (Mlf) 471.1961 8CH OH Me Et νΛΑΛ/ 0C： 1 HRMS (MH+) 440.2234 8CI OH Me Et Φ HRMS (MH^ 466.2600 8CJ OH Me Me s/VW MS(MH+) 436.1 8CK OH Me Me «Λ/W MS 409.1 8CL OH Me Me %/vw 0rCN HRMS (MPf) 403.2027 8CM OH Me Me %ΛΛΛ/ HRMS (MH^ 422.2336 8CN OH Me Me »/vw OH δτ MS (MH, 422.1 8CO H Et Et ΛΛΛ/ ό. MS(MH+) 408.1 8CP H Me Et JWV &CN MS (MPT) 401.1 8CQ OH Et Et JVW 0lp MS (MH) 424.1 8CR H Me Me ΛΛΛ/ 0ν·Ν 387.1 95965.doc 68-
Ex. r3 R22 R23 W 分析資料 8CS H Me Me »/vw 6CN MS(MH+)~ 387.1 8CT H Et Et «ΛΛΑ/ 6rCN MS(MiT) 415.1 8CU ——^ OH Me Me »A/W 0rF MS(MH+) 396.2 實例9
1331608 向製備5之產物（0.127 mmol)於乾燥甲笨（5 ml)中之溶液 中加入苯胺（0.254 mmol，2 eq.)、墙酸卸（〇·38〇 mmol，3 eq·)、乙酸鈀（6.5 mol%)及2-(二環己基亞膦基）聯苯（π raol°/〇)。混合物以&鼓泡2 min，隨後於密封管中加熱至 120°〇 16 h之後’反應物冷卻至室溫、傾入水中且以Et2〇 (3x) 萃取。聯合之萃取物以塩水洗滌、經MgS04乾燥、過濾且 蒸發至乾。藉由急驟層析法（2-5% CH3OH於CH2C12中）之純 化得到66%產率之所需產物。 !H NMR: 8.31 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.8, 8-5 Hz, 1H)，7.30-7.26 (m，2H)，7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H)，7.07 (dd， J=0.9, 8.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J=15·6 Hz, 1H)，6.25 (dd，J=10.4，15.6 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H)， 95965.doc •69· 1331608 4.60-4.56 (m, 1H), 4.43 (br s, 1H), 2.79-2.76 (m, 1H), 2.31 (dd, J=5.6, 9.2 Hz, 1H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.39 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.31-1.25 (m, 1H)，0.95 (d，J=6.4 Hz，3H), 0.77 (t，J=7.4 Hz, 3H)。 使用類似程序，製備下式之化合物。
其中W如下表中所定義：
Ex. W 分析資料 9A WW ό HRMS (Ml·^ 385.2490 9B ws/v ά^〇Η HRMS (MH^ 415.2601 9C vwv 0..“、、。Η HRMS (Mit) 414.2593 9D (V HRMS (MH^ 399.2278 實例10
Ο U
95965.doc -70- 1331608 步驟1-3
步辞 1:製備 6 之炔（3.1 g, 9.2 mmol)、喹琳（215 μΐ，1.8 mmol， 0.2 69.)、及1^11(1131：觸媒（31〇11^，10重量％)於£1〇八(；（5〇1111) 中之懸浮液於1 atm. H2(球形瓶）下攪拌且反應由NMR監 測。當反應完全之後’其通過墊過瀘、、以1NHC1 及塩水洗滌、經MgS〇4乾燥、過濾且蒸發以得到〜3.4 g樹脂 狀物，其如此狀態使用於下一步驟中。 步轉 2 :在室溫下將 Dess-Martin試劑（4.28 g，10.1 mmol, 1.1 eq.) 加入至步驟1之產物及NaHC03 (1.54 g，18.3 mmol, 2 eq.)於 CH2C12 (30 ml)中之混合物中且擾拌1 hr。混合物以Et20 (60 ml)及Na2S203.5H20 (4.55 g，18.3 mmol，2 eq.)及NaHC03 (1.54 g，18.3 mmol, 2 eq.)於H20 (100 ml)中之溶液稀釋且強 力攪拌直至兩層變為澄清。分離有機層且水層以Et2〇 (2 x 50 ml)卒取。聯合之有機層以Na2S2〇3/NaHC〇3水溶液（1 〇〇 ml)、塩水（100 ml)洗滌、經MgS〇4乾燥、過濾且蒸發以得 到〜3.5 g醛，其如此狀態使用於下一步驟中。 步驟3 : 在 〇°C 下向式 之膦酸酯（3.9 g，12.1 mmol，1.3 eq.)於THF (30 ml)中之溶液中加入60% NaH (480 mg，12 〇 95965.doc •71- 1331608 mmol，1.3 eq.)於礦物油中之浴液且混合物授掉2〇 miη。在 該混合物中加入步驟2之產物於THF (15 ml)中之溶液’且在 〇°C下攪拌1 hr之後，其以NH4C1水溶液（200 ml)稀釋。蒸發 THF且水層以EtOAc (3 X 75 ml)萃取。聯合之有機層以塩水 (100 ml)洗滌、經MgS04乾燥、過濾、蒸發且殘餘物以5% 之EtOAc-己烷層析以提供4.0 g (87%)之樹脂狀物。 lK NMR: 8.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 4H), 7.47-7.26 (m, 9H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (ddt, J=l.l, 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J=15.3, 11.5, 1.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J=15.2 Hz, 1H), 6.05-5.99 (m, 1H), 5.74-5.69 (m, 1H), 4.93-4.86 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.06 (s，3H)。 步驟4 :
在〇°C下向甲矽烷基醚（4.0 g, 7.88 mmol)於THF (30 ml)中 之溶液中加入1 M TBAF於THF (11.8 ml，11.8 mmol, 1.5 eq.) 中之溶液且混合物於室溫下攪拌6 h。其以NH4C1水溶液 (150 ml)稀釋’蒸發THF且水層以EtOAc (3 X 60 ml)萃取。 聯合之有機層以H20 (50 ml)、塩水（5〇 ml)洗滌、經MgS〇4 乾燥、過濾、蒸發且殘餘物以3〇%之Et〇Ac-己烷層析以提 供2_0 g (94%)之樹脂狀物。 95965.doc •72· 1331608 lU NMR: 8.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J=15.1, 11.5, 1.1 Hz, 1H), 7.44 (dt, J=5.6, 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.09 (ddt, J=1.0, 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.24 (t, J=11.2 Hz, 1H), 5.70-5.65 (m, 1H), 5.07-5.00 (m, 1H), 1.35 (d，J=6.4 Hz，3H)。 步驟5
