JP2007523051A - トロンビンレセプターアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、脳虚血、脳卒中、神経変性疾患、および癌に関連する疾患の処置において、トロンビンレセプターアンタゴニストとして有用なノルセコヒンバシン(nor−seco himbacine)誘導体に関する。トロンビンレセプターアンタゴニストはまた、プロテアーゼ活性化レセプター(PAR)アンタゴニストとして公知である。本発明の化合物はまた、カンナビノイド(CB2)レセプターに結合し、そして、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症障害、ならびに気道障害(例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息、および気管支炎)の処置において有用である。本発明はまた、上記化合物を含む薬学的組成物に関する。
本発明は、式Iにより表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物または多形に関する:
単一点線は、任意の二重結合を表わす;
二重点線は、任意の単結合を表わす;
nは、0〜2である;
R1およびR2は、別個に、H、C1〜C6アルキル、フルオロ(C1〜C6)アルキル、ジフルオロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロ−(C1〜C6)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C2〜C6)アルケニル、ヘテロアリール(C−C6)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C6)アルケニル、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ−(C1〜C6)アルキル、アリールおよびチオ(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;またはR1およびR2は、一緒になって、=O基を形成する;
R3は、H、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−NR18R19、−SOR16、−SO2R17、−C(O)OR17、−C(O)NR18R19、C1〜C6アルキル、ハロゲン、フルオロ(C1〜C6)アルキル、ジフルオロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロ(C1〜C6)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C2〜C6)アルケニル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C6)アルキル、アリール、チオ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルである;
R34は、該任意の二重結合が存在しないとき、(H、R3)、(H、R43)、=Oまたは=NOR17である;R34は、該任意の二重結合が存在するとき、R44である;
Hetは、5個〜14個の原子(これは、1個〜13個の炭素原子と1個〜4個のヘテロ原子とから構成され、このヘテロ原子は、別個に、N、OおよびSからなる群から選択される)の一環式、二環式または三環式の複素環式芳香族基であり、ここで、環窒素は、C1〜C4アルキル基と共に、N−オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Hetは、炭素原子環員により、Bに結合され、ここで、このHet基は、1個〜4個の置換基Wで置換されており、この置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:H;C1〜C6アルキル;フルオロ(C1〜C6)アルキル;ジフルオロ(C1〜C6)アルキル;トリフルオロ−(C1〜C6)−アルキル;C3〜C7シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;置換ヘテロシクロアルキルであって、これは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、OH−(C1〜C6)アルキルまたは=O;C2〜C6アルケニルで置換されている;R21−アリール(C1〜C6)アルキル;R21−アリール−(C2〜C6)−アルケニル;R21−アリールオキシ;R21−アリール−NH−;ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル;ヘテロアリール(C2〜C6)−アルケニル;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリール−NH−;ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル;ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル;アミノ(C1〜C6)アルキル;(C1〜C6)アルキルアミノ−(C1〜C6)アルキル;ジ−((C1〜C6)アルキル)−アミノ(C1〜C6)アルキル;チオ(C1〜C6)アルキル;C1〜C6アルコキシ;C2〜C6アルケニルオキシ;ハロゲン;−NR4R5;−CN;−OH;−COOR17;−COR16;−OSO2CF3;−CH2OCH2CF3;(C1〜C6)アルキルチオ;−C(O)NR4R5;−OCHR6−フェニル;フェノキシ−(C1〜C6)アルキル;−NHCOR16;−NHSO2R16;ビフェニル;−OC(R6)2COOR7;−(R6)2C(O)NR4R5;(C1〜C6)アルコキシ;−C(=NOR17)R18;置換C1〜C6アルコキシであって、これは、(C1〜C6)アルキル、アミノ、−OH、COOR17、−NHCOOR17、−CONR4R5、アリール、置換アリール(これは、1個〜3個の置換基で置換されており、この置換基は、別個に、ハロゲン、−CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよび−COOR17からなる群から選択される)、隣接炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール、−C(O)NR4R5またはヘテロアリールで置換されている;R21−アリール;隣接炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール;R41−ヘテロアリール;および隣接炭素がC3〜C5アルキレン基またはメチレンジオキシ基と環を形成するヘテロアリール;
R4およびR5は、別個に、H、C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはR4およびR5は、一緒になって、−(CH2)4−、−(CH2)5−または−(CH2)2NR7−(CH2)2−であり、また、それらが結合する窒素と共に、環を形成する;
R6は、別個に、H、C1〜C6アルキル、フェニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキルおよびアミノ(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R7は、Hまたは(C1〜C6)アルキルである;
R8、R10およびR11は、別個に、R1および−OR1からなる群から選択されるが、但し、前記任意の二重結合が存在するなら、R10は、存在しない;
R9は、H、OH、C1〜C6アルコキシ、ハロゲンまたはハロ(C1〜C6)アルキルである;
Bは、−(CH2)n3−、−CH2−O−、−CH2S−、−CH2−NR6−、−C(O)NR6−、−NR6C(O)−、
Xは、二重点線が単結合を表わすとき、−O−または−NR6−であり、またはXは、この結合が存在しないとき、H、−OHまたは−NHR20である;
Yは、二重点線が単結合を表わすとき、=O、=S、(H、H)、(H、OH)または(H、C1〜C6アルコキシ)であり、またはYは、この結合が存在しないとき、=O、=NOR17、(H、H)、(H、OH)、(H、SH)、(H、C1〜C6アルコキシ)または(H、−NHR45)である;
R15は、二重点線が単結合を表わすとき、存在しない;R15は、この結合が存在しないとき、H、C1〜C6アルキル、−NR18R19または−OR17である;またはYは、
R16は、C1〜C6低級アルキル、フェニルまたはベンジルである;
R17、R18およびR19は、別個に、H、C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジルからなる群から選択される;
R20は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジル、−C(O)R6または−SO2R6である;
R21は、1個〜3個の置換基であり、これは、別個に、水素、CN、−CF3、−OCF3、ハロゲン、−NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ−((C1〜C6)アルキル)アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)−アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ−((C1〜C6)アルキル)−アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、−COOR17、−COR17、−NHCOR16−NHSO2R16、−NHSO2CH2CF3、ヘテロアリールまたは−C(=NOR17)R18からなる群から選択される;
R22およびR23は、別個に、水素、R24−(C1〜C10)アルキル、R24−(C2〜C10)アルケニル、R24−(C2〜C10)アルキニル、R27−ヘテロ−シクロアルキル、R25−アリール、R25−アリール(C1〜C6)アルキル、R29−(C3〜C7)シクロアルキル、R29−(C3〜C7)シクロアルケニル、−OH、−OC(O)R30、−C(O)OR30、−C(O)R30、−C(O)NR30R31、−NR30R31、−NR30C(O)R31、−NR30C(O)NR31R32、−NHSO2R30、−OC(O)NR30R31、R24−(C1〜C10)アルコキシ、R24−(C2〜C10)−アルケニルオキシ、R24−(C2〜C10)アルキニルオキシ、R27−ヘテロシクロアルキルオキシ、R29−(C3〜C7)シクロアルキルオキシ、R29−(C3〜C7)シクロ−アルケニルオキシ、R29−(C3〜C7)シクロアルキル−NH−、−NHSO2NHR16および−CH(=NOR17)からなる群から選択される;
またはR22およびR10は、それらが結合する炭素と一緒になって、またはR23およびR11は、それらが結合する炭素と一緒になって、別個に、3個〜10個の原子を有するR42−置換炭素環、または4個〜10個の原子を有するR42−置換複素環を形成し、ここで、1個〜3個の環員は、別個に、−O−、−NH−および−SO0〜2−からなる群から選択されるが、但し、R22およびR10が環を形成するとき、任意の二重結合は、存在しない;