向步驟 4 之醇（110 mg，0.41 mmol)及酸（85 mg，0·61 mmol, 1.5 eq.)於CH2C12 (2 ml)中之溶液中加入DCC (130 mg，0.63 mmol，1.5 eq.)及 DMAP (10 mg，0.08 mmol, 0.2 eq.)且於 〇°C 下攪拌直至反應完全。混合物以Et20 (50 ml)稀釋、以 NaHC03水溶液（2 X 20 ml)及塩水（20 ml)洗滌、經MgSCU乾 燥、過濾、濃縮且且殘餘物以10%之EtOAc-己烷層析以提 供135 mg (84%)之樹脂狀物。 *H NMR: 8.79 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J=15.3, 11.5, 1.2 Hz, 1H), 7.47-7.27 (m, 5H), 7.15 (ddt, J=2.0, 1.0, 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J=15.6 Hz, lH), 6.29 (dt, J=0.8, 11.4 Hz, 1H), 6.11-6.00 (m, 1H), 5.88 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.63 (t, J=10.0 Hz, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 95965.doc -73· 1331608 7.76 (d, J=0.8 Hz, 3H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.00 (t, J=7 6 Hz，3H)。 步驟6 步驟5之四烯（130 mg)於甲苯（l〇 mi)中之溶液於密封管 中在185°C下攪拌7 h、冷卻至室溫且與10 μΐ^之DBU授掉3 h。濃縮溶液且由製備層析法純化以提供63 mg (49%)之樹 脂狀物。 lH NMR: 8.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.4, 2.4 Hz 1H), 7.41 (dt, J=6.0, 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2¾) 7.26-7.22 (m, 1H), 7.06 (ddt, J=1.0, 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.66 (d 1=16.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=15.8, 9.8 Hz, 1H), 5.62-561 (m 1H), 4.55 (dq, J=4.0, 6.4 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H) 2.80-2.75 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H) 1.78 (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 1¾) 1.41 (d，J=6.4 Hz, 3H)，0.92 (t，J=7.4 Hz, 3H)。 使用類似程序，製備下列結構之化合物：
其中R11、R22、R23及W如下表中所定義（Me為曱基、Et為乙 基、Bn為节基）： 95965,doc -74-
Ex. RZi R11 W HRMS (MIT) 10A Η H H ΛΑΑ* 6f 350.1565 10B Me -CH2OBn H ΛΛα. 6f 484.2299 10C Me H -CH2OBn ΛΛτυ 6f 484.2294 10D Me H Et *\ΛΛ» dF 392.2021 10E Me Me H 378.1870 10F Me H Me Λ/W dF 378.1870 10G Me H H 0lf 364.1714 10H Me -CH2OH H λΑλ# 6lf 394.1821 1331608 實例11
製備4 (100 mg)、2(三正丁基曱錫烷基）吡啶（292 mg)及 Pd(PPh3)4 (3 1 mg)於甲苯（5 ml)中之溶液在一密封管中以 95965.doc -75- 1331608 N2鼓泡且於120°c下加熱隔夜。混合物以NH4C1水溶液稀 釋、以EtOAc萃取、經MgS04乾燥、過濾、濃縮且且殘餘物 以2% CH3OH-CH2Cl2層析以提供83 mg之樹脂狀物。 樹脂狀物溶解於THF (5 ml)、冷卻至-78°C，加入1 Μ LHMDS於THF (290 μΐ)中之溶液、於0°C下攪拌1 h、隨後冷 卻至-78°C。在該溶液中加入（1SH+H10-樟腦磺醯基）氧氮 丙啶（76 mg)於THF中之溶液。當攪拌約1.5 h之後，其藉由 NH4C1水溶液之加入而中止且以EtOAc萃取。有機層以塩水 洗滌、經MgS04乾燥、過濾、濃縮且且殘餘物由製備TLC 純化以提供20 mg之標題化合物。HRMS: 3 93.2185 (MH+)， 計算值393.2178。 使用類似程序，亦可製備下列化合物：
其中W如下表中所定義：
Ex. W HRMS (MH^ 11A rS 394.2127 11B Λ/W N人S \=J 399.1750 95965.doc •76- 1331608 實例12
w 步驟1 :在-78°c 下向噁唑（75 μΐ，1.1 mmol)於 THF (2 ml)之 溶液中加入2.5 M BuLi於己烧中之溶液（465 μΐ, 1.2 mmol, 2.2 eq.)且混合物攪拌30 min。在該混合物中加入0.5 Μ ZnCh於Et2〇中之溶液（4.3 ml, 2.2 mmol, 4 eq.)且混合物於 -78°C下攪拌30 min且於0°C下攪拌30 min。 步驟2 :單獨地，在0°C下向 Pd(PPh3)2Cl2 (3 7 mg, 0.05 mmol) 於THF中之懸浮液中加入2.5 M BuLi於己烷中之溶液（43 μΐ， 0.11 mmol)且懸浮液攪拌20 min。將該溶液加入至步驟1之 鋅酸鹽中，隨後加入製備4之產物（200 mg，0.5 mmol)且混合 物回流隔夜。將其冷卻，以NH4C1水溶液（60 ml)稀釋且以 EtOAc (3 X 20 ml)萃取。結合之有機層以鹽水（20 ml)洗滌， 經]^^804乾燥，過濾，蒸發且由製備丁1^純化以提供29 111§ 之樹脂狀物。 HRMS: 367.2025 (MH+)，計算值 367.2022 ° 實例13
95965.doc -77- 步稱 1 :製備 5 (60 rrig，0.15 mmol)、Et3N (26 μΐ，0.19 mmol， 1·2 eq.)、雙（二苯膦基）丙烧（3 mg, 7 μηιοί，5 mol%)、Pd (OAc)2 (1.7 mg，7.6 μπιοί, 5 mol%)及乙烯基正丙基醚（85 μΐ, 0.76 mmol，5 eq.)於DMF (1.5 ml)中之溶液於一密封管中加 熱至l〇〇°C歷經2 h，冷卻至室溫且與2N HC1 (2 ml)攪拌2 h。 混合物以NaHC03水溶液稀釋，以EtOAc萃取，經MgS04乾 燥，過濾，濃縮且殘餘物由製備TLC純化以提供25 mg之酮。 步琢2:步驟1之產物（13 mg，36 μπιοί)及鹽酸經胺（8 mg, 0.12 mmol)於吡啶（0·5 ml)中之溶液於室溫下攪拌隔夜。混 合物以NH4C1水溶液（30 ml)稀釋且以EtOAc (2 X 10 ml)萃 取，結合之有機層以鹽水（10 ml)洗滌，經MgS04乾燥，過 濾，濃縮且殘餘物由製備TLC純化以提供13 mg如樹脂狀之 標題化合物。HRMS: 3 73.2113 (MH+)，計算值373.2127。 使用類似程序可製備下列化合物： Ο nu u