R24は、1個、2個または3個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、ハロゲン、−OH、(C1〜C6)アルコキシ、R35−アリール、(C1〜C10)−アルキル−C(O)−、(C2〜C10)−アルケニル−C(O)−、(C2〜C10)アルキニル−C(O)−、ヘテロシクロアルキル、R26−(C3〜C7)シクロアルキル、R26−(C3〜C7)シクロアルケニル、−OC(O)R30、−C(O)OR30、−C(O)R30、−C(O)NR30R31、−NR30R31、−NR30C(O)R31、−NR3−C(O)NR31R32、−NHSO2R30、−OC(O)NR30R31、R24−(C2〜C10)−アルケニルオキシ、R24−(C2〜C10)アルキニルオキシ、R27−ヘテロシクロアルキルオキシ、R29−(C3〜C7)−シクロアルキルオキシ、R29−(C3〜C7)シクロ−アルケニルオキシ、R29−(C3〜C7)シクロアルキル−NH−、−NHSO2NHR16および−CH(=NOR17)からなる群から選択される;
R25は、1個、2個または3個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−COOR36、−CN、−C(O)NR37R、−NR39C(O)R−OR36、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルおよびR41−ヘテロアリールからなる群から選択される;または隣接環上の2個のR25基は、縮合メチレンジオキシ基を形成する;
R26は、1個、2個または3個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、ハロゲンおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される;
R27は、1個、2個または3個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、R28−(C1〜C10)アルキル、R28−(C2〜C10)アルケニル、R28−(C2〜C10)アルキニルからなる群から選択される;
R28は、水素、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシである;
R29は、1個、2個または3個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキル、−OH、(C1〜C6)アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される;
R30、R31およびR32は、別個に、水素、(C1〜C10)−アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C10)−アルキル、R25−アリール(C1〜C6)−アルキル、R33−(C3〜C7)シクロアルキル、R34−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、R25−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキルおよびヘテロアリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R33は、水素、(C1〜C6)アルキル、OH−(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシである;
R35は、1個〜4個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキル、−OH、ハロゲン、−CN、(C1〜C6)アルコキシ、トリハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、−OCF3、OH−(C1〜C6)アルキル、−CHO、−C(O)(C1〜C6)−アルキルアミノ、−C(O)ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、−NH2、−NHC(O)(C1〜C6)アルキルおよび−N((C1〜C6)アルキル)C(O)(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R36は、水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ジハロ(C1〜C6)アルキルまたはトリフルオロ(C1〜C6)アルキルである;
R37およびR38は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、フェニルおよび(C3〜C16)シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはR37およびR38は、一緒になって、−(CH2)4−、−(CH2)5−または−(CH2)2−NR39−(CH2)2−であり、それらが結合する窒素と共に、環を形成する;
R39およびR40は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、フェニルおよび(C3〜C15)−シクロアルキルからなる群から選択されるか、または−NR39C(O)R40基内のR39およびR40は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、5個〜8個の環員を有する環状ラクタムを形成する;
R41は、1個〜4個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、−OCF3、OH−(C1〜C6)アルキル、−CHOおよびフェニルからなる群から選択される;
R42は、1個〜3個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、−OH、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択される;
R43は、−NR30R31、−NR30C(O)R31、−NR30C(O)NR31R32、−NHSO2R30または−NHCOOR17である;
R44は、H、C1〜C6アルコキシ、−SOR16、−SO2R17、−C(O)OR17、−C(O)NR18R19、C1〜C6アルキル、ハロゲン、フルオロ(C1〜C6)アルキル、ジフルオロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロ(C1〜C6)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C2〜C6)アルケニル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C6)アルキル、アリール、チオ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルである;そして
R45は、H、C1〜C6アルキル、−COOR16または−SO2である。
特に定義しない限り、「アルキル」または「低級アルキル」との用語は、1個〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖を意味し、そして「アルコキシ」は、同様に、1個〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
DBAD:アゾジカルボン酸ジ−第三級ブチル
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM:ジクロロメタン
DIBAL:水素化ジイソブチルアルミニウム
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:メチルスルホキシド
EDCl:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
HMPA:ヘキサメチルホスホラミド
HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール
LAH:水素化リチウムアルミニウム
LHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
NMO:4−メチルモルホリンN−オキシド
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TMSI:ヨウ化トリメチルシリル
TPAP:テトラプロピルアンモニウムペルルテネート(Tetrapropylammonium perruthenate)
本発明の典型的な好ましい化合物は、以下の立体配置を有する:
(スキーム5)
(スキーム6)
(スキーム7)
(スキーム8)
(表A)
工程7の生成物(490mg、2.04mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、塩化オキサリル(360μl、4.13mmol、2当量)に続いてDMF(1滴)を加えた。この溶液を、rtで、1時間撹拌し、そして溶媒を除去して、粗酸塩化物を得、これを、トルエン(20mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。これに、Pd(PPh3)4(236mg、0.20mmol、0.1当量)に続いてBu3SnH(825μl、3.07mmol、1.5当量)を加えた。その混合物を、0℃で、3時間撹拌し、濃縮し、そして25%EtOAc−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、樹脂として、表題化合物220mg(48%)を得た。
工程9の生成物(90mg、0.35mmol)のMeOH(10mL)(4:1 v/v)溶液に、0℃で、過剰のNaBH4を加え、その混合物を、0℃で、15分間撹拌した。その反応を、NH4Cl水溶液(50mL)を加えることによりクエンチし、そしてEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、粗アルコールを得た。このアルコールのMeOH−THF(6mL、1:1 v/v)溶液を、フラスコ(これは、過剰のレーニーニッケルを含む)に加え、これを、ジオキサンおよびTHFで洗浄した。その懸濁液を、還流状態にて、3時間加熱し、冷却し、濾過し、濃縮し、そして25%EtOAc−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、樹脂として、54mg(67%)の表題化合物を得た。
工程1の生成物(20g、106mmol)およびEt3N(17.8ml、128mmol、1.2当量)のCH2Cl2(300ml)溶液(これは、−30℃で保持した)に、CH3SO2Cl(9.1mL、118mmol、1.1当量)をゆっくりと加えた。そのスラリーを、0℃まで温めつつ、1時間撹拌した。この反応混合物をNaHCO3水溶液(500mL)で希釈し、有機層を分離した。水層をEt2O(2×200ml)で抽出し、合わせた有機層をNaHCO3水溶液(2×300mL)およびブライン(300mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粗メシレートを得、これを、次の工程で、そのまま使用した。