實例 13-2 : HRMS: 3 87.23 00 (MH+)。 95965.doc -78 * 實例14
1331608 製備 5 (100 mg, 0.25 mmol)、咪唑（35 mg，0.51 mmol，2·0 eq.)、三氟甲續酸銅⑴苯複合物（13 mg，0.026 mmol, 0.1 eq.)、1，1 鄰二氮雜菲（46 mg，0.26 mmol, leq.)、二亞节基 丙酮（6 mg，0.026 mmol，0.1 eq.)及 Cs2C03 (125 mg，0.38 mmol, 1.5 eq.)於間二甲苯中（3 ml)中之混合物於一密封管 内以氬氣鼓泡且加熱至130°C隔夜。混合物冷卻至室溫、以 NH4C1水溶液（40 ml)稀釋且以CH2C12(3 X 10 ml)萃取。聯合 之有機層以塩水（10 ml)洗滌、經MgSCU乾燥、過濾、濃縮 且殘餘物由製備TLC純化以提供43 mg (44%)之標題化人 物。HRMS: 382.2133 (MH+)，計算值 382.2131。 使用類似程序，製備下列化合物：
實例 14-2 : HRMS: 396.2286 (MH+) 95965.doc -79- 1331608 實例is
製備 5 (1.0 g，2.54 mmol)、Zn(CN)2 (300 mg，2.56 mmol, leq.)、 Pd2(dba)3(116 mg，0.13 mmol，5 mol%)及二苯基亞膦基二 茂鐵（170 mg, 0.31 mmol, 12 mol%)於 DMF (10 ml)及 Η20 (100 μΐ, 1 vol%)中之混合物於一密封管内以氣氣鼓泡且加 熱至120°C歷經5 h。混合物冷卻至室溫、以EtOAc (150 ml) 稀釋且以H20 (3 x 50 ml)、迄水（50 ml)洗條、經MgS〇4乾 燥、過濾、蒸發且粗產物以30% EtOAc-己烷層析以提供800 mg (93%)之芳基氰化物。
芳基氰化物（1〇〇 mg，0.29 mmol)、NaN3 (115 mg, 1.77 mmol，6 eq.)及NH4CI (95 mg, 1_78 mmol, 6 eq.)於DMF (2 ml) 中之混合物於一密封管中加熱至120°C隔夜。將其冷卻至室 溫、以H20 (10 ml)稀釋、以CH2C12萃取、濃縮且粗產物由 製備TLC純化以得到50 mg固體狀之標題化合物。HRMS: 384.2033 (MH+)，計算值 384.2036 ° 95965.doc -80- 實例16
1331608 步驟1 : 向化合物31a (其中W為3-氟苯基）（480 mg，1.2 mmol)於 CH2C12 中之溶液中加入 1 M BBr3 於 CH2C12 (11.7 ml, 11.7 mmol, 10 eq.)中之溶液，且混合物回流2.5 h，隨後以NaHC〇3 水溶液（100 ml)稀釋。攪拌約30 min之後，離析有機層且水 層以CH2C12(2 X 40 ml)萃取。聯合之有機層以NaHC03水溶 液（100 ml)、塩水（100 ml)洗滌、經MgS04乾燥、過濾且蒸 發以得到粗醇。 粗醇溶解於CH2Cl2(12ml)中、冷卻至0°C，且加入Ac20 (225 pL，2_4 mmol，2 eq.)P遺後力口入DMAP (27 mg, 0.24 mmol, 0.2 eq.)及 Et3N (0.5 ml, 3.6 mmol, 3 eq)。授拌約 2 hr 之後， 混合物以EtOAc (80 ml)稀釋、以NaHC03水溶液（2 x 50 ml) 及塩水洗滌。溶液經MgS04乾燥、過濾、蒸發且殘餘物以 40% EtOAc-己烷層析以得到350 mg (56%)如白色泡沫之實 例 16 - A。 HRMS: 530.1336，計算值 530.1342。 步驟2 實例 16-A (53 mg，0_1 eq，）、NaCNBH3 (32 mg，0.5 mmol, 5 eq.) 95965.doc • 81 - 1331608 於HMPA (1 ml)中之混合物於80°C下攪掉4 h、冷卻至室溫、 以H20 (30 ml)稀釋且以EtOAc (3 X 15 ml)萃取。聯合之有 機層以塩水（20 ml)洗滌、經MgS04乾燥、過濾、濃縮且由 製備TLC純化以提供27 mg之樹脂狀物。在該樹脂狀物中加 入 K2CO3 (32 mg)於 CH3OH-H2O混合物（2 ml之 9:1 v/v)中之 溶液且溶液於室溫下攪拌1小時。混合物以H20 (30 ml)稀 釋、以EtOAc (3x10 ml)萃取、且聯合之有機層以塩水（1〇 ml)洗滌、經MgS04乾燥、過濾、濃縮且通過一短Si〇2栓塞 過濾以提供17 mg (72%)如樹脂狀之實例16_B。 HRMS: 410.2126，計算值 410.2131。 使用類似程序，製備具有下列結構之化合物：
W 其中R3、R22、1123及霤如下表中所定義（Me為曱基、Et為乙 基）：
Ex. R3 R22 R23 W HRMS (MH") 16C Η -CH2〇H Et ΛΛ/U* 6F 410.2138 16D Η -CH=N-〇H Et 6F 423.2090 16E Η **CH=N-〇Me Et *vw* 6F 437.2235 95965.doc •82· 16F Η -CH=N-OEt Et 6F 451.2396 16G OH -CH2OH Et ΛΛΛΛ 6F 426.2075 實例17 : 7a-羧酸及醯胺
1 2 3 1331608 於0°C下向2.5 g化合物1 (6.59 mmol)於50 ml乾燥THF中 之攪拌溶液中氬氣下加入LHMDS (9.88 mmol, 9.9 ml之於 THF中之1.0 Μ溶液）且允許混合物攪拌30分鐘。溫度降至 -78°C且‘入785 pL (9_88 mmol)之曱基氰基甲酸酯。2小時 之後，加入約75 mL之六水合硫酸鐵（II)敍之水溶液（10% w/v)且混合物隨後以三部份之乙酸乙酯萃取。聯合之有機 萃取物以迄水洗務、以硫酸鎮乾燥、過遽且蒸發至乾。由 使用15%乙酸乙酯於己烷中之混合物之急驟層析法的純化 得到2.47 g化合物2。 MS(ESI) m/z 424(MH+)。 於〇°C下在N2下向2.47 g化合物2 (5.65 mmol)於5 0 ml乾燥 THF中之攪拌溶液中加入三溴化硼（11.3 mmol)且允許混合 95965.doc -83- 1331608 物攪拌約30 min。反應混合物以約50 mL之二氯曱烷稀釋且 以碳酸氫鈉溶液調節pH值至約pH值=4且混合物以三部份 之二氯甲烷萃取。聯合之有機萃取物以塩水洗滌、以硫酸 鎂乾燥、過濾且蒸發得到2.32 g化合物3«MS (ESI) m/z 424.1 (MH+)。
實例 17H : 4 (68 mg)、EDC1 (2 eq.)、HOBE (2 eq.)及NH3 水溶液（3 eq.)於2 mL DMF中之混合物於室溫下攪拌16小 時。其以EtOAc稀釋、以NaHC03水溶液洗滌、經MgS04乾 燥、過濾、濃縮且由製備TLC純化以得到1 8 mg之5，實例 17H。 MS: 419.1 (MH+)。 下列化合物使用類似程序而製備：
95965.doc -84- 1331608
Ex. R3 R22 R：3 W 分析資料 17A 0 V^OMe H Et -A/W 5 MS(MH+) 420.3 17B 0 V^OH H Et 5 MSOMH^ 406.1 17C 0 V^OH Me Et ovw ό MS(MH+) 420.1 17D 0 V^OH Me Me ww dF MS(MH+) 424.1 17E 〇 V^OMe Me Me %ΛΛΛ/ 438.1 17F 0 V^OMe Me Me «Λ/W 0rCN 445.1 17G 0 V^OH Me Me vvw MSCMH^ 431.1 實例18 : 7a羥甲基
於-lCTC下在氬氣下向0.65 g (1.71 mmol)化合物1於乾燥 THF中之溶液中加入LHMDS (2·06 mmol)且允許混合物攪 -85- 95965.doc 1331608 拌30 min。隨後加入节基氣甲基醚（2.57 mmol)且60 min之 後，混合物傾至氣化銨水溶液上且以三部分之二***萃 取。聯合之有機萃取物以塩水洗滌、以硫酸鎂乾燥、過濾 且蒸發至乾。由急驟層析法純化得到0.69 g化合物6。 MS (ESI) m/z 500 (MH+)。 向2.19 g (4.38 mmol)化合物6於乾燥二氯曱烧中之溶液 中加入碘三曱基矽烷（87.6 mmol)且混合物在氬氣球形瓶下 加熱至回流歷經2.5小時。反應混合物冷卻至室溫、傾至碳 酸氫鈉之水溶液上且以三部分之二氯甲烷萃取。聯合之有 機萃取物以亞硫酸鈉水溶液洗滌、以硫酸鎂乾燥、過濾且 蒸發至乾。由急驟層析法純化得到化合物7。 MS (ESI) m/z 410.1 (MH+)。
下列化合物使用類似程序而製備：
Ex. R] R22 R23 W 分析資料 18A ch2oh Η Et ό mscmhT) 392.2 18B ch2oh Me Et *ΛΛΛ/ ό MSCMH^ 406.1 18C ch2oh Me Me «ΛΛΛ/ ό 392.1 95965.doc -86- Εχ· r3 R22 R23 W 分析資料 18D ch2oh Me Me «/wv HRMS(MH+) 410.2126 18Ε ch2oh Me Me HRMS(MH+) 417.2174 1331608 實例19: 7a-羥甲基至7a-胺甲基
在0°C下向0.15 g化合物7於10 mL乾燥二氯甲烷中之溶液 中加入77 μϊ：三乙胺（1.5 eq.)及34 μί甲磺醯氯（1.2 eq.)。混 合物於N2下攪拌一小時、以二氣甲烷稀釋、以NaHC03水溶 液洗滌兩次、且以塩水洗滌一次。有機相經MgS04乾燥、 過濾且蒸發至乾得到〇. 145 g曱磺酸鹽。 向該產物於10 mL DMSO中之溶液中加入0.290 g疊氮化 鈉（15 eq.)且混合物加熱至65°C並同時於N2下攪拌3日。反應 混合物傾至H20上且以乙酸乙酯萃取3次。聯合之萃取物以 塩水洗滌、經MgS04乾燥、過濾且蒸發至乾得到65 mg之疊 氮化物。 在0°C下向該疊氮化物於5 mL乙酸乙酯及50 pL H20中之 95965.doc -87- 1331608 溶液中加入三甲基膦（2 eq.)於THF中之3 00 μί 1 Μ溶液且允 許混合物溫至室溫並同時於氬氣下攪拌。24小時之後，反 應物蒸發至乾且由急驟層析法純化得到0.053 g胺8。 MS (ESI) m/z 409 (MH+)。 實例20 : 7a-胺化化學反應
在0°C下向9 (1.01 g, 2.57 mmol)於20 ml THF中之溶液中 加入LHMDS於THF (3.3 4 ml)中之1 Μ溶液且攪拌20 min。將 其冷卻至-78°C且向其加入二-第三丁基偶氮二羧酸酯（890 mg，3.87 mmol)於2.5 ml THF中之溶液。於-78°C下將其攪拌 2小時且於0°C下攪拌1小時且藉由NH4C1水溶液之加入而中 止。水層以EtOAc萃取且經MgS04乾燥且濃縮。 粗產物與5 ml DCM及10 ml三氟乙酸於0°C下攪拌1小 時。將其濃縮且懸浮於100 ml之K2C03水溶液中。水相以 DCM萃取以得到粗醢肼。 該粗材料溶解於1 0 ml冰醋酸及2 ml丙酮中。在該溶液中 分批加入2 g Zn粉。懸浮液強力攪拌2小時且通過celite™濾 墊過濾且以足夠量之DCM洗滌。DCM層以水隨後NaHC03 95965.doc -88- 1331608 水溶液及塩水洗滌。其經MgS04乾燥、濃縮且由層析法純 化以得到 500 mg之 10。MS: 409.2 (MH+)。 下列化合物可使用類似程序而製備：
w
Ex. Ra R22 R23 W 分析餓 20A nh2 H Et ό MS (ΜΗ4) 377.1 20B nh2 Me Et δ HRMSCMH^ 391.2384 20C nh2 Me Et οΛΛΛ/ 6rF HRMSCMH^ 409.2297 20D nh2 Me Et »A/W HRMS(MH+) 416.2345 20E nh2 Me Me «ΛΛΛ/ ό HRMSGVH^ 377.2227 20F nh2 Me Me »ΛΛΛ/ 0lf HRMSCMH^ 395.1296 20G nh2 Me Me »/wv HRMSCMH^) 402.2186 20H nh2 Me Me ά0Ν HRMSiMlT) 402.2186 95965.doc -89- 1331608 實例21 : 7a-氟基類似物
在 〇°C 下向 11 (3 00 mg，0.83 mmol)於 5 ml THF及 2 ml DMF 中之溶液加入LHMDS於THF (1.1 ml, 1.3 eq.)中之1 Μ溶 液。溶液於0°C下攪拌20 min、冷卻至-78°C且加入Ν-氟苯磺 醯胺（400 mg，1.27 mmol，1.5 eq.)於THF中之溶液。混合物 攪拌隔夜且允許溫至室溫。將其以EtOAc稀釋、以K2C03 水溶液洗蘇兩次、以水及迄水洗蘇兩次。其經MgSO4乾燥、 過濾、濃縮且以20% EtOAc於己烷中之混合物層析以提供 260 mg之 12 0 HRMS: 380.2032 (MH+)，計算值 380.2026 ° 使用類似程序，製備下列化合物：
HRMS: 394.2188 (MH+)，計算值 394.218 ° 95965.doc -90- 1331608 本發明之進一步實施例包涵式〗之化合物連同至少一種 額外心血管藥劑的投用。所涵蓋之額外心血管藥劑係於原 子組成（atomic make up)或排列上不同於式j之化合物的藥 劑。可組合本發明之新穎化合物使用之額外心血管藥劑包 括具有抗血栓、抗血小板凝集、抗動脈粥樣硬化、抗再狭 窄及/或抗凝血之活性的藥物。該等藥物適用於治療血栓症 相關之疾病，其包括血栓症、動脈粥樣硬化症、再狹窄、 高血壓、心絞痛、心律不整、心臟衰竭、心肌梗塞、血管 球性腎炎、血栓性中風及血栓栓塞性中風、周邊血管疾病、_ 其他心血官疾病、腦缺血、炎性病症及癌症，以及凝血酶 及其受體在其中發揮病理學作用的其他病症。適宜之心血 · 官藥劑係由下列各物組成之群中選出：凝血噁烷A2生物合 · 成抑制劑諸如阿司匹林（aspirin);凝血噁烷拮抗劑諸如塞曲 斯特（seratrodast)、吡啶甲醯胺（pic〇tamide)及雷馬曲班 (ramatroban);腺普二磷酸（ADp)抑制劑諸如克羅匹多 · (clopidogrel);環氧化酶抑制劑諸如阿司匹林、美洛昔康 (meloxicam)、羅菲可西保（r〇fec〇xib)及塞勒可西保 · (celecoxib)，血官緊縮素拮抗劑諸如缔沙坦（vaisartan)、替 米沙坦（telmisanan)、坎地沙坦（candesartran)、厄貝沙坦 (irbesartran)、洛沙坦（i〇sartan)及依普羅沙坦（epr〇sarUn); 螺普利 内皮素拮抗劑諸如替唑生坦（tez〇sentan);磷酸二酯酶抑制 劑諸如米利酮（milrinoone)及依諾昔酮（enoxirnone);血管緊 縮素轉化酶（ACE)抑制劑諸如卡托普利（capt〇pril)、依拉普 利（enalapril)、依拉普利特（enaliprilat)、 95965.doc •91 - 1331608 (spirapril)、啥那普利（quinapril)、培0朵普利（perindopril)、 雷米普利（ramipril)、福辛普利（fosinopril)、群多普利 (trandolapril)、賴諾普利（lisinopril)、莫西普利（moexipril) 及苯那普利（benazapril);中性肽鏈内切酶抑制劑諸如坎沙 曲（candoxatril)及依卡曲爾（ecadotril);抗凝血劑諸如希美 加群（ximelagatran)、豐德派靈（fondaparin)及依諾派靈 (enoxaparin);利尿劑諸如氯β塞嗪（chlorothiazide)、雙氫氯 售0秦（hydrochlorothiazide)、依他尼酸（ethacrynic acid)、吱 塞米（furosemide)及胺氣β比β米（amiloride);血小板凝集抑制 劑諸如阿昔單抗（abciximab)及埃替菲巴肽（eptifibatide);及 GP llb/llla拮抗劑。 