60%NaH(8.5g、212mmol、2.0当量)のTHF(500mL)懸濁液に、rtで、亜リン酸ジエチル(27.4mL、213mmol、2当量)を一滴ずつ加え、その混合物を1時間撹拌した。この濁った溶液に、工程2の生成物のTHF(125mL)溶液を加え、この混合物を、rtで、1時間撹拌した。その反応を、H2O(500mL)を加えることによりクエンチし、このTHFを蒸発させ、そして水層をEtOAc(4×150ml)で抽出した。合わせた有機層をK2CO3水溶液(2×300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、その粗生成物を、5:95のCH3OH−CH2Cl2でクロマトグラフィーにかけて、31.7g(97%)の油状物を得た。
(R)−(+)−3−ブチン−2−オール(5mL、64mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に、rtで、DMAP(780mg、6.4mmol、0.1当量)、第三級ブチルクロロジフェニルシラン(17.4mL、67mmol、1.05当量)およびEt3N(9.8mL、70mmol、1.1当量)を加えた。その混合物を一晩撹拌し、Et2O(400mL)で希釈し、1N HCl(2×200mL)、NaHCO3水溶液(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、約20gの油状物を得、これを、次の工程でそのまま使用した。
工程1の生成物のTHF(200mL)溶液に、−78℃で、ヘキサン(30.4mL、76mmol、1.1当量)中の2.5M BuLiを加え、その溶液を1時間撹拌し、そして固形パラホルムアルデヒド(4.15g、138mmol、2.0当量)を加えた。その混合物を、−78℃で15分間、rtで1時間撹拌し、次いで、NH4Cl水溶液(500mL)を加えることにより、クエンチした。このTHFを蒸発させ、そして水層をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2×300mL)およびブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、その粗製物を、10%EtOAc−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、16.5g(71%)の樹脂を得た。
(実施例7)
調製6のアルキン(3.1g、9.2mmol)、キノリン(215μl、1.8mmol、0.2当量)およびリンドラー触媒(310mg、10重量%)のEtOAc(50mL)懸濁液を、1atm.のH2(バルーン)下にて撹拌し、その反応を、NMRでモニターした。この反応が完結した後、それをセライト(商標)パッドで濾過し、1N HClおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、約3.4gの樹脂を得、これを、次の工程でそのまま使用した。
CH2Cl2(30mL)中の工程1の生成物およびNaHCO3(1.54g、18.3mmol、2当量)の混合物に、rtで、デス-マーチン試薬(4.28g、10.1mmol、1.1当量)を加え、そして1時間撹拌した。この混合物を、Et2O(60mL)と、Na2S2O3.5H2O(4.55g、18.3mmol、2当量)およびNaHCO3(1.54g、18.3mmol、2当量)のH2O(100mL)溶液とで希釈し、そして2層が透明になるまで、激しく攪拌した。有機層を分離し、そして水層をEt2O(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、Na2S2O3/NaHCO3水溶液(100mL)、ブライン(100mLで)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、約3.5gのアルデヒドを得、これを、次の工程でそのまま使用した。
式
工程5のテトラエン(130mg)のトルエン(10mL)溶液を、封管中にて、185℃で、7時間撹拌し、rtまで冷却し、そして10μlのDBUと共に、3時間撹拌した。この溶液を濃縮し、そして分取クロマトグラフィーで精製して、63mg(49%)の樹脂を得た。
オキサゾール(75μl、1.1mmol)のTHF(2mL)溶液に、−78℃で、2.5M BuLiのヘキサン(465μl、1.2mmol、2.2当量)溶液を加え、その混合物を30分間撹拌した。これに、Et2O(4.3mL、2.2mmol、4当量)中の0.5M ZnCl2を加え、この混合物を、−78℃で30分間、そして0℃で30分間撹拌した。
それとは別に、Pd(PPh3)2Cl2(37mg、0.05mmol)のTHF懸濁液に、0℃で、ヘキサン(43μl、0.11mmol)中の2.5M BuLiを加え、この懸濁液を20分間撹拌した。この溶液を、工程1の亜鉛酸塩に加え、続いて、調製4の生成物(200mg、0.5mmol)を加え、その混合物を一晩還流した。それを冷却し、NH4Cl水溶液(60mL)で希釈し、そしてEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして分取TLCで精製して、29mgの樹脂を得た。HRMS:367.2025(MH+)、計算値367.2022。
調製5(60mg、0.15mmol)、Et3N(26μl、0.19mmol、1.2当量)、ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(3mg、7μmol、5mol%)、Pd(OAc)2(1.7mg、7.6μmol、5 mol%)およびビニル n−プロピルエーテル(85μl、0.76mmol、5当量)のDMF(1.5mL)溶液を、封管中にて、100℃で、2時間加熱し、rtまで冷却し、そして2N HCl(2mL)と共に、2時間加熱した。その混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、その残渣を分取TLCで精製して、25mgのケトンを得た。