與本發明之新穎化合物組合使用之較佳類型之藥物為凝 血噁烷A2生物合成抑制劑、環氧化酶抑制劑及ADP拮抗 劑。用於組合使用之尤其較佳藥物為阿司匹林及氣吡格雷 硫酸氩鹽（clopidogrel bisulfate)。 當本發明包含式I之化合物及另一心血管藥物之組合 時，可同時或相繼地共投用兩種活性組份，或可投用單一 的包含處於醫藥學上可接受之載劑中之式I之化合物及另 一心血管藥物之醫藥組合物。該組合之組份可單獨或共同 地以任何習知劑型諸如勝囊、鍵劑、粉末、扁耀·劑、懸浮 液、溶液、栓劑、鼻喷霧劑等等而投用。心血管藥劑之劑 量可由公佈之材料而確定，且範圍可為每劑量自1至1000 mg。 於本說明書中，術語"至少一種式I化合物”意謂一至三種 式I之不同化合物可使用於醫藥組合物或治療方法中。較佳 95965.doc -92- 1331608 使用一種式i化合物。類似地，術語"一或多種額外心血管 藥劑"意謂一至三種額外藥物可與式I之化合物組合而投 用；較佳而言，一種額外化合物可與式I之化合物組合而投 用。額外心血管藥劑對於式I之化合物可相繼或同時投用。 當式I之分離化合物及其他心血管藥物作為分離組合物 投用時，其可以一包含處於單一封套（package)中之以下兩 種容器之套組方式而提供，一包含處於醫藥學上可接受之 載劑中之式I化合物的容器，及一分離的包含處於醫藥學上 可接受之載劑中之另一心血管藥劑的容器，且式I之化合物 及另一心血管藥劑以使得該組合為治療上有效之量而存 在。 當（例如）組份必須於不同時間間隔投用時或當其為不同 劑型時，套組對於投用一組合係有利的。 下列調配物例示了本發明之某些劑型。在每一調配物 中，術語"活性化合物"指定為式I之化合物 實例A-錠劑 序號 成分 mg/鍵劑 mg贫劑 1 活性化合物 100 500 2 乳糖USP 122 113 3 玉米澱粉，食品級別，為淨化水中之10%糊狀物 30 40 4 玉米澱粉，食品級別 45 40 5 硬脂酸鎂 3 7 總計 300 700 製造方法 將項目序號1及2於適宜之混合器令混合10-15分鐘。以項 目序號3使混合物成為粒狀。如需要，通過粗孔篩（e.g.，1/4"， 0.63 cm)將濕粒碾磨。將濕粒乾燥《如需要，篩選乾燥之顆 95965.doc •93· 1331608 粒且及項目序號4混合且混合10-15分鐘。加入項目序號5且 混合1〜3分鐘。於適宜之錠劑機上將混合物壓縮為適當尺寸 及重量。 實例B-膠囊 序號 成分 Mg/疑劑 mg/获劑 1 活性化合物 100 500 2 乳糖USP 106 123 3 玉米澱粉，食品級別 40 70 4 硬脂酸鎂NF 4 7 總計 250 700 製造方法 將項目序號1、2及3於適宜之摻合器中混合10-15分鐘。 加入項目序號4且混合1〜3分鐘。於一適宜之製膠囊機上將 混合物填入適宜之兩片式硬凝膠膠囊中。 式I之化合物的活性可由下列程序測定。 凝血酶受體拮抗劑之活體外測試程序： [3H] haTRAP之製備 A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2(1.03 mg)及 10% Pd/C (5.07 mg) 懸浮於DMF (250 μΐ)及二異丙基乙基胺（10 μΐ)中。器瓜與氚 引線（tritium line)連接、於液氮中冷;東且排空。氚氣（342 mCi)隨後加入燒瓶中，該燒瓶於室溫下攪拌2小時。反應完 成時，移除過量之氚氣且反應之肽溶液以DMF (0.5 ml)稀釋 且過濾以移除觸媒。粗肽之經收集DMF溶液以水稀釋且冷 凍乾燥以移除不穩定氚。固態肽再溶解於水且重複冷凍乾 燥過程。含氚之肽（[3H]haTRAP)溶解於0.5 ml之0_1% TFA 水溶液且由使用如下條件之HPLC純化：柱：Vydac™ C18, 25 cm X 9.4 mm I.D.;流動相，（A) 0.1% TFA於水中，（B) 0.1 % 95965.doc -94- 1331608 TFA 於 CH3CN 中；梯度，（A/B)經 30 min 自 100/0 至 40/60 ;流 速，5 ml/min ;偵測，於21 5 nm下之UV。如由HPLC所分析， [3H]haTRAP之放射化學純度為99°/。。得到一批14.9 mCi的比 活度為18.4 Ci/mmol的氩化肽。 血小板薄膜之製備 血小板薄膜係使用Natarajan等人之方法（Natarajan等人 Int. J. Peptide Protein Res. 45:145-151(1995))的變體自 20個 單位之得自 North Jersey Blood Center (East Orange, NJ)於收集 後48小時内獲得之血小板濃縮物而製備。所有步驟於4°C下 在核准之生化危害安全（biohazard safety)條件下執行》血小 板於100 X g下在4°C下離心分離20分鐘以移除紅血球。傾析 出上層清液且於3000 X g下離心分離15分鐘以使血小板成 球狀。血小板再次懸浮於10 mM Tris-HCl (pH值7.5)、150mM NaCb 5 mM EDTA中以達成總體積為200 ml且於4400 x g下 離心分離10分鐘。該步驟額外重複兩次。血小板再次懸浮 於5 mM Tris-HCl (pH值7.5)、5 mM EDTA中以達成最終體 積為約30 ml且於一 DounceTM均質器中以20次衝程（stroke) 均質化。薄膜於41，〇〇〇 X g下成為球狀、再懸浮於4〇·5〇 ml 之 20 mM Tris-HCl (pH 值 7.5)、1 mM EDTA、0.1 mM 二硫蘇 糖醇中，且10 ml等份試樣冷凍於液氮中且貯存於_8〇。〇下。 為元成薄膜k備’將等份試樣解;東、彙集、且以Dounce™ 均質器之5次衝程而均質化。使薄膜成為球狀且於丨〇 三 乙醇胺-HCl(pH值7.4)、5 mM EDTA中洗蘇3次且再次懸浮 於 20-25 ml的 50 mM Tris-HCl (pH值 7.5)、10 mM MgCl2、1 95965.doc •95- 1331608 mM EGTA及1% DMSO之混合物中。薄膜之等份試樣冷凍於 液氮中且貯存於-80°C下。薄膜保持穩定至少3個月。20個 單位之血小板濃縮物通常得到250 mg之薄膜蛋白。蛋白濃 度由 Lowry檢定（Lowry 等人 ’ J· Biol. Chem.，193:265-275 (195 1))而測定。 高處理量之凝血酶受體放射性配位子結合檢定 凝血酶受體拮抗劑係使用Ahn等人（Ahn等人，Mol. Pharmacol.，51:3 50-356 (1997))之凝血酶受體放射性配位子 結合檢定而篩選。檢定於96孔Nunc盤（Cat· No. 269620)中在 200 μΐ之最終檢定體積下執行。血小板薄膜及[3H]haTRAP 於結合緩衝液（50 mM Tris-HCl (pH值 7.5)、10 mM MgCl2、 1111]\4£0丁八、0.10/〇83八）中分別稀釋至0.4 11^/1111及22.2 nM。測試化合物之儲備溶液（10 mM於100% DMSO中）於 100% DMSO中進一步稀釋。除非另行指出，否則10 μΐ之稀 釋化合物溶液及90 μΐ之放射性配位子（最終濃度為10 ηΜ於 5% DMSO中）加入每一孔中，且反應藉由100 μΐ薄膜（40 pg 蛋白'/孔）之加入而開始。結合並未由5% DMSO而顯著抑 制。化合物於3個濃度（0.1、1及10 μΜ)下測試。盤經覆蓋且 於Lab-Line™滴定盤震盪器上在室溫下輕緩旋動混合1小 時》Packard UniFilterTM GF/C過濾盤於0.1%聚乙烯亞胺中 浸潤至少1小時》培育之薄膜使用Packard FilterMateTM通用 採集器採集且以300 μΐ冰冷的50 mM Tris-HCl (pH值7.5)、 10 mM MgCl2、1 mM EGTA快速洗蘇 4次。MicroScint™ 20 閃爍雞尾酒（25 μΐ)加入每一孔中，且盤於一 Packard 95965.doc •96- 1331608