工程1の生成物(13mg、36μmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(8mg、0.12mmol)のピリジン(0.5mL)溶液を、rtで、一晩撹拌した。その混合物をNH4Cl水溶液(30mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、その残渣を分取TLCで精製して、樹脂として、13mgの表題化合物を得た。HRMS:373.2113(MH+)、計算値373.2127。
化合物31a(ここで、Wは、3−フルオロフェニルである)(480mg、1.2mmol)のCH2Cl2溶液に、BBr3の1M CH2Cl2(11.7mL、11.7mmol、10当量)溶液を加え、その混合物を2.5時間還流し、次いで、NaHCO3水溶液(100mL)で希釈した。約30分間撹拌した後、有機層を単離し、そして水層をCH2Cl2(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を、NaHCO3水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粗アルコールを得た。
DMF(2mL)中の4(68mg)、EDCl(2当量)、HOBT(2当量)およびNH3水(3当量)の混合物を、rtで、16時間時間撹拌した。それを、EtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして分取TLCで精製して、18mgの5を得た。実施例17H。MS:419.1(MH+)。
トロンボキサンA2生合成インヒビター(例えば、アスピリン);
トロンボキサンアンタゴニスト(例えば、セラトロダスト、ピコタミド(picotamide)、およびラマトロバン);
アデノシン二リン酸(ADP)インヒビター(例えば、クロピドグレル);
シクロオキシゲナーゼインヒビター(例えば、アスピリン、メロキシカム、ロフェコキシブ、およびセレコキシブ);
アンギオテンシンアンタゴニスト(例えば、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、およびエプロサルタン);
エンドセリンアンタゴニスト(例えば、テゾセンタン);
ホスホジエステラーゼインヒビター(例えば、ミルリロン(milrinoone)、およびエノキシモネ);
アンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビター(例えば、カプトプリル、エナルプリル、エナリプリラット(enaliprilat)、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モェキシプリル、およびベナザプリル);
中性エンドペプチターゼインヒビター(例えば、カンドキサトリル、およびエカドトリル);
抗凝血剤(例えば、キシメラガトラン、フォンダパリン、およびエノキサパリン);
利尿薬(例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、およびアミロライド);
血小板凝集インヒビター(例えば、アブシキシマブ、およびエプチフィバチド);ならびに
GP IIb/IIIaアンダゴニスト
からなる群より選択される。
品目番号1および品目番号2を適切な攪拌機中で10〜15分間、混合する。この混合物を品目番号3で顆粒化する。必要に応じて、この湿った顆粒を粗目篩(例えば、1/4”、0.63cm)を介して製粉する。その湿った顆粒を乾燥させる。必要に応じて、この乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして品目番号4と混合し、そして10〜15分間、混合する。品目番号5を加え、そして1〜3分間、混合する。上記混合物を適切な大きさに圧縮し、そして適切な錠剤機の上で重さを量る。
([3H]haTRAPの調製)
A(pF−F)R(ChA)(hR)(l2−Y)−NH2(1.03mg)および10%Pd/C(5.07mg)を、DMF(250μl)およびジイソプロピルエチルアミン(10μl)中に懸濁した。容器を、トリチウムラインに取り付け、液体窒素中で凍結し、そして排気した。続いて、トリチウムガス(342mCi)を、フラスコへ加え、室温で2時間攪拌した。反応が終了したときに、過剰トリチウムを除去し、そして反応したペプチド溶液を、DMF(0.5ml)で希釈し、そして触媒を除去するためにフィルター処理した。粗製ペプチドの収集したDMF溶液を、水で希釈し、そして不安定なトリチウムを除去するために凍結乾燥した。この固体ペプチドを、水中に再び溶解し、そして凍結乾燥プロセスを繰り返した。トリチウム化ペプチド([3H]haTRAP)を、0.1%のTFA水溶液0.5ml中に溶解し、そして以下の条件を用いて、HPLCにより精製した。
血小板膜を、North Jersey Blood Center(East Orange,NJ)から入手した、48時間以内に収集した血小板濃縮物の20ユニットから、Natarajanら(Natarajanら、Int.J.Peptide Protein Res.45:145〜151(1995))の方法を改変して用いて、調製した。全ての工程を、承認されたバイオハザード安全状況下において、4℃で実行した。血小板を、赤血球を除去するために、100×gで20分間、4℃で遠心分離した。この上精をデカントし、そして、血小板をペレットにするために、3000×gで15分間、遠心分離した。ペレットを、全量が200mlまでの溶液(10mM Tris−HCl、pH7.5、150mM NaCl、5mM EDTA)中に、再懸濁し、そして4400×gで10分間、遠心分離した。この工程を、もう2回繰り返した。血小板を、最終容積が約30mlまでの溶液(5mM Tris−HCl、pH7.5、5mM EDTA)中に、再懸濁し、そしてDounceTMホモジナイザー中で20ストロークでホモジナイズした。膜を、41,000×gでペレット化し、40〜50mlの溶液(20mM Tris−HCl、pH7.5、1mM EDTA、0.1mMジチオスレイトール)中に再懸濁し、そして10mlのアリコートを、液体N2中で凍結させ、そして−80℃で保存した。膜の調製を完了するために、アリコートを、解凍し、プールし、そしてDounceホモジナイザー中で5ストロークでホモジナイズした。膜をペレット化し、そして溶液(10mMトリエタノールアミン、pH7.4、5mM EDTA)中で3回洗浄し、そして20〜25mlの溶液(50mM Tris−HCl、pH7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、および1%DMSO)中に再懸濁した。膜のアリコートを、液体N2中で凍結させ、そして−80℃で保存した。膜は、少なくとも3ヶ月間は安定であった。血小板濃縮物の20ユニットは、代表的に、250mgの膜タンパク質を産出した。タンパク質濃縮物を、Lowryアッセイ(Lowryら、J.Biol.Chem.,193:265〜275(1951))によって決定した。
トロンビンレセプターアンタゴニストを、Ahnら(Ahnら、Mol.Pharmacol.,51:350〜356(1997))のトロンビンレセプター放射性リガンド結合アッセイの改変して用いてスクリーニングした。このアッセイを、96ウェルNuncプレート(Cat.No.269620)中で、200μlの最終アッセイ量で実行した。血小板膜および[3H]haTRAP(それぞれ、0.4mg/mlまで、および22.2nMまで)を、結合緩衝液(50mM Tris−HCl、pH7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.1%BSA)中に希釈した。試験化合物の保存溶液(100%DMSO中10mM)をさらに、100%DMSO中に希釈した。他に示されない限り、10μlの希釈した化合物溶液、および90μlの放射性リガンド(最終濃度は、5%DMSO中10nM)を、各ウェルに加え、そして反応を、100μlの膜(40μgのタンパク質/ウェル)を加えることにより開始した。上記結合は、5%DMSOでは有意に阻害されなかった。化合物を、3濃度(0.1μM、1μM、および10μM)で、試験した。上記プレートを遮蔽し、そして、Lab−LineTM Titer Plate Shaker上で1時間、室温にて、ボルテックスで穏やかに混合した。Packard UniFilterTM GF/Cフィルタープレートを、少なくとも1時間、0.1%ポリエチレンイミン中に浸した。インキュベートした膜を、Packard FilterMateTM Universal Harvesterを用いて収集し、そして、迅速に4回、300μlの溶液(氷冷50mM Tris−HCl、pH7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA)で、洗浄した。MicroScintTM20シンチレーションカクテル(25μl)を、各ウェルに加え、そしてそのプレートを、Packard TopCountTM Microplate Scintillation Counter上でカウントした。特異的な結合を、結合の合計から、過剰(50μM)な非標識haTPAPの存在下で観察された、非特異的な結合を差し引いてものとして、定義した。トロンビンレセプターに結合する[3H]haTRAP化合物による阻害率(%)を、以下の関係から計算した。
A(pF−F)R(ChA)(hR)Y−NH2およびA(pF−F)R(ChA)(hR)(l2−Y)−NH2は、AnaSpec Inc.(San Jose,CA)によってカスタム合成された。これらのペプチドの純度は、>95%であった。トリチウムガス(97%)を、EG&G Mound,Miamisburg,Ohioから購入した。このガスを、引き続いて、IN/US Systems Inc.Trisorber上にロードし、そして保存した。MicroScintTM 20 シンチレーションカクテルを、Packard Instrument Co.から入手した。
(薬物の投与および血液採取)
意識のあるまま座らせた(conscious chaired)カニクイザルを、30分間、平衡化させる。ニードルカテーテルを、試験薬物の注入のために上腕静脈中へ挿入する。別のニードルカテーテルを、他の上腕静脈または伏在静脈中へ挿入し、血液のサンプリングのために用いる。これらの実験において、化合物を経口投与する場合、一つのカテーテルのみを用いる。ベースライン血液サンプル(1〜2ml)を、抗凝血剤としてトロンビンインヒビター CVS 2139(100μg/0.1ml生理食塩水)を含むバキュテイナーチューブ中に収集する。続いて、上記薬物を、30分間以上、静脈内に注入する。血液サンプル(1ml)を、薬物注入の間の5分、10分、20分、30分で収集し、かつ30分後、60分後、90分後でも収集する。PO実験において、上記動物に、強制経口カニューレ(gavage cannula)を用いて上記薬物を投与する。血液サンプルを、投与後、0分、30分、60分、90分、120分、180分、240分、300分、360分で収集する。0.5mlの血液を、全血凝集のために用い、そして他の0.5mlの血液を、薬物またはその代謝産物の血漿濃度を決定するために用いる。凝集を、以下に記載されるように血液サンプルを収集後、すぐに実行する。