TopCount™微量盤閃爍計數器中計數。特異性結合係定義 為總結合減去在過量（50 μΜ)未標識之haTRAP存在下所觀 測的非特異性結合。一化合物對於[3H]haTRAP結合至凝▲ 酶受體的抑制％由如下關係計算： 抑制％=總結合-於測試化合物存在下之結合xlOO 總結合-非特異性結合 材料 A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2及 A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2 係由AnaSpec Inc. (San Jose, C A)定製合成。該等肽之純度〉 95%。氣氣（97%)購自 EG&G Mound, Miamisburg，Ohio。氣 體繼而載入且貯存於一 IN/US Systemslnc. Trisorber 〇 MicroScintTM 20 間爍雞尾酒係得自 Packard Instrument Co. 〇 用於獼猴全血中活體外血小板凝集之協定 藥物投用及血液收集： 使清醒的、置於測試座上之獼猴允許平衡30 min。針導 管***臂靜脈以便注入測試藥物。另一針導管***臂靜脈 或隱靜脈且用以血液取樣。於彼等之化合物係經口投用之 實驗中僅使用一導管。基線i液樣本（1-2 ml)收集於含有凝 血酶抑制劑CVS 2139 (100 pg/O.l ml生理食鹽水）作為抗凝 血劑之真空采血管中。藥物隨後經靜脈内注入歷經30 min 時間。於藥物注入期間之5、10、20、30 min時及藥物注入 完成後之30、60、90 min時收集金液樣本（1 mi)。於p〇實驗 中動物係使用填喂套管來給予藥物。於给藥之後〇、30、60、 90、120、180、240、300、360 min收集血液樣本。〇 5 ml 95965.doc -97* 1331608 血液使用於全血凝集且另外0.5 ml使用於測定藥物或其代 謝物之血漿濃度。凝集係於血液樣本收集之後立即如下所 述執行。 全血凝集 將0.5 ml血液樣本加入於0.5 ml生理食鹽水中且於一 Chronolog全血凝集測定器中溫熱至37°C。同時，阻抗電極 於生理食鹽水中溫熱至37°C。血液樣本與一攪拌棒置放於 加熱塊孔（heating block well)内，阻抗電極置放於血液樣本 中且啟動收集軟體。允許軟體運行直至基線得以穩定且隨 後執行20 Ω之校正查核（calibration check)。20 Ω等於由電 腦軟體所作之圖上之4個區塊。激動劑（haTRAP)係藉由可調 整容量之吸液管（5-25 μΐ)加入且凝集曲線係記錄10分鐘。激 動劑之後6分鐘時之最大凝集為記錄值。 活體外血小板凝集程序 血小板凝聚研究根據Bednar等人之方法（Bednar，Β.， Condra, C.，Gould, R.J., and Connolly, T.M., Throm. Res., 77:453-463 (1995))而執行。血液係藉由使用ACD作為抗凝 血劑之靜脈穿刺術而得自無阿司匹林至少7日之健康人類 受檢者。富含血小板之血漿藉由於100 xg下在15攝氏溫度 下離心分離15分鐘來製備。血小板於3000 X g下成球狀且於 含有1 mM EGTA及20 pg/ml三磷酸腺苷雙磷酸酶之緩衝生 理食鹽水中洗滌兩次以抑制凝集。凝集於室溫下在補充有 0.2 mg/ml人類纖維蛋白原之緩衝生理食鹽水中執行。測試 化合物及血小板於96孔平底盤中預培育60分鐘。凝集係藉 95965.doc -98- 1331608 由加入0.3 μΜ haTRAP或0.1 U/ml凝血酶且使用Lab Line™ 滴定盤震盪器（速度7)快速旋動混合物而開始◊凝集百分比 係於8卩6(：1；]：〇111&乂顶讀盤器中作為於405 nm下之增長之透光 率而監測。 活體内抗癌程序： 於裸鼠中之人類乳腺癌模型之測試係根據於S. Even-Ram 等人，Nature Medicine. 4，8 (1988)，p. 909-914 中報道之程 序而進行。 ***鹼CB2受體結合檢定 與人類***鹼CB2受體之結合係使用Showalter等人之程 序（1996, J. Pharmacol Exp Ther 278(3)，989-99)附以少量變 更而執行。所有檢定係於1〇〇 U1之最終體積中執行。測試化 合物再次懸浮為於DMSO中之10 mM，隨後連續稀釋於50 mMTris (pH值 7.1)、3 mMMgCl2、1 mMEDTA、50%DMSO 中°每一稀釋樣本的等份試樣（10 ul)隨後轉移入96孔微量 滴定盤之各個孔中。來自人類CB2傳染CHO/Ki細胞 (ReeePtG1* Biology，Inc)之薄膜再次懸浮於結合缓衝液（50 mM Tris (pH值 7.1)、3 mM MgCl2、1 mM EDTA、0.1 %無脂 肪酸之牛血清蛋白）中，隨後加入至結合反應物中（每次檢定 為50 ul中含〜15 ug)。反應係以稀釋於結合緩衝劑中之[3h] CP-55，940 (比活度= i8〇 ci/mmol; New England Nuclear, Boston，Mass.)之加入而開始。結合反應物中之最終配位子 濃度為0.48 ηΜ。於室溫下培育2小時之後，薄膜藉由通過 預處理（0.5%聚乙烯亞胺；Sigma Ρ-3143)之GF-C過濾盤 95965.doc -99· 1331608 (Unifilter-96, Packard)過濾、使用 TomTecTM Mach 3U 96-孔 細胞採集器（Hamden, Ct)而採集。盤於100 ul結合緩衝液中 洗滌10次，且允許薄膜空氣中乾燥。薄膜上之放射性係於 Packard Omniscint™ 20閃燦流體之加入後使用TopCount™ NXT微量盤閃爍及發光計數器（Packard, Meriden，Ct)而量化。非 線性回歸分析係使用 Prism™ 20b. (GraphPad Software，San Diego，Ca)而執行。 使用如上所述之測試程序，式I之代表化合物經發現具有 1至1000 nM、較佳卜100 nM、更佳1-20 nM之凝血酶受體IC50 值（亦即，觀測到凝血酶受體之50%抑制的濃度）。CB2 Ki 值係介於1至1000 nM、較佳1-200 nM、更佳W00 nM之範 圍内。例如，實例序號 8BU、8CA、8CB、8CL、17H、20E、 20F、20G及20H之IC50值係介於1-100 nM之範圍内。 95965.doc 100-

Claims (1)

1331608 第 093128874 專矛一--r 中文申請專利範_替秦本#9举粒破)正替換頁I 十、申請專翁範猶·^ -~—J 1. 一種由下列結構式所表示之化合物
其中 R3 是 OH 或 NH2， R22及R23獨立為甲基， 且
或其醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其係由下列結構式所表示
或其醫藥學上可接受之鹽。 95965-990628.doc 3 ·如請求 1之化合物’其係由下列結構式所表 不 OH Η
或其醫藥學上可接受之鹽。 如凊求項1之化合物，其係由下列結構式所表示
或其醫藥學上可接受之鹽。
5·如請求項1之化合物，其係由下列結構式所表示：
或其醫藥學上可接受之鹽。 95965-990628.doc (S) 1331608 6·如請求項1之化合物 其係由下列結構式所表 9ν νη2 η 示
或其醫藥學上可接受之鹽。 示 如凊求項1之化合物，其係由下列結構式所表 9ν νη2 η
或其醫藥學上可接受之鹽。 8.如請求項1之化合物，其係由下列結構式所表示