0.5mlの血液サンプルを、0.5mlの生理食塩水に加え、Chronolog全血血小板凝集計中で37℃まで温める。同時に、インピーダンス電極を、生理食塩水中で37℃まで温める。この血液サンプルを、スターラーバー(stir bar)とともに、加熱ブロックのウェル中に配置し、インピーダンス電極を血液サンプル中に入れ、そして、収集ソフトウェアを開始する。このソフトウェアを、ベースラインが安定するまで実行し、次いで、20Ωのキャリブレーションチェックを行う。20Ωは、コンピューターソフトウェアによって生成されたグラフィック上の4ブロックに等しい。アゴニスト(haTRAP)を、量を調整できるピペット(5〜25μl)によって加え、そして凝集曲線を、10分間記録する。以下のアゴニストの6分間中における最大の凝集が、記録した値である。
血小板凝集の研究を、Bednarらの方法(Bednar,B.、Condra,C.、Gould,R.J.、およびConnolly,T.M.,Throm.Res.,77:453〜463(1995))に従って行った。血液を、少なくとも7日間、アスピリンを含まない健康なヒト被験体から、抗凝血剤としてACDを用いる静脈穿刺によって、入手した。血小板が豊富な血漿を、100×gで15分間、15℃で遠心分離することにより調製した。血小板を、3000×gでペレット化し、そして、凝集を阻害するために、1mMのEGTAおよび20μg/mlのアピラーゼを含む緩衝化生理食塩水中で、2回洗浄した。凝集を、0.2mg/mlのヒト線維素原を補充した緩衝化生理食塩水中で、室温にて行った。試験化合物および血小板を、96ウェル平底プレート中で60分間、プレインキュベートした。凝集を、0.3μMのhaTRAPまたは0.1U/mlのトロンビンを加え、かつLab LineTM Titer Plate Shaker(速度7)を用いて、その混合物を迅速にボルテックスすることによって、始めた。凝集百分率を、SpectromaxTM Plate Reader中で405nmにおける光線透過率の増加としてモニターした。
ヌードマウスのヒトの乳癌モデルにおける試験を、S.Even−Ramら、Nature Medcine,4,8(1988),p909〜914中において報告された手順に従って行った。
ヒトのカンナビノイドCB2レセプターへの結合は、Showalterら(1996,J.Pharmacol Exp Ther.278(3),989〜99)の手順を小さな改変とともに用い、実行した。全てのアッセイを、最終量100μl中で実行した。試験化合物を、DMSO中に10mMまで再懸濁し、次いで、溶液(50mM Tris,pH7.1、3mM MgCl2、1mM EDTA、50%DMSO)中に、連続的に希釈した。次いで、各希釈されたサンプルのアリコート(10μl)を、96ウェルマイクロタイタープレートの個々のウェル中に移した。ヒトCB2トランスフェクトCHO/Ki細胞(Receptor Biology,Inc)からの膜を、結合緩衝液(50mM Tris、pH7.1、3mM MgCl2、1mM EDTA、0.1%の脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン)中に再懸濁し、次いで、結合反応に(1アッセイにつき50μl中15μgまで)加えた。この反応を、結合緩衝液(比放射能=180Ci/mmol;New England Nuclear,Boston,Mass.)中で希釈された[3H]CP−55,940を加えることで開始した。結合反応における最終リガンド濃度は、0.48nMであった。室温での2時間にわたるインキュベーションの後に、膜を、TomTecTM Mach 3U 96ウェル細胞収穫機(Hamden,Ct.)を用いて、前処理(0.5%ポリエチレンイミン;Sigma P−3143)されたGF−Cフィルタープレート(Unifilter−96,Packard)を介する濾過によって収集した。プレートを、100μlの結合緩衝液中で10回洗浄し、そして膜を、風乾させた。膜に関する放射活性を、Packard OmniscintTM 20シンチレーション液体の追加の後に、TopCountTM NXT Microplate Scintillation and Luminescence Counter(Packard,Meriden,Ct.)を用いて、定量化した。非線形回帰分析を、PrismTM 20b.(GraphPad Software,San Diego,Ca)を用いて行った。
Claims (16)
- 有効量の請求項1に記載の少なくとも1種の化合物と、少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
- トロンビンレセプターを阻害する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1に記載の少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- カンナビノイドレセプターを阻害する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1に記載の少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 血栓症、血小板凝集、凝血、癌、炎症疾患または呼吸器疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1に記載の少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症障害、可逆性気道閉塞、慢性喘息または気管支炎を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1に記載の少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
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