或其醫藥學上可接受之鹽 95965-990628.doc 月求項1之化合物用於製造用以抑制凝血酶受體 之藥物之用途。 種士。月求項1之化合物用於製造用以抑制***驗受體 之藥物之用途。 種如清求項1之化合物用於製造用以治療血栓症、血小 板凝集、凝血、炎性疾病或呼吸疾病之藥物之用途。 9. 10. 11- 12. 種士明求項i之化合物用於製造藥物之用途，該藥物係 用以治療動脈粥樣硬化症、再狹窄、高A壓、心絞痛、、 心律不整、心臟衰竭、心肌梗塞、絲球體性腎炎、血检 ^拾检基性中風、周邊血管疾病、腦缺血、類風 :::節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、糖尿病、 :貝^症、腎臟缺血、腦中風、腦缺血、腎炎、肺及 =道之炎性病症、可逆性氣道阻塞、慢性哮喘或支氣 13· —種用於治療用以抑制凝血酶受體之醫藥孤柳 ί有效量之至少一種如請求項1之化合二ΓΙΓ一種醫 藥學上可接受之载劑。 14’種用於治療用以抑制***驗受體之醫藥組合物， 含有效量之至少一錄4 &七，s ^ ^ ^種如请求項1之化合物及至少一種磐 藥學上可接受之載劑。 15. 血小板凝集、凝血、炎 ’其包含有效量之至少 —種醫藥學上可接受之 一種用於治療用以治療血栓症、 性疾病一戍啤吸疾病之醫藥組合物 一種如請求項1之化合物及至少 載劑。 95965-990628.doc 1331608 16 · —種用於治療用以治療動脈粥樣硬化症、再狹窄、高血 壓、心絞痛、心律不整、心臟衰竭、心肌梗塞、絲球體 性腎炎、血栓中風、血栓栓塞性中風、周邊血管疾病、 腦缺血、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬 化症、糖尿病、骨質疏鬆症、腎臟缺血、腦中風、腦缺 血、腎炎、肺及胃腸道之炎性病症、可逆 慢性哮喘或支氣管炎之醫藥組合物，其包含有=至 少-種如請求机化合物及至少一種醫藥學上可接受 之載劑。 其中該化合物 17.如請求項13至16中任一項之醫藥組合物 係由下列結構式所代表： 9\ OH Η
18. 如請求項13至16
中任項之西藥組合物，其中該化合物 95965-990628.doc
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6346510B1 (en) 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
US20040192753A1 (en) * 2000-06-15 2004-09-30 Samuel Chackalamannil Methods of use of thrombin receptor antagonists
ATE494284T1 (de) * 2002-04-16 2011-01-15 Schering Corp Tricyclischer thrombinrezeptorantagonist
WO2004113300A1 (ja) * 2003-06-23 2004-12-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 新規三環性複素環化合物
DE602005009355D1 (de) * 2004-05-28 2008-10-09 Schering Corp Gehinderte himbacinanaloga als thrombinrezeptorantagonisten
EP1778652A2 (en) * 2004-08-20 2007-05-02 EntreMed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
AU2005294265A1 (en) * 2004-10-06 2006-04-20 University Of Rochester Treatment of pulmonary hypertension using an agent that inhibits a tissue factor pathway
CA2582639A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
EP1829874B1 (en) * 2004-12-22 2014-02-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic compound and use thereof
DK1848705T3 (da) 2005-01-14 2010-06-14 Schering Corp EXO- og diastereoselektive synteser af himbacin-analoger
CA2601575A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Schering Corporation Spirocyclic thrombin receptor antagonists
WO2007075808A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Schering Corporation Methods for preventing and/or treating a cell proliferative disorder
CN101384590A (zh) * 2005-12-22 2009-03-11 先灵公司 作为凝血酶受体拮抗剂的唑并异喹啉
JP2009521472A (ja) * 2005-12-22 2009-06-04 シェーリング コーポレイション 心肺手術の合併症の予防としてのトロンビンレセプターアンタゴニスト
CN101460463A (zh) * 2006-03-29 2009-06-17 先灵公司 可作为凝血酶受体拮抗剂的单环和双环喜巴辛衍生物
PE20080183A1 (es) * 2006-04-06 2008-03-10 Schering Corp Terapias de combinacion de tra
EP2266976B1 (en) * 2006-04-13 2013-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused ring thrombin receptor antagonists
KR20090031544A (ko) 2006-06-29 2009-03-26 쉐링 코포레이션 치환된 비사이클릭 및 트리사이클릭 트롬빈 수용체 길항제
TWI367112B (en) * 2006-06-30 2012-07-01 Schering Corp Immediate-release tablet formulations of a thrombin receptor antagonist
DE102006036023A1 (de) * 2006-08-02 2008-02-07 Sanofi-Aventis Imino-imidazo-pyridinderivate mit antithrombotischer Aktivität
TWI343262B (en) * 2006-09-26 2011-06-11 Schering Corp Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist
JP2010505842A (ja) 2006-10-04 2010-02-25 シェーリング コーポレイション トロンビン受容体拮抗薬としての二環式誘導体および三環式誘導体
CA2673228A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Schering Corporation Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations
JP2010522169A (ja) * 2007-03-23 2010-07-01 シェーリング コーポレイション トロンビン受容体アンタゴニストの使用による、経皮的インターベンション後の有害事象の低減
MX2010008490A (es) * 2008-02-05 2010-08-18 Sanofi Aventis Triazolopiridazinas como inhibidores de par1, su produccion y su uso como medicamentos.
KR20100120139A (ko) 2008-02-05 2010-11-12 사노피-아벤티스 Ｐａｒ１ 억제제로서의 트리아졸륨 염, 이들의 제조방법, 및 약제로서의 용도
ES2400322T3 (es) 2008-02-05 2013-04-09 Sanofi Derivados de SF5 como inhibidores de PAR-1, su preparación y utilización como medicamento
JP5789256B2 (ja) 2009-06-04 2015-10-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． トロンビン受容体アンタゴニストの活性代謝物
AU2010259003A1 (en) 2009-06-08 2011-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
WO2011128421A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi Trizyklische pyridyl-vinyl-pyrrole als par1-inhibitoren
PL2558462T3 (pl) 2010-04-16 2015-03-31 Sanofi Sa Pirydylo-winylo-pirazolo-chinoliny jako inhibitory PAR1
EP2822557B1 (en) 2012-03-06 2017-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of bicyclic himbacine derivatives as par-receptor antagonists
US9604971B2 (en) 2013-07-22 2017-03-28 Aralez Pharmaceuticals Trading Dac Co-crystal of the PAR-1 receptor antagonists vorapaxar and aspirin
EP3035930A4 (en) 2013-08-22 2017-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. 7a-heterocycle substituted- 6, 6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
EP3035929A4 (en) 2013-08-22 2017-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. 7a-amide substituted-6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
US9808473B2 (en) 2013-08-22 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of 3-pyridyl substituted-6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives as par-1 receptor antagonists
WO2016114386A1 (ja) * 2015-01-15 2016-07-21 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター 進行型免疫性脱髄疾患治療剤
CN110407819B (zh) * 2019-08-02 2020-06-26 牡丹江医学院 一种作为预防外科手术并发症的凝血酶受体拮抗剂

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000229961A (ja) * 1998-12-11 2000-08-22 Sagami Chem Res Center ヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体およびその製造方法
US6063847A (en) 1997-11-25 2000-05-16 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
US7235567B2 (en) * 2000-06-15 2007-06-26 Schering Corporation Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist
US20040192753A1 (en) * 2000-06-15 2004-09-30 Samuel Chackalamannil Methods of use of thrombin receptor antagonists
KR100604742B1 (ko) * 2000-06-15 2006-07-26 쉐링 코포레이션 트롬빈 수용체 길항제
EP1436298B1 (en) * 2001-10-18 2011-09-21 Schering Corporation Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists
ATE494284T1 (de) * 2002-04-16 2011-01-15 Schering Corp Tricyclischer thrombinrezeptorantagonist
DE602005009355D1 (de) * 2004-05-28 2008-10-09 Schering Corp Gehinderte himbacinanaloga als thrombinrezeptorantagonisten
US7541471B2 (en) * 2005-01-14 2009-06-02 Schering Corporation Synthesis of himbacine analogs
CN101137636A (zh) * 2005-01-14 2008-03-05 先灵公司 Himbacine类似物的外型选择性合成
DK1848705T3 (da) * 2005-01-14 2010-06-14 Schering Corp EXO- og diastereoselektive synteser af himbacin-analoger
AR056262A1 (es) * 2005-01-14 2007-10-03 Schering Corp Preparacion de alcoholes propargilicos y esteres intermediarios de analogos de himbacina

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Publication number Publication date
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CA2540163A1 (en) 2005-04-07
US20090076088A1 (en) 2009-03-19
RU2367660C9 (ru) 2010-08-10

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